MACROLID VAØ CAÙC KHAÙNG SINH TÖÔNG ÑOÀNG

1. ÑAÏI CÖÔNG
Nhoùm naøy bao goàm caùc chaát khaùng sinh coù phoå khaùng khuaån vaø cô cheá taùc ñoäng
gioáng nhau, veà caáu truùc goàm 3 nhoùm chuû yeáu sau:
- Nhoùm Macrolid thöïc söï
- Nhoùm Synergistin hoaëc Streptogramin
- NHOÙM LINCOSAMID
Macrolid Synergistin Lincosamid
Voøng lacton 14 Voøng lacton 16
ngueân töû nguyeân töû
Erythromycin Spiramycin Pristinamycin Lincomycin
Oleandromycin Josamycin Virginamycin Clindamycin
Troleandomycin Tylosin (thuù y)
Roxithromycin
Clarythromycin
Flurithromycin
Dirythromycin
Azithromycin *
* 15 nguyeân töû

1.1. Hoaït tính khaùng khuaån

Hoaït phoå cuûa macrolid vaø caùc khaùng sinh töông ñoàng heïp, giôùi haïn ôû nhöõng maàm
sau:
- Caàu khuaån gram döông: Staphylococcus, Streptococcus, Pneumococcus
- Tröïc khuaån gram döông: Listeria, Corynebacterium (diphteria , acnes), Bacillus anthracis
- Caàu khuaån gram aâm: Neisseria (menigococcus, gonococcus)
- Tröïc khuaån gram aâm: Legionella (pneumophilla) vaø Campylobacter nhaïy caûm vöøa phaûi
vôùi Macrolid, Haemophilus nhaïy caûm vôùi Lincosamid vaø Synergistin.
- Vi khuaån yeám khí: Clostridium perfringens, Propionobacterium, Bacteriodes fragilis.
1.2. Cô cheá taùc ñoäng
Macrolid keát hôïp vôùi tieåu theå 50S cuûa ribosom vi khuaån, ngaên caûn quaù trình giaûi maõ
di truyeàn trong quaù trình toång hôïp protein, do vaäy söï toång hôïp töï noù bò öùc cheá.
Keát hôïp naøy xaûy ra ôû möùc ñoä thaáp neân quaù trình toång hôïp protein vaãn coù theå xaûy
ra, do ñoù caùc thuoác thuoäc nhoùm naøy chæ coù taùc duïng kìm khuaån ôû caùc noàng ñoä
trò lieäu, dieät khuaån ôû noàng ñoä cao.
Macrolid keát hôïp vôùi ribosom cuûa vi khuaån gram döông vaø gram aâm ôû möùc töông
ñöông, tuy nhieân taùc ñoäng maïnh hôn treân gram döông do tính thaám qua maøng teá baøo
gram döông toát hôn. macrolid khoâng keát hôïp vôùi caùc ribosom cuûa ñoäng vaät coù vuù.
2. MACROLID
2.1 Ñònh nghóa:
Macrolid laø nhöõng khaùng sinh ñöôïc saûn xuaát bôõi caùc naám Streptomyces, hoaëc baùn
toång hôïp töø caùc saûn phaåm thieân nhieân. Ñaây laø nhöõng heterosid thaân daàu, aglycon
laø moät voøng lacton lôùn ñöôïc hydroxy hoùa. Phaàn ñöôøng goàm nhöõng ñöôøng trung tính

http://www.ebook.edu.vn 1
ñaëc bieät vaø caùc ñöôøng amino, laøm cho caùc phaân töû naày coù tính base vaø moät soá
tính chaát töông tôï nhö caùc alkaloid.
- Phaàn ñöôøng (2 hoaëc 3 ñöôøng), maø ít nhaát moät ñöôøng laø:
+ osamin (mycaminose hoaëc 4-desoxy-mycaminose)
N(CH3)2 N(CH3)2
HO OH HO
HO O CH3 HO O CH3
mycaminose 4-desoxy-mycaminose
+ desoxyose (L-cladinose, L-oleandrose, L-mycarose)
OH OCH3 OH OCH3 OH OH
CH3 CH3
OH OH OH
O O O
CH3 CH3 CH3
L-cladinose L-oleandrose L-mycarose
- Aglycon: voøng lacton 14, 16 hoaëc 17 nguyeân töû
Khoaûng 37 phaân töû trong nhoùm naøy ñaõ ñöôïc tìm thaáy, tuy nhieân quan troïng nhaát laø
erythromycin vaø caùc daãn chaát cuûa erythromycin (roxythromycin, clarithomycin,
azithromycin) öùng duïng roäng raõi trong laâm saøng. Caùc khaùng sinh khaùc nhö
mitasamycin, oleandomycin, troleandomycin ít phoå bieán hôn do gaây nhieàu töông taùc thuoác.
2.2 Tính chaát lyù hoùa
Daïng base ít tan trong nöôùc (khoaûng 1/1000), tan trong dung moâi höõu cô ngoaïi tröø CCl4
vaø caùc ankan, ngöôïc laïi daïng muoái tan nhieàu trong nöôùc.
Moät vaøi macrolid theå hieän phoå haáp thu UV, nhoùm mang maøu carbonyl cho haáp thu
yeáu ôû böôùc soùng khoaûng 280 nm.
Phaûn öùng maøu vôùi xanthydrol, anisaldehyd, p-dimethylamino benzaldehyd, HCl hoaëc
H2SO4; phaûn öùng vôùi xanthydrol vaø HCl hoaëc H2SO4 xaûy ra do phaàn ñöôøng 2-desoxy.
2.3 Lieân quan giöõa caáu truùc vaø taùc ñoäng döôïc löïc
- Noùi chung tính chaát thaân daàu taêng hoaït löïc cho cheá phaåm coøn caùc tính chaát khaùc
khoâng ñaùng keå.
- Ñoái vôùi caùc daãn chaát theá ôû vò trí 10 vaø caùc este 2’, 4’, 12 vaø 13, cuõng nhö caùc
ñöôøng vaø ñaëc bieät nhoùm N(CH3)2 cuûa ñöôøng amino theå hieän hieäu quaû xaùc ñònh ñoái
vôùi söï gaén keát treân ribosom.
- Chöùc lacton raát caàn thieát, neáu môû voøng cheá phaåm maát taùc duïng.
- Tröôøng hôïp erythromycin, söï thay ñoåi ôù vaøi vò trí hoaëc nhoùm chöùc coù theå thuaän
lôïi veà maët taùc duïng nhö: vò trí 7,9,11 (khöû hoùa, hydroxyl hoùa), 13 (O-alkyl hoùa), 4’
(este hoùa, oxy hoùa), maïch carbon phaân nhaùnh ôû 14, vaø ñöôøng L-cladinose ôû vò trí 4.
- Nhoùm carbonyl vò trí 10, khoâng theå thieáu nhöng coù theå coù nhöõng daãn chaát coù lôïi
nhö caùc daãn chaát theá oxim hoaëc söï thay theá 1 chöùc amin töï do hoaëc amin theá ví duï
nhö nhoùm N-arylsulfonyl.
- Ngöôïc laïi söï thay ñoåi ôû 4 vaø 6 (caét phaàn ñöôøng), 11 vaø 12 (dehydrat hoùa) seõ haïn
cheá taùc duïng, cuõng nhö glucosyl hoùa ôû 2 cuõng coù theå taïo saûn phaåm khoâng hoaït tính
khaùng khuaån.
2.4 Macrolid voøng 14 nguyeân töû
2.4.1 Erythromycin

http://www.ebook.edu.vn 2
 CH3
O
9
10 8 N(CH3)2
2'
CH3 OH HO OH
'
HO 11
7 O O 3 CH3 R1 R2
12 CH3 6 '
1' 5' 6
R1 13 Erythromycin A OH CH3
5 D desoxamin
CH3 14 4 CH3 Erythromycin B H CH3
C2H5 Erythromycin C OH H
O1 2
3
Erythromycin D H H
CH3 O OR2

O 2'' CH3
1'' 3'' OH
O 5''
CH3
L cladinose
Erythromycin laø chaát ñaàu tieân chieát töø moâi tröôøng nuoâi caáy Streptomyces erytheus,
coù 4 loaïi kyù hieäu A, B, C, D trong ñoù loaïi A ñöôïc söû duïng chuû yeáu cho ñieàu trò.
Erythromycin duøng döôùi daïng base, muoái, este hoaëc muoái este:
 este: E. propionat laurylsulfat, E. ethyl succinat
 muoái: E. lactobionat, E. stearat (khoâng tan, khoâng ñaéng)
 muoái este: E. estolat, acistrat (tan trong nöôùc duøng pha tieâm)
2’ ester R Muoái
Acistrat COCH3 CH3(CH2)16COOH
Estolat COCH2CH3 C12H25OSO3H

Erythromycin tieâu chuaån (C33H67NO13.2H20) chöùa 1 mg hoaït tính /1.053 mg cheá phaåm
2.4.1.1 Tính chaát
Tinh theå khoâng maøu hoaëc boät traéng ñeán traéng coù aùnh vaøng saùng. Khoâng muøi, vò
ñaéng ít tan trong nöôùc, tan nhieàu trong etanol vaø caùc dung moâi höõu cô. Dung dòch base
trong nöôùc ôû 4 o C töông ñoái oån ñònh, maát hoaït tính nhanh ôû 20 o C trong moâi tröôøng
acid. Tính base yeáu neân khoâng taïo muoái vôùi acid, coù tính taû trieàn.
2.4.1.2 Kieåm nghieäm
Ñònh tính:
 Vôùi acid sulfuric taïo dung dòch maøu naâu ñoû
 Vôùi acid hydrocloric / aceton: maøu cam xuaát hieän sau ñoù chuyeån nhanh hoàng
ñaäm.
 Saéc kyù lôùp moûng: heä dung moâi methanol - cloroform (1-1), thuoác thöû phaùt
hieän: p-anisaldehyd
Ñònh löôïng:
 Phöông phaùp khueách taùn trong moâi tröôøng thaïch vôùi chuûng vi khuaån thöû
nghieäm Staphylococcus aureus ATCC 6538 P.
2.4.1.3 Döôïc ñoäng hoïc

http://www.ebook.edu.vn 3
Haáp thu toát qua ñöôøng tieâu hoùa, ñaëc bieät ôû phaàn treân cuûa ruoät non. Thöùc aên laøm
giaûm söï haáp thu cuûa thuoác. Daïng base khoâng haáp thu ôû daï daøy, deã bò phaân huûy
bôõi acid dòch vò neân caàn baøo cheá döôùi daïng vieân bao film tan trong ruoät. Caùc daãn
chaát muoái vaø ester töông ñoái beàn vôùi acid haáp thu khaù toát. Daãn chaát estolat haáp thu
toát nhaát qua ñöôøng uoáng nhöng coù taùc duïng phuï gaây suy giaûm chöùc naêng gan.
O OH
H H
H3C H3C CH3 H3C
10 CH3 10
H CH3
9 H 9
_H O
8 2 O
8 CH3 CH3 8 CH3
7 O 7 7
HO
Erythromycin A Hemicetal Didehydro erythromycinA

Söï phaân huûy cuûa erythromycin A trong moâi tröôøng acid

Thuoác phaân phoái roäng raõi ôû caùc cô quan nhö gan, thaän, tuyeán tieàn lieät, qua ñöôïc
nhau thai vaø söõa meï, nhöng khoâng qua haøng rraøo maùu naõo vaø dòch naõo tuûy.
Chuyeån hoùa chuû yeáu ôû gan döôùi daïng demetyl hoùa maát taùc duïng.
Thaûi tröø chuû yeáu ñöôøng gan maät (phaân), taùi haáp thu theo chu trình gan ruoät. Chæ
khoaûng 2 % (duøng ñöôøng uoáng) vaø 20 % (duøng ñöôøng tieâm) baøi xuaát qua thaän döôùi
daïng coøn hoaït tính, do vaäy khoâng caàn giaûm lieàu khi suy thaän.
2.4.1.4 Phoå khaùng khuaån vaø chæ ñònh
- Erythromycin laø thuoác ñöôïc löïa choïn ñeå trò caùc nhieãm truøng do Campilobacter jejuni,
Clamidia trachomatis (vieâm phoåi, vieâm ñöôøng tieåu hoaëc vieâm vuøng chaäu),
Corynerbacterium diphtheriae hoaëc minutissinum, Haemophylus ducreyi, Bordetella pertussis,
Legionella pneumophyla, Mycoplasma pneumoniae vaø Ureoplasma ureolyticum
- Caùc nhieãm truøng taïi choã coøn nhaïy caûm vôùi thuoác: choác lôû, veát thöông, phoûng,
eczema nhieãm truøng, acne vulgaris vaø sycosis vulgaris
- Do khaû naêng taïo thaønh chuûng ñeà khaùng thuoác nhanh cuûa streptocci, staphylococci
caàn traùnh söû duïng eythromycin moät caùch böøa baõi.
2.4.1.5 Taùc duïng phuï
Ñaây laø khaùng sinh ít ñoäc tính nhaát, tuy nhieân coù theå gaây moät soá taùc duïng ngoaïi yù
nhö:
- Roái loaïn tieâu hoùa buoàn noân, oùi möûa, tieâu chaûy vaø vieâm mieäng coù theâå xaûy ra
ñaëc bieät khi duøng löôïng lôùn.
- Caùc tröôøng hôïp ñoäc tính nghieâm troïng raát hieám thaáy vaø khoâng coù choáng chæ ñònh
tuyeät ñoái ngoaïi tröø tröôøng hôïp quaù maãn, phaùt ban, soát, taêng eosinophil coù theå xaûy
ra.
- Söï suy giaûm chöùc naêng gan keøm theo chöùng vaøng da hoaëc khoâng vaøng da xaûy ra ôû
moät soá beänh nhaân duøng thuoác, ñaëc bieät daïng estolat keùo daøi do vaäy caàn thaän troïng
cho beänh nhaân bò suy chöùc naêng gan.
2.4.1.6 Töông taùc thuoác

http://www.ebook.edu.vn 4
- Laøm taêng noàng ñoä trong huyeát töông cuûa moät soá thuoác: theophylin, caffein, digoxin,
corticosteroid, carbamazebin, cyclosporin, warfarin vaø bilirubin do öùc cheá chuyeån hoùa caùc
chaát treân.
- Phoái hôïp coù hieäu quaû vôùi sulfamid trong ñieàu trò Hemophylus influenza
- Vôùi astemizol, terfenadin coù nguy cô gaây xoaén ñænh. Khoâng neân phoái hôïp.
- Vôùi Warfarine taêng nguy cô xuaát huyeát do öùc cheá chuyeån hoùa warfarin ôû gan. Ñieàu
chænh lieàu thuoác uoáng choáng ñoâng trong thôøi gian ñieàu trò vôùi macrolid.
- Ngoaïi tröø daïng estolat, caùc macrolid noùi chung coù theå duøng cho phuï nöõ coù thai neáu
thaáy caàn thieát.
2.4.2 Caùc daãn chaát baùn toång hôïp cuûa erythromycin

Sinh khaû duïng keùm cuûa erythromycin ñaõ daãn ñeán vieäc tìm kieám caùc daãn chaát baùn
toång hôïp beàn hôn trong moâi tröôøng acid vaø söï haáp thu taïi ruoät khoâng laøm bieán ñoåi
tính chaát khaùng khuaån. Nhieàu saûn phaåm ñang ñöôïc nghieân cöùu, moät soá ñaõ ñöôïc ñöa
vaøo söû duïng trong ñieàu trò. Caùc daãn chaát baùn toång hôïp ñöôïc ñieàu cheá baèng caùch
bieán ñoåi voøng macrolacton.

CH3

O
9
10
H3C OH
7
CH3 R
O
HO OHH C
3

CH3
Caùc ñieåm yeáu treân caáu truùc cuûa erythronolid A

http://www.ebook.edu.vn 5
 OR'
N
H3C
10N O R 10
N
azalid alkyl hoùa
roxithromycin
(azithromycin) 10
khöûhoùa

10

O erythromycylamin
ñieåm yeáu
10

dirithromycin
Caùc con ñöôøng bieán ñoåi coùtheåñöôïc söûduïng ñeåtaïo caùc daãn chaát baùn toång hôïp

2.4.2.1 Roxithromycin

O CH2 O CH2 CH2 OCH3

N
H3C CH3
HO OH

OH CH3
H3C CH3
H3C OH N
CH3CH2 O CH3
H
OH
CH3
O O OCH3 O
H
CH3 OH H
H3C
HO H
CH3

Roxythromycin laø daãn chaát oxim baùn toång hôïp cuûa erythromycin. So vôùi erythromycin,
chaát naày beàn hôn trong moâi tröôøng acid, söï taïo thaønh nhöõng cetal noäi bò caûn trôû,
nhöng hoaït tính khaùng khuaån bò giaûm bôùt.
Teân khoa hoïc: (-)-(E)-10 (2-methoxyethoxy) methoxyiminoerythromycin (ñoàng phaân Z
khoâng coù taùc duïng)
Tính chaát

http://www.ebook.edu.vn 6
Boät keát tinh traéng. Khoâng muøi vò ñaéng. Tan nhieàu trong ethanol vaø aceton, tan trong
methanol vaø ete, khoâng tan trong nöôùc.
Kieåm nghieäm
Ñònh tính:
 Vôùi acid sulfuric taïo dung dòch maøu naâu ñoû
 Vôùi acid hydrocloric / aceton: maøu cam xuaát hieän sau ñoù chuyeån nhanh hoàng
ñaäm.
 Saéc kyù lôùp moûng: heä dung moâi toluen - cloroform vaø diethylamin (50-40-7),
thuoác thöû phaùt hieän laø acid phosphomolybdic, Rf = 0,4
Ñònh löôïng:
Phöông phaùp khueách taùn trong moâi tröôøng thaïch vôùi chuûng vi khuaån thöû nghieäm
Bacillus subtilis ATCC 6633.
Phoå khaùng khuaån
Caùc vi khuaån nhaïy caûm vôùi Erythromycin cuõng nhaïy vôùi Roxithromycin nhö :
Streptococcus A, Ngoaøi ra coøn taùc ñoäng treân Streptococcus mitis, sanguis, agalactiae,
Staphylococcus nhaïy caûm vôùi meticillin, Pneumococcus, Meningococcus, Gonococcus,
Corynebacterium diphteriae, Clostridium, Chlamydia trachomatis, Helicobacter pylori,
Haemophylus influenzae, Vibrio..
Döôïc ñoäng hoïc
Haáp thu nhanh baèng ñöôøng uoáng, oån ñònh trong moâi tröôøng acid dòch vò. Do thôøi gian
baùn thaûi daøi (10-12 giôø) neân duøng thuoác moãi 12 giôø.
Phaân phoái toát ôû phoåi, amidan, tieàn lieät tuyeán. ít qua söõa. Chuyeån hoùa chuû yeáu ôû
gan, ñaøo thaûi qua phaân raát ít qua thaän do vaäy khoâng caàn giaûm lieàu ôû beänh nhaân suy
thaän
Chæ ñònh: nhieãm truøng tai- muõi- hoïng, pheá quaûn – phoåi, da, sinh duïc (tröø gonococci).
Taùc duïng phuï:
Söï giaûm lieàu söû duïng laøm haïn cheá nhöõng bieåu hieän khoâng dung naïp ôû daï daøy,
nhöng vaãn choáng chæ ñònh trong tröôøng hôïp suy gan.
2.4.2.2 Clarithromycin

O
H3C CH3
HO OCH3

OH CH3
H3C CH3
H3C OH N
CH3CH2 O CH3
H
OH
CH3
O O OCH3 O
H
CH3 OH H
H3C
HO H
CH3

Ñaây laø daãn chaát baùn toång hôïp baèng caùch methyl hoùa nhoùm 7-hydroxyl cuûa
erythromycin: 7-O-methylerythromycin (C38H69NO13)

http://www.ebook.edu.vn 7
Tính chaát
Boät keát tinh traéng. khoâng muøi vaø coù vò ñaéng. Tan trong aceton vaø cloroform, tan keùm
trong methanol, trong ethanol vaø ether, khoâng tan trong nöôùc.
Kieåm nghieäm
Ñònh tính:
 Vôùi acid sulfuric taïo dung dòch maøu naâu ñoû
 Vôùi acid hydrocloric / aceton: maøu cam xuaát hieän sau ñoù chuyeån nhanh hoàng
ñaäm.
 Saéc kyù lôùp moûng: heä dung moâi cloroform - methanol vaø amoniac ñaäm ñaëc
(100-5-1), thuoác thöû phaùt hieän: acid sulfuric ñaäm ñaëc, Rf = 0,6
Ñònh löôïng:
 Phöông phaùp khueách taùn trong moâi tröôøng thaïch vôùi chuûng vi khuaån thöû
nghieäm Staphylococcus aureus ATCC 6538 P.
Phoå khaùng khuaån
Coù taùc duïng treân caùc vi khuaån nhaïy caûm vôùi Erythromycin, maïnh hôn treân tuï caàu
khuaån (staphylococci) vaø lieân caàu khuaån (streptococci). Ngoaøi ra coøn taùc duïng treân
Toxoplasma gondii, loaøi Cryptosporidium...vaø caùc vi khuaån khaùng vôùi erythromycin.
Döôïc ñoäng hoïc
Haáp thu: toát qua ruoät, khoâng laøm maát hoaït tính trong moâi tröôøng acid, khoâng laøm
aûnh höôûng ñeán taïp khuaån ruoät.
Phaân boá: taäp trung ôû phoåi, tai, muõi, hoïng, trong dòch ñaøm, nöôùc boït, nöôùc muõi...
Thôøi gian baùn thaûi daøi.
Ñaøo thaûi qua gan
Chæ ñònh:
Trò caùc beänh do nhieãm khuaån: phoåi, tai, muõi, hoïng, raêng mieäng vaø ñöôøng tieåu, sinh
duïc, caùc nhieãm truøng ngoaøi da. Ñaëc bieät ñöôïc duøng trò loeùt daï daøy do H. pylori.
Khaùng sinh naøy cuøng azithromycin ñöôïc duøng ñeâå trò caùc nhieãm truøng cô hoäi vaø
khoù trò ôû beänh nhaân bò AIDS (nhö nhieãm Mycobacterium avium intracellulare)
2.4.2.3 Azithromycin

H3C N CH3
HO OH

OH CH3
H3C CH3
H3C OH N
CH3CH2 O CH3
H
OH
CH3
O O OCH3 O
H
CH3 OH H
H3C
HO H
CH3

Ñaây laø methyl-aza-11desoxo-10 homoerythromycin A, vôùi moät nguyeân töû N trong voøng
macrocyl môû roäng (15 nguyeân töû) ôû vuøng carbonyl. Chaát naày coù ñöôïc baèng phöông
phaùp chuyeån vò Beckman cuûa oxim erythromycin.

http://www.ebook.edu.vn 8
Phoå khaùng khuaån töông tôï erythromycin nhöng môû roäng sang caùc vi khuaån gram aâm
nhö caùc enterobacterie. Beàn trong moâi tröôøng acid neân söû duïng toát hôn erythromycin.
Azithromycin khaùng laïi caàu khuaån gram döông keùm so vôùi erythromcin, nhöng maïnh hôn
ñoái vôùi H. Influenza vaø caùc vi khuaån gram aâm khaùc.
Haáp thu toát qua ñöôøng tieâu hoùa, beàn trong moâi tröôøng acid dòch vò, haáp thu giaûm do
thöùc aên, neân uoáng xa böõa aên.
Phaân boá trong moâ nhieàu hôn trong huyeát töông, taäp trung ôû tai, muõi, hoïng, raêng
mieäng.
Ñaøo thaûi qua gan, neân thaän troïng cho ngöôøi suy gan. T1/2 töø 12 - 14 giôø
Chæ ñònh, choáng chæ ñònh töông töï clarithromycin, ít taùc duïng phuï hôn erythromycin.

2.4.2.4 Dirithromycin

CH3OCH2CH2OCH2 NH
H3C CH3
HO OH

O CH3
H3C CH3
H3C OH N
CH3CH2 O CH3
H
OH
CH3
O O OCH3 O
H
CH3 OH H
H3C
HO H
CH3

Ñaây laø daãn chaát oxazin heterocyl coù ñöôïc töø erythromycinlamin.
Hydrogen hoùa oxim cuûa erythromycin thu ñöôïc erythromycinlamin, sau ñoù ngöng tuï vôùi 2-
methoxy-ethoxy-acetaldehyd se thu ñöôïc dirithromycin.
Taùc duïng töông tôï erythromycin nhöng nöûa ñôøi soáng sinh hoïc daøi neân söû duïng moãi
ngaøy moät laàn.
2.4.2.5 Flurithromycin: Fluoro 9 erythromycin A

http://www.ebook.edu.vn 9
 O
F
H3C CH3
HO OH

OH CH3
H3C CH3
H3C OH N
CH3CH2 O CH3
H
OH
CH3
O O OCH3 O
H
CH3 OH H
H3C
HO H
Flurithromycin CH3

Chaát naày beàn hôn erythromycin A trong moâi tröôøng acid. Ñieàu naày coù theå ñöôïc giaûi
thích nhö sau:
O OH
F F
H3C H3C CH3
10 CH3 H
10 H
9
9 khoâng phaûn öùng
8 8 CH3
CH3
7 O 7
HO
Flurithromycin baùn cetal

2.5 Macrolid voøng 16 nguyeân töû

CH3
R2O
9 CHO
10 8
2'
N(CH3)2
CH2 HO OH
11 7 CH33' O
O O
12 6
5' 6
' 3''
1' 2'' CH3
5 D-mycaminose 1''
13 5'' '' OR3
4 OCH3 4
14 O
1 CH3
15 3 OR1 6''
16 O 2 L-mycarose

CH3 O

http://www.ebook.edu.vn 10
 R1 R2 R3

Spiramycin I H (CH3)2N O H
Spiramycin II COCH3 " CH3 H
Spiramycin III COCH2CH3 " H

Josamycin C OCH3 H C( H3 )2CHCH2CO

Midecamycin C OCH2CH3 H CO C H2 C H3

2.5.1 Spiramycin

Spiramycin laø macrolid thieân nhieân ñöôïc ly trích töø Streptomyces ambofaciens. Ñaây laø
moät hoãn hôïp goàm 3 heterosid (voøng lacton coù 16 nguyeân töû C) coù caáu truùc raát gaàn
nhau: Spiramycin I (63%), Spiramycin II (24%), Spiramycin III (13%).
Boät maøu traéng ñeán traéng hôi vaøng. Vò ñaéng, raát tan trong methanol, ethanol, aceton vaø
raát ít tantrong nöôùc.
- Hoaït tính khaùng khuaån: phoå khaùng khuaån töông töï erythromycin, ngoaøi ra coøn taùc
ñoäng treân Toxoplasma gonddii, Staphylococcus nhaïy caûm vôùi meticillin,
- Haáp thu: nhanh baèng ñöôøng uoáng, nhöng khoâng hoaøn toaøn, söï haáp thu khoâng bò
aûnh höôûng bôõi thöùc aên.
- Phaân boá: raát toát vaøo nöôùc boït vaø caùc moâ: phoåi, amidal, xöông vaø caùc xoang bò
nhieãm truøng. Khoâng vaøo dòch naõo tuûy nhöng qua söõa meï
- Chuyeån hoùa: chaäm taïi gan, caùc chaát chuyeån hoùa chöa ñöôïc bieát roõ.
- Thaûi tröø chuû yeáu qua maät, khoaûng 10 % thaûi tröø qua ñöôøng tieåu
- Chæ ñònh:
Nhieãm truøng tai, muõi, hoïng, pheá quaûn - phoåi, nhieãm truøng da, sinh duïc (ñaëc bieät
tuyeán tieàn lieät), xöông. Coù theå phoái hôïp spiramycin vôùi metronidazol ñeå ñieàu trò
nhieãm truøng ôû khoang mieäng do taùc ñoäng toát treân chuûng yeám khí.
Duøng phoøng ngöøa vieâm maøng naõo do meningococcus ôû beänh nhaân ñaõ trò laønh beänh
(khoâng duøng ñieàu trò), ngöøa taùi phaùt thaáp tim daïng caáp ôû beänh nhaân dò öùng vôùi
penicillin.
Trò nhieãm Toxoplasma ôû phuï nöõ mang thai
Daïng adipat cuûa spiramycin ñöôïc duøng döôùi daïng dung dòch tieâm vaø toïa döôïc.
- Taùc duïng phuï:
Buoàn noân oùi möûa, tieâu chaûy, dò öùng da.
Ñaây laø khaùng sinh duøng an toaøn cho phuï nöõ mang thai. Do thuoác qua ñöôïc söõa meï
neân khuyeân ngöng cho con buù khi ñang duøng thuoác.

2.5.2 Josamycin
Josamycin ñöôïc saûn xuaát bôûi streptomyces nabonensis varjosamyceticus. caáu truùc
josamycin gaàn gioáng caáu truùc cuûa spiramycin II, nhöng khoâng chöùa ñöôøng amino ôû vò
trí 10; maët khaùc mycarose cuûa biosid bò ester hoùa ôû vò trí 4” bôûi acid isovaleric. Ñoâi khi
ngöôøi ta cuõng söû duïng daïng ester propionat ôû vò trí 2’ treân mycamynose.
Tính chaát lyù hoùa vaø sinh hoïc raát gaàn vôùi spiramycin. Duøng baèng ñöôøng uoáng, chæ
ñònh cuûa noù cuõng gioáng nhö chæ ñònh cuûa erythromycin ñaëc bieät trong nhieãm truøng do
tuï caàu.

http://www.ebook.edu.vn 11
2.5.3 Midecamycin
Midecamycin ñöôïc saûn xuaát bôûi streptomyces mycarofacien, caáu truùc vaø tính chaát raát
gaàn vôùi josamycin. Hoaït tính, caùch söû duïng vaø chæ ñònh gioáng heät josamycin.

DÖÔÏC ÑOÄNG HOÏC CUÛA MOÄT SOÁ MACROLID

Daãn chaát Bieät döôïc Tæ leä Chuyeån T 1/2 Lieàu

gaén hoùa % giôø löôïng g/24
Protein % h
Erythromycin ERYTHROCINE 65-70 50 1,5 1-2
Josamycin JOSACINE Ï15 40-50 2 1-2
Spiramycin ROVAMYCINE 10-15 2 1,2- 1,6
Roxithromycin RULID 96 keùm 10,5 0,3
Clarithromycin KLAZID 3-7 0,25-0,5
Azithromycin AZITHROMAX 68 0,25

STREPTOGRAMIN - SYNERGISTIN
Nhoùm naày goàm khoaûng 12 khaùng sinh, trong ñoù coù 2 chaát hieän coøn ñöôïc söû duïng
ñoù laø Pristinamycin (Pyostacin) vaø Virginamycin (Staphylomycin). Nhoùm naày cuõng coøn
ñöôïc goïi döôùi teân Synergistin vì moãi chaát ñöôïc caáu taïo goàm 2 nhoùm saûn phaåm caáu
truùc khaùc nhau nhöng hoaït tính khaùng khuaån thì ñoàng vaän. Tính chaát lyù hoùa, sinh hoïc,
vaø vieäc söû duïng chuùng thì töông ñöông nhau.
Caáu truùc
Nhoùm I Nhoùm II

13
12 O
14 CH3 OH
10 CH2 R2 N
N15 13
O 8
H
17 R1 O 6 H3C CH 3 O
O N O O 15
HN CH3 O
19 H3C 22 N
21 O 1
N O N 20
O 3 5 O
22
O O
NH CH 3
OC

N OH
R1 R2
Pristinamycin IIA
Pristinamycin I A C2H5 N(CH3)2
= Virginamycin M1
Pristinamycin I B C2H5 NH(CH3)

http://www.ebook.edu.vn 12
 Pristinamycin IIB
Pristinamycin IC CH3 N(CH3)2
= Virginamycin M2
Virginamycin S C2H5 H

Pristinamycin ñöôïc ly trích töø moâi tröôøng nuoâi caáy Streptomyces pristinaespiralis bao
goàm 5 chaát töø 2 nhoùm vôùi tæ leä khaùc nhau.
Nhoùm I : pristinamycin IA, IB vaø IC
Nhoùm II: “ IIA vaø IIB
Virginamycin ly trích töø Streptomyces virginiae chuû yeáu laø moät hoãn hôïp cuûa
Virginamycin S coù quan heä hoï haøng vôùi nhoùm I cuûa Pristinamycin, vaø Virginamycin M 1
vaø M2 gioáng heät vôùi Pristinamycin II (chöùa khoaûng 75% M1 vaø 5% S).
Caáu truùc cuûa nhöõng chaát caáu thaønh nhoùm I thì gioáng nhau, cuõng nhö laø nhöõng chaát
caáu thaønh nhoùm II. Caáu truùc chung cuûa moãi nhoùm thì khaùc nhau maëc duø coù chung
moät voøng macrocyl lacton nhö trong tröôøng hôïp caùc macrolid. Caùc synergistin khoâng
chöùa caùc nhoùm ñöôøng.
Caáu truùc nhoùm I
Goàm moät vaønh peptid (cyclohexadepsipeptid) 22 maéc xích ñoùng laïi baèng moät chöùc
lacton. Ngöôøi ta tìm thaáy ôû ñaây nhöõng chuoåi 6 acid amin maø 3 voøng thôm ôû phía
ngoaøi voøng macrocyle. Caáu truùc mang tính chaát thaân lipid.
Pristinamycin I vaø Virginamycin S khaùc nhau bôûi baûn chaát cuûa hai nhoùm theá ôû vò trí
17 vaø treân moät trong caùc nhaân thôm.
Caáu truùc nhoùm II
Voøng macrocyl (peptolid) cuõng ñöôïc ñoùng bôûi moät chöùc lacton vaø baát baûo hoøa, noù
khoâng thöïc söï laø voøng peptid, nhöng noù bao goàm nhöõng maéc xích nitô trong ñoù coù
moät nhoùm lactam vaø 2 dò voøng (pyrol vaø oxazol).
Pristinamycin IIA vaø Virginamycin M1 thì goáng nhau cuõng nhö Pristinamycin IIB vaø
Virginamycin M2. Hai phaân töû naày chæ khaùc nhau bôûi moät lieân keát ñoâi treân voøng
pyrol trong Pristinamycin IIA. Söï baát baõo hoaø naày laø maáu choát cuûa hoaït tính khaùng
sinh, cuõng gioáng nhö nhoùm hydroxyl ôû vò trí 13. Do ñoù Pristinamycin IIA coù hoaït tính
hôn daãn chaát IIB cuûa noù.
Ñieàu cheá
Synergistin coù ñöôïc baèng söï leân men, söû duïng dòch chieát tröïc tieáp bôûi nhöõng dung
moâi treân dòch leân men.
Tính chaát lyù hoùa
Nhöõng chaát naày ít tan trong nöôùc, hoøa tan trong caùc dung moâi höõu cô vaø coù vò ñaéng.
Phoå UV ñaëc tröng vôùi haáp thu toái ña ôû 257 vaø 305nm ñoái vôùi nhoùm I vaø 215nm ñoái
vôùi nhoùm II. Nhöõng thaønh phaàn cuûa nhoùm I thì phaùt quang (kích thích 342nm, phaùt xaï
430nm).
Naêng suaát quay cöïc cuûa nhoùm I laø -50 0. Ngöôïc laïi Pristinamycin IIA coù naêng suaát
quay cöïc cao roõ reät (-2040), cao hôn naêng suaát quay cöïc cuûa daãn chaát IIB (-360)
Caùc synergistin beàn ôû moâi tröôøng acid.
Söï môû vaønh lacton ôû p H > 8 cho nhöõng saûn phaåm khoâng hoaït tính
Kieåm nghieäm
Nhöõng daãn chaát nhoùm I sau khi bò thuûy giaûi cho caùc acid amin caáu taïo ra noù, coù theå
ñöôïc ñaëc tröng hoùa tuøy theo caùc phöông phaùp söû duïng thoâng thöôøng.

http://www.ebook.edu.vn 13
Döôïc ñoäng hoïc
Synergistin haáp thu keùm trong ruoät, nhaát laø nhoùm II, nhöng sinh khaû duïng cuûa chuùng
khoâng ñöôïc bieát chính xaùc do khoù khaên trong vieäc ñònh löôïng trong huyeát töông.
Nhöõng chaát naày khoâng qua ñöôïc dòch naõo tuûy. Thaûi tröø ôû maät vaø phaân, thaûi tröø
yeáu ôû thaän(<10%).
Hoaït tính trò lieäu
Phoå khaùng khuaån töông tôï phoå khaùng khuaån cuûa macrolid, nhöng raát toát treân tuï caàu
chuû yeáu ñoái vôùi nhoùm I, raát ít söï ñeà khaùng ñöôïc bieát.
Moät söï boå sung ñoàng vaän theå hieän giöõa caùc synergystin vaø caùc aminosid hay
rifampicin nhaát laø treân streptococcus, raát coù lôïi trong nhöõng nhieãm truøng maéc phaûi
taïi beänh vieän.
Chæ ñònh chính cuûa synergistin laø nhieãm truøng tuï caàu, nhaát laø ôû da vaø xöông khôùp,
ngoaïi tröø vieâm maøng naõo. Noù cuõng ñöôïc söû duïng trong vieâm hoïng do streptococcus,
caùc nhieãm truøng phoåi…
Daïng söû duïng: vieân uoáng; daïng tieâm cuûa Pristinamycin II ñang ñöôïc nghieân cöùu.
Taùc duïng phuï
Nhöõng chaát naày dung naïp toát, haàu nhö chæ theå hieän söï khoâng dung naïp ôû daï daøy
khi duøng lieàu cao. Heä vi khuaån ruoät haàu nhö khoâng nhaïy caûm, khoâng bò bieán ñoåi.
Caùc daãn chaát cuûa pristinamycin
Pristinamycin I coù theå ñöôïc taùch töø pristinamycin II baèng söï keát tinh phaân ñoaïn.
Nhöõng thöû nghieäm ñöôïc thöïc hieän treân moãi chaát ñeå giaûm tính khoâng tan trong nöôùc,
laøm caûn trôû vieäc söû duïng baèng ñöôøng tieâm. Ñieàu naày ñöôïc thöïc hieän ví duï baèng
söï gheùp nhöõng chuoãi ankylamin hay thioankylamin. Vaøi chaát trong nhöõng daãn chaát
naày ñang ñöôïc phaùt trieån.
LINCOSAMID
Nhoùm khaùng sinh naày bao goàm lincomycin ly trích vaøo naêm 1962 töø Streptomyces
lincolnensis (Lincocin) vaø daãn chaát baùn toång hôïp clor hoùa clindamycin (Dalacin)
Caáu truùc
Caáu truùc cuûa Lincomycin coù theå ñöôïc xem nhö keát quaû cuûa söï amid hoùa moät acid
amin voøng acid hygric hay propyl 4 prolin bôûi moät ñöôøng amino chöùa löu huyønh (amino
-6 methylthio –1 dideoxy –6,8 – D-erythro--D-galacto-octapyranosid). Söï hieän dieän cuûa
chöùc amin baäc 4 treân phaàn acid amin laøm cho phaân töû mang tính base.
X
C3H7 CH3 Lincomycin CH3
N 1'
(7R) CH ( 7)
4'
HO
X

CO NH CH 6(R) CH 3
Clindamycin
HO 5
O (7S) ( 7) CH Cl
4 OH 1
2
3 S CH 3
OH
Clindamycin laø keát quaû cuûa söï thay theá nhoùm hydroxyl ôû vò trí 7 baèng clor vôí söï
bieán ñoåi caáu daïng cuûa nguyeân töû C mang noù. Cuõng mang tính base nhö lincomycin,
chaát naày ñöôïc söû duïng ôû daïng HCl. Ngoaøi ra coøn coù 2 ester phosphat vaø palmitat
cuûa hydroxyl ôû vò trí 2 cuûa ñöôøng. Caùc ñoàng phaân ôû vò trí 7 laø nhöõng taïp chaát cuûa
baøo cheá phaåm cuõng coù hoaït tính nhöng khoâng ñöôïc söû duïng.

http://www.ebook.edu.vn 14
Phaàn alkylprolinamid 6R thì caàn thieát cho hoaït tính cuõng nhö nhoùm thioglycolic ôû vò trí
1,2; nhoùm OH ôû vò trí 4 höôùng axial, chuoãi ankyl ôû vò trí 4’ va nhoùm N ankyl ôû vò trí 1.
Tính chaát lyù hoùa
ÔÛ daïng base, lincomycin vaø clindamycin khaù tan trong nöôùc, alcol vaø ña soá caùc dung
moâi höõu cô. Muoái HCl raát tan trong nöôùc. Chuùng laø nhöõng chaát quay cöïc phaûi (dung
moâi nöôùc).
Kieåm nghieäm
Coù theå ñònh tính hai khaùng sinh naày baèng maøu tím cho bôûi natri nitroprussiat döôùi söï
hieän dieän cuûa Na2CO3 sau khi thuûy phaân baèng acid clohydric.
Phaùt hieän nhöõng chaát laï thöïc hieän baèng phöông phaùp saéc kyù lôùp moûng hoaëc baèng
HPLC
Ñònh löôïng baèng phöông phaùp vi sinh.
Döôïc ñoäng hoïc
Lincomycin ñöôïc haáp phuï moät phaàn ôû oáng tieâu hoùa, söï hieän dieän cuûa thöùc aên laøm
aûnh höôûng ñeán söï haáp thu. Clindamycin HCl ñöôïc baét giöõ ôû maøng nhaøy ruoät toát hôn
vaø nhanh hôn nhieàu, khoâng bò aûnh höôûng bôûi thöùc aên. Hai khaùng sinh naày phaân
phoái toát trong ña soá caùc moâ nhaát laø moâ xöông. Caùc chaát naày khoâng vaøo ñöôïc dòch
naõo tuûy.
Thaûi tröø chuû yeáu ôû maät, nhöng cuõng ñaøo thaûi qua thaän.
Clindamycin ñöôïc chuyeån thaønh daãn chaát N demethyl (norclindamycin) hoaït tính treân vi
khuaån toát hôn vaø thaønh daãn chaát sulfoxid keùm hoaït tính hôn.
Hoaït tính khaùng khuaån
Taùc ñoäng gaàn gioáng taùc ñoäng cuûa macrolid, cuøng cô cheá taùc ñoäng treân thuï theå ôû
phaàn 50S cuûa ribosom, vôùi söï öùc cheá giai ñoaïn ñaàu cuûa söï toång hôïp protein.
Nhöõng khaùng sinh naày khoâng taùc ñoäng treân Clostridium difficile, chuùng cuõng khoâng
taùc ñoäng treân Neisseria, treân H. influenzae, Streptococcus faecalis, trong khi söï ñeà khaùng
ñoái vôùi Staphylococcus cuõng ñaùng ñeå yù (>20% chuûng). Trong khi ñoù ngöôøi ta ghi
nhaän clindamycin coù hoaït tính treân nhoùm Bacteroides fragilis.
Clindamycin thöôøng ñöôïc söû duïng trong nhieãm truøng yeám khí nguoàn goác ruoät hay sinh
duïc. Ngöôøi ta keát hôïp vôùi aminosid ñeå môû roäng hoaït phoå sang tröïc khuaån gram aâm.
Caùc lincosamid cuõng coøn laø moät trò lieäu thay theá ñeå ñieàu trò nhieãm truøng da hay
xöông bôûi caàu khuaån gram döông ôû nhöõng beänh nhaân dò öùng vôùi beta lactam.
Clindamycin cuõng ñöôïc khuyeân duøng trò soát reùt ñeà khaùng cloroquin nhöng noù khoâng
söû duïng trong nhöõng daïng caáp tröø khi keát hôïp vôùi quinin.
Daïng söû duïng: Lincomycin HCl: daïng vieân, tieâm
Clindamycin HCl, Phosphat: vieân, tieâm.
Taùc duïng phuï, choáng chæ ñònh
Caùc lincosamid dung naïp toát, haàu nhö chæ gaây nhöõng roái loaïn tieâu hoùa nheï hoaëc vaøi
bieåu hieän dò öùng. Tuy vaäy coù söï xuaát hieän nhöõng tröôøng hôïp vieâm ruoät maøng giaû
naëng ôû nhöõng ngöôøi ñieàu trò vôùi lincosamid (0,01-10% theo thoáng keâ). Loaït tai bieán
naày do ñoäc toá cuûa Clostridium dificile, maàm khoâng nhaïy caûm vaø phaùt trieån do söï
maát caân baèng cuûa heä taïp khuaån ruoät. Khoâng söû duïng khaùng sinh naày trong döï
phoøng phaãu thuaät ruoät-tröïc traøng.
TRIEÅN VOÏNG
Noùi chung nhoùm macrolid mang laïi söï ñoùng goùp quan troïng trong khaùng sinh trò lieäu
hieän nay nhaát laø ñoái vôùi nhöõng maàm gram döông vaø yeám khí. Hieän nay ngöôøi ta ñang
nghieân cöùu ñeå coù ñöôïc nhöõng daãn chaát baùn toång hôïp maø sinh khaû duïng ñöôïc caûi
thieän roõ raøng.

http://www.ebook.edu.vn 15