Farmacologie

2012-2013
Conf.dr. Elena Albu
ef lucrri Dr. Liliana

Taru

INTOXICAIA ACUTA CU DIGITALICE

Digitalicele se extrag din frunzele de Digitalis purpurea (Degeelul rou) i
Digitalis lanata (Degeelul lnos) (plante existente n Europa i Asia), de oleandru galben
(Thevetia peruviana), de lcrmioare sau din seminele de Strophantus komb i
Strophantus gratus (plante existente n Africa).
Intoxicaia acut cu glicozizi cardiotonici se produce cel mai frecvent accidental,
prin supradozare n cursul tratamentului, n cazul consumului excesiv al unor suplimente
coninnd amestecuri de plante sau, mai rar, voluntar, ca tentativ de suicid.
Efecte de supradozare digitalic pot s apar frecvent n cursul terapiei cu
glicozizi cardiotonici, deoarece aceste medicamente prezint un indice terapeutic mic. n
plus, foarte frecvent, asocierea cu unele medicamente poate crete toxicitatea
digitalicelor prin diselectrolitemiile induse de medicamentele asociate, respectiv,
hipopotasemie, hipomagnezemie, de exemplu: diureticele tiazidice (cum ar fi,
hidroclorotiazida), chinidina, amiodarona, propafenona, carvedilol, blocante de canale
de calciu, chimioterapice antibacteriene (macrolide, tetracicline), glucocorticosteroizi.
Riscul de supradozare digitalic si toxicitate digitalic poate fi favorizat de: vrsta
naintat, strile de deshidratare, prezena insuficienei renale, a miocarditei, a afeciunilor
pulmonare sau tiroidiene, a tulburrilor electrolitice (n special, hipercalcemie,
hipopotasemie, hipomagneziemie).
Titrarea incorect a dozelor, n special, la copii ce primesc terapie parenteral,
reprezint o cauz frecvent a intoxicaiei cu digoxin, fiind asociat frecvent de o
mortalitate crescut.
Farmacologia glicozizilor cardiotonici
Din punct de vedere chimic, glicozizii cardiotonici prezint dou poriuni: aglicon
(genin) i oz (1-4 molecule de zahr).
Structura chimic a digoxinului
O

CH3

12
11

CH3
1

OZA

OH

10

14

15

5
4

16

lactona

2
3

17

13

OH

7
6

nucleu steroidic
zahar

aglicon

Agliconul are n structura sa un nucleu steroidic ciclopentanoperhidrofenantrenic,

asemntor cu cel existent n structura acizilor biliari, a hormonilor sexuali, a
corticosterizilor.
La carbonul C17 este ataat un inel lactonic nesaturat responsabil de aciunea
farmacodinamic. Desfacerea inelului lactonic sau saturarea acestuia conduc la pierderea
proprietilor farmacodinamice ale glicozidului.
1

Farmacologie

2012-2013
Conf.dr. Elena Albu
ef lucrri Dr. Liliana

Taru

La carbonul C3 este legat o grupare HO foarte reactiv, de care este legat

zahrul, cu rol n solubilitatea moleculei n ap, absorbie, transport, metabolizare
(proprieti farmacocinetice). Reactivitatea gruprii hidroxil permite obinerea
derivailor de semisintez.
Mecanismul de actiune al glicozizilor cardiotonici
Receptorul pentru glicozizii cardiotonici este reprezentat de Na+/K+-ATP-aza
membranar a celulei miocardice. Principalul mecanism de aciune al glicozizilor const
n inhibarea Na+/K+-ATP-azei.
Glicozizii cardiotonici sunt inhibitori selectivi puternici ai transportului activ de Na+
i K+ transmembranar. Ei se leag de situsul specific al subunitii alfa de pe faa
extracelular a Na+/K+, ATP-azei, echivalentul enzimatic al pompei de Na + celulare.
Enzima prezint o subunitate i o subunitate . Au fost descrise mai multe izoforme ale
acestor subunitai (3,2) cu afiniti diferite pentru glicozizi digitalici.
Glicozizii cardiotonici se leag preferenial la enzima fosforilat la -aspartatul de
pe faa citoplasmatic a subunitii i o stabilizeaz n aceast conformaie (E2P). K +
extracelular determin defosforilarea enzimei i scderea afinitii glicozizilor
cardiotonici pentru enzim (ca etap iniial n translocarea activ n citosol). Aceasta are
o aplicare practic important creterea K+extracelular (preparate cu K+ determin
reducerea efectului toxic al digitalicelor).
Att calciul, ct i sodiul intr n celula miocardic n timpul fiecrui ciclu
depolarizare, contracie, repolarizare.
Ca++ care intr n celul prin canalele de calciu tip L (voltaj dependente), n timpul
depolarizrii, declaneaz eliberarea calciului din reticulul sarcoplasmatic, n cantiti
mari. Astfel, are loc o cretere important a concentraiei calciului din vecintatea
complexului actino-troponin-tropomiozin, interreacioneaz cu troponina C,
determinnd activarea interaciunii punilor de legtur dintre ligamentele de actin i
miozin, respectiv, scurtarea sarcomerelor, determinnd contracie.
n timpul repolarizrii i relaxrii, Ca++ este, pe de o parte, pompat napoi n
reticulul sarcoplasmatic de ctre Ca++-ATPaza din membrana reticulo-sarcoplasmatic,
unde este legat de calsequestrin, iar, pe alt parte, este expulzat n afara celulei prin:
- schimbul cu Na+ (schimb Na+-Ca2+);
- sau prin pompa de Ca2+ (Ca2+-ATP-aza membranar).

Farmacologie

2012-2013
Conf.dr. Elena Albu
ef lucrri Dr. Liliana

Taru

Celula miocardic
Capacitatea de pompare a Ca2+ extracelular depinde de concentraia de Na+
intracelular. Legarea glicozizilor cardiaci la Na+-K+-ATP-aza membranar i inhibarea
activitii pompei de Na+ determin o reducere a ratei de expulzare activ de Na+ i
creterea Na+ citoplasmatic.
Legarea glicozizilor cardiaci la Na+/K+-ATP-aza membranar i inhibarea activitii
pompei de sodiu determin o reducere a ratei de expulzare activ de sodiu i creterea de
sodiu citoplasmatic. Aceast cretere a sodiului intracelular va determina o intrare a
calciului intracelular n timpul repolarizrii. De aceea, o cantitate important de calciu
este preluat n reticulul sarcoplasmatic, pentru a putea fi disponibil elementelor
3

Farmacologie

2012-2013
Conf.dr. Elena Albu
ef lucrri Dr. Liliana

Taru

contractile din timpul depolarizrii celulare ulterioare i, astfel, contractilitatea

miocardului este amplificat.
Au fost descrise alte trei mecanisme de aciune posibile ale glicozizilor digitalici,
mecanisme care vin s suplimenteze inhibarea sodiu-potasiu ATP-azei membranare:
- facilitarea intrrii calciului prin canalele de calciu voltaj dependente membranare;
- facilitarea intrrii calciului prin canalele de sodiu voltaj dependente membranare;
- facilitarea eliberrii de calciu din stocurile intracelulare.
Particulariti de farmacocinetic
Digoxinul se absoarbe i se distribuie lent. Biodisponibilitatea digoxinului
administrat oral este de 95%. Se elimin pe cale renal, 60-80% n form nemodificat.
Debutul efectului se produce dup 30-120 minute, n cazul administrrii orale i
dup 3-30 minute de la administrarea intravenoas. Maximul concentraiei serice se
obine dup 2-6 ore de la administrarea oral i dup 5-30 minute de la injectare
intravenoas. Doar 1% din cantitatea total de digoxin din organism se afl n ser, din
care 25% este legat de proteinele plasmatice.
Digoxin prezint un volum larg de distribuie, fiind de aproximativ 6-10 l/kg corp la
adult, de 10 l/kg corp la nou nscut i de 16 l/kg corp la sugari i copiii mici. Se distribuie
la nivelul musculaturii striate, n ficat i la nivel cardiac.
Timpul de injumtire variaz ntre 36-45 ore, fiind prelungit n insuficiena
hepatic i renal.
Doza terapeutic zilnic variaz ntre 5-15mcg/kg corp. O concentraie seric de
0,6-2,5nmol/1 (0,5-2ng/ml) asigur eficacitate terapeutic.
Particulariti de farmacodinamie
Miocardul atrial, ventricular, esutul miocardic specializat i fibrele de conducere
prezint o sensibilitate i un rspuns diferit la glicozizii cardiotonici.
Efectele electrofiziologice reprezint o sumare a efectului direct al glicozidului pe
celula miocardic i a efectului produs indirect, prin intermediul SNV.
Glicozizii cardiotonici prezint efecte:
- inotrop pozitive;
- tonotrop pozitive;
- batmotrop pozitive;
- cronotrop, dromotrop negative.
- scad tonusul vascular prin diminuarea activitii SNV simpatic;
- la doze terapeutice determinnd o normalizare a valorilor tensiunii arteriale;
- cresc debitul cardiac;
- mresc filtrarea glomerular;
- inhib reabsorbia tubular de sodiu i scad hiperaldosteronismul secundar din
insuficiena cardiac.
La concentraii plasmatice terapeutice (netoxice), respectiv 1-2ng/ml, digitalicele:
- scad automatismul i cresc potenialul membranar terminal diastolic maxim n
atrii i esutul nodal sinoatrial, datorat creterii tonusului vagal i scderii
activitii sistemului nervos vegetativ simpatic;
- prelungesc perioada refractar efectiv;
- scad viteza de conducere n esutul nodal atrio-ventricular.
La concentraii plasmatice crescute (toxice) digitalice determin:
- bradicardie sinusal;
4

Farmacologie

2012-2013
Conf.dr. Elena Albu
ef lucrri Dr. Liliana

Taru

- oprirea sau prelungirea conducerii atrio-ventriculare;

- creterea activitii sistemului nervos vegetativ simpatic (efect indirect);
- creterea (direct) a automatismului esutului cardiac, cu producerea de aritmii
ventriculare.
Simptomatologia intoxicaiei cu digitalice
Toxicitatea se manifest clinic cnd concentraia seric a digoxinului depeste 3,86,4 nmol (3-5ng/ml).
Manifestrile clinice ale intoxicaiei acute includ:
- greuri, vrsturi, dureri abdominale, inapeten, diaree;
- cefalee, astenie, letargie, depresie;
- confuzie mental, delir, halucinaii, convulsii hipoxice, encefalopatii;
- parestezii;
- palpitaii, sincope, hipotensiune, dispnee;
- afectarea acuitii vizuale, fotofobie, diplopie, xantopsie, scotoame i tulburri
n percepia culorilor;
- necroz tubular renal.
n cursul intoxicaiei digitalice se constat tulburri de ritm precum: aritmie
sinusal, bradicardie sinusal, tahicardie ventricular, fibrilaie, bloc atrioventricular de
diverse grade, ritmuri ectopice. Prezena tahiaritmiei supraventriculare i a blocului AV constituie elemente caracteristice pentru intoxicaia digitalic.
Modificrile EKG sugestive pentru intoxicaia acut sunt reprezentate de:
creterea intervalului PR, tahicardie atrial cu bloc, tahicardie ventricular bidirecional,
reducerea intervalului QT, subdenivelare descendent in chiuvet a segmentului ST.
Hiperpotasemia reprezint complicaia electrolitic major a intoxicaiei acute
digitalice.
NB: Toxicitatea digitalica din cursul tratamentului cronic cu digitalice este
potenat de diselectrolitemie (hipopotasiemie, hipomagneziemie), facilitate de
medicamente asociate (diuretice, corticosteroizi, etc.). n aceast situaie clinic,
hipopotasiemia este marker de potenare a toxicitii i consecin a supradozrii, cum
se ntlnete n intoxicaia acut accidental cu digitalice. Prin urmare, administrarea
srurilor de potasiu reprezint tratament n tulburrile de ritm induse de supradozarea
de digitalice.
Diagnosticul de intoxicaie acut se bazeaz pe determinarea nivelului
digitalicului n snge, valori peste 2.0 ng/ml digoxin indicnd o posibil intoxicaie.
Tratamentul intoxicaiei cu digitalice
Obiectivele terapiei constau n reducerea nivelurilor toxice ale glicozidului,
prevenirea complicaiilor i reducerea morbiditii.
n supradozarea digitalic, prima msur terapeutic n intoxicaia cu digitalice o
constituie ntreruperea temporar a digitalicului, cu reluarea administrrii unor doze mai
mici.
n intoxicatia acuta cu digital accidental prin ingestie de plante (oleandru,
lcrmioare, etc.) se va recurge la msuri generale nespecifice de ndeprtare din
organism a medicamentului.
5

Farmacologie

2012-2013
Conf.dr. Elena Albu
ef lucrri Dr. Liliana

Taru

Deoarece inducerea vrsturilor poate produce stimulare vagal, agravnd blocul de

conducere deja existent, este recomandat spltura gastric cu administrarea crbunelui
activat (1-2 g/kg corp, repetat la interval de 2-4 ore), care reduce absorbia glicozidului.
Se vor monitoriza funciile vitale, se va asigura ventilaia pulmonar i
oxigenoterapie.
Ca msuri generale, n supradozarea de digital, se va recurge la hidratare,
reechilibrare hidroelectrolitic, pentru normalizarea valorilor serice ale K+, Ca2+, Mg2+.
n intoxicaia acut accidental, valorile potasiemiei constituie un element ce
reflect gradul intoxicaiei, constituind , totodat, un factor important de predictibilitate a
morbiditii i mortalitii. Este un element mult mai bine corelat cu evoluia strii
generale a pacientului dect modificrile EKG sau nivelul seric al glicozidului (deoarece
toxicitatea digitalicului este legat n special de nivelul medicamentului intracelular).
Astfel, la pacieni cu nivel seric al K+ ntre 5.0-5.5 mEq/L se poate aprecia c riscul de
mortalitate este de 50%, iar la valori de peste 5,5mEq/L, mortalitatea este de 100%.
Tratamentul standard pentru normalizarea kaliemiei include administrarea de:
bicarbonat, glucoz i insulin. De asemenea, poate fi util administrarea rinilor
schimbtoare de ioni (de exemplu, Kayexalat).
Edetamin sodic se utilizeaz pentru combaterea hipercalcemiilor.
Colestiramina sau colestipol se administreaz pentru captarea i eliminarea
glicozizilor din intestin, ntrerupnd circuitul enterohepatic al acestora.
Pentru combaterea bradicardiei i a blocului A-V, se pot folosi: Atropin sau
Izoproterenol, iar n cazul lipsei rspunsului, se recurge la stimulare electric cardiac.
n cazul tahiaritmiei ventriculare, se pot folosi Sulfatul de magneziu, Fenitoin,
betablocante sau Lidocain.
n intoxicaiile grave cu digitalice, tratamentul optim este administrarea de
anticorpi anti-digitalici, care sunt extrem de eficace prin captarea digitalicului,
complexul format eliminndu-se urinar.
Anticorpii specifici antidigital (Digibind ), coninnd fragmente Fab (fragment
antigen-binding) antidigoxin, pot fi folosii pentru tratamentul intoxicaiilor care nu
rspund la msurile nespecifice aplicate.
Fragmentul Fab este un fragment de imunoglobulin cu specificitate i nalt
afinitate pentru molecula de digoxin sau digitoxin. Afinitatea acestor anticorpi este de 10
ori mai mic pentru digitoxin dect pentru digoxin.
Administrarea anticorpilor antidigital se indic n urmtoarele situaii:
disritmii ventriculare, bloc A-V grad IV;
bradicardie progresiv care nu rspunde la Atropin;
nivel seric al K+ peste 5.0 mEq/dl;
simptomatologia este rapid progresiv;
toxicitate cronic asociat cu disritmii, simptome gastrointestinale severe,
insuficien renal, insuficien cardiac, oc cardiogenic sau alterarea
statusului psihic;
concentraia seric a digoxinului peste 15 ng/ml n orice moment al
determinrii sau peste 10 ng/ml la 6 ore de la ingestia glicozidului;
ingestia a 10 mg digoxin la adult sau 4 mg digoxin la copil (0.1 mg/kg).
Debutul aciunii anticorpilor antidigital variaz ntre 20-30 minute, iar digoxinul
este ndeprtat ireversibil din miocard i din alte situsuri specifice de legare. Dup
6

Farmacologie

2012-2013
Conf.dr. Elena Albu
ef lucrri Dr. Liliana

Taru

administrarea intravenoas a Digibind , aritmiile cardiace i hiperpotasemia se remit n

decurs de o or. Rezoluia complet a simptomatologiei n intoxicaia acut se realizeaz
dup aproximativ 90 minute.
Dup administrare intravenoas anticorpii digoxin-specifici se cupleaz imediat cu
digoxinul liber intravascular. Acest complex difuzeaz n spaiul interstiial, cuplndu-se
i cu digoxinul liber aflat acolo. Gradientul de concentraie va facilita deplasarea
digoxinului intracelular i a celui care este disociat de pe situsurile de legare cardiace (de
pe suprafaa extern a Na+/K+ -ATP-aza) ctre spaiul interstitial i intravascular.
Concentraia intravascular a complexului inactiv digoxin-anticorp crete considerabil.
Deoarece n cele mai multe cazuri este determinat nivelul digoxinului total i nu a
celui liber, monitorizarea valorilor digoxinului seric nu mai e relevant mult timp dup
administrarea Digibind . Cea mai corect metod o constituie determinarea valorilor
digoxinului plasmatic liber, dar n multe cazuri nu se poate realiza, din lipsa aparaturii
necesare.
Timpul de eliminare al complexului digoxin-Fab este de 20-30 ore, fiind prelungit
n insuficiena renal. Reapariia intoxicaiei digitalice este posibil deoarece complexul
Fab este eliminat mult mai rapid, comparativ cu durata de timp ct se elibereaz digoxinul
din esuturi.
Lidocaina sau Fenitoinul sunt antiaritmicele indicate n tratamentul intoxicaiei
digitalice, cnd anticorpii antidigitalici sunt ineficace sau nedisponibili.
n absena anticorpilor antidigital este necesar practicarea dializei
extracorporale.