EKSKRESI

Oleh : Rozi Abdullah

Pembimbing : Prof. Dr. dr. Rianto
Setiabudy, Sp.Fk
Modul Farmakokinetik PPDS
Farmakologi Klinik
FK UI, Februari 2015
Sumber : Presentasi dr. Muhammad
Zaim, 2014

 Organ terpenting untuk ekskresi

obat adalah
Ginjal.
Ekskresi melalui ginjal melalui 3
proses, yaitu :
1.Filtrasi Glomerulus
2.Sekresi aktif di tubulus proksimal
3.Reabsorpsi pasif di tubulus ginjal

 Peningkatan efek farmakologis yang

kita amati pada pasien mengikuti pada
hukum dari dosis yang rendah dan
akhirnya akan mencapai maksimum .
Alasannya
bahwa kebanyakan obat mengikuti pola
ini adalah karena efek farmakologis
obat tersebut dihasilkan dengan
membentuk kompleks dengan reseptor
obat . Setelah kompleks obat - reseptor
yang terbentuk, efek farmakologis
diexpressikan.

LINEAR VERSUS NONLINIER

FARMAKOKINETIK
Ketika obat-obatan yang diberikan secara
konstan, seperti infus intravena kontinu atau
obat oral diberikan setiap 12 jam, konsentrasi
obat serum meningkat sampai tingkat
pemberian obat sama dengan tingkat
metabolisme dan ekskresi obat .
Pada saat itu, konsentrasi obat serum menjadi
konstan selama pemberian infus intravena
kontinu atau menunjukkan pola yang berulang
atas setiap interval dosis untuk obat yang
diberikan pada jadwal waktu pemberian obat.

 Sebagai contoh, jika teofilin

diberikan sebagai infus kontinu pada
tingkat 50 mg / jam , konsentrasi
serum teofilin akan meningkat
sampai pembersihan teofilin melalui
metabolisme hati dan ekskresi ginjal
sama dengan 50 mg / jam .

Jika siklosporin diberikan secara oral

dengan dosis 300 mg setiap12 jam,
konsentrasi siklosporin didalam
darah akan mengikuti
mengulangi pola selama interval
dosis yang akan meningkat setelah
dosis diberikan
(karena penyerapan obat dari saluran
pencernaan ) dan menurun setelah
penyerapan sempurna.

 Pola ini terus berulang dan akhirnya

konsentrasi obat untuk masing-masing
Interval dosis menjadi superimposable
ketika jumlah siklosporin diserap
ketubuh dari saluran gastrointestinal
sama dengan jumlah dihilangkan oleh
metabolime hati atas setiap interval
dosis .

 Terlepas dari cara pemberian obat , ketika

Tingkat pemberian obat sama dengan tingkat
pemindahan obat , jumlah obat yang
terkandung dalam tubuh mencapai nilai
konstan .
Kondisi ekuilibrium ini dikenal sebagai
steady-state dan sangat penting dalam
farmakokinetik klinis karena biasanya kadar
steady-state di dalam serum atau didalam
konsentrasi darah digunakan untuk menilai
respon pasien dan menghitung regimen dosis
baru .

 Jika seorang pasien diberikan beberapa

dosis yang berbeda sampai steady
state stabil, dan
konsentrasi serum steady-state yang
diperoleh dari pasien setiap masingmasing tingkat dosis, itu adalah
mungkin untuk menentukan pola
akumulasi obat .
Jika alur konsentrasi steady- state
dibandingkan dosis menghasilkan garis
lurus , obat ini dikatakan mengikuti
farmakokinetik linear.

 Dalam situasi ini , konsentrasi serum

steady -state meningkat atau menurun
secara proporsional dengan dosis . Oleh
karena itu, jika pasien memiliki
konsentrasi obat yang steady-state dari
10 g/ mL pada tingkat dosis 100 mg /
jam, konsentrasi serum steady-state
akan meningkat menjadi 15 g / mL jika
tingkat dosis meningkat menjadi 150
mg / jam ( misalnya 50% peningkatan
dosis menghasilkan 50 peningkatan
konsentrasi steady -state ) .

 Sementara kebanyakan obat

mengikuti farmakokinetik linear ,
dalam beberapa kasus konsentrasi
obat tidak berubah secara
proporsional dengan dosis . Ketika
konsentrasi steady-state berubah
dalam keadaan yang tidak seimbang
setelah dosis diubah , alur
konsentrasi steady-state
dibandingkan dosis
bukan garis lurus dan obat dikatakan
mengikuti farmakokinetik nonlinear.

 Ketika konsentrasi steady-state

meningkat lebih dari yang diharapkan
setelah kenaikan dosis, penjelasan yang
paling mungkin adalah bahwa proses
menghilangkan obat dari tubuh telah
menjadi Jenuh. Fenomena ini dikenal
sebagai saturable atau Michaelis Menten . phannacokinetics .
Kedua phenytoin dan Acid salicylic
mengikuti Michaelis - Menten
farmakokinetik . Ketika
konsentrasi steady-state meningkat
kurang dari yang diharapkan setelah
kenaikan dosis ,

 Ada dua penjelasan yang khas. Beberapa

obat seperti valproik acid dan
Disopiramid, Mengalami kejenuhan ikatan
protein plasma sehingga dosis meningkat,
konsentrasi serum steady-state meningkat
kurang dari yang diharapkan . Obat lain ,
seperti carbamazepine , meningkatkan
sendiri tingkat dari metabolisme dari tubuh
sebagai dosis yang ditingkat sehingga
konsentrasi serum steady-state meningkat
kurang dari yang diantisipasi . Proses ini
dikenal sebagai autoinduction metabolisme
obat .

 Pada kasus yang lain , hubungan antara

konsentrasi steady - state dan dosis
untuk obat mengikuti farmakokinetik
nonlinear penuh dengan variabilitas
intersubyek signifikan . Obat yang
memperlihatkan farmakokinetik
nonlinier seringkali sangat sulit untuk
menentukan dosis benar .
Alur konsentrasi serum steady-state /
dosis untuk obat ditentukan pada
manusia, pada
awal selama proses pengembangan
obat .

 Karena itu, pada saat obat baru tersedia

untuk penggunaan umum biasanya
diketahui apakah obat tersebut mengikuti
linear atau nonlinear
farmacokinetik obat, dan tidak perlu
untuk menentukan hubungan ini pada
pasien sendiri.
Dengan demikian, dokter mengobati
pasien yang tahu apakah untuk
mengantisipasi linear atau nonlinear
farmakokinetik obat dan dapat
mengasumsikan situasi yang tepat ketika
menyesuaikan dosis obat .

 Menangani dengan obat yang

mengikuti farmakokinetik linear lebih
mudah dan relatif
mudah . Jika pasien telah minum obat
cukup lama untuk steady state telah
stabil, dan itu ditentukan bahwa
penyesuaian dosis diperlukan karena
kurangnya efek obat atau adanya
toksisitas obat , konsentrasi obat
steady -state akan berubah sebanding
dengan dosis obat yang mengikuti
farmakokinetik linear .

 Sebagai contoh, jika

pasien adalah meminum obat sustained
- release procainamide 1000 mg setiap
12 jam untuk mengobati aritmia
jantung , namun masih mengalami
aritmia , seorang dokter bisa
mendapatkan Konsentrasi procainamide
serum steady -state . Jika konsentrasi
procainamide adalah terlalu rendah
( misalnya 4 g / mL sebelum dosis
berikutnya ), peningkatan dosis bisa
membantu menekan
aritmia.

 Menggunakan prinsip-prinsip
farmakokinetik linear , orang bisa
menentukan bahwa dosis yang meningkat
menjadi 1.500 mg setiap 12 jam akan
meningkatkan konsentrasi procainamide
serum steady-state sampai
6 g / mL ( misalnya , konsentrasi steady
-state baru = ( dosis baru / lama dosis ) x
Konsentrasi steady- state lama,
konsentrasi steady -state baru = (1500
mg/1000 mg ) x
4 g / mL = 6 g/ mL ) .

CLEARANCE
Clearance( Cl ) adalah parameter
farmakokinetik paling penting karena
menentukan dosis pemeliharaan ( MD )
yang diperlukan untuk mendapatkan
diberikan serum steady-state
konsentrasi ( Css ) : MD = Css .Cl . Jika
ada yang tahu clearance obat , dan
ingin mencapai Konsentrasi steadystate serum tertentu , mudah untuk
menghitung dosis pemeliharaan yang
diperlukan.

 Konsentrasi steady-state sasaran biasanya

dipilih dari penelitian sebelumnya di pasien
yang telah menentukan konsentrasi efektif
minimum dan konsentrasi maksimum yang
dihasilkan efek farmakologis tapi
menghindari efek samping toksik . Rentang
konsentrasi steady -state ini dikenal
sebagai rentang terapi untuk obat. Kisaran
terapeutik harus dipertimbangkan sebagai
pedoman awal untuk konsentrasi obat
dalam pasien tertentu , dosis obat dan
konsentrasi steady-state kemudian harus
dititrasi dan secara individual berdasarkan
respon terapi

 Misalnya, kisaran terapi untuk

teofilin secara umum diterima sebagai
10-20 g / mL untuk pengobatan asma
dengan konsentrasi 8-12 g/mL
dianggap sebagai titik awal yang wajar .
Jika diketahui bahwa clearance teofilin
untuk pasien setara 3 L / jam dan
steady-state yang diinginkan
konsentrasi teofilin serum adalah 10
g / mL , dosis pemeliharaan teofilin
untuk mencapai konsentrasi ini akan
menjadi 30 mg / h

(10 g / mL = 10 mg / L , MD = Css . Cl ;
MD = 10 mg / L . 3 L / h = 30 mg / h) .
Definisi clearance adalah volume serum atau
darah benar-benar dibersihkan dari
obat per satuan waktu . Dengan demikian ,
dimensi clearance Volume per satuan waktu ,
seperti L / jam atau mL / menit.
Hati adalah organ yang paling sering
bertanggung jawab untuk metabolisme obat
sementara di kebanyakan kasus ginjal
bertanggung jawab untuk eliminasi obat .

Pembuangan obat diginjal dengan

glomerular filtration, sekresi tubular di
dalam ginjal.
Ketika molekul obat masuk kedalam
urin pada proses ini. Proses ini
memungkinkan molekul obat masuk
kembali ke dalam darah melalui proses
yang dikenal tubular reabsorpsi

 Sekresi tubular adalah proses aktif

biasanya diperantarai oleh transport
molekul yang difasilitasi perpindahan
obat melalui tubulus ginjal.
sekresi tubular terdapat di tubulus
proksimal dari ginjal, reabsorpsi tubular
terdapat di tubulus distal di ginjal.
Clearance dari organ, seperti: hati, ginjal,
metabolisme,atau eliminasi obat tertentu
oleh aliran darah ke organ, kemampuan
organ untuk metabolisme atau
membuang obat

 Aliran darah hati adalah 1-1,5 L/min

pada orang dewasa dengan fungsi
kardiovaskuler yang normal.
Kemampuan organ untuk membuang
atau mengambil obat atau serum
disebut Extraction ratio (ER)
ER = (Cin Cout)/ Cin
Clearance obat sama untuk dihasilkan
masuk kedalam sirkulasi darah ke
organ dan rasio ekstraksi

Contoh : verapamil memiliki ratio hepatik extraction

90%(ERH = 0,90) untuk pasien dengan aliran
darah hati yang normal ( LBF = 1,5 L / menit ) ,
clearance hati akan
diharapkan untuk sama 1,35 L / min ( ClH =
LBF . ERH .ClH = 1,5 L / min . 0,90 = 1,35 L / min
.
Total clearance untuk obat adalah jumlah dari
clearance individu untuk masing-masing organ
yang ekstrak obat. Sebagai contoh, total izin ( Cl )
untuk obat
yang dimetabolisme oleh hati dan dieliminasi
oleh ginjal adalah jumlah dari hati dan
klirens ginjal untuk agen : Cl = C \ ^ ^ + Cl .

 Sebagai contoh, total clearance ( Cl )

untuk obat yang dimetabolisme oleh
hati dan dieliminasi oleh ginjal
adalah jumlah dari hati dan klirens
ginjal untuk agen : Cl = CH + Cl .

 Clearance hati
The determinates fisiologis clearance hati
telah secara ekstensif studied.
Cara lain untuk memikirkan clearance hati
adalah fungsi dari kemampuan intrinsik
enzim
untuk
memetabolisme
obat
(clearance intrinsik ) , fraksi obat hadir
dalam aliran darah yang tidak terikat pada
sel atau protein , seperti albumin, 1
asamglikoprotein, atau lipoprotein , tetapi
hadir dalam terikat , atau "bebas , " state (
terikat fraksi obat ) , dan aliran darah hati .

 Clearance intrinsik ( Cf int ) adalah

kemampuan enzim untuk memetabolisme
obat dan merupakan hasil bagi dari
Michaelis - Menten constants V max
( kecepatan maksimum metabolisme
obat ) dan Km (konsentrasi obat di mana
tingkat metabolisme sama dengan V max/
2 ; Cl ' int , = V max / Km ) untuk obat
terikat .
Terikat fraction obat dalam darah atau
serum ( fg ) adalah konsentrasi obat terikat
dibagi dengan Total ( terikat + tidak terikat
) konsentrasi obat .

 Hubungan antara tiga faktor fisiologis

dan klirens obat hati adalah :
ClH = LBF - ( fB . Cl int)
LBF+ ( fB . Cl int)
Untungnya , sebagian besar obat
memiliki rasio ekstraksi hepatik besar
( ERH 0.7 ) atau kecil
Rasio hati ekstraksi ( ERH 0,3 ) , dan
hubungan ini disederhanakan dalam
situasi ini

Clearance ginjal
Faktor penentu fisiologis clearance
ginjal adalah laju filtrasi glomerulus
( GFR ) ,
fraksi bebas dari obat dalam darah
atau serum ( fB ), pembersihan obat
melalui tubulus ginjal
sekresi ( Cl sec ) , dan fraksi obat
diserap

 Rata-rata tingkat glomerular filtrasi

yang normal pada orang dewasa
dengan fungsi ginjal normal adalah
100-120 mL / menit . Karena sekresi
tubular adalah proses aktif ,
persamaan mirip dengan yang
digunakan untuk menjelaskan
metabolisme hati :

 Jika clearance ginjal obat lebih besar dari

laju filtrasi glomerulus , ada kemungkinan
bahwa
obat itu dihilangkan sebagian, oleh sekresi
tubular aktif . Aminoglikosida antibiotik dan
vankomisin dieliminasi terutama oleh filtrasi
glomerulus . Digoxin , procainamide
,ranitidine
dan ciprofloxacin dieliminasi oleh filtrasi
glomerulus dan sekresi tubular aktif . Dalam
beberapa kasus , laju filtrasi glomerulus
ginjal dan fungsi sekresi tubular mungkin
diukur pada pasien dengan penyakit ginjal .

 Namun, untuk keperluan dosis obat ,

laju filtrasi glomerulus diperkirakan
dengan
mengukur
atau
memperkirakan
kreatinin
untuk pasien . Kreatinin adalah
produk sampingan dari metabolisme
otot yang dihilangkan terutama oleh
filtrasi glomerulus .

VOLUME DISTRIBUSI
Volume distribusi ( V ) merupakan parameter
farmakokinetik penting karena menentukan
dosis muatan (LD ) yang diperlukan untuk
mencapai konsentrasi obat steady-state
tertentu Konsentrasi segera setelah dosis
diberikan : LD = Css . V ( Gambar 1-5 ) .
Meskipun begitu, sangat jarang untuk
mengetahui volume tepat dari distribusi untuk
pasien karena diperlukan untuk memberikan
dosis pada kesempatan sebelumnya untuk
telah dihitung volume distribusi .

 Dengan demikian , biasanya volume rata-rata

distribusi diukur dari pasien dengan demografi
yang sama (umur , berat badan , jenis kelamin ,
dll) dan kondisi medis ( gagal ginjal , gagal hati ,
gagal jantung , dll ) digunakan untuk
memperkirakan
dosis
muatan.
Karena itu, sebagian besar pasien tidak akan
benar-benar mencapai steady state setelah dosis
muatan , tapi konsentrasi obat serum akan cukup
tinggi
sehingga
pasien
akan
mengalami
efek
farmakologi
obat
.