REFERAT

Pengobatan Terbaru Hepatitis C

Pembimbing:
dr. Riki Tenggara, Sp.PD-KGEH
Disusun oleh:
Marvin
2012-061-172
Verico Pratama
2012-061-173
Periode 1 Desember 2014 14 Februari 2015

PENDAHULUAN
Latar Belakang
World Health Organization (WHO) 170 juta
jiwa di dunia terinfeksi kronik hepatitis C
(Hepatitis C Virus = VHC).
Prevalensi global infeksi VHC adalah 2,9%.
Prevalensi VHC di Indonesia sangat bervariasi,
dikarenakan geografis negara Indonesia yang
sangat luas.
Hasil pemeriksaan anti-VHC pada donor darah
di beberapa tempat di Indonesia menunjukkan
bahwa prevalensinya 3,1%-4%.

Latar Belakang
Penatalaksaan Hepatitis C pada 10 tahun terakhir
kombinasi Pegylated Interferon- (PEG-IFN-) dan
Ribavirin (RBV),
Perkembangannya direct acting antivirus (DAA),
antivirus ini diciptakan dengan tujuan dapat memutus
mata rantai RNA virus hepatitis C secara langsung,
Boceprevir.
Melalui refrat ini kita akan membahas mengenai
beberapa pengobatan terbaru hepatitis C yang saat ini
sedang berpusat pada pengembangan obat DAA.

Virologi Hepatitis C

Virologi Hepatitis C
C, yang mengkode nukleokapsit,
E1 dan E2 yang mengkode glikoprotein pelindung
(envelope) virus.
p7 merupakan struktur protein yang berfungsi sebagai
sebuah kanal ion.

NS2, mengkode cysteineprotease;

NS3, mengkode serine protease dan RNA helikase;
NS4A, kofaktor dari NS3 protease;
NS4B, berfungsi menginduksi jaringan membran ;
NS5A, berfungsi mengkode replikasi RNA; dan
NS5B yang mengkode RNA-dependent RNA polymerase.

Virologi Hepatitis C
VHC pembagian dibagi mjd 6 genotipe dengan
50 subtipe.
Pemeriksaan genotip memiliki fungsi untuk
menetukan durasi terapi dan meperkirakan
respon terapi.
Genotip

Persentase (%)

1a

6.7

1b

47.3

1c

18.7

2a

10

2e

5.3

2f

0.7

3a

0.7

3k

10.7

Prevalensi Genotip di Indonesia

Penularan Virus Hepatitis C

Transmisi VHC media darah dan cairan tubuh yang
terkontaminasi VHC
WHO (2000) 2 juta kasus HEP C yanbg disebabkan
praktik medis yang tidak aman.
WHO 43% produk darah di negara berkembang tidak
mendapatkan penapisan virus hepatitis C yang adekuat.
WHO (2014) risiko 3-10% pd tenaga medis untuk
tertular hepatitis C jika tertusuk jarum.
Prevalensi transmisi perinatal dari ibu yang tertular
hepatitis C ke bayi adalah sebesar 5%.
Infeksi hepatitis C meningkat pada beberapa subpopulasi seperti narapidana, pengguna narkoba suntik,
gelandangan pasien hemodialisa dan pasien yang rutin
mendapatkaan produk darah.

Patofisiologi Virus Hepatitis C

Manifestasi Klinis Hepatitis C

Gambaran klinis hepatitis virus sangat

bervariasi yang dibagi dalam empat tahap:
1. Fase Inkubasi
waktu diantara masuknya virus dan saat timbulnya gejala atau
ikterus
2. Fase Prodormal (Pre Ikterik)
Hanya 20-30% yang menunjukkan tanda-tanda hepatitis akut
7-8 minggu setelah terjadinya paparan
malaise umum, mialgia, atralgia, mudah lelah, gejala saluran
napas atas dan anoreksia.
Mual, muntah dan anoreksia berhubungan dengan
perubahan penghidu dan rasa kecap.
Diare atau konstipasi dapat terjadi.
Nyeri abdomen biasanya ringan dan menetap di kuadran
kanan atas atau epigastrium yang kadang diperberat dengan
aktivitas.

3. Fase Ikterus
Ikterus setelah 5-10 hari timbunya gejala atau dapat
bersamaan dengan munculnya gejala.
Pada banyak kasus fase ini tidak terdeteksi.
Setelah timbulnya ikterus jarang terjadi perburukan gejala
prodormal dan justru akan terjadi perbaikan klinis yang
terlihat.
4.

Fase Konvalesen
Fase yang diawali dengan menghilangnya gejala dan ikterus,
hepatomegali dan abnormalitas fungsi hati tetap ada.
Keadaan akut biasanya akan membaik dalam 2-3 minggu.
5%-10% kasus perjalanan klinisnya mungkin lebih sulit
ditangani
< 1% yang menjadi fulminan.
70-80% orang yang terinfeksi VHC menjadi carrier kronis

manifestasi ekstra hepatik

krioglobunemia dengan komplikasi-komplikasinya
(glomerulopati, fatigue, vaskulitis, purpura dan
atralgia), sicca syndrome, lichen planus dan
porphyria cutanea tarda.
Patofisiologi manifestasi gejala ekstra hepatik
belum diketahui dihubungkan dengan
kemampuan VHC untuk menginfeksi sel-sel limfoid
berubah mjd ganas karena dilaporkan tingginya
kejadian limfoma non Hodgin pada pasien dengan
infeksi VHC.

Manifestasi Hepatitis Kronis

Peradangan dan nekrosis pada hati yang berlangsung terus
menerus tanpa penyembuhan paling sedikit enam bulan.
Klasifikasi secara histopatologis membedakan hepatitis
kronis menjadi 3 macam :
Hepatitis Kronik Persisten
Hepatitis kronik persisten ditandai dengan sel radang bulat
pada daerah portal.
Arsitektur lobular tetap normal dan tidak ada fibrosis
kalaupun ada hanya sedikit.
Limiting plate pada hepatosit antara daerah portal dan
kolom hepatosit tetap utuh.
Tidak terjadi piece meal necrosis.
Pada jenis ini biasanya tidak berkembang ke arah sirosis
hepatis.

Klasifikasi secara histopatologis

membedakan hepatitis kronis:
Hepatitis Kronik Lobular
Disebut hep akut berkepanjangan krn perjalanan
penyakit > 3bln.
tanda peradangan & daerah nekrosis pada lobul hati.
Hep kronis lobular dapat mengalami perkembangan
ke arah sirosis hepatis akan tetapi prosesnya lambat.

Hepatitis Kronik Aktif

Ditandai sel radang bulat terutama limfosit dan sel
plasma di daerah portal yang menyebar dan
mengadakan infiltrasi ke dalam lobules hati sehingga
menyebabkan erosi limiting plate dan menimbulkan
piece meal necrosis.

DIAGNOSIS HEPATITIS C

Diagnosis
Infeksi akut :
HCV RNA (+) : 7-10 hari
Anti-HCV (+) : 2-8 minggu Diagnosis Hep C
akut

Hep C kronik : anti-HCV dan HCV RNA (+) >6

bulan sejak terinfeksi + gejala klinis penyakit
hati kronik

Pemeriksaan Laboratorium
Teknik pemeriksaan Anti-HCV:
Enzyme-Linkage Immunosorbent Assay (ELISA), atau
Chemiluminescent Immunoassay (CLIA)

Teknik pemeriksaan HCV RNA : Polymerase Chain

Reaction (PCR)
Pemeriksaan Anti-HCV dan HCV RNA harus
dilakukan untuk menghindari misdiagnosis akibat
hasil negatif atau positif palsu

Interpretasi Hasil Laboratorium

Anti-HCV

HCV RNA

Interpretasi

Positif

Positif

Akut atau Kronik

bergantung pada gejala
klinis

Positif

Negatif

Resolusi VHC; status

infeksi tidak dapat
ditentukan (mungkin
dalam status
intermittent viremia)

Negatif

Positif

Infeksi VHC akut awal ;

VHC kronik pada pasien
dengan status
imunosupresi;
Pemeriksaan HCV RNA
positif palsu

Negatif

Negatif

Tidak terinfeksi HCV

Pengkajian Sebelum Terapi

Mencari penyebab lain dari peny. hati kronik:
Komorbid : penyakit hati alkohol, autoimun, nonalcohol fatty liver disease (NAFD)
Periksa : Alanine Aminotransferase (ALT),
Aspartate Aminotransferase (AST), GammaGlutamyl Transpeptidase (GGT), Alkali Fosfatase,
Bilirubin, PT, Albumin, Globulin, DL

Pengkajian Sebelum Terapi (2)

Menilai derajat keparahan peny. hati kronik:

USG
Biopsi
Transient Elastography (Fibroscan)
Penanda fibrosis : Aspartate aminotrasferasePlatelet Ratio (APRI), FIBROSpect II, Hepascore,
Fibrometer, FIB-4, dan FibroTest

Pengkajian Sebelum Terapi (3)

FIB-4 : Usia(thn) X AST (U/L)
X 100
Hitung Platelet (109/L)
APRI :

Kadar AST
Batas atas nilai normal AST

X 100
Hitung Platelet (109/L)

Pengkajian Sebelum Terapi (4)

Menilai muatan virus HCV RNA :
Teknik : real-time PCR

Menilai Genotipe virus

Tujuan : Menentukan regimen terapi, durasi
terapi, dan prediksi respon terapi
Teknik : Direct sequence analysis, reverse
hybridization, dan genotype specific real-time
PCR

Pengkajian Sebelum Terapi (5)

Menilai genetik host :
Pemeriksaan gen Interleukin 28B (IL28B) :
Genotype CC lebih mudah mencapai Rapid
Virological Response (RVR) dan angka Sustained
Virological Response (SVR)
Genotype CT
Genotype TT

Skrining Anti-VHC
Penapisan terhadap bloodborne
virus lainnya

Penapisan

Pemeriksaan RNA positif

Perawatan

Pemeriksaan RNA negatif

Penurunan Risiko
Menghentikan konsumsi alkohol
Vaksinan hepatitis B
Terapi subtitusi opioid untuk penasun
Berhubungan seksual yang aman
Intervensi Ketat

Penurunan Risiko
Menghentikan konsumsi alkohol
Vaksinan hepatitis B
Terapi subtitusi opioid untuk penasun
Berhubungan seksual yang aman
Intervensi Ketat
Pertimbangkan pemeriksaan ulang RNA
VHC

Derajat Penyakit
Pemeriksaan klinis APRI, FIB-4 atau
TE

Terapi

Jika Sirosis
Penapisan untuk varises, KHS
Pertimbangkan treansplatasi hati

Penilaian Terapi
Pertimbangkan penyakit, depresi, kehamilan dan interaksi obat
Genotipe virus
Pertimbangkan treansplatasi hati

Pilih Regimen

Monitoring Efikasi & Toksisitas

TATALAKSANA HEPATITIS C

Terminologi
Terminologi
Peg-IFN/RBV
(Dual therapy)

Singkatan

Definisi

Low Viral Load

LVL

HCV RNA < 400.000 IU/mL

High Viral Load

HVL

HCV RNA > 400.000 IU/mL

Rapid Virological RVR

Response

Muatan virus HCV RNA < 50 IU/mL atau tidak terdeteksi

setelah pemberian terapi antivirus selama 4 minggu

Early
Virological EVR
Response

Muatan virus HCV RNA masih terdeteksi pada minggu ke 4

terapi, akan tetapi tidak lagi terdeteksi pada minggu ke 12
sampai akhir terapi

Delayed Virological DVR

Response

Terdapat penurunan HCV RNA (IU/mL) lebih dari 2 log 10 dari

nilai awal akan tetapi HCV RNA masih terdeteksi setelah
pemberian terapi antivirus selama 12 minggu, dan tidak lagi
terdeteksi setelah pemberian terapi antivirus selama 24 minggu

Null Response

Terdapat penurunan HCV RNA (IU/mL) kurang dari 2 log 10

dari nilai awal setelah pemberian terapi antivirus selama 12
minggu

NR

Terminologi
PegIFN/RBV
(Dual
therapy)

Singkat
an

Definisi

Partial
Response

PR

Terdapat penurunan HCV RNA (IU/mL) lebih dari 2 log 10

dari nilai awal setelah pemberian terapi antivirus selama
12 minggu, akan tetapi HCV RNA masih tetap terdeteksi
pada minggu ke 24 pemberian terapi

Breakthrough*

BT

Kemunculan kembali HCV RNA setelah tidak terdeteksi

atau terjadi peningkatan kembali HCV RNA 1 log10 dari
nadir selama terapi antivirus diberikan

End of
Treatment
(virological)
response

EOTR

Tidak terdeteksinya HCV RNA pada akhir pemberian

terapi antivirus

Sustained
Virological
Response

SVR

Muatan virus HCV RNA < 50IU/mL atau tetap tidak

terdeteksi setelah 24 minggu pemberian terapi antivirus
selesai

Relapse

Pada akhir terapi antivirus HCV RNA tidak terdeteksi akan

tetapi kembali terdeteksi setelah terapi dihentikan

Terminologi
Peg-IFN
o2b/RBV (Triple
therapy)

Singkata
n

Definisi

Early Response

ER

Muatan virus HCV RNA tidak lagi terdeteksi pada

minggu ke 8 pemberian terapi antivirus (setelah 4
minggu boceprevir diberikan)

Late Response

LR

Muatan virus HCV RNA masih terdeteksi pada

minggu ke 8 pemberian terapi antivirus tetapi sudah
tidak lagi terdeteksi pada minggu ke 12

Lower Limit of
HCV RNA
quantification

LoQ

Muatan virus HCV RNA 25 IU/mL selama

pengobatan

Lower Limit of
Detection

LoD

Muatan virus HCV RNA 10-15 IU/mL selama

pengobatan

Tujuan dan Indikasi Pemberian Antivirus

Tujuan :
Mencegah komplikasi a.l fibrosis hingga kematian
Target : Pencapaian SVR

Indikasi :
Pasien dengan Hep C kronik nave dengan sirosis
kompensata, tanpa memandang nilai ALT
Pasien dengan fibrosis berat (METAVIR score F3F4) segera
Pasien dengan fibrosis sedang dan ringan
pertimbangkan manfaat dan risiko

Kondisi

Interferon alfa

Ribavirin

Kontraindikasi Depresi Berat

Absolut
Psikotik atau Riwayat Psikotik
Kejang tidak terkontrol
Sirosis Hati Dekompensata

Kehamilan
Gagal ginjal
Gagal jantung berat

Kontraindikasi Riwayat depresi

relatif
DM tidak terkontrol
Hipertensi tidak terkontrol
Retinopati
Psoriasis
Autoimmune tiroiditis
Autoimmune hepatitis
Autoimun lainnya

Penyakit vaskular yang berat

Anemia
Penyakit jantung iskemik

Kontraindikasi Terapi

Perhatian
Khusus

Netropenia (<1500 sel/ul)

Trombositopenia (<85.000/ul)
Transplantasi organ
Riwayat penyakit autoimun
Keberadaan autoantibodi tiroid
Usia > 70 tahun

TATALAKSANA HEPATITIS C
Mekanisme Kerja Antivirus

Tatalaksana Hepatitis Akut

Tatalaksana Hepatitis C akut dapat ditunda
sampai 8-16 minggu untuk menunggu terjadinya
resolusi spontan, terutama pada pasien dengan
hep c akut yang simptomatik
Akan tetapi, pada pasien dengan genotipe IL28B
non-CC pemberian dapat diberikan lebih awal
(12 minggu) karena kemungkinan terjadinya
resolusi spontan lebih rendah

Tatalaksana Hepatitis Akut (2)

Monoterapi : Peg-IFN
Durasi :
Genotipe 1 : 24 minggu
Genotipe 2 dan 3 : 12 minggu

Penambahan ribavirin tidak meningkatkan

pencapaian SVR

Pilihan Terapi
10 tahun terakhir :
Kombinasi Pegylated Interferon- (Peg-IFN-)
dan ribavirin (RBV)
genotipe 1 : 40-50% SVR
genotipe 2 dan 3 : 80% SVR

Terbaru, penemuan agen Direct Acting Antivirus

(DAA) : Boceprevir (BOC), telaprevir (TVR),
simeprevir, sofosbuvir, dll
Indonesia Boceprevir

Mekanisme Kerja
Pegylated Interferon- (Peg-IFN-)
IFN : Protein yang dihasilkan oleh tubuh,
bersifat sebagai imunomodulator
Mekanisme kerja : menghambat berbagai tahap
replikasi virus
Pegylated ditambahkan untuk membuat IFN
bertahan lebih lama, toksisitas, stabilitas,
perlindungan thdp proteolisis, daya larut

Mekanisme Kerja
Pegylated Interferon- (Peg-IFN-)
Terdapat beberapa tipe Peg-IFN, yang sering
digunakan untuk hep C : Peg-IFN-2a dan PegIFN-2b
Beberapa studi menunjukkan Peg-IFN-2a lebih
unggul daripada 2b, meskipun ada juga studi
yang menunjukkan tidaka ada perbedaan
efektifitas

Mekanisme Kerja Ribavirin

Belum sepenuhnya dimengerti
Hipotesis :
Menghambat langsung replikasi VHC
Menghambat kerja enzim inosine monophosphate
dehydrogenase pada tubuh pasien
Menginduksi mutagenesis RNA virus
Imunomodulasi melalui induksi sel respon imun T-helper-1
(Th1)

Ribavirin cepat diabsorpsi (half time 2 jam) dan

didistribusikan secara luas ke seluruh tubuh setelah
pemberian oral
Metabolisme utama terjadi di ginjal

Direct Acting Antivirus (DAA)

Boceprevir
Boceprevir DAA yang bersifat NS3/4A protease
inhibitor terhadap virus hepatitis C.
NS3 protease suatu enzim yang mengkatalisasi
proses post-transkripsi protein yang penting
untuk replikasi VHC dan NS4A adalah kofaktor
dari NS3 untuk mempercepat proses tersebut.
Boceprevir pd pasien nave diberikan 3 kali 800
mg per hari secara oral dengan dikombinasikan
dengan peginterferon dan ribavirin.

Kontraindikasi Boceprevir
Pasien yang memiliki hipersensitifitas terhadap
boceprevir
Hepatitis autoimun
Dekompensasi hepatik (Child-Pugh score >6)
Dikombinasikan dengan obat-obatan yang sangat
bergantung pada CYP3A4/5 untuk clearance
contoh: midazolam, quinidine, simvastatin,
ergotamine
Ibu hamil atau pria dengan pasangan yang sedang
hamil

Efek Samping Boceprevir:

Anemia, neutropenia;
penurunan napsu makan;
ansietas, depresi, insomnia, irritabilitas;
kepala pusing, sakit kepala;
batuk, dyspnea; diare, mulut kering, dysgeusia,
nausea, muntah;
alopesia, kulit kering, pruritus, rash;
arthralgia, myalgia; asthenia, mengigil, fatigue,
penyakit sepeti flu, pyreksia;

Studi Boceprevir pada Pasien Nave

Efikasi dan keamanan pemberian BOC dalam
kombinasinya dengan Peg-IFN dan RBV telah
dievaluasi dalam studi fase III pada pasien nave
dengan genotipe 1.
Hasil studi menunjukkan pemberian Triple
Therapy dengan Boceprevir meningkatkan SVR
hampir 2x lipat dibandingkan dual therapy.
Studi ini juga menunjukkan tidak ada perbedaan
SVR antara pemberian BOC selama 24 minggu
dan 44 minggu.9

Boceprevir di Indonesia
Victrelis Merck Sharp Dome.
kapsul 200 mg
harga Rp 27.149.308/ blister (336 kapsul).

Telaprevir (TPV)
Telaprevir merupakan inhibitor NS3/4A VHC seperti
Boceprevir.
Dikombinasikan dgn peginterferon dan ribavirin.
Untuk indikasi, kontraindikasi, dan efek samping obat
memiliki sifat yang sama dengan Boceprevir.
Telaprevir diberikan dengan dosis 750 mg setiap 8
jam; dosis peginterferon alfa-2a adalah 180
mg/minggu, dan dosis ribavirin adalah 1.000 mg/hari
(pasien dengan berat <75 kg) atau 1.200 mg/hari
(pasien dengan berat >75 kg).

Telaprevir (TPV)
Vertex Pharmaceuticals dan Johnson & Johnson
Merek dagang Invicek dan Invico.
Obat ini juga disetujui oleh FDA Amerika Serikat
pada tahun 2011.

Perbandingan Telaprevir dengan Boceprevir

Dosis
Jmlh tablet/dosis

Boceprevir
3 kali per hari
Empat tablet 200 mg

Telaprevir
3 kali per hari
Dua buah tablet 375 mg

Kebutuhan makan

Iya

Iya (dgn paling tidak 20 g lemak)

Efek samping utama Anemia, dysgeusia

Anemia, rash, pruritus, keluhan

anorektal (hemmoroid)

Rekomendasi Lead- Iya

tidak
in
Response-guided
Nave (28 minggu), relapse (36 mg), Nave (24 minggu), relapse (24
treatment
partial responder (36 mg)
mg)
Durasi Terapi
28-48 minggu
Titik
Pencapaian 12 dan 24 Minggu
terapi

24-48 minggu
Minggu 4, 12,24 minggu

Biaya

$US1100/minggu (maks 44 minggu)

$US4100/minggu (maks12 mg)

Kelebihan Produk

Efek samping lebih rendah

Lebih Murah
Tidak
perlu
mengkonsumsi
makanan berlemak

Regimen
terapi
lebig
sederhana
Durasi triple therapy lebih
singkat

Perbandingan Telaprevir dengan Boceprevir

Perbedaan pada strategi terapi

Perbandingan Efektifitas Terapi

Boceprevir dan Telaprevir
Hasil penelitian meta-analisis yang dilakukan Sitole M, dkk
pada tahun 2013 menunjukkan Boceprevir dan Telaprevir
memiliki efektivitas respon SVR 24- dan 48- minggu
setelah terapi yang seimbang.
Penelitian yang dilakukan Schmitz S, dkk pada tahun 2013
juga mendapatkan hasil yang sesuai dengan Sitole M, dkk,
akan Tetapi Schmitz S, dkk menemukan bahwa Teleprevir
memiliki efektifitas yang lebih tinggi pada pasien
yang relapse dibandingkan Boceprevir, sehingga mereka
menyimpulkan Teleprevir merupakan pilihan yang
lebih tepat untuk pengobatan pasien relapse.

Simeprefir (Olysio)
Dua DAAS baru disetujui pada akhir 2013:
simeprevir dan sofosbuvir.
Simeprevir adalah protease inhibitor NS3/4A
yang telah disetujui oleh FDA untuk pengobatan
VHC genotipe 1 pada bulan November 2013.
Obat ini disebut sebagai protease inhibitor
generasi kedua (boceprevir dan telaprevir adalah
protease inhibitor generasi yang pertama).

Keunggulan Simeprevir Dibandingkan Protease Inhibitor

Generasi Pertama

Simeprevir dapat diberikan 1x sehari dibandingkan

obat sebelumnya yang diberikan 6-12 pil dibagi 3x
sehari.
Keunggulan ke-2 Simeprevir tidak
meningkatkan risiko anemia, yang menjadi
masalah utama pada pemberian protease inhibitor
generasi pertama.
Simeprevir harus digunakan dalam kombinasi
dengan Peg-IFN dan RBV karena resistensi virus
berkembang pesat dengan monoterapi.

Indikasi Simeprevir menurut FDA

Efek Samping Simeprevir

reaksi fotosensitifitas dan pruritus.

ruam (termasuk fotosensitivitas) 3%
pruritus dan mual.
Karena simeprevir merupakan inhibitor dari
transporter OATP1B1 dan MRP2, hiperbilirubinemia
ringan yang bersifat sementara tidak disertai dengan
perubahan parameter hati lainnya dilaporkan terjadi
pada sekitar 10% kasus.

Kontraindikasi Simeprevir
Kombinasi dgn dengan obat induser/ inhibitor sitokrom P450
3A (CYP3A efektifitas menurun.
Kombinasi yg dilarang:
termasuk antikonvulsan (carbamazepine, oxcarbazepine,
fenobarbital, fenitoin)
antibiotik (eritromisin, klaritromisin, telitromisin, rifampisin,
rifabutin, rifapentin)
antijamur sistemik (itroconazole, ketoconazole, posaconazole,
flukonazol, vorikonazol)
deksametason
dan sejumlah obat antiretroviral, termasuk cobicistat, efavirenz,
delavirdine, etravirine, nevirapine, ritonavir,& inhibitor protease
HIV, dengan atau tanpa ritonavir

Penyesuaian dosis diperlukan dengan beberapa antiaritmia

seperti warfarin, calcium channel blockers, HMG Co-A reduktase
dan obat penenang / ansiolitik.

Sediaan Simeprevir

Olysio
Janssen Pharmaceutica. Simeprevir
sediaan 150 mg
harga per kapsulnya $US 790 di USA, dengan
kemungkinaan diperlukan $US 66.360 untuk
regimen terapi selama 12 minggu.

Sofosbuvir (Sovaldi)
Obat pertama di kelas NS5B VHC analog
nukleotida inhibitor polimerase yang disetujui
FDA.
Sofosbuvir tidak boleh diresepkan sebagai
monoterapi.
Penelitian kombinasi dengan PR, dengan ribavirin,
dengan simeprevir, dan dalam kombinasi dengan
DAA lain, belum menerima persetujuan FDA.
Seperti simeprevir, sofosbuvir hanya perlu
diminum sekali sehari.

Indikasi Pemberian Sofosbuvir

Tidak seperti simeprevir, sofosbuvir juga disetujui untuk mengobati
genotipe 2, 3, dan 4 di samping genotipe 1 (lihat Tabel 6). Regimen
terapi ditentukan oleh genotipe, status pengobatan sebelumnya,
kelayakan penggunaan interferon, dan histologi hati.
Indikasi FDA untuk pasien dengan genotipe 1 adalah sofosbuvir 400
mg setiap hari dengan Peg-IFN dan RBV selama 12 minggu; pasien
yang memiliki kontraindikasi untuk menerima terapi interferon dapat
dipertimbangkan untuk pemberian sofosbuvir 400 mg ditambah RBV
saja selama 24 minggu.
Indikasi FDA untuk pasien dengan genotipe 2 adalah sofosbuvir 400
mg setiap hari dengan RBV selama 12 minggu, dan untuk pasien
dengan genotipe 3 adalah sofosbuvir 400 mg setiap hari dengan RBV
selama 24 minggu.
Untuk pasien yang koinfeksi dengan HIV, pengobatan bervariasi
dengan genotipe tetapi sama seperti untuk pasien yang tidak koinfeksi
dengan HIV.

Dosis Pemberian Sofosbuvir

Saat ini, tidak ada rekomendasi dosis Sofosbuvir
yang dapat diberikan untuk pasien dengan
gangguan ginjal berat (perkiraan GFR<30 ml /
min / 1.73m2) atau dengan ESRD dikarenakan
paparan metabolit dominan dari sofosbuvir yang
lebih tinggi (hingga 20 kali lipat).
Sofosbuvir ditoleransi dengan baik selama
pemberian 12 sampai 24 minggu.

Efek Samping Sofosbuvir

Efek samping yang paling umum (20%)
ditemukan dalam kombinasi dengan ribavirin
adalah fatigue dan sakit kepala.
Efek samping yang paling umum (20%)
diamati dalam kombinasi dengan pegylated IFN dan ribavirin adalah kelelahan, sakit kepala,
mual, insomnia, dan anemia.

Kontraindikasi Pemberian Sofosbuvir

Obat yang merupakan inducer kuat P-gp secara
signifikan menurunkan konsentrasi plasma
sofosbuvir dan dapat menyebabkan efek terapi
berkurang. Sehingga, sofosbuvir tidak
diperbolehkan diberikan dengan induser dari P-gp
lain yang dikenal, seperti rifampisin,
carbamazepine, dan fenitoin.

Sediaan Sofosbuvir

Sovaldi
Gilead sejak tahun 2013.
sediaan 400 mg.
Harga obat ini $US 10.000 per kapsul dengan
perkiraan biaya untuk regime 12 minggu sebesar
$US 84.000

Daclatasvir (Daklinza)
Daclatasvir (DCV) merupakan inhibitor replikasi dari
genotipe VHC 1a dan 1b dengan konsentrasi
efektifnya. Obat ini merupakan substrat dari enzim
sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) dan P-glikoprotein
transporter (P-gp). Oleh karena itu, inducer kuat
CYP3A4 atau P-gp dapat menurunkan kadar plasma
dan efek terapeutik dari daclatasvir. Inhibitor kuat
CYP3A4 atau P-gp (misalnya, amiodaron,
klaritromisin, eritromisin, itraconazole, ketoconazole,
quinidine, Ranolazine, ritonavir) dapat meningkatkan
kadar plasma daclatasvir.

Kontraindikasi Daclatasvir
Daclatasvir merupakan kontraindikasi bila dikombinasikan
dengan produk obat yang merupakan inducer kuat CYP3A4
atau P-gp, misalnya fenitoin, karbamazepin, fenobarbital,
rifampisin, dan deksametason, yang dapat menyebabkan
paparan yang lebih rendah dan hilangnya khasiat
daclatasvir. Selain itu, data menunjukkan bahwa paparan
metabolit utama sofosbuvir yang beredar tidak berubah
dengan pemberian bersama daclatasvir.
Efek yang minimal dilaporkan terjadi pada farmakokinetik
dari daclatasvir dengan famotidine dan efek yang tidak
bermakna secara klinis pada farmakokinetik DCV dengan
omeprazole, sehingga pemberian kombinasi obat ini
diperbolehkan.

Dosis Daclatasvir
Daclatasvir diberikan dengan dosis 60 mg 1x/hari.
Secara umum Daclatasvir dapat ditoleransi dengan baik oleh
tubuh.
Penyesuaian dosis tidak perlu dilakukan pada pasien dengan
Child-Pugh B atau C.
Dosis daclatasvir harus diubah menjadi 30 mg sehari pada
pasien HIV yang menerima atazanavir/ ritonavir dan 90 mg
sehari untuk asien yang menerima efavirenz.
Untuk pasien yang menerima tenofovir, dosis tidak perlu diubah.
Untuk interaksi dengan ARV lain masih belum sepenuhnya
diketahui.
Total AUC daclatasvir menurun masing- masing sebesar 40%
dan 43% pada pasien dengan gangguan hati ringan atau sedang.

Efek Samping Daclatasvir

fatigue, sakit kepala, dan mual.
Untuk interaksi antar obat masih belum diketahui
sepenuhnya.

Kombinasi Daclatasvir ditambah Sofosbuvir

Utk pengobatan genotipe 1 & 3 naive yang terinfeksi, & pd
pasien genotipe 1 yang terinfeksi yang gagal terapi dengan
telaprevir (TVR) atau boceprevir (BOC).
kesimpulan kombinasi daclatasvir dan sofosbuvir selama 24
minggu menunjukkan efikasi yang sangat tinggi pada populasi
non-sirosis,
termasuk 167 pasien dengan genotipe 1, 41 di antaranya
sebelumnya telah gagal terapi boceprevir atau telaprevir, dan 44
pasien dengan genotipe 2 dan 3.

Penambahan ribavirin tidak membuat perbedaan yang jelas

untuk keberhasilan;

Sediaan Daclatasvir
Daklinza
Bristol-Myers Squibb yang mulai disetujui di Eropa
pada tanggal 22 Agustus 2014.
Obat ini dijual dengan sediaan 30 dan 60 mg.
Harga ?

Ledipasvir
Ledispasvir merupakan NS5A inhibitor seperti
Daclatasvir.
Zat ini dikembangkan oleh Gilead Science,
10 Oktober 2014 FDA Amerika Serikat
melegalkan Ledipasvir yang dikombinasikan
dengan Sofosbuvir Harvoni.

 Penggunaan Harvoni berbeda dengan DAA

lain karena dalam penggunaannya Harvoni
dapat digunakan sebagai monoterapi ataupun
dikombinasikan dengan Ribavirin.
Harvoni diindikasikan untuk hepatitis C
genotip 1.

Efek Samping Ledipasvir-Sofosbuvir

Efek samping yang paling sering muncul adalah
fatigue (18%), sakit kepala (17%), Nausea, diare,
insomnia, dan peningkatan kadar bilirubun
(>1.5x batas atas bilirubun) pada 3% kasus.

Rekomendasi Penggunaan LedipasvirSofosbuvir

Pada pasien nave dengan/tanpa sirosis
direkomendasikan durasi terapi selama 12
minggu.
Pasien dengan gagal terapi tanpa sirosis
direkomendasikan diterapi sepanjang 12
minggu.
Pasien dengan gagal terapi dengan sirosis
direkomendasikan diterapi sepanjang 24
minggu.

Kefektifan Ledipasvir-Sofosbuvir Sebagai Monoterapi

Hingga saat ini baru terdapat 3 penelitian yang meneliti keefektifan Ledipasvir-Sofosbuvir dan juga jika dibandingkan
dengan kombinasi Ledipasvir-Sofosbuvir-Ribavirin.
Dari ke-tiga penelitian tersebut dapat disimpulkan
Ledipasvir-Sofosbuvir memiliki ke-efektifan yang baik
dalam mencapai SVR pada infeksi HCV genotip 1 di pasien
nave dan pasien yang sebelumnya sudah mendapatkan
terapi .
Ledipasvir-Sofosbuvir jika dibandingkan dengan kombinasi
Ledipasvir-Sofosbuvir-Ribavirin tidak memiliki perbedaan
yang secara statistik signifikan.

Sediaan Ledipasvir-Sofosbuvir
Harvoni
90 mg dan Sofosbuvir 400 mg.
Harga per kapletnya $US 1.125 dengan perkiraan
biaya $US 94.500 untuk durasi terapi selama 12
minggu.

Pemilihan Terapi Pada Hepatitis C

Pilihan Terapi pada Hepatitis C Genotipe 1 &

4 Nave
Dual therapy :
Pasien genotipe 1 yang memiliki gambaran baik
untuk mencapai RVR ataupun SVR
Ras Asia yang kebanyakan memililiki genotip 1
dengan IL28B alel CC Indonesia : SOC

Triple Therapy :
Genotipe 1: Pasien dengan IL28B alel non-CC
Genotipe 4: Merupakan terapi standar (Dosis RBV
15 mg/kg/hari)

Pilihan Terapi Pada Hepatitis C Genotipe 1 yang

Sudah Pernah Mendapatkan Terapi
Pasien Hep C yg pernah mendapatkan terapi :
Null responders : HCV RNA <2 log IU/mL setelah
terapi selama 12 minggu
Partial Responders : HCV RNA 2 log IU/mL
setelah 12 minggu tetapi HCV RNA (+) pada minggu ke
24
Relapser : HCV RNA (-) pada saat akhir terapi tetapi
kemudia (+) setelah terapi dihentikan

Pilihan Terapi Pada Hepatitis C Genotipe 1

yang Sudah Pernah Mendapatkan Terapi
Studi RESPOND-2 : pemberian kombinasi dengan
BOC SVR pada kelompok hampir 3x lipat pada
kelompok relapser dan partial relapser, tetapi
tidak bermakna pada null responders
Keputusan pemilihan terapi sangat ditentukan
oleh respon pada terapi sebelumnya

Pilihan Terapi pada Genotipe 2,3,5, dan 6

Pemilihan terapi : Peg-IFN /RBV

Terapi Pada Sirosis Hati Kompensata

Pemberian terapi antivirus direkomendasikan selama
tidak ada kontraindikasi
Bertujuan untuk mencapai SVR dan mencegah
komplikasi lanjut
Pemberian jenis dan dosis terapi sama dengan pasien
non sirosis
Monitoring ketat (2 minggu sekali) harus dilakukan
untuk mendeteksi efek samping obat lebih dini

Terapi Pada Sirosis Hati Dekompensata

Risiko efek samping >> sirosis hati kompensata
Pasien sirosis Child-Pugh C, CTP skor 10 atau
MELD skor 18 dan pasien dengan kontraindikasi
pemberian antivirus sebaiknya segera dirujuk
untuk transplantasi hati

Monitoring Keberhasilan Terapi

Dilakukan dengan pemeriksaan muatan HCV RNA
Dual Therapy : awal terapi, minggu ke 4, 12, 24
akhir terapi, dan 24 minggu setelah terapi
dihentikan
Triple therapy : awal terapi, minggu ke 4, 8, 12, 24
akhir terapi, dan 24 minggu setelah terapi
dihentikan

Penilaian Efek Samping dan Antisipasi Efek

Samping Obat
Perlu dinilai :
Flu like symptoms, depresi, iritabilitas, insomnia
Lab : anemia, trombositopenia, neutropenia,
ALT

KESIMPULAN
Triple therapy efektif !!!
Penelitian Jangka Panjang?
BIAYA?

Penyesuaian Dosis
Kondisi

Penyesuaian Dosis

Terapi Dihentikan (PegIFN2a & Ribavirin)

<750 / mm3
(Peg-IFN2a 135 mcg)

<500 / mm3

<50.000 / mm3
(Peg-IFN2a 90 mcg)

<25.000 / mm3

<10 g/dL
(Ribavirin 600 mg)

<8.5 g/dL

Kreatinin

N/A

>2 mg/dL atau >176.8 mol/L

ALT/AST

N/A

2x baseline dan >10x batas atas

normal

5 mg/dL atau >85.5mol/L

(hanya Ribavirin)

4 mg/dL atau >68.4 mol/L

(Selama >4 minggu)

N/A

>2.5x batas atas nilai normal

Absolute
(ANC)

Neutrophil

Platelet
Hemoglobin

Bilirubin Indirek

Bilirubin Direk

Count

THANK YOU