Instituto Mexicano de la Propiedad Industrial TITULO DE PATENTE NO. 273280 TIBOTEC PHARMACEUTICALS LTD, Litte Istand, Co Cork, IRLANDA Denominacién: FORMAS SEUDOPOLIMORFICAS DE UN INHIBIDOR DE PROTEASA DEL. VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA. Clasificacién: __Int.Cl.8: C07D307/08; Co7D493/04 Inventor(os):— HANS WIM PIETER: VERMEERSCH; DANIEL-JOSEPH-CHRISTIAAN-T HONE: ; LUG DONNE MARIE-LOUISE JANSSENS. | | | SOLICITUD | | | Numero: || Fecha de presentacién internacion: jpatapoodorta27 16 de Mayo de 2008 ||. PRIORIDAD F pais) Fecha Namero: ep | | 16 4e.mayo de 2002 02076929.5 ESTA PATENTE CONCEDE A SU TITULAR EL-DERECHO EXCLUSIVO DE EXPLOTACION DEL INVENTO RECLAMADO EN EL CAPITULO REIVINDICATORIO Y TIENE UNA VIGENCIA IMPRORROGABLE |DE VEINTE ANOS CONTADOS~A PARTIR DE LA FECHA DE PRESENTACION-INTERNACIONAL DE LA SOLICITUD, QUE ESTARA SUJETA AL PAGO DE LA TARIFA CORRESPONDIENTE. 1, Fecha de expedicis 12de enero de 2010, EL DIRECTO. INAL DE PATENTES QUIM. FABIAN R. SALAZAR GARCIA A a20 FORMAS SEUDOPOLIMORFICAS DE UN INHIBIDOR DE PROTEA! CAMPO DE LA TECNICA Esta invencién se refiere a formas seudopolimérficas novedosas del (3R,3a8,6aR)-hexahidro-furo[2,3-bjfuran-3-il(1$,2R)-3-[[(4- aminofenil)sulfonill(isobutil)amino}-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato, un método para su preparacidn asi como su uso como un medicamento. ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las proteasas codificadas por virus, las cuales son esenciales para la replicacién viral, se requieren para el procesamiento de los precursores de las proteinas virales. La interferencia con el procesamiento de los precursores de la proteina inhibe la formacién de viriones infecciosos. Por consiguiente, los inhibidores de las proteasas virales pueden ser utiizados para prevenir 0 para tratar infecciones virales crénicas y agudas. El (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro2,3-bjfuran-3-il(1$,2R)-3-((4- aminofenil)sulfonil{isobutilamino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato _tiene actividad inhibidora de la proteasa del VIH y es particularmente adecuado para inhibir a los virus VIH-1 y VIH-2 La estructura del (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-bjfuran-3-il(1S, (ee ass Po Instituto: VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA Mexicano dela Propledad lndustetat2R)-3-{[(4-amino-fenil}sulfonil(isobutil)amino}-1-bencil-2- hidroxipropilcarbamato, se muestra a continuaci6n: Instituie Mexicano OmeO, A> tata Propiedad EO Industriel oe { i y i ne, Férmula (X) EI compuesto de formula (X) y los procedimientos para su 10 preparacién se describen en los documentos EP715618, WO 99/67417, US 6,248,775, y en Bioorganic and Chemistry Letters, Vol. 8, pp. 687-690, 1998, "Potent HIV protease inhibitors incorporating high-affinity Pz-ligands and (R)- (hidroxietilamino) sulfonamide isostere", todos los cuales se incorporan en la presente invencién como referencias. 15 Los farmacos utiizados en la preparacién de formulaciones farmacéuticas para uso comercial deben alcanzar ciertos estandares, incluyendo las guias GMP (Good Manufacturing Practices) y ICH (International Conference on Harmonization). Dichos estandares incluyen requerimientos técnicos que abarcan un intervalo heterogéneo y amplio de parémetros 20 fisicos, quimicos y farmacéuticos. Es esta variedad de parametros a considerar, la cual hace a las formulaciones farmacéuticas una disciplina técnica compleja. Por ejemplo, y como ejemplo, un farmaco utiizado para la20 preparacion de formulaciones farmacéuticas debe alcanzar una‘ pu . : Instituto aceptable. Existen guias establecidas que definen los limites y restriccion dejexicang Propiedad impurezas en las sustancias de farmacos novedosos producidos mediante tusteiat sintesis quimica, por ejemplo las impurezas reales y potenciales se generan més probablemente durante la sintesis, purificacién, y almacenamiento de las nuevas sustancias férmacos. Las guias se instituyen para la cantidad de productos de degradacién permitidos de la sustancia del farmaco, 0 productos de reaccién de la sustancia del farmaco con un excipiente y/o un contenedor inmediato/ sistema de cierre. La estabilidad también es un parémetro considerado para la creacién de formulaciones farmacéuticas. Una buena estabilidad aseguraré que la integridad quimica deseada de las sustancias de férmacos se mantenga durante la vida de anaquel de la formulacién farmacéutica, la cual @8 el marco de tiempo durante el cual se considera que un producto puede ser retener sus caracteristicas de calidad cuando se almacena bajo condiciones de almacenamiento esperadas o asignadas. Durante este periodo el farmaco se puede administrar con poco de riesgo o sin riesgo, puesto que la presencia de productos de degradacién potencialmente peligrosos no presenta consecuencias perjudiciales a la salud del receptor, ni el bajo contenido del ingrediente activo puede ocasionar sub-medicacion. Diversos factores, tales como radiacién de ta luz, temperatura, oxigeno, humedad, sensibilidad del pH en soluciones, pueden influir sobre la estabilidad y pueden determinar la vida media y las condiciones de20 almacenamiento. Mexia: disefio de la administracién de farmacos de formulaciones farmacéuticampp ip guetta aceptables. La biodisponibilidad se refiere a la cantidad y velocidad a la oud forma intacta de un farmaco particular aparece en la circulacién sistémica después de la administracién del farmaco. Asi, la biodisponibilidad exhibida por un farmaco es de relevancia para determinar si una concentracién terapéuticamente efectiva se logra en el sitio(s) de accion del farmaco. Los factores fisicoquimicos y la formulacién farmaco-técnica pueden tener repercusiones en la biodisponibilidad del farmaco. De esta manera, cuando se mejora la biodisponibilidad se deben considerar diversas propiedades del farmaco tales como constante de asociacién, velocidad de disolucion, solubilidad, forma polimérfica, tamafio de particula. También es relevante establecer que la formulacién farmacéutica seleccionada es capaz de llevar a cabo la elaboracién, de manera mas adecuada, a gran escala. En vista de los diversos requerimientos y de muchos requerimientos técnicos, y de sus parametros influyentes, no es obvio prever cuales formulaciones farmacéuticas serdn aceptables. De esta manera, se encontré de manera inesperada que ciertas modificaciones del estado sdlido del compuesto de férmula (X) influyen de manera positiva en su aplicacién en formulaciones farmacéuticas.10 15 20 BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION institute: Mexicane La presente invenci6n se refiere a formas seudopolirdariad@iigtiedad Industrial compuesto de férmula (X) para la preparacién de formulaciones farmactuticas. Dichas formas seudopolimérficas contribuyen a las formulaciones farmacéuticas para mejorar la estabilidad y biodisponibilidad. Estas se pueden elaborar con una pureza suficientemente alta para ser aceptables para uso farmacéutico, mas particularmente en la elaboracién de un medicamento para inhibir la actividad de la proteasa del VIH en mamiferos. En un primer aspecto, la presente invencién provee seudopolimorfos de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iI(1S,2R)-3-[[(4- aminofenil)sulfonil(isobutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato Los seudopolimorfos provistos incluyen solvatos de alcohol, mas particularmente, solvatos de alcohol de C1-C4; solvatos de hidrato; solvatos de alcano, mas particularmente, solvatos de cloroalcano de C1-C4; solvatos de cetona, mas particularmente, solvatos de cetona de C1-C5; solvatos de éter, mas particularmente, solvatos de éter de C1-C4; solvatos de cicloéter; solvatos de éster, mas particularmente, solvatos de éster de C1-C5; y solvatos sulfénicos, mas particularmente, solvatos sulfénicos de C1-4, del compuesto de formula (X). Los seudopolimorfos preferidos son solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidrato y etanolato. Los seudopolimorfos particulares son de forma A (etanolato), forma B (hidrato), forma C (metanolato), forma D (acetonato), forma E (diclorometanato), forma F (solvato de acetato de etilo),15 20 forma G_ (1-metoxi-2-propanolato), forma H. (tetrahidrofuranato), forma J (isopropanolato) del compuesto de formulalyepitute: Mexicano Otro seudopolimorfo particular es la forma K (mesilato) del cofgrteeBiongtadad industrial formula (X). En un segundo aspecto, la presente invencién se refiere a procedimientos para la preparacién de seudopolimorios. Los seudopolimorfos del compuesto de formula (X) se preparan mediante la combinacién del compuesto de formula (X) con un solvente organico, agua, o mezclas de agua y de solventes organics miscibles en agua, y aplicando cualquier técnica adecuada para inducir la cristalizacién, para obtener los seudopolimorfos deseados, En un tercer aspecto, la invencién se refiere al uso de los presentes seudopolimorfos, en la elaboracion de formulaciones farmacéuticas para inhibir la actividad de proteasa del VIH en mamiferos. En relacion con el campo terapéutico, una modalidad preferida de esta invencién se refiere al uso de formas seudopolimérficas farmacéuticamente aceptables del compuesto de férmula (X) para el tratamiento de una enfermedad viral por VIH en un mamifero que necesite del mismo, dicho método comprende administrar a dicho mamifero una cantidad efectiva de una forma seudopolimérfica farmacéuticamente aceptable del compuesto de formula (X). Los siguientes dibujos proveen informacién adicional sobre las caracteristicas de los seudopolimorfos de conformidad con la presente invencién.e¢ 15 20 Ul BREVE DESGRIPCION DE LOS DIBUJOS |_1} Maxi La figura 1, figura 2 y figura 3 son los patrones de afi deehree' energia de rayos X de la forma A (1:1). La figura 4 ilustra la forma A (1:1) en tres dimensiones con los &tomos identificados. La figura 5 es una comparacién del espectro Raman de las tomagh.8,b, E, F, H, (1:1) y la forma amorfa de la regién en el alargamiento del carbonilo de 1800-100 cm’ y la region 3300-2000 cm" La figura 6 es una comparacién del espectro Raman expandido de las formas A, B, D, E, F, H, (1:1) y la forma amorfa en la region de alargamiento del carbonilo de 600-0 cm” La figura 7 es una comparacién del espectro Raman expandido de las formas A, B, D, &, F, H, (1:1) y la forma amorfa en la regién de alargamiento del carbonilo de 1400-800 cm”. En las figuras 5, 6, y 7, Pl corresponde a la forma A, P18 corresponde a la forma B, P19 corresponde a la forma amorfa, P25 corresponde a la forma E, P27 corresponde a la forma F, P50 corresponde a la forma D, P68 corresponde a la forma H, P69 corresponde a la forma C, P72 corresponde a la forma |, y P81 corresponde a la forma G. La figura 8 es la termografia calorimétrica de registro diferencial (DSC) de la forma A (1:1). La figura 9 es el espectro infrarrojo (IR) que refleja los modos instituto ‘icano iedad ustrist10 20 i be vibracionales de la estructura molecular de la forma A como uf J Institute Mexicana La figura 10 es el espectro IR que refleja los modos vibeeinbiegpiedad Industrial cristalino, de la estructura molecular de la forma B como un producto cristalino. La figura 11: espectro IR de las formas A, B, y de la forma amorfa, en el intervalo espectral de 4000 a 400 cm’ La figura 12: espectro IR de las formas A, B, y de la forma amorfa, en el intervalo espectral de 3750 a 2650 cm’ La figura 13: espectro IR de las formas A, B, y de la forma amoria, en el intervalo espectral de 1760 a 1580 cm”. La figura 14: espectro IR de las formas A, B, y de la forma amoria, en el intervalo espectral de 980 a 720 cm’. En las figuras 14, 12, 13 y 14, la curva A corresponde a la forma A, la curva B corresponde a la forma B, y la curva C corresponde a la forma amorfa. La figura 15: curvas termograficas DSC de la forma A (curva D), a partir de A después de la Adsorcién/Desorcién (ADS/DES) (curva E), y de la forma A después de las pruebas de hidratacién ADS/DES (curva F). La figura 16: curvas termogravimétricas (TG) de la forma A (curva D), forma A después de ADS/DES (curva E), y forma A después de las pruebas de hidratacién ADS/DES (curva F). La figura 17: curva TG de la forma A a 25°C bajo atmésfera de nitrégeno seco en funcién del tiempo.20 La figura 18: curvas de ADS/DES de la forma A. Instituia La figura 19: curvas de ADS/DES de la prueba de hidratacion drlexicana dela Propiedad la forma A. Industriat La figura 20: curvas de ADS/DES de la forma B. La figura 21: espectro IR de la forma K. La figura 22: espectro Raman de la forma K. La figura 23: curvas DSC de la forma K. La figura 24: curvas TG de la forma K. La figura 25: isoterma ADS/DES de la forma K, lote 1. La figura 26: isoterma ADS/DES de la forma K, lote 2. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION El término “polimorfismo" se refiere a la capacidad de una estructura quimica de presentarse en diferentes formas y se sabe que se presenta en muchos compuestos organicos incluyendo farmacos. De esta manera, “formas polimérficas" o "polimorfos" incluyen sustancias de farmacos que se presentan en forma amorfa, en forma cristalina, en forma anhidra, con diversos grados de hidratacién o de solvatacién, con moléculas de solvente atrapadas, asi como sustancias que varian en dureza, forma y tamafio del cristal. Los diferentes polimorfos varian en propiedades fisicas tales como solubilidad, disolucién, estabilidad en el estado sdlido asi como en conducta de procesamiento en términos de flujo del polvo y compactacién durante la10 20 10 formacién de tabletas. ; El término “forma amorfa" se define como una forma en la gates no existe un orden tridimensional con un intervalo grande. En la forielariuapie sad ndusirie las posiciones de las moléculas entre si son esencialmente al azar, por ejemplo sin un arreglo regular de las moléculas en una estructura cristalina, El término “oristalino" se define como una forma en la cual la posicién de las moléculas entre si se organiza de conformidad con una estructura cristalina tridimensional. El término “forma anhidra" se refiere a una forma particular esencialmente libre de agua. "Hidratacion” se refiere a un procedimiento para afiadir moléculas de agua a una sustancia que se presenta en una forma particular y los "hidratos" son sustancias que estan formadas por a adicién de moléculas de agua. “Solvatacién" se refiere al procedimiento para la incorporacién de moléculas de un solvente dentro de una sustancia que se presenta en una forma cristalina. Por lo tanto, el término “solvato" se define ‘como una forma cristalina que contiene ya sea cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un solvente. Puesto que el agua es un solvente, los solvatos también incluyen hidratos. El término “seudopolimorfo" se aplica a formas cristalinas polimérficas que tienen moléculas de solvente incorporadas en sus estructuras cristalinas. El témino seudopolimorfismo se utiliza frecuentemente para designar solvatos (Bym, Pfeiffer, Stowell, (1999) Solid- state Chemistry of Drugs, 2a Ed., publicado por SSCI, Inc). La presente invencién provee —_seudopolimorfos. del10 15 20 n (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b}furan-3-il(1S,2R)-3-[[(4- aminofenil)sulfonill(isobutil) amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato. _ Instituto Mexicano En la modalidad los seudopolimorfos son solvatos die lalgerapledad Industrie: mas particularmente, solvatos de alcohol de C;-Cy; solvatos de hidrato; solvatos de alcano, mas particularmente, solvatos de cloroalcano de Cy-Cs; solvatos de cetona, mas particularmente, solvatos de cetona de C;-Cs; solvatos de éter, mas particularmente solvatos de éter de C1-Cs; solvatos de cicloéter; solvatos de éster, mas particularmente solvatos de éster de C1-Cs; 0 solvatos sulfénicos, mas particularmente, solvatos sulfénicos de C;-Cs, del compuesto de formula (X). El término “alcohol de C;-C," define hidrocarburos saturados e insaturados de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 4 Atomos de carbono sustituidos con al menos un grupo hidroxilo, y opcionalmente sustituidos con un grupo alquiloxi, tales como, por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, butanol, 1-metoxi-2-propanol y los similares. El término "cloroalcano de C;-C," define hidrocarburos saturados e insaturados de cadena recta 0 ramificada que tienen de 1 a 4 dtomos de carbono sustituidos con al menos un tomo de cloro, tales como, por ejemplo, diclorometano. El término “cetona de C;-Cs" define solventes de la formula general R'-C(=O}R en donde R y R' pueden ser los mismos o pueden ser diferentes y son metilo o etilo, tales como, acetona y los similares. El término "éter de C;-C," define solventes de la formula general R'-O-R en donde R y R’ pueden ser los mismos o pueden ser diferentes y son un grupo fenilo, metilo o etilo, tales como, anisol y los similares. El término "cicloéter" define20 z ONE: hidrocarburos monociclicos de 4 a 6 miembros que contienen ung 8 {fags - aL &tomos de oxigeno en el anillo, tales como tetrahidrofurano y los similares. El Institute Mexicano término “éster de C;-Cs" define solventes de la formula general R-O-C{a@kBroniedac Indusiria en donde R y R' pueden ser los mismos 0 pueden ser diferentes y son metilo 0 atilo, tales como acetato de etilo y los similares, El término "solvente sulfénico de C;-Cs" define solventes de la férmula general R-SO3H en donde R puede ser un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1a 4 &tomos de carbono, tales como mesilato, etansulfonato, butansulfonato, 2- metil-1-propansulfonato, y los similares. Los seudopolimorfos de la presente invencién, los cuales son farmacéuticamente aceptables, por ejemplo hidratos, solvatos de alcohol, tales como, etanolato, son formas preferidas. Diversos seudopolimorfos se ejemplifican en esta solicitud e incluyen la forma A (etanolato), forma B (hidrato), forma C (metanolato), forma D (acetonato), forma E (diclorometanato), forma F (solvato de acetato de etilo), forma G (1-metoxi-2-propanolato), forma H (anisolato), forma | (tetrahidrofuranato), forma J (isopropanolato), 0 forma K (mesilato) del compuesto de formula (X) Los solvates se pueden presentar en diferentes relaciones de solvatacién. El contenido de solvente del cristal puede variar en diferentes relaciones dependiendo de las condiciones aplicadas. Los solvatos de las formas cristalinas del compuesto de férmula (X) pueden comprender hasta 5 moléculas del solvente por molécula del compuesto de formula (X),10 15 20 e Lt apareciendo en diferentes estados solvatados incluyendo, entfé A Mexicano cristales hemisolvatados, monosolvatados, disolvatados, tisoatatSinpiaded industria’ cristales solvatados intermediarios, y mezclas de los mismos. De manel conveniente, la relacién del compuesto de formula (X) con respecto al solvente puede tener un intervalo de entre (5:1) y (1:5). En particular, la relacion puede tener un intervalo de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 3 moléculas de solvente por 1 molécula del compuesto de formula (X), mas particularmente, la relacién puede tener un intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 moléculas de solvente por 1 molécula del compuesto de férmula (X), preferiblemente la relacién es de 4 molécula de solvente por 1 molécula de! compuesto de formula (X). Los solvatos también se pueden presentar a diferentes niveles de hidratacién. De esta manera, los solvatos de las formas cristalinas del compuesto de férmula (X) pueden comprender adicionalmente bajo ciertas circunstancias, moléculas de agua parcialmente o completamente en las estructuras cristalinas. Consecuentemente, el término “forma A" se utlizara en la presente invencién para referirse a las formas de etanolato de! compuesto de formula (X) que comprenden hasta 5 moléculas de solvente por 1 molécula del compuesto de formula (X), cristales solvatos intermediarios, y las mezclas de los mismos; y opcionalmente comprendiendo moléculas adicionales de agua, parcialmente 0 completamente en las estructuras cristalinas. Lo mismo se aplica para la forma B hasta la forma K. En caso de que una “forma A" particular necesite ser sefialada, la relacién de solvatacin seguiré a la "forma10 15 20 Instituto se sefiala como la forma A (1:1). Mexicano dala Propiedad La difraccion por energia de rayos X es una técnica pafadustrie! caracterizar las formas polimérficas incluyendo seudopolimorfos del compuesto de formula (X) y para diferenciar a los solvatos de las formas cristalinas a partir de otras formas cristalinas y no cristalinas de! compuesto de formula (X). De esta manera, se recolectaron los espectros de difraccién por energia de rayos X en un difractémetro Phillips PW 1050/80 para polvo, modelo Bragg-Brentano. Los polvos de la forma A (1:1), alrededor de 200 mg de cada muestra, se empaquetaron en tubos capilares de vidrio de 0.5 mm y se analizaron de conformidad con un método esténdar en la técnica. El generador de rayos X se operé a 45 Kv y 32 mA, utilizando la linea de cobre Ka como la fuente de radiacién. No hubo rotacién de la muestra a lo largo del eje chi y los datos se recolectaron entre 4 y 60° del tamafio de paso 2-theta. La forma A (1:1) tiene las posiciones caracteristicas en angulo dos-theta de los picos como se muestra en las figuras 1, 2 y 3 a: 7.04° + 0.5", 9.24° + 0.5°, 9.96" + 0.5°, 10.66" + 0.5°, 11.30° + 0.5°, 12.82° + 0.5°, 13.80° + 0.5°, 14.56° + 0.5°, 16.66° + 0.5°, 17.30° + 0.5°, 18.28° + 0.5°, 19.10° + 0.5", 20.00° + 0.5°, 20.50° + 0.5°, 21.22” + 0.5°, 22.68° + 0.5°, 23.08° + 0.5°, 23.66° + 0.5°, 25.08° + 0.5°, 25.58° + 0.5°, 26.28° + 0.5°, 27.18° + 0.5%, 28.22° + 0.5°, 30.20° + 0.5%, 31.34° + 0.5°, 32.68° + 0.5°, 33,82° + 0.5°, 39.18° + 0.5°, 41.20° + 0.5°, 42.06" 40.5", y 48.74 0.5. En otra serie de experimentos analiticos, la difraccién de un rayo1s 20 15 X particular se aplicé a la forma A (1:1), la cual produjo la isi configuracién cristalina, listada en el cuadro 1 a continuacion. CUADRO 1 Datos del cristal Forma del cristal Prisma Dimensiones del cristal 0.56 x 0.38 x 0.24 mm Color del cristal incoloro ‘Grupo espacial P 2,2 2 ortorémbico | ‘Temperatura 293K 9.0284(9) A aes alfa (a) = 90° i = beta (B) = 90° gamma (y) = 90° _ Volumen’ 3158.7(3) A® = Moléculas/unidad de celda (Z) 4 _| Densidad, en Mg/m* [1.248 ut (Coeficiente de 1.340 mm™ | absorcién linear) F (000) — [1372 Mediciones de intensidad —_ Difractometro Siemens P4 Radiacién Cu Ko (2 = 1.54184 A) | medidas ‘Temperatura ‘Ambiente 20x 138.14" Correccién Via empirica y- = registros Numero de reflexiones | Total: 3912 institute. Mexicano dala Propiedad Industriel10 20 Solucién de la estructura oa y refinamiento Instituic Numero de 3467 [F?>2 o(F?)] Mexicana observaciones dela Propiedad Residual (R) {0.0446 | Industrie: La estructura tridimensional resultante de la forma A(1:1) se ilustra en la figura 4. El cuadro 2 muestra las coordenadas atémicas (x 10‘) y parametros de desplazamiento isotrépico equivalente (A’ x 10°) para la forma A (1:1). Los atomos estan numerados como se mostré en la figura 4. Las coordenadas faccionales x, y, y z indican la posicién de los étomos con relacién al origen de la celda unitaria, U (equivalente) se define como un tercio del trazo del tensor ortogonalizado Us, CUADRO 2 x Z eq) OF ___|7778(3) g9946(1)__[70(1) | C2 7171(4)__[3513(2) _[9487(2) _[64(1) C3 6831(3) _(3046(2) _|9487(2) __[52(1) C3A 7953(3) _[2411(2) _|8793(2) _[55(1) C4 7527(4) | 1533(2) | 8708(2) | 65(1) C5 7425(5) | 1244(2) _|9457(2) _[70(1) Cé___*( 8501/3) | 1642(2) [9809(1) | 76(1) C6A 8582(4) _|2416(2) _|9534(2) | 62(1) O7 [5533(2) _|2702(1) _|8945(1) | 51(1) Os __[5168(2) 26361) [7768(1) _[53(1) co 4791(3) _[2534(1) _[8368(1) _[42(1) NiO [3590(2)[2256(1) |e562(1) _[43(1) Cit 2638(3)__|1916(2)__|8068(2)__|44(1) __| C12 2223(3) __[1071(2) _[8310(2) _[58(1) | C13 3381(3) _[501(2) _|8387(2) __[56(1) C14 3937(4) _|340(2) __|9038(2) _[67(1) [C15 4989(5) _|-200(2) _[9144(3) _[80(4)x z____|U(eq)i 5494(5) __|-584(3)___|8530(3)__|96(2) 4975(6) _|-413(3) 7881(3) | 98(2) 3926(5) | 426(2) __|7810(2) _| 7a(%) 1423(3) _|2464(2) _|7976(2) _|45(1) 494(2) 2112(1) 7502(1) | 64(1) 1829(3) _|[3307(2) _|7740(2) _[48(1) 699(3) __[3880(1)__[7721(1) _|49(1) 521(4) __[4312(2) | 7048(2) _|58(1) -61(4) 3785(2) _[6473(2) _|67(1) =1453(6)__|3497(3) _[6654(2) _[86(2) \-47(7) 4247(3) __|5779(2) | 102(2) Bio(i) _|4444(1) _[8440(1) —_[50(1) 572(3) 3860(1) 9015(1) | 61(1) -693(2) __[4873(1) _[8345(1) | 65(1) 1854(3) _|[5080(2) _[8509(2) [50(1)__| 1803(3) _|5825(2) _[8159(2) _|54(1) 2871(4) __|6344(2) 8195(2) 56(1) 4033(4) _|6133(2) _|8564(2) _|55(1) ~/4063(4) _|5385(2) _[8909(2) [59(1) 2998(4) |4869(2)|8883(2) | 56(1) {5076(3)__[6667(2) 85962) |72(1) [1920(10) _[2231(7) _[5258(4) | 232(6) 1310(10) _|1590(6) _[5564(4)__|194(5)___| 17684) _[1393(2) _|6249(2) _[94(1) El cuadro 3 muestra Mexicano _tetq Propioded Industrial los pardmetros de desplazamiento anisotropico (A* x 10°) para la forma A (1:1). El exponente del factor de desplazamiento anisotrépico toma la formula: -2n?[h?at?Uy + .+2hka’b"Uy)18 CUADRO 3 ~ ituto Ui Uz. Use Una Usa Ure eae OF 65(2)_| 89(2)_ | 55(1) 40) ( ‘Soledad C2 63(2) | 68(2) | 712) | -7(2) t C3} _38(2) | 63(2)_| 552) |_4(1) )Hpaustrlet C3A 37(2) | 78(2)_|_49(1) | _9(1) )_| C4 64(2) | 74(2) 61(2) -4(2) 10(2) C5 72(3) | 67(2) | 74(2) | 8(2) [=7(2)_ O6 | 78(2) 80(2) 70(1) 16(1) L “Us | Usp Usa. Usa Us Ura [CoA 47(2)_| 80(2)_| 592) 5(2) | -62y)_ | -7(2)_ | ) Ot) 214) -9(1) 3(1) 2(4) 712(1) | Aq) | -3(1) 3(1) =1(1) (1) -2(1) =4(q)_[ ody | -20) 2(1) 2(2) ~4(4) O41) 8(2) | O(1) 0(2) | _5(2) 9(2) 3) |_18(2) | 72) | 122) ) | 263) | 343) 28(2)_| Ci7 114(4) | 72(2) | 109(3) | -6(2) | 32(3) | 38(3) cre. 60(2) | 85(2) | -4(2)_[10(2)_| 10/2) [C19 44(1) 61(1) -3(1) -5(1) -5(1) 020 561) | 83(1) | -6(1) | -18(1) | -6(1) C24 42(1) | 64(2) [2(4) | -a(t) | -101) N22 a7(i)_|_s7a)_ | 4@1)_| ova) | 3) C23 Bot) | 64(2) | 71) | -8(2)_[ 402) C24 59(2) | 62(2) | 4(1) | -44(2) | 612) C25 83(2) | 101(3) |_6(2) | -30(3) | -5(2) C26 99(3) | 65(2) | 14(2) | -15(3) | -6(3) S27. 47y_[ 614) [_2) 21) | 4) (028 a(t) | 61(4) | 91) | 34) | -7) 029 6a(1) | 92(2) | -4(1) 6(1) 40(1) C30 46(1) | 54(4 2(1) 41) 4(1) C34 4a(1) | 64(2) | 61) | -a(2) | 61) C32 45(1) | 65(2) [_4@)_| 22) [ay jc33 552) | 52(1) | -4ciy [1 | =a) C34 | 63(2)_[~59(2) | 64) | -13(2) | -3@) C35 | 524) | 531) | 5(t) | -8(2)_ | -2(2) N36: | 70(2) | 80(2) | 42) | -5(2) | 192) | C37 290(10) | 260(10) | 145(7) | 68(7)_ 67(8) 120(10) C38___ | 280(10) | 187(7) | 104(4) | 1/5) | -53(6)_| -80(10) o39 | 99(2) | 91(2) | 93(2) 4(2)_| -13(2) | -28(2)10 20 stitute icano igpladad Industrial elucidar las estructuras moleculares, estado del cristal y polimorfismo a modos Raman de baja frecuencia son particularmente utiles para fee diferentes empaquetamientos moleculares en el cristal. De esta manera, los espectros Raman se registraron en un espectrometro Bruker FT-Raman RFS100 equipado con un tubo fotomulttiplicador y detectores épticos multicanal. Las muestras que se colocaron en tubos capilares de cuarzo se excitaron mediante un laser de jones de argon. La energia del laser con respecto a las muestras se ajust6 a aproximadamente 100 mW y la resoluci6n espectral fue de aproximadamente 2 cm’. Se encontré que las formas A, B, D, E, F, yH, (1:1) y la forma amorfa tienen el espectro Raman que aparece en las figuras 6, 6, y 7 Ademés, las formas A y B se caracterizaron ultlizando_un accesorio WATR (Reflectancia Total Micro-Atenuada) (Harrick Split-Pea con cristal de Si). Los especiros infrarrojos se obluvieron con un espectrofotémetro Nicolet Magna 560 FTIR, un haz separador de Ge sobre KBr, y un DTGS con detector de ventanas KBr. Los espectros se midieron a una resolucién de 4 cm’ y 82 registros de cada uno, en un intervalo de longitud de onda de 4000 a 400 cm’, y aplicacién de correccién de linea basal. Los numeros de onda obtenidos para la forma A se exhibieron en el siguiente cuadro 4,20 CUADRO 4 Ke : a Instituio Nameros de onda (cm') e intensidades relativas de las bandas de Mexicana absorci6n (') S454w, 3470u, SBb4w, SO0Tw, S25BW, 3080, SOGOw, SOaTw, 3OoRe propiedad 2964w, 905w, 2875w, 2856w, 2722vw, 2684vw, 2644vw, 2603vw, 2234vw 1704s, 1646w, 1595s, 1550m, 1503m, 1466w, 1453w, 1444w, 1473w 1373w, 1367w, 1340w, 1324m, 1314m, 1306m, 1290w, 126m, 1244m, 1229m 1187w, 1146s, 1124m, 1104m, 1090m, 1076m, 1052m, 1042s, 1038m, 1024s |987s, 971m, 944m, 909w, 850w, 876w, 847m, 792w, 768s, 742s, 732w, 697m, 674s, 645w, 630m 598w, 593w, 574m, 564s, 553vs, 538m, 533m, 531m, 526m, 508m, 501m, 491m, 471m, 458w, 445w, 442w, 436w, 428w, 418w (‘) vs = muy fuerte, s = fuerte, m = medio, w = débil, vw = muy débil, br = amplio. El espectro IR en la figura 9 refleja los modos vibracionales de la estructura molecular como un producto cristalino. Los ntimeros de onda obtenidos para la forma B se exhibieron en el siguiente cuadro 5. CUADRO 5 Nameros de onda (cm”) e intensidades relativas de las bandas de absorci6n (') [3614w, 3361m, 3297m, 3088w, 3061w, 3043w, 3028wa Fai TS nda Tex VS GNSS elati 4 Nameros de onda (em'")e intensidades relativas de las bandaste absorcion (' Tipstituto 990m, 972w, 944m, 912w, 891w, 876vw, 862w, 843w, 836w, 792w, #ifsicane 769m, 757w, 743m, 71 99m, 6721 dala Propiedad 598w, 591w, 585w, 576m, 566m, 553vs, 536m, 509w, 502m, 484w, Industrial 20 471, 432vw, 425w, 418w (‘) vs = muy fuerte, s = fuerte, m = medio, w = débil, vw = muy débil, br = amplio. El espectro IR en la figura 10 refleja los modos vibracionales de la estructura molecular de la forma B como un producto cristalino. Siguiendo el mismo método IR analitico, la forma B y la forma amorfa también se caracterizaron y compararon con la forma A, como se muestra en las figuras 11 a 14. Los espectros IR de las diferentes formas fisicas mostraron distintas diferencias espectrales, mas relevantes son aquellas en el cuadro 6: CUADRO 6 Nameros de onda (cm) e intensidades relativas de las bandas de absorcién (') =| [Forma A. Forma B Forma Amorfa 3454m, 3429m, 3615m, 356m, 3462m, 3362m, 3353m, 3255m, 3291m, 3089m, 3249m, 3062m, 3026m 3089w, 3060m, 3041w, |3061m, 3043w, 3027w 3028 a 2963m, 2005m, 296m, 2905m, 2873m | 2959m, 2871m |2869m, 2856m 1704s, 1646m, 1596s, |1703s, 1630m, 1595s, |1704s, 1628s, 1506s, 1549s, 1503s 15525, 1502m___| 1525s, 1502s. 1306s, 1266s, 12443 _|1308s, 1267s, 1245s _| 1312s, 1259s 1146s, 1104s, 1090s, | 1148s, 1105s, 1090s, | 1143s, 1090s, 1014s 1076s, 1052s, 1042s, | 1077s, 1052s, 1044s, 1038s, 1023s 1024s10 15 20 absorcién_() [Forma A : [987s, 971s, 954s, | : 960s, 9535, 95954. pranieds 945s, 912m, 909m, _|925m, 915m, 912s, | 944s, 9375, ‘metic 8915, 976s, 8418, 827s |8915, 8625, 6438 “ 792m, 768s, 742s, _[792, 769s, 744s, 6995, 672s daeieane 750br, 702s, 672s (')s = fuerte, m = medio, w = débil, vw = muy débil, br = amplio Las formas fisicas de A, B, y de la forma amorfa se identifican a través de la interpretacién espectral, se enfocan en las bandas de absorcién especificas para cada forma. Las diferencias espectrales Unicas y especificas, entre formas son evidentes en 3 intervalos espectrales: de 3750 a 2650 cm” (intervalo 1), de 1760 a 1580 cm” (intervalo 2) y de 980 a 720 cm (intervalo 3), Intervalo 1 (de 3750 a 2650 cm” Figura 11: La forma A muestra una doble banda con absorcién maxima a 3454 om'{S429 cm) La forma 8 muestra una banda de absorcion particular @ 3615 cm‘! particular a 3362 crv? la forma amorfa muestra una banda de absorcion Intervalo 2 (de 1760 a 1580 cm) Figura 12: La forma A muestra una banda de absorcién particular a 1646 cm”, la forma B muestra una banda de absorcién particular a 1630 cm" ‘y la forma amorfa muestra una banda de absorcién particular a 1628 cm” con una intensidad claramente superior en comparacién con la banda de la10 15 20 2B forma B. Adicionalmente, la forma amorfa muestra una banda amplia institute intensa a 1704 cm en comparacién con ambas banda de las formas A y B Mexicano dela Propisdad aproximadamente 1704 cm”. Industrial Intervalo 3 (de 980 a 720 cm Figura 13: La forma A muestra una serie distintiva de 5 bandas de absorcién a 911, 890, 876, 862 y 841 cm". La forma B muestra una serie similar pero la banda 876 cm esta ausente. La forma amorfa muestra una banda particular amplia a aproximadamente 750 cm‘, ambas formas A y B muestran dos maximos a aproximadamente 768 cm’! y 743 cm", La termomicroscopia es otra técnica util en el estudio de las cinéticas del estado sdlido. Se pueden cuantificar las cinéticas de los procedimientos de nucleacién a partir de las soluciones o de los fundidos, incluyendo el analisis de la velocidad de nucleacién. El método mas simple y mas ampliamente utilizado es la determinacién del punto de fusién. De esta manera, se utilizé un controlador Mettler modelo FP 82 con etapa de calentamiento en un microscopio Leitz. Una pocas particulas de la forma A se colocaron en un portaobjetos de vidrio y se observaron mientras se calentaba a 10°C por minuto. El intervalo de fusion para la forma A (1:1) se encontré que estaba entre 90 y 110°C. En otros modos de caracterizacién, la solubilidad de la forma A (1:1) también fue un topico del estudio, Se determiné que su solubilidad en diferentes solventes a aproximadamente 23°C es como sigue:CUADRO7 Solubilidad aproximada para la forma A en mg/ml eee ds la Propisdad Solvente| Solubilidad aproximada de la forma jndustrlat A (mg/ml) Acetona _ 406-211 Diclorometano 105-209 = ‘-Metoxi-2-propanol 160-213, [Etimetiicetona Acetato de etilo [Etanol absoluto Heptano [Agua Isopropiléter Metacianato Metanol 2-Propanol__ Tetrahidrofurano Tolueno Las investigaciones adicionales sobre solubilidad se llevaron a cabo en funcién del pH. De esta manera, las solubilidades acuosas de la forma A (1:1) se midieron en solventes con diferentes pH. Un exceso del soluto se equilibré con el solvente a 20°C por al menos 24 horas. Después de remover el compuesto no disuelto, la concentracién en solucién se determiné utilizando espectrometria de UV.20 2s CUADRO 8 Solubilidad para la forma A (1:1) en funcién del pH alas itie dela Propiedad Solvente ndusirlat ‘Agua 16 (pH 5.9) Regulador de pH 2 (citratoMHCl)___|18 (pH 2.0) Regulador de pH 3 (citrato/HCl)___|40 (pH 3.0) Regulador de pH4 (citrato/HCl) [9 (pH 4.0) HCI 0.01 N _ [18 (pH 2.1) _ HCI 0.1. N 83 (pH 1.1) HCI 1,0 N = 620 (pH0.2) Se midié la solubilidad de la forma A (1:1) en funcién de HPBCD. (hidroxipropil-f-ciclodextrina). Un exceso del producto se equilibré con el solvente durante 2 dias a 20°C. Después de remover el compuesto no disuelto, la concentracién en solucién se determiné utilizando espectrometria de UV. CUADRO 9 Solubilidad para la forma A (1:1) en funcion de HPBCD, Solvente Solubilidad en mgimi de E = : solucin ‘Agua, | 0.16 (pH = 5.9) 5% de HPBCD en agua 2.4 ( 10% de HPBCD en agua | 6.5 ( 20% de HPBCD en agua 17 (pH=6.0) 40% de HPBCD en agua 40 (pH = 5.9) En un segundo aspecto, la presente invencién se refiere a los procedimientos para preparar seudopolimorfos. Los seudopolimorfos del20 institute compuesto de formula (X) con un solvente organico, o agua, o mezclas #gxicana Gala Propiedad tecnigfdusirial adecuada para inducir la cristalizacién, y aislar los seudopolimorfos deseados. agua y solventes organicos miscibles en agua, aplicando cualqui Por técnicas para inducir la cristalizacién se entienden aquellos procedimientos para la produccién de cristales, los cuales incluyen entre otros, disolver 0 dispersar el compuesto de formula (X) en un solvente medio, llevando a la solucién o dispersién del compuesto de formula (X) y el solvente(s) a una concentracién deseada, llevando dicha solucién o dispersion a una temperatura deseada, efectuando cualquier presién adecuada, removiendo ylo separando cualesquiera materiales o impurezas no deseados, secando los cristales formados para obtener los seudopolimorfos en un estado sélido, si se desea dicho estado. El llevar a la solucién o dispersién de! compuesto de formula (X) y solventes a una concentracién deseada no necesariamente implica un incremento en la concentracién del compuesto de formula (X). En ciertos casos, una disminucién o la ausencia de cambio en la concentracién puede ser preferible. Por llevar dicha solucién o dispersion a una temperatura deseada, uno puede entender a los actos de calentamiento, enfriamiento o dejar a temperatura ambiente. Las técnicas utilizadas para obtener una concentracién deseada son aquellas comunes en la técnica, por ejemplo, evaporacién mediante destilacién atmosférica, destilacién al vacio, destilacién fraccionada,20 1 destilacién azeotrépica, evaporacién en pelicula, otras técnicas Hagtituio ran on ' _ Mexicano conocidas en la técnica y combinaciones de las mismas. Un pregedinpepigiedad opcional para obtener una concentracién deseada también puede impiicl 2 strial saturacién de la solucién del compuesto de formula (X) y del solvente, por ejemplo, mediante la adicién de un volumen suficiente de un no solvente a la solucién para alcanzar el punto de saturacién. Otras técnicas adecuadas para saturar la solucién incluyen, a manera de ejemplo, la introduccién adicional del compuesto de formula (X) a fa solucién y/o la evaporacién de una porcién del solvente a partir de la solucién. Como se refiere en la presente invencién, la solucién saturada abarca soluciones hasta sus puntos de saturacién o excediendo sus puntos de saturacién, por ejemplo supersaturadas. La remocién y/o separacién de cualesquiera materiales o impurezas no deseadas se puede llevar a cabo mediante purificacion, filtrado, lavado, precipitacién o técnicas similares. La separacién, por ejemplo, se puede llevar a cabo mediante técnicas de separacién de sélido-liquido conocidas. Los procedimientos de filtrado conocides por aquellos expertos en la técnica también se pueden utilizar en los presentes procedimientos. Las filtraciones se pueden llevar a cabo, entre otros métodos, mediante centrifugacién, 0 utilizando el filtro estilo Buchner, el filtro Rosenmund o placas, o prensa de marco. Preferiblemente, la filtracion en linea o la filtracion segura se puede intercalar de manera ventajosa en los procedimientos descritos anteriormente, con el objetivo de incrementar la pureza de Ia forma seudopolimérfica resultante. Adicionalmente, los agentes filtrantes tales como10 15 20 28 institute Mexicane Los cristales obtenidos también se pueden secar, Godetyopiedad emplear para separar las impurezas de los cristales de interés. procedimientos de secado se pueden utilizar opcionalmente en los diferentes pasos de cristalizacion, si se aplica més de un paso de cristalizacién. Los procedimientos de secado incluyen todas las técnicas conocidas por aquellos expertos en la técnica, tales como calentamiento, aplicacién de vacto, aire 0 gas en circulacién, adicién de un desecante, secado mediante congelamiento, secado mediante aspersién, evaporacién, o los similares, o cualquier combinacién de las mismas. Los procedimientos para cristalizacién de los seudopolimorfos del compuesto de formula (X) abarcan multiples combinaciones de técnicas y variaciones de las mismas. De esta manera, y a manera de ejemplo, la cristalizacién de los seudopolimorfos del compuesto de férmula (X) se puede ejecutar mediante la disolucién o dispersién de! compuesto de formula (X) a una temperatura adecuada en el solvente por medio del cual la porcién de dicho solvente se evapora incrementando la concentracién del compuesto de formula (X) en dicha solucién o dispersién, enfriando dicha mezcla, y opcionalmente lavando y/o filtrando y secando los cristales resultantes del solvato del compuesto de formula (X). Opcional mente, los seudopolimorfos del compuesto de formula (X) se pueden preparar mediante la disolucién o dispersién del compuesto de férmula (X) en un solvente medio, el enfriamiento de dicha solucién o dispersion y subsecuentemente filtrando y secando el15 20 29 seudopolimorfo obtenido. Otro ejemplo de la preparacién de s@lWaigsedel i a compuesto de formula (X) puede ser mediante la saturacién del compuesto dastituto Mexicano formula (X) en el solvente medio, y opcionalmente filtrando, (pyaaq®ropiedad Industrial secando los cristales obtenidos. ar mas de un La formacién de cristales también puede imy procedimiento de cristalizacién. En ciertos casos, uno, dos 0 mas pasos de cristalizacién extra se pueden llevar a cabo de manera ventajosa por diferentes razones, tales como, para incrementar la calidad del solvato resultante. Por ejemplo, los seudopolimorfos de la presente invencién también se pueden preparar mediante la adicién de un solvente a una materia prima base inicial del compuesto de formula (X), agitando la solucién a una temperatura fija hasta que las sustancias estén completamente disueltas, concentrando la solucién mediante destilacién al vacio, y enfriando. Una primera cristalizacién podria tomar lugar y los cristales formados se pueden lavar nuevamente con un solvente, y se puede seguir por la disolucién del compuesto de formula (X) con el solvente para formar el seudopolimorfo deseado. La recristalizacién de la mezcla de reaccién podria ocurrir, seguido por un paso de cristalizacién a partir del reflujo. El seudopolimorfo formado podria fitrarse y dejarse secar de manera opcional.. Por disolucién 0 dispersion del compuesto de formula (X) en el solvente organico, agua 0 una mezcla de agua y solventes organicos miscibles en agua, uno puede obtener diferentes grados de dispersion, tales como suspensiones, emulsiones, pastas aguadas o mezclas; o10 1 30 preferiblemente se obtienen soluciones homogéneas de una fase. stitute Opcionalmente, el solvente medio puede contener aditives, agescano ejemplo uno 0 mas agentes de dispersion, agentes tensioactivod GAD Piedad aditivos, 0 mezclas de los mismos del tipo normalmente utilizado en la preparacion de suspensiones cristalinas y los cuales estén bien documentados en la literatura. Los aditivos se pueden utilizar ventajosamente en la modificacién de la forma de los cristales mediante el incremento de la lenidad y disminuyendo el rea de la superficie EI solvente medio que contiene la solucién puede agitarse opcionalmente por un cierto periodo de tiempo, o se puede agitar Vigorosamente utilizando, por ejemplo, un mezclador de alto esfuerzo cortante u homogeneizador o una combinacién de estos, para generar el tamafio de gota deseada para el compuesto orgainico. Los ejemplos de solventes organicos utiles para la presente invencién incluyen alcoholes de Cy-Cs tales como metanol, etanol, isopropanol, butanol, 1-metoxi-2-propanol, y los similares; cloroalcanos de C;- C, tales como diclorometano; cetonas de C;-C, tales como acetona; éteres de Cr-C, tales como anisol, y los similares; cicloéteres tales como fetrahidrofurano; ésteres de Cy-C, tales como etilacetato; sulfonatos de C1-Cy tales como mesilato, etansulfonato, butansulfonato, 2-metil-1-propansulfonato; yllos similares. Los ejemplos de mezclas de agua y solventes organicos miscibles en agua incluyen, las mezclas de agua con todos los solventes10 20 organicos listados anteriormente provistos que son miscibles en ante f jemplo etanol/agua, por ejemplo en una relacién 50/50. Institute a over poreeme Mexicano Los solventes preferidos son aquellos _soldsnteePropiedad Industrtat farmacéuticamente aceptables. No obstante, los solventes farmacéuticamente no aceptables también pueden encontrar su uso en la preparacién de seudopolimorfos farmaceuticamente aceptables. En un método preferido, el solvente es un solvente farmacéuticamente aceptable puesto que produce un seudopolimorfo farmacéuticamente aceptable. En un método més preferido, el solvente es etanol. En una modalidad particular, los _—_seudopolimorfos farmacéuticamente aceptables del compuesto de formula (X) se pueden preparar iniciando a partir de formas seudopolimérficas del compuesto de formula (X), las cuales no necesariamente son farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, la forma A se puede preparar iniciando a partir de la forma J. Los seudopolimorfos también se pueden preparar iniciando a partir de la forma amorfa En las mezclas de agua y solventes organicos miscibles en agua, la cantidad de agua varia de aproximadamente 5% en volumen a aproximadamente 95% en volumen, preferiblemente de aproximadamente 25% a aproximadamente 75% en volumen, més preferiblemente de aproximadamente 40% a aproximadamente 60% en volumen. También se debe mencionar que la calidad del solvente organico15 20 2 ay seem seleccionado (absoluto, desnaturalizado, u otro) también influye ie resultante del seudopolimorfo. Mexica™ El control de la temperatura de precipitacién y de la siopabracpled Incuatelal puede utilizar adicionalmente para mejorar la reproduccion del procedimiemto de cristalizacién, la distribucién del tamafio de particula y la forma del producto. De esta manera, la cristalizacién se puede realizar sin la siembra con los cristales del compuesto de la férmula (X) o preferiblemente en la presencia de cristales del compuesto de la formula (X), los cuales se introducen dentro de la seleccién mediante la siembra. La siembra también se puede efectuar varias veces a diversas temperaturas. La cantidad del material de semilla depende de la cantidad de la solucién y se puede determinar facilmente por una persona experta en la técnica. El tiempo para cristalizacién en cada paso de cristalizacién dependera de las condiciones aplicadas, las técnicas empleadas y/o solventes utiizados. El rompimiento de las particulas grandes o de los agregados de particulas después de la conversién del cristal se puede llevar a cabo adicionalmente con el objeto de obtener un tamafio de particula deseada y homogénea. Por consiguiente, los solvatos de las formas cristalinas del compuesto de férmula (X) se muelen opcionalmente después de llevar a cabo la conversién. La molienda o triturado se refiere al rompimiento fisico de las particulas grandes 0 agregados de particulas utlizando métodos y aparatos bien conocidos en Ia técnica para reduccién del tamafio de particulas de los10 20 33 polvos. Los tamafios de las particulas resultantes pueden tener un el milimetros a nanémetros, produciendo por ejemplo nanocristalegadiiuld en Mexicano microcristales. detaPropieded EI rendimiento de! procedimiento de preparacin de gust seudopolimorfos del compuesto de formula (X) puede ser del 10% 0 mds, un rendimiento mas preferido podria variar del 40% a 100% De manera interesante, el rendimiento varia entre el 70% y el 100%. De manera adecuada, los seudopolimorfos de la presente invencién tienen una pureza mayor del 90 por ciento. De manera mas adecuada, los presentes seudopolimorfos tienen una pureza mayor del 95 por ciento. Incluso de manera mas adecuada, los presentes seudopolimorios tienen una pureza mayor del 99 por ciento. En un tercer aspecto, la presente invencién se refiere a una formulacién farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un seudopolimorfo del compuesto de férmula (X), y un vehiculo o diluyente farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, la presente invencién se refiere al uso de formas seudopolimérficas farmacéuticamente aceptables del compuesto de formula (X), preferiblemente de forma A, en la elaboracion de un medicamento para tratar enfermedades ocasionadas por retrovirus, tales como infecciones por VIH, por ejemplo, Sindrome de Inmuno Deficiencia Adquirida (SIDA) y complejo relacionado con el SIDA (ARC).10 20 el tratamiento de una infeccién retroviral, por ejemplo una infeccién por VApstitute Maxicana en un mamifero tal como un humano, el cual comprende adéiinla@ropiedad Industrial mamifero que necesita de! mismo una cantidad efectiva del antiretroviral de una forma seudopolimérfica farmacéuticamente aceptable de! compuesto de formula (X), preferiblemente de la forma A. La presente invencién también se refiere a un método en el cual el tratamiento de una infeccién viral por VIH comprende la reduccién de la carga de VIH. La presente invencién también se refiere a un método en el cual el tratamiento de dicha infeccién viral por VIH comprende el incremento del conteo de células CD4+. La presente invencién se refiere también a un método en el cual el tratamiento de dicha infeccién viral por VIH comprende inhibir la actividad de la proteasa del VIH en un mamifero. Las formas seudopolimorficas farmacéuticamente aceptables del compuesto de formula (X), preferiblemente la forma A, también referidos en la presente invencién como los ingredientes farmacéuticos activos, se pueden administrar mediante cualquier ruta apropiada a la condicién a ser tratada, preferiblemente oralmente. No obstante, se apreciaré que la ruta preferida puede variar con, por ejemplo, la condicién del recipiente. Para cada una de las utilidades e indicaciones anteriormente sefialadas la cantidad requerida del ingrediente activo dependera de numerosos factores incluyendo la severidad de la condicién a ser tratada y la identidad de! recipiente y finalmente estara a la consideracién del médico o20 35 CP veterinario asistente. La dosis deseada preferiblemente se puesdd Instituto como una, dos, tres o cuatro o mas subdosis administradas a intervaitexicano dela Propisded apropiados a lo largo del dia. industrial Para una forma de administracién oral, los seudopolimorfos de la presente invencién se mezclan con atitivos adecuados, tales como excipientes, estabilizantes 0 diluyentes inertes, y se llevaron por medio de los métodos habituales hacia las formas de administracién adecuadas, tales como tabletas, tabletas revestidas, capsulas duras, soluciones acuosas, alcohdlicas, U oleosas. Los ejemplos de vehiculos inertes adecuados son goma arabiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de magnesio, lactosa, glucosa, 0 almidén, en particular, almidén de maiz. En este caso la preparacién se puede llevar a cabo tanto con granulos secos como con granulos himedos. Los excipientes 0 solventes oleosos adecuados son aceites vegetales o animales, tales como aceite de semilla de girasol 0 aceite de higado de bacalao, Los solventes adecuados para soluciones acuosas 0 alcohdlicas son agua, etanol, soluciones de alcohol, o mezclas de los mismos. Los polietilenglicoles y propilenglicoles también son utiles como auxiliares adicionales para otras formas de administracion. Para la administracién subcutinea 0 intravenosa, los seudopolimorfos del compuesto de férmula (X), si desean con las sustancias habituales de los mismos tales como solubilizantes, emulsificantes 0 auxiliares adicionales, se llevan hacia una solucién, suspensin, o emulsién. Los seudopolimorfos del compuesto de formula (X) también se pueden liofilizar y20 36 los liofilizados obtenidos se utilizaron, por ejemplo, para la prod lexicano ropledad ejemplo, agua, solucién salina fisiolégica o alcoholes, por ejemplo etancifidustrial reparaciones para inyeccién o infusion. Los solventes adecuados sory, propanol, glicerol, ademés también las soluciones de azucar tales como soluciones de glucosa o de manitol, o alternativamente mezclas de los diversos solventes mencionados. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para la administracion en la forma de aerosoles 0 aspersiones son, por ejemplo, soluciones, suspensiones 0 emulsiones de los seudopolimorfos del compuesto de formula (X) en un solvente farmacéuticamente aceptable, tales como etanol © agua, 0 una mezcla de dichos solventes. Si se requiere, la formulacion también puede contener adicionalmente otros auxiliares farmacéuticos tales como agentes tensioactivos, emulsificantes y estabilizantes asi como un propelente. Dicha preparacién habitualmente contiene el compuesto activo en una concentracién de aproximadamente 0.1 a 50%, en particular de aproximadamente 0.3 a 3% en peso. Los seudopolimorfos de la presente invencién también se pueden presentar en una formulacién que comprende particulas con tamafios de micrémetros, nanémetros o picémetros del seudopolimorfo del compuesto de formula (X), dicha formulacién puede contener otros agentes farmacéuticos y opcionalmente se puede convertir hacia una forma sélida. Puede ser conveniente el formular los _ presentes seudopolimorfos en la forma de nanoparticulas las cuales tienen un15 20 Institute cantidad suficiente para mantener un tamafio promedio de particula efectivevicana opledad dustrial de menos de 1000 nm. Se cree que los modificadores de supertiflé li incluyen aquellos que se adhieren fisicamente a la superficie de! agente antiretroviral pero que no se unen quimicamente al agente antiretroviral. Puede ser conveniente adicionalmente el almacenamiento de los seudopolimorfos del compuesto de formula (X) en materiales de empaquetamiento los cuales son protectores de los dafios mecénicos, ambientales, biolégicos 0 quimicos, 0 degradacién. Las sustancias de férmacos para acondicionamiento se pueden lograr mediante el empleo de materiales de empaquetamiento impermeables a la humedad, tales como bolsas cerradas selladas mediante vapor. El acondicionamiento de los productos férmacos, tales como tabletas, cApsulas, se puede lograr mediante el empleo por ejemplo, de burbujas de aluminio. Debe entenderse que ademas de os _ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones de esta invencién incluyen otros agentes convencionales de la técnica con relacion al tipo de formulacién en cuestién, por ejemplo aquellos adecuados para la administracién oral pueden incluir agentes saborizantes o agentes que ‘enmascaran el sabor. Los siguientes ejemplos se pretenden solamente para ilustracion y no se pretenden para limitar el alcance de la invencién en ningun sentido.38 EJEMPLO 4 Instituto Mexicano La sintesis a escala industrial de la forma A (1:1) se we dria ipiedad Industrial utilizando los siguientes pasos. Primero se preparé una solucién con isopropanol y (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-bjfuran-3-il(1S,2R)-3-[[(4- aminofenil)sulfonil](isobutil)amino}-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato. la solucién se concentré mediante destilacién al vacio a 70°C y 200-500 milibars de presién y se enfrid de T > 35° a una T entre 15° y 20°C por aproximadamente 10 horas. Los cristales formados se lavaron nuevamente con 13 litros de isopropanol y se filtraron. Se llev a cabo una recristalizacion subsecuente a partir del etanol/agua (90 litros/90 litros). Esto se siguié por un nuevo paso de disolucién, pero con 60 litros de etanol mas bien. Se presentd la recristalizacién de la mezcla de reaccién a partir del etanol, seguido por un paso de enfriamiento a partir del reflujo a -15°C aproximadamente y durante 10 horas. El etanolato formado se filtrO y se dejé secar a aproximadamente 50°C y aproximadamente a 7 milibars. El rendimiento de este procedimiento fue de al menos 75%.10 18 20 EJEMPLO 2 tastituto Mei En otro ejemplo se prepararon unas mezclas de la fon f UAE la forma B. La acetona se utilizé como un solvente durante el proceso de ctistalizacién para formar la forma D. Por lo tanto el proceso de cristalizacion comprende el paso de agitar el compuesto inicial de partida (10 g) en 70 mi de acetona. Subsecuentemente la solucién se sometié a reflujo hasta que el compuesto se disolvié completamente. Se afiadieron 40 mi de agua y subsecuentemente la solucién se enfrid lentamente hasta alcanzar temperatura ambiente y se agit durante toda la noche. Los cristales formados se filtraron y se secaron en el homo a vacio a 50°C. Se produjeron 7.6 g del producto a partir de la cristalizacién, siendo el rendimiento de este proceso de aproximadamente 75%. EJEMPLO 3 En otro ejemplo se prepararon los cristales de la forma J. El isopropanol se utilizé como un solvente durante el proceso de cristalizacién para formar la forma J. Posteriormente el proceso de cristalizacién comprendié el paso de disolver la materia prima base inicial en el solvente caliente. La solucién se enfrié subsecuentemente hasta temperatura ambiente. Los cristales formados se fitraron y se secaron en el homo a vacio a 0°C. Los cristales contenian aproximadamente 50% molar de isopropanol, icano epiedad dustrial20 40 EJEMPLO 4 Instituto Mexicano En este ejemplo, se calcularon las pérdidas de masaeppfypiedad diferentes seudopolimorfos en experimentos termogravimétrcos (ra), (dustrial termogravimetria es una técnica que mide el cambio de masa de una muestra conforme se calienta, enfria o mantiene a temperatura ambiente. Aproximadamente de 2 a 5 mg de la muestra se colocaron en un recipiente y se insertaron dentro del homo TG, modelo Netzsch Thermo-Microbalance TG 209 acoplado a un espectrémetro Bruker FTIR vector 22. Las muestras se calentaron en una atmésfera de nitrégeno a una velocidad de 10°C/minuto, hasta una temperatura final de 250°C. El limite de deteccién de los solventes residuales estuvo en el orden de 0.1% para una pérdida distinta del solvente paso a paso durante un intervalo de temperatura estrecho (pocos grados Celsius). Se obtuvieron los siguientes datos TG: Forma A: Una pérdida de peso de 4.2% se observ en el intervalo de temperatura de 25-138°C (etanol + poca agua) y de 6.9% (etanol +COz) en el intervalo de temperatura de 25-200°C. La velocidad de pérdida del etanol fue maxima a 120°C. La pérdida de CO» fue debida a la degradacién quimica y fue visible a aproximadamente 190°C Forma B: Una pérdida de peso de 3.4% se observé en el intervalo de temperatura de 25-78°C (agua) y de 5.1% en el intervalo de temperatura de 25-110°C (etanol + agua para T > 78°C). A partir de 110-15 20 4 200°C adicionales la pérdida de peso fue del 1.1% (etanol). Forma C: Una pérdida de peso de 2.1% se obseiVO eN thetituta 4 s Mexicano intervalo de temperatura de 25-83°C (agua + metanol) y de “Ria idpieded intervalo de temperatura de 25-105°C (metanol para T > 83°C, distinto pashfyaustrta A partir de 105-200°C adicionales la pérdida de peso fue del 2.1% (metanol). No se observé etanol en la fase de gas. Forma D: Una pérdida de peso de 0.1% se observé en el intervalo de temperatura de 25-50°C, de 4.2% en el intervalo de temperatura de 25-108°C (acetona + etanol para T > 50°C), de 8.2% en el intervalo de temperatura de 25-157°C (acetona + etanol para T > 108°C) y de 10.5% en el intervalo de temperatura de 25-240°C (acetona + etanol para T > 187°C). Forma E: Una pérdida de peso de 0.2% se observé en el intervalo de temperatura de 25-75°C (agua), de 1.8% en el intervalo de temperatura de 25-108°C (diclorometano + etanol para T > 75°C), de 6.8% en el intervalo de temperatura de 25-157°C (diclorometano + etanol para T > 108°C) y de 8.8% en el intervalo de temperatura de 25-240°C (diclorometano + etanol para T > 157°C). Forma F: Una pérdida de peso de 0.1% se observé en el intervalo de temperatura de 25-50°C (probablemente agua), de 1.7% en el intervalo de temperatura de 25-108°C (acetato de etilo + etanol para T > 50°C), de 6.6% en el intervalo de temperatura de 25-157°C (acetato de etilo + etanol para T > 108°C) y de 9% en el intervalo de temperatura de 25-240°C (acetato de etilo + etanol para T > 157°C).20 2 (as Forma G: Una pérdida de peso de 0.0% se obsbria intervalo de temperatura de 25-50°C, de 3.7% en el intervalo de temperatutastituto Mexicano de 25-108°C (1-metoxi-2-propanol + etanol para T > 50°C, distintogpebaPrapiedad Industrial 8% en el intervalo de temperatura de 25-157°C (1-metoxi-2-propanol + etanol para T > 108°C) y de 12.5% en el intervalo de temperatura de 25-240°C (1- metoxi-2-propanol + etanol para T > 157°C). Forma H: Una pérdida de peso de 0.8% se observé en el intervalo de temperatura de 25-100°C (anisol + poco etanol) y de 8.8% en el intervalo de temperatura de 25-200°C (anisol + etanol para T > 100°C). Forma |: Una pérdida de peso de 0.3% se observé en el intervalo de temperatura de 25-89°C (agua) y de 11.0% en el intervalo de temperatura de 25-200°C (tetrahidrofurano para T > 89°C). No se observé etanol en la fase de gas. El cuadro 10 muestra pérdidas de masa aproximadas esperadas para diferentes formas en experimentos termogravimétricos (TG) Pérdida de masa en % (M + x.LM = 100%) CUADRO 10 [Seudopolimo|PE[°C] |hemisol | monosolvato | Disolvato | Trisolvato tfo 7 vato = | Forma D 56_|_5.0 36 175 24.4 Forma H 52% [es 0.0m | amel6 5) 28.3, 37.2 Forma E 40, 72a) eee a 237 [31.8 Forma G 119 | 7.6 14.1 | 248 33.1 FormaF | 76 | 7.4 13.9 24.3 32.6 FormaA | 78 | _4.0 78 14.4 20.2 \Eorma B_ |__100 1.6 3 2uiees |semol2| 9.0 [Forma C 65. 28 5.5 10.5 14.9 [Forma | 66_ | 62 11.6 20.8 28.3* ey f P En otra serie de métodos termogravimétricos, la fsthy institute forma A después de la Adsorcién/Desorcién, y la forma A después dewesxican a ' 5 dis \a Propiedad pruebas de hidratacién por Adsorcién/Desorcién, se transfirieron dentro deywejustrial e recipiente de aluminio para muestra. La curva TG se registré en un 5 instrumento termogravimetro TA HiRes TGA 2950 a las siguientes condiciones: * temperatura inicial: temperatura ambiente : * velocidad de calentamiento: 20°C/minuto : * factor de resolucion: 4 e 10 * condicién final: 300°C 0 < 80 [(p/p) %] Las curvas TG de las muestras se recolectan en la figura 16. El cuadro 11 muestra pérdidas de masa para las formas evaluadas: CUADRO 11 5 _ Forma A TG (% del cambio de peso) Hasta 80°C >80°C Forma A 03 74 e Forma A después de ADS/DES 2.9 4.0 Forma A después de la prueba 54 05 de hidratacion A/D La pérdida de peso a temperaturas de hasta 80°C se debe 20 _ principalmente a la evaporacién del solvente (agua) presente en la muestra. La pérdida de peso a temperaturas superiores a 80°C se debe principalmente ala evaporacién del solvente (etanolato) presente en la muestra.20 44 Una curva TG de la forma A a 25°C bajo atmésfera de Instituto seco en funcion del tiempo se recolecta en la figura 17. La pérdida de pesoeyicana jada: 25°C después de 10 horas fue de alrededor afte Bpbropieded Esto se debe a la evaporacién del solvente. EJEMPLO 5 En otro ejemplo, también se llevaron a cabo las mediciones de los registros de calorimetria diferential (DSC). Para estos propésitos, se utiiz6 un sistema para andlisis térmico de Perkin Elmer DSC 204, De 2 a 5 mg de la muestra de la forma A se pesaron de manera precisa en un recipiente para DSC. Los experimentos se llevaron a cabo en un recipiente abierto. La muestra se equilibré a aproximadamente 30°C y luego se calenté a una velocidad de 10°C por minuto, hasta una temperatura final de 200°C. Los datos DSC se obtuvieron siguiendo un método esténdar en la técnica. La forma A se caracteriz6 mediante calorimetria de registro diferencial (DSC) en la cual se muestra una endoterma aguda en el intervalo de 80-119°C, mostrando un pico a aproximadamente 105.6°C, con un delta H = -98.33 Jig al inicio. Por consiguiente, el cristal en solvato de etanol de la forma A del compuesto de formula (X) (1:1) mostré el patrén termografico, el cual aparece ena figura 8. En otra serie de mediciones de DSC, se examinaron la forma A, la forma A después de la Adsorcién/Desorci6n, y la forma A después de las45 if 2 fee Pils. pruebas de hidratacién de AdsorciéniDesorcién. Aproximadamente # np 38s. las muestras se transfirieron dentro de un recipiente de aluminio perforagpinstitute ropledad para 30 pl de muestra de Perkin Elmer. El recipiente para la muestra sedan oP etrtal con la cubierta apropiada y la curva DSC se registré en un Pyris DSC de 5 Perkin Elmer, a las siguientes condiciones: temperatura inicial: 25°C * velocidad de calentamiento: 10°C/minuto * temperatura final: 150°C ‘flujo de nitrégeno: 30 mi/minuto. 10 La forma A mostré una sefial endotérmica a aproximadamente 104.6°C y un calor de fusién de 95.8 Jig ocasionado por la evaporacién del etanolato y Ia fusién det producto. La forma A después de ADS/DES mostré una sefial endotérmica amplia debido a una mezcla de etanolato de la forma A y de la forma B hidratada. La forma A después de la prueba de hidratacién 15. ADS/DES mostré una sefial endotérmica a aproximadamente 73.5°C y un calor de fusién de 126 J/g ocasionado por la evaporacién del agua y la fusion del producto. Las curvas termograficas se ilustran en la figura 15. EJEMPLO 6 20 En otro ejemplo se evaluaron los estudios de estabilidad de la forma A en tres condiciones diferentes. Estos incluyeron las condiciones de 25°C y 60% de HR, 40°C y 75% de HR, y 50°C. Estos estudios revelaron que10 15 20 46 a 25°C y 60% de HR con estabilidad a largo plazo, la cantidad d institute agua es estable. Mexicano ia Propiedad El cuadro 12 muestra el estudio de estabilidad para la forma Aydustrial Estabilidad a largo plazo a 26°C/60% de HR (humedad relativa), con botellas de vidrio oscuro como contenedor de la muestra. CUADRO 12 [Prueba | Dato de liberacion [0 meses | ‘Solvente residual: % (7.5 76 (p/p) de etanol [% (pip) de agua 0.10 O27 [0.26 [0.55 EJEMPLO 7 Pruebas de Adsor Desorcién Aproximadamente 23 mg de la forma A se transfirieron dentro de un analizador VTI de absorcién por vapor modelo SGA100 y el cambio de peso con respecto a la humedad atmosférica se registré a las siguientes condiciones: + temperatura de secado: 40°C + equilibrio: < 0.05% en 5 minutos o 60 minutos. +intervalo de datos: 0.05% o 2 minutos. + temperatura: 25°C «primer ciclo adsorcién de HR (%): 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70,47 80, 90, 95 desorcion de HR (%): 95, 90, 80, 70, 60, 50, 40, tretitute Mexicano 20, 10, 5 dela Propiedad Industrial e + segundo ciclo adsorcién de HR (%): 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 5 70, 80, 90, 95 desorcion de HR (%): 95, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10,5 En el paso de secado se registro una pérdida de peso de aproximadamente 0.6%. El producto seco obtenido no fue higroscépico, se e 10 _adsorbié hasta 0.7% de agua a una humedad relativa alta. Durante el ciclo de desorcién se registré una pérdida del 1.4%, esto indicé que el producto estaba perdiendo etanolato. El producto obtenido después de ADS/DES fue una mezcla de forma etanolato y la forma hidratada, La curva ADS/DES se recolecta en la figura 18. 1s Pruebas de hidratacién de Adsorcién-Desorcién e Aproximadamente 23 mg de la forma A se transfirieron dentro de un analizador VTI de absorcién por vapor modelo SGA100 y el cambio del peso con respecto a la humedad atmosférica se registrd a las siguientes 20 condiciones: + equilibrio: < 0.0005% en 5 minutos 0 90 minutos. * intervalo de datos: 0.05% 0 2 minutos * temperatura: 25°C5 13 48 ik | fae ciclo HR (%) de adsorciénidesorcién: 6.95 i repita el ciclo 11 veces Instituto Mexicana iedad. Al término de esta prueba se registro una pérdida cecisbe Reppledag etre 5.2%. Esto fue comparable con el resultado TG (TG 5.4% hasta 80°C). La forma etanolato se transfirid hacia una forma hidratada. Las curvas de la prueba de hidratacién ADSIDES se recolectan en la figura 19. EJEMPLO 8 La estabilidad de la forma A se estudi después del almacenamiento del compuesto en un contenedor de la muestra con una cubierta intema elaborada de LD-PE particular (sellado con un cordel), y una cubierta externa elaborada de PETP/Alu/PE (Moplast) sellada al calor. Un estudio de estabilidad a largo plazo a 25°C/60% de HR, y un estudio de estabilidad acelerada a 40°C/75% de HR, se llevaron a cabo por un periodo de 6 meses, y las muestras se analizaron a diferentes puntos de tiempo como se muestra en los siguientes cuadros.49 CUADRO 13 i, Instituto Estabilidad a largo plazo a 25°C/60% de HR fl Estabilidad a largo plazo a 25°C/60% de HR Mexicano dela Propiedad Pruebas |observa Datos de [Omeses |imes |3meses [@meses Industrial cin fién liberacié Polimori [°C [Para 973 |a73 (955 ‘fare [ars smo. (inicio) |informacié psc ass ‘solamente (maxim | 9) Para 104 1043 [1035 | 104.2 | 104 informacié | | n solamente ie Solvente |%(pIp) | s etanol | ¢at00%|671 jest [63s 640 6.83 residuale s satel) | <=0.5% |0.04 Joos |o0s 0.05 0.05 2 propan ol | Se{pip) | <=0.5% | <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 THE sw(pip) | 05% |<0.01 [<0.01 |<001 |<0.01 | <0.01 acetona | ve(pip) | =b.06% | 1 por para | energia informacié de rayos A x L =10 15 20 ey ene ay A MY amet P ea CUADRO 14 fi Wee Tnstituto Estabilidad acelerada a 40°C/75% de HR Inst Mexicano = ropiedad [Pruebas obser | espacifac| Datos de [Omeses [imes ]3meses [emeres Industrial cion ion liberacio | n Polmort [°C [Para 73 [ora 978/870 978 smo | (@icio) | informacio psc °c __| solamente (xin 0) [Para 104 — |r042 103.4 [1039 ‘| 104.8 informacié Jn solamente | 7 Solvente | %ipip) T s etanol | eatoo%|e71 jes1 |673 632 6.50 residuale | s wipip) | e=0.5% Joos 0.04 Joos jos Joos 2 propan al | (ofp) | <0.5% | = S 1 por para | energia informacié de rayos n | | 7 | CUADRO 16 Estabilidad acelerada a 40°C/75% de HR Pruebas | observa especificac| Datos de |Omeses |imes | 3meses ]6 meses ciénfién tiberacié | 0 Polimorfi [°C Para 97.3 97.3 97.8 975 97.9 smo | (inicio) | informacié n psc [sc __| solamente (maxim [0 | Para 104 1042 | 103.4 103.7 | 104.0 informacis | 7 | solamente20 3 Prusbas observa | espectficac | Datos de [O meses Tammeses és cin fion liberacié. | | 7 n | instituto Solvents | %(pIp) gar Jeane | Mexigane s etanol | yo.9% [671 [631 [6.35 1 cd fae = Ue tal eee 8 (pip) 0.5% |0.04 0.04 0.06 0.05 = |0.05 industria | propan ol swipip) | = 0.5%|<0.01 | por para energia informacié de rayos a x = La forma A exhibio estabilidad quimica y cristalogréfica a las condiciones mencionadas en los cuadros 15 y 16. EJEMPLO 10 Para el propésito de la evaluacién de la estabilidad quimica, la forma A se almacen6 por un periodo de 1, 4 y 8 semanas bajo diferentes condiciones. Estas condiciones fueron 40°C/75% de HR, 50°C, TA/<5% de HR, TA/56% de HR, TA/75% de HR y 0.3da Luz ICH. Los compuestos se analizaron después del almacenamiento mediante CLAR y mediante54 inspeccién visual. EI método de CLAR utlizado en este estudio fue 4 re CLAR 909. Los resultados de las pruebas se reportan en el siguiente cuadro, Instituto Mexicano dela Propiedad Industrie! CUADRO 17 Condiciones | Suma de imparezas mediante | Apariendia LAR 7 z 3 Tsemana | semanas [8 semanas semana_{semanas | semanas |" Referencla +07 Tigerament| 5 " | ____eamarito, Dadaluzicn | 4.07 Tigerament | > 5 e amarilo : 40°C/75% de HR 103 | 098 0.99 | Ligerament | Ligerement Ligerament | eamarilo |e amarilo|¢amarilo OC 705 | 1.08 | 1.06 ]Ligerament | Ligerament Ligerament eamarilo. |eamarilo_|eamarilo TNS%dSHR | > 02} toe |= | Ligerament | Ligerament ~ e-amarilo |e amarilo TA deHR | | 402} 098 | | Ligerament [Ligerament __|eamarito |eamarito Tate GEAR | >|] = —|ligerament | Ligerament - = e-amarilo |e amarilo Se concluy6 que la forma A es quimicamente estable después — del almacenamiento en todas las condiciones investigadas. ee EJEMPLO 14 Diferentes fracciones de la forma B se caracterizaron con termogravimetria (TG), calorimetria de registro diferencial (DSC- por sus siglas en inglés) y espectroscopia infrarroja (IR- por sus siglas en inglés). Los resultados de estas pruebas se reportan en el siguiente cuadro 18.20 35 CUADRO 18 institute Fracciones | Cambio en IR DSC Mexicana | peso del % dela Propiedad deTG Industriel <100°C. Max (°C) _| Extra (°C) Forma B 5.65 Hidrato, Ref |69.1 \- fraccién 4 | después de | 4.30 Hidrato, Ref,+ — |- - ADS/DES | ___ amorfo Forma B 59t ~Hidrato, Ref 5 fraccién 2 después de 3.56 ~Hidrato, Ref 74.4 - Sda 40°C/75% de HR Forma B 3.13 |4Hidrato, Ref,+ [77.0 67.8 fraccién3__| amorfo Después de 2.33 tHidrato, Ref, + [774 628 Sda amorfo 40°CI75% de ~Hidrato, Ref: idéntico a la referencia EJEMPLO 12 La adsorcién y desorcién del agua a 25°C a diferentes condiciones de humedad relativa se investigaron en 38 mg de la forma B. Se registré el cambio del peso como una funcién de la humedad relativa. Los resultados se exhiben en la figura 20. En el paso de secado se registro una pérdida de peso de aproximadamente 5.6% para la forma B. El producto seco obtenido fue higroscépico, adsorbié hasta 6.8% de agua a una humedad15 20 56 relativa alta. Después del ciclo de desorcién aproximadamente 1.2% permanecié en la muestra. El producto obtenido después de ADS/DES fue Institute Mexicanc una mezcla del producto hidratado y amorfo. dela Propiedad Industrte’ EJEMPLO 13 Las solubilidades acuosas de la forma B se midieron en solventes con diferente pH. Un exceso del soluto se equilibré con el solvente a 20°C por al menos 24 horas. Después de remover el compuesto no disuelto, la concentracién en solucién se determiné utilizando espectrometria de UV. CUADRO 19 ___ Solvente “| Solubilidad (mg/100 mi de solucién) ‘Agua 10H 5.1) Regulador de pH 2 (citrato/HCiy 23 (pH 2.0) Regulador de pH 3 (citrato/HCl) 13 (pH 3.0) Requlador de pH 4 (citrato/HCl) 12 (pH 4.0 | HCI 0.01N 18 (pH2.1) HCIO.1N 750 (pH 1.1) 510 (pH 0.14) EJEMPLO 14 La estabilidad de la estructura cristalina de la forma B se estudio después del almacenamiento del compuesto por un periodo de dos semanas a temperatura ambiente (TA) bajo <5%, 56% y 75% de humedad relativa (HR),10 20 (TG), calorimetria de registro diferencial (DSC), espectroscopia infrarroja (I japstituto jexicano y difraccién de rayos X (XRD). Los resultados de las pruebas se repekintedArapiedad industrial siguiente cuadro. 7 CUADRO 20 Condicion [ TG IR | XRD DSC | <100°C <225°C Max (°C) | Apariencia [Odias 5.65 0.16 Ref Ref 69.1 Ligerament e amarillo- naranja Después de ADS/DES. 4.30 0.18 Ref Ligerament e amarillo- naranja TAK5% de HR 0.32 0.07 Ref Ref 712 Ligerament e amarillo- naranja TAIS6% de HR 5.71 0.25 ~Ref | ~Ref Ligerament | e amarillo- naranja TAI75% de HR 6.20 0.10 ~Ref ~Ref Ligerament e amarillo- |naranja_ 50°C 0.23 Ref #Ref Ligerament eamarillo- naranja 40°C 75% de HR 5.77 Ref Ref Ligerament e amarillo- naranja Ref: idéntico a la referencia +Ref: similar a la referencia Ref: diferente a la referencia20 58 EJEMPLO 15 Instituto Mexicano dela Propiedad En el programa de prueba de estabilidad quimica la forma B stndustelat almacené por un periodo de 1, 4 y 9 semanas bajo condiciones diferentes. Estas condiciones fueron 40°C/75% de HR, 50°C, TA/<5% de HR, TA/56% de HR, TA/75% de HR y 0.3da luz ICH. El compuesto se analizo después del almacenamiento mediante CLAR y mediante inspeccién visual. El método CLAR utilizado en este estudio fue el método CLAR 909. Los resultados de las pruebas se reportan en el siguiente cuadro, a partir del cual se concluyé que SN la forma B es quimicamente estable. SS = CUADRO 21 Condiciones | Suma de impurezas mediante ‘Apariencia| CLAR - _ 7 a 3 Tsemana [4 semanas [9 semanas semana_| semanas | semanas Referencia 1.38 ss ~— [Ligerament | eamarillo- | { naranja | 0.3da Luz ICH 730 7 > [Naranja : 5 a Pra a} 40°CITS% deHR| 1.43 | 438 | 1.41 [Ligerament [naranja | Naranja amarillo- claro naranja 50 146 | 150 | 146 |Ligerament [Naranja | Naranja | eamarillo- | claro claro L _ naranja TAKG% de HR e 148 | 137 -_[Naranja_ |Naranja | claro claro TAISG% de HR = TH 735 = |Ligerament | Naranja eamarillo- | claro | _ narenja TAIE% de HR - ia | 129 = [Naranja_ | Naranja claro claro10 15 39 Hy iP EJEMPLO 16 1 instituto Mexicano ja Propledad La forma K se preparé mediante la adicién 1 eS metansulfénico puro a una solucién de la forma A en THF a ta. La forma K se mezclé subsecuentemente con haliduro alcalino y se comprimié hasta un concentrado (Ph. Eur.) y se analizé mediante espectrometria infrarroja (IR) a las siguientes condiciones: * aparato: espectrofotometro Nicolet Magna 560 FTIR ‘« nuimero de registros: 32 * resolucié + intervalo de longitud de onda: 4000 a 400 cm" * correccién de vaselina: si + detector: DTGS con ventanas KBr + haz de separacién: Ge sobre KBr « haliduro alcalino: KBr (bromuro de potasio) El espectro IR de la forma K, como se muestra en la figura 21, refleja los modos vibracionales de la estructura molecular del solvato de mesilato como un producto cristalino.6 CUADRO 22 Institute jexicano ropiedad industrial Nameros de onda (em) e intensidades relativas de las bandas de absorcién (’ 3362m, 3064w [2985m, 2964m, 2906m, 2873m, 2632w, 2585w, 1687s, 1627w, 1601w : 1554m, 1495m, 1480w, 1470w, 1452w, 1443w, 1421w 1383w, 1373w, 1369w, 1345m, 1324m, 1314m, 1299w, 1268m, 1245m, 1221m, 12028 1190s, 1166vs, 1122m, 1091m, 107m, 1051s, 10435, 10231 992m, 969w, 943w, 912w, 888w, 867 vw, 836w, 813vw 773m, 754w, 743m, 711w, 700m, 658m, 634w 58 iw, 556m, 505w, 472vw, 452vw, 435vw, 4170w _ (002m (‘) vs = muy fuerte, s = fuerte, m = medio, w = débil, vw = muy 10 débil, br = amplio EJEMPLO 17 La forma K se transfirié a una celda capilar de vidrio y se analiz6 “15. mediante espectrometria Raman a las siguientes condiciones: ‘+ modo Raman: Raman No disperso * aparato: Nicolet FT- modulo Raman « nimero de registros: 64 * resolucién: 4 cm” 20 « intervalo de longitud de onda: 3700 a 100 cm" * laser: Nd: YVO4 * frecuencia laser: 1064 cm™ «detector: InGaAs5 15 20 61 + haz de separacién: CaF2 ot Institute * Geometria de la muestra: reflexivo 180° Mexicane dota Propiedad + polarizacion: no Industital El espectro Raman de la forma K, como se muestra en la figura 22, refleja los modos vibracionales de la estructura molecular del mesilato ‘como un producto cristalino. CUADRO 23 Numeros de onda (cm’’) e intensidades relativas de las bandas de absorcion (') = 3080m, 3068m, 3059m, 3043w, 3022w, 3006m |2989s, 2978s, 2962s, 2933vs, 2906m, 2871m 1685vw, 1628w, 1603s, 1585w, 1495w, 1479w, 1466w, 1450m, 1423w 1381w, 1346w, 1336w, 1313w, 1290w, 127 1w, 1244w, 1230w, 1209m_ 1190w, 1182m, 1163vs, 1122w, 1105w, 1090m, 1049vs, 1032w, 1003s 968w, 955w, 941w, 914w, 897w, 877w, 866w, 845w, 823m, 814m i 783m, 771m, 742w, 658w, 6341 52. 577w, 561m, 534w, 524w, 497w, 337w, 308w, 287m, 247w, 206. (‘) vs = muy fuerte, s = fuerte, m = medio, w = débil, vw = muy debil EJEMPLO 18 Aproximadamente 3 mg de la forma K se transfirieron dentro de un recipiente esténdar de aluminio TA-Instrument para la muestra. El recipiente para la muestra se cerré con la cubierta apropiada y la curva DSC10 1s 20 institute. para enfriamiento RCS, a las siguientes condiciones: Mexicano iedad « temperatura inicial: 25°C dota Proploded | * velocidad de calentamiento: 10°C/min ‘* temperatura final: 200°C « flujo de nitrégeno: 50 mi/min La curva DSC como se ilustra en la figura 23, muestra el fundido con descomposicién de un producto cristalino. El fundido de la forma K ocurre a 158.4°C. Debido a la descomposicién, el calor del célculo de fusién solamente se puede utilizar para indicar la propiedad cristalina del producto. EJEMPLO 19 La forma K se transfirié dentro de un recipiente de aluminio para la muestra. La curva TG se registré en un termogravimetro TA Instruments Hi- Res TGA 2950 a las siguientes condiciones: + temperatura inicial: temperatura ambiente + velocidad de calentamiento: 20°C/min « factor de resolucién: 4 * condicién final: 300°C 0 < 80[(p/p)%] La curva TG se exhibi6 en la figura 24. La pérdida de peso de alrededor de 0.2% hasta 60°C fue debida a la evaporacién del solvente. La6 pérdida de peso a temperaturas superiores a 140°C fue d institute evaporacién y descomposicién del producto. Mexicano dela Propiedad industrial e EJEMPLO 20 Adsorcién-Desorcion Aproximadamente 21 mg de la forma K se transfirieron dentro de un analizador VTI para absorcién por vapor modelo SGA100 y se registré el cambio del peso con respecto a la humedad atmosférica a las siguientes 0 condiciones: temperatura de secado: 40°C equilibrio: <0.05% en 5 minutos 0 60 minutos intervalo de datos: 0.05% 0 2.0 minutos temperatura: 25°C 15 primer ciclo adsorcién de HR (%): 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95 e desorcién de HR (%): 95, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 5 segundo ciclo adsorcién de HR (%): 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 20 80, 90, 95 desorcién de HR (%): 95, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 5 La isoterma Adsorcién-Desorcién se muestra en la figura 25. La forma K es higroscépica. Al paso de secado inicial se registro una pérdida deinstitute de agua a una humedad relativa alta. El producto se secé completamédiexicano dela Propiedad durante el ciclo de desorcién. Industrial e Un estudio diferente de la adsorcién y desorcién del agua 5 mediante la forma K a 25°C a diferentes condiciones de humedad relativa se investig6 en una cantidad de aproximadamente 18 mg del solvato de mesilato. Se registré el cambio del peso como una funcién de la humedad relativa. El - resultado se exhibe en la figura 26. En el paso de secado se registro una pérdida de peso e 10 aproximadamente del 0.6% para la forma K. El producto seco obtenido es ligeramente higroscépico, se adsorbié hasta 1.7% de agua a una humedad relativa alta. El producto se secé completamente durante el ciclo de desorcién. EJEMPLO 21 1s Las solubilidades acuosas de la forma K se midieron en e solventes con diferente pH. Un exceso del soluto se equilibr6 con el solvente a 20°C por al menos 48 horas. Después de remover el compuesto no disuelto, la concentracién en solucién se determino utilizando espectrometria UV.10 65 CUADRO 24 Instituto Solvente Solubilidad (mg/100 mi de soluci ieend ‘Agua z 19 (pH 3.3) trdustrl | Regulador de pH 2 (citrato/HCi) 21 (pH 2.0) ndustrlal Regulador de pH 3 (citrato/HCl) 12 (pH 3.0) | Regulador de pH 4 (citrato/HCI HCI 0.01N Akt 40 eee 24 (pH 2.0) 20% de HPBCD en agua 2400 (pH 1.6) EJEMPLO 22 La estabilidad de la estructura cristalina de la forma K lote 1 se estudié después del almacenamiento del compuesto por un periodo de cuatro semanas a temperatura ambiente (TA) bajo 75% de humedad relativa (HR), 50°C y 40°C/75% de HR. La estabilidad de la estructura cristalina de la forma K lote 2 se estudié después del almacenamiento del compuesto por un periodo de cuatro semanas a temperatura ambiente (TA) bajo <5%, 56% y 75% de humedad relativa (HR), 50°C y 40°C/75% de HR. Las muestras se analizaron con termogravimetria (TG), calorimetria de registro diferencial (DSC) y espectroscopia infrarroja (IR). Los resultados de las pruebas se reportan en el siguiente cuadro.10 “as 66 CUADRO 25 Instituto -= : 5a6 = 0 ‘Compuesto | Condiciones 76 iR DSC ‘Aparienga Mexican <80° [<125 Max [Extra Gola pro pen c | c-c) | eo) | [ndustele Formak [0 dias 10.47 [0.15 [Ref [143.7 |- _|Ligeramente naranja Lote 1 TATS% de |2.87 |0.19 |sRef |146.6 |64.3 |Ligeramente HR i | naranja 50°C 0.32 |0.14 |-Ref |140.6 |45.6 |Naranja 40rc/75% de|1.48 [3.71 |. |- | ‘| Aceite cafe HR Forma K O dias 0.16 [0.11 |Ref | 155.8 |- |Ligeramente naranja Lote2 | TA<5% de 0.00 |0.03 |~Ref |186.9 |- _|Ligeramente HR naranja TAIS6% de |0.27 |0.03 | aRef |154.6 |- | Ligeramente HR | naranja ITas%de |1.82 |0.07 | zRet |149.2 |67.0 |Ligeramente | HR naranja 50°C 0.12 |0.12 | pet |158.8|- | Ligeramente | naranja 40°C/75% de|3.26 |3.08 |. |- —|- ‘| Aceite café HR ~Ref: idéntico a la referencia +tRef: similar a la referencia #Ref: diferente a la referenciaais) 20 67 EJEMPLO 23 Instituto Mexicane En el programa de prueba de estabilidad la forma KBE Figpledad almacené por un periodo de 1 y 4 semanas bajo condiciones diferentes. Estas condiciones fueron 40°C/75% de HR, 50°C, TA/75% de HR y 0.3da luz ICH. La forma K lote 2 también se almacené por un periodo de 1 y 4 semanas bajo condiciones diferentes. Estas condiciones fueron 40°C/75% de HR, 50°C, TAI<5% de HR, TA/56% de HR, TA/75% de HR y 0.3da ICH luz. El compuesto se analiz6 después del almacenamiento mediante CLAR y mediante inspeccién visual. EL método CLAR utilizado en este estudio fue el método CLAR 909. Los resultados de las pruebas se reportan en el siguiente cuadro 26. CUADRO 26 Compuesto] Condiciones | Suma de impurezas ‘Apariencia por CLAR Tsemana} 4 |fsemana] 4 _ one semanas semanas FormaK |Referencia [3.57 - Ligeramen|- te naranja Lote 4 0.3da Luz ICH |2.93 - Ligeramen|- te naranja 40°C/T5% de |5.36 >90* —_|Ligeramen | aceite | HR te naranja | café 50°C 3.99 27.53 |Ligeramen| naranja te naranja TA75% de HR |- 361 |- Ligeramen = te naranja45 20 cy ‘Compuesto | Condiciones | Suma de impurezas ‘Apariertet |__ por CLAR | 1 semana 4 1 semana semanas FormaK |Referencia _|4.50 ~ Ligeramen te naranja Lote 2 0.3da Luz ICH |1.17 - Ligeramen te naranja | 40°C/75% de | 1.75 >85* —_|Ligeramen| aceite HR | te naranja |café 50°C 1.46 1.25 Ligeramen | Ligeramen te naranja | te naranja TAI<5% de HR |- 1.58 : Ligeramen te naranja TAV56% de HR |- 145 - Ligeramen te naranja TAI75% de HR |- 146 |- Ligeramen te naranja EJEMPLO 24 Se llevé a cabo un ensayo al azar, de placebo-controlado, de doble-ciego, con multiples dosis de escala para examinar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinéticas de la forma A después de administracion oral dos veces 0 tres veces al dia, en sujetos saludables. Cuatro dosis de la forma A (400 mg b.id., 800 mg b.i.d., 800 mg tid., y 1200 mg ti.d.) se evaluaron en 4 paneles de 9 sujetos saludables. Dentro de cada panel, 6 los sujetos se trataron con la forma A y 3 sujetos se trataron con placebo por 13 dias con una toma particular en la mafiana del dia 14, (bid. = dos veces al dia, tid. = tres veces al dia).0 La forma A se absorbid facilmente y los pé Instituto concentracién-tiempo de la forma A después de dosificacién repetida fuefexicana la Propiedad dependientes de la dosis adminisrada, Las concentraciones plasty fildustrlal estado estable se alcanzaron generalmente dentro de 3 dias, aunque la Co, (concentracion al tiempo de la administracién) y AUCzm (Area bajo la curva 0 biodisponibilidad) disminuyd ligeramente durante el tiempo a todos los intervalos de dosis. AUC2« y Cesigram (Concentracién promedio en el estado estable) fueron proporcionales a la dosis (dosis diaria) a 400 mg b.id., 800 mg tid. y 1200 mg tid., pero fue mayor que la dosis proporcional a 800 mg b.id. Cmax (concentracion maxima) fue proporcional a la dosis con respecto a la dosis por toma. Menos del 2% de la forma A sin cambio se excreté en la orina en todos los niveles de dosis.70 NOVEDAD DE LA INVENCION institute Mexicana REIVINDIGACIONES deta Propiedsd) induswish 1- Un etanolato del seudopolimorfo del (3R,3aS,6aR)- hexahidrofuro[2,3-bjfuran-3-il(1$,2R)-3-[[(4-aminofenil) _sulfonil] _(isobutil) amino}-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato, caracterizado porque presenta picos de absorcién IR a 3429 cm-1 EI etanolato del seudopolimorfo de conformidad con la reivindicacién 1, caracterizado ademas porque la relacién del compuesto al etanol es entre (5:1) y (1:5). 3 EI etanolato del seudopolimorfo de conformidad con ta reivindicacién 1, caracterizado ademas porque la relacién del compuesto al etanol es entre (0.2:1) y (3:1). 4~ El etanolato del seudopolimorfo de conformidad con la reivindicacién 1, caracterizado ademas porque Ia relacién del compuesto al etanol es entre (1:1) y (2:1). 5. El etanolato de! seudopolimorfo de conformidad con la reivindicacion 4, caracterizado ademas porque Ia relacién del compuesto al etanol es 1:1 6~ El etanolato del seudopolimorfo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciénes 1 a 5, caracterizado ademas porque comprende adicionalmente moléculas de agua.i 1 7.- Un procedimiento para la preparacién del etand insti seudopolimorfo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a Hoare ropiedad industriat caracterizado porque comprende los pasos de combinar (3R,398 hexahidrofuro[2,3-b}furan-3-il(1,2R)-3-{[(4-aminofenil) sulfonil] _(isobutil) e 5 amino] -1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato con etanol o mezclas de agua y etanol, ¢ inducir la cristalizacién. 8. El procedimiento de conformidad con la reivindicacién 7, caracterizado ademas porque dicho etanolato del seudopolimorfo es preparado a partir del isopropanolato del seudopolimorfo de (3R,3aS,6aR)- 10 hexahidrofuro[2,3-bjfuran-3-.il(1S,2R)-3-{{(4-aminofenil) _sulfonil] _(isobutil) amino}-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato. e 9- Una composicién farmacéutica, caracterizada porque comprende un etanolato de! seudopolimorfo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehiculo y/o diluyente farmacéuticamente 15 aceptable. 10.- El uso de un etanolato de! seudopolimorfo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para preparar un medicamento para inhibir la actividad proteasa del VIH en un mamifero. 11 Un hidrato del seudopolimorfo de (3R,3aS,6aR)- 20 hexahidrofuro[2,3-bjfuran-3-il(18,2R)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil] _(isobutil) amino}-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato, caracterizado porque presenta picos de absorcion IR a 3615 cm-1 12.- El hidrato del seudopolimorfo de conformidad con laa 72 reivindicacién 11, caracterizado ademds porque Ia relacién del agua es entre (6:1) y (1:5). Mexicane 13.- El hidrato del seudopolimorfo de conformidha eB TO pledad 3 10 15 20 reivindicacién 11, caracterizado ademés porque la relacién del compuesto a agua es entre (0.2:1) y (3:1). 14.- El hidrato del seudopolimorfo de conformidad con la reivindicacién 11, caracterizado ademds porque la relacién del compuesto a agua es entre (1:1) y (2:1). 15.- El hidrato del seudopolimorfo de conformidad con la reivindicacién 14, caracterizado ademés porque la relacién del compuesto a agua es 1:1. 16.- Un procedimiento para la preparacién del hidrato del seudopolimorfo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, caracterizado porque comprende los pasos de combinar (3R,3aS,6aR)- hexahidrofuro[2,3-b}furan-3-il(1S,2R)-3-{[(4-aminofenil) _sulfonil]_(isobuti) amino}-1-benci-2-hidroxipropilcarbamato con agua o mezclas de agua y solventes organicos miscibles en agua, ¢ inducir la cristalizacion. 17.- Una composicién farmacéutica, caracterizada porque comprende un hidrato de! seudopolimorfo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15 y un vehiculo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. 18.- El uso de un hidrato del seudopolimorfo de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, para preparar un medicamento para inhibir la73 actividad proteasa del VIH en un mamifero. 10 15 20 {nstituto Mexicano Ge la Propiedad Industelat74 RESUMEN DE LA INVENCION Instituto Mexicano delaPropiedad Se describen nuevas formas —_seudopolimérficas IndRistrial (3R,3aS ,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b}furan-3-il(18,2R)-3-[[(4- 5 aminofenil)sulfonil}(isobutil)amino}-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato y procedimientos para producirlos. PO4/1735F LAMimae*My L | ale wl petite fies pe dela Propiedad FIG. 1 : Institute Maxicane Indusiriatabe fi sitfirtiiiiit potitiriiiist Instituto Mexicano dela Propiedad lndustrial FIG. 2Mite. pee eee |e fees late 4 Mexicano + dalaPropiadad Industrial FIG. 3FIG. 4 Instituto Mexicano dela Propiedad Industria!INTENSIDAD RAMAN. ERIEMexicano deta Propiedad lndustriat 020 2 028 3 Ps 2 = oe ee 9 01s Par g TT Pee ane =o 0.0 Sp 14oo. 4300" 420° 1109. 1000. 900° 800 = NUMEROS DE ONDA [er FIG. 7tnstitute: Mexicano dela Propiadad Industria! 8 ‘Old Oo! VERLWeaNSL an ot on ct om “ ~ . ‘Sear } oe ee | se _ —— sees tt Ye = Duct 7 soyaMexicano FIG. 9 dela Propiedad % DE TRANSMISION % DE TRANSMISION £. oe Industriat gg NUMERO DE ONDA (om-1)Lae Instituto Mexicano dela Propiadad lndusiriat FIG. 11Instituto Mexicano dei Propiedad Industrial FIG. 12Instituto Mexicano dela Propiedad Industrial FIG. 13FIG. 14 Mexicano dela Propiedad IndustrialInstituto Mexicano dela Propiedad FIG. 15 Industrial so eee eee LIMITE ENDOTERMICO DE FLUJO DE CALOR PESO (%) a = Hee ESSEEaH faa — so 8 © 7 ww we ww im TEMPERATURA (°C) FIG. 16 ‘TEMPERATURA (°C)Mexicano FIG. 17 dela Propiedad we Industrial segue -— | g | \™ resiovo z 8 sm we B RESIDUO & ae = 2 = a ae TIEMPO FIG. 18 ISOTERMADE ADSORGION /DESORGION A25°C as}+ 9 € 8 ; 2 ; a 4e [—s= ties crower ars) [SRS {& DE HUMEDAD RELATVA,Mexicano FIG. 19 dela Propiedad Industrial ISOTERMA DE ADSORCION / DESORCION A 25°C 2 & a z i x % DE HUMEDAD RELATIVA ISOTERMA DE ADSORCION / DESORCION A25°C 2 8 g a z a x % DE HUMEDAD RELATIVA% DE TRANSMISION FIG. INTENSIDAD RAMAN ps dl nN ND } A Instituto Mexicano 66 le Propisdad Jadustrial NUMERO DE ONDA (om-1) NUMERO DE ONDA (em-1)Mexica: FIG. 23 detaPropisded industrial FLUJO DE CALOR ae © : Ea ‘TEMPERATURA ("C) PESO DERIVADO (% °C) s % © = % co ‘TEMPERATURA (°C)Instituto Mexicano dela Propiedad FIG. 25 .| Fae A Q ww os a a FIG. 26 % EN PESO ISOTERMA DE ADSORCION / DESORCION A 25°C. % DE HUMEDAD RELATIVA Industrial