NEUROLEPTICE

- sintez Neurolepticele sunt principalul tratament al

schizofreniei
Efectele lor sunt mai degrab antipsihotice dect
antischizofrenice
Majoritatea pacienilor ar trebui s primeasc cea mai
mic doz posibil
Eficacitatea dozei este tipic stabilit empiric
Majoritatea pacienilor vor beneficia de medicaie
continu.
n ultimul deceniu noua clas de antipsihotice atipice
(neurolepticele NOVEL) au adus o raz de speran prin
calitile lor: puterea antipsihotic, mai puine, active n
multe din cazurile refractare, active i n simptomele
negative (Clozapina, Risperidona).
1

NEUROLEPTICE
Neurolepticele sunt substane cu
structur chimic diferit, avnd ca
efect principal aciunea antipsihotic.
n momentul actual, psihofarmacologia
recunoate dou clase de substane
antipsihotice:
antipsihotice din prima generaie neurolepticele clasice
antipsihotice atipice - ageni
antipsihotici din a doua generaie
2

Efectele terapeutice ale neurolepticelor

1. Efectul sedativ manifestat prin aciunea psiholeptic
cu sau fr aciune hipnotic, const n inhibiia i
reducerea evident a strii de excitaie psihomotorie,
a agitaiei i agresivitii.
2. Efectul antianxios combate anxietatea psihotic
angoasa de neantizare sau angoasa de
destructurare, depersonalizare.
n aceste tulburri anxioase psihotice, anxioliticele
benzodiazepinice sunt ineficiente, motiv pentru care
au fost denumite i tranchilizante minore sau cu efect
limitat, n comparaie cu neurolepticele denumite
iniial tranchilizante majore.
3

Efectele terapeutice ale neurolepticelor

3. Efectul antipsihotic are n axul su central capacitatea substanelor
neuroleptice de a reduce fenomenologia productiv din schizofrenie:
aciune antidelirant (deliriolitic);
aciune antihalucinatorie (halucinolitic).
Aceste efecte sunt obinute rapid n comparaie cu influenarea altor
mecanisme psihopatologice, cum ar fi: intuiia delirant,
interpretrile delirante i prelucrrile delirante secundare (munca
delirant).
4. Efectul antiautistic i/sau dezinhibitor
Aciunea terapeutic este dominat de combaterea simptomelor
negative primare din schizofrenie (autismul, ambivalena,
incoerena, aplatizarea afectiv, disocierea i depresia) sau a
celor secundare din strile defectuale post-procesuale dominate
de simptome negative. n cadrul acestor efecte se situeaz i
efectul antidepresiv produs de unele neuroleptice tipice sau
atipice (flupentixol, tioridazin, sulpirid, leponex4etc).

NEUROLEPTICE INCISIVE
Ageni antipsihotici cu poten nalt
spectru de aciune psihofarmacologic
foarte ngust
blocada receptorilor D2 predominent
nigrostriatali
efecte antipsihotice puternice
simptome extrapiramidale bine exprimate
6

NEUROLEPTICELE SEDATIVE
Ageni antipsihotici cu poten medie sau
joas
spectru de aciune psihofarmacologic mai larg
blocare parial a receptorilor D2
blocarea receptorilor NA 2
puternic efect sedativ antianxios
efect antipsihotic mai puin exprimat
efecte neurovegetative i hipotensiunea
ortostatic.
7

TIPUL DE
NEUROLEPTIC

DEFINITIE

EFECTE

antipsihotice din
prima generatie
- neurolepticele
clasice

definite de Delay si
Denicker (1957), ca
fiind caracterizate prin
actiunea de blocare a
receptorilor D2
predominent
subcortical, si a
receptorilor 2 NA

reducerea tulburrilor
psihotice, predominent a
simptomatologiei
pozitive;
producerea sindromului
extrapiramidal si a unor
manifestri
neurovegetative;
crearea strii de
indiferent
psihomotorie;
diminuarea excitatiei si
agitatiei motorii.
8

TIPUL DE
NEUROLEPTIC
antipsihotice
atipice - agenti
antipsihotici
din a doua
generatie

DEFINITIE

EFECTE

definite de Martres
(1994), drept
substante psihotrope
antagoniste ale
receptorilor
dopaminergici D2
variani (D2, D3, D4), D1,
D5 serotoninergici 5HT2, nicotinici,
muscarinici i
histaminici; aceast
actiune polivalent,
exprimat la nivel
mezencefalic,
hipocampic i cortical

efect antipsihotic asupra

simptomatologiei pozitive
si negative
foarte rar fenomene
extrapiramidale sau
diskinezii tardive.
efect cataleptigen putin
exprimat
tendinte de modificare a
formulei sanguine

Tratamentul cu neuroleptice n psihoze

(cura neuroleptic FAZA I)
dureaz 3-8 zile, poate consta ntr-o neuroleptizare rapid atunci
cnd se ncepe cu doze mari (faza de atac) sau poate consta ntr-o
neuroleptizare treptat dozele crescndu-se la fiecare 3-4 zile.
tolerana este mai dificil n primele zile ale tratamentului cnd, din
cauza efectului simpatolitic al neurolepticelor, pacientul poate
prezenta puternice reacii neurovegetative (labilitate tensional,
tahicardie, ameeli, transpiraii profuze, hipo/hipertermie, senzaie
de uscciune a mucoaselor, constipaie).
este important s aflm dac pacientul a mai fcul tratament cu
alte neuroleptice trecut i dac a avut rspuns favorabil (dac da,
acesta trebuie reluat).
un rspuns favorabil la un neuroleptic este important pentru c are
un caracter constant n timp i se poate extinde i la ali membrii
biologici ai familiei.
10

Tratamentul cu neuroleptice n psihoze

(cura neuroleptic FAZA II)
este faza de meninere n platou cu o durat de 6-8 zile care
are ca scop stabilizarea efectelor terapeutice obinute n prima
faz asigurnd ameliorarea n continuare a strii psihice a
pacientului.
tolerana se caracterizeaz prin fenomene adaptativcompensatorii, respectiv prin trecerea bolnavului de la inhibiia
iniial la o dinamogenez mai intens, apariia unor reacii
simpatotone mai exagerate, diminuarea efectului hipnoinductor
cu reducerea somnului, scderea efectelor de potenare a altor
psihotrope.
pot aprea stri de nelinite, necesitnd asocierea cu
neuroleptice sedative sau tranchilizante i intensificarea
efectelor extrapiramidale, necesitnd asocierea cu
antiparkinsoniene.
11

Tratamentul cu neuroleptice n psihoze

(cura neuroleptic FAZA III)
este faza terapeutic (dup 12-16 zile de la nceperea tratamentului) cu
durat de 15-45 de zile n care se stabilesc dozele minime necesare
pentru meninerea efectului terapeutic dorit.
n contrast cu primele faze, scade efectul sedativ excesiv, starea de
disconfort i de oboseal, precum i intensitatea reaciilor vegetative
simpatolitice.
n consecin bolnavul prsete patul, devine activ, poate participa la
psihoterapiile individuale i de grup.
apar ns manifeste alte fenomene secundare ca: retenie hidric
(edeme), amenoree sau galactoree, scderea potenei sexuale i
diminuarea libidoului.
efectele secundare neurologice constau n fenomene extrapiramidale
manifestate fie prin sdr. parkinsonian fie prin tulburri coreiforme.
pe plan psihic se constat o maxim frecven a depresiilor
postpsihotice.
ctre sfritul acestei faze se stabilete prin tatonare doza optim de
ntreinere care s asigure un bun potenial de recuperare, s menin la
minimum posibil manifestrile psihotice floride sau efectele secundare
12
care ar putea ngreuna reluarea activitii obinuite de
ctre bolnav.

Tratamentul cu neuroleptice n psihoze

(cura neuroleptic FAZA IV)
este faza tratamentului de ntreinere care poate dura ani de zile;
este demonstrat evoluia calitativ superioar a majoritii bolnavilor cu
psihoze cronice sub tratament neuroleptic de lung durat.
nu se poate spune c se mpiedic complet recidivele care, atunci
cnd apar, se datoreaz de cele mei multe ori caracterului inadecvat al
tratamentului, de aceea schema terapeutic trebuie modificat prompt
(att dozele ct i asocierile n funcie de starea clinic).
dup cel puin 2-3 ani de tratament de ntreinere bine condus, n
condiiile persistenei unei bune remisiuni, se poate ncerca scderea
treptat i lent a dozelor de ntreinere iar, dac starea psihic se
menine bun n continuare, se poate ncerca ntreruperea de prob a
neurolepticului.
n aceast faz se aplic de elecie trat. cu neuroleptice dept.
tolerana pot aprea cu frecven mai crescut fenomene de tip
13
diskinezie tardiv.

Efecte secundare
Problema efectelor secundare ale neurolepticelor este
important deoarece afecteaz 3/4 din pacienii tratai.
Depistarea i contracararea lor depind n egal msur
de cooperarea dintre medicul terapeut i pacient,
mpreun cu anturajul su, ct i de monitorizarea
acestor fenomene i o corect informare.

14

Efecte adverse
Aceste efecte nedorite, dar n acelai timp inevitabile prin
frecvena i amplitudinea lor, constituie o component
important a terapiei antipsihotice, ce scade semnificativ
compliana terapeutic.
n acest sens considerm real posibilitatea prevenirii sau cel
puin diminurii efectelor secundare, att prin jocul dozelor ct
mai ales prin utilizarea adecvat a medicaiei antipsihotice
(cercetrile fundamentale biochimice i neurofiziologice
constituind un argument n favoarea acestei afirmaii).
Ca urmare a dezvoltrii psihofarmacologiei clinice a aprut clasa
neurolepticelor depozit. Indicaia major este de fapt
tratamentul de ntreinere n schizofrenie, tulburri psihotice
cronice, tulburri afective bipolare, episoade acute delirante
survenite pe fundalul tulburrilor de personalitate etc.
15

EFECTE ADVERSE ALE NEUROLEPTICELOR

Efect advers

Manifestri

disfuncii cognitive, uscciunea

mucoaselor, vedere nceoat,
Efecte
constipaie, retenie urinar, sindromul
anticolinergice anticolinergic: dezorientare, confuzie,
amnezie, febr, tahicardie etc.

Mecanism de
apariie
Antagonismul cu
receptorii muscarinici
Se amplific prin
asociere cu ali
ageni anticolinergici

Efecte
cognitive

sedare, confuzie, dificulti de concentrare Antagonismul cu

a ateniei, dezorientare, tulburri de
receptorii histaminici
memorie
H1

Efecte
neurologice

reacii extrapiramidale: distonii, akatisie

tasikinezie, pseudoparkinsonism,
sindromul Pisa, sindromul buzei de
iepure, disfagie, incontinen urinar;
diskinezie tardiv distonia tardiv (numit
i hipertonia tardiv), constnd n
retroflexia gtului, disartrie etc; sindromul
Gilles de la Tourette tardiv; voma tardiv n special la fumtori.
16

EFECTE ADVERSE ALE NEUROLEPTICELOR

Efect advers

Manifestri

Mecanism de
apariie

Sindromul
neuroleptic
malign

rigiditate muscular, tahicardie,

hipertermie, tulburri ale contiinei, alterri
ale funciilor vitale i creterea CPK. Poate
aprea la administrarea oricrui
neuroleptic, n orice doz i n orice
moment.

Efecte
cardiovasculare

hipotensiune arterial, tahicardie, ameeli,

lipotimii, modificri EEG nespecifice,
aritmii, moarte subit probabil n timpul
unei aritmii (foarte rar).

Efecte
gastrointestinale

anorexie, dispepsie, disfagie, constipaie /

diaree, modificarea gustului, glosite,
senzaie de vom (n special la fumtori).

Efecte secundare
sexuale

scderea libidoului, dificulti de erecie,

inhibarea ejaculrii, ejaculare tardiv,
anorgasmie, priapism.
17

Antagonism cu
receptorii 1
adrenergici i
muscarinici.

disfuncia
dopaminergic
(D2), blocada
anticolinergic i
1 adrenergic:

EFECTE ADVERSE ALE NEUROLEPTICELOR

Efect advers

Manifestri

Mecanism de
apariie

Efecte endocrine

la femei- creterea prolactinei, mrirea snilor, hiperlactaie,

amenoree, tulburri menstruale, modificri de libidou,
rezultate fals pozitive de sarcin.
la brbai- scderea libidoului, ginecomastie, rar
galactoree.
la ambele sexe- creterea apetitului, cretere n greutate,
hipo- / hiperglicemie, glicozurie i creterea toleranei la
glucoz;
sindromul hipotalamic tardiv (polidipsie i poliurie).

Tulburri oculare

pigmentarea lenticular retinopatia pigmentar - reducerea

acuitii vizuale

Reacii de
hipersensibilitate

Fotosensibilitate, reacii fotoalergice, erupii eritematoase

asemntoare arsurilor; rash-uri, anomalii de pigmentare
icter colestatic; agranulocitoza, eozinofilie astm, edem
laringian, angioneurotic sau periferic, sau reacii anafilactice

Efecte asupra
termoreglrii

alterarea capacitii organismului de autoreglare la

temperatur i umiditate; sindromul hipotalamic
tardiv;creterea tranzitorie a temperaturii

18

utilizarea cr.
de tioridazin,
clorpromazin.

la peste 50 %
din pacienii
tratai cu
clozapin

DISTONIA ACUT
const n micri lente, prelungite, contorsionate ale musculaturii
axiale, feei, limbii, etc. din care rezult atitudini motorii
contorsionate sau contracturile unor diferite grupuri musculare.
Cele mai frecvente distonii induse de neuroleptice sunt:
Torticolis
Protruzia limbii
Crize oculogire cu plafonarea privirii
Distonii cu aspect convulsiv ale braelor
Trismus, stridor cu cianoz perioral
Distoniile creeaz o stare intens de nelinite, anxietate, cu att mai
mult cu ct spasmele pot persista de la cteva minute, la cteva ore.
n general, ele apar n primele 7 zile de tratament neuroleptic, dar
frecvent n primele 24-48 ore.
Distoniile pot aprea la creterea dozei de neuroleptic sau la
scderea dozei de medicament corector. Trebuie menionat c
distonia poate aprea la orice tip de neuroleptic, n special la cele
cu poten antipsihotic mare.
Din fericire, distoniile se remit rapid la administrarea unor
medicamente anticolinergice sau Diazepam.
19

Akatisia
Este definit ca o senzaie subiectiv de nelinite ce asociaz
o component psihic i una motorie.
A fost descris de Picard n 1924 i aparine kineziilor
paradoxale din cadrul sindroamelor paradoxale. Bolnavul
simte n permanen nevoia de a se foi, de a-i pendula
picioarele. Se balanseaz de pe un picior pe altul i simte
nevoia imperioas de a merge pentru a-i ameliora senzaia
de nelinite.
Akatisia mai poate fi definit prin imposibilitatea de a rmne
n poziie eznd din nevoia de a se mica n permanen.
Clovic descrie i termenul de tasikinezie n care nevoia
subiectiv de micare este tradus prin mobilizare efectiv.
Aceste tulburri motorii apar dup cteva ore la cteva zile de
la iniierea tratamentului neuroleptic.
Ca i celelalte simptome extrapiramidale, akatisia se combate
prin administrarea concomitent a unui medicament
antiparkinsonian mpreun cu neurolepticul.
20

Diskineziile
micri involuntare, anormale ntlnite adesea n
regiunea perioral dar care pot aprea la nivelul
musculaturii axiale i la extremiti, i sunt
atribuite medicaiei neuroleptice.
n timp ce nu exist nici o ndoial c diskineziile sunt
cteodat exacerbate (dar i diminuate) de medicaia
neuroleptic, nu este clar stabilit dac diskinezia
persistent ntlnit la unii pacieni cronici este
neaprat cauzat de medicaia neuroleptic.
Aceste stri sunt numite "diskinezie tardiv" (pentru
c apar trziu i sunt ireversibile).
Astfel de anomalii de micare au fost bine descrise la pacieni
nainte de era neurolepticelor moderne i sunt, de asemenea,
raportate la pacieni n zilele noastre care nu au primit
niciodat o astfel de medicaie. Sunt mai frecvent ntlnite

la pacieni cu simptome negative; ele pot

fi o
21
component a statusului defectual din schizofrenie.

Diskineziile
diskinezia tardiv apare n special la nivelul
musculaturii buco-maxilo-faciale i prezint
urmtoarele caracteristici:
Are caracter intenional
Dispare n somn
Prezint o ireversibilitate

factorii de risc pentru apariia acestei tulburri

motorii menionm:
Alte fenomene extrapiramidale aprute n fazele precoce
de tratament
Sexul feminin (crete riscul la instalarea menopauzei)
Vrstnici
Diabet zaharat tip II
Tratament ndelungat cu neuroleptice incisive sau dept, n
doze mari sau dimpotriv,
Sistarea brusc a neurolepticelor dup un22consum
ndelungat

Sindromul Parkinsonian
Reprezint cea mai frecvent manifestare
extrapiramidal.
Apare la cteva zile-sptmni de tratament continuu.
Simptomele cuprinse n cadrul acestui sindrom sunt:
bradikinezia,
bradilalia,
bradipsihia,
hipertonie plastic (ncordarea musculaturii axiale),
tremor de repaus, la care se asociaz
o serie de simptome neurovegetative:
hipersudoraie, sialoree, seboree.
23

Antipsihotice depozit
(dup Taylor D, 1999)
D.C.I.

Preparat

Observaii

Flupentixol
decanoat

Fluanxol
Depixol

Exaltarea dispoziiei

Flufenazina
decanoat

Modecate

Efecte extrapiramidale (EPS)

puternice
Accentueaz depresia

Haloperidol
decanoat

Haldol

EPS accentuat
Slab sedare

Pipotiazin
palmitat

Piportil

EPS rare

Zuclopentixol
decanoat

Clopixol

Util i n controlul agitaiei cu

agresivitate
24

Avantajele folosirii neurolepticelor dept

certitudinea i simplificarea administrrii;
cost terapeutic mai sczut;
urmrirea mai bun a bolnavului i mbuntirea
relaiei medic-pacient;
frecvena mult mai redus a incidentelor i
accidentelor terapeutice
scad rata recderilor
faciliteaz compliana la tratament
asigur nivelele plasmatice mai stabile prin evitarea
variaiilor de absorbie i metabolizare
dac pacientul nu i face injecia la intervalul de
timp stabilit (de obicei 2 sau 4 sptmni) nu apar
fenomene de sevraj sau recderi rapide
25

Dezavantaje folosirii neurolepticelor dept

reticen fa de tratamentul injectabil

sentimentul de supracontrol
team pentru faptul c efectele adverse
nu pot fi controlate eficient deoarece
concentraia plasmatic scade gradat
reacii locale - edem, eritem

26

Contraindicaiile tratamentului cu neuroleptice

Absolute

Relative

intoxicatii acute (exemplu:

barbiturice, alcool)

afectiuni cardio-vasculare
(insuficient cardiac, infarct
miocardic acut, tromboze)

sarcin (n special n primul

trimestru)

Insuficient hepatic sau renal

adenom de prostat

Hipotensiune arterial

glaucom cu unghi nchis

(cresc tensiunea intraocular)

Sindroame extrapiramidale
Concomitena tratamentului
electroconvulsivant
Boli ce cresc presiunea intracranian,
hemoragii craniene recente,
anevrisme
Discrazii sanguine.

27

Neuroleptice atipice (clasa

NOVEL)
sunt substane cu efect asemntor antipsihotic
(att pe simptomele negative ct i pe cele
pozitive din schizofrenie) asemntor
neurolepticelor clasice
din punct de vedere al aciunii sunt antagoniti ai
receptorilor serotoninici i dopaminici (ASD)
se asociaz unui risc mult mai redus de apariie
a simptomelor extrapiramidale, i de regul, nu
mai necesit administrarea de substane
anticolinergice
28

Indicaii ale antipsihoticelor atipice

Schizofrenia
Tulburri schizofreniforme
Tulburrile afective asociate cu tulburri
psihotice
Tulburarea de tip maniacal din mania
bipolar
Tulburrile de comportament din demene
Sunt considerate antipsihotice de prim
alegere cu excepia clozapinei
29

Principalele antipsihotice atipice

au puine efecte adverse asemntoare
antipsihoticelor clasice
produc rareori sindrom parkinsonian i excepional
sindrom neuroleptic malign
produc hiperprolactinemie care poate conduce la
galactoree, amenoree, ginecomastie i disfuncie
erectil
produc cretere ponderal (n special olanzapina i
clozapina)
pot declana sau agrava diabetul zaharat
pot declana sindroame obsesivo-compulsive
pot determina creteri ale colesterolului i
trigliceridelor
30

Antipsihotic
Clozapina
(Dibenzodiazepina)

Quetiapina
(Dibenzodiazepina)

Risperidona
(Benzizoxazol)

Olanzapina
(Tienobenzodiazepina)

Ziprasidona
(Benzisotiazolil
piperazina)

Aripiprazol
(dihidroquinolinona)

Nume comercial

Doza obinuit

Observaii

Leponex, Clozaril

300 - 450 mg/zi Eficace n schizofrenia

refractar

Seroquel

400 800 mg/zi Preferat n psihoza din

Parkinson i demena LB

Risperdal, Rispen
Zyprexa
Zeldox, Geodon
Abilify

2 8 mg/zi Poate fi folosit la

copii: 0,5 5 mg/zi vrstnici i adolesceni
10 20 mg/zi F. activ n schizofrenie
i depresia bipolar
40 200 mg/zi Are efecte metabolice
foarte reduse
15 - 30 mg/zi Antagonist parial de
dopamin

31

EFECTELE ADVERSE ALE MEDICAMENTELOR ANTIPSHOTICE dup Casey DE, 1996

Medicament

Clozapin
a

Risperidona

Olanzapina

Quetiapina

Ziprasidona

Simptome extrapiramidale (SEP)

0 la +

Dischinezia tardiv

(+)

Convulsii

+++

Sedare, somnolen

+++

Sindrom neuroleptic malign

Hipotensiune ortostatic

0 la +++

QTc

0 la +

0 la +

Creterea transaminazelor
hepatice

0 la +

0 la +

0 la +

0 la +

0 la +

Efecte adverse anticolinergice

+++

Agranulocitoz

+++

Creterea prolactinei

+ la ++

Volum ejaculator redus

Cretere ponderal

+++

+++

Congestie nazal

0 la +

0 la +

0 la +

0 la +

Efecte asupra
Sistemului nervos central

Altele

32
0 efecte asemntoare cu placebo, +++ - efecte importante, ? date insuficiente

Ghid de monitorizare a pacienilor

cu diabet care iau antipsihotice
Evaluarea iniial: trecerea n revist a factorilor de risc:
vrsta>45, BMI>27, femei cu antecedente de diabet
gestaional sau care au nscut copii>4,3kg, glicemia>120,
HDL<35, trigliceride>250,TA>140/9
Evaluarea lunar: monitorizarea hiperfagiei/creteri n
greutate, poliuriei, polidipsiei, evaluarea glicemiei
Evaluarea trimestrial: dac glicemia>120
Evaluarea anual: glicemie, colesterol, trigliceride
dup Newcomer JW, Haupt DW, Fucetola R, 2002
33

Efecte adverse particulare

Risperidona suprasedare; poate aprea
hiperprolactinemie
Olanzapina cretere important n greutate,
cu creterea riscului pentru diabet i
dislipidemii
Clozapina hipersalivaie i hipersudoraie
intens, creterea riscului de agranulocitoz
Quetiapina poate provoca suprasedare i
ameeli i unii pacieni refuz din aceast
cauz tratamentul
34

Eficiena antipsihoticelor atipice

Haloperidolul, olanzapina si risperidona sunt
superioare n tratamentul psihozelor acute la
pacienii cu schizofrenie, tulburare schizoafectiv
i tulburri schizofreniforme (McCue i colab.
2006)
Tratamentul cu ASD reduce riscul de suicid i
intoxicaie hidric la pacienii cu schizofrenie
Bolnavii tratai cu atipice au rat mai redus de
spitalizare i un numr mai mic de recurene
n tulburarea bipolar refractar olanzapina i
clozapina pot ameliora starea a peste 60% din
pacieni
35