BOOK READING

AGONIST DAN ANTAGONIS ADRENERGIC

(MORGAN BAB XII)

Disusun Oleh :
Wiji Asmoro
PPDS I Anestesiologi dan Reanimasi

Pengampu :
Dr. Purwoko, Sp. An
Dr. Eko Setijanto, Sp. An

BAGIAN/ SMF ANESTESIOLOGI DAN REANIMASI

RSUD Dr. MOEWARDI/ FAKULTAS KEDOKTERAN UNS
SURAKARTA
2008

AGONIST DAN ANTAGONIS ADRENERGIC

Tiga bab sebelum ini membahas tentang farmakologi bab yang mempengaruhi aktifitas
kolinergik. Bab ini akan memperkenalkan kita pada golongan agen analog yang berinteraksi
dengan reseptor adrenergic (adrenoreseptor). Efek klinis dari obat ini berawal dari pengertian
fisiologi adrenorceptor dan pengetahuan mengenai reseptor mana yang akan diaktivasi atau di
blockade oleh obat tersebut.
Fisiologi Adrenoseptor
Istilah adrenergic biasanya dikaitkan dengan efek dari epinefrin yang belawanan dengan efek
kolinergik dari asetilkolin. Sekarang sudah dikethui bahwa norepinerin adalah neurotransmitter
yang paling bertanggung jawab atas sebagian besar aktifitas adrenergic dari system saraf
simpatis. Dengan pengecualian dari kelenjar keringat dan beberapa pembuluh darah,
norepinefrin dilepaskan oleh serabut simpatis post ganglionis pada jaringan. Sangat berlawanan
dengan yang dijelaskan pada bab 10, asetilkolin dilepaskan oleh serabut simpatis pre-ganglion
dan semua saraf parasimpatis.
Norepinefrin disintesis di sitoplasma dan dikirim ke vesikel dari serabut saraf simpatis
postganglionic. Setelah dilepaskan oleh proses eksositosis, aktifitas dari norepinefrin di
terminasi dengan mengabsorpsi kembali ke dalam serabut saraf postganglionic ending,
( diinhibisi oleh antidepressant trisiklik), difusi dari situs reseptor, atau dimetabolissir oleh
monoamine oksidase (yang diinhibisi oleh mmonoamine oxidase inhibitors) dan juga ckatekol-0methtyltransferase. Aktifitas adrenergic yang memanjang akan menyebabkan desentisisasi dan
penurunan resnpons dari stimulasi baru.,
Reseptor adrenergic dibagi menjadi dua kategori yaitu dan . Setiap kategori itu kemudian
akan dibagi lagi menjadi dua subtype, 1 dan 2, serta 1, 2 dan 3. Reseptor kemudian
akan dibagi lagi melalui teknik cloning molekulera menjadi 1A 1B 1D 2A 2B 2C. Semua
reseptor ini berhubungan dengan protein G (gambar 12-4 drs Rodbell dan Gilman menerima
hadiah nobel dalam bidang fisiologi kedokteran tahun 1994 atas penemuan mereka.),
heterotrimerik reseptor dengan subunit , ,
. Perbedaan adrenoreceptor berhubungan
dengan spesifik terhadap protein G mereka, setiap dengan efektor yang unik, tapi
menggunakan GTP sebagai kofaktor. 1 berhubungan Gq yang mengaktifasi fosofolipase, 2
dengan Gi yang menginhibisi adenilat siklase , serta yang berhubungan dengan Gs yang
akan mengaktifasi adenilat siklase.

The sympathetic nervous system. Organ innervation, receptor type, and response to stimulation.
The origin of the sympathetic chain is the thoracoabdominal (T1L3) spinal cord, in contrast to
the craniosacral distribution of the parasympathetic nervous system. Another anatomic difference
is the greater distance from the sympathetic ganglion to the visceral structures.

1 Reseptor
1- Reseptor adalah adrenoreseptor post sinaps yang terletak di otot polos pada hamper
seluruh tubuh termasuk mata, paru, pembuluh darah, uterus, usus dan system genitourinary.
Pengaktifasian dari reseptor ini akan meninghkatkan konsentrasi intraseluler dari kalsium yang
akan mengakibatkan kontraksi otot. Sehingga 1-agonis akan menyebabkan midriasis (dilatasi
pupil oleh karena kontraksi dari otot radial mata), bronkokonstriksi, vasodilatasi, kontraktur
uterin, serta konstraksi dari otot sfinkter di gastrointestinal dan genitourinary. Stimulasi 1 akan
menginhibisi dari sekresi insulin dan lipolisis. Otot myocard mempunyai 1- Reseptor yang
mempunyai sedikit efek inotropik dan efek kronotropik. Selama terjadinya iskemia myocard 1Reseptor akan bergandengan dengan agonis. Efek kardiovaskuler yang paling pentibg dari
stimulasi 1 adalah vasokonstriksi, yang akan meningkatkan efek resistensi pembuluh darah
perifer, afterload ventrikel kiri dan tekanan darah aterial.
2 Reseptor
Sebaliknya dari reseptor 1, reseptor 2 lokasinya bertempat di terminal akhir presinap. Aktivasi
dari adrenoceptor akan menginhibisi aktifitas adenilat siklas. Hal ini akan merendahkan
masuknya ion kalsium ke dalam terminal neuron, yang akan membatasi penyimpanan
norepinefrin . Sehingga 2 reseptor akan menyebabkan feedback negative yang mengunhibisi
pelepasan norepinefrin dari dalam neuron. Sebagai tambahan otot polos pembuluh darah
mengandung postsynaptic 2reseptor yang akan menyebabkan vasoconstriksi. Lebih penting
lagi, stimulasi dari 2reseptor post sinaptik pada system saraf akan menyebabkan sedasi,
menurunkan aliran simpatik yang menyebabkan vasodilatasi perifer dan menyebabkan
menurunkan tekanan darah.
1- reseptor
Yang paling penting dari reseptor 1 adalah letaknya pada membrane post sinaps pada
jantung. Stimulasi pada reseptor ini akan mengaktifasi adenilat siklasi, yang akan mengkonversi
adenosine trifosfat menjadi adenosine monofosfat siklase dan akan menginisiasi fosforilasi.
Inisiasi dari cascade ini akan menyebabkan positif chronotropk ( meningkatkan denyut jantung)
dromotropik (meningkatkan konduksi) dan efek inotropik.
2-reseptor
2-reseptor utamanya terletak pada otot polos dan sel kelenjar. Mereka berbagi mekanisme
yang biasa dengan reseptor reseptor 1, aktifasi dari adenilat siklase. Selain dari kesamaan itu
reseptor 2 juga akan merelaksasi otot polos, yang berakibat dari bronkodilatasi, vasodilatasi,
dan relaksai dari uterus, kandung kemih dan usus. Glikogenolisis, lipolisis, gluconeogenesis
dan pelepasan insulin juga akan distimulisisr oleh aktifasi reseptor 2. 2 agonis juga akan
mengaktifasi pompa natrium dan kalium yang akan mengeluarkan kalium keluar dari intraseluler
dan juga akan menginduksi hypokalemia dan disritmia.

Figure 122.

The synthesis of norepinephrine. Hydroxylation of tyrosine to dopa is the rate-limiting step. Dopamine is
actively transported into storage vesicles. Norepinephrine can be converted to epinephrine in the adrenal
medulla.

Sequential metabolism of norepinephrine and epinephrine. Monoamine oxidase (MAO) and catecholO-methyltransferase (COMT) produce a common end product, vanillylmandelic acid (VMA).

Agonis adrenergic
Agonis adrenergic berinteraksi dengan berbagai macam spesifitas (selektif) pada reseptor
dan . Overlapping dari aktifitas akan membuat rancu efek klinis yang diinginkan. Seperti
contoh epinephrine akan menstimulasi 1 2 1 2. Efek pada tekanan darah arterial
tergantung pada keseimbangan antara efek vasokonstriksi 1, efek vasodilatasi 2 dan 2
serta efek inotropik 1. Keseimbangan ini dapat berubah pada perbedaan dosis.
Agonis adrenergic dapat dikategorikan sbagai direk dan indirek. Agonis yang direk akan
berikatan dengan reseptor sedang agonis indirek akan meningkatkan aktifitas neurotransmitter
endogen, Mekanisme dari aksi indirek termasuk peningkatan pelepasan atau menurunkan
pengambilan kembali dari norepinefrin. Perbedaan antara mekanisme direk dan indirek sangat
penting apalagi pada pasien yang mempunyai kandungan norepinefrine yang abnormal, yang
mungkin akan timbul dengan penggunaan obat anti hipertensi atau obat penghambat

monoamine oksidase. Pengobatan hypotensi pada pasien tersebut sebaiknya diobati dengan
obat agonis yang direk, sehingga respon mereka terhadap obat yang indirek akan hilang.
Figure 124.

The adrenoreceptor is a transmembrane-spanning receptor made up of seven

subunits, which is linked to a G protein. G proteins are trimeric endoplasmic
membrane proteins made of , , and units. With activation, GTP on the -subunit
is replaced by GDP, stimulating a conformational change, disassociating the , ,
and units. Either the G or G

subunits can activate (or inhibit) the enzyme effector

for that adrenoceptor. M1M7, membrane-spanning units; , , , subunits of G

protein; GTP, guanosine triphosphate; Pi, inorganic phosphatequickly assimilated;
GDP, guanosine diphosphate; E effector, cyclophosphatase for Gq, adenylate cyclase
for Gi, and Gs.
Cara lain untuk mengkategorikan oba adrenergic adalah dari struktur kimia mereka. Obat
adrenergic yang agonis mempunyai struktur 3,4 dihidroksibenzin, yang lebih dikenal sebagai
katekolamin. Obat-obat tersebut biasanya bekerja short-acting karena akan dimetabolisisr oleh
monoamine oxidase dan catechol-O-methyltransferase. Pasien yang sedang mengkonsumsi
obat inhibitor monoamine oksidase atau antidepressant trisiklik akan mempunyai efek terhadap
katekolamin. Katekolamin yang ada adalah epinephrine, norepinefrine, dan dopamine.
Perubahan pada rantai samping (R1, R2, dan E3) dari katekolamin yang ada secara alami telah
membuat perkembangan dari katekolamin sintetik seperti isoproterenol dan dobutamin yang
lebih reseptor spesifik.
Agonis adrenergic yang biasanya digunakan seorang anesthesiology akan dibahas di bawah
ini. Perhatikan bahwa dosis yang direkomendasikan adalah melalui infus yang kontinus
biasanya dalm g/kg/min bagi beberapa obat dan g/min bagi yang lain.Pada kasus lain, dosis
rekomendasi ini harus dianggap sebagai guideline, karena respon individual biasanya
bervariasi.

Table 121. Receptor Selectivity of Adrenergic Agonists. 1

Drug
DA1
1
2
1
2

DA2

Phenylephrine

+++

Methyldopa

Clonidine

++

Dexmedetomidine

+++

Epinephrine2

++

++

+++

++

Ephedrine3

++

++

Fenoldopam

+++

Norepinephrine2

++

++

++

Dopamine2

++

++

++

+++

+++

Dopexamine

+++

++

+++

Dobutamine

0/+

+++

Terbutaline

+++

1
2

0, no effect; +, agonist effect (mild, moderate, marked); ?, unknown effect; DA

, dopaminergic receptors.

and DA

The 1 -effects of epinephrine, norepinephrine, and dopamine become more prominent at

high doses.
2

The primary mode of action of ephedrine is indirect stimulation.

Figure 125.

Adrenergic agonists that have a 3,4-dihydroxybenzene structure are known as catecholamines.

Substitutions at the R1, R2, and R3 sites affect activity and selectivity.

Phenylephrine
Penggunaan Klinis
Phenylephrine adalah obat non katekolamin dengan aktifitas agonis 1 yang dominnan ( pada
dosis lebih tinggi akan menstimulasi 2 dan reseptor ) Efek primer dari phenyleprine adalah
vasokonstriksi perifer dengan peningkatan resistensi dari pembuluh darah sistemik dan tekanan
darah. Refleks bradikardia dapat mengurangi kardiak output. Aliran darah koroner akan
meingkat karena efek langsung dari vasokonstriksi phenylephrine akan ditekan dengan efek
vasodilatasi dari hasil metabolic.
Dosis dan sediaan
Sedikit bolus intravena dengan dosis 50 100 g (0,5-1g/kg) phenylephrine secara cepat
akan mengembalikan tekanan darah yang turun akibat vasodilatasi perifer (contoh pada pasien
dengan anesthesia spinal). Infus yang terus-menerus (100g/mL dengan laju 0,25-1g/kg/min)
akan mempertahankan tekanan darah arterial namun akan meningkatkan renal bloodflow.
Takipilaksis yang akan muncul pada infuse phenylephrine memerlukan peningkatan titrasi.
Phenylephrine harus diencerkan pada solusi 1% (10,mg/1mL ampule), biasanya sampai solusi
100g/mL.

Table 122. Effects of Adrenergic Agonists on Organ Systems. 1

Drug

Hear
t
Rate

Mean
Arterial
Pressur
e

Cardia
c
Output

Periphera
l Vascular
Resistanc
e

Phenylephrine

Bronchodilatio
n

Rena
l
Bloo
d
Flow

Epinephrine

Ephedrine
Fenoldopam

Norepinephrin
e

Dopamine

Dopexamine

0
/

Isoproterenol
Dobutamine

/
0

0, no effect; , increase (mild, moderate, marked); , decrease (mild, moderate,

marked); / , variable effect; / , mild-to-moderate increase.
1

Agonis 2
Pertimbangan Klinis
Methyldopa adalah contoh obatnya, merupakan analog dari levodopa. Methyldopa akan
memasuk jalur sintesis norephinephrine dan dirubah menjadi -methylnorepinephrine dan methylepinephrine. Transmiter yang salah ini akan mengaktifasi -adrenoceptor,terutama pada
reseptor 2. Sebagai hasil, norepinephrine, akan dilepaskan dan menghilangkan tonus
simpatis. Resistensi pembuluh darah yang menurun akan menyebabkan penurunan tekanan
darah arterial. Laju darah renal akan naik atau dipertahankan. Karena metabolit methyldopa
juga masih efektif, obat ini sekarang diganti dengan obat yang mempunyai aktifitas langsung

terhadap 2, walaupun masih dianjurkan sebagai pengobatan tekanan darah tinggi pada
kehamilan.
Klonidin adalah salah satu contoh dari agonis 2 yang digunakan untuk obat antihipertensi
(penurunan resistensi pembuluh darah sistemik) dan efek kronotropik negative. Lebih jauh lagi,
klonidine dan obat 2 agonis lain juga mempunyai efek sedasi. Dalam beberapa peelitian juga
ditemukan efek anestesi dari pemberian secara oral (3-5g/kg), intramuscular (2g/kg)
intravena (1-3g/kg), transdermal (0,1-0,3 mg setiap hari) intratekal 75-150g) dan epidural (12g/kg) dari pemberian klonidin. Secara umum klonidin menurunkan kebutuhan anestesi dan
anelgesi (menurunkan MAC) dan memberikan efek sedasi dan anxiolisis) Selama anesthesia
umum, klonidin dilaporkan juga meningkatkan stabilitias sirkulasi intraoperatif dengan
menurunkan tingkatan katekolamin. Selama anesthesia regional, termasuk peripheral nerve
block, klonidin akan meningkatkan durasi dari blockade. Efek langsung pada spinal-cord
mungkin dibantu oleh reseptor postsinaptik 2 dengan ramus dorsalis. Keuntungan lain juga
mungkin berupa menurunkan terjadinya postoperative shivering, inhibisi dari kekakuan otot
akibat obat opioid, gejala withdrawal dari opioid, dan pengobatan dari beberapa sindrom nyeri
kronis. Efek samping dapat berupa bradikardia, hypotensi, sedasi, depresi nafas dan mulut
kering.
Dexmedetomidine adalah derifat yang -meathylol lipofilik dengan afinitas yang lebih tinggi
terhadap reseptor 2 daripada klonidin. Obat ini mempunyai efek sedative, analgesic dan efek
simpatolitik yang akan menumpulkan efek kardiovaskuler yang mungkin timbul selama
intraoperatif. Ketika digunakan intraoperatif, obat ini akan menurunkan kebutuhan obat anestesi
yang volatile dan intravena ketika digunakan setelah operasi akan menurunkan kebutuhan obat
anelgesik dan sedasi. Pasien akan tetap disedasi namun akan bangun bila diberikan stimulasi.
Serupa dengan methyldopa dan klonidin, dexmetomidine juga merupakan sympatholtik karena
laju simpatis juga dikurangi. Obat ini mungkin bergna untuk mengurangi kebutuhan anesthesia
selama operasi, dan sedasi pasien yang diventilasi postoperasi di ICU karena efek anxyolitik
dan efek anelgesik tanpa depresi ventilasi. Pemberian secara cepat akan meningkatkan
tekanan darah namun , hypotensi dan bradikardi mungkin akan muncul selama terapi.
Walapun obat-obat ini merupakan agonis adrenergic merka juga dipertimbangkan sebagai
sympatholytic karena laju simpatetik akan ditekan. Penggunaan jangka panjang dari obat ini
terutama klondinid dan dexmetomidine akan menyebabkan supersentisisasi dan upregulasi dari
reseptor, bila obat ini dihentikan maka, akan terjadi sindrom withdrawal yang akut berupa
terjadinya krisis hipertensi. Karena dexmetomidine mempuyai afinitas yang leih besar, maka
sindrom ini akan berlangsung hanya sesudah penggunaan 48 jam dari obat ini dihentikan tibatiba.
Dosis dan sediaan
Klonidin terdapat dalan sediaan oral transdermal dan parenteral. Obat yang dalam sediaan
parenteral diakui sebagai ajuval pada penggunaan intratekal dan epidural. Namun juga
digunakan secara luas di di Eropa secara bolus intravena 50g untuk mengatasi tekanan darah
dan denyut jantung. Obat ini mempunyai onset yang lambat.

Epinephrine
Pertimbangan klinis.
Stimulasi langsng dari reseptor 2 oleh epinephrine akan meningkatkan kardiak output dan
kebutuhan oksigen myocard dengan meningkatkan kontraktilias dan denyut jantung
(peningkatan dari laju fase IV depol). Stimulasi 1 akan menurunkan blood flow pada ginjal dan
splanknikus namun meningkatkan laju darah koroner dan perfusi otak. Tekanan darah sistolik
akan meningkat, walaupun terjadi vasodilatasi akibat stimulasi 2 pada otot rangka yang
mungkin merendahkan tekanan diastolic. Stimulasi 2 juha akan merelaksaasi otot polos pada
rangka.
Pemberian epinephrine pada dasarnya merupakan terapi farmakologik pada anafilaksis dan
juga pengobatan pada fibrilasi ventrikel. Komplikasi yang muncul mencakup perdarahan otak,
iskemia pada kororner dan ventrikel disritmia. Obat volatile terutama halothjane akan
meningkatkan efek disritmik dari epinephrine.
Dosis dan sediaan
Dalam situasi emergensi seperti pada shok dan reaksi alergi, epinephrine sebaiknya diberikan
intravena seara bolus 0,05-0,1 mg tergantung dari beratnya toleransi jantung. Untk meingkatkan
kontraktilitas miocard, atau frekuensi jantung, infuse yang secara kontinus disiapkan (1 mg
dalam 250 mL dextrose 5% dalam air (dtW1 4 g/mL) dan dijalankan dalam laju 2-20 g/min.
beberapa zat anestesi local juga mengandung epinephrine pada konsentrasi 1:200.000
(5g/mL) atau 1:400.000 (2,5g/mL)yang abersifat absorpsi sistemik rendah dan durasi waktu
kerja yang lebih lama. Epinephrine juga tersedia dalam bentyk vial dengan konsentrasi 1:10.00
(0,1mg/mL (100g/mL) Dalam larutan 1:100.000 (10g/mL) tersedia larutan pediatric.
Ephedrine
Penggunaan Klinis
Efek kardiovaskuler dari efedrin mirip dengan efek epinephrine dalam meningkatkan tekanan
darah, frekuensi nadi kontraktilitas dan cardoiack output. Obat ini juga merupakan bronkodilator.
Namun ada beberapa perbedaan seperti ephedrine mempunyai efek yang lebih lama karena
merupakan nonkatekolamin, kurang poten, mempunyai efek direk dan indirek, dan menstimulus
system saraf pusat (meningkatkan MAC). Sifat agonis yang indirek juga berkaitan dengan
stimulasi sentrra, peningkatan pelepasan norephinefrine post sinap dan menginhibisi
pengambilan lkembali norepinephrine.
Ephedrin biasanya digunakan sebagai vasopresor selama anesthesi, Namun pemberianharus
dilihat sebagai pengukuran sementara dan harus mencari penyebab terjadinya hypotensi. Tidak
seperti agonis yang direk, ephedrine tidak menurunkan aliran darah pada rahim, sehingga
aman digunakan pada kehamilan. Ephedrine juga dilaporkan mempunyai efek antiemetic,
terutama pada hypotensi selama anesthesia spinal.
Dosis dan Sediaan

Pada orang dewasa, ephedrine diberikan secara bolus 2,5-10mg, sedang pada anak kecil
diberukan bolus 0,1mg/kg. Ephedrine tersedia pada 1mL ampul yang mengandung 25-50mg.
Norepinephrine
Pertimbangan Klinis
Stimulasi 1 secara direk dan tidak adanya aktifitas 2 akan menyebabkan vasokonstriksi
secara langsung dari pembuluh arteri dan vena. Peningkatan kontraktilitas myocard sebagai
efek dari 1 akan menaikkan tekanan darah arteri, namun meningkatkan afterload dan
mencegah terjadinya bradikardia untuk meningkatkan cardiac output. Penurunan dari laju darah
renal dan peningkatan kebutuhan oksigen myokard akan membatasi kegunaan norepinephrine
untuk mengobati shok berulang, yang membutuhkan vasokonstriktor yang potent dalam
mempertahankan tekanan perfusi jaringan. Norepinephrine juga digunakan pada 2 bloker
sebagai usaha untuk memakai aktifitas tanpa vasokonstirksi yang disebabkan karena
stimulasi . Ekstravasaso dari norepinephrine pada pemberian intravena dapat menyebabkan
nekrosis jaringan.
Dosis dan Sediaan
Norepinephrine diberikan secara bolus 0,1 g/kg atau sebagai infuse yang kontinus (4mg obat
dalam 500 mL d5W (8g/mL) dalam laju 2-20 g/menit. Ampul mengandung 4 mg
norepinephrine dalam solusi 4 mL
Dopamine
Pertimbangan Klinis
Efek klinis dari Dopamine (DA),non selektif direk dan indirek agonis adrenergic, tergantung dari
dosis yang diberikan. Dosis rendah dari DA (2g/kg/in) mempunyai efek adrenergic yang
minimal namun mengaktifasi reseptor dopamine. Stimulasi dari reseptor nonadrenergik
(spesifikasi DA1 reseptor) vasodilasi dari renal vasculasi dan meningkatkan dieresis. Dalam
dosis yang moderat (2-10g/kg/min), stimulasi 1 akan meningkatkan kontraktilitas myocard,
frekuensi jantung dan kardiak output. Kebutuhan oksigen myocard akan meningkat
dibandingkan dengan supli. Efek 1 menjadi prominent pada dosis yang lebih tinggi, yang
meningkatkan resistensi pembuluh darah perifer dan penurunan pada blood flow renal. Efek
tidak langsung dari dopamine adalah karena pelepasan dari norepinephrine yang muncul pada
dosis 20 g/kg/min.
DA niasaya digunakan pada shok untuk meningkatkan kardiak output, mendukung tekanan
darah, dan mempertahankan fungsi ginjal. Sering juga digunakan dengan kombinasi dari
vasodilator seperti NTG atau nitroprusside, yang akan mengurangi afterload dan meningkatkan
cardiac output. Efek kronotropik dan disritmogenik dari DA membatasi penggunaan pada
beberapa pasien.
Dosis dan Sediaan

DA biasanya digunakan sebagai infuse yang kontinus (400mg dalam 1000mL D5W, 400 g/mL)
dalam laju 1-20 g/kg/min. Biasanya terdapat dalam bentuk 5mL ampl yang mengandung 200400 mg DA.
Isoprotenernol
Isoproterenol tidak menarik perhatian karena merupakan agonis yang murni. Efeknya
meningkatkan denyut jantung, kontraktilitias jantung dan kardiak output. Stimulasi beta 2 akan
menekan resistensi pembuluh darah vaskuler dan tekanan darah diastolic. Kebutuhan oksigen
myocard akan meningkat berbanding terbalik dengan penurunan kebutuhan oksigen, yang
menyebabkan isoproterenol atau agonis merupakan pilihan yang tidak baik dalam situasi ini.
Isoproterenol kurang tersedia di AS saat ini.
Dobutamine
Pertimbangan klinis
Dobutamine merupakan 1 agonis yang selektif. Efek kardiovaskuler yang paling utama adalah
peningkatan dari kardiak output sebagai hasil dari peningkatan kontraktilitas myocard. Sedikit
penurunan dalam resistensi pembuluh darah perifer yang disebabkan oleh agonis 2 biasanya
akan mencegah terjadinya peningkatan tekanan darah yang berlebihan. Pengisian ventrikel kiri
akan menurun,sehingga arus darah pembuluh koroner akan meningkat. Efek yang diinginkan
itu akan membuat dobutamine merupakan pilihan baik untuk pasien dengan kombinasi penyakit
gagal jantungh dan penyakit jantung koroner, terutama bila frekuensi denyut jantung dan
tahanan pembuluh darah perifer menngkat.
Dosis dan sediaan
Dobutamine biasanya diberikan sebagai infuse (1g dalam 250 mL (4mg/mL)) dalam laju 2-20
g/kg/min. Biasanya berbentuk vial 20mL yang mengandung 250 mg.
Dopexamine
Pertimbangan Klinis
Dopexamine adalah strukt analog dari Dopamine yang mempunyai keuntungan dari dopamine
berupa efek 1 adrenergik dan adrenergic yang lebih kecil. Karena efek adrenergik yang
lebih kecil, dan efek spesifik yang lebih kecil pada perfusi ginjal. Obat ini telah tersedia sejak
tahun 2990 namun tidak diterima secara global dalam praktek sehari-hari.
Dosis dan sediaan
Dopexamine tersedia dalam konsentrasi 50 mg/mL dan seharusnya dilarutkan dalam cairan
D5W. Infus seharusnya dimulai pada 0,5g/kg/menit dan ditingkatkan pada 1g/kg/menit dalam
interval 10-15 menit dengan laju maksimum 6g/kg/min.
Fenoldopam
Pertimbangan Klinis

Fenoldopam merupakan reseptir agonis DA1

yang selektif yang mempunyai banyak
keuntungan disbanding dopamine namun dengan sedikit aktifitas adrenoceptor dan DA2.
Fenoldopam menunjukkan efek hipotensi yang dikarakteristik oleh penurunan tahanan
pembuluh darah perifer, bersamaan dengan peningkatan laju darah ginjal, dieresis dan
natriuresis. Hal ini diindikasikan pada pasen yang menjalani bedah jantung dan perbaikan
aneurisma aorta, karena efek antihipertensi dan efek pencadangan ginjal. Obat ini juga
diindikasikan pada pasien dengan hipertensi berat terutama dengan gangguan fungsi ginjal.
Dosis dan sediaan
Fenoldopam tersedia dalam ampul 1 , 2 dan 5 mL, dalam konsentrasi 10 mg/mL. Biasanya
dimulai dalam infuse 0,1g/kg/menit, diikuti dengan peningkatan 0,1g/kg/menit setelah 15-20
menit interval sampai target tekanan darah tercapai. Dosis yang rendah diasosiasikan dengan
efek takikardi yang minimal.
Antagonis adrenergic
Antagonis adrenergic beriktatan dengan reseptor adrenergic namun tidak mengaktifasinya.
Mereka beraksi dengan mencegah agonis adrenergic bekerja. Seperti agonis, antagonis ber
beda dalam spectrum dari interaksi dengan reseptor.
Bloker Phentolamine
Pertimbangan Klinis
Phentolamin menghasilkan ikatan kompetitif yang reversible dengan -reseptor. 1 antagonis
dan relaksasi otot polos yang langsung merupakan penyebab dari vasodilatasi perifer dan
penurunan dari tekanan darah. Penurunan teanan darah akan mencetuskan refek takikardi.
Reflek ini disebabkan reseptor 2 di dalam jantung karena blok 2akan meningkatkan
pelepasan norepinephrine dengan menghilangkan umpan balik negative. Efek kardiovaskuler
biasanya akan muncul 2 menit dan bertahan slama 15 menit. Dengan adanya antagonis
adrenergic, peningkatan respon dari blok reseptor biasanya tergantung dari derajat tonus
simpatis. Refleks takikardia dan hipotensi postural akan membattasi kegunaal phentolamin
untuk mengobati tekanan darah tinggi karena stimulasi yang berlebih.
Dosis dan sediaan
Phentolamin biasanya akan diberikan secara intravena dengan intermiten bolus 1-5 mg pada
orang dewasa atau sebagai infuse yang continuous (10 mg dalam 100mL D5W (100g/mL))
untuk mencegah nekrosis jaringan akibat ekstravasasi dari cairan adalah dengaan infiltrasi 5-10
mg phentolamine dalam 10mL normal salin. Phentolamin tersedia dalan sediaan bubuk
lyphofilik.

Table 123. Receptor Selectivity of Adrenergic Antagonists. 1

Drug
1
2
1

Prazosin

Phenoxybenzamine

Phentolamine

Labetalol2

Metoprolol

Esmolol

Propranolol

Mixed antagonist Labetalol

Pertimbangan Klinis
Labetalol memblokade reseptor 1 , 1 dan 2. Ratio dari blok dan diperkirakan 1:7 bila
diberikan secara intravena. Kombinasi blok ini akan menurunkan tahanan pembuluh darah
perifer dan tekanan darah arteri. Denyut jantung dan Cardiac Output biasanya akan menurun
sedikit ataupun tidak berubah. Oleh karena itu labetalol menurunkan tekanan darah tanpa reflex
takikardi karena efek kombinasi tersebut. Efek puncak biasanya terjadi 5 menit setelah
pemberian secara intra vena. Gagal jantung kiri, hypertensi paradoxical dan bronkospasme
pernah dilaporkan.
Dosis dan Sediaan
Dosis rekomendasi dari labetalol adalah 0,1-0,25 mg/kg yang diberikan intravena setelah 2
menit. Pemberian berikut dapat dinaikkan dua kali lebih banyak setelah 10 menit kemudian
sampai tekanan darah yang diinginkan tercapai. Labetalol dapat diberukan dalam infus yang
kontinus (200mg dalam 250 mL D5W) dengan laju 2mg/menit. Namun karena waktu paruhnya
yang panjang (>5 jam) pemberian yang berkepanjangan tidak dianjurkan. Labetalol 5mg./mL)
tersedia dalam 20 dan 40 mL sediaan multidossis dan dalam 4 mL dan 8 mL spuit dosis
tunggal.
Blockers
Reseptor -blockers mempunyai derajat spesifitas yang bervariasi pada reseptor . blocker
yang lebih selektif mempunyai pengaruh besar pada saluran brokopulmonary dan reseptor 2
di pembuluh darah. Secara teori 1 bloker mempunyai efek inhibisi yang lebih rendah pada

reseptor 2 , sehingga lebih dipilih untuk dipergunakan pada pasien dengan Penyakit Paru
obstruktif kronis ataupun penyakit vascular perifer. Pasien dengan penyakit vascular perifer
dapat berpotensi untuk menurunkan arus darah bila reseptor 2, yang mendilatasi dinding
arteriol, terblokade.
bloker diklasifikasikan oleh aktifitas sympatomimetik intrinsic (intrinsic sympathomimetic
activity ISA) yang dipunyai. Banyak bloker yang mempunyai sedikit aktifitas agonis, walaupun
tidak memperlihatkan efek yang mirip dengan obat yang agonis total seperti epinephrine,
bloker dengan ISA mungkin tidak menguntungkan seperti bloker tanpa ISA dalam mengobati
pasien dengan penyakit kardiovaskuler.
bloker dapat juga diklasifikasikan antara lain yang dapat dieliminasi oleh hepar seperti
atenolol dan metoprolol dan juga yang diekskresi oleh ginjal tanpa diubah ataupun yang
dihidrolisis di darah seperti esmolol.
Esmolol
Pertimbangan Klinis
Esmolol adalah antagonis yang selektif dan mempunyai durasi kerja ultra-short acting yang
mengurangi denyut jantung dan juga tekanan darah. Obat ini berhasil digunakan untuk
mencegah takikardi, hipertensi dengan respon kepada stimulus perioperatif seperti intubasi,
stimulasi operasi dan emerfensi. Sebagai contoh esmolol 1mg/kg akan meningkatkan tekanan
darah dan denyut jantung yang biasanya menyertai terapi elektrokonfulsi tanpa mempengaruhi
durasi dari kejang. Esmolol sangat efektif seperti propanolol dalam mengatur frekuensi ventkel
pada pasien dengan atrial fibrilasi atau flutter. Walaupun esmolol cenderung untuk
kardioselektif, dosis yang besar juga akan menginhibisi reseptor 2 di bronkus dan otot polos
pada pembuluh darah.
Durasi yang pendek pada esmolo dikarenakan redistribusi yang cepat (waktu paruh distribusi
adalah 2 menit) dan hidrolisis oleh esterase di sel darah merah (waktu paruh eliminasi 9 menit).
Efek samping dapat dikurangi dengan penghentian infuse. Seperti juga seperti 1 antagons
yang lain,esmolol sebaiknya dihindari pada pasien dengan sinus bradikardia, blockade jantung
lebih dari derajat 1, shok kardiogenik ataupun gagal jantung overt.
Dosis dan sediaan
Esmolol diberikan secara bolus 0,2-0,5 mg/kg untuk terapi jangka pendek, seperti untuk respon
cardiovaskuler terhadap laringoskopi dan intubasi. Pengobatan jangka panjang basanya dimulai
dengan loading dose 0,5mg/kg yang diberikan lebih dari 1 menit, yang diikuti dengan infus
kontinu sebanyak 50g/kg/menit untuk mempertahankan efek terapetik. Bila cara seperti itu
gagal untuk memberikan efek terapetik selama 5 menit, dosis pertama dapat diulangi dan infuse
dapat ditingkatkan 50g/kg/menit setiap 5 menit sampai maksimal 200g/kg/menit.

Table 124. Pharmacology of -Blockers.1

Selectivity for 1ISA
2Receptors
Blockade

Hepatic
Metabolism

t1/2

Atenolol

67

Esmolol

1/4

34

46

Labetalol
Metoprolol
Propranolol
1

ISA, intrinsic sympathomimetic activity; +, mild effect; 0, no effect.

Esmolol disediakan dalam vial multidosis untuk pemberian secara bolus yangmengandung 10
mL obat (10mg/ml). Ampul yang tersedia untuk infus continual (2,5g dalam 10mL) juga tersedia
dan harus diencerkan untuk pemberian sampai konsentrasi 10mg/mL.
Propanolol
Pertimbangan klinis
Propanolol adalan obat reseptor 1 dan 2 yang tidak selektif. Tekanan darah akan diturunkan
dengan beberapa mekanisme, termasuk menurunkan kontraktilitas myocard, menurunkan
denyut nadi, dan meningkatkan pelepasan rennin. Cardiac output dan kebutuhabn oksigen
pada myokard juga akanmenurun. Propanolol biasanya berguna pada iskemia myocard yang
berhubungan dengan peningkatan tekanan darah dan denyut jantung. Tahanan pada ejeksi
ventrikel juga penting pada pasien dengan kardiomyopathy yang obstruktif dan aneurysma
aorta. Propanolol juga menurnkan konduksi atrioventricular dan menstabilisasi membrane
myokard, walaupun efek tersebut tidak signifikan pada dosis klinis. Propanolol juga biasanya
efektif untuk menurunkan respon ventrikuler dan supraventrikuler dan biasanya juga mengatur
takikardi ventrikel yang berulang serta fibrilasi yang disebabkan oleh iskemia myocard.
Propanolol akan menghambat efek adrenergic dari thyotoxicosis dan pheovhromovytoma.
Efek samping dari propanolol termasuk bronkospasme (antagonis beta 1) , gagal jantung
chongestif, bradikardi, dan blok pada atrioventrikuler (antagonis beta 1). Propanolol juga dapat
memperbruk depresi pada myocard oleh karena zat anestesi inhalasi seperti halotan ataupun
tidak menutupou efek inotropik dari stimulus tidak langsung pada jantung. Pemberian dari
propanolol dan juga verapamil dapat secara sinergin mendepresi denyut jantung, kontraktilitas
dan konduksi atrioventrikuler.
Pemberhentian mendadak dari terapi bloker pada 24-48 jam pertama dapat memicu terjadinya
efek withdrawal syndrome yang mempunyai cirikhas hipertensi, takikardi dan angina pectoris.
Efek ini timbul karena peningkatan jumlah reseptior adrenergic. Propanoll biasanya diikat
dengan protein dan diekskersikan pada hepar. Waktu paruh eliminasi adalah 100 menit dan
cukup lama dibandingkan dengan esmolol.
Dosis dan Sediaan
Dosis individual tergantung dari dasar tonus simpatis. Biasnanya propanolol dititrasi untuk
mendapatkan efek yang diinginkan, dimulai dari 0,5 mg dan ditingkatkan 0,5mg setiap 3-5
menit. Total dosis biasanya tidak melebihi 0,15 mg/kg. Propanolol tersedia dalam 1 ampul
mengandung 1mg.
Diskusi kasus
Pheokromostimoma
Seorang pasien 45 tahun mempunyai riwayat serangan sakit kepala, hipertensi, berkerngat dan
palpitasi yang dijadwalkan untuk reseksi pheokromositoma pada rongga perut.
Apakah pheokromositoma?

Pheokromositoma adalah tumor vascular yang terdiri dari jaringan kromafin (biasanya terdiri
dari medulla adrenal ) yang menghasilkan norephinefrine dan epinefrin. Diagnosis dan
tatalaksana pheokromositoma biasanya didasarkan oleh efek dari tingkatan sirkulasi yang
abnormal dari kedua adrenergic agonis endogen tersebut.
Bagaimana mendiagnosis pheokromositoma di laboratorium?
Ekskresi urin dari asam vanulimandelik (produk akhir dari metabolisme katekolamin)
norephinefri dan epinefrin biasanya akanmeningkat. Peningkatan dari kandungan katekolamin
pada urin dan metanephrines akan menghasilkan diagnosis akurat. Kandungan fraksi
Metanephrine yang bebas plasna sangat mendukung diagnosis. Lokasi dari tumor apat
ditentukan oleh MRI atau Ct scan dengan atau tanpa kontras.
Patofisiologi apa yang diasosiasikan dengan peningkatan kronis dari norepinephrine dan
epinephrine?
Stimulasi 1 akan meningkatakan tahan perifer pembuluh darah dan tekanan darah. Hipertensi
dapat menyebabkan deplesi volume dari intravasculer (meningkatkan hematokrit), gagal ginjal
dan perdarahan serebral. Peningkatan tahanan perifer pembuluh darah juga akan
meningkatkan kerja miocard, yang akan menyebabkan terjadinya iskemia myocard, ventricular
hipertrofi dan gagal jantung congestif. Pajanan yang lama dari epinephrine dan norepinefrime
dapat menimbulkan kardiomiopati akibat katekolamin. Hiperglikemi merupakan hasil dari
penurunan sekresi dari insulin dengab peningkatan glikogenolisis dan glukoneogenesis.
Stimulasi 1 juga akan meningkatkan automatisitas dan ventrikel ektopi.
Obat antagonis adrenergic yang mana dapat membantu mengatur efek dari hipersekresi
norepinefrine dan epinefrin?
Phenoxybenzamine, secara efektif akan mengembalikan vasikonstriksi, yang akan
menghasilkan penurunan tekanan darah areteri dan peningkatan volume intravaskuler
(penurunan hematokrit). Intoleransi glukosa juga biasanya akan dikoreksi. Phenoxybenzamin
juga dapat diberikan secara oral, dan durasinya lebih lama disbanding phentolamine, antagonis
yang lain. Untuk alas an ini phenoxybenzamin sering diberikan sebelum operasi untuk
mengatur gejalanya.
Pemberian intravena dari phentolamin juga dapat digunakan dalam operasi untuk mengatur
episode hipertensi. Tetapi Dibandingkan dengan agen hipotensi yang lain, phentolamin juga
mempunyai onset yang lebih lama dan durasi yang lebih panjang, dan kemungkinan juga dapat
menyebabkan takiphylaxis.
Beta bloker seperti labetalol juga direkomendasikan pada apsien dengan takikardi dan aritmia
ventrikel.
Mengapa reseptor alfa tetap harus diblok oleh phenoxybenzamin sebelum pemberian
antagonis beta?

Bila reseptor beta terlebih dahulu diblok, norepinefrine dan epinephrine juga akan menghasilkan
stimulasi yang tidak dapat dihetntikan. Vasodilatasi akibat 2 juga tidak dapat menghentikan
vasokonstriksi dan tahanan perifer pembuluh darah juga akan meningkat. Hal ini dapat
menjelaskan terjadinya hipertensi yang paradoxical yang dilaporkan terjadi pada beberapa
pasien yang hanya diterapi dengan labetalol. Akhirnya myocard tidak dapat mengatasi
penigkatan kerja tanpa efek inotropik dari stimulasi reseptor beta
Obat anestesi apa yang harus dihindari?
Fasikulasi akibat suksinil kolin pada otot abdomen akan meningkatkan tekanan intraabdominal,
yang dapat menyebabkan terjadinya pelepasan katekolamin dari tumor. Ketamin adalah
simpatomimetik dan dapat menyebabkan efek adrenergic. Halothane akan mensenstisisasi
miokard yang menyebabkan terjadinya efek aritmogenik dari epinefrin. Obat vagolitik, seperto
antikolinergik dan pancuronium juga akan memperburuk ketidak seimbangan dari tonus
autonomic. Karena histamine menyebabkan sekresi katekolamin oleh tumor, obat yang
menyebabkan pelepasan histamine seperti turbocurare, atrakurium, morfin dan meperidun
sebaiknya dihindari. Vecuronium, rocuronium, pipecuronium dan doxacuronium mungkin adalah
obat pelumpuh otot yang bias digunakan. Walaupun droperidl adalah antagonis alfa, obat ini
sering diasosiasikan dengan krisis hipertensi pada pasien dengan pheokromositoma.
Apakah teknik spinal dan epidural akan memblokade hiperaktifitas dari tonus simpatis?
Regional blok besar seperti epidural dan spinal dapat memblokade saraf sensoris dan pencetus
simpatis pada area operasi. Pelepasan katekolamin dari pheokromositoma selama manipulasi
operasi masih dapat mengikat dan mengaktifasi reseptor adrenergic pada tubuh. Oleh karena
itu teknik regional tidak dapat memblokade aktifitas simpatis akibat pheokromositoma.