CAPITULO 21 5 Biossintese de Lipidios Os ipiios desempenham uma grande variedade de funges ce Tulaes, inclusive algurnas que apenas recenternente foram 160: nbecidas. Fes 0 a forma principal de armazenamento deene:- g{2 pa maioria dos organismas, bem como os principais consti- times das membranas celulites. Os lipilios expecializades funcionam come pigmenios (retinal, caroteno), co-atores en siméticos(vitamina K), detergentes (sais biliare), transport sores (doliedis), horménios (derivados da vtamina D. hormé nis sexueis), mensogciros intra cextracelulares (eizosendides ¢ decivados do foslatiditinositol) e, ainda, fancionam como dn , O produto dessa condensagao é umm gr po acila de seis stomos de carbono, ligade covalentemente a0 ‘grupo —SH da fosfopantoteina. O seu grupo B-ceto ¢ reduzido ‘os tras passos cubsequentes do cielo da sintase para liberar a acils com cadeia saturada de seis Stores de carbon, exatamen, te como no primeiro cielo de reagées. Sete ciclos de condensagio & reduce produzem 0 grupo palmitoil saturado com 16 carbonos, ainda ligado 3. ACP. Por rasies ainda nao bem entendidas, 0 alongamento da cadela ge- ralmente para nesse ponto, ¢€ liberaclo 0 palmitato Livre da molécula de ACP pela agdo de uma atividade hidrolitica existen- te no complexe da sintase, Tambéim sto formadas pequenas quantidades de icidos graxos mais longos come 0 estearato (18:0). Em certos vogetais (coqueitos e palmeiras, por exernplo), 4 terminagio da cadeia ocorre mais cedo: até 90% dos dcidos igraxos dos dlecs dessas plantas possuem cadeias com compri- Imeatos de 8 € 14 carbonos, 8 rea global para a sfotese do palmitato a parti de ace- LCOA pode ser repartida em duas partes, Primeira a formagao. dd sete molésulas de malonil-CoA: 7 AcclLCah + + TATP—> 7 malonil-Co4 + 7ADP+7P, (21-1) entio sete ciclos de condensasio e redusior Acatl.CoA + T malonil CoA | MINADPH © 14? —+ palate + 7CO,4 8CoA + MNADP 46,0 (21-2) © processo global (a soma das Pquagoes 21-1 ¢ 21-2) é: I Acel-Co 4 7ATP 4 LANADPH + 14h —+ pulmitaio + 8CoA + 9#,0 + ADP 478, + LINADPY QL) A bicssintese de Scidos graxos como o palmitato requer a8 sim acetil-CoA e © fornecimento de energie quimica em duas formas: o grupo de transferéncia potencial do ATP e« forga re- utora do NADPH. O ATP ¢ necessirio para ligar 0 CO, a0 ace- UikCoA durante sintese do malon'I-Co;o NADPH énecessa- ‘Ho para reduzir as duplasligagtes. Voltaremos logo a essas fon tesde acctil-Co ¢ NADPH, masantes vamosestudaraestrutura do notével complexo enzimético que catalisa a sintese dos éci= dos granos. c at Grupo buts S B-CetoacACP Figura 21-6 —Iniclo da segunda rodada do ciclo da sintare dos fe- dos graxes. O giupo bulil esd no crue Cys —SH.O qiupe mari ue esté entrendo & primsio ligado 30 grup9 —SH da panei, NO asso de condersacan todo 0 grape curl igado a Cye SH toca pele gruno carbo do residuo de maloril« este ¢ perdido como COs verde. Ese paso #andlogo ao pass) na Fguta 21-5 0 proto, un ‘tupo p-ceteaa ae ses atomos da carbone, contém agore quate cabo os denwados do maloni-CaAe dos detivadas do aceti-CoA que noe ran a waco. O grupo fcetoxl agole passa ples pasion @) ate @, ome ra Puta 21-5 A dcido graxo sintase de alguns organismos @ constituida de proteinas multifuncionais (Os sete sitios ativos para a sintese de dcidos graxos (ses enzimas, ‘€3 ACP) estao em sete polipeptideos separados da Scido graxo sintase da E.coli ede alguns vegeta (Fig. 21-7). Nesses comple xos, cada enzima é posicionads na sequencia de reagoes com 0 seu sitio atv proximo daquele que a precede e do sitio ativo da encima seguinte. O brago flexivel de pantoteina da ACP pode chegar a todos os sfios atvos, ¢ ele tansporta a cadeis do acil- sgraxo em ctescimento de um sitio para o pr6ximo; os incermedit-Boctrias veges Soe tvidades em ste poling lens sepataos Levedoras Seto atvadades em dois poligptalees separados Vercebrados See ales em a fice peipeptides eande Fgura 21-7 ~ Estrutura das sintazes dos acidot graxos. A acco 17970 sintase de bactéres e vegetais € um compiexo ce sete polpept thos verertes, Na lovedura, todas as sete atldadesloraleam-s= em apenas dos celipeptidecs, enquarta nes vertebrados em um unico oipentceo orance. Calas animaic€ Alas de leveduras Citosal + Procusdo de NADPH (via fa pemiones fost © cerwima mila) + [NADPH}/(NADP) ata + Primceonesdgion dus + Siatese de aides prawn Figura 214 Mitocodria * Sem oxidagie dos cies gras | + Onidagao dor seas grazor + Prodan de aeet-CaA + Sintese de corpor cetonicos 1 Sineue de eseros (timo estagos Aumento da codcin dos Scion gra 605 ros nao si liberados do complexo enzimatico até que scia ob: do © produto final, Como nos casos que encontramos nos capi tulos anteriores, essa conalizagio dos intermediarios de um s tigativo para o proxime aumenta a eficiéncia do procesto global. AAs acido graxo sintases da Tevedura e dos vertebrados sa0 ‘também complexos multienzimsticos, porém a sua integragao & ainda mais completa que na E. coli e nos vegetais. Na leveduts, ‘5 sete sitios ativas lstintos localizam-se em apenas dois poli- peptideos multifuncionais muito grandes.e nos vertebrados, um. “nico polipeptideo grande (M, 240.000} contém todas as sete atividades enziméticas, bem como a atividede hidrolitica que libera 0 écide graxo da porgio ACP do complexo enaimitico. A forme stiva dessa proteina multifuncional é um dimero (M, 480,000) no qual as duas subunidades identicas estdo dispostas, ‘cabega com cauda” formando dois sitios ativos nas interfaces. CO alongamenta da cadeiaacila em crescimento em ura subuni- dade ¢ catalisado por sitios sitzados na outra subuniiade, A sintese dos acidos graxos ocorre no citosol de muitos organismos, mas ‘nos vegetais ela ocorre nos cloroplastos [Nos eucariotos superiores, 0 complexo da scido gras sintase & encontrado exclusivamente no , presente na maioria dos tipos celulares de snaferos, taca os fosfolpidios de membrana iberando oara- ‘quidonato, 20414") de se ligagio com 0 carbono do meio do glicerl. Um grupo de enaimas presentes no reticulo endo- pleemético liso converte © araquidonato em prostaglandinas, fm umn processo que se inica cam a formacto de PGH, 0 pre- cursor imediato de maites outras prostaglandinas etromboxae hos (Fig. 21-163), As duas reagoes que leva até PGH; envol- 4 de oxigen molecular ambos si catalsados por tuma encima bifuncional eidoxigenase (COX) também chame~ da de prostaglandina Hi sintase. No primeiro dos dois pasos a atividade cicloxigenase intzoduz oxigénio molecular na molé- cule convertenco araquidonato em prostaglandina G, (PCG) (© segundo pass, catalisado pela atividade de peroxidase da en- zima bifuncional, converte PG; em PCH, A aspirin (acetiss- liiats Fig, 21-16b) inativa ireeversivlmente essa enzima(in- pedindo atsim a sintete de prostaglandinas ¢ romboxanos) por aceflagio de um residuo essencial de serina, 0 que bloguela 0 Sia cataltco, © ibuprofen, um anti lamatério nio-esterdi- delargamente usado (NSAID; Fig. 21-16e) éume droge que tam bbém age po inibigdo da mesma enzima,A descoberta recente da exsténcia de dus isozimas COX levou &esperanga de que po- A-OHF B+ HO onde AH € 0 substrato principal ¢ BH 0 <0-subs Sn tyato. Come a maioris das monoxigensses cxtalsa reayOes nas quais 0 substraty principal torna-se hhidroxilado, elas também si0 charmadas de hidre- Ailoses. Algumas yezes s20, tambem, chamedat de oxidases de fungao mista ou oxigenases de Fungi ‘mista, para indicar que oxidam dois substrates d= Ferentes simultanearente (note que o emprege de “oxidase” € um desvie do significado geral desse Os tromboxanos, como as prosiaglandinas, contém um anel de cinco ou seis dtomos,¢ a via que leva do araquidonato até ‘e8sas duas classes de compostos ¢, as vezes, chamada de via “ci: clic’ para distingui-la da via “hinear’; que leva do araquidonato avé o8 leucotrienos que sto lineares (Fig, 21-17). 4 sintese dos leucotrienos comeca com a agao de varias lipoxigenases que ca lalisam a incorporagio de oxigenio molecular no arequide- hnato, Esses enzimas, encontradas nos leucécitos, caragao, cére- bro, pulmdo e baco, sia oxidases de fungaa mista que empre- gam 0 citocromo P-450 (Adendo 21-1). Os virios leucotrienos dhiferem na posigo do perdxido que ¢ intriluride por essas lie axigenases. Essa via ineer de araquideato, diferentemente das vias ciclicas, nao é imbida pela aspirina ou por outras drogas aatiinflamatorias nao-esteroides. ‘Tambem os vegetais fazem derivar des acids graxos subs- ‘ancias sinalizadoras importantes. Como nos animmais, um pas- so-chave na iniciagdo da sinalizacio envolve s ativagao de uma fosfolipase especifica, Nas plantas, 0 dcido graxo produzido € 0 linelenato. Uma lipexigenase cataisa entéo o primeira passo em lum via que converte linelenate en jasmonato (Fig, 21-13). Fan 402s sinalizadoras do jasmonato foram identiticadas na defesa contra insetos, resistencia a patogenos fuingicos e na maturagio do plea. © jasmonaco também afeta a germinacao das semen- es, 0 crescimento das raizes ¢ 0 desenvolvimento de frutos & sementes, 8 Jasmonate Biossintese dos Triacilglicersis ‘A maior parte dos écidos graxos sintetizados ou ingerids por lum organismo tem um de, dois destinos: incorporasao em i= acilglicerdis para armazenamento de energia metabolica ou inou Dependdenda da natwreza do co-substrato, exis sean diferentes classes de monoxigenases. Algumas usam flavina nucleotideos reduzidos (FMINE, ou FADH,), outras usam NADH ou NADPH e, ainda, ‘outras usama-ceteglutarato como co-substrato. A enzima que hidroxilao ane fn! da fenilalanina para formar a tirosina € uma monoxigenase que tem como co-substrato 2 tersidrobiopterina (veja Fig 18-22), Esta €a envima defeiiuosa na doenga gené tica humana chemada feriletoniiia, ‘As reagdes de monoxigenagie mais numerosas & ‘mais complexas s20 aquelas que empregam um tipo ide heme-proteina chamadla itecromo P-$50. Em tgeral, ese tipo de citocromo esté presente no ret alo engoplasratice liso € nio nas mitocondrias. (Como a eitocrome oxidase mitocondrial, 9 citoero- -mo P-450 pode reagie cam 0 O; € com o manéxido de carbon, mas pode ser diferenciado da citocro- imo oxidase porque o complexe de sua forma red: ida com © monoxido de carbono exibe uma forte absorgaa luminesa er #30rm: dal ¢-nomte P-456. © Gitoczome P-450 caalisa as reagées de hidro- silasdo nas quais umn substrate organieo RH ¢ hi ‘Grexilado para ROH incorporando um stomo de (SABE Onidade Reduzido, RH ¥ je . nape edwits ovdade ‘on Figura coniginio do Os 0 outro étomo de oxiginio ¢ redu- ido até H.O pelos equivalentes redutores fornec: dos pelo NADH ou NADPH, mas usualmente pas- sades para-¢ P-450 par ura proieina ferro-enxofre; ‘AFigara 1 mostra umm esquema sinplifcad de me ‘canismo da agdo do citocromo P-430, 6 qual tem passos intermediatios ainda nao completamente entendicos Na realidaceo citosromo P-450¢ ura familia de proteinas muito semelhantes entre si viias cent has de membros dessa fain de peoteinas jt s20 conhecidas, cada uma com ciferente expecifcidade ‘pata © substrate, No edrtex adrenal um citocromo P-450 especitico participa na hidroxilagao dos cesteroides para Lberar os horménios adrenocort ‘ais, por etemplo (Fig. 21-44). 0 ciocromo P50 também € importante na hidroxilagdo de muitas drogas diferentes, somo os barbiturates ¢ outros xe nobioticos (substancias que sio estranhas 20 org nismo), paricularmente se els sao hidrofobicas © telativamente insoliveis, © carcindgeno ambiental benzolajpireno (encontrado na funtses do. cigar ro) softe, no curso de sua detexficagao, uma hid silagao que € depenulente do ctoctote PASO, A hic droxilagao de compestas estranhos ao organismo tuansformam esses compostos em subsincias mais sokiveis em igus, o-que permite sa eliminagao na tring, Infelamente, a hidroxilagao de alguns com- ppostos os convertem em substéncias txica, sub vertendo o sistema de detoxicago. ‘Asteagoes descritas neste capitulo, catalisadas por oxidases de fongao mist, sto aquelas envolvidas nt Aessaturagio do aci-CoA graxo (Fig. 21-14}; sinte= se de eucotrienos (Fig, 21-17), sintese de plasma stnios (Fig. 21-28), converso do esqualeno em co lesterol (Fig. 21-85) ¢ sintese de hormanios exterdt- dls (Fig, 21-4). corporagio em fosfolipidios componeates de membramas. & teparticao entre esses dois destinos alternativos depende das necessidades do organismo, Durante © crescimenta corporal ripido,a sintese de novas membranas requer a sintese de fos- falipidios de membrana: os orgonismes que dispem de um suprimento abundante de alimento, mas nao estdo em cresc: mento, derivam a maior parte dos seus dcidos graxos para a satese das gorduras de reserva. As vias de armazenamento dos, lipidios eas varias classes de fosfolipidios de membrana come- ‘gam no mesmo ponto: a formagio de ésteres acil-graxos do, glicerol, Discutiremos primeiro a via até os triacilglicerois ¢ sua regulscao, 0s triacilgliceréis e 05 glicerofosfolipidios sho sintetizados a partir dos mesmos precursores Os animiais podem sintetizar ¢ armezenar grandes quantida- des de triailglicerdis para 0 seu emprege posterior como com- bustiveis (vela Aderdo 17-1). Os humanos podem armanezar apenas poucas centenas de gramas de glicogénio nas células rmusculares ed figado, uma quantidade apenas suficiente pere suprir as nevessidades de enezgia corporal por 12 horas. Em contraste, a quantidade total de triacilglicerdis em um homer de 7Okg ¢ compleigao média ¢ perto de 15g, 0 suficiente pars suprir as necessidades basais de energia por 12 semanas [yeja Tabela 23-4), Os tiscilglicerois possuer 0 mas alto contetido em, cenetgia dos nutrientes armazenaclos — mais do que ~38KI/g, Sempre que os carboidrats s20 ingeridos além da capacidade de armazenamento na farma de glicogenio, eles sio converti- Gos em triacilglicerdis e armazenados no tecido adiposo. As plantes também produzem triacilglicerdis como combustivel rico emi cnergia, que sio armazenados, principalmente, nas fr tas ¢ sementes. (s triacilglicer6is ¢ 08 glicerofosfolipidios, como a fosfat diletanolamina, compartilham dois precursores (os acil-Coa {graxos eo glicerol-3-fosfato}e varios passos enzimaticas em suas respectivas vias de biossiatese nos tecidos animais.O glicerol-3-oz Fesfoliidio contend araquiconate isotope JO prquidonato, coo A? cOO" i Ox Aspisina COX acetitada Salicilato, G5, ® Sa Ze ito gn 238d auton sgn «wonorto Ot ote te a stages de ccloxigoase de peroxdase da COX também charnada de prbsialainasitase catalan 9 produto de PGH, a precursor db ‘emai proseclandnas € tiomboxaros, tb) & aspirna Inbe a prmewa reacio por acctlagso de um resid easencal de serra de eraine te 0 ‘huroiena tambem inibo ese passe, provavelmente por mimetizar a estrutura do substrate cu de i niermedhdt a eacae ok LO ARR ei eee oe bh Figura 21-17 — A via “linear” do araqulidenato até leucotrienes.{esfato pode ser formado deduas maneires (Fig.21-18), Ele pode ser gerado da ditdroxiacetona fosfato que aparece durante a gli- cilise pela acio da glicerol-3-fosfato desidrogenase citosolica ligada a0 NAD; no figado ¢ no rim cle também ¢ formade do glicerol pela acio da glicerol quinase. Os outros precursores dos, ‘wiacilglicerdis sio 0s acl-CoA graxos, formados dos dcidos gra xo pelas acil-CoA sintetases (Fig. 21-18), as mesmas enzimas responsaveis pela aivacao dos acids graxos para s froxidagio (oeja Big. 17-5). (© primeino estagio na biossintese dos triacilglicerdisé aac lagao dos dois pruposhidroxila livresdo L-glicerol-3-fosfato por Glicoxe Gon c=0 Dinroniacetons festno L aot Acid fostaidivo 613 <éuas moléculks de acil-CoA graxo para liberar o diaclglicerol 3-fosfato, comumente chamado de acido fosfatidico ou scido fostadidato (Fig. 21-18). Embora o Acido fostatfdico ocorra apes nae er quantidades muito pequenas nas células, ele é um inter: medirio central na biossintese dos lipidios e pode ser conver. tido tanto em triaciiglicerdis como em glicerofosfelipidios. Na via que leva aos riacilglicersis, o écido fosfatidicn & hidroisa do pelo acid fosfatidico fosfatase pare formar um I,2-diaci: slicctol (Fig. 21-19). Os diaclglicerdis sio entao convettidos ‘em triacilglicerdis por transesterificagio com um terceiro ae CoA geaxo, cH.0H HOH Glicerl i (HL0H ape ° 1) oe o L-Glicetol:3-fstato me at ee const coo” >CoA-St b __| Figura 21-18 A via blossintetica do cio Fosfatidice. Os grupos acl-araxos so primetemente atvacos pals formagdo de moécuas de a.com {70 cue dopots so raretedas para uma Igagse ester cam a L-gicero}-+-fosiato, formado em uma ou outta ts dua ves mostadas. O Bodo sfoideo & mosvado ag coma estereoquimca coveta em C-2 oe molkcua do gicero. Para eccramia de espago nas figuras subsequentes Ce ‘ambom na Hg 21-15) ambos os pas otlgtanas das gierofestelpidies e todos 0518s grupos aca dos tinclaicerGis so mostiodos projptand> sepee deta,14 Adendo 21-2 Figura 1 © alivio esta no sitio ative Em todo o mundo, witnares de tonoladas de aspiri- ra (acetibaliclato) s20 consuraidas todos os anes para o alivio de dores de cabega, misculos dolori- dos, artienlagoes in‘damadas febre, Como a api nna também inibe a agregaqzo de plaquetas e a coa- golagio de sang, ela tambem € emipregada em doses pequenas para tatar pacientes com risco de softer infarto do miocrdio, As propriedades medi nals das substincias conhecidas come salicilatos, inclusive @ apitina, foram descrtas pela primeiea ver pela citncie ecidental em 1763 quando, na In- aterra, Edmond Stone notou que a cases do sal aguciro Suféc alba era efeciva contra febees e dores Por volta de 1830 os quimios aleriaes purifcaram ‘95 componentes ativos extraides do salgucira ¢ de otra planta rica em saleilator, 0 arbusto Spiraea ubmaria. Na virada do séeulo, a aspirina (nome for mado pora de acti spirde Spies, jalavraale- sma que designa o dcido cetirad da Spiraea) j4 era largamente empregada. A aspirina ¢ uma das subs tdmiias NSAID, sigla formada de parce das palavras inglesas“nonseroidal anti-inflamatory drugs? (dro. 26 antiinflamat6rias nio-esterdides); outras drogas desse grupo so © ibuprofen, o acetaminofeno ¢ 0 naproxen (Figuea 1), todos eles vendidos ivremen- fe de forma legal. Infelizmente 2 aspirina pode ter ceitos coleterais graves comp sangramentos esio- ‘maceis, insuficiéncia renal e em casos extremos, morte. Fm breve, novas NSAIDs com os eet be isos da asprina mas sem seus colaterais indese ives estardo & disposieao da medicina, & 4 Aspiring (acetic) ‘A aspirina e outtas NSAIDs inbem a atividade ddacicloxigenase da prostaglandina H,sintase (tam bem chamnada COX. de cicloxigenase) que adicin. na onigénio molecular a0 araquidonato para iniciae 8 sintese das prostaglandinas(voja Fig, 21- 16a). As prostaglandinas regulam muites processos fio logicos incluindo agregacto das plaques, contra- ‘20 uterina, dor, inflamacdo e seczegdo de mucinas {que protegem a mucosa géstrica contra 0 écido as enzimas proteoliticas secretados 10 estima, A invitagdo estornacal que € um efeito secundario ‘comum nos tratamentos com a aspirin resulta de sua interferencia coma secrecio da musina gstrica, ‘Nos mamiferas existem duas isozimas da pros tlandina Hasintase, COX-1 e COX-2. Flas tem fun Ges diferentes mas seqiiéncias de aminodcidos ‘muito similares (idéntieas em 60% o 65%) mec: nismo de reagao tambem similar er ambos os cen tras cataliticas. A COX-1 ¢ responsave pela sintoe das prostaglandines que regulam a secreqo am ‘ina pastrica © a COX.2 pelas prostaglandinas que farem a intermediaga0 dos procesios como infla ‘magi, dor e febre. A aspirina inibe as das i802 -mas quase igualmente, assim. somente uns daseque seja suficiente para reduzir um processo inflamat: Fo também pedera provocar ieritagdo da mucowe do esiomaga, Numerosas pesquisas so atualmente Uisiglas para o desenvolvimento de novas NSAIDs {que sejam imbidores especificas da COX-2 wirias elas deverao estat disponiveis, Acctaminofeno ctygh ad ‘ ; gt it615 re (a ant ‘ Figure 2 ~ Estrutura da COX-1 determinada por cistalografia de raios X. Esta enzima ¢ composta por {do iroromeras dontces, ad ecnda) cata um dels contenico {is doruiios urna ancora conssteice ke ‘quatro hilices anfpstices, um segundo domino que de iguma tora se parece 2 um domino do fator de “restimenta epiderico, o domi calalica contendo as etvidades de Ccloxioerasee pereidase bem como canal hidtoebico na val subsrat (araquidonato) se Iga. 0 heme que & pee do sto aia da peroncse tests em wermelho © um residuo mportante (yr ™| ro sto atwo 42 cicenigenase esta em cor azu-turquesa ‘Outtos ests cataliicos importantes inluem: Arq” lazubescuro), 5° (verde) © See™ temareo}. Um ribicer 3 efaga anbinflamatoria nao-esterone ineldora (iuorbiprofeno, er alaranaca), Logue Ge frre cvidente 0 acesso a0 sito de angdo do substrate, © desenvolvimento de inibidores especificos da COX-2 tem side auxiliado pelo conhecimento de talhado da estratura tridimensional da COX: (Fie 2), Basa proteina€ um homoxiinera, Cada m0 romero (44, 79.000) tem um dominio anfipstico {alaranjado que penetra mac nao atravessa a mem- bana do reticulo endoplasmaticn; isso ancora a en zima no lado luminal do reticulo (oma topologia incomum — em geral as regides hidrofSbicas de proteinas integrais de membrana atravessam toda a bicamada), Os Goi siti catahticos estao no domi- tio globular fazul) projetando-se no Kiimen do re- ticle endoplasmitico. ‘Ambas, COX-1 e COX-2, ttm esteutura tercidria «e quaternaris quate idénticas, mas existem diferen- {28 ats no canal hidrofibico longo que se estende ‘la membrana interior superficie do kamen. O ¢a- nal inclu os dois sitios cataliticos o ¢ presumido ser ‘sitio de ligaso para o substrate hidrofobico,0 arz- guido. & posse localizaro sitio de Higagdo para ‘asNSAIDs por meio dactistalizagiode COX-I nappre- senca de uma dessus substineias,o fluorbiprofeno. Ligads a enzim, essa droga bloquela o canal hidro- ou | ‘Coo | “ uorbiprofeno {hice ¢ impede a entrada do araguidonato. As die. series sutis entre os canais da COX-1 e da COX-2 tr projetar uma NSAID que se adapte a canal de uma mss nio a0 de outra «assim, inbir oma dessas enzimas com efi muito maior, fu vive, algumas deagas potenciais discriminam entre COX-1 e COX-2 poe uny fator de 1.000 veees. O emprego ce informacces precsas sobreaestrutura do sito atvo de uma enzimnaé um {nstramento poderase no deserwolvimenta de éxo~ {gas melhores e mais espectfias,