-EITO DE PRE-FORMULAGAO todos 0s novos férmacos sio comercializados como fnidos, edpsulas ou ambos (Tabela 8.1). Embora apenas sejam comercializados como injetaveis (25% dos co- izados como comprimidos), a rota intravenosa € sempre ia durante estudos iniciais de toxicidade, metabélicos, ssponibilidade ou clinicos, para fornecer uma deposigtio do frmaco e da sua dosagem. Outras formas farmacéu- ser necessirias (Tabela 8.1), mas estas sio espect ‘certos frmacos e dependem, consideravelmente, do rnvolvimento de comprimidos, cdpsulas ou injegdes. -s do desenvolvimento dessas trés principais formas suticas, éessencial que certas propriedades fisicas ¢ qui- ndamentais da molécula de frmaco e outras proprie- rrivadas do férmaco em p6 sejam determinadas. Essa o dita muitos das eventos subseqiientes ¢ das aborda- desenvolvimento da formulagao. Essa primeira fase de .gem € conhecida como pré-formulagao. a lista recomendada de informagées necessérias na wulagdo € elaborada na Tabela 8.2. Esta foi estrururada, sendo a importancia relativa e a provavel existéncia de quantidades limitadas do novo férmaco (mg em vez (0s investigadores devem ser pragmiéticos ¢ gerar dadlos incia imediata, especialmente se as formas farmactuti- vaveis forem conhecidas. as propriedades fundamentais so obrigat6rias para 0 ccomposto: ‘solubilidade intrinseea (C,), ‘constante de dissociaeao (PX). Deunesvenro oF Fonuas Farmacéurcas 125 Pe cc Tabela 8.1. Distribuigo da freqiiéncia dos tipos de formas farmacéutices manufaturadas no Reino Unido Forma farmacéutica Frequéncia (%) Comprimidos. 46 Liguidos por via oral 16 Capsules 5 Injogbes 13 Supostorios © évulos 3 Tépioos 3 Caltios 2 ‘Aarosséis (nalagéo) fi Outros 1 Independentemente desse perfil farmacéutico (Tabela 8.2), 08 analisadores gerardo dados (Tabela 8.3) para confirmar a estru- tura e a pureza, e estes devem set usados para complementar & confirmar os dados farmacSuticos. O maior treinamento € 0 CO~ rnhecimento de andlises auxiliard na identificagio de ensaios adequados de indicagdo de estabilidade por eromatografia Ii- {quida de alta eficiéncia (CLAE). ESPECTROSCOPIA A primeira etapa na pré-formulacio € estabelecer um método analitico simples. A maioria dos farmacos absorve luz nos ‘comprimentos de onda ultravioleta (190 2 390 nm), uma vez. solvenies ‘covtcionte de partigao K°, azolucso fe fs ensidade bruta ‘ngulo de repouso riedades compressionais mmeetiblidade do adjuvanto ja8.2 Caracterizagao de térmacos na pré-formulagio Métodofungiotcaracterizagao Ensaio UV simples Solublidace ae fase, pureza ‘Solvbiidade ntrinseca, efeitos de pH ‘Controle de solubidade, formagdo de sal Solubidade, higrosoopicidade, estabitéade Vejeulos,extragéo Lipofiicidade, atwidade astutral Blotarmécia [DSC polimortismo, hidratos, slvatos Uy, cromatograti em camada delgads, OLAE “Termica,hidrdlise, oxidag&o,fotdise, ions meticos, pH ‘Moroioga, tamanho de partioula Formulagao de comorimido e capsula Formulagao de comprimico e capsule Escotha de adjuvante126 Micwe. €. AUTON Tabela 8.3 Pré-formulacéo analitica ‘Atrouto Teste ‘decade Ressontnla magnsice near FN) ceecroncpia deve (N) epectoncni de tala (WY) ee eS | Caometa toenea dovereare OSC) | oti Spa, quan solve pureza —_Uidade gua e solvents) | elements horns | Meta pesados impurezas xirions vrrane tensnaevereaxa(050) | enseio Tullo spectoscopia do ulvavieta (UY) Crematagrata qua de at oficnia (CLAE) Quatdede Aparela oer Cord sto pi da slug saturada onto de fo queso geralmente aromiticos ¢contém ligaghes duplas. Ana tireza dea ou bésica da molécula pode ser predita a partir dos trapos foncionais (Pein eta, 1981). Usando-se 0 espectro UV do Farmaco, é possfvelescolher um comprimento de onda analitico ({reqilentemente A.,,), adequado para quantificar @ Gquantidade de fmaco em uma slugio particular. exctagdo ‘te moléeula em solugdo causa uma perda na energia luminost, ee variagaoIrquida entre a intensidade da luz incidente (J) € Sia uz wansmitida (0) pode ser medida. A quantidade de luz ab- sorvida por uma solugdo do férmaco € proporcional & concen: tragdo (C)€ 20 percurso dptico da slugdo () pelo qual 2 luz ppssou, A Equa¢do 1 ei de Beer Lambert, onde e€0coe- ficiente de extingio molar [Absorvincia (A) = logs Wd) = eCl e Em farmécia, é comum usar-seo coeticiente de absoreso espect- fico B'"1 em (E'),n0 qual 0 percurso Spticoé de I cme, acon entragdo, de 1% mf (10 mg ml”), uma vez que as doses dos fhnmacose suas eoncentragSes so geralmente expressas ert Uni- dades de peso c no em molatidade (E; = 10/4). SOLUBILIDADE ‘Solubilidade em 4gua ‘A disponibilidade de um firmaco é sempre limita, € a cien- tista responsével pela pré-formulaglo pode dispor de apenas 450 mg. Como o composto é novo, a qualidade é invariavel- mente baixa, de forma que um grande nfimero de impurezas pode estar presente com frequéncia os primeitos exists tparecem como polimorfos metaestiveis. Asim, pelo menos erolubilidade e o pK, devem ser determinados. A solubilida- ide dita a facilidade com que so obtidas as formulagOes para ‘administragio oral forcada ou estudos de injegdes intraveno- as em animais. © p&, permite o uso adequado do pH para tnanter a solubilidade e para escolher sais adequados pars atingir uma boa biodisponibilidade a partir do estado s6lido {Capitulo 9), para aumentar a estabilidade (Capftulo 7) © a propriedades dos pés (Capitulos 13 ¢ 14) ‘Kaplan (1972) sugeriu que, a nfo ser que um composte possua uma solubilidade que exceda 1% (10 mg mL") sobre 2 faixa de pH 1 a7, a37°C, podem ocomer potenciais problemas de bioabsorgao. Se a velocidade intrinseca de dissolugo for tnaior que 1 mg em min, a absorcao ser desimpedida. Velo- rand de dissolugdo menores que 0,1_mg em” mini’ Tevam provavelmente, a uma absorcio Timitada pela velocidade de Uissolugao. Essa diferenca de velocidades de dissolugao em wp fator de 10 traduz-se em um limite inferior para a solubitidade de | mg mL. Sob condicoes sink, a velocidade de dissolusso {eas solubilidades so proporcionais. Uma solubilidade inferior a | mg mL indica a necessida- de de um sal, em particular se 0 férmaco ser formulado come ec comprimido ou uma edpsula, Na faixa 1a 10 mg mi", de ve-se considerar seriamente a formagio de sal. Quando a solu bilidade do férmaco nfo poder ser manipulada desse mods (moléculas neutra, glicosideos, estersides, dlcoots ou situs goes nas quis o pK, fr inferior a3 para uma base ou SuPer $110 para um écido), o enchimento iquido de cfpsutas de gel tina moles ou duras pode ser necessario. 1), a solubilidade duplique ao longo dessa série, (Quando a quantidade de solvent for limitada e, a solubili- ‘dade aquosa, inadequada, é melhor medir a solubilidade em mis turas de solventes aquosos que em solventes organicos puros. Enquanto a solubilidade em outros niveis e suas misturas podem ser preditas, a solubilidade em solvente puro € freqilentemente inconsistente devido a efeitos de co-solvente. Além disso, dificil- mente as formulagdes usam solventes ndo-aquosos puros, em, particular injegdes, Por exemplo, octanol deve ser usado apenas até 10% em uma injegio para evitar a hemélise e dor no local da injegdo, e deve incluir sais isot6nicos. Coeficiente de particao (K%) O coeficiente de partiglo (0 quociente da distribuigao solven- telfégua do férmaco) possui vérias aplicacdes relevantes i pre formolagio: 1. solubilidade: tanto em solventes aquosos quanto mistos; 2, absorgio de féemaco in vivo: aplicada a séries homélogas para relagoes estrutura-atvidade (SAR); Tabela 8.6 Velocidades de dissolucao de écidos fracos e seus sais de sédio Farmaco PK, pHa) \elociade de dlesolugdo (rng em min") x 10" Meio de dissolucéo (0,1 MHI (pH 115) Fostaio (pH 6.8) Acido salitico 30 240 7 2 Salctato de s0d0 878 1870 2.800 ‘Acido benzsico 42 288 2A “ Bonzoato de sido 938 8a 1770 Sutatiazl 73 aor 04 os Sultana eécico 10.75 50 e10130 __ Mics. Auton ‘Tabela 8.7 Solventes recomendados nos testes de pré-formulacao HCI0,1 M(H 1,1) NaOH 0,1 Mt (pH 13,3) ‘Tampao (pH 6-7) Etanol 24 tar Froplenogicol 2 128 Glicorina a 165 PEG 300 ou 400 35 Solvents Constante cilétrica (e) ___Pardmetro de solubiidade (8) Aplicacao Agua 0 28a Teds Metanot 2 Mr Extragdo, soparacio Dissolucio (oéstrca), exrapdo basica Extragao basica Dissolugdo (intestinal) Formulacio 3. Cromatografia de partiglo: escolha de coluna (CLAE) ou da placa na cromatografia em camada delgada (CCD) e cescotha da fase mével (eluente). Solubilidade em solventes ‘As polaridades relativas dos solventes podem ser comparadas usando-se a constantedielétrica(e), o pardmetro de solubilida- de (5), a tensto interfacial (7h e o equilibrio hidréfilo-ipofilo (EHL). O methor solvente para uma dada aplicagio é aquele caja polaridade € igual & do soluto, Uma solucdo ideal, comple- tamente compativel, existe quando 8. jane Sass © 4Ue Pode ser atingido determinando-se maximos de solubilidade, por meio de uma abordagem de contribuigdes de substiuintes ou das propriedades dielétricas do sisteme, A scala mais itil de polaridade para um soluto & K2 (0 coeficiente de particao dleo/égua), uma vez que as outras bordagens ndo permitem estimativas ficeis para 0 comporta mento de s6tidos cristainos, Para uma ampla faixa de férma- 03 6 posstvel relacionar a solubilidadc no solvente e o coefi- ciente de partigao (log K? = log P). Yalkowsky e Roseman (1981) derivaram a seguinte expressto para 48 firmacos em propilenoglicol: log, = log, + {0,89 log P + 0.03) (84) ‘A Equacdo 8.4 pode ser aplicada mais geralmente mediante a introdugao de um fator ¢, que leva em conta o poder relative dos diferentes solventes farmacuticos (ver a Tabela 8.8 para exemples). Para uma ampla Faixa de solventes, a Equacio 8.4 toma-se log C, 18 C.+Milog 6+ 089 logP+0.03) (8.5) Metodologia e preaigao da relacao estrutura-atividade Escolha de um solvente ndo-aquoso (éle0) © coeficiente de partictio éleo/agua (K2) é uma medida da na- tureza lipofilica (afinidade com dleo) de um composto, usual- ‘mente em estado nio-ionizado (HA ou B), entre uma fase aquosa e um solvente lipofilico insoldvel ou Gleo, Muitos sol- ventes de partigZo tém sido usados, O maior conjunto de dados {oi produzido usando-se n-octanol. O parametro de solubilida- de do octanol (5= 10,24) encontra-se no meio da faixa encon- trada para ffrmacos (8 a 12), embora possam ser encontrados alguns firmacos nfo-polares (5 < 7) ¢ polares (5> 13). Isso permite resultados mensursveis com volumes iguais da fase aquosa e oleosa. No método de agitacdo em frasco, 0 férmaco, dissolvido ‘em uma das fases, € agitado com 0 outro solvente particionan- te por 30 minutos, deixado em repouso por cinco minutos €, ‘endo, a maioria da fase inferior aquosa (densidade do octanol = 0,8258 g mL”) € separada e centrifugada por 60 minutos a 2.000 rpm. A fase aquosa é determinada antes do particiona- mento (2C) e apés (C,) [a concentracio aquosa), resultando BC-C, Cy) Sea transferéncia de soluto& fase oleosa for pequena, AC, 6 pequeno, e qualquer erro analitico aumenta a incerteza na es- timativa de K. De fato, para encorajar uma maior perda aquo- sa(> AC,), um solvente consideravelmente mais polar. n-buta- nol, tem sido usado. Quando o coeficiente de particdo é gran- de, é comum reduzir-se 0 quociente entre a fase oleosa ¢ aquo- sade 1:1 para 1:4 ou 1:9 para aumentar a concentragdo aquosa (C,) para um nivel mensurével. Para uma razio Gleo-dgua de 1:9, K2 = (10 EC - C,YC,). A partigdo de um soluto polar entre um hidrocarboncto apo- lar, por exemplo, hexano, e gua é bastante diferente da particao entre solventes com pontes de hidrogenio como octanol. O com~ Tabela 8.8 Poder solvente (4) de alguns solventes farmacéuticos Poder relative Solvente de solvente (@) Gicerina os Proplenogicol 1 PEG 200 ou 400 1 Etanol 2 NA, OME 4nento do dcido fraco fenol (pK,= 10) ¢ da base fraca ni- (pK, = 3.1) € digno de nota, Parao fenol, Ky" = 29 to que KX" =0,11., O solvente écido cloroférmio su- a partigao (KS = 2.239), enquanto 0 acetato de etila e 0 Ster so mais polares. O comportamento bisico de sol- leva a altos valores de K2. Com solventes capazes de doagio e aceitacio de pontes de hidrogénio (octanol, nnzeno ¢ élcool oleflico), K° é intermedisrio. Para anico- ‘© comportamento € oposto: 0 solvente pr6ton-doador clo- io (dcido) particiona de modo mais forte (K; = 77,63), ‘embora o solvente neutro nitrobenzeno, que é marginal- ‘mais lipofitico (log P = 1,87 contra 1,96 do clorofér- 46 resultados similares tanto para o fenol quanto para a dna, De forma evidente, as caracterfstcas tanto do soluto do solvente sio importantes. ‘geral,diz-se que solventes polares correlacionam ati- biolgica com propriedades fisico-quimicas. Solventes polares que o octanol, medidos pela solvencia de égua, ‘denominados hiperdiscriminantes, a0 passo que solventes is polares, tais como butanis e pentanéis, so hipodiscrimi Esse coneeito refere-se ao poder diseriminante de um [solvente partcionante deniro de uma série homéloga. Com n- botanol, valores de log P tendem a ser préximos, enquanto com JReptano c outros hidrocarbonetos inertes, as diferenas nas li- ‘pofilicidades dos solutos sio exageradas. n-octanol geralmen- fe fomece uma faixa compativel com outras propriedades fisi- ‘e>-quimicas quando comparado & absorgao de firmaco no tra- fo gastrintestinal. Solventes hiperdisciminamtes refletem de Imaneira mais correta o transporte na barreira sangue-cérebro, Eenquanto os solventes hipodiscriminantes fornecem valores ‘compatfveis com a absoreao bucal (Figura 8.2). Na racionaliza- ‘Gko dos efeitos de diferentes solventes particionantes, encon- frase uma boa correlagio entre 0 contetido de égua no solven- te na saturagdo ea lipofilicidade do solvente. Certamente, é imperativo padronizar a metodolost especial para o solvente. Quando as restrigdes de solubil ppermitem, este deve ser n-octanol, especialmente em vista de fue o banco de dados existente ¢ extenso. Relagdes estruturavatividade Desde 0 trabalho pioneiro de Meyere Overton, t8m sido publi- ‘eadlos numerosos estudas correlacionando a estrutura molecu- Jar e a atividade biol6gica, Essas relagées estrutura-atividade (SAR) podem racionalizar a atividade de férmacos e, em parti- feular na moderna quimica medicinal, facilitar a abordagem ‘ciemtifica a0 planejamento de andlogos estruturais elegantes € ‘mais efetivos. ‘A aplicagio das SAR depende de um sdlido conhecimento «das propriedades fisico-qumicas de cada novo candidato a fér- ‘maco em uma classe terapéutica, ¢ a pré-formulagio é uma fonte de informagao essencial. Presume-se, nas SAR, que: log Ky selog kb 6o Esta relagdo & valida para todos 0s solventes polares € semni-Po- Jares, mas com solventes apolares (hexano a is0-octano) a8 Cor Deunzawenro oe Fonuas Famuceunicas 131 relagdes sao pobres, o que parece estar relacionado & quantida- de de égua. Dada a importincia da gua, ¢ imperative que 0 0c tanol esteja saturado com a fase aquosa e esta com 0 octanol antes de qualquer determinagio, de otro modo, 0 comporta- ‘mento da partigao do frmaco seria confundido pela partcio iiitua entre os dois solventes. Embora a fase aquosa sea frequentemente égua, ¢ melhor ‘medir log P sob condigdes de pH controlado, Todos os férma- cos capazes de ionizar-se € com um pK, mensurdvel terio ea- pecidade tamponante intrinseca que afetaré o pH aquoso. De- pendendo do grau de dissociagio, isso levard a um coeficiemte aparente K° no lugar do valor verdadeiro (absotuto) do férma- co nio-ionizade. ‘Uma vez que as espécies ionizadas possuem maior solubi- Tidade aquosa e menor lipofilicidade do que HA ou BOH, © coeficiente medido K3 (aparente) ser inevitavelmente menor. ‘Assim, 0 valor real de K deve ser medido pelo menos a duas tunidades de pH além do px, (pK, ~2 [4cidol; pK, +2 [base)), ea fase aquosa deve conter uin tampio adequado. Dada a im- portincia de log P (log K3) nas SAR, dados comparativos ge- rados cm uma classe terapéutica (R,x, onde X € 0 miicleo tera péutico, e m € 0 némero de substituintes R) também devem ser determinados no pH fisiol6gico de 7.4 [As relagdes quanitaivas estrutura-aividade (QSAR) sto baseadas na premissa de que a absorgio do frmaco é um pro- ‘cesso de multiparticionamento (adsoredo e desorglo repetidas) por membranas celulares e dependente da lipofilia do férmaco,, e que a velocidade de penetragdo ¢ proporcional ao coeficiente de partigio do fémaco in vitro. As condigdes iGnicas in vivo afetardo, obviamente, qualquer correlagio e, assim, para fér- rmacos que dissociam as condigoes in vitro devem ser similares. © amplo uso do octanol nesses estudos ¢ a exist8ncia de mut- tas correlagies in vivo excelentes provavelmente no € acaso. ‘0 octanol exibe propriedades de aceptor e doador de pontes de hidrogénio tipicas de muitas macromoléculas bioldgicas. A po- laridade parcial do octanol permite a incluso de égua, 0 que € também uma caracteristica de membranas lipidicas biol6gicas ¢ leva a um comportamento de partigao mais complexo que um solvente menos polar, essencialmente andro, Oefeito da formagio de sal no log P é mostrado na Tabela 8.9. Em geral, o log P difere entre 3 © 4 (K; entre 1.000 ¢ 10,000). A lipofilia cai por 3 2 4 ordens de magnitude, o que cexplica o significative aumento na solubilidade do sal. O mo- dolo fisico-quimico para a atividade biolégica presume que a atividade de um composto esté relacionada aos fatores associa dos com a estrutura molecular relacionados a seguir: + eletrOnico (carga); + estérico (tamanho espacial); + efeitos hidrofébicos (particionamento). ‘Também devem ser considerados efeitos estruturais ¢ te6ricos, de forma que: Atividade bioldgica = [eletrnico) + (esérico) + (hidrofico) + estraturalltedrico) en132_ Morse. & Auuion Membrana in vivo fo tuna 4 © 22tan0ra ie pentane : 4—§ Uppiceos ertrocidioos © cetera > ° Tato gostitstral i er | ae 2 I 6 — 3 2 I = (© Nivobonzone 3 | eae z | ade I Sara nenato: Hipo: Hiperdiscriminacao an, ~Alog 7 + AlogP ae i Heptana ° 1 ° Cicloexano — os eS 4 Libofie do sohente octane! Figura 8.2 Poder discriminante dos solventes de patigéo em fungio de sua capacidade de égua © parimetro eletrnico na Equagdo 8.7 € quantificado pela onstante de substituinte de Hammett, sigma (6), ¢ reflete a reatividade quimica em uma série homloga. A constante de substituinte (0) & positiva para grupos que retiram elétrons (Gcidos), a0 passo que grupos elétron-doadores (bases) forne- cero um valor negatvo, Isso pode ser usado para predizer pK, (Perrin etal, 1981), Efeitos estéricos ocorrem quando houver uma interagdo direta entre o substtuinte eos grupamentos do micleo-base, re- lacionada 2o tamanho do substtuinte. Valores positives e altos, do pardmetro estérico, Es, indicam efeitos estéricos significati- vos, com impedimentos intra ou intermoleculares &reagdo ou & aproximacao ao sitio ativo, © componente hidrofobico é medido pela distibuigio en- tre uma fase aquosa e uma fase lipidica imiscfvel e compara-se Aadsorgio do firmaco e & distribuigdo in vivo, Uma relagdo en- tre coeficientes de partici dentro de uma série de homblogos tem sido demostrada realizando-se « quamtificago com 0 uso dde uma constante aditiva de substtuinte (m). A constante esta Felacionada quase completamente ao efeito de um substituinte «m particular, muito menos a0 composto de origem, o que permite a predicao do coeficiente de particio, log P, de umn no- vo derivado com razoavel precisao. A\lém disso, x pode ser 2- lacionado ao efeito biol6gico, uma vez que é um componente aditivo do coefciemte de parti¢Zo, o que eva a uma mais ampla aplicagio das SAR, com outras modificagdes, notavelmente1do-se a densidade eletrdnica aromética e os efeitos resultando nas SAR quantitativas (ou seja, QSAR). ra odos esses substitutos sejam eis, log P perma sparimetto fsieo mals til, eos dados correlayes mais is ainda provém, sem divida, de valores de patigdo ntalmente determinados para anlogos de uma série. dade de dissolugo de um frmaco é importante ape- do for a etapa determinante da velocidade no proces rio. Kaplan (1972) sugeriu que, sendo a solubilida- faemaco maior que 10mg mL! em pH < 7. no se espe- hnaja problemas relacionados & biodisponibilidade © & Abaixo de I mg mL tais problemas sao bastante is, ea formagao de sal pode aumentar a absorgdo ¢ a s0- ic pelo controle do pH do microambiente independen- da posigio do férmaco ou da forma farmacéutica den- rato gastrintestinal, ido de dissolueao intrinseca a dissoluglo for contolada somente por cifusto (con de transporte) a velocidade de difusdo¢ iretamentepro- onal & concentragio saturads do frmaco em solucio (ox A solubildade), Nessas condig6es, a constante de veloci- K€ definida por: K, 20,62" y"" al? 68) y €a viscosidade cinematica, e @¢ a velocidade angular disco rotacional do farmaco, Mantendo-se a viscosidade Kissoluglo do fluido e a velocidade rotacional da amostra iante, a velocidade de dissolugdo (de/d) para uma dea su- al constante (A) serd constante e relacionada somente 3 lidade. Em condigdes sink (Cs >>>C) 0 resultado € Tabela 8.9 0 efeito da tormacdo de sals no log P “de alguns férmacos fracamente basicos Base livre ou sal de dcido cleririco log P_—_alog P| Clorpromazina 535384 Clorpromazina HC! 151 Promazina 440358 Promazina HC! ost “etlvopromazina 5194.28 “Titluopromazina HOI 478 “Tiuoperazina sor 334 Tifluoperazina HC! 169 Ditenicramina 390 342 Difenisramina HCI 012 Deunesvenro of Foruns Famwctunias 133 deldr=AKC, v ro) [A velocidade de dissolugdo intrfnseca (VDI) € dada por: VDI= KC, (ing em? min“) (8.10) Esta constante de velocidade difere da dissolugao das formas farmacéuticas convencionais, que € conhecida como dissolu- do total (mg mL), na qual a drea exposta (A) néo ¢ controla- dda A medida que ocorrem os processos de desintegraciio, desa- _gregacii ¢ dissolucdo, Conseqilentemente, a VDI € indepen- dente dos efeitos de formulagdo ¢ mede as propriedades intrin- secas do fiirmaco e sais em funedo do meio de dissolucio, ov seja, pH, forga iOnica e contra-fons. Medigdo da velocidad de assolueao intinseca Um disco comprimido do material pode ser feito mediante compress lenta de $00 mg do férmaco em um disco de pun- ¢80.e mold para infavermelho, de 13 mm, colocado em mol- de sob uma alta pressio de compactasao, maior que 500 MPa (para assegurar porosidade zero), ¢ um longo tempo de resi- 11) paraa determinacao por poten- ciomettia, O método depende da determinagio do quociente138 wiser E. Auton 500 SSokidade (mg mi) eseala log 200) 100 = 180 200 220 200 7260 280 300 Ponto ce tusdo Figura 8.5 Relagio entre ponto de fusio e solubilidade para trés polimorfos da riboflavina, 2: [Geido}, pH > pi, + 2 [base)) e a espécie ionizada em uma sé- de sete tampaes (pH = +I do pK,). Um comprimento de on- a analitic (2) € usado, no qual existe a maior diferenga entre as espécies molecular c ionizada em duas unidades de pH de diferenga em relagao ao pK. Cromatografia em camada delgada Todos os procedimentos cromatogréficos emanam do botinico russo Tswett (1906), o qual separou pigmentos de planta pipe- tando solugdes no topo de tubos de video empacotado, O traba- Iho de Tswett Ievou 20 desenvolvimento da cromatografia em coluna ¢, sob pressio, a CLA. Outros cientisias usaram papel como suporte e, antes do advento da CLAE, a cromatogratia ‘em papel era usada por simplicidade e velocidade. A cromato- sgrafia em camada delgada surgiu da necessidade de separar li- pfdeos de forma satisfatéria, 0 que nao era possivel em técnicas ‘com papel, mas logo percebeu-se que essa técnica era conside- ravelmente mais flexivel. A cromatografia em papel ¢ limitada pelo suporte de celulose, enquanto a camada delgada de mate- rial na placa de vidro pode ser preparada com uma ampla varie~ dade de tipos diferentes, por exemplo,silica-gel, celite, alumi- na, celulose (andlogo & cromatografia em papel) ¢ celuloses modificadas de modo quimico. Mais recentemente, houve 0 aparecimento de cromatografia de fase reversa~C,, C, € Cy si- lanizado e difenil-slica ‘A cromatografia em camada delgadla moderna foi estabe- lecida por Stahi (1956), ¢ constatou-se que as separagdes eram consideravelmente mais curtas que no papel, as manchas eram mais compactas, a resolucdo era melhor e as amostras em sub- microgramas podiam ser separadas e recuperadas e, se neces sério (raspando-se a marea com uma espétula fina), reextrafdas e injetadas em CLAE. A cromatografia de camads delgada 6, atualmente, vista como uma técnica qualitativa confivel e sensivel para a sepa- ragdo de misturas complexas em amostras de estabilidade. Em uma andlise tipica, as amostras extraidas so postas a 20 mm{do fundo de uma placa de vidro quadrada de 200 X 200 mm, sevestida com uma mistura seca de silica (com 250 yim de es- ppessura) e colocada em uma cuba fechada contendo uma cama {dade 10 mm de solventeeluente, que tenka produzido uma fa- Sse de vapor satutada. A amostra,entdo, desenvolvida (separa- 4a) pelo movimento caplar do solvente ascendendo na placa e ,poranto, similar CLAE, Nesta, trata-se de uma colunadel- gda (fase estacionsria) com solvente (fase mével), bombeada pelo fluxo capilar,e muito da teoria (Snyder, 1968) éa mesma Conseqiientemente, a cromatografia em camada delgada © a CCLAE sio complementares. A cromatografia em camada del- 'gada quaniificard o nimero de componeates (como eles poder Ser vistos) e estimars sua concentragdo mediante a referéncia ‘um padrao que corre concomitantemente, enquanto a CLAE fe quantificar seu nvel, partindo do pressuposto que todos n separados, O solvente de desenvolvimento para acroma- rafia de camada delgada, em particular ade alta eficiéncia e de fase reversa 6, portanto, um guia dtl para identifica a fa- smével para CLAE. jatografia liquida de alta eficiéncia (CLAE) ‘Gromatografia liquida de alta eficigncia ¢ essencialmente cromatografia em coluna conduzida sob alta pressto de io. Bombeando-se o solvente eluente (a fase mével) sob pressio de até 40 MPa (6.000 psi) e uma velocidade de de até 3 mL min'', a coluna pode ser muito menor ¢ con- jum material de empacotamento (fase estacionéria) com ta- de particula muito menor. Isso resulta em tempos de re- ‘menores (tempo do soluto na coluna), alta sensitividade amente 1 ng), a necessidade de apenas um pequeno volu- amostra (0 a 50 piL) , ainda, alta seletividade (poder de io) para a resolucdo de misturas complexas. {Os métodos por CLAE podem ser divididos em dois tipos ‘em fase normal em fase normal éefetada mediante a euigio de uma empacotada com sca, que ¢hidrofilica, com uma fase nio-polar. E comum que a fase movel se hexano, 20 fadicionado um ou mais dos seguntessalventes, em or- ete de polardade:clorofémi (CHCl, traidrof- FF, acetonitrla (ACN), leoo isoproplco (IPrOH) ou (MeOH). separag €atingda pela parigio com ad- fe desorcio dferencal de ambos 0 soltoe os solventes Passapem pela coluna. Solos poares sto rtido, Jas mais Iipoicas nfo. 380. Aumentando-a po. da fase mével adicionando-se meiarol ou IPrOH), os poate to eluidos mais rapidamente, enquanto 0 sol polares so mais retdos, es orem de retengao & mo- Diminuin apoaridade do solvene, aumenta reten- olutos polares en eluigdo de meléculas lipoflcastoma- sfc Denaveauewro oe Fonuas Farwacéumcas 139 Em geral, a CLAE em fase normal ¢ usada para solutos po- lares de maneira moderada (livremente soldveis em metanol). Solutos soltiveis em hidrocarbonetos nio-polares sio dificeis dc reter, ¢ solutos muito polares e soldveis em ‘gua sio dificeis de eluiro suficiente, CLAE em fase reversa Quando o soluto for elutdo por uma fase mével polar (majori- tariamente aquosa) sobre uma fase estacionéria hidrofébica, a ‘omatografia € conhecida como em fase reversa. O comporta- mento do soluto ¢ 0 reverso do descrito na CLAE em fase nor- mal, que usa uma sflica hidrofilica como fase estacionsria. A separacio entre a fase estaciondria e a fase mével € solvofbi- a, andloga & partigao. A hidrofobicidade da fase estacionatia é atingida revestin- do-se o suporte de sflica, AS fases de revestimento mais co- ‘muns so os alquil-silanos de C,, (octodecisilano, ODS), C, (ctisilano, OS) eC, (trimetisitano). fase mével predominan temente aquosa em geral contém metanol, acetonitrila e/ou THF para modificar a polaridade do solvente, procurando aproximar-se da lipofilicidade dos solutos, para faciitar uma boa cromatografia. O controle de ionizagio pode ser atingido ‘em uma faixa de pH 2 a8. A incluso de icido acético ou die- tilamina 12% € usada para suprimir a ionizagdo de Acids ou bases fracos, respectivamente (a cromatografia com supressiio ‘énica é usada para aumentar a lipofilicidade e methorar a re- tendo de solutos polares). 'Em geral, 0s solutos polares tm tempos de retengio cur- tos na fase reversa, enquanto compostos apolares so retidos. Aumentando a polaridade da fase mével (adicionando-se qua), diminui a retengdo de solutos polares, enquanto 0s com- Postos menos polares so retidos. Diminuindo a polaridade do solvente (diminuindo-se a concentragao de agua), aumenta a retengdo dos compostos polares (CLAB), mas os sotutos lipo- filicos sao eluidos mais rapidamente. A fase reversa nio-aquo- sa (FRNA CLAE, na qual THF ou diclorometano substituem a fase mével) € usada para separar solutos lipofilicos. A grande flexbilidade na escolha da fase mével (usando- se solventes variando desde égua até hexano), o crescente ni- ‘mero de fases estacionétias disponiveis (particularmente fases. de revestimento) ea sensibilidade inerente da CLAE produzem ‘uma técnica analitica poderosa. Este & 0 método de escolha em estudos de estabilidade em pré-formulagéo. ESTABILIDADE DE FARMACOS E PRODUTOS Sempre que possivel, os produtos farmacéuticos comerciais de ‘vem possuir um prazo de validade de prateleira de trés anos. A poténcia nao deve decrescer abaixo de 95% sob as condigoes recomendadas de armazenamento, €o produto deve ter, ainda, 4 aparénciae a fungdo de quando foi fabricado.140 _ tenses E, Averow Investigando a estabilidade intrinseca do firmaco é posst- vel refletir sobre abordagens de formulacao e indicar tipos de adjuvante, aditivos de protegao especificas e de acondiciona- mento, que provavelmente melhorardo a integridade do férma- co ¢ do produto. Condicées tipicas desfavordveis so aprescn- tadas na Tabela 8.11 A degradagio de firmacos ocorre por quatro processos principais + hidrolise; * oxidagio; * foislise; + catilise com tragos de metais, A hidedlise e a oxidagio s0 0s mecanismos mais comuns em geral, a luz (c) c 05 fons metilicos eatalisam um processo oxidativo subseqiiente. Temperatura Efeitos témicos esto superpostos aos quatro processos qui- micos. Tipicamente, um aumento de temperatura de 10: Droduz um aumento de 2 5 vezes na degradacio. Com fre. giiéncia, um aumento na velocidade de reagio com a tempe- ‘aura segue uma relagao do tipo Arthenias: um gréfieo do lo. gatitmo da velocidade de reacdo contra o inverso da tempera tura absoluta fomece uma linha reta. A velocidade de reagao pode, entio, ser calculada em qualquer temperatura e permi- tea predigdo do prazo de validade de prateleira & temperatu- ‘ambiente por extrapolagdo, Essa hipctese forma a base dos testes acelerados de estabilidade. Contudo, o mecanismo ou 0 caminho da transformago quimica usualmente muda com a temperatura. Isso serd indicado por uma descontinuidade ou “inflexdo" no grafico de Arrhenius, o que ndo é facilmente detectado e levardinevitavelmente a conclusdes errdneas, ba- seadas nos dados de temperatura elevada, para predizer os Przos de validade de prateleira &temperatura-ambientee sob reftigeragio. As reagées mudam, com freqiiéncia, a cerca de 50°C, eeste € um teto sensivel, Ordem de reat O decurso de uma degradagio depende do nimero de reagen- tes, cujas concentragdes influenciam a velocidade. E com fre siléncia conveniente expressar as velocidades em termos de tempo. O mais comum ¢ o tempo de meia-vida, que é 0 tempo ‘no qual a concentragio reduz-se & metade (ty, 0 fy). O prazo de validade de prateleira de um produto pode ser igualmente expresso como f (ou seja, 0 tempo necessério para uma perda de 5%, etc. Na auséncia de um valor definitivo para a energia de ativa- «0 (E.), © qual pode ser obtido da inelinagao de um gréfico de Arthenius, é prudente assumir um valor baixo (p. ex., 10 keal ‘mol, uma vez que isso levaréia maiores velocidades de rea- 40, € a predig&o do prazo de validade seri conservadora. Os valores para uma ampla faixa de reagdes de degradacio de fi ‘macos situam-se entre 10 e 100 keal mol", mas encontram-se, fem geral, na faixa de 15 a 60 kcal mol’ com uma média de 19,8. A maior parte ocorre por meio de cinética de primeira or. dem (logaritmica), mas algumas reagdes so de ordem zero, por exemplo, a decomposigio da aspirina em suspensio aquo- sa, bem como algumas so de segunda ordem, por exemplo, a hidrdtise do clorburanol Hidrolise ‘A causa mais provéivel de instabilidade de um firmaco é a hi- Aaréise. A dgua cumpre um papel dominante e, em muitos ca Sos, estd implicada passivamente como um solvente-vetor en tre duas espécies reagentes cm soluclo. A solugdo é saturada com frequéncia, de forma que estudos em solucdo diluida po- dem ser completamente enganosos (ver estabilidade no estado s6lido mais adiante, neste capitulo). Tabela 8.11 Condigées usadas na determinagao de estabilidade na prétormulagéo Toate Condigbes ‘Séido Calor 0) 420,90, 40, 40775% umidade elatva, 500 75 Adiisslo do umidage 30,45, 60, 76 © 80% umidace relative 2 TA Tensto sea Moin de bolas Solugio aquosa pH 1.8,5,7,98 11 aTAeG7°C.RetluxoemHCl1 Mo NaOH 1M ut LUV (254 6968 a) visivelGanela para. hz soar) a TA Oxidagao® Borbuhando com oxgénio na TA: UV pode aceerar decomposigdo “TA @ a temperatura ambiente, Pode varar entre 15 25°C. No pH de estabiidade maxima om solugdo equosa simples, ® Solupées saturadas de MgB‘, KNO®, NaBr, NaCl e KNO”.respectivamente,Reagdes hidroliticas envolvem ataque nucleofilico de liga- 3s labeis, por exemplo, lactama > éster> amida > imida, pe- gua no firmaco em solucie, e so de primeira ordem. 100 ataque for por um outro solvente que ndo a égua, se- ‘conhecido como solvélise ‘Virias condigdes catalisam a degradacio: + a presenea de OH + apresenca de HO": + apresenga de fons metélicos bivalentes: + ahidr6lise ifnica (protélise) & mais répida que a molecular; + calor: + luz; + polaridade da solucdo ¢ forea iénica; + altas concentragbes de farmaco. Ainfluéncia do pH 'A degradagdo da maioria dos frmacos ¢ catalisada por extre- ‘nos de pH, ito 6 alta [H,0"] e [OF], e muitos férmacos so mais estaveis na faixa de pH 4 a 8. Sempre que a estbilidade Iméxima ditar valores amplos, é importante para injegdes que ‘las tenham baixa capacidade tamponante para prevenir mu -dancas desnecessérias no pH homeostético (7.4) do sangue. FFirmacos fracamente écidos ou bisios sio mais soliveis {quando ionizados, e a instabilidade € mais provavel para. as e5- pies carregadas. Isso leva a um problema, uma vez que mui fos férmacos potentes so extremamente pouco sokives, efor Tizacio mediante variagio de pH é 0 método mais dbvio para febter uma solugio, Em alguns casos, portanto, a incluso de fom solvente miscivel com gua na formulagio aumentard.aes- tabilidade devido a: 1. supressio da ionizacao: 2. reducdo do extremo de pH necessério para atingir a estabi- lidades 3, reducio da atividade da égua reduzindo a polaridade do solvente, por exemplo, propilenoglico a 20'% em uma in- Jegho de cloridrato de clordiazepéxido. ‘Reaches em solugo aquosa so, em geral,catalisadas por pH, o ‘que € monitorado medindo-se as velocidades de degradacio sualmente pseudaprimeira ordem) contra o pH, mantendo-se -mperatura, a forga ibnica ¢ a concentragio de solvente cons “Tampdes adequados incluem solugdes de acetato,citra- Jactato, fosfato e ascorbato (um antioxidante intrinseco), élise do 0 solvente reacional no for 4gua, a degradacao é ta de solvélise. Além disso, a definigdo pode ser esten- para incluir qualquer mudanga na polaridade do solven- .almente medida pela constante dielétrica) como um re- do aumento da forga iénica. Fenobarbital ¢, de forma iderével, mais estével em preparagdes que contém sol- misciveis com égua, enquanto a aspirina, que sofre hi- extensa, é degradada também por solventes aquosos. Denesuenro oe Fons Famuaceunicas 144 Ambos efeitos esto diretamente relacionadas & consfante Giektrica (poaridad) do solvent. Em geral, se um compos- to.ddorigem a produios de degradagao queso mais pores, wogietenc unsolvente menos polar esabilicard a formulae do Se oe produtos de degradagao forem menos poares, © slo deve ver mais polar para aumentar a estabilidade Gonna hidrlise de farmacos neutos apolares, por exemplo. Ccenides, o estado de ransigao seré apolar sem carga igu- a Nesse caso, os solventes no afetari a velocidade de de- ested: podendo sr usados livremente para aumenta & solubilidade Oxidagao A oxidagdo é controlada pelo ambiente, ou sea, Iuz, tragos de metais, oxigénio e agentes oxidantes, A reducio é uma reagio complementar (redox) e hé uma troca meitua de elstrons. A oxi- 390 nm, ‘Assim, a fotlise € evitada mediante acondicionamento adequado:frascos de vidro Ambar de baixo actinismo, emba- lagens de papel, revestimentos e blisters de folha de alumi- nio. Vidros cristalinos clas absorvem cerca de 80% na faixa de 290 a 320 nm, enquanto o vidro ambar absorve mais que 95%. Recipientes plésticos, em comparagio, absorvem ape- nas 50%. Estal idade no estado sélido Muitos dos processos de decomposicdo aplicam-se de modo zgeral, em particular quando o férmaco estiver em solugio. Cer- tas distinedes importantes surgem, contudo, com a estabilidade de Faérmacos no estado sélido, por exemplo, em comprimidos, 1 cépsulas. A informagao disponivel na literatura farmacéuti- ca limitada, devido, em grande parte, A complexidade nos sis- temas formulados e as dificuldades em obier dados quanttat- vos. Essa escassez de dados ndo deve ser interpretada como Pouca importéneia dessa érea, especialmente dada a populari- dade de comprimidos e cépsulas. Em todas as formulacdes s6lidas hé alguma umidade li- vre (devida tanto ao excipiente quanto ao firmaco) e, certa- ‘mente em comprimidos, uma percentagem significativa (em, geral, 2% em massa) € necessdria para facilitar a compressio. Essa dgua livre age como um vetor para reacdes quimicas en- tre 0 férmaco ¢ 05 adjuvantes, €0s filmes adsorvidos de umi- dade enconiram-se saturados com o firmaco, quando compa- rados com as solugdes diluidas encontradas em injetaveis. 0 equilfbrio idnico € bastante diferente, e a comparacio néo faz, sentido, Os dados ndo devem ser extrapolados livremente pa- ra 0 estado sélido. Higroscopicidade Uma substincia que absorve umidade suficiente da atmosfera a ponto de dissolver-se € dita deliqescente. Uma substincia ‘que perde ‘gua para formar um hidrato inferior ou torna-se ani- ‘Tabela 8.12 Relagdo entre o comprimento de onda € aenergia associada de diversas formas de luz Tipo de radiagdo | Comprimentode Energia. onda (om) (kcal mor) uv 50-400 267-72 Visivet 400-750 72-36 wv 780-10.000 361 dra é chamada de eflorescente. Estes slo casos extremos, ¢ & maior parte dos compostos farmacéuticos é indiferente a agua disponivel na atmosfera circundante ou, entio, perde ou ganha gua da atmosfera, dependendo da umidade relativa. Materiais ‘io-afetados pela umidade relativa sto chamados de ndo-hi- _Broscépicos, enquanto os em equilibrio din&mico com a gua da atmosfera sio higrose6picos. A umidade relativa ambiente pode variar consideravelmente ((% nos pélos e desertos, 55% nos climas temperados e 87% nos tr6picos) e depende, de for- ma continua, do clima e da temperatura do ar, sendo que essas vvariagdes eicicas levam a variagdes constantes do contetido de umidade do fiérmaco bruto ndo-protegido e dos excipientes. A variagdo senoidal constante nas temperaturas do dia e da noite €a principal influéneia. Por essa razao, as condiges do ar de acondicionamento farmacéutico sio, em geral,abaixo de 50% de umidade relativa, ¢ produtos muito higroscépicos, como os, efervescentes, devem ser feitos ¢ armazenados em condigdes abaixo de 40% de umidade relativa. Os comprimidos as cép- sulas devem ser hidrofilicos para facilitar a mothabilidade e 0 processo de desagregacdo e dissolucio do farmaco, Paradoxal- ‘mente, devem ter higroscopicidade limitada para assegurar boa, estabilidade fisica e qufmica sob todas as condigées climaticas razoaveis. Um bom acondicionamento iré adequar as variagdes de umidade, por exemplo, frascos de video, blisters de folhas metilicase dessecadores. Contudo, os estudos de pré-formul- ‘eo do férmaco e das combinacées potenciais de excipientes, devem fomnecer a base para formulages mais fortes e uma es- colha mais ampla, flexivel e barata de acondicionamento, a0 mesmo tempo em que ainda deve reduzir signficativamente ‘qualquer instabilidade hidrolitica devido & absorcao de umida- de livre. Produtos farmacéuticos, por exemplo, sais de férma- ‘60s, devem ser escolhidos por serem nao-higrosc6picos. Como uum limite de trabalho, pode-se estabelecer um valor < 0,5% uma umidade relativa < 95% Determinagao da estabilidade 0s protocolos de teste usados na pré-formulago para certifica estabilidade de produtos formulados dever ser ealizados em solugio e no estado s6lido, uma vez que o mesmo férmaco (ou sal) serd usado tanto em uma injegdo quanto em um comprimi- do, por exemplo. Esses protocolos foram discutidos resumida- mente no Capitulo 7, e um esquema sugerido para amostras de pré-formulagdo foi apresentado na Tabela 8.11 MICROSCOPIA ‘© microse6pio tem duas grandes aplicagdes na pré-formulacio farmacéutica: 1. cristalografia bésica, para determinar a morfologia dos cristais (estrutura e habito), polimorfismo solvatos;, 2. andlise do tamanho de particulas.‘A maloria dos pos farmavéuticos tem exists na faixa de 0,5 a +300 sum. As distribuigdes, contudo, sio ainda menores, tipica- ate entre 0,5 ¢ 50 jm, para assegurar boa homogeneidade misturae dissolugio rapida. Estas sio as principaisrazdes 10 controle do tamanho de particula ‘Um microsepio de uma objetiva iluminado por limpada e ado com fltros polarizadores abaixo e acima do placa é 's do que adequado. Para a maioria do trabalho de pré-for- lagdo, uma ocular de 10X e uma objetiva de 10X sto ideais, bora, ocasionalmente, com pés micronizados e quando se lisa transigOes solido-sdido e rquido-Iiquido em polimor- fismo, seja necesséria uma resolugio 10 X 20. Morfologia cristalina ‘Os cristais sdo caracterizados pela repetigo de dtomos ou mo- Iculas em uma estrutura tridimensional regular, que se encon- {ra ausente em vidros e alguns polimeros. Hé seis sistemas cris- talinos (ctbico, tetragonal, ortorrbmbico, monoelinico, trckini- ‘co ¢ hexagonal), os quais possuem estruturas interna e arran- {jos espaciais diferentes. Embora sem alterar a sua estrutura in- ema, o que ocorre com o polimorfismo, os cristais podem ado- tar diferentes estruturas extemas. Estas s4o conhecidas como ‘0s habitos cristalinos, dos quais so reconhecidos cinco tipos: * tabular: expansiio moderada de duas faces paralelas; + escamoso: escamas; + prismtico: colunas; ‘+ acicular: em forma de aguthas; * laminar: acicular achatado, Esses habitos ocorrem em ‘odos os seis sistemas cristalinos. As condigdes durante a cristalizacao contribuirao para al- ‘teragdes no habito cristalino e podem ser encontradas em lotes iniciais de uma nova substincia farmacéutica alé que a rota sin- ‘ética tenha sido otimizada, O habito cristalino pode ser modi- ficado por 1. Supersaturagao excessiva, que tende a transformar um prisma ou cristal isodiameétrico (granular) em formas de agulha, 2. Velocidade de resfiamentoe agitaco, que muda o habito, uma vez que altera 0 grau de supersaturagz0. O naftaleno produ eseamas finas quando rapidamente recristalizado em etanol ou metano fri0s, ao passo que a evaporagio Jenta produ prismas. 3. 0 solvente de recrstalizago afeta o hibito devido ab- sorglo preferencial em certas faces, inibindoo seu cesci- ‘mento, O resorcinol prodz agulhas em benzeno e prismas curios em acetato de bata. 4. A adigdo de co-solventes ou outros solutos e fons que mu- dam o habito, inibindo o crescimento do cristal em uma ou mais direcdes. O cloreto de s6dio usualmente eubico, ‘mas a uréia produz um habito octaédrico. Deuneavenro oF Foruas Factunoss 143 Analise do tamanho de particulas Pequenas particulas sto de particular importincia em candida: {os férmaco com baixa dosagem e alta poténcia, uma vez que uma grande populagio de particulas € necesséria para assegu- rar uma hhomogeneidade de mistura (Coeficiente de variagao < 114 2%), e para qualquer férmaco cuja solubilidade aquosa se- jabaixa (<1 mg mL”), uma vez.que a velocidade de dissolugio 6 diretamente proporcional 8 rea superficial (proporcional, de ‘modo inverso, a0 tamanho da partiula) Existem varios méiodos de determinagdo de tamanho de particulas. A peneiragio é, com freqléncia inadequada durante 2 pré-formulacio devido & perda de material bruto. O método inais simples para pequenas quantidades (mas 0 mais tedioso, infelizmenie) & 0 microse6pio. O contador Coulter (um méto- dio de condutvidade baseado no deslocamento de eletrlios & medida que a amostra € conduzida por um pequeno orificio) e © espalhamento de luz séo amplamente usados para anise de rina e pesquisa do material bruto. PROPRIEDADES DO FLUXO DE POS (0 fluxo é de priméria importincia quando se manuseia um fir- maco em pé. Quando apenas quantidades limitadas do féema- co estio disponiveis, isso pode ser avaliado por medidas da ensidade bruta e do angulo de repouso. Estes sfo pardmetros 40 Extremamentetraco zgulo da segio triangular do monticulo de pé, visto da ponta da spatula Iso &, obviamente, uma estimativa grosseira, mas € ‘il durante a pré-formulaedo, quando existirem apenas peque- nas quantidades de férmaco. PROPRIEDADES COMPRESSIONAIS. ‘As propriedades compressionais da maioria dos firmacos em 6 slo extremamente fracas, é necessdria a adigao de auxiliares de compressao. Quando a dose for menor que 50 mg, os com- primidos podem, em geral, ser preparados por métodos de com Dresstio direta com a adicao de modernos adjuvantes destinados, ‘a compressio direta, Em doses maiores, o método preferido se- 1a granulagio dimida. Apesar disso, informagoes a respeito das propriedades de ‘compressdo do frmaco puro sfo extremamente ieis. Embora seja verdade que materiais em comprimidos devam ser plisti- cox, isto é, capazes de deformacao permanente, devem também cxibir um grau de fragitidade (fragmentagio). Assim, se a dose de fairmaco for elevada e ele se comportar de modo plastico, os adjuvantes escolhidos devem fragmentar-se, por exemplo, lac- tose ou fostato de céleio. Se o firmaco for quebradigo ou eldés- tico, 0s adjuvantes devem ser plésticos, como celulose micro cristalina, ou aglutinantes plisticos devem ser usados na massa \dmida. Obviamente, quando a dose for reduzida, isso toma-se ‘menos importante, uma vez que o veiculo diluente determina a compressibilidade, As propriedades de compressto (elasticidade, plasticidade, fragmentacdo e a propensio de adeséo aos pungies) para pe- quenas quantidades de férmaco podem ser determinadas pela seqiiéncia apresentada na Tabela 8.15, A seguir, serd analisada uma interpretagdo dos resultados. Material plastico Quando os materiais so dicteis, eles deformam, mudando a Jorma (fluxo plastico). Uma vez que nia ha fratura, no sio ge- radas novas superficies durante a compressio e, nesse caso, Tabela 8.14 Angulo de repouso como uma indicagao das propriedades de fluxo Angulo de repouso (graus) Tipo de fluxo <20 Excelente 20-30 om soa Toleraver 240 Muito frac “Pode ser malnorado mediante o emprago de um deslizanto, come Aeros 0.2% * Pade sor mothorado mediante 0 emprego de um deslizante, ‘come Aeros 0.2%.uma mistura com estearato de magnésio (como na amostra C. HTabela 8.15) leva a uma menor formagio de Tigagbes. Uma vez que esses materaisligam-se ap6s sosrerem deformagso °° Rcléetia, e sendo esta dependente do tempo, aumentando-s f tempo de residéncia na compressio (B),aumertard a ni=a}- ade da ligagdo. Assim, um material que exibe resistencia 20 eamagarnento na ordem B > A> C provavelmente tr tenden- cias plsticas. Fragmentacao Se um material for predominantemente quebradico, nem 9 tery po de mistura com lubriicante (C) nem o tempo de residenets va compressio (B) deverioafetar a resistencia do comprimido ‘Assim, materiais que mostram resistencias ao esmagamcnto in- dependentes dos meétodos de manipulagdo mostraios na Tabela 8:13 provavelmenteexibirio propriedaes de fragmento dir rante a compressio, com uma alta {riabilidade. Material eldstico Alguns matriais, pr exemplo 0 paracetamol, so elisticos seorvendo pouca manga permanente (sejafiuxo plstico ov Fragmentagao)causada pela compresso: o material recupers 2 eee orma (elstcamente) quando a carga de compressio for stiieda, Se aligagio for aca, a massa compacta se auto-des- trurd eo topo se destacaré (descabegamento ~ capping), 08° titindvo inteiro se quebraré em camadas horizontais (lamina: io), Um corpo eléstico resultant em "Asse descabegaré ou laminar; indice de Carr (9) Figura 8.6 RRelagio entre Angulo de repouso, 145 Deunganento ne FORWAS FARNAGEUTIAS Beprovavelmente manteré a integridade, mas ser bastante fraca; C; descabegard ou laminaré. Materiaiselisticos necessitam de una formulagio de com- primide particularmente plastica ov uma granulago tida x ra induzir & plasticidade. ‘Adesdo aos pungoes Finalmente, a superficie dos pungées inferior e superior devem er xaminadas para determinar a adesSo de fsrmaco, Os pun- Goes podem ser mergulhados cm slventes de extra alean: Ge por exemplo, metanol eo nivel de frmaco pode set te so ey Este seré provavelmente maior para A eB (Tabela Fis), uma vez que oestereato de magnésio é um antvaderen te cfeve, € 30 minutos de mistura (C) deveria produzir uma w Sencamada e suprimir a adesto de modo mais efteaz rateriais adesivos podem ser aperfeigoados mudando-se a forma salina, por meio de altas proporgdes de adjuvantes, fraulagao dia efou pela adi de até 2% de estearato de magnésio, COMPATIBILIDADE ENTRE ADJUVANTES ‘Uma formulagio bem-sucedida de uma forma farmacbuticn 5” tivel ¢ eficaz depende da selegtio cuidadosa dos excipienies fue sero adicionados para fect a administraglo, Promover A iberacio consistente ca biodiponibilidade do férmaco ¢ Pro tegé-lo da degradacao. Flaxo muito pobre (Meoding) Angue de repouse (@) fice de Carre caracteristcas de fx.146 Mcrner E Aunzon [ Tabela 8.15 Esquema pata a avaliagao das propriedades compressionais de um férmaco ‘500 mg farmaco + 1% estearato de magnésio cigo da amostra A B c Misturar em um misturador de votoadura por 5 min Sein 30min Comptimir em oiseos compactes de 13 mm em uma prensa hicréuica paralVe 75MPa 75MPa 75MPa or um tempo de residénela de 2s 308 2s “Armazenar os comprimides am um recipentelacrada & temperatura- ambiente para permitr 0 equilibria 2th 24h zan Exocutar testos de resisténcia ao esmagamento AN BN cn A anilise témica pode ser usada para investiga e predizer ‘quaisquer interagbes fisico-quimicas entre os componentes em uma formulaglo e pode, portanto, ser aplicada a select de adju- vantes adequados quimicamente compativeis. Adjuvantes prima rios recomendados para una sondagem iniial para formulagoes 4de.comprimios e cépsules sio apresentados na Tabela 8,16 Método A sondagem de interagGes fiérmaco-adjuvante na pré-formulacao requer 5 mg de frmaco, em uma mistura de 50% com 0 adju- vante, para maximizar a probabilidade de observar-se uma inte- ragdo. As misturas devem ser examinadas sob nitrogenio para eliminar efeitos oxidativos e pirolticos em uma velocidade de aquecimento padrio (2, 5 cu 10°C mn) em um aparelho de DSC, em uma faixa de temperatura que eubra quaisquer mudan- ‘cas térmicas observadas tanto no firmaco quanto no adjuvant Tabela 8.16 Candidatos primérios a adjuvantes Para formulagdes de comprimidos e cépsulas Exciplante Fungo" Lactose monoidratada F | Fostato dicdloleo dicrataco F Fosfato dcaicco diceataco seco F | Celulose microcristalina B Amide de miho D ‘Amico modifcado D Polvinpieolisona, 8 Glicolato s6sico de amido Croscarmelose ssdiea D Estearato de magnésio c | ‘Acido estearico L Sica coloial 6 | “6, elutnante: D, desintegrante: F mater de enchimentoic fesizarte; Lubricant, ee a ee eee 2 A fixe de temperatura de fusdo e utras transigdes no far ‘maco serdo conhecidas de investigages anteriores relaivas & Pureza, polimorfismo e solvatos. Para todos os adjuvantes po- tenciais (Tabela 8.16), €sensato manter termogramas represen- tativos em um arquivo de referéncia para comparacdo, Interpretagao ‘Um esquema para interpretar datdos dle DSC de componentes individuais ¢ suas misturas ¢ apresentado na Figura 8,7. Basi- ccamente, as propriedades térmicas de uma mistura fisica sio a soma dos componentes individuals, e esse termograma pode ser comparado com aqueles do Farmaco e do adjuvante puros. ‘Uma interagio no DSC se mostraré como mudancas no ponto de fusio, forma ou érea de picos ou aparecimento de uma tran- sig. Contudo, héinvariavelmente algums alteragio na tempe- ratura de transigdo e na forma e rea dos picos devido & mistu- 12 dos dois componentes, ¢ isso ndo € devide 2 nenbuma inte- rago danosa. Em geral, nfo havendo nenhum novo evento tér- ico, no se pode atribuir nenhuma interagdo. InteragGes qui micas sio indicadas pelo aparecimemto de novos picos ou ‘quando houver grande alargamento ou alongamento de um pi- 0 endo ou exotérmico. Transigoes de segunda ordem produ- em variagdes na linha de base. Tais observagdes podem ser in- dicativas da produgao de fusdes eutéticas ou do tipo solugao ida. O adjuvante &,entZo, provavelmente reativo do ponto de vista quimico ¢ incompativel com o férmaco, devendo ser evi- tado. Quando se suspeitar de uma interac, mas as mudancas teérmicas forem pequenas, a incompatibilidade deve ser confit- mada por cromatografia cm camada delgada, As vantagens do DSC sobre métodos rotineos, mais tradi- cionais, de soncagem de compatibilidade,tipicamente a croma- tografia em camada delgada, consistem em nao ser necessério o armazenamento por longos periodos da mistura antes da avalia- co, nem ser necessério submetero sistema a condigées extremas de temperatura (outras que o préprio DSC) para aceleraras inte ragBes. Isso, por si, pode levar a conclusbes equivocadas, caso o ‘modo das interagSes mude com a temperatura e temperaturas ele vadas nfo refltam o mecanismo de degradacio que ocorre sob condigdes normais de armazenamento (temperatura-ambiente),DeunesiveNTo oF FoRUAS FAEMACEUTCAS 147, Farmaco fe Sem tres istura Aduverte 250% ae recomandado Le Acjuvente | Adjvante sim Degrasacae Nao ‘eat? signiicatva? Figura 7. Exqucma pra identifica ajuvanesquimicamentecompaives wsndo DSC com CCD pars confirmacdo, Quando for necessiria uma confirmagao por cromatograia se camada delgada, as amostras(misturas 50:50 de férmaco e tdjavante) devern ser lacradas em pequenostubos de ensio de vir neuto ¢ armazenadas por ste dias a 50°C ou 14 237°C. {importante observaros resultados de tas testes de com- patbiidade com cautla, Por exemplo,estearato de magnésio € notoriamente incompativel com uma ampla variedade de ‘compostos quando testado, porém, devido a seu uso em pe- Gquenas quantidades ~ em geral 0,5 a 1 % ~ tal incompasiil- Gade raramente produz um problema na prética no armazena rento € no us0. [Sa] Sane Fae) ee ino —- Ci ‘Solubilidade Z a 7 potade seriee——————~ + 5140 8 gleona ar inrinsees (C.) ae a | i | Beto do pt (20) ————“Schtnege 9) —— tase \ tee Pg cae Cea [compimico_] oars Desbugao eras oe temnacbtons ed ee ce te——re t abide Ccompasiéade com avarte Figura 8.8 Um roteiro genérico de desenvolvimento: lagi entre pré-formulagio ¢ formulagio no desenvolvi- ero me farmacéutica. Os estgins de formula sto mostrados em citase, 08 de ré-ormlag, nos tos fora das eaixas.