RESUME

Abstrak
Obat yang menyebabkan anemia hemolitik imun (DIIHA) sangat jarang
terjadi pada masyarakat. Penyakit ini disebabkan oleh 125 jenis obat. Anemia
hemolitik yang disebabkan oleh obat independen antibodi (in vitro dan in vivo)
sangat susah dibedakan dari autoantibodi yang menyebabkan tipe Autoimun
Anemia Hemolitik Autoimun (AIHA) idiopatik. Obat yang teridentifikasi
menyebabkan DIIHA adalah obat antimikroba (cefotetan,ceftriaxone dan
piperasilin) yang dapat bergabung dengan obat dependen antibodi. Sedangkan
obat yang teridentifikasi menyebabkan AIHA adalah fludarabine. Tidak mudah
untuk mengidentifikasi interaksi obat yang memicu anemia hemolitik imun, satusatunya cara untuk terapi adalah dengan menghentikan obat.
1. Pendahuluaan
Obat diduga sebagai penyebab anemia hemolitik imun pada tahun 1953,
hal ini dikemukaan oleh Snappner yang memaparkan bahwa pasien pansitopenia
dengan anemia hemolitik,yang menunjukkan hasil positif pada uji antiglobulin
langsung (DAT), setelah diberikan mephenytoin (mesantoin).
Harris mendokumentasikan aktivitas dan serologi dari kasus anemia
hemolitik imun karena obat. Obat stibophen yang digunakan untuk mengobati
schistosomiasis. Dengan perlakuan sebagai berikut, pasien diberikan stibophen
selama 10 tahun, selama itu tidak menimbulkan masalah sama sekali. Setelah 10
tahun pasien mengalami hemolisis intravaskular akut. DAT positif dan serum
pasien bereaksi dengan sel darah merah alogenik hanya saat ada pemasukan obat.
Sehingga pada saat obat dihentikan maka kadar hemoglobin pasien akan kembali
normal dalam 20 hari, serologi menjadi negative setelah 60 hari.
Dausset dan Contu (1967) mengulas tentang anemia hemolitik yang
disebabkan karena induksi obat (DIIHA). Ditemukan ada 34 kasus yang
disebabkan karena 15 obat. Worlledge (1969) menambahkan 6 kasus yang sama

dengan obat sejenis. Pada tahun 1980, telah ditemukan 33 obat penyebab DIIHA,
12% dari 347 kasus anemia hemolitik. Pada tahun 1989, ditemukan 50 obat
teridentifikasi dapat menyebabkan IHA. Sedangkan pada tahun 2007 telah
ditemukan 125 obat yang teridentifikasi berpotensi menyebabkan DIIHA.
Banyak sekali laporan kasus pasien yang disebabkan karena terapi anemia
hemolitik (HA) dengan obat tertentu dan anemia hemolitik akan berhenti dengan
sendirinya pada saat obat berhenti diberikan. Namun hal tersebut belum spesifik
untuk mendeteksi anemia hemolitik yang disebabkan karena obat. Diagnosis yang
diperkuat dengan data serologis sangat dibutuhkan untuk mendeteksi apakah
antibodi ikut terlibat atau tidak. 30% dari diskrasia darah yang fatal diakibatkan
karena obat dan 5% (8 dari 171) dari diskrasia tentang obat sudah positif dideteksi
IHA. DIIHA bersifat langka pada masyarakat pada umumnya. Penderita DIIHA
dan AIHA adalah 1:100.000-1.000.000 penduduk.
2. Respons Imun terhadap Obat
Suatu obat akan bersifat imunogenik jika memiliki berat molekul minimal
1000 kDa. Namun beberapa obat tidak memiliki berat molekul sebesar itu.
Sehingga mereka akan bersifat hapten. Obat yang bersifat hapten akan bisa
bersifat imunogenik jika terkonjugasi dengan molekul pembawa berupa protein.
Konjugat tersebut dapat menimbulkan suatu antibodi pada obat saja, terhadap
antigen pada bagian obat maupun terhadap protein carier.
Beberapa obat akan membentuk suatu ikatan kovalen dengan

protein

(membran RBC) yang akan menuju target yang dituju untuk mendeteksi obat
antibodi in vitro. Namun, beberapa obat yang menyebabkan Acuate Intravaskular
Hemolitic hanya memiliki afinitas / ikatan yang rendah dengan protein maupun
dengan sel darah merah.
Walaupun memiliki ikatan yang rendah, namun obat tersebut tetap akan
mengarahkan antibodi pada obat tersebut. Selain itu, antibodi juga dapat
diarahkan menuju metabolit antibodi. Sehingga, sangat penting untuk melakukan
penyelidikan mengenai antibodi obat. Belum diketahui mengapa beberapa orang

memiliki reaksi antibodi pada obat, sehingga memang harus berhati-hati dalam
memberikan obat.
3. Mekanisme yang terlibat dalam hemolisis in vivo dan temuan serologi
terkait.
Tahun 1962, Ackroyd menyarankan agar obat yang bersifat hapten
diberikan pada suatu antigenik baru sebagai tambahan pada platelet, sehingga
menyebabkan antibodi berikatan dengan dengan obat jika obat tersebut terikat
pada membran sel.
Tahun 1952, Miesch menyarankan sebuah teori alternatif, antibodi akan
bereaksi dengan obat membentuk suatu obat anti kompleks imun. Namun
beberapa obat seperti kina dan quinidine tidak memiliki ikatan yang kuat terhadap
membran platelet. Dengan melakukan beberapa percobaan, maka ditemukanlah
antibodi penisilin pada tahun 1958. Sel darah merah yang berinteraksi dengan
penisilin akan mudah untuk mempersiapkan in vitro dan dapat digunakan sebagai
pendeteksi IgG dan IgM penisilin antibodi. Namun setelah beberapa tahun
kemudian, ditemukan bahwa IgG penisilin pada sel darah merah akan
menyebabkan DAT dan menyebabkan kehancuran pada sel darah merah yang
dilapisi oleh IgG tersebut.
Tahun 1966 telah ditemukan bahwa beberapa obat (metildopa) dapat
menyebabkan autoantibodi. Hal ini menyebakan terjadinya AIHA atau mungkin
IHA. Kemudian muncullah suatu mekanisme modifikasi membran yang
dilakukan oleh Garraty dan Petz yang menunjukkan bahwa beberapa obat dapat
mempengaruhi membran eritrosi sehingga menimbulkan sel darah merah yang
bersifat nonimunologiccaly.
Antibodi IgG dan IgM yang terlibat pada DIIHA terdiri dari dua jenis, yaitu :
a

Dependent obat
Yaitu antibodi akan bereaksi dengan sel darah merah in vitro dengan
bantuan obat.
Independent obat.

Yaitu antibodi akan bereaksi dengan sel darah merah tanpa kehadiran obat
obatan tertentu.
Sel darah merah yang telah bergabung dengan Imunoglobulin, jika
berikatan dengan Fc reseptor pada makrofag akan menyebabkan penghancuran
kekebalan. Tahun 1970, pendekatan modern belum memecahkan masalah
pembentukan autoantibodi sel darah merah. Tahun 1971, ditemukan sebuah
sefalosporin golongan pertama. Hanya sedikit pasien yang mengidap penyakit
anemia hemolitik karena induksi sefalosporin.
4. Diagnosis dan Pengobatan DIIHA
Pasien dengan DIIHA biasanya disertai dengan hemolisis intravaskular
akut setelah menerima obat, atau hemolisis ekstravaskular ringan, kadang-kadang
dimulai setelah bulan terapi. Tanda klinis DIIHA mirip dengan anemia hemolitik
imun lainnya. Pasien yang mengalami hemolisis akut setelah pemberian obat
biasanya dikarenakan ada riwayat pemakaian obat-obatan (misal ceftriaxone)
sebelumnya tanpa adanya masalah dan mungkin dikarenakan obat antibodi yang
diberikan sebelumnnya belum memasuki episode hemolitik didalam sirkulasi.
Jika pasien tidak memiliki riwayat mengkonsumsi obat sebelumnya,
diperhatikan riwayat setiap biokimia obat terkait, karena mungkin pasien tidak
menyebutkan obat yang non-resep. Hal tersebut lebih kompleks dibandingkan
menyatakan obat-obat umum seperti cefotetan untuk pengobatan DIIAH sehingga
menyebabkan anemia henolitik menjadi parah yang terjadi dalam beberapa hari
dengan obat dosis tunggal (misal, setelah penggunaan profilaksis dalam
pembedahan) pada pasien yang belum pernah menerima cefotetan sebelumnya.
Hal tersebut dikarenakan kelemahan antibiotik cefotetan untuk dideteksi dalam
plasma sekitar 75% dari individu acak.
Antibiotik tersebut bisa ada di dalam plasma dikarenakan di Amerika
Serikat, antibiotik tersebut ditambahkan ke pakan ternak dan diberikan kepada
ayam dan sapi dengan profilaksis. Dengan demikian, dosis tunggal cefotetan

dapat menyebabkan respon imun sekunder dengan dampak klinis yang tak
terduga.
Di berbagai tulisan yang membahas DIIAH tidak memiliki bukti yang
cukup untuk mengkonfirmasi keterkaitan obat tersebut dengan penyakit anemia
hemolitik. Kebanyakan tulisan berdasarkan pada diagnosis yang ada, yaitu anemia
hemolitik terjadi setelah obat diberikan dan akan berakhir ketika obat pemberian
dihentikan. Hal tersebut kurang mendukung, sehingga perlu dilakukan suatu
penunjang diagnosis, yaitu melakukan DAT. Biasanya hasil DAT akan positif pada
kasus DIIAH, dan kasus dengan hasil DATs negatif jarang ditemui.
Di Amerika Serikat pemeriksaan menggunakan DAT telah rutin dilakukan
menggunakan anti-IgG dan anti-C3. Hasil positif ditunjukkan dengan adanya antiIgG, anti-C3, ataupun keduanya yang ditemukan pada DIIAH. Jika serum /
plasma pasien dan eluat dari sel darah merah DAT+ pasien mengandung obatindependen antibodi (autoantibodi), WAIHA idiopatik harus dipertimbangkan
terlebih dahulu lebih umum daripada DIIHA.
Tidak mungkin membedakan serologi WAIHA idiopatik dari DIIHA yang
dikarenakan obat-independen antibodi. Satu-satunya cara untuk mendukung
diagnosis adalah melihat adanya remisi hematologi yang terjadi setelah
penghentian obat. Hal ini biasanya jelas dalam 1-2 minggu. Kesulitan utama yang
dihadapi adalah seringnya pemberian steroid segera setelah penghentian obat,
sehingga sangat sulit untuk mengetahui adanya remisi yang terjadi karena obat
dihentikan atau karena steroid dimulai.
Jika serum / plasma pasien, atau eluat dari sel darah merah mereka tidak
bereaksi dengan sel darah merah deteksi antibodi dan riwayat sangat
menunjukkan DIIHA, maka pencarian ketergantungan obat-dependen antibodi
harus dilakukan. Hal tersebut tidak mudah karena dibutuhkan pengalaman serta
keahlian untuk mendapatkan interpretasi hasil yang baik. Jika suatu obat telah
telah terbukti kebenarannya menjadi penyebab DIIHA, publikasi yang relevan
cukup memberi detail teknisnya, tapi jika tidak buku dapat memberikan yang

lebih rinci. Tapi jika suatu obat belum diketahui menjadi penyebab DIIHA, akan
menjadi hal yang sulit dan perlu dilakukan penelitian. Hal tersebut membutuhkan
tangan-tangan laboratorium yang memiliki keahlian dalam bidang tersebut.
Hal utama adalah jika pasien mengalami anemia, selain transfusi, yaitu
dengan penghentian obat yang dicurigai sebagai penyebab. Ada data terbatas yang
menunjukkan bahwa steroid memiliki efek apapun ketika anemia hemolitik tidak
autoimun. Sebagian besar laporan kasus di mana steroid muncul untuk membantu
dikacaukan oleh penghentian simultan obat. Sebagian besar obat dibersihakan dari
sistem dengan sangat cepat, pengecualian untuk cefotetan sebagai penyebab
anemia hemolitik sering berlanjut lebih lama dari yang diharapkan setelah obat
dihentikan.
Davenport et al. menemukan ikatan yang tegas antara cefotetan dan sel
darah merah pasien yang menerima cefotetan, dan ikatan cefotetan-RBC ini dapat
dideteksi sampai 98 hari setelah dosis terakhir obat. Walaupun sebuah
cephalosporin menyebabkan DIIHA dan dapat disembuhkan jika obat dihentikan,
belum tentu berefek sama dengan cephalosporin lainnya.
5. Karakteristik DIIHA Yang Paling Umum
Prosentase obat yang banyak menyebabkan penyakit DIIHA adalah 42%
antimikroba, 16% non-steroid anti peradangan, 13% antineoplastics dan 6% anti
hipertensi/diuretic. Prosentase obat antimikroba yang paling poten adalah 53%
cetofetan, 16% ceftriaxone.
a. Sefalosporin
Sefalosporin generasi pertama (sefalotin, sefaleksin, dan cefazolin)
menyebabkan DAT positif tetapi belum tentu menyebabkan DIIHA.
Sefalosporin generasi kedua (sefamandol, cefoxitin, cefaclor, cefuroxime, cefonicid, cefotetan, dan cefmetazole). Generasi ketiga sefalosporin
(sefotaksim, cefoperazone, ceftizoxime, ceftriaxone,

dan ce xime fi),

ceftriaxone merupakan penyebab DIIHA . Belum ditemukan adanya

dindikasi yang diakibatkan sefalosporin generasi ke empat.

b. Cefotetan
Lebih dari 50% kasus DIIHA disebabkan cefotetan.

Ada 18% korban

jiwa dan 8% gagal ginjal. 59% dari kasus yang dikaitkan dengan
penggunaan profilaksis cefotetan (60% terkait dengan operasi), hanya
18% dari pasien telah menerima cefotetan secara langsung. Hal tersebut
dapat berhubungan dengan temuan adanya antibodi cefotetan pada pasien
acak dan donor darah. Diketahui pada beberapa kasus di mana cefotetan
dengan dosis tinggi akan menyebabkan anemia hemolitik yang fatal.
Diagnosis yang benar dari DIIHA dibuat secara retrospektif.
c. Ceftriaxone
Ceftriaxone adalah obat yang paling umum. Beberapa

anak riwayat

intravaskular HA (misalnya, hemoglobin menurun 1 g / dL dalam waktu 12 jam dari menerima ceftriaxone) sehigga sekitar 50% memiliki HA fatal.
Anak-anak yang selalu menerima ceftriaxone sebelumnya, DAT biasanya
positif, dan antibodi ceftriaxone terdeteksi dalam serum pasien. HA
berefek dalam orang dewasa,penurunan hemoglobin kurang terjadi dan
tidak terjadi dalam beberapa jam setelah menerima obat dan efek kematian
jarang terjadi.
d. Piperacillin
Piperacillin adalah penisilin semi-sintetis. Antibodi untuk piperasilin
diharapkan bereaksi dengan antibodi penisilin (misalnya, serum dan eluat
reaktif dengan sel darah merah berlapis obat). Piperacillin sering
digunakan campuran dengan azobactam, sebuah -laktamase inhibitor, di
Amerika Serikat sebagai Zosyn (Wyeth, Philadelphia, PA) atau negaranegara lain sebagai Tazocin (Wyeth) untuk mengobati infeksi serius.
Antibiotik gabungan aktif melawan banyak bakteri Gram-positif dan
Gram-negatif, termasuk Pseudomonas aeruginosa. Sel darah merah
berlapis Zosyn bisa reaktif karena dua alasan yaitu karena antibodi untuk
piperasilin dan

nonimmunologic adsorpsi protein karena komponen

tazobactam , meskipun tidak dilaporkan, antibodi untuk tazobactammust

juga dipertimbangkan. Leger menunjukkan bahwa piperasilin memerlukan
pH tinggi untuk melapisi sel darah merah secara optimal. Plasma dari 91%

dari donor dan 49% dari pasien, tanpa anemia hemolitik, aglutinasi
berlapis piperasilin sel darah merah. Plasma dari pasien dengan anemia
hemolitik direaksikan dengan sel darah merah yang tidak diobati dengan
adanya piperasilin.
e. Analog purin nucleoside
Sebagai contohnya adalah Fludarabine dan Cladribine, keduanya
menyebabkan produksi RBC autoantibodi dan AIHA.
6. DIIHA mengikuti transplantasi
Anemia hemolitik relatif umum terjadi setelah transplantasi, dan
diantaranya menyebabkan penyakit imun dan beberapa memiliki penyebab
nonimun (misalnya, sindrom uremik hemolitik). Anemia hemolitik imun dapat
menjadi alloimun (misal, reaksi transfusi hemolitik dan penumpang sindrom
limfosit); autoimun (misal, AIHA, aplasia sel darah merah ) dan DIIHA.
DiGiuseppe et al. Melaporkan, pada anak yang menjalani transplantasi hati
pada umur 1 tahun, ia berhasil dipertahankan pada siklosporin selama 4 tahun
kemudian beralih ke tacrolimus, yang meningkat dari 2 mg ke 8 mg. Ia
mengembangkan AIHA, hemoglobin turun menjadi 3,5 g / dL setelah transfusi
satu unit sel darah merah, dan pasien meninggal. Otopsi mengungkapkan PTLD
klinis tak terduga.
7. Kesimpulan
Kasus DIIHA jarang terjadi. Meskipun jarang, para hematologis harus
menyadari obat yang paling umum dan memiliki karakteristik penyebab anemia
hemolitik yang berat dan kadang-kadang fatal. Untuk mendapatkan diagnosis
yang benar tidak mudah, bahkan ketika ada hubungan temporal yang baik untuk
obat tertentu. Sebuah DAT positif adalah petunjuk pertama, tetapi bantuan dari
laboratorium yang memiliki pengalaman di bidang ini sering diperlukan untuk
mengkonfirmasi terjadinya suatu peristiwa berkenaan dengan sistem imun tubuh
terhadap obat tertentu.

Pengobatan biasanya sederhana, hanya dengan menghentikan obat yang

dicurigai, meskipun dalam kasus yang parah, transfusi dan mungkin pertukaran
plasma mungkin diperlukan. Jika obat (misalnya, fludarabine) telah menyebabkan
anemia hemolitik autoimun, maka steroid atau obat lain biasanya digunakan untuk
WAIHA dapat membantu setelah penghentian obat. Ada sedikit data (jika ada)
membuktikan bahwa steroid membantu ketika anemia hemolitik disebabkan oleh
ketergantungan obat-antibodi (misalnya, sefalosporin atau piperasilin).