Revista del climaterio 2007;11(61):16-31

Artculo de revisin
Neurologa de la menopausia*
Vctor W. Henderson

RESUMEN
Antecedentes: la menopausia es un hito normal que experimentan anualmente 2000,000 de mujeres estadounidenses, muchas de las
cuales estn preocupadas por la relacin entre la menopausia y la salud. Los cambios hormonales tienen el potencial de influir en la
enfermedad neurolgica, al igual que las terapias hormonales prescritas para los sntomas menopusicos u otras afecciones. El objetivo
de este artculo es despertar la conciencia de los neurlogos sobre la relacin entre la menopausia y las enfermedades neurolgicas.
Revisin resumen: sta es una revisin de cuatro trastornos neurolgicos comunes potencialmente influidos por la menopausia y por
la terapia hormonal con estrgeno: apopleja, epilepsia, y las enfermedades de Parkinson y Alzheimer. Los efectos hormonales estn
vinculados con cada enfermedad, aunque las implicaciones clnicas son ms claras para la apopleja y el Alzheimer que para la epilepsia
y el Parkinson. Respecto de las mujeres con epilepsia, pocos datos clnicos se enfocan directamente en el papel de la menopausia o la
terapia hormonal con estrgeno en la frecuencia de los ataques. Los hallazgos de importantes investigaciones sobre la enfermedad de
Parkinson son inconsistentes y proporcionan una base inadecuada de lineamientos prcticos. Hay datos clnicos de que la terapia hormonal no reduce la incidencia de apopleja, e incluso puede aumentar el riesgo de apopleja isqumica, por lo que no se recomienda en estos
casos. La transicin de la menopausia no se distingue por una prdida de la memoria objetiva. Existen pruebas clnicas de que la terapia
hormonal no debera usarse en mujeres mayores de 65 aos de edad con el propsito de preservar las capacidades cognitivas, prevenir
la demencia o tratarla cuando es producida por el Alzheimer. An son relativamente inciertas las consecuencias cognitivas a largo plazo
de la terapia hormonal breve administrada a mujeres ms jvenes para aliviar los sntomas menopusicos.
Conclusiones: es importante que los neurlogos estn conscientes de las influencias hormonales en la enfermedad neurolgica.
Palabras clave: enfermedad de Alzheimer, demencia, epilepsia, estrgenos, terapia hormonal, memoria, menopausia, enfermedad de
Parkinson, progesterona, apopleja.

ABSTRACT
Background: Menopause is a normal milestone experienced annually by 2 million American women each year, and many women are
concerned about the relation between menopause and health. Associated hormonal changes have the potential to inuence neurologic
disease, as do hormonal therapies prescribed for menopausal symptoms or other conditions. The objective of this article is to increase
neurologists awareness of the relation between menopause and neurologic illness.
Review Summary: This was a focused review of 4 common neurologic disorders potentially inuenced by menopause or by estrogencontaining hormone therapy: stroke, epilepsy, Parkinson disease, and Alzheimer disease. Hormonal effects are germane to each illness,
although clinical implications are clearer for stroke and Alzheimer disease than for epilepsy and Parkinson disease. For women with epilepsy, few clinical data directly address the role of menopause or estrogen-containing hormone therapy on seizure frequency. Relevant
clinical research ndings on Parkinson disease are inconsistent and provide an inadequate basis for practice guidelines. There is clinical
trial evidence that hormone therapy does not reduce stroke incidence and may increase risk of ischemic stroke; hormone therapy cannot
be recommended for stroke prevention. The natural menopausal transition is not characterized by objective memory loss. There is clinical
trial evidence that hormone therapy should not be used for the postmenopausal woman age 65 years or older for the preservation of cognitive skills, prevention of dementia, or treatment of dementia due to Alzheimer disease. Long-term cognitive consequences of short-term
hormone therapy used by younger women for menopausal symptoms remains an important area of uncertainty.
Conclusions: Increased awareness of hormonal inuences on neurologic illness is important for the practicing neurologist.
Key Words: Alzheimer disease, dementia, epilepsy, estrogen, hormone therapy, memory, menopause, Parkinson disease, progesterone,
stroke.

a neurologa de la menopausia significa

que: 1) la menopausia es un hito evolutivo experimentado por 2000,000 de
mujeres estadounidenses anualmente,1
2) los cambios hormonales asociados influyen
16

en la iniciacin o manifestacin de la enfermedad neurolgica, y 3) las terapias hormonales

prescritas para el tratamiento de los sntomas
menopusicos o para otros malestares tambin
pueden influir en la enfermedad neurolgica.

Revista del climaterio Volumen 11, Nm. 61, noviembre-diciembre, 2007

Neurologa de la menopausia

Casi 40% de la vida de una mujer ocurre despus de la menopausia, por lo que la neurologa
de la menopausia involucra episodios de la posmenopausia, as como los que ocurren durante
la transicin menopusica.
La menopausia es vista popularmente como
un proceso dinmico de la mitad de la vida que
toma varios aos y se distingue por irregularidades menstruales, bochornos, insomnio y una
variedad de otros sntomas. En la bibliografa
mdica, sin embargo, es un episodio discreto
definido como el cese permanente de las menstruaciones, lo que produce prdida de la funcin
folicular ovrica.1 La menopausia, entonces, est
marcada por el periodo menstrual final. Puede
ocurrir espontneamente (de manera natural) o
ser inducida por ooforectoma, quimioterapia o
irradiacin. Casi 46000,000 de mujeres estadounidenses se encuentran en la menopausia; en
todo el mundo, el nmero es de casi 500 millones.1 Los trminos que se encuentran con mayor
frecuencia son: transicin menopusica, que se refiere al momento previo a la menopausia en el
que los ciclos menstruales empiezan a tener una
duracin variable,2 y perimenopausia, que involucra la transicin menopusica, adems de los 12
meses siguientes al periodo menstrual final.2
Con la menopausia, los ovarios dejan de producir estradiol y progesterona, por lo que cesa
la menstruacin. Se elevan las concentraciones
de hormona folculoestimulante, pero no existe
un marcador hormonal o bioqumico especfico
de la menopausia.2 El episodio definitorio de la
menopausia natural, el periodo menstrual final, puede identificarse slo retrospectivamente
despus de un periodo de 12 meses de amenorrea. La edad promedio a la que ocurre la menopausia es de 51 aos, con un rango de casi 42 a
58 aos. La produccin de los estrgenos ovricos empieza a declinar uno o dos aos antes del
* Tomado de Henderson VW. The neurology of menopause.
The Neurologist 2006;12:149-59.
La versin completa de este artculo tambin est disponible en
internet: www.revistasmedicasmexicanas.com.mx

periodo menstrual final y alcanza un valor bajo

constante alrededor de dos aos despus de la
menopausia.3
El estrgeno y la progesterona son sintetizados a partir del colesterol. Durante los aos reproductivos, el estrgeno ovrico principal es el
estradiol, que rpidamente es convertido por el
hgado en estrona, un estrgeno menos potente.
Despus de la menopausia continan generndose pequeas cantidades (principalmente de
estrona) a partir de los precursores andrognicos que se originan en el estroma ovrico y en las
glndulas suprarrenales, y que son convertidos
a estrgeno en el tejido adiposo y en otros tejidos perifricos. En el cerebro, el estradiol puede derivarse de la testosterona en una reaccin
catabolizada por la aromatasa. En la discusin
siguiente, el trmino estrgeno se usa genricamente para referirse a los esteroides con propiedades estrognicas. Otros compuestos, como los
fitoestrgenos derivados de plantas, tienen propiedades estrognicas pero no relacionadas con
estructuras qumicas.
El cerebro es un objetivo bien reconocido para
las hormonas esteroides, incluidas las gonadales
(estrgenos, progestgenos, andrgenos) y los
esteroides adrenocorticales. El estrgeno puede
influir en los procesos neurolgicos en varias
formas.4 En el cerebro se une a receptores intracelulares especcos. stos experimentan un
cambio de conformacin, dimerizan y actan en
el ncleo como factores de transcripcin activados por ligandos para regular la sntesis de los
productos del gen especficos. Hay dos clases de
receptores de estrgeno, y , y estn distribuidos en regiones discretas del cerebro humano.5
El receptor se encuentra en mayor abundancia
en el hipocampo y en la corteza cerebral, lo que
sugiere que las acciones estrognicas influidas
por el receptor podran ejercer un papel en las
funciones cognitivas.5 Algunas acciones estrognicas rpidas no requieren la activacin genmica e involucran a los receptores localizados en la
membrana plasmtica, la cual modula las cascadas de sealamiento intracelular.6 Incluso otras

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Henderson VH

acciones estrognicas, como las antioxidantes,

pueden no ser influidas por el receptor.7 Otros
efectos en las neuronas ocurren indirectamente
a travs de las clulas gliales,8 el flujo sanguneo
cerebral,9 el transporte de glucosa al cerebro10 y el
sistema inmunitario.11 Los fitoestrgenos encontrados en las plantas difieren en forma importante de un estrgeno como el estradiol. La genistena, por ejemplo, una protena de soya, tiene una
fuerte afinidad para el receptor de estrgenos ,
pero slo una afinidad dbil con el receptor .12 El
trmino moduladores selectivos del receptor de estrgeno, o SERM (por sus siglas en ingls), se refiere a
compuestos con efectos especficos del tejido, semejantes al estrgeno en algunos casos, pero que
no ejercen ninguna accin, o bien actan como
antiestrognicos en otros. El tamoxifeno, usado
en ocasiones para el tratamiento o la prevencin
del cncer de mama, y el raloxifeno, usado para
la prevencin y el tratamiento de la osteoporosis,
son dos ejemplos. Los perfiles agonistas o antagonistas varan entre las diferentes regiones del
cerebro y de acuerdo con el tipo de SERM.13
En el sistema nervioso central el estrgeno es
neutrfico, promueve la extensin de neuritos14,15
y estimula la plasticidad sinptica.16 En el cerebro disminuye la formacin de -amiloide,17 un
producto de segmentacin implicado en la patognesis de la enfermedad de Alzheimer. Tambin reduce la muerte neuronal por apoptosis18
y la toxicidad inducida por el estrs oxidativo,
el -amiloide y los neurotransmisores excitatorios.7,19 Finalmente, modula varios sistemas neurotransmisores del cerebro, como el colinrgico,20
dopaminrgico,21 noradrenrgico22 y serotoninrgico.23
La progesterona, generada principalmente por
el cuerpo lteo, tambin es sintetizada de manera
directa en el sistema nervioso central. El estradiol
y la progesterona intervienen en la activacin
cortical durante el desempeo de una tarea cognitiva.24 Como en el caso del estrgeno, la accin
de la progesterona en el cerebro puede ser genmica e involucrar a los receptores intracelulares
de progesterona expresados como dos isoformas
18

derivadas de un solo gen, o no genmica.6 Los

receptores de progesterona se encuentran en el
neocrtex y el hipocampo en una variedad de ncleos del tronco del encfalo y del proencfalo. La
expresin de los receptores de progesterona por
las neuronas serotoninrgicas puede ser particularmente relevante en los mbitos de la conducta
y la cognicin.23 En las neuronas del hipocampo
cultivadas, la progesterona es un neuroprotector
contra una variedad de daos.19 En los modelos
roedores, protege las neuronas piramidales del
hipocampo despus de la isquemia global25 y reduce el dao neuronal tras la contusin cortical.26
Las acciones de la progesterona pueden antagonizar las del estradiol (la proliferacin celular
en el giro dentado27). En otras circunstancias, la
progesterona acta sinrgicamente con el estradiol (p. ej., aumentando la expresin de la protena antiapopttica Bcl-228), aunque los efectos
de los diferentes progestgenos pueden diferir
sustancialmente entre s.28 Algunas acciones de
la progesterona son influidas por su metabolito
alopregnanolona, que acta a travs de los receptores del cido -aminobutrico A (GABAA) ms
que de los de la progesterona.29 La progesterona
y la alopregnanolona tienen propiedades anticonvulsivas, ansiolticas e hipnticas.29
Los cambios hormonales que ocurren con la
menopausia y la terapia hormonal durante la
transicin menopusica y la posmenopausia pueden intervenir en diversos trastornos neurolgicos que ocurren en la madurez y posteriormente
(cuadro 1). Las cuatro enfermedades consideradas ms adelante son ejemplos de trastornos
neurolgicos comunes relacionados con la neurologa de la menopausia: apopleja, epilepsia,
enfermedad de Parkinson y demencia debida a
Alzheimer.
Apopleja
La apopleja es la tercera causa de muerte, y en
Estados Unidos aproximadamente 5100,000
personas han sufrido una.30 La incidencia aumenta gradualmente con la edad.31 Las tasas de

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Neurologa de la menopausia

Cuadro 1. Ejemplos de trastornos neurolgicos y neuropsiquitricos

en los que pueden influir los estrgenos endgenos o la terapia
hormonal4
Trastornos afectivos
Trastornos de ansiedad
Enfermedad de Alzheimer
Epilepsia
Meningioma
Migraa
Esclerosis mltiple
Sndromes de dolor
Enfermedad de Parkinson
Esquizofrenia
Trastornos del sueo
Apopleja

apopleja son mayores en hombres que en mujeres,32 y el promedio de edad de los hombres
afectados es de 70 aos y en las mujeres de 75.31
Estas diferencias sugieren que los esteroides gonadales podran jugar un papel en la patognesis de la apopleja.
El estrgeno tericamente incide en el riesgo
de apopleja por medio de acciones en los elementos sanguneos celulares y no celulares, en
los lpidos parenterales y en el endotelio vascular. Las plaquetas, los monocitos y los neutrfilos expresan receptores de estrgeno.11,33,34 El
estrgeno influye en las protenas involucradas
en las cascadas complejas que regulan la coagulacin, brinlisis y tromblisis. Las acciones en
pugna de la hormona pueden fomentar o inhibir
la formacin de cogulos.35-42 Sus efectos difieren
segn el modo de administracin. La forma oral
la absorbe el tubo gastrointestinal y pasa inmediatamente al hgado en altas concentraciones,
donde afecta la sntesis heptica de protenas.
Las preparaciones transdrmicas y parenterales
evitan el efecto del primer paso.42 En la mayor
parte de los casos, la tarea neta del estrgeno es
protrombtica, y el tromboembolismo venoso
es una complicacin bien conocida de la terapia
hormonal.43,44
La aterosclerosis es un factor de riesgo muy
importante para la apopleja isqumica.45 Las
placas aterosclerticas en las arterias media y
larga, incluidas las arterias cartida y vertebral-

basilar se distinguen por la acumulacin focal

de lpidos, clulas inmunitarias, endoteliales y
del msculo liso.46 El colesterol de lipoprotena
de baja densidad es retenido en la pared vascular, donde inicia una respuesta inflamatoria,46 la
migracin y la proliferacin de las clulas vasculares del msculo liso contribuyen al engrosamiento de la ntima. La terapia hormonal reduce
las concentraciones de colesterol de lipoprotenas de baja densidad37,47 e inhibe la proliferacin
de las clulas del msculo liso vascular.48
La funcin endotelial, as como la carga de la
placa, predice resultados vasculares adversos,49
y el estrgeno aumenta la vasodilatacin influida por el endotelio y la produccin endotelial
de xido ntrico sintetasa.50,51 Los efectos del
estrgeno en la formacin de placa y el endotelio vascular pareceran ser favorables, y en el
estudio observacional Rotterdam la terapia hormonal mantenida por lo menos un ao se relacion con menor estrechamiento aterosclertico
de las arterias cartidas.52 Adems, hay datos
provenientes de pruebas clnicas en mujeres
posmenopusicas de que el estrgeno reduce la
progresin de la aterosclerosis cartida, aunque
los efectos pueden estar restringidos a las mujeres saludables sin enfermedad vascular establecida.53,54 El estrgeno5557 y la progesterona25
minimizan el dao neuronal ocasionado por
isquemia experimental; sin embargo, la neuroproteccin en el entorno de la apopleja aguda
puede diferir de la prevencin del evento agudo por s mismo.
A pesar de las impresiones favorables derivadas de la investigacin bsica y de la que utiliza
marcadores clnicos subrogados, la bibliografa
no sugiere una relacin clara entre la terapia
hormonal y la apopleja.58 Adems, cuatro grandes pruebas clnicas han evaluado directamente
los efectos de la terapia hormonal en el riesgo
de apopleja (cuadro 2). Dos de ellas se realizaron como pruebas de prevencin secundaria.
La Prueba de Estrgenos para la Apopleja en
Mujeres evalu el estradiol oral versus placebo
en mujeres (edad media 72 aos) con apople-

Revista del climaterio Volumen 11, Nm. 61, noviembre-diciembre, 2007

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Henderson VH

ja reciente o apopleja isqumica transitoria.59

En el Estudio del Corazn y de Reemplazo de
Estrgeno-progestina, el tratamiento activo se
hizo con estrgenos equinos conjugados orales,
la preparacin ms comnmente prescrita en
Estados Unidos, combinados con progestgeno,
tambin muy recetado (acetato de medroxiprogesterona).60 Las mujeres de este estudio (media
de edad 67 aos) tenan enfermedad cardiaca
coronaria establecida. Ninguna de estas pruebas
de prevencin secundaria mostr un efecto significativo de la terapia hormonal en la incidencia global de apopleja (cuadro 2). En la primera,
las deficiencias neurolgicas fueron ligeramente
peores entre las mujeres del grupo de terapia

hormonal, pero al comparar ambos grupos no

se encontraron diferencias notorias.59
La incidencia de apopleja se examin tambin como resultado de la Iniciativa de Salud
de las Mujeres (WHI, por sus siglas en ingls).
Debido a que las mujeres de este estudio eran
generalmente saludables, los resultados se interpretan como un reflejo de prevencin primaria.
En las pruebas de la WHI, el tratamiento activo
se hizo con estrgenos equinos conjugados para
mujeres con histerectoma previa;44 se agreg
acetato de medroxiprogesterona para las pacientes con tero.61 En ambos grupos, las participantes tenan entre 50 y 79 aos al inicio. Para
las mujeres con tero, la asignacin a recibir te-

Cuadro 2. Riesgo de apopleja en pruebas controladas con placebo y asignacin al azar de terapia hormonal: cualquier tipo de apopleja,
y donde se reporta por separado la apopleja isqumica
Prueba (ao)

WEST, 200159
HERS, 200160
Apopleja isqumica
WHI (tero), 200344
Apopleja isqumica
WHI (histerectoma),
200461

Tratamiento
activo

Duracin media
(aos)

Pacientes
enroladas

Apopleja, n
(grupo de TH)

Apopleja, n
(grupo de placebo)

Proporcin de
riesgo (95% IC)

Estradiol
EEC+P

2.8
4.1

664
2,763

EEC+P

5.6

16,608

EEC

6.8

10,739

63
82
69
151
125
158

56
67
59
107
81
118

1.1 (0.8-1.6)
1.23(0.89-1.70)
1.18(0.83-1.67)
1.31(1.02-1.68)
1.44(1.09-1.90)
1.39 (1.10-1.77)

EEC, estrgenos equinos conjugados; HERS, estudio Heart and Estrogen-progestin Replacement;60 TH, terapia hormonal; P, progestgeno
(acetato de medroxiprogesterona diariamente); WEST, prueba Womens Estrogen for Stroke;59 y prueba WHI de mujeres con tero44 o
sin tero.61

rapia hormonal aument significativamente el

riesgo de apopleja en cerca de 30% y el riesgo
de apopleja isqumica en casi 40% (cuadro 2).61
El resultado de la apopleja, evaluado mediante la escala de Glasgow al momento de la alta
hospitalaria, no tuvo nada que ver con el grupo
de tratamiento.61 El riesgo elevado se relacion
con las concentraciones basales de marcadores
inflamatorios, pero stas no alteraron el efecto de la terapia hormonal. Para las mujeres sin
tero tratadas con estrgeno solo, la probabilidad de apopleja subi tambin 40% cuando se
compar con placebo44 (cuadro 2). El alto riesgo
20

de apopleja que se observ en las pruebas de la

WHI no experiment cambios debidos a la edad
de la mujer o por la terapia hormonal antes del
enrolamiento en la WHI;44,61 sin embargo, este
estudio no fue diseado para detectar diferencias modestas inducidas por la edad en los efectos de la terapia hormonal.62
Epilepsia
La epilepsia es un trastorno neurolgico comn
que afecta aproximadamente a 2000,000 de estadounidenses. En el laboratorio, el estrgeno

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Neurologa de la menopausia

disminuye y la progesterona aumenta el umbral

de ataque.63-65 Las pruebas clnicas de titulacin
abierta sugieren que los progestgenos pueden
reducir la frecuencia de ataques en mujeres con
epilepsia.66,67 En ratas hembra, el estrgeno incrementa la excitabilidad de las neuronas del
hipocampo,68 y el umbral de ataque es menor
durante el proestro, la parte del ciclo estro cuando las concentraciones de estradiol estn en su
pico.69 Para muchas mujeres con epilepsia hay
una tendencia a que ocurran ataques en una relacin fija con las fases del ciclo menstrual (epilepsia catamenial). Un aumento en la frecuencia
justo antes o durante la menstruacin es el patrn ms comn, pero a veces se exacerban los
ataques en la fase ovulatoria del ciclo menstrual
o durante el curso de un ciclo anovulatorio.70,71
Es importante reconocer que los factores no
hormonales tambin contribuyen a los ataques
catameniales, incluidas las fluctuaciones cclicas en el equilibrio electroltico y las variaciones
en el metabolismo anticonvulsivo.
La relacin entre la epilepsia y los factores
hormonales es compleja.72 La disfuncin hipotalmica-pituitaria es revelada por las altas
concentraciones de prolactina srica73 y los patrones anormales de secrecin de hormona luteinizante.74 Los ciclos menstruales anovulatorios son comunes en mujeres con epilepsia en
edad reproductiva.75 Algunos frmacos antiepilpticos (p. ej, carbamacepina, fenitona) alteran
las concentraciones de globulina de enlace de la
hormona sexual, modificando de esta manera
la disponibilidad del estradiol y la testosterona,
que se une a esta globulina. Tanto la excitacin
sexual76 como la fertilidad77 estn relacionadas
en algunas mujeres.
En las epilpticas, un pobre control de los
ataques puede inducir menopausia temprana.
La menopausia ocurre aproximadamente tres
aos antes en las mujeres con ataques frecuentes.78
Los efectos de la menopausia y de la terapia
hormonal en el control de los ataques se tratan
de manera somera en la bibliografa mdica. En

una investigacin de mujeres que asistan a una

clnica de epilepsia, se compar la frecuencia
autorreportada de los ataques entre 61 mujeres
perimenopusicas o posmenopusicas y 46 premenopusicas. No hubo diferencia entre los dos
grupos, aunque algunas pacientes asociaron el
inicio de sus ataques con la menopausia.79 En
una investigacin por correo de mujeres perimenopusicas y posmenopusicas con epilepsia, 13 de las 42 que respondieron vincularon
la epilepsia con la frecuencia de los ataques, y
17 de 42 reportaron que la frecuencia haba disminuido.80 La pequea cantidad de participantes y el uso de una muestra no representativa
dificult la interpretacin, pero la mayora de
las participantes de este estudio que menciona
disminucin de la incidencia de ataques, tambin comunic un patrn catamenial antes de
la menopausia. Diez de 16 usuarias de terapia
hormonal, pero slo tres de 26 no usuarias indicaron un incremento en la frecuencia.80 Sera
conveniente que los mdicos prescribieran una
frmula de terapia hormonal que incluya progesterona natural, adems del estrgeno, ya que
la primera aumenta el umbral de ataques.63-67
Enfermedad de Parkinson
Los mdicos familiarizados con la corea gravidarum, en la que aparecen movimientos anormales durante el embarazo y desaparecen en el
puerperio, ya han reconocido una relacin entre las hormonas ovricas y el trastorno del movimiento,81 que es el factor ms prevalente en la
enfermedad de Parkinson y que se manifiesta
en 1% de las personas mayores de 60 aos.82
Los hombres son ms afectados que las mujeres.83 Los signos cardinales de la enfermedad
de Parkinson son: bradiquinesia, rigidez, temblor en descanso e inestabilidad postural.82,84,85
La mayor parte de los sntomas vasomotores se
atribuye a la prdida de las neuronas que contienen dopamina localizada en la pars compacta
de la sustancia nigra. Los cuerpos esfricos de
Lewy compuestos de -sinuclena y otras pro-

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Henderson VH

tenas se encuentran tpicamente en el soma

de estas neuronas. La mayor parte de los casos
ocurre espordicamente, pero en algunos la enfermedad de Parkinson es causada por mutaciones autosmicas dominantes y recesivas.86
Al actuar a travs de los receptores de membrana, el estrgeno fomenta el desarrollo y diferenciacin de las neuronas dopaminrgicas.87
La ovariectoma disminuye la actividad motora
de las ratas hembra y esta prdida es obviada
cuando los animales son tratados con estrgeno.88 En primates no humanos, la ovariectoma
reduce el nmero de neuronas dopaminrgicas
en la sustancia nigra, aproximadamente 30%,
un efecto que es revertido por el estrgeno
dado 10 das, pero no 30 das, despus de la
ovariectoma.89 En varios modelos, el estrgeno puede reducir la tensin oxidativa, regular
a la alza las neurotrofinas y proteger contra la
apoptosis, acciones que parecen relevantes a la
patognesis de la enfermedad de Parkinson.90
El estrgeno tambin disminuye el grado de
prdida de dopamina inducida por 1-metil-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP)91 o 6-hidroxidopamina.92
Hay alguna prueba de que el estrgeno puede modificar las manifestaciones de Parkinson,
las mujeres con esta enfermedad a menudo
reportan un aumento de los sntomas antes o
durante la menstruacin. Las mujeres con este
padecimiento a veces reportan ms sntomas
antes o durante la menstruacin,93 periodo en el
cual las concentraciones circulantes de estrgeno estn en su concentracin ms baja. Un pequeo estudio prospectivo de 10 pacientes ms
jvenes con Parkinson no encontr asociacin
entre las concentraciones sricas de estrgeno
y la gravedad subjetiva de la enfermedad o los
signos motores objetivos;94 una prueba de ocho
semanas con estradiol realizada en 12 pacientes no encontr efectos en la funcin motora,
de acuerdo con la Escala de Evaluacin Unificada de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS,
por sus siglas en ingls).95 Sin embargo, una
prueba cruzada con asignacin al azar de ocho
22

mujeres con Parkinson determin que el tratamiento con estradiol en dosis relativamente altas redujo el umbral de respuesta a la levodopa
intravenosa.96 En una prueba controlada con
asignacin al azar de 40 mujeres de edad avanzada con Parkinson, donde se administraron
frmacos antiparkinsonianos constantemente,
en un curso de ocho semanas, las integrantes
del grupo de estrgenos conjugados fueron valoradas significativamente mejor, en comparacin con el grupo placebo, en trminos de tiempo de conexin y anomalas motoras mediante
la UPDRS.97
La bibliografa sobre el riesgo de enfermedad de Parkinson an no es clara respecto de
los factores reproductivos y la terapia hormonal. La menopausia quirrgica se vincul con
un riesgo bajo en un estudio,98 riesgo elevado
en otro,99 y ningn cambio en otro ms.100 El
tratamiento hormonal (actual o pasado) se
relacion con edad mayor al inicio y con una
enfermedad menos grave definida por las
puntuaciones UPDRS;101 otros investigadores,
sin embargo, no encontraron asociacin con la
edad de las mujeres al inicio.102 Dos estudios
de caso-control reportaron que era menos probable que las mujeres con Parkinson hubieran
recibido previamente terapia hormonal que las
controles.99,102 Un tercer estudio tambin comprob que las pacientes con Parkinson haban
rcibido durante menos tiempo terapia hormonal, pero aqu la asociacin se limit a las
mujeres cuya enfermedad estaba acompaada
por sntomas de demencia.103 En una gran organizacin del mantenimiento de la salud, la
terapia hormonal se vincul con elevacin del
riesgo de Parkinson entre mujeres con histerectoma, pero no entre las que haban tenido
menopausia natural,104 y en el Estudio de Salud de las Enfermeras (NHS, por sus siglas en
ingls) la terapia hormonal se vincul con incidencia reducida de la enfermedad de Parkinson entre pacientes que no consuman bebidas
con cafena, pero con un riesgo elevado entre
las que s.100

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Neurologa de la menopausia

Enfermedad de Alzheimer
Las mujeres perimenopusicas, con frecuencia,
reportan a sus mdicos sntomas de afectacin
de la memoria.105 En un estudio de mujeres maduras, casi 60% de las participantes notaron
alteraciones en la memoria.106 Sin embargo, algunas pueden estar incluidas bajo la rbrica de
mala memoria, como: falta de concentracin,
dificultad para recordar los nombres de personas conocidas, olvidar la razn que tuvieron
para entrar a alguna habitacin u olvidar citas
y acontecimientos.106 Slo esto ltimo parece reflejar problemas con la memoria episdica, un
tipo de memoria dependiente del hipocampo y
de otras estructuras del lbulo medial temporal, y clnicamente evaluadas por tareas de memoria.
Las deficiencias en la memoria episdica son
una caracterstica temprana de la enfermedad
de Alzheimer, la causa ms comn de demencia
en la vejez. Este padecimiento afecta a cerca de
4500,000 estadounidenses, y se espera que esta
cifra se triplique en los prximos 50 aos.107 La
memoria afectada ms all de lo esperado, con
base en el envejecimiento normal, puede ser una
indicacin preclnica temprana de Alzheimer.
Se considera, generalmente, que el concepto de
dao cognitivo ligero representa una declinacin anormal de la memoria episdica cuando
otras capacidades cognitivas son preservadas
y cuando las actividades instrumentales de la
vida diaria se realizan normalmente.108 Aunque
el dao cognitivo poco grave relacionado con
deficiencias de la memoria episdica a veces se
distingue del asociado con deficiencias en otros
mbitos, es el primero, particularmente, el que
es altamente predictivo de Alzheimer.109,110
El estrgeno afecta los procesos del lbulo
temporal medial implicados en la formacin de
recuerdos episdicos. En la regin CA1 del hipocampo, un rea preferentemente afectada por el
Alzheimer,111 el estradiol, que acta en concierto con la progesterona, aumenta el nmero de
espinas dendrticas en las neuronas piramida-

les;112 estas espinas representan sitios de entrada

sinptica glutamatrgica. En la regin CA1, el
estradiol tambin fomenta la potenciacin a largo plazo,16 un proceso fisiolgico estrechamente
vinculado con la codificacin y almacenamiento de recuerdos episdicos. La acetilcolina, un
importante neurotransmisor para la formacin
de recuerdos,113,114 es gravemente afectada en el
Alzheimer. Las neuronas colinrgicas basales
del proencfalo se proyectan al hipocampo y al
neocrtex. Estas neuronas expresan el receptor
de estrgeno ,115 y los marcadores de estradiol
elevan la actividad colinrgica en las reas objetivo.116
La investigacin en animales sugiere un papel del estrgeno en aspectos de aprendizaje y
memoria. En las ratas, el estradiol estimula el
desempeo de algunas tareas de aprendizaje influidas por el sistema colinrgico,117 en tanto que
en las monas rhesus ancianas con ooforectoma,
mejora la realizacin de una tarea que requiere
que los animales recuerden dnde est el cebo,
despus de un tiempo breve.118
Terapia hormonal y memoria episdica
Las concentraciones circulantes de estradiol y
estrona declinan espectacularmente durante
la transicin menopusica.119 Puede, por tanto,
predecirse que la memoria episdica y tal vez
otras funciones cognitivas se deteriorarn en esa
etapa; sin embargo, estudios que han evaluado
especficamente la cognicin en relacin con la
menopausia natural reportan pocos cambios
cognitivos,120-123 y en este entorno las concentraciones sricas de estradiol no estn relacionadas
con las puntuaciones de las pruebas de memoria episdica.120 En el caso de la menopausia
quirrgica, los hallazgos de las pruebas clnicas
a corto plazo sugieren que la terapia hormonal
mejora las puntuaciones de las pruebas de memoria verbal al menos en el corto plazo, pero
no las de las pruebas de memoria no verbal.124,125
No obstante, en una muestra de una comunidad de mujeres mayores que no reciban terapia
hormonal, el anlisis transversal indic que la

Revista del climaterio Volumen 11, Nm. 61, noviembre-diciembre, 2007

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Henderson VH

ooforectoma previa no influy en las pruebas de

memoria o en otros aspectos de la cognicin.126
Se ha especulado que las consecuencias de la
terapia hormonal tomada en la madurez podran
ser evidentes aos ms tarde. Esta opinin es
apoyada por un estudio de seguimiento de mujeres maduras que participaron en pruebas clnicas
con asignacin al azar en las que se administr terapia hormonal para la osteoporosis. Cuando se
contactaron de nuevo, cinco a 15 aos despus, y
se evaluaron con el instrumento de exploracin
cognitiva Short Blessed, menos mujeres de las
que originalmente se asignaron al azar a la terapia hormonal tuvieron puntuaciones bajas para
el dao cognitivo que las asignadas a recibir placebo.127
La prueba observacional sobre la terapia hormonal y la cognicin en mujeres mayores es inconsistente. En el estudio del condado Cache, el
uso prolongado de terapia hormonal se relacion
con ligero menoscabo cognitivo en un periodo de
tres aos,128 pero en el NHS, el cambio cognitivo
en un lapso de dos aos no difiri entre las que reciban terapia hormonal y las que nunca lo haban
hecho.129 El tratamiento homonal prolongado en

el grupo del NHS, especialmente cuando se inici

a edad avanzada, produjo un elevado riesgo de
menoscabo sustancial.129 Varias pruebas clnicas
se han enfocado en los efectos de la terapia hormonal en la memoria episdica y otros aspectos
de la cognicin en las mujeres de edad avanzada
sin demencia (cuadro 3). En este grupo, los hallazgos no sustentan la opinin de que la terapia hormonal ayuda a mantener la memoria verbal130,132
ni otras capacidades cognitivas.130-134
Terapia hormonal y enfermedad de
Alzheimer: tratamiento y prevencin
Hay tambin datos de pruebas clnicas sobre el
uso de terapia hormonal en mujeres con Alzheimer. Varias de ellas reportan ventajas en algunas
medidas de resultados, si bien se han realizado
con un nmero pequeo de mujeres y en intervalos de seguimiento breves135-137 (cuadro 4). Las
pruebas un poco ms grandes (pero an relativamente pequeas) llevadas a cabo por periodos
ms largos no sugieren que la terapia hormonal
represente ventajas en la enfermedad de Alzheimer respecto de los resultados cognitivos, funcionales o globales138-141 (cuadro 4).

Cuadro 3. Resultados cognitivos en pruebas controladas con asignacin al azar a terapia hormonal en mujeres de mayor edad sin demencia (edad media de al menos 65 aos y duracin media del tratamiento de al menos un mes)
Primer autor
y ao
Binder, 2001130
Grady, 2002131
Viscoli, 2005132
Rapp, 2003133
Espeland,
2004134

Tratamiento
activo

Duracin media

Media de edad
(aos)

Nmero

Resultados de la
memoria episdica*

Otros resultados
cognitivos

EEC+P
EEC
Estradiol
EEC+P

9 meses
4 aos
3 aos
4 aos

52
1,063
461
4,381

NS
NS
NS
No evaluados

NS
NS
NS
Favorecen al placebo

EEC

5 aos

81
71
70
No establecida;
rango, 65-79
No establecida;
rango, 65-79

2,808

No evaluados

Favorecen al placebo

EEC, estrgenos equinos conjugados; NS, no significativo; y P, progestgeno (acetato de medroxiprogesterona administrado trimestralmente por Binder y col.130 y diariamente por Rapp y col.133).
*Las tareas de la memoria episdica estuvieron vinculadas con aprendizaje asociado (Bender y col.130), recordar palabras de una lista
(Grady y col.131) y rememorar incidentalmente objetos de una lista (Viscoli y col.132).

Diferencias significativas, a favor del grupo placebo, en una medicin cognitiva (fluidez verbal).

Los anlisis post hoc restringidos a mujeres con puntuaciones basales del mini examen del estado mental de al menos 28, mostraron
una disminucin menor en esta medicin entre las mujeres en el grupo de estrgeno.

La diferencia que favoreci a las mujeres del grupo placebo en el mini examen modificado del estado mental no alcanz significacin
estadstica en los reanlisis de Espeland y col.134 En las pruebas del estudio de memoria de la WHI, las diferencias medias entre grupos
en el mini examen modicado del estado mental fueron pequeas, sin importancia clnica.133,134

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Revista del climaterio Volumen 11, Nm. 61, noviembre-diciembre, 2007

Neurologa de la menopausia

Cuadro 4. Pruebas controladas con asignacin al azar a terapia hormonal en mujeres con enfermedad de Alzheimer
Primer autor y ao

Tratamiento
activo

Duracin
del tratamiento

Media
de edad
(aos)

Nmero

Resultado primario

Resultados

EEC

3 sem

83

14

3 pruebas de exploracin*

Asthana, 1999136

Estradiol

8 sem

79

12

Batera neuropsicolgica

Henderson, 2000138
Mulnard, 2000139
Wang, 2000140
Asthana, 2001137

EEC
EEC
EEC
Estradiol

16 sem
52 sem
12 sem
8 sem

78
75
72
80

36
120
47
20

Rigaud, 2003141

Estradiol

28 sem

76

117

ADAS-cog
CGIC
CASI; CDR; CIBIC
Prueba de remembranza
selectiva; Stroop
ADAS-cog

Favorece al
estrgeno*
Favorece al
estrgeno
NS
NS
NS
Favorece al
estrgeno
NS

Honjo, 1993135

ADAS-cog: escala de evaluacin de la enfermedad de Alzheimer, subescala cognitiva; CDR, valoracin clnica de la demencia (Clinical
Dementia Rating); CASI, instrumento de la exploracin de las capacidades cognitivas (Cognitive Abilities Screening Instrument); EEC,
estrgenos equinos conjugados; CGIC, impresin global clnica de cambio (Clinical Global Impression of Change); CIBIC, Impresin de
cambio mediante entrevista del mdico (Clinician Interview-Based Impression of Change); y NS, no signicativo.
* Escala revisada de demencia Hasegawa, nueva prueba de exploracin para la demencia, mini examen del estado mental; las comparaciones entre grupos a favor del estrgeno fueron significativas a las tres semanas de acuerdo con la escala revisada de demencia
Hasegawa.

Administracin transdrmica de estradiol.

Se reportaron resultados que favorecen a las mujeres del grupo de estrgeno en un subconjunto limitado de medidas neuropsicolgicas.

Las mujeres en los grupos de estradiol y placebo tambin recibieron una dosis efectiva de un inhibidor de colinesterasa.

El efecto de la terapia hormonal en la prevencin primaria del Alzheimer es de considerable

importancia desde una perspectiva de salud pblica. Los metanlisis de estudios observacionales
sugieren que la terapia hormonal est relacionada con disminucin de 30 a 40% en el riesgo de
Alzheimer.142,143 Sin embargo, tales hallazgos observacionales contrastan con los resultados experimentales del Estudio de la Memoria de la Iniciativa de Salud de las Mujeres (WHIMS, por sus
siglas en ingls).144,145 El WHIMS fue un estudio
auxiliar de la WHI en el que como tratamiento activo se administraron estrgenos equinos conjugados con o sin un progestgeno, con base en si se
les haba realizado histerectoma a las pacientes.
El WHIMS incluy a 7,479 mujeres mayores de
65 aos; el punto final primario fue la demencia
incidental de cualquier causa. Durante un seguimiento medio de cuatro a cinco aos, 108 mujeres
padecieron demencia, 68 de las cuales se haban
asignado al tratamiento activo y 40 a placebo.

Cerca de la mitad de los casos se diagnosticaron

con Alzheimer, pero no se report que se hubieran hecho anlisis separados para los subtipos de
demencia. El riesgo global de demencia fue 76%
mayor entre las mujeres en las dos ramas de terapia hormonal (proporcin de riesgo, 1.76; 95%
intervalo de confianza, 1.19-2.60).145 Como en los
estudios observacionales previos, las mujeres del
WHIMS que haban recibido terapia hormonal
anteriormente tenan menos probabilidades de
padecer demencia durante la prueba clnica, pero
el tratamiento no tuvo efecto en los resultados.
Como contraste interesante, los anlisis secundarios en una gran prueba clnica de raloxifeno
sugirieron que una dosis relativamente alta de
este SERM en mujeres posmenopusicas mayores puede reducir la incidencia de dao cognitivo,
ya sea con o sin demencia.146 Se sabe poco acerca
de los efectos cognitivos de varios fitoestrgenos,
aunque ya comienzan a reportarse los resultados
de los estudios clnicos. En una prueba obser-

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Henderson VH

vacional controvertida se determin que el consumo de tofu en la madurez caus mayor dao
cognitivo en la vejez.147
Una considerable controversia rodea el hecho
de que gran parte de los estudios observacionales sobre terapia hormonal implicaban una relacin protectora respeto del Alzheimer,142,143 pero
las pruebas clnicas del WHIMS mostraron que
tal relacin era nociva.144,145 Entre las diferentes
posibilidades de esta discordancia, destacan dos
alternativas: los sesgos y la dificultad para generalizar.
La primera posibilidad es que los estudios observacionales pueden haber sido sistemticamente sesgados. Est bien establecido que las mujeres
que reciben terapia hormonal son, en general, ms
sanas, tienen mayor educacin y probablemente
llevan un estilo de vida ms saludable que las
que no la usan.148,149 Estos factores pueden, por s
mismos, reducir el riesgo de Alzheimer. El hecho
de que la mayor parte de los estudios observacionales llegaran a una conclusin similar no prueba la ausencia de sesgos. En pruebas realizadas
con poblaciones ms homogneas (p. ej, la de la
comunidad de jubilados, Leisure World Retirement
Community),150 el estudio longitudinal Baltimore
sobre envejecimiento,151 y la cohorte del condado Cache152), el sesgo de una usuaria sana puede
ser menos pronunciado, pero probablemente no
puede eliminarse por completo.
La segunda alternativa es que los resultados
del WHIMS, procedentes de participantes que
tenan al menos 65 aos de edad al momento de
la asignacin al azar, no deberan extrapolarse a
mujeres menores. La mayor parte de las pruebas
observacionales incluyeron a posmenopusicas
de todas las edades, pero definieron la exposicin
a la terapia hormonal dependiendo de si una mujer haba tomado alguna vez terapia hormonal
(siempre versus nunca). Debido a que la terapia
hormonal generalmente es prescrita para tratar
los sntomas vasomotores de la perimenopausia
y se usa slo durante algunos aos, la exposicin
a ella ocurri a una edad menor. En contraste, la
exposicin a la terapia hormonal en el WHIMS
26

sucedi relativamente en la vejez. En algunas

situaciones, los efectos biolgicos del estrgeno
varan de acuerdo con la edad o el tiempo transcurrido desde la menopausia (p. ej., los efectos
de la terapia hormonal en la evolucin de la aterosclerosis53,54,153), y varios investigadores han supuesto que la accin protectora putativa de la terapia hormonal en el riesgo de Alzheimer puede
depender del uso durante una ventana crtica definida por menor edad o mayor proximidad a la
menopausia.154 En apoyo parcial de este punto de
vista, un estudio observacional report que el uso
anterior de terapia hormonal, no as el actual, se
vincul con un riesgo reducido de Alzheimer.152
De acuerdo con otra prueba, el riesgo bajo slo se
observ entre las mujeres posmenopusicas ms
jvenes.155
Neurologa de la menopausia:
perspectivas y conclusiones
No se pretende que una neurologa de la menopausia promueva mayor fragmentacin y el
surgimiento de una nueva disciplina donde la
mayora de los graduados busca una beca de
subespecialidad156 y donde la certificacin de la
subespecialidad neurolgica se busca cada vez
ms. Ms bien, los aspectos clnicos de la menopausia y las terapias hormonales asociadas estn
vinculados con todos los neurlogos que atienden a pacientes adultos. Muchas de nuestras pacientes se preguntan si la menopausia o la terapia
hormonal menopusica pueden incrementar sus
posibilidades de padecer una enfermedad neurolgica en el futuro; por lo tanto, es importante
que los mdicos seamos cada vez ms conscientes de esto.
La discusin anterior proporcion antecedentes y resumi algunos de los aspectos clnicos relacionados con la menopausia y cuatro alteraciones neurolgicas comunes: apopleja, epilepsia,
y las enfermedades de Parkinson y Alzheimer.
Respecto de la epilepsia y el Parkinson, es cierto
que las pruebas disponibles plantean preguntas,
pero ofrecen pocas respuestas. El neurlogo ten-

Revista del climaterio Volumen 11, Nm. 61, noviembre-diciembre, 2007

Neurologa de la menopausia

dr que demostrar un amplio conocimiento de

la controversia, pero ser incapaz de proporcionar a las pacientes una gua concreta basada en
pruebas.
Tanto para la apopleja como para el Alzheimer, sin embargo, al menos hay respuestas parciales. La terapia hormonal no reduce la incidencia de apopleja, e incluso puede aumentar
la posibilidad de apopleja isqumica44,157 (cuadro 2). Qu tan grande es el inters de las usuarias de terapia hormonal? En las pruebas de la
WHI, el riesgo fue de ocho apoplejas por cada
10,000 personas-ao para el estrgeno ms progestgeno157 y 12 episodios por cada 10,000 personas-ao para el estrgeno solo.44 En trminos
absolutos, stas son diferencias muy modestas,
pero despus de 10 aos, el riesgo acumulado
proyectado alcanza, aproximadamente, 1%. Con
base en tales consideraciones, la conclusin basada en pruebas es que no puede recomendarse la terapia hormonal para la prevencin de la
apopleja.
Es probable que la terapia hormonal no sea
efectiva para las mujeres mayores preocupadas
por su memoria (cuadro 3) o para las que tienen
demencia causada por la enfermedad de Alzheimer (cuadro 4). De vez en cuando, al neurlogo
practicante se le preguntar si la paciente con
Alzheimer que toma terapia hormonal deber
descontinuarla. Este aspecto no es abordado por
los datos disponibles. Aunque las pruebas clnicas no sugieren que exista un dao neurolgico
sustancial una vez que se manifiesta la demencia,
preocupan los hallazgos de un elevado riesgo de
demencia en mujeres saludables cuando inician
la terapia hormonal despus de los 65 aos.144,145
En este lmite de edad, el riesgo representa cerca
de 20 casos por cada 10,000 personas-ao.144,145
Respecto de las mujeres posmenopusicas
ms jvenes, an no se sabe con certeza si los resultados del WHIMS sobre demencia deberan
generalizarse a este grupo de edad y considerar
la administracin de terapia hormonal para aliviar los sntomas vasomotores moderados a graves. La posibilidad, inferida de la investigacin

observacional,142,143 de que la terapia hormonal

indicada slo en la madurez genere una reduccin a largo plazo en el riesgo de Alzheimer es inquietante, pero la hiptesis no est apoyada por
pruebas suficientes que guen las decisiones clnicas. Si la posibilidad que induce la terapia hormonal se eleva cuando la usan mujeres jvenes,
puede asegurarse a las pacientes que el riesgo absoluto de Alzheimer durante la perimenopausia
es muy bajo,91 y que cualquier incremento en el
riesgo relativo del tratamiento a corto plazo de
la terapia hormonal probablemente representa
tambin un pequeo incremento en el riesgo absoluto. No hay respuestas directas respecto de la
posibilidad de que las mujeres con antecedentes
de Alzheimer sufran demencia, pero los estudios
observacionales sobre terapia hormonal y riesgo
de Alzheimer no indican que los efectos de sta
se modifiquen por el genotipo de la apolipoprotena E.155,158
Traduccin de Anabell Garca Snchez
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