DEPTO.

ANLISES CLNICAS E TOXICOLGICAS

FACULDADE DE FARMCIA
UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS

Noes Bsicas de Toxicologia

Edna Maria Alvarez Leite e

Leiliane Coelho Andr Amorim

2006
1 - CONCEITOS BSICOS.

1.1 - Toxicologia
a cincia que tem como objeto de estudo o efeito adverso de substncias
qumicas sobre os organismos vivos, com a finalidade principal de prevenir o
aparecimento deste efeito, ou seja, estabelecer o uso seguro destas substncias
qumicas.
A toxicologia se apoia, ento, em 3 elementos bsicos:
1) O agente qumico (AQ) capaz de produzir um efeito;
2) O sistema biolgico (SB) com o qual o AQ ir interagir para produzir o efeito;
3) O efeito resultante que dever ser adverso para o SB.
Torna-se necessrio, tambm, a existncia de um meio adequado atravs do qual o
SB e o AQ possam interagir.
Assim:

AQ

SB

Efeito adverso ou txico

Nos ltimos anos tem sido aceito que, efeitos adversos provocados por agentes
fsicos, sejam parte, tambm, da Toxicologia.
I.2 - Toxicologista
o profissional treinado ou capacitado a estudar os efeitos nocivos produzidos
pelos agentes qumicos e avaliar a probabilidade do aparecimento destes efeitos.
As tarefas principais do toxicologista so:
a) Avaliar o risco no uso de substncias qumicas.
b) Estabelecer os limites de segurana para o uso das mesmas.
c) Realizar anlises toxicolgicas que permitam a monitorizao e o controle dos
limites de segurana estabelecidos
I.3 - reas da Toxicologia
A toxicologia uma cincia multidisciplinar, que abrange uma vasta rea de
conhecimento, relacionando-se estritamente com diversas outras cincias, pois sem os
conhecimentos interrelacionados, dificilmente poder atingir seus objetivos: prevenir,
diagnosticar e tratar.
A toxicologia desenvolvida por especialistas com diferentes formaes
profissionais, oferecendo cada um contribuies especficas em uma ou mais reas de
atividade permitindo assim, o aperfeioamento dos conhecimentos e o
desenvolvimento das reas de atuao.
No mbito da toxicologia, distinguem-se vrias reas, de acordo com a natureza do
agente ou a maneira como este alcana o organismo. Destacam-se entre outras:
Toxicologia Ambiental: que estuda os efeitos nocivos produzidos por substncias
qumicas presentes no macro ambiente dos seres vivos.
Toxicologia Ocupacional: que estuda os efeitos nocivos produzidos pelas
substncias qumicas presentes no meio ocupacional (micro ambiente) do homem.
1

 Toxicologia de Alimentos: que estuda os efeitos adversos produzidos por agentes

qumicos presentes nos alimentos, sejam estes de origem biognica ou
antropognica. a rea da toxicologia que estabelece as condies nas quais os
alimentos podem ser ingeridos sem causar danos sade.
Toxicologia de Medicamentos: que estuda os efeitos adversos decorrentes do uso
inadequado de medicamentos, da interao medicamentosa ou da susceptibilidade
individual.
Toxicologia Social: estuda o efeito nocivo dos agentes qumicos usados pelo homem
em sua vida de sociedade, seja sob o aspecto individual, social (de relao) ou
legal.
Toas estas reas podero ser estudadas sob trs aspectos distintos: o clnico, o
analtico e o experimental.
I.4 - Agente Txico (AT), Xenobitico, Toxicante
Qualquer substncia qumica (ou agente fsico, para alguns cientisyas) que,
interagindo com um organismo vivo, capaz de produzir um efeito txico seja este uma
alterao funcional ou a morte.
No entanto, desde a idade mdia, j se sabe que :Todas as substncias so
venenos, no h uma que no seja. A dose correta que diferencia um veneno de um
remdio ( PARACELSUS-1493-1541).
Assim, o conceito de agente txico apresentado acima torna-se pouco til, do
ponto de vista prtico, posto que, qualquer substncia qumica tem a capacidade
potencial de produzir um efeito deletrio, se presente em dose ou concentrao
suficientes.
Assim, intimamente relacionado com o conceito de agente txico, existem dois
outros conceitos de extrema importncia: o de Toxicidade e o de Risco, que sero
detalhados mais tarde.
A maioria das substncias qumicas, consideradas como agentes txicos, so
substncias exgenas aos organismos, conhecidas como xenobiticos.
O termo xenobitico, derivado do grego xeno que significa estranho, usado
para indicar uma substncia estranha ao organismo. Os xenobiticos podem produzir
efeitos benficos, como por exemplos os medicamentos, ou adversos (toxicante ou
agente txico).
Mais recentemente, surgiu no glossrio toxicolgico protugues, o termo
Toxicante (resultado do aportuguesamento do temo ingls, toxicant ) que representa o
agente qumico j absorvido, apto e atuar em seu stio de ao no organismo.
I.4.1 - Classificao dos Agentes Txicos
Os AT podem ser classificados de diversas maneiras dependendo dos critrios
utilizados. A seguir so apresentadas algumas destas classificaes:
Quanto natureza:
naturais (mineral, vegetal, animal).
sintticos
Quanto ao rgo ou sistema onde atuam (mais freqente atualmente)
nefrotxicos
neurotxicos
hepatotxicos
genotxicos entre outros,
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Quanto s caractersticas fsicas:

Gases: so fludos, sem forma, que permanecem no estado gasoso em
condies normais de presso e temperatura. Ex.: CO, NO e NO 2, O3 etc.
Vapores: so as formas gasosas de substncias normalmente slidas ou
lquidas nas condies ambientais. Ex: vapores resultantes da volatilizao
de solventes orgnicos como benzeno, tolueno, xileno etc.
Partculas ou aerodispersides: partculas de tamanho microscpico, em
estado slido ou lquido. Ex: poeiras e fumos; neblinas e nvoas.

I.5 - Toxicidade
a capacidade inerente a um agente qumico, de produzir maior ou menor efeito
nocivo sobre os organismos vivos, em condies padronizadas de uso. Uma
substncia muito txica causar dano a um organismo se for administrada em
quantidades muito pequenas, enquanto que uma substncia de baixa toxicidade
somente produzir efeito quando a quantidade administrada for muito grande.
Como um agente qumico pode causar um grande espectro de efeito nocivo, como
avaliar ou medir a toxicidade do agente?
O conhecimento da toxicidade das substncias qumicas se obtm atravs de
experimentos em laboratrio utilizando animais. Os mtodos so empregados com todo
rigor cientfico com a finalidade de fornecer informaes relativas aos efeitos txicos e
principalmente para avaliar riscos que podem ser extrapolados ao homem.
necessrio selecionar uma manifestao txica a ser medida. Os parmetros
geralmente utilizados so a DL 50 (dose necessria para matar 50% da populao
estudada) ou ento a provvel dose letal oral para homens. Estes parmetros so
falhos como determinante de toxicidade, uma vez que so estabelecidos em condies
padronizadas de uso e, freqentemente, atravs de estudos de exposio aguda.
Pode-se classificar os AQ, segundo HODGES & HAGGARD, em 6 classes de
toxicidade, de acordo com a provvel dose letal para humanos:
Classe
1
2
3
4
5
6

Categoria de Toxicidade
Praticamente no-txica
Ligeiramente txica
Moderadamente txica
Muito txica
Extremamente txica
Super txica

Provvel DL oral/ humanos

> 16 g/Kg
5-15 g/Kg
0,5-5 g/Kg
50-500 mg/Kg
5-50 mg/Kg
< 5 mg/Kg

A Comunidade Comum Europia, mais recentemente, classificou as substncias

qumicas em apenas 3 caregorias, a saber:
- Muito Txica: substncias com DL50 para ratos menor do que 25 mg/kg
- Txicas
: substncias com DL50 para ratos enrte 25 e 200 mg/kg
- Nociva
: substncias com DL50 para ratos enrte 200 e 2000 mg/kg
Estas classificaes tm pouca utilidade prtica. Elas so qualitativas e servem
apenas como orientao, ou algumas vezes, para responder a algum de outra
rea, que pergunta: Esta substncia muito txica? ou Quo txica esta
substncia? Em situaes prticas no se deve conhecer somente a toxicidade
das substncias, representadas geralmente pela DL 50, pois to importante como
conhecer a toxicidade dos agentes qumicos, conhecer e saber avaliar o risco
txico de uma substncia qumica.
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A toxicidade intrnseca um parmetro extremamente varivel, influenciado por

uma srie de fatores como ser visto a seguir:
I.5.1 - Fatores que influem na Toxicidade
Fatores ligados ao agente qumico
propriedade fsico-qumica (solubilidade, grau de ionizao, coeficiente de
partio leo/gua, pKa, tamanho molecular, estado fsico, etc.);
impurezas e contaminantes;
fatores envolvidos na formulao (veculo, adjuvantes).
Fatores relacionados com o organismo
espcie, linhagem, fatores genticos;
fatores imunolgicos, estado nutricional, dieta;
sexo, estado hormonal, idade, peso corpreo;
estado emocional, estado patolgico.
Fatores relacionados com a exposio
via de introduo;
dose ou concentrao.
Fatores relacionados com o ambiente
temperatura, presso;
radiaes;
outros (luz, umidade, etc.).
Assim, to importante como conhecer a Toxicidade dos agentes qumicos saber
avaliar o Risco Txico de uma substncia.
I.6 - Risco txico
a probabilidade de uma substncia produzir um efeito adverso, um dano, em
condies especficas de uso.
Nem sempre a substncia de maior toxicidade a de maior risco, ou seja, de
maior perigo para o homem. Dependendo das condies de uso, uma substncia
classificada como muito txica (elevada toxicidade intrnseca) pode ser menos
perigosa do que uma praticamente no-txica. Existindo um risco associado ao uso
de uma substncia qumica, h a necessidade de estabelecer condies de segurana.
Portanto define-se como segurana, a certeza prtica de que no resultaro efeitos
adversos para um indivduo exposto a uma determinada substncia em quantidade e
forma recomendada de uso. Ou seja, quando se fala em risco e segurana, significa a
possibilidade ou no da ocorrncia de uma situao adversa.
Um problema srio, no entanto, estabelecer o que um Risco aceitvel no uso
de substncia qumica. Esta deciso bastante complexa e envolve o binmio
Risco-Benefcio, ou seja, altos riscos podem ser aceitveis no uso das chamadas
Life Saving Drugs, ou seja, os frmacos essenciais vida e no serem aceitveis
no uso de aditivos de alimentos, por exemplo.
Alguns fatores a serem considerados na determinao de um Risco aceitvel so:
Necessidade do uso da substncia;
Disponibilidade e a adequao de outras substncias alternativas para o uso
correspondente;
Efeitos sobre a qualidade do ambiente;
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 Consideraes sobre o trabalho (no caso dela ser usada no meio ocupacional);
Avaliao antecipada de seu uso pblico (ou seja, o que ela poder causar sobre a
populao em geral, onde existe, por exemplo, crianas, velhos, doentes, etc.);
Consideraes econmicas.
Geralmente associado ao conceito de Risco tem-se o conceito de Segurana
(probabilidade de uma substncia qumica no provocar um efeito adverso, em
condies especficas de uso) e ao conceito de Agente Txico (AT), o de
Xenobitico (qualquer substncia qumica, quali ou quantitativamente estranha ao
organismo) e o de Toxicante (agente qumico que est exercendo a ao txica no
organismo).
I.8 - Intoxicao
um conjunto de efeitos adversos produzidos por um agente qumico (ou fsico),
em decorrncia de sua interao com o sistema biolgico. , em outras palavras, o
desequilbrio orgnico ou o estado patolgico provocado pela interao entre o
agente qumico e o organismo, sendo, via de regra, revelados clinicamente por um
conjunto de sinais e sintomas txicos.
Logicamente, o efeito txico s ser produzido, se a interao com o receptor
biolgico apropriado ocorrer em dose e tempo suficientes para quebrar a
homeostasia do organismo. Existem, ento, na grande maioria das vezes, uma
srie de processos envolvidos, desde o contato do agente txico com o organismo,
at o aparecimento dos sintomas clnicos que revelam esta interao. Isto permite
dividir a intoxicao em 4 fases distintas, a saber:
Fase de Exposio: corresponde ao contato do agente txico com o organismo.
Fase Toxicocintica: consiste no movimento do AT dentro do organismo. formada
pelos processos de Absoro, Distribuio e Eliminao (Bio-transformao e
Excreo).
Fase Toxicodinmica: corresponde ao do AT no organismo.
Fase Clnica: corresponde manifestao clnica dos efeitos resultantes da ao
txica.
I.9 - Classificao dos Efeitos Txicos
Inicialmente deve-se diferenciar efeito indesejvel de efeito adverso e txico.
Efeitos indesejveis:
O espectro de efeitos indesejveis amplo. Por exemplo, na teraputica, cada
droga produz um nmero de efeitos, mas apenas um est relacionado com o papel
teraputico procurado. Todos os outros efeitos so indesejveis, para aquela
indicao teraputica. No entanto, estes efeitos indesejveis podem se tornar
desejveis para uma outra indicao teraputica da droga. Exemplo: a secura da
boca um efeito desejado da atropina, quando ela usada como medicao pranestsica, mas passa a ser indesejvel, quando a atropina usada no tratamento
da lcera pptica.
Efeitos Adversos ou nocivos:
Os efeitos adversos so aqueles que:
Ocorrem com uma exposio intermitente ou continuada e que do lugar
diminuio da capacidade funcional (determinada por parmetros anatmicos,

fisiolgicos e bioqumicos ou de comportamento) ou a uma diminuio da

capacidade para compensar tenses adicionais;
So reversveis durante a exposio ou logo cessada esta, quando tais alteraes
causam diminuies detectveis da capacidade do organismo para manter a
homeostase; e
Realam a suscetibilidade do organismo aos fatores nocivos de outras influncias
ambientais. Podem ser causados por fatores qumicos, fsicos, biolgicos ou
mecnicos.
Efeitos Txicos:
So os efeitos adversos causados por substncias qumicas e so, na maioria das
vezes, dose-dependentes. Todo o efeito txico indesejvel e adverso, mas nem
todo efeito adverso txico.
I.9.1 - Reaes Idiossincrticas ou Idiossincrasias Qumicas
So respostas quantitativamente anormais a certos agentes txicos provocados,
geralmente, por alteraes genticas. O indivduo pode ter uma resposta adversa
com doses baixas (no-txicas) ou ento ter uma resposta extremamente intensa
com doses mais elevadas. Exemplo: sensibilidade anormal aos nitritos e outros
metemoglobinizantes, devido deficincia, de origem gentica, na NADHmetemoglobina redutase.
I.9.2 - Reaes Alrgicas ou Alergia Qumica
So reaes adversas que ocorrem somente aps uma prvia sensibilidade do
organismo ao AT, ou a um produto quimicamente semelhante. Na primeira
exposio, a substncia age como um hapteno e promove a formao dos
anticorpos, que em 2 ou 3 semanas esto em concentraes suficientes para
produzir reaes alrgicas em exposies subsequentes.
Alguns toxicologistas no concordam que as alergias qumicas sejam efeitos
txicos, j que elas no obedecem ou apresentam uma curva dose-resposta (elas
no so dose dependente como a grande maioria dos efeitos txicos). Entretanto,
como a alergia qumica um efeito indesejvel e adverso ao organismo, pode ser
reconhecido como efeito txico.
I.9.3 - Efeito Imediato, Crnico e retardado
Imediatos ou agudos so aqueles que aparecem imediatamente aps uma
exposio aguda, ou seja, exposio nica ou que ocorre, no mximo, em 24
horas.
Efeitos crnicos so aqueles resultantes de uma exposio crnica, ou seja,
exposio a pequenas doses, durante vrios meses ou anos. O efeito crnico
pode advir de dois mecanismos:
a) somatria ou acmulo do agente txico no organismo: a velocidade de
eliminao menor que a de absoro, assim ao longo da exposio o AT
vai sendo acumulado no organismo, at alcanar um nvel txico.
b) somatria de efeitos: ocorre quando o dano causado irreversvel e,
portanto, vai sendo aumentado a cada exposio, at atingir um nvel
detectvel; ou, ento, quando o dano reversvel, mas o tempo entre
cada exposio insuficiente para que o organismo se recupere
totalmente.
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 Efeitos retardados so aqueles que s ocorrem aps um perodo de latncia,

mesmo quando j no mais existe a exposio. O exemplo mais conhecido
o efeito carcinognico, sendo que alguns deles podem ter um perodo de
latncia entre 20-30 anos.
I.9.4 - Efeitos Reversveis e Irreversveis
A manifestao de um ou outro efeito vai depender, via de regra, da capacidade do
tecido lesado em se recuperar. Assim, leses hepticas so geralmente reversveis,
j que este tecido tem grande capacidade de regenerao, enquanto as leses no
sistema nervoso central (SNC) tendem a ser irreversveis, uma vez que as clulas
nervosas so pouco renovadas.
I.9.5 - Efeitos Locais e Sistmicos
O efeito local refere-se quele que ocorre no local do primeiro contato entre o AT e
o organismo. J o sistmico exige uma absoro e distribuio da substncia, de
modo a atingir o stio de ao, onde se encontra o receptor biolgico. Existem
substncias que apresentam os dois tipos de efeitos. (Ex.: benzeno, chumbo
tetraetila, etc).
Algumas vezes uma leso local intensa pode levar ao aparecimento de um efeito
sistmico. Ex.: queimaduras intensas com cidos podem levar a uma leso renal,
devido perda excessiva de lquidos.
I.9.6 - Efeitos Resultantes da Interao de Agentes Qumicos
O termo interao entre substncias qumicas utilizado todas as vezes que uma
substncia altera o efeito de outra. A interao pode ocorrer durante as fases de
exposio, toxicocintica ou toxicodinmica. Como conseqncia destas interaes
podem resultar diferentes tipos de efeitos:
I.9.6.1 - Efeito Aditivo ou Adio
aquele produzido quando o efeito final dos dois agentes igual soma dos
efeitos individuais, que aparecem quando eles so administrados separadamente
(1 + 1 = 2). Ex.: inseticidas organofosforados.
I.9.6.2 - Efeito Sinrgico ou Sinergismo
Ocorre quando o efeito dos agentes qumicos combinados maior do que a soma
dos efeitos individuais (1 + 1 = 10).
Ex.: a hepatotoxicidade resultante da interao entre tetracloreto de carbono e
lcool muito maior do que aquela produzida pela soma das duas aes em
separado, uma vez que o etanol inibe a biotransformao do solvente clorado.
I.9.6.3 Potenciao
Ocorre quando um agente qumico, que no tem ao sobre um determinado
rgo, aumenta a ao de um outro agente sobre este rgo (0 + 1 = 10).
Ex.: o isopropanol, que no hepatotxico, aumenta excessivamente a
hepatotoxicidade do tetracloreto de carbono.
I.9.6.4 - Efeito Antagnico ou Antagonismo
Ocorre quando dois agentes qumicos interferem um com a ao do outro,
diminuindo o efeito final. , geralmente, um efeito desejvel em Toxicologia, j que
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o dano resultante (se houver) menor que aquele causado pelas substncias
separadamente. Existem vrios tipos de antagonismo:
Antagonismo qumico, tambm chamado neutralizao: Ocorre quando
o antagonista reage quimicamente com o agonista, inativando-o. Este
tipo de antagonismo tem um papel muito importante no tratamento das
intoxicaes. Ex.: agentes quelantes como o EDTA, BAL e
penicilamina, que seqestram metais (As, Hg, Pb, etc.) diminuindo suas
aes txicas.
Antagonismo funcional: Ocorre quando dois agentes produzem efeitos
contrrios em um mesmo sistema biolgico atuando em receptores
diferentes. Ex.: barbitricos que diminuem a presso sangnea,
interagindo com a norepinefrina, que produz hipertenso.
Antagonismo no-competitivo, metablico ou farmacocintico:
quando um frmaco altera a cintica do outro no organismo, de modo
que menos AT alcance o stio de ao ou permanea menos tempo
agindo. Ex.: bicarbonato de sdio que aumenta a secreo urinria dos
barbitricos; fenobarbital que aumenta a biotransformao do inseticida
paraoxon, diminuindo sua ao txica.
Antagonismo competitivo, no-metablico ou farmacodinmico: Ocorre
quando os dois frmacos atuam sobre o mesmo receptor biolgico, um
antagonizando o efeito do outro. So os chamados bloqueadores e
este conceito usado, com vantagens, no tratamento clnico das
intoxicaes. Ex.: Naloxone, no tratamento da intoxicao com
opiceos.
2 - AVALIAO TOXICOLGICA
Todas as substncias qumicas so txicas em certas condies de exposio.
No entanto, para toda substncia deve haver alguma condio de exposio que seja
segura no que se refere Sade Humana, com a possvel exceo dos agentes
carcinognicos e mutagnicos. Ou seja, condies de exposio nas quais as
substncias qumicas sejam mantidas abaixo do nvel mximo permitido. E quando no
for possvel definir um limite mximo permitido, deve-se evitar a exposio.
Os dados sobre seres humanos relativos toxicidade das substncias qumicas,
obviamente so mais pertinentes para avaliao da segurana que os dados obtidos
em animais experimentais. No entanto, as exposies controladas de seres humanos
substncias perigosas ou potencialmente perigosas vm-se restringidas por
consideraes ticas e por isso necessrio confiar na informao obtida por mtodos
clnicos e epidemiolgicos. Todavia, quando esta informao no disponvel, como
ocorre com substncias qumicas novas, deve-se obter dados somente mediante os
testes de toxicidade realizados com animais.
O grau de confiabilidade com o qual pode-se estimar os riscos para sade
humana baseado nos testes de toxicidade em animais depende da qualidade dos
dados, assim como da quantidade e tipos dos testes realizados.
2.1 - Conceito
A avaliao toxicolgica compreende a anlise de dados toxicolgicos de uma
substncia qumica com o objetivo de classific-la em categorias toxicolgicas, e ao

mesmo tempo, fornecer informaes a respeito da forma correta e segura de uso, bem
como medidas de preveno e tratamento.
2.2 - Prioridades na seleo de substncias que se submetero aos testes
toxicolgicos
A princpio, todas as substncias qumicas novas devem se submeter a uma
avaliao de seguridade antes de sua fabricao e venda. Entretanto, devido ao
grande nmero de substncias qumicas que se representa um possvel perigo para a
sade humana e a limitao de recursos necessria dar prioridade a aquelas que so
diretamente consumidas pelo homem, como frmacos, os aditivos alimentares e as que
se utilizam amplamente como praguicidas ou produtos domissanitrios.
As substncias qumicas industriais que podem estar presentes no meio
ambiente geral ou do trabalho ou contaminar outros produtos representam outra
categoria de problemas.
A mxima prioridade deve corresponder aos compostos de presumida toxicidade
elevada, aguda, crnica ou diferenciada (como a carcinogenicidade) ou de maior
persistncia no meio ambiente. Isto se aplica tambm aos compostos que inibem a
desativao metablica de substncias qumicas, pois podem constituir uma forma
mais insidiosa de toxicidade. As substncias qumicas resistentes ao metabolismo, em
especial ao metabolismo pela microflora, tero uma elevada persistncia ambiental.
Muitos compostos halogenados se encontram nesta categoria e, em conseqncia,
devero Ter algum grau de prioridade. Tambm interessam os compostos que se
acumulam nas cadeias alimentares que se depositam no organismo, por exemplo, o
metilmercrio e o DDT.
Em suma os critrios essenciais para determinao da prioridade para seleo
das substncias qumicas que se colocar prova so os seguintes:
indicao ou suspeita de perigo para a sade humana e tipo de gravidade dos
efeitos potenciais sade.
grau provvel de produo e emprego
potencial de persistncia no meio ambiente
potencial de acumulao na e no meio ambiente, e
tipo e magnitude das populaes que estaro expostas
A substncia qumica de primeira prioridade para as provas ser aquela que se
classifique em lugar destacado em virtude de todos estes critrios ou de sua maioria.
2.3 - Alcance que devem ter os testes de toxicidade
O alcance das provas de toxicidade necessrias (ou requeridas) depender de
algumas consideraes. Como primeiro passo poder ser til realizar uma estimativa
aproximada de toxicidade com base na estrutura qumica e nas propriedades fsicoqumicas das substncias e as correlaes conhecidas destas variveis com a
atividade biolgica. Estas consideraes sero teis para adotar decises a respeito
das medidas de segurana durante os trabalhos de laboratrio.
A avaliao preliminar de toxicidade dever comear quando sintetizam as
substncias qumicas na fase de Laboratrio de Desenvolvimento de um processo
industrial. A avaliao completa das substncias qumicas em questo, tanto a respeito
da exposio profissional como da exposio da populao geral, e a avaliao de
possvel contaminao de gua, ou dos alimentos, devero iniciar mais tarde, quando
j se tem resolvido levar adiante a produo. Ou seja, no caso de medicamento, os
testes toxicolgicos so realizados aps as triagens farmacolgicas, uma vez
comprovados seus efeitos teraputicos.
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Os dados de toxicidade obtidos durante as etapas de desenvolvimento de um

processo tecnolgico podem ser fontes de dados a respeito dos perigos sobre a sade,
no somente das matrias primas, mas tambm de outras substncias utilizadas ou
produzidas, como produtos intermedirios, no processo tecnolgico. Alm disso, a
avaliao toxicolgica pode facilitar a seleo de um processo tecnolgico substitutivo
que seja menos nocivo para a sade.
Na definio de normas ambientais e sanitrias necessrio dar preferncia as
substncias qumicas que manifestem um grau significativo de toxicidade e constituem
um perigo de sade, as quais sero utilizadas amplamente na Indstria, na agricultura
e os produtos de consumo. importante considerar que, as mudanas e a evoluo
dos processos industriais, a formulao de novas substncias qumicas e as
modificaes no emprego das substncias qumicas conhecidas podem propor novos e
maiores perigos. E isso requer uma constante reavaliao das prioridades.
2.4 - Relao dose - efeito e relao dose - resposta
Os estudos das alteraes causados pelas substncias qumicas tm por
objetivo estabelecer as relaes dose-efeito e dose-resposta que fundamentam todas
as consideraes toxicolgicas necessrias para avaliao do risco sade.
Nos estudos relativos exposio qumica objetivando medidas de preveno
dos efeitos nocivos sade necessrio existir disponvel uma medida quantitativa da
relao entre a magnitude da exposio ao agente qumico e o tipo e grau de resposta
numa populao exposta a esse agente. somente com base nessa relao que se
pode, seguramente, permitir uma dose tolervel do agente nocivo, em algum nvel
acima do zero, de tal modo que uma frao significativa do grupo exposto no
experimente um indesejvel efeito sobre a sade.
Para uma melhor compreenso da diferena entre os dois tipos de relaes,
torna-se necessrio conceituar dose, efeito e resposta. A expresso Dose se emprega
para especificar a quantidade de uma substncia qumica administrada, a qual pode
no ser idntica dose absorvida. Nas exposies ambientais pode-se estimar a dose
com base na medio das concentraes ambientais em funo do tempo. E a dose
nos rgos e tecidos que interessam, pode-se estimar com base na quantidade
administrada ou ingerida; ou na medida da concentrao em amostras biolgicas. A
informao para estimar a dose nos tecidos ou rgos requer dimensionar os
processos de absoro, distribuio, armazenamento, biotransformao e excreo da
substncia qumica ou seus metablitos, em funo do tempo.
Quando a ao txica se manifesta no local de introduo ou muito prximo
deste (por exemplo, a pele) a estimativa da dose no tecido pode ser muito confivel.
Entretanto, quando a ao txica se manifesta em algum outro stio distante do
primeiro contato (por exemplo, clulas hepticas), a estimativa da dose
toxicologicamente significativa menos confivel.
Os termos Efeito e Resposta, muitas vezes podem ser usados como sinnimos
para denominar uma alterao biolgica, num indivduo ou numa populao em relao
a uma exposio ou dose. Contudo, na Toxicologia se diferenciam, utilizando o termo
efeito para denominar uma alterao biolgica e o termo resposta para indicar a
proporo de uma populao que manifesta um efeito definido.
Segundo esta terminologia, a resposta a taxa de incidncia de um efeito. Por
exemplo, se pode dizer que o valor de DL 50 a dose que causar uma resposta de
50% em uma populao em que se estuda o efeito letal de uma substncia qumica.
Alguns efeitos podem ser medidos em uma escala graduada de intensidade ou
gravidade, relacionando sua magnitude diretamente com a dose e por isso so
10

denominados Efeitos Graduados. Certos efeitos, no entanto, no permitem gradao e

se podem expressar somente dizendo que esto presentes ou ausentes. Estes
efeitos se denominam Efeitos Qunticos, como por exemplo, a morte ou ocorrncia de
um tumor.
As relaes dose-efeito e dose-resposta so representadas pelas curvas
correspondentes.
A curva dose-efeito demonstra a relao entre a dose e a magnitude de um
efeito graduado, em um indivduo ou em uma populao. Estas curvas podem adotar
distintas formas, lineares ou no. Exemplo: relao entre a porcentagem de
carboxiemoglobina no sangue e a intensidade dos sinais e sintomas da intoxicao.
A curva dose-resposta representa a relao entre a dose e a proporo da
populao que responde com um efeito quntico. Em geral estas curva so sigmides.
Uma forma de explicar a configurao das curvas de dose-resposta dizer que cada
indivduo de uma populao tem uma tolerncia prpria e requer uma certa dose
antes de responder com um efeito. A princpio, existe tanto uma dose baixa, qual
ningum responder, como uma dose alta a qual todos respondero. A razo deve-se
variabilidade biolgica, isto , diferente sensibilidade dos indivduos (ou animais)
ao de determinada substncia qumica.
importante mencionar que, para cada efeito haver, ento, uma curva doseresposta distinta. Alm disso, a configurao de uma curva dose-resposta de uma
substncia qumica em uma mesma mesma espcie animal pode variar com as
mudanas das condies experimentais, por exemplo, as mudanas na forma de
distribuio da dose no tempo (freqncia).
Para a construo da relao dose-resposta so necessrios um grande nmero
de animais experimentais para se obter dados estatisticamente confiveis.
A Figura 1 ilustra o diagrama desta relao, onde esto representadas as doses
de uma substncia versus a porcentagem de animais mortos (o efeito quntico medido
foi a letalidade). Importante ressaltar que neste tipo de curva dose/resposta, avalia-se
uma freqncia acumulativa de resposta, ou seja, a freqncia de indivduos reativos a
uma dose elevada determinada inclui todos aqueles que respondem a essa dose e a
todas as doses inferiores.

11

Figura 1 - Relao dose/resposta para uma substncia hipottica em uma populao

homognea (efeito medido: letalidade).
A relao dose/resposta sempre obtida em uma populao uniforme, no entanto,
a curva sigmide no a maneira mais freqente de se representar esta relao, j
que necessrio um nmero elevado de animais e de doses, para definir
adequadamente esta curva.
Uma outra maneira de expressar a relao dose/resposta atravs da curva
gaussiana, onde se observa a distribuio da freqncia da resposta com a dose em
uma escala logartmica. Isto porque, observando-se um dado efeito em uma populao,
pode-se notar que nem todos os membros dela, respondero de maneira uniforme a
uma dose x. Esta ausncia de uniformidade devida s diferenas na susceptibilidade
individual, ou seja, variao biolgica dentro de uma espcie animal. Pela relao
dose/freqncia de resposta pode-se observar a distribuio normal da freqncia, ou
seja, que existe um grande nmero de animais que respondem dose x com o efeito y,
um pequeno nmero que responde a uma dose menor de x com o mesmo efeito e outro
pequeno nmero que s responder com este efeito Y a uma dose maior de x.
Estes extremos so os indivduos hipersensveis (ou hipersuscetveis) e os
resistentes (hiposensveis ou hiposucetvel). a representao da relao
dose/resposta atravs da distribuio gaussiana ou Curva de Gauss (Figura 2).

Figura 2 - Relao dose/freqncia de resposta para uma substncia hipottica em

uma populao homognea
A curva sigmide, como expreso grfica da relao dose/resposta (acmulo de
resposta versus dose), dificulta a visualizao da mencionada relao o o manuseio
das equaes matemticas correspondentes, assim frequente utilizar-se, na
construo da mesma, valores log da dose. Com esse artifcio, a curva sigmide obitida
se aproxima bastante da linearidade, facilitando sua interpretao (entre 16 e 84% de
resposta a curva sigmide , praticamente linear).

%
resposta

A
B
12

C
50

log dose (mg/kg)

Figura 3 - Relao dose/resposta de trs substncias diferentes.
Uma segunda maneira, embora menos frequente nos dias de hoje, de expressa
a relao dose/resposta de uma foram linear, expressar a resposta em unidades de
probabilidade ou seja, o eixo dos Y contrudo na escala de probito .
Na forma linear a curva dose-resposta permite avaliar de manera mais clara, a
resposta da populao estudada a partir das doses, s quais 20%, 70%, 84% ou
qualquer outra porcentagem da populao reage a um determinado efeito. Essa
confeco linear da relao dose/resposta permite tambm, alm da visualizao mais
ntida da DL50, comparar as inclinaes das retas. Por exemplo, duas substncias
podem ter a mesma DL50, como mostrado na Figura 3, mas qualquer afirmao a
respeito da igualdade relativa de toxicidade seria vlida somente pra essa dose
especfica, uma vez que as inclinaes das retas A e B apresentam perfis distintos.
As inclinaes mais planas como apresentado na Figura 3 pela substncia C,
indicam fatores tais como uma absoro deficiente, uma excreo ou detoxificao
rpida ou efeitos txicos que se manifestam algum tempo depois da administrao. As
inclinaes empinadas, como representada pela substncia A, indicam com freqncia
uma absoro rpida e um rpido comeo dos efeitos txicos.
As inclinaes das retas das relaes dose/resposta podem predizer o perigo
das substncias txicas, uma vez que essas inclinaes representam a distncia
existente entre a dose txica mnima e a dose txica mxima. Assim, quanto menor for
essa distncia, maior a inclinao da reta e mais perigosa ser a substncia e por isso
mesmos, menor a segurana no seu manuseio.
Em relao aos frmacos, alm de seu efeito teraputico, existe a possibilidade
do aparecimento de um ou mais efeitos txicos. A maneira de avaliar a segurana de
um frmaco comparar a relao dose-resposta, obtida no estudo de um efeito
biolgico no txico, ou efeito teraputico (chamado efeito eficaz), com a relao doseresposta obtida para o efeito txico.
Da comparao destas duas relaes podem ser obtidos os parmetros ndice
teraputico (IT) e margem de segurana (MS), mostrados na figura 4.
Efeito Eficaz

Efeito Txico

100

50

13

DE50
DL50
dose(mg/kg)
Figura 4: Relao dose-resposta para o efeito eficaz e para o efeito txico de um
hipottica substncia W.
O ndice teraputico (IT) calculado pela relao:
DL50
IT =
DE50
Onde: DL50 a dose letal para 50% da populao analisada e
DE50 a dose efetiva para 50% da mesma populao.
Quanto maior o IT maior a segurana da substncia. A desvantagem deste ndice
que para calcul-lo, utiliza-se as doses mdias e elas no representam,
significativamente, as relaes dose-resposta, como demonstrado na Figura 4.
Sempre que possvel indicado um outro parmetro que expressa segurana, qual
seja a Margem de Segurana.
A margem de segurana (MS) calculada pela relao:
DL1
MS =
DE99
Onde: DL1 a dose letal para 1% da populao estudada e
DE99 a dose efetiva para 99% da mesma populao.
Como mencionado anteriormente, no estudo da relao dose/resposta, um grande
nmero de animais experimentais deve ser ensaiado para que os resultados
estatsticos obtidos sejam confiveis. Essa exigncia tem resultado ultimamente,
em funo de aspectos ticos e econmicos, no crescimento do uso dos chamados
Testes de Dose Fixa nos estudos de toxicidade das substncias. Esses testes
baseiam-se nos estudos retrospectivos referentes DL 50 que mostram que mais de
80% dos compostos que produziam sinais de toxicidade, sem morte, em doses
orais de 5, 50 e 500 mg/kg de peso apresentavam, respectivamente, valores de
DL50 iguais a >25mg/kg, (substncias classificadas pela Comunidade Europia na
categoria Muito Txica); de 25 a 200 mg/kg de peso (categoria Txica) e de 200 a
2000 mg/kg de peso (categoria Nociva). De maneira resumida, os testes de dose
fixa so realizados da seguinte maneira:

um grupo de 10 animais (5 fmeas e 5 machos) tratado com a

substncia a ser testada, na dose de 500 mg/kg de peso;

aps 14 dias de observao, se nenhum sinal de toxicidade for

observado nos animais, a substncia no ser classificada em
qualquer uma das categorias de Toxicidade estabelecidas pela
Comunidade Europia;

caso apaream efeitos txicos, mas no morte, a substncia ser

classificada como Nociva e, ocorrendo casos de morte, um novo teste
14

dever ser realizado empregando-se, agora, uma dose de 50 mg/kg de

peso;
com a dose de 50 mg/kg de peso, ocorrendo efeitos txicos sem
morte, a substncia ser classificada como Txica. Se com a
mencionada dose aparecer, tambm, o efeito letal, a substncia
dever ser testada na dose de 5 mg/kg de peso;
nesse ensaio, aparecendo efeitos txico ou letal, a substncia ser
classificada como Muito Txica.

3 - TIPOS DE TESTES DE TOXICIDADE

Para estudar o potencial txico de uma substncia qumica preciso, alm de
estabelecer uma relao dose-resposta, proceder realizao de outros estudos
toxicolgicos ou testes de toxicidade. Uma das finalidades dos Testes de toxicidade
fornecer dados que possam ser utilizados para avaliao do risco do uso de
substncias qumicas para o homem e estabelecer limites de segurana na exposio
aos agentes qumicos.
Aps o episdio da Talidomida (epidemia de m formao congnita, 19591961, em crianas cujas respectivas mes haviam feito uso da talidomida no incio da
gravidez), as Instituies Governamentais, em diversos pases, exigiram um maior rigor
na realizao dos testes toxicolgicos objetivando acabar ou minimizar a ocorrncia
das chamadas reaes adversas aos medicamentos.
No se tratando de medicamento, estes testes devem ser realizados para cada
substncia qumica produzida e comercializada, de acordo com os critrios j vistos
anteriormente. Os tipos de testes a serem realizados, podem variar de um pas para
outro, no entanto devem considerar os principais critrios de avaliao de toxicidade:
exame anatomo-patolgico (aspectos macro e microscpico)

peso dos rgos

crescimento do animal

exames fisiolgicos

exames bioqumicos

estudos do comportamento

efeito sobre a fertilidade e feto

DE50 e DL50

CE50 e CL50

No Brasil, a Resoluo 1/78 (D.O. 17/10/78) do Conselho Nacional de Sade,

estabelece 5 tipos de ensaios de toxicidade: Aguda, Sub-aguda, Crnica,
teratognicidade, embriotoxicidade e estudos especiais (estudos de comportamento,
carcinognicidade e outros).
3.1- Teste de toxicidade aguda
Este estudo caracterizado pela administrao ou exposio da substncia
qumica numa dose nica (ou mltipla num espao de 24 horas), utilizando pelo menos
duas espcies. A DL50 (e CL50) a prova mais comum de toxicidade aguda.
Os principais objetivos deste estudo so:
avaliar a toxicidade intrnseca do Agente Toxico ou Substncia Qumica.
avaliar a suscetibilidade das espcies
identificar rgos alvo
promover informaes para o delineamento e seleo dos nveis de dose para
estudos mais prolongados (toxicidade crnica)
15

3.2- Testes de toxicidade sub-crnica

O tempo de exposio deste estudo de 1 a 3 meses. So usadas 3 doses
experimentais (mnima, intermediria e mxima). Sendo que a dose mxima no deve
produzir um ndice de letalidade acima de 10% (para que no inviabilize as avaliaes
histopatgicas e bioqumicas).
Os principais objetivos deste estudo so:
determinar a dose de nenhum efeito observado DNEO (que significa a dose
mxima na qual no se observa efeito).
estudar mais efetivamente rgos alvos e determinar aqueles com mais
suscetibilidade.
prover dados sobre dosagens seletivas para estudo de toxicidade crnica.
3.3 -Testes de Toxicidade Crnica
Este estudo semelhante ao sub-crnico, porm o perodo de exposio de 2
anos ou quase toda a vida do anima. Como no teste anterior, este tambm no procura
letalidade e utiliza 3 nveis de dose pela via de administrao segundo a via de uso
prescrita.
O protocolo experimental compreende as observaes e alteraes
especificadas no estudo de toxicidade sub-crnica e outros parmetros bioqumicos
que permitem uma melhor avaliao de todos os rgos e funes, principalmente
funo renal e heptica.
Os principais objetivos deste estudo so:
Verificar as concentraes/doses mximas das substncias que no produzem
efeitos discernveis de doena, quando administradas durante a maior parte da vida
do animal.
verificar os efeitos txicos que no so resultados dos estudos de toxicidade subcrnica
procura-se determinar o mecanismo de ao txica das substncias qumicas.
3.4- Testes de Carcinogenicidade:
As evidncias primrias que podem apontar o potencial carcinognico das
substncias qumicas so de origem epidemiolgica ou experimental em roedores.
Esses efeitos devem ser observados em pelo menos, duas espcies de animais de
laboratrio, com uma durao mxima de 130 semanas em ratos, 120 semanas em
camundongos e 130 semanas em hamsters. So utilizadas, no mnimo, 2 doses da
substncia. A maior dose a dose mxima tolerada (DMT), definida como sendo
aquela que no provoca no animal uma perda de peso superior a 10% e no induz
mortalidade ou sinais clnicos de toxicidade. A menor dose corresponde metade da
DMT. Cada grupo experimental constitudo de, pelo menos, 50 animais. Todos
animais utilizados no experimento so submetidos necropsia completa.
A avaliao final do risco de carcinogenicidade para o homem, alm das
evidncias primrias, obtida pela execuo de testes de curta durao (evidncias
secundrias). Estes testes podem ser agrupados em 3 categorias gerais:
Testes que detectam leso do DNA, incluindo o estudo da formao de ligaes
entre o DNA e os produtos ativos formados na biotransformao do agente txico,
quebra de fitas, induo de profagos e reparo do DNA
Testes que evidenciam alteraes dos produtos gnicos ou das funes celulares
Testes que avaliam alteraes cromossmicas.
A evidncia de carcinogenicidade considerada limitada nas seguintes
situaes:
16

nmeros reduzidos de experimentos

impropriedade de dose e vias de administrao
emprego de uma nica espcie animal
durao imprpria do experimento;
nmero reduzido de animais e
dificuldade em diferenciar as neoplasias malgnas e bengnas.
A evidncia inadequada indicada nas seguintes situaes:
a no excluso do acaso nos estudos realizados;
a existncia de vcios no delineamento experimental;
a existncia de outros estudos que demonstrem a ausncia de carcinogenicidade.

3.5 - Testes de Mutagenicidade

Os efeitos mutagnicos das substncias qumicas podem ser avaliados atravs
de ensaios como microorganismos e em organismos superiores, inclusive o homem. Os
ensaios com microorganismos, realizados "in vitro", so indicados na triagem rotineira
dos agentes txicos. Os ensaios com microorganismos avaliam basicamente o dano
provocado ao DNA pela substncia qumica estudada ou seu produto de
biotransformao
No estudo do potencial mutagnico de um composto, os ensaios com animais de
laboratrio oferecem grandes vantagens, especialmente a de reproduzir as condies
de exposio do homem. Nestes ensaios, as alteraes cromossmicas so
identificadas na medula ssea do fmur de ratos e camundongos expostos
experimentalmente ao agente txico.
3.6 - Testes de Teratogenicidade
A avaliao do efeito teratognico de um composto qumico, atravs de mtodos
experimentais em animais de laboratrio executada num complexo protocolo
envolvendo 3 fases distintas.
A primeira fase tem por objetivo avaliar o potencial txico do composto qumico
sobre a fertilidade e o desempenho reprodutivo. Compreende o tratamento dos
animais, machos e fmeas, durante um perodo de no mnimo 60 dias antes do
acasalamento e, depois, para as fmeas durante a gestao e lactao. Ao meio termo
da gravidez procede-se o sacrifcio da metade doas animais do grupo experimental
para a constatao de anormalidades uterinas. Ao final, so observados o nmero,
sexo, peso corpreo e anormalidades externas em todos os filhotes.
Na segunda fase, as informaes so obtidas a partir da administrao de doses
dirias da substncia qumica na dieta de animais fmeas grvidas no perodo da
organognese. Neste estudo feita uma avaliao minuciosa e detalhada da mo e
filhotes.
Os estudos da terceira fase avaliam os efeitos as substncia sobre o
desenvolvimento peri e ps natal. A administrao da substncia qumica feita
durante o perodo que compreende o ltimo tero da gestao at o desmame. Neste
estudo avaliado o desenvolvimento somtico, neromotor, sensorial e comportamento
da prole.
3.7 - Testes comportamentais
Devido uma maior preocupao da populao relacionada os efeitos
neurocomportamentais e os poluentes ambientais, o desenvolvimento de testes
comportamentais em animais de laboratrios tm alcanado maior relevncia.
17

Temos o exemplo do chumbo, que foi proibido sua adio na gasolina no pela
incidncia de encefalopatias e sim pelos estudos no comportamento.
Atualmente 25% dos limites de segurana para substncias qumicas derivam de
estudos no comportamento.
3.8 - Estudos observados no homem
So estudos que se realizam com o devido respeito pelos direitos da dignidade
humana e submetidos a cdigos de tica especficos estabelecidos por organizaes
nacionais e internacionais.
EX: O instrumento internacional relativo a essa questo a Declarao de Helsinki e o
artigo 7 do Pacto Internacional de Direitos Civis e Polticos adotados pela Assemblia
Geral da ONU em 1966
Estes estudos geralmente esto relacionados uma simulao de exposio
ocupacional agentes qumicos, ou mesmo um estudo clnico desta exposio.
4 - EXTRAPOLAO DOS DADOS TOXICOLGICOS
Os testes toxicolgicos que utilizam animais de laboratrio so realizados em
condies rigorosamente padronizadas visando estabelecer os possveis efeitos
txicos das substncias em humanos a partir da extrapolao dos dados encontrados.
A finalidade dos Testes Toxicolgicos portanto fornecer dados que possam ser
utilizados para avaliao do risco no uso da substncia qumica para o homem e
estabelecer Limites de Segurana para a exposio qumica.
Em muitos casos os estudos com animais permitem prognosticar os efeitos
txicos das substncias qumicas no homem. Contudo, importante compreender que
os modelos de animais experimentais apresentam limitaes e que a exatido e
fidedignidade de uma predio quantitativa de toxicidade no homem dependem de
certas condies, como a espcie de animal escolhida, o desenho dos experimentos e
os mtodos de extrapolao dos dados de animais ao homem.
O problema mais difcil na extrapolao dos dados de animais para o homem a
converso de uma espcie a outra. Para a maior parte das substncias qumicas a
patognese da intoxicao idntica no homem e outros mamferos, razo pela qual
os sinais de intoxicao tambm so iguais. Consequentemente, so mais comuns as
diferenas quantitativas na resposta txica do que as qualitativas.
Embora o homem possa ser mais sensvel que certos animais de laboratrio,
tambm h muitos casos nos quais algumas espcies de animais so mais sensveis
que o homem. Por exemplo, o rato mais sensvel atropina, j o co tolera a atropina
em dose 100 vezes superior a dose letal para o homem. Entretanto o co mais
sensvel que o homem ao cido ciandrico.
Para estabelecer um limite de exposio para as substncias qumicas a partir
de dados experimentais em animais utiliza-se um fator de segurana (FS), afim de
resolver as incertezas da extrapolao.
O qual estabelecido a partir da frmula:
LT = DNEO
FS
Em geral, a magnitude do fator de segurana depender:
natureza do efeito txico
tipo e tamanho da populao exposta
quantidade e qualidade dos dados toxicolgicos
18

Um fator de 2 a 5 ou meneos pode-se considerar suficiente quando o efeito contra o

qual se protege aos indivduos ou uma populao no se considera muito grave,
quando somente um pequeno grupo de trabalhadores est sujeito uma exposio
provvel e quando a informao toxicolgica se deriva de dados humanos. Por outro
lado, pode ser necessrio recorrer a um fator de seguridade de 1000, ou mais quando
o possvel efeito muito grave, quando tem que proteger uma populao em geral e
quando os dados toxicolgicos se derivam de experimentos limitados com animais de
laboratrio.
Em relao maior parte dos aditivos alimentares que no se consideram
carcinognicos, aceita-se dividir o DNEO em animais por 100, afim de determinar a
Ingeto Diria Aceitvel (IDA) no homen. Nos casos dos praguicidas e certas
substncias qumicas ambientais se utilizam fatores de segurana que vo de menos
de 100 a mais de 1000. Nos casos de algumas exposies ocupacionais e certos
contaminantes ambientais so propostos fatores de segurana muito pequenos, como
2 a 5. Tambm so propostos fatores de segurana para as substncias carcinognicas
que vo de 100 a 5000.
3 - FASES DA INTOXICAO
Desde o momento em que o agente qumico entra em contato com o agente biolgico,
at o momento em que a intoxicao visualizada atravs dos sinais e sintomas
clnicos, ocorrem uma serie de etapas metablicas que compem a chamada
Fases da Intoxicao que so quatro:
Fase de Exposio,
Fase Toxicocintica
Fase Toxicodinmica
Fase Clnica
essencial lembrar que:
Mais do que da dose administrada, a resposta funo da concentrao do
AT que interage com o receptor biolgico; e que,
a concentrao do AT no stio de ao dependente das duas primeiras fases da
intoxicao.
3.1 - Fase de Exposio
Exposio a medida do contato entre o AT e a superfcie corprea do organismo
e sua intensidade depende de fatores, tais como:
3.1.1 - Via ou local de exposio
As principais vias de exposio, atravs das quais os AT so introduzidos no
organismo so:
- via gastrintestinal (ingesto)
- via pulmonar (inalao)
- via cutnea (contato)
Embora no to importante para a Toxicologia como estas trs, existe tambm a via
parenteral. A via de introduo influi tanto na potncia quanto na velocidade de
aparecimento do efeito txico. A ordem decrescente de eficincia destas vias : via
endovenosa > pulmonar > intraperitoneal > sub-cutnea > intra muscular > intradrmica > oral, cutnea.
19

Estas vias ganham maior ou menor importncia, de acordo com a rea da

Toxicologia em estudo. Assim, a via pulmonar e a cutnea so as mais importantes
na Toxicologia Ambiental e Ocupacional, a via gastrointestinal na Toxicologia de
Alimentos, de Medicamentos, em casos de suicdios e homicdios, e a via
parenteral tem certa importncia na Toxicologia Social e de Medicamentos
(Farmacotoxicologia).
3.1.2 - Durao e freqncia da exposio
A durao de uma exposio importante na determinao do efeito txico, assim
como na intensidade destes. Geralmente a exposio pode ser classificada, quanto
durao em:
- exposio aguda: exposio nica ou mltipla que ocorra em um perodo mximo
de 24 horas
- exposio sub-aguda: aquela que ocorre durante algumas semanas (1 ms ou
mais)
- exposio sub-crnica: aquela que ocorre durante alguns meses (geralmente por
3 meses)
- exposio crnica: ocorre durante toda a vida.
Quanto freqncia da exposio observa-se que, geralmente, doses ou
concentraes fracionadas podem reduzem o efeito txico, caso a durao da
exposio no seja aumentada. Assim, uma dose nica de um agente que produz
efeito imediato e severo, poder produzir menos do que a metade ou nenhum
efeito, quando dividida em duas ou mais doses, administradas durante um perodo
de vrias horas ou dias. No entanto, importante ressaltar que a reduo do efeito
provocado pelo aumento de freqncia (ou seja, do fracionamento da dose) s
ocorrer quando:
- a velocidade de eliminao maior do que a de absoro, de modo que os
processos de biotransformao e/ou excreo ocorram no espao entre duas
exposies;
- o efeito txico pela substncia parcial ou totalmente revertido antes da
exposio seguinte.
Se nenhuma destas situaes ocorrerem, o aumento de freqncia resultar em
efeitos txicos crnicos.
3.2- Fase Toxicocintica
Nesta fase tem-se a ao do organismo sobre o agente txico, procurando diminuir
ou impedir a ao nociva da substncia sobre ele. de grande importncia, porque
dela resulta a quantidade de AT disponvel para reagir com o receptor biolgico e,
consequentemente, exercer a ao txica.
A fase toxicocintica constituda dos seguintes processos:
- absoro
- distribuio
- eliminao: biotransformao e excreo
Pode-se notar que nesta fase o agente txico dever se movimentar pelo
organismo e para tal ter que, freqentemente, transpor membranas biolgicas.
Assim, muito importante o conhecimento dos fatores que influem no transporte
das substncias qumicas pelas membranas.
3.2.1 - Fatores que influem no transporte por membranas
20

Estes fatores podem ser agrupados em duas classes distintas:

Fatores relacionados com a membrana
- Estrutura da membrana
- Espessura da membrana
- rea da membrana
Destes 3 fatores, destaca-se a estrutura da membrana. Sabe-se que a membrana
biolgica constituda de camada lipdica bimolecular, contendo em ambos os
lados, molculas de protenas que penetram e s vezes transpem esta camada.
Os cidos graxos presentes na camada lipdica no possuem uma estrutura
cristalina rgida, ao contrrio, na temperatura fisiolgica eles tem caractersticas
quase fludas. Portanto, o carter fludo das membranas (e portanto sua
permeabilidade) determinado principalmente pela estrutura e proporo relativa
de cidos graxos insaturados presentes na regio. Este modelo denominado de
mosaico fludo, foi proposto por SINGER & NICOLSON em 1972 e o mais aceito
atualmente.
Fatores relacionados com a substncia qumica
Lipossolubilidade
Devido constituio lipoprotica das membranas biolgicas, as substncias
qumicas lipossolveis, ou seja, apolares, tero capacidade de transpo-la
facilmente, pelo processo de difuso passiva. J as substncias hidrossolveis no
transporo estas membranas, a no ser que tenham pequeno tamanho molecular e
possam ser filtradas, atravs dos poros aquosos.
Coeficiente de partio leo/gua
o parmetro que permite avaliar o grau de lipossolubilidade das substncias
qumicas. Este coeficiente obtido ao se agitar um agente qumico em uma mistura
de solvente orgnico e gua (em condies de pH e temperatura controladas). As
substncias polares, hidrossolveis, se concentram na fase aquosa e as apolares,
lipossolveis, na fase orgnica. Quanto maior for a concentrao da substncia na
fase orgnica, maior ser a sua lipossolubilidade. Ex.: coeficiente de partio noctanol/gua a 37o C e pH 7,4 de algumas substncias:
clorpromazina = 79,7;
AAS = 11,7;
paracetamol = 1,79.
Grau de ionizao ou de dissociao
Os agentes txicos so, em sua maioria, cidos fracos ou bases fracas que
possuem um ou mais grupos funcionais capazes de se ionizarem. A extenso desta
ionizao depender do pH do meio em que a substncia est presente e do seu
prprio pKa. importante relembrar que a forma ionizada polar, hidrossolvel e
com pouca ou nenhuma capacidade de transpor membranas por difuso passiva. O
grau de ionizao das substncias, em diferentes pH, poder ser obtido atravs da
aplicao da frmula de Henderson-Hasselbach, para cidos fracos e bases
fracas.

21

[HA]
H + A pKa = pH + log

HA

assim,

H A
+

HA

H+A-

= 10pKa-pH

Bases:
R - NH3

RNH2H+
RNH2 + H pKa = pH + log
RNH3+
+

assim,

RNH2] H+

--- = 10 pKa - pH
RNH3+
Quando o pH do meio igual ao pKa de um composto, a metade deste estar na
forma ionizada e a outra metade na forma no-ionizada. Importante ressaltar que o
pKa sozinho no indica se um composto tem carter cido ou bsico, j que os
cidos fracos tem pKa elevado, mas as bases fortes tambm o tem. Da mesma
maneira os cidos fortes tem pKa baixo assim como as bases fracas.
3.2.2 - Absoro
a passagem do AT do meio externo para o meio interno, atravessando
membranas biolgicas. O meio externo na absoro pode ser o estmago, os
alvolos, o intestino, ou seja, dentro do organismo, mas fora do sangue. Existem
trs tipos de absoro mais importantes para a Toxicologia.
3.2.2.1 - Absoro pelo trato gastrintestinal (TGI) ou Oral
Uma vez no TGI, um agente txico poder sofrer absoro desde a boca at o reto,
geralmente pelo processo de difuso passiva. So poucas as substncias que
sofrem a absoro na mucosa bucal, principalmente porque o tempo de contato
pequeno no local. Estudos feitos experimentalmente, no entanto, mostram que
cocana, estricnina, atropina e vrios opiides podem sofrer absoro na mucosa
bucal. Esta absoro dependente, principalmente, do coeficiente de partio
leo/gua (quanto maior este coeficiente mais fcil a absoro) e resulta em nveis
sangneos elevados, j que as substncias no sofrero a ao dos sucos
gastrintestinais.
No sendo absorvido na mucosa bucal, o AT tender a sofrer absoro na parte do
TGI onde existir a maior quantidade de sua forma no-ionizada (lipossolvel). Para
se conhecer a frao de AT no ionizado, ou aquela apta a sofrer absoro por
difuso passiva, importante a utilizao da frmula de Handerson-Hasselbach.
De maneira geral, os cidos fracos no se ionizam em meio cido, como o do
22

estmago, sendo assim absorvidos na mucosa gstrica, enquanto as bases fracas

por no se ionizarem no pH intestinal, sero absorvidas no local. Exemplo:
salicilatos e barbitricos so absorvidos, principalmente, no estmago e
aminopirina, quinina, anilina, sero absorvidos no intestino.
Embora a grande maioria dos AT sofram absoro no TGI por difuso passiva,
existem alguns que sero absorvidos por processo especial, mais precisamente
por transporte ativo. Exemplo: o chumbo absorvido por transporte ativo e utiliza o
sistema que transporta o clcio; o tlio transportado pelo sistema carregador
responsvel pela absoro de Fe, etc.
Fatores que influem na absoro pelo TGI
Alm das propriedades fsico-qumicas dos AT, outros fatores podero influir na
absoro:
administrao de EDTA: parece que este quelante altera a permeabilidade da
membrana, por seqestrar o clcio presente na sua estrutura, facilitando assim, de
maneira inespecfica, a absoro de cidos, bases e substncias neutras. Existe
sempre entretanto, no caso da ingesto de minerais, a possibilidade do EDTA quelar
o AT, o que resultaria em uma menor absoro do mesmo
contedo estomacal: a absoro ser favorecida se o estmago estiver vazio, devido
ao maior contato do AT com a mucosa.
secrees gastrintestinais, sua concentrao enzimtica, e sua acidez: estes sucos
digestivos, seja por sua acidez inica, seja por ao enzimtica, podem provocar
mudanas na atividade ou na estrutura qumica do agente, alterando assim a
velocidade de absoro. Ex.: sabe-se que o pH estomacal das crianas no to
cido como o dos adultos. Isto implica em um desenvolvimento maior de
microorganismos, principalmente Encherichia coli, microorganismo que reduz, no
estmago, o nitrato nitrito. Como as crianas possuem dietas ricas em nitratos,
estes sero reduzidos a nitritos que so rapidamente absorvidos pela mucosa
estomacal, causando, ento, metemoglobinemia.
mobilidade intestinal: o aumento da mobilidade intestinal diminuir o tempo de
contato do agente txico com a mucosa e, consequentemente, a absoro neste
local.
efeito de primeira passagem pelo fgado: as substncias absorvidas no TGI entram
na circulao porta e passam pelo fgado, podendo ser biotransformadas de maneira
mais ou menos intensa. Atravs da secreo biliar sero excretadas no intestino,
donde sero reabsorvidas ou excretadas pelas fezes. o tambm chamado de ciclo
entero-heptico. Este efeito pode ser responsvel pela menor biodisponibilidade de
algumas substncias, quando estes so administradas por via oral.
Alguns dos fatores que influem na absoro pelo TGI podem variar de acordo com
o sexo e, no sexo feminino, entre as gestantes e no gestantes. Este fato
importante na avaliao da intensidade de absoro de xenobiticos por essa via.
A tabela 1 mostra as principais diferenas fisiolgicas existentes entre homens e
mulheres, gestantes e no gestantes, que podem influenciar a absoro pelo TGI.
Tabela 1: Diferenas fisiolgicas entre homens e mulheres que podem afetar a
absoro de agentes txicos pelo TGI
Parmetro
Diferena fisiolgica
Diferena
na absoro
23

pH suco gstrico

gestante>mulher>homem

altera absoro oral

motilidade intestinal

< nas gestantes

> absoro

esvaziamento gstrico

prolongado nas gestantes

> absoro

3.2.2.2 - Absoro Cutnea

A pele ntegra uma barreira efetiva contra a penetrao de substncias qumicas
exgenas. No entanto, alguns xenobiticos podem sofrer absoro cutnea,
dependendo de fatores tais como a anatomia e as propriedades fisiolgicas da pele
e propriedades fsico-qumicas dos agentes.
A pele formada por duas camadas, a saber: epiderme e derme. A epiderme, que
a camada mais externa da pele constituda por cinco regies distintas:
regio crnea: possui duas sub-camadas, o extrato crneo descontnuo (mais
superficial) e o extrato crneo contnuo. Esta regio constituda de clulas
biologicamente inativas, que so continuamente renovadas (geralmente a cada 2
semanas no adulto), sendo substitudas por clulas provenientes das regies mais
profundas da epiderme. Durante esta migrao para a superfcie, as clulas sofrem
um processo de desidratao e de polimerizao do material intracelular, que resulta
na queratinizao celular, ou seja, na formao de protena filamentosa denominada
queratina.
regio gordurosa: constituda de lpides provenientes, principalmente, da ruptura
de lipoprotenas durante o processo de queratinizao.
regio lcida: constituda de clulas vivas em fase inicial de queratinizao.
regio germinativa: local onde ocorre a formao das clulas da epiderme e tambm
da melanina.
Na derme, que formada por tecido conjuntivo, pode-se observar a presena de
vasos sangneos, nervos, folculos pilosos, glndulas sebceas e sudorparas.
Estes trs ltimos elementos da derme permitem o contato direto com o meio
externo, embora no existem dados que demonstrem haver absoro atravs das
glndulas citadas.
As substncias qumicas podem ser absorvidas, principalmente, atravs das
clulas epidrmicas ou folculos pilosos:
Absoro transepidrmica:
A absoro dos agentes qumicos pela pele tem sua velocidade limitada pela
regio crnea da epiderme, mais precisamente pelo extrato crneo contnuo. As
substncias lipossolveis penetram por difuso passiva atravs dos lpides
existentes entre os filamentos de queratina, sendo a velocidade desta absoro
indiretamente proporcional viscosidade e volatilidade do agente. J as
substncias polares, de baixo peso molecular, penetram atravs da superfcie
externa do filamento de queratina, no extrato hidratado. A absoro
transepidrmica o tipo de absoro cutnea mais freqente, devido ao elevado
24

nmero de clulas epidrmicas existente, embora no seja uma penetrao

muito fcil para os AT.
Absoro transfolicular:
O nmero de folculos pilosos varia de 40 a 800 por cm 2, o que representa
apenas 0,1 a 1% da superfcie total da pele. Sendo assim, esta absoro no
to significativa quanto a transepidrmica. Algumas substncias qumicas podem
penetrar pelos folculos pilosos, alcanando rapidamente a derme. uma
penetrao fcil para os agentes qumicos, uma vez que eles no necessitam
cruzar a regio crnea. Qualquer tipo de substncia qumica, seja ela lipo ou
hidrossolvel, ionizada ou no, gs ou vapor, cida ou bsica, pode penetrar
pelos folculos. uma absoro tambm importante para alguns metais.
3.2.2.2.1 - Fatores que influem na absoro cutnea
So vrios os fatores que podem influir na absoro atravs da pele. Geralmente
eles so agrupados em quatro classes diferentes:
Fatores ligados ao organismo:
Superfcie corprea: a superfcie corprea total no homem maior do
que na mulher (mdia de 1,70 a 1,77 m2 no homem e de 1,64 a 1,73 m2
na mulher). Este fato pode aumentar a absoro transepidrmica no
homem (maior superfcie de contato com o xenobitico).
Volume total de gua corprea: Quanto maior o volume aquoso
corpreo, maior a hidratao da pele e consequentemente, a absoro
pela pele. Quando comparado mulher, o homem possui maior volume
aquoso total, extra e intracelular o que favoreceria a absoro cutnea.
Este fato deve ser considerado, tambm, quando se compara mulheres
grvidas e no grvidas. As gestantes apresentam maior volume
aquoso corpreo e, em conseqncia, maior hidratao do extrato
crneo. Isto possibilita maior absoro cutnea de xenobiticos.
Abraso da pele: com a descontinuidade da pele, a penetrao tornase fcil;
Fluxo sangneo atravs da peIe: estudos demonstram que, em mdia,
5% do sangue bombeado pelo corao passa pela pele, em um fluxo
em torno de 120 mL/kg/min. Inflamao ou fatores que levam
hiperemia aumentaro a absoro cutnea. Um fato a ser considerado
a gravidez. Durante a gestao ocorre alteraes significativas no
fluxo sangneo das mos (aumentam 6 vezes) e ps (aumentam 2
vezes). Esse aumento no fluxo sangneo poder influir na absoro
cutnea de xenobiticos nas gestantes expostas. No foi detectada
diferena entre o fluxo sangneo cutneo de homens e mulheres no
gestantes. Um fator a ser considerado a vascularizao das reas
expostas, uma vez que, quanto mais vascularizada a regio, maior o
fluxo sangneo no local.
Queimaduras qumicas e/ou trmicas: apenas as leves ou moderadas,
j que as severas destroem totalmente o tecido, formando uma crosta
de difcil penetrao;
Pilosidade: nas reas em que existem plos, a absoro cutnea pode
ser 3,5 a 13 vezes maior do que nas regies glabras;
25

 Fatores ligados ao agente qumico:

Volatilidade e viscosidade;
Grau de ionizao;
Tamanho molecular.
Fatores ligados presena de outras substncias na pele:
Vasoconstritores: estes vo reduzir a absoro cutnea, devido
diminuio da circulao sangnea.
Veculos: podem auxiliar na absoro, mas no promovem a
penetrao de substncias que, normalmente, no seriam absorvidas
pela pele ntegra. Alguns veculos podem, tambm, absorver o ar de
dentro dos folculos e da mesma maneira aumentar a absoro
transfolicular.
gua: a pele tem normalmente 90 g de gua por grama de tecido seco.
Isto faz com que a sua permeabilidade seja 10 vezes maior do que
aquela do extrato totalmente seco. O contato prolongado com gua
pode aumentar a hidratao da pele em 3 a 5 vezes, o que resultar
em um aumento na permeabilidade cutnea em at 3 vezes.
Agentes tenso-ativos: os sabes e detergentes so substncias
bastante nocivas para a pele. Eles provocam alterao na
permeabilidade cutnea, mesmo quando presentes em pequenas
concentraes. Alteram principalmente a absoro de substncias
hidrossolveis, devido a modificaes que provocam na estrutura do
filamento de queratina. Estes agentes tensoativos se ligam queratina
e com isto provocam a sua reverso de para hlice.
Solventes orgnicos: estes aumentam a absoro cutnea para
qualquer tipo de agente qumicos, pois removem lpides e lipoprotenas
presentes no extrato crneo, tornando-o poroso e menos seletivo. Os
solventes mais nocivos so aqueles com caractersticas hidro e
lipossolveis. Destaca-se, como um dos mais nocivos, a mistura
clorofrmio: metanol (2:1).
Fatores ligados s condies de trabalho (quando se tratar de exposio
ocupacional):
tempo de exposio;
temperatura do local de trabalho: pode haver um aumento de 1,4 a 3
vezes na velocidade de penetrao cutnea de agentes qumicos, para
cada 10oC de aumento na temperatura.
Como citado anteriormente, o sexo e o estado gestacional podem alterar
parmetros fisiolgicos importantes e, consequentemente, a intensidade da
absoro cutnea (Tabela 2).
Tabela 2: Diferenas fisiolgicas entre homens e mulheres que podem afetar a
absoro de agentes txicos pela pele.
Parmetro
Diferena fisiolgica
Diferena na
absoro
26

hidratao cutnea

> nas gestantes

> absoro

rea drmica

> na superfcie corprea homem

> absoro

espessura drmica

> no homem

< absoro

fluxo de sangue/pele

> nas gestantes

> absoro

3.2.2.2.3 - Ao dos agentes txicos sobre a pele

No contato dos agentes qumicos com a pele podem ocorrer:
Efeito nocivo local sem ocorrer absoro cutnea. Ex.: cidos e bases fortes.
Efeito nocivo local e sistmico. Ex.: o arsnio, benzeno, etc.
Efeito nocivo sistmico, sem causar danos no local de absoro: o caso, por
exemplo, dos inseticidas carbamatos (exceo feita ao Temik que um
carbamato com potente ao local).
3.2.2.3 - Absoro pelo trato pulmonar
A via respiratria a via de maior importncia para Toxicologia Ocupacional. A
grande maioria das intoxicaes ocupacionais decorrente da aspirao de
substncias contidas no ar ambiental. A superfcie pulmonar total de
aproximadamente 90 m2, a superfcie alveolar de 50 a 100 m2 e o total de rea
capilar cerca de 140 m2. O fluxo sangneo contnuo exerce uma ao de
dissoluo muito boa e muitos agentes qumicos podem ser absorvidos
rapidamente a partir dos pulmes. Os agentes passveis de sofrerem absoro
pulmonar so os gases e vapores e os aerodispersides. Estas substncias
podero sofrer absoro, tanto nas vias areas superiores, quanto nos alvolos.
3.2.2.3.1 - Gases e Vapores
Vias Areas Superiores (VAS)
Geralmente no dada muita ateno para a absoro destes compostos nas vias
areas superiores. Deve-se considerar, no entanto, que muitas vezes a substncia
pode ser absorvida na mucosa nasal, evitando sua penetrao at os alvolos. A
reteno parcial ou total dos agentes no trato respiratrio superior, est ligada
hidrossolubilidade da substncia. Quanto maior a sua solubilidade em gua, maior
ser a tendncia de ser retido no local. Visto sob este ngulo, a umidade constante
das mucosas que revestem estas vias, constitui um fator favorvel. H, no entanto,
a possibilidade da ocorrncia de hidrlise qumica, originando compostos nocivos,
tanto para as vias areas superiores quanto para os alvolos. Ex.: tricloreto de
fsforo + H2O HCl + CO2; dixido de enxofre (SO2) + H2O cido
sulfrico.
Isto importante porque estes produtos formados, alm dos efeitos irritantes,
favorecem tambm a absoro deles ou de outros agentes pela mucosa j lesada.
Assim, nem sempre, a reteno de gases e vapores nas vias areas superiores
sinnimo de proteo contra eventuais efeitos txicos.
Alvolos
Nos alvolos pulmonares duas fases esto em contato:
- uma gasosa formada pelo ar alveolar; e
27

- outra lquida representada pelo sangue.

As 2 fases so separadas por uma barreira dupla: o epitlio alveolar e o endotlio
capilar. Diante de um gs ou de um vapor, o sangue pode se comportar de duas
maneiras diferentes: como um veculo inerte, ou como meio reativo. Em outras
palavras, o agente txico pode dissolver-se simplesmente por um processo fsico
ou, ao contrrio, combinar-se quimicamente com elementos do sangue. No primeiro
caso tem-se a dissoluo do AT no sangue e no segundo caso a reao qumica.
Dissoluo do AT no sangue
Deve-se, neste caso, considerar o agente qumico como o soluto e o sangue como
solvente. Em relao ao soluto, o fator que influi na absoro pulmonar a sua
concentrao no ar alveolar (presso parcial). Na verdade se estabelece uma troca
de molculas entre o ar alveolar e o sangue, no sentido do local onde a presso
parcial menor. Assim, se a presso parcial no ar alveolar for maior que no
sangue, ocorrer absoro e se for maior no sangue do que no ar alveolar, haver
excreo. evidente, portanto, a importncia de fatores ambientais, tais como
temperatura e presso, j que estes fatores vo influir na presso parcial de gases
e vapores.
Em relao ao solvente, deve-se considerar a constituio do sangue. Este tecido
orgnico apresenta tanto uma caracterstica aquosa (3/4 do sangue gua) quanto
orgnica (protenas, lpides, etc.). Sendo assim, mais do que a lipo ou
hidrossolubilidade de um agente txico, deve-se aqui, considerar a sua
solubilidade no sangue. A importncia deste fator surge de maneira mais evidente,
quando se recorda que a durao do contato entre o ar alveolar e o sangue de
uma frao de segundo apenas. Ento, para os gases e vapores que no
estabelecem combinaes qumicas, apenas suas solubilidades no sangue
asseguraro uma boa absoro pulmonar. Uma maneira prtica de se observar a
solubilidade de uma substncia no sangue determinar o chamado coeficiente de
distribuio (K). O coeficiente de distribuio (K) expresso pela relao entre a
concentrao do agente txico no ar alveolar/concentrao do AT no sangue, no
momento em que se instala o equilbrio. Alguns autores utilizam a correlao:
concentrao do AT no sangue/concentrao do AT no ar alveolar, para avaliar a
solubilidade da substncia.
Ento um coeficiente baixo, ou seja denominador alto, implica em uma boa
solubilidade no sangue e isto conduz a uma concentrao elevada do agente neste
meio. No entanto, justamente devido a esta alta solubilidade, a saturao
sangnea ser lenta, a reteno do agente neste local ser mais longa e a
transferncia aos tecidos tardia. Quando o coeficiente de distribuio alto, os
fenmenos inversos acontecem. Assim o K permite avaliar a concentrao do AT no
sangue conhecendo-se sua concentrao no ar alveolar.
Pode-se observar que dois fatores foram destacados at aqui: a presso parcial do
gs ou vapor e sua solubilidade no sangue. No foi considerada a presena das
membranas alveolares e capilares interpostas entre o ar e o sangue. Isto porque
estas membranas tem espessura muito pequena (cerca de 1) e superfcie muito
grande, no representando um obstculo absoro das substncias qumicas. Se
o agente txico tem pequeno tamanho molecular e boa solubilidade no sangue,
poder ser absorvido pelos pulmes.
importante considerar tambm fatores fisiolgicos, tais como a freqncia
cardaca e respiratria, que podem aumentar ou diminuir a saturao sangnea e
consequentemente a absoro. A influncia destes fatores difere de acordo com o
tipo de substncia analisada. Assim, para substncia de K baixo, ou seja, muito
28

solveis em gua, o aumento da freqncia respiratria favorecer a absoro. J

para a substncia de K elevado (pouco solvel no sangue), a absoro ser
favorecida pelo aumento na freqncia cardaca. Importante ressaltar que, no caso
do sexo feminino, o estado gestacional pode alterar esses parmetros fisiolgicos
e, em conseqncia, a intensidade da absoro pulmonar (Tabela 3).
Tabela 3: Diferenas fisiolgicas entre mulheres gestantes e no gestantes, que podem
afetar a absoro pulmonar de agentes txicos.
Parmetro
Diferena fisiolgica
Diferena
na absoro
funo pulmonar

> nas gestantes

> exposio
pulmonar

rendimento cardaco

> nas gestantes

> absoro

Combinao Qumica do Agente Qumico com o Sangue

Ao contrrio da dissoluo, que puramente fsica, ocorre aqui uma fixao entre o
AT e o sangue que depender da afinidade qumica entre estes dois elementos. No
caso da combinao qumica, no ocorrer um equilbrio entre o AT presente no ar
alveolar e no sangue. So vrias as substncias qumicas que se ligam
quimicamente ao sangue so monxido de carbono (CO), chumbo, mercrio, etc.
3.2.2.3.2 - Material particulado ou aerodispersides
Aerodispersides so partculas slidas ou lquidas de pequeno tamanho
molecular, que ficam em suspenso no ar, por um perodo longo de tempo.
Geralmente, somente as partculas com dimetro menor ou igual a 1 atingiro os
alvolos e podero sofrer absoro. As partculas que possuem dimetro maior
ficaro retidas nas regies menos profundas do trato respiratrio.
A penetrao e reteno dos aerodispersides no trato pulmonar depende de
fatores como:
Dimetro da partcula: o dimetro das partculas nem sempre indica o seu
comportamento no aparelho respiratrio. importante considerar o dimetro
aerodinmico que funo do tamanho (dimetro fsico) e da densidade da
partcula. Quanto maior o dimetro aerodinmico, menor a penetrao ao longo das
vias areas superiores. Assim, se existem duas partculas com o mesmo dimetro
fsico, a de maior densidade ter o maior dimetro aerodinmico e penetrar menos
ao longo das vias areas superiores (VAS).
Hidrossolubilidade: devido umidade existente nas VAS, as partculas hidrossolveis
tendero a ficar retidas na parte superior do trato pulmonar, sem alcanar os
alvolos.
Condensao: o tamanho das partculas no aparelho respiratrio pode ser alterado
pela aglomerao ou por adsorso de gua, originando partculas maiores. Influem
na condensao a carga da partcula, as propriedades fsico-qumicas da
substncia, o tempo de reteno no trato respiratrio, etc.
Temperatura: ela pode aumentar o movimento browniano (movimento natural e ao
acaso de partculas coloidais pequenas), o que provocar maior coliso das
partculas e, consequentemente, sua maior condensao e maior reteno.
29

 Mecanismos de reteno dos aerodispersides

As partculas que medem mais do que 30 no conseguem penetrar no trato
pulmonar, uma vez que, devido fora da gravidade, elas se sedimentaro
rapidamente no ambiente. Entretanto, quando a fora de inspirao aumentada
(por exemplo em trabalhos pesados), pode ocorrer a penetrao dessas partculas.
As partculas que apresentam dimetro menor do que 30 , entretanto, so capazes
de penetrar no trato pulmonar, sendo que o mecanismo de reteno e remoo das
mesmas varia de acordo com a regio do trato pulmonar.
Regio nasofarngea: nesta regio, as partculas com dimetro aerodinmico entre
30 e 5 se depositam pelo processo de impactao. Como o dimetro da partcula e
a velocidade do ar inspirado so elevados e as vias dessa regio tem uma mudana
brusca de direo, as partculas se chocam com as paredes e ficam retidas
Regio traqueobronquial: partculas com dimetro aerodinmico entre 5 e 1 se
depositam nessa regio, por sedimentao. Como o ar no tem muita velocidade e
nem h mudanas bruscas de direo nesta regio, as partculas ficam mais tempo
no local e se sedimentam devido fora de gravidade.
Regio alveolar: apenas partculas com dimetro menor do que 1 conseguem
atingir esta regio, onde se depositam por um processo de difuso. Como a
velocidade do ar praticamente nula, e a fora da gravidade pouco influi (as
partculas so muito pequenas), os aerodispersides, devido ao movimento
browniano, vo se chocando com as partculas dos gases presentes nos alvolos
(O2 e CO2) e assim difundem-se at s paredes, onde se depositam.
Mecanismos de Remoo dos Aerodispersides do Trato Pulmonar
Nem todas partculas que se depositam no aparelho pulmonar sero retidas nele.
Se assim fosse, calcula-se que, aps 20-30 anos de trabalho, os mineiros deveriam
ter cerca de 1 kg de partculas retidas em seus pulmes. No entanto, os estudos
detectaram apenas cerca de 20g o que demonstra um eficiente sistema de
remoo ou de clearence pulmonar. Os mecanismos de remoo vo depender
do local de deposio. Assim:
Regio nasofarngea: as partculas so removidas pelo muco, associado ao
movimento dos clios, que vibram em direo faringe. o chamado movimento
mucociliar.
Regio traqueobronquial: o processo de remoo o mesmo anterior (movimento
mucociliar), sendo que a tosse, ocasionada pela presena de corpo estranho na
regio, pode auxiliar nesta remoo. Algumas substncias tais como o SO 2, amnea
e tambm a fumaa de cigarro diminuem a velocidade de remoo nesta regio.
Regio alveolar: os epitlios dos bronquolos e dos alvolos so desprovidos de
clios. O muco est presente devido secreo das clulas epiteliais. Esse muco se
move em direo ao epitlio ciliado, atravs de um processo de migrao, ainda
bastante discutido. Sabe-se que este mecanismo capaz de remover as partculas
em direo s vias areas superiores e que ele estimulado pela presena das
prprias partculas nos alvolos. Outro mecanismo de remoo a fagocitose,
realizada pelos macrfagos presentes em grande nmero na regio.
Os fagcitos contendo as partculas podem migrar em duas direes: - at aos
brnquios onde so eliminados pelo movimento mucociliar (que o mais comum); at ao sistema linftico, atravs da penetrao pelas paredes dos alvolos.
A
30

fagocitose pode remover at 80% das partculas presentes nos alvolos. A

velocidade do clearence no trato pulmonar pode variar tambm de acordo com a
regio:
Na regio nasofarngea a velocidade muito rpida. A remoo ocorre em minutos.
Na regio traquebronquial a velocidade rpida e a remoo ocorre em minutos ou
horas. Em regies mais profundas dos brnquios esta velocidade de remoo
moderada (cerca de horas).
Na regio alveolar a velocidade de clearence lenta, podendo levar de dias at
anos para ocorrer. Ela vai depender do tipo de partcula e do mecanismo de
remoo. As partculas presentes nos alvolos, que no foram removidas ou
absorvidas, podem ficar retidas na regio, causando as chamadas Pneumoconioses.
1.3.2.3 - Distribuio
Aps a entrada do AT na corrente sangnea, seja atravs da absoro ou por
administrao direta, ele estar disponvel para ser distribudo pelo organismo.
Normalmente a distribuio ocorre rapidamente e a velocidade e extenso desta
depender principalmente do:
Fluxo sangneo atravs dos tecidos de um dado rgo;
Facilidade com que o txico atravessa a membrana celular e penetra nas clulas de
um tecido.
Assim, aqueles fatores que influem no transporte por membranas, discutidos
anteriormente, sero importantes tambm na distribuio. Alguns agentes txicos
no atravessam facilmente as membranas celulares e por isto tem uma distribuio
restrita enquanto outros, por atravess-las rapidamente, se distribuem atravs de
todo organismo. Durante a distribuio o agente alcanar o seu stio alvo, que o
rgo ou tecido onde exercer sua ao txica, mas poder, tambm, se ligar a
outros constituintes do organismo, concentrando-se em algumas partes do corpo.
Em alguns casos, estes locais de maior concentrao so tambm os stios de
ao e disto resulta efeitos altamente prejudiciais. o caso do monxido de
carbono (CO), para o qual o sangue representa, tanto o local de concentrao
quanto o de ao txica. Felizmente para o homem, no entanto, a grande maioria
dos AT atingem seus maiores nveis em locais diferentes do stio alvo (exemplo: Pb
armazenado nos ossos e atua nos tecidos moles). Este acmulo do AT em outros
locais que no o de ao, funciona como uma proteo ao organismo, uma vez que
previne uma elevada concentrao no stio alvo. Os agentes txicos nos locais de
concentrao esto em equilbrio com sua forma livre no sangue e quando a
concentrao sangnea decai, o txico que est concentrado em outro tecido
liberado para a circulao e da pode atingir o stio de ao.
A importncia do sangue no estudo da distribuio grande, no s porque o
principal fludo de distribuio dos AT, mas tambm por ser o nico tecido que pode
ser colhido repetidamente sem distrbios fisiolgicos, ou traumas orgnicos. Alm
disto, como o sangue circula por todos os tecidos, algum equilbrio pode ser
esperado entre a concentrao do frmaco no sangue e nos tecidos, inclusive no
stio de ao. Assim, a concentrao plasmtica fornece melhor avaliao da ao
txica do que a dose (a no ser quando a concentrao plasmtica muito baixa
em relao concentrao nos tecidos).

31

A distribuio do AT, atravs do organismo ocorrer de maneira no uniforme,

devido a uma srie de fatores que podem ser reunidos em dois grupos:
Afinidade por diferentes tecidos
Ligao s protenas plasmticas e elementos figurados do sangue;
Ligao celular, especialmente no fgado e rins;
Armazenamento.
Presena de membranas
Barreira hemato-enceflica
Barreira placentria
O papel da ligao s protenas plasmticas e do armazenamento na distribuio
desigual dos xenobiticos so, dentre os supracitados, os mais estudados,
atualmente
3.2.3.1 - Ligao s protenas plasmticas (PP)
Vrias protenas do plasma podem se ligar constituintes do corpo (ex.: cidos
graxos, triptofano, hormnios, bilirrubinas, etc.) e tambm aos xenobiticos. A
principal protena, sob o ponto de vista da ligao a xenobiticos, a albumina.
Algumas globulinas tem tambm papel relevante na ligao aos agentes estranhos,
especialmente queles de carter bsico. Destaca-se aqui a 1 glicoprotena cida.
Com exceo das substncias lipossolveis de carter neutro, que geralmente se
solubilizam na parte lipdica das lipoprotenas, a ligao de frmacos s protenas
plasmticas feita, usualmente, pela interao de grupos polares ou no polares
dos AT com o(s) grupamento(s) protico(s). Ex.: os frmacos de carter cido, se
ligam em um nico stio de albumina, possivelmente ao nitrognio do aminocido
terminal, que no homem, o cido asprtico.
O elevado peso molecular das protenas plasmticas impede que o complexo ATPP atravesse pelas membranas dos capilares restringindo-o ao espao
intravascular. Assim, enquanto ligado s protenas plasmticas, o AT no estar
disponvel para a distribuio no espao extravascular. Deve-se observar, no
entanto, que esta ligao reversvel (geralmente feita por pontes de hidrognio,
foras de van der Waals, ligao inica), e a medida que o agente livre se difunde
atravs da membrana capilar, a frao ligada se dissocia das protenas tornandose apta para ser distribuda. Esta ligao atua, portanto, graduando a distribuio
dos xenobiticos e, consequentemente, a chegada ao stio de ao.
Efeitos txicos severos pode aparecer, quando h um deslocamento anormal dos
xenobiticos de seus stios de ligao protica. Alguns dos fatores que influem
nesta ligao so:
Competio entre frmacos: as protenas plasmticas no possuem stios
especficos de ligao e duas ou mais substncias que se ligam ao mesmo stio
protico, iro competir entre si por esta ligao. Esta competio pode ocorrer entre
dois ou mais xenobiticos ou entre xenobiticos e substratos endgenos. Como
conseqncia ocorrer um aumento na concentrao livre de um dos frmacos e,
portanto, o risco de intoxicao. Ex.: sulfonamidas e bilirrubina competem pelo
mesmo stio da albumina; o warfarin (anticoagulante) geralmente deslocado pelo
AAS.
Condies patolgicas: algumas doenas alteram a conformao do stio de ligao
na protena, outras alteram o pH do plasma e podem provocar a ionizao do
complexo agente-protena e outras, ainda, modificam a quantidade de protenas
32

plasmticas. Ex.: a sndrome nefrtica, que permite a eliminao da albumina

atravs da urina, causando hipoalbuminemia.
Concentrao do agente: quanto maior a concentrao do frmaco no plasma, maior
a ligao protica. Ex.: fenitona. Se a concentrao deste anticonvulsivante for
muito elevada no plasma a ligao protica aumenta mais do que o esperado e a
frao livre disponvel para a distribuio e ao pequena. Neste caso o efeito
teraputico pode nem ser alcanado.
Concentrao protica: o aumento das protenas plasmticas resulta em maior
ligao plasmtica dos xenobiticos. Ex.: aumento de lipoprotena implica em maior
ligao da imipramina.
pH: para alguns frmacos o pH do plasma altera a ligao s protenas. Ex.: a
teofilina ter uma maior ligao s protenas plasmticas quando o pH do sangue
est aumentado.
Idade: a concentrao de algumas protenas plasmticas alterada com a idade.
Ex.: as crianas tem uma quantidade de albumina menor do que o adulto.
Consequentemente, os frmacos que se ligam essencialmente albumina estaro
mais livres e podem ser mais rapidamente distribudos, causando efeitos txicos
mais severos, mesmo com doses no muito grandes.
Espcie e variedade
3.2.3.2 - Ligao Celular
Embora no to estudado como a ligao s protenas plasmticas, a ligao a
outros tecidos exerce um papel muito importante na distribuio desigual dos
agentes pelo organismo. Sabe-se a quantidade total de albumina plasmtica no
homem de 70kg cerca de 120g e a albumina intersticial total em torno de 156g,
logo a quantidade de albumina total no corpo aproximadamente 276g, ou seja,
cerca de 0,4% do peso corpreo. A gua corprea total corresponde a 60% do
peso corpreo, logo pode-se deduzir que os restantes 40% do peso corpreo de
tecido no hidratado.
Assim, a ligao de AT a componentes teciduais poder alterar significativamente a
distribuio dos xenobiticos, j que a frao de AT ligada aos tecidos ser
inclusive maior do que a ligada s protenas plasmticas. Sob o aspecto de ligao
a xenobiticos, o tecido heptico e o renal tem um papel especial. Eles possuem
elevada capacidade de se ligarem aos agentes qumicos e apresentam as maiores
concentraes destes (e tambm de substncias endgenas), quando comparados
com outros rgos.
Os mecanismos atravs dos quais estes rgos removem os agentes do sangue
no esto bem estabelecidos, no entanto, sabe-se que as protenas intra-celulares
so componentes fundamentais na ligao dos frmacos ao tecido heptico e
renal. Por ex.: a protena Y ou ligandina, presente no citoplasma das clulas
hepticas tem alta afinidade pela maioria dos cidos orgnicos e parece ter
importante papel na transferncia de nions orgnicos do plasma para o fgado.
A metalotineina, outra protena tecidual, tem sido encontrada no fgado e rins ligada
ao cdmio, cobre e zinco. A rapidez com que o fgado se liga a xenobiticos pode
ser exemplificada pelo chumbo que, 30 minutos aps a administrao tem sua
concentrao heptica 50 vezes maior do que a plasmtica.
3.I.2.3.3 - Armazenamento
33

Os agentes txicos podem ser armazenados no organismo, especialmente em dois

tecidos distintos:
Tecido adiposo:
Como a lipossolubilidade uma caracterstica fundamental para o transporte por
membranas, lgico imaginar que os agentes txicos de uma maneira geral
podero se concentrar no tecido adiposo. Os xenobiticos so armazenados no
local atravs da simples dissoluo fsica nas gorduras neutras do tecido. Assim,
um agente txico, com elevado coeficiente de partio leo/gua, pode ser
armazenado no tecido adiposo em grande extenso e isto diminuir a
concentrao do AT disponvel para atingir o stio alvo. O tecido adiposo constitui
50% do peso de um indivduo obeso e 20% de um magro. Sendo o armazenamento
um mecanismo de defesa lgico imaginar que a toxicidade de um AT no ser to
grande para a pessoa obesa como para uma pessoa magra. Mais real, no entanto,
pensar na possibilidade de um aumento sbito da concentrao do AT no sangue
e stio de ao, devido a uma rpida mobilizao das gorduras.
Tecido sseo:
Um tecido relativamente inerte como o sseo pode tambm servir como local de
armazenamento de agentes qumicos inorgnicos, tais como flor, chumbo e
estrncio.
O fenmeno de captura dos xenobiticos pelos ossos pode ser considerado
essencialmente um fenmeno qumico, no qual as mudanas ocorrem entre a
superfcie ssea e o lquido que est em contato com ela. O lquido o fludo
extracelular e a superfcie envolvida a matriz inorgnica do osso. Recordando: a
superfcie ssea possui uma matriz orgnica e outra inorgnica, esta sendo
formada pelos cristais de hidroxiapatita [3Ca 3(PO4)2Ca(OH)2]. Aps ser trazido at o
cristal sseo atravs do fludo extracelular, o AT poder penetrar na superfcie do
cristal, de acordo com o seu tamanho e sua carga molecular. Assim, por exemplo, o
fluoreto (F-) pode ser facilmente colocado no lugar da hidroxila (OH -) e o Pb e Sr no
lugar do Ca. O armazenamento de xenobiticos no tecido sseo poder, ou no,
provocar efeitos txicos no local. O Pb no nocivo para os ossos, mas o F pode
provocar fluorose ssea e o Sr radioativo, osteosarcoma e outras neoplasias.
Este armazenamento no irreversvel. O agente txico pode ser liberado dos
ossos atravs de:
Dissoluo da hidroxiapatia atravs da atividade osteoclstica (destruio do tecido
sseo provocado pela ao dos osteoclastos, clulas do prprio tecido sseo que
tem tal funo);
Aumento da atividade osteoltica (destruio do tecido sseo provocada por
substncias qumicas, enzimas, etc). Este tipo de ao pode ser observado atravs
da ao do paratormnio, hormnio da paratireide, que tem ao descalcificante
ssea. Se no lugar do clcio o osso contiver um AT, este ser deslocado para a
corrente sangnea, aumentando a sua concentrao plasmtica.
Troca inica
3.2.3.4 - Barreira Hematenceflica
A chamada barreira hematenceflica, que protege o crebro da entrada de
substncias qumicas, um local menos permevel do que a maioria de outras
reas do corpo.
Existem trs razes anatmicas e fisiolgicas principais que dificultam a entrada de
agentes txicos no crebro, formando a chamada barreira hematenceflica:
34

 as clulas endoteliais dos capilares so muito finas com nenhum ou poucos poros
entre elas;
os capilares do sistema nervoso central (SNC) so largamente circundados pelos
astrcitos (tecido conectivo glial);
a concentrao protica no fludo intersticial do SNC muito menor do que em
qualquer outra parte do corpo.
Assim, em contraste com outros tecidos, o AT tem dificuldade em se mover entre os
capilares, tendo de atravessar no somente o endotlio capilar, mas tambm a
membrana das clulas gliais, para alcanar o fludo intersticial. Uma vez que este
fludo pobre em protenas, o AT no pode usar a ligao protica para aumentar a
distribuio dentro do SNC. Estes fatos juntos atuam como um mecanismo de
proteo, que diminui a distribuio e ao dos txicos no SNC, j que eles no
entram no crebro em quantidades significativas. A eficincia da barreira
hematoenceflica varia de uma rea do crebro para outra. Ex.: a crtex, o
nucleopineal e o lbulo posterior da hipfise so mais permeveis do que outras
reas cerebrais. No est claro se a maior permeabilidade destas reas decorre de
um suprimento sangneo mais rico ou de uma permeabilidade mais adequada da
barreira ou dos dois fatores juntos.
Os princpios que regem o transporte das substncias atravs de membranas so
tambm os que comandam a entrada de txicos no crebro. Assim, somente a
forma livre estar apta para entrar no crebro, desde que seja lipossolvel. A
lipossolubilidade um fator preponderante na velocidade e quantidade de AT que
entra no SNC, ou seja, a velocidade de entrada no SNC proporcional ao
coeficiente de partio o/a da substncia.
A barreira hematenceflica no est totalmente desenvolvida por ocasio do
nascimento e esta seria uma explicao para a maior toxicidade dos AT nos recmnascidos.

3.2.3.5 - Barreira Placentria

Durante anos, o termo barreira placentria demonstrou o conceito que a principal
funo da placenta era proteger o feto contra a passagem de substncias nocivas
provenientes do organismo materno. Sabe-se hoje que ela possui funes mais
importantes, tais como a troca de nutrientes (O 2, CO2,etc.). Este material vital
necessrio para o desenvolvimento do feto transportado por processo ativo, com
gasto de energia. J a maioria dos xenobiticos que se difundem atravs da
placenta o fazem por difuso passiva. Atualmente sabe-se que a placenta no
representa uma barreira protetora efetiva contra a entrada de substncias
estranhas na circulao fetal.
Anatomicamente a placenta o resultado de vrias camadas celulares interpostas
entre a circulao fetal e materna. O nmero de camadas varia com a espcie e
com o perodo de gestao e isto provavelmente afeta a sua permeabilidade. Na
espcie humana ela possui ao todo seis camadas, trs de origem materna e trs de
origem fetal.
Poderia se pensar que as espcies que apresentam placenta com maior nmero de
camadas so mais protegidas contra agentes txicos durante a gestao.
Entretanto, a relao entre o nmero de camadas e a permeabilidade placentria
no est suficientemente estudada. Embora no totalmente efetiva na proteo do
35

feto contra a entrada de AT, existem alguns mecanismos de biotransformao de

frmacos, que podem prevenir a passagem placentria de alguns xenobiticos.
3.3.2.4 - ELIMINAO
Aceita-se, atualmente, que a eliminao composta de dois processos distintos: a
biotransformao e a excreo.
3.3.2.4.1 - Biotransformao
O organismo vivo apresenta mecanismos de defesa, que buscam terminar ou
minimizar a ao farmacolgica ou txica de um frmaco sobre ele, destacando-se
o armazenamento, a biotransformao e a excreo.
A intensidade e durao de uma ao txica determinada, principalmente, pela
velocidade de biotransformao do agente no organismo. Segundo alguns autores,
se no existisse a biotransformao, o organismo humano levaria cerca de 100
anos para eliminar uma simples dose teraputica de pentobarbital, que um
frmaco muito lipossolvel. Pode-se conceituar Biotransformao como sendo o
conjunto de alteraes maiores ou menores que um agente qumico sofre no
organismo, visando aumentar sua polaridade e facilitar sua excreo.
3.3.2.4.1.1 - Mecanismos da Biotransformao
A biotransformao pode ocorrer atravs de dois mecanismos:
o chamado Mecanismo de Ativao da Biotransformao, que produz metablitos
com atividade igual ou maior do que o precursor. Ex.: a piridina biotransformada ao
on N-metil piridnico que tem toxicidade cinco vezes maior que o precursor. O
mesmo ocorre com o inseticida parathion que biotransformado a paraoxon,
composto responsvel pela ao txica do praguicida e
o Mecanismo de Desativao, quando o produto resultante menos ativo (txico)
que o precursor. o mais comum de ocorrer para os xenobiticos.
comum encontrar-se na literatura cientfica, os termos Metabolizao e
Detoxificao, como sinnimos de biotransformao. Hoje, no entanto, se guarda o
termo metabolizao para os elementos essenciais endgenos do organismo e
sabe-se que detoxificao no sinnimo de Biotransformao. Isto porque
detoxificao significa diminuio de toxicidade e nem todas as reaes de
biotransformao, como citado acima, produziro metablitos menos txicos ou
ativos que o seu precursor.
importante ressaltar que, na maioria das vezes:
Nenhum frmaco deixar de ser, no mnimo, parcialmente biotransformado;
Nenhum frmaco sofrer apenas um tipo de biotransformao;
Duas espcies animais no biotransformaro um frmaco de maneira idntica;
Nenhuma biotransformao permanecer inalterada com doses repetidas do
frmaco.
A biotransformao pode ocorrer em qualquer rgo ou tecido orgnico como por
exemplo no intestino, rins, pulmes, pele, etc. No entanto, a grande maioria das
substncias, sejam elas endgenas ou exgenas sero biotransformadas no
FGADO.
O fgado o maior rgo humano, tendo diversas e vitais funes, destacando-se
entre elas, as transformaes de xenobiticos e nutrientes. A biotransformao
executada geralmente por enzimas, principalmente aquelas existentes nos
chamados microssomas hepticos, que so vesculas presentes no sistema retculo
36

endotelial liso (REL). Algumas reaes de biotransformao no so

microssmicas, embora sejam enzimticas e um nmero ainda menor pode ocorrer
sem o envolvimento de enzimas.
3.2.4.1.2 - Fases da Biotransformao
As reaes envolvidas na biotransformao dos xenobiticos podem ser agrupadas
em duas fases distintas:
- Fase Pr-Sinttica ou Fase I, onde ocorrem reaes de oxidao, reduo e
hidrlise.
- Fase Sinttica, de Conjugao ou Fase II, onde ocorrem reaes de conjugao.
Fase Pr-Sinttica
Oxidao
A essncia bioqumica de vida animal a oxidao e qualquer xenobitico que
possa ser modificado por via idntica ou anloga ser facilmente biotransformado
no organismo, embora nem sempre o produto resultante seja menos txico. As
oxidaes so, geralmente, catalisadas por uma classe de enzima denominada
oxidase de funo mista, que so enzimas complexas, inespecficas (oxidam
diferentes tipos de compostos) e que necessitam de NADPH e O 2 para agirem.
Durante a oxidao elas exigem uma molcula de oxignio para cada molcula de
frmaco a ser oxidado (um tomo de oxignio incorporado ao frmaco ocorrendo
a oxidao e outro , geralmente, combinado com H 2, formando gua).
A enzima ou sistema enzimtico principal na oxidao de xenobiticos o
chamado Citocromo P450. Esta enzima um citocromo (complexo de protena e
heme) chamado de P450 porque em sua forma reduzida ligado ao monxido de
carbono, ter um pico (P) de absorbncia no comprimento de onda de 450nm. O cit
P450 parece estar localizado nas camadas profundas na membrana do retculo
endotelial liso (REL), mais especificamente, nos microssomas hepticos. Esta
enzima a oxidase terminal do sistema de oxidases mistas. Ela recebe os eltrons
provenientes de outras fases da reao, se reduz e se liga ao O 2 e ao frmaco,
promovendo de fato a oxidao do composto. Isto demonstrado na Figura 4
apresentada a seguir:

P450+++
RH
NADPH CitP450 redutase

e-

H2O

++
450

ROH

RH

O2
NADPH

O2

+++
450

RH

O2

O22-

P450+++
37

RH

P450++
RH

ee
NADPH Cit b5
redutase
eNADPH

Cit b5

.oxignio super reativo

Figura 4: Oxidao dos xenobiticos atravs do sistema microssmico

Citocromo P450
Outras enzimas esto presentes nos microssomas hepticos e, embora menos
conhecidas e importantes que o Cit P 450 podem, tambm, biotransformar
xenobiticos. o caso por exemplo do citocromo b 5, que est localizado fora das
membranas do REL.
O sistema enzimtico Cit P 450 influenciado por uma srie de substncias, que
podem induzir ou inibir a sua atividade, alterando a biotransformao de
determinados compostos. Ex.: a) fenilbutazona (antiinflamatrio e antireumtico) e
o cloranfenicol podem inibir a biotransformao enzimtica da tolbutamida,
medicamento antidiabtico. Com isto, uma dose teraputica deste medicamento
poder causar crises de hipoglicemia srias, devido diminuio excessiva do
acar no sangue; b) Fenobarbital e lcool so exemplos de indutores enzimticos,
que aumentam a biotransformao de outros frmacos como a metadona,
fenilbutazona, etc. Parece que nestes casos tanto o fenobarbital como o lcool,
aumentam a concentrao do Cit P450 e, consequentemente, aumenta a
biotransformao dos frmacos. Outros fatores que influem na biotransformao
sero discutidos posteriormente.
Reduo
A reduo de xenobiticos muito menos comum do que a oxidao uma vez que
a mesma contrria tendncia geral das reaes bioqumicas dos tecidos vivos,
ou seja a oxidao. Deve-se considerar que toda a reao enzimtica ,
fundamentalmente, reversvel sendo sua direo dependente do equilbrio qumico.
Assim, se a forma reduzida no equilbrio mais excretvel que a forma oxidada, a
lei de ao das massa tende a deslocar a reao no sentido da reduo. A reduo
pode ser executada enzimaticamente, envolvendo enzimas microssmicas ou no.
J foi demonstrado a existncia do Cit P 450 redutase, enzima NADPH dependente,
localizada fora da membrana do REL, que responsvel pela reduo de uma
srie de produtos.
Exemplos:
Reduo no-microssmica
desaminao

38

NH2

anilina

N - C - CH3

acetanilida

Reduo dissulfdrica
C2H5 -S -S - C2H5
dietil dissulfeto

C2H5 - SH
etil mercaptan

Reduo microssmica

NO2

nitrobenzeno

NH2

anilina

Hidrlise
Certos xenobiticos so lisados antes de sofrerem outras reaes de
biotransformao. A mais comum destas reaes a hidrlise de steres, embora
amidas, nitrilas e hidrazidas, tambm possam ser hidrolizadas.
A hidrlise de steres (R-COOR) feita pelas enzimas denominadas esterases,
que podem ser de origem microssmica ou no. Geralmente estas esterases no
tem uma boa especificidade, ou seja, uma esterase pode, alm de hidrolisar
steres, provocar a quebra de acetanilidas, amidas e outros derivados da anilina.
Fase Sinttica ou de Conjugao
Um fator importante na toxicidade de um xenobitico a sua capacidade de ser
excretado, e parece que os rins dos vertebrados constitudo de maneira e
excretar eletrlitos mais facilmente que no eletrlitos. Assim, quanto mais ionizado
estiver um cido orgnico no pH do meio, mais rapidamente ele ser excretado
pelos rins. A ionizao, por sua vez, depende do chamado momento dipolo (ou
grau de polaridade), ou seja, da distncia entre o centro geomtrico de todas as
cargas positivas e de todas as cargas negativas. claro que molculas com
momento dipolo baixo (carga positiva perto da carga negativa) tero uma simetria
maior e, portanto, uma ionizao mais difcil. J molculas com grandes dipolos (ou
seja, molculas onde as cargas positivas e negativas esto distantes) tero uma
menor simetria e, consequentemente, maior ionizao.
Nas reaes de conjugao o xenobitico, provenientes ou no da fase prsinttica, se liga a substratos endgenos do organismo formando metablitos com
tamanho molecular elevado e, consequentemente, mais excretveis e menos
txicos. Ou seja, na conjugao observa-se: aumento do tamanho maior
polaridade maior ionizao maior excreo menor toxicidade.
Os principais compostos endgenos envolvidos na conjugao so:
39

 Aminocidos e seus derivados, tais como a glicina, cisteina, etc.

Carboidratos e seus derivados, especialmente o cido glicurnico e glicose.
Conjugao com compostos simples, como por exemplo sulfato e acetato.
O composto endgeno envolvido na conjugao est, geralmente, na sua forma
ativa, ou seja, ligado a uma coenzima da qual transferido para o xenobitico.
As coenzimas envolvidas so:
Coenzima A (onde est ligado o acetato ou outros cidos graxos de cadeia curta).
Adenosina ou fosfoadenosina fosfato (PAP) onde est ligado o sulfato, metionina e
etionina.
Uridina difosfato (UDP) onde se liga o cido glicurnico e a glicose.
As conjugaes mais freqentes so aquelas feitas com cido glicurnico e com o
sulfato.
Conjugaes com cido glicurnico
O cido glicurnico um derivado 6-carboxil da glicose, formado durante o
metabolismo deste acar. A forma ativa deste composto, o cido uridino difosfato
glicurnico (UDPGA) formado enzimaticamente na frao solvel do fgado. Esta
forma ativa doa o cido glicurnico para se conjugar com o xenobitico e esta
reao catalisada pela transglicuronilase ou glicuroniltransfe-rase, presente na
frao microssmica heptica.
O cido glicurnico que est em configurao no UDPGA, sofre inverso de
Walden e se conjuga com o xenobitico em configurao .
Os conjugados glicurnicos ou glicurondeos so muito polares e, portanto,
facilmente excretados do organismo. Em relao s substncias endgenas, so
poucas aquelas capazes de sofrerem conjugao glicurnica. Exemplo: tiroxina e
bilirrubina. como se o organismo tivesse guardado este tipo de conjugao para
a biotransformao de xenobiticos.
Conjugao com Sulfato
Este tipo de conjugao quase to comum quanto a anterior. Os produtos da
conjugao com sulfatos so sais de sulfatos cidos (SO 3) ou de sulfamatos
(NHSO3), que, no pH fisiolgico so totalmente ionizados e rapidamente
excretados pelos rins. Os ons sulfatos presentes no organismo tambm tero que
ser ativados para se conjugarem com os xenobiticos. Esta ativao envolve o uso
de ATP e feita pelas enzimas ATP-sulfato-adenil-transferase e ATP-adenil-sulfato3-fosfotransferase. Forma-se, ento, o PAPS, que a forma ativa do sulfato,
presente na frao microssmica heptica e que sob ao da sulfoquinase cede o
sulfato ao xenobitico, formando o conjugado.
III.2.4.1.3 - Fatores que influem na Biotransformao
Alm da induo e inibio enzimtica estudada anteriormente, outros fatores
podem alterar a biotransformao dos xenobiticos. So eles:
Dose e Freqncia:
A dose geralmente altera a via de biotransformao. Certas
enzimas possuem elevada afinidade, mas baixa capacidade para biotransformar
substncias exgenas. Por isto, sero rapidamente saturadas, quando doses
elevadas do txico so administradas e outras vias secundrias passam a ter um
papel mais importante. Exemplo: o acetaminofem em doses baixas (15 mg/Kg)
90% biotransformado atravs da conjugao com sulfato. Em doses elevadas (300
40

mg/kg) apenas 43% ser excretado como tal, passando a ser significativa, as
excrees como glicurondeo e cido mercaptrico (conjugao com glutation).
Em relao freqncia, ela pode levar a uma sensibilizao ou induo de
receptores enzimticos, aumentando a biotransformao.
Dieta e estado nutricional: O estado nutricional bastante importante para a
biotransformao; podendo alterar a atividade do Cit P 450 (oxidase ou redutase). As
deficincias em vitaminas, especialmente a C, E e do complexo B, reduzem a
velocidade de biotransformao. Elas esto direta ou indiretamente envolvidas na
regulao do Cit P450. Alm disto, suas deficincias podem alterar a energia e o
estado redox das clulas, diminuindo a produo de cofatores, necessrios para a
fase de conjugao. Uma dieta rica em lpides diminui, geralmente, a
biotransformao, uma vez que estes podem aumentar a suscetibilidade
peroxidao lipdica. Esta maior suscetibilidade pode se estender aos lpides das
membranas biolgicas, e com isto destruir os sistemas enzimticos intracelulares
levando a um aumento da toxicidade dos frmacos. Este papel desenvolvido,
tambm, pelas dietas pobres em protenas, visto que a menor concentrao protica
diminuir a sntese enzimtica e, consequentemente, a biotransformao.
Algumas substncias naturalmente presentes nos alimentos podem aumentar a
biotransformao dos xenobiticos. o caso dos compostos indlicos e dos
hidrocarbonetos policclicos aromticos; estes ltimos presentes em carnes
assadas, que induzem Fase I da biotransformao.
Sexo, Idade, Peso: J foi demonstrado que, para algumas substncias, existem
diferenas entre as respostas txicas de animais macho e fmea. Estudos feitos em
ratos demonstraram que as fmeas so mais suscetveis a uma dose de hexobarbital
do que os machos (elas dormem por um tempo maior). Este fato explicado pela
menor capacidade do fgado das fmeas em biotransformar xenobiticos tornandoas mais suscetveis ao da maioria dos agentes txicos. A menor atividade
heptica destes animais fmeas no entanto, ir diminuir a ao de frmacos que so
biotransformados pelo mecanismo de ativao (ex.: o tetracloreto de carbono e
halotano). Acredita-se que estas diferenas entre sexo sejam causadas pelos
hormnios sexuais, posto que, ao se administrar testosterona s fmeas, houve
aumento na capacidade de biotransformao e com a castrao de machos ocorreu
diminuio desta capacidade. A influncia do sexo sobre a biotransformao ocorre
tambm em processos que ocorrem em outros rgos como por exemplo nos rins.
Ex.: animais machos so mais suscetveis ao txica do clorofrmio,
provavelmente, por biotransformar mais rapidamente este solvente, originando o
fosgnio, metablito intermedirio ativo. Embora as diferenas entre sexo sejam
mais pronunciadas em ratos, outras espcies entre elas o homem, tambm
apresentam estas modificaes (ex.: nicotina, cido acetilsaliclico, heparina, etc.).
Idade: tanto os animais jovens, quanto os velhos, apresentam menor capacidade de
biotransformar xenobiticos e, consequentemente, so mais suscetveis aos seus
efeitos txicos. Geralmente, o Cit P 450 dos recm-nascidos tem apenas 20% a 50%
da atividade observada em adultos. Em relao aos idosos, no s a atividade
diminuda do Cit P450, mas tambm outros fatores, tais como menor fluxo sangneo,
menor eficincia no sistema da excreo renal e biliar, contribuem para a menor
biotransformao dos xenobiticos.
3.2.4.1.4 - Importncia da Biotransformao para as Anlises Toxicolgicas

41

Esta reside no fato de que a forma mais comum de se encontrar o agente txico em
material biolgico como produto biotransformado. Assim, conhecendo a
biotransformao do AT, sabe-se o que procurar na amostra enviada ao laboratrio.
Alm disto, conhecendo-se a biotransformao e os metablitos formados, fica
mais fcil saber que tipo de amostra a mais indicada para ser requisitada.
Exemplo: a metanfetamina, um anorexgeno do grupo anfetamnicos usado como
bolinha biotransformada no organismo, produzindo anfetamina, que excretada
pelos rins. Assim, quando da ingesto ou intoxicao com a metanfetamina, o
produto principal a ser pesquisado na urina dever ser a anfetamina. Os solventes
clorados do tipo CHCl 3 e CCl4 so muito pouco biotransformados no organismo e
quando isto ocorre o produto formado geralmente o CO 2, que ser, assim como
os precursores, eliminados pelo ar expirado. Logo no adianta solicitar ou receber
amostras de urina para serem analisadas.
J um outro solvente clorado, o tricloretileno, muito biotransformado no
organismo produzindo principalmente cido tricloactico (TCA) e tricloetanol (TCE),
eliminados na urina. Para este xenobitico a urina amostra biolgica adequada.
III.2.4.2 - Excreo
Este processo , muitas vezes, denominado Eliminao, embora pelo conceito
atual a eliminao tambm o processo de biotransformao. A excreo pode ser
vista como um processo inverso ao da absoro, uma vez que os fatores que
influem na entrada do xenobitico no organismo, podem dificultar a sua sada.
Basicamente existem trs classes de excreo:
eliminao atravs das secrees, tais como a biliar, sudorpara, lacrimal, gstrica,
salivar, lctea.
eliminao atravs das excrees, tais como urina, fezes e catarro.
eliminao pelo ar expirado.
O processo mais importante para a Toxicologia e a excreo urinria.
III.2.4.2.1 - Excreo Urinria
Sabe-se que a capacidade de um rgo em realizar uma determinada funo est
intimamente relacionada com sua anatomia e que os rins possuem um elevado
desenvolvimento anatmico, voltado para a excreo de substncias qumicas.
Os glomrulos renais filtram cerca de 20% do fluxo cardaco (os rins recebem 25%
deste fluxo) e apresentam poros bastantes largos (cerca de 40 A enquanto o de
outros tecidos medem cerca de 4 A). Assim, os glomrulos filtram substncias
lipossolveis ou hidrossolveis, cidas ou bsicas, desde que tenham PM menor
do que 60.000. A filtrao glomerular um dos principais processos de eliminao
renal e est intimamente ligado a um outro processo que a reabsoro tubular. As
substncias, aps serem filtradas pelos glomrulos, podem permanecer no lmem
do tbulo e ser eliminada, ou ento podem sofrer reabsoro passiva atravs da
membrana tubular. Isto vai depender de alguns fatores, tais como o coeficiente de
partio leo/gua; o pKa da substncia e pH do meio. De modo geral, as
substncias de carter alcalino so eliminadas na urina cida e as substncias
cidas na urina alcalina. Isto porque nestas condies as substncias se ionizaro,
tornando-se hidrossolveis e a urina , em sua maior parte, formada de gua.
Outro processo de excreo renal a difuso tubular passiva. Substncias
lipossolveis, cidas ou bsicas, que estejam presentes nos capilares que
circundam os tbulos renais, podem atravessar a membrana por difuso passiva e
42

carem no lmem tubular. Dependendo do seu pKa e do pH do meio, elas podem,

ou no, se ionizarem e, consequentemente, serem excretadas ou reabsorvidas.
O terceiro processo de excreo renal a secreo tubular ativa. Existem dois
processos de secreo tubular renal, um para substncias cidas e outro para as
bsicas estando estes sistemas localizados, provavelmente, no tbulo proximal. A
secreo tubular tem as caractersticas do transporte ativo, ou seja, exige um
carregador qumico, gasta energia, um mecanismo competitivo e pode ocorrer
contra um gradiente de concentrao. Algumas substncias endgenas, tais como
o cido rico, so excretadas por este mecanismo e a presena de xenobiticos
excretados ativamente, pode interferir com a eliminao de substratos endgenos.
A Penicilina um exemplo de xenobitico secretado ativamente pelos tbulos. O
uso de Probenecid (frmaco excretado pelo mesmo sistema) evita que este
antibitico seja secretado muito rapidamente do organismo. Geralmente, o que
ocorre no organismo uma combinao dos trs processos de excreo renal,
para permitir uma maior eficcia na eliminao dos xenobiticos.
III.2.4.2.2 - Excreo Fecal e Catarral
No so processos muito importantes para a Toxicologia. Os AT encontrados nas
fezes correspondem frao ingerida e no absorvida ou ento ao AT que sofreu
secreo salivar, biliar ou gstrica. As partculas que penetram pelo trato pulmonar
podem ser eliminadas pela expectorao no TGI e, se no forem reabsorvidas,
sero, tambm, excretadas pelas fezes.
III.2.4.2.3 - Secreo Biliar
Dentre as secrees orgnicas, a mais significativa para a excreo de
xenobiticos a biliar. O fgado tem uma posio vantajosa na remoo de
substncias exgenas do sangue, principalmente daquelas absorvidas pelo trato
gastrintestinal. Isto porque, o sangue proveniente do TGI, atravs da circulao
porta, passa inicialmente pelo fgado, e somente depois entra na circulao
sistmica. No fgado parte do xenobitico pode ser biotransformado e os
metablitos ou mesmo o produto inalterado podem ser secretados pela bile no
intestino.
Existem, sabidamente, trs sistemas de transporte ativo para a secreo de
substncias orgnicas na bile, a saber, para substncias cidas, bsicas e neutras.
quase certa a existncia de um outro sistema para os metais. Uma vez secretado
no intestino, os xenobiticos podem sofrer reabsoro ou excreo pelas fezes.
No se conhece o mecanismo que determina se a excreo ser urinria ou biliar.
Esquematicamente temos:
estmago fgado circulao sistmica

intestino
bile
o chamado ciclo entero heptico e a morfina um exemplo tpico de xenobitico que
apresenta tal ciclo. Ela conjugada com cido glicurnico no fgado e o
glicurondeo de morfina secretado pela bile no intestino. Neste local, pela ao
da enzima -glicuronidase, a morfina liberada e reabsorvida. O glicorondeo que
no for lisado ser excretado pelas fezes.

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III.2.4.2.4 - Outras secrees

A eliminao atravs da secreo sudorpara j conhecida h alguns anos.
Desde 1911 sabe-se que substncias tais como iodo, bromo, cido benzico, cido
saliclico, chumbo, arsnio, lcool, etc., so excretadas pelo suor. O processo
parece ser o de difuso passiva e pode ocorrer dermatites em indivduos
suscetveis, especialmente quando se promove a sudorese para aumentar a
excreo pela pele.
A secreo salivar significativa para alguns xenobiticos. Os lipossolveis podem
atingir a saliva por difuso passiva e os no lipossolveis podem ser eliminados na
saliva, em velocidade proporcional ao seu peso molecular, atravs de filtrao.
Geralmente as substncias secretadas com a saliva sofrem reabsoro no TGI.
Existe um interesse em relao secreo de xenobiticos no leite, pois este
acaba sendo ingerido por recm-nascidos. Geralmente as substncias apolares
sofrem difuso passiva do sangue para o leite e como esta secreo mais cida
do que o sangue (ela tem pH = 6,5), os compostos bsicos tendem a se
concentrarem mais a. J os compostos cidos tem uma concentrao lctea
menor que a sangnea. Vrias substncias so, sabidamente, eliminadas pelo
leite: DDT, PCB (difenil policlorados), Pb, Hg, As, morfina, lcool, etc.
III.2.4.2.5 - Excreo pelo ar expirado
Gases e vapores inalados ou produzidos no organismo so parcialmente
eliminados pelo ar expirado. O processo envolvido a difuso pelas membranas
que, para substncias que no se ligam quimicamente ao sangue, depender da
solubilidade no sangue e da presso de vapor. Estes xenobiticos so eliminados
em velocidade inversamente proporcional reteno no sangue, assim, gases e
vapores com K elevado (pouco solveis no sangue) so rapidamente eliminados,
enquanto os de K baixo (muito solvel no sangue) so lentamente excretados pelo
ar expirado. A freqncia cardaca e respiratria influem na excreo destes
agentes: a primeira nos de K alto e a segunda nos de K baixo. Em relao
presso de vapor, os lquidos mais volteis sero, quase exclusivamente,
excretados pelo ar expirado.
3.2.4.2.6 - Fatores que influem na velocidade e via de excreo
Via de Introduo: a via de introduo influi na velocidade de absoro, de
biotransformao e, tambm, na excreo.
Afinidade por elementos do sangue e outros tecidos: geralmente o agente txico na
sua forma livre est disponvel eliminao.
Facilidade de ser biotransformada: com o aumento da polaridade a secreo urinria
est facilitada.
Freqncia respiratria: em se tratando de excreo pulmonar, uma vez que,
aumentando-se a freqncia respiratria, as trocas gasosas ocorrero mais
rapidamente.
- Funo renal: sendo a via renal a principal via de excreo dos xenobiticos,
quaisquer disfuno destes rgos interferir na velocidade e proporo de
excreo.
III.3 - TOXICODINMICA
Esta a terceira fase da intoxicao e envolve a ao do agente txico sobre o
organismo. O AT interage com os receptores biolgicos no stio de ao e desta
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interao resulta o efeito txico. O rgo onde se efetua a interao agente txicoreceptor (stio de ao) no , necessariamente, o rgo onde se manifestar o
efeito. Alm disto, de um AT apresentar elevadas concentraes em um rgo, no
significa obrigatoriamente, que ocorrer a uma ao txica. Geralmente os AT se
concentram no fgado e rins (locais de eliminao) e no tecido adiposo (local de
armazenamento), sem que haja uma ao ou efeito txico detectvel.
Quando se considera a complexidade dos sistemas biolgicos (do ponto de vista
qumico e biolgico), pode-se imaginar o elevado nmero de mecanismos de ao
existentes para os agentes txicos. Alguns destes mecanismos, os principais em
Toxicologia, so resumidos a seguir:
III.3.1 - Interferncia com o funcionamento de sistemas biolgicos
III.3.1.1 - Inibio irreversvel de enzimas
O exemplo clssico deste mecanismo so os inseticidas organo-fosforados, que
inibem irreversivelmente a acetilcolinesterase (AChE). Estes inseticidas impedem,
assim, que a acetilcolina (Ach), um dos mais importantes neurotransmissores do
organismo, seja degradada em colina e cido actico, aps transmitir o impulso
nervoso atravs da sinapse. Ocorrer acmulo de Ach e, consequentemente, os
efeitos txicos decorrentes deste acmulo.
III.3.1.2 - Inibio reversvel de enzimas
Geralmente, os AT que atuam atravs deste mecanismo so anti-metablitos, ou
seja, quimicamente semelhantes ao substrato normal de uma enzima. Assim, o
agente txico captado pela enzima, mas no consegue ser transformado por ela,
interrompendo assim reaes metablicas essenciais para o organismo. uma
inibio reversvel porque o prprio organismo ao final da exposio capaz de
revert-la, em velocidade no muito lenta. O exemplo clssico a dos inseticidas
carbamatos, que inibem tambm a AChE s que reversivelmente. Outro exemplo
so os antagonistas do cido flico (usados no tratamento de tumores malignos e
como herbicidas). Estas substncias inibem enzimas envolvidas na sntese das
bases purnicas e pirimidnicas, impedindo, consequentemente, que haja sntese
de DNA e proliferao celular. Como estes frmacos no tem ao seletiva, podem
causar efeitos txicos em uma srie de tecidos e rgos.
III.3.1.3 - Sntese letal
Neste tipo de mecanismo de ao, o agente txico , tambm, um antimetablito.
Ele incorporado enzima e sofre transformaes metablicas entrando em um
processo bioqumico, dando como resultado um produto anormal, no funcional e
muitas vezes txico. Em outras palavras, h a sntese de substncias que no so
farmacologicamente teis e, dependendo da concentrao deste produto anormal,
pode haver morte celular, tecidual ou de sistemas biolgicos. Tem-se como
exemplo, o cido fluoractico (CH 2-F-COOH), usado como rodenticida e que atua
no organismo tomando o lugar do cido actico no ciclo do cido ctrico. Os
processos metablicos desenvolvem-se at formao de cido fluoroctrico (no
lugar do cido ctrico). Este produto anormal vai inibir a aconitase, enzima
responsvel pela etapa seguinte do ciclo. Assim, h formao de um substrato
anormal, txico, que impede o desenvolvimento do ciclo do cido ctrico,
indispensvel para o suprimento de energia de quase todos os organismos vivos.
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III.3.1.4 - Seqestro de metais essenciais

Vrios metais atuam como cofatores em vrios sistemas enzimticos, como por
exemplo os citocromos, envolvidos nos processos de oxi-reduo. Destacam-se o
Fe, Cu, Zn, Mn e Co. Alguns agentes txicos podem atuar como quelantes, ou seja,
se ligam ou seqestram os metais, impedindo que eles atuem como cofatores
enzimticos. Desta maneira, o processo biolgico, no qual estas enzimas atuam,
ficar prejudicado ou mesmo interrompido. o caso dos ditiocarbomatos. Eles se
complexam com metais, formando complexos lipossolveis e impedindo a ao
enzimtica. Este o mecanismo de ao do Antabuse, medicamento usado, por
muitos, no tratamento do alcoolismo.
III.3.2 - Interferncia com o transporte de oxignio
A hemoglobina (Hb), pigmento responsvel pelo transporte de O 2 dos alvolos para
os tecidos e da retirada de CO 2 dos tecidos para os pulmes, constituda de uma
parte protica (globina) e outra no protica (heme). No heme tem-se basicamente,
uma molcula de Fe2+ ligada a quatro molculas de protoporfirina. Este complexo
ferroprotoporfirnico o responsvel pela colorao vermelha da Hb.
Quimicamente o ferro possui 6 valncias de coordenaes, portanto no heme
restam ainda 2 coordenaes livres. Uma delas ligada globina formando a
hemoglobina e a outra (a 6a) ligada ao O2, dando origem a oxemoglobina (HbO2),
que o pigmento normal do sangue.
Existem alguns agentes txicos que alteram a hemoglobina e, consequentemente,
impedem o transporte de oxignio. So trs os pigmentos anormais do sangue, ou
seja, formas de Hb que so incapazes de transportar O 2.
-Carboxemoglobina (HbCO) que pode ser causada pelo CO, diclorometano, etc)
- Metemoglobina (MeHb) resultante, por exemplo da exposio a
anilina,
acetaminofeno, nitritos,etc;
- Sulfemoglobina (SHb), a droga oxidante metaclorpramida exemplo de um
agente sulfemoglobinizante.
No caso de carboxemoglobina, o monxido de carbono, que tem 210 vezes mais
afinidade pela Hb do que o O 2, liga-se sexta coordenao do Fe 2+, deslocando o
O2. Esquematicamente, tem-se:
HbO2 + CO

HbCO + O2

A HbCO incapaz de exercer a funo respiratria e efeitos decorrentes desta

hipoxia vo aparecer no indivduo exposto.
Existem vrios xenobiticos tais como os nitritos, anilina e acetaminofem, que uma
vez no sangue, oxidam os ons Fe 2+ da hemoglobina, formando a chamada
metemoglobina. O Fe 3+ da MeHb perde a capacidade de se ligar na 6 a
coordenao com o O2 e, assim, este pigmento no cumprir, tambm, a funo
respiratria. Dentro deste grupo de agentes txicos, que agem interferindo com o
transporte de O2, esto, ainda, os agentes que provocam a lise das hemcias. Com
a hemlise, a hemoglobina extravasada para o meio extracelular, onde
desnaturada. Haver assim menor quantidade de Hb e logicamente menor
transporte de O2 para os tecidos.
III.3.3 - Interferncia com o sistema gentico
III.3.3.1 - Ao citosttica
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Alguns agentes txicos impedem a diviso celular e, consequentemente, o

crescimento do tecido. Esta ao pode ser desenvolvida atravs de distintos
mecanismos, tais como a inibio enzimtica (j estudada) ou o encaixe entre as
duplas hlices do DNA. Neste ltimo caso esto as substncias denominadas de
Alquilantes, que ao se intercalarem entre as base de cada hlice, inibem o
crescimento celular. So usadas no tratamento do cncer, mas no tem ao
seletiva.
III.3.3.2 - Ao mutagnica e carcinognica
Certas substncias qumicas tm a capacidade de alterarem o cdigo gentico, ou
seja, de produzirem um erro no cdigo gentico. Se esta alterao ocorrer nos
genes de clulas germinativas, ou seja, que sero enviadas prxima gerao
(clulas hereditrias), pode ocorrer um efeito mutagnico. Este efeito possui um
perodo de latncia relativamente grande, se manifestando apenas algumas
geraes aps a ao. Isto porque, geralmente, a mutao ocorre em genes
recessivos e s ser manifestada se houver o cruzamento com outro gen recessivo
que tenha a mesma mutao. Logicamente, os estudos que comprovam esse efeito
(e no a ao, que relativamente frequente) so bastante difceis de serem
realizados e avaliados, o que faz com que, atualmente, poucas substncias
provoquem, comprovadamente, o efeito mutagnico. O mais comum existir
substncias com ao mutagnica mas incapazes de provocarem o aparecimento
de mutaes.
A ao carcinognica vem sendo mais intensamente estudada nos ltimos anos.
Nesta ao os xenobiticos provocam alteraes cromossmicas que fazem com
que as clulas se reproduzam de maneira acelerada. Esta reproduo incontrolvel
no produzem clulas harmnicas e perfeitas. Embora o mecanismo exato de
desenvolvimento do cncer no seja totalmente conhecido, aceita-se que esta
ao ocorra em duas fases distintas: a converso neoclssica ou fase de iniciao
e o desenvolvimento neoclssico ou promoo. Na fase de iniciao, um
xenobitico ou produto de biotransformao promove a alterao a nvel do DNA.
Esta leso origina a chamada clula neoplstica, que atravs da interferncia de
outras substncias qumicas e/ou fatores, muitas vezes desconhecidos, sofre
processo de crescimento, originando o neoplasma e o cncer instalado. Entre as
duas fases do processo carcinognico existe, geralmente, um perodo de latncia
que pode variar de meses a anos.
A teratognese resulta de uma ao txica de xenobiticos sobre o sistema
gentico de clulas somticas do embrio/feto, levando ao desenvolvimento
defeituoso ou incompleto da anatomia fetal.
(NOTA: neoplasma: massa ou colnia anormal de clulas. A neoplasia pode ser
benigna (tumor no invasivo) ou maligna).
III.3.4 - Interferncia com as funes gerais das clulas
III.3.4.1 - Ao anestsica
Um dentre os vrios mecanismos que podem resultar em efeito anestsico, a
interferncia com o transporte de oxignio e nutrientes para as clulas biolgicas.
O xenobitico se acumula na membrana de certas clulas, impedindo que haja a
passagem destes nutrientes. As clulas mais sensveis essa deficincia so as
do SNC, por necessitarem de maior quantidade destes compostos essenciais.
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III.3.4.2- Interferncia com a neurotransmisso

Na realidade, muitos dos mecanismos agrupados aqui podem decorrer de inibio
enzimtica, ou seja poderiam ser classificados no primeiro grupo de ao txica
citadas no item 3.3.1.
Vrios agentes txicos atuam alterando a transmisso neurolgica atravs da
interferncia com os neurotransmissores envolvidos. esta interferncia pode
ocorrer a nvel pr-sinptico, sinptico e/ou ps-sinptico. Exemplos:
bloqueio dos receptores de diferentes sinapses (curare);
inibio
do
metabolismo
dos
neurotransmissores
(praguicidas
organofosforados);
bloqueio na sntese ou metabolismo de neurotransmissores (mercrio);
inibio da liberao da liberao pr-sinptica dos neurotransmissores
(toxina botulnica - Clostridium botulinum);
estimulao da liberao de neurotransmissores (anfetamina)
bloqueio da recaptura dos neurotransmissores para as clulas pr-sinpticas
(imipramina, anfetamina).
III.3.5 - Irritao direta dos tecidos
Os xenobiticos que tem ao irritante direta sobre os tecidos, reagem
quimicamente, no local de contato, com componentes destes tecidos. Dependendo
da intensidade da ao pode ocorrer irritao, efeitos custicos ou necrosantes. Os
sistemas mais afetados so pele e mucosas do nariz, boca, olhos, garganta e trato
pulmonar. Destaca-se neste grupo, a ao dos gases irritantes (fosgnio, gs
mustarda, NO2, Cl) e lacrimognicos (acrolena, Br, Cl). Outra ao irritante de
tecidos a dermatite qumica. Os xenobiticos que apresentam esta ao txica
(substncias vesicantes como as mustardas nitrogenadas ou agentes queratolticos
como o fenol), lesam a pele e facilitam a penetrao subsequente de outras
substncias qumicas.
III.3.6 - Reaes de hipersuscetibilidade
Corresponde ao aumento na suscetibilidade do organismo. Aparece aps
exposio nica ou aps meses/anos de exposio; os efeitos desta ao diferem
essencialmente daqueles provocados pelo xenobitico originalmente. Os principais
tipos de reaes de hipersuscetilidade so:
III.3.6.1 - Alergia qumica (sulfonamidas)
Este tipo de ao txica, s desenvolvida aps absoro do xenobitico pelo
organismo e ligao com a protena formando o antgeno (o agente txico funciona
como hapteno). Com a formao do antgeno, ocorre, consequentemente, o
desenvolvimento de anticorpos e do complexo antgeno/anticorpo. Este complexo
se liga s clulas teciduais ou basfilos circulantes, sensibilizando-as, ou seja
desenvolvendo grnulos internos, contendo histamina, bradicinina, etc. Quando
ocorre uma segunda exposio do organismo ao mesmo xenobitico, os anticorpos
previamente desenvolvidos promovem a alterao da superfcie celular com
conseqente desgranulizao celular. Estes grnulos secretam na corrente
sangnea histamina e bradicinina, que so os responsveis pela sintomatologia
alrgica. Esta sintomatolgia bastante semelhante, independente do tipo de
xenobitico que a desencadeou. Os rgos mais afetados so pulmes e pele.
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III.3.6.2 - Fotoarlegia ( prometazina, sabes, desodorante hexaclorofeno)

As caractersticas deste tipo de ao txica so bastante semelhantes s da
alergia qumica. A diferena primordial entre os dois que, na fotoarlegia, o
xenobitico necessita reagir com a luz solar (reao fotoqumica), para formar um
produto que funciona como hapteno. Aps a sensibilizao, sempre que houver
exposio ao sol, na presena do xenobitico, haver o aparecimento dos
sintomas alrgicos. importante ressaltar que a fotoalergia s aparece aps
repetidas exposies.
III.3.6.3- Fotossensiblizao (agentes branqueadores, furocumarinas)
Estes xenobiticos, quando em contato com a luz solar, formam radicais altamente
reativos que produzem leses na pele, muito semelhante s queimaduras de sol.
Esta reao pode aparecer logo na primeira exposio. As leses resultantes da
fotossensibilizao podem persistir sempre que houver contato com o sol, mesmo
sem nova exposio ao agente qumico.
IV - BIBLIOGRAFIA
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basic science of poison. 4 ed.,New York:Pergamon Press, 1991.
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General. Ed. Diana, Mxico, 1978
LARINI, L. - Toxicologia - 2 Ed., Editora Manole, 1993.
FREDDY HAMBURGUER; JOHN A. HAYES; EDWARD W. PELIKAN - A guide to
general Toxicology., Karger Continuing Education series, V.5, 1983
ERNEST HOGGSON & PATRICIA E. LEVI - Introduction to Biochemical Toxicology.
2 ed. Appleton & Lange Norwalk, Connecticut, 1992
FERNCOLA,N.A.G.G. - Nociones basicas de Toxicologia, ECO/OPAS, Mxico, 1985
OGA, S. (Ed.) - Fundamentos de Toxicologia. Atheneu:So Paulo, 2a. edio, 2003
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