HIPERTENSION /ISTA DE LA SOCIEDAD PERUANA DE HIP SION ARTERIAL VOLUMEN Ill NUMERO 1 ABRIL-MAYO 1997 INDICE EDITORIAL 4 LAS ENDOTELINAS Y SU FUNCION 5 Rail Gambon A ENDAZOLINA: UN FACTOR HIPERTENSOR REVOLUCIONARIO 0 Patrick Wagner G HIPERTENSION ARTERIAL Y ENFERMEDAD CORONARIA 4 Martin Salazar LA HIPERTENSION ARTERIAL COMO CAUSA DE ENFERMEDADES VASCULARES CEREBRALES 20 Luis Deza, Raquel Aldave CLIMATERIO, ENFERMEDAD CARDIACA E HIPERTENSION ARTERIAL HIPERTENSION ARTERIAL SENSIBLE A LA SAL 38 Wilfredo C. Cortez HIPERTENSION POST TRASPLANTE RENAL 42 Armando Vidalin F, REVISTA DE REVISTAS 46 Comité EslitorialSOCIEDAD PERUANA DE HIPERTENSION ARTERIAL Junta Directiva Presidente: Dr. View - Presidente: Dr. Secretario General: Dr. Tesorero: = Dr. Secretario de Actividades cientificns: Dr. Secretario de Bibliotecas y Publicaciones: Dr. Seeretario de Relaciones Institucionutes: Dr. Presidente del Comité de Etica y Calificacién Profesional: Dr. Agustin Iza Stoll Alberto Garcia Villalobos Rodolfo R. Barreto José Sosa Rosado Patrick Wagner Grau Manuel Bocanegra Carrasco Pedro Saenz Rivera Alfredo Piazza Roberts DIRECTOR - EDITOR Dr. Ernesto Rios Montenegro COMITE EDITORIAL 1) Dr. Manuel Bocanegra Carrasco 2) Dr. Patrick Wagner Grau 3) Dr. Gustavo Delgado Matallana 4) Dr. Oscar Zamalloa Chirinos 5) Dr. Jorge Garcia Fernandez COMITE EDITORIAL CONSULTIVO Dr. Benjamin Alhalel Dr. Juan de Dios Altamirano Dr. Rodolfo R. Barreto Dr. Carlos Battilana Dr. Manuel Bocanegra Dr. Rolando Calderén Dr. Amador Carcelén Dr. Juan Cavassa Dr. Eduardo Chaparro Dr. Rati Chocano Dr. Silvio Escalante Dr. Enrique Fernandez Dr. Waldo Fernandez Duran Dr. Alberto Garcia Villalobos Fausto Garmendia - Agustin Iza . Fausto Lopez . Abraham Ludmir . Guillermo Morales Stiglich José Paz Henrici . José Pefialoza . Alfredo Piazza Pedro Séenz . Manuel Salazar . Fernando Tapia Hugo Tapia . César Torres Dr. Oswaldo Zegarra yeyys999ggsgog COORDINACION Y PUBLICIDAD Sra. Lupe Cornejo Patino Direccidn de la SP. H.T.A. ~ Secretaria General: Alfredo Salazar 314 - piso 8 San Isidro Telefax 221-2698 Direccién de la Revista. HIPERTENSION: Av. Intihuatana 479 Surco - Lima 33, Peri Tels.: 4492112 - 4491061 - 4380512 Fax: 4496601 Impresidn: INDUSTRIALgrafica S.A. Chavin 45 Lima 5 Teléf. 4312505, 2EDITORIAL Cone una de sus prineipates actividades cientifieas del pre- sente ita, a Socieiiad Peruana de Hipertensiin Arterin! (SPHTA) organiz6 el Curso hiteriacional “DEL ENDOTELIO ALA CLINICA”, Tio conu invitado especial al Profesor Colombiana Diego Gare‘a e incluyei la Mesa Redonda “MECA- NISMOS Y TRATAMIENTO DE LA DISFUNCION ENDO- TELIAL”. Este importante evento se reat el din jucces 10 de Abril en el auditorio- teatro de ki Asaehacisn Peruasio Japonesa y conto con el generoso auispicio lel Labkmatori Parke Davis. Ha sido considerado tno de los ms brittuntes y alturades acon- tecinientos cientificos recientes. El proposito y alcances del Curso fue claramente descrito por el Seeretario de Bibliotect y Publicaciones de la SPHTA, quien a su vez es miembro del Comite Eddorit de fn Revista HIPER- TENSION y distinguado Profesor Universitario, Dr. Manuel Bocarregra Carvasco, euyus palabras de inteoduccidn al Curse transeribinnos a continuacion: “El curso que nos ocuyr estd ovientado a revisor y actualizar fos comocinnicutos sobre la anatonta, bioguinica, fisiologia y fisiopmtolagia del endotelio vascular y a establecer tas derfemclo~ ines ternpuiticas que estos conocimientos aportint para el mejor ‘manejo del sindrave de hiper tension arterial primar asi come vular 1h prevencicin de algunas formas de enfermedad cariocn: como la ateroesclerosis y ef shock. Lgualymente, ayudrd a de minar el rol que el endotetiv descarperia en el desarrollo de enfer- ‘mealades sue afectan a diferentes brganos y sistemas cana son el sistema nervioso central, ef sistent endocrino, ef rifién y tos Srganos de la visién. “Hace mis de tres siglos, en 1628, ef profesor Willian Harvey descibris la circulacion sanguinea. Algunus. décadas despues, en 1661, Malpigh obseres por primera vee en el pul- rmdit de la rama le microcircutacisn al comprobar que la sangre arterial antes de pasar @ las venas circulaba a través de conduice tillos muy finos “coro eabellos”, fos capilares, y describig la estructura enscular establecicndo que vl endotelio era tna capa inerte que tapizaba iwnjormemente el interior de tetos los vnsos sanguinecs. “La funcién de esiow vsos sanguineos y su endotelio era concebida come tuna menubrane fltrante a traveés de ta cual se intercambuaban gases, nutrientes, agua y residues. Es silo dos siglos después, en 1850, que Clauutio Bernard descubrié nervios dasomotores en la pared caseular y planted su teoria del “medio interno", esta es, la constancia en volumen y composicién del fluido que rodea oétulas y tejides, conocido cow el nombre de iui intersticial. Esta constancia en la composickin del medio interso se debia a los rdpidos intercambios de agua y solos que se producian a través de las paredes vasculares, fendmeno que posteriormente W. Carnon land “honieostasis” “Cuatro décadas después, en 1896, Starting estulié estos intercambios « nivel capitar y enuncis fo que desde entonces se conoce como Ley de Equilibrio de Starling. Postula que los eapi- lures sou membranas semipermenbles y los flidos se mueoen en virtua de dos gradientes: hidrastética y osmdtica, “Medio siglo mds tarde, en 1942, ef Dr. J. L. Gamble, Profesor del Departamento de Pedintria de la Escuela de ‘Medicina de Harvard (USA), en su nonografia “Anatomia, Quimien, Fisiologia y Patologia del Fluito Extracelular” esta- Dlecié que los capilares actuian como tltrafiltras entre tos fluids intravascular e imterstical, los cules se desplazan pasteamente thud de gradientes hidrostitica, osmética, oncdtica y elée- Arica, de acuerdo a In cayncidad filtrate de la pared cipilar Postuld tambicn que ef movinsicuto entee tos fluitos witersticial € julracelular y el anedia ambieite, ademas de las gradients Imencivmidas, necesitan sistemas especializados de transporte, lo que significa trilajo celular det endotelia y reyuerimionte de enwergia sta epoca ya se reconcia alguna firncuin det enndotetio uselar en fe regiilacion de la microcirculucisn, Pero es silo treiuta aries después, en 1970, que se hace evidente cuando Moncada y Vene obseronn que las eelulas enotelites son la fuente de ima sustancin onsorrelajadora, la prostacictina, la que auleinais inhibe ta agregaeién plaquetaria. Sin embargo no se registran mucees aomices haste 1980, cuanda Robert Furchott revela la gran iniportancia del endotelio cose sirgano regulador cardioenscular af demostrar fa existencia de wan factor tasodila- tador depentiente tel endotelio, cuya natwrateza nv preci Luege insintia que puctiena tratarse de Oxide Nitvico (Furcholt « [gmaro 1985), presioncisn que fue confirmada por Mosicada ent 1957. Posterivrmente, e1r 1988 Yanagismen y Colaboradores describieron un peptide derivado del endotelio, la endotelina-1, miseedorn fe na potent y sostenida accién wsoconstrictora. “Desde entonees a la fecha, en esta tiltinua década, se ha pro- ucito wn alud de publicaciones que cvidencian cada vez mejor lt gran inupwrtancia finicional del endotetio vwscutar, pasarntea ale'ser tina capa inerie qe recidre eb interior de los tusos san- gtdicos a constituir utr drgana ubicuo, ef mis extenso de la eco- ‘norte (10,00 112), rnultifueciana, respowsable de ta homens tasis y situado criticamente entre la sangre circulante, a mi culatiera vascular y el ligide intersticial. Forma asf una intter- fase bialégica de wnt dinamismo sin precedentes, a la manera de na stipercompnetadora qui recibe seviales, Ins analiza y respon deen fracciones de segundo, “Se trata pues de in drgano regulador cardtiounscular, com- prometido ademds en una serie de procesos mérbidos como Jipertensién arterial, hipertrofia ventricular, enfermedad coro- naria, uisuficicncia cnrdiaca, nteroesclerosis, et: “A nuteuat de resumen, nienclonaremos algunas de las prin ipales funciones del endotelio: © Mantener la sangre y sus elementos formes en ef interior de los enses sanguine. + Actutr come interfase pora el intercambio selectivo de sus- Aancias entve el espacio intravascular y los dents fluttos coryo= rales. + Mantener y controlar el tosro emscular. + Modificar y ampliar la reaccién inflamatoria, + Regular la tromborresistencia fisioligica. + Regular la prolferacisn y migracién dle las dlulas muscle res lisas,fibroblastos y macréfagos”. Hasta aqui ta excelente introduccién presentada por el Dr Bocanegra, EI Curso y la Mesa Redonda resultaron un éxito completa, tate por Ia enlidad de los conferencistas, como tam- bién por fa gram importancia y actuatidad del tena que trutaron. el endotelio vascular y su proyeccién hacia futuras aplicacio~ nes elinicas. En el presente y en los préxinias rtimeros de la revisia HIPERTENSION jnblicaremos las principales ponen- cias de este transcenstental certamen cientifico.. PoresLas endotelinas y su funcién En 1988 Yanagisawa y sus colaboradores (1) des- cribieron las propiedades vasoconstrictoras y vaso- presoras de una familia de péptidos a los que lama- ron endotelinas, y propusieron que estas sustancias podrian contribuir a la regulacién de la presién arte- rial y a la patogénesis de Ia hipertensién y el vasoes- pasmo. Tres son las endotelinas hasta hoy identifica das: endotelina-1, endotelina-2 y endotelina-3. Ellas, se producen en una variedad de tejidos, actuando como moduladoras del tono vasomotor, de la prolife- racién ¢ hipertrofia celular y de la produccién hor- monal (Tabla 1). Endotelina-1 Las endotelinas son péptidos de 21 aminoacidos. La endotelina-1 es la tinica endotelina producida en las células endoteliales, aunque también se produce en las células musculares lisas. No se encuentra alma- cenada en las células endoteliales, sino que se expre- sa en el endotelio bajo la accién de diversos estimu- los que inducen la transcripcién del mensajero del cido ribonucleico de la endotelina-1 (mRNA), rea- lizandose su secrecién en minutos (Tabla 2) La produccién endotelial de la endotelina-1 es dirigida mayormente hacia las células: musculares lisas (abluminal), donde se une a receptores especifi- cos (Fig. 1). In vitro produce contraccidn y crecimien- to de células musculares lisas de arterias y venas, ast como crecimiento de células miocardicas. In vivo pro- duce vasoconstriccién sistémica, coronaria y renal, asociada con activacién del sistema renina-angioten- sina-aldosterona (SRAA) (Tabla 3). La endotelina plasmética se encuentra elevada en la insuficiencia cardiaca congestiva, en formas de hipertension arte- rial, en el shock cardiogénico, en la hipertensién aso- ciada a transplantes, en la nefropatia asociada a radiocontrastes, y en otras diversas condiciones patolégicas (Tabla 4). Profesor Principal de Fisiologla y Medicina. Universidad Pe- ruana Cayetano Heredia, Rauil Gamboa A.* Endotelina-2 y Endotelina-3 La endotelina-2 se produce predominantemente en el rifidn y en el intestino, y en menor proporcién en el miocardio, placenta y titero. Su funcién no tiene la especificidad de la endotelina-1. La endotelina-3 se encuentra en altas concentraciones en el cerebro y puede regular importantes funciones en neuronas y astrocitos, tales como proliferacion y desarrollo. Tam- bién se le encuentra en el aparato digestivo, pulmén y rifién. Receptores de endotelinas Las endotelinas se unen a receptores de membra- na Tipos A y B. Estos receptores son miembros de la superfamilia relacionada con la proteina G (Fig. 2). Receptor Tipo A (ET-A) El receptor ET-A tiene 10 veces mas afinidad por la endotelina-1 que por la endotelina-3 y se expresa de manera abundante en las céhulas musculares lisas y en las células miocardicas. La accién vasoconstricti- va de la estimulacién de los receptores ET-A esta relacionada con la activacién de la fosfolipasa C, lo cual conduce a la formacién de inositol trifosfato (IP3) y diacil-glicerol (DAG). Es el IP3 el que al incre- mentar la concentracién intracelular de calcio condu- ce a vasoconstriccién. Asimismo, el DAG y el calcia estimulan a la proteina-kinasa-C (PKC), responsable de la accién mitogénica de la endotelina-1 Receptor Tipo B (ET-B) Los ET-B se expresan principalmente en las célu- las endoteliales y en mucho menor proporcién en las células musculares lisas vasculares. Estos receptores ET-B se unen con igual afinidad a la endotelina-1 y a la endotelina-3, causando vasodilatacion cuando son estimulados a nivel endotelial. La activacién de losHipertensién — Volumen III, Niimero 1, Abril-Mayo 1997 TABLA 1 Produccién de Endotelinas Endotelina 1 Endotelina 2 Endotelina 3 Cels.Endoteliales Rikon * Cerebro 5 Mts Intestino * —Gastro-intestinal Neuronas y Astrocitos ——Miocardio Pulmén Endometrio Placenta Rinén Hepatocitos Utero Mesangio TasLa 2 TaBLAS Serre 2 Endotelina 1 ——___ENDOTELINA§! Biologia Celular A Hipoxia - Isquemia - Stress de Deslizamiento gente vasoconstrictor y presar, (en minutos) * Gran venoconstrictor, MRNA de Endotelina 1 (vida media 15 a 20 minutos) ° tor, J » Potencia otros vasoconstrictores, Endotelina 1 . (vida media en plasma 4 a 7 minutos) Co-mitogénico, 4 » Destruida en Pulmén 80% a 90% en primer paso * Influencia el manejo renal del Sodio, os * Proinflamatorio (macrdéfagos). TABLAS Roles potenciales de la Endotelina-1 en las Enfermedades Relacionadas al Sistema Cardiovascular «Implicancia probable: Dano al miocardio debido a lesion vascular Insuficiencia cardiaca Nefrotoxicidad inducida por ciclosporina Insuficiencia renal post-isquémica Vasoespasmo debido a hemorragia subaracnoidea *Implicancia posible: Asma Hipertensién pulmonar Cierre precoz del conducto arterioso Desdrdenes vaso-espasticos Insuficiencia cerebro-vascular agudaGamboa A. = Li receptores ET-B por la endotelina-3 es critica para el desarrollo del sistema nervioso. Es fundamental la salud del endotelio para man- tener el equilibrio vasomotor. La disfuneién endote- lial inactiva a los receptores ET-B haciendo predom nar el efecto vasoconstrictor de los receptores ET-A en las células musculares lisas vasculares. Interacciones con otros factores vasoactivos en la vasculatura La produccién de endotelina-1 se regula por medio de diversas hormonas, otras sustancias vaso- activas y condiciones de estrés vascular (Fig. 3). La angiotensina II, arginina vasopresina, trombina, LDL y HDL oxidadas, insulina y factores de crecimiento estimulan la formacién de endotelina-1. De otro lado, la endotelina-1 estimula la conversién de angiotensi- na 1 a angiotensina I, y ademAs potencia a la angio- tensina II en su rol productor de aldosterona. La produccién de endotelina-1 es inhibida por el 6xido nitrico y las prostaciclinas a través de la gene- racién de guanosina-monofosfato-ciclico (GMPe). La hormona natriurética auricular inhibe la produccién basal de endatelina-1. Estas sustancias también inhi- ben Ia vasoconstricci6n y la mitogénesis inducida por la endotelina. Fisiopatologia de las endotelinas Hoy es evidente la relacién entre la endotelina-1 y diversas patologias cardiovasculares. Los niveles plasmaticos de endotelina se elevan significativamen- te durante el infarto miocérdico agudo, y la infusién de endotelina-1 reduce en mas del 90% el flujo coro- nario. Experimentalmente, la infusién de anticuerpos de endotelina-1, antes de la ligadura coronaria, reduce la extension del dafio miocirdico en més del 40%. Se ha demostrado que durante la injuria por reperfusion los niveles de endotelina-1 correlacionan con la severidad de la insuficiencia cardiaca congesti- va. Recientes investigaciones revelan la participacion de las endotelinas en el desarrollo de lesiones neoin- timales después de las angioplastias. El uso de inhibi- dores de la enzima convertidora de endotelina-1 6 de antagonistas de sus receptores, pueden tener un rol espectacular en la terapia cardiovascular. En el caso de la hipertensién arterial las eviden- cias de una activa participacién de la endotelina son poco claras a la luz de los niveles de endotelina-1 plasmatica en pacientes con hipertensién esencial. Sin s endotelinas y su funcién embargo, este hallazgo debe ser tomado con cautela al considerar que la produccién luminal de endoteli- na-l es ripidamente destruida a nivel pulmonar y que Jos niveles abluminales no son apreciados por dicho dosaje. Los pacientes con hemangioendotelio- ma desarrollan severa hipertensién arterial la cual desaparece después de la extirpacién: del tumor, Existe evidencias genéticas en ratas de la participa- Gién de la endotelina sibles, 11 en las hipertensiones sal-sen- Los niveles plasméticos de endotelina-I se encuentran elevados en mujeres preeclémpsicas, donde la disminucién en la produccién de 6xido nitrico y prostaciclinas puede ser cofactor en el desa- rrollo del sindrome. EL uso de antagonistas en la endotelina-1 puede ofrecer beneficios terapetiticos que van mas all de la reduccién en la presién arterial. Los antagonistas de Ja endotelina han demostrado reducir la hipertrofia ventricular izquierda y el dan tis isquemia miocardica, ular asociado con la La endotelina-1 produce broncoconstriccién in vive, accién que puede contribuir al desarrollo de hipertensién pulmonar. La exposicid a la hipoxia hipobarica de las grandes alturas origina significativa elevacién de la endotelina-1 plasmatica (Fig. 3). En el rinén, la nefrotoxididad por ciclosporina esté probablemente relacionada con un incremento en la produccién de endotelina-1; la inhibicién de esta sustancia tiene un rol protector. Similarmente la insuficiencia renal post isquémica ha sido atribuida a la liberaci6n y accién de la endotelina El cierre del conducto arterioso en el momento del nacimiento ha sido atribuido al efecto local de la endotelina-1. Su inhibicién por la accién de prostaci- clinas puede prevenir el cierre precoz del ductus en el recién nacido. La persistencia del conducto arterio- so en recién nacidos puede ser tratada efectivamente con indometacina al bloquear la accién de prostanoi- des endégenos, neutralizantes de endotelina-1. Area de gran interés es el papel de la endotelina- 1 en los infartos cerebrales isquémicos y en la hemo- rragia subaracnoidea, en cuyas condiciones el vasoe: pasmo contribuye a su severidad. El uso de antago- nistas de endotelina-1 es promisorio en el manejo de los accidentes cerebrovasculares.Hipertensién — Volumes IH, Niimero 1, Abril-Mayo 1997 ENDOTELIO' Endocrina ae: ‘ainaraa DPDP®DODa Paracrina 75% — Abluminal C.MUSCULARES LISAS FIGURA 1 Regulacién,Procesamiento, y Secrecién de Endotelina-1 en Células Endoteliales ‘nglotesine a0 nico Endotolnat _—Endotalinn 2 Eadotemnasd aes sas Var ae! =y £E LDL MOL oxidedan aia oheer svesat Contraccién y Produccién de ON ‘ran endowing en Células endoteliales Bg ersime convercora Endtatinest te Endotaling a FIOURA® FIGURA 2 ENDOTELINA PLASMATICA Y EL EFECTO DE LA EXPOSICION A GRANDES ALTURAS Endotelina en plasma (pg/ml) Lusscher T.7.:1996 FIGURA 3Gambon A. - Las endotelinas y su funcién REFERENCIAS, Yanagisawa M,, Kurihara H., Kimura , Tomebe ¥;, Kobayisht Y,, Mistui ¥,, Yazaki Y,, Gato K, and Masaki TA novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular Nature 1988; 332: 411-415. udothelial cells Yanagisawa M,, and Masaki T, Endothelin, a novel endothe lium derived peptide. Pharmacological activities, regulation and possible roles in cardiovascular control. Biochem Phare smacol 1989; 38: 1877-1883, Masaki T. and Yanagisawa M,, Cardiovascular effects of the cendothelins. Cardiovasc. Drug Rev. 1990; 8: 373-385, Masaki T,, Fimura S,, Yanagisawa M. and Goto K,, Molecular and cellular mechanism of endothelin regulation. Implications for vascular function. Circulation 1991; 84: 1457-1468. 5. Sokolovsky M,, Endothelins and sarafotoxins: Physiological regulation, receptor subtypes and transmembrane signaling. Pharmacol Ther 1992; 54: 129-149, Battistini B,, Corder R,, Doherty A. and Wamer TD. Endothelin receptors and endothelin receptor antagonists: Pathophysio- logical roles for endogenous endothelins. Lab. Invest. 1983; 45: 123125, Wei C. M,, Lerman A., Rodcheffer RJ, etal. Endothelin in hut man congestive heart failure. Circulation 1994; 89: 1580-1586. Rubanyi G. M,, Polokoff M. A,, Endothelins: molecular biology, biochemistry, pharmacology, physiology, and pathophysiology Pharmacol Rev. 1994; 46: 325-415, Luscher T. F, and Noll G. The endothelium as a regulator of vascular tone and growth. Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York 1995. pag. 5 I CONGRESO NACIONAL DE HIPERTENSION ARTERIAL 10, 11 y 12 de Octubre, 1997 LIMA - PERU Informes: SOCIEDAD PERUANA DE HIPERTENSION ARTERIAL Alfredo Salazar 314 - Piso 8 San Isidro Telefax: 221-2698Endazolina: un factor hipertensor revolucionario Desde inicios de los ato 70, el equipo del Profe- sor Pascal Bousquet, en Estrasburgo, se aboco a la tarea de determinar el sitio exacto de la accién antihi- pertensiva de la clonidina y al estudio de! mecanismo de sus efectos. En esa época, el conocimiento de las estructuras cerebrales implicadas en Ia regulacién de la presién arterial era atin embrionario: los neuroana- tomistas y los fisidlogos habian identificado al miicleo del tracto solitario (NTS) como el primer relevo cen- tral de la barosensibilidad, relevo en el cual terminan las fibras nerviosas provenientes de los barorrecepto- res adrticos y carotideos. La administracin in situ de noradrenalina puede, en ciertas condiciones, inducir un efecto depresor tanto sobre la frecuencia cardiaca como sobre la presién arterial. Poco después, dicho centro seré identificado como el sitio de accién de la metildopa, cuyo metabolito, la alfa-metilnoradrenali- na, es un ligando muy especifico de los receptores alfa-2 adrenérgicos. Sin embargo, las estructuras cerebrales sobre las cuales se proyectan las fibras nerviosas provenientes del NTS, y que actiian sobre el tono simpatico, eran atin mal conocidas. La explicacién del modo de accién de Ia clonidi- na reposaba entonces enteramente sobre mecanismos alfa-2 adrenérgicos. Ellos habian sido definidos y ca- racterizados, inicialmente, por su capacidad para rijar ala clonidina. La teorfa alfa-2 adrenérgica del mecanismo de accién de la clonidina, y de los derivados que han sido sintetizados posteriormente, descansaba sobre tun conjunto de argumentos, a la vez convergentes y seductores. Para no citar sino algunos ejemplos: la noradrenalina est presente en por lo menos algunas de las estructuras cerebrales implicadas en las regula- ciones cardiovasculares; existen, ademés, ciertas ana- logias estructurales entre la clonidina y la noradrena- Tina; y, argumento de peso, la yohimbina, un antago- nista de los receptores alfa-2 adrenérgicos, inhibe los efectos hipotensores de la clonidina, cuando esta sus- tancia es administrada por la via intracerebral. Ade- + Médico internista y nefrilogo. 10 Patrick Wagner Graw* mas, tanto Ja clonidina como la noradrenalina indu- cen un efecto sedante a nivel del locus coeruleus, 0 centro del sueno, que contiene especialmente recepto- res alfa-2 adrenérgicos. El equipo de Investigacién de Estrasburgo fue impactado por varias observaciones, que introducfan algunas “notas falsas” en el aparente consenso alfa-2 adrenérgico (1). Resumamoslas brevemente: * la clonidina es muy mal hipotensor al ser inyec- tada en el NTS; * ¢3, no obstante, poderosamente hipotensora en otra estructura bulbar cual es el nticleo reticular lateral (NRL), identificado como un centro vaso- Presor; © enel NRL, la noadrenalina, no proveca ninguna vatiacién tensional al ser inyectada in situ. La clonidina es una imidazolina: ninguna catecola- mina 0 feniletilamina es capaz de modificar la presién arterial a nivel del NRL, pero todas las imidazolinas ensayadas reducen las cifras tensio- nales en forma significativa sea cual sea la selecti- vidad de dichas imidazolinas por uno u otro sub- tipo de receptores alfa-adrenérgicos. El conjunto de estas observaciones, asi como los resultados de todas las experiencias tendientes a ve- rificarlas, condujeron al Prof. Pascal Bousquet a pro- poner, a partir de 1984, la existencia de receptores insensibles a las catecolaminas, pero sensibles a la estructura imidazol Esta idea fue rapidamente retomada y confirma- da por el equipo del Prof. Donald Reis, en la univer- sidad de Cornell en Nueva York. Ernsberger y col. (2) estudiaron, en efecto, la unién de la para-amino-clo- nidina tritiada sobre una preparacién de membrana de la porcién ventro-lateral del bulbo raquideo bo- vino. Observaron que sélo el 70% del andlogo de la clonidina es desplazado por la noradrenalina: hay, por tanto, un 30% de sitios de la fijacién no adrenér- gicos. A continuacién, los investigadores de Estrasbur- {go mostraron que, en el hombre, las preparaciones de membrana del nticleo reticular lateral contienen una poblacién homogénea de receptores de mayor afini-Wagner Grau ~ Endazolina: un factor hipertensor revolucionario dad por las imidazolinas ¢ insensibles a la catecola- minas. Estos sitios han sido bien diferenciados de los sitios de fijacion de otras aminas bidgenas y son, en particular, distintos de los receptores de histamina. Parece dificilmente concebible que existan recep- tores sin una razén de ser y ni atin los darwinianos més arcaicos podrian imaginar que dichos receptores se hubieran extendido en las especies animales a la espera de la administracién terapéutica de una imi- dazolina exdgena. Si existe un receptor, es de suponer gue existe también un ligando y un efecto funcional de la fijacién de dicho ligando sobre su receptor espectfico. Constitufa, pues, un hecho que ni las catecolami- nas ni las aminas bidgenas conocidas ni ningtin ‘mediador identificado se fijaba sobre estos receptores. Es el equipo de Daphne Atlas, de la Universidad de Jerusalén, que tuvo el mérito de haber aislado y purificado parcialmente un extracto cerebral de buey, capaz de desplazar a Ja clonidina tritiada de todos sus sitios de fijacion, incluso de los sitios insensibles a la noradrenalina (3). Por esta razén, el extracto se denominé provisio- nalmente clonidine displacing substance 0 C.DS, Inyectado en la regién del N.RLL. del gato anestesia- do, 0 por via intracisternal en el conejo, dicho extrac- to aumenta la presi6n arterial y se muestra, asimis- mo, capaz de antagonizar los efectos hipotensores de la clonidina. El equipo del Prof. Bousquet prosiguié los traba- jos de purificacion del extracto en cuestion, logrando aislar una fraccin que se liga solamente a los recep- tores de imidazolinas (4). Bousquet propuso la deno- minacién endazolina para Ja sustancia que aparece hoy en dia como siendo el ligando especifico de los receptores a las imidazolinas (4). Las caracteristicas conocidas de este neuromodulador son las siguientes no se trata ni de una catecola i verosimil- mente de un péptido; ® dicha endazolina es hipertensora mientras que las imidazolinas empleadas en terapéutica son hipotensoras; © este ligando es reconocido de modo especifico por los receptores a las imidazolinas y no lo es por los receptores alfa-adrenérgicos clisicos. El ligando que nos ocupa est ciertamente pre- sente en las estructuras cerebrales que comandan el tono simpatico vasomotor. Pero parece existir asimis- mo en forma circulante. Se ha desarrollado, y utiliza- do para los radioinmuncensayos, un anticuerpo anti para-amino-clonidina que reconoce a la clonidina, no asi a las catecolaminas. De esta manera, Bousquet y col. han podido poner en evidencia concentraciones a n séricas elevadas de una sustancia inmunorreactiva que pudiera ser la endazolina en ciertos sujetos hi- pertensos, Se esboza, de este modo, la perspectiva de poder explicar algtin dia ciertas hipertensiones arte- riales, por lo menos, por la presencia de endazolina en exceso y/o por una hipersensibilidad de sus re- ceptores. La primera aplicacién prictica de estos hallazgos ha sido la explicacién del mecanismo bulbar de la accién de las drogas antihipertensoras de tipo imida- zolinico. Si se quisiera resumir la situacion actual de un modo superficial, es posible considerar que los alfa-2 agonistas imidazolinicos son hipotensores porque interaccionan con la endazolina a nivel de los recep- tores a las imidazolinas y que son sedantes por ser alfa-2 agonistas, especialmente a nivel de locus covru- teus De acuerdo con el concepto de Bousquet, aqui esté la explicacién de por qué la via alfa-2 adren ca ha constituido siempre un “impasse” para la in- vestigacién de nuevos farmacos antihipertensores: efectivamente, el desarroliar “mejores” drogas alfa-2 agonislas significaba obtener, obligatoriamente, mo- Iéculas que producen los efectos indeseables de los antihipertensivos centrales, especialmente la sedacién y la somnolencia (4). EI hallazgo de una nueva droga, la rilmenidina, aportaria una confirmacién brillante acerca de la uti- lidad de los descubrimientos anotados. Rilmenidina es el primer farmaco antihipertensor de la familia de las oxazolinas. Estas se asemejan a las imidazolinas, pero difieren de ellas por la prese cia de un atomo de oxfgeno, en Ingar de uno de los tomos de nitrégeno, en el anillo heterociclico. El equipo de Bousquet empieza por verificar que ‘ste realmente un componente bulbar en la accién antihipertensora de la rilmenidina y estudia luego, las caracteristicas de ligazén de rilmenidina, com- parandolas con las de clonidina. Cuando se estudia una molécula susceptible de fijarse en dos sitios distintos, resulta posible, calcu- Jando la relacién entre las afinidades por estos dos sitios, determinar sobre qué sitio la molécula se fija més. Es, luego, posible comparar las afinidades de dos moléculas. Es lo que lev a cabo el grupo de Bousquet para la clonidina y la rilmenidina, utilizan- do, por una parte, membranas provenientes de las células de la corteza cerebral, ricas en receptores alfa- 2 adrenérgicos y, por otra parte, membranas de célu- las del NRL. Estas diltimas contienen receptores a las imidazolinas.Hipertensién — Volument IN, Nitin De este modo, pudo demostrar Bousquet que, en comparacién con clonidina, rilmenidina es 25 a 3 veces mas selectiva para los receptores a las imidazo- Jinas. Dicho de otra manera, para una misma canti- dad de cada una de estas sustancias fijadas sobre los receptores a las imidazolinas del N.R.L,, rilmenidina se fija 25 a3 veces menos sobre los receptores alfa-2. Con rilmenidina aparecfa asi, por vez primera una sustancia disponible en terapéutica antihipertensiva, que se caracteriza por una selectividad relativa por los receptores a las imidazolinas. Es, por tanto, antagonizando a endazolina sobre los receptores a las imidazolinas del N.R-L. que ril- menidina ejerce el componente bulbar de su activi dad antihipertensora, y es dicha selectividad por los receptores a las imidazolinas -0 también su muy débil afinidad por los receptores alfa-2 adrenérgicos- Jo que explica la ausencia de un efecto sedante signi ficativo, en dosis terapéuticas. Uno estaria tentado, legado a este punto, @ considerar a la rilmenidina como una molécula que posce las propiedades anti hipertensivas esperadas de los férmacos antihiperten- sores de accién central sin mas efectos indeseables que un placebo, a dosis de 1 mg/dfa. Pero no estin atin resueltos todos los enigmas. Por ejemplo, zeémo explicar que rilmenidina, administrada durante largo tiempo, no haya producido nunca ni retencion hidro- salina ni escape terapéutico? Se trata, no abstante, de un efecto clésico de las drogas de accién central, cuyas manifestaciones clinicas son la disminucién progresiva de la eficacia antihipertensiva y un ligero aumento de peso. Con rilmenidina se observa lo contrario: no sélo no ha sido detectado hasta ahora escape terapéutico alguno (5) sino que se observa incluso una discreta pérdida de peso, comparable a la que produce un tra- tamiento crénico con diurético (6). Ello es diametral- mente opuesto a lo que se observa con un farmaco antihipertensivo de accién central (6). Paralelamente al trabajo del equipo del Profesor Bousquet en Estrasburgo, otro grupo de farmacélo- gos de la facultad Nécker de Parts, emprendfa; alre- dedor del Profesor Angelo Parini, el estudio del rol de los receptores alfa-2 adrenérgicos en la reabsorcin de sodio a nivel del tabulo proximal del rinén. La primera pregunta que se plantearon estos investiga- dores fue la de saber si estos receptores estaban loca- lizados en la vertiente basolateral de la célula, en contacto directo con las terminaciones nerviosas simpéticas y con las catecolaminas circulantes, 0 si se encontraban en la vertiente apical, luminal, es decir a nivel del “borde en cepillo” de la célula tubular pro- ximal. La cuestion era importante pues las catecola- minas son filtradas por el glomérulo y era, por lo 12 cro 1, Abril-Mayo 1997 tanto, concebible que ellas pudieran actuar sobre las células del tiibulo contorneado proximal, fijéndose sobre su polo apical. Es necesario recordar, asimismo, que el tabulo contorneado proximal es el asiento de las dos terceras partes de la reabsorcién isoténica de agua y de sodio y desempeia, por lo tanto, un rol importante en la Tegulacién del “pool” hidrico y sédico del organismo. Para caracterizar a los receptores alfa-2 adrenér- gicos en ambos tipos de preparaciones de membrana, basolaterales y apicales, el Prof. Parini utiliz6 técnicas de ligazén con ayuda de un ligando imidazolinico clisicamente empleado, hace algunos aitos, con el fin de tipificar a los receptores alfa-2 adrenérgicos, el idazoxan. Constat6 sorprendentemente que idazoxan marcaba no sélo, en las membranas basolaterales, a los receptores alfa-2 adrenérgicos sino también sitios totalmente insensibles a las catecolaminas y, por lo tanto, no adrenérgicas. Sobre esos sitios se fijaban moléculas imidazolinicas (cirazolina, clonidina, tola- zolina...) 0 moléculas guanidinicas (guanabenz, guan- facina). Es ésa la raz6n por la cual el Prof. Parini pro- puso el término sitios imidazolinicos-guanidinicos 0 IGRS para designar a estos receptores. Hubo que demostrar que estos sitios de union eran realmente receptores, verificar su existencia en el rifién humano y descubrir su rol funcional (6). Tres anos de intenso trabajo permitieron legar a los siguientes resultado: * IGRS es un auténtico receptor, una proteina de membrana distinta del receptor alfa-2 adrenérgi- 0; # este receptor, inicialmente puesto en evidencia en el conejo, se encuentra asimismo en el rin humano; * es insensible a las catecolaminas, pero fija a las imidazolinas y 4 las guanidinas y también al CDS descubierto por Atlas, en el seno de la cual Bousquet logré aislar a la endazolina; ¢ este receptor, sobre todo, interviene también en la Teabsorci6n tubular de sodio. Parini y col (7), utilizando células enteras de tubulo proximal renal y bloqueando a los receptores alfa-2 con concentraciones saturantes de rauwolscina, demostraron que diversas imidazolinas y la rilmeni- dina provocaban una significativa disminucién del influjo celular de sodio’ marcado, es decir, de la absorcisn de este c Habia sido demostrado que la estimulacién de los receptores alfa-2 adrenérgicos de las células tubu- Jares proximales aumenta el influjo celular de sodio por activacién de un mecanismo de bomba de mem- brana, el Hamado intercambiador: Na+/H+ 0 “anti-Wagner Grau ~ Endozolina: un factor hipertensor revolucionario portador sodio-protén”. Dicha bomiba iénica modula el pH Intracelular por extrusién de protén a cambio de un ién sodio, y parece responsable del efecto anti- natriurético de las catecolaminas in vivo. Ademés, la actividad de este mecanismo importante de reabsor- cién proximal de sodio, aparece incrementada en el paciente hipertenso (8). En sintesis, en la vertiente basolateral de las céhu- las del tiibulo proximal renal ha sido posible identifi car dos tipos de receptores, capaces cada uno de ellos, de modular la reabsorci6n hidrosédica y que pone en juego al antiportador sodio-protén: los recp- tores alfa-2 adrenérgicos y los receptres imidazoli cos, denominados IGRS. Las imidazolinas alfa-2 agonistas, y las moléculas emparentadas con ellas, son susceptibles de fijarse sobre ambos tipos de reeptores, pero exhibiendo efec~ tos contrarios: la estimulacién alfa-2 aumenta la reab- sorcién hidrosalina mientras que Ja fijacién de las dichas sustancias sobre los LG.RS. la disminuye. El grupo del Prof. Parini comparé las afinidades de clonidina, de las guanidinas y de la rilmenidina sobre cada uno de los sitios receptores y determiné la selectividad de cada una de las sustancias para cada uno de los sitios en cuestion Los resultados fueron elocuentes: mientras que clonidina y las guanidinas ensayadas se fijan con ma- yor afinidad sobre los receptores alfa-2 adrenérgicos, la rilmenidina, por el contrario, exhibe una fuerte selectividad por el sitio o receptor imidazolinico (9). Lo anterior permite, pues, comprender por qué la rilmenidina se comporta de modo opuesto a los anti- hipertensores centrales sobre la reabsorcién hidrosé- dica. Simplificando en exceso el efecto, es posible considerar que los alfa-2 agonistas se comportan ‘como sustancias prohipertensoras a nivel renal mien- tras que rilmenidina favorece, por el contrario, la excreci6n hidrosddica. Es cierto que, en condiciones fisiologicas, es muy dificil in vive modificar el pool hidrosédico mediante una accién sobre los segmentos proximales del ne- fron: entran rapidamente, en efecto, en juego meca- nismos compensatorios eficaces a nivel de los seg- mentos distales. Pero, es necesario considerar que la actividad del antiportador sodio-protén no se en- cuentra, en el hipertenso, al estado basal, sino que se halla en un estado de estimulacién (10). Resulta, por este hecho, mucho més facil reducir la reabsorcién por una accién proximal, disminuyendo la hiper-acti- vidad del antiportador sodio-proton. Ello coincide con la reciente proposicién de Denolle y Plovin (11), que designa al antiportador sodio-protén como “tar- get” futuro para nuevos medicamentos antihi- pertensores. La accién de la rilmenidina sobre la regulacién diferida, renal, de la presién arterial bien pudiera representar la primera aplicacin terapéutica de esta nueva idea Los receptores imiclazolinicos no sélo se encuen- tran a nivel del N.R.L. del bulbo raquideo, en el tibulo contorneado Proximal renal sino también se Jes ha hallado en el adipocito de conejo y en el hepa- tocito (12). Seria interesante saber si este hecho pur jera estar en relacién con una propiedad anexa de la rilmenidina, a saber la tendencia, observada en todos los estudios, a la disminucién del colesteral de la LDL. Mis allé de estas observaciones puntuales, se perfila la perspectiva de descubrir todo un sistema de regulacién “imidazolinérgico” 0 “endazolinérgico”, de alguna manera paralelo al sistema catecolaminér- gico. Es todavia, en cierto modo, una ficcién, pero es- ta idea prosigue su curso... con aplicaciones claves y capitales para el médico clinic: quiz4s podamos avanzar asi en el sentido del desmembramiento, de lo que es atin hoy la hipertensién arterial esencial y podamos algiin dia tratarla, controlando mucho me- jor la respuesta individual frente a cada tratamiento. BIBLIOGRAFIA, A. Schwartz J., Spach M. O,, Hypertension Antérielle, Masson, 1994. Bylund D. B,, et.al, J. Pharmacol Exp. ther, 1993, 245: 600-611. Bousquet P, Feldmann J, Chawartz J. J}, Pharmacol Exp. Ther, 1984, 230: 232-245, Emsberger M. P, Meeley J. J,, Mann D. j., Reis D. Eur J Pharmacol, 1990, 1: 134-142, 2 Atlas D,, Burstein ¥. Eur J, Biochem, 1987, 144: 827-293, 2B Lettre dus Pharmacolague, 1992. Vol. 3,3 up). Fillastre J, P. Arch Mal Cocur Vx, 1994, 82 (Vi: 19-23. Fiorentini C, ot. al. Arch Mal Coeur Vx, 1994, 82 (V): 39-46, Parini A., et.al. J, Biol, Chem 1991, 264: 11874-11878, Denolle PR, Plovin T. Thérapie, 1993, 44: 215-17, Parini A., Proc IV Symp int rilmenidine. JAMA special edition, jnl/1990: 51-60, 8, Langin D,, Lafonton M. Eur J, Pharmacol 1994, 159: 199-206,Hipertension arterial y enfermedad coronaria Existe una evidente asociacién entre Hiperten- sion Arterial (HTA) y Enfermedad Coronaria (EC) que fue claramente demostrada en el estudio del co- razon de Framingham, tanto para formas diastdlicas como para las sistélicas, en forma lineal y continua, como se puede apreciar en el grafico niimero 1. La asociacién con HTA sistélica aislada también ha sido demostrada (Fig. 1). En un metaanilisis de 9 estudios prospectivos (Stephen Mac-Mahon) que inclufa més de 400,000 pacientes con un seguimiento de 10 aos, se eviden- ci6 que el percentil de pacientes con presi6n arterial diastdlica promedio de 105 mm. Hg. tenia 5 a 6 veces, mayor riesgo de eventos coronarios que el percentil con un promedio de presién arterial diastélica de 76 mm. Hg.; por cada 7.5 mm. Hg. de diferencia en la presién arterial diastotica existia un incremento de 29% en el riesgo de enfermedad coronaria. La asociacién con otros factores de riesgo como hiperlipidemia, tabaquismo, diabetes mellitus, hiper- trofia ventricular izquierda, tiene un efecto aditivo sobre el riesgo de EC, como se puede apreciar en el gréfico 2, donde se calcula el riesgo de EC en un paciente hipotetico de 55 afios en quien se va adicio- nando factores de riesgo, aprecindose un incremento progresivo en la tasa de EC para ambos sexos (Fig. 2). Fisiopatologia Si bien la correlacién entre HTA y EC es clara desde el punto de vista epidemioldgico, el meca mo fisiopatolégico no lo es tanto. Los sindromes coronarios (angina estable, angina inestable, infarto del miocardio, muerte stibita) son secundarios por lo general a un proceso ateroescle- rético crénico, que en estadio avanzado presenta placas fibroproliferativas con contenido graso varia- ble. Mientras éstas permanezcan estables pueden ser asintométicas 0 presentar angina estable; al compli- carse (ulceracién, fisuras 0 hemorragia) desencade- * Candidlogo Hospital Nacional Cayetano Heredia Cargo Docente: Profesor Universidad Cayetano Heredia 4 Martin Salazar* nan sindromes coronarios agudos (angina inestable, infarto agudo o muerte siibita). E] mecanismo de cémo la HTA puede iniciar el Proceso ateroesclerdtico pasa probablemente por la disfuncién endotelial. En condiciones normales el endotelio es un érgano biolégicamente activo que regula el tono vascular y la estructura de la pared, asi como el metabolismo y la respuesta inmunolégica local. La HTA puede producir injuria al endotelio lle- vandolo a un proceso inflamatorio crénico con incre- mento del recambio celular en determinadas Areas del érbol vascular, implicando disfuncién endotelial, a que se manifesta en alteraciones de la permeabili- dad a lipidos, disminucién de la actividad anti- trombética y promocién de factores procoagulantes, disminucién de la produccién y alteracién de la res- puesta a sustancias vasorelajantes e incremento de factores vasoconstrictores, penetracién de macréfagos a capas subendoteliales y factores promotores de la proliferacion y migracién de células musculares lisas y fibroblastos. La isquemia miocérdica resulta de un desbalance entre el aporte y la demanda del oxigeno, el cual esta dado por el flujo coronario. La HTA reduce el aporte € incrementa la demanda de oxigeno del miocardio, por varios mecanismos: 1. Aceleracién de la ateroesclerosis con estre- chamiento de arterias coronarias. 2. Incremento de la resistencia en la microvas- culatura coronaria, aun en ausencia de hipertrofia ventricular izquierda. 3. Reserva coronaria disminuida debido a) Hipertrofia ventricular que obstruye el lecho vascular b) Arterias coronarias engrosadas con capaci- dad disminuida para vasodilatarse © Incremento de la presién intracavitaria ven- tricular, que limita el flujo en vasos intramiocardicos. 4. Mayor frecuencia de isquemia sintomatica o silente, acompafiada de arritmias ventriculares.Salazar ~ HTA y enfermedad coronaria Resultados de Ja intervencién terapéutica Se ha realizado miiltiples estudios para evaluar el efecto del tratamiento antihipertensivo sobre la mor- talidad total y la atribuible a “stroke” y enfermedad coronaria, todos ellos evaluando el uso de diuréticos y betabloquedores en formas leves y, en menor gra- do, moderadas de HTA, generalmente en menores de 70 afios. Los més representativos por el volumen de pacientes y el tiempo de seguimiento son el MRC (Medical Research Council) y el HDFP (Hypertension Detection and Follow-up Program) con 17,354 y 10,940 pacientes randomizados, respectivamente. Del anilisis de estos 2 estudios, as{ como de! metaandlisis, de otros 12 estudios, se evidencia en forma consisten- te que el tratamiento produce, a largo plazo, una reduccién promedio de la presién arterial diastélica en 5a 6mm. Hg. Se observé reduccién en Ia inciden- cia de “stroke” y mortalidad total. La reduccién de “stroke” estimada para el nivel de reduccién de la presion arterial fue de 35-40%, lograndose un 42%, que es altamente significativo; para EC se obtuvo un 14% de teduccién, que representa la mitad del esti- mado 20-25%, lo cual es débilmente significativo (ver Fig. 3). Existe un menor nimero de estudios en el grupo de adultos mayores (previamente designados como ancianos 0 tercera edad), dentro de los que destacan el estudio SHEP (Systolic Hypertension in the Eldery Program) y el estudio STOP (Swedish Trial in Old Patients with hypertension). El metaandlisis de estos estudios (Thijs, 1992), excluyendo al estudio SHEP por tratarse de HTA sistdlica aislada, evidencia una menor reduccién de la mortalidad total, pero sf una reduccién significativa del 22% tanto para enfer- medad coronaria como para “stroke”. En el estudio SHEP la mortalidad no se redujo significativamente, pero el ntimero de eventos cardiovasculares (infarto agudo, “stroke” e insuficiencia cardfaca) fue dismi- nuido significativamente. Dentro de las causas que explican que la reduc- cién de la enfermedad coronaria es menor que la esperada para el nivel de reduccién de la pi arterial, se consideran: 1. La enfermedad coronaria resulta més relacio- nada a factores miiltiples de riesgo que el “stroke”. 2, La duracién de los estudios es corta, conside- rando que el proceso de ateroesclerosis se inicia a edad temprana y su progresién es continuo durante toda la vida. 3. Riesgos adicionales atribuibles a las drogas utilizadas en los estudios analizados: Los diuréticos y beta bloqueadores producen cambios metabélicos que afectan negativamente el riesgo coronario. Las 15 dosis altas de diuréticos elevan el colesterol total y el LDL, disminuyen el K y deterioran la tolerancia a la glucosa. Los beta bloqueadores disminuyen el HDL, elevan triglicéridos y determinan mayor aparicién de diabetes mellitus. En los estudios SEHP y STOP se utilizaron dosis mas bajas de diuréticos y se asocié ahorradores de K. Se evidencié mayor impacto del tratamiento antihipertensivo en la reduccién de EC, probablemente por disminucién en los efectos meta- bolicos negativos de los diuréticos. 4. También se puede considerar errores meto- dolégicos del analisis, como el término “intencién de tratamiento” que encasilla un paciente a determinado grupo, aunque después sus caracteristicas cambien y corresponda a otro grupo. 5. Inadecuado control de la presién arterial, ya que, segtin los diversos reportes, 20-50% de los pacientes tratados no Megaran a los objetivos de pre- sién arterial determinados por el estudio. 6. Sobretratamiento es un factor importante, como lo sefiala Cruickshank al evidenciar incremento de la mortalidad en pacientes cuyo tratamiento pro- dujo presiones diastolicas por debajo de 85 mm. Hg, En el metaandlisis de 13 estudios Farnett, 1991) se aprecia una curva de mortalidad de tipo J, con incre- mento de Ia mortalidad en niveles de presion arterial diastolica mas bajos (ver grafico 4). La explicacién del fendmeno estaria dada por incapacidad de autorregu- lacién coronaria ante la caida de la presién de perfu- sién diastélica. Este hecho ha sido més evidente durante las horas de sueho, donde normalmente se produce una caida de la _presién arterial Este fenémeno no ha sido reportado en trabajos mas recientes con uso de inhidores ECA, a pesar de di minuciones de la presiOn arterial diast6lica por debajo de 85 mm. Hg. Fig. 4) Ventajas del uso de los “nuevos grupos” terapéu- ticos Se puede considerar “nuevos grupos” terapéuti- cos a los inhibidores ECA y bloqueadores de los canales de calcio debido a que su tiempo de perma- nencia en el mercado no ha permitido resultados de grandes grupos de pacientes por un periodo prolon- gado de tiempo. Sin embargo ambos grupos parecen tener ventajas adicionales a la simple reduccion de la presin arterial, que podrian influenciar favorable mente sobre la incidencia de EC. Se conoce en la actualidad que el endotelio alte rado incrementa los niveles de angiotensina Il y dis- minuye la bradiquinina, lo que promoverfa vasocons- triccién, favorecerfa la migracién de células muscula- res lisas y activaria proto-oncégenes para la produc-Hipertensién - Volumen 111, Ntimero 1, Abril-Mayo 1997 8 Sistélica HB diastotica Ro gs 8 Tasa Anual (per 1000) 10 5 0 PAS -mm Hg 74-119 120-139 140-159 160-179 180-300 (Systolic Rel. Risk) (1.00) (1.57) (2.29) (323) (3.14) PAD mm Hg 20-74 75-84 85-94 95-104 105-160 (Diastolic Rel. Risk) (1.00) (1.11) (1.67) (2.00) (2.89) Figura 1: Tasa anual de enfermedad coronaria de acuerdo a los divarsos quintiles de PA sistoliea y diastdlica, ajustada a edad Gohorte del estucio de Framinghan en pacientes varones de 35-64 afios en el seguimianto por 30 aos, Se musa el nesgo reat vo considerando como referencia el nivel de PA mas bajo. 70 = Hombres = 60 57.5 66.4 3 Hi Mujeres = 50 2 5 40: % 30: & 3 20 & 10 o PAS 120 160 160 160 160 160 160 Colesterol 220 220 260 260 260 260 260 HOL 50 50 50 35 35 35 35 Diabetes - - = - + + + Tabaco - - - - - + + HVI por EKG - - - - + + Figura 2: Riesgo de enfermedad coronaria en un paciente hipotético de 5 afios de acuerdo a la presencia de mill riesgo. (PAS: Presién arterial sistoica; HVI: Hipertrofa ventricular izcuierda). 16Hipertensién - Volumen 111, Niimero 1, Abril-Mayo 1997 NUMERO DE ESTUDIOS EVENTOS ODDS RATIOS REQUGCION TRATADOS : CONTROL Yso —— Wejoria Deterioro. ——> ( STROKES HOFP 102:158 MRC 60: 109 Metaandlisis, 127: 217 Todos 42% SD 6 {W) Eventos coronarios (EC) 2P < 0.0001 HOFP 278: 343 MRC 202: 234 Metaanalisis 174: 194 TORS, 14% 80 5 2P < 0.01 os STROKE — EC 35-40% © 20-25% Figura 3: Reduccién dal Odds en Stroke y enfermedad coronaria en los estudios MRC, HDFP y metaandlisis de 12 estudios de terapia anthipertensiva, 20: 5 15 i 5 Coronario 4 2 2 2s 2 No eoronario —————— . «és a5:90 >80 Figura 4: Tasa de mortalidad entre pacientes con enfermedad coronaria y sin enfermedad coronaria, de acuerdo al nivel de pre- sién arterial diastdica obtenida por e! tratamiento antinipertensivo. 18cién de factores de crecimiento tisular. Estos efectos pueden ser bloqueados por los inhibidores ECA, atri- buyéndoseles efecto antiateroesclerdtico. Esta base tedrica tiene sustento epidemiolégico al ver los resul- tados del estudio SOLVD y SAVE donde, al margen del beneficio en Ia progresién y mortalidad por insu- ficiencia cardiaca, se observ6 una disminucién en los eventos coronarios agudos del 23% y 25%, respectiva- mente. Estos niveles de reduccién son muy superio- res a los esperados para el nivel de reduccién de pre- si6n arterial logrado en estos estudios, por lo que se atribuye un efecto directo de los inhibidores ECA en Ja presentacién de EC. Estudios mas recientes como el TREND han evidenciado mejoria en la disfuncién endotelial con el uso de Inhibidores ECA. En la actualidad existe varios trabajos de investi- gacidn orientados a evaluar el efecto de los inhidores ECA sobre el desarrollo de EC en pacientes con HTA Saluzar ~ HTA y enfermedad coronaria y otros factores de riesgo (HOPE, QUIET, ALLHAT, PEACE). En relacién a Ca antagonistas se ha encontrado efecto antiaterogenético en animales de experimenta- cidn, atribuyenco su efecto en diversos puntos del proceso de formacién de las placas ateromatosas. Ademés, poseen efecto vasodilatador coronario, por el que mejora la capacidad de ejercicio y disminuye los episodios de angina en pacientes con EC. Sin embargo no han logrado demostrar disminucién sig- nificativa de la mortalidad en pacientes con EC esta- ble y, en pacientes con disfuncién ventricular 0 pos- tinfartados, los resultados han sido desfavorables. Drogas mas recientes como el amlodipino y felodipi- no han mostrado mejor tolerancia en pacientes con disfuncién ventricular debido a que carecen de efecto inotropo negativo, predominando su efecto vasodila- tador, BIBLIOGRAFIA 1. Cruikshank, J. et al. Benefits and potential harm of lowering high blood pressure, Lancet, 1987: 581-84, 2. Drago, Jost. Proteccidn miocintica con enleio antagonistas. Hi pertensidin (Revista de la sociedad Peru terial), Vol. IE), 1996, 3. Famett, Li The J-curve phenomenon and the twatment of hypertension, Is there a point beyond wh is dangerous? JAMA 1991; 265: 489-495, Kaplan, N. Clinical Hypertension, Sixth edition, 1884, 5. MacMahon, S, et.al. Blooel pressure, stk discase. Lancet, 1990, 335: 765.74, 6. Pepine, C. Ongoing clinical trials of angiotensin converting ‘enzyme inhibitor for treatment of coronary heart disease in hy pressure reiuction and coronary heart 19 patients with preserved left ventricular fonction. JACC. Vol. 27 (6), 1996. 1048. Paty, Bs Furberg, C. Antihypertensive Treatment Trial, Morbity and Mortality in Hypertension Primer, 1998, 1K. Ross, R. The pathogenesis of atheroeselewsis Braunwald, Heart Disease, Texbook of Cardiovascular Medicine, 1995 4B. This, Fa meta-analisis of exteunve trial in eldery hypertensi= J. Hypertens 1992; 10: 1103-19. 10. Wilson, Pf Total cardiovascul risk, Hypertension Primer, 1995, 11, Yusuf, Let al. Emerging role of angiotensin-converting enzyme inhibitors in cardiac and vascular protection, Circulation, 1994, 90; 20656-2069La hipertensién arterial como causa de enfermedades vasculares cerebrales La hipertensién arterial es el més significativo factor de riesgo individual en la generacién de las enfermedades vasculares cerebrales (EVC), tanto isquémicas como hemorrigicas. Asimismo, es el factor de riesgo mas frecuentemente encontrado en asociacién con la recurrencia de las enfermedades vasculares cerebrales. El efecto de las enfermedades vasculares cerebrales a nivel social es devastador, tanto por la alta mortalidad que provocan como por las graves consecuencias de discapacidad funcional cerebral secundaria y desde luego por el alto costo de “capital humano” que representan (sumando el gasto de la terapia y lo que deja de producir la persona incapacitada). De acuerdo a datos de la Organizacion Mundial de la Salud, citados por Donna C. Bergen en la revista Neurology en 1996 (47: 21-15), las enferme- dades vasculares cerebrales ocupan en los paises “en vias de desarrollo” el primer lugar como causa de discapacidad y mortalidad entre las personas que pasan los 60 afios y atin antes en las mujeres. Lamentablemente, en el Pert, las instituciones “prestadoras de salud” mas importantes, no perciben el problema en su verdadera gravedad. Esta publica- cién tiene la intencién de lamar atencién sobre el tema, utilizando la informacion directa que hemos venido logrando durante los tiltimos 10 afios de tra- bajo en el hospital Guillermo Almenara Yrigoyen del Instituto Peruano de Seguridad Social. EVC isquémica y factores de riesgo En Ia tabla 1 se muestra el resultado de la inda- gacién realizada en 482 pacientes. Las cifras totales expresan claramente el enorme peso que tiene la hipertensi6n arterial, sin omisién de su efecto deleté- reo, ya se trate de hipertensién sistélica, diastolica o sisto/diastolica, Pero mucho mas valor clinico tiene conocer cada factor de riesgo implicado en Ia fisiopatogenia que conduce a los Hamados subtipos de EVC isquémica * Jefe del Servicio de Neurulogin del Hospital Guillermo Al- renara, IPSS. > Profesor Principal de Neurologia UNMSM. Médico de Servicio. Luis Deza B.* Raquel Aldarve™ (4). El diagnéstico preciso del subtipo de EVC en el paciente permite anticiparse y pronosticar el riesgo de morbilidad y mortalidad de cada caso. Adicional- mente, tal tipificacién brinda la posibilidad de estu- diar los posibles factores de riesgo especifico, con lo cual se ajusta el tratamiento inmediato y, luego, el control a largo plazo. En la tabla 2 se muestra el nii- mero y porcentaje correspondiente a los cuatro gru- pos de EVC isquémica. El signo de interrogacion puesto en la ateroesclerosis de grandes arterias extra- craneales, recuerda lo escasos que resultan los cua- dros de isquemia cerebral transitoria, como dijimos antes. Sabemos que en la mayoria de pacientes (80%) con isquemia cerebral transitoria del territorio caroti- deo, los episodios se deben a desprendimiento arte- rioarterial de émbolos plaquetarios, asentados en las placas ateromatosas de vasos grandes extracraneales. Factores de riesgo en la EVC isquémica por afectacion de arterias grandes EI mecanismo fisiopatogénico en este tipo de EVC es la formacién de placas ateromatosas en los vasos cerebrales extracraneales e intracraneales. A partir de tales placas puede desprenderse émbolos arterioarteriales que provocan isquemia por oclusién distal. En adicién hay otro mecanismo, que desafor- tunadamente es mas frecuente, el cual provoca isque- mia al disminuir el flujo sangufneo cerebral por Ia presencia de placas aterotromboticas que estenosan u ocluyen la luz del vaso, sea por crecimiento progresi- vo del trombo 0 por expansin abrupta de su ta- majio, por sangrado local. Este subtipo de EVC is- quémica no sélo es el més frecuente como se ve en la tabla 2 sino que es, ademés, el que causa la mayor mortalidad asociada al infarto cerebral. En la tabla 3 se puede apreciar el neto predominio de la hiperten- sion arterial como factor riesgo individualizado en este grupo de pacientes. Factores de riesgo en la EVC isquémica por afectacién de arterias pequefias En este subtipo de EVC isquémica el mecanismo fisiopatogénico subyacente afecta de modo preponde-