EKOZANODLER

Lipid Kkenli Otakoidler

GZDE HASBAL

Eikozanoidler

Araidonik asid ve baz 20 (eikoza) karbonlu oklu

doymam ya asidlerinden oluan, fizyolojik ve
farmakolojik etkili bileiklerdir.

G-protein-eleimli reseptrler araclyla fonksiyon

gsteren lokal hormonlardr.

Ya asidleri 4 gruba ayrlr.

1

Doymu ya asidleri (Palmitik asid, 16:0)

Doymam ya asidleri (Oleik asid, 18:1)

Hidroksi ya asidleri (Serebronik asid)

Eikozanoidler (Siklik doymam ya asidleri)

Vcutta sentezlenemediinden besinlerle dardan alnmas

gereken linoleik asid, ve -linolenik asidler ve araidonik asid
esansiyel ya asidleridir.
Linoleik asid
(18C:2 9,12) -6
-Linolenik asid
(18C:3 9,12,15) -3

(Yalnz bitkilerde)

Eikozapentaenoik asid (EPA)

(20C:5 5,8,11,14,17) -3

Dokozahekzaenoik asid (DHA)

(22C:6 4,7,10,13,16,19) -3

-Linolenik asid
(18C:3 6,9,12) -6

Araidonik asid
(20C:4 5,8,11,14) -6

*Linoleik asid besinlerle alnd takdirde

karacierde araidonik aside dnebilir.

Hcrelerde siklooksijenaz rnlerinin prekrsr olarak en fazla bulunan

esansiyel ya asidi, araidonik asid ve onun prekrsr olan linoleik
asiddir.

Eikozanoidler sentezlerindeki ncl ya asidine gre 3 gruba ayrlr:

1. grup: -linolenik asidden (-6) (organizmada besinlerle alnan linoleik
asidden sentezlenir)
2. grup: Araidonik asidden (PG2, TX2 ve LT4 iin substrattr)
3. grup: -linolenik asidden (-3)
GRUP 1

GRUP 2

GRUP 3

Prostanoidler;
PGE1, PGF1,
TXA1
Lkotrienler;
LTA3, LTC3,
LTD3

Prostanoidler;
PGD2,PGE2,
PGF2, PGI2,
TXA2
Lkotrienler;
LTA4, LTB4,
LTC4, LTD4,
LTE4

Prostanoidler;
PGD3, PGE3,
PGF3, PGI3,
TXA3
Lkotrienler;
LTA5, LTB5,
LTC5

*Araidonik asidden dienoik (2 doymam bal) prostanoidler oluur.

Eikozanoidler
Siklooksijenaz yolu

Prostanoidler (PN)

Lipooksijenaz yolu

Lkotrienler (LT)

Prostanoidler, siklooksijenaz (COX) yoluyla oluur.

Lkotrienler ise lipooksijenaz (LOX) yoluyla sentezlenir.

Prostanoidler (PN)
10

Tromboksanlar (TX)

COOH

12 8
11

Prostasiklinler (PGI)

Prostaglandinler (PG)

CH3
20
Prostanoik asid

Prostanoik asid
PGlerde ana iskelettir.
Bir siklopentan halkasna bal
20 C zincirli, araidonik asid
trevi (C8 ve C12 birleerek
halkalamas sonucu)

Araidonik asid
Eikozatetraenoik asid, 20:4, 5,8,11,14, (-6)
Birok eikozanoidin ncl
oklu doymam ya asidi
Fosfolipidlerdeki ya asidlerinin %5-15i
Aktive olan fosfolipaz A2 hcre membran fosfolipidlerinin hidrolizi
araidonik asidin salnm

 Fosfolipaz A2 eitli uyaranlara yant olarak zar fosfolipidlerine saldrr.

Fosfolipaz A2 kortizol tarafndan inhibe edilir.

Siklooksijenaz yoluyla prostanoidlerin oluumu

1. Membran fosfolipidlerinden
araidonik asid salnm
2. Araidonik aside COX ve
peroksidaz etkisiyle PGG ve
PGH (siklik endoperoksidler)
oluumu
3. Dier prostaglandinlerin ve
tromboksanlarn oluumu

Membran fosfolipidlerinden araidonik asid salnm

Fosfolipidlerden araidonik asid

ve dier ya asidlerinin oluumu,
eikozanoid biyosentezinde hz
kstlayan basama oluturur.

PG sentezi- PGG2 ve PGH2 (siklik endoperoksidler) oluumu

Reaksiyon iki basamakl
Prostaglandin H2 sentaz (EC 1.14.99.1);
Siklooksijenaz (COX) ve peroksidaz etkinliine
sahip
Araidonik asidden PGG2 oluumu

PGG2nin PGH2ye dnm

EC 1.14.99.1
Prostaglandin H2 sentaz
Prostaglandin-endoperoksid sentaz
Prostaglandin sentaz
Prostaglandin G/H sentaz
Oksidoredktaz snf
Dioksijenaz ve peroksidaz aktivitesine sahip

Araidonat + AH2 + O2 Prostaglandin H2 + A + H2O

PG sentezi
Kararsz PGH2 spesifik dokularda spesifik enzimlerle dier PGlere ve
Prostasikline (PGI)
Trombositlerde tromboksan sentaz enzimiyle Tromboksanlara

Prostaglandinler
eitli organlardaki hcre fonksiyonlarn etkileyen, eitli ve kuvvetli
biyolojik aktiviteleri olan 20 karbonlu siklik doymam ya asidi
trevleridir.

lk kez 1930 ylnda insan menisinin uterusta

gevemeye ya da kaslmaya neden olduu
gzlemlenmitir.
Ulf Von Euler 1934 ylnda insan menisinde
bulunan ve dz kaslara etkiyen bu maddelerin
prostattan
salndn
sanarak
bunlara
prostaglandin adn vermitir.

Prostaglandinler

Prostaglandinler
Bir siklopentan halkas ve 2 yan zincir (C7 ve C8)
Yan zincirin birinde COOH grubu
C13de bir ift ba ve C15 de veya pozisyonunda balanan bir OH grubu
OH
O

COOH

9
11

CH3

OH H

OH

Prostaglandin E 1 (PGE1)

COOH
CH3

9
11

OH H

13

OH
Prostaglandin F2 (PGF2)

Siklopentan halkasnn 9. ve 11. C larndaki O= ve/veya OH gruplarnn

saylarna ve yerlerindeki deimelere gre farkl PG ler oluur.

Prostaglandinler
Bir byk harf, bir numara ve bir Yunan harfi

PGE; eterde znen PGF; fosfat tamponunda znen.

17 doal PG vardr. Organizmada sadece 7 prostaglandin bulunur (Primer prostaglandinler;
PGE1, PGF1, PGF2, PGE2, PGE3 ve PGF3, vcutta yaygn olarak bulunurlar).

Reseptrleri
Eikozanoidler fosfolipidlerden tremi olmakla birlikte steroid hormonlar gibi deil,
hcre yzey reseptrlerine balanarak fonksiyon yapan uyar moleklleridir.

Hcre yzeyine yerlemi, farkl

G-protein-eleimli reseptrler
bulunur.
IP, TP, EP,DP, FP

Prostaglandinler
sentezlendikleri
yerlere
gsterdiklerinden yerel etkili hormonlardr.

yakn

etki

Depolanmazlar.
Ksa mrldrler. Yarlanma sreleri ksa
olduundan
parakrin
veya
otokrin
etkilidirler.
Eritrositler hari btn dokularda
etkilerini gsterirler.
Birok dokuda (genellikle karacierde) bulunan 15-hidroksi
prostaglandin dehidrojenazlar PG lerin inaktivasyonundan sorumludur.

Prostasiklinler (PGI)
Yapca prostaglandinlere ok benzer
PG lerden farkl olarak, bisikliktirler.

PGI2

Esas olarak damar endotelde

Az miktarda damar dz kas hcrelerinde retilirler.

Vcuttaki ana prostasiklin olan PGI2 nin byk ksm damar endotel
hcrelerinde yaplr.

o PGI2 damar dz kaslarn gevetir.

o Trombositlerin kmelemesini ve endotel yzeyine tutunmasn nler.

Prostasiklinler, damar iinde trombus olumasn engelleyen en nemli etkenlerdir.

By-pass ameliyatlarnda kan phtlamas riskini azaltmak iin kullanlr.

Tromboksanlar (TX)
PG lerden farkl olarak siklopentan halkas yerine
biri oksijen dierleri karbon olan alt yeli bir
halka (siklik eter yap) ierirler.
Esas olarak trombositler tarafndan sentez
edilirler.
TXA2 nin yar mr 30 saniye ve, TXA2 TXB2
(inaktif ekli)
Sentezleri dk doz aspirin ile inhibe olur.

Etkileri
Damar dz kasnn kaslmas
Trombositlerin kmelemesi
Glomerler filtrasyon hzn ve su
atlmn

vWF; von Willebrand faktr,hcrenin kollajene adezyonunu salar. Kollajen ve trombosit

membrannda bulunan resptrlerine balanarak kpr oluturur. PAF; trombosit aktive edici
faktr.

Tromboksanlar ve prostasiklinler, trombositleri zt ynde etkileyen ve

trombositlerin agregasyon ve adezyonunu dzenleyen bir sistem
olutururlar.

Prostaglandinlerin omurgal dokular zerinde pek ok

nemli etkisi vardr.
Prostaglandinler birok dokuda, hcre ii
haberci molekl olan cAMP nin sentezini
dzenleyerek etki gsterir. cAMP birok
hormonun etkisine araclk ettii iin
prostaglandinler, hcre ve doku ilevleri
zerinde geni apta bir etkiye sahiptir.

Kardiyovaskler sistem
reme sistemi
Solunum sistemi
Gastrointestinal kanal
Bbrekler ve idrar oluumu
Periferik sinir sistemi
Santral sinir sistemi
Endokrin sistem

PG lerin vcut homeostaznn korunmasnda

enflamasyon blgelerinde nemli rolleri vardr.
Kardiyovaskler etkileri;
-PGI2
zellikle
koroner
vazodilatr etkili
-Arteriyel kan basncn
Solunum sistemine etkileri;
-Bron dz kaslarn gevetir
-Astm tedavisi
-PGF2, bron dz kaslarn kasar
Hematolojik etkileri;
-TXA2, trombosit kmelemesini
-PGI2, trombosit kmelemesini
Enflamatuvar yant;
-Enflamasyonun klasik belirtileri
-PGE ciddi ba ars

arterlerde

ve

Gastrointestinal etkileri;
-Gastrik HCl salgsn
-Gastrik mukozann korunmas
-Hiperasidite ve peptik lser tedavisi
reme sistemine etkileri;
-PGE ve PGF luteolize sebep olur,
progesteron salglsn
-PGF2, uterus kaslarn kasar, abortus
yapc veya doumu balatmak iin
Bbrekler ve idrar oluumu;
-Renin salnmn
-Na+, Cl- ve su emilimini inhibe eder.
-PGE2 ve PGI2 bbreklerde renal kan
akmn ve idrar atlmn

PGler enflamasyonda nemli birer mediyatrdr. Enflamasyonun

oluumunu salarlar. Ate ve arya neden olurlar.

*Aspirinin anti-enflamatuvar, analjezik ve HCl salgsn

arttrc etkileri PG sentezini inhibe etmesiyle oluur.

Baz prostaglandinler, menstruasyonda ve doumda uterusun dz

kaslarnn kaslmasn balatr.
nsanda intravenz PGEler ve
PGF'ler uterusta oksitosik etki,
ritmik kaslmalar

PGlerin bazlar istenmeyen

gebeliklerin sonlandrlmasnda
kullanlmaktadr.

Gebelikte PG aborsiyon
Gebelik sonunda PG doumun
balamas

Baz prostaglandinler, menstruasyonda ve doumda uterusun dz

kaslarnn kaslmasn balatr.
PGE ve PGF luteolize sebep olur, progesteron salgsn azaltr.

PG ler gastrik HCl salgsn nlediklerinden hiperasidite

ve peptik lser tedavisinde kullanlr .
*nsan GIS mukozas ok sayda PG
sentezler. En nemlileri; PGE ve
PGF.

*Misoprostol, PGE1in metil analogudur.

Hem asid inhibitr hem de mukozal koruyucu

Siklooksijenaz (COX)
Prostaglandinler ve dier eikozanoidlerin oluumu iin gerekli anahtar enzim
Enzimin 3 izoformu; COX-1, COX-2 ve COX-3.
COX-1; Konstittif siklooksijenaz
COX-2; ndklenebilir siklooksijenaz

 COX1 ve COX2 enzimleri birbirine yap olarak olduka benzeyen uzun ince bir
kanal yapsna sahiptir.

nsan dokusu DNAsnda COX-1 1991 de, COX-2 1992de tanmlanmtr.

COX-1 geni kromozom 9, COX2 geni kromozom 1 de bulunur.

 COX1 amino asid dizisinde 20. sradaki izolsinin

COX2 valin
Bu deiiklik COX-2 "yan cep" (aktif alan)

 COX-1 ve COX-2 proteinlerinin

aktif blgeleri birbirine ok
benzer olmasna karn COX2nin farkl yap zellii selektif
olarak inhibisyonuna sebep
olmaktadr.

Bu ek alana balanmak zere

tasarlanan bileikler selektif
COX2 inhibitrleridir.

Vcutta predominant form COX1dir ve fizyolojik uyarlarla aktive olur.

COX-2,
bazal
durumlarda,
dokulardaki dzeyi ok az ya da
saptanamayacak dzeydedir.

COX-2 enflamatuvar uyarlarla aktive olur. Enflamasyon, kanser, apoptosis

veya ovlasyon gibi patolojik ve zel fizyolojik olaylarda rol oynayan
prostaglandinlerin oluumunda aktiftir.

 COX-3, COX-1 in frameshift mutasyona uram bir varyantdr. Bu

nedenle baz kaynaklarda COX-3 yerine COX-1b veya COX-1v olarak da
ifade edilmektedir.
zellikle santral sinir sisteminde asetaminofen (parasetamol) etkisi ile
inhibe olmaktadr.
Enflamasyonda rol bulunmamaktadr.
Western blot teknii ile COX-3 enziminin insan dokularnda ve fare
beyninde bulunduu gsterilmitir.

Non-sterodial antienflamatuar ilalar (NSAIDs)

Ortak zellikleri COX-1 ve COX-2 enzimlerini bloke ederek araidonik
asidin enflamatuar mediyatrlere (PG ve TX) dnmesini engellemeleridir.
Farmakolojik ynden her iki izoenzimi inhibe etme gleri farkldr.
rnein aspirin ve indometasin COX-1 i daha fazla inhibe ederler ve COX2 zerine etkileri nispeten daha azdr.

1.Klasik non-selektif NSAIDs

2. Selektif COX-2 inhibitrleri
(COXibs)

NSAIDlerin snflandrlmas
Salisilat Trevleri

Asetik asid Trevleri

Propionik asid
Trevleri

Asetilsalisilik asid
Diflunisal

ndometasin
Diklofenak

Ibuprofen
Naproksen

Fenamik asid Trevleri

Enolik asid (oxicam)

Trevleri

Selektif COX-2
nhibitrleri (COXibs)

Meklofenamik asid
Tolfenamik asid

Proksikam
Tenoksikam

Selekoksib
Rofekoksib

1.Klasik Non-selektif NSAIDs

Geni bir kimyasal eitlilie ramen tamam COX un aktif blgesinin
altndaki Arg-120 ile bir iyon ifti oluturan bir karboksilat
fonksiyonuna (araidonik asid ile benzerlik gsterir) sahiptirler.

1.Selektif COX-2 inhibitrleri; COXibs

Klasik NSAIDsde karakteristik olan karboksilat grubu yoktur. Yaplarnda COX2nin aktif blgesinin hidrofilik yan cebindeki Arg-513 ile etkileebilen slfon
veya slfonamid gruplar tarlar.

 1893 ylnda, Bayer ila firmas

iin alan Alman kimyac
Felix
Hoffman,
babasnn
iddetli
romatoid
artrit
arlarnn verdii kaygnn da
etkisiyle, analjezik aktivitesi
olan
asetilsalisilik
asit
(aspirin) olarak adlandrlan
bir ila gelitirdi.

NSAID lerin etki mekanizmas 1971 ylna kadar

tam olarak anlalamad. John Vane bu ilalarn
enflamasyonu, COX enzimini inhibe ederek
baskladn gsterdi.

Felix
Hoffmann (1868-1946)
was
a
German chemists credited for the first synthesized
medically useful forms aspirin.

 Aspirin, COX izoenzimlerini, aktif blgedeki

asetilleyerek irreversibl olarak inhibe eder.

serin

kalntsn

buprofen ve indometasin ve gibi dier NSAID lar ise COX un yarmal

inhibitrleridir. Araidonik asidle yararak inaktivasyona sebep olurlar.

COX inhibisyonu sonucunda

enflamasyon azaltlr, piretik,
antianaljezik ve antitrombotik etkiler
salanmaktadr.
nhibisyonun en nemli yan etkisi de
mide mukozasnda oluan
irritasyona bal lser oluumudur.

NSAID lerin neden olduu gastrik ikayetlerin engellenmesi

amacyla COXibs gelitirildi.
COX-2
enzimi
esas
olarak
enflamasyonlu
dokuya
zgn
olduundan mide mukozasnda daha
az yan etkiye neden olmaktadr.

PGI2nin sentezi COX-2

enzimi
tarafndan
katalizlendii iin COXibsin
trombotik etki potansiyelleri
vardr.

 COXibs vcutta doal PGI2/TXA2 orann bozarak ciddi kardiyovaskler

yan etkilere (miyokard enfarkts, tromboz) neden olurlar.

NSAI ilalarn kanserin gelimesini ve ilerlemesini azaltt ilk olarak kolorektal

kanserlerde kantlanmakla birlikte birok kanser trnde, zellikle solid tmrlerde bu
etkisi (meme, cilt, bbrek, prostat, akcier) aratrlmaktadr.
*NAG-1: NSAID-activated gene 1, anti-tumor signaling molecule., ATL: Aspirin-triggered lipoxin. S1-P:
sphingosine-1-phosphate (metastasis, angiogenesis) NFkB: a protein involved in the regulation cell cycle.

 Yaplan almalar COX-2 enziminin

-Tmr hcre proliferasyonu
-Artm anjiyogenez
-Defektif apoptoz
-Metastaz art
-mmn supresyon
-Mutajenik etki
-Oksidatif rnlerde art
-Aromataz enzim indksiyonu
Gnmzde
bilinen
en
kuvvetli
iliki
COX-2
ekspresyonundaki art ile
kolon kanseri arasndadr.
Epidemiyolojik verilere gre
NSAIDlerin kullanm sresi
arttka, kolorektal kanser
riski azalmaktadr.

Aspirin kolorektal kanser oluumu boyunca birok noktada etkilidir.

APC tmr supressor geni (adenomatous polyposis coli )

Lkotrienler (LTs)

Lkosit, trombosit, makrofaj ve

mastositomalarda (mast hcresi
tmr), 20 karbonlu oklu
doymam ya asidlerinden, LOX
yoluyla oluan eikozanoidlerdir.

 PG ve PGI2lerden farkl, halkalamam yap

3 konjuge ift ba (trien)

LTA 4, LTB4, LTC4, LTD4, ve LTE4 tipleri nemlidir.

ok ksa srede yklrlar.
LTC4 + LTD4 + LTE4 = sisteinil lkotrienler veya peptidolkotrienler

 3 farkl LOX araidonik asidin 5,12 ve 15. pozisyonlarna oksijen katarak

hidroperoksieikozatetraenoik asidleri (HPETE) oluturur.

Sadece 5-LOX lkotrienleri sentezler.

5-HPETE

12-HPETE

15-HPETE

 FLAP (5-LOX aktive edici protein), bir nkleer

membran proteini
5-LOX, FLAP varlnda aktive olur.
Aktive 5-LOX, FLAPa balanr ve araidonik
asid5-HPETE LTA4

 LTA4, btn lkotrienlerin sentezinde ortak ara

basamak
lk oluan LTA4, LTB4e dnr.
Veya glutatyon balanmas ile LTC4e
dnr.
LTC4den glutamat uzaklatrlmas sonucu
LTD4 oluur.
Ve glisinin uzaklatrlmasyla ve LTE4 oluur.

LTler genel olarak enflamatuar yantta rol oynayan ve baz kronik

enflamatuar hastalklarn geliiminden sorumlu mediyatrlerdir.
Enflamasyon hcreleri (ntrofiller, makrofajlar ve
mast hcrelerince) tarafndan retilir.
Enflamasyon ve allerjik reaksiyonlarda immn
sistem
hcrelerinin
reaksiyon
blgesine
toplanmasn kolaylatrr.
Makrofaj ve lenfositlerden sitokinlerin salnm
salar.
Sisteinil lkotrienlerin hava yollarnda en iyi bilinen
aktivitesi dz kas kontraksiyonudur.
Mukus sekresyonunu stimule eder ve astmn
klinik belirtilerinin oluumunda
etkilidir.
Lkotrienlerin ar retimi, astm krizlerine yol
aar.

Lkotrienler, biyolojik etkileri ile astm patogenezinde etkili mediyatrlerdir.

Enflamasyonun tetiklemesiyle

Enflamasyon hcreleri

Sitokinleri
Enflamasyon ve alerjenler,
sigara duman, hava kirlilii gibi
eitli tetikleyiciler

Artan mukus ve dz kaslarn

kaslmas

Havayollar daralr.

Ventolin; 2 adrenerjik
agonisti, bronkodilatr

Antilkotrienler;
-Lkotrien sentezinin inhibisyonu
-Lkotrienlerin reseptrlerine balanmasnn engellenmesi

Lkotrien sentez inhibitrleri ;

Enzimin aktif ksmna balanarak dorudan ya da
FLAP a balanarak indirekt yolla 5-LOX
aktivitesini engelleyerek etki etmektedirler.
Reseptr antagonistleri ;
Reseptrlere kompetitif olarak balanarak etki
gsterirler.

Zileuton: sentez inhibitr

Montelukast, Zafirlukast ve Pranlukast: lkotrien reseptr antagonisti olarak

Cell membrane phospholipids

Phospholipases
Arachidonic acid
5-Lipoxygenase

Cyclooxygenase

5-HPETE

PGG2
12-Lipoxygenase

PGH2

LXA4, LXB4
PGI2
Causes
vasodilation,
inhibitis platelet
aggregation

TXA2
PGD2, PGE2
Vasodilation
ncreased
vascular
permeability

Causes
vasoconstriction,
promotes platelet
aggregation

Inhibit
neutrophil
adhesion
and
chemotaxis

LTA4

LTB4

LTC4

LTD4
LTE4

Vasoconstriction
Bronchospasm
Increased
vascular
permeability

r
e
l
r

k
ek