ry ESENTIAL DE IMUNOLOGIE Copyright © 2002, Editura BIC ALL. ‘Toate drepturile rezervate Euiturii BIC ALL. Nici o parte din acest volum mm poate fl copiat feed permisiunea scrisi a Editurii BIC ALL. Drepturile de distribute tn stBindtate apartin fn exclusivitete edituri. All sights reserved > ‘Tae distribution of this book outside Romania, without the writen permission of BIC ALL, is strictly probibite Copyright © 2002 by BIC ALLL. Deserjerea CIP a Bibllotecti Nationale BARA, CONSTANTIN Bsenfial de imunologle/Constantin Bari Bucuresti: BIC ALL, 2002 . 224; om. 24 (ALL Medical) ISBN 973-571-373-X 612.017.1 Bd Timigoara ne $8, sector 6, cod 76548 ~ Bucuresti Tel: 402 26 00 Pax: 402 26 10 Departament distribuyie: Tel: 402 26 20 Eira BIC ALL: Comenzi la: comenzi@all.r0 URL: hup:/!vrw.all.10 Redactor: Dr. Bianca Vasileseu Coperta Stellan Stanciv ‘Tehnoredactor: Niculina Stoica Prof. uniy, dr. Constantin Bara Universitatca de Medicina i Farmacie ,Carol Davila” Bucuresti ESENTIAL DE IMUNOLOGIE All CEES casaTL ANTIGENUL, Definitia Clasica Antigen (Ag) este oes substan strtnk car din moment! psundeti sale I organisa, pede © pare indice formarea de anicupi (Ac), ak oe de a fare incractioneaad specific eu ycegta. Accasté define (Hg, 1) ee wing sumai cont ilustrarca ei, se poate deduce 8 definijiaclasic§ este ‘construiti in jurul a patru idei fundamentale: ‘entigenele sunt suhstante de. origine exogent; —— ~ raspunsul imun fay de acestew ar ef aT fi evidentiabit si cuantificabil clinic 1a \/7 fiecare contact antigenic, ce aceea el ar A avea doud atribute generale — este gg, AB obligatorio i constant ca intensitate, rs ~ ispunsul imun ar consia in ‘Xclusivitste in elaborarea de Ac sii Fine, ~ Ac nou format ar reliza mt numal ran neutralizarea $i indepartarea Ag, ci chiar Si distrugeres acestuia, objinanduse atfel © protect fat de contact antigenic, Actualiente se considera ef aceastt de Festrictiv, ea necorespunzind dectt fy importante ale problematicii rispunsu siumeroase de cttii, 4n primul rand, definiga clasicy este eriticabila Intrucat ea ia in consideratie coming, Sexowene, neghjind practic tetal Ag de origine endogend, Dedt a Condit curente suntem confruntati mai freevent cu Ag exogenc selvec .o Sonsideratie a celor de origine endogent reprezinté in mod evident o omens egoria Ag endogene ~ negiijate complet de cite definite ig. tare doin case angen tie are un pronunyat carecter rte realitatii $i ignorfind aspecte min, fapt pentru care j se aduc Seka Gt 8 tnseaiut implicit si omiterea acestorcondifié patologice, cose ce diniinw enorm din valoarea avestei definiti6 Constantin Bar In al doles vind, defnitia este criticabils penta fapul ch generarea unui ‘spans iman evidentiabl clinic nv este obligstorie cu ocazia chiar a orictui tuntact autigenic. Un exemple in acest sen il repezine haptenele cere, desi sunt Ag, ele singure nu sunt capabiles& declansczeréspunsur mone, REsponsul ‘mun astepatlipseste m cezul contactulut organism cu tolermgene, acestex find Ap cate. in snumite doze sav concent, si ca urmare a pitrunderi Jor > anumite sib in organism, a capacitatea de @snhiba in mod activ réspunsol iiaun ca urmare activirit imfocitelor T supresoare, In plus, ceea ce Cercienzeeztrispunsal imun Ia normal sab report esnttay este: constania $0, ci marea sa varebilitate, Obignuit, rispunsul imun este vaiabil in funeie Ge concentra Ag (spunsurile mune sunt diminuate la doze extreme), calea de acaes a avestuia fn onbanism dar mai ales in functe deo anumitconditionare genetic Qaploipal de gene MHC), nal greilea rind, definitn clase este ceticabils penta fap c& iain consideraie numai réspunsul imun amoral, negljindu-! deci pe cel celular. Acest tip de raspuns este isa esential im apirarea mand fa de infetite cu rricroorganisme cu habitat sau dezvoliare intracelulari, supravegherea imnonologicd gi mai ales apararea antitamorals sau ancicanceroass, rejectia grefclor de {suturi sav organe sialic. inal partes rand, definita poste f riticalé deerece sustine ~ indict ~ ideea ci antcompi rezultet ar realiza secandar reconoastritantigenice — un efect decisiv ~ ce ar-conste in indepartarea sau mei ales distrugerea Ag declangator, aceste Funct: fiind reaizate in realitae numei cu participarea complementului sau a diversetor celule (neuttofile monocite/macrofaze, coin, estale NK, K ete.) Definitia actuala ‘Antigens este orice substan de origine endogend stu cxogend capabill 8 declangeze un réspins imun care, in mod obligetoriy, consta in stimularea fi proliferarea Timfocitelor Ag specifice, cAt si sinteza unot molecule de recunoastere a Ag (Ac silsau receptori membranaci) ce au capacitatea de a se combina specific in vivo, respect in vitro eu Ag indnctor, Spre deosebire de definita clasieS,deinitia actual prezint cAteva avanti evidente, In primul rnd, ea ia in considerate toate categorile de antigene, si ambele tipuri de rispunsuri imune, iar in al dojlea rand, prin modul in care formulatt, definizia last s& se intrevadd si posibilitatea existente} tolero- genelor gi haptenelor Cu toate acestea, nici aceast’ definitie nu poate fi considerst® perfect, ‘ntrucit definind anigenut numai in functie de seeunossterea Ini de cfte diversi ‘ecepiori cum ar fide exemplu anticorpii, nu prevede si situatia In care acestia, la rdndut lor, pot funetiona nu ca molecule de recunosstere, ci ca molecule Feeunoscute, adicd in calitate de antigene. In plus, aceast definitie nu este aplicabili conditilor in vivo Esential de imunologie Caracteristicile antigenelor Principalul avantaj al acestei definitii este acela ct ea stabileste criteriilor dupa care o substang’ in ‘condi in vive poate Bi defini ca fiind ‘sau nu ca Ag. Indiferent de structura sa chimici, 0 substan poate fi considerat& antigenies dac8 pe de 0 pte declangeaz% wn sispans imun, iar pe de alts parte dact reactioneaal spe cific cu produsele rezutiate ta urea cliciticii acestuia (Ac sau recepiori membranari. Declansarea rispunsului imua este un proces extrem de complex care presupune parcurgerea in sucvesiune a trei etape distincte (fig. 2) ~ selectia dintr-un repertoriv preexistent de linfocite doar acelora care sunt Ag specifice, adic cele care exprimd pe membranele lor receptori care, vind structurd si 0 configuratie spatialé adecvatg, sunt capabilt sa recunoasea Ag declansator. Aceste limfocite ~ unicele care pot recunoaste antigenul ~ suit Jenumive limtocite Ag specitice Ee nu sunt doar niste Timfocite indivi- dluale ci, tn realitate, sunt reprezentan- {cle unor familii sau populati celulare numite clone limfocitare; toate limfo citele apartinand acelecasi clone expriinli pe membranele lor vn tip unie de receptor pentru Ag, ceca ce face ca © singur clon’ s& Tie capabil& sa Fecunoasca un singur tip de Ag. insi, intrucat in oryanele limfoide secundare tun Ag vine in contact cu o diversitate enormé de limfocite de ordiaul a citorva milioane de tipori distincte de celule si activeazi in final o singuri clon, adic’ clons Ag ~ specificd, se consider’ ci th prima etapa a rspunsel imum, Ag realizeazd cova ce se nuimeste selectia clonalas = a doua etapt care contearl enor pentru deelangarea sspunsula imun este ‘2ctivarea clonal®, proces care const in. 3/0 viv exice Az rextioneal mma cx receporli/Aca coor prado declan Fig. 2 Bopele mujore ale declensi spout ina Selecuclonal reakratidocsie Apactvaes "etaoted ¥expansiunea clone Ag spence. activarea metabolisimulsi intermediar at Timocitelor seleciate fn elypa anterioar; a, slate expustne oe AE specifce, . * BsConstantin Bara — a uein siti etapd const in simularca polifersrit soo mliplicirit celulelorseletate si activate metabolic, ceea ce face si creasck aumirul de focte per clond stimulat, adicd sce realizeze o expanstane clonal Din punct de vedere teminologi, in local Gtulaturi de declangare a raspunsatui imun ~ eae orcum este prea descriptivi ~ se preferh cea de fnamogenitate “s doa propretate fundamental a Ag cae eau lat din definija acual& este speefcttea prin care este desernatlcapactatea acetuia de a reaciona Specific noma eu recep antigenic! fe ci ralUbi (Ac), fle membrana clror prodacie a fost declangatd de stimulol antigenic (ig. 3). In pring specifickatea antigenului are o dublé importanti: prin selectia clonal pe care (0 realizeazd, antigenul declangeaz un rspuns imun specific care are la haz activarea clonei specifice, iar pe de alti parte Ag reactioneaza strict doar cu produsele acestui rispuns elictst. Din punct de vedere (erminologic, specifictate ‘este un termen aplicabil in special conuitilr in vivo, pe edd cel de antigenizate = adesea folosit ca termen alternativ ~ webuic ullizat mai ales end ne ceferim In conditiile in vitro. Clasi jcarea antigenclor Desi imunogenitatea si specificitatea sunt cele dou caracterstici funda- mentale ale Ag, mu toate antigenele existente in natura se definesc in egal misuri prin cele dou’ proprietti: unele antigene au ambele caracevistici iar altele au doar una singur8. In functe de aceastd eventualitae de fi caracterizate fie prin dou8 proprietiti, fie prin una singurd, antigenete se pot clasifica fa dow categorii importante. “Imiogenele sau artigenele complete sunt antigene care, age cum sugetearé cea de a doua denumire, sunt antigene caracterizae prin ambete proprietiti avind deci atit imunogenitate, c&t si specificicete. In functie de mecanismal general prin care aceste antigene declangeazé rspunsuri imune, ele se impart fn dou’ sudcategorii, Prima categorie 6 reprezin’ antigencletimodependente (Ag T-sependente) care sunt Ag complete capable si decianseze in functie de cae fie réspunseri jmune umorale (RU), fie rispunsuriimune celulare (RIC), derularea acestora find conditionaté de prezenta in cadrul unei cooperiri celulare a limfocitelor T Chelper), de unde si denumirea de Ag T-ependente; aveste antigene reprezint’ categoria majoritari, cole mai multe din aceste antigene find de naturd proteics ‘A doua categorie o reprezinti antigenele timoindependente (Ag T- independent, ke find Ag complete cao i declayeze Boa RI ca urmare a stimulititdirecte de cltre acestea a limfocitelor B fark a HTaiecesart prezenta limfocitelor T; Ag T-independente reprezintt o clasi minoriter8 de antigene. Haptenele sau antigenele incomplete sant antigene care, aga cum sugereazl sicea de a dova denumire, din cele dout caractristici sunt definite dear prin a din cle. Aceste Ag sunt substante cu grevtate molecular met sav chiar foarte miei care, ele singure, sunt incapabile si declangeze un rispuns immun, docdt sential d 1unologie doar dack ele sunt cuplate natural sau artifical cu © macromoecalé cu greutate molecular mare si structurt complend. gi intens imunogend, pe care 0 numim cu tecmenul tradiional de purtator sau carrier (fg, 4.) Asadar, haptenele sunt Ag ccaracterizate prin specificitate dar zu gi prin imunogenitate ‘ack imunogenele si hapte- nele se caracterizeaz® prin speci- fisitate, imonogenitatea sau capa- citatea antigenelor de a declanga raspunsuri imune este definitorie doar pentra prima categorie de antigene. Aceasi® diferenté se datoreaza faptulut c& haptenete, spre decsebire de munogene, sunt incapabile si asigure sau si indeplineasck conditile necesare activin limfocitare, Asa cum se va ar&ta llerior, activarealimfocitelor necesit& reaizarea a nurmeroase condi ce webuie ia usd obligatortu fntrnite, una dinise acestea flind concentrarea majorititiicuplutlor Ag ~ receptor into are resting a membrane celulare, conceotrate care se poate realiza numai ca vrmare a unei legari Taterale inter gi/sew intrarecepioriale, Reslizarea acestei crosslinkati este posiil de cbtinut de cétre imunogene, dar nu si de cdtze haptene in cezul chrora Fecunoasterea antigenic& (Formarea de cupluri hapten’ ~ receptor) desi ate loc, ‘u conduce niciodaté Ia declansarea unui céspuns imun (Gg. 3,). Craselinkarea @ @) © Fig. Imanogen si haptese (pt hapten,C—car- ‘er let imunogenial, Sp spac) Ft Solna tape, deca Aik : 4 esse Ae ae, at set cs aca Lc nna capone aca : gait est cuits pe mena cle a independ acolo - Te veri a prevetrelectven Ag perce MHC. Instingr—conlaca list iiCica Agendogene acces urnbed epee ce inci Cor (ctoxke {Peapenare) In depirscaplrch abel MHCILox A exogee ogee) fsintcua decent Teper (CD) shen oar ag ck prez ScSiots Apes conan pins desecerlincare occlu noel MI: radout ape Pn ea prin cote NH tera al Ina fat smb peta Agel oleic MACH devine liber yx eeupbi Sede snare, Grgue cae por Hino a nd angeele aoc {fGen deisa taa ebgay pr ae steer cela In wer el Seats el prveie corglenal MICH epop devine ier des sxportaht elie membrana cellar, unde eptop prererat meses fe feeunsea de cite lnfocele TH cateprinaienelerenfopene ese incur ense Ag ear anaes retell cacao niente ongen sa cagurt sor exogn sn nls IV, POPULATOLE LIMFOCITARE SI MARKERIILOR DE SUPRAFATA Din pact de vedere morfologi, respectiv microseopooptic, limfocitle flate an singele periferie pot fi implrtte in dow’ categorit importante: limfocitele miei (R0%) eare sunt celule cu diametra de 6 ~ 9 ut ew citoplasmd redusi gi Faport nucleo-citoplasmatic supraunitar, in aceasta categorie find incluse incipalele clase celulare reprezentate de limfocitele si B, si a doua clas celulrd (20%) in cate se includ limfoctele mari care se mal numese si LGL. sau large granular tymphocites datorité diametrului lor net mai mare (9 15 1H) $i prezenei de granulaiiazurofile in citoplasm Distineta pe baza vnor critri pur morfologice inte liufocitele T si B este practic imposibilé. ambele find limfocite mit si deci foarte sseminiioare, in plus, diferenierea lor find nesigurd i din ponct de vedere microscopuelecttonic Cele doui clase celulare pot fi separate inte ele, dacd nv morfolic, pe baza lunor ricer funetionsle, Testu cel mai folosit in acest scop este test rozetri al c2tui principiu este urmétoral: pundnd in contact limfocite separate into etapa anterioat’ prin tehnici de gradient cu evitrocte de ose, singurele celvle care angyjcaza legituri cu acestea si formeaaa conglomerate celulare sunt limfoctele T,limfoctele B find lpsite de aceasta proprietate; conglomeratele astlel formate sunt constituite dintr-un limfocit T prezent in centru, de jur ‘amprejural siu ertrocitele de osie dispunindu-se sub forma unei rozete imfocitele T astfel identiicate nu repaint ins& o clas. celulart omogend ©, dimpotrva, ea este extrem de heterogend, actualmente distingaindu-se patna subelase de limfocitele T: helper, citoiexice, supresoare gi contrasupresoare Diferentierea lor nu poate fi flcuti, ins, nici pe baza unorcriterit morfologice ‘ntrucit toate sunt limfocite mici si nici pe baza testului de rozetare deosrece toate rozetean!, unica soluie find evidentierea markerilor sau receptorilor imembranari reprezentativi pentre fiecare tip celular In parte eu ajutoral Ac ‘monoctonali (Acm) in cadvul tebnicii de flow cytometry sau citomeui fo 1x. Desi th capitlete care urmeaza se va accentua asupra diferenieti fenotipice @ subelaselor de imfocite T, terior se va vedea ef nei aceast clasificare ca actualmente este atit de mult ullizaté nu corespunde fn nied riguros reali Nu toate limfocitele T CD4+ sunt helper aga cum se considera in general, unele din ele find ¢ ctotoxice sau chiar supresoare (TS K+ inductor, Nv toate celulele CDBs sunt citotoxice sau supresoare, putine comportindu-se gi ca helper, mal aes prin factortsolubili pe care acesies i elaboreazi.2 Constantin Bari Limfocitele T Limfocitele T reprezintt aproximatiy 60 ~ 80% din totalul limfocitelor periferice, av o duratt de viet’ mare (ani sau zeci de ani), sunt celule intens Fecircuiante si prin testul rozetirii ele pot fi identificate, mumirate si separate, Markerié sau receptoril de suprafajt ai limfocitelor T Pe suprafata fimfocitelor T, considerate ca grup celular general, se disting (rei categori importace de receptor: 1) receptori penins recunoasterea antigenic — ei Hind reprezentagi de Jouk subealegorii de receptori; TCR yi compleaul CDS cu rol in recuncasleres Ag- lui sau epiopului preventat de cltre APC gi, CD4 sau CD8 care sunt coreceptor: impleut in recunoasterea moleculelor prezentatoare de Ag, adicl a moleculelor MHC. Accsi patra recepioy, recunosc&nd att molecula prezentatS, c&t si molevula Prezeniatoare a acesteia, realjzeszi In consevinfS o recunoastere antigenic& asociativa, caracieristied, ce este unicd pentru limfocitele T. TCR — CD3, CD4 sau CDS reprezinté in plus si principala cale de activare a limfocivelor T; 2) recepion cu rol accesor in activarea linfocitelor T= CD28, CD45, CD2S ete; (3) receptor cu rol in adeziunea intercelvlark — CD2, LFAL (CDL1s/CD18) et Numele de CD este ttulamra de catalog a scestor receptori, printr-un CD emat de un numir desemmndudu-se un singur receptor preaerit la supnafata limfocitelor (si nu numai), S-a adoptat accastii denumire de CD pornindu-se chiar de ia simplol fapt bine cunoscut cd toutele limfocitele sunt identice din punct de vedere morfologic, ele diferentindu-se insi unele de altele in glase celulare prin prezenta sau absenfa unor receptori membranari de suprafay& (CD = class de diferentiere), Caracteristicele recunoasterii antigenice realizatd de cdtre limfocitele T Limfocitele T recunose antigenele dup& structura primar’ a D ~ Ag gi mu dup structura lor uidimensionala aya cum este cazu! linfocitelor B sau anticorpilor. Spre densebire de timfocitele B, limfocitele T recunose numai ntigencle expuse cuplat cu moleculele MHC pe suprafau APC, realizand deci © recunoasiere antigenic’ asociativa, Receptorit de recunoastere antigenicd ai limfocitelor T TCR sau T cell receptor (reveptorul celulei‘T pentru Ag) este un heterodimer Cconsttut dint-u lant c de 45 kDa elaborat de cktre gene prezente pe eromozomil 7 $i up lant B de 40 KDs a crui sintezd este asiguraté de cdtre gene prezente pe romozomtl autozomal 14, Cele dou sunt Tanuritransmembranare, sunt orien= {ate cu capetele NH2 ~ terminale in afara celuei $i cu capetele COOH termine in interiorul celutei,etembrana pe care o sribat separGnd fn cxdrul acestora tei segmente ~ extracclubr, tansmembranar sf intacitoplasmatic (fig. 112.) sential de imunologie 2B NN EUG] Ey cide Segment Fnteasitoptasmatie ce ce 4 @) (o) 3g 11) Onganizarade naming recepcrl nor pena Ag (TCR), sesso segmental soo ‘3c adopind o confor lek) sunt epee ele CDR eae foreach esos ‘umes partopa ear cess inplct in anaes dey epitopul molecule MI QD, Jn seginentul tor extramembraar,lngurile ci au organizare Tite, ele finden nh de de ce 1) = 110 apace ca la unor punt dlsiinceintacateaere, Domenie dspace cfte capes “emi in cose tn men aon co aveh eoseak Oe celal In eel, se numese domeni variable fi se noteazh cu Vast VB. ccosee finds fl fa, axon fn eles Tone @ cave Se meson teduse ear s€ noneste situs de recunoastere antigenic Intrett sunt const din secvente de aminoaciai larg regisite pe majoratea limfoctelor T, domenile situate cite membmindl se numesc domeniile constante ‘$i se noteazi cu Ca si CB. Pinte cee dou pevecti, cele cae su cle mai importante din punct de vedere fuwetional sunt Gomenile Ve si VB, ee find implicate n recuncuterea sntigenich proprit-ziss. Domeniile Vo si VB, isi, nv angajened loatun ou Ag pein inecage Jor seevenis de aminoaci,contactele cu acesta find doar punetiforde, Els sent reilizate de edie miei seevente peptidice constinite din 8 13 aminoacial care prosuzioneszA cite iterirul cave find ache aici en uae « pictus bbuclelor Ver si VB. Aceste seeverte peptidice aflate deci fn varful Dlicaturilor angajnd lei ov age pin complete sa gavie ge Tor Se meee ‘egiuile determinate ale complementritagi san CDR (complementary desermen reson) Be cae busi Var VB te ld ete ei acer teil dear ale complementaii, cle fie sorte dinspre captel NH2 ~ terminal etre cel COOH —temminal eu CDRI, CDR2 51 CORS. La al lon, cel bes porch de CO ‘elizeara legit eiterenjae cu Ag si aaleculele MHC: COR] § COR? apart | exc} [Re-coae ness || Re-co ‘Cr Calcineurink— | Sear Fig 18, Repozenare sehen peincipslelortge le stv norris aus APCa2 Constantin Bari transmite prin CD4 sau CDS catve PTK p56" care conformational, si exteriorizeaci tinozina din pozit Cate se avtofosforileaz’, ceea ce conduce Ia inhibitia enzimei, Rolul biologic fl aceste: inhibit este acela de a abroga sav sista rdspunsul limfucitelor T fa contactal lor cu APC care mu exp antigenc, evitindu-se astfel un rspuns {ath de propriile molecule MHC. fn cazul in care, ins’, moleculele MIC prezeate pe suprafata APC nu sunt vide sau geate ci, dimpotrivd, ele expun un antigen, Focunoasterea acestuia declangeazd un stimul activator care se transmite cltre profunzimea citoplasmei linfocitului T pe ealea TCRICDS, ef ajungand in fi- hal la CD45 via lanturilor & Primind acest semnal, CD43 isi valideazt proprictatea sa de a fi enzimi si, comportdndu-se ca 0 proteintirozinfosfataz’ (PIP), preia fosfatul de pe Grozina 505 a PTK care, prin defesforilare, se fcliveack. La eindul ei, PTK odati activatl incepe si foforileze diverse substeate priotre care gi uncle enzime ceea ce, in final, conteaz’ pentru activarea metabolic « limfocitulai ‘T. Servalele ajunse la lanqurile & sunt transmise gi hire ZAPTO care activandurse, preia fosfotul de pe CD45 gi il transmite mai Geparte citre PLC, rezultind aciivarea enzimei, moment din care este declanse ‘cascada fosfatidilinocitolilor eu eliberarea de IP3 si DGA. P3, find o subst hidrosolubila, difuzeazt larg in fntreage citoplasmd, ea activind receptorit specifici (IP3-R) de 1a nivelul reticululu: endoplasmic neted, rezatatul find liberasea ioniior de Ca de la acest nivel si cresterea concentratiei tor intracitozolice ~ moment central al aciivérii limfocitului T. Titrul erescut de joni de Ca activeazi calcineurina care fiind 0 fosfataz® calmodulin ~ dependent, factiveazd prin defosforilare NF-AT sau factorul nuclear af limfocitelor T act vate. Acest factor o dat activat pltrunde intranuclear, aici el declansind dow fete: stimuleaza diviziunile mitotice gi activearA int-o anumit misurd genele ppenitu interleukine. DAG eliberat cv ocazie activirii PLC, find o sulbstanti Tiposolubila, activeazi mai ales la nivelul membrane celulare unde stimolea7st PKC. Aceastii enzima pe de o parte fosforileaza diverse seturi de enzime coniribuind astfel la activarea metabolismuloi limfocitatui , iar pe de alt parte influenteaza prin intermediul unui factor transcriptional anele funeti hhucleare: PKC, fosforilind inhibitoral NF-KB, activeaz acest factor care patrunzind intranuclear activeazs, prin intermediul unor mediatori sect, trenele pentru IL2, edt gi pentru receptorul acesteia care este: CD25, ‘Aclivarea in sens anterograd a limfocitului T presupune inst nu numai lwansmiterea unor semnale pe ealea TCR/CD3 (calea principal). ci si pe o cale accesorie reprezentata de cltre CD28. Stimularea CD28 are loc in momentul fn care receptorul angajeaz fegaturi cu CD80 expus pe membrancle tutueor APC profesionale. Semnalele generate sunt transinise e&tre profuzimea limfocitalui T prin segmentele intracituplasmatice ale CD28 citre un factor transcriptional specilic, care in acest caz este CD28-RC (RC ~ complex receplorial). La rindul stu, CD28-RC activat pitrunde intranuclear, unde stimleazit CD28-RE (RE ~ element recepion, prin intermediut ciruia ct si a hunor mesageri secunzi sunt, in final, activate majoritatea genelor pentra imterleukine. wferind anumite modifica 5 (centrului catalitic), Escnfial de imunotogte lal de imunolog! 33 Reale sum ter efector ce decug x . etl ce decurg in wa activi linfeitelor " pechileTCRCDS @ CD28 si cas lr, oes na lor cu expansiunea clonala si mai ales maturarea functionala, aces: Tale devenind producttowe de interleukine sau dive Stor ul chotante sav distuti mediatori cu rol citotoxic Consecintele morfafunctionale ale activist tmfocitelor T =-@m imereareanr sy eet am eae esr) ‘esential aspectul morfologie: celulele au ute diametre, mai mari, citoplasma este ‘ a SS sone mana aed j mitocondrii gi reticul endoplasmic rugos f 1 ts ti oui etetent de aecenot ne we adciune interesilata (LEAT), ct de 4 coreceptori de recunoastere untigenica Aaa Hh (CD4 sau CD8), Aceste celule se numese Limes] = Jimfoblasti T. Lisnfoblastii care deptisesc: | a Initetice, imajoritatea celulelor rezultare "® '? Tatwnarea Mastic limfsielor Sevesind Infocte T tector a perkiphnd imei ta puns foun ta carson aril pas dn cee esate te hed ee diverse seteare a omnes linfide ee cehie ss mene ene Stimulate antigenic limfocitele T ttec din faza GO a cielului mitotic fn faza Gl, parcurgind in continuare fazele S si G2 (fig. 19.). Toate limfocitele aflate bine reprezentat, iar membrata expune feza G2 tee in faza M sau de diviviani Limfocitele B Caracteristici generale Limfecitele B eprexité aproximaty 18 — 20% aproxinaiy 15 ~ 206 din totaal infocie! peer Sot ule dal devin pene cr pt eae vea mai mare parte a lor find distribuite ile bursodey foide (cortexul ganglionar gi PALS extern din pulpa albi a spline’). ‘ Markerii sau receptorii de suprafati ai tinfocitelor B agin coal limiter, “ nociloe pe spr TmfocieorB se using acleasi ei catego distinve de receptor: (1) receptor eu rol In rovsonteres34 Constantin Bari antigenic&, reprezentali de cdtre BCR (B cell receptor sat receptor limfoeitulai B pentru Ag), (2) receptor cv rol accesor in activares metabolic limfocitelor B, din acesstt categorie Picind parte printre alti CD45 si CD25 (receptorul pentru IL2) si G3) receptor de adeziune intercelulard, dintre care cel mai im: portant este LFA. Recunosteren antigenict realizatt de limfocitele B Limfocitele B recunose antigenele dup structura spatial a déterminantilor ‘conformationali de suprafaxs, iar dinure antigene ele recunose direct antigenele native si solubile, in cazul lor prelucrarea sau procesarea Ag, cit si prezemtarea acestuia pe membranele APC nefiind necesard Receptorii de recunoastere antigenic sunt reprezentati de cBtre un com- plex trimolecular in constitutia caruia intrs BCR $i dows glicoproteine transmembranace cu structurd Ig-like si asociate intre ele, BCR este o imunoglobulin’ transmembranar’ (fg. 20.) care cel mai freevent are strueturi de IgM forma monomerick sau IgD, si mai rar poate fi de tip IgG, ia TgA (monomericd) sau 1g. Ca once ool Jg, BCR este constituit din dows perechi de lanfuri, nouste ou H (heavy = greu) si L (igh). Lanurile H = Bingurele inuisineninaace — sant oF entate cu capesele COOB-terminale intracitoplasmatic unde vin in contact cv o PTK extrem de importancé pentru sactivares limfocitelor B, ea find Ins’ de alt ip ca cea existent’ fa Timfocitul TT, capetele lor NH2-terminale flind expuse in mediul extracelular. Lan- Fig 30. Reccpont miociclor B implica im (File L sunt situate tn exclusivitate euncaytere Ag si tansductia semmalelor extramembranar gi se asociaz’ prece- vata entetor prin punti disulfurice. Care capetele lor NH2-terminale, lunturile H gi L se asociazi gi formenzi © cavitate de dimensiuni reduse nursiti situsul de recunoastere antigenic’ BCR, spre deosebite de TCR, are dovl-situsuri de recunoastere antigenic’, dar ambele situsuri sunt identice ntre ele, amfndou’ recanosednd acclasi tip de determinant antigenic conformational. BCR este deci un receptor monospecific, Rolul BCR este cel de recunoastere antigenic’ yi de declansare 4 vnor semnale activatoare, transmiterea lor realizindu-se mai ales prin iparea CD79a gi C79h care au o functie de ansamblu destul de n&toare celei indeplinite de lanturile constituente ale CD3..CD79a, cunoseutd gi sub denumirea de Igct, si CD79b sau Ig, sunt glicoproveine de 34, respectiv 39 kDa cu c&te un domenia extramembranar, ceea ce confer’ celor dou’ un aspect Ig-like. Esenfial de imunologie 38 Activarea limfocitului B, cet pusin tn etape sa iniial8, iraplic& transmniterea Semnalelor activatoare generute in BCR atit direct la PTK, care se activeazd gh Fosforiteaza diverse substrate, e&t si la CD79 (a/b) care la randul lor activeaz’ CD45. Acesta, devenit o PTP, activesz’ PLC eu declangares cascadei {osfatidilinozitolilo, cresterea concentrate intracitozoloce a ionilor de Ca ete, Consecinjele morfofunctionale ale activiriilimfocitelor B oy Sima inti B ue nf GO a ka mite ce Aflate in uns din fazele G1, S rd eee Gaya initrd nose 3 modied asec murolgte cle deveind Heo 8, Aeets ceils erator pia fp cfu diate mai mot dett condi de repo, cpl al sundents 7H Getea mal ome a ctoplsmd ts Sin students itocondi «ee Bn ssw melee = {sel endplate topes ong ‘eves find bs hevologe a tense sine moti atcogs) pl al Ge maattcdse notesioplss Za prin amit preular fenotipic: pe membceele nestor cc cee mult xpresnescovior de aeaue incl, dr ales — $ ein exe tse fondant ~ expen de mele MACE toad 3 txpresie nebinutde mare de molecule MICH, ate cous Hl cera fant el ardonnd mal ales Sa APG Celene Septic apa Gb li mite ae fiz Made vin fropi-ise. heepind ss dda, Cea wat tare pare ds eee sling intra mitipiedrior devin linfocte Befecve acs plammoaie ok Darcie diet eda noses spn inn Inet ga cH parte din acestea pot rimfine in rezervi fn anumit i Unie sects x hime 8 cu mena 1. Teansformarea blastic infil, ie sevtoare ale organclor pines sa A sadist. ORGANIZAREA SISTEMULUIIMUN fo cada sistema ion pot dsinse dou compatiment: | course con cae exe represent de cae sive-hematogel — local & ouuote gt maturate 1 limfostelor B soca! de producti 2 lnfo- local de prea mus cae teprerintl Tocal unde se relia matoratia Tinfositeor T instead) s+ ee aruuneniul priftie ~ ce ese reprezetat de tie sul fold capstat saccapela fess) nfo caps, veprezett de ete ganglion a cpa ete foul desfSurani mest mai spunsiiloe ine da lid necepatat sau dif este in goneal cae’ In principale Teste aeces"Ag fe organism: epieiol diestiv (GALT ~ gut associated port tf aseue)sgpiteia bronsic COronchial associated limphoid tissue), dime dol cotanal (SALT ~ skin axsocited impboid Sssue- Fe es je vedere funciona. compartment peiferi este de important snajvt acl acest ete leu! une Wt Tee prope cooper eeu rae ee afocitcor: acest compartment este tranzitat permanent de cite aad Cunt epariat sa cstbuite clonee limita, i ine, ganglion ae aa focara respect anitectniea Yor fea conti extrem de J. oRibid desragutint cupelorceolare ale RIU sat RIC : Toma -PAVS PALS Splina Marginaté stern Intern Slina este delimitai de o capsule Aibcomusculara care trimite eftre inte- rioral orgonului namerosse sept saa teabecule, In structure parenhimulut splenic se disting dout zone (fig. 2 pulpa rosie si pulpa alba, doar aceasta fin vim’ find de importanl din puncte de vedere imanologic. Pulpa rosie ete Jocul unde se realizeazh distructia eritro- citelor senescente, cit si fregmentarea megalrombocitelor, iar pulpa alba, care este constituith din fesut limfoid si dispust sub forma unor rmangoane tn jurul unei fteriole centrale, este locul initirit sau chiar desMguriit unor diverse tipari de Fp. 2 ulate’ principal Beate pete zoel ae Sheen ‘Hspunsuri imune. In functc de tipul Je Sgernan situa unformd aL! in PALS {elule albe prezente sic, in ead pulpet ine: obra eaploners eaves. Sie se pot distinge tei teritori: zona. éinPALSexer | | Esenfial de tru rmarginati situa la petiferie cise polpa mic, ca find populaté mai ales de Bre inaofge gal pl de ale cae PALS (oun ane pil) ex tem, ex este populat mai ales de linfocite B dispuse in grimezi celulare nomite foliculifimfoizi, si PALS iniem, zona in care sunt prezente mai ales limfocitele T. Acestaa, spre deosebire de limfocitele B, sunt distibuite omogen sau difuz. Splina este implicaté in genererea unoe rispunsuri imune fatd de antigenele aflac in circulatia sistemicl sau wansportae la nivelul ci de cle celulle dendritice sanguine. Fata de aveste Ag, pot fi eliciiae fie rispunsuri imune umorae, fie spunsuriimune celulare, in funetie ~ mai ales ~ de natura Ag d Rispunsurile imune umorale (RIV) au ca principalt caracteristicd Faptal ci se desfisoari inegral intcasplenic, de la declansarea lor pana la generatea-Ac specific, Astfel, splina este Tocul unde are loc contactul Ag — limfocit B, locul unde se vealizeazi selectia clonal, activarea clone? selectate si ransformarea limfocitelor Ag ~ specifice in limfoblasti B si plasmocite, tot ea contibvind pe fermen scurt, si respectiv hang, la intretinenres réspunsului declansat Rspunsulimun cellar (RIC), ana so, are ca parole fp cf ce on clan nen lesan, Etapole celulare ale desfajuritrii intrasplenice a RIV Rispunsurileimune wmode itaspenie sunt declanate de ite entigene coe pn ca me ie 5c gna pn ee solubile cure pitrund in pulpa alb& eee ae pe calos arteriolslor centrale $i a derivatiilor acestora. in pulpa elbé aceste Ag plirund tn (oste 2onele acestla, dar in zona marginal, et in PALS inte, elele prezente Biel (nmcrofage,Hinfocte 7 no se tapaciatee de a le cpia dives. De actea, ces ce conteaat este pitrin- Gerea Torin PALS exter, aceasta Find singura zon8 in care Ag solv bile pot fi caplate sin consecigd recunoscute (ig. 22). in PALS exc, Ag solbile vant cata de etre ‘elnicle den Stic force care Fonctione7a ea niste file si ulterior, ele sunt revtmoscute de cite linfoctele B Cuca aesen au contact In wn recunafeiantgenicelimfoctle t2 iectesurinrlienle enti B se activeasi si incetul eu incelul cellar seuniaeteiviilinfocelen.8 Constantin Bard ele fncep 8 se wansfeeme in HinfoblastiB, care dup un enumit interval de timp ncep si plriseased locul contactulvi antigenic gi migreaz’ rérdndd totus ta PALS extem in aleptarea unor alte cele simulate de cite acelagi antigen. Mai taraiu, Ag sjunge in pulpa alba a splinei si ca Ag transportat de citre celulele dendritice sanguine, care se stables in PALS intern unde se transforms morfologic devin celule dendrice interdigiate care previntd Ag extrem de numeroaselor limfocite T cv care acestea iau contact. Limfocitele T Ag ~ specifice stimalate antigenic se activeazS, se transforma tn lirnfoblasi T (rma ales helper) care Seal cu incetulfncep s8 migreze si tree din PALS inter in PALS extern, unde vin in contact cw limfoblasti B, cele dou’ celule Incepind si coopereze La finele acestei coopertri ~ printe aliele ~ rezults definitivarea activici limfobiastilor B, care se (ransform4 morfologic si functional devenind plasmocite producitoare de Ac, cure sunt Tansat in circulate. Sintetizand,rezalt G% cele tri subsectoare ale pulpci alhe fndeplinese functit total distinete: zona marginat{ este local contactului Ag ~ limfocit B, PALS exter este locu! ‘cooperirii dintre Jimfoblasti B si limfoblasti TH, iar PALS intern este locul comtactatui Ag — limfocite 7. Ganglionit tirnfatict Ganglionié limfatici sunt constitui dint-o capsul8 fibroast si un parenchim in cadrub craig se disting tei asi (fig. 24): cortexul, care este populat de caure limfoeite B dispuse in gitimezi celulare sav folieuli primari (nestimulati antigenic) paracortexul, in care sunt prezente limfocite T distibuite omogen su difz si, in fine, medutara, care are 0 celularitate mixtk (macrofage, limfocite B, limfocite ', plasmocite ete) Medutera Fig 24 Pricipal ete ste RI essa nu agangonr(FLI— luli primer, FLAL—Fotcl Tiofiovunea noel fren Le— mat efeend 39 Ganglionii limfatici sunt implieati io generarea wpor rispunsuri imune vumorale sau celulare fati de antigencle tisulare drenawe de cite limfeticele aferente ___RIU au ca principalé caracteristicd faptul c& ele se desfisoar’ imegral intraganglionar, de Ia stimularea antigenic& pani la generarea anticoepilor Ag — specifici, pe cénd RIC doar sant declansate aici, cle desfigurdndu-se proprivitis, fn focaral antigenic sau imunotogte. Etapele celulare ale desfigurarit intraganglionare a RIV Raspunsurite imune umorale intragangtionare sunt declangate de antigencle care sunt drenate aici de cite Fimfaticele aferemte, ele Hind capiate initial de celulele dendritice faticutare si ulterior recunoscute de litnfacitele B Ag spevifice, In urma recunoasterii antigenice si activarii limfocitare, foliculii Jimfoizi primari ist modified aspectut: ei devin mai voluminosi si vcupa na ‘numat cortexul, ¢i si o parte din paracoriex si capa 0 eelularitate neomogent, find numiti din acest motiv foliculi limfoizi secundasi (vezi fig. 24). Modi. ‘area aspectului morfologic se datorea2A moltiplicriiTimfocitelor Ag ~ specifice, dar gi migrarii acestora pe mifuck ce ele se transforma ia limfoblast Foliculii limfoizi secindari sunt uglomerari celulare hetesogene care euprind, mergnd dinspre cortex citre medular’, trei zone: o Zona wcup”, care este formu din limfocite B mict nesiimutste antigenic g& care au rimas pe loc, © zoni .clari, hipodensa, care cuprinde putine limfocite B mici nestimulate, si © oni densi", situath practic in, paracorticall si care este constiita din limfocite B mari, adicd limfoblasti proveniti mai ales din zona central a foliculului si care au migrat la acest nivel. Limfoblasti B prezenti in paracortical coopereaza cu limfocitele T prezemte aici, se transforma fn plasmocite, adie Gevin cetule producttoare de Ac, care ulterior sunt ansat in cirealatia general. Migrasea celular, care caracterizeact at limfoblastit B, eat si limfoblosti ‘T, are valoarea uniai mecanism: de protectie prin care este evitatd terminarea prematuri a rispunsurilor imune unurale, productia si tansarea la distanyh de Ag a anticompilor ficdnd posibils stimulares a eft mai numeroase limfocite B. apartinand clonei Ag ~ speeifice.INTREBARI RECAPITULATIVE Capitotul 1 1. Conditia minima de definire a unei substane ca fiind Ag este ca aceasta: ‘a. sf declangeze rispunsuri imune fie umorale fie celulare: b, Si declangeze rispunsuri immune si sit interactioneze specific cu produsele rezullate In urma elicitaril acestora: . imteractioneze specific eu anticorpii specific; d, sk interac{ioneze specific cu receptorii membranari R=) 2, Toate limfocitele apartinind unei clone sunt celule: a. identice morfologic; b.care exprim’ un tip unic de receptor de recuncastere antigenic, c. care recunose ecelasi antigen (R= 1) 3.Ca urmare a contactului sistermulul imunitar eu Ag-ul are lee tatr-0 prima tap selectia clonal’; considerati c& realizarea acesteia este suficient& pentru Aeclansarea unui rispuns imun? 1 da~ pentru ch secundarselecieiclonale de clu Ag, clona este activatt metabolic si prolifereaza, realizindu-se deci si eapansiunea acesteia, b.da ~ pentru c& secundar selectiei sale de catre Ag eregte mumirul de celule per clont, toate limfocitele apartindnd acestcia find stimulate; «. da ~ din motivele mentionate la ponctele,3" sl 6"; é. mu @=y 4 In tims} caren, pent teen de specifics se mai fosese cel de aigeitate; fn ce condi rede! cf este vere utliaarea acess? doar stunel cind eteferim fs conde in ros B. doar atunci ind ne refeim In condiile in vivo: ¢_oricénd @en 5. Folosind coorionatete a 6 € de ge otizonat if, 2 de pe vera, stabi care sntrbrslegregite din urmiterl tbe are ereler sine eras ale Ag-elor T - dependente si T ~ independente: mop a bo Prezenja LTH Antigene Rispunsuri 1et-independenie ru ese nacesar morale sa eelolare unt Ag compete ‘Bidependente | umorale au celulre | este necewarl provin din tus | Esenfial de imunologie an 6. Stind e8 toate Ag-le complee,indferen de pdticolarittite lor aructral, Sunt constitute int comiponenta carrier sina haptenid, stabil are dis rubricile de mai jos sunt greste: poziionarea acestora o veti tealiza prin coordontele wb € de pe Orizonlall si 1, 2 de pe verialde a & ¢ ; Iijunogenitate | Specifcitate ispans | i cartier + hapten + Peer [2 hapten + + (Componente Ag Selecte clonal Rey 7. Termenul de hapteni corespunde cel mai bine cu acela de : a determinant antigenic liniar; b, determinant antigenic conformational; ©. epitop, wet 8. Determinangii antigenici liniari sunt: : : a. recunoscutt doar dacl sunt prezentati pe membranele APC: ». structuri peptidice umfipatice: ©. recunoscuti de cite Timfocitele B si Ac; & 4. siructuri peptidice hidrofobe: . “ c.recunoseuti de citre limfocitele T; F. structuti peptidice hidrofile; 8 recunoscuti indiferent dict sunt prezentati say nu, 9. Determinantii aatigenici conformationali sunt a, structuri peptidice amfipatice; b, situati Ia suprafaja molecule’ de Ag nativ; ©. structuri peptidice hidrofile; 7 4. sittin poriunile de maxima rigiditste a moleculei de Ag nati © Tecunoseuti de ctr limfctele B i Ac; fae # recunoscut de clire limfocitele T. @>D 10. in cazut determinanglor antigenici este exengaid pen nee a prezentarea antigenic; b. recunoasterea antigenicts . ambele, 4G. nici una intrucdt acestia sun i. conformayia spafialé a moleculei structuri liniare, ®=)2 Constantin Bari Capitolul 1 11. Celatele prezemtatoare de Ag (APC) sunt celule cu rol esential pentea generarca unorrspunsori imune feS de: a. Ag T = dependente: b. Ag. T ~ independente: . ambele calegorii de antigene. @=1 12, in categoria de APC profesionale ot ff inclse: urmitoarel cateyori de celle: Va, macrofagele; 6. celulele endotetiale, b. newtofilele; Y e, eelulele deneitice: “Ye: limfociele B: 1 colulele epitelile mon 13, Furejia de APC a macrofagelor este conditionaud Timitatv de: 4. capacitatea acestora de a cuptu Ag; b. capacitates acestora de a endocita si prelucra sau proces Ag; ©. capacitates acestora de a prezenta epitopii selectali pe moleculele MHCH; 4. capacitatea scestora de a prezenta eptopii selectai pe moleculele MIICU =) 14, Coptarea Ag realizath de eltre macrofege este caracterizal prin urtoarele: ‘a. este un proves imunologie nespecifc; > este un proces mediat receptoral; © este un proves nemediat retepiorial, endocitarea Ag-elor Fécindu-se sub formi de vezicule (fagozomi, endozomi); 4. este un proces imunologic specific; © macrofagele capies74 numai Agsolvbile ; ~ £, macrofugele captewzi numai Ag compusculate sau particulate; £. macrofagele capteaza orice tip de Ag. (@>1) 15. Se sie ci nu toate macrofagele sunt implicate Tn yenerarea unor rispunsui imumne; acestea sunt celule care ‘& claboreari numei molecule MCT, >. elaboreazi ambele tipuri de molecule MHC; '-¢, elaboreazi numei molecule MHCIL @=1) 16, Funetia de ansamblu a macrofagelor in cadrul rispunsuritor imune este aceea de a 4. transporta Ag si de a le prezenta limfocitelor B aflate in ariile bursodependente; [b. transporta Ag si de a le prezesta Timfocitelor T aflate in ariile timodependente; - transporta Ag si de le prezenta Kinfocitelor sau B tn Funct de natura scestora, @=1) Esential de imunologi 27, Stabiliti cu ajutorul coordonatelor a, b, ¢ de pe orizontald si 1, 2, 3, 4,5, 6 e verticalé care sunt rubricite gresite in tabelul de mai jos care se refer’ la ccaractersticile fenotipice ale celvlelor dendiitice: Piisear : cake dns fam [oe |e 7. Celle Cangerhans (CDogh) + + [2. Celole deniltice imersijiale (CDIsn + EEE [2 Ge desing 100) | eo 4. Celle denubitice foliculare (CDF) ae 1H _ |5. Celule dendritice sanguine (CDS) z + 16. Celule dendritic valuroase (CDV) as pee Ron 18, Precizati care din celulele dendritice de mai jos saat eelule eu homing intratisular: . a. celulele dendritice interdigitate; vd, celulele dendritice Lange Vb, celulele dendritice intetstijiale; ¢, celulele dendritice viluroase ©. celulele denditicé foliculare, Rep 18, Stabiliti cu ajatorul coordonatetor a, By 6 d de pe oriaontald si 4, 2, $ de pe vertical care sunt rubticile gresite 01 tabelul de mai jos referitor la distsbutia celulelor dendritice: : a b e a [Celate dendatce Pals Pals Puraconicla Conicata gangtionsrd [7. Celule denditice interdigire a> i) 20, Sui cares corespondeta cre inte elle dente mess puncte a, & =) sng ae EB) 4 celle dente Langenas4. atrea Ag in ait bursdependone 3 celle dente flare” 2. sung tifa a Ag &. ceil denice tentang. 3a Ap ive eau cts 4. celule denchitice valuroase; “al. prezentarea Ag fa atiile lnodepencente 21. Precizati care din cele trei APC profesionale sunt implicate doar in generaree Uunor rispunsuri imune eelulare: a, macrofagele; b. celulcle dendritice: limfocitele B. = 1)44 Constun Boe Capitolul TH 2, preci eave in taste de mai jos considera ck son cactrisice eo motecie MCT He ‘a, sunt constituite din dou lanturi transmembranare; B. sunt enpimate bios, Cnr Gkprimate. doar pe sembranel Tispunsuie mares Sim motecle preventatove ale Ag exogees Sut congitte d dod aur ine care dou nul este ransmembrana Sunt molecule prezentoete ale Ag endogere fe coluletor care participa ta >) 23. Situsul prezentator al Ag al moleculelor MHCT este realizat prin asocictea domeniilor: al gad; bea sles «03 sf ae (R=1) 24. Domenie polimorte ale moleulelor MHC sont eal god ec OS, o.08 $B. =D 25, Mentionati care din moleculele MHC sunt cel mai implicate in dectansarca reactiei de respingere a grefelor de (esuluri seu organe: ‘a moleculele MUCK, b. moleculele MHCTI, —c, ambele categori (R=) 26, Moleculsle MHICI exprimate pe membranele APC joact un rol important in eooperarea acesior celule eu: ‘, limfocitele T helper: b. limfocitele T citotoxice: ¢, limfocitele T supresoare, i Roa) 177, Precizati care din curactesisticele de mai jos pot fi atribuite motecolelor MIICIE: a. sunt molecule prezentatoare ale Ag exogene: }. sunt exprimate numai pe membranele cebulelor care participa te aspunsurile imune: , sunt exprimate vbicuitar; 4d. sunt molecule prezentatoare al Ay endogene. (Re 28. Molecillele MHCIT cxprimate pe membranele APC joae un rot important jn cooperarea acestor celule cu: ‘, Timfocitele T helper, b, limfocitele T citotoxice: ¢, limfocitele T supresoate, R= 29, Situsul prezentator al Ag_moleculelor MHCI este format din domeniie aalsa, balgBl: cfisiPi dorsi pe R=) 30. In reticulul endoplasmic rugos sunt elaborate si cuplate eu diverse Ag moleculele a. MHC: b. MHCH; . ambele categorii de molecule MHC. R= 31. Compartimentul endozomal este trantitat de &tre moleculele: a MHC, b, MHCTI; , ambele categorii de molecule MHC. (R=1 32, Proteozomil sunt sisterne enzimatice nonlizozomale implicate in procesarea Ag ‘a. endogene; b. exogene; _¢. ambelor categorii de Ag. Ran 33. TAP 1/2 (transportul asociat prezentirii antigenice) este implicat in: ‘2. ansportul intra-RER al Ag exogene: ». translocarcs la suprafata APC a complexelor MHCI ~ epito ©, Gunsportul intra-RER a epitopilor generati din activitatea enzimelor proteozomilor; 4, transportul intta-RER a Ag endogene. @ 34, ABC (casctele de Iegare ale Ag) joaci un rol important in a. transferul intraendozomal'al Ag exogene; ». transferal intra-RER al Ag endogene; ¢. legarea epitopilor rezultatti din procesarea Ag endogene si transferal lor in RER; 4. legarea complexelor MHCIL~ Ag exogen gi expunezea lor pe membranele APC. i ®=1) 35. Previzati care din efirmaiile de mai jos consideratic& sunt false: .in RER ate loc cuplarea Ag endogene cu moleculele MHCT pentru c¥ aceste Ag aici sunt eliberate $i singurcle: molecule capabile s& fixeze Ag sunt moleculele MHC! b.in RER are loc cuplarea Ag endogene cur moleculele MHCI pentru ct aceste AAg aici sunt eliberate gi singurele molecule prezente in RER sunt moteculeie MHCI; in endozomi are loc cuplarea Ag exogene cu moleculele MHCH pentra & aici se elibereaza aceste Ag si doar in acest sector are loc indepirtarea Tantului Mis din endozomi are loc cuplarea Ag exogene cu moleculele MHCIL pentra ck aici se elibereazitaceste Ag si singurele molecule MHC care tranziteaza + endozomi sunt moleculele MILCIL; «. in endozomi are loc doar cuplarea Ag exogene cu moleculele MHCTL Inieveat moleculele MHCT eare tranziteaz® si ele acest sector sunt inhibate temporar de lanful Hi care prin capital sin NH2 ~ terminal blocheaz’ situsul de legare a Ag al acestor molecule RH46 Constantin Bart 36, Stabiliti cu ajutorul coordonatelor a, 8 ¢, d de pe orizontatit si 1, 2 te pe vertical® care sunt rubricile gresite in tabelul de mai jos ce se refer’ la unele caracterisiici functionale ale moleculelor MHCI i Ul 47 ¢. Hnturile sale constitutive sunt implicate in recunoasterea Ag-ied, declangarea unor semmale activaroare si transductia acesiora citre profunzimea celules @>» « ’ e a i 41, Folosind sistemele de coordonate a, b, ¢ de pe orizontalé si J, 2, 3 de pe [Maleate | Copieaix epiop Gupicaa cpio | Basia Roane verticala, stabiliti care sunt rubrcile grejte al tabelului de mai jos care Se en proce | Agexngene [Ag endogene sted Is componernle Vu VB mpi in eomoateres Apel acca iu procromi_| ta endoc @ cin re * 7 Sirota recunoscate pri | core | cor 2. MCI + + 7, Domenii potimerte MACUMUCTT + + __. Et 1 |2. Domenii monomorte MHCVMBCI + ®>) eMHCHMECIL 7 4. Bptop prezemat Bee e (>) Capitolul LV 37, Stabilfi care din afirmatiile de mai jos sunt corecte: 4. limforitele B sunt celule cu durati de viaiS in general scurt8, sunt celle intens recirculante si pot fi identificate prin uilizarea testulti rozetaris b. limfocitele T sunt celule eu duratS de viatt lung sau chiar foarte lungd. ‘Sunt intens recirculante si pot fi identificate prin uilizareatestului rozerati .limfocitele mici rozeteazi sau nu cu eritrocitele de oaie pentru c& doar vunele din ele exprimi pe membranele lor receptorul CD2;, 4. limfocitele B sunt celule nonrozerante: e. limfocitele TT sunt celule nonrozetante: R>1) 38. Stabiliti care este corespondenta corectt in exemphil de mai jos care se refera la clasele de receptori exprimai la suprafata limfocitelor T: 8, receptori de adezivine intercelulard; 1. CD25, CD28, CD45; '. receptori cu rol accesor in activare, 2, CD2, CDIWCDIS, VLA; c. receptori de tecunoastere antigenic’; 3, TCR'- CD3. 39, Caracteristicele fundamentale ale récunoasterii antigenice realizatt de cltre Jimfocitele T sunt i a. recunose Ag-ele dupa stractura lor primar b, reeunose Ag-ele dupt structura lor cuatemard; c. recunese Ag-ele solubile: 4, recunose Ageele prezentate pe membranele APC: . realizeaz © recunoastere Ag-icK asociativl, wR>H 40. Precigati care din afirmattile de mai jos cv privire la structura TCR le considersti false: 4, este un heterodimer; .lamurile sale sunt elaborate dupi cadul unor gene situate pe eromazomul 1; «, Tantul su 0 este claborat de etre © gen’ prezenti pe cromezornul auton somal 7: 6. Tanjul 0 Pi este laborat dupa codul unei gene prezenti pe cromazoml 14: 42, Zona balama a TCR prezinti urmAtoarele caracteristicl ‘8. este regiunea lantucior @ si b ale TCR situath inte domentile constante yi ‘membran’s este acea portione a TCR earacterizati prin maximom de flexibifitate; 6. este segmentul din ‘TCR in care cele doui lantu ale sale se asoeiaz’ prin punti disulfurice: d. este regiunes din lanqurile a gi b siwata intre domeniile veciabile si cele constante: . este segmentul care favorizeart siabilirea de contact complexul MHC / epitop; funetia zonei balama nu Wee nici o legiturd cu recunoasterea Ag-ict, aceasta fiind doar porjiunea din TCR in jurul careia receptor! poate executa misctiri de baleiere t toate diectile plant. inte TCR gi Ren 43, Segmentul intracitoplasmatic al TCR’ 4 este scunt; 4 nu transmite semmalele setivatoare; b. este lung: este In contact cu p 56"; ©. transite semmalele activatoare; —f. este fn comtaet en PLC. ®>v 4, Polosind sistemt de coordonate a,b, 6, d de pe orizontalt si J, 2,3 de pe verticals precizati care suat mubricile gresize din tabelul de mai jos care Se refer la uncle caracteristici morfologice, functionale gt geneice aie fantrilor constitutive ale CD3 a > ¢ a Garacieiatet Laney | tanis [Cane [ tamwiée _] ‘morfologice lung eurt |” sur ‘usgi | 2. unetonale ‘Asoxian co “Asoeiate ou css) ZAP10 i conirol netic -eromezom a ipa Eel R>1) i phasis Sittee48 Constantin Bas Byential de i 49 45. CD! ese un receplor care angajeaz’ legaturi cu: 51. LFAL este un receptor de adeziune intercelulari ce este & domeniile polimorfe ale molecule'or MHCK, . exprimat pe limlocitele T naive; , domeniul monomorf al moleculelor MHCI; b. exprimat pe limfocitele T cu memorie; ¢. domeniile polimorfe ale moleculelor MHCU, constituit intr-un singur lant; 4. domeniul monomort al moleculelor MHC, I 4. caracteriaat printr-o mare afinitate pentra ICAM: R=) | e. caracierizal prinit-o afinicate sezutd pentru ICAM: 46, Mengionati care din caracteristcele de mi jos pot fi atribuite receptonaloi CD8: £. constitut din dova lanteri ~ # sau CD18 gi b sau CD13; 4, CDE este 0 glicoprotein’ heterodimeric care angajeazé legdturi cu 1& constituit din doua fanturi ~ a sau CDI fa si b CDIB, ‘moleculele MHCI §1 este exprimats pe membranele linfocitelor TH; > 0 b.CDB este o glicoprotein’ heterodimerici implicatd tn realizarea recunoasterii antigenice asociative interreceptoriale: ©. CDE este o glicaproteina homodimericd prezenti pe membragele Timfocitelor TC si P 4, CDS este un receptor exprimat pe membranele limfocitelar TC si TS; €.CD8 recunoaste domeniul monomorf al moleeulelor MHCI; [CDR recunoasle domeniile polimorfe ale moleclelor MHC. (R>1) 47. PTK pS6lck este 0 encima exten de important pentru activarea Hinfocitelor T, ea find in contact fizie cu segmentel intracitoplasmatic al a TCR; b, lanutitor aCD3; c. CDA; d. CD45; COB, Ron 48, Stabiliti cate din caracteristicels de mai jos pot fi asibuite receploruti CD28: 42. CD28 este exprimat pe membsanele limfocitelor TH si TS; 'b, CD2B este exprimat pe membranele limfocitelor TH si TCs .receptorul CD28 este exprimat pe membranele linfucitelor TS si TCs 4d. recptorul CD28 se prezinta cel mai adesea ca 0 glicoproteing homodimeric e.recptoru] CD28 se prezintd cel mai adesea ca o glicoproteint hoterodimericit; {. receptoru angajeazd legituri cu CD8O de pe suprafala APC. aon 49, CD2 este un receptor exprimat pe membrane: & limfocitelor T;b,celulelor NK; ¢. limfactelor B. Roy 50. Receptorul CD2 prezint’ ununitoarele particuarita are un segment extraceulur format din doui domenti sau bucles tre un segment intracitoplasmatic scart prin segmental su extraceluler nngajeazi lepituri ou LEAL prin seginentul Siu itracitoplasmatic este ia contact eu PLC; jmprovns cu LFA3 formeaa’ un cuplu de adeziune de linia I: ‘mpreund cu LFAJ formeaz% un cupla de aeciune intercede ins Hea este exprinat pe limocitele T eu memories ik este exprimat pe membranele linfocitelor T weive. >) 52. Cele mai importante functi sle cuplurilor de adeziune intercelvlars sunt: 4 contribuie la recunoasterea Ag corpusculate (bactrii, virus, mici paraziti; b. inving force electrosatice de respingere dint celulele in curs de cooperate; .sealizeazi un efect de yfermoat” ine membrancle velulelor alate in contact; 4. favorizeaza net prezentarca $i recunoasterea Ag-icl, ©. pregltese activarea limfocitelor T: £ declangeazd activarea Timfocitetor 7. (R>1) 53. Cooperarea intercelulari: APC - Jimfocit T implica stabilirea unor contacte [Ag - specilice, cit si Ag ~ nespecifice; precizati care credeti c¥ este succesiunea corectd In are acestea ve ializea ‘4 TCR-CD3 / MHC ~ epitop + CD2.~ LFA3 + LEAL — b. CD2- LFA3 = TCR - CD3 / MHC ~ epitop ~> LFAI = ICAM; ©. CD2 — LFA3 > LPAI ~ICAM TCR = CD3 / MCH - epitop (R>1 54, Folosind sistemul de cootdonate @ b, 6 d de pe orizontalé si 1, 2 3 de pe vertical, stabiliti care din rubrciletahclalué de mai jos seferitor la caracteisticile {enotipice ale limfocitelor T sunt gresite: a 5 e 4 [Limfoci TOR-CDS cot ‘CD8 CDs 10H + + 27 7 > an + + + aon ‘55. Activarea limfocitelor T, eveniment ce reprezintt momentul central al marii majorititi a rispunsurilor imune prezinti uriitoarele caracteristici: 4. poate fi objinutd prin stimularea lor cu Ag = T dependente; ’. poate fi obtinuté prin stimularea lor cu Ag — T independente: . poate fi oblinut numnai tn cadrul unei cooperari Ta care este necesar participarea APC; 4, poate fi obtinuté si fn fipsa APC. Rev50 Constantin Bari 56. Rezultatele finale ale activirii anterograde a limfocitelor T sunt fa. selecjia clonal ——_¢, expansiunea clonal; ©. toate; b. activares clonal; d, maturatia clonal; f, numai b, ¢, R 57. Precizati care credeti ch este succesinnea corect& a evenimentelor impli cate fn activarea limfocitelor T: 1 selectia clonal —+ etapa Ag — nespecifica —» etapa Ag - specific; b. etapa Ag — nespecificd —» selectia clonal’ -> etapa Ag - specifick; F ©. etapa Ag ~ specificl = etapa Ag nespevificd -» selectia clonal, R=) 58. Ewspa Ag — specificd a activarii limfoci 4. precedatit de etapa Ag ~ nespecifica, . unmaté de etapa Ag —nespecifics; | ©, urmata de contactul acestora eu APC: 4. precedati de contactul acestora cu APC. Rev 59, Functiile etapei Ag — nespecifice a activiri limfocitelor sunt 4 acolarea membranclor APC si limfocitelor T pe suprafeye mari: Db. declansurea activirij acestora; . favorizarea recunoasterii Ag ~ ices 4. pregitirea activasiilimfocitelor T. fe numai a, ‘ umai a,b, © R=) 60. La finele etapei Ag nespecifice intre limfocitele T si APC pot fi realizate contacte prin 3. CD2 ~ LEAS; b. LRAI = ICAM . TCR = MHC. (>) 61. Btapa Ag — specifich este declansatl fn momentul in care Intre limfocitele TT si APC se vonstituie contacte peia: a, CD2 ~ LFA3; b. LFAI ~ ICAM: ©. TCR = MHC; d. TCR ~ MHCiepitop. R=) (62, Stabilti care este succesiunes corects a evenimentefor implicate in activarea limfocitelor a, defosforilarea PTK; ». stabilirea de contacte intre CDA/CD8 si domeniile monomorfe @ moleculelor MHC; ©. inhibijia PTK 4 stables de contacte inte TCR si complenul epitop - MHC: ¢.declangarea unor semanale transmise elise Jannturile & ale CD3; detivarea ZAP 70; 4. declangarea unor semnale trausmise catre PTK; ee sential de imunologie 51 8. detivarea CD45; hi, fosforilarea PLC, ®>D 63, Semunatul transmis pe calea CDAICDS are efecteinhibitoritasupca a. PLC; . PTK; ¢. PIP. men 64, PTK p56" este activatd de ettre: a. CD45; b. PLC, ©. ZAP70 ®=) 65. Precizatj care din urmitoarele tri sunt fosfataze: 2. CD45; b. ZAP7D; . calcineurina >) 66, Precizati care din evenimentele de mai jos nu reprezins consecinle sle sgeneririi IPS 4 activarea PKC; activarea calcineurinei; , activarea NF — AT; b hipercalcitia; d.sctivarea NF-KB; activarea ZAPTO. R>0 67. Stabiliti care este corespondenfa corect8 inte unele momente sle declan eascadei fosfatidilinozitolilor gi consecintele acestora: 4. gonerarea de IP3; ? 1. activarea caleineurine b. hiperealeijia; 2. activarea receptoritor de la niveln) REN; e.NF- ATS 3. activarea diviziunilor mitotice. > 68. Stabilii cu ajutoral coordonatelor a, b, ¢, d de pe orizontald si J, 2, 3, 4 de pe verticalé care din rubrcile tabelului de mai jos care se refer la prineipalele ‘tape ale activarit limfocitelor T sumt gresite a b e a : PI | PLC] NEAT] NERD 1, Activarea CD45 conduce Ta stimularea + L 2. Activares ZAP70 conduce la marca + a 3. Activarea ealineurinelconduce fa stimalaral = [¥ Activares PKC candice le stimularea Z + sees carne RTE i a ta apse ithe lavendieaemmrecsnt52 Constantin Bark 69, Precizati care din etapele schemei de mai jos eferitoare la principalele momente implicate in activarea limfocitelor T, considerati ci sunt gresite (toate sigetile simbolizexzs activarea): rmx [»rr] pes} ] sss a, MHC ~ epitop -» CD4/CD8; . lant § > Zap70; b CDS/CD8 = PTK; £ZAPT0 — CD45; ©, PTK > C45; g. CD45-PIP — PLC; 4d. MHC epitop + TCR; h. PLC PIP2, ruc > >) 70, Privind schema de mai jos cate se refer Ya uncle ctape implicate in aetivarea linmfocitelor T, complerati cu una din sugestiile de rispuns oferite: xa. PL ©. PTK, R= b. PKC: ye a defosforilare; adijia unui activator; ». fosforilare 4, indepartarea unui inhibi Ron vw. a fosforilare: © Indepiriarea unui inhibitor, ». defosforitare 6, adigia unui activator. Ran Esential de imunologie 53 71, Limfocitele T activate antigenic se transforma in timfoblasti T, celule care la nindul lor av urmatoarele carecterisi: a, sunt celule cu talie mare cu citoplasma bine repreventatt gi se afla tn fazele GO, GI 51 $ a ciclului mitaic ®. sunt celule cu aspect morfologic tipi: limfocitoid si se afla in fuzele G1, S si G2 a cicluluj mitotic; «sont celule cu dimensiuni mari ce contin din abundent’ citoplasma si se afli in farele Gl, S 1 G2 2 ciclulai mitotic =p 72, Stimularea antigenic’ a limfocitelor T se soldeazi cu: 4, activarea lor metabolic, cc. maturarea lor Funetionalis b, stimularea diviziunilor mitotice; 4d. toate efectele mentionate mai sus. (=n 73. Recunoasterea Ay-ich tealizats de citre limfocitele B prezintd urmBtoarela caracteristici: ajlimfocitele B recunose Ag native fri ca prezentares lor si fie necesaris b. limfocitete B recunose Ag native doar daci acestea sunt expuse pe membranele APC; «. recunase det 4. recunose determinant ntigenici conformational Ron 74. Pe membranele limfocitelor B sunt prezenti printre ali, toti reveptorii de mai jos cu except & BCR bh. CD7Wh; ECD; CDI; fF, CDIIWED IB. 7 R=) 75, fn etapa de limfoblast, functia cea mai importanté indeplinitd de catre limfocitul B este: 8, noeea de celulii de recunoastere satigenica; b. cea de celuls prezentatoare de Ag: ©, cea de colulé efectorie, (Re) Capitolul V 76, Stabilité care credeti cd este corespendenfa corecté inte diversele zone ale pulpei alhe a splinei si principalele tipusi de celule prezente fa nivelul lor: a. PALS intern; 1, macrofage; b. PALS extern; 2. limfocite T: c. zona marginata; 3. limfocite B 77, Examinati figura alituratt care reprezintai prineipalele etape ale deruléti RIL Ta nivetol celor trei arit ale pyulpei albe ale spline’; precizati care sunt etapele reprezentate corect a gotivarea Timfocitelor Bin linsfoblagtisConstantin Bar b. activarea limfocitelor T in was ALS. limfobiastis a tat ¢, migrate limfoblastilor T in PALS extern; 4. migrarea Timfoblastilor B in PALS intern’, .transformarea limfoblagtilor B fn plasmocte producitoae de Ac in ona marginat a palpei abe, Rov 78. Arii bursodependente sunt 4. cortexul ganglionar si PALS intern a! spline’ b. paracortexul ganglionar gi PALS intern al splinel: ©. cortexul ganglionar gi PALS extern al splinei R=) 79. Auli timodependente sunt 8. cortexul ganglionar si PALS inter al splineis b, paracortexul ganglionar si PALS intern al splinet; © cortexul ganglionar gi PALS extern al splinei; (=) 80. Cooperaren dintre Limfoblegti Di limfoblagtii TH vc este implicatt 9a generarea unui RIU Ja nivelul splinei are loc in: a PALS intern; —b. PALSeexterm; c. zona marginati. (R= 1) 81. La nivelol spline gi ganglionilor limfatici are loc: 8. desfisurarca complet a RIC si RIL: b, desfigurarea completé a RIC si doar initierea RTU; ©. desfigurarea complet a RIU si doar declansarea RIC; 4. declangarea RIU gi RIC, acestea desfagurindu-se propriv-zis la poarta de intrare # Ag-ului tr: organism. R= 82. Transformarea foliculiJor timfoizi din primari in secundari are la baaa: 8. aotivarea limfocitelor B Ag ~ specifice ce intri tn consttutia wcestoras b, activerea limfocitelor T Ag ~ specifice ce intré tn censtitusia acestoras ©. proliferarea tuturor limfoeitelor B prezente aici 4. proliferarea tuturor limfocitelar T prezente aici; ©. migrarea limfocitelor B Ag — specific, >) VI. RASPUNSUL IMUN UMORAL - COOPERAREA CELULARA [La baza RIU declangate de e&ie antigencle T — dependent sto cooperare celular ta care partcip& trei categorii de celule: APC, limfocitele ca rol imunoregulator, reprezentate de cite limfocitele T helper si T supresoate, si limfocitele efector, reprezentate de Tinvocitele B, Caraterisiice fundamental 3 acestei cooperisio reprezinil faptul ch este bidizectional8, in sensul cl ea imple parcurgerca e dout seeveute de activa sau cooperare ~ sceventa efecorie sau de activare care cuprinde tate infientele exercitate {n sens centripet dinspre APC cdtse limfocitele B, care odatt activate, 3¢ teansform fn plasmocite produeitoare de anticorp ~ seoventa inhibtorie say, de tetrocontel Jn cadrul seoventei de activa se realizeszt selectia clonal, activarea si expansiunea clonelar Ag ~ specifice si productia nei cantitati adecvate de imunoplobutine in vederes neutralizaci, Idepartiri st distrugerii ~ acd 23a ceva este posibil ~ antigenului declangator. Functia generala a secventet Fetrocontcol este aceea de a limita intersitatea RIU la un minimum necesar ‘nei spar eticiente. in plus, aceisth seeventd are valoarea unui mecanism de protectie prin care sunt evitate dou efecte defavorabite care ~ teorele ~ ar putea rezulta cu ocazia oricdrui raspuns umoral: proliferarea necontrola a clonelor stimulate antigenic si productia unei cantitti excesive de Ac sau ‘imunoglobaline. fn princpia,reteoconrolul se relizeazd de edtre uncle stbclase de IgG gi mai ales prin activurea limfocitelor T supresoare care prin uni factor T supresori (TSF) inhibi Himfocitele B 9iF paricipante ta cadrul RIU. fn rod obignuit, inte cele doul secvente se reaizeaz’ un echilibru functional dinamic ‘extrem de fin, care asigurl homeostaziaréspunswli imum Umoral Modelele de cooperare celulard in trecut, cele mai acreditate modele de cooperate celular au fost cele e cooperare in serie si in parale! (fig. 25.) eare, indiferent de unele particularititi, constau fn pareurgerea a dou’ etepe: cooperaren APC ~ limfacit ‘TH urmati de cooperarea fimfocit TH ~ limfocit B, in arubele etape cooperarea proprin-2ist, find cognitiva sau prin contact, ocazionat de prezentarea si Fecunoagterea Ag, $i noncogniliva — realizati prin intermediul unor Interleukine elaborate atit de APC si mai ales de limfocitele TH. ica ae Lia56 a ~ @ © Fin 25 Represenaresclematic a motsllor de cooper cea nse (sn paral sgetle Eesevintulnerscoouaes cops rele cue couperava mncogit finite) Aceste modele, care se bazcack pe uncle date de observatie obtinute in conditt expesimentale, nu corespund inst realitti in vivo intracat ele sat thodele de cooperare celularé into singurk etapa, Este foare bine cunoscut faptl cd APC, linfcitele TH gi limfoctele B care sunt implicate in seevente {ie aotivae a RIU, na sunt distribute in aceagi sector in organism, si ca stare, tle nu pot coopera inno singur& etap sav per primam. Cooperarea dine ele ste posibilt tumai ca urmare a mig for ce are Toc secundar stimalit Snligenice, aceasta implicind stabilrea unor contacte decalate ~ uneori chiar tnult- in timp. Actualmente, model cel mai sustinut este acela al coopers fn etape succesive. In cadrul acestui model pot fi distinse mai male etape distinete (ig. 26.) ‘arte ep Fi. 26, Modal cooper sul In ape sscesive principale aioe near aces toe (He hapten C= eater, BL —fobiast PL=plsmosi sential de imunologie 37 Inigial, antigenul declansator ~ eave, indiferent de structura sa propriu-zist, este format dintr-o parte haptenica si una carrier — este preluat de citre APC i transporta in arile timodependente ale osganclor lirnfoide Celulele prezentatoare de Ag implicate in aceastd primé etapd sont APC non-B, adick macrofage sau celule dendritice. in ariile timodependente, aceste celule prezinté Ag-ul ransportal pin la acest nivel cdtre limfocitele TH; Ag este prezentat fn complex cu moleculele MHCH gi este orientat citre Tinfocitele TH cu partes sa carrier acestea fecunoscdndu-] prin TCR Odats cu recunossteree antigenic, cele dows cclule aflate fn contact ineep 58 coopere7e cognitiv, adic& prin contact direct; ulleior, aceasté cooperate este completaté fi prints-0 cooperare noncognitivs, ea find cealizat8 prin TL elaborath de citre APC, care stinuleaz& suplimentar limfocitele TH Stimulate stat eognitiv, eft gi noncognitiv, limfocitele TH se activeazt complet si incep s& se transforme in limfoblasti TH care, dup un anumit interval de timp, incep s& migreze tecind in alte arii ale organelor imfoide, asleptind acolo limfocitele B cu care ele urmeack s8 coopereze Tato clap ulterioar8 Toure timp, Ag difuzeaz3 si, in cele din urma, ajunge pe calea limfaticelor erente in ale bursodepenente ale organelorlimfoide unde este reeunoscut de eltre limfocitele B Ag specifie, acesiea captind si, implicit, recunoscénd ‘Ag declangator prin partea sa haptenich Limfocitele B selectate si activate se transforma in limfoblasti B dar, pe misuri ce are loc aceasti transformare, ele sigreaz4, venind asifel fn contact eu limfoblasit TH cu eare cep si coopereze Inifial ere loc © cooperate cognitivi in cadrol ctreia fimfoblastul B foncioneazd a APC, acesta expunind pe membranele sale canttiticrescute de molecule MHCUL. Ulterior, cz urmare a activi linfoblastului TH, cele dou celule ince st coopeteze noncognitv prin intereukinele (1L2, ILA) produse de acesta. La finele acestci cooperin cognitive § noxcognotive rezult& activarea completh x limfoblastul care se transforma in plasmocit produc&tor de Ac specifici ce sant lansati in circulate In legiturd ca acest model de cooperare, tebuie Ficute citeve observati {tn prim! rand, dine limfocitele B si, primele care vin la cooperarea cu APC sunt limfocitele T fniructacestea, spre deosebire de fimfocitele B, sunt celule inens recireulane gi au deci oricum un numdr mai mare de contacte cu acestea, {n al doilea rind, la aceasth cooperare particip’ dou’ categorii de celule precentatoare de Ag care sunt implicate in etape diferite ale RIU: primele portcfpante sunt APC non-B, ce find repezentate de cite macrofage gi cellele endtice, si limfocitele B care inié in functie doar mai trziv, dup8 ce Ag-ul 1 difuzat in ail bursodependente ale organelor limfoide. In fine, Fimfoctele B cpartindnd clonei Ag specifce indepliness in succesiune Wei funciidiferite: capleazi Ag, prezintl Ag si devin limfacite B efectorii sau celule producatoare de Ac (plasmocite).58 Constantin Bardi Seeventa de activare (efectorie) a RIV Cooperarea cognitivé dintre APC si limfocitele TH ‘Aceastl primi etapS a cooperdrii APC TH are loc in arile timodependente tle organelor limfoide adil th paracorticata ganglionara si zona PALS inte’ 4 splinei, contactele dinire cele dowd celule find initial Ag independente gi oar ulterior Ag dependente (fig. 27.). ARC TuMFOCITT Fig. 2. tape Ag nespecifics sl Ag specie scoerti cognitive inte APC i linfosiee T (ageticurtesogeteas cvuzinea ater a molecuser MICH! TCR) Primele contacte cure se stabilesc intre celle se realizeazt pe seama cuplurilor de adeziune CD2 ~ LFA3 (CD58). Desi aceste contacte initiale implica participarea doar a unui singur cuplu de adeziune, legiturile cealizate sunt insi suficient de ferme astfel inet 4 menting fn contact celulele, intrucat acesti receptori prezint& 0 foarte mare afinitate unul faph de celflalt, iar numérul de astfel de legituri este de la tnceput foarte mare per cuplu celular. Angajarea de legitri prin acest cuplu de adeziune de linia Sntdin favorizeaza stabilirea ~ int-o ‘etapa ulterioard = de contacte si prin cuphl de linia doua, ce este reprezentat de cate LRAL ~ ICAM. Aceste legit spar mai tirziu inrucdt cei doi liganzi au 0 afinitate mai scazuta una petra celal, iar aceste comtacte, desi se reslizeaz5, ‘nu sunt stabile, cel puyin pentri o anumnitt perioadlé de timp. Stabilirea acestor legtturi Ag nespecifice prin CD2 ~ LFA3 si LFAL ~ ICAM obliga cele dou, celule la realizarea unor contacte intime gi pe suprafeje membranere intinse, cece ce fevorizeart net cooperarea dintre ele, dar si angajarea de legaturi Ag specifice: mentinerea tn contact intim a membranelor celor doud celule permite ~ printe altele ~ difuzarea Interali a moleculelor care prezintti Ag-ul (MHCT) si a moleculelor care recunose Ag (TCR). Contaciele MHCI ~ TCR reprezine’ momentul de virf al cooperirii cognitive dine cele dowd celule, stabilitea lor ia numar mate, conducand printre altele 1a activarea metabolic& a limfocitului T prezent la cooperare. O consecingé 8 debutului ectivini fimfocitului T o seprezines insti si intensificarea contacielor dintre cele dows celule intrucdt, ca urmare a fosforilsi langului B al LFA, eresteafinitatea acestuis pentru ICAM, membranele, | | | Esenfial de imunotogie celulelor find astfel mentinate in apozitic itim gi pe intervale mari de imp, ‘ceca ce favorizeazit net cooperates noncognitivi dintre ele. Cooperarea noncognitiva dintre APC si limfocitele TH Defi aceasth etapt apare tirziu dup ce fntre cele dows cetule sau stabilit contacte Ag nespecfice si Ag spevitic, ea este totus esenial, penta c&simpla recunosstere a complexolai Ag ~ MHICU de eltre TCR este insuicient’ pentru activarea limfoeitolui T la un nivel corespunzator pragull ceclansétil sau eliciticii unui spans complet tradus prin productia une! canttitiadecvate de Ac, Atingerea acesui prag si ~ chiar mai mult = depiyirea acestuia este posibild ‘amal ca urmare 9 elaboriié si eiberdri de etre APC a unui costimulazor, cel ‘mai important find interlukina 1 (LI) ILI este glicoprotein cu grevtate molecular de 175 kDa, ea fling provust de citre majortutea APC (macrofage, cehle denditice gi limfocie B). In functie de anumite particulartii suucturale, dar mei ales functional, se disting cout forme de ILI. ILI este forma solubila de ILI, ea svand ea particuartate fap ch este produst de cltre APC si exocitaté in madi ambiant al acestor celles ex exercitind efecte proinftamatotiisuu proflogistice, fn sehimmb, TL dup ce a fost elaborat, este doar expusi pe membrana cellar, ea fiind numité din acest Motiv TL} membranari (mlL1), Dine ele dont forse, cen care coneazd pentet sctivees rispunsuluiiman este ILla, es find expusd stit in fanta dine cele out celule $i activind deci direetionat doar limfocitul T cu care APC se alli deja in contact. IL16t sau mIL1 stntulea limfocieal T aciondnd mab ales asupra ILI Ri, efectt activator persistind in jur de 3-4 ore. Bfectl stimlatoy al ILlar Se materalizeazé in actvarea macbolich suplimentard a limfoctulut T, acesta Producdnd 1L2 dar sf IL2-R (CD25) prin care celula se activeaz in sens amtocrin, at prin stimslarea mitozelo, ceca ce conduc fn final la @ expansiune 2 clonel Jimfocitre T Ag specitice. fn felul acesta este atns gi ~ chiat mai molt depasit pragul elicit anui RIG Inca ls aceast cooperare participa o populate celu- Tart nu mum activats co respumzior ei, sai nume roast (fig. 28). La finele cooperirii cognitive si noneognitive dintre APC 53 limfocitele TH se obtin activarea gi proliferares acestora si, final, diferentierea lor in cael Surcse creme CE) de gradul de maturatie pe care ele i Fig. 28. Eapanoeognitas epee dine APCeilinct60 Constantin Bard Subclasele de limfocite TH Limfocitele TH reprezine’ o populate celulard foarte heterogens din punct de vedere functional; ele nu sunt niste eclule preformate, ci apar in timp in ‘conditile cooperdrii celulare. Dac din panct de vedere morTolugic si fenotipic ccelulele sunt identice intre ele (CD4+/CD28+), ele diferd insi intre ele prin selurile de interleukine pe care acestea le elaboreaz’. Limfocitcle THp sunt eclule imsture sau primitive care nu au mai avut nici un contact cu Ag pentrts care ele sust preprogramate. Limfocitele THp dispun de inttegul set de gene necesare sintezei de interleukine, dar celula elaboreaza $1 produce numa; IL2 (.p" ~ limfocit TH producstor de 1L2) deoarece cu Exceplia genei pentru IL2, toate celelalte sunt inhibate sav represate. Limfocitele THO sunt cefale care prezinté un grad superior de maturajie, cle apirand in urma thei stimutiri Ag-ice de scurtl duraté care, conducdnd Ia derepresia genclor pentrw interleukine, celulele astel rezultate produc canttati extrem de mici din toate interleukinele. Aveste celule, fn functie de anumite condigit de cooperare, se diferentiaza in cele doud forme complet maturate. Dac ia cooperarca celular’ in nici un moment al acesteia nu sunt prezente Ge) limfocitele B, auunci Timfocitele THO se transforma natural in limfocite TH1, acestea find celule care sintetizeazd ==" camitiqi mari de 1L2, IFNy, timfotoxind c.f si TL3. Daci la cooperarea celular sunt prezente limfocitele B, atunci limfocitul Ty] THO se transforma fw Limfociul TH2 care elaboreaz5 cantitaqi mari de IL6, TLS, IL6 si ILO. Prin seturile lor de interlewkine, ltnfocitele THI amplifica RIU, pe end limfocitele TH? stimu- leazd RIC. Diferenticrea limfocitelor "THO in TH! sau TH2 depinde no numai e anvmite condiii de cooperare celulard, ei si de natura Ag-ului si, mai ales, de fenomenal de excludere reci- proci prin care cele dow’ tipuri de limfocite, pe masura ce se matureaz, se inhib& reciproc: limfocitele THI, odatd rmaturate, inhib’ prin TFNy maturarea ‘THD, tot ase cum, limfocitele TH2 oda smaturate inhibi prin 11.10 matorata TH Limfocitele TH1 si TH2, desi sunt Fig, 28. Prnciateleetpe de maturaic alo implicate in rispunsuri imune diferite linfoctelor Ti si serie de noleabine (RI) "THD. RIC- TH), pot avea ‘lush Garver feteaode cone sdene UTM. OO TO rl acestor tetnctnseu ries ied ce 0 RShametsnncatcaoculsrate. rlspunsoi, in sensul cd ambele erese e Esenfial de imunologie expresia de molecule MHCU pe membrancle APC, acest efect stimulativ find exercitat de citre TENy produs de limfocitele THI si IL4 elaboratt ge catre limfocitele TH2. Prin cresterea expresiei de molecule MHCTI creste nu numai prezentabilitatea Ag-ic8, dar si gradul de maturare a linfocitelot TH participant Ja coopetarea celulara (fig. 29.) Principalele interleukine implicate in controlul RIU Interleukina 2 IL2 este o structurd polipeptidic& consituits din 133 aminoacii cu greutate molecular’ de 15 kDa gi este elaboratd dup codul unei gene situata pe eromozomtl autosomal 4, principalete surse celvlare find limfocitele TH, ‘THO si THI. Sinteza interleakinei de eitreacestea ae loc nurs dack limfocitele au fost complet activate ~ at&t cognitiv, e&t si noncognitiv, Simalarea limfocitelor pe calea TCR — activarea cognitiva ~ este esenjial® pentru c& prin NE-KB si NF-AT se realizeari activarea propriu-zisk a gene In acelagi efect ajungandu-se si prin stimularea via DAG & PKC are induce indirect sinteza de 11.2 prin inhibitia (prin fosforilare) inhibitorului NF KD care, la rdndul sta, pltrunzZnd in mucleu activeazs gena promoor pentru IL2, La eresterensintezei ‘de 12 mai contrbuie' efectul stabilizant asupra ARNi pentra IL? al stnulilor parveniti pe calea CD28, deciansa(i secundar angajérii de leghwuri ine cuplul CD28 de pe membrana limfocitului TH gi CD80 prezent numai pe membrencle APC profesionale, In fine, efecte suimulatoare asupra sinezei de 1L2 au §: ILI si IL6, ele find foarte implicate th cooperarea noncognitiv’s APC — TH. 112 eliberata in cursul coopertrii celulare poate avea dou caegorii de fecte: autocrine ~ celvlele auiostimulinda-se via CD25 prin propria 1L2, sau paracrine ~ prin care TL2 activeazi alte tipuri de celule ea de exemplu limfocite B, limfocite T, celule NK, monocite ~ mscrofoge ete Bfectele stimulatoare ale IL2 sunt datorate activarii de citre aceasta a unui receptor specific no-tat cu CD25. Expresia membranari a acestuia nu este fix’, ea depinzind de starea de activare a celulei: astfel, in conditii de repaus, celula nu exprim mai mult de S00 de reeeptori pe suprafata 2a, pe cand in conditi de activitate, expresia receptorului ereste mult, pe membran existénd ‘ntee 10 000 si 50 000 receptori pentru IL2. in plus, expresia de-CD25 este stimulaté si sub efectul 1L1 §1 1L6 care oricum au o anumiti cot la activarca celulari, Receptorul este format dint-un lant o. de 55 kDa si un tant fp de 75 KDa care spre capetele lor extramembranare se asociazh si formeazS situsul receptor pentru 12. Semnalele activatoare generate sunt ins wansmise print-um al tele lant (9) care este pozitionat in ces mai mare parte asa intracitoplasmatic fi este in contact cu o PTK a cbrei activare conduce {a stimularea PLC implicit, « cascadei fosfatiitinozitolitor. In ansamblu, activarea pe calex CD25 Pate fi considerati ca find sinergict cu activarea reenltat din stimularea cdi TCR ~ CD3, cu mentiunea c& activarea acesteia din urmé precede intotdeauna i stimalatv parvenit pe ealea CD25,o Constantin Bard 112 poate activa rispunsuri imune diferite fn functie de surse celular dact eceasta este produsi de citre THI, atunci cel mai probabil interleukina activeazl RIC, iar dac este produsa de citre THp sau THO, aunci ea stimeaz’ RIU primar. Interleukina 4 ILA este © glicoproteind cu greutate moleculari de 20 kDa si este elaborata dup codul unei gene prezente pe cromozomul autozomal 5, principalele surse Celulare fiind fimfocitele THO si mai ales TH2. Principala fete de ansambla 2 ILA este stimularea RIU secundar. TLA stimules2a matoratia inuamedulard si productia limfocitelor B, stimuleazi funstia de APC a limfocitelor B (cresterea lexpresiei de molecule MHCI), dar mai ales pe aceea de celule efeciori, adic de produedtoare de Ac: prin activarca mecanismulii de comutare izotipic® stu de switch: IL4 inhibit productia de IgM gi o stimulexzi pe cea de IgG sau ‘impreunis cu CD23s o activeaz’ pe cea de TEE. Interleukina 5 ILS este 0 glicoproteind de 115 kDa elaborati dup’ codul unei gene prezente pe cromozomul autozomal 5 si este produs® in principal de catre Jimfocitele THO si mai ales TH2. ILS amplifics RIU desfagurate la nivetul mucoaselor (bronsicl, digestivé si urogenitala). ILS stimuleaz’ productia medulard de limfocite B CDS+ producitoare de Ac polireactivi, c&t gi de eozinofile, iar prin activarea mecanismuiui de comutare izotipict sau de switch, ahibi produciia de [yM induefind-o pe cea de IgA. Cooperarea dintre limfoblastul B si limfoblastul TH Aceastt ctapii de cooperare ate loc tisziu dup ce limfocitule B si TH Ag specifice s-au activat si au migrat de Ia locul contactutui antigenic, ele venind astfel in contact unele cu altele, fie in PALS externd a splinei, fie in peraconticala ganglionari, woul depinzdnd de calea de patrundere a Ag si de ruta acestuia in Organism, Cooperarea cognitiv’ dintre cele dowd celule presupune realizares unor contacte Ag apecifice si Ag nespecifice. Primele sunt ocazionate de preaentarea i recunoasterea Ag gi constau in stabilrea de contacte inte complexul Ag ~ MHCII expus pe suprafata limfoblastulului B si TCR de pe membrana Jimfoblastwlutui TH. In plus, Zntre cele dowd celule se stabilese si contacte Ag ‘nespecifice realizate prin cuplul CD40 ~ CDAQL ce este bine exprimat pe suprafaja facestor celule, mai ales pe intervalul de timp in care acestea se afll in faze de limfoblasti. CD40 este un heterodimer de 48 kDa exprimat pe suprafaya limfoblastului B, iar CD4OL este o glicoproteind de 36 kDa prezenti pe mem- Esenfial de imunologie 6 bana linifoblastolui TH. Ca urmere a angaii de legitr prin cole deus caplu Ag spetifice si Ax nespecifice, rezulié declansazea unor stimoli activate care im ditestionsi tre fiecare din celuele alate fn contact, efectele acestora favorigfind cooperatea lor norcogniiva. Astel, stimuli trnsnsi pe calea TCR care limfoblestl TH contibuie nu mumai ta actvercaacestuia, da la induc Sinszei de intericukine, pe cin stimuli ansmisi cre lmfoblasta B activeagh genele penins recepiorit pent snterleukine. In fell acest, limfoblstal TH, prin interleukinele pe cae le cibereacf, activeazi compet limfoblatal B eae in final, devine plasimocit prductoe doar © anumitori2ipuat de Av in Fanctc de interleukinele produse si eliberate fn fanta dintre cele dou’ celule: IL? favorizeazl productia de IgM, ILA pe cea de IgG iar ILS pe cea de iga tig. 30) Caracteristica fundamentall s esoperirit limfoblastilor TH ~ Bo ‘eprezintS faptal c& aceasta este bidirectional limfoblastul B, care devine 9 celui prezentatoare de antigen, ectiveaz8 limfoblastal TH Ag ~ specific, iat Linfobastal TH, la randul st pin setrile de interlenkine pe care le elaboreazh, awtiveaz’ Ag ~ nespecific limfoblastal B La Seal G ih IgM 1G eA, ig 30. Cooperasacoyniv snonzogniiv’ dine imublesa) TH noblest B eae comple indo oun place lors amt de Acne de de smulan i a A aridVII. IMUNOGLOBULINELE Imonoglebuliele sunt glico- proveine prezente in plasm, lich Gele intestate, secret, si sunt molecule dotate eu prepritdti de ‘Ae, adicd au capacitatea de a se combina specific gi de a recunoaste ‘Agele declansatoare (lig. 31>), “Toate Ig, indiferent clo clase aparin si intiferent ce paicularii fancjionale prezint, uate in grup, prezintd aceeasi strcturi de baz fg sunt consutvite din dout pered de lanier, dintre care unele au preurate molecular’ mare si sunt humite lantrile grele (H ~ heavy), iar altele au grewtati rmoleculare ici gi sunt nomiteTanforile uyoare (= light). In cedrul aceleasi molecule, lenjurile grele si usoare sunt dispuse ct capetele NE25i COOH tenmninale in aozeasi direct; in ansamblu sunt paralele {Grol ales Tanta agoare fat de cele gree) gi sunt consiite din dou categort fe secvente, Seeveniele polipepididice ale capetelor N-enminale ale Yanurlor fqrele $i uscare (primit 100 ~ 110 aminoacizi), sunt variabile saa chiar Supervariabile, ele diferind extrem de molt de la molecuba fa moteeutt ele se frumese seeventele variabile ale Lauro grele si usoae si se noteaz8 cu Vi fespectiv VL. ln schim, seovenelepolipptiice dispuse cate capescle COOH ‘Sfenminale sont relativ constant, acl sue identice in cadrul aeleeas clase de Ie die noteazd cu CH si CL (pine constante ale anuritor gree si soar). Secvenjele variabile VHT si VL se asovizd inte ele gi formeaza o .cavi- tate” de dimensiuni reduse numiti situsul de recunoastere Ag-ului (SCAB), fen find implica fn stabilirea de legitui ov Agcul. Pe una si noceasi Ig exist Gout SCAg, dar cure in mod caracteristic sunt iJemtice intre ele, acestea fecanoscind deei o singun struct’ Ag-ic8, czea ce face ca Ac naturalist fie ig monospecifiee. Secventele constante gi mai ales cele ale Ianuitor H. sunt tesponsabile la tSndul lor de activnile biologice ale Ig ea activarea Complementulai pe calea closed, alsyarea la suprafata anor celle, transferul trangplacentar etc Pr cnet de anumite prior sacral ae severe costae ale lanuritorgrele, (CH) Ig sau Ac se impart tn cinci clase saw izosipur 2008 2818 NB2 NH Scag Hooc coon ig 2. Struma deriv aime cbs, Esenfial de imunologie Imunoglobulinele G (IgG) Dintre tome categorie de Ac, igG se afl in concentrate cele mai mar (10 — 12 yi reprezints aproximaty 75% din totaal Tor, au © dura de vig Jung ce poate gunge pint Ia tei spam (excepye 1g62) si sunt disrubaite in cole aproximativ egal in sectoral intravascular si cel extrevascalar, ceea ce cresie mult valoarea funetionala acestor Ac Lanturle gree sunt conaitute din eproximativ 480 aminoaciz, av tangimi variabile fntre 100 si 130 A gi au greutiti moleculare fn jurde 46 kDa, de Ta teste caracteriici face exceptie IgG ale era lant gle sin continite in tai malt aminoacizi au greuati molecule mai mar gi sunt mult mat lung Coca ce earacterizeazi fh primal rind lanurle H ale IgG ese inst fepal cele nw sunt liner, ei sunt onganizate sub form de bucle seu domenii ce contin fiecare preximativ 100 amincacis Pe fiecare fan H exist para domenii care ~ rergind diaspre capitol NII2 termina ctr cel COOH ~ feminal~ se noteazi Cu VH sau domeniohvariabil al lanfului grew si CHT, CH2 si CHS care sunt domeriile sale constante, O a doua carctersticl important» repreaint fal i lanurileH nu sone parte dec pe wn nie segment al for ca urmare a faptuli cele se intersectesza si adoptt in spatu profil Iiterei Y. Zena de intersect 2 langurlor H este numité 20nd batama, ea find extrem de importants din punct de vedeze functional, Aceasa est porunea din Tanforile H. dat cu maxima de Flexibiitate, proprctate ce este esentiall penteu stabilirca ce legatari Ac-AB. Aceasa este porjunes in care cele dow’ languri Hse ancorsazé ine cle prin pani dsuifurice cu formacea une? rinsctari dimerice. in fuctie de numarul de Dunti isuiturice gi pocitia acestora fata de punctel de inersectie se disting Subizetpurie IgGi, IgG2, 1gG3 si 1gG4 (ig. 32). fn plus, de zona balama ol G bok uss| [ass] [rss | [rss] () Gl 1gG2 G3. IgG4 | Fig 32. Siroctradeprinspia ag 6 pincpselesubizotpur66 Constantin Bar Alepinde intro msuré importants 94 durata de vist acestor molecule, hind fcusoseut fap ef Tote numieul de pani cisulfunce prezene aici gi duata de viata Ip exist o relate de invert proporionaiater cu eit nurnul de pang ste mai mare, cu atét reste susceptibiiatea acestor molecule In atacul lic ncimatc gi a reicalilor liberi de oxigen si eu att durata de vingh a avestor molecule ese mai mic; ssifl se explich de ce dine toate subiztiprile de IoC subelasa eu durata de via cen mai mict este 1g03. Laniarile wjoare sunt constiwite din aproximativ 214 aminoscizi, av 0 lungime medie de 60 A si 0 greutate moleculart in jur de 22 kDa, Ca gi lanqurile rele, larfurile L sunt ompanizate in buecle sau domenit dintre care unul est vacabil (VL) si dispus eae capatul NH2 ~ terminal, iar celalalt este constant (CL) st dispus catre eapatul COOH — terminal. In functie de anunite paicelantag sieuctrale, lanurile Ls impart in lanturt x, regisite fn structura 2 aproximativ 23 din IgG, si lamari A, are sunt mai rare (1/3. Din punct de vedere functional, molecaei de TeG i se disting dou zone Aistinte: Fab sau fragmentil de legore @ Ag-ului gi Fe sau fragmentul crisalizabil saa constant ee este responsabil de actnnilebiologce sle molecule Subsiructara Fab care este striet impliatd in recinoagteren Ag-ich este situsal combinativ pentru Ag. SCAg este 0 cavitate de dimensiuni reduse de 30/1046 A rerultath din plicatarares huclelor VH si VL, eure permite att acomedares Ag-ului, edt si sngajarea de legituri prin complementaritate cu acest. Plicaturarea care sth la baza forméri SCAg este realizata prin existena nor pan disulfuriceintacatenar; In nivel fiecici bucle exis tei sean Plicaturi (fig. 33,). Fig. 23.SurctuaSCAg solo] CDRI- insailveade contac paratop~ epiop sential de imunologie 7 iit punet de vedere functional, in cadrul buclelor VH/VL pot fi distinse dont categorif de seevente. © prim categorie 0 reprezinta secventele care partici direct la stabilrea de legitur ea Ag, ele find constitute din & ~ 12 aminoacizi gi, find siwate in vieful plicautlor protruzionea78 in interior savitii, stabilese legdturi prin complementartete cu acesta; de aceee, ele se numese regiuni determinunte ale comaplementavititi si se yoteaz8 cu CDR} ‘CDR2, CDRS (mergénd dinspre capatsl NH2 — edtre cel COOH terminal). 0 « ioua eetegorie reprezinti seeventele peptidice care nu participa direct Ta realizarea unor Jegituri cu Agctl, ele cansltuind ceea ce se mumeste .osatore” sau FR (framework region) Ansamblul celor gase CDR formeazd paratopul vate este constituit din acele secvenfe ale SCAg care angajes2’ legituri nemijlocite cu enitopul Proprietates fundamentalé 2 paratopului consti in faptul cd acesta angajeaz% oniaete unice cu epitopul, eu alte cuvinte legiturile Ac — Ag sunt strict specifice. Aceastd proprictate este conditional de natura si numeral aminoacizilor componenti ai CDR-urilor, edt si de pozitionarea in spatiu fiecireia din cele tei CDR (fanctie dependent de FR). Nomi si natura aminoscizilor component i CDR-urlor sant vatabile pentru cA aceste secvente Ja rindul lor, fac parce din structuri ev grade diferite de diversificare sau de Variabiltte, Gradul de divesificare sau de vatiaje a buclelor VL. este ins8 mai ‘mic, fntrctt la sinteza avestora partici un aur mai redus de pene, aceasta reflectinda-se printre altele gi in lungimes mai micd a CDR-urilor prevente fn ‘construe avestui domentu, Gradul de dtversilicare sau de varibilitate a buclelor VU este mai mare, inimedt Ia sinteza acestora particip un numar mai mare de ene, aceasta reflectindt-se pent alice itn ungimea mai mare a CDR-urlor din components lor. Aceste diferene strcturae se reflects pe plan functionel {in faptul c& dacd CDR}-3 apartindnd lanjuritor H sunt respansabile de specifisitatca legiturilor Ac-Ag, de CDRI-3 apaninand lantuilor L-depinde rai ales afnitatea acestor leghturi, Gratie acestor legdturi este asiguratd specificitates sau unicitates recuaoasterii Agus de cétre Ac, in sensul ca un singur SCAg este constrins si recunoascl o singurstructurd antigenic; de aici regula un antigen ~ un SCAg". Dar un tip unie de SCAg este prods de lire o singurd clon’ limfocitard B, deci regula poste fi extinsd la un Ag — un SCAg ~ 0 elon limfoeitaré B" Plicaturarea buclelor VHY/VL are thst doug efecte, fn primul rind, ea favorizeaza recumoasterea Ageic8, creind o siructar8 care, prin conformal sa spatial, este capabild si angajeze legituri specifice cu Agrul. In al doilea nd, aceastlplicaturaretransformé buclele VH si VL in determinant antigeniet Pentru cA prin varful buclelor sunt adusi in contiguitate sau proximitate aminoaeizi care pot crea pe ambele fee ale moleculelor miei secvente peptidice fie unice, fe rar intanite in organism, eare se por comporta din acest motiv c@ niste stricturi antigenice numite iditopi (1). Idiotopit pot fi localizati ie In interior, fie a exterioral SCAg, totalitaea lor formind ceca ce se numeste ‘ioups structure purtBtoare de astfl de 1d se numnese idiorop poritive $1 36 noteazd cu Ide.68 Constantin Batt Astfel structurat, SCAg are dout calitti fundamentale: este o structura de recunoastere Ay-it, dar, in acelagi timp, este o siructurd Ag-ied fn sine, ceca ce face ca in enumite cazued rdspunsul imun si nu fie un rispuns unie i, in functie de imunogenitatea noi structuri Ag-ice creat, si fie un raspuns repetiti. Acest Iuert este important pentru cé prin repetares rispunsului si pentru cl acesta se bazcazd pe complementaritatea legiturilor Ac ~ Ag, este posibil ca la tun moment dat si fie generat ,imaginea intera’” a Ag-ului, sub forma Ac ant-Id. Inet intre aceste structuri d+ si Ag existé ~ pan Ia o anumita limit = suficient de numeroase asemanari structurale sau aproape un mimetism, structurile Id+ sunt foarte implicate in reglarea spunsoluiimun vmoral, accast similitudine constituind de altfel si baza utiizinii acestora in scopuri terapeutice sub form de vaceinuri Fragmental constant al IgG, desi nu este implicat in recunoasterca Agcicl, este extrem de important functional, intracat el mediazi anamite fonctid biologice: printro secventS de 90 aminoaciai domeniul CH2 de la acest nivel fixind si activind componenta Clq, activea7’ cascada complementului pe calea clasic8, iar prin domeniul CH3 gG se pot ataga de membranele unor celtle mediind unele functii alc acestora. Legarca IgG la membrancle celulare nu se face prin contact direct, ci prin intermediu! nor receptor specializati in acest Scop care, datorittfaprului ci fixeaztt IgG prin capital lor Fe, se namese FeyR (receptorii pentru fragmentul constant al TgG), care in funetie de anunite particularity structurale si funetionale se impart in ei eategoti (Fig. 34). cella killer, PAIN = DCC eerste clue Fig. 34. Disrabuja si fueyie FofR (MD ~ macro, N ~ aetot Poleseronaciest, TAL -sincijiretabia, NK~celle ntl ule Ac dependent), Esenfial de imunotogie 6 FeyR1 sau CD64 suut revepiori de inaltd afinitate pentru IgG, ei ixdnd referential IgG si IgG3, foarte putin IgG4, neaviind in schimb nici o afinitate pentru 1gG2. Acesti receptori sunt distribuiti pe membranele monceitelor, macrofagelor, neutrofilelor si a celulelor K, Afiaji la suprafata mecrofagelor, ‘s:e3Hi receptor joac& un rol esential in captarea Ag-clor opsonizate prin IgG # endocitarca acestora, FeyRI de ta suprafaja neuttofilelor gi celalelor K sunt implicati in realizarea 2 ceca ce se numeste ADC si citotoxicitatea celular Ac-depondenti, proces prin care aceste celule aflate in imposiblitatea de a ‘endocita particule opsonizate intrucat diametrul acestora poate fi prea mare ta aport ca cel propria, ele sunt constrinse sé distrug’ extracelular aceste particule prin eliberarea ia mediul ambiant a echipamentului lor enzimatic. Spre éeoscbire be restul receplorilor, FeyRI sunt receptoti eu expresie membranard modulabil’, ce fiind crescuté mai ales sub actiunea IFNy. FoyRI sau CD32 sunt receptori de joasi afinitate pentru IgG si cu largé rispindire in organism, ei fiind exprimati pe membranele monoeitelor, macto- fagelor, neutrofitelor, bazofilelor, eozinofilelor, cat gi la nivelul sincitioteo- foblastului. FeyRU de pe membrauele celulelor fagocitare mediaz& cleurance-tl CIC, captarea si endocitarea Ag-elor epsonizate prin IgG, eat si procesul de ADCC. Acesti receptori au ca particularitate faptul c& afinitatea lor poate si creased sub influenta enzimélor proteolitice eliberare de eatre PMN, monocite, hmacrofage, ceea ce poate avea o anumiti contributie la cresterea eficiente, functionale a acestor celule in focarul inflamator sau antigenic FoyRIII sau CD16 sunt receptor de joask afinitate pentra IgG gi sui exprimati mai ales pe membranele celulelor NK si K, mediind funcgia de ADCC a acestora, Diversele subelase sau subizetipuri de [gC. in afara caracteristcilor generale Precemtate mai sus, se diferentiazé inte ele prin anumite particulartaqi. IgGl ‘ite subclasa IgG gredominantd, acesti Ac reprezentind 65% din total IgG. Acesti Ac activea7& intens cascada complementului pe calea clasic’ $i traverseaz& sincitiotrofoblasrul sub form’ de vezicule de pinocitoz’ contribuind sstfel 1a realizatea imunitigii pasive a nou-ndscutului, 1gG2 reprerintl in jur de 25% din totalul IgG si sunt Ac slab aetivatori ai complementului. 163 {otalizeazi aproximativ 7% din IgG si teprezinté subclasa cea imai activatoare de complement pe calea clasicd. IgG4 este o subclasé minoritart (3%) neactivatoare de complement, Anticorpii de tip IgG sunt Ac caracteristici rispansurilor imune umorale Secundare, care sunt rispunsuti ce sper la al doilea, la al treilea ... Ja al an” contact cu acelagi Ag dectansator Imunoglobs ele M (IgM) Anticorpit de tip 1gM se afl intro eoncentratie de 1.5 ~ 2 g/l si au o durata de viata care obisnuit au depiseste 10 cile. IgM sunt Ac forme pentamerice, adic sunt constiruiti din cine} unitayi ca siructar’ similard cele’ a IgG uniteprintr-o piesi de jonctiune, ansamblul for avand o greutete molecular de aproximativ 920 kDa, Spre deosebire de tanturile Hale IgG, cele ale IgM sunt constitute din cine! domenii ~ un domeniy variabil si patra constante, Acesti Ac reprecintd o prim’ linie de aptrare antibaeteriana §i antiviral, faté de care ‘au 0 acjiune aglutinanth. Anticorpii de tip IgM sunt, dintre toate categoriile de ‘Ac, eei mai activatori de complement (pe calea clasic&), fapt explieat in prinei- Pal prin acees ci ei sunt formati din cineé unititi si na una singurd ‘Anticorpii de tip IgM sunt Ac caracteristici rlspnnsurilor imune umorale rimare, acestea fiind raspunsuri ce upar la primul contact cv Ag-ul declanyator. Clasificarea rispunsurilor imune umorale Jn funetie de anumite ceractersticicalitative, dar i canstaive, rispunsurile inmune umorate se fmpart in: prima, ele find deslangate ln priml contact Ag-ic, Si Secundare, care apar 4a contacte vepetate eu acclasi Ag, IU primare se curacterizeard prin elaborarea de Ae de tip IgM entra ci ta primol contact cu Ag-ul declansator a cooperarea cv APC particips limafocitele THp care claboreazd 1L2 ce uu are efect asupra mecanisinvlui de comutare izotipicd,limfocitele B stimulate antigenic productnd de aceea IgM. Concentratile de HgM sunt doar modest crescule fntrucat la primul contact ci Agrul la cooperarea cu APC partcips clone limfocitare B si TH imature gi insuficiont expansionate, fy fire, Jututaliper ~ IgM este relay reas intrucat acest Ac au 0 dura de viaiSininsecd reds, iar susinerea fa timp a acestor ispunsur este timitath fntrucdt acestea au Ja bazd stimularea unor clone linifocitare imature si neexpansionate, RIU secundate se caracterizeazA prin elaborarea de Ae de tip IgG pentru & Ia contace repetate cu acelayi Ag. cooperatea eu APC: partcipl limfecite THD ce elaboreazi ILA care — spre deosebire de 11.2 ~ activeaz’ mecanismal de comutare izotpicy, rezulind astelinbibiia productici anticorpitor de ip gM ji simular celei de tip IgG. Spre deosebire de titrurile Ac de tip leM prods in cursul RIU primare,tittrile de IgG sunt foare erescute inricit Ia Contacte repetate cu acclasl Ag la cooperarea cu APC partcipt clone imfocitare B si TH2 ature, expansionate $i care sunt st celule cu memone. fn fine, darata hiper - IgG este langh intrucét acesti Ac an ei inssi o duratt de viet intrinsec’ erescut iar aceste réspunsuri avind la baz activarea unor clone B si TH cu memorie si expansionate, pot fi sustinute pe perioade de timp net mi lungi VII. RETROCONTROLUL RIU Joiatd e& cel mai important mecanism inplicat in retrocontotul in ativarea linfocitelor T supresoare care, Ix randal lor, ceprezint © clas celulad extrem de heterogen att din punct de vedere fenotipie, eit st functional, cele mai cunoscute etualmente find limfocitele TS Ag ~ specifice $i limfocitele TS idiotip specifice Linfocitele TS Ag — specifice sunt celule CD8+/CD28+ ce recunose doar Agcele prezentate pe membraneie APC in complex cu molectlele MHCI, find activate de clire D-AgS, care sintdetemninantiAgviel linia. In urma sural Jog le elebores nig factor pres (FS) ero structurd na este bine preciza®, dr cae inhib princpalele etape de cooperare celular RIU. Aceste eeite sunt Smplleate in retocanfolul stat eéspansulor morale, cat gi al eelor cellar. a Limfocitele IS idiotp specifice 4p marea lor majritate (60 ~ 65%) sunt celle CDR numa o mine tae (35 ~ 40%) sunt celle CD4s Aceste celule se mimes jdiotip specifce pont eX cle sunt activate rat recuncaser ~ prin receport lor de suprafaté ~ a pin Agyce @ unor receptor: pentru Ag, edict structure iioipce le acestora. Ele - inhib& RIU prin intermediul unce factor supresor, aumiti TSR, care. Serre eee provin din solubilizarea say clibe- ig 35,Cenpulrcxyonlpety Agar Tarca receptonutui Ag-ic de suprafati. TS idietip specitice La supratataacesor cele se aft un complex receptarial (fig, 35.) consiuit din Ui componente: reeptocul pentru Ap care are ¢ stictul Tglike gi eare. spre deosebire de receptoil Agee al altorlimfocite T, este staat in exclusivitate in fara celle ind ancorat la membrana acescia prin intermedia cetrlate dou riese reprezeniate deo molecsls MHCIE gio presi de jonctione J). Cx urmare 4 activané antigenice a limfocitlui YS rozult desolidarizarea moleculei MHCILE care, ulterior, este eatabolizatt si teceptoralui propriuzis care devenind titer, epta proprietati de TSE, adich de inhibitor al unor etape de cooperare celvlard implicate in deratrea RIU. Din punct de vedere fanctioral, dae a fertipic, tn earl limfoctelor TS 1a specitie se ditng rei subclase mai importante: LTS inductor (-TSD, care sunt cele C4 i care snhiba iocitele B puricipante tn cal secvenel den Constantin Bard activare, LTS transductorii (LITSt) care sunt celule CDB+, ele inbibaind cooperarea tre Timfoblastit TH gi limfoblastii B, si LTS efectorii (LSe) care sunt cetule CD$+ si care, ca si cele inductor, inhib limfocitele B stimulate antigenic Considerate in snsamblul lor, cele wei categoril de LYS au ea particularitate faptul ci nu activesza niciodaté singular sau independent ci, stimuKindu-se lreptat unele pe altele (LISI + LTSt > LTSe), constituie ceea ce se poate numjciscida T SUpresmat®) LTSi si LTSe sunt celule Ag ~ specifice, ele recunoscind B-AgB respectiv pattea haptenicl a Ag pentru cate concurs ex limfocitcle B, pe cénd cele wansductorit sunt singurelg Id = specifice) Cascada T supresoare este declangath tarziv, adic& molt dupa parcurgerea integrala a tuturor etapelor de cooperare celular implicate in RIU si dup’ declansarea productiei de Ac, functia acesteia fiind aceea de a inhiba secvenia de activare sau efectorie, In cursul acesicia, Ag este prezentat in complex cu moleculele MHCIL-A pe membrana APC non-B cde limlocitele TH, accstea recunosedndw-l dupi partea sa carrier, secundar acestei recunoasteri, limfocitele TH se activeazii, migreazi si se transform’ treptat fn limfoblasti TH cate urmeaz’ si coopereze cu limfoblastii B proveniti din limacitele B activate de eitre Ag (partea haptenic8) aflat in stare solubild. Pe misur ce secventa de activare se deruleazi, APC non-B elaboreazi si exprima pe membranele sale molecule MHCILE care, de data aceasta, prezinti acelasi Ag ~ dar orientat cu partea hhaptenicd ~ spre limfocitele T supresoare, primele care vin la cooperates celular cu APC find LTSi (fig. 36,. Acestea, recunoscind Ag, se activeari gi isi pun EQ moe Gy Wi, eg a u o < ABN ! q at|® 1@) =) Fig 36, Represontneschematicd a mo acrtage cells ‘Ffnctinare easendetT sypresoare (AMC ou — lend, LISI LTS, L1Se- infos TE indict. ransuctr efector, TS son Tsupiesot LBIB. LB THI lanblas) Esenjtal de imunotogie 73 fn libertate recepronul de suprafatl, acesta devenind astfel un TSF, are fiind primul eliberat se noteaza TSP. Acest factor supresor, ca orice TSF, are atit © functie inibitorie, e&r i una activatoare. TSF difuzenz’ in faueg organismal pao in momentul in care vine in contact cu Ag aflat in stare liber& si recunascéndu-l formeazi cu acesta complexe Ag ~ TSFI ccea ce echivaleazs cu dimainuarea cantitatii de Ag disponibil pentru ectivarea limfocitelor B, gradul stimulicii acestora diminudnd progresiv. TSF1, find insk si structur’ 1a gi comportindu-se ca un antigen (Ag’), stimuleazi urmatoarea categorie de LTS din cascada reprezeatatt de LTS care prezint pe membranele lor receptori ‘complementari pentru TSFI., In consecints, LTSt se setives2 gi isi solubilizeazs compicxul receptorial de suprafata, cx punerea in libertate a TSF2. TSF2 reprezinti ceea ce se nimeste copia sau imagines interns a Ag-ulu, intructt el este identic cu Ag la partea sa haptenic’, flind insi diferit de acesta in restul molecule, adic avand o alti parte carrier. Pe sceasté similitudine streturala se bazeazi de altel siactiumea inhibitoie a TSF2: avand aceeasi pate haptenic, ‘TSF2 este preluat de ctire limfocitele B in calitate de Ag caze, actvinds-se, se transformé in limfoblasti B ce urmeazd sh coopereze cu limfoblastii TH. ‘Cooperares inst inceteaz’ s8 mai aiDa loc intrucat limfoblagtilor TH le este Prezentaté o alt8 parte carrier decat sont ei capabili ei si recunoascl; ca atare ‘nceteazi cooperarea cognitiv’ si noncognitiv’ dintre cele doui categorii de limfoblasti, limfoblastii B nu se mai transform& in plasmocite, iar acestea inceteaza s mai product Ac. TSF2, ca si TSFI, este o structura Ids care, compartandu-se ca im antigen (AG"), astiveaza ultimele limfocite din cascada reprezentate de cltre LTSe, care prezints receptori complementan pentru TSE2. {in consecimt, L-TSe netivnda-se pun Sn libertate receptor lor antigenic care devine astfel TSP3, acesta avand 0 acfiume foarte asemipitoare TSF, adic& recunosend partea haplenic a Ag-uluj formeazi cu acesta complexe TSF3 ~ Ag care, pe miisurd ce se constituie, conduc la setiderea cantititii de Ag Aisponibit pentru activarea limfocitelor B. Considerate in ansambll lor, cele dou’ secvente - de activare si de retrocontrol ~ ale RIV, prezintS dovi trisituri purticulare: sunt decelate fn ‘imp si sunt echilibrate functional, Dectlarea in timp se datoresz% faptului ck APC non-B eleboreazi cele dows varietati de molecule MHCII in etape succesive (fig. 37a.) primele sintetizate si expase sunt moleculele MACH-A, rerultand declansarea secventei de activare, ulterior fiind elaborate doar moleculele MHCILE, ceea ce face posibild stimularea celulelor participante fn secventa de retrocontrol, Echilibral functional dintre cele dou& secvente se datoreaza faptului c8 APC non-B prezinta in Fiecare din cele dovt secvenge cantilati egale de Ag, la aceasti stimulate rispund in num egal atét LTH, cal 51 LTSi (fig. 37b,) si, In Fine, inte cantitatea de Ag utiizaté ip cursul RIU si ceu de TSF2 sau de copie intern a Ag (fig. 37.) existl o relatie de echivalentt (Ag in calitate de original este utilizat pentru declangarea RIV, jar TSE? in calitate de copie a Ag este utilizat pentru frenares sau limitarca acentuia). |74 Constantin Bai IX. SISTEMUL COMPLEMENTULUL Defingie — generalitigi Complemental este un sistem multienzimutic format din 25 ~ 30 de ‘componente care in cadrul RIV joact rolul unui mecanism efector suxiliar ce in deplineste douit functii majore: definitiveazi actiunes anticorpilor asupra Ag-elor gi realizeazd o recuncastere imunologie nespecificd a structurilor nonself Cele dows pot fi indeplinite fie ca funcyii separate, fie ca fume intricate, TF Definitivarea acHunii amticorpilor asupra Ag de cftre complement este un ae aspect de important fundamentala intrucat functia anticorpilor este doar aceea de a recunoaste Ag declansaioar, fled insh ca aceasta recunoaglere sf aibé un fect decisiv asupra Ag. Prin efectdecisiv tcbuic intelese dout\ aspecte: distrugerea 7 Ag declansatoare ce este necesar? mai ales in cxzul Ag custructarl complex’ ca 1 Agsele corpusculate si Indepirtarea Ag-elor declangatoare ce este posibilé mai ales in cazul Ag-elor cu strcturé simpli ca Ag-ele solbile Disirugerea Ag-elor corpuseulate ‘este rezultnul unei recunoasteriantgenice \\ #* Aecanontre specifice exeritate prin Ac si neces in yf Imonoepet mo crite preven yi sctvares comple. KEYS | pied mentula (Hg, 38). Realizarea aces efec ecisiv presupune parcorgerea enmitoa- felor etape de principiu: Ageorpusculate 3 (acter, vinwi, mic pare, cele somatice Rad mac Aevenite aniigenie), prezente in hichidele —, ets invert, exprim pe supaiae lor diversi | ME Dag canformrjonali cae sunt reeanoseu ‘hiro prima eta de ctr inunoglobulinele 7 <3 cia M, respeetiv G, prezente local "Aeeasth tecunoagtere se vealizenns FE-3-Ditrugeren Ag compusceae prin caparul Fab al 1gG sau IM care angujeaza legituri cu steucturile Ag-ice de suprafata, 0 con 4 acesteia reprezentind.o aparitia unor modifies ‘conformafionale care se transmit dinspre capitul Fab edtre cel Fe eu exterio~ Fiaarea sitasulul activator de complement al westor imunoglobuline. fn consecinga, rezulia stimularea componente’ Clq ceea ce se soldeaza cu declangareu cuscadei clasice a complementului, In finele clreia se Formesz MAC sau complexul de atac al membranelor care, inserinda-se in membrana sub forma unor structuri twhuliforie, prin alterarea gradientelor ionice de 0 parte si alts # membronei, conitibuie la liza osmouicd a celulei pe suprafata clteia s-a depozitat yi activat complement Fig 37. Macao desals limp sccvenei dewstvte de renyeoos eho fnebona nmoticd16 Constantin Bars Tndepiravea Agcelor solubile este un alt efect decisiy care neces pariciparea complementobi. La Finele RIU normal, Ac recaltat difzexzd in inweg organism, venind in cele din utma fn contact cu Ag declansator indiferent de lovaizarea acestvia, Ca urmare a recunoasterii Ag specifce care are loc, se formeaz’ complexe imune (CD care, avand dunensiuni mai ¢ fia organizate ca un fel de pase sa niivoade",fixearS in ochiuri diverse elemente solubite printre care componenta C3b generat prin funtia continua si a un nivel scSzut de activitate & ea alesne 4 cumplemeatulai. Find incdreate cu C3b, Cl pot fi indepartae prin dowd rmecanisine in functie de locul forms lor si respectiv de locul pitranderii Ax in organism. Dac Ag a patruns direct inwatisular si CI aici s-au format, ele po f indepirtate de catre macrofagele rezidente cute dispun din abundenta pe rembranele lor de CR (receptor pentru complement). Dac Ag-ol a patruns Giroct in circulate iar C1 sii sau formal, ele sunt fixate sau atagae in-0 prim’ ‘tap pe memnbraneleeritrecitelor.acesea expiant CR pe membrance lor, pena ca ulterior sub aceasta formi fie transporte la SRE din spin sau ganglion nde sunt prelate si distrse de citee macrofagele de la acest nivel. Prin dsingerea Cl de ce macrofagete rezidente sau din SRE se ealzeacd si disuugerea Ag cave int in consitutia acestora. ‘A dou functie major’ a complementului o reprezinti recunoasteres iimunologic aespecified a structuilor nonself. Aceasta functie se hazeazl pe proprietatea compenentei C3b de a se atasa de membranele celulare in mod Selectv, adice dependent de natura acestora. Componenta Cab se deporiteazA rnumai pe membranele noncelf intrucat acestea, spre deosebize de cele self, md Sunt protejateanticomplement. Deoarece membranele rons surt prin definite structuri antigenice, aceasth dapozitare echivalewz’ cu 0 recune! logie nespecilie’ (fig. 39). Fig 39, Reconeaere mmole aespeciics (a) exlza8 de ce complement ste exert pea ierea RIO, nting ce Ueclasarea ei cnsce ()seeundarvecunoater ntigenie specific ee Jemporanh pe fnstiarea cesta soldat cu dsugerea tigen declagatr, sential de imunologie 7 Fanctia de ansamly a sstemului complemental prezintt ptr caracte ristei generale Tn primal rand, complementalfuletinsea® pe prineipiolcacads. fn medile lichiiene ecae actor al complement se at sub foot de enim inactvk Sau de simogen; acest, 0 da activa Inivo etapl anterioars ete convert cazima activa care actioneazi asupra altui zimogen cu activarea enzimei Coen, in 3 acon sua al ope nal ovlea rind, conversia zimogenalss in enzima activa se Tace prin protcoliza limitati, proces in urma carvia rezuiti dou’ fragmente: un fragment fic care se noearl convention eu va” sun fragment mare nota cu 3" ere tn cadrul teaetilor complementules poate functiona ea enrimd sau cofacior (fixator pe membrana celular’ a unui alt factor). inal wreliea rind, cea mai mare parte 2 reatilor complementaiui se desftigoar’ pe suprafata membranelor celulare acceptoare de complement. In timp ce fagmenicle mii (a) rian fn faz uid ingepinind sau no anumite functii biologice (vasodilatatie, cresterea permeabilititii capilare, chemoatractia fi ostivaealeucocitart et), Haginencle art) s€-depoaiteszs pe meratra hele celulare, unde ptin depuneri succerive formeazd complexe mecromale- Colave, constitutes scestoa se marcheacH sau se stbolizeazA prin Wasarea nei lini orzantale deasupra comporenelor complexului constuit nal prea rand, este de renfonat oo parte din reacile complement se destjoar pin comuutreaspecfcna enaimatice, prin modiftaes speci Sit de substatgeeleagiengime actocesz’ ssupra anor nol zimogeni, cea tsigurd contnetatea reactor din cascada complementelyi (He. 40). Xe whe 4 HOS, tia (x XbYb XDYbZb Fig. 40. Reprevetore schematic a rnp de netomat ssemsl complement Schema scene nos act ncaa rdetin ts pen carlo limit Binopnt QZ). Comideind octet eve eis seer eh Seca de {Sbotot ea urmie dite! acto) Voces ce parte acestiasd sliver simogent te itd Ssigualcaratigaeazilorcomplenenisgforines complex iimolecur VBEt d Constantin Bas Considerat fn ansamblu, sistemul complementului se aseamand inir-o ‘anumit misurd cu cel al coagulitii in sensul c& existé doud cai distinete ce au © secventi comuna. Evenimentu! central al cascedsi complementului este reprezentat de conversia sub actiumea C3 ~ convertazelor & zimogemului C3 in (C3b, eceste enzime find generate pe ambele cli. Calea clasic v Coniplementului are o functionalitate episodici fiind declansatd de prezenta de complexe inne atasate membranclor celulare; ea este 0 achizitie filogenetic’ de dat recenta. Calea alter’, spre deosebire de cea clasicd, are o functionalitate continu si de intensitate scizur’, Ea se amplific drept urmare a prezeniel unor membrane Celolare activatoare (bucteriene, virule, paruriti etc.) care, permiténd depozitarea pe suprafata lor a factorilor complementului, permit implicit si derularea eacjilor acestuia la nivelul Jor; aceasté cale este 0 achizitie flogenetict de dati mai veche (fig. 41). Calea Clasick aris [=] I €5, C6, C7, C8, ‘MAC Fig. 41 Reretetareschemtia stemutu comsleamentlah,Activarcu i csice cele ler, ‘etise resizer prin necanisteeiferite, sesokders ev penersca}-converaze care tan, aesivearazimogenul 3 in C4 event con l extcaele completa ft Find ee ‘vot see vena enmialf eu constures pe membesle ints «comple de a | metre aac, Esenfial de imunologie 79 Factorii cdii cla: ¢ a complementului fn funotie de roll indeplinit in cursul diverselor react ale cai claice, factor participant la acestea pot fi clsiicai fn factri declansatori (Cia), factor] atagabili membranelor sau cofactri (C3, C), factor enzimatici (Clr, Cls, C2, CB) 4 fetortcizetoxiei (C9). Complexul CL CCl este un complex tinmolecular de 750 KDa consti din tei componente ~ C1q, sau componenta de recunoastere a complementului, Clr si Cls cate sunt scrinesteraze (fig. 4 Cig, care este componenta central a complexului Cl, este 0 gammaglobuling termolabil cu sgreutate moleculuré de aproximatiy 400 Da s se ail fnt-o concentric de 70 pgiml. Factorul Clq este compus din 6 subunititi identice, 7 asamblate faire ele dou cfte d6us cu formarea a trei unititi identice [coon ] fntre ele si care in spatia adopt profilulliteret Y_ © singues subuni- late (din cole sase) este constituiti Fig. a2, Representte schemata componente Ci din tei Tenturi notate cu A, B,C savderectroavereseomplemenitl ‘care citre capitul lor NH2 ~ terminal adopti 0 configurutie colagenie’, iar ‘etre capatul C ~ tetminat et o structur& globuloast; prin cele dou capete lanuurile A, B si C fndeplinese functi tai diferite, Pria capital COOH ~ term ral aceste lanturi angajeuzi contaete cu domeniile activatoare de complement ale imunoglobulinelor ce intr in constitutia complexelor imune membranare (Climb). Secundar asamblirii Clg ta Clmb, Clq suferd modificlti conformationale care se transmit dinspre eapltul C= terminal chive cel N= terminal, ceea ce se soldeazs cu exteriorizarea wnei secvente de aminoaciai capabild s8 fixeze si ulterior s& activeze componenta Clr care, fiind 0 setinesterazi, Tixeazi si activenz’ componenta Cis, ee este principala Serinesterazi 2 complexului Cl i de activares clreia depinde declangarea chi Clasice a complementulai, Componenta Cls activart, aetioneaza in dout etape succesive clivind ~ gi in felul acesta aetivand ~ factarit C4 si C2, Componenta C2 Componenta C2 este consttuitd dint-un singur lant peptic si este fxatt pe meinbrana tinti de catre C4 care asifel indeplineste functia de cofactor pentru C2; secundar fixarii sale de edtre C4, C2 este clivat de cite CIs, C280 Constantin Bart reprezint& partea enzimatici a C3 ~ convertazei gi a C5 - convertezei edit clasice a complementului, enzima C2 modificindu-si specificitatea de substrat prin aditia C3b (fraginentul mare rezulta din clivarea zimogennlii C3) la C3 ~ convertazi. Aceasti comutare a specifictatii de substrat este esenfialS penteu asiguratea continuititii clii clasice a complementului care astfel va evolua ceire generarea complexului de atac al membranei si distrugerea acestela, Componensa C3 3 este componenta central a complementului, ea uctivind pe ambele ii si aflindu-se in raport de restul fuetorilor in concentratile cele mai mati (5 ~ 1,5 mg/ml) Zimogentl C3 arc o grevtate moleculard de aproximativ 185 kDa si este consttuit din dowd Janjuri notate cu & (110 kDa) si B (75 kDa) asamblate intre ele prin punti disulfurice. Lantul a are ca principal partculartste structarala faptul c& undeva cise capatul C - terminal prezintd un buzunar hidrofob care fealizeaz& o internalizare relativi a unei legituri interve tiolesterice formatt ine cisteina din poritia 988 si ghutamina din pozitia 900; este important de subliniat ef deschiderea sav gura buzunaralu) hidrofob este largts Luntul prezinti 0 secvent de aminoacizi capabilé si fixeze sau sf ulageze 2imogenul CS pontre care C3 funetioneazit ca un cofactor. Zimogenul C3 poate fi activat prin dow mecanisme: prin mecanism enzimatic, ccea ce permite tactorului C3 si activeze in ambele cai ale complementului, si prin mecanism nonenzimatic, prin care C3 este iraplicat strict in reacie eaitalteme a complementulu Activarea enzimatici are loc sub actiunea C3 ~ convertazei care clivenzs lanjul a undeva edtre capatul shu NH2 ~ terminal, fn urme actiunii acesteia rezult§ un mie fragment notat cis C}a (9kDa) cate rimne in fart uid gi care exercitt efecte de anafilsioxini (vasouialati, cresterea permeabilitt eapilre, efeet chemoatractant si activator pentru leucocite) $i un fragment mare notat eu C3b, care este constituit din cea mai mave parte a lanjlui o, Tantul B inte gral §i puntile disulfurice. Fragmentul C3h o dati generat nu rimane in fazd Aluida, el avand o remarcabil& tendints de a se ataga de membranele celulare acceploure de complement. Aceastd depozitare se realizeazh prin jatermedial legiturii tiolesterice interme care are un pronuntat caracter electronofil {acceptoare de electroni), fa urma clivérii lantuiui a de cde C3 - convertaze, ef suferdi modificasi conformavionale care se tansmit din aproape in aproupe lure eapatul C — terminal, respect edtre huzunarul hidrofob care, relaxdndu-se, exteriovizeazd gruparea tiolestericd. ceea ce face posihilé angajarea de legituri {nee aceasta fi grupirite nucleofile (NH2 si OH) ale membranelor acceptoare de complement. Depozitanca componentei C3b pe membrunele nonself conduce Ja epsonizaren acestora, dar si la recunoasterea lor imvnologie nespecificd (Bg. 439. Esenfial de imunologie 81 Core] - on fig 4. Scherma erie acti de prio afta C2, ate ema canal ponte ecmoageatimunologice pete nate volf(b-weabrad). Aciivarea nonenzimatict a C3 se realizewcd de citre moleculele de apa «are, pltranznd Tent dar continoa fn buzunarl hidrofob, reacioneazd perma rent cu pruparea tiolestric8, Aceasta este desfieutk in grapasi SH si COOH. Ruperea legituri tiolesterice se soldeaza cu aparitia unor modificiri conformatianae in lanul «care wansitindu-se dinypre capital COOH cite cel Nil2 ~ terminal contribuie la extetorizarea unei seevente de aminoacici capabild si fixeze sau 84 atajeze factorul ¥ cu deslansarea cascadci complementului pe calea alterna. Intcdt moteculele de api patrand in permanenté dar lent in acest buzanar hidrofob, rezlté ¢ prin ada contiull 2 factorulai B, esleaalternt a complementulut este meninuté coninay in stare de funeyionare dar ia un nivel de activate redus Componenta C4 ‘Componenta C4 a complementului se afld intr-o concentratie de 400 — 500 jig/ti, are o greutate moleculari de aproximativ 200 kDs 51 este i aeer C4 aetna prin Cle, Shem vivealbuaiealu hon cari ar desc eae ie, Fig. 44, Regrezentare schematic accent wu erences82 Constantin Bari consttui din tei lanturé notate cu «(90 kDa), B (80 kDa) si (30 kD. legate inte ele prin punti disulfurice. Lanqul care ca principala particularitate siructaralé faptul c& prezinté undeva clire capital siu C-terminal un buzunar hidrofob care, spre deosebire de cel al componentei C3, realizeaz’ o internalizare morcatt a wuei legituri tiolesterice imeme ca urmare a fuptului ch deschiderea sau gura sa este foarte reduss, Lanwul Beste element struc- ‘ral, iar lanul y este important intrucat prezint fn structura sa o secventa de aminoacizi ev rol in fixarea saw atagarea componentei C2 fui de care C4 ate functie de cofactor (Fig. 44.) Desi asemfnitor factorului C3, C4 dispune de un buzunar hidrofb si de aceeasi grupare tiolestcrie8; C4 mu poate fi activat decdt enzimatic, hidroliza grupttii tiolesterice de eitre moleculele de H,O fiind imposibil de realizat at flind deschiderea extrem de redus® a buzunarului care nu permite accesul acestora aici, Activates enzimaticd este rezultatl clivlrit lantului at undeve capitul siu NH2 — terminal sub acfiunea Cls (scrinesterazd) cu generarea mie fragment notat cu C4a care raemine fn fazi fluid gi un fragment mare notat cu Cab constitvit din restul lantalui , lantal B, lang si puntile disutfurice iotegre. Ca si C3b, C4b are aceeasi pronunatd tending de a se atasa membranelor celvlare. In urma eivarit lantulai a, acesta suferd modificti conformationale care transmiténdusse citre capitul COOH — ter- ‘minal conduc la relaxarea buztnarului hidrofob cu exteriorizarea gruparii Uiolesierice care fiind electronofilé angajeazi Iegituri eu grupitite nucleofile NH2 din constitutia proteinelor si cele OH din siructura glucidelor membranare Factorii din seevenga terminali Factorul C5 este initiatorul genersrii complexului de atae al membranelor (MAC) si este constituit din doui lantuti polipeptidce. Acest factor este clivat Sub actiunea C5 = convertazei dup ce acesta 2 fost atagat intr-o primi etapa la lanqul B al C3b oe inted in consttutia enzime, Factorul C6 este format dintr-un singur lant peptidic si este un element cconsttutiv al MAC. Factorul C7 este cousticuit dinte-un singur lant peptidie, este un element component al MAC gi, prin proprietitile sale lipofile, contribuie Ta localizaree MAC la nivelol membranei gint Factonal C8 este format din trei lanturi peptiice, este un clement constitutiv al MAC gi are functie de polimeraza, Faciorul C9 este elementul central al MAC. El este constituit dintr-un Singur lant gi are cx particularitate Faptul c& in fa2d fluid adopt configuratia tunei plicufe; sub actiunen polimerazei C8, C9 se asambleuzd in prezenta ‘onilor de Ca cu formarea unor steucturi tubuliforme cate, inserandu-se fn ‘membrana tint8, © pesforea7’ cu crearea unor comuniviri intre inediul ex- tern gi cel intern celular, eeea ce conduce la liza osmoticX a celei tint Esenfial de imunologie 83 ‘Bapele cai clasice a complementului Jn deatarca ci, celea cased compleatenutlparcurge tei etpe distinct generarea C3 ~ convertazei, generazen C3 ~ convertaei i generarea MAC Generarea C3 ~ convertazei Generarea C3 — convertazei este prima ctopl a eXii clasice, declansarea ei vind anumite particuariati, de indeplinirea sau nu a acestora depinzind in Ultima instants fisienta acestetatape si chiar a integié ei fn ansambll ci Generarea C3 ~ convenazei este stimolatt de prezenta de complexe imune atasate menibranetor celulare, Antigenele care inte in componenta acestora or fi Ax constitutive, adic fac pare integranta die stuctara membrane celulse, sau Ag ataate, aga cnm este cazu haptenelor, Anticorpii din componenta complexelor imune pot fi de tip IgM tn cazul in care caseada complementului este declansat fn cad uni RIU primar sau de tip IgG in eazul fn care cascada complementuiui este declansaci in cadrul unui RIV secundar. Cele mai activatoare de complement sunt complexele imume cafe au in components lor Ac de tip 1pM, acestia find anticorpi forme pentamerice care contin deci vn numir moit mai mare de sitsuri ativatoare de complement. Anticorpii de tip Tg0, deyi sunt 4i ei aetivatori de complement, au totusi 0 Sapacitate stimulaioare mal redusa gi varabila de la clasé In elas sau de Ta izotip la izotip de IgG. Renal deci exis o annmit& ierurhie a eomplexelor irwune fn eeea ce privestecapacitatea lor de a declanga cascada complement, capacitae vatiabila ce este dependent in ultima instant de tipul de Ac contiaut IgM > IgG3 > IgG1 > 1g02 > 1g04 Complexele imune, indiferent de componente lor imunoglobulinie’, declansea78 cascada complementului pe ealea clasie, implicit gi prima ei etapt prin ectivarea componentei Clq sau componeniel de recunoastere, Concitia ioinimi a activin Cig este ca micaro singurk unitate din cele tei consttuente sf fie stimoiatt. O singurd unitate de Cig poste fi stimulaté de o singura smolecull de complex iniun dsc acesta are in eonstituia sa Ac de tip IgM sau de dou molecule de complexe imune dack acestea au fn constitpia lor Ac de Lip IgG. De sici se mai poate deduce e& pentri a activa complementul, complexcle imune formate dio Ag si IgG tebuie si uibé o densitate mare pe membrana tint De principin, activarea eascadei clasice a complement este iniiats secunder reeunoasterii diverselor antigene memibranace de etre Ac de tp 1eM saw IgG. Acessti recunoasterea se realizeazd prin situsol combinativ pentru ‘Ag situt ta nivel Fab si se soldeazX,printre altele, cu spattia nor modifica confofmationale in lanturile H ale imenoglobulinelor eave, wansmitandu-se 1) 04. Precizati care din celulele participante I RIU sunt activate de parte haptenicd « antigenului aflat in stare solubil 4, limfocitele T; « limfocitele B; bi. limfoblastii T; 4. limfoblagti B, 7 m=1 95. in eadtol nora din etapele RIU desfagurat intrasplenie, are loe migrarea iverselor celule dint arie to alts san in cadrul aceiiasi ai, ceca ce permite Sabilitea de contacte inte ele si cooperarea lor. Precizati care considerati cl Ste corespondenta corecié in exemplal de mai jos 2. APC non-B; 1. migreez3 in cadrulariilor bursodependente; 1. Timfoblagi 7; 2. migreaz3 citrearite busodependent; © limfoblati B: 3. migreaza citre arile timodependenie. 96, In eadrut RIU hirnfocitele B afate in diverse stad de activare fudeplinese ‘oate funeyiile mentionate mai jos cu except 4 capteazi Ag-ele; © prezintd Agele limfoblastilor T b prezinté Ag-ele limfuvitelor Td. devin celule producdtoare de Ac. (R=) 97. Precizati cate ditre celulcle pasticipame 1a RIU sunt stimulate antigenic de cite ambele cstegorii de APC (non-B/B) a limfocitele B;—b,ltaocitele T: ©. ambele; d. nici unete, ® j96 Constantin Bari 98, Conperaea cognitvs APC ~ LTH in cada! RIV ate Toc In 2. paracoricas ganglionark;¢, PALS ested a spline, 8. Gontesal ganglionar; @. PALS intern a sph >) 99. Analizati ew atentie schems de mai jos care reprezinta conperarea cognitiva APC ~ LTH si precizayi care din cele indicate Ta punctele a, b,c d e sunt resite hnaptena Serer R>0 100. Analizati schema de mai jos care ceprezint& cooperarea coguitiva si noncognitive diate APC si limfocitul TH: precizati care considerati o& este ordinea in care se succed eveniinentele notate cv a b, & d, &, f “Contacte Ag —apecifice > Costimulare prin nana | SS taesteritNsecet [7 Stimtare aici rie sL2—Coas_| ig 7 101, Subclascle de timfocite T helper diferd intre ele din punctul de vedere al: 4 expresiei fenotipice; _c. interleukinelor produse ». aspectului morfologic: R=) 102, Stabilti care este corespondenja corecti intre subelasele de fimfocite TH si seturile de interleukine elaborate: a. limfocit THp; 1 114, 115, 16; . b. Timfocit THI; 2, 112, TEN, ©, imfocit TH2; 3.112 103. La primul contact cu Ag-ul declansator Ia cooperarea ca APC, dintre toate limfocitele TH participa a LTH: bLTHO; eLTH 4. LTH Ren 104. Diferentierea LTHO in LITHI sau LTH2 depinde in mod critie de: a, natura Ag-ului . prezenia sau absen{a limfocitetor B la cooperarea celular ©. fenomenul de excludere reciproca: 4. primele dout rispunsuri; ©. ultimile douit rispunsuriz 1. toate cispunsurile (R= 1) 105, Limfocitele TH1 in cadvul diverselor rasponsuri imune indeplinese urmitoarele functii: a.elaborear IL2, IF'Ng, TNF: , amplificS cspunsurife imane umorate; in timpul cooperirii celulare stimuleze3 prin IL4 APC cu cate se afld in contact; .elaboreaztt IL4, ILS, 1L6; ©. amplifici s&spunsurite imune cehulare; £ in tinpul coopera celular stimoleazi prin IPNg APC ca care se afl tn contact. on 106. Fenomenul de excludere reciproci se bazeazi pe actiunca: @ 1L10 produsa de catre LTH2 de a initiba transformarea LTHO in LTH; b. IFNg produs de catre LTH2 de a inhiba diferentierea LTHO in LTHI: ¢. IFNg produs de catre LTH de a inhiba diferentierea THO in LTH2s 6 ILO produsi de citre LTHI de a insiba tansformarca LTHO tn LTH, (R>1 107. JL2 este simétizatt de cétre a, LTHO, LTH, LTH; b LTHp, LITHO, LTHT; os. LTHp, LTHO, LTH. (R=1) 108, 2 este sintetiz 4, stimalate antigeni de citre diversele limfocite TH, dacii aceste sunt '. stimulate prin IL1;—, stimutate prin 1L6, (>)a Constantin Bari Esenfial de imunologie ” 109, Stimularea timfocitelor prin 1L2: scare efect sinergic cv cea rezultaté dia stimuleres acestora pe calea TC 'b are efect antagonic stimulirii pe calex TCR, fare un efect ce nu are nici un fel de legiturd eu uctivarea acestora pe calea TCR. @=n 110, IL2 produst fn timpul cooperdrii celulare de cétre: 4 LTH stimulewzt rispunsurile imane celular, b, LTHp stimuleaz4 raspunsurile imune umorale secundare; ©. LTHO activeaz’ rispunsurile imune morale primare;, a LTHp activesza rispunsurile imuge omorale primare; LTHO stimaleazs spunsurile imune umorale secundere @>1 111, Stabiliti care este corespondenta caret ine tipurile de Hg etectele lo: 2.112; 1 stimuleaza RIU destigurate la nivelul mncosseor i activeaz b. ILA; mecanisnal de comutare iztipca (switch) ce eresere sinter CMS: de IgA: 2. stimuleazit RIU secundare si activeazi mecanismul de (switch) cn ereserea sintezei de IgG: 3. mt activeszA mecanismul de comutare izotpic. 112, Analizaicuatenie schema de msi jos care reprezintd cooperareacognitivs si noncognitiva dintrelimfoblastul TH si limfoblastl Br precizati care din purezele notte cu a, , 6 d sie considera c& sunt gresite: a Ael 2 inte vine Tat Activare |: cognitivs R>1) Capitolul Vit 113, Dintce toate tipurile de IgG subizotipul care se curacterizewz’ prin durate de viaiS cea mai scurtl este a. IgGl; be 1g62; 6.1564, R=) 114, Stabiliti care este corespondenta corecti éntre subclasele de IgG prezentate sf capacitates acestora de 2 activa cascada complementului: a IgGl; J. activeazd slab complementul pe calea clasic&s b. 1x02; 2 activeazt cel mai intens cascada coplementului pe calea elasict © 1gG3: 3. nu activeaz’ complementul; @IgG4; 4. activear’ moderat completmentul pe calea clasied, 115. FeyRI sunt receptori care fixear’ sau alageaz’ predominant a. IgG) si IgG © IgGl $i IgG; b. IgG §i 1gG2; 4. IgGI § IeGe R=) 116, Dintre cele tei categorii de receptori pentru IgG cei care sunt receptori de inalel afinitate sunt: 2. Foi; b. FoR; cReyRIL R=) 17, Dinte FoR osi care sunt exprimati predominant pe membrane ceieloe NK i K sunt 2, FoR; b. FORM; & PoyRIM, men 118, Dinure toate categoriile de FeyR cei a chror expresie este crescut’ sub actiunea IENy sunt: a. FoR: b. Fey; FeyRMT Rev 119. Ac de tip IgM prezint8 urmitomrele caracteristic sunt Ac forme pentamerice: au Tanturi H constinute din 5 domenii; sunt slab activatori de complement; au lanquri H formate din 4 domeni: sunt cei mai activatoci de complement, sunt Ae aglutinant nu sunt AC aglutinanti (R> 1) 120, Paratopul poate fi defnit a find substractura din siusul combinativ pen Ag care: 2. este consttuit din totaitatea CDR ~ urilor prezente fn componenja VH si VL: b. este constituit din acele secvente de aminoacizi situate in varfurile plicaturitor buclelor VH si VL; «. este constitut din acele secvente care sunt simate la distant de contactal cu Agel; 4. este constituit din acele secvente de aminoacizi apartindnd zonei FR (framework region) a situsului combinativ pentru Ag, care sunt impli- cate in sizblirea de contacte cv acests; ¢. este responsabil de stabliren de legituri cu epitopul. (>)a Constantin Bard 121, Tdiotopii sunt: ‘a detertsinanti antigenici conformationalis b, determinant: antigenici liniaris ©. structuri Ag ~ ice si anume sun. epitopi. R=) ach eeea ce se numeste 4m general 122. Dintre urmitorii Ac, cei care tes Jmaginea interna a Ag-ului sunt a. Ac Ide: b. Ac anti ~ Ids Ac anti ~ anti-Id. R 123, Situsal combinativ pentru Ag ess: fa. 0 structuri de recunoasterea antigenic, bo strueturd antigenic’ in sine: ¢. implica {8 angajaree de legituti cu parstopul; 4. implicat fn angajarea de Fehr cu epitopul @>D 124 fn cursul tspunsurior imane primare se elaboreazl Ac de tip IgM pentru ci: 'a, a primal contact cu Ag-ul la cooperarea cu APC participa LHI care produc TL2; b.la cooperaren cw APC participt LTH care prose IL care nua mecanismul de comutare iztipick sau de switch; ta primal contact ct: Ag-ul la cooperates cu APC: partcipt LTHp, >) 125, fn carsul espunsurilor immune umorale primare cresterea doar moderaté a concentrais Ac-ilor de tip IgM i pe intervale relatv scurte, se explick prin ‘a. participarea Ia cooperares cu APC a unui numir redus de clone LTH si By b partcipavea la cooperatea cu APC a unor clone LTH si B imature si neexpansionate; e. durata scurtd de vit’ 8 Ac-ilor de tip IgM: é.capacitatea redush de stimulate a productiei de IgM de citre IL2 in compari cu cea pe care o are ILA: ce. imatoritatea APC aflate le primul coatact eu Aga > 126. in cursui raspunsurilor imune umorale secundare se elaboreaz’ Ac de tip IgG pentra ck: a, la prtnal contact cu Ag-ul cit sila urmitoarele, la cooperarea eu APC participi LTH2 care produc IL capable s& ativeze mecanismul de switch b. la cooperarea celular care sti a baza acestor réspunsari participa LTH2 care elaboreazt 1L4; la stimuliti Ag-ice repetitive la care panicrps si LB Ag ~ speeifice este mult favorizaté maturatia LYHp citre LTHO, respeetiv citre LTH2 (R> 127. fn cursul rasponsurilor imune umorale secundare eresterea promunjats a concentrate Ac ~ lor de tip IgG si pe intervale de timp longi, se explick ‘© participarea la cooperarea celslara a unor clone LTH gi B mature si expansionate Esential de imnologie ‘. purtciparea la cooperarea cu APC: a unui numr creseut de clone LTH si Bs c.durata lung de viath a acestor Ac: 4. capacitatea mai mare de stimulare a productiei de de [gG de e&tre ILA prin comparajie cv cea a TL; ©. maturatiei funciionale @ APC dobinditi ca urmare a aumeroaselor lor contacte cu Ag-ul declangator sau alte tipuri diferte, Rey Capitolul VILE 128. Limfocitele TS Agspecifice implicate in retioconuolul RIU sunt celule care prezint urniztoarele caracteristici 2. sunt celule CD8+/CD284; b. recunosc doar determinantii Ag-ici conformationsli prezentati pe ‘membranele APC in complex cu moleculele MHCI «. sunt celule CD8-+/CD28-; 4. recunose doar determinant Ag-ieiliniari expusi pe membranele APC: in complex cu moleculele MHCI; «. recunose doar determinantii Ag-ici (Liniari sau eonformationali) prezentati pe membranele APC in complex cu moleculele MCI > 1 129, Limfocitele TS 1d ~ specifice sunt eslule care: in marea lor majoritate sunt CD84: b. pot fi si celle CD44 (0 minoritate) ©. Sunt acivate de partea Ag-icé a unor receptori pentru Ag: 4. sunt activate de cdtre D-Ag liniati prezentati in complex cu moleculele MBCI pe membrancle APC, >) (30. Stabiliti care este corespondenfa corecth intre subclasa de limfocite TS Id — specifice si functiile mentionate: a. LTS inductori; b. LTS transductoi ©. LTS efectorii; 1. sunt stimulate de partea Ag-ick a unor receptori pentru Ag, sunt celule CD8+ si inhibi cooperarea inte limfoblastit B gi cei T helper; 2. sunt stimulate de D-Ag B. inhibi activarea LB gi cexprim’ CD4 pe membranele lor; 3. sunt celule CD8s, sunt activate de pariea Ag-icd a lunor receptori pentru Ag si inhibs activarea LB. £31, Dintre cele tei tipuri de limfocite TS, cele care sunt CL4+ sunt: a LTS inductorii; b. LTS ansdueworiy—e. LTS efector R=) 132, Dintre cei wei TSF, cel care poate fi considerat ca find imaginea intern’ a Ag-ului este: a. TSF; b. TSE2; ©. TSF, (R=1)102 Constantin Bard 133. Anulizati schema de mai jos care este o ilustrare schematic a functiei cascadei T supresoare; precizati care din etapele a, b, ¢, d, ¢ sunt gresit reprezentate: ® im p a8 Capitolul 1X 154, Complement este un sistem mulenziuatic cre indeplinest urmaoarle fone ot exceptia uneiaz 2 contribute ls defiaitivarea efi Aci Indepirtarea tcestis, 1 contibuie le dfinitivarea actiunii Ac‘lor asupra Ag-ul favorizand srugerea acest, «, relieazd o resinoagere Ag ~ nespecifi 4. ealzearA a ceconoatere Ag ~ specific, «. favorizeazh fagocitarea Ag-elor corpusculate secundar opsonizarit acestora 135, fn eadrl éspunsutut mun umorat (RIC) compermental ese impliat a. in faza de initiere a RIU; in corsl destigarc ste ropiu-cise, respect celutae; ‘in faza terminal& a acestuia. jor asupra Ag-ului favorizand in cursul coopertrilor >) 136, Ficand o comparatie intre sistermul complementului si cel al coagulari, ambele de altfel desfigurandu-se pe dou’ cli, dintre particularitaile functionale mentionate mai jos cea care considerati c& este caracteristic’ sistemului ‘complementului este: Fsenfial de imunologie 103 4 faptal cB desfigurarea reactllor are loe pe principiu! eascadei; b. faptul cd activarea factorilor se face prin proteolizs limita; €. faptul e& cea mai mace parte ~ dar nv in exclusivitate ~ din reacti se desfisourd pe membranele celulare accepeoste; 6. faptul cd dest@yurarea unora din react se desf&soard prin comurarea specificiagi ensimatice Ren 137. Precizaji care din afirmatile de mai jos nu caructerizea7S ealea altern’ a complementalui: 4 are o functionalitate episodicd, flind declansati de prezenta de complexe mune atagate membranelor celulare; b. de dati mai c tie filogenetich de data mai recent, d. are o functionalitate continud si de intensitate sekeutis «. se amplificd episodic ca urmare @ prezengel unos membrane celulare activatoare de complement {hactesi, virusi, paraziti ee). Rod 138. Generarea C3 ~ convertazei, care este prima etapi a c&ii clasice a complementului, este declangeté de prezenta complexelor imune atagate ‘membranclor celulare; aceste sunt formate din Ac (IgM sau IgG) si antigene, care Ta r€ndul lor pos fi 4, antigene constitutive (fac pare din structura membranei eelulare): ene atasate: igene expuse In complex cu moleculele MHCI sau MHC. (R>D 139. Capacitatea de declangare a cascade! complementului a complexelor imone Uepinde prinue altele de natura Accor din structure acestora; mergind de la 0 capacitate maximi ta 0 capacitate minim, jerarhia potentialulul de activare a complementului a complexelor imune tn funct’s de anticorpii continuti, este urmitosrea: a IgM > GS > IgG3> [p02 >1gGI; _¢. IgM > Ig > IgG > IgG2> 1264; bb. IgG3 > IgM > IgGI > IeG2> IgG4:f.JeM >1gG2> IgG] > 104 > IgG: (IgM > IgG3 > IgG1 > IpG4 > 1g02; _g. IgM > IgG2> IgG4 > 1gG3 > IgG. (oD 140. Conditia minima a activicii componentei Clq si, implicit, a declansérii cascadei complementului pe cales clasie% este ca: 4. micar 0 singura unitate de Clq din cele (rei si fie activat®; aceasta se poate realiza de catre o singuri moleculi de complex imun care are ia struciura sa TeM san de don molecule de camplexe imune ew IgG: »b. micar doui unitiyi de Clg din cele trei si fie activate; accesta se poate realiza de eitre o singurk meleculi de complex imun care are in stretura se IgM sau de dou’ moleevle de complexe imune cu Ig ©. foate unititile Clg si fie activate; aceasta se poate realiza de cate 0 molecula de complex imun en IgM, acesti Ac flind forme pentarmerice ‘saul un memar echivalent de complexe imune cu IgG. =D104 Constantin Bari 141. Dintre cele trei componente ale complexului C1 cea care este principale ‘enzimi este: a. Clg b. cin, © Cls. ®=) 142, Precizafi care din afirmatiile de mai jos referitoare Ia fragmental mare el C2 sunt false: a. este constituit dintr-un singur lant peptidic: b. secundar activirii sale de cltre Clq se atageazi membranelor celvlare acceptoare de complement; cc, secundar activirii sale de cétre Clr se atageaza indirect Is membrana elulaca prin intermediul componentei C3b, care are functie de cofactor, 4. secundar aetivarii sale de catre Cs se atageazt indirect m celulare prin intermediul componentei C4, care are functie de cofactor, ce. reprezinta partea enzimatica & C3 si C5 convertazelor generate pe calea alterna complementuluis £. prin aditia C3b, componenta C2b tsi comutt specificitatea de substat. Rep 143, Componenta C3a rezulta din liza partial a a, lanjului a edtre capitul si COOH ~ terminal, bi. Jantului a etre capinul su NH2 ~ terminal; c, langului b cAtte capitel sia, COOH ~ terminal, . Taogului b etre capiitul su NUI2 — terminal » 144, Lanqul B al C3 prezinté un situs fixator pentru: ‘a factorsl Cl; 6, factorul C4; c. factonst C5. R=) 145. Componenta C3 prezint8 urmstoaele caracteristici structurale: ‘a. este constituit’ din dou’ lanturi polipeptidice (a si b) paralele: bb. este constituith din douk lanquri polipeptidice (a si b) antiparalele; cc. prezinta un buzunar hidrofob le niveul lanqului a; . prezinti un buzunar hidrofob ta nivelul Janfului b. R>H 146. Toate afirmatiile de mai jos sunt false cu exceptia uneia: gruparea tiolesterie a componentei C3 este: ‘a. moderet internalizaté in buzunarvl hidrofob al lantulai a al C¥; bb. sever internalizati fp buranarul hidrofob al lantului a al C3; c. clivatd enzimatic sub actiunes esterazei Cls: 4. clivatl enzimatic sub actiunea C3 ~ convertazelor. 147. Exteriorizarea gruptrii tiolesterice « componentei C3 este ‘2 consecin{a a clivatii Tanqului a sub actiunea Cis; '. © consecinti a aparitiei unor modificiri conformationale a lantulvi a care se soldeard cu relaxarea buzunarului hidrofob prezent in structura acestuia; ¢. © consecinti a pltrunderii moleculelor de H2O in buzunarul hiérofob al Tanquta a iR>1) Esenfial de imunologie 105 148. Caractetistiea functional fundamental componente! C3b 0 reprezintt atagarea acesteia In membranele celulare acceptoare de complement; aceasta proprieiate se datoreazs: 2, earacterului electronofil al gruplirii sale tiolesterice; b.caracicrului nucleofil al grupici sale tiolesterice; c. grupisii SH rezultar% in urma clivirii legiturii interne tiolesterice: 4. grupirii COOH rezultath tn urma clivirii legaturi interne tiolesterice. R= 1) 149, Precizati care din caracerstosle de mai jos nu pot fi atibuite componentei C4: a, este constituité din dou’ lanturi polipeptidices beste constituiti din irei tanturi polipeptidice; © prezinté fn constituyia fantului su a un buzunar hidrofob care realizeaci © internalizare sever’ a unel grupSii tiolesterice;, poate fi activa atér enzimatic eat gi nonenzimatic; poate fi activati numai enzimatic; poste fi activati: numai nonenzimatic; prezint& in constitutia lanjului su a un buzunar hidrofob care realizeazd ‘0 internalizare moderata 2 unei grupisi tiolesteice, care poate fi clivata Tent dar permanent de cétre moleculele de H2O care av acces continu a aceasta, Rn 150. Stabiliti cate este corespoudenga corect4 Intre factorii menjionai ai ccomplementului gi funcile exercitate de acesta in calea clasica a complementului componenta C2b; I. opsonizeaz% membranele velulare nonsel componenta C3b; 2. intr in constitutia convertazelor, componenta C4; 3. este 0 polimeranks 4 5. ‘componenta C5; se organizeazs in structuri tubuliforme; componenta C8; siazd secventa terminal a complementuluis componenta C9; 6. este cofactor. 151, Analizati cu atengie schema de mai jos care este o reprezentare a genertsi C3 = convertazei Bil clasice 51 precizaji care este suecesinnea corects a evenimenielor notate cv 4, b, €, dy 6 f. 8 y KIL. BSS106 Constantin Bard 152. Folosind schema de mai sus (chestionacul 151) precizati care din étajele 6, b, 6, d,e, f, Sih Sum gresit reprezentar. sD 153. Genevarea C5 convertazei este etapa ctii clasice @ complementalui in care se vealizeazi ‘8, opsonizarea membranei nonself pe care s-a activat corrplementu b. clivarea proteoitick a zimogenului CS in CSa si C5b; €. completarea recunoasterit imunologic specifica cu o recunoastere imunologie nespecitiek; ¢. modificatea specificit CabC25 de subsirat a enzimei C2b din mplexul ®>0) me ale cai alsice 154, Stabitisi care este corespondenga dinsre prin si efectele scestora ipalele end « Cls, 1. in urma civ prin proteoticd limit genereard C5b; 1b CabC2b 2 actives in euape succesive Casi C2; €. CAbC20C35; 3, generoazs fragmentele C3a gi C3b; 4.08; 4. favorizesz% consituices unor stuctur eubuliforme. 155. Precizati care este corespondenya dintre evenimentele mentionate 1a ppunctele a,b, sic si prncipalele etape ale cat clasice a counplementulu 4. recanedslerea imunologic nespecifid; 1, declangeazk C3 eonveraza; Di, recunossierea imunologicspecfick; 2° devangeaaii C3 convertaza: © atwarca indicat a'C5 la membrane; 3. declasgeack MAC 156, Precizaii care din afirmatile de mai jos pot fi auibuitefectorului B 4. este constituit din doué languri polipeptidice; beste activa de factorul D; este acivat de eitre Clg; 4 este omologol in calea aera ecto C2 din calea clic a commplerentul «inte In consttutia C3 convertazelor cai alterne @ complementulti; £. intr in constiutia C3 convertazei edit clasice a complementuluis 8. imiel tn consttutia C5 convertazei ei alterne @ complemental @®>D 157, Factorul D al edit alterne complementului prezinté urmtoarcle racteristici cu exceptia uneia: 4 este constitut dintr-un singur tant polipeptiic; beste 0 proazd care se aciveaz fn cuul reatilr cdi akewe a complemen- tub twednd din forma de zimogen sua de proenain in acee deer activ ¢: cliveaed prin proteoliza limita’ factor By ‘Leste prezent fn lichidele interstitiale sub form’ de enzimi activ. 158, Properdins este un factor activator al cit alterne a complementulus, principale sale func find: 4 stabilizarea C3 convertazei initale a cit alteme » complementali: b. suabilizares C3 convertazei intermediare cai alterne a complementiluis ¢. stabilizarea C3 convertazei adeviate# cBii alterne a compiementului (R=1) de imunologie 107 159, Siabilied care este corespondenfa corect& intre cele tei tipuri de C3 convertaze ale ctii alterne a complementului si proprictitile mentionate: a. C3 converiaza inital: 1.se formeazi episodic pe membranele b. C3 convertazs intermediar’; _"celulare si are activitate reds ©. C3 convenaza adevireté; "2. se formeazi episodic pe membranele celulare si are activitate intensa 3. se formesri in mod continuu in faz fluid si are aetivitate redusd, 160, Stabiliti care din complete mentionate mai jos sunt serise corect gi reprezinti C3 convertaze: a CCI; ©. COB; h. C3BBb; b.CAOB; —f, CabBEP; i. C3bBbC3b; ©. CABC2; B CHH2OYBD; ——_j, C3H2O)BbP. >) 161. Stabiliti eare din complexele mentionate mai jos sunt scrise corect $i reprezints C5 convertaze: 4. CACIBCID;—b. CIBBC3Hb, ©, CSMBBCSb, > 162. Analizati schema de mai jos care este o reprezentare @ cascade’ cormple: ‘mentului pe calea clasic8. In schema sunt separate prin sigetile curbe sase tape, factorii sau complexele notate in interiorul profilului celular sugereszi atssarea sau constituirea acestora pe membrancle celulare; mentionati care din lacestea contin elemente gresit reprezentate: a. calea a; e.calea ce, ealea e: b.calea bi d.calead; — f.cales f rn