DEPARTEMENT OF PULMONOLOGY AND RESPIRATORY MEDICINE

MEDICAL FACULTY OF HASANUDDIN UNIVERSITY

INFECTION CENTER DR. WAHIDIN SUDIROHUSODO HOSPITAL

MUHAMMAD ILYAS

PULMONOLOGY SUBDIVION DEPARTMENT OF INTERNAL MEDICINE

MEDICAL FACULTY OF HASANUDDIN UNIVERSITY

TB Burden in Indonesia
(Global Tuberculosis Control, 2010)

1.
2.
3.
4.
5.

India
China
South Africa
Nigeria
Indonesia
429.730 New Cases by year
61000 Died by years
(Global Tuberculosis Control 2010 p 171)

Adopted from Indonesian National TB Program, Drg Dyah Erti Mustikawati, 2011

Epidemiology of MDR-TB

Incidence varies according to reported sites.

High incidence is located in some geographic

area and not evenly distribution.

Data of sensitivity can not be directly

compared because of different methodology.

No seperation of previously treated and

untreated cases.

High incidence is associated with poor

compliance previous treatment history, HIV
infection, contact with drug resistant case,
inborn country.

Development of MDRTB
Inappropriate
Interrupted

chemotherapy

drug supply

Poor

patient management

Poor

patient adherence

Abuse
Poor

of TB drugs

TB control programme

27 high MDR-TB burden countries

Negara

% kasus TB R
dari semua kasus
TB

Jumlah Kasus TB
MDR

China

8.3

130,548

India

4.9

110,132

19

36,037

Pakistan

15,233

Bangladesh

14,583

2.6

14,034

22

13,429

Indonesia

2.2

12,142

Philippines

4.6

11,848

Nigeria

2.3

11,171

24

9,829

2.8

7,044

25

6,608

Russian
Federation

South Africa
Ukraine

Uzbekistan
DR Congo
Kazakhstan
Viet Nam
Global report WHO
2011

Estimasi
WHO thn 2010 6,421
4
Terdapat 6100 pasien pertahun

We worry about multi-drugs

resistance
because, untreated its a DEATH sentence
Dr Paul Nunn, STOP TB, WHO

TB Resisten Obat: Definisi

Mono-resistant: Resisten terhadap satu obat

Poly-resistant: Resisten terhadap lebih dari satu

obat, tapi tidak terhadap kombinasi isoniazid dan
rifampisin

Multidrug-resistant (MDR): Resisten terhadap paling

sedikit isoniazid dan rifampisin

Extensively drug-resistant (XDR): MDR ditambah

resistensi terhadap fluoroquinolon dan paling tidak 1
dari 3 obat suntik (amikasin, kanamisin, kapreomisin)

Total Drug Resitant ( TDR) : Resisten dengan semua

obat yang ada

TB Resisten Obat: Definisi

Resistensi

primer: Kasus Baru

Resistensi obat pada pasien yg belum pernah

mendapat OAT atau pernah mendapatkan OAT kurang
dari satu bulan
Resistensi

sekunder/diperoleh (acquired):

Kasus yg Pernah Diobati

Resistensi obat pada pasien yg sudah pernah
menjalani pengobatan OAT selama paling sedikit satu
bulan

Drug
Susceptible

Multidrugresistance

Extensive drug
resistance

Isoniazid

Isoniazid

Isoniazid

Rifampicin

Rifampicin

Rifampicin

Pyrazinamide

Pyrazinamide

Pyrazinamide

Ethambutol

Ethambutol

Ethambutol

Aminoglycosid Aminoglycoside Aminoglycosid

es
s
es
Capreomycin

Capreomycin

Capreomycin

Quinolones

Quinolones

Quinolones

Thioamides

Thioamides

Thioamides

Cycloserine

Cycloserine

Cycloserine

PAS

PAS

PAS

Resistance by
definition

Resistance possible or likely

Perjalanan Resistensi
TB
Sensitif
Obat *
Diatasi
dengan
paduan 4
obat dengan
Strategi
DOTS

TB
MDR

TB
XDR

1990
*

2006 *

Resisten
dengan R

&H

Diobati dengan
OAT lini 2

Resisten
dengan OAT
Lini 2
Pilihan obat
sangat
terbatas

TB Total
Resisten?

Resisten dengan
semua OAT

Tidak Ada
Obat yang
Tersedia

Hasil Pengobatan akan lebih Buruk pada pasien dengan HIV

MDR = multi drug resistance

MDR-TB in an HIV patient carries a high risk of

mortality

Patients with MDR-TB and HIV are often at very

risk for inability and adherence to treatment

MDR-TB + AIDS survival : 1.5 month

MDR-TB without AIDS survival:14.8 month

Cured rate 20-40%

Penyebab Resistensi Obat

Mikrobiologi: Akibat terjadinya mutasi genetik
Karena mutasi

kromosom dengan dugaan keseringan (1 H resisten dalam

106, R 1 dalam 108, HR 1 dalam 1014)

Provider/Program:

Obat:

Pasien:

Regimenresistensi
yang tidak
Suplai
tidak adekuat
Minum
Terjadinya
obat adalah
fenomena
buatan manusia

adekuat

Tidak ada pedoman

atau pedoman yang
tidak tepat

Monoterapi

Staf kesehatan tidak

terlatih
Pengobatan tidak
dimonitor baik
Kurang koordinasi atau
kurang
Dana untuk program
TB

Kualitas buruk

Kurangnya stok
dan pengiriman
obat terganggu
Kualitas obat
buruk
Kondisi
penyimpanan
buruk
Dosis dan
kombinasi obat
salah

obat tidak

adekuat

Kurang kepatuhan
(PMO kurang baik)
Kurang informasi
Tak tersedia obat
gratis
Efek samping obat
Keterbatasan sosialekonomi
Malabsorbsi
Salah cara
penggunaan obat

Gene location associated

Drug-Resistant
M.tuberculosis
Drug

Gene

Isoniazid

Kat G, Inh A, Kas A

Rifampicin

rpo B

Ethambutol

emb B

Streptomycin

rps L

Pyrazinamide

pnc A

Fluoroquinolones

gyr A

Dubaniewicz A, et al. Molecular sub-type of the HLA-DR antigens in pulmonary tuberculosis.

Int J Infect Dis 2000;4:129-33.

Patogenesis Resistensi Obat

Frekuensi Mutasi Resisten
INH = 1 dalam 106
RIF = 1 dalam 108
EMB = 1 dalam 106
Strep = 1 dalam 106
INH + RIF = 1 dalam 1014

Kejadian Resistensi Obat

Wild M. tuberculosis
strain

Small numbers of drug

resistant organisms
Acquired drug resistance
(single drug to MDR-TB)
Primary drug resistance
(single drug to MDR-TB)

Richard Lumb presentation, 2008

Fully susceptible

Spontaneous mutation

Selection by inadequate
treatment or poor
compliance
Transmission due to
diagnostic delays,
overcrowding, poor nutrition
and inadequate infection
control

Perkembangan Resistensi Obat

Multiple Drugs vs. Monotherapy
INH
RIF
PZA
EMB

I
R
E

P
INH

I
I

I = INH resistant, R = RIF resistant, P = PZA resistant, E = EMB

resistant
Indonesian ISTC, 2009

Perkembangan Resistensi Obat

Resistensi didapat lebih lanjut setelah penambahan satu obat

I
I

INH
I

I
I

I
I

I
I

I
I

I
I

IP
I

INH
RIF

IR
I
I

IR

IR IR

IR
IR IR IR
IRP
IR IR
IR
IR
IR
IR

I = INH resistant, R = RIF resistant, P = PZA

resistant
Indonesian ISTC, 2009

Perkembangan Resistensi Obat

Mixed population (susceptible and resistant)
INH-resistant bacilli
Emergence of INH-resistant strain
because of ineffective treatment
(INH monotherapy)

Effective multi-drug therapy

Indonesian ISTC, 2009

10 12 14 16 18 20 22 24

Weeks

Resistensi: Akibat Monotherapy

Months of Rx

Smear

Culture

INH

R*

RIF

S*

EMB

S*

INH
RIF
EMB

Susceptibility

Indonesian ISTC, 2009

* Results not known to clinician

Newer cases
Never treated
108 Organisms:
1 resistant RIF
100 resistant INH
100 resistant Strep
100 resistant EMB

Diobati dengan
INH saja

New 108 Organisms:

1 resistant Rif
108 resistant INH
100 resistant Strep
100 resistant EMB

100 organisms
resistant to INH
remain in
cavity

Multiplikasi
Organisme

108 Organisms:
Organisms
1 Resistant Rif
108 Resistant INH
100 Resistant Strep
100 Resistant EMB

Diobati dengan
INH and RIF

1 organism
resistant
to RIF and INH

Newer cases
Never treated

MDR-TB

Multiplikasi
Organisme

Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi

FKUI

Kemungkinan untuk MDR primer?

Sangat kecil !!!!!!!

Dan Dapat dicegah dengan:

Paduan dan dosis tepat (FDC rekomendasi
WHO)
Obat yang berkualitas baik (memiliki uji
BA/BE paling tidak terhadap komponen
Rifampicin)
Kepatuhan yang terjaga (adanya PMO)

Diagnosis MDR-TB
Diagnosis yg tepat dan pengobatan yg
cepat untuk MDR-TB didukung oleh:
Pengenalan

faktor risiko untuk MDR-TB

Pengenalan

kegagalan obat secara dini

Uji

sensitiviti obat (jika tersedia)

Standard 11: TB Resisten Obat ISTC ed. 2

Penilaian kemungkinan resistensi obatt, berdasar:

Riwayat pengobatan sebelumnya,

Pajanan dgn sumber yg mungkin resisten obat,

Prevalensi resistensi obat dalam masyarakat, harus

diperoleh pada semua pasien.

Pasien gagal pengobatan dan kasus kronik seharusnya

selalu dipantau kemungkinan terjadi resistensi obat.

Untuk pasien dengan kemungkinan resistensi obat,

biakan dan uji sensitifitas obat terhadap isoniazid,
rifampisin dan etambutol seharusnya dilakukan segera.

Menduga MDR-TB Secara Klinis

Mengenali faktor-faktor risiko:
Riwayat

pengobatan (faktor utama)

Riwayat

tidak patuh (non-adherence) atau putus berobat

(default)
Penduduk

dari daerah endemis MDR

Pajanan

dgn kasus atau orang yg diduga menderita MDRTB (TB yg tidak bisa sembuh atau yang memerlukan
pengobatan berulang)

Infeksi

HIV (di daerah-2 tertentu)

Menduga MDR-TB Secara Klinis

Pengenalan kegagalan obat secara dini:
Batuk

seharusnya membaik dalam waktu

dua minggu pertama setelah pengobatan

Tanda-2

kegagalan: sputum tidak konversi,

batuk masih ada atau berulang, demam
masih berlanjut, keringat malam hari dan
tidak ada kenaikan berat badan

Suspects TB-MDR?
Gejala TB (+) dan salah satu kriteria:
1.Kasus

kronik/gagal pengobatan kategori 2

2.Hasil

pemeriksaan sputum BTA (+) setelah bulan ke III

pengobatan kategori 2
3.Riwayat

pengobatan dgn OAT lini ke-2

(fluorokuinolon/kanamisin)
4.Gagal

pengobatan kategori 1

5.Pasien

kategori 1 dgn kategori 1atau 2)

6.Pasien

lalai/default (kategori sputum BTA (+) setelah sisipan

7.Kasus

TB kambuh (1atau 2)

8.Suspek

TB dgn keluhan, kontak dgn pasien TB-MDR, termasuk

petugas kesehatan yg bertugas di bangsal TB-MDR
9.Pasien

HIV/AIDS

Diagnosis Laboratorium TB MDR

Uji kepekaan obat, jika tersedia, seharusnya
dilakukan bila:
Ada faktor risiko utk MDR
Ada tanda gagal pengobatan

Hasil uji kepekaan obat dapat:

Mengkonfirmasi

diagnosis resistensi
Menjadi pedoman pilihan pengobatan

Prinsip: Pengendalian Infeksi TB MDR

Administratif

Batasi tingkat infeksi dari pejamu

Tegakkan diagnosis dan obati kasus TB secara
tepat dan efektif
Pisahkan pasien TB; singkatkan masa tunggu di
poliklinik, di tempat tunggu yang terbuka
Pisahkan pasien HIV dan TB
Jangan menugaskan petugas kesehatan dengan
sistem kekebalan tubuh yg terganggu
(immunocompromised) untuk merawat pasien TB
Hindari bayi/anak bercampur dengan pasien TB
Obati secara rawat jalan jika memungkinkan

Prinsip: Pengendalian Infeksi TB MDR

Lingkungan

Rekayasa pengontrolan (biaya sangat mahal)

Maksimalkan ventilasi dan sinar matahari

Proteksi

pribadi

Paling tidak efektif, sering tidak tepat

The Role of FDC in

Treatment of Tubeculosis
to Prevent MDR TB

FDC/KDT = Kombinasi Dosis Tetap

1.

Dosis sesuai BB menjamin efektifitas dan

mengurangi efek samping . BB sesuai BB pasien
pada awal pengobatan

2.

Mencegah monoterapi menurunkan risiko

resistensi obat ganda dan kesalahan penulisan
resep

3.

Jumlah tablet yang ditelan jauh lebih sedikit

sederhana dan kepatuhan tinggi

FDC/KDT = Kombinasi Dosis

Tetap
Kualitas

obat yang kurang akan memicu resisten

obat dan gagal pengobatan

Perhatian

khusus terhadap bioavailabilitas

rifampisin pada FDC

Bila

bioavailabilitas Rifampisin tidak adekuat maka

kualitas FDC menjadi substandard pengobatan
gagal, sehingga mungkin terjadi resisten obat

Gunakan

FDC yang bioavalibilitas Rifampisin-nya

sudah terbukti

Recommendations for MDR-TB

Chemotherapy ATS (2003)

Do not limit the regimen to 3 agents

Regimens employing 4 to 6 medications appear
to be associated with better results

Total treatment duration : 18 24 months

(24 months when EMB or PZA resistant)

Recommendations for MDR-TB

Chemotherapy WHO (2006)

Regimen should consist of at least 4 drugs certain

or highly to be effective.

Treatment should last for at least 18 months after

culture conversion (extension to 24 months in
chronic cases with extensive pulmonary damage).

WHO policy on TB infection control in

health care facilities

Organisational activities

Administrative controls

MD
R/X
DR
TB

Triage, cough etiquette, minimise hospital stay

Environmental controls

Coordination and human resources

Surveillance and assessment
Civil society engagement and advocacy
Monitoring and evaluation
Operational research

Ventilation (natural and mechanical)

UV radiation
Health facility design and renovation

Personal protective interventions

Respirators
Prevention and care package for HIV positive health
workers

Established but still largely neglected

Pesan Penting MDR-TB

Pencegahan !!!

Obati TB dengan tepat sesuai rekomendasi

(berdasarkan ISTC dan strategi DOTS)

Jangan memakai obat lini kedua untuk

kasus baru karena efikasi lebih rendah dari
obat lini pertama

Pemantauan dengan uji mikrobiologi guna

penanggulangan TB secara optimal

Lakukan Uji Kepekaan pada pasien yang

mempunyai risiko untuk resistensi obat

Jangan menambah satu obat pada regimen

yang gagal