Captulo 2

Antgenos
Sergio A. Zambrano Villa
La definicin de antgeno, como aquella molcula capaz de
inducir una respuesta inmunitaria y reaccionar con los productos de sta, ha experimentado cambios. Hoy en da se
prefiere aplicar el trmino inmungeno a cualquier sustancia
capaz de inducir una respuesta inmunitaria y el de antgeno
a una molcula que reacciona de manera especfica con un
anticuerpo o con los receptores de una clula sensibilizada.
Por consiguiente, un antgeno difiere de un inmungeno en
que, si bien puede reaccionar de forma especfica, no puede
por s mismo inducir una respuesta inmunitaria, la cual requiere otros estmulos. Es decir, todos los inmungenos son
antgenos, pero no todos los antgenos son inmungenos.
Los linfocitos poseen receptores que enlazan antgenos
de manera especfica. En el caso del linfocito B, el receptor
del antgeno (BCR, B-cell receptor) es una inmunoglobulina
que se encuentra anclada en la membrana celular (mIg); en
el caso de los linfocitos T, se denomina receptor del antgeno
de la clula T (TCR, T-cell receptor). La parte del antgeno que
se une a estos receptores se llama determinante antignico
o eptopo. Un antgeno puede ser una protena, polisacrido,
lpido o cido nucleico, o una combinacin de stos; puede
ser soluble o insoluble simple o complejo, y poseer determinantes antignicos diferentes, como ocurre en las bacterias.
Aunque un antgeno puede tener muchos determinantes
antignicos distintos, cada uno constituido por un pequeo nmero de aminocidos o residuos de carbohidrato, la
respuesta inmunitaria resultante puede dar lugar a la produccin de anticuerpos que slo reconocen unos cuantos de
ellos. Asimismo, dos individuos pueden distinguir eptopos
totalmente diversos, lo cual sugiere que su reconocimiento
se encuentra bajo control gentico.

son aquellos contra los que est dirigida la mayor parte de

los anticuerpos y donde participan de manera importante la
accesibilidad, naturaleza hidroflica, flexibilidad y proximidad del sitio reconocido por las clulas T auxiliares (TH). Con
respecto a los factores del hospedador, la inmunogenicidad
es restringida por la tolerancia a lo propio; adems, los genes de la respuesta inmunitaria cumplen la muy importante
funcin de regular la capacidad del individuo para formar
anticuerpos contra un antgeno especfico. Estos genes inmunorreguladores especficos de cada antgeno son parte del
complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), que codifica
los antgenos de transplante. Como se ver ms adelante, los
mecanismos de accin del MHC consisten en su efecto en
las clulas TH. Por tanto, la respuesta inmunitaria a los antgenos proteicos es regulada por la clula T. Un hapteno, que por
s mismo no es inmungeno, se vuelve tal cuando se conjuga
con una protena (acarreador) que induce en un individuo
una respuesta de clulas T. El reconocimiento del acarreador
por la clula TH especfica induce la formacin de anticuerpos en la clula B; es decir, los factores que contribuyen a
la induccin de una buena respuesta de la clula T tambin
coadyuvan a la del linfocito B. En una protena, la identificacin de los determinantes antignicos que reconocen las
clulas T permite entender mejor la inmunogenicidad y la
participacin de los genes de la respuesta inmunitaria, y quiz tambin la forma de aumentar la respuesta de anticuerpos
hacia una parte del antgeno biolgicamente relevante.

Procesamiento del antgeno

En general, las protenas son los nicos elementos capaces
de generar una respuesta inmunitaria y para lograrlo requieren un procesamiento por las clulas auxiliares, seguido
de la presentacin en su membrana, asociadas con molculas
del MHC; lo anterior est determinado por la forma en que
el antgeno ingresa en la clula. As, los antgenos exgenos
producidos fuera de la clula del hospedador entran en la clula por endo o fagocitosis, donde la clula presentadora del
antgeno (macrfago, clulas dendrticas y linfocito B) los degrada en fragmentos peptdicos mediante un procesamiento
que lleva a cabo por la va endoctica. Dentro de esta va se
expresan molculas de clase II, de tal modo que los pptidos
que se producen se unen a estas molculas; este complejo se
enva a la superficie celular, donde lo reconocen las clulas T
CD4+. La expresin de las molculas de clase II del MHC se
circunscribe a clulas que presentan antgeno, por lo que la
presentacin de antgenos exgenos se limita a estas clulas.

INMUNOGENICIDAD
Las molculas ms inmungenas son las protenas, seguidas
de los carbohidratos. Por otra parte, los lpidos y los cidos
nucleicos no son inmungenos, a menos que estn formando
complejos con protenas o polisacridos. En relacin con las
protenas, en principio casi toda la superficie de una protena
globular debe ser capaz de inducir la formacin de anticuerpos. Sin embargo, la inmunogenicidad de la protena en sus
diferentes regiones se ve limitada por factores intrnsecos a
su estructura y extrnsecos dependientes del individuo reactivo y que varan entre sujetos y entre especies. Los factores
intrnsecos guardan relacin con las cantidades relativas de
anticuerpos dirigidos contra cada sitio o clase de sitios de la
molcula; entre stos figuran los inmunodominantes, que

12

Antgenos

Por otra parte, el antgeno endgeno se produce dentro de

la clula del hospedador, como sucede durante una infeccin viral o por efecto de una transformacin tumoral. Los
pptidos se forman por degradacin en la va citoslica, y se
enlazan en el retculo endoplsmico a molculas de clase I
del MHC, de donde son transportadas a la membrana celu+
lar. En este caso los linfocitos T CD8 reconocen al antgeno
vinculado con molculas de clase I del MHC (fig. 2-1). Como
es evidente, el origen del antgeno define el tipo de molculas
del MHC con las que se asocia, lo que restringe su reactividad con clulas CD4 o CD8.
Las molculas que no pueden degradarse ni exponerse
junto con las molculas del MHC, se comportan como inmungenos dbiles. En consecuencia, las clulas que escinden y presentan al antgeno a los linfocitos T, lo harn con
mayor presteza si el estado fsico de la molcula facilita su
fagocitosis. Esto explica porqu los antgenos insolubles que
se fagocitan y procesan con ms facilidad son mejores inmungenos que los solubles. Este ltimo paso es indispensable
porque los antgenos que no pueden ser degradados, como
sucede con las protenas formadas por D-aminocidos, se
comportan como malos inmungenos. Adems, los antgenos solubles tienden a comportarse como tolergenos; por
ejemplo, la gammaglobulina monomrica que se obtiene
por ultracentrifugacin de la gammaglobulina total es poco
inmungena cuando se inyecta por va intravenosa y, a la
inversa, induce tolerancia. Por otra parte, la gammaglobulina
agregada por el calor es un buen inmungeno.

Requisitos fsicos y biolgicos

La inmunogenicidad de una molcula depende de varias caractersticas fsicas y bioqumicas, especficamente: tamao,
composicin qumica, heterogeneidad y extraeza. Una molcula suele ser tanto ms inmungena cuanto mayor es su
tamao. Las molculas con pesos moleculares <5 000 dalton
(Da) son poco inmungenas, aunque se conocen algunas de
~1 000 Da que tienen esta capacidad. As, los polmeros de lisina no son inmungenos, pero adquieren inmunogenicidad
si se les aade en cada extremo un radical dinitrofenol; por
ejemplo, la heptalisina de <1 000 Da adquiere inmunogenicidad en esta forma, a pesar de que en este caso el peso molecular no sea superior a >1 070 Da. Sin embargo, el tamao de
una molcula no es suficiente, ya que polmeros sintticos
de >5 000 Da compuestos de un solo aminocido o carbohidrato no son buenos inmungenos. Aun as, si a estas molculas se les introducen aminocidos distintos, se vuelven
ms heterogneas e inmungenas. As, copolmeros de cido
glutmico y lisina que para inducir una respuesta inmunitaria requieren un peso molecular de ~40 000 Da, obtienen
mayor inmunogenicidad con la incorporacin de aminocidos aromticos, como tirosina y fenilalanina; en estas condiciones, molculas de ~4 000 Da adquieren esta propiedad, lo
que indica que la composicin es relevante en la induccin
de esa respuesta. Los aminocidos aromticos proporcionan
rigidez a la molcula que los contiene, lo cual incrementa
en grado considerable su inmunogenicidad. Este fenmeno
es muy evidente en la gelatina, cuya molcula es poco rgida y poco inmungena, aunque tales caractersticas pueden
modificarse con la introduccin de tirosina (1%) por mtodos

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qumicos. Sin embargo, un exceso del aminocido aromtico

(3-10%) tiene el efecto opuesto, ya que los eptopos de la gelatina son encubiertos y los anticuerpos que se forman estn
dirigidos principalmente hacia la tirosina. Podemos decir
que una sustancia es tanto ms inmungena cuanto mayor
complejidad qumica presenta; asimismo, la inmunogenicidad de una molcula depende en gran parte de su rigidez y
la localizacin de sus eptopos.
En un organismo sano, el sistema inmunitario est diseado para eliminar todo aquello que no le pertenece, es decir,
es capaz de distinguir lo propio de lo extrao. Cuanto ms
extraa es una molcula, tanto mayor es la probabilidad de
que sea inmungena y de que este sistema reaccione contra
ella. Es decir, aunque una molcula no sea inmungena en
el hospedador en el que normalmente se encuentra, puede
llegar a serlo si introduce en otro diferente. La capacidad
de un individuo para distinguir lo propio se adquiere durante el desarrollo ontognico del sistema inmunitario, cuando
los linfocitos inmaduros se exponen a los componentes del
organismo; esto permite que los antgenos propios sean
reconocidos posteriormente y no se genere una respuesta
inmunitaria. Por otra parte, todas aquellas molculas que el
organismo no reconoce como propias durante dicho desarrollo,
pueden inducir una respuesta inmunitaria despus, cuando se
ponen en contacto con el ser vivo, porque se les reconoce como
extraas. Por esta razn un individuo puede recibir transfusiones de sangre compatible, sin responder inmunitariamente.
El efecto opuesto se produce cuando el sujeto recibe sangre incompatible, que se reconoce como extraa. Un ejemplo tpico
es el problema que presentan las mujeres embarazadas cuyos

eritrocitos son Rh y que portan un feto que es Rh+ por herencia del padre; en estas condiciones, la madre se inmuniza
o se sensibiliza, generalmente durante el parto, por medio de
la sangre del producto, con formacin de anticuerpos contra
+
los eritrocitos Rh , los cuales, en un embarazo ulterior, pueden
causar en el recin nacido una eritroblastosis fetal.

Clula presentadora
de antgeno

Linfocito T

CD8

TcR

Clase I
Antgeno

CD4

Clase II

Antgeno

Figura 2-1. Esquema de la presentacin del antgeno por la clula acce2.1 Zambrano
soria (macrfago, linfocito B o clula dendrtica)Fig.
asociado
a molculas de
clase I o II, a los linfocitos T CD8 o CD4, respectivamente.

14

Inmunologa bsica y clnica

Los antgenos que se denominan secuestrados, como el

esperma y el cristalino, son aquellos que no se expusieron al
sistema inmunitario durante su desarrollo ontognico y que
por ello pueden inducir una respuesta inmunitaria cuando
se ponen en contacto con el organismo inmunitariamente
maduro. Esto explica tambin porqu las molculas son tanto ms inmungenas cuanto mayor es la distancia filogentica entre el antgeno y la especie. Por ejemplo, la albmina
del huevo es ms inmungena en el bovino que lo que es la
albmina de esta ltima especie en la cabra.

Constitucin gentica
No hay duda de que el individuo que recibe la dosis inmunizante tambin participa de manera importante en el resultado final de la respuesta inmunitaria. En este aspecto, la
constitucin gentica del receptor, as como la dosis, la va y
la utilizacin de las sustancias que potencian la respuesta,
conocidas como coadyuvantes, ejercen una gran influencia
en el resultado final de la inmunizacin.
La participacin de la constitucin gentica del individuo en la inmunogenicidad de una molcula fue puesta de
relieve primeramente por los estudios de Hugh McDevitt y,
ms tarde, por los de George Snell, Jean Dausset y Baruj Benacerraf, cuyas contribuciones en este campo les valieron la
obtencin del Premio Nobel en 1980. Ahora se sabe que los
genes que controlan la respuesta inmunitaria se encuentran
en una subregin del MHC y que sus productos, junto con el
antgeno procesado, son necesarios para el reconocimiento
por el linfocito T, paso esencial en la induccin y la intensidad de la respuesta. Por supuesto, tambin intervienen otros
genes, ya que en la respuesta inmunitaria colaboran adems
otras clulas, sus receptores y molculas reguladoras. Un
ejemplo que ilustra lo anterior es la capacidad que tiene el
polisacrido de tipo III del neumococo de inducir una respuesta inmunitaria en seres humanos y equinos y su incapacidad de hacerlo en el conejo. En el cobayo, la poli-L-lisina es
inmungena en la cepa 2, pero no en la 13. Esta capacidad de
respuesta se hereda con carcter autosmico dominante.

Dosis y va de administracin
En un individuo, cada antgeno presenta una dosis y va de
administracin que produce una respuesta ptima. Para
identificarla es necesario efectuar un estudio con diferentes
dosis, en el cual tambin puede establecerse la va apropiada.
Algunos antgenos en dosis muy altas (mg) o muy bajas (ng)
inducen el efecto opuesto, es decir, falta de respuesta, o tolerancia inmunitaria. Para generar una respuesta inmunitaria
alta por lo general es necesario administrar el inmungeno
en ms de una ocasin en el transcurso de dos o tres semanas. Estos refuerzos expanden las clonas de clulas T y B especficas del antgeno, un hecho que explica en parte porque
la respuesta secundaria y las subsecuentes se producen con
dosis menores y logran una mayor respuesta, lo cual es un ndice de la memoria inmunitaria. Se desconoce la cantidad de
antgeno que participa en la respuesta inmunitaria, aunque se
piensa que slo lo hace una pequea parte. Se ha observado
que despus de 48 horas de la inmunizacin se encuentra <1%

del material inoculado. En este sentido, aquellas sustancias

que los fagocitos ingieren, pero que no digieren con facilidad,
son retenidas en el organismo por ms tiempo, lo que en algunos casos contribuye a aumentar su inmunogenicidad.
La va de administracin del antgeno determina los rganos y poblaciones celulares donde ser captado, y la naturaleza de la respuesta inmunitaria resultante. La va ms
frecuente de inmunizacin es la parenteral, le siguen la intramuscular o subcutnea y, en menor proporcin, la intradrmica. Las protenas que se administran por va subcutnea o
intradrmica suelen ser ms inmungenas o inmunognicas,
debido a que estos antgenos son captados en la epidermis
por las clulas de Langerhans, que son clulas presentadoras de antgeno muy potentes, y eficientes transportadoras
de antgenos hacia los ganglios linfticos regionales, lugar
donde se inicia la respuesta inmunitaria. Por otra parte,
cuando el antgeno se inocula por va intravenosa es llevado
inicialmente al bazo; esta va no es recomendable porque el
antgeno se elimina con ms rapidez, lo que impide una estimulacin prolongada, aunque en algunos casos resulta til
como dosis de refuerzo. Los antgenos administrados por va
gastrointestinal presentan efectos diferentes; frecuentemente inducen una respuesta local de anticuerpos en la lmina
propia del intestino. No obstante, cuando se proporcionan
despus en forma inmungena, por cualquier otra va, pueden
producir un estado sistmico de tolerancia, que se manifiesta
por una respuesta disminuida. En animales de laboratorio se
usa con frecuencia la inoculacin intraperitoneal.

Participacin de los coadyuvantes

Con el propsito de prolongar el estmulo antignico se utilizan productos denominados adyuvantes o coadyuvantes, que
favorecen o aumentan la respuesta inmunitaria. Los coadyuvantes difieren de los acarreadores proteicos en el hecho de
que no forman uniones estables con el inmungeno; adems,
suelen requerirse durante la inmunizacin inicial, mientras
que los acarreadores se necesitan no slo para la induccin
de la respuesta primaria del hapteno, sino tambin para rplicas posteriores. Su mecanismo de accin consiste en inducir reacciones inflamatorias locales, que en los macrfagos y
clulas presentadoras de antgeno se asocian con una mayor
expresin de coestimuladores, as como la secrecin de citocinas. Algunos de ellos actan mediante la formacin de un
depsito de antgeno en los tejidos, que se libera lentamente.
El coadyuvante ideal es aquel que es biodegradable y se elimina de los tejidos despus de que ha alcanzado su objetivo.
Por lo general se administran asociados con el antgeno, pero
a veces se inoculan antes o despus de ste. Entre los coadyuvantes utilizados figuran aceites naturales y minerales, productos de origen microbiano y compuestos sintticos.
Los coadyuvantes que contienen aluminio tienen la capacidad de adsorber y precipitar al antgeno soluble, ocasionando en el tejido inoculado la formacin de depsitos, desde
los cuales se liberan lentamente. La produccin de agregados
tambin favorece la fagocitosis, con acumulacin de clulas
fagocticas y linfocitos y la generacin de una masa densa,
rica en macrfagos, denominada granuloma, donde los macrfagos activados estimulan a los linfocitos T (fig. 2-2). Se han
usado geles de hidrxido de aluminio, sulfato de aluminio y

Antgenos

Clula gigante
CPA

Th

Clula
epiteloide

IL-2

Macrfago
Linfocito

TNF

IFN

Fibroblasto
Monocito

Fig. 2.2 Zambrano

Figura 2-2. Esquema que ilustra la formacin de un granuloma que resulta
de una respuesta inmunitaria. La reaccin hstica (tisular) se caracteriza
por la presencia de macrfagos alterados (clulas epitelioides), linfocitos
y fibroblastos. Estas clulas forman masas microscpicas de clulas mononucleares, que al fusionarse producen clulas gigantes. Los macrfagos
activados pueden causar que las clulas T liberen linfocinas que favorecen
la acumulacin de macrfagos.

alumbres de amonio y de potasio. El sulfato de aluminio y potasio al 1% se ha combinado con los toxoides tetnico y diftrico,
los cuales se floculan con la adicin de hidrxido de sodio.
Los ms utilizados en el laboratorio son el coadyuvante
completo y el incompleto de Freund; el primero consiste de
un aceite mineral, un emulsificador y Mycobacterium butyricum en suspensin. Los coadyuvantes que contienen micobacterias o Bordetella pertussis estimulan la actividad de los
macrfagos y favorecen la digestin del antgeno. El principio
activo del coadyuvante completo de Freund, el cual origina el
aumento de anticuerpos y la induccin de hipersensibilidad
retardada, es un muramilo dipptido (N-acetil-muramil-Lalanil-D-isoglutamina) que se extrae del peptidoglucano de
la pared celular de la micobacteria. El muramilo dipptido
induce fiebre, lisa las plaquetas sanguneas y puede producir una leucopenia temporal. Sin embargo, se han obtenido
derivados purificados que no tienen efectos adversos y que
pueden ser de utilidad en vacunas humanas.

del MHC. Es decir, la clula T reconoce a travs de su TCR

el complejo formado por el pptido (eptopo) y la molcula del MHC (agretopo, del ingls antigen-restriction-tope) que
proporciona la clula accesoria durante el procesamiento del
antgeno (fig. 2-3).
Las molculas del MHC enlazan ligandos peptdicos
como parte integral de su estructura molecular, y son inestables cuando no se unen a ellos. Los pptidos que se enlazan a
molculas de clase I del MHC contienen por lo general entre
8 y 10 aminocidos. El enlace es estabilizado en sus extremos
por contacto entre tomos de los dominios aminoterminales
y carboxiterminales y sitios constantes que se encuentran en
cada extremo de la cavidad de todas las molculas de clase I
del MHC que enlazan al pptido. Por otra parte, los pptidos
que se enlazan a molculas de clase II del MHC contienen a
lo largo, por lo menos, 13 aminocidos y pueden acomodar
hasta 25. A diferencia de las molculas de clase I, las de clase
II no presentan grupos de residuos conservados que enlacen
los extremos del pptido, aunque los pptidos se encuentran
en una conformacin extendida a lo largo de la cavidad. Las
cavidades de enlace de las molculas de clase II son ms
permisivas que las de clase I del MHC para dar acomodo a
diferentes cadenas laterales de aminocidos. A diferencia del
anticuerpo, las molculas de MHC carecen de especificidad y
enlazan a una multiplicidad de pptidos diferentes, aunque
es posible que los agretopos de estos pptidos compartan
ciertas caractersticas estructurales que les permitan unirse
a la misma molcula del MHC. La capacidad de un pptido
para enlazarse a una molcula del MHC es necesaria pero no
suficiente para inducir una respuesta inmunitaria y, adems,
en un individuo el MHC determina la inmunodominancia
de los eptopos de un antgeno, lo cual se ha determinado
por medio de pptidos sintticos traslapados de una protena inmungena y estudios de correlacin de la capacidad de
enlazarse al MHC y activar a clulas T especficas.
Por otra parte, el linfocito B reacciona con los antgenos en
solucin, sin los cambios vinculados al procesamiento intracelular ni a molculas del MHC, reconociendo preferentemente

Linfocito T

Cooperacin celular
Los linfocitos reconocen solamente una pequea porcin de
la molcula de antgeno. En consecuencia, durante la cooperacin celular, los linfocitos T y B identifican eptopos diferentes de la misma molcula; adems, el reconocimiento del
antgeno por la clula T es diferente del que realiza la clula
B. El linfocito B lo efecta uniendo sus receptores de mIg directamente a la superficie de la protena nativa, de modo que
puede combinarse con aminocidos que son discontinuos en
la estructura primaria pero que se encuentran juntos en la
protena doblada. Por otra parte, el linfocito T responde a
secuencias de aminocidos cortas y contiguas. Estas secuencias a menudo se encuentran ocultas dentro de la estructura
natural de la protena y no pueden ser reconocidas directamente por el TCR, a menos que tenga lugar un desdoblamiento o procesamiento del antgeno proteico a fragmentos
peptdicos. Estos fragmentos son reconocidos solamente
cuando se encuentran enlazados a una molcula apropiada

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TCR
Eptopo
CD4

Antgeno
procesado

Molcula
de clase II

Agretopo

Clula presentadora de antgeno

Figura 2-3. Fragmento del antgeno procesado por la clula auxiliar. El
Fig. 2.3 Zambrano
esquema indica el eptopo que reconoce el TCR y el agretopo vinculado
a la molcula de clase II del MHC.

16

Inmunologa bsica y clnica

eptopos accesibles ubicados en la superficie de la molcula.

En consecuencia, el linfocito B no identifica eptopos ocultos
en el interior de una protena, y para lograrlo sta debe antes
desnaturalizarse. La clula B enlaza al antgeno de manera
no covalente, es decir, por fuerzas de unin que funcionan
solamente a distancias cortas y, por consiguiente, requieren
estrecha proximidad y complementariedad con el receptor
globulnico de la clula.

Participacin del eptopo

El tamao del eptopo est determinado por el sitio de combinacin del anticuerpo, es decir, por su forma y residuos
de aminocidos que lo conforman. Por supuesto, la dimensin del antgeno influye en cmo reacciona con el sitio de
combinacin de la globulina; es decir, antgenos pequeos
que se doblan en una estructura compacta encajan dentro
del sitio, mientras que antgenos grandes, como las protenas
globulares, ocupan un rea ms extensa en la superficie del
anticuerpo. Por medio de oligopptidos sintticos de tamaos diferentes, como oligolisina, se ha estimado el tamao
del sitio de combinacin del anticuerpo; estos estudios sugieren que la mxima longitud puede acomodar de seis a ocho
residuos, lo que corresponde a lo observado en el caso de los
oligosacridos, donde en un sistema dextrano-antidextrano
son suficientes de cuatro a seis residuos de glucosa.
El contacto del antgeno con la clula B especfica desencadena la seal transmembrana del BCR. sta a su vez, induce en la clula B los sucesos iniciales de activacin, entre ellos
una mayor expresin de las molculas de clase II del MHC,
y en el ciclo celular la salida del estado de reposo G0 hacia
la fase G1; si el estmulo antignico es fuerte, se produce la
proliferacin. Despus del enlace del antgeno, las molculas del BCR se introducen, ocasionando en los endosomas
o lisosomas la captura del antgeno y su degradacin. En el
caso de antgenos proteicos, los pptidos derivados se unen
a la cavidad de las molculas de clase II, despus de lo cual
el complejo es llevado a la superficie celular, donde sirve de
estmulo para las clulas TH especficas.

Antgenos dependientes
e independientes de timo
La naturaleza del antgeno define la va de activacin del linfocito B. Un grupo de antgenos requiere el contacto directo
con clulas TH y no simplemente la exposicin a sus productos,
es decir, citocinas; stos se denominan antgenos dependientes del timo. Otro grupo causa la activacin de las clulas B
sin el requisito de TH, por lo que se llaman antgenos independientes de timo (TI). Los TI pueden actuar de dos formas:
los llamados de tipo 1 o TI-1 son activadores policlonales de
B, como los mitgenos, donde no interviene la especificidad
antignica, y los de tipo 2 o TI-2 contienen unidades repetidas de polisacridos o protenas polimricas, como la flagelina bacteriana, que dan lugar a un entrecruzamiento de las
mIg presentes sobre la superficie del linfocito B. La respuesta
de los antgenos TI se caracteriza por ser dbil, sin la formacin de clulas de memoria y con produccin casi exclusiva

de IgM, ya que el cambio (switch) de la globulina de superficie

requiere la participacin de clulas T, esenciales en la afinidad y el cambio de isotipo.

ANTIGENICIDAD
El concepto de antigenicidad, como se coment antes, guarda
relacin con la capacidad de un antgeno de ligarse especficamente a una molcula de anticuerpo o el TCR. Cualquier
tipo de molcula biolgica, incluso metabolitos intermediarios simples, azcares, lpidos, hormonas y macromolculas
(como carbohidratos complejos, fosfolpidos, cidos nucleicos
y protenas) puede funcionar como antgeno.

Especificidad inmunitaria
El concepto de antigenicidad est estrechamente relacionado con la especificidad de la respuesta inmunitaria. Uno
de los precursores en el estudio de la especificidad inmunitaria fue Karl Landsteiner, quien utiliz en sus trabajos
sustancias orgnicas simples o haptenos, de peso molecular
reducido (<1 000 Da), que tienen la propiedad de reaccionar con los anticuerpos, pero que no son capaces de inducir
una respuesta inmunitaria. Sin embargo, si estos haptenos
se conjugan qumicamente en protenas inmungenas o
acarreadores (fig. 2-4), pueden inducir la formacin de
anticuerpos. Los anticuerpos resultantes reconocen especficamente al hapteno, al acarreador y al complejo haptenoacarreador; en estos casos, el hapteno se comporta como
un determinante inmunodominante. Con estos complejos
hapteno-acarreador, Landsteiner estudi la respuesta dirigida exclusivamente contra el hapteno, para lo cual us el
mismo, pero combinado con un acarreador diferente. Sus
investigaciones demostraron los efectos que ejercen los
cambios sutiles en la molcula del antgeno en la capacidad de sta para reaccionar con el anticuerpo. As, cuando
a un grupo aminobenceno se le introduce un radical carboxilo en diferentes posiciones, los anticuerpos resultantes
presentan especificidades diferentes; el anticuerpo dirigido contra el aminobenceno no reacciona con las variantes
o, m o p-aminobenzoico; de igual manera, un anticuerpo
dirigido contra cualquiera de estas variantes reaccionar
exclusivamente con la molcula que lo indujo (cuadro 2-1).
El reconocimiento del antgeno por su anticuerpo presenta
una gran especificidad que le permite distinguir entre polmeros compuestos por D o L-aminocidos; otro ejemplo
de la estereoespecificidad es la capacidad que tiene un anticuerpo para distinguir entre la alfa y la beta-glucopiranosa
y de discriminar la celobiosa de la lactosa, cuyas molculas
difieren slo en la posicin del hidroxilo en el carbono 4
(fig. 2-5). Por ltimo, un ejemplo que resalta el tema que nos
ocupa es, sin duda, la especificidad de los anticuerpos contra grupos sanguneos. El eptopo inmunodominante del
grupo sanguneo A es una N-acetilgalactosamina, mientras que el del grupo B es la galactosa (fig. 2-6). Los anticuerpos anti-A no reaccionan con los eritrocitos del grupo
B y viceversa, lo que indica que son capaces de distinguir la
presencia o ausencia de radicales amino y acetilo presentes
en la misma estructura.

Antgenos

Hapteno

17

Hapteno-acarreador

cido diazoarsanlico
+

NH

+
OH

OH
HN

CH2
Protena

NH

CH

AsO3H2

CH2
Protena

Protena

NH

CH

Protena

Acarreador
Protena que contiene
tirosina

Protena conjugada
a un hapteno diazoado

Figura 2-4. Representacin de la combinacin de un hapteno diazoado con un acarreador proteico con tirosina que produce un conjugado hapteno-acarreador.

Fig. 2.4 Zambrano

CH2OH

CH2OH

OH

HO

CH2OH

HO

OH

OH
Celobiosa

CH2OH
OH

OH
OH

OH

que presentan pequeas diferencias en su estructura qumica (cuadro 2-2), o bien con molculas distintas que contienen eptopos idnticos. En el primer caso, la afinidad
del anticuerpo suele ser menor que la que se observa con
el eptopo original. Algunos microorganismos de la flora
intestinal presentan eptopos similares a los de grupos sanguneos, por lo que inducen la formacin de anticuerpos
en aquellos individuos que carecen de los determinantes
antignicos respectivos; los anticuerpos inducidos de esta
manera reaccionan en forma cruzada con eptopos similares ubicados en los eritrocitos. Tambin algunas bacterias,
como Streptococcus pyogenes, contienen en su pared celular
una protena, denominada M, que induce en los individuos
infectados la formacin de anticuerpos que reaccionan en
forma cruzada con protenas del hospedador presentes
en miocardio y msculo estriado, y causan trastornos cardiacos y renales. Un ejemplo interesante de las reacciones

OH
OH
OH

Lactosa

Figura 2-5. Frmulas qumicas de la celobiosa (glucosa 1 g 4 glucosa) y

lactosa (galactosa 1 g 4 glucosa), que se distinguen solamente
posicin de
Fig.por
2.5 laZambrano
un hidroxilo en el carbono 4 de las molculas (glucosa o galactosa).

Reacciones cruzadas
Las observaciones de Landsteiner tambin pusieron de manifiesto la reaccin cruzada de un anticuerpo con antgenos

Cuadro 2-1. Especificidad de la reaccin hapteno-anticuerpo: efecto del cambio de posicin del carboxilo en un grupo aminobenceno

Reaccin con:
Antisuero contra
Aminobenceno

Aminobenceno

o-aminobenzoico

m-aminobenzoico

p-aminobenzoico

+++

cido o-aminobenzoico

+++

cido m-aminobenzoico

++++

cido p-aminobenzoico

18

Inmunologa bsica y clnica

Antgeno

Comn

Diferente

N-acetilglucosamina

Poli-D, L-alanina

Poli-L-lisina
Lpido
y
protena

Fucosa
L-tirosina
L-glutmico

N-acetilgalactosamina

Figura 2-7. Esquema de dos copolmeros que se diferencian por el ordenaFig. 2.7deZambrano
miento de sus aminocidos en las cadenas laterales. A, esquema
la poli-Llisina con cadenas laterales de poli-D,L-alanina en cuyos extremos libres se
unen residuos de L-tirosina y L-glutmico; B, en este copolmero los residuos
de L-tirosina y L-glutmico se encuentran unidos al esqueleto de poli-L-lisina
y sobre ellos se encuentran adheridas las cadenas de poli-D,L-alanina.
Galactosa

los cuales se une la poli-D,L-alanina, que queda en el exterior

de la molcula. Los anticuerpos dirigidos contra el primer
copolmero reconocen principalmente a la L-tirosina y al
L-glutmico situados en los extremos de aqul. Sin embargo,
este anticuerpo no reacciona con el segundo a pesar de tener
la misma composicin, ya que la L-tirosina y el L-glutmico
no estn accesibles al anticuerpo. Este dato sugiere que la
superficie de una molcula proteica globular es potencialmente antignica, es decir, que las regiones que sobresalen
son reconocidas como eptopos, cuyos residuos suelen ser
hidrfilos.
Los eptopos que reconoce un anticuerpo pueden ser secuenciales o conformacionales, estos ltimos constituidos
por segmentos y no por secuencias, que se unen por el doblamiento conformacional o estructura terciaria del antgeno.
Lo anterior tambin se refleja en la afinidad que presentan
los anticuerpos producidos por inmunizacin con la protena
nativa o natural, los cuales presentan mayor afinidad hacia
la conformacin nativa que hacia otras conformaciones de
fragmentos o molculas desnaturalizadas. Asimismo, los anticuerpos formados contra fragmentos o molculas desnaturalizadas suelen tener una mayor afinidad para estas formas
que para la conformacin natural. De esta manera, si se inmuniza un conejo con ribonucleasa nativa que contiene cuatro puentes disulfuro que le dan una conformacin definida
a su cadena polipeptdica (fig. 2-8), se obtienen anticuerpos
que no reaccionan con la ribonucleasa que ha sido oxidada
con cido perfrmico y ha perdido su conformacin original.
Del mismo modo, los anticuerpos contra la forma oxidada no
reconocen a la molcula nativa.

Fig. 2.6 Zambrano

Figura 2-6. Representacin esquemtica de los grupos sanguneos O, A
y B, donde se muestra la estructura de los azcares terminales que los
caracterizan.

cruzadas es la vacunacin contra la viruela, en la cual el

uso de un virus que causa esta enfermedad en las vacas
(Poxvirus officinale) protege contra el virus de la viruela humana (Poxvirus variolae), gracias a la similitud antignica
entre ambos virus.

Accesibilidad de los eptopos

Un estudio muy ingenioso de Michael Sela, del Instituto
Rehovot de Israel, acerca de la especificidad de la respuesta
inmunitaria, pone de relieve la importancia de la accesibilidad de los eptopos en su reactividad con el anticuerpo. El
autor us dos copolmeros sintetizados con los mismos aminocidos; el esqueleto constituido por poli-L-lisina presenta
variaciones solamente en la posicin de la tirosina y el cido
glutmico. En el primero (fig. 2-7A) se agrega una ramificacin de poli-D,L-alanina que contiene en su extremo terminal residuos de L-tirosina y L-glutmico, mientras que en el
segundo (fig. 2-7B) se aaden directamente sobre el esqueleto los residuos de L-tirosina y L-glutmico, por encima de

Cuadro 2-2. Reacciones cruzadas entre eptopos estructuralmente relacionados

Reaccin con:
Antisuero contra

Aminobenceno

p-cloroaminobenceno

p-toluidina

p-nitroaminobenceno

Aminobenceno

++++

p-Cloroaminobenceno

+++

++

++

p-Toluidina

++

++

p-Nitroaminobenceno

++

Antgenos

95
1

cido perfrmico

26

72
84

96
40

110

110

SH

HS

SH
HS

84

58

HS
65

72
58

Ribonucleasa nativa

40

HS
26

124
Ribonucleasa oxidada
y desnaturalizada

Fig.nativa,
2.8 Zambrano
Figura 2-8. Esquema de la enzima ribonucleasa en su forma
con sus
cuatro puentes disulfuro que le dan una conformacin definida. La oxidacin causa una desnaturalizacin de la molcula que ocasiona la prdida
de su conformacin.

Se ha encontrado que la mayor parte de la superficie de una

protena globular es potencialmente antignica, por lo cual
debe mostrar una gran cantidad de sitios con esta propiedad,
aunque slo unos cuantos son reconocidos por el sistema
inmunitario. En este aspecto existen variaciones tanto entre
especies como entre individuos de una misma especie.

ANTGENOS RECOMBINANTES
El diseo de vacunas ha experimentado cambios importantes,
gracias a los adelantos logrados en biologa molecular en los
ltimos aos; en este campo, por medio de la metodologa del
ADN recombinante ahora es posible obtener antgenos especficos. En esta forma, un gen que codifica una protena inmungena puede ser aislado y clonado en bacterias, levaduras o clulas
de mamfero. La primera vacuna diseada de esta manera ha
sido la vacuna contra la hepatitis B, en la que se aisl y clon en
levaduras el gen que codifica al antgeno principal de superficie
(HbsAg). Esta vacuna induce la formacin de anticuerpos protectores. Debido a que las vacunas as obtenidas son procesadas
como antgenos exgenos, no tienden a inducir la activacin de
clulas T restringidas a molculas de la clase I.
Hoy en da se prefiere usar como vectores a bacterias
o virus atenuados que se replican dentro del hospedador
y, al mismo tiempo, expresan el producto del gen del patgeno, que constituye un inmungeno potente. Con este
propsito se han usado el virus de la viruela vacuna, cepas
atenuadas de Salmonella sp y el BCG de Mycobacterium bovis.
El virus vacuno favorece tanto la respuesta humoral como
la celular, en tanto que Salmonella sp, que infecta clulas de la
mucosa del tubo intestinal, propicia la produccin de IgA
secretora.

USO DE VACUNAS DE ADN COMO FUENTE

DEL ANTGENO AL QUE CODIFICA
Un mtodo de inmunizacin que experimentalmente ha mostrado gran eficacia es la vacunacin con un plsmido que
contiene un ADN que codifica un antgeno viral. El ADN
es captado por las clulas musculares y el antgeno proteico codificado expresa e induce una respuesta humoral
y celular. Se desconoce si el ADN se integra dentro del

19

ADN del cromosoma o se mantiene durante largo tiempo en

forma de episoma. Es probable que las clulas dendrticas
cercanas al sitio de inoculacin tambin capten al ADN y
expresen el antgeno viral, particularmente porque estas
clulas y no las musculares manifiestan molculas coestimulantes. Este tipo de vacunas induce inmunidad humoral
y celular, y adems genera la expresin del antgeno durante largo tiempo, lo que seguramente redunda en una buena
respuesta anamnsica. Sin embargo, se desconoce qu clulas precisamente capturan al ADN y qu consecuencias
pueda acarrear una estimulacin prolongada del antgeno
codificado. No obstante, la facilidad con que se manipula el
cADN para expresar muchos antgenos diversos, y la capacidad de coexpresar otras protenas que pueden aumentar
la respuesta inmunitaria, como citocinas y coestimuladores,
vuelven muy promisoria esta tcnica.

MITGENOS
Los inmungenos estimulan a clulas T y B que los reconocen a travs de receptores especficos. Por otra parte, existe
un grupo de sustancias llamadas mitgenos, que activan policlonalmente a los linfocitos T y B. Se conocen dos grupos
principales de mitgenos, las lectinas y los lipopolisacridos
de bacterias gramnegativas. Las lectinas son protenas que se
enlazan a la porcin glucdica de las glucoprotenas, mientras
que los lipopolisacridos reaccionan con la membrana plasmtica por medio de un lpido. La reaccin de las lectinas
o lipopolisacridos con los linfocitos causa aglutinacin
o agregacin, as como activacin y proliferacin celular.
Entre las lectinas ms conocidas destacan la concanavalina A y la fitohemaglutina, que se obtienen de leguminosas del gnero Phaseolus, y que actan selectivamente en
linfocitos T, induciendo activacin y proliferacin celular.
Otra es la fitolaca, que a diferencia de las anteriores ejerce
su efecto en linfocitos tanto T como B. Por otra parte, los
lipopolisacridos bacterianos, en concentraciones bajas,
favorecen la produccin especfica de anticuerpos, pero en
cifras altas actan como activadores policlonales, estimulando la proliferacin y diferenciacin de un gran nmero
de clulas B, independientemente de su especificidad antignica.

SUPERANTGENOS
En fecha reciente se ha descrito un grupo de antgenos, denominados superantgenos, que tienen la peculiaridad de estimular selectivamente a los linfocitos T. Se han identificado
superantgenos exgenos de origen bacteriano, y endgenos
codificados por algunos virus que infectan clulas de mamferos. Ambos son dependientes de linfocitos T y no requieren
un procesamiento fagoctico, ya que en lugar de encajarse en
el TCR donde se insertan tpicamente las molculas inmungenas, se enlazan con la regin externa del dominio Vb
del TCR y simultneamente a la cadena a de las molculas
DP, DQ o DR del MHC (vase captulo Complejo mayor de
histocompatibilidad) ubicadas en las clulas presentadoras
de antgeno (fig. 2-9). De esta manera, los superantgenos
pueden entrecruzar a la clula T con una molcula de clase

20

Inmunologa bsica y clnica

Linfocito T

TCR

Superantgeno

Molcula de clase II

Clula presentadora
de antgeno
Fig. 2.9 Zambrano
Figura 2-9. Esquema de un superantgeno que se une por la regin externa
del TCR a travs de la cadena V b y un dominio de la molcula de clase II del
MHC presente en la clula auxiliar.

II de la clula accesoria, aun cuando el TCR no reconozca a

un antgeno peptdico enlazado, y activar as al linfocito. Los
superantgenos reaccionan con muy diversas molculas del
TCR cuya estructura perifrica es similar, de manera que estimulan esta forma a mltiples clulas T que aumentan una
respuesta protectora tanto de clulas T como B. As, estas
molculas al combinarse con el TCR Vb y el dominio a-1 de
la molcula DR, pueden inducir la proliferacin de 10%
+
de clulas T CD4 y originar as la liberacin de grandes cantidades de citocinas.
Staphylococcus aureus produce una enterotoxina y una
toxina que ocasiona un sndrome de choque txico, la segunda causa choque y muerte en el sndrome de los tampones, ocasionado por la liberacin de grandes cantidades
de citocinas. Estas toxinas activan a un gran nmero de
clulas TH, al entrecruzar el TCR con molculas de clase II
del MHC que expresa la clula accesoria presentadora de
antgeno.
Un retrovirus murino que produce tumores mamarios
se integra al ADN de algunas cepas de ratones; las clulas
infectadas expresan en su membrana las protenas virales
llamadas Mlc (del ingls minor lymphocyte-stimulating). Los
antgenos virales producidos por las clulas de una cepa son
capaces de activar los linfocitos T de otra cepa que expresen
en su TCR ciertos dominios Vb. Se trata de una forma de
reaccin de linfocitos mixta que no es ocasionada por disparidad en el MHC, sino por la presencia de genes retrovirales distintos, que se heredan de manera estable en cepas
homocigotas.

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