KHAÙNG SINH HOÏ -LACTAMIN

1 ÑAÏI CÖÔNG
Khaùng sinh thuoäc hoï b-lactamin laø nhöõng khaùng sinh coù caáu truùc azetidin-2- on (coøn ñöôïc goïi
laø voøng b-lactamin) - moät amid voøng boán caïnh.

C3 C a ze tidin-2-on
4
2 1
C N
O be ta -la cta m
Dò voøng azetidin 2-on thöôøng ñöôïc lieân keát vôùi moät dò voøng khaùc:
Azetidin-2- on + thiazolidin ® caáu truùc Penam (nhoùm penicillin). Trong nhoùm naøy coøn
coù caùc chaát töông ñoàng vôùi penicillin mang caáu truùc Penem, Carbapenam vaø
Oxapenam (nhaân clavam).
H H
R CO HN S
6 5 4 CH3
3
7 1
N 2 CH3 P e nicillin (pe na m)
O COOH
H

H H H H H
H H H
R CO HN R CO HN S R CO HN O
C

N N N
O O O COOH
COOH COOH H

ca rba pe ne m pe ne m (s ulfope ne m) oxa pe na m (cla va m)

Azetidin- 2- on + dihydrothiazin ® caáu truùc Cephem (nhoùm cephalosporin). Trong nhoùm
naøy coøn coù nhöõng chaát töông ñoàng vôùi cephalosporin mang caáu truùc Oxacephem vaø
Carbacephem.
H H
R1 CO HN S
7 6 5 4
8
N1 2 3
Ce pha s los porin
O R2
COOH
H H
OCH3 R3
R1 CO HN S R1 CO HN C X R1 CO HN O

N N N
O R2 O R2 O R2
COOH COOH COOH

ce pha mycin ca rba ce phe m oxa ce phe m

Voøng azetidin-2-on ñöùng rieâng reõ ® caáu truùc Monobactam
H R2
R1 CO HN
R3
MONOBACTAM
Hoaït tính khaùng khuaån cuûa nhöõng khaùng sinh hoï b lactamin phuï
N thuoäc vaøo:
 O cuûa moät
Söï hieän dieän S O3H
chöùc coù tính acid treân N hoaëc C2.

http://www.ebook.edu.vn 1
  Söï hieän dieän cuûa moät chöùc amid khaùc coù N gaén ôû voøng azetidinon
 Caáu daïng cuûa 2 hoaëc nhieàu carbon baát ñoái.
Caùc khaùng sinh hoï b lactamin theå hieän taùc ñoäng dieät khuaån do:
 ÖÙc cheá nhöõng enzym tham gia vaøo quaù trình toång hôïp peptidoglycan (thaønh
phaàn chính cuûa vaùch teá baøo vi khuaån).
 Hoaït hoùa heä thoáng thuûy giaûi ôû teá baøo vi truøng, gaây toån thöông vaø gieát
cheát vi truøng
Vi khuaån ñeà khaùng vôùi caùc b lactamin theo caùc cô cheá sau:
 Ñeà khaùng enzym: vi khuaån tieát ra beta lactamase, thuûy phaân voøng beta lactam taïo
nhöõng daãn chaát khoâng coù hoaït tính.
 Ñeà khaùng khoâng enzym baèng caùch thay ñoåi tính thaåm thaáu cuûa maøng teá baøo
vi khuaån (nhaát laø ôû vi khuaån gram aâm); bieán maát hoaëc bieán ñoåi caùc PBP
(chuû yeáu ôû vi khuaån gram döông)
NHOÙM PENICILLIN
Naêm 1929 Flemming ly trích ñöôïc benzyl penicillin (penicillin G) töø moâi tröôøng nuoâi caáy
Penicillium notatum, ñeán naêm 1949 chaát naøy ñöôïc ñöa vaøo söû duïng trong laâm saøng.
Ñeán naêm 1957 ngöôøi ta taùch ñöôïc 6APA, môû ñaàu cho moät loaït caùc penicillin baùn
toång hôïp.
Caáu truùc chung
H H
S
6 5 4 CH3
R C NH 3
7 1
N 2 CH3
O
O COOH
H
P e nicillinlaø amid- 6 cuûa acid (2S, 5R, 6R) amino- 6, dimethyl-
Theo danh phaùp quoác teá: penicillin
3,3, oxo -7, thia- 4, aza- 1, bicyclo [3.2.0] heptan carboxylic.
Ñeå ñôn giaûn hoùa, ngöôøi ta xem caùc penicillin nhö laø nhöõng amid cuûa acid 6-amino
penicillanic (6- APA).
Ñieàu cheá
Phöông phaùp sinh hoïc
Caùc penicillin thieân nhieân coù ñöôïc töø moâi tröôøng nuoâi caáy Penicillium notatum. Coù
nhieàu penicillin thieân nhieân, khaùc nhau do caùc nhoùm R, chæ coù 2 chaát trong nhoùm naøy
ñöôïc söû duïng ñeå ñieàu trò:
- Penicillin G = benzyl penicillin
- Penicillin V = phenoxy methyl penicillin.
Ñeå coù ñöôïc penicillin mong muoán, ngöôøi ta theâm vaøo moâi tröôøng nuoâi caáy caùc tieàn
chaát töông öùng. Ví duï theâm acid phenyl acetic hoaëc amid cuûa chuùng trong tröôøng hôïp
muoán coù penicillin G hoaëc acid phenoxy acetic trong tröôøng hôïp muoán coù penicillinV.
Ngaøy nay baèng phöông phaùp ñoät bieán (duøng tia X hoaëc tia cöïc tím), ngöôøi ta coù theå
taïo ñöôïc nhöõng chuûng Penicillium cho naêng suaát cao hôn so vôùi chuûng coå ñieån.
Phöông phaùp baùn toång hôïp
Töø 1950, nhieàu nghieân cöùu ñöôïc thöïc hieän ñeå coù ñöôïc nhöõng penicillin baùn toång
hôïp coù theå uoáng ñöôïc, khaùng ñöôïc b lactamase, phoå roäng hôn so vôùi caùc penicillin
thieân nhieân.
Quaù trình baùn toång hôïp thöôøng bao goàm 2 giai ñoaïn:

Giai ñoaïn taïo 6APA theo 2 caùch:

http://www.ebook.edu.vn 2
 + Thuûy phaân benzyl penicillin (thu ñöôïc töø phöông phaùp sinh hoïc) baèng caùch
duøng acylase (tieát ra töø Escherichia hay Alcaligenne ) ñeå caét nhoùm acyl, taïo
6APA.
+ Hoaëc thuûy phaân baèng phöông phaùp hoùa hoïc döôùi taùc ñoäng cuûa
dimethyldicloro silan (CH3)2SiCl2 ôû -400C, tieáp theo laø söï thuûy giaûi vôùi n-butanol
cuõng ôû -400C vaø söï thuûy giaûi nhanh ôû 00C.

Giai ñoaïn acyl hoùa 6APA baèng acid clorid töông öùng coù söï hieän dieän cuûa
triethylamin

H H N
O CH2 CO NH S
S Me 2S iCl 2 O CH2 C
Cl N H
N H
O
O COOH COO S iMe 2

P enicillin G 2

C4H9OH
Acylas e - 40 oC

H H N S
H2N S
H2O O CH2 C
O0C O N H
N H O
O COOH C4H9 COOH
acid amino-6-penicillanic
H H H H
H2N R CO NH S
S
RCOCl
N Et3N N H
H
O O
COOH COOH
Tính chaát
Tính chaát vaät lyù
Caùc penicillin döôùi daïng muoái hoaëc daïng acid laø nhöõng boät traéng khoâng muøi khi tinh
khieát.
Phoå UV: ña soá caùc nhoùm R acyl hoùa treân 6APA ñeàu laø voøng thôm neân cho phoå haáp
thu ôû vuøng UV coù theå öùng duïng ñöôïc.
Phoå IR: ôû vuøng 1600-1800 cm-1 coù caùc ñænh ñaëc tröng vôùi caùc nhoùm sau ñaây:

Nhoùm lactam ôû giöõa 1760 vaø 1730 cm-1

Chöùc amid ngoaïi voøng ôû giöõa 1700 vaø 1650 cm-1

Chöùc carboxyl ôû khoaûng 1600 cm-1
Tính chaát hoùa hoïc
Tính acid
Caùc penicillin coù khaû naêng taïo muoái natri vaø kali tan trong nöôùc, trong khi ñoù caùc
muoái kim loaïi naëng (ví duï muoái Cu++) thì khoâng tan hoaëc kích thích söï phaân huûy.
Caùc penicillin cuõng coù khaû naêng taïo muoái vôùi caùc amin:
+ Taïo caùc penicillin thuûy giaûi chaäm (taùc ñoäng treã) nhö procain penicillin (taùc
ñoäng keùo daøi 24-48h), benethamin penicillin (taùc ñoäng keùo daøi töø 3-7 ngaøy), benzathin
penicillin (taùc ñoäng keùo daøi 2-4 tuaàn).

http://www.ebook.edu.vn 3
 + Moät soá chaát coù tính base ví duï caùc aminosid, caùc alkaloid khi troän chung vôùi
penicillin trong cuøng moät oáng tieâm seõ gaây ra keát tuûa.
Caùc penicillin cuõng coù khaû naêng taïo thaønh nhöõng este, seõ laø nhöõng tieàn chaát coù khaû naêng
phoùng thích trôû laïi caùc khaùng sinh naøy invivo.
Tính khoâng beàn cuûa voøng beta lactam
- Söï phaân huûy trong moâi tröôøng kieàm: ôû pH ³ 8 seõ coù söï taán coâng cuaû ion OH- treân
carbonyl lactam gaây ra söï môû voøng theo qui luaät chung, cuoái cuøng seõ coù söï taïo thaønh
acid penicilloic, nhöng söï decarboxyl coù theå xaûy ra tieáp theo ñeå taïo acid penilloic.
Neáu trong moâi tröôøng coù söï hieän dieän cuûa nhöõng muoái kim loaïi naëng (Zn2+, Cd2+,
Pb2+ hoaëc Hg2+) seõ laøm cho acid penicilloic bò phaân huûy thaønh carbinolamin khoâng beàn,
chaát naøy seõ tieáp tuïc bò phaân huûy taïo D-penicillamin vaø acid penaldic. Acid penaldic
ñeán löôït noù coù theå bò decarboxyl hoùa ñeå trôû thaønh penicillo-aldehyd.
H
H R C NH
R C NH S
S CH3
CH3 O
O
O N CH3
N CH3
O COOH
COOH O
OH
H

H
H
R C NH R C NH CH2 S
S CH3
CH3 -CO 2
O O
HN CH3
C HN CH3
O O COOH
COOH

AcidClpeniciloiic
Cl acid penilloic
Hg
O H
R CNH CH S S Hg Cl
CH3 R C NH CH CH
HOOC CH3
HN CH3 HOOC HN
CH3
OH
H COOH H COOH

COOH

H C NH2 -CO2
+ R CO NH CH COOH R CO NH CH2 CHO
C
CH3 SH CHO
CH3
- Söï alcol phaân vaø amino phaân: voøng beta lactam nhaïy vôùi moät soá taùc nhaân aùi nhaân
D-penicillamin acid penaldic penicillo-aldehyd
2+
khaùc vôùi xuùc taùc cuûa caùc ion kim loaïi naëng: Cu , Zn 2+, Sn 2+ ; ví duï neáu taùc nhaân
aùi nhaân laø hydroxylamin (NH 2OH) thì saûn phaåm taïo thaønh laø daãn chaát cuûa acid
hydroxamic, chaát naøy seõ taïo phöùc vôùi Fe+++ (maøu ñoû) hoaëc vôùi Cu++ (maøu xanh
ngoïc).
H
R C NH H
S R C NH
CH3 S
O CH3
N O
CH3
CO N CH3
O
D COOH
D COOH
- Söï phaân huûy trong moâi tröôøng acid: döôùi söï hieän dieän cuûa ion H+, söï taán coâng aùi
ñieän töû treân nguyeân töû S, kích thích söï môû voøng lactam vaø voøng thiazolidin, tieáp theo
laø söï taùi saép xeáp ñeå taïo thaønh caáu truùc oxazolic cuûa acid penicillenic. Cuoái cuøng,
neáu moâi tröôøng quaù acid, coù theå taïo thaønh acid penillic.

http://www.ebook.edu.vn 4
 H H H
N S N HS
CH3 CH
5 4
CH3
6 5 4 R C 6
R C 3 3C
1
7 1
N 2 CH3 C7 N 2 CH3
O O
O O H
COOH COOH

H H HOOC
H 7 H
N S N S S
C6 C5 4 CH3 CH C5 4 CH3 6
5 4
R C 3C R C 6 N
3C 3
C7 N 1 2 CH3 C7 N 1 2 CH3 N1 2
O O C
O H COOH O H COOH COOH
H R
H -Acid
Ngoaøi ra voøng b lactam coù theå bò môû bôûi b lactamase tieát
penicillenic
ra töø vi khuaån
acid penillic
Ñònh löôïng
Saûn phaåm phaân huûy cuûa caùc penicillin coù tính khöû ñöôïc xacù ñònh baèng phöông
phaùp oxy hoùa (coù theå baèng dung dòch nitrat Hg, ñieåm töông ñöông ñöôïc xaùc ñònh baèng
phöông phaùp ño theá).
Saûn phaåm caàn ñònh löôïng ñöôïc ñònh löôïng trong cuøng moät ñieàu kieän nhö theá sau khi
cho taùc duïng vôùi NaOH trong voøng 15 phuùt.
Töø ñoù suy ra haøm löôïng penicillin nguyeân veïn chöa môû voøng b lactam.
Ñoäc tính vaø tai bieán
Caùc khaùng sinh nhoùm penicillin raát ít ñoäc, tai bieán chuû yeáu do dò öùng, dò öùng nheï
gaây ngöùa, noåi meà ñay; dò öùng naëng gaây shock phaûn veä, coù theå xaûy ra cho ngöôøi
duøng thuoác laàn ñaàu, nhöng thöôøng xaûy ra nhaát ôû nhöõng ngöôøi duøng thuoác nhieàu
laàn, ít xaûy ra ôû treû em do cô cheá mieãn dòch yeáu cuõng nhö chöa duøng thuoác nhieàu
laàn. Trieäu chöùng shock phaûn veä naëng nhaát laø phuø phoåi vaø truïy tim maïch (raát nguy
hieåm), phuø thanh quaûn gaây ngheït thôû.
Phaân loaïi
Penicillin nhoùm I
Penicillin thieân nhieân

H H H H
CH2 CO HN S o CH2 CO HN S
CH3 CH3

N CH3 N CH3
O O
COO H COO R'
H R'
Penicillin G Penicillin V
- Penicillin G (benzyl penicillin): goàm loaïi taùc ñoäng nhanh (benzyl penicillin Na hoaëc K) vaø loaïi
taùc ñoäng chaäm (procain penicillin, benethamin penicillin, benzathin penicillin). Duøng baèng ñöôøng
tieâm.
1 UI = 0,6mg benzyl penicillin natri hoaëc 1 UI = 0,627mg benzyl penicillin kali.
- Penicillin V (phenoxy methyl penicillin): do coù söï hieän dieän cuûa nhoùm phenoxy methyl treân
nhoùm carboxamid, nguyeân töû oxy caïnh nhaân benzen laøm cho daõy beân caïnh coù tính huùt e -
(ngöôïc laïi vôùi penicillin G), ñaûm baûo tính beàn trong moâi tröôøng acid, giôùi haïn söï chuyeån
thaønh acid penicillenic trong moâi tröôøng daï daøy. Vì vaäy, penicillin V coù theå duøng uoáng ñöôïc
nhöng noù theå hieän sinh khaû duïng cuõng khoâng hoaøn haûo.

http://www.ebook.edu.vn 5
 Penicillin baùn toång hôïp
Nhöõng chaát naøy beàn trong moâi tröôøng acid, haáp thu toát hôn cho tyû leä hoaït chaát trong
huyeát thanh cao hôn vaø thôøi gian baùn huûy daøi hôn.
- Penicillin baùn toång hôïp töø penicillin G: azidocillin, clometocillin
- Penicillin baùn toång hôïp töø penicillin V: pheneticillin, propicillin, phenbenicillin
 H H  H H
X CH2 CO HN S o CH2 CO HN S
CH3 CH3
Z
X N CH3 N CH3
O O
H COO H COO K
Z = N3- : azidocillin ( X=H ) Z = CH3 _ : pheneticillin
Z = CH3 - O- : clometocillin ( X=Cl ) = C2H5 _ : propicillin
_
Phoå khaùng khuaån = C6H5 : phenbennicillin

Penicillin nhoùm I coù phoå khaùng khuaån heïp, khoâng taùc duïng treân tröïc khuaån gram
aâm; hoaït tính chuû yeáu treân:
- Caàu khuaån gram döông: tuï caàu khoâng tieát penicillinase, lieân caàu, pheá caàu (khuynh
höôùng taêng MIC vaø xuaát hieän nhöõng chuûng ñeà khaùng)
- Caàu khuaån gram aâm: laäu caàu (khuynh höôùng taêng MIC vaø xuaát hieän nhöõng chuûng
ñeà khaùng)
- Xoaén khuaån: xoaén khuaån giang mai, leptospira vaø Borelia burgdorferi.
- Tröïc khuaån gram döông: tröïc khuaån gaây beänh baïch haàu, beänh than, listeria,
erysipelothrix.
Penicillin nhoùm II
Goàm nhöõng penicillin phoå heïp gaàn gioáng penicillin nhoùm I, nhöng coù khaû naêng
khaùng laïi penicillinase do tuï caàu vaøng Staphylococcus aureus tieát ra. Söï khaùng laïi
penicillinase coù ñöôïc chuû yeáu do söï caûn trôû veà maët khoâng gian cuaû caùc nhoùm theá
ôû vò trí amino-6.
Meticillin
O CH3

H H
CO HN S
CH3

O CH3 N CH3
O
Isoxazolyl penicillin Meticillin
H COO Na
X

H H
C C CO HN S
CH3
N C CH3
Y O N CH3
O
H COO Na
is oxazolylpenicillin
X Y
-----------------------------------------------------------------------------------------------------
H H Oxacillin (Bristopen)
Cl H Cloxacillin (Orbenin)
Cl Cl Dicloxacillin (Dicloxil)
Cl F Fluocloxacillin (Floxapen)
Tröø meticillin, taát caû ít thuûy phaân trong moâi tröôøng acid. Caùc isoxazolyl penicillin coù
theå vöøa uoáng, vöøa tieâm ñöôïc trong khi meticillin chæ söû duïng tieâm IM hoaëc IV.

http://www.ebook.edu.vn 6
 Chæ duøng trong tröôøng hôïp nhieãm tuï caàu vaøng tieát penicillinase khoâng ñeà khaùng,
nhaát laø trong lónh vöïc tai- muõi- hoïng, pheá quaûn-phoåi, da, moâ xöông; trong nhieãm
truøng maùu, vieâm noäi taâm maïc.
Penicillin nhoùm III
Goàm nhöõng penicillin baùn toång hôïp coù ñöôïc do söï thay theá treân Ca cuûa chöùc
carboxamid cuûa penicillin G moät nhoùm amin. Söï thay ñoåi veà maët caáu truùc laøm môû
roäng hoaït phoå treân caùc vi khuaån gram aâm vaø treân nhöõng vi khuaån maø hai nhoùm
treân taùc duïng yeáu. Tuøy theo söï hieän dieän hay khoâng moät nhoùm theá treân nhoùm
amin, nhoùm naøy ñöôïc phaân thaønh nhoùm IIIA vaø IIIB.
Nhoùm IIIA: Ampicillin vaø caùc daãn chaát
Ampicillin vaø amoxicillin
H H
H H H H
C CO NH S HO C CO NH S
NH2 NH2
N
N
O
H COO Na O
H COO Na
Amoxicillin
Ampicillin
Do hieäu quaû huùt e- cuûa nhoùm - NH2 neân ampicillin vaø amoxicillin beàn trong moâi
tröôøng acid, coù theå duøng uoáng ñöôïc. So vôùi ampicillin, amoxicillin haáp thu qua ñöôøng
tieâu hoùa toát hôn vaø söï haáp thu khoâng bò caûn trôû bôûi thöùc aên.
Caùc tieàn chaát cuûa ampicillin
R'' R'
H

C CO K
H H NH N He ta cillin
R" S
C

N H3C CH3
O
H COOR' H

C CO NH CH2 O CO C(CH3)3 P iva mpicillin

NH2
Caùc tieàn chaát cuûa ampicillin söû duïng 2 vò trí baûo veä taïm thôøi hoaëc chöùc amin cuûa
ampicillin (hetacillin vaø metampicillin); hoaëc chöùc acid treân C2 döôùi daïng este yeáu
(pivampicillin vaø bacampicillin). Caùc tieàn chaát naøy haáp thu vaøo cô theå döôùi daïng
khoâng bieán ñoåi, sau ñoù bò thuûy giaûi cho trôû laïi ampicillin.
Phoå khaùng khuaån
Phoå khaùng khuaån cuûa nhoùm naøy laø phoå cuûa penicillin G coäng theâm moät soá vi
khuaån gram aâm nhö Haemophilus, Escherichia, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella. Moät
soá vi khuaån gaây nhieãm truøng maéc Y phaûi taïi
Teânbeänh
ho ù
a hovieän thìt dö
ïc ( Bieä khoâng
ô ïc ) nhaïy caûm vôùi
nhoùm khaùng sinh naøy: Enterobacter, Serratia, Proteus indol döông, Providencia, Bacillus
pyocyanic. N

Nhoùm III B: N-acyl penicillin O C Azlocillin (S ecuropen)

H Nhoùm naøy ñöôïc nghieân cöùu töø 1970 NH theo höôùng môû roäng hoaït phoå sang vi khuaån
H H
C gram
CO NHaâm nhaát laø
S nhöõng vi khuaån N maéc phaûi taïi beänh vieän. Goàm caùc khaùng sinh
NHazlocillin, mezlocillin, piperacillin.
O C Mezlocillin (Baypen)
N N
CO Y O
H COO Na S O2 CH3

N O
Ureidopenicillin
http://www.ebook.edu.vn P iperacillin (P iperillin)
7
N O
CH3
Veà maët phoå khaùng khuaån, caùc khaùng sinh naøy theå hieän taùc ñoäng treân caùc maàm
ñeà khaùng vôùi ampicillin nhö : Klebsiella, Enterobacter, Proteus indol döông, Serratia,
Pseudomonas…
Penicillin nhoùm IV (a carboxy penicillin)
Caáu truùc coù nhoùm carboxyl treân carbon benzylic cuûa peni G vôùi muïc ñích môû roäng
phoå sang vi khuaån gram aâm khoâng nhaïy caûm vôùi aminopenicillin. Nhoùm naøy goàm
carbenicillin, ticarcillin (duøng tieâm), carindacillin (duøng uoáng). Hoaït tính treân tröïc khuaån
muû xanh laø thaønh coâng ñaàu tieân cuûa nhoùm naøy.
H
H H
Ar C CO HN S
COO Z
N
O
H COO Na

Ar Z

Na C a rbe nicillin

C a rinda cillin

Na Tica rcillin
Phoå
S khaùng khuaån: carbenicillin theå hieän taùc ñoäng gioáng amino benzylpenicillin ñoái
vôùi caàu khuaån gram döông, caàu khuaån gram aâm vaø tröïc khuaån gram döông.
Ñoái vôùi tröïc khuaån gram aâm, taùc ñoäng treân nhöõng loaøi nhaïy caûm vôùi ampicillin vaø
theâm nhöõng loaøi nhö: Pseudomonas aeruginosa, Proteus indol döông, Enterobacter, Serratia,
Providencia, Citrobacter, Acinetobacter, Yersinia, Klebsiella, Bacteroides fragilis.
Coù hieäu öùng dieät khuaån ñoàng vaän vôùi aminosid (gentamycin, tobramycin) treân tröïc
khuaån muû xanh ña ñeà khaùng.
Ticarcillin coù hoaït tính toát hôn carbenicillin treân tröïc khuaån muû xanh.

http://www.ebook.edu.vn 8
 Penicillin nhoùm V (6 a penicillin)
Temocillin (6 a methoxy ticarcillin)
OCH3
CH CO HN
S
COOH CH3
S N CH3
O
COOH
Temocillin
Khaùng sinh naøy ít hoaït tính treân caàu khuaån gram döông vaø coù hoaït tính trung bình treân
caùc vi khuaån Enterobacterie. Temocillin coù hoaït tính keùm hôn cefotaxim hoaëc ceftazidim.
Peudomonas aeruginosae, Campilobacter vaø Acinetobacter cuõng nhö nhöõng vi khuaån gram
aâm kî khí nhö Bacteroides fragilis ñeà khaùng vôùi temocillin.
Formidacillin
Formidacillin laø moät penicillin daãn xuaát töø piperacillin trong coâng thöùc coù chöùa moät
nhaân dihydroxyphenyl vaø moät nhoùm 6 a foramidin.
NHCHO
HO CH CO HN
S
NH CH 3
HO N CH3
C O O
COOH
N O

O
C 2H5

Chaát naøy coù hoaït tính treân Enterobacterie,

Formidacillin tröïc khuaån gram aâm nhöng khoâng coù taùc
duïng treân vi khuaån gram döông. Hoaït tính cuûa formidacillin maïnh hôn nhieàu so vôùi
temocillin vaø piperacillin.
Penicillin nhoùm VI (Amidinopenicillin)
H H R' Teân hoùa ho ïc
N CH N S
CH3
Na + Mecillinam
N CH3 CH2 O CO C(CH3)3 P ivmecillinam
O (HCl) (S elexid)
Amidino penicillin H COO R'

Nhoùm penicillin naøy xuaát hieän naêm 1972, trong ñoù moät chöùc amidin lieân keát vôùi N
cuûa acid 6APA. Goàm mecillinam (duøng tieâm) vaø tieàn chaát cuûa noù laø pivmecillinam
(uoáng).
Phoå khaùng khuaån heïp, taäp trung chuû yeáu treân vi khuaån gram aâm. Hoaït tính ñoái vôùi vi khuaån
gram aâm, coù theå phaân chia nhö sau:
 Raát nhaïy caûm: Escherichia coli.
 Nhaïy caûm: Yersinia, Salmonella, Shigella, Enterobacter, Citrobacter, Klebsiella (khoâng
saûn xuaát hoaëc saûn xuaát yeáu penicillinase).
 Nhaïy caûm khoâng thöôøng xuyeân: Proteus, Providencia, Serratia…
 Ñeà khaùng: Haemophilus vaø Pseudomonas.
Amdinopenicillin coù hoaït tính raát yeáu khi duøng moät mình. Chuùng coù hieäu öùng ñoàng
vaän vôùi caùc beta lactam khaùc (ñoàng vaän vôùi cephalosporin treân enterobacterie; vôùi
penicillin G treân staphylococcus).

http://www.ebook.edu.vn 9
 CEPHALOSPORIN
Ñaïi cöông
Naêm 1948 laàn ñaàu tieân ngöôøi ta trích ñöôïc cephalosporin C töø moâi tröôøng nuoâi caáy
Cephalosporium acremonium. Cepha C coù hieäu quaû treân nhöõng Staphylococcus ñeà khaùng
Penicillin, nhöng hieäu quaû naøy yeáu khoâng theå söû duïng treân laâm saøng, neân ngöôøi ta
thay ñoåi caáu truùc nhaèm thay ñoåi hoaït tính cuûa phaân töû ñeå coù theå öùng duïng ñöôïc
trong ñieàu trò. Nhöõng bieán ñoåi veà maët caáu truùc mong daãn ñeán môû roäng phoå khaùng
khuaån sang vi khuaån gram aâm, ñaëc bieät nhöõng vi khuaån nguy hieåm trong moâi tröôøng
beänh vieän; gia taêng söï ñeà khaùng cuûa phaân töû ñoái vôùi beta lactamase vaø caûi thieän
veà maët döôïc ñoäng hoïc
Caáu truùc
Caáu truùc chung cuûa caùc cephalosporin nhö sau
H
O
R7 H X = S phaân bieät tuøy thuoäc R7
N X
5 4 R vaøR 3 th ay ñ oåi * R7 = H : Cephalosporin
R 7 6
R 7 = H h oaëc OCH3 * R7 = OCH3 : Cephamycin
8 N1 3
2 X = S h oaëc O X = O : Oxacephem
O R3 X = CH2 : Carbacephem
COOH
Nhöõng cephalosporin baùn toång hôïp söû duïng trong ñieàu trò coù nhöõng nhoùm theá raát
khaùc nhau treân C3 vaø chuoåi acylamino ôû vò trí 7.
Nhoùm COOH coù theå ôû daïng acid, muoái hay este.
Phaân töû coù 2 C baát ñoái C6 (R) C7 (R) môùi coù hoaït tính sinh hoïc.
Nhoùm theá R laøm bieán ñoåi ñaëc tính khaùng khuaån (phoå, MIC) vaø tính beàn cuûa phaân
töû.
Söï ñeà khaùng vôùi beta lactamase coù theå coù ñöôïc baèng caùch löïa choïn hôïp lyù R, R7 vaø
X.
Söï thay ñoåi treân R3 laøm thay ñoåi ñaëc tính döôïc ñoäng hoïc cuûa phaân töû (ñieàu naøy coù
theå laøm gia taêng hoaït tính khaùng khuaån ñaëc bieät ñoái vôùi Staphylococcus vaø
Pseudomonas).
Ñieàu cheá
Taát caû caùc cephalosporin söû duïng trong ñieàu trò laø nhöõng phaân töû baùn toång hôïp
Baùn toång hôïp töø cephalosporin C
Cephalosporin C töø söï leân men ñöôïc thuûy giaûi thaønh acid 7-aminocephalosporanic
(7ACA), sau ñoù coù theå bieán ñoåi (hoaëc khoâng) ôû R3, tieáp tuïc ñöôïc acyl hoùa baèng acid
clorid thích hôïp.

NOCL ñoù
ng voø
ng
HOOC O N HOOC O
NH2 HCOOH N
H _ +N H
Cl N

H 2O
+ H 2N
HOOC O N HOOC O OH
OH
H
acid 2-hydroxy adipic 7-ACA
O N
R Cl H2N
+ + N(C2H5) 3 + HN+(C2H5) 3.Cl -
R
O
COOH COOH
http://www.ebook.edu.vn 10
 Baùn toång hôïp töø penicillin
Nguyeân taéc laø laøm roäng voøng thiazolidinyl cuûa penicillin baèng caùch gaén theâm moät
nhoùm CH2 ôû vò trí 2 sau ñoù bieán voøng penam thaønh voøng cephem.
O H
H H O H H H OAc O HH H
N N S N S
S
R CH3 R R
N CH3 N N
O CH3 O CH3
O
COOH
Tính chaát COOR 1 COOH
Tính chaát vaät lyù
Caùc cephalosporin thöôøng ôû daïng boät tinh theå traéng hoaëc coù maøu nheï, khoâng muøi
hoaëc coù muøi thoaûng nheï. Vaøi cephalosporin coù muøi löu huyønh (ví duï cefalexin,
cefradin…)
Söï hieän dieän cuûa 3 carbon baát ñoái (6,7 vaø trong tröôûng hôïp a thay theá ôû vò trí7), do ñoù trong
dung dòch nöôùc cephalosporin laø nhöõng chaát quay cöïc phaûi. Coù theå döïa vaøo naêng suaát quay
cöïc ñeå ñònh tính hoaëc kieåm ñoä tinh khieát.
Phoå UV: caáu truùc cephem cho 2 haáp thu moät ôû khoaûng 260nm, moät ôû khoaûng 220nm.
Phoå IR : nhö tröôøng hôïp penicillin vuøng 1600-1800cm-1 laø vuøng ñaëc tröng nhaát.
Tính chaát hoùa hoïc
Tính khoâng beàn cuûa voøng beta lactam
Söï taán coâng cuûa caùc taùc nhaân aùi nhaân (AN): caùc base môû voøng azetidin -2 -on, taïo ra
nhöõng daãn chaát cuûa acid cephalosporic khoâng coù hoaït tính sinh hoïc. Nhöõng taùc nhaân
aùi nhaân coù theå laø:
 caùc base (NaOH, KOH) taïo muoái cuûa acid cephalosporic
 caùc alcol (alcol phaân) taïo caùc este cuûa acid cephalosporanic.
O H
H H S O H
N H H S
R AN N
R
N
O R3 - N
O R3
COOH
N u- Nu COOH
O H +
H H S H
N
R
N
O R3
H
Nu COOH
 caùc amin (amino phaân) taïo amid khoâng coù hoaït tính sinh hoïc
O H H
H H S O H H S
N N
R NH2OH R
N N
O R3 H O R3
COOH NHOH COOH
Söï taán coâng cuûa taùc nhaân aùi ñieän acid
töû hydroxamic
AE: ngöôïc laïi vôùi penicillin, caùc cephalosporin
beàn hôn trong moâi tröôøng acid.

http://www.ebook.edu.vn 11
 Tính acid
Do chöùa nhoùm COOH ôû C4, caùc cephalosporin theå hieän nhö caùc acid a,b baát baõo hoøa
khaù maïnh coù theå:
 Taïo muoái: thöôøng laø muoái Na, ñöôïc söû duïng döôùi daïng thuoác tieâm vì tan
ñöôïc trong nöôùc (daïng acid ñöôïc söû duïng baèng ñöôøng uoáng).
 Taïo caùc este ñöôïc xem laø tieàn chaát, coù 2 este ñöôïc söû duïng trong ñieàu trò laø
cefuroxim acetyl vaø cefpodoxim procetyl.
Phaûn öùng cuûa nhoùm theá R3
Nhoùm beàn: methyl, carbamoyloxymethyl (NH2-C-OCH2-), clor
Nhoùm deã phaûn öùng: ñaëc bieät nhoùm acetoxymethyl (CH3-C-OCH2-), söï thuûy giaûi raát
deã xaûy ra hoaëc baèng con ñöôøng enzym hoaëc baèng con ñöôøng hoùa hoïc taïo thaønh alcol
allylic töông öùng hoaëc daãn chaát tricyclic bôûi söï lacton hoùa vôùi COOH ôû vò trí 4.

O H
H H S
N
R
H esterase N
O H H S O CH2OH
N
R COOH
+
N H O H
O CH 2OAc H H S
N
COOH in vivo R
N
O
Nhoùm acetoxymethyl cuõng laø muïc tieâu cuûa phaûn öùng SN bôûi caùc taùc nhaân aùi nhaân nitô
hoaëc löu huyønh. Phaûn öùng naøy ñöôïc öùng duïng O ñieàu cheá nhieàu cephalosporin baùn toång
ñeå
O
hôïp.
Phaûn öùng cuûa chuoåi acylamino
Baûn chaát cuûa chuoåi acylamino ôû 7b xaùc ñònh tính beàn cuûa cephalosporin. Moät söï caûn
trôû khoâng gian taïo ra ôû gaàn voøng beta lactam thì khoâng thuaän lôïi cho taùc duïng cuûa b
lactamase vaø vì vaäy coù taùc duïng baûo veä. Ñieàu naøy ñaëc bieät ñuùng trong tröôøng hôïp
caùc daãn chaát a-alcoxyimin.
Ñònh löôïng
 Phöông phaùp Iod: acid cephalosporic coù ñöôïc sau khi thuûy phaân cephalosporin
baèng kieàm seõ ñöôïc oxy hoùa ñònh löôïng baèng I2 trong moâi tröôøng acid acetic,
löôïng dö cuûa I2 seõ ñöôïc ñònh löôïng baèng Na2S2O3 vôùi chæ thò hoà tinh boät.
 Phöông phaùp moâi tröôøng khan: sau khi hoøa tan trong DMF, nhoùm COOH ôû vò trí 4 seõ
ñöôïc ñònh löôïng baèng dung dòch chuaån methylat natri, ñieåm töông ñöông xaùc ñònh baèng
ño theá hoaëc baèng chæ thò maøu.
 Phöông phaùp hoùa lyù: ñònh löôïng baèng phoå UV vôùi maãu chuaån ñoái chieáu hoaëc baèng
HPLC.
 Phöông phaùp vi sinh.
Phaân loaïi
Cephalosprin theá heä 1
Ñaëc ñieåm:
Goàm nhöõng phaân töû bò thuûy giaûi bôûi cephalosporinase saûn xuaát töø nhieàu loaøi vi
khuaån.
- Nhoùm 1 : cefalotin, cefapirin,Rcefacetril
S
O H
H H S Cefalotin
N
R
N N S Cefapirin
O CH2OAc
http://www.ebook.edu.vn 12
COOH
N Cefacetril
 Nhöõng cephalosporin naøy chöùa trong phaân töû nhoùm acetoxymethyl ôû vò trí 3 vaø coù söï
bieán ñoåi cuûa chuoåi acylamin ôû vò trí 7
Cefalotin laø cephalosporin baùn toång hôïp ñaàu tieân vaø ñöa ra thò tröôøng vaøo 1963
Nhoùm naøy ñöôïc duøng baèng ñöôøng tieâm
- Nhoùm 2: cefaloridin, cefazolin

R R3
O H
H H S S
N +
R N Cefaloridin
N
O R3
S S CH3
COOH N
N Cefazolin
N N N
N
R vaø R3 laø nhöõng dò voøng khaùc nhau (thienyl, tetrazolyl, thiadiazolyl….) coù hoaëc khoâng
coù tính base. Söï hieän dieän cuûa nhoùm methyl piridin laøm cefaloridin coù caáu truùc betain.
Nhöõng bieán ñoåi caáu truùc ñöa ñeán söï beàn vöõng hôn cuûa phaân töû vaø dò voøng thiazdiazolyl
caûi tieán roõ raøng veà maët döôïc ñoäng hoïc. Nhoùm naøy ñöôïc söû duïng baèng ñöôøng tieâm.
- Nhoùm 3: cefalexin, cefadroxil, cefradin, cefaclor, cefatrizin
Nhöõng chaát naøy coù chöùa nhoùm a- amino trong phaân töû (töông tôï ampicillin)
Cefaclor coù chöùa moät nguyeân töû Cl ôû C3 laøm taêng tính thaân chaát beùo, nhöng laøm
voøng b lactam deã vôõ hôn.
Caáu truùc a- amino boå sung cho caùc phaân töû naøy theâm moät C baát ñoái, C baát ñoái
naøy phaûi coù caáu daïng R thì phaân töû môùi coù hoaït tính. Tính amino-acid laøm cho
cephalosporin nhoùm naøy löôõng tính, pH ñaúng ñieän naèm trong khoaõng 5-6, caùc cepha 1
a- amino hieän dieän trong taù traøng ôû tình traïng khoâng phaân ly vaø ñöôïc haáp thu taïi ñoù.
Nhoùm naøy goàm nhöõng khaùng sinh uoáng ñöôïc.
R

H Cefalexin
O H H S
R N
(R) HO Cefadroxil
+NH
3 N
O CH3 Cefradin
COOH O H
H H S
N
+ NH
3 N
Cl
Cefaclor
O
-
COO
O H
H H S
HO N

NH3 + N
Cefatrizine
N S
Phoå khaùng khuaån O N
-
Phoå khaùng khuaån goàm caàu khuaån gram COO
döông, gram
N aâm vaø vaøi tröïc khuaån gram aâm.
H

http://www.ebook.edu.vn 13
 - Tuï caàu khuaån noùi chung nhaïy caûm (tröø tuï caàu khaùng methicillin ): cefalotin toát hôn
trong nhoùm ñoái vôùi tuï caàu; nhöng ñeà khaùng vôùi lieân caàu nhoùm D. Nhö vaäy treân
caàu khuaån, cepha theá heä I khoâng theå hieän öu ñieåm naøo hôn so vôùi penicillin.
- Treân Enterobacterie, cepha theá heä I theå hieän hoaït tính khoâng ñoàng ñeàu. Coâng hieäu
treân E.coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella… , khoâng coù hoaït tính treân tröïc khuaån
gram aâm saûn xuaát cephalosporinase: Enterobacter, Serratia, Providencia, Pseudomonas.
Cephalosprin theá heä thöù 2: cefamandol, cefuroxim, cefuroxim acetyl (uoáng ñöôïc), cefoxitin
Ñaëc ñieåm
Ñaây laø nhöõng phaân töû coù caáu truùc thay ñoåi, coù ñaëc tính khaùng laïi beta lactamase.
Cefamandol: OR R = H (cephalosporin a- hydroxyl ), duøng döôùi daïng este cuûa acid formic
(R = CHO) coù teân laø nafat cefamandol.
Cefuroxim (cepha a- alcoxyimin) ñöôïc xem laø tieàn chaát cuûa nhöõng cephalosporin theá heä
sau. Nhoùm N-OCH3 (beàn ñoái vôùi beta lactamase vaø höôùng phoå sang vi khuaån gram aâm,
thöôøng gaëp laïi trong cepha theá heä 3); nhoùm R3 laø carbamat.
Cefoxitin (cephamycin), R3 laø carbamat, R gioáng cefalotin, OCH3 ôû vò trí R7
Trong 3 tröôøng hôïp treân söï baûo veä vi khuaån ñoái vôùi taùc ñoäng cuûa beta lactamase do
caáu truùc cuûa chuùng che chôû ñoái vôùi söï thuûy giaûi: nhoùm OH cuûa acid mandelic
(cefamandol), nhoùm OCH3 ôû 7a (cefoxitin), nhoùm alcoxyimino (cefuroxim).

O H O H
H H S H H S
N N
CH 3
O
OR N S N N N O NH 2
O N O
COOH N N OCH 3 COOH O
R=H
R=CHO Cefamandol Cefuroxim

H OCH3
H S
N
S O
N O NH2
O
O
Phoå khaùng khuaån Cefoxitin COOH
Treân caàu khuaån gram döông khoâng coù lôïi baèng cephalosporin theá heä I vì coâng hieäu
keùm hôn cefalotin vaø cefazolin.
Treân caàu khuaån gram aâm, cephalosporin II hoaït tính maïnh hôn cephalosporin I, ñaëc bieät
treân caàu khuaån khaùng penicillin.
Lôïi ñieåm cuûa cephalosporin II ôû choã hoaït tính ñoái vôùi vi khuaån gram aâm (gram aâm
ñöôøng ruoät ñeà khaùng vôùi cephalosporin I) maéc phaûi taïi beänh vieän. Ví duï: cefamandol
hoaït tính hôn treân Enterobacter; cefuroxim vaø cefamandol ñaëc bieät coù hoaït tính treân
Hemophilus influenzae. Ngöôïc laïi treân Pseudomonas aeruginosae, cephalosporin II khoâng
coù hoaït tính.
Ngoaøi ra cefoxitin coù hoaït tính treân vi khuaån yeám khí Bacteroides fragilis.
Cephalosporin theá heä thöù 3
Xuaát hieän trong nhöõng naêm 1980, coù nhöõng tieán boä ñaùng keå so vôùi caùc theá heä
tröôùc :
- Taùc duïng maïnh hôn ñoái vôùi vi khuaån gram aâm, MIC thaáp.
- Phaân phoái toát ôû nhöõng vuøng cephalosporin I vaø cephalosporin II khoâng ñeán ñöôïc.

http://www.ebook.edu.vn 14
- Nhoùm naøy goàm nhöõng khaùng sinh söû duïng chuû yeáu baèng ñöôøng tieâm nhöng cuõng
coù vaøi phaân töû hoaït tính khi duøng uoáng.
Ñaëc ñieåm
- Nhoùm cephalosporin
* a Sulfo cephalosporin: cefsulodin, chaát naøy ñöôïc söû duïng döôùi daïng muoái natri, söï taïo
lieân keát hydro noäi phaân töû giöõa nhoùm sulfonyl vaø NH ôû C7 taïo neân caáu truùc cöùng
raát beàn ñoái vôùi beta lactamase.
* Ureido cephalosorin: cefoperazon, caáu truùc naøy gôïi laïi caáu truùc cuûa piperacillin.
* Aminothiazolyl cephalosporin: cefotiam, taùc duïng phuï treân söï ñoâng maùu vaø coù taùc
ñoäng gioáng antabuse. cefotiam hexetyl uoáng ñöôïc.
* Methoxyimino cephalosporin: söï hieän dieän cuûa dò voøng 2-amino thiazolyl vaø nhoùm
methoxyimino laø cho caùc phaân töû thuoäc nhoùm naøy coù hoaït tính khaùng khuaån maïnh.
Nhoùm naøy goàm: cefotaxim, cefmenoxim, ceftriaxon, ceftizoxim, ngoaøi ra coøn coù
ceftazidim, cefixim (uoáng ñöôïc), cefpodoxim proxetil (uoáng ñöôïc), cefepim vaø cefetamet
pivoxyl (uoáng ñöôïc).

HO
O H O H
H H S H H S
N N
CH3
SO3H N + N
N CONH2 O H S N
O O
- N
COO N O COOH
N N

N O Cefoperazon
Cefsulodin C2H5

CH3 CH3
H N
N
S
O S N
N N
H2N COOH
CefotiamR3 N N
OCH 3 O
O Cefotaxim
N H
H H S OCH3
N CH3
N
S N
O N Cefmenoxim
N
H2N S O R3 N N
COOH H3C N OH
N
Ceftriaxon
Methoxyimino-cephalosporin
S N O

OCH3 H Ceftizoxim
N H
H H S
N
N
O
N OCH3
H2N S O

http://www.ebook.edu.vn O O O CH3 15
Cefpodoxim proxetil H 3C O O CH3
 CH3
COOH COOH
O CH 3 O
N H N H
H H S H H S
N N
N N
O O
N + N
H 2N S O N H 2N S O
-
COO COOH
Ceftazidim Cefixim
- Nhoùm cephamycin: cefotetan, chaát naøy töông tôï cefoxitin bôûi dò voøng dithietan ôû vò trí
7 vaø nhoùm tetrazolylthiomethyl ôû vò trí 3, trong ñieàu trò ñöôïc duøng ôû daïng muoái dinatri.

O H OCH3
O H S
H2N S N
CH3
HOOC S N
N S
O N
COOH N N
Cefotetan
- Nhoùm oxacephamycin: moxalactam (Latamoxef)
Caáu truùc 1-oxacephem cho moät phaân töû coù hoaït tính khaùng khuaån maïnh treân vi
khuaån gram aâm hieáu khí gioáng nhö caùc cephalosporin ñeà caäp ôû treân; ñaây cuõng laø
moät chaát öùc cheá khoâng thuaän nghòch ñoái vôùi beta lactamase, nhôø söï hieän dieän cuûa
nguyeân töû Oxy ôû vò trí 1, ñieàu naøy giôùi haïn hieän töôïng ñeà khaùng vi khuaån.
Maët khaùc, söï hieän dieän cuûa nhoùm 7a- methoxy cuõng laøm cho chaát naøy beàn vôùi beta
lactamase.
H OCH3
O H O
N
HO CH3
COOH N S N
O N
COOH N N
Moxalactam
Phoå khaùng khuaån
Lôïi ñieåm cuûa cephalosporin III ôû choã hoaït tính maïnh treân vi khuaån gram aâm, ngöôïc
laïi treân chuûng gram döông vaø hieáu khí thì khoâng coù tieán boä naøo ñaùng keå.
Cephalosporin III coù hoaït tính chuû yeáu treân Enterobacterie ña ñeà khaùng: cefotaxim,
cefmenoxim, ceftriaxon, moxalactam.
Cefotaxim coù MIC raát thaáp ñoái vôùi caùc Enterobacterie ña ñeà khaùng, MIC cuûa chaát
naøy ñoái vôùi Haemophilus influenzae vaø Neisseria (meningitidis vaø gonorrhoeae) cuõng
thaáp.
Ngoaïi tröø Pseudomonas aeruginosae, taùc ñoäng cuûa cefotaxim treân nhöõng vi khuaån gram
aâm toát hôn töø 10 ñeán 100 laàn taùc ñoäng cuûa caùc cephalosporin coå ñieån.
Khaùng sinh naøy cuõng nhaïy vôùi caùc vi khuaån gram döông (Streptococcus ABCG vaø
Streptococcus. pneumoniae).
Cefmenoxim vaø ceftriaxon theå hieän caùc tính chaát töông tôï neâu treân vôùi moät hoaït tính
maïnh hôn treân Proteus mirabilis, Haemophilus, Neisseria.

http://www.ebook.edu.vn 16
Moxalactam cuõng coù taùc ñoäng treân pneumococcus vaø treân vaøi maàm yeám khí.
Cephalosporin III hoaït tính treân Pseudomonas aeruginosae: cefsulodin coù hoaït tính ñaëc bieät
treân vi khuaån naøy, nhöng ít coâng hieäu treân Enterobacterie.
Cephalosporin III ña taùc duïng: cefoperazon coù hoaït tính toát treân caùc maàm vi khuaån gram
aâm bao goàm caû Pseudomonas aeruginosae. Ceftazidim cuõng theå hieän hoaït tính raát toát
treân Pseudomonas aeruginosae. Cefotiam hieäu quaû treân ña soá Enterobacterie vaø
Haemophilus. Phoå cuûa chaát naøy cuõng bao goàm caàu khuaån gram döông vaø gram aâm,
nhaát laø Staphylococcus nhaïy meticillin.
Cephalosporin theá heä thöù 4
Ñaëc ñieåm
Cefpirom (1994) laø 2- amino-5-thiazolyl cephalosporin coù chöùa ôû C3 cuûa nhaân cephem
moät nhaân cyclopentenopyridin. Caáu truùc naøy aûnh höôûng ñeán hoaït tính khaùng caàu
khuaån gram döông vaø treân enterobacterie nhaát laø treân nhöõng loaøi tieát cephalosporinase.
Cefepim (1994) chöùa ôû C3 cuûa nhaân cephem moät nhaân 3-(N-methyl pyrrolidin).

N C CO HN S
N
H 2N S N R2
OR1 O
COOH

R1 R2

Cefpirom CH3
N

H3C
Cefepim CH3 N
Phoå khaùng khuaån
Cefpirom coù moät phoå khaùng khuaån raát caân baèng vôùi moät hoaït tính toát treân caàu
khuaån gram döông bao goàm caû S. pneumoniae ñeà khaùng Penicillin G. Hoaït tính treân
Enterobacterie cuõng raát toát goàm caû nhöõng chuûng tieát beta lactamase. Hoaït tính toát treân
Pseudomonas aeruginosae.
Cefepim keùm hoaït tính treân S. aureus so vôùi cefpirom, nhöng hoaït tính naøy toát hôn so vôùi
ceftazidim. Hoaït tính treân Enterobacterie vaø P.aeruginosae töông tôï cefpirom.
Coâng duïng
Cephalosporin theá heä 1 vaø 2 ñöôïc duøng trong döï phoøng phaãu thuaät nhaát laø nhöõng
tröôøng hôïp coù nguy cô nhieãm Staphylococcus sau moå. Coù theå duøng trong nhöõng
tröôøng hôïp nhieãm truøng ngoaøi beänh vieän…
Cephalosporin theá heä 3 vaø 4 ñöôïc duøng ñieàu trò nhieãm truøng Pseudomonas; ñieàu trò
nhöõng nhieãm truøng chöa xaùc ñònh nhöng ñaëc bieät naëng: nhieãm truøng naõo, ñöôøng
tieåu treân, saûn phuï khoa, hoâ haáp, tieâu hoùa hoaëc vuøng buïng, nhieãm truøng maùu maéc
phaûi taïi beänh vieän…
Ñoäc tính
Dò öùng: ít hôn Penicillin
Ñoäc tính vôùi thaän: ñaëc bieät ñoái vôùi cefaloridin, khi phoái hôïp vôùi caùc khaùng sinh
khaùc coù 1 ñoäc tính ôû thaän phaûi caån thaän.

http://www.ebook.edu.vn 17
Roái loaïn veà maùu: nhöõng chaât coù nhoùm theá tetrazol (cefoperazon, cefotiam, cefamandol,
cefotetan, moxalactam). Nhoùm SH coù theå keát hôïp vôùi protein trong tröôøng hôïp daây
phaûn öùng ñöa tôùi söï thaønh laäp prothrombin, coù theå xaûy ra xuaát huyeát.
Moät soá cephalosporin nhö cefamandol, cefoperazon, cefotetan, moxalactam coù taùc ñoäng
antabuse, traùnh duøng chung vôùi röôïu.
Ít thaáy caùc roái loaïn veà tieâu hoùa.
CARBAPENEM
Ñaïi cöông
Nhöõng khaùng sinh betalactamin thuoäc nhoùm carbapenem so vôùi caáu truùc caên baûn cuûa
penicillin coù nhöõng thay ñoåi nhö sau:
- Söï thay theá S baèng CH2
- Söï xuaát hieän noái ñoâi trong voøng pentagonal ôû vò trí töông ñöông vôùi vò trí cuûa
cephalosporin.
H OH
H H
C H H3C CH2
S CH2
CH2 NH2
N N
O O
COOH
Carbapenem
Chaát ñaàu tieân trong nhoùm naøy laø thienamycinThienamycin
ñöôïc trích töø moâi tröôøng nuoâi caáy
Streptomyces cattleya. Ngöôøi ta chuù yù ñeán hoaït tính khaùng khuaån roäng cuûa noù, nhaát
laø treân Pseudomonas vaø söï khaùng laïi beta lactamase ñöôïc tieát ra nhaát laø ôû vi khuaån
gram aâm.
Tuy vaäy, thienamycin khoâng beàn veà maët hoùa hoïc, do vaäy khi chuyeån chöùc amin cuûa
cysteamin trong caáu truùc cuûa thienamycin thaønh daãn chaát cuûa N-formimidoyl, thu ñöôïc
imipenem coù tinh beàn hoùa hoïc caàn thieát vaø chaát naøy ñaõ theå hieän hoaït tính khaùng
khuaån toát hôn hoaït tính khaùng khuaån cuûa thienamycin.
S S
NH2 NH CH NH
Imipenem
Caáu truùc OH H
R
H R

H3C s CH2
6 5 4 S CH2
3
CH2 NH CH NH2
7
N1 2
O
COO Imipenem
Acid [hydroxy-1 ethyl (R) ] –6[[(iminomethylamino-2) ethyl]thio]-3oxo-7-aza-1bicyclo
[3.2.0]hepten-2 carboxylic-2 (5R,6S)
- Nhaân penem vaø nhoùm COOH ôû C2 caàn thieát cho hoaït tính khaùng khuaån.
- C*6 (S) thay vì C*6 (R) ôû penicillin vaø cephalosporin. Ñieàu naøy coù leõ chòu traùch
nhieäm veà söï khaùng enzym cuûa vi khuaån.
- Amino-2 thioethyl (cysteamin) ôû vò trí 3 coù leõ gaén lieàn vôùi hoaït tính treân
Pseudomonas.
- N-formimidoyl cho phep phaân töû beàn veà maët hoùa hoïc.
Ñieàu cheá
Thienamycin ñöôïc ñieàu cheá baèng phöông phaùp sinh hoïc.
Thienamycin + benzyl formimidat ® imipenem.

http://www.ebook.edu.vn 18
 Tính chaát
Imipenem ôû daïng tinh theå hay boät traéng voâ ñònh hình, beàn ôû pH =2,5.
Do deã bò phaân huûy bôûi dehydropeptidase ôû oáng thaän neân khi söû duïng thöôøng keát
hôïp imipenem vôùi cilastin laø moät chaát öùc cheá enzym ñeå giôùi haïn söï chuyeån hoùa
naøy.
H COOH
H s CH2 S CH2 CH2
z
H s CH2
C CH2 C C
HOOC CH2 N C
NH2 H O
Cilastin H3C CH3
Phoå khaùng khuaån
Imipenem beàn vöõng vôùi men beta lactamase, phoå khaùng khuaån raát roäng, bao goàm:
- Caàu khuaån gram döông: Staphylococcus nhaïy meticillin (Staphylococcus khaùng meticillin
ñeà khaùng vôùi imipenem), Strepococcus (keå caû nhoùm D), Pneumococcus, Enterococcus.
- Caàu khuaån gram aâm: Neisseria
- Tröïc khuaån gram döông: Clostridium, Listeria monocytogenes…
- Tröïc khuaån gram aâm: H. influenzae, E. coli, Klebsiella, Proteus mirabilis, Enterobacter,
Citrobacter, Serratia, Proteus vulgaris, Bacteroides fragilis, Acinetobacter, P. aeruginosae.
Söû duïng
Söû duïng baèng caùch tieâm truyeàn tónh maïch chaäm.
Khaû naêng xaâm nhaäp vaøo dòch naõo tuûy trung bình, ñöôøng thaûi laø thaän.
Duøng trong caùc tröôøng hôïp nhieãm truøng naëng ôû ngöôøi lôùn. Hieän ngöôøi ta ñang
nghieân cöùu ñeå tìm caùc carbapenem coù taùc duïng toát hôn hoaëc baèng imipenem nhöng
beàn hôn ñoái vôùi dehydropeptidase cuûa oáng thaän.
MONOBACTAM
H 3C
COOH
H 3C C
O H
O
N OH
R 3 2 +
N H
4 1 H3N N N CH3
N (S) (S)
O N
S N
COOH O SO3
-

nocardicin
Ñaïi cöông1 Aztreonam
Naêm 1976, moät nhoùm nghieân cöùu ngöôøi Nhaät ly trích ñöôïc Nocardicin 1 (lactam ñôn
voøng) coù hoaït tính khaùng khuaån in vitro nhöng yeáu, ñaùnh daáu moät giai ñoaïn môùi
trong söï phaùt trieån caùc khaùng sinh hoï beta lactamin.
Nhieàu söï thay ñoåi veà maët caáu truùc ñaõ ñöa ñeán vieäc saûn xuaát Aztreonam (1981) hoaït
tính maïnh treân vi khuaån gram aâm tieát hay khoâng tieát beta lactamase keå caû
Pseudomonoas aeruginosae.
Aztreonam
Toång hôïp
Vieäc toång hôïp Aztreonam ñi töø L- threonin goàm 3 giai ñoaïn
- Ñoùng voøng moät daãn chaát ñöôïc hoaït hoùa cuûa L- threonin taïo 3-amino 4-
methylazetidin-2-on. Vieäc söû duïng L- threonin cho phep coù ñöôïc moät saûn phaåm coù tính
quang hoaït.
- Sulfonat hoùa Nito ôû vò trí 1 thu ñöôïc acid azetidin-1-sulfonic.

http://www.ebook.edu.vn 19
- Söï acyl hoùa nhoùm amin ôû vi trí 3 bôûi daãn chaát cuaû acid 2-alcoxyimino-2-(thiazol-2-yl)
acetic seõ thu ñöôïc Aztreonam.

H HO H H HO H H
H 2N CH 3 R N CH3 H 2N CH 3
(R) (S) (R) (S) (S)
(S) H H
OH N OR N
O O O
H H
H 3C
COOH
H 3C C
H H O
H 2N CH 3 N H
+
H 3N N N CH3
N (S) (S)
O S N N
SO 3H -
O SO 3
Tính chaát Aztreonam
Aztreonam ôû daïng boät tinh theå traéng, khoâng muøi, phaân huûy ôû 227 C.
Chaát naøy raát ít tan trong ethanol, tan nheï trong methanol, khoâng tan trong toluen, cloroform
Phoå khaùng khuaån
Aztreonam khoâng coù hoaït tính treân vi khuaån gram döông. Hoaït tính treân vi khuaån gram
aâm töông ñöông vôùi cephalosporin III: Enterobacterie, H. influenzae (tieát hoaëc khoâng tieát
penicillinase), Pseudomonas, Neisseria menigitidis…
Söû duïng
Aztreonam ñöôïc duøng baèng ñöôøng tieâm IV hoaëc IM.
Xaâm nhaäp toát vaøo tuyeán tieàn lieät, vaøo dòch naõo tuûy trung bình.
Ñöôøng thaûi chuû yeáu laø thaän.
Ñöôïc chæ ñònh trong nhöõng tröôøng hôïp nhieãm khuaån gram aâm naëng ñaëc bieät vôùi
nhöõng vi khuaån maéc phaûi taïi beänh vieän.
CHAÁT ÖÙC CHEÁ BETA LACTAMASE
Ñaïi cöông
Nhieàu loaïi vi khuaån coù khaû naêng tieát ra caùc enzym beta lactamase phaân huûy caùc
khaùng sinh hoï beta lactamine. Söï saûn sinh caùc enzym naøy coù theå laø töï nhieân hay tieáp
nhaän ñöôïc.
Men beta lactamase bao goàm penicilinase vaø cephalosporinase.
Cô cheá taùc ñoäng cuûa caùc chaát öùc cheá beta lactamase
Baûn thaân caùc chaát naøy khoâng coù hoaït tính khaùng sinh nhöng do öùc cheá betalactamase
(chuû yeáu treân penicillinase) neân khi duøng phoái hôïp vôùi caùc khaùng sinh penicillin seõ
môû roäng phoå khaùng khuaån cuûa nhöõng chaát naøy leân caùc vi khuaån tieát men
penicillinase.
Do caáu taïo töông tôï nhö caùc khaùng sinh nhoùm penicillin, caùc chaát naøy seõ gaén vôùi
men penicillinase do vi khuaån taïo ra, khieán caùc khaùng sinh naáy raûnh tay keát hôïp vôùi
caùc PBP.
Sau khi gaén vôùi men penicillinase, caùc chaát naøy seõ bò phaân huûy.
Acid clavuclanic
H H
O
CH 2OH
H C
N H acid clavuclanic
O
H COOH
http://www.ebook.edu.vn 20
Tính chaát
Acid clavuclanic ñöôïc saûn xuaát bôûi Streptomyces clavuligerus
Ñaây laø daãn chaát cuûa nhaân clavam (oxapenam), khaùc vôùi penam cuûa penicillin baèng
caùch theá S bôûi O; khoâng coù nhoùm theá ôû C6; nhoùm theá ôû C3 laø = CH-CH2-OH.
Ñöôïc söû duïng ôû daïng muoái clavuclanat K, boät traéng hay vaøng nhaït, raát tan trong
nöôùc, tan trong methanol, tan nheï trong ethanol vaø raát ít tan trong aceton.
Caùc phoái hôïp: acid clavuclanic – amoxicillin, acid clavuclanic - ticarcilin
Phoå khaùng khuaån cuûa phoái hôïp acid clavuclanic – amoxicillin (Augmentin)
Keát hôïp acid clavuclanic vôùi moät aminopenicillin cho pheùp caûi thieän ñaùng keå taùc
ñoäng cuûa khaùng sinh naøy nhaát laø treân nhöõng maàm nhaïy caûm saûn xuaát beta
lactamase nhö Neiserria gonorhoeae, Haemophilus, E. coli, Salmonella, Shigella, Klebsiella
pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Bacteroides…
Phoå khaùng khuaån cuûa phoái hôïp acid clavuclanic – ticarcillin (Claventin)
Phoái hôïp naøy gia taêng taùc ñoäng treân Staphylococcus (MIC giaûm)
95% Streptococcus nhaïy caûm vôùi phoái hôïp acid clavuclanic – ticarcillin so vôùi 49% neáu
chæ söû duïng moät mình ticarcillin.
Claventin cuõng caûi thieän ñaùng keå taùc ñoäng khaùng khuaån cuûa ticarcillin treân
Enterobacteries, Acinetobacter…
Sulbactam
H H
SO2
CH3
H
N CH3
O
H COOH
Tính chaát
Ñaây laø daãn chaát cuûa penam coù ñöôïc baèng caùch baùn toång hôïp töø 6 APA; caáu truùc
töông tôï nhö penicillin nhöng khoâng coù nhoùm theá ôû C6 (maát ñi tính chaát cuûa carbon baát
ñoái C*), S ôû vò trí 4 ñöôïc oxy hoùa thaønh SO2, caáu hình C* ôû C2 vaø C5 gioáng penicillin.
Sulbactam laø chaát raén maøu traéng, ñieåm chaûy 170 C (keøm phaân huûy). Daïng muoái Na
raát tan trong nöôùc.
Phoå khaùng khuaån cuûa phoái hôïp sulbactam-ampicillin
Phoái hôïp naøy nhaïy caûm toát hôn raát nhieàu treân Staphylococcus ñeà khaùng, Haemophilus
vaø Bacteroides. Ngöôc laïi, söï nhaïy caûm ñöôïc caûi thieän ít hôn treân Enterobacter cloacae,
Proteus vaø nhaát laø P.aeruginosae.
Sultamicillin
H
H H H
C CO NH SO 2
S CH3
NH2
H
N CH3 N
O
O
H C O CH2 O C H

O O
- Ñaây laø daãn chaát cuûa sulbactam vaø ampicillin
- Hoaït tính treân caàu khuaån gram döông, gram aâm; tröïc khuaån gram döông, gram aâm
- Ñöôïc duøng trong tai-muûi-hoïng, hoâ haáp, sinh duïc, da… treân nhöõng maàm nhaïy caûm
6.6 Tazobactam

http://www.ebook.edu.vn 21
 H H N N
SO 2
CH2 N
H
N CH3
O
H COOH
- Daãn chaát cuûa sulbactam maø moät nhoùm methyl mang nhoùm theá triazolyl
- Ñaây laø chaát öùc cheá betalactamase khoâng thuaän nghòch phoå roäng
- Söû duïng döôùi daïng phoái hôïp tazobactam - piperacillin

http://www.ebook.edu.vn 22