Hipotesis displasia jaringan : sebuah integrasi antara perkembangan

dan teori diskonektifitas pada skizofrenia

Abstrak
Dua buah teori yang mencoba menjelaskan aspek berbeda dari skizofrenia barubaru ini menarik banyak perhatian. Yang pertama hipotesis neurodevelopmental,
menjelaskan bahwa gangguan perkembangan awal sistem saraf membuat
terbentuknya sebuah fenotip neuronal yang menjadi predisposisi terjadinya
skizofrenia di kemudian hari. Teori kedua menyatakan bahwa gejala skizofrenik
muncul dari abnormalitas dari hubungan neuronal. Disini kami berpendapat
bahwa kedua teori tersebut dapat digabung menjadi sebuah hipotesis yaitu
hipotesis displasia jaringan. Intinya teori ini menyatakan bahwa diskonektifitas
antara anatomi dan fisiologi dari otak seorang dewasa dengan skizofrenia
ditentukan oleh perkembangan displastik otaknya saat masa fetus. Kami juga
menjelaskan bagaimana hubungan abnormal antara area otak yang berperan
dalam jaringan neurokognitif skala besar ditunjukkan pada fase prepsikotik dan
psikotik pada skizofrenia, dan kami memeriksa faktor risiko (genetik dan
lingkungan) untuk perkembangan displastik dari jaringan ini.
Kata Kunci : hubungan, displasia, jaringan neurokognitif, skizofrenia,
patogenesis
Pendahuluan
Hipotesis neurodevelopmental modern untuk skizofrenia dikemukakan secara
luas pada tahun 1980 (Murray dkk, 1985; Murray dan Lewis, 1987; Weinberger,
1987) walaupun ide serupa telah dikemukaan pada abad-abad sebelumnya.
Hecker (1871) contohnya menyatakan bahwa hebefrenia sebagai sebuah
penyakit yang umumnya terjadi pada masa pubertas, paling sering pada individu
yang memang dari awal mengalami sedikit keterbelakangan perkembangan fisik
maupun mental. Kelemahan pemikiran, kemalasan, dan kelemahan mental
sudah terlihat pada masa kanak-kanak, tetapi tidak terlihat sejelas kasus idiot.
Hal yang sama juga dikemukakan oleh Clouston (1891) yang menggunakan
istilah adolescent and developmental insanity untuk sebuah kondisi psikotik yang
terjadi pada remaja dan dewasa muda, paling sering laki-laki, dan pada 30%
kasus berlanjut menjadi demensia sekunder. Neuropatologis seperti Southard
(1915) juga menulis bahwa otak dari seorang penderita skizofrenia menunjukkan
perubahan. Mereka yakin bahwa perubahan tersebut terjadi sejak awal.
Sayangnya, sebagian besar lebih setuju pada pandangan Kraepelinian bahwa
onset dari demensia prekok/skizofrenia terjadi saat usia dewasa.
Peninjauan kembali teori developmental dari skizofrenia timbul akibat adanya
studi epidemiologi yang menunjukkan adanya prekursor perilaku awal sebelum
gejala skizofrenia muncul. Studi ini meningkatkan pertanyaan yang berpusat
pada waktu, dan tipe kejadian yang menginisiasi proses skizofrenik. Jika
skizofrena tidak dimulai ketika gejala psikotik muncul pertama kali, maka kapan
skizofrenia itu muncul? pertanyaan ini harusnya dapat dijawab dengan

terdapatnya abnormalitas otak yang ditemukan pada pasien skizofrenia dengan

mengingat pemahan tentang bagaimana perkembangan otak secara normal.
Kapan otak dari penderita skizofrenia mulai menjadi abnormal?
Abnormalitas struktur otak yang rumit sering ditemukan pada pasien skizofrenia
(Woodruff dan Murray, 1994). Ventrikel lateral, serta ventrikel ketiga dan
keempat (lebih jarang ditemukan) lebih membesar dari normal (Turner dkk,
1986; DeLisi dkk, 1992). Otak postmortem dari pasien skizofrenia lebih ringan 58& dan lebih pendek 4% dari normal (Brown dkk, 2986; Brouton dkk, 1990).
Magnetic Resonance Imaging (MRI) menunjukkan defisit volume substansi
grissea yang sedang namun signifikan (kira-kira 5%) (Zipursky dkk, 1992; Harvey
dkk, 1993). Perubahan pada densitas neuronal pada korteks serebri pada pasien
skizofrenia dinyatakan oleh Pakkenberg (1987) dan Benes dkk (1991).
Penemuan tersebut saat ini diintrerpretasikan sebagai gangguan developmental
bukan degeneratif (Akbarian dkk, 1993; Murray, 1994). Tetapi pada titik apa dari
perjalanan perkembangan otak awal ini yang dapat menyebabkan kelainan
anatomi seperti yang ditemukan pada otak seorang dewasa dengan skizofrenia?
Kejadian yang tidak diharapkan terjadi selama pertengahan awal kehamilan
menyebabkan sindroma malformasi kortikal yang besar sehingga menghasilkan
gangguan intelektual yang berat. Hal ini berbeda dari temuan otak skizofrenia
yang relatif lebih ringan dan menyebabkan gangguan perilaku, bukan intelektual.
Sehingga diduga bahwa gangguan perkembangan otak terjadi pada pertengahan
kedua kehamilan.
Displasia selama pertengahan kedua kehamilan menyebabkan asimetris
dan konektifitas abnormal dari otak setelah dewasa
Selama pertengahan kedua kehamilan terjadi sedikit saja peningkatan jumlah
neuron tetapi terjadi perubahan besar pada struktu neuron dan tampilan
makroskopoik otak. Tonjolan akson aferen dari hipotalamus dan area lain dari
korteks serebri menginvasi cortical plate dan berkompetisi untuk menempati
daerah sinaps. Secara makroskopis, permukaan serebral menjadi berkelok-kelok
atau gyrensephalic dan hemisfer otak menjadi asimetris
Fissura sylvian menjadi tidak simetris dari usia 16 minggu keatas dengan fissura
sebelah kiri (L) lebih panjang dan lurus daripada fissura kanan (R), pada usia 31,
keadaan asimetris dapat dideteksi seukuran planum temporal (L>R). Sejauh
mana lateralisasi dari otak tergantung dari kidal atau tidaknya seseorang, jenis
kelamin, walaupun mekanisme pastinya belum diketahui. Geschwind dan
Galaburda (1985) menyampaikan bahwa perkembangan testis pada fetus lakilaki menyebabkan tingginya kadar testosteron yang akan meningkatkan
perkembangan lateralisasi pada otak laki-laki. Displasia selama pertengahan
kedua kehamilan akan menghasilkan pola otak asimetris yang dipengaruhi oleh
jenis kelamin.
Secara mikroskopis, tonjolan akson dan penetapan koneksi primer antar neuron
terjadi pada periode ini. Koneksi primer antara dua atau lebih neuron memiliki

efek pada pertumbuhannya, mungkin dimediasi oleh glutamat dan kolesistokinin

yang menjadi neurotransmitter pada otak dewasa. Koneksi primer antar neuron
juga dapat memberikan mereka perlindungan terhadap proses regresi seprti
kematian sel.
Berdasarkan hal tersebut, dua prediksi berikutnya dapat dibuat tentan otak
pasien skizofrenia. Pertama, traktus grisea alba mayor, yang dibentuk oleh
tonjolan aksonal intra dan interhemisfer, terbentuk secara abnormal. Kedua, area
korteks yang seharusnya berhubungan tetapi gagal, akan menyebabkan
hilangnya efek protektif dari koneksi primer tersebut.
Singkatnya, gangguan perkembangan otak pada pertengahan kesua kehamilan
adalah 1. Asimetri yang abnormal 2. Pembentukan traktus akson yang abnormal
3. Hubungan abnormal antara struktur grisea alba
Apakah abnormalitas tersebut ditemukan pada pasien skizofrenia?
Asimteri otak
Pada otak dewasa normal, hemisfer kanan lebih berkembang secara anterior dan
superior dibandingkan dari hemisfer kiri. Hemisfer kiri lebih berkembang secara
posterior dan inferior dibandingkan kanan. Pengukuran lateralisasi serebral pada
pasien skizofrenia telah dilakukan dengan menggunakan CT scan. Beberapa
melaporkan bahwa pola asimetris otak skizofrenia terbalik dari normal, tetapi
semua studi tidak mempunyai kontrol menurut jenis kelamin dan handedness
sehingga hasil penelitian tidak konsisten (Tsai dkk 1983)
Sebuah dtudi menunjukkan pembesaran cornu temporal dan penurunan volume
temporal lebih tampak pada lobus kiri otak (Crow dkk, 1989). Selanjutnya pada
studi MRI, Bilder dkk (1994) mengombinasikan pengukuran banyak region-ofinterest dari seluruh asimetri hemisfer atau torque. Penilaian ini mengonfirmasi
bahwa volume regional diperngaruhi oleh jenis kelamin dan tangan yang
dominan; setelah mengontrol faktor tersebut, pasien skizofrenik memiliki
penurunan asimetri pada beberapa regio otak, dan secara signifikan lebih
mnunjukkan asimetri yang bertolak belakang (torque) dibandingkan kontrol pada
seluruh are aotak. Hasil dari studi lain juga menunjukkan torque yang lebih
sedikit pada pasien skizofrenik familial. Bullmore dkk, 1995 menggunakan MRI
untuk mengukur pergeseran radial dari batas antara sbstansia alba dan grisea
pada kedua hemisfer dan menunjukkan bahwa asimetri hemisfer anterior
terbalik spesifik pada pria dengan skizofrenia.
Baru-baru ini, penelitian menggunaka MRI fungsional menunjukkan asimetri
abnormal pada lokalisasi serebral dari fungsi bahasa reseptif. Wondruff dkk
membandingkan pertukaran oksigenasi darah serebral pada 15 pria, skizofrenia
dominan kanan dan delapam kontrol dengan stimulasi auditory verbal periodik
(mendengarkan narasi yang dibacakan oleh operator). Pasien skizofrenia
menunjukkan penurunan signifikan dari respon korteks temporal kiri terhadap
stimulus tersebut, tetapi respons korteks temporal kanan meningkat secara

signifikan dibandingkan kontrol. Ini menunjukkan keterbalikan dari pola respon

kiri lebih besar dari kanan pada orang normal
Corpus callosum
Corpus callosum adalah substansia alba utama yang menghubungkan kedua
hemisfer otak dan mengandung 90% dari tonjolan akson di seluruh
interhemisfer. Woodruff dkk (1995) meninjau penelitian MRI pada corpus
callosum pasien skizofrenia. Mereka meneliti efek jenis kelamin dan dominansi
tangan pada anatomi callosal orang normal. Pada metaanalisis dari 11
penelitian,terdapat penurunan signifikan (4%) area callosal pada pasien
skizofrenia jika dibandingkan dengan kontrol
Lewis dkk (1988) sebelumnya telah menjelaskan tentang hubungan antara
psikosis dan disgenesis corpus callosum, ini juga telah dikonfirmasi oleh Swayze
dkk (1990). Kavum septum pelucidum , yang merupakan hasil dari gengguan
perkembangan corpus callosum juga banyak terdapat pada pasien skizofrenia.
Lewis dkk (1988) menyimpulkan bahwa abnormalitas perkembangan dari korpus
kalosum mungkin saja menjadi predisposisi untuk skizofrenia.