Virusul Hepatitei B (VHB)

GENOMUL VHBADN partial ds, partial circularizat

Determinanti pentru specificitatea de :

grup a/ subtip d,y si w,r
Romania- ayw/adw

AgHBs

AgHBc
AgHBe

ADN polimeraza
Reverstranscriptaza

Premiul Nobel pentru Medicina sau fiziologie 1976

"new mechanisms for the origin and dissemination of infectious diseases".

Baruch S. Blumberg

D. Carleton Gajdusek

variatii inter-populationale / individuale

intre diferitele tipuri de proteineAntigen Australia =AgHBs

Boala Kuru -New Guinea-EST

CICLUL REPLICATIV AL VHB in HEPATOCIT

Disproportie intre sinteza particulelor infectioase (107): vide (1014)

HEPATITA B- PATOGENIE IMUN-MEDIATA

Particule subvirale

Virion VHB infectios

ER

Citoplasma

ADN partial ds

ADN ssHBeAg

Polimeraza
ARN m
VHB
pregenomic

cccDNA

Rt

HBsAg
HBcAg

ARNm
Nucleu

Precore/core
Hepatocit

cccDNA, covalently closed circular DNA

Adapted from Lai CL, et al. J Med Virol. 2000;61:367-373.

VIRUSUL HEPATITEI
DELTA = virus
DEFECTIV
Antigen

ARN VHD

1977 Mario Rizzetto

AgHBs

In 2000- cca 21 milioane infectii

VHB atribuite practicilor nesigure
de administratre a injectii lor in
mediul spitalicesc !

TRANSMITERE VHB
Concentratia VHB in fluide corporale

INALT

Moderat

Sange

Lichid spermatic

Scazut/nedetectabil
Urina
Materii fecale

Ser

Secretie vaginala
Gl. sudoripare

Exudat rani

Saliva
Lacrimi

CAI DE TRANSMITERE VHB

Parenteral

Sexual
Perinatal

Contact direct

Lapte matern

HBV isi pastreaza infectivitatea la 30C-pt minim 6 luni si la 15C pt 15 ani

HBV infectios pt minim o saptamana in sange uscat

Expunerea la eter, acid (pH 2.4 pt cel putin 6 h) si caldura (98C pt 1 min; 60C pt 10 h)
NU distrug immunogenicitatea sau antigenicitatea inactivarea poate fi incompleta daca
titrul viral este ridicat

infectivitate distrusa dupa expunere Ag HBs la

Autoclavare la 121C pt 20 min sau caldura uscata 160C pt 1 h
Hipoclorit de sodiu (500 mg clor liber / litru) pt 10 min, Glutaraldehyda sol 2% la Rt
pt 5 min, Formaldehyda 18.5 g/l (5% formalina in apa), Alcool isopropylic 70% , Alcool
etilic 80% pt 2 min, dezinfectanti cu iodophor diluat 1:213,
tratament combinat -proprionolactona si iradiere UV

Evolutia hepatitei B in functie de varsta

Incubatie:
medie 75 zile (45-180)
Icter: <5 ani <10%; >5 ani- 30%-50%

Infectia cronica (%)

100

100

Infectia cronica <1 an Infectia

>90% Simptomatica (%)
<5 ani, 30%
80
>5 ani, 2%-10%
Mortalitate prematura datorita bolii hepatice cronice -15-25%

80

60

60

40

40
Cronicizare

20

20

Simptomatologie
0
nastere

1-6 luni

7-12 luni

1-4 ani

Varsta la achizitia infectiei

0
Copii mari si adulti

HEPATITA B CRONICA
Immunotoleranta

hepatita B cronica Purtator inactiv

AgHBe+
Ag HBs

hepatita B cronica
AgHBe(Mutante Precore )

AgHBs

AgHBe

Anti-HBe

Normal

Normal

> 200,000 - 105-7

> 200,000-109

< 2000

2000 - 2 x 107

Normal

Inflamatie Activa

ALT
ADN VHB
IU/ml
Histologie

Normal/moderat Inflamatie Activa

Pierderea efectului tolerogen

Cronicizare >90% cazuri dupa transmitere
precipit liza imun indus a
materno-fetala
hepatocitelor infectate
Transfer transplacentar al AgHBe raspuns
citotoxic ineficient fata de AgHBc
blocarea functiilor LTc si APC prin sinteza
exagerat de IL10 (inhibitia citokine
proinflamatorii)
Lai CL, et al. Lancet. 2003:362:2089.
Viremia nalt nu se asociaz cu transaminaze
Lok AS, et al. Gastroenterology. 2001:120:1828.
crescute - lipsa citopatogenittii VHB

Hepatita B Cronica activa, cu AgHBe negativ la pacienti cu mutante precore/core

Variantele precore previn sinteza AgHBe- sunt determinate
de mutatia nonsens G1896A inltur un semnal indispensabil
ncapsidrii

Mutantele core sintetizeaz un produs truncat nedetectat

de trusele ELISA pentru AgHBe/antiHBe. Cele mai frecvente
mutatii sunt: A1762T si G1764A. Mutatiile duble reduc si
productia viral cu peste 20%.

Variantele core promoter previn initierea traducerii- sunt

determinate de mutatii punctiforme la codonul start ATG. In
majoritatea cazurilor, devin prevalente nc nainte de
seroconversia anti HBe

6-15% -remisiuni spontane definitive (rata anual 0,5%)

Prognosticul mai rezervat dect n hepatitele cronice AgHBe pozitive att n ceea ce
priveste probabilitatea cirozei ct si a carcinomului hepatic primitiv (CHP).

ISTORIA NATURALA A INFECTIEI VHB

Copil

> 95%

Toleranta imuna
Hepatita cronica persistenta
asimptomatica
Adult
< 5%

Hepatita cronica activa

cu AgHBe-

Ciroza hepatica

Carcinom Hepatocelular
CHC

Purtator inactiv
W. Ray Kim, MD. Chen DS, et al. J Gastroenterol Hepatol. 1993;8:470-475.
Seeff L, et al. N Engl J Med. 1987;316:965-970.

Hepatita cronica activa

cu AgHBe+
simptomatica

Corelatie directa intre nivelul ADN VHB si dezvoltarea cirozei si CHP la

pacienti imunocompetenti / imunosupresati

Pacientii AgHBe-negativi necesita monitorizare repetata

800

140
120

ALT (IU/L)

600

100

500

80

400
60

300

40

200

20

100
0

200

400

600

800
1000
Days

1200

1400

Serum HBV DNA (pg/mL)

ALT
ADN VHB

700

0
1600

Hadziyannis SJ, et al. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B: natural history and treatment. Semin Liver Dis. 2006;26(2):130-141.

DIAGNOSTIC DE HEPATIT B CRONIC

persistenta AgHBs >6 luni,

valori ale ncrcrii virale >104-5 copii ADNVHB/ml,
transaminaze persistent sau intermitent crescute,
activitate necroinflamatorie - biopsia hepatic (scor
Knodell >4) .

HEPATITA B CRONICA
Immunotoleranta

hepatita B cronica Purtator inactiv

AgHBe+
Ag HBs

hepatita B cronica
AgHBe(Mutante Precore )

AgHBs

AgHBe

Anti-HBe

Normal

Normal

> 200,000-109

< 2000

2000 - 2 x 107

ALT
ADN VHB
IU/mL

> 200,000 - 105-7

Histologie

Normal/moderat Inflamatie Activa

Tratament

Nu

Da

Normal
Nu

Inflamatie Activa
Da

Cei mai muli copii AgHBs (+) -imunotoleran -transaminaze normale; fara tratamentprocentaj ridicat al celor cu remisii spontane i susinute
Lai CL, et al. Lancet. 2003:362:2089. Lok AS, et al. Gastroenterology. 2001:120:1828.

Tratament initial - Monoterapie cu analogi nucleozidici/nucleotidici (NUC)

sau PEG-IFN

Initiere la pacienti cu Ag HBe pozitiv daca:

HBV DNA > 20,000 IU/mL si ALT > 2 ori ULN (AASLD)
HBV DNA > 2000 IU/mL (EASL)
Initiere la pacienti cu Ag HBeAg negativ daca:
HBV DNA > 2000 IU/mL si ALT crescute (EASL si AASLD)
Desi terapia combinata are avantaje potentiale (rate scazute de rezistenta)
nici una din combinatiile PEG-IFN+NUC sau 2 NUCs nu au determinat rate
mai ridicate de RVS
Formele replicative ale genomului viral rmn n nucleul hepatocitelor infectate
sub forma ADN ccc, recderi la ntreruperea terapiei sau n conditii de
imunosupresie.

Medicament/ Nume TM

An

Posologie

Interferon alfa 2b/ Intron

1991

Subcutan; 5MU zilnic, 16

sptmni

Peginterferon alfa 2/ Pegasys

2005

Subcutan; 180 ug/spt,

48 sptmni-1 an

Lamivudina/ Epivir

1998

per os, 100 mg zilnic

>1-3 ani

2002

per os, 10 mg zilnic

>1 -3 ani

2005

*per os, 0.5 mg zilnic

>1-3 ani

Telbivudin/ Tyzeka analog nucleozidic de timidina

2006

per os, 600 mg zilnic

>1-3 ani

Tenofovir/ Viread

2007

Per os, 300 mg

>1-3 ani

analog nucleozidic -enantiomer al 3' thiocitidinei.

( Zeffix, Epivir-HBV, Heptovir, Heptodin).

rata foarte ridicata de rezistenta

Adefovir dipivoxil/ Hepsera

analog nucleotidic; este fosforilat de kinaze celulare la
metabolitul activ adefovir difosfat; activ si pe tulpinile VHB
rezistente la LAM

Entecavir/ Baraclude
analog nucleozidic de deoxiguanin - rata scazuta de
rezistenta

scazuta de rezistenta

analog nucleotidic rata

PREVENTIA INFECTIEI VHB

VACCINARE Engerix B (SKB) 0 2 - 6 luni (10 ug / 20 ug).
IG SPECIFICE ANTI VHB - la 48 ore de la expunere; nou nascuti din
mame AgHBs si Ag HBe pozitive.
ALTE MASURI Triaj donatori, precautii universale

Distributia Geografica a infectiei Cronice cu VHB

Purttorii cronici de AgHBs au un risc de 25-37 x > CHP
- Incidena anual a CHP 500 000 cazuri
- CHP -a 5-a localizare ca frecven a bolii canceroase i a 3-a ca mortalitate (dup cancerul pulmonar i gastric)

8 genotipuri :
A, D Europa, India
B, C- Asia
E- Africa
F- America de Sud

Prevalenta AgHBs
8% Inalt : 45% din totalul populatiei globului; Infectii comune in copilarie
2-7% -Intermediar : 43% din totalul populatiei globului; Toate grupele de varsta afectate
<2% -Scazut): 12% din totalul populatiei globului; infectii la adulti

G,H -America de
Nord

Vaccinarea anti VHB Efect asupra incidentei si mortalitatii prin HCC

Incidenta

0.8

0.70
0.57

0.6

0.36

0.4
0.2
0

1981-86

1986-90

Mortalitate

Per 100,000 Children

(6-14 Yrs)

Per 100,000 Children

(6-14 Yrs)

1990-94

*Nationwide vaccination in Taiwan, implemented July 1984.

Chang MH, et al. N Engl J Med. 1997;336:1855-1859.

0.8

0.80

0.58

0.6

0.4

0.34

0.2
0

1981-86

1986-90

1990-94

Coinfectie VHB - VHD

Simptome

BOALA ACUTA SEVERA

RISC SCAZUT DE CRONICIZARE
PROFILAXIA HEPATITEI B

ALT crescute

Titrul

Ac anti-HBs
IgM anti-HDV +
IgM anti HBc
HDV RNA

AgHBs;
ADN VHB

Timp dupa expunere

Ac anti-VHD totali

PREVENTIE INFECTIE VHB+VHD

VACCINARE Engerix B (SKB) 0 2 - 6 luni (10 ug / 20 ug).

SUPRAINFECTIA VHB - VHD

BOALA ACUTA ?
RISC CRESCUT DE CRONICIZARE
IN FORME SEVERE
TRATAMENT VHB/REDUCERE
RISC TRANSMITERE VHD

Icter
Simptome

Titru

ALT

Ac Totali anti-HDV +
anti HBc IgG

ARN VHD
AgHBs
IgM anti-HDV

Timp dupa expunere

Hepatologie 2009
www.HepatologyTextbook.com
Versiunea in limba romana
Traducerea a fost asigurata de
colectivul Disciplinei de Virusologie,
UMF Carol Davila
Institutul de Virusologie St. S. Nicolau
285, sos. Mihai Bravu, Bucuresti Romania
Tel/fax +40213242590

Prof. Dr. Simona Ruta

Dr. Camelia Sultana,
Dr. Loredana Manolescu,
Dr. Codruta Vagu,
Dr. Aura Temereanca,
Dr. Cornel Popescu