Inhibisi Angiotensin-Neprilisin Vs Enalapril Pada Gagal Jantung

Abstrak
Latar belakang : kami membandingkan inhibitor reseptor angotensin- neprilisin
LCZ 696 dengan enalapril pada pasien gagal jantung dengan penurunan fraksi
ejeksi. Pada penelitian sebelumnya, enalapril membantu pada beberapa pasien.
Metode : dalam penelitian double-blind ini, kami mengacak 8442 pasien gagal
jantung kelas II,III, atau IV dan penurunan fraksi ejeksi 40% untuk
mendapatkan LCZ 696 (dengan dosis 200 mg 2 kali sehari) atau enalapril
(dengan dosis 10 mg 2 kali sehari), ditambahkan dengan terapi yang
direkomendasikan.

Outcome

primer

yaitu

kematian

karena

penyakit

kardiovaskular, atau yang dirawat karena gagal jantung, tetapi penelitian ini
didesain untuk mendeteksi perbedaan angka kematian karena penyakit
kardiovaskular.
Hasil : penelitian ini cepat dihentikan, berdasarkan alur prespesifikasi, setelah
median follow up selama 27 bulan, karena batas keuntungan yang luar biasa
dengan penggunaan LCZ 696 telah dilewati. Saat penelitian ditutup, outcome
primer terjadi pada 914 pasien (21.8%) pada kelompok LCZ 696 dan 1117 pasien
(26.5%) pada kelompok enalapril (hazard rasio kelompok LCZ 696, 0.80; 95%
confeident interval [CI], 0.73-0.87; p<0.001). Total 711 pasien meninggal
(17.0%) mendapat LCZ696 dan 835 pasien (19.8%) yang mendapat enalapril
(hazard rasio kematian karena sebab lain, 0.84; 95% CI, 0.76-0.93, p<0.001);
pada pasien ini masing-masing 558 (13.3%) dan 693 (16.5%) meninggal karena
sebab kardiovaskular (hazard rasio, 0.80;95% CI, 0.71-0.89; p<0.001).
dibandingkan dengan enalapril, LCZ696 mengurangi risiko rawatan gagal
jantung sebanyak 21% (p<0.001) dan menurunkan gejala dan keterbatasan fisik
pada gagal jantung (p=0.001). Kelompok LCZ696 memiliki proporsi yang lebih
tinggi untuk pasien dengan hipotensi dan angioedema tidak parah tetapi proporsi

yang lebih rendah untuk pasien dengan penurunan fungsi ginjal, hiperkalemia,
dan batuk dibandingkan dengan kelompok enalapril.
Kesimpulan : LCZ696 lebih superior dibanding enalapril untuk menurunkan
risiko kematian dan rawatan karena gagal jantung. (didanai oleh Novartis;
PARADIGM-HF penelitianklinis.gov NCT01035255)
Inhibitor Angiotensin-converting-enzyme (ACE) merupakan landasan
terapi gagal jantung dan penurunan fraksi ejeksi mendekati 25 tahun, sejak
enalapril menunjukkan penurunan risiko kematian pada 2 penelitian. Terapi
enalapril jangka panjang menurunkan risiko relatif kematian sebanyak 16% pada
pasien dengan gejala ringan sampai sedang. Efek bloker reseptor angiotensin
(ARBS) terhadap angka kematian belum ditetapkan, obat ini utamanya
direkomendasikan untuk pasien yang tidak dapat menahan efek samping inhibitor
ACE (terutama batuk). Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa penggunaan
beta bloker dan antagonis reseptor mineralokortikoid, ketika ditambahkan
inhibitor ACE, menyebabkan penurunan risiko kematian dari 30 menjadi 35%
dan 22 menjadi 30%.
Neprilisin merupakan sebuah endopeptidase neutral, yang mendegradasi
beberapa peptida endogen vasoaktif, seperti peptida natreuretik, bradikinin, dan
adrenomedullin. Menghambat neprilisin akan meningkatkan substansi tersebut,
overaktivasi neurohormonal yang menyebabkan vasokontriksi, retensi natrium,
dan remodeling maladaptif. Pada penelitian eksperimental, kombinasi sistem
renin angitensin dan neprilisin mempunyai efek lebih superior dibandingkan
dengan pemberian tunggal, tetapi pada penelitian klinis, kombinasi tersebut
menyebabkan angioedema serius.
LCZ696, yang terdiri dari neprilisin inhibitor sakubitril (AHU377) dan
ARB valsartan, dibuat untuk meminimalkan risiko angioedema serius. Kami
memeriksa bagaimana pengaruh LCZ696 jangka panjang terhadap morbiditas dan
mortalitas superior dibandingkan inhibisi ACE dengan enalapril pada pasien
dengan gagal jantung kronik dan penurunan fraksi ejeksi.

Metode
Pengawas penelitian
Komite eksekutif mendesain dan melakukan penelitian dan analisis data di
laboratorium dengan sponsor Novartis. Penelitian di review dengan oleh komite
keamanan dan data. Data dikumpulkan, diatur, dan dianalisis oleh sponsor
berdasarkan rencana analisis statistik, dan analisis juga dilakukan oleh statistik
akademi yang independen. Data pertama disiapkan oleh 2 peneliti, direview dan
diedit oleh peneliti yang lainnya, semua peneliti membuat keputusan
memasukkan skrip untuk publikasi dan menyimpulkan responsibiliti akurasi dan
kelengkapan analisis.
Desain penelitian
Desain penelitian telah dilaporkan sebelumnya. Protokol penelitian dan
rencana analisis teks penuh dapat diakses di NEJM.org. penelitian juga
melibatkan komite etik di masing-masing pusat penelitian. Semua pasien
menuliskan inform consent.
Penelitian terdiri dari 3 fase: 1. periode skrining; 2. sebuah periode run-in
single blind dimana semua pasien yang mendapat enalapril, yang diikuti oleh
periode single-blind pasien yang mendapat LCZ696, hal tersebut dilakukan untuk
mengetahui profil efek samping kedua kelompok terapi tersebut; dan 3. terapi
double blind pada kedua kelompok penelitian.
Pasien penelitian
Rekrut skrining yaitu usia sekurangnya 18 tahun, gejala New York Heart
Association (NYHA) kelas II,III atau IV, dan fraksi ejeksi 40% (yang diubah
dari 35% oleh amandemen protokol 15 desember 2010). Pasien yang
memerlukan peptide natriuretik plasma tipe B (BNP) kadarnya sekurangnya 150
pg/mL (atau N terminal pro-BNP [NT-proBNP] kadarnya 600pg/mL) atau, jika
mereka dirawat karena gagal jantung 12 bulan sebelumnya, kadar BNP
sekurangnya 100pg/mL (atau NT-proBNP 400pg/mL), pasien yang mendapat
dosis lain inhibitor ACE atau ARB dapat ikut berpartisipasi, tetapi selama kurang

lebih 4 minggu sebelum skrining, pasien mendapat dosis beta bloker dan inhibitor
ACE yang stabil yang sama dengan enalapril 10 mg setiap hari.
Kriteria eksklusi seperti hipotensi simptomatik, tekanan darah sistolik <
100 mmHg saat skrining, atau 95 mmHg saat pengacakan, perkiraan filtrasi
glomerulus (eGFR) < 30ml/menit/1.73 m2 area permukaan tubuh saat skrining
atau pengacakan atau penurunan eGFR > 25% (yang diamandemen menjadi 35%)
antara skrining dan pengacakan, kadar kalium serum >5.2 mmol/liter saat
skrining (atau >5.4 mmol/L saat pengacakan), atau adanya riwayat angioedema
atau efek samping yang tidak dapat diterima selama mendapatkan inhibitor ACE
atau ARB.
Prosedur penelitian
Pasien yang memenuhi syarat beralih dari menggunakan inhibitor ACE
atau ARB menjadi mendapat terapi single-blind enalapril 10 mg (dosis 10mg 2
kali sehari) selama 2 minggu. Jika tidak muncul efek samping, regimen ini diikuti
oleh terapi single-blind LCZ696 untuk tambahan selama 4-6 minggu (dimulai
dengan dosis 100 mg 2 kali sehari, kemudian ditingkatkan menjadi 200 mg 2 kali
sehari). (LCZ696 200 mg sama dengan 160 mg valsartan). Selama periode run-in
ini, untuk meminimalkan risiko angioedema yang disebabkan overlapping ACE
dan inhibisi neprilisin, enalapril dipotong sehari sebelum inisiasi terapi LCZ696,
dan LCZ696 dipotong sehari sebelum pengacakan.
Pasien yang tidak mengalami efek samping dosis target kedua kelompok
pengobatan akan diacak rasio 1:1 untuk terapi double blind yaitu enalapril (dosis
10 mg 2 kali sehari) atau LCZ696 (dosis 200 mg 2 kali sehari) dengan
menggunakan sistem randomisasi komputer. Pasien dievaluasi setiap 2 sampai 8
minggu selama 4 bulan pertama terapi double blind dan setiap 4 bulan setelahnya.
Dosis obat penelitian dikurangi jika pasien mengalami efek samping yang tidak
dapat diterima pada dosis target.

10513 pasien masuk fase run-in enalapril (median durasi 15

hari IQR 14-21)

1102 tidak melanjutkan penelitian

591 (5.6%) mengalami efek samping
66 (0.6%) laboratorium atau hasil tes
lainnya abnormal
171 (1.6%) mengundurkan diri
138 (1.3%) penyimpangan protokol,
masalah administratif, atau hilang follow up
49(0.5%)meninggal
87(0.8%)alasan lain
9419 masuk fase run-in LCZ696 (median
durasi 29 hari;IQR 26-35)
977 tidak melanjutkan penelitian
547 (5.8%) efek samping
58(0.6%) laboratorium atau tes lain
abnormal
100 (1.1%) mengundurkan diri
146(1.6%) penyimpangan protokol,
masalah administratif, atau folloe up
hilang
47 (0.5%)meninggal
79(0.8%) alasan lain
8442 menjalani randomisasi
43 dieksklusi
6 tidak menjalani randomisasi yg valid
37 dari 4 tempat yang ditutup karena
pelanggalran paraktek klinis

4187 ditandai mendapat LCZ696

4176 diketahui status vital terakhir
11 tidak diketahui status vital
terakhir

4212 ditandai mendapat enalapril

4203 diketahui status vital terakhir
9 tidak diketahui status vital terakhir

Gambar 1. Kriteria skrining, periode run-in, dan randomisasi

Outcome penelitian
Outcome primer yaitu kematian karena sebab kardiovaskular atau rawatan
gagal jantung yang pertama. Outcome sekunder yaitu waktu kematian karena
sebab lain, perubahan dari baseline menjadi 8 bulan skor kesimpulan klinis
Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) (skala dari 0 sampai 100,
dengan skor yang lebih tinggi mengindikasikan gejala dan keterbatasan fisik
lebih sedikit yang berhubungan dengan gagal jantung), waktu onset baru fibrilasi
atrial dan waktu pertama kali penurunan fungsi ginjal (yang didifinisikan sebagai
penyakit ginjal stadium akhir atau penurunan eGFR 50% atau penurunan > 30
mL/menit/1.73 m2 dari pengacakan sampai < 60 mL/menit/1.73 m2). Keputusan
outcome ini akan diletakkan di mode blinded oleh komite poin akhir klinikal
berdasarkan kriteria presifikasi.
Analsis statistik
Kami memperkirakan bahwa angka tahunan poin akhir primer sebesar
14.5% dan angka kematian karena sebab kardiovaskuler sebesar 7.0% pada
kelompok enalapril. Perhitungan jumlah sampel berdasarkan mortalitas yang
disebabkan oleh penyakit kardiovaskular. Kami memperkirakan bahwa
diperlukan follow up sekitar 8000 pasien selama 34 bulan, dengan 1229 kematian
karena sebab kardiovaskular, memberikan kekuatan penelitian 80% untuk
mendeteksi 15% penurunan risiko kematian karena sebab kardiovaskular pada
kelompok LCZ696, nilai alfa 2 sisi yaitu 0.05. Kami memperkirakan bahwa poin
akhir primer terjadi pada 2410 pasien, yang memberikan kekuatan 97% untuk
mendeteksi 15% penurunan risiko pada outcome ini. Komite data dan monitoring
keamanan mengkhususkan bahwa 3 analisis efikasi sementara harus dilakukan
setelah akrual 1/3, , dan 2/3 kejadian, dan statistik dihentikan jika nilai p
<0.0001 saat analisis pertama dan <0.001 pada analisis kedua dan ketiga
kelompok LCZ696 untuk kematian karena kardiovaskular atau sebab lain. Pada
28 maret 2014, analsis sementara ketiga , komite memberitahukan 2 investigator
ko prinsipal untuk menghentikan penelitian karena batas keuntungan telah
dicapai. Komite eksekutif melakukan voting untuk menghentikan penelitian dan

dipilihlah 31 maret 2014 sebagai tanggal batas analisis semua efikasi; dan
sponsor menerima keputusan ini.
Kami memasukkan semua data pasien yang menjalani randomisasi yang
valid untuk analisis outcome primer dan sekunder, berdasarkan prinsip tujuan
terapi. Data waktu kejadian dievaluasi menggunakan perkiraan Kaplan-Meier dan
model cox proportional hazards, dengan terapi dan regio sebagai faktor pengaruhtetap; hazard rasio, 95% confidence interval, dan nilai p 2 sisi yang dihitung
menggunakan model cox. Kami menilai konsistensi efek terapi pada 18 subgroup
presifikasi dan menggunakan model kovarian penilaian berulang untuk
mengevaluasi skor KCCQ, dengan nilai dasar, regio, kunjungan penelitian, dan
interaksi antara kunjungan penelitian dengan kelompok penelitian sebagai
kovariat; skor 0 digunakan untuk pasien yang meninggal. Kami menggunakan uji
fisher exact untuk mebandingkan angka efek samping. Data hipotensi
simptomatik, fungsi ginjal yang buruk, hiperkalemia, batuk dan angioedema
dikumpulkan secara prospektif.
Hasil
Pasien penelitian
Dari 8 desember 2009, hingga 23 november 2012, total 10,521 pasien di
1043 pusat di 47 negaramasuk ke periode run-in. 2079 tidak memenuhi kriteria
randomisasi, dan 43 pasien menjalani randomisasi yang keliru atau masuk
ditempat yang ditutup karena pelanggaran praktek klinis; pasien ini secara
prospektif dihilangkan dari semua analisis sebelum penelitian berakhir.4187
pasien diacak untuk mendapat LCZ696 dan 4212 mendapat enalapril untuk
analisis tujuan-terapi (gambar 1). Kedua kelompok dalam karakteristik dasar.
Semua pasien mendapat terapi rekomendasi farmakologi untuk gagal jantung
kronik (tabel 1).

Tabel 1. Karakteristik dasar pasien

Pemberian obat penelitian dan follow up

Obat penelitian tidak dilanjutkan pada 746 pasien (17.8%) yang mendapat
LCZ696 dan 833 pasien (19.8%) yang mendapat enalapril (p=0.02). Saat
penilaian akhir, pada pasien yang mendapat obat penelitian, rata-rata ( SD) dosis
kelompok LCZ696 dan enalapril masing-masing adalah 37571 mg dan 18.93.4
mg. 11 pasien kelompok LCZ696 dan 6 pasien kelompok enalapril hilang follow
up nya, dan data mereka disensor di kontak terakhir. Median durasi follow up
adalah 27 bulan, dengan tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua
kelompok.
Outcome penelitian
Kematian karena penyakit kardiovaskular atau dirawat karena gagal
jantung (poin akhir primer) terjadi pada 914 pasien (21.8%) kelompok LCZ696
dan 1117 pasien (26.5%) kelompok enalapril (hazards rasio, kelompok LCZ696
0.80; CI 95%, 0.73-0.87; p<0.001 [exact p=4.0x10-7]) (gambar 2a dan tabel 2).
Total 558 kematian (13.3%) pada kelompok LCZ696 dan 693(16.5%)
pada kelompok enalapril karena penyakit kardiovaskular (hazards rasio 0.80;95%
CI, 0.71-0.89;p<0.001)(gambar 2B dan tabel 2). Jumlah pasien yang memerlukan
terapi pencegahan 1 kejadian primer dan satu kematian karena penyakit
kardiovaskular masing-masing 21 dan 32.

Gambar 2. Kurva kaplan-Meier untukkunci outcome penelitian, berdasarkan

kelompok penelitian
Tabel 2. Outcome primer dan sekunder

Total 711 pasien (17.0%) pada kelompok LCZ696 dan 835(19.8%)

kelompok enalapril meninggal (hazards rasio kematian karena sebab lain,
0.84;95% CI, 0.76-0.93;p<0.001)(gambar 2D tabel 2). Pengaruh LCZ696 dicapai
semua subkelompok presifikasi. Interaksi signifikan antara kelas NYHA saat

pengacakan dan efek terapi poin akhir primer (p=0.03, tanpa penambahan
pembanding multiple) tidak terlihat interaksi antara kelas NYHA dan
pengaruhnya pada kematian karena penyakit kardiovaskular (p=0.76)(gambar 3).
Rata-rata perubahan dasar ke 8 bulan skor kesimpulan klinis KCCQ
berkurang 2.99 poin pada kelompok LCZ696 dan penurunan 4.63 poin pada
kelompok enalapril (perbedaan antara kelompok, 1.64 poin, 95%CI, 0.632.65;p=0.001). ketika nilai 0 tidak di input karena pasien meninggal, skor
meningkat pada kelompok LCZ696 dan menurun pada kelompok enalapril, dan
perbedaan kedua kelompok (0.95 poin, 95% CI 0.31-1.59) signifikan (p=0.004).
Fibrilasi atrial onset baru terjadi pada 84 pasien kelompok LCZ696 dan
83 pasien kelompok enalapril (p=0.84)(tabel 2). Total 94 pasien kelompok
LCZ696 dan 108 pasien kelompok enalapril mengalami penurunan fungsi ginjal
(p=0.28)(tabel 2); 8 pasien kelompok LCZ696 dan 16 kelompok enalapril
mengalami progresi kearah penyakit ginjal stadium akhir (p=0.11).
Keamanan
4 pasien (2 dari masing-masing kelompok) tidak memulai pengobatan dan
mereka dieksklusi dari analisis keamanan. Selama periode run-in, 12.05 pasien
mengundurkan diri karena efek samping (paling sering yaitu batuk, hiperkalemia,
disfungsi ginjal, atau hipotensi), angka pengunduran diri lebih tinggi pada
kelompok enalapril. Setelah pengacakan, pasien kelompok LCZ696 lebih sering
mengalami hipotensi simptomatik, tetapi efek samping ini jarang memerlukan
penghentian terapi (tabel 3). Sebaliknya, batuk, kadar kreatinin serum 2.5
mg/dL (221 umol/L) dan nilai kalium serum > 6.0 mmol/L dilaporkan jarang
terjadi pada kelompok LCZ696 dibanding kelompok enalapril (p<0.05 untuk
semua perbandingan) (tabel 3). Lebih sedikit pasien kelompok LCZ696 yang
menghentikan obat penelitian ini karena kejadian efek samping (10.7% vs
12.3% ,p=0.03) atau karena kerusakan ginjal (0.7% vs 1.4%, p=0.002).

Tabel 3. Kejadian efek samping selama terapi acak

Rata-rata tekanan darah sistolik saat 8 bulan yaitu 3.20.4 mmHg lebih
rendah pada kelompok LCZ696 dari pada kelompok enalapril (p<0.001).
bagaimanapun, ketika perbedaan tekanan darah kedua kelompok dimodel sebagai
kovariat yang tergantung waktu, hal tersebut tidak menunjukkan keuntungan dari
LCZ696. Saat 8 bulan, tidak ada perubahan yang signifikan dari angka dasar
jantung atau kadar kreatinin serum antara kedua kelompok. Angioedema
dikonfirmasi dengan keputusan blind pada 19 pasien kelompok LCZ696 dan 10
pasien kelompok enalapril (p=0.13). Tidak ada pasien yang mengalami gangguan
jalan nafas atau memerlukan proteksi mekanik jalan nafas.

Gambar 3. Analisis subkelompok presifikasi

Diskusi
Penelitian ini melibatkan pasien gagal jantung kronik dan penurunan
fraksi ejeksi, inhibisi resepror angiotensin II dan neprilisin dengan LCZ696 lebih
efektif menurunkan risiko kematian karena penyakit kardiovaskular atau dirawat
karena gagal jantung daripada inhibisi dengan enalapril. LCZ696 juga superior

dibanding enalapril untuk mengurangi gejala dan keterbatasan fisik pada gagal
jantung.
Penelitian ini memberikan bukti yang mendukung mengganti inhibitor
ACE atau ARB dengan LCZ696 untuk penatalaksanaan gagal jantung kronik.
Penelitian

ini

menunjukkan

keuntungan

yang

mentoleransi

mortalitas

kardiovaskular, yang utamanya menentukan ukuran sampel dan untuk menarik

pengaruh secara statistik yang diperlukan untuk mengakhiri penelitian ini dengan
cepat karena kelebihannya. Meskipun dalam praktek klinis, banyak pasien yang
gagal jantung mendapat dosis inhibitor ACE dan ARB yang rendah, kami
memasukkan periode run-in untuk memastikan bahwa LCZ696 dibandingkan
dengan dosis enalapril menunjukkan penurunan mortalitas. Rata-rata dosis
enalapril yang digunakan di penelitian ini (18.9 mg setiap hari) lebih tinggi
daripada atau sama dengan dosis yang digunakan di dua penelitian yang
menunjukkan keuntungan dengan menggunakan enalapril pada pasien gejala
ringan sampai sedang atau berat masing-masing 16.6 mg dan 18.4 mg.
Hasil yang bagus pada penelitian ini berlawanan dengan temuan yang
meragukan pada penelitian skala besar sebelumnya yang melibatkan pasien gagal
jantung, yang menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan outcome klinis
antara enalapril dan omapatrilat (obat yang menghambat ACE, neprilisin, dan
aminopeptidase p). Bagaimanapun, pada penelitian tersebut, omapatrilat
diberikan sekali sehari (mencerminkan penggunaannya pada pasien hipertensi),
meskipun keuntungan farmakologisnya melebihi enalapril pada pasien gagal
jantung tidak dipertahankan dengan interval dosis 24 jam. Pengalaman ini
mengajarkan kita untuk meresepkan LCZ696 2 kali sehari dalam penelitian ini.
Superioritas LCZ696 tidak diikuti oleh perhatian keamanan yang penting;
lebih sedikit pasien yang menghentikan obat penelitian ini atau karena efek
samping pada kelompok LCZ696 dibandingkan kelompok enalapril. Karena
besarnya efek vasodilator, terapi LCZ696 menyebabkan angka hipotensi yang
lebih tinggi, tetapi tidak meningkatkan angka berhenti minum obat karena
kemungkinan hipotensi terkait efek samping. Meskipun efek hipotensi LCZ696
dapat merusak perfusi ginjal, tetapi peningkatan kreatinin serum dan berhenti

mengikuti penelitian karena kerusakan ginjal lebih sedikit pada kelompok

LCZ696 dibandingkan kelompok enalapril. Efek LCZ696 ini pada fungsi ginjal
sama dengan pengaruh yang telah diobservasi pada penelitian eksperimental dan
dengan temuan penelitian omapatrilat sebelumnya. Perhatian keamanan utama
dengan omapatrilat-angioedema yang mengancam nyawa- berhubungan dengan
inhibisi 3 enzim yang mendegradasi bradikinin. LCZ696 tidak menghambat ACE
atau aminopeptidase p, sehingga tidak meningkatkan kejadian angioedema yang
serius pada penelitian ini.
Selama perekrutan kami mengevaluasi pasien yang sudah mendapat dosis
yang bervariasi inhibitor ACE atau ARB dan mereka dapat menyamakan dengan
dosis enalapril yang relatif rendah (10 mg setiap hari) tanpa efek samping yang
tidak dapat diterima. Dosis obat penelitian ditingkatkan sampai level target pada
fase run-in untuk memastikan bahwa pasien kelompok enalapril mendapat dosis
yang menunjukkan penurunan mortalitas. Hanya 12% pasien yang tidak
melengkapi periode run-in karena efek samping, angka efek samping lebih tinggi
[ada kelompok enalapril dibanding LCZ696.
Hasil penelitian ini dapat diaplikasikan dengan luas pada pasien dengan
gagal jantung, termasuk yang sudah mendapat inhibitor ACE atau ARB atau yang
mendapat agen lain tanpa adanya efek samping.
Kesimpulan, inhibisi reseptor angiotensin-neprilisin dengan LCZ696 lebih
superior daripada inhibisi ACE tunggal untuk mengurangi risiko kematian dan
dirawat karena gagal jantung. Temuan yang kuat ini memberikan bukti bahwa
inhibisi kombinasi reseptor angiotensin dan neprilisin lebih superior menghambat
sistem renin angiotensin pada pasien gagal jantung kronik.