Imunologija

IMUNOLOGIJA
IMUNITET imunitas (zatita senatora u starom Rimu od sudskih

procesa tokom mandata)
-u uem smislu: otpornost prema infektivnim bolestima

-u irem smislu: zatita organizma od infektivnih i neinfektivnih
agenasa- A N T I G E N I
IMUNSKI SISTEM skup organa, tkiva, elija i njihovih produkata
koji uestvuju u imunitetu
IMUNSKI ODGOVOR koordinisano dejstvo komponenti imunskog
sistema u borbi protiv infektivnih mikroorganizama i ostalih
tetnih agenasa
IMUNOLOGIJA nauka koja prouava imunski sistem i imunski
odgovor
www.belimantil.info
Pojam imunitet se pominje u 5.veku p.n.e. u grkim zapisima

Znatno ranije se koncept imuniteta pominje u kineskim
zapisima: inhalacija praha dobijenog iz krusti obolelih od
velikih boginja
Edvard Dener (1798.god): sadraj pustule inficirane virusom
kravljih boginja dat u cilju prevencije infekcije virusom velikih
boginja- pojam vakcinacije (vacca-krava; vaccinus- od krave)
ODBRANA OD INFEKTIVNIH MIKROORGANIZAMA
-imunodeficijencije, AIDS
TRANSPLANTACIJSKA IMUNOLOGIJA
TUMORSKA IMUNOLOGIJA
REAKCIJE PREOSETLJIVOSTI (ALERGIJE)
AUTOIMUNSKE REAKCIJE
www.belimantil.info
ZNAAJ IMUNOLOGIJE ZA FARMACIJU
Terapijska primena lekova koji utiu na imunski odgovor (mehanizmi

dejstva imunosupresiva i imunopotencijatora)
Razumevanje mehanizama preosetljivosti na lekove
Kreiranje vakcina i razumevanje mehanizama njihovog delovanja
Primena imunolokih metoda u dijagnostici (imunohemijske i druge)
Kreiranje novih imunomodulatornih lekova i vakcina
Produkcija rekombinantnih proteina za potrebe dijagnostike i terapije
(primer rekombinantni citokini)
Produkcija poliklonskih i monoklonskih antitela za potrebe dijagnostike i
terapije
FARMACEUTSKA (IMUNO)BIOTEHNOLOGIJA
proizvodi za dijagnostiku i terapiju
www.belimantil.info
TIPOVI IMUNITETA
Uroeni imunitet
(prirodni)
Uestvuje u ranoj fazi odbrane
od infekcija (aktivan u prvih
nekoliko asova)
Uvek prisustan u zdravih osoba

Spreava prodor mikroorganizama
u organizam i brzo eliminie
mikrorganizme
www.belimantil.info
Steeni imunitet
(adaptivni, specifini)
Stimulisan mikroorganizmima koji su
prodrli u tkivo
Adaptira se na prisustvo
mikroorganizama
Razvija se sporije, i
Posreduje u kasnijoj ali efikasnijoj
fazi odbrane (razvija se posle
nekoliko dana)
Komponente uroenog imuniteta

Epitelne barijere i solubilni produkti epitela (prirodni antibiotici)
Fagociti i prirodne elije ubice (NK elije), i njihovi produkti-citokini
Proteini plazme (sistem komplementa)
www.belimantil.info
Karakteristike uroenog imuniteta
Uroeni imunitet prepoznaje i reaguje na mikroorganizme, ali ne i na

neinfektivne strane supstance i elije
U prepoznavanju se koriste isti mehanizmi za razliite vrste mikroorganizama
Uroeni imunitet pospeuje delovanje steenog imuniteta
www.belimantil.info
Komponente steenog imuniteta
Limfociti i njihovi produkti:

B limfociti nosioci humoralnog imuniteta
T limfociti nosioci elijskog imuniteta)
Steeni imunitet prepoznaje mikrobske i nemikrobske molekule koji se
zajednikim imenom nazivaju antigeni
Prepoznavanje antigena je specifino: receptori za antigen na limfocitima
www.belimantil.info
STALNA KOOPERACIJA IZMEU UROENOG I

STEENOG IMUNITETA INI OSNOVU USPENOG
IMUNSKOG ODGOVORA
www.belimantil.info
KARAKTERISTIKE STEENOG IMUNITETA

SPECIFINOST
Sposobnost specifinog odgovora u odnosu na razliite antigene
(anitgenske determinante)- specifini receptori za antigen na limfocitima
RAZNOLIKOST
Sposobnost imunog sistema da odgovori na veoma veliki broj razliitih
antigena- antigenski repertoar (skup svih limfocita/klonova razliitih
specifinosti)
Klon limfocita
Limfociti identine specifinosti za neki antigen (antigensku
determinantu) koji potiu od iste elije
www.belimantil.info
KARAKTERISTIKE STEENOG IMUNITETA

PAMENJE
Stvaranje dugoiveih limfocita pamenja nakon primarnog
imunskog odgovora
Snaniji imunski odgovor na ponovnu ili perzistentnu infekciju
SPECIJALIZACIJA
Optimalni imunski odgovor prema razliitim vrstama
mikroorganizama/antigena (primer elijski i humoralni)
NEREAKTIVNOST NA SOPSTVENE ANTIGENEautotolerancija
SAMOOGRANIAVANJE
prevencija oteenuja tkiva tokom reakcije na antigene iz
spoljanje sredine
www.belimantil.info
www.belimantil.info
PROLIFERACIJA
DIFERENCIJACIJA
(KLONALNA EKSPANZIJA)
Ag+drugi
signal
naivni B
limfocit
veliki
limfocit
(limfoblast)
Ag+drugi
signal
naivni T
limfocit
www.belimantil.info
veliki
limfocit
(limfoblast)
Efektorni B limf:
sekrecija At
Memorijski
B limfocit
Efektorni T limf:
Th ili CTL
Memorijski
T limfocit
PRIMARNI I SEKUNDARNI IMUNI ODGOVOR

Klonovi limfocita
antigen
antigen
PRIMARNI IMUNI ODGOVOR
Efektorski limfociti
Memorijski limfociti
SEKUNDARNI IMUNI ODGOVOR
Efektorski limfociti
www.belimantil.info
Memorijski limfociti
HUMORALNI IMUNITET
posredovan antitelima koja su produkti B
limfocita
uestvuje u zatiti od ekstracelularnih
mikroorganizama neutralizacijom
mikroorganizama i njihovih tokisina
www.belimantil.info
ELIJSKI IMUNITET
posredovan T limfocitima
uestvuje u odbrani od intraelularnih
mikroorganizama
Aktivacijom fagocita
Aktivacijom citotoksinih limfocita
www.belimantil.info
AKTIVNI IMUNITET
indukovan infekcijom ili vakcinacijom
PASIVNI IMUNITET
prenet antitelima ili limfocitima iz osobe
sa aktivnim imunitetom u neimunizovanu
osobu (imunitet novoroeneta prenet od
majke preko placente)
www.belimantil.info
www.belimantil.info
FAZA PREPOZNAVANJA
ANTIGENA
FAZA AKTIVACIJE LIMFOCITA
FAZA ELIMINACIJE ANTIGENA
(EFEKTORSKA FAZA)
FAZA HOMEOSTAZE
FAZA PAMENJA
www.belimantil.info
UROENI IMUNITET
Uestvuje u ranoj fazi odbrane od infekcija (aktivan u prvih

nekoliko asova)
Uvek prisustan u zdravih osoba
Spreava prodor mikroorganizama u organizam i brzo eliminie
mikrorganizme koji su prodrli u tkivo
Komponente uroenog imuniteta

Epitelne barijere
Fagociti i prirodne elije ubice (NK elije)
Proteini plazme (sistem komplementa, C reaktivni
protein, citokini prirodnog imuniteta)
www.belimantil.info
Karakteristike uroenog imuniteta
Uroeni imunitet prepoznaje i reaguje na mikroorganizme ali

ne i na neinfektivne strane supstance
Uroeni imunitet ne reaguje prema sopstvenim elijama zbog
postojanja regulatornih molekula
Komponente uroenog imuniteta koriste iste mehanizme u
prepoznavanju razliitih vrsta mikroorganizama
Odgovor uroenog imuniteta je isti pri ponovnom kontaktu sa
mikrobima
Uroeni imunitet pospeuje delovanje steenog imuniteta
www.belimantil.info
Prepoznavanje
struktura koje su
zajednike za vie
vrsta mikroorganizama
a nisu prisutne na
vlastitim elijama
(LPS; manoza na glikoproteinima;

dvolanana RNK virusa;
nemetilovani CpG nukleotidi)
Shema preuzeta iz knjigeBasic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo za potrebe

predavanja
www.belimantil.info
Prepoznavanje struktura
koje su vane za
preivljavanje
mikroorganizama
Receptori koji prepoznaju
strukture mikroorganizama
su kodirani genima matine
loze koji ne podleu
procesima rekombinacije
Shema preuzeta iz knjigeBasic Immunology,

Abbas i Lichtman, iskljuivo za potrebe predavanja
www.belimantil.info
Primeri koji ilustruju sposobnost uroenog imuniteta da

reguje sa mikroorganizmima ali ne i sa sopstvenim
elijama
Molekuli koje prepoznaju elije uroenog imuniteta nisu
prisutni na sopstvenim elijama
NK elije ne vre citolizu sopstvenih elija zbog ispoljavanja
inhibitornih receptora
Komplement ne oteuje sopstvene elije zbog protektivnog
delovanja regulatornih proteina komplementa
www.belimantil.info
Fizika zatita
Produkcija peptidnih antibiotika
(defenzini)
+ T limfociti (intraepitelni limfociti)
(prepoznavanje lipida mikroorganizama)
B1 limfociti (peritoneum)
(produkcija prirodnih antitela IgM klase)
Shema preuzeta iz knjigeBasic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo

za potrebe predavanja
www.belimantil.info
NEUTROFILI
www.belimantil.info
elije mijeloidne loze (granulociti)
Prve elije koje odgovaraju na infekciju

bakterijama i gljivicama
Fagocitoza u cirkulaciji
Ekstravazacija u tkivo
Kratkoivee elije
MONOCITI
-Zajedniko poreklo sa granulocitima
-Diferentovanje od monoblasta u kostnoj sri
-Migracija u tkivo i transformacija u
makrofage
histiociti
subpopulacije makrofaga u
limfoidnim organima
Kupferove elije
osteoklasti
mikroglia
alveolarne
makrofage
AKTIVACIJA
dinovske elije
www.belimantil.info
epiteloidne elije
www.belimantil.info
PREPOZNAVANJE
RECEPTORI:
manozni receptor
N-formil metionil receptor
Receptor ita
Mac1 (CD11b/CD18)
Toll-slini receptori
Receptori za Fc fragment antitela
Receptori za komponente
komplementa
FAGOCITOZA I FORMIRANJE
FAGOZOMA
-
Fuzija fagozoma i lizozoma (formiranje

fagolizozoma)
Aktivacija enzima: fagocitna oksidaza
(superoksid anjon; slobodni radikali),
NO- sintaza (NO), lizozomalne
proteaze
UBIJANJE MIKROORGANIZMA
Oteenje tkiva zbog oslobaanja enzima
u tkivo
(pospeavanje inflamacije)
Shema preuzeta iz knjigeBasic Immunology, Abbas i Lichtman,

iskljuivo za potrebe predavanja
www.belimantil.info
Shema preuzeta iz knjigeBasic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo za potrebe predavanja
www.belimantil.info
Stimulacija endotela
ekspresija adhezivnih molekula
* P selektin
* E selektin
produkcija hemokina
Prodor mikroorganizma u tkivo

- fagocitoza od strane tkivnih makrofaga
- aktivacija tkivnih makrofaga
(produkcija TNFa, IL-1, hemokina)
Shema preuzeta iz knjigeBasic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo za potrebe predavanja
www.belimantil.info
Vezivanje leukocita za adhezivne molekule putem liganada za selektine (slaba veza - kotrljanje leukocita)
Aktivacija Mac1 (CD11b/CD18) integrina
Vezivanje za integrinske ligande na endotelu (stabilna veza)
Transmigracija u tkivo (pod uticajem hemokina)
INFLAMACIJA (ZAPALJENJE)
nakupljanje leukocita u tkivu
poveana propustljivost i proirenje krvnih sudova
www.belimantil.info
TNF
Aktivacija endotela i neutrofila, inflamacija

poveanje telesne temperature, sinteza proteina
akutne faze u jetri, poveanje katabolizma u
miiima i masnom tkivu, indukcija apoptoze
brojnih elija.
IL-1
Aktivacija endotela i neutrofila, inflamacija

poveanje telesne temperature, sinteza proteina
akutne faze u jetri
HEMOKINI
CCL i CXCL familija

aktivacija i hemotaksa leukocita
www.belimantil.info
Shema preuzeta iz knjigeBasic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo

IL-6
Proliferacija efektorskih B limfocita,

sinteza proteina akutne faze u jetri, inflamacija
IL-12
Stimulacija produkcije IFN- od strane NK elija i

T limfocita, poveanje citotoksine aktivnosti T
limfocita, diferencijacija Th1 elija
IL-15
Proliferacija NK elija i T limfocita
IL-18
Stimulacija produkcije IFN-
www.belimantil.info
Interferoni (tip I)
IFN-, IFN-
Anti virusna aktivnost, poveanje

ekspresije MHC molekula I klase,
aktivacija NK elija
Interferon (tip II)

IFN-
www.belimantil.info
Aktivacija makrofaga, stimulacija

produkcije pojedinih potklasa IgG
NK elije
- Veliki granulirani limfociti (LGL)
- Nemaju receptor za antigen
- ine oko 10% svih limfocita u krvi
- Uestvuju u nespecifinoj citotoksinosti
- ubijaju zaraene elije
- tumorske elije
- alogene elije
- sopstvene izmenjene elije
-Produkuju IFN- nakon stimulacije od strane IL12
koga produkuju makrofagi
-Vezuju antitela i uestvuju u citotoksinosti
zavisnoj od antitela (ADCC)
-Prepoznaju ciljne elije posle deaktivacije
inhibitornih receptora
-Citotoksinost zavisna od direktnog kontakta
- Slini citolitiki mehanizmi kao i kod CTL
Shema preuzeta iz knjigeBasic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo za

potrebe predavanja
www.belimantil.info
Shema preuzeta iz knjigeBasic Immunology,

Abbas i Lichtman, iskljuivo za potrebe
predavanja
www.belimantil.info
PODSETNIK
1. Imunologija, imunitet, imuni sistem, imuni odgovor
2. Imuni odgovor:
- odbrana od infektivnih agenasa
(mikroorganizama)
- odbrana od neinfektivnih agenasa (stranih
supstanci, antigena)
- reakcije prema stranim elijama i tkivima
(imunologija transplantacije)
- reakcije prema tumorskim elijama
(tumorska imunologija)
3. Uroeni (prirodni, nespecifini) imunitet:
rana faza odbrane organizma, uvek prisutan kod svih
osoba
www.belimantil.info
4. Steeni (adaptivni, specifini) imunitet:

- kasnija faza odbrane; specifian u odnosu na antigen,
specijalizovane vrste reakcija koje na najefikasniji
nain uklanjaju antigen;
5. Zajedniko delovanje uroenog i steenog imuniteta
6. Komponente uroenog imuniteta:
- epitelne barijere (koa i sluznice)
- fagociti, NK elije (prirodne ubice)
- sistem komplementa
- citokini
7. Komponente steenog imuniteta:
- limfociti B i limfociti T
- solubilni produkti (antitela, citokini)
www.belimantil.info
8. Tipovi steenog imuniteta:

- humoralni (B limfociti sekretuju antitela): odbrana
od ekstraelijskih mikroorganizama;
- celularni (T limfociti i njihovi produkti): odbrana
od intraelijskih mikroorganizama;
9. Vrste steenog imuniteta:
- aktivni (prirodni, vetaki)
- pasivni (prirodni, vetaki)
10. Primarni i sekundarni specifini imuni odgovor
11. Faze specifinog imunog odgovora: prepoznavanje,
aktivacija, efektorska faza, zaustavljanje, pamenje
www.belimantil.info
ELIJE, TKIVA I ORGANI IMUNOG

SISTEMA
www.belimantil.info
ELIJE
1. LIMFOCITI
2. ANTIGEN PREZENTUJUE ELIJE
3. EFEKTORSKE ELIJE
www.belimantil.info
1. L I M F O C I T I
www.belimantil.info
Kljune elije specifinog imuniteta

Jedine elije sa receptorom za antigen
B limfociti (humoralni imunitet)
T limfociti (elijski imunitet)
-CD4 limfociti (T limfociti pomonici)
-CD8 limfociti (T citotoksini limfociti)
SLINOSTI I RAZLIKE IZMEU

T i B LIMFOCITA
SLINOSTI
Slina morfologija
Slina struktura receptora za antigen i njihovih gena
Stvaranje limfocita pamenja
Recirkulacija
www.belimantil.info
RAZLIKE
Razliito mesto stvaranja

B limfociti . . . . . . kostna sr
T limfociti . . . . . . timus
Razliito ispoljavanje (ekspresija) membranskih proteina
(CD molekula)
B limfociti...............BCR, CD19, CD20, CD21
T limfociti...............TCR, CD3, CD4, CD8
www.belimantil.info
RAZLIKE
Razliit oblik i priroda antigena koje vezuju posredstvom receptora
za antigene
B limfociti vezuju:
T limfociti vezuju:
nativne, solubilne antigene

antigene elija (nesolubilne)
proteinske i neproteinske antigene
samo proteinske antigene preraene do peptida i ispoljene
u sklopu jednog drugog molekula (MHC) na membrani
specijalizovanih elija (APC)
Razliite efektorske funkcije

B limfociti:
T limfociti:
www.belimantil.info
- produkcija antitela
- produkcija citokina (T limfociti pomonici, Th-helper)
- citoliza ciljnih elija (citotoksini T limfociti, CTL)
www.belimantil.infoShema preuzeta iz knjige Basic Immunlogy, Abbas i Lichtman, iskljuivo za potrebe predavanja
2. ANTIGEN-PREZENTUJUE ELIJE (APC)
Definicija:
- elije koje imaju sposobnost hvatanja, prerade i prikazivanja
(prezentacije) antigena u odgovarajuoj formi limfocitima.
- Ako obezbeuju drugi signal za aktivaciju limfocita
(kostimulatorni signal) onda su to profesionalne APC
- Najznaajnije profesionalne APC
DENDRITINE (DENDRITSKE) ELIJE
www.belimantil.info
DENDRITINE ELIJE
Dendritina morfologija
Hvatanje, prerada i prezentacija antigena
Zrele i nezrele
Mijeloidne i plazmocitoidne
Slike preuzete iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman

www.belimantil.info
NEZRELE DC : hvatanje i prerada antigena
KRV
LIMFA
EPIDERMIS KOE (LANGERHANSOVE ELIJE) I EPITEL
SLUZNICA
PERIFERNA TKIVA (INTRESTICIJUM)
ZRELE DC : prezentacija antigena T limfocitima i

kostimulacija
L. VOR (PARAKORTKS)
SLEZINA (PALS)
FOLIKULARNE ( FOLIKULSKE) DENDRITINE ELIJE
FOLIKULI SEZINE I LIMFNIH VOROVA

PREZENTACIJA ANTIGENA B LIMFOCITIMA
ZNAAJ ZA AFINITETNO SAZREVANJE B LIMFOCITA
www.belimantil.info
3. EFEKTORSKE ELIJE
B LIMFOCITI (PLAZMOCITI): Produkcija antitela
T LIMFOCITI:
CD4+ T (produkcija citokina)

CD8+ T (specifina citotoksinost
NK ELIJE:
nespecifina citotoksinost
MAKROFAGI: uroeni imunitet
efektorske elije specifinog imuniteta
NEUTROFILI:
uroeni imunitet
efektorske elije specifinog imuniteta
www.belimantil.info
ORGANI I TKIVA IMUNOG SISTEMA

ORGANI:
CENTRALNI (primarni ili generativni):

(nastanak i razvoj limfocita)
timus
kostna sr
PERIFERNI (sekundarni)
(aktivacija zrelih limfocita)
slezina
limfni vorovi
TKIVA: ORGANIZOVANO LIMFOIDNO TKIVO
- digestivnog trakta (GALT)
- krajnici (tonzile), Pajerove ploe, apendiks
- bronhopulmonalnog trakta (BALT)
DIFUZNO LIMFOIDNO TKIVO

- koa, sluznice
www.belimantil.info
HEMATOPOEZA U KOSTNOJ SRI
Kostna sr je mesto hematopoeze gde nastaju sve elije krvi. Za sazrevanje ovih elija,
ukljuujui i limfocite, bitni su faktori mikrosredine (elije strome i solubilni faktori rasta i
diferencijacije)
Shema preuzeta iz knjoge Basic Immunology, Abbas i Lichtman iskljuivo za potrebe predavanja
www.belimantil.info
TIMUS
1.
Centralni limfoidni organ za razvoj T

limfocita
2.
Sastavljen iz dva renja koji su vezivnim

pregradama podeljeni na renjie
3.
Svaki renji se sastoji iz spoljanjeg

(tamnijeg) dela- korteks ili kora i
unutranjeg (svetlijeg) dela- sr ili medula
4.
elije timusa su limfoidne (timociti) i

nelimfoidne (elije mikrosredine); timociti su
timusni T limfociti razliitog stepena zrelosti
5.
elije mikrosredine su epitelne elije,

makrofagi, dendritine elije i dr. Ove elije i
njihovi produkti obezbeuju optimalne
uslove za sazrevanje T limfocita i procese
selekcije
Slike preuzete iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo za potrebe

predavanja
www.belimantil.info
TIMUS
7. Epitelne elije ucestvuju u sazrevanju T
limfocita i procesima pozitivne i negativne
selekcije putem direktnog kontakta ili
posredstvom solubilnih faktora (timusni
hormoni, citokini)
8. Timusni makrofagi uklanjaju neselekcionisane
timocite
9. Dendritine elije medule uestvuju u
negativnoj selekciji timocita
Slike preuzete iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo za potrebe

predavanja
www.belimantil.info
SLEZINA
STROMA: kapsula, krvni sudovi
PARENHIM:
- BELA PULPA
- MARGINALNA ZONA
- CRVENA PULPA
B e l a p u l p a:
1.
Folikuli (B zone):
- primarni
- sekundarni (germinativni centri)
- folikularne dendritine elije
2.
PALS- periarteriolarni limfocitni

omota (T zone):
- T limfociti
- dendritine elije
www.belimantil.info
Slike preuzete iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo za

potrebe predavanja
SLEZINA
Marginalna zona
- T i B limfociti
- makrofagi
Crvena pulpa
- venski sinusoidi
- T i B limfociti
- makrofagi
- ostale elije
www.belimantil.info
LIMFNI VOR
STROMA:
kapsula, krvni sudovi, aferentni, eferentni i
intranodalni limfatiki sudovi
PARENHIM:
1. K o r t e k s:
- folikuli primarni i sekundarni (B zone)
2. Duboki korteks, parakorteks, parafolikularni
korteks (T zone):
- T limfociti
- dendritine elije
- venule sa visokim endotelom (HEV)
3. M e d u l a
Slike preuzete iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo za
potrebe predavanja
www.belimantil.info
Limfociti ulaze u limfni vor preko

postkapilarnih venula sa visokim endotelom
Migracija T i B limfocita u odgovarajue
regione je pod uticajem specifinih hemokina
koje produkuju nelimfoidne elije tih regiona
Dendritine elije koje su prihvatile antigen u
epitelu, migriraju preko aferentnih limfatinih
sudova u T zone limfnog vora
Slike preuzete iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman,

www.belimantil.info
Naivni T limfociti migriraju iz krvi preko postkapilarnih venula sa visokim endotelom u

predeo parakorteksa, gde prepoznaju antigen ispoljen na membrani dendritine elije;
Aktivirani T limfociti naputaju limfni vor preko eferentnih limfatinih sudova i preko
ductus thoracicus ulaze u krv
Iz krvi, aktivirani T limfociti migriraju preko endotela krvnih sudova u periferna tkiva
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo za potrebe predavanja
www.belimantil.info
PODSETNIK:
1.
elije imunog sistema su: limfociti, antigen prezentujue elije i

efektorske elije
2.
Limfociti mogu biti: limfociti B (poreklo kostna sr), limfociti T (poreklo

timus) i NK (natural killer) elije (poreklo kostna sr); podvrste T
limfocita su CD4+T limfociti i CD8+T limfociti
3.
Naivni limfociti i memorijski limfociti (limfociti pamenja)
4.
elije koje prikazuju antigen T limfocitima u odgovarajuoj formi i

obezbeuju drugi signal aktivacije su antigen-prezentujue elije (AP);
najznaajnije AP su dendritine elije
5.
Efektorske elije imunog sistema su plazmociti, T limfociti pomonici (T

helper ili Th), citolitini T limfociti (CTL), NK elije, makrofagi, neutrofili
6.
Centralni(primarni, generativni) limfoidni organi su kostna sr i timus
7.
Periferni (sekundarni) limfoidni organi su slezina i limfni vorovi
8.
Limfoidna tkiva su GALT i BALT, kao i difuzno tkivo koe i sluznica
9.
U centralnim limfoidnim organima sazrevaju limfociti, a u perifernim

organima i tkivima zreli limfociti prepoznaju antigen i aktiviraju se
www.belimantil.info
STEENI (SPECIFINI)
IMUNI ODGOVOR
www.belimantil.info
Komponente
LIMFOCITI
SOLUBILNI PROIZVODI LIMFOCITA
- Antitela
- Citokini
Specifino PREPOZNAVANJE Ag
pomou RECEPTORA ZA Ag (TCR,
BcR) na limfocitima
Razliiti mehanizmi za najefikasnije
uklanjanje antigena
www.belimantil.info
KOJE ANTIGENE PREPOZNAJU

LIMFOCITI
ili
KAKAV ANTIGEN VIDE LIMFOCITI ?
www.belimantil.info
B LIMFOCITI PREPOZNAJU:
proteine
polisaharide
lipide
male molekule (hapteni)
Nesolubilne antigene koji su sastavni deo
membrane elija, kapsule i omotaa
mikroorganizama
Solubilne antigene (npr. toksini bakterija)
Nativne forme antigena
www.belimantil.info
T LIMFOCITI PREPOZNAJU:
Protein razgraen do peptida, povezan
u kompleks sa MHC molekulima i
ispoljen na membrani APC
MHC restrikcija
Svaki T limfocit poseduje dvojnu specifinost TcR:
- prema odreenim reziduama peptidnog Ag
- prema odreenim reziduama MHC molekula koji je
prihvatio taj peptidni Ag
www.belimantil.info
Shema preuzet iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo za potrebe

predavanja
www.belimantil.info
SPECIFINI IMUNI ODGOVOR NA PROTEINSKE

ANTIGENE ZAPOINJE INTERAKCIJOM TRI
MOLEKULA PRISUTNA NA MEMBRANAMA T
LIMFOCITA I ANTIGEN-PREZENTUJUE
ELIJE
ANTIGENI
1. TcR (na T limfocitu)
2. Antigeni peptid/MHC molekul (na AP)
www.belimantil.info
KAKO ANTIGEN
(MIKROORGANIZAM) PRODIRE U
ORGANIZAM ?
Koa (kontakt)
GIT (ingestija)
RT (inhalacija)
Krv
www.belimantil.info
TA SE DEAVA SA MIKROBNIM,
ODNOSNO PROTEINSKIM
ANTIGENOM POSLE ULASKA U
ORGANIZAM ?
Ko prihvata antigen ?
Kako se transportuje antigen ?
Gde se antigen koncentrie ?
www.belimantil.info
PRIMER
- Mikroorganizam prodire preko
epitela; u tkivu ga prihvataju
dendritine elije (APC) koje se
normalno nalaze u tkivima.
- Dendritina elija prihvata antigen
putem fagocitoze (ako je antigen
elija-mikroorganizam) ili pinocitoze
(ako je antigen slobodan, solubilan).
- Dendritina elija natovarena
antigenom naputa epitel i putem
limfotoka odlazi do regionalnog
limfnog vora gde se odvija imuni
odgovor.
- Solubilne antigene koji se nau u
limfotoku prihvataju dendritine
elije limfnih vorova, dok antigene
iz krvotoka prihvataju dendritine
elije slezine.
- Svrha opisanog prihvatanja i
transportovanja antigena od mesta
ulaska do perifernog limfnoog tkiva
je da se antigen predstavi T
limfocitima i time zapone imuni
odgovor
www.belimantil.info
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo za
potrebe predavanja
Dendritine elije u
tkivima (koi, sluznicama,
vezivnom tkivu) su nezrele.
One mogu da prihvate
antigen, ali nisu u stanju
da aktiviraju T limfocite.
Dendritine elije u
perifernim limfnim tkivima
(limfnim vorovima,
slezini) su funkcionalno
zrele, jer osim to
predstavljaju antigen T
limfocitima, one i
obezbeuju dodatne
signale za aktivaciju T
limfocita.
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i

Lichtman, iskljuivo za potrebe predavanja
www.belimantil.info
- Nezrela dendritina elija (DC) hvata

antigen i pod dejstvom pro-inflamacionih
citokina menja oblik (postaje obla), gubi
adhezivnost prema epitelu i ispoljava
receptore za hemotaktine faktore
(hemokine).
-Ove promene omoguavaju da DC sa
svojim antigenskim tovarom napusti
epitel i preko aferentnih limfnih sudova
usmeri svoje kretanje ka regionalnom
limfnom voru.
-Usmeravanje kretanja DC vre hemokini
koje proizvode T zone limfnog vora
-Tokom usmerenog kretanja (hemotakse),
DC sazrevaju:
ispoljavaju vee koliine MHC molekula
ispoljavaju kostimulacione molekule
-U limfnom voru, DC prikazuju Ag T
limfocitima koji su specifini za taj
antigen.
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo za potrebe
www.belimantil.info
predavanja
T limfociti neprestano recirkuliu

kroz limfni vor
APC koje nose antigen i naivni T
limfociti specifini za taj antigen
sreu se u limfnom voru
Ako su mikrobni antigeni prodrli u
organizam na bilo kom mestu,
odgovor T limfocita u limfnom voru
koji drenira to mesto moe se oekivati u
roku od 12-18 sati
www.belimantil.info
EKSTRAELIJSKI MIKROORGANIZMI:
APC
CD4+ T limfociti
INTRAELIJSKI MIKROORGANIZMI:
APC
CD8+ T limfociti
ta se deava kada virus inficira bilo koju eliju

organizma koja nije profesionalna APC ?
www.belimantil.info
eliju inficiranu intraelijskim mikroorganizmom (npr. virusom) fagocituje profesionalna AP.

Antigeni virusa i sam virus se razgrauju u fagocitu i prikazuju u kompleksu sa MHC molekulima
T limfocitima. Zavisno od naina prerade, razgraeni virus ili njegovi antigeni se povezuju
u kompleks sa MHC molekulima I ili II klase. CD8+ T limfociti prepoznaju razgraene antigene
u kompleksu sa MHC molekulima I klase, dok CD4+ T limfociti prepoznaju razgraene antigene
u kompleksu sa MHC molekulima II klase.
www.belimantil.info
MHC MOLEKULI
Struktura
Funkcija
www.belimantil.info
MHC molekuli su proteini membrane elija (APC i

drugih)
Otkrie MHC molekula povezano je reakcijama
prihvatanja / odbacivanja transplantiranog tkiva
(molekuli tkivne podudarnosti, histokompatibilnosti)
Fizioloka uloga MHC molekula je prikazivanje
antigena u obliku koji je pogodan da bi ga T limfociti
prepoznali
MHC molekuli klase II: ekspresija na profesionalnim
APC, makrofagama, B limfocitima
MHC molekuli klase I: ekspresija na svim elijama sa
jedrom
www.belimantil.info
Geni odgovorni za stvaranje MHC molekula

organizovani su u MHC (Major
Histocompatibility Complex) genskom lookusu
koji je kod oveka oznaen i kao HLA (Human
Leukocyte Antigen) lokus
MHC (HLA) lokus se sastoji iz dve grupe visoko
polimorfnih gena: klase I i klase II
Proizvodi ove dve grupe gena oznaeni su kao
MHC molekuli klase I i klase II
U MHC lokusu postoje i nepolimorfni geni iji
proizvodi imaju razliite funkcije
www.belimantil.info

predavanja
www.belimantil.info
MHC geni se nasleuju kodominantno:

podjednaka ekspresija alela oba roditelja
MHC geni su visoko polimorfni: nema dve
osobe koje imaju potpuno iste grupe MHC
gena i MHC molekula
- mogunost da svaka jedinka prikae
gotovo neogranieni broj antigena u
sklopu MHC molekula i da na njih
razvije imuni odgovor
- problemi u transplantaciji tkiva/organa
www.belimantil.info
KAKVA JE STRUKTURA MHC

MOLEKULA KLASE I i KLASE II ?
www.belimantil.info
EMATSKI PRIKAZ I MODELI KRISTALNE

STRUKTURE MHC MOLEKULA I i II KLASE
Oba molekula se sastoje iz dva polipeptidna lanca:
MHC I : a lanac i b2 mikroglobulin
MHC II : a i b lanac
Lanci MHC molekula formiraju domene:
MHC I klase :
- varijabilni domeni a1 i a2 formiraju leb za
vezivanje antigenskog peptida veliine
8-11 amino-kiselina;
- konstantni a3 domen se vezuje za CD8
molekul naT limfocitima
MHC II klase:
- varijabilni domeni a1 i b1 formiraju leb za
vezivanje antigenskog peptida veliine
10-30 amino-kiselina;
- konstantni b2 domen se vezuje za CD4
molekul na T limfocitima
www.belimantil.info
KAKO MHC MOLEKUL VEZUJE

ANTIGEN ?
Da bi se antigen vezao za MHC
molekul, on mora da se razloi do
peptida
www.belimantil.info
www.belimantil.info
KOJE SU KARAKTERISTIKE
INTERAKCIJE ANTIGENSKOG
PEPTIDA i MHC MOLEKULA ?
www.belimantil.info
Jedan MHC molekul moe da vee samo jedan peptid

tokom odreenog vremena.
Peptidi se ugrauju u leb tokom sinteze i sklapanja
MHC molekula unutar elije.
Vezivanje peptida za MHC molekul je niskog afiniteta
pa jedan MHC molekul moe da vee vei broj razliitih
peptida u razliito vreme (prilagoavanje leba).
Vezani peptid se sporo odvaja od MHC molekula (satidani), to poveava ansu T limfocitu da doe u
kontakt sa peptidom i zapone imuni odgovor.
MHC molekul mora da sadri oba svoja lanca (a i b) i
da vee peptid da bi bio stabilan i da bi se ispoljio na
membrani elije; prazni MHC molekul se razgrauje
u eliji.
MHC molekul vezuje samo peptide (strane, sopstvene)
- da li sopstveni Ag okupiraju MHC molekul ?
- zato se ne razvija autoimuna reakcija ?
predavanja
www.belimantil.info
KAKO I GDE SE PRERAUJU

PRIRODNI PROTEINSKI ANTIGENI
(MAKROMOLEKULI) DO PEPTIDA ?
www.belimantil.info
Proteinski antigeni ekstraelijskog

porekla se razlau do peptida
u endocitnim vezikilama i povezuju
sa MHC molekulima II klase.
Kompleks peptid/MHC II prepoznaju
CD4+ T limfociti (put MHC klase II)
Proteinski antigeni intraelijskog

porekla se razgrauju do peptida
u proteazomima i povezuju sa
MHC molekulima I klase.
Kompleks peptid/MHC I prepoznaju
CD8+ T limfociti (put MHC klase I)

predavanja
www.belimantil.info
Internalizacija ekstraelijskih mikroorganizama

(fagocitoza) ili solubilih proteina (pinocitoza).
Formiranje endozomne (fagozomne) vezikule
koja se spaja sa lizozomnom vezikulom (fagolizozom).
Protein se razgrauje do peptida u fagolizozomu.
MHC molekul klase II se sintetie u ER i u
leb se umee lanac Ii preko CLIP.
MHC II + Ii se preko egzocitne vezikule dovode
u kontakt sa peptidom.
U vezikuli se odvaja CLIP i leb ostaje
slobodan za vezivanje peptida. Kompleks
peptid/MHC II je stabilan i putuje do membrane
gde se prikazuje CD4+ T limfocitima.
Ako se petid nije vezao za MHC II, prazan
MHC molekul se razgrauje u vezikuli.
Imunodominantni epitopi = peptidi koji se
vezuju za MHC molekule

www.belimantil.info
predavanja
Citosolni antigeni mogu poticati od

intraelijskih mikroorganizama (virusi,
neke bakterije) ili su proizvod fagocitovanih ekstraelijskih bakterija; mogu
poticati i od izmenjenih sopstvenih gena
(npr. tumorski antigeni), ili isluenih
proteina elije.
Citosolni antigeni se razgrauju u
proteazmima do peptida i pomou
transportnog proteina (TAP) prenose do
ER gde se vezuju za novosintetisane
MHC molekule I klase.
Stabilan kompleks peptid/MHC I se
ispoljava na membrani elije gde se
prikazuje CD8+ T limfocitima. MHC
molekul I klase koji nije vezao peptid se
razgrauje u vezikulama.
www.belimantil.info
www.belimantil.info
KAKAV JE FIZIOLOKI ZNAAJ

PRIKAZIVANJA PROTEINSKOG
ANTIGENA U SKLOPU MHC
MOLEKULA (MHC RESTRIKCIJA) ?
www.belimantil.info
T limfociti vide (prepoznaju) samo peptide

koji su vezani za eliju (nisu solubilni) bilo da
su fagocitovani (ekstraelijski) ili intraelijski
antigeni
Putevi MHC klase I ili klase II za preradu
antigena omoguavaju najefikasnije
efektorske mehanizme imunog odgovora u
odbrani od ekstraelijskih i intraelijskih
mikroorganizama
www.belimantil.info
www.belimantil.info
PODSETNIK:
1.
Stimulacija specifinog imunog odgovora na proteinske antigene zavisi od posebnog

naina prihvatanja, prerade i ekspresije tog antigena u obliku u kome ga mogu
prepoznati T limfociti. Funkcije prihvatanja, prerade i ekspresije proteinskog antigena
obavljaju antigen-prezentujue elije (AP).
2.
AP koje se nalaze u koi i sluznicama, prihvataju antigene koji su prodrli u organizam

ovim putevima i transportuju ih do regionalnog limfnog vora. Ako je antigen u
limfotoku, mogu ga prihvatiti i AP (D) koje se nalaze u limfnom voru, a ako je
antigen u krvotoku, mogu ga prihvatiti AP (D) koje se nalaze u slezini.
3.
U perifernim limfnim organima, D prikazuju proteinske antigene u formi koja je

pogodna za specifino prepoznavanje od strane naivnih T limfocita.
4.
Pogodna forma proteinskog antigena koji prepoznaju T limfociti je: da je protein

razgraen do peptida, da je peptid u kompleksu sa MHC molekulima i da je kompleks
peptid/MHC ispoljen na membrani AP (D).
5.
MHC molekuli su produkti MHC gena (Major Histokompatibility Compleks- geni

histokompatibilnosti ili tkivne podudarnosti). MHC molekuli I klase su ispoljeni na svim
elijama organizma koje imaju jedro, a MHC molekuli II klase na AP (D, makrofagi, B
limfociti...).
6.
Proteinski antigeni koji su prihvaeni od strane AP iz ekstraelijskog okruenja

(ekstraelijski antigeni), proteolitiki se razgrauju do peptida u vezikulamafagozomima ili endozomima- spajaju sa MHC molekulima II klase i prikazuju CD4+ T
limfocitima, jer se CD4 molekul vezuje za 2 domen MHC II klase.
www.belimantil.info
7. Proteinski antigeni koji potiu od intraelijskih mikroorganizama (virusi, neke bakterije),

tumorski antigeni, antigeni isluenih proteina, koji se razgrauju do peptida u citosolnim
proteazomima AP ( intraelijski antigeni), povezuju se sa MHC molekulima I klase i prikazuju
CD8+ T limfocitima, jer se CD8 molekul vezuje za 3 domen lanca MHC I klase.
8. Prepoznavanje petid/MHC I kompleksa od strane CD8+T limfocita, odnosno peptid/MHC II
kompleksa od strane CD4+ T limfocita, obezbeuje najefikasniji vid imunog odgovora protiv
intraelijskih mikroorganizama (CD8+T limfociti
CTL), odnosno ekstraelijskih
mikroorganizama (CD4+T limfociti
Th).
9. Efektorski CTL ubijaju inficirane elije i tumorske elije; efektorski Th (helper) limfociti
stimuliu makrofage da razgrade i eliminiu fagocitovane ekstraelijske antigene i B limfocite da
sintetiu antitela znaajna u odbrani od ekstraelijskih mikroorganizama.
www.belimantil.info
PREPOZNAVANJE ANTIGENA U
SPECIFINOM (STEENOM)
IMUNOM ODGOVORU:
Receptori za antigen
Nastanak repertoara receptora u odnosu na
antigene
(repertoar specifinosti)
www.belimantil.info
RECEPTORI ZA ANTIGEN
(molekuli koji prepoznaju Ag na
limfocitima)
-kakva je struktura receptora za
Ag ?
- kako receptori prepoznaju Ag ?
www.belimantil.info
Specifino prepoznavanje antigena vre receptori za

antigen na B i T limfocitima (BCR, TCR)
BCR i TCR imaju dve funkcije:
-da otkriju (veu) antigen
- da podstaknu odgovor limfocita za koje se vezao
antigen
BCR I TCR su klonalno rasporeeni:
jedan klon/ jedna specifinost receptora/prepoznavanje
jednog antigena
Ukupni repertoar specifinosti limfocita (receptora) u
odnosu na antigen je >109-1011
Iako klonovi limfocita prepoznaju razliite antigene,
proces aktivacije posredstvom receptora za antigen je
uglavnom isti
www.belimantil.info
OSOBINE I FUNKCIJA BCR i TCR

BCR i TCR prepoznaju hemijski
razliite strukture.
Raznolikost BCR i TCR je oko
109-1011 razliitih antigenih
struktura.
BCR i TCR molekuli formiraju
regione/domene:
-varijabilni (V) regioni slue za
prepoznavanje antigena; u
okviru V regiona postoje
hipervarijabilni regioni ili regioni
koomplementarnosti koji su
komplementarni strukturi
antigena (kao kalup).
-konstantni (C) regioni
omoguavaju strukturni
integritet receptorskog molekula
(TCR), odnosno slue za
ostvarivanje efektorskih funkcija
(Ig).
potrebe predavanja
www.belimantil.info
OSOBINE I FUNKCIJA BCR i TCR

BCR i TCR su nekovalentno
povezani sa molekulima
nepromenljive strukture ija je
uloga prenos aktivacionog
signala posle interakcije
Ag:receptor; zajedno ovi molekuli
ine BCR kompleks, odnosno
TCR kompleks.
TCR postoji samo kao receptor
na membrani T limfocita i nema
drugu funkciju osim
prepoznavanja antigena i
aktivacije T elija.
BCR su antitela (imunoglobulini)
vezani za membranu B limfocita;
antitela postoje i kao sekretorni
molekuli u telesnim tenostima
(humorima) gde slue kao
efektorski molekuli humoralnog
imunog odgovora (eliminacija
antigena)
www.belimantil.info
BCR KOMPLEKS
Molekul antitela (imunoglobulina)
prepoznavanje antigena
Nekovalentno vezani Ig i Ig
prenos signala aktivacije
www.belimantil.info
STRUKTURA ANTITELA
STRUKTURA ANTITELA
At je sastavljeno od dva identina
teka (H) lanca i dva identina laka
(L) lanca.
Na svakom od 4 lanca postoji po
jedan varijabilni (V) region i jedan
ili vie konstantnih (C) regiona;
trodimenzionalna struktura regiona
ini odgovarajui domen antitela.
Veze izmeu L i H lanaca i H i H
lanaca su disulfidne
Svaki V region H i L lanaca sadri
po tri hipervarijabilna regiona
(regioni komplementarnosti);
najveu varijabilnost ima CDR3 koji
jse nalazi na spoju V i C regiona;
CDR3 u najveoj meri uestvuje u
vezivanju odgovarajueg antigena.
Proteolitikom razgradnjom At
dobijaju se fragmenti:
-Fab fragment (Fragment antigen
binding)
vezivanje Ag
www.belimantil.info
potrebe predavanja
STRUKTURA ANTITELA
-Fc fragment (Fragment
crystalline) : bioloka aktivnost i
efektorske funkcije antitela
Izmeu Fab i Fc fragmenta nalazi
se zglobni region
fleksibilnost
molekula At.
C terminalni delovi H lanca
membranskih i sekretorni antitela
se razlikuju: membranska imaju
deo lanca za ugradnju u
membranu B limfocita, a
sekretorna imaju kratak rep
Postoji dva tipa L lanaca: i .
Postoji pet tipova H lanaca: , , ,
, na osnovu kojih se antitela
dele na izotipove ili klase IgG, IgA,
IgM, IgD, IgE.
Razliiti izotipovi (klase) antitela
imaju razliite fiziko-hemijske
osobine i razliite bioloke uloge
www.belimantil.info
Izotip/
Podklasa At H lanac
Klasa At
IgA
IgD
A1,A2
nema
1, 2
Koncentracija
Poluivot
Sekretorna
u serumu
u serumu
forma
(mg/ml)
(dani)
3.5
tragovi
Funkcije
monomer
Imunitet sluzica,
dimer
mukusa, neonatalni
trimer
pasivni imunitet
nema
Receptor za Ag
na B limfocitima
IgE
nema
0.05
monomer
Reakcije rane
preosetljivosti
IgG
IgG1-G4
14
13.5
23
monomer
Opsonizacija,
aktivacija komplemen.
ADCC, neonatalni
pasivni imunitet,
regulac. imun.odgov.
IgM
nema
1.5
pentamer
Receptor za Ag
na B limfocitima,
aktivacija komplemen.
www.belimantil.info
Vezivanje antigena za
antitelo
Antitela vezuju razliite antigene:
makromolekule (proteinske,
neproteinske) i male molekule
www.belimantil.info
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman,

Region za vezivanje antigena (paratop) formira ravnu povrinu sposobnu da se prilagodi razliitim
oblicima antigena;
Veze Ag/At su reverzibilne, nekovalentne (vodonine, jonske).
Delovi antigena koje prepoznaju antitela zovu se epitopi (antigenske determinante); epitopi mogu biti
linearni (sekvence), konformacioni (trodimenzionalni) ili neoepitopi (nastali pod uticajem fizikih ili
hemijskih agenasa).
Jaina veze izmeu jednog mesta na antitelu koje vezuje antigen (paratop) i jednog epitopa antigena je
afinitet.
www.belimantil.info
Afinitet se izraava i kao konstanta disocijacije Kd; Kd je molarna koncentracija antigena potrebna da
se vee za polovinu molekula antitela prisutnih u nekom rastvoru
to je manja Kd, vei je afinitet.
Afinitet antitela je 106-109M, ali se on poveava do 108-1011M u sekundarnom imunom odgovoru
afinitetno sazrevanje.
Antitelo (monomer, dimer, trimer, pentamer) moe da vee 2-10 jednakih epitopa na antigenu pod
uslovom da su epitopi dovoljno blizu jedan drugom. Ukupna jaina vezivanja svih paratopa i epitopa je
aviditet.
Antitela stvorena protiv jednog antigena mogu da reaguju i sa drugim strukturno slinim antigenom:
ukrtena reaktivnost.
www.belimantil.info
TCR KOMPLEKS
TCR molekul
CD3 molekul +
(ceta)
lanci

Koreceptorski molekuli CD4 i
CD8
www.belimantil.info
STRUKTURA TCR
Heterodimer ( i lanac).
Oba lanca imaju varijabilni (V) i
konstantni (C) region.
V i V sadre po tri hipervarijabilna
dela (regioni komplementarnosti),
trei je najvarijabilniji.
TCR se ne stvara u sekretornoj formi
i ne podlee afinitetnom sazrevanju.
Oba lanca ( i ) imaju ekstraelijski
deo, transmembranski i kratki
citoplazmatski deo.
Preko 90% T limfocita ima TCR, a
oko 10% TCR. TCR+T limfociti su
u najveem broju prisutni u epitelu.

potrebe predavanja
www.belimantil.info
Vezivanje antigena za TCR

TCR vezuje samo peptid/MHC
kompleks
www.belimantil.info
TCR prepoznaje samo 1-3

rezidue peptida vezanog za
MHC molekul.
TCR prepoznaje samo nekoliko
peptida sloenog
makromolekula:
imunodominantni epitopi.
TCR prepoznaje istovremeno i
polimorfne delove sopstvenog
MHC molekula koji nosi peptid.
U prepoznavanju peptid/MHC
kompleks uestvuju V i V
domeni TCR

predavanja
www.belimantil.info
Slinosti i razlike prepoznavanja antigena

od strane BCR i TCR
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology,

predavanja
www.belimantil.info
NASTANAK REPERTOARA
SPECIFINOSTI
ili
Kako nastaje tako veliki broj
(>109) receptora za antigen
razliite specifinosti ?
www.belimantil.info
NASTANAK I SAZREVANJE LIMFOCITA

Limfociti nastaju iz neopredeljenih matinih elija kostne
sri kao i druge krvne elije
Proces nastanka limfocita ukljuuje:
- proliferaciju nezrelih elija prekursora
- ekspresiju (ispoljavanje) receptora za antigen
- selekciju limfocita koji ispoljavaju korisne receptore
za antigen
Sazrevanje B limfocita se u potpunosti odvija u kostnoj
sri, a T limfocita u timusu
www.belimantil.info
Shema preuzeta iz knjige

Basic Immunology, Abbas i
Lichtman, iskljuivo za
potrebe predavanja
1. PROLIFERACIJA: signali za proliferaciju i preivljavanje preko IL7R i intaktnih TCR ili BCR
2. EKSPRESIJA TCR ili BCR:TCR i BCR su proizvodi nekoliko genskih lokusa/segmenata koji se rekombinuju
(preureuju) tokom sazrevanja limfocita dajui receptore razliitih specifinosti za antigen. Ekspresija TCR i BCR
razliitih specifinosti je najvanije zbivanje tokom sazrevanja limfocita.
3. SELEKCIJA: U toku sazrevanja limfociti podleu selekciji (odabiru) kako bi se sauvale korisne osobine.
Pre-limfociti koji ne ispolje pre-receptor umiru.
Nezreli T limfociti se odabiru tako da prepoznaju sopstvene MHC molekule (pozitivna selekcija).
Nezreli T i B limfociti se takoe odabiru tako da ne prepoznaju sopstvene antigene visokim afinitetom (negativna
selekcija) ime se uklanjaju potencijalno tetni autoreaktivni limfociti.
www.belimantil.info
Najvaniji dogaaj tokom sazrevanja

limfocta je rekombinacija
(preureivanje) gena i ekspresija
receptora za antigen
www.belimantil.info
Kako nastaje razliitost (>109) receptora

za antigen (repertoar specifinosti) ?
Repertoar se formira nasuminim kombinacijama
gena za antigenske receptore i nevezano sa
prisustvom antigena
Nastanak repertoara omoguen je
karakteristinom organizacijom i rekombinacijom
gena za antigeske receptore
www.belimantil.info
Genski lokusi strukturnih

komponenti BCR i TCR nalaze se na
razliitim hromozomima.
U genomu matinih elija lokusi su
nepreureeni (nearanirani): svaki
lokus sadri vei broj (nekoliko
stotina) gena varijabilnog (V) i jedan
ili nekoliko gena konstantnog (C)
regiona.Izmeu V i C gena nalazi se
nekoliko malih segmenata: J (joining,
spajanje) i D (diversity, raznolikost).
D segment se nalazi samo na lokusu
tekog (H) lanca Ig i lokusu TCR.
Usmeravanje sazrevanja progenitora
ka limfocitima ( pro-limfociti)
ukljuuje nasuminu, sluajnu
rekombinaciju jednog V gena sa
jednim D i jednim J genom.: V-D-J
rekombinacija. Rekombinacije se
deavaju pod uticajem V(D)J
rekombinaza.
Preureen V-D-J kompleks povezuje
se sa najbliim C genom i formira se
V-D-J-C mRNK odgovorna za sintezu
jednog lanca receptora za Ag
(stadijum pre-limfocita).
www.belimantil.info
Zatim poinju da se preureuju geni za

drugi lanac receptora za antigen po istom
principu. Sintetie se kompletan
receptorski molekul BCR ili TCR i
ispoljava na membrani B, odnosno T
limfocita (stadijum nezrelih limfocita)
* * * *
Raznolikost secifinosti receptora

za antigen (>109) rezultat je:
raznolikosti kombinacija V-D-J
segmenata gena (zavisi od broja
gena u segmentima) i
raznolikosti povezivanja V-D, D-J
www.belimantil.info
SAZREVANJE I SELEKCIJA B LIMFOCITA
1. Sazrevanje B limfocita odvija se u celini u kostnoj sri. Neopredeljena matina elija pod
uticajem IL-7 daje veliki broj pro-B elija. Geni za BCR su nearanirani u ovim elijama, mada
u pro-B elijama zapoinje rearanman V-D-J gena tekih (H) lanaca.
2. Iz pro-B elija nastaju pre-B elije u kojima je dolo do preureenja gena za H lanac Ig.
lanac se nalazi u citoplazmi pre-B elija ili se ispoljava na membrani zajedno sa
nepreureenim (surogatnim) L lancem: pre-B receptor za antigen. Ovaj receptor omoguava
preivljavanje i proliferaciju elija, a elije koje ne ispolje pre-B receptor umiru
prva
kontrola. Signali preko pre-B receptora utiu na zaustavljanje rekombinacije gena H lanca na
drugom hromozomu (iskljuivanje alela) i podsticanje rekombinacije gena ili L lanaca.
www.belimantil.info
SAZREVANJE I SELEKCIJA B LIMFOCITA

3.
Iz pre-B elija nastaju nezrele B elije koje stvaraju kompletan membranski IgM receptor (BCR)
(H + L ili L). Ovaj receptor ponovo omoguava preivljavanje i proliferaciju elija i zaustavlja
rekombinaciju gena drugog L lokusa (jedna B elija i njeni potomci stvaraju samo ili samo
lake lance)
druga kontrola. Ako nezreli B limfocit vee pomou mIgM (BCR) antigen
visokim afinitetom, zaustavlja se dalje sazrevanje ove elije (negativna selekcija). elija ili
umire apoptozom ili reaktivira enzime jedra da preurede drugi L lanac i tako izmene
specifinost BCR (reprogramiranje receptora). Procesom negativne selekcije se uklanjaju
potencijalno tetne autoreaktivne B elije.
4.
Iz nezrelih B elija nastaju zreli B limfociti na ijoj membrani su ispoljeni istovremeno IgM i IgD
BCR. Sinteza druge klase imunoglobulina iste specifinosti za antigen omoguena je
alternativim spajanjem prethodno rekombinovanog V-D-J segmenta sa C na nivou mRNK.
Samo B limfociti koji istovremeno ispoljavaju IgM i IgD receptore su sposobi da odgovore na
antigen.
www.belimantil.info
SAZREVANJE I SELEKCIJA T LIMFOCITA

1. Iz neopredeljenih matinih elija kosne sri nastaju opredeljene elije T limfocitne loze, proT elije, koje su dvostruko negativne CD4-CD8-. Pro-T elije migriraju iz kosne sri u timus gde
se odvija kompletno sazrevanje T limfocita. Pod dejstvom IL-7 ove elije proliferiu i u njima se
deava V-D-J rekombinacija gena TCR lokusa.
2. Na pre-T elijama se ispoljava lanac TCR zajedno sa nearaniranim lancem: pre-TCR.
Preko pre-TCR se prenose signali koji obezbeuju preivljavanje i proliferaciju elija, iskljuivanje
alela TCR na drugom hromozomu i rearanman gena TCR lokusa. Pre-T elije koje ne ispolje
kompletan lanac TCR umiru.
www.belimantil.info

3.
Iz pre-T elija nastaju nezreli T limfociti koji su dvostruko pozitivni CD4+CD8+ i koji
ispoljavaju kompletan TCR. Nezreli T limfociti koji u timusu prepoznaju niskim afinitetom
sopstvene peptide u kompleksu sa sopstvenim MHC molekulima klase I ili II preivljavaju
(pozitivna selekcija), dok limfociti koji visokim afinitetom prepoznaju sopstveni
peptid/sopstveni MHC kompleks umiru apoptozom (negativna selekcija). Negativnom
selekcijom se uklanjaju potencijalno tetni autoreaktivni T limfociti.
4.
U toku procesa pozitivne selekcije nezreli T limfociti koji niskim afinitetom prepoznaju
sopstveni peptid/sopstveni MHC klase I gube CD4 molekul, a limfociti koji prepoznaju
sopstveni peptid/MHC klase II gube CD8 molekul. Tako nastaju zreli T limfociti koji su
jednostruko pozitivni ili CD4+ ili CD8+. Ove dve populacije limfocita su funkcionalno
razliite.
www.belimantil.info
Imuni odgovor
Uroeni (prirodni, nespecifini) imunitet
Steeni (adaptivni, specifini) imunitet:
humoralni
celularni
aktivni, pasivni (prirodni, vetaki)
Faze imunog odgovora: prepoznavanje, aktivacija, efektorska faza, zaustavljanje
elije imunog sistema: limfociti, APC(DC), NK, makrofagi, neutrofili
Organi: centralni (primarni, generativni), periferni (sekundarni)
Tkiva: GALT, BALT, difuzna
Specifini imuni odgovor na proteinske antigene zapoinje interakcijom:
Ag peptida
MHC molekula
TcR
www.belimantil.info
Transport, obrada, prezentacija proteinskih antigena:

ekstraelijski antigeni
intraelijski antigeni
Ag peptid/MHC I...................CD8+ T limfociti
Ag peptid/MHCII...................CD4+ T limfociti
Struktura i distribucija MHC I i MHC II
Receptori za antigen BcR i TcR ( BcR i TcR kompleks)
BcR i TcR prepoznaju razliite hemijske prirode i oblike antigena
BcR:
membranski imunoglobulin (antitelo)

- struktura antitela
- funkcionalni domeni At
- klase At
- interakcija Ag (epitopa) i At (paratopa)
TcR:
- struktura
- funkcionalni domeni
- interakcija sa Ag peptid/MHC kompleksom
Nastanak repertoara specifinosti (antigenski repertoar)

- struktura i preureenje (rearanman) gena za BcR i TcR
- mehanizmi raznolikosti
- selekcija limfocita
www.belimantil.info
PODSETNIK:
1. Specifino prepozavanje antigena vre receptori za antigen na T i B limfocitima

(TCR i BCR)
2. TCR i BCR imaju dve funkcije: da veu antigen i da zaponu aktivaciju limfocita
3. TCR i BCR su klonalno rasporeeni
4. BCR predstavlja membransku formu imunoglobulina (antitela)
5. TCR je heterodimer (/ ili u manjem procentu /)
6. Varijabilni regioni TCR i BCR slue za prepoznavanje antigena, a konstantni regioni
uvaju strukturni integritet TCR, odnosno slue za ostvarivanje brojnih
efektorskih funkcija antitela
7. TCR postoji samo kao receptor na membrani T limfocita; BCR postoji kao
membranska forma antitela (imunoglobulina) i kao sekretorni molekul u telesnim
tenostima
8. BCR kompleks se sastoji iz molekula antitela (prepoznavanje antigena) i
nekovalentno vezanih Ig i Ig (prenos signala aktivacije)
9. TCR kompleks se sastoji iz TCR (prepoznavanje antigena) i nekovalentno povezanih
CD3 molekula i lanaca (prenos signala aktivacije); koreceptorski molekuli CD4 i
CD8
www.belimantil.info
10. Struktura antitela i TCR

11. Klase antitela i njihova funkcija
12. Vezivanje antitela za antigen: paratopi, epitopi; afinitet i aviditet antitela
13. Raznolikost TCR i BCR (repertoar specifinosti, antigenski repertoar 109- 1011)
omoguena je jedinstvenom organizacijom i nainom preureenja
(rekombinacije) gena za TCR i BCR tokom sazrevanja limfocita; procesi
preureenja gena deavaju se nezavisno od uticaja antigena
14. Sazrevanje limfocita ukljuuje:
proliferaciju elija prekursora
ispoljavanje receptora za antigen
selekciju (pozitivnu i negativnu) limfocita koji ispoljavaju korisne receptore
www.belimantil.info
IMUNI ODGOVOR T LIMFOCITACELULARNI IMUNI ODGOVOR:

Nastanak efektorskih T limfocita
Faze :
1. Prepoznavanje antigena
2. Aktivacija T limfocita
3. Proliferacija T limfocita (ekspanzija klona)
4. Diferencijacija naivnih T limfocita u
efektorske elije
www.belimantil.info
T-odgovor
Sutina T-elijskog (celularnog) imunog

odgovora je:
1. Odbrana organizma od infekcija intracelularnim
mikroorganizmima (neke bakterije, gljivice, protozoe, virusi)
koji su:
fagocitovani, ali su rezistentni prema proteolitikim
enzimima fagolizozoma;
izali iz fagozoma i preivljavaju/umnoavaju se u
citoplazmi inficiranih elija;
sposobni da se umnoavaju u citoplazmi inficirane elije
ili se njihova DNK integrie u genom elije domaina (virusi)
2.
Pomo B limfocitima da stvore antitela
www.belimantil.info
T- odgovor

www.belimantil.info
A.
Neki fagocitovani
(ekstraelijski)
mikroorganizmi mogu
preivljavati u
fagolizozomima jer su
rezistentni na lizozomne
enzime, ili mogu izai iz
vezikula u citoplazmu gde
takoe preivljavaju.
B.
Virusi mogu inficirati

rezliite elije i
razmnoavati se u njihovoj
citoplazmi; neki virusi
izazivaju latentne infekcije
u kojima inficirane elije
proizvode proteine virusa
Faze
Naivni T limfociti prepoznaju
antigeni peptid/MHC kompleks
ispoljen na membrani APC (prvi
signal aktivacije). Za potpunu
aktivaciju T limfocita potrebni su i
dodatni kostimulacioni signali koji
obezbeuju drugi signal aktivacije.
Istovremeno sa prepoznavanjem
antigena, naivni T limfociti
primaju i signale koji potiu od
samog mikroorganizma ili
komponenti nespecifinog imunog
odgovora na infekciju. Rezultat
ovih stimulacija je da naivni T
limfociti poinju da proizvode
citokine koji stimuliu njihovu
proliferaciju. Umnoavanje T
limfocita specifinih za dati
antigeni peptid je klonalna
ekspanzija.
Deo aktivisanih T limfocita se
transformie (diferencijacija) od
naivnih u efektorske T elije, a
deo u memorijske T elije.

potrebe predavanja
www.belimantil.info
Faze
Procesi prepoznavanja antigena,

aktivacije, klonalne ekspanzije i
nastanka efektorskih T limfocita
odvijaju se u perifernom
limfoidnom tkivu.
Efektorske T elije naputaju
periferno limfoidno tkivo i migriraju
do bilo kog mesta u organizmu koje
je inficirano, gde uklanjaju
mikroorganizam. Nakon obavljene
funkcije, efektorske elije umiru, a
imuni sistem se vraa u stanje
mirovanja (imuni odgovor se
prekida).
Deo aktivisanih T limfocita se
razvija u memorijske T elije koje
dugo ive (meseci, godine),
funkcionalno su neaktivne i
neprestano recirkuliu kroz
organizam spremne da brzo
reaguju pri ponovnom kontaktu
organizma sa istim
mikroorganizmom.
www.belimantil.info
Aktivacija
Poetak T-elijskog odgovora
zahteva viestruke interakcije
razliitih molekula na
membranama T limfocita i APC.
Svi ovi molekuli, izuzev TCR,
zajedniki se zovu akcesorni
molekuli.
U funkcionalnom smislu,
akcesorni molekuli se mogu
podeliti u 3 kategorije:
- Koreceptorski molekuli: CD4,
CD8;
- Molekuli za prenos signala:
CD3, lanci, CD4, CD8, CD28,
CTLA-4:
- Adhezioni molekuli: CD4, CD8,
LFA-1, VLA-4
Akcesorni molekuli na T
limfocitima reaguju sa
odgovarajuim ligandima na
APC
www.belimantil.info
potrebe predavanja
Aktivacija
KORECEPTORSKI
MOLEKULI
TCR i koreceptori (CD4 ili
CD8) zajedno prepoznaju
peptid/MHC kompleks na
APC
prvi signal
aktivacije.
TCR prepoznaje peptid i
rezidue MHC molekula
koje su oko leba za
vezivanje peptida, dok
CD4, odnosno CD8
molekuli prepoznaju
mesta na MHC molekulu
klase II, odnosno klase I
koja su izvan leba za
smetanje peptida.
Potrebno je da se dva ili
vie TCR i koreceptora
(CD4 ili CD8) istovremeno
povee sa peptid/MHC
kompleksom kako bi se
pokrenula aktivaciona
kaskada.
Funkciju prenosa prvog
signala aktivacije imaju
CD3 i lanci (ulaze u
sastav TCR kompleksa) i
koreceptori CD4 ili CD8.
predavanja
www.belimantil.info
Aktivacija
ADHEZIONI MOLEKULI
Interakcija adhezionih molekula na T limfocitima sa odgovarajuim ligandima na
APC ima za cilj da stabilizuje, uvrsti vezu T elija: APC i time omogui
uspostavljanje aktivacionih signala.
Najznaajniji adhezioni molekuli pripadaju grupi heterodimernih proteina
integrina. Integrin LFA-1 (limfocitni funkcioni antigen-1), koji je ispoljen na T
limfocitima, reaguje sa ICAM-1 (intercelularni adhezioni molekul-1), koji je
ispoljen na APC.
Integrini su znaajni i za usmereno kretanje efektorskih T elija iz cirkulacije do
mesta infekcije
www.belimantil.info
Aktivacija

KOSTIMULACIONI MOLEKULI
Za potpunu aktivaciju T limfocita neophodna su dva signala: prvi signal se ostvaruje posredstvom TCR kompleksa/koreceptora, a
drugi signal posredstvom kostimulacionih molekula.
Prvu grupu kostimulatora ine CD28 molekul na T limfocitima i ligandi B7-1 (CD80) i B7-2 (CD86) na APC.
Drugu grupu kostimulatora ine CD40L (ligand) na T limfocitima i CD40 molekul na APC. Interakcija CD40:CD40L ne
aktivie direktno T limfocit, ve stimulie APC da ispolji vie B7 molekula i da sekretuje citokine
Ako izostane interakcija CD28:B7, signal preko TCR nije dovoljan za aktivaciju T elija, ak moe da nastane dugotrajna tolerancija
(nereaktivnost) antigen-specifinih T elija.
www.belimantil.info
Aktivacija
KOSTIMULACIONI MOLEKULI
I za potpunu aktivaciju CD8+
T limfocita neophodan je
drugi signal aktivacije koji
obezbeuju kostimulatori.
Ako je kompleks peptid/MHC I
ispoljen na membrani APC,
ove elije obezbeuju i
kostimulaciju T limfocita.
Ako je kompleks peptid/MHC I
ispoljen na membrani bilo
koje elije u organizmu, takve
elije ne obezbeuju
kostimulaciju T limfocita. U
tom sluaju, CD4+T limfociti
(Th ili pomonici) iz okoline
inficirane elije mogu da
stvaraju citokine ili druge
molekule preko kojih
obavljaju kostimulaciju
antigen-specifinih CD8+ T
limfocita.
www.belimantil.info predavanja
Aktivacija
Znaaj kostimulacije:
Bez kostimulacije nema T-elijskog odgovora
Vakcine koje sadre proteinske antigene moraju

da sadre i adjuvanse (supstance koje indukuju
ekspresiju kostimulatora na APC i sekreciju citokina)
Stimulacija ekspresije kostimulatora je znaajna u
savremenim terapijskim strategijama tumora
Blokiranje ekspresije i funkcije kostimulatora je
znaajno u savremenim terapijskim strategijama
autoimunih bolesti i odbacivanja transplantiranih organa
www.belimantil.info
Aktivacija
BIOHEMIJSKI PUTEVI SIGNALA
AKTIVACIJE T LIMFOCITA
Prilikom prepoznavanja kompleksa
peptid/MHC, vei broj TCR i koreceptora
(CD4 ili CD8) se grupie na membrani T
limfocita. Grupisanje CD4 ili CD8 dovodi
do ativacije enzima protein tirozin kinaze
Lck.
Lck fosforilie tirozinske rezidue ITAM
(imunoreceptor tirozinske aktivacione
sekvence) citoplazmatskih delova CD3 i
lanaca TCR kompleksa.
Fosforilisane ITAM sekvence z lanaca
vezuju tirozin kinazu ZAP-70 (
associated protein-70kD).
Aktivisani ZAP-70 aktivie brojne
adapterske proteine i enzime koji
prenose signal aktivacije. Dva najvanija
puta prenosa signala su:
Ca-NFAT put (nuklearni faktor
aktivisanih T)
Ras-MAP put
www.belimantil.info
Aktivacija
Ca-NFAT put zapoinje tako to ZAP-70
vri aktivaciju PLC (fosfolipaza C). PLC
deluje na membranske IP (inozitol
fosfolipidi) cepajui ih na IP3 (inozitol
trifosfat) i DAG (diacilglicerol.
- IP3 stimulie porast Ca++ jona koji
se vezuju za protein kalmodulin.
Ca++kalmodulin aktivie kalcineurin, a
ovaj vri defosforilaciju citosolnog
transkripcionog faktora NFAT.
Defosforilisani NFAT migrira u jedro gde
aktivie promotore gena za IL-2 i IL-2R
(lek ciklosporin inhibira aktivnost
kalcineurina i tako spreava produkciju
citokina; primena leka u transplantaciji i
autoimunim bolestima)
- DAG aktivie PKC (protein kinaza
C), koja aktivie NF-kB (nuklearni faktorB); aktivisani NF-B odlazi u jedro gde
aktivie transkripciju nekoliko gena.
www.belimantil.info
Aktivacija
Ras-MAP kinaza put ukljuuje Ras

protein koji postaje bioloki aktivan kada
se vee za GTP (guanozin trifosfat),
nekoliko adapter proteina i kaskadu
enzima nazvanih MAP kinaze (mitogen
aktivacioni protein).
Aktivisane MAP kinaze fosforiliu protein
c-Jun. Vezivanjem c-Jun za c-Fos
omoguena je aktivacija transkripcionog
faktora AP-1 (aktivacioni protein-1) koji
stimulie transkripciju nekoliko Telijskih gena.
www.belimantil.info
Odgovor T limfocita na stimulaciju

antigenom (prvi signal) i kostimulatorima
(drugi signal) je:
Sinteza i sekrecija razliitih citokina
Proliferacija T limfocita specifinih za taj
antigen (klonalna ekspanzija)
Diferencijacija antigen-specifinih T
limfocita u efektorske ili memorijske T elije
www.belimantil.info
OPTE OSOBINE CITOKINA

Osobina
Mehanizam
Proizvode se povremeno kao odgovor na

antigen
TCR signal i kostimulacija indukuju transkripciju

gena
Obino deluju na istu eliju koja ih je

produkovala (autokrino) ili na okolne
elije (parakrino)
Posle aktivacije T elija, dolazi do ekspresije i

citokina i njihovih receptora
Pleiotropizam: jedan citokin ima razliite

bioloke efekte
Razliite elije ispoljavaju receptore za jedan

citokin
Razliiti citokini mogu imati isti ili slian

bioloki efekat
Razliiti citokini korste iste puteve za prenos

signala
BIOLOKI EFEKTI NEKIH T-ELIJSKIH CITOKINA

Citokin
Najvaniji efekat
IL-2
Stimulie proliferaciju T elija
CD4+ i CD8+ T elije
IL-4
Sinteza IgE
CD4+ T elije, mast elije
IL-5
Aktivacija eozinofila
CD4+ T elije, mast elije
IFN
Aktivacija makrofaga
CD4+ i CD8+T elije, NK
TGF-
Inhibicija aktivacije T elija
CD4+ T elije i razne druge

elije
www.belimantil.info
elije koje ga stvaraju
Proliferacija
Prvi citokin koji stvaraju
aktivisani CD4+T limfociti
je IL-2 (1-2 sata posle
aktivacije); istovremeno
sa sintezom IL-2, sintetie
se i trei lanac IL-2R, ime
ovaj receptr stie visoki
afinitet vezivanja liganda,
tj. IL-2.
IL-2 deluje pre svega na T
limfocit koji ga je stvorio
(autokrino) podstiui
deobu elije (IL-2 se jo
zove i T-elijski faktor
rasta).
CD8+T limfociti koji su
prepoznali antigen,
nemaju sposobnost da
sekretuju velike koliine
IL-2; zato IL-2 koji
sekretuju antigenspecifine CD4+T elije
moe da izazove i
proliferaciju antigenspecifinih CD8+T elija
(parakrino dejstvo)
www.belimantil.info
predavanja
Proliferacija
1-2 dana posle aktivacije, T limfociti poinju da proliferiu; rezultat je
umnoavanje T limfocita specifinih za antigen koji ih je aktivisao:
klonalna ekspanzija.
Proliferacija antigen-specifinh T limfocita posle aktivacije je intenzivna.
Na primer, broj naivnih CD8+T limfocita specifinih za neki antigen
virusa je 1 na 105-106 svih limfocita u organizmu; nedelju dana nakon
infekcije tim virusom, broj antigen-specifinih CD8+T limfocita dostie 1020% svih limfocita (poveanje broja preko 10000 puta, ili na svakih 6 sati
broj ovih elija se udvostruuje). Antigen-specifini CD4+T limfociti se
umnoavaju u neto manjoj meri (100-1000 puta). Razlog za razliiti nivo
klonalne ekspanzije CD4+ i CD8+T limfocita verovatno lei u razliitoj
funkciji ovih elija: CD8+ T limfociti diferenciraju u citotoksine T
limfocite (CTL) koje imaju direktno efektorsko dejstvo (ubijaju inficiranu
eliju), dok CD4+ T limfociti diferenciraju u elije koje sekretuju citokine i
posredstvom ovih molekula aktiviraju druge efektorske elije da uklone
mikroorganizam (npr., makrofage).
Prilikom infekcije mikroorganizmom koji sadri vei broj antigenih
molekula, broj antigen-specifinih klonova koji se umnoava je 1-5, tj.
znatno manji nego to taj mikroorganizam sadri antigena. Ovi klonovi
limfocita su specifini prema imunodominantnim peptidima tog
mikroorganizma.
www.belimantil.info
Efektorske elije
Uporedo sa klonalnom ekspanzijom, deava se i diferencijacija antigenspecifinih T elija u efektorske T elije; prve efektorske elije se
javljaju 3-4 dana od infekcije.
Diferencijacija u efektorske elije podrazumeva sticanje sposobnosti T
limfocita da sintetiu razliite citokine (Th i CTL), ili proteolitike
proteine (CTL).
Efektorske elije naputaju periferne limfoidne organe i upuuju se na
mesto infekcije. Tamo ponovo prepoznaju antigen koji je stimulisao
njihov nastanak i brzo reaguju kako bi taj antigen eliminisale.
www.belimantil.info
Efektorske elije/CD4+
CD4+Th elije
odgovaraju na antigen
tako to ispoljavaju
neke molekule na
membrani i proizvode
sekretorne molekulecitokine.
Najvaniji membranski
molekul je CD40L. Ovaj
molekul se vezuje za
CD40 molekul koji je
ispoljen na membrani
APC (makrofage, DC, B
limfociti); rezultat
interakcije CD40L:CD40
je aktivacija APC.
Aktivisane makrofage
ubijaju fagocitovane
mikroorganizme, dok
aktivisani B limfociti
sekretuju antitela koja
neutraliu i eliminiu
antigen.
Zato CD4+Th limfociti
u nekim sluajevima
aktiviu makrofage, a u
drugim B limfocite?
www.belimantil.info
Tokom diferencijacije
CD4+T elija u efektorske
Th elije, mogu nastati
dve podgrupe Th
elija: Th1 i Th2,
koje stvaraju razliite

citokine i imaju razliite
efektorske funkcije.
Th1 elije stvaraju IFN i stimuliu ubijanje
mikroorganizama putem
fagocitoze
Th2 elije stvaraju IL-4
koji stimulie stvaranje
IgE antitela i IL-5 koji
aktivira eozinofile, to je
znaajno za ubijanje
mikroorganizama
(helminti) posredstvom
eozinofilnih granulocita
Citokini porekla Th1 elija
imaju antagonistiko
dejstvo u odnosu na
citokine Th2 elija i
brnuto:
Th1/Th2 dihotomija
www.belimantil.info
U kom pravcu e se diferencirati

Th elije (Th1 ili Th2) tavisi od
vrste stimulusa koje tokom
diferencijacije prima CD4+T elija:
Ako na aktivisane CD4+T
limfocite deluje IL-12 (stvaraju
ga APC u odgovoru na
mikroorganizme (bakterije ili
viruse), nastae Th1 efektorske
elije.
Ako APC ne stvaraju IL-12 u
odgovoru na mikroorganizme
(helminti), tada T elije (ili neke
druge elije?) same stvaraju IL-4
i usmeravaju diferencijaciju u
pravcu Th2 efektorskih elija.
www.belimantil.info
CD8+ T limfociti aktivisani antigenom i kostimulatorima ili

citokinima koje proizvode Th elije diferenciraju se u
citotoksine T limfocite (CTL).
CTL direktno ubijaju inficiranu eliju koja nosi taj antigen.
CTL ubijaju inficirane elije tako to lue proteine koji prave
pore na membrani i indukuju fragmentaciju DNK inficirane elije.
Inficirana elija umire putem programirane elijske smrti
(apoptoze)
www.belimantil.info
EFEKTORSKI MEHANIZMI ELIJSKOG IMUNITETA

Specijalizovani imuni mehanizmi ija je funkcija
eradikacija intracelularnih mikroorganizmama
Posredovani efektorskim T-limfocitima
Antitela ne mogu eliminisati intracelularne
mikroorganizme
?
Kako efektorski T-limfociti pronalaze intracelularne
mikroorganizme na bilo kom mestu u organizmu ?
Kako efektorski T-limfociti eliminiu infekcije izazvane
intracelularnim mikroorganizmima ?
www.belimantil.info
elijski imunitet prema

intracelularnim mikroorganizmima
U eliminaciji razliitih tipova intracelularnih

mikroorganizmama uestvuje dva tipa
elijskog imuniteta
CD4+ efektorski T-limfociti (TH1
subpopulacija) prepoznaju antigene
mikroorganizama koji su endocitovani od
strane fagocita
Aktivirani CD4+ efektorski T-limfociti
sekretuju citokine koji aktiviraju makrofage i
stimuliu inflamaciju
Aktivirani makrofagi ubijaju fagocitovane
mikroorganizme
CD8+ efektorski T-limfociti prepoznaju
antigene na inficiranim elijama.
Aktivisani CD8+ efektorski T-limfociti ubijaju
inficirane elije
Antigeni intracelularnih mikroorganizma se
mogu nai u vezikulama (egzogeni put
prerade i asocijacija sa MHC molekulima II
klase) ili u citoplazmi (endogeni put prerade i
asocijacija sa MHC molekulima I klase)
Patogeni mikroorganizmi koji inficiraju i
preivljavaju u elijama domaina su:
1)
2)
www.belimantil.info
brojne bakterije i neke protozoe koje

nakon ingestije preivljavaju u vezikulama
izbegavajui fuziju sa lizozomima ili
delovanje proteolitikih supstanci;
virusi koji inficiraju fagocitne i nefagocitne
elije i preivljavaju u citoplazmi zaraenih
elija
Migracija naivnih i efektorskih T-limfocita

www.belimantil.info
Naivni T-limfociti migriraju iz krvi u

limfni vor posredstvom
postkapilarnih venula HEV-a
Migracija (homing) se odvija
interakcijom L-selektina (CD62L) na
naivnim T-limfocitima sa
odgovarajuim ligandima
(vaskularni adresini) na endotelnim
elijama HEV-a
Aktivisani T-limfociti (ukljuujui i
efektorske T-limfocite) naputaju
limfni vor preko eferentnih
limfatikih sudova, a zatim preko
ductus thoracicus-a odlaze u krv; Iz
krvi u periferna tkiva (mesta
infekcije, inflamacije)
Aktivisani T-limfociti i efektorski Tlimfociti ispoljavaju adhezivne
molekule (ligand za E- ili P- selektin,
aktivisanu formu LFA-1 i VLA-4),
koji im omoguavaju migraciju u
periferna tkiva. Istovremeno oni
gube L-selektin zbog ega im je
onemuguena ponovna migracija
(recirkulacija) u limfni vor
Migracija naivnih i efektornih T-limfocita

www.belimantil.info
Endotelne elije malih krvnih

sudova na mestu infekcije
(inflamacije) ispoljavaju adhezivne
molekule (E- i P- selektin, ICAM-1,
VCAM-1) koji se vezuju za
odgovarajue molekule na
aktivisanim ili efektorskim Tlimfocitima
Ekspresija adhezivnih molekula na
endotelu je pod uticajem TNF- i IL1, koje produkuju tkivni makrofagi u
toku nespecifinog imunog
odgovora na mikroorganizme
prodrle u tkivo
E- i P- selektin u interakciji sa
odgovarajuim ligandima
omoguuju poetnu slabu adheziju
(kotrljanje) limfocita
Interakcija LFA-1\ICAM-1 i VLA4\VCAM-1 omoguuje vrstu vezu i
sledstvenu transmigraciju
Transmigracija se odvija pod
uticajem hemokina koje produkuju
leukociti na mestu inflamacije i
endotelne elije ili hemokina koji su
vezani za endotelne elije.
Efektorski T-limfociti migriraju na mesta

infekcije koristei receptore koji
prepoznaju ligande ispoljene na endotelu
pod uticajem citokina produkovanih u toku
nespecifinog imuniteta na
mikroorganizme
Naivni T-limfociti nemaju ispoljene
receptore za ove ligande i zbog toga ne
mogu da migriraju na mesto infekcije
T-limfociti koji prepoznaju antigene
mikroorganizama se zadravaju u tkivu
posredstvom adhezionih interakcija
(interakcija VLA-4 integrina sa
fibronektinom, komponentom venelijskog
matriksa)
Aktivisani, antigen-specifini T-limfociti
koji su zadrani na mestu infekcije
obavljaju efektorske funkcije
Aktivisani T-limfociti koji nisu specifini
za antigene mikroorganizama naputaju
mesto infekcije preko limfatikih sudova i
vraaju se u cirkulaciju
www.belimantil.info
EFEKTORSKE FUNKCIJE CD4 LIMFOCITA

TH1 subpopulacija efektorskih CD4+ T-limfocita aktivira
makrofage koji su predhodno fagocitovali mikroorganizme
Aktivacija makrofaga je posredovana citokinima i direktnim
kontaktima
Aktivisani makrofagi poveavaju mikrobicidnu aktivnost i
sposobnost ubijanja fagocitovanih mikroorganizama
Idenini mehanizmi i reakcije se odigravaju nakon ubrizgavanja
mikrobskih proteina u kou individue koja je predhodno
imunizovana tim mikrobom (prethodna infekcija ili vakcinacija)
www.belimantil.info
Morfoloke karakteristike
reakcije kasne preosetljivosti
www.belimantil.info
Nakon intradermalnog ubrizgavanja

antigena sa kojim je organizam ranije
bio u kontaktu javlja se reakcija kasne
preosetljivosti (RKP)
RKP se manifestuje 24-48 asova
nakon ubrizgavanja antigena, a
karakterie se otokom, crvenilom i
otvrdnuem (induracijom)
U RKP najee se primenjuje PPD
(purifikovani protein iz Mycobacteria)
radi procene specifinog imuniteta
prema tuberkulozi
Histoloka karakteristika RKP je
prisusvo perivaskularnih elijskih
infiltrata sastavljenih od limfocita,
monocita i makrofaga, edem i
nakupljanje fibrina
Ove patohistoloke promene su
posledica migracije CD4+ T-limfocita u
tkivo, migracije monocita u tkivo i
njihove transformacije u makrofage
kao i oteenja tkiva produktima
aktivisanih makrofaga
AKTIVACIJA MAKROFAGA POMOU T-LIMFOCITA

elijski imunitet je od kljunog znaaja za eliminaciju
intracelularnih mikroorganizama kada:
sami makrofagi nisu aktivirani mikroorganizmima (neefikasan
uroeni imunitet)
patogeni mikroorganizmi izbegavaju odbrambene mehanizme
uroenog imuniteta
Dodatna aktivacija makrofaga pomou T-limfocita je praena:
eliminacijom intracelularnih mikroorganizama i brzom
rezolucijom infekcije
ili pod izvesnim uslovima
hroninom inflamacijom po tipu RKP i formiranjem granuloma
kao i oteenjem tkiva izazvanog toksinim produktima makrofaga
Granulom ini kolekciju aktiviranih limfocita i makrofaga u
nekrotinom tkivu koje kasnije fibrozira zbog proliferacije
fibroblasta i produkcije kolagena
www.belimantil.info
Poveana
ekspresija MHC
molekula i
kostimulatora (B7
molekula)
Tkivni makrofagi fagocituju mikroorganizme. U fagolizozomima dolazi do prerade

proteinskih antigena do peptida koji se zatim ispoljavaju na membrani makrofaga u
kompleksu sa MHC molekulima II klase
Efektorski T-limfociti (koji u kontaktu sa makrofagom postaju TH1 elije) prepoznaju
antigenske peptide i bivaju aktivirani
Aktivirani TH1 limfociti ispoljavaju CD40L (CD154) i sekretuju citokine (IFN-)
Vezivanjem CD40L za CD40 na membrani makrofaga omoguava se aktivacija
makrofaga u bliskom kontaktu sa efektorskim TH1 limfocitima.
www.belimantil.info
Poveana
ekspresija MHC
molekula i
kostimulatora (B7
molekula)
Vezivanjem IFN- za IFN- receptor na makrofagu dolazi do amplifikacije aktivacijskog

signala indukovanog posredstvom CD40-CD40L
Oba aktivaciona signala dovode do sinteze transkripcionih faktora koji aktiviraju gene za
lizozomalne proteaze, NO-sintazu i enzime koji sintetiu kiseonike radikale (ROI)
Ovi enzimi dovode do ubijanja fagocitovanih mikroorganizama
Aktivirani makrofagi sekretuju citokine (TNF- , IL-1 i hemokine) koji indukuju inflamaciju
i citokine koji aktiviraju T-limfocite (IL-12)
IL-12 poveava ekspresiju MHC molekula II klase i kostimulatora (B7 molekuli) ime se
obezbeuje
www.belimantil.info dodatna stimulacija T-elijskog imunog odgovora
OSTALE FUNKCIJE AKTIVISANIH EFEKTORSKIH CD4+ TLIMFOCITA

Produkcija TNF- koji stimulie:
- produkciju hemokina
- ekspresiju adhezivnih molekula na endotelu
Dodatna mobilizacija T-limfocita i leukocita (neutrofili i monociti) na

mesto infekcije i pospeivanje eradikacije infekcije
Pomo CD8+ T-limfocitima za diferencijaciju u aktivirane citolitike Tlimfocite

Pomo B-limfocitima za diferencijaciju u plazmocite
www.belimantil.info
FUNKCIJA CD8+ T-LIMFOCITA U AKTIVACIJI MAKROFAGA
Makrofage mogu aktivisati i CD8+ T-limfociti slinim mehanizmima

kao i CD4+ T-limfociti.
CD8+ T-limfociti prepoznaju na makrofagama antigenske peptide u
sklopu MHC molekula I klase
- peptide produkovane od proteina iz citoplazme
- peptide koji potiu od fagocitovanih mikroba (mehanizam
ukrtene prezentacije)
Aktivacija makrofaga se odvija aktivacijom CD40-CD40L i IFN--IFN
- receptor interakcijama
www.belimantil.info
Dvosmerna komunikacija izmeu

T-limfocita i makrofaga je odlian
primer povezanosti uroenog i
steenog imuniteta
Makrofagi koji su stimulisani
procesom fagocitoze
mikroorganizama produkuju IL-12
IL-12 stimulie diferencijaciju
naivnih CD4+ T-limfocita i njihovu
diferencijaciju u TH1 subpopulaciju
efektorskih elija koje sekretuju
IFN-.
IFN- aktivira makrofage koji
zatim ubijaju fagocitovane
mikroorganizme
www.belimantil.info
KAKVA JE ULOGA TH2 LIMFOCITA U ELIJSKOM IMUNITETU?

TH2 limfociti produkuju IL-4, IL-5, IL-10, IL-13.
IL-4 stimulie produkciju IgE, a IL-5 aktivira eozinofile, vane komponente u odbrani od
infekcije helmintima
IL4, IL-10, IL-13 inhibiraju aktivaciju makrofaga, ime se zaustavlja RKP i ograniava
oteenje tkiva izazvano protektivnim imunim odgovorom posredovanim TH1 limfocitima
Balans izmeu TH1 i TH2 limfocita moe da odredi ishod infekcije. Prikazani su neki
karakteristini primeri
www.belimantil.info
EFEKTORSKE FUNKCIJE CD8+ T-LIMFOCITA

Efektorski CD8+ T-limfociti vre citolizu ciljnih elija i zato se zovu
citotoksini (citolitiki) T-limfociti (CTL)
Mete citolitikih T-limfocita su sopstvene elije koje ispoljavaju strane
antigenske peptide u sklopu MHC molekula I klase ili alogene elije
(transplantacija)
Antigenski peptidi potiu od proteina iz citoplazme (npr. virusni
proteini) ili iz vezikula (fagocitovani mikroorganizmi, fagocitovane
apoptotine elije) transportom u citoplazmu (ukrtena prezentacija)
Za citolizu je neophodan direktan meuelijski kontakt
Citoliza je antigen specifina
Za diferencijaciju naivnih CD8+ T-limfocita u efektorske CD8+ Tlimfocite neophodna je pomo od strane CD4+ T-limfocita i kostimulacija
Diferentovani CTL ne zahtevaju pomo od strane CD4+ T-limfocita i
kostimulaciju i zato oni mogu ubijati inficirane elije u bilo kom tkivu
www.belimantil.info
Mehanizam citolize (ubijanja inficiranih

elija) od strane CD8+ CTL prolazi kroz
nekoliko faza
Prva faza je faza prepoznavanja antigena
na inficiranim elijama i formiranje
konjugata CTL-inficirana elija
U ovoj fazi CTL svojim TCR-om
prepoznaje peptid mikroorganizma u lebu
MHC molekula I klase. Koreceptorski CD8
molekul se vee za -3 domen lanca MHC
molekula I klase ime se obezbeuje bolja
adhezija i prenos signala aktivacije
U formiranju vre veze izmeu CTL i
ciljne elije uestvuju adhezioni molekuli
od kojih je najznaajnija interakcija izmeu
CD2 (CTL) i LFA-3 (CD58) (ciljna elija), kao
i LFA-1 (CD11a\CD18) (CTL) i ICAM-1 (CD54)
(ciljna elija)
Druga faza je faza aktivacije CTL u kojoj
prenos signala aktivacije unutar CTL
dovodi do egzocitoze sadraja granula CTL
na mestima kontakta sa ciljnim elijama
www.belimantil.info
U treoj fazi dolazi do egzocitoze granula iz

CTL, i oslobaanja citolitikih supstanci
Najznaajnije citolitike supstance su perforin,
granzimi, serin-proteaze i citokini (TNF- i
Limfotoksin)
Perforini se uglavljuju u membranu ciljne
elije, a zatim polimerizuju pod uticajem visoke
koncentracije Ca2+ jona prisutnih u
ekstraelijskom prostoru
Polimerizovani perforin formira pore na
membrani ciljnih elija kroz koje ulaze granzimi
U etvrtoj fazi (faza ubijanja ciljne elije) dolazi
do apoptoze (programirane elijske smrti) ciljne
elije
Apoptozu indukuju granzimi koji aktiviraju
seriju enzima u ciljnoj eliji (kaspaze).
Kaspaze dovode do fragmentacije komponenti
jedra (nukleinske kiseline i proteini) i
sledstvene smrti elije.
Apoptotski signal se moe preneti i preko
interakcije Fas (CD95) molekula (ciljna elija)
vezivanjem za Fas-L (CD95L) (CTL)
U petoj fazi dolazi do odvajanja CTL od ciljne
elije i vezivanje CTL za neku drugu ciljnu eliju
www.belimantil.info
Kako efektorski CD4+ CD8+

T-limfociti sarauju u
eradikaciji intracelularnih
infekcija?
U makrofagu koji je inficiran intracelularnom bakterijom, neke od

bakterija su sekvestrirane u vezikulama (fagozomi), a druge mogu da
preu u citoplazmu izbegnuvi fagolizozomalni put.
CD4+ T-limfociti prepoznaju antigene koji potiu od mikroorganizama iz
vezikula i aktiviraju makrofag da ubije mikroorganizme u vezikulama
CD8+ T-limfociti prepoznaju antigene koji potiu od bakterija iz
citoplazme, a zatim ubijaju inficirani makrofag ime se eliminie rezervoar
infekcije
www.belimantil.info
PODSETNIK
elijski imunitet je deo steenog imuniteta koji omoguava eradikaciju infekcija
izazvanih intracelularnim mikroorganizmima. U imunim reakcijama elijskog imuniteta
uestvuju CD4+ i CD8+ efektorski T-limfociti. CD4+ T-limfociti aktiviraju makrofage koje
zatim ubijaju fagocitovane mikroorganizme koji inae preivljavaju u vezikulama
fagocita. CD8+ CTL ubijaju elije u kojima se mikroorganizmi nalaze u citoplazmi, ime se
eliminie rezervoar infekcije.
Efektorski T-limfociti se stvaraju od aktiivsanih naivnih T-limfocita u perifernim
limfoidnim organima, preteno u limfnim vorovima koji dreniraju tkiva u koje su prodrli
mikroorganizmi. Efektorski T-limfociti zatim migriraju na mesta infekcije.
Migracija efektorskih T-limfocita je kontrolisana adhezionim molekulima, koji se na
njima indukuju nakon aktivacije. Ovim molekulima T-limfociti se vezuju za odgovarajue
ligande koji se ispoljavaju na endotelnim elijama pod uticajem mikroorganizama i
citokina produkovanih u toku nespecifinog imunog odgovora na mikroorganizme.
Migracija T-limfocita je nezavisna od antigena, meutim, limfociti koji prepoznaju
antigene mikroorganizama u tkivu se zadravaju u tkivu.
Efektorske elije TH1 subpopulacije CD4+ T-limfocita prepoznaju antigene
mikroorganizama koji su fagocitovani od strane makrofaga. Ovi T-limfociti ispoljavaju
CD40L i sekretuju IFN- koji zajedno dovode do aktivacije makrofaga
www.belimantil.info
PODSETNIK
Aktivisani makrofagi produkuju supstance kao to su reaktivni kiseoniki radikali
(intermedijeri), NO i lizozomalni enzimi koji ubijaju mikroorganizme. Makrofagi takoe
produkuju citokine koji indukuju inflamaciju, kao i citokine koji pospeuju fibrozu i
oporavak (ozdravljenje) tkiva
Efektorski CD4+ T-limfociti TH2 subpopulacije stimuliu eozinofilnu inflamaciju i
inhibiraju aktivaciju makrofaga. Eozinofili su vani u odbrani organizma od parazita
(helminti). Balans izmeu aktivacije TH1 i TH2 elija odreuje ishod mnogih infekcija, u
kojima TH1 limfociti stimuliu, a TH2 limfociti inhibiraju odbranu prema intracelularnim
mikroorganizmima
CD8+ T-limfociti se diferenciraju u CTL koji ubijaju inficirane elije, preteno indukujui
fragmentaciju DNK i apoptozu
CD4+ i CD8+ T-limfociti esto funkcioniu zajedno u eradikaciji intracelularnih infekcija
Mnogi patogeni mikroorganizmi su razvili mehanizme kojima se brane od elijskog
imuniteta. Ti mehanizmi su: inhibicija fuzije fagolizozoma, sposobnost izlaska iz vezikula
(fagozoma) u citoplazmu, inhibicija povezivanja kompleksa peptida i MHC molekula I
klase, produkcija inhibitornih citokina ili produkcija solubilnih citokinskih receptora.
www.belimantil.info
PITANJA ZA PROVERU ZNANJA

1. Koji su tipovi imunskih reakcija posredovanih T-limfocitima za
eliminaciju mikroorganizama koji su sekvestrirani u
vezikulama fagocita i mikroorganizama koji preivljavaju u
citoplazmi inficiranih elija domaina?
2. Zato diferntovani efektorski T-limfociti, prethodno aktivirani
antigenom preteno migiriraju u tkiva na mestima infekcije, a
ne u limfni vor i kojim se to mehanizmima postie?
3. Pomou kojih mehanizama efektorski T-limfociti aktiviraju
makrofage i kakav je odgovor makrofaga kojim se postie
ubijanje fagocitovanih mikroorganizama?
4. Kakve su uloge TH1 i TH2 elija u odbrani od intracelularnih
mikroorganizama i parazita (helminata)?
5. Na koji nain citolitiki CD8+ T-limfociti ubijaju elije inficirane
virusima?
www.belimantil.info
PODSETNIK
elijski imunitet je deo steenog imuniteta koji omoguava eradikaciju
infekcija izazvanih intracelularnim mikroorganizmima
Efektorski T-limfociti se stvaraju od aktiivsanih naivnih T-limfocita u perifernim limfoidnim
organima, preteno u limfnim vorovima koji dreniraju tkiva u koje su prodrli
mikroorganizmi. Efektorski T-limfociti zatim migriraju na mesta infekcije.
Migracija efektorskih T-limfocita je kontrolisana adhezionim molekulima, koji se na njima
ispoljavaju nakon aktivacije. Ovim molekulima T-limfociti se vezuju za odgovarajue
ligande koji se ispoljavaju na endotelnim elijama pod uticajem mikroorganizama i
citokina produkovanih u toku nespecifinog imunog odgovora na mikroorganizme.
Migracija T-limfocita je nezavisna od antigena, meutim, samo limfociti koji u tkivu
prepoznaju antigene mikroorganizama se zadravaju u tom tkivu.
www.belimantil.info
1.
Efektorski CD4+ T-limfociti (Th) aktiviraju makrofage da ubijaju fagocitovane

mikroorganizme koji inae preivljavaju u vezikulama fagocita:
-Th1 subpopulacija ispoljava CD40L i sekretuje IFN- koji zajedno dovode do
aktivacije makrofaga. Aktivisani makrofagi produkuju supstance kao to su
reaktivni kiseoniki radikali (intermedijeri), NO i lizozomalni enzimi koji ubijaju
mikroorganizme. Makrofagi takoe produkuju citokine koji indukuju inflamaciju, kao i
citokine koji pospeuju fibrozu i oporavak (ozdravljenje) tkiva
- Th2 subpopulacija stimulie eozinofilnu inflamaciju i inhibira aktivaciju
makrofaga. Eozinofili su vani u odbrani organizma od parazita (helminti). Balans
izmeu aktivacije Th1 i Th2 elija odreuje ishod mnogih infekcija, u kojima Th1
limfociti stimuliu, a Th2 limfociti inhibiraju odbranu prema intracelularnim
mikroorganizmima
2.
Efektorski CD8+ T limfociti (CTL) ubijaju elije u kojima se mikroorganizmi nalaze

u citoplazmi. Ubijanje inficiranih elija se preteno vri fragmentacijom jedra i
apoptozom
3.
CD4+ i CD8+ T-limfociti esto funkcioniu zajedno u eradikaciji intracelularnih

infekcija
________________________________________________________________________________
Mnogi patogeni mikroorganizmi su razvili mehanizme kojima se brane od elijskog
imuniteta. Ti mehanizmi su: inhibicija fuzije fagolizozoma, sposobnost izlaska iz
vezikula (fagozoma) u citoplazmu, inhibicija povezivanja kompleksa peptida i MHC
molekula I klase, produkcija inhibitornih citokina ili produkcija solubilnih
citokinskih receptora.
www.belimantil.info
BCR KOMPLEKS
Molekul antitela (imunoglobulina)
Nekovalentno vezani Ig i Ig
www.belimantil.info
STRUKTURA ANTITELA
-At je sastavljeno od dva identina
teka (H) lanca i dva identina laka
(L) lanca
-V regioni i C regioni; regioni
komplementarnosti
-Fab fragment; Fc fragment
-Paratop/epitop
-Prepoznavanje proteina i
neproteina, nativnog molekula,
solubilnog i nesolubilnog antigena,
makromolekula ili malog molekula
www.belimantil.info
potrebe predavanja
HUMORALNI IMUNI ODGOVOR

Humoralni imuni odgovor je komponenta specifinog imuniteta
koja je posredovana antitelima
Osnovne funkcije: neutralizacija i eliminacija mikroorganizama i njihovih
toksina
Antitela produkuju B-limfociti i njihovi progenitori
Nakon aktivacije B limfociti se difereciraju u efektorske elije,

plazmocite, koje sekretuju antitela.
www.belimantil.info
Shema preuzeta iz knjige

Basic Immunology, Abbas i
potrebe predavanja
Faza prepoznavanja: interakcija membranskih imunoglobulina (IgM i IgD) iste specifinosti na

naivnim B limfocitima sa antigenom.
Aktivacija naivnih B-limfocita pomou antigena, Th limfocita i drugih dodatnih signala.
Proliferacija B-limfocita (klonska ekspanzija).
Diferencijacija u efektorske elije (plazmocite) koje aktivno sekretuju antitela; sekretovana
antitela su iste specifinosti za antigen kao i membranski imunoglobulini na naivnom B-limfocitu.
U toku diferencijacije, osim produkcije IgM, neki B-limfociti mogu da sekretuju antitela drugih klasa
(izotipsko prekopavanje). Ponovno izlaganje proteinskog antigena B-limfocitu dovodi do
produkcije antitela iji je afinitet vezivanja za antigen povean (afinitetno sazrevanje) Neki od Blimfocita koji sekretuju visokoafintetna antitela diferentuju se u dugoivee B-limfocite pamenja.
www.belimantil.info
TIPOVI HUMORALNOG IMUNOG ODGOVORA U ZAVISNOSTI OD

VRSTE ANTIGENA
T-zavisni imuni odgovor: odgovor na proteinske antigene (zavisan od pomoi

CD4+ T limfocita
T-nezavisni imuni odgovor: odgovor na neproteinske antigene (nije potrebna

pomo CD4+ T limfocita)
www.belimantil.info
Primarni humoralni imuni odgovor

nastaje pri prvom kontaktu sa antigenom
(primoinfekcija ili prva vakcinacija).
-U toku primarnog odgovora naivni
B-limfociti u perifernim limfoidnim organima se
aktiviraju, proliferiu i diferentuju u plazmocite i
memorijske B-limfocite.
-Neki plazmociti migriraju u kostnu
sr u kojoj preivljavaju dui period.
-Od aktivacije B limfocita antigenom
do razvoja primarnog humoralnog imunog
odgovora obino proe 5-10 dana.
-Odgovor je relativno slab i praen
sintezom antitela preteno IgM klase a znatno
manje IgG klase.
-Afinitet vezivanja antitela za
antigen je relativno nizak.
Sekundarni humoralni imuni

odgovor nastaje pri ponovnom kontaktu sa

www.belimantil.info
istim antigenom (reinfekcija, reimunizacija).

-Sekundarni humoralni imuni
odgovor karakterie aktivacija memorijskih B
limfocita koji produkuju vee koliine antitela.
On se razvija ve posle 1-3 dana od aktivacije B
limfocita i karakteriu ga izraeniji procesi
izotipskog prekopavanja i afinitetnog
sazrevanja (proteinski antigeni).
Sekretovana antitela su najee IgG klase ali
pod izvesnim uslovima mogu se sekretovati i
antitela IgA ili IgE klase.
AKTIVACIJA
Vezivanje antigena za membranske Ig na B-limfocitu
dovodi do grupisanja molekula BCR. Pri tome je
neophodno da se dva ili vie receptora premoste
antigenom.
- Sledi prenos aktivacionih signala unutar B-limfocita
preko Ig- i Ig- (fosforilacija ITAM sekvenci pomou
Fyn, Lyn i Blk tirozin kinaze.
- Za fosfotirozine na ITAM sekvencama priljubljuje se
Syk tirozin kinaza koja se takoe fosforilie, to
omoguava vezivanje adaptornih proteina i njihovu
fosforilaciju. U narednom procesu stvaraju se brojni
biohemijski intermedijeri.
- Syk tirozin kinaza aktivie PLC -1, koja preko
razgradnje membranskih inozitolfosfolipida (na ITP i
DAG) dovodi do aktivacije kalcijum-kalcineurinskog i
PKC aktivacionog puta.
-Signalni putevi koji zapoinju aktivacijom adaptornih
proteina stimuliu RAS-MAP kinazni put i Rac-JNK
aktivacioni put.
Dalji signalni proces preko aktivacije razliitih
enzima je slian aktivaciji T limfocita a njihova
posledica je sinteza i aktivacija razliitih
transkripcionih faktora kao to su NFAT, Myc, NF-kB
i AP-1.
www.belimantil.info
AKTIVACIJA
Kada je sistem komplementa aktiviran

mikroorganizmima (ili polisaharidnim
antigenima) stvaraju se brojni fragmenti
komponenti komplementa.
Jedan od produkata, C3d, se vezuje za
receptor za C3d na B limfocitu (CR2,
CD21).
CR2 je tesno povezan sa CD19 i CD81
molekulima na B-limfocitima i oni zajedno
ine koreceptore na B elijama
Kada B-limfocit istovremeno prepozna
antigen mikroorganizma preko Ig
receptora i C3d vezanog za
mikroorganizam preko CR2 obezbeena
su oba aktivaciona signala:
- Signal 1 se prenosi preko Ig- i Ig-
- Signal 2 se prenosi preko CD19
Sadejstvom oba aktivaciona signala
dolazi do aktivacije, proliferacije i
diferencijacije B-limfocita.
www.belimantil.info
potrebe predavanja
PROLIFERACIJA / DIFERENCIJACIJA
Aktivisani naivni B-limfociti ulaze u elijski

ciklus (proliferacija i formiranje klonova
limfocita)
Kada su u pitanju multivalentni
neproteinski antigeni, koji su takoe
potentni aktivatori komplementa. vei broj
B-limfocita se diferntuje u plazmocite koji
sekretuju IgM antitela.
Poto su proteinski antigeni slabi
aktivatori B-limfocita imunski odgovor na
njih je slab. Meutim, oni indukuju promene
u B-limfocitima koje im omoguuju
interakciju sa T limfocitima:
- indukcija ekspresije B7 molekula
- indukcija receptora za citokine
- smanjenje ekspresije receptora za
hemokine to im onemoguava dalje
zadravanje u folikulima i obezbeuje
migraciju izvan folikula

www.belimantil.info
HUMORALNI IMUNI ODGOVOR NA PROTEINSKE ANTIGENE

Humoralni imuni odgovor na proteinske antigene je zavisan od T-limfocita
pomonika (CD4+ Th limfocita)
U ovim procesima neophodan je kontakt izmeu B limfocita i CD4+ T-limfocita
Ovaj tip imunskog odgovora se odvija u vie faza:

1.
2.
3.
4.
5.
6.
Aktivacija T-limfocita proteinskim antigenom i diferencijacija T-limfocita u

efektorske elije
Aktivacija B-limfocita antigenom i prezentacija antigenskih peptida
efektorskim T-limfocitima
Aktivacija B-limfocita od strane efektorskih CD4+ T-limfocita
Diferencijacija aktivisanih B-limfocita u efektorske elije
Indukcija procesa izotipskog prekopavanja
Indukcija procesa afinitetnog sazrevanja
www.belimantil.info
Shema preuzeta iz
knjige Basic
Immunology, Abbas i
potrebe predavanja
1. CD4+ T-limfociti prepoznaju u regionu parakorteksa limfnog vora preraene antigenske

peptide ispoljene na profesionalnim APC, nakon ega nastaje proliferacija i diferencijacija CD4+
T limfocita u efektorske CD4+ T-limfocite (Th elije). Th limfociti migriraju iz parakorteksa ka
limfnom folikulu.
2. Naivni B-limfociti, koji su u folikulu aktivisani antigenom migriraju do periferije folikula gde
dolaze u kontakt sa Th limfocitima- zapoinje T-B kooperacija.
www.belimantil.info
B-limfociti prepoznaju nativni antigen u

folikulima i aktiviraju se:
-internalizacija antigena posredstvom BcR
-proteoliza po tipu prerade egzogenih
antigena
-ispoljavanje peptidnih fragmenata u
sklopu MHC molekula II klase
-ekspresija B7 molekula
CD4+ T-limfociti prepoznaju antigenske peptide u
sklopu MHC molekula II klase na B-limfocitima
- Signal 1 aktivacije: TcR/Ag peptid MHCII
- Signal 2 aktivacije: B7/CD28
nastanak efektorskih Th limfocita koji
ispoljavaju Cd40L i sekretuju citokine
__________________________________________
Ovim procesima omoguava se interakcija
limfocita koji su iste specifinosti za antigen.
B-limfocit prepoznaje nativne (konformacione)
epitope na protienskom antigenu, dok CD4+ Tlimfocit prepoznaje peptidne fragmente tog istog
proteina.
www.belimantil.info
Vezivanjem CD40L od strane CD40 molekula na B-limfocitu kao i vezivanjem citokina preko
receptora za citokine na B-limfocitu omoguena je proliferacija (klonska ekspanzija) B-limfocita i
njihova diferencijacija u efektorske elije koje sekretuju antitela.
Izotipsko prekopavanje (switch): stvaranje antitela razliitih izotipova (klasa)
Afinitetno sazrevanje: stvaranje antitela veeg afiniteta za antigen
www.belimantil.info
Izotipsko prekopavanje
(switch): produkcija antitela
razliitih klasa
U B-limfocitu koji sekretuje antitela

IgM klase dolo je do preureenja
genskih segmenata (VDJ povezan sa
najbliim C genskim segmentom;
preurenje VDJ se deava na nivou
DNK a povezivanje VDJ sa C na
nivou primarnog transkripta
Signali od strane T-limfocita
(ligacija CD40, citokini) indukuju
rekombinaciju prekopavajuih
(switch) regiona ; switch (S)
regioni(S, S, S, S) su
konzervisane sekvence nukleotida
smetene ispred odgovarajuih C
gena. Jedino C nema S sekvenceU
toku procesa prekopavanja (na
nivou primarnog transkripta) S se
povezuje sa odgovarajuim S
sekvencama drugih C gena.Svi ostali
nukleotidi izmeu S sekvenci se
uklanjaju procesom delecije
________________________________
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo
www.belimantil.info
Prikazan je primer izotipskog

prekopavanja za sintezu tekog lanca IgG i
tekog lanca IgE
Za sekreciju IgM, ija je osnovna efektorska funkcija aktivacija komplementa, nije neophodna pomo od
strane T-limfocita.
Pod uticajem CD40L ispoljenog na pomonikim T-limfocitima i citokina koje ove elije produkuju
dolazi do procesa izotipskog prekopavanja u B-limfocitima i sekrecije drugih klasa antitela.
Na produkciju i sekreciju IgG (podklase IgG 1 i IgG3) utie IFN-; ova antitela uestvuju u procesima
opsonizacije i fagocitoze (posredovani Fc receptorom), u aktivaciji komplementa i neonatalnom
imunitetu.
Na produkciju i sekreciju IgE koji je bitan za imunitet prema helmintima i reakciji ranog tipa
preosetljivosti utie Il-4.
Na produkciju i sekreciju IgA u mukoznim tkivima koji su vani za lokalni imunitet sluznica utie TGF .
www.belimantil.info
Afinitetno sazrevanje
www.belimantil.info
Poveanje afiniteta antitela u toku humoralnog

imunog odgovora na proteinski antigen, koje se
javlja pri produenom ili ponovljenom izlaganju
tog antigena imunom sistemu :
- Posledica je takastih mutacija u
hipervarijabilnim regionima V gena Ig
- Ove mutacije se zovu somatske
hipermutacije zbog toga to su i do 1000 puta
ee nego takaste mutacije u mnogim drugim
genima (1 mutacija na 103 baznih parova po
deobi)
Deavaju se u B-limfocitima u germinativnim
centrima folikula perifernih limfoidnih organa i
tkiva
Neki B-limfociti aktivisani
proteinskim antigenom i Th-limfocitima
migriraju u folikul gde ubrzano proliferiu i
formiraju germinativni centar; zbog somatskih
hipermutacija ovi B-limfociti produkuju antitela
(membranski Ig) razliitog afiniteta vezivanja za
antigen.
FDC vezuju antigene u obliku imunskih
kompleksa, a takoe i C3b i C3d komponentu
komplementa preko CR2
Jedino B-limfociti sa visokim afinitetom za
antigen mogu da se veu za FDC i da od FDC
(preko CD40-L) prime signal za preivljavanje
elije sa nisko afinitetnim receptorom za
antigen umiru procesom apoptoze
www.belimantil.info

predavanja
1. U inicijalnoj fazi primarnog humoralnog imunog odgovora aktivacija B-limfocita se deava u folikulima,
a T-limfocita u T-zavisnim zonama.
2. Aktivirani T- i B-limfociti migriraju i susreu se na granici folikula i T-zavisnih zona.
3. U toku T-B koooperacije dolazi do proliferacije, izotipskog prekopavanja i diferencijacije B-limfocita u
plazmocite. Plazmociti ostaju u perifernim limfoidnim organima izvan folikula, a jedan broj migrira u
kostnu sr (dugoivei plazmociti).
4. Neki aktivisani B-limfociti se vraaju u folikul (germinativne centre).
5. U germinativnim centrima dolazi do afinitetnog sazrevanja i dodatnih procesa izotipskog
prekopavanja kao i formiranja dugoiveih B-limofcita pamenja. B-limfociti pamenja poseduju
preureene gene za teke lance Ig i ispoljene visokoafinitetne receptore za antigen. Sami ne produkuju
antitela.
www.belimantil.info

predavanja
REGULACIJA HUMORALNOG
IMUNOG ODGOVORAzaustavljanje humoralnog imunog
odgovora:
-
apoptoza plazmocita
- mehanizam povratne sprege

posredstvom antitela
-Sekretovana IgG antitela

formiraju imune komplekse sa
preostalim antigenom.
-Kompleksi reaguju sa Blimfocitima preko BCR-a i preko
receptora za Fc fragmenta antitela,
FcRIIB (CD32).
-Za CD32 su vezane
fosfataze koje uklanjaju fosfatne
grupe sa ITAM motiva Ig i Ig
molekula i na taj nain se blokira
prenos signala preko BCR

www.belimantil.info
EFEKTORSKI MEHANIZMI HUMORALNOG

IMUNITETA
Zatita od ekstracelularnih mikroorganizama i njihovih toksina: vezivanjem za
mikroorganizme i toksine spreava se infekcija i oteenje elija; antitela su jedina
komponenta specifinog imuniteta koja spreava infekciju
Antitela pomau u eliminaciji potencijalno tetnih mikroorganizama i agenasa
Antitela mogu da obavljaju svoje efektorske funkcije udaljeno od mesta gde se
stvaraju
Najvei broj vakcina se zasniva na indukciji specifinog humoralnog imuniteta
Posledice defekta humoralnog imuniteta su este infekcije izazvane bakterijama,
virusima i parazitima
www.belimantil.info
KARAKTERISTIKE ANTITELA KOJE ODREUJU NJIHOVE

EFEKTORSKE FUNKCIJE
Fab fragmentom antitela vezuju i blokiraju tetne efekte mikroorganizama i njihovih
toksina
Fc fragmentom antitela aktiviraju razliite efektorske mehanizme kojima se eliminiu
mikroorganizmi i njihovi toksini
__________________________________________________________________________
Protektivna antitela se produkuju u toku primarnog imunog odgovora, a u veoj
koncentraciji u toku sekundarnog imunog odgovora; mehanizmi izotipskog
prekopavanja i afinitetnog sazrevanja poveavaju protektivne funkcije antitela
EFEKTORSKE FUNKCIJE ANTITELA:
1.
2.
3.
4.
5.
67.
8.
Neutralizacija mikroorganizama i toksina

Opsonizacija antigena za fagocitozu od strane makrofaga i neutrofila
Aktivacija klasinog puta komplementa
Citotoksinost zavisna od antitela (ADCC) posredovana NK elijama i eozinofilima
Reakcija ranog tipa preosetljivosti
Imunitet novoroneeta
Mukozni imunitet
Regulacija humoralnog imunog odgovora
www.belimantil.info
EFEKTORSKE FUNKCIJE ANTITELA SPECIFINE ZA IZOTIP:

IgG:
- neutralizacija mikroba i toksina

- opsonizacija za fagocitozu
- aktivacija klasinog puta komplementa
- ADCC od strane NK elija
- neonatalni imunitet
- regulacija humoralnog imunog odgovora
IgM:
- aktivacija klasinog puta komplementa
IgA:
- mukozni imunitet
- neutralizacija mikroba i toksina
IgE:
- ADCC od strane eozinofila

- rani tip preosetljivosti
www.belimantil.info
Fab funkcija
www.belimantil.info
A.
Antitela spreavaju
vezivanje mikroba za
elije. Na taj nain se
spreava
sposobnost mikroba
da inficira elije
domaina
B.
Antitela inhibiraju
irenje infekcije sa
inficirane elije na
drugu, inficiranu
eliju
C.
Antitela spreavaju
vezivanje toksina za
eliju i tako
inhibiraju patogene
efekte toksina.
Fab/Fc funkcija
Opsonizacija oblaganje
antigena (mikroorganizma)
antitelom (Fab) ili nekim
drugim molekulom. Opsonini
molekuli koji vre opsonizaciju
(najee su antitela IgG
klase); opsonizacija je priprema
za fagocitozu.

potrebe predavanja
www.belimantil.info
Fagociti ispoljavaju receptor za

Fc fragment opsonizujueg
antitela CD64 (FcRI);
angaovanjem FcRI aktiviraju
se fagociti nakon ega dolazi
do fagocitoze i ubijanja
fagocitovanih mikroba.
___________________________
Znaajan mehanizam odbrane
od enkapsuliranih bakterija
(pneumokok) koji imaju
polisaharidni zid.
Fab/Fc funkcija
(ADCC)
Neke potklase IgG vezuju

svojim Fab fragmentom
antigene na elijama (npr.
inficirane elije).
NK elije ispoljavaju CD16
(FcRIII) kojim veu Fc
fragment antitela;
angaovanjem CD16 aktivira se
NK elija koja ubija ciljnu eliju
IgE se veu Fab fragmentom za
antigene na povrini parazita
(helminata).
Eozinofili ispoljavaju
visokoafinitetne receptore za
Fc fragment IgE (FcRI);
angaovanjem FCRI dolazi do
aktivacije eozinofila koje
oslobaaju granule (toksini
medijatori granula ubijaju
parazite).
www.belimantil.info
Fab funkcija
(mukozni imunitet)
- U sluzokoi gastrointestinalnog i respiratornog trakta plazmociti (lamina propria)

produkuju i sekretuju IgA i vezni (J) lanac koji slui za formiranje dimernih molekula IgA
- Epitelne elije mukoza sekretuju poli-Ig receptor koji vee IgA (moe i IgM)
- Kompleks IgA poli-Ig receptor se transportuje kroz epitelnu eliju; na povrini epitelne
elije dolazi do delimine proteolize poli-Ig receptora i transporta IgA dimera i dela poli-Ig
receptora u lumen
____________________________________________________________________________________
Mukozni imunitet je efikasan u zatiti od poliomijelitisa (oralni put unoenja vakcine).
www.belimantil.info
IMUNITET NOVOROENETA
-zatita od infekcije (pasivni prirodni imunitet)-
Antitela majke (IgG) se aktivno transportuju kroz placentu do fetusa; elije

placente sekretuju neonatalni Fc receptor (FcRn) i kroz epitel digestivnog trakta
novoroeneta
Antitela majke (IgG) iz mleka se aktivno transportuju kroz epitel digestivnog trakta
novoroeneta; elije epitela digestivnog trakta novoroeneta ispoljavaju Fc
receptor kojim vezuju antitela iz majinog mleka.
www.belimantil.info
AKTIVACIJA SISTEMA KOMPLEMENTA
Komplement (sistem komplementa) ini skup cirkuliuih i membranskih proteina

koji imaju vanu ulogu u odbrani organizma od mikroba i oteenju tkiva
posredovanim antitelima.
Aktivacija sistema komplementa bez uea antitela (ALTERNATIVNI I LEKTINSKI
PUT) je vana komponenta uroenog imuniteta prema infekciji.
Aktivacija komplementa uz uee antitela (KLASINI PUT) je vaan efektorski
mehanizam humoralnog imuniteta.
Aktivacija sistema komplementa: kaskada proteolitike razgradnje proteina i
njihova amplifikacija.
Nekontrolisanu aktivaciju i spreavanje oteenja sopstvenih elija vre regulatorni
proteini komplementa.
www.belimantil.info
ALTERNATIVNI PUT aktivacije

-spontanm proteolizom C3, nastaje C3a i
C3b; C3b se vezuje za povrinu mikroba
- za kompleks mikrob-C3b se vezuje
faktor B
- nastaje proteoliza faktora B i formiranje
kompleksa mikrob-C3bBb ( C3
konvertaza alternativog puta )
-dejstvom C3 konvertaze se dodatno
cepa C3, C3b se dodatno vezuje za
mikrob i formira se kompleks C3bBbC3b
(C5 konvertaza aletrnativnog puta)
KLASINI PUT aktivacije

potrebe predavanja
www.belimantil.info
- vezivanje C1 komponente za IgG

vezanog za povrinu mikroba.
-proteoliza C4 i C2 komponenti i
formiranje komponente C4b2a
vezane za antitelo (C3 konvertaza
klasinog puta)
- proteoliza C3 komponente i
formiranje C4b2aC3b (C5
konvertaza klasinog puta)
Kasna faza aktivacije (zajednika

za sve puteve aktivacije
komplementa) zapoinje
aktivacijom C5 konvertaze:
-Cepanje C5 komponente na C5a i
C5b
- C5b zapoinje formiranje
membranskog atakujueg
kompleksa (MAC) vezivanjem za
C6 komponentu za koju se zatim
vezuje C7 komponenta
- C7 omoguuje ugradnju MAC
kompleksa u lipidnu membranu i
vezivanje C8 komponente.
- C8 omoguuje vezivanje C9 i
njenu polimerizaciju.
- Polimerizacijom C9 formira se
funkcionalni MAC kompleks (C5b,
C6, C7, C8, polimerizovani C9)
koji vri perforaciju membrane
elije i sledstvenu lizu elije.
www.belimantil.info
Opsonizacija i fagocitoza
Komplementom
posredovana citoliza
Stimulacija zapaljenske
reakcije.
Aktivacija humoralnog
imuniteta:
-Interakcija C3d sa
CR2 receptororom
na B-limfocitu.
-Selekcija
visokoafinitetnih Blimfocita (vezani
proteinikomplementa
u sklopu imunskih
kompleksa bivaju
perpoznati od CR
ispoljenih na FDC).
www.belimantil.info
HEREDITARNI
ANGIONEUROTSKI EDEM:
deficijencija C1 INH
PAROKSIZMALNA NONA
HEMOGLOBINURIJA: defekt
u sintezi brojnih glikolipida
ukljuujui i DAF i MCP
predavanja
DAF (faktor ubrzanja razgradnje): spreava vezivanje faktora B za C3b ili vezivanje C4b2a za
C3b (zaustavljanje aktivacije alternativnog i klasinog puta).
MCP (membranski kofaktorski protein): slui kao kofaktor sa faktorom I za proteolizu C3b na
inaktivne fragmente.
CR I (komplementni receptor tip I): vri obe funkcije koje imaju DAF i MCP.
C1 INH (C1 inhibitor): zaustavlja ranu aktivaciju klasinog puta na nivou C1.
Ostali regulatori (regulatori kasne faze aktivacije)
www.belimantil.info
REGULACIJA HUMORALNOG
IMUNOG ODGOVORAzaustavljanje humoralnog imunog
odgovora:
-
apoptoza plazmocita
- mehanizam povratne sprege

posredstvom antitela
-Sekretovana IgG antitela

formiraju imune komplekse sa
preostalim antigenom.
-Kompleksi reaguju sa Blimfocitima preko BCR-a i preko
receptora za Fc fragmenta antitela,
FcRIIB (CD32).
-Za CD32 su vezane
fosfataze koje uklanjaju fosfatne
grupe sa ITAM motiva Ig i Ig
molekula i na taj nain se blokira
prenos signala preko BCR

www.belimantil.info
PODSETNIK
1.
Fizioloka uloga imunog sistema je da uklanja tumorske elije i sprei rast

tumora.
2.
Tumorski antigeni mogu biti proizvod onkogena ili tumor-supresorskih gena,

mutiranih elijskih proteina, preterano ili aberantno ispoljenih molekula, ili
proizvodi onkogenih virusa.
3.
Odbacivanje tumora se vri posredstvom CTL: Indukcija CTL odgovora

protiv tumorskih antigena esto ukljuuje ingestiju tumorskih
elija/antigena i prezentaciju od strane profesionalnih APC.
4.
Tumori izbegavaju imuni odgovor: prestaju da ispoljavaju tumorske

antigene, MHC molekule ili molekule ukljuene u preradu antigena,
sekretuju supresorske citokine.
5.
Imunoterapija tumora: pasivna imunizacija, aktivna imunizacija (vakcinacija

tumorskim elijama/antigenima, vakcinacija genski izmenjenim tumorskim
elijama-kostimulatori, citokini, vakcinacija in vitro tretiranim DC)
www.belimantil.info
6.
Glavni uzrok odbacivanja transplantata su alogeni MHC (HLA)

antigeni.
7.
T limfociti prepoznaju alogeni MHC (HLA) direktno (na APC davaoca)

ili indirektno (na APC primaoca-preraen i u kompleksu sa
sopstvenim MHC)
8.
Odbacivanje transplantata moe biti: hiperakutno (preformirana

antitela), akutno (CTL) i hronino (CTL, Th limfociti)
9.
Imunosupresija pri transplantaciji tkiva: antiaktivacioni,

antiproliferativni, antiinflamatorni lekovi.
10. Transplantacija kosne sri: mogunost reakcije kalem-protivdomaina.
www.belimantil.info
REAKCIJE PREOSETLJIVOSTI
OTEENJA TKIVA I POJAVA BOLESTI IZAZVANIH
REAKCIJAMA IMUNOG SISTEMA:
NEKONTROLISANI I POREMEENI IMUNI ODGOVOR NA STRANE

ANTIGENE
IMUNI ODGOVOR NA SOPSTVENE ANTIGENE
P O D E L A:
I TIP PREOSETLJIVOSTI: POSREDOVAN IgE ANTITELIMA I
MEDIJATORIMA IZ MASTOCITA
II TIP PREOSETLJIVOSTI: POSREDOVAN ANTITELIMA PREMA TKIVNIM

ANTIGENIMA
III TIP PREOSETLJIVOSTI: POSREDOVAN DEPONOVANJEM IMUNSKIH

KOMPLEKSA
IV TIP PREOSETLJIVOSTI: POSREDOVAN T LIMFOCITIMA
www.belimantil.info
Tip preosetljivosti
Patoloki imuni mehanizmi
Medijatori iz mastocita
(vazoaktivni amini, lipidni
medijatori, citokini)
TIP I: rana
preosetljivost
posredovana IgE
antitelima
-Angaovanje i aktivacija
nautrofila i makrofaga
posredstvom komplementa i
receptora za Fc
TIP II:
preosetljivost
posredovana
antitelima
-Opsonizacija, fagocitoza
-Poremeaji funkcije
Angaovanje i aktivacija
leukocita posredstvom
komplementa i Fc receptora
TIP III:
preosetljivost
posredovana
imunim
kompleksima
-Aktivacija makrofaga,
inflamacija posredovana
citokinima
TIP IV:
preosetljivost
posredovana T
limfocitima
-- Direktna citoliza i
inflamacija posredstvom
citokina
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas

i Lichtman, iskljuivo za potrebe predavanja
www.belimantil.info
Mehanizmi oteenja tkiva
I TIP PREOSETLJIVOSTI
RANA PREOSETLJIVOST, ALERGIJA
ALERGENI : antigeni iz okruenja koji pokreu alergijske reakcije
ATOPIJA : genetska sklonost ka alergijskim reakcijama
( predominacija Th2 odgovora)
ALERGIJSKE BOLESTI (relativno este, oko 20% populacije)
POLENSKA KIJAVICA
BRONHIJALNA ASTMA
ALERGIJA NA HRANU
URTIKARIJA
ALERGIJA NA LEKOVE
ALERGIJA NA PRODUKTE UBODA INSEKATA
SISTEMSKA ANAFILAKSA
www.belimantil.info
TOK REAKCIJE PREOSETLJIVOSTI I TIPA

1. SENZIBILIZACIJA
STIMULACIJA Th2 ODGOVORA NA ALERGEN

PRODUKCIJA IgE ANTITELA
VEZIVANJE IgE ANTITELA ZA MASTOCITE I BAZOFILE U KRVI
POSREDSTVOM VISOKOAFINITETNIH RECEPTORA IgE (Fc RI)
2. PONOVNI KONTAKT SA ALERGENOM
PREMOAVANJE Fab FRAGMENTA IgE ANTITELA ALERGENOM

AKTIVACIJA MASTOCITA I BAZOFILA
OSLOBAANJE MEDIJATORA IZ MASTOCITA I BAZOFILA
3. EFEKAT MEDIJATORA
www.belimantil.info
Prvo izlaganje antigenu

(alergenu)
Aktivacija Th2 elija i
stimulacija produkcije
(switch( IgE antitela od
strane B limfocitaplazmocita
Vezivanje IgE za
visokoafinitetne FcRI na
mast elijama i li bazofilima
Ponovljena izlaganja
alergenu
Aktivacija mastocita,
oslobaanje medijatora
Rana reakcija (minuti posle
predavanja
www.belimantil.info
ponovnog izlaganja alergenu)
Kasna reakcija
(6-24 sati posle ponovnog izlaganja)
Mastociti senzibilisani
vezivanjem IgE za FcRI
((A); Premoavanje
receptora prilikom
ponovnog kontakta sa
alergenom i aktivacija
mastocita
DEGRANULACIJA
MASTOCITA:
oslobaanje medijatora
www.belimantil.info

potrebe predavanja
MEDIJATORI MASTOCITA
MEDIJATORI IZ GRANULA (VAZOAKTIVNI AMINI, PROTEAZE)
Dejstvo
HISTAMIN (VAZODILATACIJA, POVEANJE PROPUSTLJIVOSTI KRVNIH
SUDOVA, KONTRAKCIJA GLATKE MUSKULATURE)
PROTEAZE (OTEENJE TKIVA)
PRODUKTI RAZGRADNJE ARAHIDONSKE KISELINE (LIPIDNI MEDIJATORI)
PROSTAGLANDINI (VAZODILATACIJA)
LEUKOTRIJENI (KONTRAKCIJA GLATKE MUSKULATURE)
CITOKINI (TNF , Il-4, hemokini, IL-5)
www.belimantil.info
Dilatacija
Oteenje
krvnih sudova
tkiva
leukocita
Kontrakcija
glatke muskulature
Dilatacija
Kontrakcija
krvnih sudova glatke muskulature
Inflamacija
(mobilizacija
www.belimantil.info
TERAP IJA
ANTIHISTAMINICI
EPINEFRIN (ADRENALIN)
KORTIKOSTEROIDI
HIPOSENZIBILIZACIJA (DESENZITIZACIJA)
(INDUKCIJA ALERGEN SPECIFINE TOLERANCIJE)
ANTI IgE ANTITELA
INHIBITORI DEGRANULACIJE MASTOCITA (CROMOLIN)
www.belimantil.info
II TIP PREOSETLJIVOSTI
PREOSETLJIVOST IZAZVANA ANTITELIMA PREMA ELIJSKIM ILI TKIVNIM
ANTIGENIMA
ANTIGENI NA POVRINI ELIJA
KOMPONENTE VANELIJSKOG MATRIKSA
ANTIGENI:
- SOPSTEVNI MOLEKULI
- SOPSTVENI IZMENJENI MOLEKULI
- HAPTENI (LEKOVI)
MEHANIZAM OTEENJA:
- OPSONIZACIJA I FAGOCITOZA ELIJA
- INFLAMACIJA POSREDOVANA KOMPLEMENTOM I Fc RECEPTOROM
ANTITELA
- POREMEAJI FUNKCIJE ELIJA
www.belimantil.info
BOLESTI IZAZVANE II TIPOM PREOSETLJIVSOTI

Bolest
Ciljni antigen
Mehanizam bolesti
Klinike manifestacije
Autoimuna hemolitika
anemija
Proteini membrane
eritrocita
eritrocita
Hemoliza, anemija
Autoimuna
trombocitopenijska
purpura
Proteini membrane
trombocita
eritrocita
Krvarenje
Pemfigus vulgaris
Proteini na spojevima
epidermalnih elija
Aktivacija proteaza,
oteenja meuelijskih veza
Kone vezikule
(bule)
ANCA
Vaskulitis
Proteini granula
neutrofila
Degranulacija neutrofila i
inflamacija
Vaskulitis
Goodrasture-ov sindrom
Nekolagneski proteini
glomerula bubrega i
alveola plua
Inflamacija posredovana
komplementom i Fc
receptorom antitela
Nefritis,
pluna hemoragija
Akutna reumatska
groznica
Antigen elijskog zida

streptokoka (ukrtena
reaktivnost sa antigenom
srca)
Inflamacija
Aktivacija makrofaga
Miokarditis,
artritis
www.belimantil.info
BOLESTI IZAZVANE II TIPOM PREOSETLJIVSOTI

Bolest
Ciljni antigen
Mehanizam bolesti
Klinike manifestacije
Miastenia
gravis
Acetilholinski
Receptor
Antitelo spreava vezivanje

Acetil holina
Miina slabost,
paraliza
Graves-ova
bolest
TSH receptor
Antitelo stimulie TSH

receptor
Hipertireoza
Insulin-rezistentni
dijabetes
Insulinski receptor
Antitelo inhibira vezivanje

insulina
Dijabetes
Perniciozna anemija
Intrinzini faktor
parijetalnih elija eluca
Neutralizacija intrinzinog
faktora, smanjenje apsorpcije
vitamina B12
Abnormalna eritropoeza,
anemija
www.belimantil.info
III TIP PREOSETLJIVOSTI
OTEENJE TKIVA IZAZVANO IMUNSKIM KOMPLEKSIMA
STVARANJE IMUNSKIH KOMPLEKSA U VIKU

STVARANJE MALIH IMUNSKIH KOMPLEKSA
NEEFIKASNO UKLANJANJE IMUNSKIH KOMPLEKSA
DEPONOVANJE NA KARAKTERISTINIM MESTIMA
GLOMERULI BUBREGA
SINOVIJALNA MEMBRANA
KOA
POKRETANJE ZAPALJENSKE REAKACIJE

(VASCULITIS)
www.belimantil.info
BOLESTI
SERUMSKA BOLEST
SISTEMSKI LUPUS ERYTHEMATOSUS
POSTSTREPTOKOKNI GLOMERULONEFRITIS
POLYARTHRITIS NODOSA
ARTHUSOVA REAKCIJA (EKSPERIMENTALNI MODEL
VASCULITISA
MEHANIZMI OTEENJA TKIVA
INFLAMACIJA POSREDOVANA KOMPLEMENTOM I Fc

RECEPTOROM
www.belimantil.info
Mehanizmi deponovanja
antitela
Efektorski mehanizmi
oteenja tkiva
Oteenje izazvano anti-tkivnim

antitelima
Tip II
preosetljivosti
Oteenje tkiva izazvano imunim kompleksima
Tip III
preosetljivosti
Tipovi bolesti posredovanih antitelima

www.belimantil.info
Inflamacija i oteenje tkiva

(tip III)
Opsonizacija/fagocitoza
(tip II)
Interferencija (inhibicija ili

stimulacija) sa normalnom
funkcijom elija
(tip II)
www.belimantil.info
Shema
preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo za potrebe predavanja
IV TIP PREOSETLJIVOSTI
REAKCIJA KASNE PREOSETLJIVOSTI
OTEENJE TKIVA IZAZVANO T LIMFOCITIMA
CD4 (TH1) LIMFOCITI

CD8 LIMFOCITI
INDUKTORI: PROTEINSKI ANTIGENI I HEMIJSKE SUPSTANCE KOJE SE VEZUJU

ZA SOPSTVENE PROTEINE
STIMULATORI: CITOKINI Th1 LIMFOCITA
EFEKTORSKE ELIJE:
CD8+ CITOTOKSINI LIMFOCITI
AKTIVISANI MAKROFAGI
MEHANIZAM OTEENJA TKIVA

AKUTNO: DELOVANJE PRODUKATA AKTIVISANIH MAKROFAGA
PROTEOLITIKI ENZIMI
KISEONIKI RADIKALI
NO
PROINFLAMATORNI CITOKINI
HRONINO: FIBROZA
www.belimantil.info
CITOKINI I FAKTORI RASTA PRODUKOVANI OD STRANE MAKROFAGA
Nakon intradermalnog ubrizgavanja

antigena sa kojim je organizam ranije
bio u kontaktu javlja se reakcija kasne
preosetljivosti (RKP)
Morfoloke karakteristike
reakcije kasne preosetljivosti
www.belimantil.info
RKP se manifestuje 24-48 asova

nakon ubrizgavanja antigena, a
karakterie se otokom, crvenilom i
otvrdnuem (induracijom)
U RKP najee se primenjuje PPD
(purifikovani protein iz Mycobacteria)
radi procene specifinog imuniteta
prema tuberkulozi
Histoloka karakteristika RKP je
prisusvo perivaskularnih elijskih
infiltrata sastavljenih od limfocita,
monocita i makrofaga, edem i
nakupljanje fibrina
Ove patohistoloke promene su
posledica migracije CD4+ T-limfocita u
tkivo, migracije monocita u tkivo i
njihove transformacije u makrofage
kao i oteenja tkiva produktima
aktivisanih makrofaga
LOKALNE KARAKTERISTIKE OTEENJA
PERIVASKULARNI ELIJSKI INFILTRATI

EDEM
BOLESTI
-
INSULIN ZAVISNI DIJABETES MELITUS

REUMATOIDNI ARTRITIS
EKSPERIEMTNALNI AUTOIMUNI: ENCEFALOMIJELITIS
EKSPERIEMTNALNI AUTOIMUNI: NEURITIS
EKSPERIMENTALNI AUTOIMUNI MIOKARDITIS
www.belimantil.info
A.
Kasni tip (IV) preosetljivosti gde oteenje tkiva nastaje aktivacijom CD4+ i CD8+ T elija koje
zatim aktiviraju makrofage i inflamatorne elije
B.
Direktno ubijanje ciljnih elija posredstvom CD8+ CTL
www.belimantil.info
IMUNOLOKA TOLERANCIJA
AUTOIMUNOST
Razlikovanje sopstvenog od stranog
i poremeaji diskriminacije
IMUNOLOKA TOLERANCIJA: izostanak imunog odgovora
(imunoloka nereaktivnost) na neki (bilo koji) antigen
Autotolerancija: imunoloka nereaktivnost na vlastite antigene
www.belimantil.info
Kontakt antigena sa atigen-specifinim limfocitima moe da ima tri ishoda:
1.
Aktivacija limfocita i imuni odgovor (Imunogeni antigen)
2.
Funkcionalna inaktivacija ili smrt limfocita: tolerancija (tolerogeni antigen); tolerancija na taj
antigen znai da e limfociti biti nereaktivni ak iako se naknadno unese isti antigen u imunogenoj
formi.
3.
Ignorisanje: limfociti ignoriu prisutan antigen i ne reaguju (neimunogeni antigen); pri ponovnom
kontaktu limfociita sa tim antigenom u imunogenoj formi, moe doi do imunog odgovora.
www.belimantil.info
Da li e nastati imuni odgovor (aktivacija), tolerancija ili

ignorisanje, odreeno je:
-prirodom antigen-specifinih limfocita
-prirodom antigena
-nainom prikazivanja antigena imunom sistemu
Isti antigen se moe prikazivati na nain i u obliku koji dovodi do
imunog odgovora ili tolerancije.
www.belimantil.info
ZNAAJ IMUNOLOKE TOLERANCIJE:

1. Autotolerancija: sopstveni antigeni normalno indukuju
toleranciju
2. Indukcija tolerancije limfocita na odreeni antigen moe
biti korisna u spreavanju ili kontroli neeljene imunoloke
reakcije:
- leenje alergija
- leenje autoimunih bolesti
- prevencija odbacivanja transplantiranih organa
www.belimantil.info
AUTOTOLERANCIJA
Imunoloka tolerancija na
sopstvene antigene moe se
indukovati kada nezreli limfociti
prepoznaju sopstvene antigene u
primarnim limfoidnim organima:
centralna tolerancija, ili kada zreli
limfociti prepoznaju sopstvene
antigene u perifernim limfoidnim
tkivima: periferna tolerancija.
-centralna tolerancija je mehanizam
tolerancije prema sopstvenim
antigenima prisutnim u primarnim
limfoidnim organima (timus, kostna
sr).
- periferna tolerancija je mehanizam
tolerancije prema sopstvenim
antigenima koji nisu prisutni u
timusu ili kostnoj sri.
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas

i Lichtman, iskljuivo za potrebe predavanja
www.belimantil.info
CENTRALNA TOLERANCIJA T
LIMFOCITA
CD4+ Th limfociti su kljuni za sve
vidove imunog odgovora
(humoralni/elijski) prema
proteinskim antigenima
Ako nezrele T elije prepoznaju
sopstvene antigene u timusu
visokim afinitetom, ove elije e
umreti apoptozom (negativna
selekcija).
Jaka interakcija antigena i limfocita
se deava kada je:
- antigen prisutan u velikoj
koncentraciji u timusu
- afinitet receptora za antigen
visok

www.belimantil.info
Centralna tolerancija se deava i na

nivou autoreaktivnih CD4+ i CD8+ T
limfocita.
PERIFERNA TOLERANCIJA T LIMFOCITA
Indukuje se kada zreli T limfociti prepoznaju autoantigene u

perifernom limfoidnom tkivu
Mehanizmi periferne tolerancije su:
1.
Funkcionalna inaktivacija (anergija)
2.
Smrt autoreaktivnih limfocita
3.
Aktivna supresija autoreaktivnih limfocita
www.belimantil.info
1. FUNKCIONALNA
INAKTIVACIJA
(ANERGIJA):
Deava se
- kada zreli limfocit prepozna
antigen u odsustvu
kostimulacionih signala (drugi
signal aktivacije, npr.
interakcija B7:CD28), ili
- usled ekspresije inhibiueg
receptora CTLA-4 na T
limfocitima ( interakcija
B7:CTLA-4 (CD152) generie
inhibtorni signal)

potrebe predavanja
www.belimantil.info
2. AKTIVACIJOM
INDUKOVANA SMRT
LIMFOCITA (DELECIJA)
- Ponavljana aktivacija zrelih T
limfocita sopstvenim antigenima
pokree apoptozu i eliminaciju
(deleciju) autoreaktivnih elija.
- Ko-ekspresija receptora smrti
(Fas) i njegovog liganda (FasL) na
istoj eliji i interakcija Fas:FasL
pokree aktivaciju kaspaza
(citosolni enzimi) koje indukuju
apoptozu.

www.belimantil.info
3. SUPRESIJA IMUNOG
ODGOVORA
-Prilikom reakcije sa
sopstvenim antigenom, neki
autoreaktivni T limfociti mogu
da se diferenciraju u
supresorske (regulatorne)
elije koje inhibiraju aktivaciju
drugih autoreaktivnih elija.
- Mehanizmi supresije ?
Neki T limfociiti mogu da
stvaraju TGF- i IL-10 citokine
koji inhibiraju aktivaciju
limfocita, makrofaga.
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo

www.belimantil.info
TOLERANCIJA ILI IMUNI ODGOVOR ?

1. Sopstveni antigeni su prisutni u timusu gde indukuju
centralnu toleranciju; mikrobni antigeni se transportuju i
koncentriu u perifernim limfoidnim organima.
2.
Sopstvene antigene prezentuju APC u odsustvu

nespecifinog imuniteta i sekundarnih signala, to
indukuje anergiju; mikrobni antigeni stimuliu
mehanizme nespecifine imunosti, ekspresiju
kostimulatora, sekreciju citokina, to obezbeuje
sekundarne signale, proliferaciju i diferencijaciju
efektorskih T limfocita.
3. Sopstveni antigeni su prisutni celog ivota i uzrokuju

ponavljane aktivacije T limfocita, odn. aktivacijom
indukovanu smrt limfocita; veina mikroorganizama se
brzo eliminie posredstvom imunog odgovora i zato nije
u stanju da izazove smrt antigen-specifinih limfocita.
www.belimantil.info
TOLERANCIJA B LIMFOCITA
Sopstveni polisaharidi, lipidi, nukleinske kiseline
(T-nezavisni antigeni) indukuju toleranciju B
limfocita; sopstveni proteini takoe mogu
indukovati toleranciju B limfocita
Mehanizmi i principi centralne i periferne
tolerancije B limfocita su slini kao kod T
limfocita
www.belimantil.info
CENTRALNA
TOLERANCIJA B
LIMFOCITA
Kada nezreli B limfocit snano
reaguje sa sopstvenim
antigenima u kosnoj sri B
limfociti
-umiru apoptozom (negativna
selekcija), ili
-Menjaju specifinost
receptora reaktivisanjem
rekombinacije gena za L lance
Ig (reprogramiranje receptora)

www.belimantil.info
PERIFERNA
TOLERANCIJA B
LIMFOCITA
-Zreli B limfocti koji
prepoznaju velike
koncentracije sopstvenih
antigena u perifernom
limfoidnom tkivu, postaju
anergini i ne mogu ponovo
da odgovore na taj antigen
-Nema odgovora B limfocita na
T-zavisne antigene ukoliko
izostane pomo Th elija koje
su odsutne ili tolerantne

potrebe predavanja
www.belimantil.info
AUTOIMUNOST
Imuni odgovor protiv sopstvennih (autologih)
antigena
1-2% populacije pati od autoimunih bolesti
Autoimunost nastaje usled izostanka autotolerancije:
- primarnih nedostataka imunog sistema
- abnormalnosti sopstvenih antigena i njihovog
prikazivanja limfocitima
Autoimunost se manifestuje produkcijom autoantitela i aktivacijom
autoreaktivnih T limfocita
Autoimune bolesti su najee heterogene i multifaktorske, sopstveni
antigeni koji pokreu autoimunu reakciju, kao i ciljne elije/molekuli su
esto nepoznati, a bolest se esto kliniki manifestuje kasno posle
zapoinjanja autoimunske reakcije
www.belimantil.info
Poremeaji centralne tolerancije mogu dovesti do abnormalne selekcije autoreaktivnih limfocita i njihovog
odlaska iz centralnih limfnih organa do ciljnih tkiva.
Poremeaji periferne tolerancije mogu dovesti do pojaane limfoidne reakcije na sopstveno tkivo-antigen.
Tkivne abnormalnosti (npr. inflamacija) mogu stimulisati ulazak limfocita u tkiva i prezentaciju autoantigena od
strane tkivnih APC.
www.belimantil.info
INFEKCIJE MOGU BITI

FAKTOR RAZVOJA
AUTOIMUNE BOLESTI:
-Stimulacija lokalne nespecifine
imune reakcije, ekspresija
kostimulatora na APC, sekrecija
citokina: drugi signal aktivacije,
prekid anergije autoreaktivnih T
limfocita;
-Neki peptidni antigeni
mikroorganizama su slini
sopstvenim antigenima:
molekulska mimikrija (ukrtena
reaktivnost);
-Superantigeni porekla
mikroorganizama (oligoklonska
stimulacija T limfocita sa
identinim VTCR);
-Formiranje neoantigena kod
virusnih infekcija;
-Oteenja tkiva usled infekcije i
oslobaanje sekvestriranih
antigena (npr., oko, testis).
www.belimantil.info
Genetski faktori:
Mnoge autoimune bolesti povezane su sa ekspresijom
odreenih gena, posebno MHC (HLA) lokusa: incidenca
bolesti oznaena je kao relativni rizik, iako HLA alel nije
uzrok bolesti.
Odreeni MHC aleli mogu biti faktor rizika zato to:
. Nisu u stanju da prihvate sopstvene antigene pa je
poremeen proces negativne selekcije T limfocita;
. Peptidni autoantigeni prezentovani u sklopu tih MHC
alela nisu sposobni da stimuliu nastanak supresorskih
elija.
www.belimantil.info
Neki primeri relativnog rizika oboljevanja od autoimunih bolesti i

ekspresije MHC alela:
Bolest
HLA alel
Relativni rizik
Ankilozirajui spondilitis
B7
90-100 puta
Reumatoidni artritis
DR4
Insulin-zavisni dijabetes
DR3/DR4
25
DR4
14
melitus
Pemfigus vulgaris
www.belimantil.info
PODSETNIK
1.
Imunoloka tolerancija je specifina nereaktivnost na neki antigen

indukovana kontaktom limfocita i tog antigena. Sve jedinke su
tolerantne (nereaktivne) na sopstvene antigene. Tolerancija se moe
indukovati ako se neki antigen unosi u odreenom obliku i na odreeni
nain u organizam; ovaj fenomen se koristi kao terapijska strategija za
autoimune bolesti, alergije i za spreavanje odbacivanja transplantata.
2.
Nastanak i odravanje tolerancije na sopstvene antigene

(autotolerancija) ostvaruje se mehanizmima centralne i periferne
tolerancije.
3.
Centralna tolerancija se indukuje posle kontakta nezrelih limfocita i

sopstvenih antigena prisutnih u velikoj koliini u centralnim limfnim
organima (timus, kosna sr); periferna tolerancija se indukuje posle
kontakta zrelih limfocita i sopstvenih antigena u perifernom limfnom
tkivu.
www.belimantil.info
4.
Centralna tolerancija (negativna selekcija) je rezultat

visokoafinitetnog vezivanja autoantigena za TCR, odnosno BCR
nezrelih T, odnosno B limfocita. Posledica je smrt limfocita tj.,
delecija autoreaktivnih klonova T i B elija, ili reprogramiranje BCR.
5.
Periferna tolerancija T limfocita se indukuje putem sledeih

mehanizama:
- funkcionalna inaktivacija (anergija) usled nedostatka kostimulatora
ili ekspresije inhibitornih receptora;
- delecija (smrt apoptozom) usled ponavljanih kontakata sa
sopstvenim antigenom;
- supresija potencijalno tetnih T limfocita.
Periferna tolerancija B limfocita se najee indukuje usled izostanka
pomoi T limfocita.
6.
Autoimune bolesti nastaju usled poremeaja autotolerancije. Faktori

koji su znaajni za razvoj autoimunosti su:
- imunoloke abnormalnosti
- genetski faktori
- abnormalnosti tkiva (infekcje)
www.belimantil.info
IMUNI ODGOVOR PROTIV TUMORA

I TRANSPLANTATA
Tumorska imunologija
Transplantaciona imunologija
www.belimantil.info
NEKE ZAJEDNIKE KARAKTERISTIKE:

1. Imuni odgovor protiv elija koje nisu mikrobnog
porekla (elije tumora, transplantata)
2. Antigeni tumora, odn. Transplantata koji se
prepoznaju kao strani, mogu biti ispoljeni na bilo
kom tipu elija koje su maligno transformisane,
odn. Koje se transplantiraju.
3. Glavni mehanizam unitavanja tumorskih elija i
elija transplantata su CTL
www.belimantil.info
1. Koje antigene tumora ili transplantata imuni sistem

prepoznaje kao strane ?
2. Kako imuni sistem prepoznaje i reaguje protiv tumora ili
transplantata ?
3. Na koji nain je mogue modifikovati imuni odgovor u
cilju stimulacije odbacivanja tumora, odnosno inhibicije
odbacivanja transplantata ?
www.belimantil.info
IMUNI ODGOVOR PROTIV TUMORA

Imunoloki nadzor:
Jedna od fiziolokih uloga specifinog imuniteta
kojom se spreava razmnoavanje transformisanih
elija i unitavaju tumorske elije pre nego to se
formira tumor
Razvoj tumora i njegov efekat na organizam ukazuju
da je imuni odgovor prema tumorima slab i da ga rast
tumora lako prevazilazi
www.belimantil.info
TUMORSKI ANTIGENI

predavanja
www.belimantil.info
A.
Koje T limfociti prepoznaju

kao strane:
mutirani normalni proteini

elija (hemijski karcinogeni,
radijacija)
Proizvodi mutiranih ili

translociranih onkogena ili
tumor-supresorskih gena
koji su verovatno ukljueni
u proces maligne
transformacije
Normalni proteini koji su

ispoljeni u velikoj koliini ili
aberantno
Proizvodi onkogenih virusa
B.
Koje T limfociti ne
prepoznaju kao strane
Glikolizivani sopstveni
proteini
CEA, AFP
IMUNOLOKI MEHANIZMI ODBACIVANJA TUMORA
Najvanji mehanizam je ubijanje

tumorskih elija od strane CTL,
jer je veina tumorskih antigena
endogeno sintetisana (citosolni
proteini) i prikazana u kompleksu
sa MHC molekulima klase I.
Tumorske elije su sposobne da
prikau kompleks tumorski
antigen/MHC I CD8+T limfocitima,
ali ne eksprimiraju kostimulatore;
za nastanak efektorskih CTL
neophodna je kostimulacija i/ili
pomo specifinih CD4+Th elija.
Profesionalne APC ingestiraju
tumorske elije i prezentuju
tumorske antigene u kompleksu
sa MHC I ili MHC II molekulima i
obezbeuju kostimulaciju CD8+ i
CD4+ T limfocitima (ukrtena
prezentacija)
Kada uz pomo antigena,
kostimulatora i Th nastanu
efektorski antitumorski CTL, oni
ubijaju tumorske elije bez dalje
potrebe za koostimulacijom ili Th.

potrebe predavanja
www.belimantil.info
Uloga antitumorskih antitela,

aktivisanih makrofaga i NK elija
TUMOR IZMIE IMUNOM

ODGOVORU

www.belimantil.info
predavanja
A.
Zato to je imuni odgovor

neefikasan:
tumorski antigeni su najee

slabi imunogeni- hemijski se malo
razlikuju od normalnih sopstvenih
antigena.
B.
Zato to tumor evoluira sa ciljem

da izbegne imuni odgovor:
Tumor prestaje da ispoljava

tumorske antigene;
Tumor prestaje da eksprimira

MHC I molekule
Tumor proizvodi supresorske

molekule (npr., TGF-)
IMUNOTERAPIJA TUMORA
Strategije imunostimulacije:
1. Pasivna imunizacija: unoenje tumor.specifinih
antitela ili T limfocita
Monklonska antitela protiv tumorskih

antigena
Efekat:
toksini, citoliza, fagocitoza
Primer: anti-HER-2/neu u terapiji karcinoma dojke

mabtera anti-CD20 u terapiji B limfocitnog limfoma
www.belimantil.info
T limfociti izolovani iz krvi ili tumorskih

infiltrata bolesnika, stimulisani in vitro faktorima
rasta i vraeni u organizam obolelog: adoptivni
transfer
2. Aktivna imunizacija (vakcinacija) tumorskim

antigenima:
Tumorskim elijama ili tumorskim antigenima

izolovanim iz tumorskih elija
Rekombinantnim proteinima sa adjuvansom
3. Stimulacija anti-tumorskog odgovora pomou

specijalno pripremljenih DC ili tumorskih elija kao
vid vakcinacije
www.belimantil.info
A.
Izlacija DC iz krvi, stimulacija in vitro

faktorima rasta i tumorskim
elijama/antigenima i vraanje
stimulisanih DC u organizam bolesnika.
B.
Korienje plazmida koji sadri cDNK

koji kodira tumorski antigen; unoenjem
ovakvog plazmida, cDNK se eksprimira u
elijama domaina, ukljuujui i DC.
elije domaina proizvode tumorske
antigene i indukuju specifian T elijski
odgovor.
C.
U sluajevima kada je teka identifikacija

imunogenog tumorskog antigena, vri se
stimlacija anti-tumorskog odgovora
pomou:
- citokina (IL-2 i dr.);
- transfekcija tumorskih elija genima za
citokine (pr., IL-2) ili kostimulatore (pr.,
B7) i korienje transficiranih tumorskih
elija za vakcinaciju;
- eliminacija normalnih inhibitornih
signala imunog odgovora (pr., blokada
CTLA-4)
Shema
preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo za potrebe
www.belimantil.info
predavanja
IMUNI ODGOVOR PROTIV

TRANSPLANTATA
Odbacivanje transplantata (kalema) je imunoloki
fenomen
Odbacivanje transplantata determinisano je
genima iji su produkti ispoljeni na svim tkivima
Donor (davalac)/recipijent (primalac, domain)
Singeni
transplantati (kalemi)
Alogeni
antigeni
Ksenogeni
antitela/T limfociti
www.belimantil.info
TRANSPLANTACIONI ANTIGENI:
1. Imunoloka reakcija u transplantaciji usmerena je
protiv MHC (HLA) molekula: transplantacioni antigeni
2. Svaka jedinka ispoljava 6 alela MHC I molekula (po
jedan HLA-A, B, C od svakog roditelja) i najmanje 6
alela MHC II molekula (HLA-DR, DP, DQ od svakog
roditelja) i njihove razliite kombinacije,
3. MHC geni su visoko polimorfni: najmanje 120 alela
HLA-A i 250 alela HLA-B gena u populaciji.
4. Svaka individua ispoljava neke MHC molekule koji su
razliiti od MHC molekula druge individue (izuzetak
jednojajani blizanci).
5. Svi MHC molekuli mogu biti ciljevi odbacivanja, mada
su HLA-C i HLA-DP najmanje polimorfni i imaju manji
znaaj.
6. I drugi polimorfni geniski proizvodi (koji nisu MHC)
mogu imati udeo u odbacivanju
www.belimantil.info
PREPOZNAVANJE
ALOGENIH MHC MOLEKULA
www.belimantil.info
A.
T limfociti normalno prepoznaju

kompleks strani peptid/sopstveni
MHC molekul.
B.
Aloprepoznavanje MHC molekula

druge individue je jedan od
najsnanijih imunih odgovora.
Direktno prepoznavanje alogenog
MHC molekula ija struktura
podsea na kompleks strani
peptid/sopstveni MHC molekul
(ukrtena reakcija). Donorov peptid
ne uestvuje u aloprepoznavanju.
C.
Aloprepoznavanje MHC molekula i

dela donorovog peptida
INDUKCIJA IMUNOG ODGOVORA

PROTIV TRANSPLANTATA
T limfociti mogu prepoznati
alogene MHC molekule
transplantata na razliite naine,
zavisno od toga koje elije u
transplantatu prikazuju
aloantigene.

predavanja
www.belimantil.info
A.
Ako transplantat sadri profesionalne

APC koje ispoljavaju alogene MHC
molekule, to je direktna prezentacija,
odn., direktno prepoznavanje
aloantigena. Direktno prepoznavanje
stimulie nastanak aloreaktivnih CTL.
B.
Ako transplantat ne sadri

profesionalne APC, verovatno je da
profesionalne APC primaoca ingestiraju
elije transplantata, aloantigeni se u
njima prerauju i prezentuju u
kompleksu sa spstvenim MHC
molekulima; to je indirektna
prezentacija, odn., indirektno
prepoznavanje aloantigena. Indirektno
prepoznavanje stimulie nastanak CTL
(ako je aloantigen u kompleksu sa
sopstvenim MHC I) ili CD4+Th elije
(ako je aloantigen u kompleksu sa
sopstvenim MHC II). CD4+ Th elije
sekretuju citokine koji utiu na
oteenje transplantata po tipu
hroninog odbacivanja (kasne
preosetljivosti)
IMUNOLOKI MEHANIZMI
ODBACIVANJA
TRANSPLANTATA
A.
Hiperakutno odbacivanje (minuti):

- cikuliua, preformirana aloantitela
protiv antigena endotelnih elija
transplantata
- aktivacija komplementa i sistema
koagulacije
- tromboza krvnih sudova, ishemijska
nekroza
Prevencija: ukrteno sparivanje

Problemi: ksenotransplantacija
B.
Akutno odbacivanje (dani.nedelje):

- CTL direktno ubijaju elije
transplantata, krvnih sudova
- antitela
C.
Hronino odbacivanje (mesecigodine)

- T limfociti, citokini
- hronina inflamacija, proliferacija
veziva (fibroza), arterioskleroza,
gubitak funkcije transplantata
www.belimantil.info
PREVENCIJA I LEENJE ODBACIVANJA TRANSPLANTATA

Imunosupresija: inhibicija aktivacije i efektorske funkcije T
limfocita
Lek
Mehanizam dejstva
Ciklosporin, FK506
Blokira produkciju IL-2 inhibicijom

aktivacijeNFAT transkripcionog faktora
Mikofenolat mofetil
Blokira proliferaciju limfocita inhibicijom

sinteze guanin nukleotida
Rapamicin
Blokira proliferaciju limfocita inhibicijom IL2 signala
Kortikosteroidi
Redukcija inflamacije inhibicijom sekrecije

makrofagnih citokina
Anti CD3 monoklonskoantitelo
Deplecija T elija
Anti IL-2R antitelo
Inhibicija proliferacije T elija
CTLA-4-Ig
Inhibicija aktivacije T elija bokiranjem

interakcije B7:CD28
Anti CD40L
Inhibicija interakcije CD40:CD40L i

blokiranje stimulacije APC
www.belimantil.info
TRANSPLANTACIJA KRVI I KOSTNE SRI:

Transplantacija elija krvi (transfuzja):
- ABO sistem krvnih grupa (antigeni A i B)
- Rh sistem krvnih grupa (C, D E, c, d, e antigeni)
Transplantacija kostne sri:
- da bi se korigovali defekti hematpoeze
(imunodeficijencije, autoimune bolesti);
- da bi se obnovila kostna sr posle zraenja ili
hemoterapije
www.belimantil.info
TRANSPLANTACIJA KOSTNE SRI:
Pre transplantacije kostne sri, nekad je potrebno unititi kostnu

sr primaoca, kako bi se oslobodio postor za transplantat kostne
sri
Imuni sistem reaguje snano na alogene elije kostne sri, pa je
neophodno veoma precizno HLA sparivanje (tipizacija)
Ako se uz alogene elije kostne sri transplantiraju i zreli T
limfociti davaoca, on mogu reagovati protiv primaoevih antigena i
dovesti do ozbiljnog klinikog oteenja poznatog kao reakcija
kalem-protiv-domaina
www.belimantil.info

Imunologija

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Imunologija

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

IMUNOLOGIJA

IMUNITET imunitas (zatita senatora u starom Rimu od sudskih

-u uem smislu: otpornost prema infektivnim bolestima

Pojam imunitet se pominje u 5.veku p.n.e. u grkim zapisima

ZNAAJ IMUNOLOGIJE ZA FARMACIJU

Terapijska primena lekova koji utiu na imunski odgovor (mehanizmi

Uvek prisustan u zdravih osoba

Komponente uroenog imuniteta

Karakteristike uroenog imuniteta

Uroeni imunitet prepoznaje i reaguje na mikroorganizme, ali ne i na

Komponente steenog imuniteta

Limfociti i njihovi produkti:

STALNA KOOPERACIJA IZMEU UROENOG I

KARAKTERISTIKE STEENOG IMUNITETA

KARAKTERISTIKE STEENOG IMUNITETA

PRIMARNI I SEKUNDARNI IMUNI ODGOVOR

SEKUNDARNI IMUNI ODGOVOR

Uestvuje u ranoj fazi odbrane od infekcija (aktivan u prvih

Komponente uroenog imuniteta

Karakteristike uroenog imuniteta

Uroeni imunitet prepoznaje i reaguje na mikroorganizme ali

(LPS; manoza na glikoproteinima;

Shema preuzeta iz knjigeBasic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo za potrebe

Shema preuzeta iz knjigeBasic Immunology,

Primeri koji ilustruju sposobnost uroenog imuniteta da

Shema preuzeta iz knjigeBasic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo

elije mijeloidne loze (granulociti)

Prve elije koje odgovaraju na infekciju

Fuzija fagozoma i lizozoma (formiranje

Shema preuzeta iz knjigeBasic Immunology, Abbas i Lichtman,

Shema preuzeta iz knjigeBasic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo za potrebe predavanja

Prodor mikroorganizma u tkivo

Shema preuzeta iz knjigeBasic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo za potrebe predavanja

Aktivacija endotela i neutrofila, inflamacija

Aktivacija endotela i neutrofila, inflamacija

CCL i CXCL familija

Shema preuzeta iz knjigeBasic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo

Proliferacija efektorskih B limfocita,

Stimulacija produkcije IFN- od strane NK elija i

Proliferacija NK elija i T limfocita

Stimulacija produkcije IFN-

Anti virusna aktivnost, poveanje

Interferon (tip II)

Aktivacija makrofaga, stimulacija

Shema preuzeta iz knjigeBasic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo za

Shema preuzeta iz knjigeBasic Immunology,

4. Steeni (adaptivni, specifini) imunitet:

8. Tipovi steenog imuniteta:

ELIJE, TKIVA I ORGANI IMUNOG

Kljune elije specifinog imuniteta

SLINOSTI I RAZLIKE IZMEU

Razliito mesto stvaranja

nativne, solubilne antigene

Razliite efektorske funkcije

2. ANTIGEN-PREZENTUJUE ELIJE (APC)

DENDRITINE (DENDRITSKE) ELIJE

Slike preuzete iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman

NEZRELE DC : hvatanje i prerada antigena

ZRELE DC : prezentacija antigena T limfocitima i

FOLIKULARNE ( FOLIKULSKE) DENDRITINE ELIJE

FOLIKULI SEZINE I LIMFNIH VOROVA

CD4+ T (produkcija citokina)

ORGANI I TKIVA IMUNOG SISTEMA

CENTRALNI (primarni ili generativni):