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    CHNOP EMEC BEE DEFOR DEGRADACION DE LAS PROTEINAS. ENVEJECIMIENTO Y EJERCICIO PROTEIN DEGRADATION. AGING AND EXERCISE 1.- DEGRADACION DE LAS PROTEINAS Para! mantenimiento de la vidaen los seresaerobios es absolutamente imprescindible la presencia del oxigeno, Pero esta realidad fisiolégica se ve acom- paiiada de la. produccién de una serie de cuerpos ‘quimicos conocidos como radicales libres de oxige- no (RLO) y otras especies oxigeno reactivas (EOR).Estas sustancias originan modificaciones en los hidratos de carbono, lipidos, acidos nucleicos, aminodcidos y proteinas. Concretamente, las que dan lugar a la aparicién de ciertas modificaciones en losaminodcidos, se tradu- cen después por disturbios en ta funcion y/o la actividad enzimitica de las proteinas. A pesat de la existencia de los mecanismos reparadores celulares con los que se hallan dotadas las células, la conse- cuencia mas inmediata del fendmeno anterior es st agregacidn o fragmentacién, lo que posteriormente las conduce a la proteolisis. En un adulto normal de 70 kg de peso, cada dia se sintetizan y degradan unos 280 gramos de proteinas, a mayoria de cllas intracelulares. Normalmente existe un equilibrio homeostatico entre ambos pro- cesos, puesto que cualquier desequilibrioal respecto podrfa originar una importante alteracién de las funciones celulares. Ello es lo que ocurre cuando alguna de las dos vias metabélicas anteriores sulre una variacién cuantitativa notable, que no es com- pensada por la otra, siendo diversas las condiciones, fisioldgicas 0 patologicas que pueden afectar a las concentraciones 0 capacidades funcionales de las proteinas. ‘CORRESPONDENCIA: Dr. J.F, Marcos Becerr Aceptad 25.05.02 Durante el estado de equilibrio en el que la eantidad de proteinas contenidas en el organism permanece conistante, el recambio de las mismasino se modifc dado que la sintesis y la degradacién se encuentran perfectamente equilibradas, Sin embargo, en ciertas condiciones fisiolégicas 0 patolégicas que afectan a las protefnas constituyentes de las eélulas, tanto su concentracién como su capacidad funcional pueden verse alteradas. Por ejemplo, en lo que se refiere al miisculo, las superiores a las que éste hal (walmente soporta desegquilibran la balanzaa favor de la sintesis proteica, en tanto que las inferiores 0 la falta de uso, ¢jercen el efecto contrario. La degrada- cién de las proteinas afecta de igual modo a la cantidad y a la calidad de las mismas. EI papel fisiolégico de la proteolisis intracelular es variado y complejo, desde luego, la degradacion de las proteinas no sélo cumple una misién negativa, sino que también favorece ciertos aspectos del meta- bolismo. Asi, por ejemplo, cuando un organismo se ve sometidoa unarestricein calérica intensa, utiliza los aminodcidos producidos en la proteolisis de las proteinas del sistema muscular para generar energia, © para ser transformados en glucosa en el higado. Citra importante funcién de la degradacién de las protefnas es la de eliminar todas las dafadas 0 desestructuradas cuya acumulacidn pudiera deterio- ar la funcién celular, El catabolismo intracelular de las proteinas se lleva 1 cabo mediante diferentes procesos metabdlicos, algunos de ellos ain son poco conocidos. En wdacidn de las proteinas existen varias vias o ‘Arturo Soria, 262 - 3° Centro. Esc. Dcha. 28033 Madrid. 471 >| Z| ol Dr. JF. Marcos Becerro'”) Prof. Dr. J.A. Lozano Teruel Presidente del intitle Federation Espanola edicng Deporte, * Coedrcico o lar Faculad de ‘Medicina de ‘Murcia mecanismos de Hlevarla a cabo. Las tres mas impor tantesson los siguientes: °.- La via lisosomal. .-El sistema calpaina y 3°.-La via ubiquitina-proteasoma. 1.1. La via lisosomal La inmensa mayoria de las eélulas de los mamiferos contienen en st interior una serie de organelos, los Tisosomas, con enzimas catabolicasque suelenactuar a pH acidos y consiguen dividir diversas estructuras ymoléculas. Entre estas enzimas se encuentran otras, cuya misién consiste en degradar las proteinas intracelulares. Los lisosomas, para ejereer su accion proteolitica cuentan con varias endoproteasas, fun- damentalmente las conocidas como catepsinas D. B. L, H, E, F, G, ete. y eon exoproteasas del tipo carboxipeptidasas y aminopeptidasas as catepsinas, localizadas primariamente en los lisosomas o endosomas, son enviadas al citosol du- rante la muerte celular programada 0 apoptosis, Lo ‘que les permite interaccionar con las caspasas y otros mecanismos seitalizadores de la apoptosis. La im- portancia relativa dela via lisosomal y las catepsinas en aproteolisisintracelularesdiscutible. Aunqueno se conoce detalladamente su importancia en el meca- nismo de degradacidn, si sahemos que muchas pro- teinas no utilizan esta via, y otras s6lo lo hacen en determinadas circunstancias, y en tejidos especifi- cos, En el caso del sistema muscular la inhibicion de las enzimas lisosomales no afecta a las proteinas contrictiles ~ El sistema calpaina, Casi todas las células de mamiferoscontienen, como, minimo, dos isoenzimas de proteasas dependientes de la actividad de calcio. Todas forman parte de un ‘gran sistema de proteasas dependientes de calcio y poseen un inhibidor endégeno de la proteina: la calpastatina y un activador. Las calpainas constitu. ‘yen una forma muy conservada de enzimas cistein- proteinasas no lisosomales, dependientes de calcio, que se aetivan en situaciones patolégicas. E dos isoenzimas muy ubicuas (calpaina | y calpaina 1), con dos subunidades y varias isoformastisulares especificas (miisculo esquelético, rif, eritrocitos). aasicomo una subunidad reguladora 28Kd (calpaina 4) 472 = = 5 .a actividad de las calpainas est muy regulada por su inhibidor endégeno especifico, la calpastatina ubicada:ene! misculoesquelético, ene! itn, enlos eritrocitos y en otros tejidos ”, Aunque las funcio- nes fisiolégicas de este sistema enzimitico no son totalmente conacidas, existen datas que relacionana la calpaina con procesos de reabsorcién dsea ‘osteoclistica, con el remodelado del citoesqueleto, con la aparicin de diversosttipos de cataratas, con lt diabetes tipo Il, eteétera. En relacién con el fendme- nno de metistasis tumorales, estas se facilitan por las roturas de las adhesiones célula-célula y eélula mae triz, roturas que estén reguladas por complejos multiproteicos de cadherinas e integrinas. 's muy importante el hecho de que el aumento de calpaina ola disminucién desu inhibidor calpastatina pueden mediar la degradacidn proteolitica de tales complejos, favoreciendo el desarrollo de diversos, tumores. Elmisculo contiene una forma de calpaina ala que se le achaca {a distrofia muscular 1.3. La via ubiquitina-proteasoma. Para los especialistas, la via ubiquitina-proteasoma cataliza la mayor parte de los procesos de degrac: cidn de las proteinas en los que no intervienen los, isosomas. En este complejo se incluyen dos porcio- nescon funciones totalmente distintas: la ubiquitina, ‘cuya misidn es sefialar las protefnas que deben ser degradadas y el proteasoma 26S que realiza esta ultima misién. La cifra 265 no es otra cosa que el coeficiente de sedimentacién de la proteina. El proteasoma es un complejo proteasa. mult subunidad con un coeficiente aparente de sedimenta- cin 20'S. Enambosextremos finales del proteasoma 20S cilindrico seasientandos complejosregulatorios, conocidoscomo PA 700 y PA28, para formar, respec- tivamente, un complejo proteasoma 26S en forma de ppesa, o un segundo complejo, con forma de balin de fitho! ®. EI proteasoma 20S tiene un peso molecular de 700.000 kDa y se halla compuesto de 28 subunidades proteicas que en las células eucariotas estin producidas por 14 genes ©, El proteasoma 20S, por si mismo, solamente es capaz de degradar Péptidos de pequeiias dimensiones, lo que hace con bastante lentitud. Unieamente puede hidrolizar los ‘grandes, cuando éstos se encuentran muy desnatura- lizados"®. El proteasoma 26S es una proteina muy ‘eoRapacn 8 as PROTEINAS compleja de un peso molecular de 2.100.000 yen su estructura intervienen 48 subunidades que represen- tan 35 productos de distintos genes, En cuanto a las formas funcionales de proteasoma, el proteasoma 26S, esta formado por el proteasoma cilindrico cen- tral 208, que funciona como una maquina catalitica y por los dos médulos terminales PA700 en forma de V, que leda su caracteristica forma de pesa. Su masa molecular es de alrededor de 2,1 Mda. El PA700 es una protefna de 700,000 daltons, compuesta de 20 subunidades, ada una delas cuales sehallacodifica- daporungendistintoy acta regulandoal proteasoma 208 °°, Dichas subunidades se clasifican en dos subarupos: A). Este contiene al menos, 6 ATP-asas que consti- tuyen una familia nica multigénica eapacitada para codificar polipéptidos homslogos, la cual se ha con- servado muy bien durante la evolucién, y B) Aqui existenunas 15 proteinas, no TP-asas, poco relacio- ‘nadas estructuralmente entre si", Entre sus fun- cones destacan la de hacer depender la proteolisis del ATP, lade reconocer selectivamente a las protei- nas poliubiquitinadas y la retirar/o desensamblar la cadena de poliubiquitina del sustrato de la protefna PA7O00 purificado funciona como una ATPasa, Pricticamente earecemos de informacién sobre la forma en qt actividad de dicha ATPasa se une a ta fimeidn del proteasoma 26S. El proteasoma 265 ‘sti compuesto dedossubcomplejos: unsubcomplejo de coproteasas, el 20S proteasoma y un médulo regulador, el activador del protesoma 700 (PA700), también conocido como 198 cap o regulador de la ATPasa. Para que la proteolisis se pueda llevar a cabo por el proteasoma 26S, es condicisn indispensable la exis- tencia de una seal de devradacién en la proteina objeto de In proteolisis. Para ello, es necesario el concurso de la ubiquitina, que es un polipéptido de 8,6kDa, muy conservado, que se une covalentemente a las proteinas a sefializar, mediante un sistema multienzimatico de tres proteinas: El (activacion de ubiquitina), E2 (conjugacién de ubiquitina) y E3 (union de ubiquitina), La ubiquitinizacién consiste cn la repeticidn de una reaccidn en cascada E1->E: >E3. EI proceso de ubiquitinizacién se halla dotado de ciertareversibilidad y se han encontrado diversas enzimas con actividad desubiquitinasa La union en- tre la ubiquitina y la proteina elegida se leva a cabo a través de un enlace isopeptidico, lo que da lugar a una proteina de estructura ramificada ®. En el con trol de este proceso intervienen las tres familias de enzimas: E1.E2 y E3. La ubiguitina es una proteina de 8,500 daltons dotada de multiples funciones celu- lares, pero la que nos interesa aqui es la de marear 0 sefalara las proteinas que deben ser degradadas por el proteasoma. tema ubiquitinacién /desubiquitinacién, ade- iis de poseer otras funciones, trabaja como marca- dor especifico y lector de pruebas de los sustratos degradados por el proteasoma 26S. Después de set marcados os ustratos porla ubiquitina, el proteasoma 26S los reconoce y a continuacién los degrada hasta convertirlos en péptidos. Debe recordarse que el proteasoma 268 posee la capacidad de reconocer y degradar otras proteinas que no han suftido la acciéin de la ubiquitina, lo que demuestra la existeneia de rmiitiples vias en las que intervienen la ubiquitina 0 el proteasoma, Debido a ello, pueden interferir 0 cooperar can otros mecanismos proteoliticos “. El PA28, con forma de anillo, es otro complejo proteico activador alternativo al PA700, del proteasoma 20S, al que también se puede incorporar en sus extremos. E]PA28 se compone de dos proteinashomélogas, la PA28a0 y la PA28bd, que se disponen en forma de complejo heterohexameérieo PA28 (adbd)3. El papel de PA28 es incrementar las miltiples actividades peptidasas del proteasoma 208, pero sin afectara la destruccidn de sustratos proteicos grandes, aunque estos se encuentren ubiquitinados ©. Adems del PA700y PA28 existen otras proteinas que regulan la actividad del proteasoma 20S como, el PI31, la HSP90 y la proteina bd-amiloide °°, 1.4. Aspeetos biologics El protesoma 26S es el tinico complejo de proteasas capaz de devradar las proteinas ubiquitinadas. El proteasoma desemperia varias funciones distintas. Unadeellasconsiste en realizar el control de algunos aspectos del ciclo de las células, lo que Hleva a cabo conla colaboracién de ciertas enzimas proteoliticas. También interviene en la respuesta al estrés, retiran- do las protefnas anémalas originadas por él, y en el sistema inmunitario generando antigenos peptidicos 9, Prevenir la acumulacion de las proteinas oxida- das en las eélulas, constituye una de las funciones Nozano Terutl Li ris importantes del mecanismo proteolitico de los mamileros, labor encomendada al proteasoma El proteasoma es un mecanismo defensivo comple- mentario de rango inferiora lasenzimasantioxidantes, contra la actuacién de los radicales libres, y cuya accidn consiste en degradar las proteinas desnatura- lizadasincapaces derecuperarse trasel ataque mode- radode losradicaleslibres”», Portanto, el proteasoma 26S es el iinico complejo de proteasas capaz de degradar las proteinas ubiquitinadas, aunque su fun- cionno esdemasiado satisfactoria, El aumento de los grupos carbonilos de las proteinas de las células envejecidas son_un indicio de la existencia de una accidn oxidativa sobre dichas biomoléculas, lo que deberia provocarun incrementoen sudegradabilidad, Lo dicho puede interpretarse de diversas maneras: aumento de la oxidacion, disminucién de los factores protectores contra Ia oxidacién, disminucién de la proteolisis, o una combinacién de los factores ante~ riores. Davies “® ha estudiado la relacién entre el estrés oxidativo (EO) y el proteasoma en diferentes condi iones. El EO ligero inactiva ripidamente. aunque de forma reversible, el proteasoma 26S y el sistema activacién/conjugacién de la ubiquitina, pero la por- cidnbasicadeproteasoma 20S. (EI proteasomawcore» 20S) no se ve afectado por este hecho. Segin este autor, en las células eucariotas, cuando el EO es ligeto, el proteasoma 20S es capaz de reconocer y degradar las protefnas oxidadas en el citosol, en el nieleo y enelreticulo endoplasmitco, despues de que €1 26S ha sido inactivado, Un hecho muy interesante es que el proteasoma 208 es capaz de degradar las proteinas modificadas por la oxidacion, sin que en ello intervengan el ATP ni la ubiquitina Por lo tanto, este mecanismo eselutilizado porel proteasoma para climinar las proteinas celulares alteradas, y de este ‘modo atenuat la citotoxicidad producida porel estrés oxidative. Siel EO es intenso, Ia oxidacién de las proteinas es mucho mayor, lo que da lugar a la aparicién de fragmentosy de agregados de proteinas, oscuales se hacen progresivamente resistentes a la digestién proteolitica y se unen al proteasoma 20S, producien- do su inhibicién irreversible (, Los estudios mas modemos sugieren que, la via ubiquitina proteasoma es el mecanismo mais importante involuerado en la 74 AMD ARCHIVOS Be MEDICINA DEL DEPORTE degradaciin de las proteinas. Enel sistema muscular, la degradacidn de las proteinas se ve influida por numerosos factores como las hormonas, cl estado nutricional, las lesiones, las infecciones, los prog mas de desarrollo y diferenciacién y las actividades mecéinicas (estiramiento y contraccién). Los efectos deseritosse llevan acaboa través dela via ubiquitina proteasoma® La regulacién Ia via ubiquitina-proteasoma puede estar producida por modificaciones cualitativas y cuantitativas en los componentes de las proteinas y poralteracionescuantitativas en su contenido celula "") Parece claro que, ¢l proteasoma ejerce un efecto favorable en la lucha contra el EO. Asi, cuando la produccién de los agentes oxidantes se lleva a cabo en el tejido cerebral, después de haber sufrido un proceso isquémico, el proteasoma defiende a las neuronas contra el EO, degradando a las proteinas desnaturalizadas”, Segin Ding y suscolaboradores ©) las HISPs, o proteinas de shock térmico, pueden preservar la funcién del proteasoma y por To tanto atenuar los efeetos citotéxicos del EO. Por otra parte, parece ser que la inhibicién del proteasoma estimula la formacién de las HSPs y especialmente de la HSP9D *, lo que segin Bush (7) se lleva a cabo a través de la activacién de un factor del shock térmico HSF2. El HSF2 inhibe al proteosoma, lo que estimula la produccidn de HSP y aporta a las células un nuevo mecanismo que regula el gen del shock térmico, con el fin de responder adecuadamente a lasmodificaciones originadasenel sistema encargado de la degradacin de las protcinas 2.- ENVEJECIMIENTO Y PROTEASOMA Elenvejecimiento afecta a la oxidacién de las protei- nas asus mecanismos degradativos,en especialala funcionalidad del proteasoma. El envejecimiento se ha asociado con un incremento de proteinas ubiquitinizadas y con el aumento de las actividades de las enzimas El y E2, pero también, simultinca- mente, con la disminucion global del catabolismo proteico™, El incremento en proteinas anormales observado enel envejecimiento puede ser debidoa un aumento del dari oxidativo producido por los radi- YoUmen wx 1992-2002 caleslibres, ala pérdidade la actividad del proteasome, ‘ala combinacién de ambos. La segunda opeién ha sido demostrada por diversos autores 2H e9.49 0), En opinién de Davies“, estos hechos serian los causantes delenvejecimientoy deciertasenfermeda- desdegenerativas. Uncaso interesante esel expuesto por Gaczynska y sus asociados ‘. Segtin ellos, ef aumento de la longevidad observado en los animales ‘mediante la utilizacién de la dieta hipocalorica, se produce porla modulacibin ejercida sobre las altera- ciones del proteasoma, Enlas alas con cataratashereditarias se ha encontra- do un incremento en la proteolisis de algunas protei- nasdelcristalino, Ello seha relacionadoconelhecho dequeen la senectud aumenta el calcio intracelular yy ésto conduciria a una activacién del sistema de las ‘alpainas®™, Sinembargo, algunos autores ponen en duda que la inactividad del proteasoma sea la causa de la acumulacién de las proteinas daiadas. Para Shibatani y su grupo, al menos en las ratas, Inedad no afecta negativamente a los niveles eclula~ resdel proteasoma en el iejide hepatico, ni tampoco su actividad caseinolitica. Por loque seginellos, lo ims verosimil es pensar que la accién achacada al enzima sobre el envejecimiento sea debida a modifi- cacionesen la composicién de sussubunidades. El envejecimiento puede ser considerado como un proceso enel que laproliferacién celularse mantiene hasta alcanzar un determinado ntimero de divisiones (limite de Hyflick), 0 hasta que se produce la senescenciaen lascélulas indivisibles. Segan Friguet sus asociados "®, en los fibroblastos humanos senescentes MRC-5 las proteinas oxidadas se acu mulan y1no son eliminadas con la misma rapidez.que en las células jévenes. En los fibroblastos humanos proliferativos, a medida que aumentan las divisiones celularesdisminuye en éstasla capacidad paradegra~ dar las proteinas daiiadas por el estrés oxidativo, lo que produce surépida acumulaciénen lascélulascon gran actividad proliferativa Enlos primerosmomentos, dichaacumulacidn origi- na una discreta inhibicién de la actividad det proteasoma, peroen los estadosmisavanzados de la Guplicacién celular, el grado de inactividad del proteasomaaumenta considerablemente, lo que per= mite alas proteinas degeneradas almacenarse a ma- yor velocidad. Para compensar este defecto, los lisosomas entran en funcién, pero la pérdida de la actividad de la catepsina no permite remediar la situacién™), En otros estudios realizados in vitro. sobre los fibroblastos BJ humanos proliferativos y no proliferativos senescentes, algunos autores dicen haber observado una buena correlacidn entre la acu- mulacién de proteinas oxidadas y el declive de la actividad del proteasoma en todas las fases del re= cambio proteinico celular En las ratas LOU el envejecimiento disminuye la cantidad y la actividad del proteasoma, Para Bardad- Gorce'® estos hechos demuestran que el proteasoma es parcialmente responsable de la atrofia muscular observada en las ratas viejas. 3.- EJERCICIO Y PROTEASOMA. Por desgracia, en el momento actual, pricticamente los trabajos publicados sobre este tema son inexistentes, a pesar de ser bien conocidos los exee- lentes efectos que la actividad fisica produce en la atrofia muscular asociada al envejecimiento, en la que comoessabido, laaccién del proteasoma desem- peta un importante cometido Radak y sus colaboradores “) han estudiado en las ratas el efecto del ejercicio de moderada intensidad (natacién) sobre la actividad del proteasoma en el misculo, la cual aumenta, tanto en los animales {ovenes como en los viejos, lo que a su juicio signi fica que la respuesta adaptativa contra el estrés oxidativo inducida por el ejercicio maderado consti- tuye un beneficio del mismo También existen otras evidencias indirectas obtenidas en modelos de ejer- cicio. En ellos se observa que el esfuerzo fisico produce un ineremento en la actividad de la calpaina muscular @). RESUMEN En el estado estabilizado del organismo la sintesis y la degradacién de las proteinas se hallan equilibra- das. Pero cuando por cualquier causa las proteinas celulares se someten a la accién de un agente miso 475 AMD tOzawo venue iA, menos cercano, tanto su estructura como su funcién ‘© concentracién pueden verse perturbadas. En este caso, la degradacion 0 proteolisis no ejerce una actividad negativa, sino mas bien la contraria, ya que al suprimir las proteinas afectadas impide que su acumulacidn afecte a la propia funcién de la célula, ‘A pesar de que no poseemos una informacion com- pleta de los mecanismos que intervienen en el catabolismo de las proteinas intracelulares, en este {abajo se trata de explicarlastres viasmais importan- {es involucradas en el mismo: La via lisosomal, el sistemacalpainay laubiquitina-proteasoma, Elestrs, la accién de los radicales libres de oxigeno y el envejecimiento constituyen tres aspectos en los que la degradacién de las proteinasdesempetta un impor- tante cometido, AHN JY, HONG SO, KWAK KB. et aL: Developmental regulation of proteolytic activities and subunit pattern of 20S Praveasome it cick embryonic muscle. 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