SECCIÓN II:
CAPITULO 9
FARMACOLOGIA DEL SISTEMA SIMPATICO O ADRENERGICO
Malgor-Valsecia
INTRODUCCIÓN
Las fibras preganglionares del simpático termi-
nan en la unión neuroefectora, con una serie
de ramificaciones que contienen dilataciones
llamadas varicosi dades, botones o termina -
les adrenérgicos. Estos botones adrenérgi-
cos constituyen el sitio real de la sinapsis
neuroefectora.
Cada fibra adrenérgica puede hacer conexión
sináptica con muchas células efectoras a tra-
vés de dichas varicosidades, habiéndose esti -
mado (en microscopía electrónica o de fluores -
cencia) que un solo axón terminal puede llegar
a inervar o hacer sinapsis con 25.000 células
efectoras.
El botón adrenérgico es la terminación ax onal
y en su interior existen gránulos específicos
llamados gránulos adrenérgicos o ve sícula
granular adrenérgica , de 400 a 500 Å de
diámetro delimitadas, en medio del axoplasma
, por una membrana celular. El gránulo adre-
nérgico constituye el lugar final de síntesis ,
almacenamiento y liberación del neurotransmi-
sor adrenérgico . El neurotransmisor que se
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libera en la inmensa mayoría de las fibras
postganglionares del sim pático es la NA (no-
radrenalina o norepinefrina). La NA también se
libera en algunas estructuras del SNC. La DA
(dopamina) es el neurotransmisor que se libera
predominantemente en el sistema extrapira-
midal y también en otros sitios del SNC y en
la periferia. La A (adrenalina o epinefrina) es el
neurotransmisor de la medula suprarrenal prin-
cipalmente. La presencia o ausencia de las
enzimas específicas en los procesos biosinté-
ticos finales determinará que en la terminal
adrenérgica se forme NA. DA o AD.
SÍNTESIS DE NEUROTRANSMISORES
ADRENERGICOS
La síntesis de los neurotransmisores adrenér-
gicos se lleva a cabo a partir del aminoácido
fenilalanina o directamente a partir de la tirosi-
na. La demostración final fue realizada por
Gurin o Delluva en 1947, administrando fenila-
lanina marcada radiactivamente a ratas obte-
niendo finalmente adrenalina radiactiva de la
médula suprarrenal de las mismas.
El grupo catecol es el anillo bencénico con
dos oxhidrilos sustituyentes. Las catecola-
minas son derivadas del grupo catecol con un
grupo amino en la cadena lateral. Los neuro-
transmisores adrenérgicos son catecolaminas.
Del proceso biosintético debemos destacar los
siguientes hechos fundamentales:
a. Fenilalanina ——> Tirosina
La tirosina es un aminoácido normal que se
encuentra en cualquier dieta y es captada de
la circulación, por un proceso de transporte
activo, hacia el interior axonal. La tirosina tam-
bién puede ser sintetizada en el organismo a
partir de la fenilalanina, transformación captada
por una hidroxilasa oxidasa que introduce un
grupo oxhidrilo en posición para del anillo ben-
cénico. La hidroxilasa de fenil alanina es la en-
zima que no existe en la enfermedad congéni-
ta fenilcetonuria. La hidroxilación de la tirosina
da origen a las catecolaminas. Otras vías me-
tabólicas dan origen a partir de la tirosina a:
Tiroxina, p-hidroxifenipituvato, melanina, ácido
homogentísico y otras proteínas.
b.Tirosina ----> DOPA :
La segunda reacción en el proceso biosintético
de las catecolaminas consiste en la introduc -
ción de un segundo OH en el anillo bencénico
de la tirosina formandose 3,4, dihidroxifenila-
lanina o DOPA por la acción de la enzima tiro-
sin hidroxilasa. Esta enzima es la más es-
pecífica y constituye el factor limitante del pro-
ceso biosintético por su reacción lenta y por-
que se inhibe por los productos finales de la
síntesis: NA, DA y el metabolito DOPEG
(dihidroxifenilglicol). La tirosina hidroxilasa re-
quiere como cofactores O2 molecular, Fe++ y
una tetrahidropteridina y se encuentra en la
fracción citoplasmática soluble de la terminal
axonal. La tirosina hidroxilasa es estereoes-
pecífica solo hidroliza la l-tirosina convirtiendo-
se en L-DOPA. La inhibición por los productos
finales de la síntesis constituye un servome-
canismo de autorregulación. Existen varios
inhibidores de la tirosinhidroxilasa, como algu-
nos análogos de la tirosina y fenilalanina: La
metilparatirosina, metiliodotirosina, metilfenila-
lanina y quelantes del Fe++. La metilparatiro-
sina es el único inhibidor que se utiliza en tera-
péutica para reducir la producción de cateco-
laminas en pacientes con feocromocitoma. La
nefrotoxicidad reduce su utilidad terapéutica.
c. DOPA ——> Dopamina :
El tercer paso en la síntesis de catecolaminas
consiste en la formación de DOPAMINA a par-
tir de la DOPA por acción de la DOPA-
decarboxilasa. Esta enzima requiere fosfato de
piridoxal (Vitamina B6) como cofactor. La ac-
ción enzimática origina la pérdida de la función
ácida de la cadena lateral y la formación de
dopamina.
La DOPA-decarboxilasa es una enzima con
poca especifi cidad de sustrato, en realidad es
una decarboxilasa de aminoácidos aromáticos
levógiros. Actúa sobre el l-hidroxitriptofano
formando 5-hidroxitriptamina o serotonina, so-
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bre la fenilalanina dando feniletilamina, sobre la
l-tirosina formando tiramina, etc.
La actividad de la DOPA-decarboxilasa es im-
portante, debido a que origina tiramina, esto
ocurre normalmente en escasa proporción. La
tiramina formada ingresa al gránulo adrenér-
gico, como la dopamina, y en el interior del
gránulo sufre la hidroxilación por la acción de
la dopamino-beta-hidroxilasa y se transforma
en octopamina. Esta octopamina comparte
los sitios de almacenamiento con la NA y se
libera con la misma como co-transmisor.
Normalmente la octopamina constituye el 5%
de la cantidad de NA, aproximadamente.
La tiramina es un excelente sustrato para la
MAO que la metaboliza inmediatamente y por
ello los niveles endógenos son bajos ( de tira-
mina y octopamina), muy difíciles de detectar
con los procedimientos analític o s comunes.
La acción hipotensora de los inhibidores de la
MAO (IMAO) se explica parcialmente por este
mecanismo. En pacientes tratados con IMAO
la tiramina no es metabolizada lo que permite
la acumulación de grandes cantidades de oc-
topamina en el gránulo adrenérgico, despla-
zando a la NA de los sitios de almacenamien-
to y descargándolos por estímulo nervioso.
La octopamina actúa como falso neurotransmi-
sor sobre los receptores ß1 adrenérgicos pos-
tsinápticos con efectos marcadamente meno-
res que los de la NA. Esta acción simpaticolí-
tica parcial origina la hipotensión.
La DOPA-decarboxilasa también decarboxila
la alfa-metil-dopa, agente antihipertensivo que
se transforma en alfa-metildopamina y ésta por
acción de la dopamina-ß-hidroxilasa (DBH) en
α-metil -noradrenalina. Este es un falso neuro-
transmisor que activa los receptores α2 presi-
nápticos sobre todo a nivel central, produ-
ciendo una inhibición de la liberación de NA
ante estímulos nerviosos y la acción hipoten-
sora consecuente. La DOPA, en su forma le-
vógira (L-DOPA) se administra en dosis eleva-
das para el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson en la que existe una deficiencia ni-
groestriatal de dopamina.

.Dopamina —>Noradrenalina
Las etapas anteriores del proceso biosintético
de catecolaminas ocurren en el axoplasma
donde se encuentran las enzimas necesarias
y sus cofactores.
La dopamina formada ingresa al gránulo adre-
nérgico por un mecanismo de transporte que
es Mg-ATP dependiente. Solamente los com-
puestos decarboxilados pueden ingresar al
gránulo por este mecanismo. La dopamina su-
fre una hidroxilación en posición ß, por la en-
zima dopamino-ß-hidroxilasa presente en el
interior del gránulo adrenérgico formando NA.
Los nervios dopaminérgicos carecen de esta
enzima y entonces la dopamina se almacena
en el gránulo y es luego liberada al espacio in-
tersináptico por el estímulo nervioso. La DBH
puede también hidroxilar a la tiramina dando
octopamina y a la α-metil-dopamina en α-
metil -noradrenalina, los que son falsos neuro-
transmisores. La DBH requiere ácido ascórbi-
co como cofactor y O2 molecular. Tiene cobre
en su molécula y por ello puede ser inhibida
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por agentes quelantes del cobre como el disul-
firam y su metabolito dietiltiocarbamato.
e. Noradrenalina --->Adrenalina
En la médula suprarrenal casi toda la NA sale
de los gránulos y en plasma es metilada por la
enzima feniletanolamina metiltransferasa. Esta
enzima utiliza como cofactor un dador de meti-
los, la S-adenosil-metionina. La AD formada
ingresa a estos gránulos específicos sonde se
almacena hasta su liberación.
f. Todas las enzimas que participan en la sín-
tesis de catecolaminas son sintetizadas en el
cuerpo neuronal , en el retículo endoplásmico
y luego son transportadas por el axoplasma
hasta la terminal adrenérgica. El transporte
axonal de la tirosinhidroxilasa es lento (1 a 3
mm/día), en cambio el transporte de la DBH
es mucho más rápido (1 a 10 mm/hora).
Los gránulos adrenérgicos son también sinteti-
zados en las neuronas y migran luego de su
formación por los axones hasta las varicos ida-
des. En el axoplasma existen sistemas micro-
tubulares que facilitan el transporte.

COMPOSICIÓN Y ESTRUCTURA DEL GRA-
NULO ADRENERGICO
Los gránulos adrenérgicos contienen una con-
centración elevada de catecolaminas, es-
timada en un 21% de su peso seco. Contienen
también ATP, proteínas específicas llamadas
cromograninas y la enzima dopamino-ß-
hidroxilasa. Existen dos cromograninas: La
cromogranina A, acídica de un PM de 70,000
y la cromogranina B de un PM menor y de
menor concentración en el gránulo. Sus fu n-
ciones no fueron aún establecidas claramente.
La presencia de cromograninas ha sido tam-
bién demostrada en una amplia variedad de
tejidos neuroendócrinos (hipófisis, páncreas,
intestino delgado, tiroides, hipotálamo, glándu-
la pineal) y en varias áreas del SNC. En la
membrana del gránulo adrenérgico fue demos-
trada la presencia de una proteína transporta-
dora de catecolaminas (PM 45,000-70,000) y
dos tipos de ATPasa de acción en el transpor-
te activo. Tienen funciones en el proceso de
recaptación granular de catecolaminas. La NA
intragranular se ubica formando dos depósitos
que mantienen un equilibrio entre sí:
a-Depósito de reserva : Formado por NA y
ATP. En una proporción de 4 moléculas de NA
por cada una de ATP y cromograninas, for-
mando un complejo catecolaminas -proteína-
nucleótido, también calcio.
b- Depósito móvil intragranular de NA:
Contiene moléculas libres de NA, en condicio-
nes de activar los receptores fácilmente al ser
liberadas al es pacio intersináptico, es el depó-
sito funcionalmente activo.
El equilibrio que se mantiene entre ambos de-
pósitos determina que moléculas de NA del
depósito de reserva se liberen y pasen a for-
mar parte del depósito móvil, cuando el estí-
mulo nervioso libera NA al espacio intersi-
náptico. el depósito de reserva servirá para re-
cargar en forma permanente el depósito móvil
intragranular funcionalmente activo. A su vez el
depósito de reserva se recarga con la NA pro-
veniente de la síntesis y de la recaptación.
En la médula suprarrenal, la NA de los gránu-
los sale al axoplasma donde es metilada y
transformada en adrenalina por la enzima fenil-
etanolamina-metil-transferasa, que allí existe.
La AD así sintetizada reingresa a otros gránu-
los que contienen AD. En adultos normales el
80% de las catecolaminas de la médula supra-
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rrenal es AD. La enzima fenil-etanolamina-
metiltransferasa es inducida en su síntesis por
el glucocorticoide cortisol. Este llega a la mé-
dula suprarrenal en altas concentraciones a
través del sistema vascular portal de la glándu-
la suprarrenal. En las células cromafines el
cortisol induce la síntesis de la enzima que
finalmente se ubica en el axoplasma. De esta
manera en casos de stress se incrementa la
secreción de ACTH aumentando la producción
y secreción de cortisol y este paralelamente
incrementa la síntesis de AD (síndrome gene-
ral de adaptación).
La cantidad de noradrenalina es regulada a
través de un mecanismo de retroalimentación
negativa con inhibición de la enzima tirosin-
hidroxilasa. Esta enzima es inhibida por el pro-
ducto final de la síntesis, NA y algunos meta-
bolitos presentes en el axoplasma. Así una
baja concentración de NA estimulará la activi-
dad enzimática y viceversa.
LIBERACIÓN DEL NEUROTRANSMISOR
La liberación del neurotransmisor se produce
por la despolarización neuronal por la llegada
del potencial de acción del nervio. La despola-
rización oc asiona un incremento de la per-
meabilidad axonal de la membrana al calcio
elevando en forma transitoria la concentración
axoplasmática del mismo. El cambio de la
permeabilidad de la membrana axonal consiste
en un cambio conformacional en las proteínas
de la membrana permitiendo la apertura de ca-
nales de calcio y el ingreso del mismo favore-
cido por el gradiente electroquímico. Ello
permite el adosamiento de la membrana granu-
lar con la axonal, seguido a la fusión de ambas
y la producción de una solución de continuidad
transitoria entre el compartimiento granular y el
espacio intersináptico se produce la exocito-
sis. De esta manera el contenido intragranular
soluble es expulsado produciéndose la salida
del neurotransmisor. El proceso de la exocito-
sis es continuado por otro proceso de sentido
inverso, la endocitosis, por el cual vuelve a
cerrarse la membrana granular y reingresa la
vesícula o gránulo al interior de la terminal.
Luego de la exocitosis la membrana granular
se incorpora a la membrana celular axonal.
Constituye un proceso mediante el cual poste-
riormente la membrana granular es internali-
zada y reutilizada para la formación de nuevos
gránulos adrenérgicos.

La tirosina ingresa al gránulo por transporte activo
en el axoplasma donde se transforma en DOPA
por acción de la tirosina -hidroxilasa. La DOPA se
convierte en Dopa mina por la dopa-decarboxilasa
e ingresa al gránulo adrenérgico allí se transforma
en noradrenalina por la dopamino ßhidroxilasa. La
llegada del potencial de acción induce el ingreso
de Ca++ y la exocitosis de la NA que activa los
receptores α1, ß1, α2 y ß2. La acción de la NA
termina por recaptación activa (bomba de aminas)
y por metabolización por acción de la MAO y la
COMT
INTERACCION DEL NEUROTRANSMISOR
CON LOS RECEPTORES ADRENERGICOS
El neurotransmisor volcado al espacio intersi-
náptico interac ciona en forma rápida, transitoria y
reversible con los receptores alfa y beta adrenér-
gicos y/o d opaminérgicos.
La NA, DA o AD a través de la afinidad qu ímica
que poseen se combinan con el receptor, también
95
poseen actividad espe cífica o eficacia y de esa
manera desencadenan los cambios intracelulares
que en definitiva constituyen las acciones fisio-
farmacológicas de esos agentes. Los cambios o
influencias que se promueven por la acción de los
receptores son diferentes de acuerdo al tipo de
receptor activado y a la célula o tejido efector
(efectos adre nérgicos).
RECEPTORES ADRENERGICOS
Pueden clasificarse en los siguientes grupos:
a-Receptores adrenérgicos alfa: α 1 ostsináptico,
α pre y postsinápticos.
b-Receptores adrenérgicos ß (beta): ß1 car-
dioselectivos, ß2 broncodilatadores, ß3 lipolíticos
y ß2-presinápticos.
c-Receptores dopaminérgicos: En general son
postsinápticos, aunque pueden localizarse presi-
nápticamente en algunas regiones. Los D1 y D2
están localizados en SNC y a nivel periférico.

RECEPTORES ADRENERGICOS ALFA
RECEPTORES α 1: localización postsináptica.
Mecanismo de acción: La activación del receptor
α1 provoca una redistribución e incre mento del
calcio citosólico lo cual desencadena los efectos
fisiofarmacológicos. La formación del complejo
agonista-receptor inicia los siguientes mecanis -
mos:
1-Se activa la fosfolipasa C (fosfodiesterasa de
membrana) a través de la intervención de la proteí-
na G (reguladora de nucleótidos de guanina). La
fosfolipasa activada actúa sobre fosfoinositoles de
membrana.
2-La proteína G es un trímero de 3 subunidades:
α, ß y gamma, las subunidades beta-gamma en
general actúan unidas. La subunidad alfa puede
ser estimulatoria (α s) o alfa inhibitoria (α i), lo que
determina a su vez la existencia de proteína Gs o Gi
de acuerdo con la subunidad alfa que posea. La
proteína G por medio de la subunidad α se halla
unida a una molécula de GDP.
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La estimulación del receptor α1 por un ag onista
provoca la activación de la fosfolipasa C a través
de la intervención de la proteína Gs.
3-Por la acción enzimática de la fosfolipasa Cel
fosfatidilinositol bifosfato (IP2) origina
1,4,5,inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG)
que actúan como segundos mensajeros del agonis-
ta.
4-El IP3 moviliza calcio desde depósitos no mito-
condriales, principalmente del retículo en-
doplásmico, incrementando la concentración de
calcio. El calcio es fundamental en el desarrollo de
importantes funciones celulares dependientes del
mismo, y en la activación de calmodulinas, etc.
5-El DAG activa la proteinkinasa C, esta enzima
promueve fosforilaciones de otras proteínas espe-
cíficas, enzimas, proteínas lig adas a canales ión i-
cos, etc. que actúan en la secre ción celular, con-
tracción de músculos lisos, secreción de hormonas
y autacoides, etc.
α 1 activados por: NA, metaraminol, fenilfedrina,
nafazolina, xilometazolina.
α 1 bloqueados por: prazosin.

Principales efectos farmacológicos: Contracción
de músculos lisos, vasoconstricción (hiper-
tensión), estímulo de algunas secrecio nes exocri-
nas (saliva les, sudoríparas), disminución de la
secreción de insulina y jugo pancreático.
RECEPTORES α 2: Localización pre y postsi-
náptica.
Mecanismo de acción: La activación de re ceptores
α 2 presinápticos produce la inhibición de la ade-
nilciclasa y disminución del AMPc intracelular a
través de la proteína Gi (inhibitoria) ligada al GTP a
través de la s ubunidad αi de la misma.
α 2 activados por: Clonidina, α-metil-noradrenalina,
α -metil-DOPA, guanabenz, guanfacine.
Bloqueados por: Yohimbina.
Principales efectos α2: Inhibición por un me -
canismo de autorregulación de la liberación de NA
en la terminal adrenérgica,. Efecto simpaticolítico
principalmente central. Los agentes activadores de
receptores α 2 actúan principalmente en el núcleo
tracto solitario bulbo protuberancial, originando un
reflejo simpaticolítico inhibitorio del centro vaso-
motor (hipotensión, bradicardia).
También existen receptores α2 postsinápticos,
demostrados principalmente en arteriolas, venas y
bronquios, con funcio nes similares a los α 1. Estos
receptores α2 están acoplados a canales de calcio
operados por cambios de voltaje, la activación de
estos α2 postsinápticos explicaría los efectos
vasoconstrictores iniciales del agente antihipe r-
tensivo clonidina.
b-RECEPTORES ADRENERGICOS BETA
Receptores ß1: localización postsináptica, están
en corazón principalmente.
Mecanismo de acción: La formación del complejo
agonista receptor activa la enzima adenilciclasa,
estimulando la formación de AMPc. El AMPc acti-
va reacciones catalíticas estimulando proteinkin a-
sas y proteinfosfatasas que agregan o ligan gru-
pos fosfatos o sustra tos claves (enzimas y otras
macromoléculas) responsables finales de los efe c-
tos fisio farmacológicos.
Receptores ß1 activados por: dobutamina.
Bloqueados por : Atenolol, metoprolol, acebutolol.
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Principales efectos cardíacos : Producen estímulos
de las propiedades fundamentales del corazón.
Aumento de la frecuencia cardíaca , aumento de la
contractilidad y velocidad de conducción en aurí-
culas y ventrículos. Aumento del automatismo en
el nódulo AV, haz de Hiss y sistema de Purkinge,
con posibilidad de extrasístoles por aparición de
marcapasos ectópicos.
Receptores ß2: se localizan en músculo liso bro n-
quial, en arteriolas, en arteriolas, en músculo liso
de venas, estómago e intestino (motilidad y tono),
en útero, en músculo ciliar, en células ß de los
islotes de Langerhans, en hepatocitos, en aparato
yuxtaglomerular (estimulan la secreción de renina)
son postsinápticos.
Mecanismo de acción: idem ß1.
Activados por : salbutamol, orciprenalina, ter-
butalina, fenoterol, clembuterol, procaterol (bro n-
codilatadores prin cipalmente); isoxuprina, ritodrina
(utero -inhibidores principalmente).
Bloqueados por: Butoxamina.
Principales efectos: Broncodilatación, (antiasmáti-
cos), vasodilatación (hipotensión), incremento de
liberación de insulina, estímulo a la glucogenólisis
y gluconeogénesis, relajación del músculo uterino
(útero -inhibidores).
Receptores ß3: Ubicados principalmente en adipo-
citos estos recientemente descriptos receptores ß3
incrementan la lipólisis por activación de una lipa-
sa específica e incrementan la lipemia en numero-
sas especies. Son postsinápticos.
Mecanismo de acción: idem a los beta 1. Es timulan
adenilciclasa y aumentan AMPc.
Bloqueador ß total: PROPRANOLOL: Este agen-
te no discrimina entre receptores ß1, ß2 o ß3, blo-
quea a todos por igual.
Receptores ß presinápticos : Intervienen en el
mecanismo de autorregulación. Cuando se acti-
van favorecen la entrada de calcio y el proceso de
exocitosis. Cambios conformacionales en los cana-
les pueden ser la explicación de la apertura de los
mismos.
Bloqueador alfa y beta adrenérgico: Labetalol.
c-RECEPTORES DOPAMINERGICOS
Son pre y postsinápticos. Se localizan en SNC y a
nivel periférico. Se demostró que los receptores
centrales (D1 y D2) son virtualmente idénticos a
los periféricos (DA1 y DA2), es por ello que tra-
tando de unificar la denominación se utilizará D1 y
D2 para des cribir tanto los centrales como los
periféricos.
Receptores dopaminérgicos D1:
D1 centrales: Son postsinápticos. Se localizan en
núcleo caudado, putamen, sustancia nigra, tubér-
culo olfatorio, núcleo amigdalino, núcleo acum-
bens, corteza cerebral, sistema límbico, hipotálamo,
tálamo. La activación de los D1 en los núcleos de
la base por agonis tas selectivos como el SKF
38393, droga de uso experimental, produce estimu-
lación de la actividad locomotora extra piramidal.
D1 periféricos: Son postsinápticos, están lo -
calizados en músculo liso arteriolar de vasculatura
renal, mesentérica, coronaria y cerebral. Son prin-
cipalmente vasodilatadores, incrementan los flujos
sanguíneos.
Mecanismo de acción: La interacción agonis ta-
receptor D1 activa la enzima adenilciclasa con
intervención de la proteína Gs {estimulatoria} e
incrementa la formación de AMPc.
Activados por: el agonista D1 selectivo SKF 38393
y también por la dopamina.
Bloqueados por: los antagonis tas D1 sele ctivos
SCH 23390 y SCH 23982 y por antagonistas dopa-
minérgicos totales como clorproma zina, butirofe-
nona y otros neurolépticos.
Receptores dopaminérgicos D2:
D2 centrales: Son principalmente postsinápticos,
están localizados en los núcleos de la base , cue r-
po estriado, sustancia nigra, globus pallidus, bulbo
olfatorio, en zona quimiorreceptora gatillo del bul-
bo, en hipotálamo e hipófisis posterior. Serían
periféricos, se ha postulado además que los rece p-
tores D2 al ser activados podrían incrementar la
conductancia al potasio (K+).
D2 periféricos : Se localizan en terminales nervio-
sas autonómicas e inhiben la liberación de cateco-
laminas de las terminales simpáticas.
Mecanismo de acción: Los receptores D2 posts i-
nápticos a través de la proteína Gi {inhibitoria}
inhiben adenilciclasa y disminuyen los niveles
intracelulares de AMPc. También se observó que
inhiben fosfoinositoles disminuyendo la produc-
ción de IP3 y DAG. Además inhiben canales de
Ca++ y activan canales de K+.
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Principales efectos: Los receptores D2 centrales
modulan inhibitoriamente la actividad locomotora
extrapiramidal (efecto antip arkinsoniano). También
están involucrados en pro cesos de consolid ación
de la memoria sobre todo los receptores ub icados
en la región ventrolateral y posteroventral del
núcleo caudado. Los receptores de hipotálamo e
hipófisis posterior inhiben la secreción de prolacti-
na, los de la ZQG producen efectos emetisantes y
nau seosos.
Activados por: Quinpirole y apomorfina en forma
selectiva y también son activados por el agonista
total dopamina.
Bloqueados por : Sulpirida, domperidona y spipero-
ne en forma selectiva y también por bloqueadores
dopaminérgicos totales como clorpromazina, buti-
rofenonas y otros neurolépticos.
Bloqueadores dopaminérgicos totales: Neu-
rolépticos derivados de las fenotiazinas, de las
butirofenonas como: clorproma zina, haloperidol,
flupentixol y otros neurolépticos antipsicóticos.
Los receptores dopaminérgicos D1 y D2 forman en
realidad 2 subfamilias de receptores, cada una de
ellas con propiedades muy similares. La subfamilia
D1 estaría formada por los receptores D1 (o D1a) y
D5 (o D1b) y la subfamilia D2 estaría formada por
los receptores D2 (o D2a), D3 (o D2b) y D4 (o D2c).
Subfamilia D1: En tal sentido, evidencias ex-
perimentales indicarían que los D5 (o D1b) tendrí-
an algunas acciones propias ya que pre dominan en
hipocampo e hipotálamo y el neurotransmisor
endógeno dopamina, en estas zonas demuestra
mucho mayor afinidad (10 veces más) para los
receptores D5 con respecto a los D1. Se ha postu-
lado que la activación de los D5 sería importante
para el mantenimiento del tono dop aminérgico y el
estado de alerta.
Subfamilia D2: También los receptores D2 de-
muestran heterogeneidad en diferentes regiones
del SNC. Los receptores D3 (o D2b) son insens i-
bles a los nucleótidos de guanina y activarían
canales de K para ejercer sus efectos. Predominan
en núcleo acumbens y sistema límbico (hipocam-
po, septum). Estarían relacionados con funciones
cognoscit ivas y emocionales. Sobre estos recep-
tores actua rían con más afinidad el antipsicótico
atípico clozapina que justamente por este meca-
nismo produciría menores efectos e xtrapiramidales.
También se ha demostrado que la activación de
receptores D3 en terminales corticoestriatales in-
hiben la liberación del neurotransmisor excitatorio
ácido glutámico en núcleo estriado. Se ha postula-
do que en la corea de Hungting ton hay una
disminución o pérdida de estos receptores D3 lo
que explicaría parcialmente la fisiopatología de
este padeci miento.
También los D4 (o D2c) localizados preferen-
temente en corteza frontal, cerebro me dio,amígdala
y en menor concentración en striatum y tubérculo
olfatorio desarrollan accio nes similares a los D3.
En general la distribución de los receptores de la
subfamilia D2 es similar aunque existen variaciones
importantes en la densidad o can tidad de recepto-
res en algunas áreas del SNC. Así por ejemplo el
bloqueo de los D3 y D4 por agentes antipsicóticos
como clozapina produce mucho menos efectos
extrapiramidales ya que su densidad o concentra-
ción es mucho menor que la de los D2 en núcleo
de la base.
TERMINACION DE LA ACTIVIDAD DEL NEU-
ROTRANSMISOR RECAPTACION DE CATE-
COLAMINAS
La NA liberada al espacio intersináptico inte-
racciona en forma reversible con los receptores y
luego difunde o se diluye en el espacio inters i-
náptico. Allí las catecolaminas pueden ser bio-
transformadas por la enzima COMT producié ndose
metabolitos O-metilados. La metabolización contri-
buye a la terminación de los efectos del neuro-
transmisor. Sin embargo el me canismo de mayor
importancia para la terminación de los efectos del
neurotransmisor es la recaptación axonal. Este es
un mecanismo de transporte act ivo que se lleva a
cabo a través de la energía lib erada por una ATPa-
saNa+K+ dependiente. Este proceso de cap tación
neuronal no solo es efectivo para los neurotrans-
misores adrenérgicos sino que también es capaz de
captar en la terminal axonal, compuestos naturales
o sintéticos empare ntados con la NA, como la
tiramina, amfetaminas, efedrina, etc.
La NA que ingresó al axoplasma a través de la
recaptación axonal o neuronal forma el depó sito
móvil extragranular de catecolaminas. Algunas
drogas simpaticomiméticas de acción predominan-
temente indirecta como la efedrina o tiramina, son
capaces de provocar el desplazamiento de la NA
del depósito móvil extragra nular al espacio inters i-
náptico, desen cadenando así efectos adrenér-
gicos. La NA ubicada en este depósito puede ser
metabolizada por la MAO mitocondrial, gene-
randose metabolitos deaminados.
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Sin embargo la mayor parte de esta NA de este
depósito extragranular, es recaptada nueva mente
por el gránulo adrenérgico por un pro ceso de
transporte activo a través de la membrana granular.
Este proceso recibe el nombre de recaptación
granular o vesicular y su misión fundamental es
recargar el depósito in tragranular de NA produ-
ciéndose un efectivo ahorro de neurotransmisor.
La recaptación granular es blo queada por la res er-
pina que provoca el vaciamiento o depleción del
neurotransmisor y el desencadenamiento de una
acción simpaticolítica. La NA presente en el axo-
plasma resulta parcialmente metabolizada por la
MAO dando metabolitos deaminados y además de
acuerdo con su concentración en el axoplasma
inhibe la enzima tirosin-hidroxilasa presente allí.
BIOTRANSFORMACION DE LOS NEURO-
TRANSMISORES
Las catecolaminas son principalmente meta-
bolizadas por la COMT (catecol-O-metil-transfe-
rasa) y por la MAO (Monoaminooxidasa). La CO-
MT se ubica a nivel citoplas mático, preferen-
temente en el espacio inters ináptico. Requiere 5-
adenosil-metionina (dador de metilos) y Mg++
como cofactores. Su principal acción consiste en la
O-metilación del anillo bencénico en posición 3,
transformando la NA en normetanefrina y la AD en
metanefrina; ambos metabolitos se conjugan con
ácido glucurónico y se excretan por orina, en esca-
sa proporción. El pirogallol y otros catecoles inhi-
ben la metilación de las catecolaminas por competir
con la enzima y actuar ellos mismos como sustrato.
Las tropalonas producen la quelación de iones
metálicos bivalentes necesarios para la actividad
enzimática.
La MAO se encuentra a nivel axoplasmático en las
mitocondrias de la terminal adrenérgica, produce
desaminación oxidativa de la NA, AD Y DA, tirami-
na, triptamina y serotonina. Por la acción de ambas
enzimas que pueden actuar consecutivamente
sobre el neurotransmisor o sus metabolitos, se
originan metabolitos O-metilados, desaminados. El
metabolito más importante en cantidad es el ácido
vanillil-mandélico o VMA . Pequeñas cantidades
de metanefrina o normetanefrina se eliminan tam-
bién por orina conjug adas con ácido glucurónico.
INTERACCIONES DE FARMACOS EN LA
TERMINAL ADRENERGICA
a-Interferencia con la síntesis del neuro-
transmisor: La α -metil-DOPA (Aldomet) provoca
la inhibición de la DOPA-decarboxilasa e ingresa
en el proceso biosintético provocando la aparición
de un falso neuro transmisor: la α -metil-
noradrenalina. La α -metil-paratirosina provoca la
inhibición de la enzima tirosin-hidroxilasa, ocasio-
nando así la deple ción de NA.
b-Bloqueo de la recaptación granular o vesicular:
La reserpina y derivados provocan un bloqueo del
transporte activo desde el pool móvil extragranular
al intragranular, favoreciendo la acción de la MAO
mitocondrial y la aparición de metabolitos O-
deaminados, ocasionando finalmente una deple -
ción de NA intragranular.
c-Bloqueo de la liberación del neurotransmisor : El
bretilio, la tranilcipromina, y debrisoquina provo-
can una estabilización de la membrana granular y
axoplasmática, impidiendo la liberación de NA y
provocando un bloqueo de la actividad simpática.
d-Bloqueo de la recaptación neuronal: La cocaína,
la imipramina, la ouabaína y la clorpromazina impi-
den el proceso de recaptación de NA desde el
100
espacio intersináptico al axo plasma, provocando
un incre mento de los efectos de NA sobre los
receptores.
e-Inhibición de la MAO: Los agentes antide-
presivos inhibidores de la MAO (IMAO) como la
tranilcipromina, fenelzina, pargilina, nialamida pro-
vocan una acumulación de NA en el depós ito
móvil extragranular, también tienen acción en el
SNC y otros sitios.
f-Activación de la liberación del neurotransmisor:
La guanetidina provoca liberación de NA desde el
depósito móvil intragranular provocando un efecto
simpaticomimético transitorio y luego depleción.
g-Desplazamiento de NA desde el depósito móvil
extragranular al espacio intersináptico: La tirami-
na, efedrina, fenilfedrina, amfetamina y otros sim-
paticomiméticos de acción indirecta provocan este
efecto produciendo una acción estimulante adre-
nérgica a nivel de los receptores.
TIPO Y UBICACION DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS, RESPUESTA DE LOS ORGANOS
EFECTORES A SU ESTIMULACION

ORGANO EFECTOR ESTRUCTURA TIPO RECEPTOR RESPUESTA a ACTI-

VACION de RECEPTO-
RES
Nódulo S-A Beta-1 Aumento frecuencia y
veloc.conducción
Aurículas Beta-1 Aum.contraccción y ve-
locidad conducción
CORAZON Nod.A-V, haz de Hiss y Beta-1 aumenta automatis mo y
S.Purkinge v.conduc.
Ventrículos Beta-1 aumenta automatismo y
v.conduc. y co ntracción
Músculo radial del iris Alfa Contracción (Midriasis)
Músculo ciliar Beta 2 Relaj / visión cercana
MUSCULO LISO A. cerebrales Alfa 1
ARTERIOLAS piel y mucosas Alfa 1 y alfa 2 Vasoconstricción
glánd.salivales Alfa 1 y alfa 2
coronarias Alfa 1 y alfa 2 Contracción
Beta 2 Relajación
renales Alfa 1 y alfa 2 Vasoconstricción
Beta 1 y beta 2 Dilatación
MUSCULO LISO : bronq uios Beta 2 Relajación
BRONQUIOS Broncodilatación
VENAS Venas Alfa 1 Contracción Relaja-
Beta 2 ción
APARATO DIGESTIVO Motilidad y tono Alfa 1 y alfa 2 ambos prod.relajación
estómago e intest. Beta 2 relajación.
Vesícula Beta 2 relajación
Esfínteres Alfa 1 contracción
VEJIGA Detrusor Beta 2 Relajación
Trígono y esfinter Alfa 1 Contracción
Uréteres motilidad/tono Alfa 1 Aumento
PIEL Piel:músc. pilomotores Alfa 1 Contracción
UTERO Utero Alfa 1 Contracción
Beta 2 Relajación
BAZO Cápsula esplénica Alfa 1 Contracción
Beta 2 Relajación
MUSCULO ESQUELE- Beta 2 -contractilidad
TICO -glucogenólisis
-captación de K+

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TIPO Y UBICACION DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS, RESPUESTA DE LOS ORGANOS
EFECTORES A SU ESTIMULACION (Continuación)..........

ORGANO EFECTOR ESTRUCTURA TIPO RECEPTOR RESPUESTA a ACTI-

VACION de RECEPTO-
RES
glandulas sudoríparas Alfa 1 secreción localizada

SECRECIONES EXO- Páncreas: acinos Alfa ↓disminuye secr.jugo

CRINAS-ENDOCRINAS células β de Alfa 2 ↑ secreción insulina
islotes de Beta 2 ↑ secreción insulina
Langerhans
Glandulas salivales Alfa 2 secreción de agua y K+
Beta secreción amilasa
Aparato yuxtaglomerular: Alfa 2 disminuye
secreción renina Beta 1 aumenta
Glandula pineal Beta ↑ síntesis melatonina

EFECTOS METABOLI- Hepatocitos: Potasio, Beta 2 ↑ glucogenólisis

COS glucogenólisis, gluconeo - ↑gluconeogénesis
génesis hiperglucemia e hiperpo-
tasemia
Adipocitos (lipólisis) Beta 3 ↑ lipólisis
Acido láctico muscular Beta Hiperlactacidemia
Metabolismo basal ---- >20-30%/> cons.O2
ORGANOS SEXUALES Testíc ulos
MASCULINOS Conductos Alfa Eyaculación
Vesícula seminal

S.N.C. Núcleo caudado, puta- Estimulación de la activi-

men sustancia nigra, dad locomotora extrapi-
nucleo amigdalino me dial, D1 ramidal
corteza frontal parietal

Núcleos de la base: Inhibición actividad loco-

c.estriado, s.nigra motora extrapiramidal,
globus palidus, ZQG, hi- D2 emetizanes, se-
potalamo, hipófisis pos- cr.prolactina
terior.

ORGANOS Músculo liso arteriolar, Vasodilatación e incre-

PERIFÉRICOS riñón corazón (corona- mento de los flujos san-
rias), mesentéricas y D1 guíneos
cerebrales
Terminales neuronales D2 Autorregulación negativa
presinápticas de liberación de cateco-
laminas

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