NOTIUNI FUNDAMENTALE DE FIZIOPATOLOGIE ‘Tabla de materii Definiia fiziopatologiei Boala Btiologie, reactivitatea, factori predispozamti, fact |. Patogeneza Fiziopatologia senescentei Fiziopatologia oncogenezei Fiziopatologia stresului - Sanogeneza 1 1 1 le 1 1 I i 1.1. DEFINITIA FIZIOPATOLOGIEL Fiziopatologia este studiul functiilor organismului in conditii de boala/sindrom ; explica ecanismele modificarilor functionale din boald/sindrom si consecinfele clinice ale acestora, Cuprinde toate aspectele care tin de: conditile de instalare a bolii (etiologie, factori de rise) ‘mecanismele bolii (patogeneza, interferenta mecanismelor patogenetice initiale cu functia lunor organe si sisteme aflate Ia distanfi de locul mecanismului patogenetic initial), consecintele boli (fiziopatologia manifestarilor clinice, fiziopatologia complicatilor, vindecarea). Prin faptul c& analizeaza alterarea functilor diferitelor organe sau fesuturi si se foloseste de explorarea parametrilor cuantificabili, fziopatologia sc deosebeste de anatomia patologicd, care studiazd modificarile morfologice in condiqii de boald si se foloseste de observarea direct a acestora, Mai mult, prin studiul verigilor patogenetice ale tuturor disfunctiilor organelor si sistemelor in cadrul aceleiasi boli (sau in prezenta concomitenta a ‘mai multor afectiuni la acelati pacient, fiziopatologia urmadreste toate relate intersstemice in condijii de boale. Fiziopatologia este congruenta cu anatomia patologict $i semiologia fiind astfel o etapa introductiva obligatorie in medicina clinie8, pentru ca este domeniul care face puntea intre stiintele fundamentale si cele clinice (fig. 1.1) MopiFicari || FIZIOPATOLOGIE FUNCTIONALE = SEMNE SI BOALA sIMPTOME [4] MEDICINA SEMIOLOGIE emice MopiFicari |, / ANATOMIE, STRUCTURALE PATOLOGICA Figura 1.1 in medicina preclinica. Prin tot ecea ce reprezinta,fiziopatologia este domeniul care ajutd student si medic Practicienis& infeleaga cum si de ce apar diferitele semne si simptome, ce mecanisme slau ka baza bolilor siastfel;cum pot stabili o terapie adecvaté. Aceasta pentru c& un tratamenteficient este in primal rind etiologic gi patogenetic, adresat cauzelor si mecanismului boli respective. 12.BOALA, ETIOLOGIA, REACTIVITATE, FACTORI PREDISPOZANTI, FACTORI DE RISC BOALA Starea de siinitate necesita un echilibru al mediului intern, Procesul de menginere a stari de stnitate se numeste homeostazie. Cand apare o tulburare severi a homeostaziei organismului, se instaleaza starea de boalt (fig 1.2) SANATATE tun DezweniciaR OME Os Mic Womrasraric Figura 1.2: Homeostazia in starea de siinitate si boalt Boala este definité ca o tulburare a homeostaziei organismului, care duce la modificdri functionale saw/si structurale, Alteririle apar inital la nivel celular, iar apoi se exprima la nivel de fesut, organ, somatic si pot fi recunoscute ca boala Nu intotdeauna exist o corelatie directi intre modificirile functionale si cele structurale, Pot exista modificdri functionale severe fra asocierea unor alteriri morfologice. De exemplu, in infectia cu Vibrio cholerae, toxina specifick se comporti ca si un mediator normal pe celulele epiteliale din intestinul subtite si stimuleaza adenilciclaza. Efectul este 0 hiperseeretie si diaree apoasa profuza, cu tulburiri functionale determinate de deshidratare g dezechilibru electrolitc, fara modificdri structurale. Doar in faze avansate, complicatile pot induce i modifictri morfologice ale mucoasei intestinale. De asemenea si modificdrile structurale pot caracteriza boala fard a fi asociate cu ‘modificari funetionale. Astfel se intimpla in cazul unor tumori benigne care prin localizare sau dimensiune nu tulburd functia local, Ansamblul semnelor si simptomelor specifice unui grup de boli formeaz8 un sindrom, De exemplu semnele si simptomele comune tuturor anemiilor formeaza sindromul anemic. ~ boli cardiace, cerebrale, hepatice, pulmona ~ dupa criteriul etiologic —traumatice, infectioase, metabolice etc ~ dupa criteriul semiotogic —supraacute, acute, subacute, eronice = dupa criteriul ontogenetic ~ dobandite, congenitale, ereditare. ETIOLOGIE, REACTIVITATE Orice boald este determinata de o cauzi, numiti agent etiologic sau etiologe. Initial agenti etiologic determina modifieari localizate la nivelul unui fesut sau organ. Acestealaptare-aparare. Daci ele pot compensa tulburarea atiologici, se menfine echilibrul homeostatic. in cazul in care nu se Poate compensa tulburarea indus de agent etiologici si mecanismele de adaptare-apirare sunt depasite, se instaleaza diferite tulburari functionale si/sau morfologice specifice bolii respective, exprimate clinic prin seme si simptome Daca procesul patologic este de amploare, se asociaz si modificari la nivelul intregului organism, respectiv manifestiri sistemice (fig.1.3), Ansamblul de rispunsuri ale organismului fata’ de stimulii intemi sau externi reprezint& reactivitatea O reactivitate normalé asigur’ menjinerea homeostazei organismului, Scaderea reactivitafii ~ hiporeactivitate (ex. deficite imune), sau cresterea reactivitiii — hiperreactivitate (ex. alergii), predispune la boa, influenjeazi apatilia gi evolufia acesteia ‘AGENT ETIOLOGIC [CeLuLk REACTH OE Moorricher Roaprane FUNCTIONALE eur STRUCTURALE SEMNE-SIMPTOME DE BOALA Figura 1.3: Patogenia general Daci etiologia unei boli nu poate fi identifieata, boala se numeste Factori etiologici pot fi clasificai in functie de mai multe crite: 1, momentul in care intervine raportat la ontogeneza a. genetici, respectiv informatia genetica alteratd (ex. fibroza chistica) b. congenitali, actioneaza asupra embrionului in viata intrautering (ex. consumul de alcool de eatre mama determin’ modificari congenital la ft) ¢. dobanditi, espectiv factori ce actioneaza dupa momentul nasteri (exinfecti, traumatisme) 2, natura agentului etiologic a. chimici (ex, acizi, baze, sarur, droguri) bi fizici (ex. termici, electric, radiatii, mecanici) . biologici (ex. agenti patogeni) 4. sociali (ex. stres, poluare) 3. provenienta agentului etiologic a. endogeni (ex. factori genetic’) b-exogeni (ex. infectii) 4, momentul in care intervine agentul etiologic raportat Ia alte etiologii a. primari (ex, virusul gripal pentru gripa) b, secundari (ex. pneumonie bacteriana dupa o viroza respiratorie) Uneori factor etiologici nu actioneaza izolat, ci in asociere cu factorié predispozanti si cei de rise, Formaind impreund complexul etiologic.FACTORI PREDISPOZANTI, FACTORI DE RISC Factorii predispozanfi sunt cei care crese susceptibilitatea organismului, sistemului, Organului sau fesutului fafa de un anumit agent etiologic. CAleva grupe de factori predispozangi sunt © Constitutia genetica ‘+ Factori de mediu (ex. radiafii, temperaturi extreme, substanfe toxice) + Nuttifia (ex. malnutrija, alimentajie carenfiald, excese alimentare) * Bioritmurite endogene si exogene * Sexul (ex. guta apare mai frecvent la barbafi, osteoporoza apare mai frecvent la femei) ‘+ Varsta (ex. nou nascuti si varstnicii sunt mai predispusi la infecti) © Stresul * Stilul de viata (ex. fumat, consum de alcool, actvitate fizica) Factorii de rise sunt cei care crear’ condifii favorabile pentru actiunea factorilor etiologici. Ei sunt grupafi in doua categori 1. factori de rise intrinseei = fenotipici (ex. obezitatea factor de rise pentru diabet zahara tip 2) ~ _genotipici (ex. tipuri HLA asociate cu diabetul zaharat tip 1) Epigenetica este puntea dintre factorii genotipiti si fenotipici, deoarece analizeaza ‘modificarile cromozomiale si identified locusurie unde se produc modificdrile cromozomiale ce induc modificarea expresiei genelor sau ale fenotipului celular, neinsojite de modificant ADN. Cea mai mare parte a studiilor de epigenetica vizeaza modificarea legiturilor covalente sau noncovalente ale ADN gi histonelor. 2. factori de rise extrinseci * profesionali (ex. pulberi cu Si pentru silicoz) = geografici (ex. deficitul de iod pentru gusa) * iatrogeni (ex. tratamente necorespunzatoare) © stresul fn concluzie, boala este remuhatul interacjiunii dintre reactivitatea individului si elementele complexului etiologic. De exemplu, in cazul agentul etiologic bacilul Koch. pe fondul unei hiporeactivitaji determinata de un deficit un, Ia 0 persoand expust la factori de riso (muneeste fizic in mind) si predispozanti (munca in conditii de umiditate 51 temperatura scizuta) determina aparifia tuberculozeiTuseRCULOZA Figura 1.4: Complexul etiologic si reactivitatea in determinarea boli 13, PATOGENEZA Patogeneza bolii stabileste secvenfele specifice prin care aceasta evolueaa (mecanismele bolii). Pentru stabilirea patogenezei se utilizeaza tre categori de date * istoricul boli ‘+ examenul obiectiv «+ investigatile paraclinice Cu ajutorul acestor date se stabilesc stadiile patogenezei fiecdrei boli. De exemplu, Pentru bolle infectioase se disting 4 stadii patogenetice : 1. Stadiul de incubatie a bolii este perioada dintre momentul in care a inceput sa actioneze factorul etiologic si momentul in care apar manifestari nespecifice: 2 Stadiul de debut al bolii este perioada dintre momentul in care apar manifestiri nespecifice de boala (ex. febra, greata, inapeten{a, astenie) si momentul in care apar ‘manifestari specifice, 3. Stadiul de manifestare a bolii este perioada dintre momentul in care apar manifesta specific bolt respective (ex ctrl specific hepattelorinfectioase) # c/Spa4y/-a /ok 4. Stadiul de sfarsit/prelungire al bolii poate evolua in trei moduri: ?—/ 4.1. Vindecarea (sanogeneza), prin infaturarea agentului etiologic si reluarea funetiilor normale 4.2. Cronicizare, prin progresia in continuare a boli 43. Moarte, cénd functiile vitale nu mai pot fi menjinute. in condifii normale celula tinde si menjina ghomeostazia, printr-o serie de mecanisme, pentru a asigura functiile de baza. Astfel sunt ‘© Menfinerea unei structuri gi a unei funetii normale a ADN (astfel se asigura sinteza normal’ de acizi nucleici, proteine lipide si hidrayi de carbon) * Confinut normal de enzime - cantitativ si calitativ (necesar asigurasii unei funetii normale) gn‘+ Integritatea membranelor celulare si a proteinelor transmembranare (necesare ‘unui transport transmembranar normal) * Aport adecvat de substrat si oxigen la fiecare celula Fiecare dintre acestea este necesara si, in plus, sunt strins corelate, ceea ce face ca ‘ulburarea celulara inifala sf fie dificil de identical, Efectele tulburdrilor celulare depind de tipul de mecanism patogenetic si de locul unde acesta actioned, 1.3.1. MECANISME PATOGENETICE CELULARE Principalele tipuri de mecanisme patogenctice celulare sunt © deficit * efect toxic ‘= agenti fizici ‘© agenti chimici agenti biologici © tulburdri de reglare neuroendocrini. DEFICITE CELULARE osveptie ug 0 iat cellars normala este neoesar un aportcorespunator de substan“ Deficitul total sau partial al unei substanje influenfeaza functia celulei $i poate chiar altera structura acesteia, ‘Cele mai importante cauze de deficite celulare sunt: 1, Deficitele nutritionale ~ acestea sunt deficite primare, dact sunt determinate de lipsa/scaderea unui principiu alimentar in dieta alimentard, sau sunt secundare, daca sunt caracterizate de existenfa principiului alimentar in diets i imposibilitatea utlizari sale corespunzsoare Ze exemplu deficit de taming in slimentai este un deficit mutton primar, ce determina tulburiti lo nivelul celuleinervoase, deoarece tiamina este absolut necesardesfésutéit normale a ‘metabolismului hidrafilor de carbon, sursa energetcd a acestor celule, In sindroamele de ‘malabsorbjie apar deficite nutritionale secundare, deoarcce alimentele consumate mu pot fi ie crejunztor 2. Defectele genetice - pot interesa reglarea sau sinteza unor metaboliti Mpc exemp, in anemia perio dri uni dfet pene nu se sinter in icons as factorulinirinse 5 fick el mu se poate abcebicorespunitervitamina B12. Deficit de tein 'BI2 determin o devolae anol hemailo, reduce capcitatca de transport eNgeni 3 induce hipoxie sar. 3. Infectiile - pot determina deficite pentru ci agen{ii patogeni utilizeaz substantele organismului pentru de/voltarea si proliferarea lor. De exemplu in infefile virale mukiplicara virusului se face prin folosirea substratului celule infectate, cee ce determina un deficit pentr cella avd4. Hipoxia reprezinta un termen general care defineste deficitul de oxigen (in special prin aport de oxigen insuficient ~ respiratorfhematc) Ischemia reprezinta reducerea relativa sau absoluti a aportului sanguin tisular/celular (oxigen si nutrienfi - in Principal lucoza). Ischemia se produce prin mecanisme vasculare. Ischemia poate fi 9 cauza de hipoxe sau anoze tsular Jeeulara {in conditii de oxigenare normal, majoritatea oxigenului este utilizat de mitocondrii pentru generarea ATP prin fosforlare oxidativa. In condifi de ischemie, au loc o serie de evenimente in cascada care stau la baza modificdrilor celulare reversibile sau ireversibile Cascada ischemics: ~ In condifile deficitului de oxigen, productia de ATP prin fosforilare oxidativa devine deficitara ; creste cantitatea de AMP , fenomen care stimuleaza glicoliza anaeroba in condifi de glicoliza anaeroba se produc cantitijicreseute de acid lactic, ceea oe determina sciderea pH-ului intracelular ; acidoza intracelulara determina denaturarea proteinetor. ~ deficitul de oxigen produce si disfunctia pompei Na/K dependenta, ceea ce favorizeazt acumularea intracelulara a Na si Ca; ~ acumularea intracelulard de Na duce la cresterea influxului de apa (edem celular), care contribuie la moartea celulei; ~ cresterea concentrafiei intracelulare a calciului determina generarea in exces de ‘molecule toxice cum sunt radicalii liberi i de enzime Ca- dependente cum sunt calpaina, endonuclearele, ATP-avele si fosfolipazele; ~ pe misurti ce fosfolipazele distrug membrana celulard, aceasta devine tot mai Permeabild la factoriilezionali din exterior care, in cele din urma determina moartea celulei: = caspazele determina moartea celulara prin apoptoz4; ~ dacd moarte celulei se produce prin necroza (sub influenta factorilor exogeni) se elibereaza produsi toxici in mediul extracelular, care pot initia injuria celulelor din jur ~ daca apare fenomenul de reperfuzie injuria celulelor ischemiate poate fi de asemenea augumentati de moleculele toxice aduse de restabilirea uxului sanguin (injuria de reperfuzie). ~ etapa finala este reprezentaté de initierea fenomenului inflamator si fagocitarea celulelor neviabile. Disfunctia celulard reversibild ~ este reprezentati de stadiul in care apare reducerea fosforilarit oxidative, depletia ATP-ului, disfunctia pompei Na'K dependenta, Disfunctia celulara ireversibild - este marcatti de momentul in care incepe permeabilizarea ‘membranei celulare si leziunile mitocondriale precum si de aparifia modificarile morfologice caracteristice mortiicelulare (prin apoptoza sau necroza),ISCHEMIE ¥ Disuntia pompel Na/K dependenta Y Depolarizare . + Eliberare de glutamat Deschiderea canalelor de Ca ¥ ¥ a AMPA Teena) | RAM : Eliberarea Ca din depozitele intracelulare_ EL Influx crescut de Ca q L CRESTEREA INTRACELULARA A CALCIULUL MOARTEA CELULEL Figura 1.8: Consecinteleischei ccelulare (neuron). * In sister nervos exist 2 tipur de receptor pentru neuretransmiator: receptor ionotopict receptor ‘metabotropici Receplori ionoopici activa determing deschidereacanalelor inice de Na, K sau Cl, permit intrarea acesiorioni in celui Reseptorii metabotropic’ —reeepor cae nu frmeaza canae ince; ci sant lps funcsional indirect de canaleleionice memtranale prin intermedia semnalelrtransmise de proeina G (messger 4d ordin I) sau alte tipur de protein semnal {in condifi fiziologice in cazul ischemiei/hipoxiei organismul dispune de mecanisme endogene compensatori: expresia hypoxia inducible factor-I (HIF-I) si a VEGF (vascular endothelial growth factor) care stimuleaza angiogeneza ; HIF-1 mai stimuleaz§ vasodilatatia, glicoliza, ertropoeza si fosforilarea oxidativa, EFECT TOXIC CELULAR Efectul toxic al unor compusi este un important mecanism de inducere a tulburailor celulare, Substanjele cu efect toxic interferd cu functia celulara in diferite modu, ce depind de provenienff, structura gi alte proprietafi. in functie de provenienfa lor , toxicele pot fi exogene sau endogene ‘Toxicele exogene sunt | nonbiologice = substante chimice exogene care nu pot fi tolerate la nici o concentratie (ex. CCl.) si substanfe chimice care devin toxice cand depagese dova maxima admis (ex, intoxicatile cu medicamente) 2. biologice = toxine produse de organisme vii (ex. bacteri, fungi) MExemple de toxine bacteriene: 1. Exotoxinele determina:Ribozilarea proteinelor intracelulare (ex. toxinele din holer difterie) Lezarea membranelor celulare prin efect enzimatic (ex. Clostridium perfringens) Interferarea cu anumii neurotransmitatori (ex. C. Botulinum, C. Tetani), 2, Endotoxinele lipopolizaharide - LPZ) determina: * Generarea unor mediator (ex. citokine, NO, derivatitacidului arahidonie) * Actioneaza direct asupra celulei Toxicele endogene pot apare in dferite moduri * Defecte genetice ce determina producerea unor compusi patologici ce actioneaz © Direct. - gangliozidoza tip 1 (boala Tay-Sachs) ~ deficit de hexozaminidazi A care induce tulburarea metabolizirit lipidelor si determina depozitarea de gangliozide in tesutul cerebral si alte fesuturi ; boala Wilson — deficitul de ceruloplasmind determina acumularea de Cu in nucleii lenticular, ficat si come; (© Indirect, cénd defectul genetic duce la formarea unor compusi ce nu sunt toxici direct, dar activeaza alte c&i metabolice ce duc la formarea de compusi toxici (ex. fenileetonuria. © Tulburdri cireulatorti, ce determina ischemie si acumularea de cataboliti pana la nivele toxice; + Radiatiiionizante, care pot induce tulburiricelulare prin diverse mecanisme, cum arf © la doze miei pot interactiona cu diversi compusi celulari cu formarea de radicali liberi ‘© _alterarea pompei de Na’/K" si aparitia edemului celular acut © acumularea de trigliceride in exces in celule parenchimatoase (miocard, fica, rinichi) ep) a = Ered | Tengen LL. [esenorsor ]_— |i | (assimorar omer a [Rammowamn] | CHORE LizdzOMIAL —__| | oe POTENSIUNE >) =—— Efectul toxic al endotoxinelorRadicalii liberi sunt atomi sau molecule care au un electron impar pe orbita exterioara Aceasta proprietate te confera o mare reactvitate. Prin interactiunea cu molecule intra/extracelulare determina formarea unor noi radicali liberi si astfel se realizeaz& un sistem de amplificare a procesului de generare de radicali liber. Prezenfa naturala a unor mecanisme de neutralizare a radicalilor liberi (mecanisme de neutralizare enzimatice - ex. superoxid-dismutaza, catalaze, peroxidaze, sau nonenzimatice — ex. vitamina E, acidul ascorbic, cisteina) in mediul celular si extracelular, sugereaz faptul c& xgenetatea radicalilor liberi nu este un fenomen ocazional asociat unor circumstange anormale, Exista in mod normal o sinteza de radicali liberi. Cel mai bun exemplu este generarea de radical liberi in macrofage in scopul distrugerit unor bacterii (efect bactericid). in acetagi timp insd, s-a demonstrat c& producerea de radicali liberi in eXces (ex. Specii reactive ale oxigenului-SRO), depasind posibilitjile sistemelor de neutralizare, este calea efectoare comuna multor tipuri de tulburari celulare asociate proceselor patologice (ex inflamatii, iradiere, toxicitatea ozonului si a oxigenului, ateroscleroza, imbatranire, efectul toxic al unor substanfe chimice (ex. CCl) leziunile induse de ischemie si reperfuzie din infarctul miocardic, fumat, cancerogeneza) Principalele mecanisme toxice ale SRO sunt: = Peroxidarea lipidelor nesaturate din membranele celulare si alterarea transportului de calciu, cu acumulare intramitocondriala a calciului = Alterarea structurit ADN si a proteinelor => Reactia cu diverse molecule din compartimentele hidrice‘ionice intra/extracelulare gi alterarea reaciilor in care acestea erau implicate. Hiperoxia apare cand se administrearA oxigen exogen in exces. in astfel de situait excesul de oxigen este utilizat mitocondrial si se formeaz in exces SRO. in conditi fiziologice celula se adapteaza la stresul oxidativ prin exprimarea genelor responsabile pentru ‘mecanismele antioxidante endogene. Dact capacitatea acestora este depasitt, SRO pot leza direct celulele sau pot initia activarea unui proces inflamator la nivelul epiteliului pulmonar Ex retinopatia de prematuritate: Reoxigenarea apare cand dupa un episod de hipoxigfischemie se reface rapid aportul de oxigen (reperfuzie). Leziunile de reoxigenare (ex. leziunile de reperfuzie) seamana ca mecanism cu cele din hiperoxie, deoarece se datoreaza formari in timp scurt a unor cantitafi prea mari de SRO, ce nu pot fi neutralizate de mecanismele antioxidante naturale. Un nivel scivzut al stresului de reoxigenare/teperfuzie poate fi insi protector, deoarece creste revistenta fafa de eventuale episoade ischemice ulterioare, fenomen denumit preconditionare ischemica. Episoadele repetitive de hipoxie-reoxigenare (ex sindromul de apnee in somn) determina eliberate repetitiva de SRO, ceea ce induce o activare a rispunsului inflamator. Datoriti rispunsului sistemie asociat inflamatiei, ele reprezinta un factor rise cardiovascular semnificativ * Prio Prionii sunt particule subvirale ce nu posed’ acizi nucleici, Ei provin din proteina normal PrPc, care modificata formeazit proteina prionica PrPsc-27-30. Gena umana pentru PrPc este pe braful scurt al cromozomului 20. PrPc este o glicoproteind ancorat’ pe membrana majonitafii celulelor, @ carei functie nu se cunoaste, Prionii nu activeaza un rispuns inflamator sau imun i nu sunt inactivafi de mecanismele normale ce inactiveaz’ agentii 10Patogeni. in plus, determina modificares precursorilor proteinelor gazdei in amiloid Bolle prionice afecteaza sistemul nervos\eifite encefalopatii spongiforme (ex. boala ..vacii nebune™ si variantatransmisd la om numitd boala Creuzfeldt-Jakobs, boala Kuru cate apare aproape exclusiv la populatia din Noua Guinee care practic canibalismul), au incubatie Indelungata (37-40 ani) si o evoluyie lent gi fatal Producti de PrPs are loc in nucleu (ARN comansa producti aesteia) Prion traverseazacelula si ajung la membrana celulara unde fzioneaza cuca (b,c, d Prion polimerizzaza (in inl apar ca iste vezicule eu fibril) Patrunderea pronilor in tesutul cerebral via axon prin fix rettograd (0) (alta ruta de patrundere in SNC este via limfocite (g) sua prin asitocitele eu care neuronul vine in contact (H) AGENT FIZICI Agentii fizici pot determina traumatisme celulare, ce pot afecta integritatea structural a celulei, Exemple de agent fizici sunt + Agentii termici + Temperaturile scazute pot determina hipotermie (anomaliile celulare sunt determinate de hipoxia tisulara) sau degerituri (anomalii celulare induse de scaderea perfuziei locale si formarea de cristale de apa in citoplasma) + Temperaturile crescute pot determina modificarea structurii proteinelor sau hipertermie cu depletie hidroelectrolitics + Presiunea mecanicH, care peste un anumit nivel determina alterari structurale celulare ffAGENTI CHIMICI = exercita in principal efect toxic celularitisular specific, in funcjie de natura agentului AGENTI BIOLOGICI + Infectiile eu diverse mecanisme: roorganisme pot determina leziuni celulare prin + Efect toxic (prin endotoxine si exotoxine) + Eliberarea de enzime ce au efect distructiv asupra fesutului conjunctiv + Virusurile care prin multiplicare intracelular& determina lezarea_membranelor celulare + Microorganismele de talie mare care ataci celule individuale (ex. in malarie parazitul patrunde si in stadile finale de dezvoltare distruge hematile - hemoliza) + Reactiile imune (infectioase sau noninfectioase) + Reactiile antigen-anticorp de pe suprafata celulelor pot determina moartea celulei (ex. cdnd virusii nou formai sunt eliberati din celula infectata proteinele Virale sunt incorporate in membrana celulara si recunoscute ca antigene de citre anticorpii specifici) sau altereaz4 integritatea morfo-functionalai a membranei (ex virusul hepatitic B formeaza pori in membranele hepatocitelor) + Reactiile imune in care participa sistemul complementului prin activarea complexului litie determina liza locala a membranei celulare (ex. incompatibilitatea de grup sanguin in transfuzii) TULBURARI DE REGLARE NEUROENDOCRINA Activitatea sistemului imun si raspunsul inflamator sunt reglate neuro-endocrin. in acelasi timp, citokinele implicate in réspunsul imun sau inflamator pot influenja reglarea neuro-endocrin. Din acest motiv acest mecanism bidirectional poate fi tulburat de orice factor care intervine excesiv-deficitar in vergile neuro-endoctino-imune De exemplu, in inflamatii pot apare secundar fenomene depresive sau medicamentele ntiinflamatoare pot avea asociat efecte antidepresive / Pysexs FEBRA stenanale a BS i. mt fs nerctm OS Ee sacnorag om Bes wefan Figura 1.7: Corelafile bidirectionale neuro-endocrino-imune 1.3.2, CONSECINTELE MODIFICARILOR CELULARE Consecinjele diferitelor mecanisme patogenetice celulare depind de raportul dintre reactivitate si agentul etiologic. Initial, sunt activate diferite modificdri adaptative ‘Acestea sunt eficiente insd doar fati de agenti etiologici slabi sau moderati. Cei severi nu Pot fi contrabalansati de rispunsurile adaptative si genereazi modificiri functionale si/sau structurale care pot determina moartea celular. CELULA, CELULA — MODIFICARE —_MODIFICARE—_ MOARTE NORMALA —ADAPTATA —REVERSIBILA IREVERSIBILACELULARA eH (e 2 AGENT AGENT AGENT. ETIOLOGIC ETIOLOGIC ETIOLOGIC BLAND MODERAT. SEVER Figura 1.8: Consecinfele modificirilor celulare Uneori este dificil de identificat modificarea initiala, pentru ci manifestarea initial Poate st nu coincida cu inceputul procesului sau modificdrile consecutive s& anuleze pe cea initial MODIFICARI FUNCTIONALE, Modificarile functionale sunt determinate de alterari la nivelul receptorilor sau a transmiterii semnalelor intracelulare:+ Numar anormal de receptor (ex. scdderea numarului de receptori edind exist o crestere persistent a concentratiei de hormoni ~ reglare reduetiva) + Alterarea afinitatii receptorilor (ex. afintate scizutd pentru LDL in hhipercotesterolemia familiala tip 11) + Tulburarea.transm recepiorilor + Anomalii ale mesagerilor intercelulari (ex. toxina holerica determing ‘resterea cAMP si drept consecinta creste secrefia de NaC! in lumenul intestinal si apare diareea masiva). Initial modificdrite finctionale sunt adaptative, dar apoi pot determina acumularea intracelulari a unor substanfe fenomen care deremind moartea celular 1. Modificdrile funetionale adaptative ajuta la mentinerea homeostaziei celulare. Ele sunt reversible, deoarece pot fi activate la nevoie si dezactivate cdnd solicitarea se intrerupe. incipalele tipuri de modificdri functionale adaptative celulare sunt: ‘+ Activarea unor ei metabolice alternative In conditii nefavorabile celula are posibilitatea de a activa cai metabolice alternative (cx. in hipoxie se activeaza glicoliza anaerob’, in deficitul de glucozi unele celule utilizeaza ca sursi de energie lipidele) + Sinteza de proteine de stres Proteinele de stres (heat shoott-proteins) sau chaperone, sunt produse de celule ca raspuns la factorii de stres, prin stimularea expresiei unor gene inductibile (ex. ischemia miocardic& scurt stimuleaza sinteza proteinelor de sires). Ele sunt fie secretate activ de celulele supuse stresului, fie sunt eliberate in cursul necrozei celulare. Proteinele de stres interactioneaza cu diferite tipuri celulare prin receptori specifici sau intr in circulate Principalele proprietati ale proteinelor de stres sunt utile: > Leagi proteinele alterate si le fac mai accesibile pentru enzime. > Stabilizeaza proteinele denaturate > Au proprictati imunomodulatoare. > Au propritafi pro/aniinflamatoare Sunt imunogene. Existd insa si ehaperonopatii dobandite/zenetice prin excess, deficit sau anomalii ale proteinelor de ste > in anumite boli inflamatori exist reactit imune fata de proteine de stress (ex. Poliartrta reumatoida, diabet tip 1, ateroscleroz8) > au fost identificate mutatié ale proteinclor de stress (chaperonopat zenetice) asociate cu sindroame neurologice (ex. Bardet-Biedl, Williams), ¢ardiomiopatia dilatativa si altele. > In unele tumori favorizeaza cresterea si proliferarea celulara. intracelulare a semnalelor dup’ ocuparea lare a unor substante sunt determinate de deficite energetice proteic celular De exemplu: + Acumularea de api in celulele lezate - datorita sciderii producti de energie. pompa de sodiu nu mai poate scoate sodiul si acesta are efect osmotic atrigdnd apa intracelular; apa este acumulata in vacuole, determina balonizarea celulei si cind este in exces poate determina ruperea celulei + Acumularea de lipide poate fi determinata de anoxie sau intoxicati, in celulele care utilizeazi ca sursi de energie lipidele sau sunt implicate in metabotismul lipidic (ficat, miocard, rinichi); determina tumefierea celulelor, iar cind este severi exerciti presiune asupra ty+ structurilor vecine si chiar poate duce la ruperea membranelor celulare cu acumularea lipidelor in spatiile extracelulare MOARTEA CELULARA {n conditii normale confinutul crescut de proteine, aminoacizi si alte substante organice din celule este contrabalansat de concentrafia scazutt de ion, datorit pompei Na'/K , care scoate sodiul din celule la schimb cu potasiul, Dacd acest echilibru este tulburat apar modificari structurale De exemplu, deficitul de ATP secundar hipoglicemiei, hipoxiei si ischemiei determina scdiderea activitijii pompei Na'/K' si creslerea oxidantilor, ceea ce duce la aparitia leziunilor membranei celulare, permite iesirea extracelulara a macromoleculelor cu activarea. unui "spuns inflamator 5 final moartea celular prin neerozd. Determinarea concentrafiei plasmatice a enzimelor celulare eliberate din celule (ex. transaminazele ASAT si ALAT) poate fi uilizati pentru evaluarea severitafii leziunilor celulare. Moartea celular genetic programati, apoptoza, este opusinecrozei. Ea este determinati de activarea unor gene specifice, care determina fragmentarea ADN, distrugerea proteinelor, pierderi de electrolii si alli osmoli, dar fara eliberarea extracelulara a macromoleculelor si fa rispuns inflamator. Unii' mediatori (TNF-a) si hormoni (glucocorticoizi) pot activa apoptoza. in conditi patologice poate apare: + exagerarea apoptozei datoriti eliberarii locale de mediatori, expresia unor receptori pentru mediatorii apoptozei sau alte cauze de stimulare a apoptozei (ex. in infectii, boli autoimune, iradiere, ischemie, defecte genetice) + reducerea apoptozei datorita unor tulburari de reglare endocrina i paracrin, defecte genetice, infectii virale; sciderea apoptozei predispune la infectii persistente, boli autoimune, formarea unor tumori,hiperfunctie. Mecanisme moteculare pro-Apoptotice si antiApoptotice Prokpoptotice ‘AntiApoptotice | Recepton pro apoptctic (Fas, TNF-R1) Caspaze NF-KB Proteine Mtocondriale Inhibtor de Caspaze [AIF (apoptosis inducing factors) HSP (heat shock proteins) ‘tres onidative/ntrazativ No (Nos) NF-KB este un factor nuclear important care promoveaza transcriptia unor gene pentru .-Supravieluire (antiapoptotice) cum sunt IAPs (inhibitors of apoptosis), sau iNOS (inducible nitric oxide synthase) Un alt mecanism de moarte celular ce poate functiona in paralele cu apoptoza sau ca ‘mecanism alternativ cdind apoptoza este deficitard, a fost identificat la celule tumorale umane si se numeste entozd. Acesta este un mecanism nonapoptotic, in care o celula vie desprinsa de pe matricea intercelulard este internalizata de alta celult vecina (canibalism celular) si apoi 15degradata de enzimele lizozomale. Nu se cunosc inca efectele acestui proces asupra creslerit tumorale, dar se pare c& stimularea entozei ar putea fi benefic’, iar inhibarea ei nociva, CELULE ADERENTE Figura 1.9: Entoza celulelor detasate de pe matricea intercelulara 1.4. FIZIOPATOLOGIA SENESCENTEL Procesul de senescent limiteazi durata de viati a omului Prineipalele teo atogenetice ale senescenei explica procesul fiziologic de imbatrénire, care este involuntar si duce la un proces cumulativ de modificiri celulare, tisulare si sistemice. * Teoria legiturilor incrucisate — legituri putemice intre moleculele organice determina instabilitate chimica, insolubiltatea fesutului conjunctiv si a ADN ‘© Teoria radicalilor liberi ~cresterea producerii de radicali liberi + Teoria imunologicd — imbsirénirea sistemului imun (celulel T si B) face ca recunosterea celulelor propri si scada gi st creased distrugerea acestora * Teoria suprasolicitirii — prin acumularea leziunilor determinate de episoade stresante se reduce revistenfa 15, FIZIOPATOLOGIA ONCOGENEZEI Oncogeneza este rezultatul unei tulburari funcfionale celulare, Modificarile fenotipice rezultate, confera potential proliferativ, invariv si metastatic. Desi cauzele celor mai multe ccancere sunt necunoscute, studiile din domeniu au evidengiat mutafii ADN ce duc la anomalii sau stimularea genelor care promoveara cresterea celulara (pro-oncogene) sau deletia unor gene care controleazd supresia tumorilor (anti-oncogene). Pro-oncogenele codifica ‘oncoproteinele, care sunt factori de crestere, receptori pentru factori de crestere si alfifactort implicatiin proliferarea celulara Mutatiile pot fi determinate susceptibilitate genetic’, agenti infeetiosi, de factori de mediu si alti, Nu este suficienta o singura mutaie pentru dezvoltarea unei tumori, ci sunt necesare mai multe mutajii inainte ca celula si sufere o transformare tumorala, Pe linga factorii care indue mutafii, mai exists grupul promotorilor tumorali, factor ce stimuleaza proliferarea celulelor mutante, Prd a induce mutafi Fenotipul malign este influenfat si de factori epigenetici, Acestia determina modificiri celulare si biochimice, ce influenteaza expresia oncogenelor si care se transmit la celulele fiicd fara a provoca mutafi 16Teor etiopatogenetice Teoria predispocitiel genetice = un deficit de diversitate a genomului poate contribui la aparitia cancerului de san, prostata, cancere din regiunea capului $i gitulut. Aceste tipuri de cancere au fost identificate mat frecvent la homozigotii decdt la heterozigofii purtétori ai unor secvenfe genetice pro- oncogene Teoria transmiterit ereditare 1. in cazul anumitor tipuri de tumori exist 0 aglomerare familial’ (ex:cancerul de sin, cancerul colo-rectal), se presupune ci mutajiile genelor pro-oncogene’anti-oncogene sunt ‘transmise ereditar : aceasta teorie este susfinutl i de transmiterea ereditard a anumitor tumor, retinoblastomul, tumora Wilms, neurofibromatoza tip I; in aceste tumori se transmite ereditar activarea genelor pro-oncogene. Teoria virala 2. anumite virusuri pot fi purtdtoare a genelor pro-oncogene — virusul hepatitei B, C, v Herpes simplex tip 2, v. Ebstein Barr, papillomavirus ; aprox. 15 % din tumori se presupune ‘ef au o etiologie viral, teoria este incd in studiu. Teoria toxicelor chimice 3. presupune cf acliunea toxicelor poate activa genele pro-oncogene sau inhiba genele antioncogene fie prin actiune directa, fie prin actiune indirect& (prin produsi de metabolism) ; substanfele chimice pro-oncogene sunt inalt rective, reactiondnd cu atomii din structura ADN, find astfel capabile de a produce mutati Teoria efectulut radiagiilor - existd o relafie bine stabilita intre oncogeneza si efectul radiatiilor ultraviolete, a razelorX sau a radionuclizilor si oncogenezi ; efectul cumulativ al acestora le mareste potentialul pro- ‘oncogen (inclusiv in cursul iradierior terapeutice), Din punet de vedere fiziopaiologic prineipalele caracteristici ale celulelor maligne sunt 1. Instabilitatea si variabil 2. Proliferare crescuta 3. Evitarea sistemului imun (modularea sau mascarea antigenelor, sinteza unor molecule ce blocheaza rispunsul imun) 4. Invavia tisulard (atagarea sau desprinderea de matricea extracelulara, secretia ‘unor enzime proteolitice, pierderea inhibitiei de contact) 3. Abilitatea de a migra limfatic si vascular 6. Abilitatea de a metastaza 7. Abilitatea de a stimula angiogeneza (neovascularizatia tumorala), de a recruta vase tisulare locale sau de ,.mimetism vascular” (proces in care, intratumoral sunt create canale nor-endotelale, care ins, functional pot avea acelasi rol ca si neovasele) pentru a sustine cresterea tumoral’. ates genetic’ Aparitia fesuturilor neoplazice poate avea consecinte locale si sistemice: ~ alterarea structurié histologice a {esuturilor in care se dezvolta tumora, cu consecinfe functionale variabile (de la consecinje minime la consecinje severe): = efect de masa asupra fesuturilor inconjuratoare (extrem de important pentru tumorile sistemuluinervos central), este postulsta ideea teoretia conform careia, fesuturile tumorale cresc initial in sensul stresului mecanicminim, astfel inci, efectul de mast asupra {esuturilor inconjuratoare. poate apare cénd volurmul formatiunii neoplazice este deja semnificativ crescut, acest aspect explicd diagnosticul tardiv al patologiei tumorale a sistemului nervos. = raspuns imun alterat cu sintera de autoanticorpi si manifestari autoimune (adr. miastenic paraneoplazic ~ sér Lambert-Eaton, etc) ~ efect competitional cu celulele normale, in ceea ce priveste necesitatile ‘metabolice ale celor dou tipuri de celule (celulele neoplazice avand necesitaji metabolice crescute, sustrag substanfele nutritive celulelor normale, in detrimentul celor din urma); in timp, rezultatul consumului excesiv energetic este acidoza si casexia neoplavicilor, iar consumul de fier duce la amemie secundara, ~ pentru crestere, unele fesuturi tumorale au nevoie de aport hormonal (aspect exploatat in terapiile antineoplaice); anomaliile hormonale determina tulburdri functionale (ex. Hipertensiune arterial, acromegalie, hipoglicemie, galactoree, virilizare, ulcer peptic) si pot fi criterii de diagnostic. = distrugerea crescuta a celulelor tumorale se asocia7a cu eliberare sporita de potasiu (hiperpotasemie) si catabolizarea acizilor nucleici cu hiperuricemie = sindroamele paraneoplazice au un mecanism incomplet elucidat, dar se caracterizeazA prin disfunctii de organ determinate de tulburarile imune sau secretorii ale anumitor neoplasme (ex. Cancerul pulmonar); ele pot preceda, acompania sau urma cancerul diagnosticat. Sindroamele paraneoplazice trebuie deosebite de sindromul carcinoid, care se caracterizeaz& prin tulburtri paroxistice vasomotorii, diaree si bronhospasm, induse de amine si peptide (serotonina, bradikinina, histamina) produse de tumori din celule neuroendocrine. 1,7, FIZIOPATOLOGIA STRESULUL Stresul poate fi analizat din 3 perspective: 1, Din punct de vedere al stimulului 2. Din punct de vedere al raspunsului 3. Din punct de vedere al procesari stresului la nivelul organismului ‘Stimulul - poate fi exogen (ex evenimente catastrofice, accidente, etc) sau endogen (deces in familie, boald, divort, ete) Rspunsul ~ poate fi fiziologic (modificari tranzitorii ale pulsului, respirajiei, sudorafie) sau patologic (afectiuni fizice sau psihice care rezulta in urma stresului). Procesarea - se realizeaza prin interactiunea organismului cu factorii de mediu gi inijieren proceselor de adaptare la stress, Sindromul general de adapiare (SGA) A fost introdus de Seye in 1956 care a stadializat reactiile organismului la stres: 1hSindroamele paraneoplazice trebuie deosebite de sindromul carcinoid, care se caracterizeaza prin tulburiri paroxistice vasomotorii, diaree si bronhospasm, induse de amine si peptide (serotonind, bradikinind, histamina) produse de tumori din celule neuroendocrine. 1,7. FIZIOPATOLOGIA STRESULUI Fiziopatologia stresului Stresul poate fi analizat din 3 perspective: 1. Din punct de vedere al stimututui 2. Din punct de vedere al rispunsului 3._ Din punet de vedere al procesari siesului la nivelul organismului ‘Stimulul - poate fi exogen (ex evenimente catastrofice, accidente, etc) sau endogen (deces in familie, boala, divort, etc) Rspunsul ~ poate fi fiziologic (modificari tranzitorii ale pulsului,respirafiei, sudorafiei) sau patologic (afectiuni fizice sau psihice care revulta in urma stresului). Procesarea- se realizeaz& prin interactiunea organismului cu factorii de mediu si initierea proceselor de adaptare la stress ‘Sindromul general de adaptare (SGA) A fost introdus de Seye in 1956 care a staializatreactile organismului la tres: 1.Stadiul reactiei de alarm - se aseamiind cu reactia fight or flight” in care are loc mobilizarea rapida a organismului rpin creterea secretiei de hormoni: ACTH, cortizol, catecolamine ; 0 reactie de larma prelungité poate duce la deces (in ore, zile) 2. Stadiul de rezistenta ~ dact reactia de alarm continua, dar este insuficient de intensa Pentru-a produce decesul, apare stadiul de rezistend, in care secreiile hormonale se reduc, dar Famin tot Ia valori erescute ; in aceastt etapa pot apare afectiuni cum sunt ulcerul gastro- duodenal, HTA, tulburari ale apararitimune ete 3. Stadiul de epuizare ~ 0 durala mare a stadiului de rezistenta sau repetarea frecventa a stresului duce la stadiul de epuizare : in acest stadiu, rezervere energetice si imunologice ale organismului sunt foarte reduse, riscul decesului find extrem de mare. 1.8.SANOGENEZA, Sanogeneza (vindecarea) - reprezinti. procesul prin care organismul produce restaurarea funcfiilor normale Acest proces se realizeara prin mecanisme locale si prin mecanisme generale Mecanismele locale de vindecate implic’ inlocuirea esuturilor distruse sau pierdute cu restabiliea completa sau incopleti a funefei anterioare. Vindecarea local se realizeara prin: + regenerare - inlocuirea cu acelas tip fesuturi cu restituirea integral a structrii si funetiei(Jesuturi cu capacity regenerative ~ epitlial, sanguin) 19= reparajia - inlocuirea cu esut conjunctiv cu proprietiji structurale si functionale diferite de a fesuturilo distruse In anumite conditii pot apare fesuturi suplimentare 1a locul_injuriei (ex neovascularizatia consecutiva ischemiei ; neovasele avin arhitecturd diferita de vasele normale pot predispune la complicatii severe cum sunt anevrismele sau hemoragiile). Mecanismele generale de vindecare (In anumite afectiuni sistemice severe) implich urmitoarele procese: = faza precoce (fava ebb) ~ este dominata de instabilitate cardiovascular& cu alterarea volumului sangiun circulant efectiv, alterarea transportului de oxigen, cresterea ‘onusuluisimpatic, daci_mecanismele patogenetice depasesc mecanismele de ‘compensare-adaptare poate apare starea de soe. ~ faza secundara (faza de augumentare hemodinamica) ~ este caraterizata de creslerea debitului cardic cu circulaie hiperdinamicd, sciderea toleranei la glucoza, febra, fatigabilitate ~ faza tertiara (faza anabolicd) ~ poate persista luni si este dominata de restaurarea totala sau partiala a funcfilor pierdute; Neuroplasticitatea Este un fenomen specific de vindecare caracteristic sistemului nervos central si periferic. Este definita ca si abilitatea sistemului nervos de a-si recupera functile ca si rispuns de adapare la stimului interni sau extemi (AVC, traumatisme cerebrale, tumori cerebrale, poliradiculonevrite, etc) ; un fenomen de neuroplasticitate cu repercursiuni negative are loc atunci cdnd se instaleaza durerea cronicd in urma persitenjei stimului nociceptiv. Prin neuroplasticitate, neuronii adiacenti suferd modificari structurale si functionale, find, astfel, capabili s& preia functia neuronilor lezafi. Neuroplasticitatea poate avea mai multe cai: ~ abandonarea sinapselor cu neuron lezafi ; astfel procesul de ,abandonare” sinaptic& apare atunci cd sinapsele sunt nefunctionale sau prea putin uilizate; intarirea sinapselor funcionale prin intensificarea functionalitati lor (ca si frecvenla si duratd de utilizare); ~ formarea de sinapse noi cu neuronii care preiau functia celor lezafi Eficienfa procesului de vindecare prin neuroplasticitate depinde de varsta pacientului, sediul si marimea leziunii, patologia asociata si terapie. Terapia prin celule stem Prin abilitatea lor de a se transforma in celule specifice diferitelor tipuri de fesuturi, celulele stem pot duce la inlocuirea unei disfunctii sau a unei func{ii pierdute. Aria de crecetare a terpiei cu celule stem este extrem de variatd, de la boli cardiace, neurologice, ‘genetice ec, Exist 3 tipuri de celule stem: ~ _celule stem embrionare ~ au potentialul de a se transforma in orice tip de celult (de la celule epiteliale pand la celule din sistemul nervos central) ; sunt recoltate de la embrioni (donati de cupluri care au ficut tratamente de fertilizare in maximum 5-6 ile de la feritizare) ; celulele stem embrionare sunt capabile de a se replica in culturi celulare, mai multe generafi si pe o perioadd de ani de zile, dupa transformarea in celulele dorite, acestea sunt transplantate in organismul beneficiar al terapiei cu celule stem : exista 2 probleme majore dupa transplantare : pe de o parte celeleletransplantate se pot replica necontrolat in organismul gavda ducand ta dezvoltarea tumorilor, iar pe de altt parte, celulele transplantate pot fi rejectate prin activarea sistemului imun al gazdei (o solutie este clonarea terapeuticd ~ prelevarea de celule nefertilizate de la care se extrage materilul genetic al donatorului (nucleul) si se inlocuieste cu materilul genetic al recipientului pentru reducerea riscului de rejet procedeu ilegal in multe {ari + celule stem fetale (inclusiv celulele stem din cordomul ombilical, placenta fei avortafi) ~ provin din fesuturi fetale (dupa 8 siptiméni de dezvoltare embrionul devine fit): desi sunt in mare parte diferentiate, unele celule fetale poseda capacitati de ase transforma in alte tipuri de celule ; prezinta avantajul scaideriiratei de rejet; = celule stem adult ~ se gasesc in toate tipurile de jesuturi ale copiilor si adultilor, dar, ‘momentan, sunt dificil de identificat si izolat ; mu se cunosc inca mecanismele prin care aceste tipuri de celule se pot transforma directionat in anumite tipuri in celule specifice ; sunt folosite pana la ora actuald, cu succes, celule stem hematopoietice si celule stem epiteliale ; ca si celulele stem embrionare si celulele stem adulte se pot diferentia in generajii succesive, dar nu pe un tip nedefinit ; deoarece sunt transplantul acestor celule este autolog, rata de rejet este extrem de mica. Cercetari experimentale recente au demostrat ca celulele stem hematopoietice sunt capabile de a se transforma nu numa jn celule sanguine, dar si in celule hepatice, epiteliale, ‘musculare, cardiace, cerebrale avand acceasi versatiitate ca si celulele embrionare. Nu se cunose inca suficient mecanismele de stimulare a diferentierii specifice pentru aceste tipuri de celule Sunt bine stabilite terapiile cu celule stem hematopoietice pentru diferite tipuri de leucemii si sunt in studi clinice pentru terapia cu celule stem hematopoietice pentru boli cardiace Se presupune ci terapia cu celule stem ar putea schimba radical terapia bolilor umane determinind vindecarea pentru boli socotite incurable cum sunt leucemia, diferite tipuri de cancere, boala Parkinson, traumatismele medulare, scleroza lateral amiotrofict, scleroza multipla, diabetul zaharat, infarctul miocardic etc.