Humoralni imunski odgovor

Cilj
Upoznati se sa fazama i tipovima humoralnog imunskog
odgovora
Upoznati se stimulacijom B limfocita i odgovorom na T
nezavisne antigene
Upoznati se sa funkcijom CD4 T limfocita u humoralnom
imunskom odgovoru na proteinske antigene
Upoznati se sa regulacijom humoralnog imunskog odgovora

Humoralni imunski odgovor

komponenta adaptivnog imuniteta
efektorski molekuli - antitela
Prepoznavanje - ekstracelularnih
MO
sa
kapsulama
bogatim
polisaharidima i lipidima, kao i
polisaharidnih i lipidnih toksina

aktivirani
B
limfociti
se
diferenciraju u efektorske elije,
plazmocite, koje sekretuju antitela
iste specifinosti kao njihov BCR

Aktivacija B limfocita
Transport antigena u folikule perifernih limfoidnih organa
Prepoznavanje antigena (BCR) pokree se signalizacija (2 signala)
aktivacija B limfocita produkcija antitela
Grupisanje 2 i vie BCR
aktivacija B limfocita

ta se podrazumeva pod
aktivacijom B elija

Go -> G1 elijskog ciklusa

poveanje ekspresije

migracija ka T zoni

postaju prijemljivije za pomo od strane T elija

ulazak u mitozu ako je obezbeena submitogena

doza drugih stimulusa (LPS, CD40L, IL-4)

MHC klasa II
kostimulatornih molekula (B7-2)
adhezivnih molekula (ICAM1)
receptora za citokine (IL-2R)

promenjen odgovor hemokina

zatita od Fas

Tipovi humoralnog imunskog odgovora

Zavisi
od
vrste
antigena i potrebe za
pomo od CD4 T limfocita
neproteinski antigeni
(T nezavisni) indukuju
proliferaciju/diferencijac
iju samo preko BCR
signalizacije i nije
potrebna pomo CD4 T
limfocita. To su
bakterijski polisaharidi,
ponavljajui povrinski
molekuli virusa
proteinski antigeni (T
zavisni)
aktivacija ide
preko BCR ali zavisi od
signala od CD4 T elija,
bilo koji proteini

veina patogena sadri oba

tipa antigena

poliklonalni mitogeni

indukuju
proliferaciju/diferencija
ciju nezavisno od BCR
visoke doze LPS,
anti-CD40

Karakteristike primarnog i sekundarnog

humoralnog imuskog odgovora
neki plazmociti migriraju u
kostnu sr i preivljavaju dui
period

Biohemijski signali u aktivaciji B limfocita

Uloga komplementa u aktivaciji B limfocita

tokom aktivacije komplementa
stvaraju
se
brojni
fragmenti
komponenti komplementa
C3d vezan za MO vezuje se i za
receptor za C3d na B limfocitu (CR2,
CD21)
CR2 je tesno povezan sa CD19 i
CD81 i zajedno ine koreceptore na B
limfocitima
istovremeno vezivanje BCR za
specifian antigen MO i CR2 za C3d
koji je vezan za povrinu istog MO
obezbeuje oba signala aktivacije
Signal 1 - preko Ig- i Ig-
Signal 2 - preko CD19

posledica
proliferacija i
limfocita

je
aktivacija,
diferencijacija B

Promene tokom aktivacije B limfocita

Faze:

Humoralni imunski odgovor

na proteinske antigene

Aktivacija T limfocita proteinskim antigenom i diferencijacija u efektorske T limfocite

Aktivacija B limfocita antigenom i prezentacija antigenskih peptida efektorskim T limfocitima

Aktivacija B limfocita od strane efektorskih CD4 T limfocita

Diferencijacija aktiviranih B limfocita u efektorske plazma elije

Indukcija procesa promene klase tekih lanaca Ig - izotipsko prekopavanje

Indukcija procesa sazrevanja afiniteta (afinitetno sazrevanje)

Mehanizmi
migracije CD4 T
i B limfocita u
zonu oko ivica
folikula

Prezentacija antigena CD4 T limfocita od

strane B limfocita
CD4 T limfociti prepoznaju Ag peptide
u sklopu MHC molekula II klase na B
limfocitima (AP)
Signal 1 - TcR/Ag peptid i MHCII
Signal 2 - B7/CD28
nastanak efektorskih Th limfocita koji
ispoljavaju CD40L i produkuju citokine
interakcija limfocita
specifinost za isti Ag

koji

imaju

B
limfocit
prepoznaje
nativne
(konformacione) epitope na protienskom
Ag, dok CD4 T limfocit prepoznaje
peptidne fragmente tog istog proteina

Mehanizmi aktivacije B limfocita

posredovane CD4 T limfocitima

Uloga CD40 u aktivaciji B elija

TCR angaman poveava ekspresiju CD40L
na T elijama
CD40 signaling pokree aktivaciju B elija

CD4 T cell
CD40L (TNF family)
CD40 (TNF-R family)

B cell

TRAF2

TRAF3

Poveana ekspresija
molekula elijskog
ciklusa,
molekula za
preivljavanje, citokini,
Pokretanje izotipskog
prekopavanja

Reakcija u germinativnom centru na

proteinske antigene

Organizacija imunoglobulinskog lokusa i

rekombinacija varijabilnih genskih segmenata za laki
i teak lanac imunoglobilina

Promena klase tekih lanaca Ig

VDJ

55 kb

pomo CD4 T elija

(citokini, CD40L)

IgG+
memorijske
elijel

antigen

IgM+ naivne
B elije

IgG
produkujue
plazma elije

Mehanizam promene klase tekih lanaca Ig

ligacija CD40 i citokini
rekombinacija
prekopavajuih
(switch) regiona
switch (S) regioni (S,
S,
S,
S)
konzervisane
sekvence
nukleotida
ispred
odgovarajuih C gena
S sekvencu
jedino C nema

nema

u
toku
procesa
prekopavanja (primarni
transkript)
S
se
povezuje
sa
odgovarajuim
S
sekvencama drugih C gena
(ostali nukleotidi izmeu
S sekvenci se uklanjaju)

Promena klase tekih lanaca Ig

Sazrevanje afiniteta u humoralnom

imunskom odgovoru

Afinitetno sazrevanje pojavljuje se u germinalnim centerima i rezultat je somatskih

hipermutacija Ig gena tokom proliferacije B elija i praeno je selekcijom visoko
afinitetnih elija pomou antigena ispoljenih na folikularnim dendritskim elijama

Visoko afinitetne B elije koje se jvlaju u germinalnom centru postaju dugo ivee
plazma elije i memorijske B elije

Sazrevanje afiniteta
Germinativni centar
B elija sa
niskim afinitetom

Ag

VH VL

mutacije selekcija

VH VL
VH VL
VH VL

Ag

VH VL

B elija sa
visokim afinitetom

VH VL

Selekcija visokoafinitetnih B limfocita

pri produenom ili ponovljenom izlaganju
proteinskom antigenu - poveanje afiniteta
antitela germinativni centar folikula
perifernih limfoidnih organa i tkiva
Takaste mutacije u hipervarijabilnim
regionima V gena Ig - somatske hipermutacije
ee nego takaste mutacije u mnogim
drugim genima (1 mutacija na 103 baznih
parova po deobi)
Aktivirani B limfociti u folikulu ubrzano
proliferiu - germinativni centar - zbog
somatskih hipermutacija produkuju antitela
razliitog afiniteta vezivanja za antigen
FD - imunski kompleksi
Samo B limfociti sa BCR visokog afiniteta
za antigen se vezuju za FD i preko CD40L
dobijaju signal za preivljavanje
B limfociti sa BCR niskog afiniteta za
antigen umiru procesom apoptoze

Regulacija humoralnog imunskog odgovora

Faza homeostaze
apoptoza plazmocita
mehanizam povratne
posredstvom antitela

sprege

Solubilna
antitela
(IgG)
formiraju imunske komplekse sa
preostalim Ag
Imunski kompleksi reaguju sa
BCR-om i receptora za Fc
fragmenta antitela, FcRIIB
(CD32)
CD32
fosfataze
koje
uklanjaju fosfatne grupe sa
ITAM motiva Ig i Ig molekula
- blokira se prenos signala preko
BCR

Efektorski mehanizmi
humoralnog imuniteta

Cilj
Upoznati se efektorskim funkcijama antitela
Upoznati se sa funkcijom
anatomskim mestima

antitela

Upoznati se sa ulogom sistema komlementa

na

posebnim

Struktura imunoglobulina-veza sa funkcijom

Antigenski receptori na povrini B elija
Solubilna antitela

Imunoglobulini su bi-funkcionalni proteini

vezivanje Ag
vezivanje za Fc receptor
ili za komplement vezujui
protein

Zato je antitelima potreban Fc region?

(Fab)2 fragment moe detektuje antigen
precipitira antigen
blokira aktivna mesta toksina ili molekula vezanih za patogene
blokira interakcije domaina i molekula vezanih za patogene

ali ne moe da aktivira

inflamatorne i efektorske funkcije povezane sa elijama
Inflamatorne i efektorske funkcije komplementa
unoenje antigena i njihovu obradu

(Fab)2
fragment
funkcije

Fc
fragment
funkcije

Karakteristike antitela koje odreuju

efektorske funkcije
Fab fragmentom antitela vezuju i blokiraju tetne efekte
MO i njihovih toksina
Fc fragmentom antitela aktiviraju razliite efektorske
mehanizme kojima se eliminiu MO i njihovi toksini
Protektivna antitela se produkuju u toku primarnog
imunskog odgovora, a u veoj koncentraciji u toku
sekundarnog imunskog odgovora
Mehanizmi promene klase antitela i afinitetnog sazrevanja
poveavaju protektivne funkcije antitela i karakteristini su
za odgovor na proteinske Ag

Antitela
postoji 5 klasa imunoglobulina
Svaka klasa ima razliitu ulogu u imunskom odgovoru
IgG
IgM
IgA
IgD
IgE

Efektorske funkcije antitela

Zatita od ekstracelularnih mikroorganizama i njihovih toksina: vezivanjem za
mikroorganizme i toksine spreava se infekcija i oteenje elija; antitela su
jedina komponenta specifinog imuniteta koja spreava infekciju
Antitela pomau u eliminaciji potencijalno tetnih mikroorganizama i agenasa
Antitela obavljaju svoje efektorske funkcije udaljeno od mesta gde se stvaraju
Imaju imunomodulatorno dejstvo
Najvei broj vakcina se zasniva
na indukciji specifinog humoralnog
imuniteta
Posledice defekta humoralnog
imuniteta su este infekcije
izazvane bakterijama, virusima i
parazitima

Efektorske funkcije antitela

1.

Neutralizacija
toksina

MO

njihovih

2.

Opsonizacija Ag i olakana
fagocitoza od strane makrofaga i
neutrofila

3.

Citotoksinost zavisna od antitela

(ADCC) posredovana NK elijama
i eozinofilima

4.

Aktivacija
komplementa

5.

Mukozni i neonatalni imunitet

6.

Regulacija humoralnog imunskog

odgovora

7.

Reakcije rane preosetljivosti

klasinog

puta

1. Neutralizacija MO i toksina

Fab funkcija

A.

Antitela spreavaju
vezivanje MO za elije
domaina i tako se
neutralizuje sposobnost
MO da inficira elije
domaina

B.

Antitela inhibiraju irenje

infekcije sa inficirane elije
domaina na drugu
neinficiranu eliju

C.

Antitela spreavaju
vezivanje toksina za elije
domaina i tako
onemugaavuju patogene
efekte toksina

B. Antitela inhibiraju irenje infekcije

2. Opsonizacija i olakana fagcitoza

Fab/Fc funkcija
MO posredovana antitelom

Opsonizacija oblaganje MO opsoninima, antitelom Fab (najee IgG) ili nekim

drugim molekulom - priprema za fagocitozu
Fagociti ispoljavaju receptor za Fc fragment IgG CD64 (FcRI); angaovanjem
FcRI aktiviraju se fagociti nakon ega dolazi do fagocitoze i ubijanja fagocitovanih
MO
Znaajan mehanizam odbrane od enkapsuliranih bakterija sa polisaharidnim zidom
(npr. pneumococus)

3. Citotoksinost zavisna od
antitela (ADCC)

Fab/Fc funkcija
Neke potklase IgG vezuju
svojim Fab fragmentom antigene
na elijama (npr. inficirane elije)
NK elije ispoljavaju CD16
(FcRIII) kojim veu Fc fragment
antitela; angaovanjem CD16
aktivira se NK elija koja ubija
ciljnu eliju
IgE se veu Fab fragmentom za
antigene na povrini parazita
(helminata)
Eozinofili ispoljavaju
visokoafinitetne receptore za Fc
fragment IgE (FcRI);
angaovanjem FCRI dolazi do
aktivacije eozinofila koje
oslobaaju granule (toksini
medijatori granula ubijaju
parazite)

Receptori za Fc
fragment
imunoglobulina G
(FcR)
Afinitet za Ig

elijska distribucija

Funkcija

FcRI (CD64)

visok

FcRIIA (CD32)

nizak

FcRIIB (CD32)

nizak

makrofagi, neutrofili;
eozinofili
makrofagi, neutrofili;
eozinofili, trombociti
B limfociti

FcRIIIA (CD16)

nizak

NK elija

Fagocitoza; aktivacija
fagocitoze
Fagocitoza; aktiavcija
elije (nedovoljna)
Povratnom spregom
inhibicija B limfocita
ADDC

FcRIIIB (CD16)

nizak

Neutrofili, druge elije

Fagocitoza (nedovoljna)

Uklanjanje parazita ADCC reakcijom

Afinitet za Ig
FcRI

visok

FcRII (CD23)

nizak

elijska distribucija
Mast elija, bazofili,
eozinofili
B limfociti, eozinofili,
Langerhansove elije

Funkcija
Aktivacija elije
(degranulacija)
Nepoznata

4. Aktivacija klasinog puta komplementa

Istorijat otkria komplementa
Jules Bordet 1890
Liza bakterija (Vibrio Cholerae)
Hemoliza
Paul Ehrlich
Komplement Aktivnost seruma koja kompletira delovanje
antitela

Komponente komplementa

Vie od 30 solublnih i membranskih proteina

Uestvuju u prirodnom i adaptivnom imunitetu

Produkuju ih hepatociti (uglavnom), makrofagi jetre, monociti i epitelne

elije gastrointestinalnog i urogenitalnog trakta

ine 5% (teine) serumske frakcije globulina

Mnoge komponente su proenzimi (zimogeni), koji su funkcionalno

neaktivni do proteolitikog seenja koje uklanja inhibitorni deo i
oslobaa se aktivno mesto.

Reakcija poinje enzimskom kaskadom.

Funkcije sistema komplementa

1. Liza elija,
bakterija i
virusa glavni
efektor
humoralne
grane
imuniteta

2. Opsonizacija,
koja olakava
fagocitozu
partikularnih Ag

3. Vezivanje ze
specifine receptore za
komponente komplementa
na imunskim elijama
zapoinje inflamatorne
kaskade

4. Imunsko
ienje koje
uklanja imunske
komplekse iz
cirkulacije i taloe
ih u slezini i jetri

Aktivacija sistema komplementa

Aktivacija
sistema
komplementa
obuhvata kaskadu proteolitike razgradnje
proteina i amplifikaciju razgradnje
Nekontrolisanu aktivaciju i spreavanje
oteenja sopstvenih elija vre regulatorni
proteini komplementa
Vana komponenta uroenog imuniteta je
aktivacija sistema komplementa bez uea
antitela (ALTERNATIVNI I LEKTINSKI PUT)
Vaan efektorski mehanizam humoralnog
imuniteta je aktivacija komplementa uz
uee antitela (KLASINI PUT) i predstavlja
vezu oba imuniteta

Razliiti
putevi
aktivacije
sistema
komplementa

Razliiti
putevi
aktivacije
sistema
komplementa

Faze delovanja sistema komplementa

1. Faza
prepoznavanja
i aktivacije
(inicijacija)

2. Faza
amplifikacije

3. Terminalna
faza/ faza
ispoljavanja
efektorskih
funkcija

1. Faza prepoznavanja i aktivacije (inicijacija)

Rana faza
aktivacije
alternativnog
puta
komplementa

Aktivacija klasinog puta

aktivacije komplementa

Struktura C1 komponente

Aktivacija lektinskog puta aktivacije komplementa

2. Faza amplifikacije

Kasna faza
aktivacije
sistema
komplementa

zapoinje aktivacijom C5 konvertaze i razgradnjom C5 komponente na C5a i C5b

C5b zapoinje formiranje membranskog atakujueg kompleksa (MAC) vezivanjem za C6
komponentu za koju se zatim vezuje C7 komponenta
C7 omoguuje ugradnju MAC kompleksa u lipidnu membranu i vezivanje C8 komponente
C8 omoguuje vezivanje C9 i njenu polimerizaciju
Polimerizacijom C9 formira se funkcionalni MAC kompleks koji vri perforaciju membrane
elije i sledstvenu lizu elije

3. Terminalna faza/ faza ispoljavanja

efektorskih funkcija
Opsonizacija i fagocitoza
Stimulacija zapaljenske
reakcije
Komplementom posredovana
citoliza
Aktivacija humoralnog
imuniteta:
- Interakcija C3d sa CR2
receptorom na Blimfocitu.
- Selekcija
visokoafinitetnih Blimfocita (vezani
proteini komplementa u
sklopu imunskih
kompleksa bivaju
prepoznati od CR
ispoljenih na FDC).

Striktna regulacija sistema komplementa

Nekontrolisanu
aktivaciju i spreavanje
oteenja sopstvenih
elija vre regulatorni
proteini komplementa
Pasivni mehanizmi
regulacije: visoko labilne
komponente sponatno se
inaktiviu ako nisu
stabilizovane reakcijom sa
drugim komponentama
regulatorni proteini vre
inaktivaciju razliitih
komponenti
Tri nivoa regulacije:
Pre formiranja konvertaza
Posle formiranja konvertaza
Formiranje MAC kompleksa

Regulatori aktivacije komplementa

Receptor

Distribucija

Interakcija sa

Funkcija

C1 inhibitor (C1
INH)
Faktor I

protein plazme;
konc. 200 g/mL

C1r, C1s

Inhibitor serine proteaze; vezuje

se za C1r i C1s i odvaja ih od C1q

protein plazme;
konc. 35 g/mL

C4b, C3b

Faktor H

protein plazme;
konc. 480 g/mL

C3b

C4-binding protein
(C4BP)

protein plazme;
konc. 300 g/mL

C4b

Membranski
kofaktor za
protein (MCP,
CD46)
Faktor ubrzanja
razgradnje (DAF)

Leukociti, epitelne
i endotelne elije

Serine proteaze; see C3b i C4b

koristei factor H, MCP, C4BP i
CR1 kao kofaktore
Vezuje C3b i istiska Bb
Kofaktor za faktor I posredovano
seenje C3b
Vezuje se za C4b i istiskuje C2
Kofaktor za faktor I posredovano
seenje C4b
Kofaktor za faktor I posredovano
seenje C3b i C4b

CD59

elije krvi,
epitelne i
endotelne elije
elije krvi,
epitelne i
endotelne elije

C3b, C4b

C4b2b, C3bBb

C7, C8

Istiskuje C2b od C4b i Bb od C3b

(disocijacija C3 konvertaze)
Blokira vezivanje C9 i spreeva
formiranje MAC

Regulacija aktivacije C1 komponente

C1 INH (C1 inhibitor) zaustavlja ranu aktivaciju klasinog puta na nivou C1

HEREDITARNI ANGIONEUROTSKI EDEM: deficijencija C1 INH

Inhibicija formiranja C3 konvertaze

DAF (faktor
ubrzanja razgradnje)
spreava vezivanje
faktora B za C3b ili
vezivanje C4b2a za C3b
- zaustavljanje
aktivacije alternativnog
i klasinog puta

CR1 vri obe funkcije

koje imaju DAF i MCP

Regulacija formiranja C3 konvertaze

MCP (membranski kofaktorski protein): slui kao kofaktor sa faktorom I

za proteolizu C3b na inaktivne fragmente
PAROKSIZMALNA NONA HEMOGLOBINURIJA: defekt u sintezi
brojnih glikolipida ukljuujui i DAF i MCP

Regulacija formiranja MAC

Regulacija
sistema
komplementa

Receptori za fragmente C3 komponente

Receptor

Struktura

Ligandi

elijska
distribucija

Komplementni
receptor Tip 1
(CR1, CD35)

160-250 kD;
multipli
CCPRs

C3b > C4b >

iC3b

Komplementni
receptor Tip 2
(CR2, CD21)

145-kD;
multipli
CCPRs

C3d, C3dg >

iC3b

Komplementni
receptor Tip 3
(CR3, Mac-1,
CD11b/CD18)
Komplementni
receptor Tip 4
(CR4, p150/95,
CD11c/CD18)

Integrin, sa
165-kD
lanac i 95-kD
2 lanac

iC3b,
ICAM-1;
takoe
vezuje MO

Mononuklearni
fagociti,
neutrofili, NK
elije

Integrin, sa
150-kD
lanac i 95-kD
2 lanac

iC3b

Mononuklearni
fagociti,
neutrofili, NK
elije

Mononuklearni
fagociti,
neutrofili, B i T
limfociti,
eritrociti,
eozinofili, FD
B limfociti,
FDC,
nazofaringealni
epitel

Funkcije
Fagocitoza
ienje imunskih
kompleksa, disocijaciju
C3 konvertaze
(kofaktor za seenje
C3b, C4b)
Koreceptor za
aktivaciju B elija
Filter za Ag u
germinalnim centerima
Receptor za EBV
Fagocitoza
Adhezija leukocita za
endotel ( ICAM-1)
Fagocitoza, elijska
adhezija?

5A. Mukozni imunitet

Fab funkcija

U sluzokoi gastrointestinalnog i respiratornog trakta plazmociti (lamina propria)

produkuju i sekretuju IgA i vezni (J) lanac za formiranje dimera
Epitelne elije mukoze sekretuju poli-Ig receptor koji vee IgA (moe i IgM)
Kompleks IgA poli-Ig receptor se transportuje kroz epitelnu eliju; na povrini
epitelne elije dolazi do delimine proteolize poli-Ig receptora i transporta IgA
dimera i dela poli-Ig receptora u lumen

5B. Neonatalni imunitet i imunitet

novoroeneta
(pasivni prirodni imunitet)

Antitela majke (IgG) se aktivno

transportuju kroz placentu do fetusa;
elije placente sekretuju neonatalni Fc
receptor (FcRn) i kroz epitel digestivnog
trakta novoroeneta
Antitela majke (IgG) iz mleka se
aktivno
transportuju
kroz
epitel
digestivnog trakta novoroeneta; elije
epitela digestivnog trakta novoroeneta
ispoljavaju Fc receptor kojim vezuju
antitela iz majinog mleka

Efektorske fukcije antitela

specifine za izotip
IgG

Opsonizacija Ag za fagocitozu od strane makrofaga i neutrofila

Aktivacija klasicnog puta komplementa
Citotoksinost zavisna od antitela (ADCC) posredovana NK elijama
Neonatalni imunitet: transfer majinih At kroz placentu i creva
Povratnom spregom inhibicija aktivacije B limfocita

IgM

Aktivacija klasicnog puta komplementa

Antigeni receptor na naivnim B limfocitima

IgA

Mukozni imunitet: sekrecija IgA u lumenu gastrointestinalnog i

respiratornog trakta
Aktivacija alternativnog ili lektinksog puta komplementa

IgE

Degranulacija mast elija (reakcija rane preosetljivosti tip I)

Citotoksinost zavisna od antitela (ADCC) posredovana eozionofilima

IgD

Antigeni receptor na naivnim B limfocitima

Memorijske B elije
Nastaju u germinativnim centrima

Stoga imamo samo jak humoralni memorijski odgovor na T zavisne

antigene

Male cirkuliue elije

esto dolazi do izotipskog prekopavanja (npr u IgG+ ili IgA+)
Obino imaju vei afinitet za indukujui antigen
Due ive u odnosu na naivne B elije

Perzistentno prisustvo memorijskih B elija nakon imunskog odgovora

obezbeuje povean broj B elija specifinih za antigen spremnih za
odgovor pri ponovnom kontaktu sa istim antigenom

Karakteristike naivnih, efektorskih i

memorijskih B limfocita

Kratka istorija ivota B limfocita

Novonastale B elije naputaju kostnu sr i ulaze u
cirkulaciju
(kontinuirano)

Migriraju kroz sekundarne limfne organe i proveravaju ih

na prisustvo specifinih antigena
(kontinuirano)

Prepoznavanje antigena; interakcije sa CD4 T elijama;

klonska ekspanzija; (izotipsko prekopavanje)
(nekoliko dana)

nisko-afinitetne plazma
elije
-> Antitela

(1-2 nedelje)

formiranje germinalnog centra:

somatske mutacije i sazrevanje afiniteta
(nedelje)

visko afinitetne plazma elije (->Antitela) i

memorijske B elije