BENZODIAZEPINE USE AND RISK

OF ALZHEIMERS DISEASE:
CASE-CONTROL STUDY

Kelompok 5
Kelas A

Anggota Kelompok :

Prima Ramadhani
Devona Olivia
Putri Wahyuni
Firstya Virginellisa
Elfatesa
Fitri Afnilia Lubis

1111011003
1111012008
1111012029
1111012086
1111013002
1111013056

PENDAHULUAN

Gila (hilang akal) merupakan suatu penyebab

utama dari ketergantungan obat dan menjadi
masalah masyarakat utama yang mempengaruhi
sekitar 36 juta orang.
Beberapa studi telah menunjukkan bahwa
penggunaan benzodiazepine
bisa menjadi salah satu penyebabnya

BENZODIAZE
PAM

Obat untuk mengatasi

kegelisahan dan insomia

Banyak digunakan oleh

pasien yang sudah lanjut
usia ( tua)

 Salah satu efek buruk dari benzodiazepin ini

adalah gangguan pada memori, namun resiko
hilang akal (kegilaan) masih menjadi
permasalah yang didiskusikan.
Untuk itu dilakukan penelitian tentang
hubungan antara penggunaan benzodiazepin
dengan penyakit alzhiemer.

METODE
Case control study dilakukan pada orang usia lanjut (>66 tahun) di Provinsi
Quebec, Canada dan juga anggota public drug plan dari 1 Januari 2000
31 Desember 2009

Sumber data untuk studi ini terdiri dari resep, dan rekam layanan medis
yang tercatat dalam database klaim administratif (RAMQ)

Sumber populasi termasuk sampel acak dari 38.741 orang dengan

diagnosis atau pengobatan (seperti inhibor kolinesterase atau berupa
memantine) terkait dengan kasus demensia dan 86.259 orang tanpa
kondisi ini sebagai kontrol

Orang yang memenuhi syarat untuk dimasukkan sebagai kasus dalam studi ini yaitu
jika memenuhi kriteria :
Diagnosis pertama (indeks tanggal) penyakit Alzheimer { (ICD-9) International
Classification Disease, ninth version}, tercatat selama periode studi tanpa
catatan tentang jenis lain demensia pada tanggal indeks atau sebelumnya

Tidak menerima pengobatan anti demensia sebelum tanggal indeks, dan

setidaknya 6 tahun pemaparan sebelum tanggal indeks
Masing-masing orang dengan kasus demensia dibagi atas kelompok umur (7074, 75-79, 80-84 dan >85 ) dan jenis kelamin , serta durasi pemaparan yang
mencapai (6 ,7 ,8, 9 atau 10 tahun ) di indeks tanggal dengan empat kontrol
menggunakan strategi penanggulangan kepadatan suatu sampel

Penggunaan
benzodiazepin dinilai
dengan catatan klaim
dispensasi pada
database RAMQ

Benzodiazepin termasuk
kedalam daftar RAMQ
obat-obat yang mesti
diganti selama periode
studi

Pemaparan yang dimulai kurang dari lima tahun sebelum indeks

tanggal tidak dianggap karena dapat memberikan kausalitas bias.Oleh
karena itu, paparan dipastikan dalam waktu mulai dari maksimum 5
hingga 10 tahun ( durasi tindak lanjut ) sebelum indeks tanggal

Pernah digunakan ; sekurang-kurangnya satu

klaim terhadap benzodiazepin selama rentang
waktu yang telah dijelaskan

Pemaparan
dapat dibagi
berdasarkan 3
kriteria

Dosis kumulatif ;
3 pertimbangan kategori dosis kumulatif
1-90 PDDs : pemaparan kumulatif < 3 bulan
91 180 PDDs : 3-6 bulan
>180 PDDs : > 6 bulan (pemakaian jangka
panjang)

Waktu paruh eliminasi obat : people were

categorised as users of short (<20 hours) or
long acting benzodiazepines

PDDs = Prescribed Daily Doses

 Hal-hal yang berpotensi mengacaukan hasil

pemeriksaan :

Tekanan darah (Penggunaan obat anti hipertensi)

Infarksi miokardial
Stroke
Penggunaan platelet inhibitor atau antikoagulan oral
Hiperkolesterolemia
Diabetes melitus
Anxiety, depresi dan insomnia

Karakteristik kasus dan kontrol dinyatakan dalam angka dan persentasi

Hubungan antara penyakit alzheimer dan paparan benzodiazepin dinilai

dengan analisis regresi logistik multivariabel kondisional

Penyakit alzheimer merupakan variabel dependent sedangkan penggunaan

benzodiazepin merupakan variabel independent

Model 1 : apabila tampak korelasi kuat pemaparan benzodiazepin dengan

resiko alzheimer
Model 2 : apabila tidak terlihat efek dari pemaparan benzodiazepin

Untuk menguji efek signifikan modifikasi, digunakan kemungkinan uji rasio

kontras model utama

Analisis dilakukan dengan SAS Statistical Package, semua nilai P yang

dilaporkan merupakan two tailed, dimana P <0,05 mendefinisikan
signifikansi

HASIL

STUDI POPULASI
1796 orang yang menderita penyakit
alzheimer

7184 orang kontrol

Kedua grup dicocokan dan ditindaklanjuti

sampai sekurang-kurangnya 6 tahun
sebelum data indeks

ANALISIS UTAMA
Selama periode studi,
kontrol

894 orang
(49,8%)
Alzheimers
disease

2873 orang
(40,0%)

telah
menggunakan
benzodiazepine.
treatment masih
aktif pada hari
diagnosis
dementia pada
64.8% kasus
alzheimer dan
60.6% kontrol

Paparan komulatif dari 6 bulan atau kurang ( < 180 menentukan dosis harian
(PDDs) tidak banyak berbeda anta kedua grup

Penggunaan jangka panjang (>180 PDDs atau paparan komulative lebih dari 6
bulan) ditandai lebih umum terjadi pada penyakit alzheimer (32.9%) daripada
kontrol (21.8%)

Penggunaan benzodiazepam yang berlebihan tergantung pada produk,

memperhatikan kerja singkat (32.6% v 27.8%) dan waktu paruh lama (17.2% v
12.2 %)

Sejarah infraksi miokardia lebih umum terjadi pada

alzheimer disease daripada kontrol (3.4% v 4.6%)

Berbeda dengan stroke yang umum pada kontrol

daripada alzheimer (7% v 5.8%)

Hiperkolesterolemia ( 20.9% v 16.5%)

Anxietas (21.4% v 15.1%)

Penggunaan benzodiazepam secara signifikan berhubungan dengan

peningkatan resiko alzheimer 1.51 (95% interval pasti 1.36-1.69)

Tidak ada perbedaan ditemukan pada paparan lebih dari 3 bulan 1-90
PDDs (1.09, 0.92 1.28)

Untk penggunaan lama, resiko menungkap dengan paparan komulatif

1.32 (1.01 1.74) untuk 3 6 bulan 91-180
PDDs

1.84 (1.62 2.08 ) untuk lebih dari 6 bulan >

180

Hubungan benzodiazepam dengan penyakit alzheimer lebih kuat untuk long

acting (1.70, 1.46 1.98) daripada short acting (1.43, 1.27 1.61)

ANALISIS SENSITIVITAS
Hubungan antara benzodiazepine dan penyakit alzheimer
yang tinggal tidak dapat diubah, bagaimanapun klasifikasi
paparan tersebut.

Rentang ratio :
1.50 (95% interval pasti 1.35-1.68) untuk pertama penggunaan
1.11 (0.94 1.30) untuk lebih dari 3 bulan penggunaan
1.56 (1.21 2.01) untuk 3-6 bulan penggunaan
1.79 (1.58 2.04) untuk lebih dari 6 bulan paparan.

Perlu adanya penyesuaian lanjutan terhadap anxietas,

depresi dan insomnia tidak dapat merubah kesimpulan

DISCUSSION
8980 orang tua yang tinggal di suatu komunitas di Quebec

Peningkatan terkena alzheimer sebesar 43 %-51 %

Disebabkan penggunaan benzodiazepin di masa lalu

(terutama penggunaan jangka panjang)

Hubungan dengan Penelitian Lain

Penelitian terbaru menunjukkan kesamaan 50 %
dari peningkatan resiko dengan penggunaan
benzodiazepine selama 15 tahun (rata-rata 6,2
tahun)
Penelitian lain menemukan hubungan yang
positif, meskipun ada kekurangan yang berarti
karena terbatasnya ukuran sample.
Pada pekerjaan awal diamati efek protektif
paradoks dari benzodiazepine yang dapat
menjelaskan misklasifikasi dari penggunaan masa
lalu sebagai bagian dari grup referensi

Strengths and limitations

Penelitian ini dirancang untuk mengurangi penyebab dan memberikan
argumen tambahan tentang penggunaan benzodiazepin dengan penyakit
Alzheimer seperti hubungan antara dosis dan efek.

Pertama, terapi dengan benzodiazepin dimulai lebih dari 5 tahun sebelum

diagnosa penyakit alzheimer.

Terapi ini dimulai karena adanya gejala awal seperti kecemasan, depresi, dan
insomnia atau gejala yang lebih signifikan lainnya.

Populasi dari penelitian ini adalah masyarakat di Quebec yang telah

berusia lanjut

Keterbatasan penelitian ini adalah pengumpulan data yang dilakukan

berdasarkan data base yang ada tanpa langsung kepada pasien

Kesalahan klasifikasi mungkin saja terjadi, karena diagnosisi yang selalu

dibuat oleh dokter (Dokter umum, ahli saraf, internis atau geriatrician)

Demikian juga, kesalahan pencatatan tanggal timbul sebenarnya penyakit

alzheimer dengan tanggal pencatatan yang dilakukan oleh dokter

Di Quebec, terapi dengan cholinesterase inhibitor akan diganti bila pasien memiliki
score dengan rentang 10 dan 26.

Selanjutnya, pemeliharaan setelah terapi pengobatan selama 6 bulan membutuhkan

laporan mngenai membaik atau memburuknya perkembangan penyakit

Dalam penelitian ini, 72% pasien dengan penyakit alzheimer mengalami kambuhan
penyakit

Hal ini mungkin terjadi karena adanya kesalahan klasifikasi dari beberapa orang
ataupun keterlambatan diagnosis penyakit Alzheimer

Hal ini juga terjadi pada penggunaan Benzodiazepin

Terapi dengan Benzodiazepin dilakukan selama 6 bulan. Peneliti membandingkan mulai

peggunaan Benzodiazepin dengan lamanya pasien mengkonsumsi Benzodiazepin

Dalam penelitian ini, ditemukan bahwa pengobatan penyakit hanya difokuskan untuk
perwatan jangka panjang tanpa didukung dengan kepatuhan pasien mengkonsumsi
obat

Gejala Neuropsikiatri seperti kecemasan, depresi, dan gangguan tidur tidak

dilaporkan jika dokter tidak menganggap itu sebagai diagnosis utama

Dalam sampel penelitian ini, ditemukan pasien yang mengalami kecemasan sebesar
21,4%, dan depresi sebesar 2,9%

Dari data yang ada, tidak berisi informasi tentang status sosial ekonomi, tingkat
pendidikan, kebiasaan merokok, atau mengkonsumsi alkohol

Mengkonsumsi alkohol dan merokok terkait dengan penggunaan Benzodiazepin

tietapi tidak terlalu prioritas terhadap Alzheimer

Jadi, dapat disimpulkan kecemasan dan gangguan tidur merupakan dua indikasi
utama untuk Benzodiazepin

Dalam sampel penelitian ini, ditemukan pasien yang mengalami kecemasan sebesar
21,4%, dan depresi sebesar 2,9%

Biological Plausibility
Benzodiazepine mempengaruhi kerusakan non-amnestic
dan amnestic kognitif ringan
Cronic adm. Benzodiazepine

Alzheimer

Penurunan regulasi pada binding

receptor dan menurunkan jumlah
receptor yang berhubungan dengan
cognitive decline

Dapat dilakukan pendekatan dengan hewan

eksperimental untuk mengidentifikasi
kemungkinan mekanisme biologi

Implications for clinical practice and

public health
Benzodiazepin adalah obat untuk mengatasi gangguan
kecemasan dan insomnia sementara.

Perawatan menggunakan benzodiazepin harus dalam

durasi pendek (<3 bulan).

Penelitian memperkuat kecurigaan peningkatan risiko

Alzheimer Jenis demensia di kalangan pengguna
benzodiazepine, khususnya pengguna jangka panjang.

Hasil penelitian ini sangat penting bagi kesehatan

masyarakat, terutama mengingat prevalensi dan
kronisitas.
Penggunaan benzodiazepine pada orang tua dan
tinggi dan meningkat kejadian demensia di negaranegara maju.

Risiko meningkat 43-51% pada pengguna.

Hati-hati mengevaluasi indikasi untuk penggunaan

obat golongan ini.

 Sampai saat ini, tidak ada pengobatan atau pencegahan yang telah
terbukti efektif dalam penyakit Alzheimer.

Untuk alasan ini, mencari faktor risiko yang dapat memicu penyakit
Alzheimer harus diutamakan untuk menghindari nya.
Penggunaan jangka panjang benzodiazepin dan obat-obatan yang
terkait (seperti anxiolytics lain dan hipnotik) bisa menjadi kandidat
karena hubungan mereka dengan penyakit Alzheimer.
Dampak lain yang diduga adalah konsekuensi seperti patah tulang
yang berhubungan dengan jatuh, harus serius dipertimbangkan
dalam pemberian resep.

Sekarang penting untuk dokter menyeimbangkan manfaat dan risiko

ketika memulai atau memperbarui pengobatan dengan
benzodiazepin dan produk-produk terkait pada pasien yang lebih tua.

Unanswered questions and

future research
Hewan percobaan
Studi berdasarkan
atau model seluler
pada panjang tindak
Lebih baik menilai
yang diperlukan untuk lanjut, (setidaknya 20membantu dalam
30 tahun) akan
tepat peran
mengidentifikasi
memungkinkan untuk kecemasan, gangguan
tidur, dan depresi
kemungkinan
mengevaluasi risiko
sebagai putatif awal
mekanisme biologi
penggunaan jangka
faktor risiko demensia
yang menghubungkan
panjang
benzodiazepin dengan benzodiazepin pada
di masa depan.
risiko penyakit
orang dewasa yang
Alzheimer.
lebih muda.