Hospital I.V.S.S. “Dr. Jestis Garcia Coello” Judibana Cetoacidosis Diabética Dr. Alirio Arcaya Pediatra Judibana 2011Cetoacidosis Diabética Introduccién: La cetoacidosis diabética (CAD) representa una de las més serias complicaciones metabdlicas agudas de la diabetes mellitus causada por un déficit relativo 0 absoluto de insulina, y un incremento concomitante de las hormonas contrareguladoras (Glucagén, catecolaminas, cortisol y hormona de crecimiento). Se caracteriza por un marcado disturbio catabélico en el metabolismo de los carbohidratos, las proteinas y los lipides, presenténdose clasicamente con: hiperglicemia, cetosis, acidosis y deshidratacion. Esta emergencia hiperglicémica constituye una causa importante de morbilidad y morialidad entre los pacientes diabéticos a pesar de los avances significativos en el conocimiento de su fisiopatologia y a los acuerdos mas uniformes sobre ‘su diagnéstico y tratamiento. En los tltimos afios el perfil del paciente cetoacidético se ha modificado, no solo por su menor frecuencia, sino porque su gravedad es menos extrema Estos cambios traducen un indiscutible progreso en el nivel educativo de los pacientes y en la calidad médica de la asistencia primaria. El control de la glicemia y de los lipidos corporales se logra mediante una interaccién compleja entre la hormona pancredtica Insulina, que disminuye los niveles de glicemia y de lipidos en sangre y un grupo de hormonas que reciben el nombre de Hormonas Contrareguladoras, cuyas acciones se oponen a las acciones de la insulina. La Insulina: es producida por las células beta de los Islotes de Langerhans del pancreas y constituye la hormona anabolizante por excelencia ya que promueve el depésito de sustratos energéticos y la sintesis de proteinas También tiene una accién anticatabdlica ya que frena la movilizacién de sustratos, La insulina constituye el transportador de la glucosa hacia el interior de las células donde va a servir de sustrato para la produccién de energia (ATP). ‘Sus acciones se van a realizar fundamentalmente a nivel del higado, tejido miisculo esquelético y tejido adiposo. 4. Enel Higado: _ Promueve la captacién de glucosa de la sangre portal. _Estimula la sintesis de glucogeno hepético. __Inhibe la gluconeogenesis. _Inhibe la glucogenolisis._ Promueve la captacién de glucosa de la sangre. _Estimula la sintesis de proteinas. __Inhibe la proteolisis muscular. 3,Tejido Adiposo: _Estimula la Lipogenesis. _ Inhibe Ia lipdiisis. __Inhibe la cetogénesis hepatica y favorece la utlizacion periférica de cetoacidos. Solamente el cerebro, la glandula suprarrenal y los elementos formes de la sangre no necesitan de la presencia de Insulina para transportar glucosa extracelular al interior de estas células. Hormonas Contrareguladoras: Existen 4 hormonas Contrareguladoras: + El Glucagon. «+ Las Catecolaminas (Adrenalina y Noradrenalina). + El Cortisol + La hormona de Crecimiento. Las funciones de estas hormonas contrarrestan las acciones de la Insulina y su secreciOn es estimulada por situaciones de estrés y su presencia aumenta las necesidades de Insulina. En forma general estas hormonas van a producir las siguientes acciones: + Aumentan la produccién Hepatica de Glucosa activando la Glucogenolisis. ‘+ Aumento de la produccién de glucosa por activacién de la protedlisis muscular y Gluconeogenesis. ‘+ Aumento produccién hepatica de Cetonas por activacién de la Lipélisis. « Disminuyen la utlizacién periférica de la Glucosa Cotoacidosis Diabética: Definicion: La cetoacidosis diabética (CAD) representa una de las mas serias ‘complicaciones metabdlicas agudas de la diabetes mellitus causada por un d&ficit relative © absoluto de insulina, y un incremento concomitante de lashormonas Contrareguladoras. Se caracteriza por un marcado disturbio catabélico en el metabolismo de los carbohidratos, las proteinas y los lipidos, presentandose clésicamente con la triada: hiperglicemia, cetosis y acidosis metabilica y deshidratacion. ‘Supresién de Insulina Estrés Fracaso Cétulasy, Relativa de qorision Beta Insulina insulina Procesos ~\ Médicos Resistencia A= te lalnsulina laiicctoace Cetoacidosis Diabética La diminucién relativa de insulina por si sola no va a producir cetoacidosis solo produce hiperglicemia, una transgresién dietética por si sola solo va a producir hiperglicemia, Para que se produzca cetoacidosis deben concurrit al mismo tiempo una disminucién relativa de insulina mas un aumento de la actividad de las hormonas Contrareguladoras. Epidemiologia: cure con una frecuencia de 4 a 8 casos por cada 1 000 diabéticos por afo; del 20% al 30% de los episodios se producen en los que debutan con la enfermedad. Se presenta con mayor frecuencia en los diabéticos tipo I y en los. adultos, tipicamente entre los més jévenes (28 a 38 afios), sin que exista predileccion por algun sexo. Factores predisponentes: Los factores precipitantes mas comunes por orden de frecuencia son: 1. Los procesos infecciosos, principalmente:2, La omision ola administracién de una dosisinadecuada de insulina. 3. La diabetes de debut. 4. Enfermedad Médica no Infecciosa: _Cirugia, _Traumatismos. _Procesos Psicolégicos y el Stress _Embarazo. Fisiopatologia: Este cuadro resume los aspectos basicos de la fsiopatologia de la cetoacidosis diabética Destruccion Celulas Beta 4 } Insalina Uiilizacién Giuconeogenesis Tellde Periferica + Adipose de Glucosa lucogenolisis ff Ac. Grasosem) Triglicéridos J Hiperaticemia ‘Pacettlcon aa Diuresis Osmotica Cetoacidosis perdidade _Petlidade Agua Electrolitos J Deshidratacion Los desordenes metabélicos de la CAD resultan de una reducci6n de la concentracién circulante efectiva de insulin, asociada con una elevacién concomitante de las hormonas contrainsulares del estrés (glucagon,catecolaminas, cortisol y hormona del crecimiento) que aumentan la Gluconeogenesis y la Glucogenoliss. Esto conlleva a una elevacién de la glicemia en sangre, Hiperglicemia, lo que trae como consecuencia una elevacién de la Osmolaridad Sanguinea, que produce deshidratacién celular, por salida del agua del interior de tas células al espacio intravascular, Este movimiento de agua hacia el compartimiento intravascular puede producir una modesta Hiponatremia que en la CAD, puede ser de 1.6 a 1.8 mEq por cada 100 mgs de aumento de la glicemia. La expansién temporal de agua en el compartimiento extracelular observada al comienzo de la CAD induce un aumento de la fitracion glomerular. Como consecuencia de la hiperglicemia se produce glucosuria al ssuperarse el umbral renal de reabsorcién de la glucosa (aproximadamente de 180 mg/d, lo que determina la aparicién de diuresis osmética y pérdida de ‘agua y electrlitos (principalmente Na y K) que puede llegar a la hipovolemia con deshidratacién importante, Producto de la diuresis osmotica se produce un défict de iquidos de aproximadamente 100 a 150 milkg de peso corporal Por otro lado, el aumento de la actividad de las hormonas contrareguiadoras, en especial las catecolaminas, aumentan la lipolisis a nivel del telido adiposo, es decir ruptura de los triglicéridos, por estimulacion de la enzima lipasa, produciéndose un aumento de los acidos grasos libres (AGL) y de glcerol. El glicerol es utiizado en el higado y el ritdn como sustrato para la gluconeogénesis, mientras que los AGL siven de precursores a los cetodcidos. En el higado los AGL son transformados, por reaccién con la coenzima A, en AciICoA, que luego, al entrar en las mitocondrias, son transformados, por betaoxidacion, en AcetilCoA los cuales entran al Ciclo de Krebs donde, por betaoxidacion, son transformados en Acetoacetato y en el B-hidroxibutirico, que constituyen los llamados cuerpos ceténicos. Estos cetodcidos (Acido acetoacético y acido f-hidroxibutrico), son dcidos fuertes lo que ocasionan con su aumento (entre 200 y 300 veces) la aparicién de una acidosis metabélica con brecha aniénica incrementada, lo cual supera la capacidad de tampon fisiol6gica y reducen el pH. La acidosis en la CAD se debe al exceso de Acetoacetato y del B-betahidroxibutirico. E1 acido B-betahidroxibutirco se desdobla en Acetoacetato y este se descarboxila esponténeamente en acetona, sustancia que se encuentra en grandes cantidades y cuyo olor caracteristico es féciImente detectable al ser eliminado en la respiracién La acidosis metabdlica severa (Ph < 7,0) no corregida puede tener un efecto inotr6pico negativo sobre el musculo cardiaco, lo cual puede ocasionar 0 exacerbar hipotensién por vasodilatacion perifrica y, en casos extremos, arritmias ventriculares.También puede producir depresién respiratora, lo que disminuye la eliminacién del didxido de carbono (C02) y reduce aun mas el pH. Clinica: Habitualmente la sintomatologia de la diabetes melitus tipo 1, se va a catacterizar por la presencia de los siguientes signos cardinales de peso: SINTOMAS 4, Sintomas de hiperglicemia: + Poliuria + Polidipsia. + Polfagia, + Pérdida de peso. * Dolor muscular y calambres. 2, Sintomas de acidosis y deshidratacién: * Dolor abdominal que puede simular un abdomen agudo + Hiperventilacion (Respiracién de Kussmaull) + Confusién y coma 3. Otros sintomas: + Vémitos + Elevacién no espectfica de amilasas séricas. + Leucocitosis importante con desviacién a la izquierda + Proceso intercurrente (Infeccién del tracto respiratorio y urinario) + Astenia y malestar general Signos en la CAD 1. Deshidratacién: algunos signos pueden determinar el porcentaje de peso corporal que puede tener como deficit de liquidos. (Disminucién de la turgencia de la piel piel pastosa, lengua seca, hipotension y taquicardia). 2. Acidosis: + Respiracién con olor a cetona (manzana). + Dolor abdominal a la palpacion. + Coma, que puede estar presente en 10% de los casos. + Respiracion de Kussmaul (hiperventilacion). En la CAD el cuadro clinico incluye una historia de poliuria, polidipsia, pérdida de peso, nauseas, vomitos y disminucién del apetito. Esta anorexia relativa reviste importancia ya que es la primera manifestacion del paso de la hiperglicemia simple a la cetosis. Es frecuente en los nifos la aparicién de dolor abdominal, que puede simular un abdomen agudo quinirgico; la causa de este dolor no esta del todo elucidada y se atribuye a deshidratacién del tejido muscular, dilatacion gastrica y a un ileo paraltico (secundario a los trastornos electroliticas y a la acidosis metabélica)El diagndstico de abdomen agudlo metabdlico solo se puede admitr cuando no exista otra causa razonable de dolor abdominal, el pH es bajo y los sintomas mejoran con la correccién de la acidosis; pues si no ocurre mejoria del dolor, deben descartarse otras posibilidades diagnosticas como la trombosis mesentérica y la pancreatitis aguda (secundaria a una hipertrigliceridemia grave que puede acomparar a la CAD), Las alteraciones del estado de conciencia, principaimente el letargo y la somnolencia, son frecuentemente de aparicion més tardia y pueden progresar al coma en el paciente no tratado. Un nimero pequefio de casos se presenta encoma Otros sintomas incluyen: debilidad general, astenia y cansancio facil La exploracién fisica muestra: 4. Signos de deshidratacion (pérdida de la turgencia de la piel, mucosas secas, taquicardia e hipotensién) que pueden llegar al shock hipovolémico. 2. Se puede ver un patron respiratorio caracteristico (respiracién de Kussmaul) con respiraciones profundas, regulares y lentas y percibirse un olor tipico, a manzanas podridas, en el aire espirado. La respiracion de Kussmaul aparece cuando el pH es inferior a 7,20-7,10, por tanto consttuye el signo clinico que aparece cuando el paciente ha pasado de un estado de cetosis a uno de Cetoacidosis. Laboratorio: Los crterios bioquimicos para el diagnéstico de CAD son: 4, Glicemia sanguinea > 250 mgs74l. 2. pH arterial <7,30 3. Bicarbonato sérico < 15 mEq/L 4. Cetonemia y cetonuria La severidad de DKA es categorizada por el grado de la acidosis (18): + Leve: pH venoso < 7.3 0 bicarbonato < 15 mmol. + Moderada: pH venoso <7.2 0 bicarbonato < 10 mmol + Severo: pHi venoso < 7.1 0 bicarbonato < 5 mmol/L Tratamiento: ‘A. Medidas Generales: 41. Como la mayoria de estos pacientes ingresan con alteracién del estado de conciencia, la primera prioridad debe ser la de comprobar la permeabilidad de la via aérea 2. También deben someterse a descompresion gastrica, mediante la colocacién de sonda de aspiracion nasogastrica, para aspirar elcontenido gastrico y de esta forma evitar la neumonia por aspiracion, que es la causa més frecuente de muerte en estos pacientes. 3. Cateterizacion de 2 vias venosas periféricas, una para la administracién de liquidos y otra para la administracién de insuiina. 4,Toma de muestras para exémenes de laboratorio (Hematologia completa, Urea - Creatinina, Glicemia sérica, Electrolitos, Cetonemia, Calcio — fosforo, pH y gases, Ex. de Orina, Hemocutivo, Urocultvo, eto) 5, En pacientes con alteracién del estado de conciencia se debe practicar Cateterizacion Vesical para la medicién de diuresis horaria. . Liquidos y Electrolitos: La reposiciOn de liquidos y electrolitos constituye la piedra angular en el tratamiento de la CAD, ya que la reposicion de Insulina por si sola, no es capaz de corregir todas las anormalidades metabolicas que aqui se presentan. 4. A su ingreso deberd estimarse, por lo menos, un grado de deshidratacién del 10%, teniendo en cuenta que las pérdidas de liquidos, en estos pacientes, oscilan entre 100 y 160 mig. 2. Por tratarse de una deshidratacién de tipo hipertonica, la correccion debera planificarse para ser realizada en un lapso de 36 a 48 horas. 3. La terapia inicial con liquidos va dirigida hacia la expansién del volumen intravascular y restaurar la perfusion renal en los pacientes severamente deshidratados. 4. En ausencia de compromiso cardiaco se debe iniciar con solucién salina isoténica al 0,9% infundida a una velocidad de 20 eclKg en la primera hora 5. La cantidad de liquidos de a administrar durante las primeras 24 horas de tratamiento, sera igual a __La suma de las necesidades de mantenimiento + ~ La mitad del déficit estimado + ~ Las perdidas insensibles de agua y las perdidas urinarias medidas a intervalos horarios. 6. En el segundo dia de tratamiento se debera corregir la otra mitad del défcit estimado + las necesidades de mantenimiento y las pérdidas que pudieran seguir concurriendbo. 7. La restitucién de los liquidos debe hacerse en forma uniforme durante las primeras 48 horas, con la finalidad de disminuir gradualmente la Osmolaridad Plasmatica, pues la disminucion demasiada rapida, es un factor predisponente para el Edema Cerebral 8, El liquide inicial no debe contener glucosa, puede ultlizarse Sol. Salina Fisiolégica al 0.9% 0 Ringer Lactato. 9. Cuando los niveles de glucosa en sangre se aproximan a 250 mg/dl, se afiade Sol, Glucosada al 5% a los liquidos intravenosos.40.Debe conseguitse una répida normalizacién de la Tension Aerial y una lenta disminucién, hasta la normalizacion, de la Frecuentia cardiaca y del Hematocrit. . Terapéutica Insulina: La terapia con insulina revierte el estado catabolico de proteolisis y lipolsis y suprime. la formacion de cuerpos ceténicos y cetodcidos. También disminuye la glucosa sanguinea inhibiendo la Gluconeogenesis y la Glucogenolisis y estimula la captacion celular de glucosa y su oxidacion. ‘Actualmente se recomienda el uso de dosis baja de insulina, en infusion Continua y en forma horaria. para evitar la hipoglicemia iatrogénica y otras complicaciones. Una répida correccién de la hipoglicemia puede incrementar el riesgo de Edema Cerebral, debido al movimiento de liquido del espacio extracelular al intracelular por caida rapida de los niveles de glicemia como resultado de la administracion de insulina. De igual manera debe evitarse en el paciente hipopotasémico (< 3,3 mmollL) hasta que se inicie la reposicion de potasio, para evitar un agravamiento dela hipopotasemia secundaria al movimiento del potasio al espacio intracelular por la accién de la insulina, En general, se recomienda inicar a administracion de insulina una hora después de comenzar la fluidoterapia, momento en el que ya tenemos el resultado de los electrolitos (permite descartar la hipopotasemia), es decir, después de la expansion con solucién salina isotonica. 4. Se comienza con una infusion de 0,1 Ulkgipor hora de insulina cristaina con lo que se logran niveles séricos de insulina cercanos a lo fisilogicos (100 p Uri Esta dosis usualmente produce una disminucién gradual de los niveles de glicemia a un ritmo de 50 a 75 mg/dL. por hora. La glicemia no debe cisminuir a una velocidad mayor de 100 mg/dL por hora, ya que su correccién répida incrementa los riesgos de que se produzca edema cerebral. 2. La Glicemia debe medirse cada hora y debe bajar de 75 a 100 mgs% cada hora. 3. Cuando la Glicemia se aproxima a 250 mgs% y la Acidosis ha sido parcialmente combatida “Se afiade Glucosa al 5% a la solucion hidratante _ Se disminuye ala mitad el ritmo de infusion de Insulina a: 0.05 ud/kg/hora, hasta que la cetoacidosis se resuelva.44, Usualmente la cetonemia demora mas tiempo en resolverse que la hiperalicemia, pues se estima que para que el bicarbonato y el pH sleangen los niveles niormales, generalmente se requiere el doble del tiempo que para que la glcemia alcance los 200 mg/dL. Durante el tratamiento el acido B-hidroxibutirico disminuye transformandose en acido acetoacético, 0 cual puede hacer creer al médico que la ‘etonemia empeora cuando se monitoriza con los métodos onvencionales (recordar que estos métods no determinan el Scido B = hidroxibutirico, que es la principal cetona); y es por eso que los niveles de cetonemia y cetonuria no se deben ullizar para evaluar la efectividad de la respuesta terapautica y solo para el diagndstico y para comprobar su total resolucion, . Una vez controlado el episodio de CAD y el paciente sea capaz de alimentarse por via oral se pasara a la Infusién Subcuténea de Insuina cuando: _ La glicemia sea < 200 mgs%. _Ph> 7.3 Bicarbonato > 15 mEait 6. A los Diabsticos conacidos se les administra la dosis de Insulina ave venian recibiendo. 7. Alos Diabéticos nuevos se calcula una dosis de Insulina de 0.6 2 1 udikgidia, 8. La administracion de Insulina se realizard mediante 2 inyecciones diarias. 9, De a dosis total 213 se administran antes del desayuno y 1/3 antes de a cena 40. En cada dosis 2/3 serén de Insulina NPH y 1/3 de Insulina Cristalina 44, Se necesitaran de 3 a 5 dias para estabilzar las dosis de Insulina, 42. Durante este tiempo se trataré la causa identificable del proceso (Infecciones, ete.) y se aprovechara para educar al paciente y a sus padres. D. Bicarbonato: El uso de bicarbonato siempre ha sido motivo de controversia, pero los trabajos realizados hasta el momento seflalan que el tratamiento con bicarbonato acarrea riesgos, como:1. La administracion de Bicarbonato desplaza hacia la izquierda la curva de disociacién de la Ho. 2. La alealosis produce entrada del Potasio al interior de la célula con la consiguiente produccién de Hipopotasemia. 3, El Bicarbonato corrige el Ph plasmatico pero provoca paradéjicamente Acidosis cerebral lo cual empeora el cuadro mental EIHCO3+H <> CO2+H20 4,El célculo hecho por el Exceso de Base puede producir correcci6n excesiva (Alcalosis) ‘Ademés una vez que se mejora la hipovolemia y los niveles de insulina en sangre, los cetodcidos formados son nuevamente metabolizados a nivel hepatico con la consiguiente regeneracién del bicarbonato (Bicarbonato endégeno) el cual permite una correccién parcial de la acidosis metabdlica, Sin embargo, se deja el uso de Bicarbonato en aquellos casos de Acidosis Severa (pil < 7.1), donde se puede utilizar para contrarrestar los posibles efectos hemodinamicos adversos de una acidosis intensa que incluyen el inotropismo negativo y la vasodilatacion periférica junto @ la depresion del SNC. Dosis: 1 a2 mEqikg, EV, lentamente (1 hora). E. Potasio: El potasio es el electrdlito que mas se pierde durante la CAD. Sin embargo, inicialmente el potasio sérico esta normal o elevado, ya que la deshidratacion y la acidosis producen salida del potasio desde el interior de la célula al liquido extracelular, lo cual hace que se pierda mas potasio durante diuresis osmética, Al comenzar la rehidratacion y corregirse la acidosis, el potasio sérico disminuye. Durante el tratamiento de la cetoacidosis diabética del 20 al 50% del potasio administrado se pierde por la orina. Es por ello que el desarrollo de una hipopotasemia severa constituye el trastomo electroitico mas grave que ocurre durante el tratamiento ya que la misma conduce a la presencia de arrtmias, paro cardiaco y debilidad de los musculos respirators. Las manifestaciones electrocardiograficas en la hipopotasemia son. _ Onda T aplanada, ancha o invertida __Intervalo QT prolongado. _Depresién del segmento ST._ Latidos ect6picos tanto supraventriculares como ventriculares Una vez realizado el diagnostico de Cetoacidosis es imperativo determinar el potasio sérico. Se debe administrar Potasio después de la fase de Expansion a una dosis de (2 - 4 mEq/kg/24 hs 0 40 mEq. F. Sodi Existe una pérdida global de Na a consecuencia de una diuresis osmética, acentuada por una hiponatremia dilucional secundaria a hiperosmolaridad plasmatica. Hay que tener en cuenta que por cada 100 mg/dl que ascienda la glucemia el Na disminuye 1.6 mEq/L. Al corregir la hidratacin y comenzar a administrar insulina los niveles de sodio vuelven rapidamente a la normalidad. G. Fosforo: Durante la Cetoacidosis existe un déficit de fosforo ya que también se elimina Por la orina. El déficit de fosforo produce una disminucién de en la concentracién intraeritrocitaria del 2.3 difosfoglicerato (2.3-DPG) y por tanto una disminucién de la capacidad de transporte de Oxigeno por los hematies. El 2.3-DPG, facilita la liberacin del oxigeno a los tejidos. Durante la Cetoacidosis, Su disminuci6n produce desplazamiento de la curva de disociacién del oxigeno de la hemoglobina hacia la izquierda) y, en consecuencia, de una menor oxigenacién celular. Este efecto esta compensado por la propia acidosis, que desplaza la curva en sentido contrario, de modo que el efecto resultante es un aporte normal de oxigeno a los tejidos. Hasta ahora los estudios controlados y aleatorizados no han podido demostrar beneficios con la reposicion rutinaria de este electrdlito, pudiendo aparecer efectos adversos derivados de este tratamiento como hipocalcemia y tetania La reposicion de fosfato, por tanto, debe limitarse a _ pacientes con fosfato sérico <1 mgidL y — €N aquellos con hipofosfatemia moderada e hipoxia concomitante, anemia o compromiso cardiorespiratorio, En aquellos casos que se necesite reponer fosfato, se debe hacer bajo la forma de Fosfato potasico. La mitad del potasio como KCL y la otra mitad como Fosfato potasico, Durante la administracion de fosfato se debe monitorizar la fosfatemia y la calcemia ya que se puede producir Hipocalcemia e HiperfosfatemiaComplicaciones del tratamiento de la CAD: Durante el tratamiento de a CAD se pueden presentar varias complicaciones como: 1. Hipoglicemia: debida a un tratamiento exagerado con insulina, 2, Alteraciones del aporte de Oxigeno. 3. Hiperglice lebida a un tratamiento insulinico insuficiente. 4. Alteraciones electroliticas como: _ Hipopotasemia, como resultado de la administracién de insulina y bicarbonato. _ Hipercloremia, por el uso excesivo de solucién salina fisiolégica 5. Edema cerebral. Edema Cerebral EI edema cerebral es una complicacién rara pero casi siempre fatal. Se presenta, en los nifios, entre un 0,7 a un 1% de los casos con CAD, principalmente entre los que debutan con la enfermedad y aparece generalmente entre las 2 y 24 horas después de iniciado el tratamiento y en un momento en que el paciente esta clinica y bioquimicamente mejor. Su fisiopatologia es poco comprendida, muchos autores piensan que se debe a rapidos cambios en la osmolaridad sérica o a una exagerada resucitacin con liquidos durante el tratamiento de la CAD. Clinicamente se caracteriza por deterioro del nivel de conciencia y cefalea, Pueden aparecer convulsiones, cambios pulmonares, bradicardia y parada respiratoria (los sintomas y signos progresan como si se produjera una herniacion), Algunos pacientes tienen signos premonitorios (cefalea de aparicién brusca 0 disminucién rapida del nivel de conciencia), pero en otros la manifestacién inicial es la parada respiratoria. La mortalidad es elevada (© 70%). El tratamiento se inicia con restriccién de liquidos, se han utlizado los esteroides, diuréticos, manitol y la hiperventilacién, pero suelen ser ineficaces tras la parada respiratoria