Angel Gazca Villanueva

UNAM

Universidad
Nacional
Autnoma de
Mxico FESC-1
Qumica Orgnica IV
Rene Miranda Ruvalcaba
Piridinas

Sntesis de la piridina y sus derivados

La piridina es un lquido incoloro de olor desagradable, presenta en su estructura un
heterociclo de seis eslabones, y tiene un carcter aromtico; le sigue en importancia a la
quinolena debido a que se encuentra presente en numerosos alcaloides y frmacos de
diversos usos.
Es muy soluble en agua, con un pKa 5.17 de punto de ebullicin 115 C y es una base
dbil, pKa del amonaco 9.2 de la piperidina 11.2 y un poco ms fuerte que la anilina cuyo
pKa es 4.6. Normalmente se lo extrae del alquitrn de hulla conjuntamente a las
metilpiridinas, denominadas picolinas.

Reacciones qumicas de la piridina

La piridina debido a su alta estabilidad no es afectada con los agentes oxidantes
comunes, sin embargo se reduce con mayor facilidad que el benceno, para formar la
correspondiente piperidina.
Por otro lado, se puede afirmar que la reactividad de la piridina es equivalente a la de una
anillo bencnico di-sustituido con dos grupos nitro en posicin para, razn por la cual no
todas las sustituciones electroflicas aromticas que se dan en el benceno, ocurren en la
piridina. As por ejemplo no se producen la alquilacin y acilacin de Friedel Crafts,
tampoco ocurre la nitracin a temperaturas moderadas y de la halogenacin la nica
reaccin significativa es la bromacin.
Las estructuras de resonancia de la piridina que reciben (o toman) un sustituyente B
electrfilo y que a continuacin se muestran, permiten la prediccin de los lugares en los
cuales se producirn las reacciones de sustitucin electroflica:

La inspeccin de las formas de resonancia cargadas sugiere que la densidad electrnica

sobre los tomos de carbono alfa y gamma es especialmente baja; consiguientemente
debe esperarse una sustitucin en beta, adems debido a que esta posicin es la nica
en la que el estado de transicin en la sustitucin, no tiene una forma de resonancia con
una carga sobre el nitrgeno trivalente.

Halogenacin
La bromacin es ms estreo-especfica que la cloracin, porque se puede obtener slo
el derivado monobromado en beta, separable de la dibromopiridina por destilacin.

Sin embargo, tambin se pueden obtener derivados clorados, a partir de las alfa o gamma
hidroxipiridinas

Sulfonacin
La piridina puede sulfonarse a temperaturas altas utilizando como catalizador sulfato de
vanadio, formando cido sulfnico, con muy buenos rendimientos; importante intermedio
para la sntesis de piridinas sustituidas.

Sntesis y reacciones de los derivados de la piridina

La qumica de los grupos sustituyentes en la piridina, depende de la posicin de
sustitucin, habindose arribado luego de las observaciones empricas a las siguientes
generalizaciones:
a) Los grupos funcionales sustituidos en la posicin beta (3 5) de la piridina, presentan
propiedades aromticas caractersticas.
b) Los grupos funcionales ubicados en las posiciones alfa o gamma de la piridina (2,4 o
6) presentan reacciones caractersticas idnticas a los que estn unidos al carbono alfa
de los grupos carbonilo (por ejemplo acidez de los hidrgenos).

cidos piridincarboxlicos y sus derivados

cidos nicotnicos, isonicotnico y picolnico

Pueden formarse por oxidacin a partir de las picolinas obtenidas por extraccin del
alquitrn de hulla, con KMnO4/H+.

El cido nicotnico, as como su amida, tienen propiedades de vitamina (vitamina B).

Recibe ese nombre debido a que el mismo fue obtenido por oxidacin de la nicotina,
alcaloide muy txico.

El cido nicotnico es un importante intermediario, para la preparacin de vitaminas, razn

por la cual tiene una produccin industrial significativa, y el procedimiento ms comn,
parte del cido beta-sulfnico que se obtiene por Sulfonacin directa de la piridina.

Derivados de cidos carboxlicos:

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a) Haluros de cido

b) Formacin de aminopiridinas, a partir de las amidas, por reaccin de Hofmann.

Las sales de diazonio de la piridina en las posiciones 2 y 4 no permiten la inclusin de

otros grupos como ocurre en el benceno, para ello el grupo diazoico debe estar ubicado
en la posicin beta (3). Sin embargo puede reaccionar sobre otros compuestos
aromticos, para formar colorantes azoicos.

lquilpiridinas
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Las distintas metilpiridinas, ya se ha dicho que se extraen del alquitrn de hulla, sin
embargo las dems alquilpiridinas deben prepararse por otros procedimientos.

Sntesis de la beta-alquilpiridina: La misma se puede conseguir por reduccin del

grupo carbonilo de la cetona al correspondiente grupo metileno CH2 - , Las 2- y
4-alquilpiridinas se pueden obtener por mtodos ms directos.

Las 4-alquilpiridinas superiores se preparan aprovechando la acidez de los

hidrgenos de un metilo sustituido en 4, hacindolo reaccionar con Li, y este
producto con un haluro de alquilo, para hacer crecer la cadena alqulica.

La acidez de los hidrgenos de los grupos alquilo en la posicin 2, permite que la misma
reaccione de maneras distinta como puede observarse a continuacin:

Reacciones de acoplamiento.
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Las piridinas participan de reacciones de acoplamiento, cuando la piridina es tratada con

Na/NH3 y O2. Este comportamiento se ha utilizado para efectuar la sntesis del paraquat
el cual es un efectivo herbicida.

Otras reacciones de acoplamiento, son catalizadas por metales como el paladio o cobre
as como por el bronce:

Sntesis de la piridina de Hantzsch.

A pesar de que puede obtenerse casi cualquier derivado monosustituido de la piridina por
las reacciones ya expuestas, la sntesis de derivados polisustitudos requiere, a menudo,
una secuencia inicial implicando un procedimiento de ciclacin, por esa razn se han
estudiado muchas alternativas.
La sntesis de piridinas de acuerdo a Hantzsch, consiste en la condensacin con
amoniaco de un compuesto beta-dicarbonlicoy un aldehdo, para formar una
dihidropiridina que por oxidacin posterior conduce a la respectiva piridina. El camino
seguido por la reaccin, y la naturaleza del producto formado (dihidropiridina) depende de
la cantidad relativa de los reactivos utilizados.

Usando exceso del compuesto dicarbonlico (piridinas simtricas)

Mecanismo
Inicialmente un aldehdo se combina con un compuesto 1,3 - dicarbonlico, segn la
reaccin de Knovenagel y el compuesto , - insaturado resultante luego sufre una
adicin de Michael con el enolato de otra molcula 1,3-dicarbonilo. El medio bsico para
todo esto lo proporciona el mismo amonaco o amina.

El Nifedipino es un frmaco denominado antagonista del calcio, por lo cual reduce la

entrada de calcio en las clulas del miocardio y vasos sanguneos. Produce vaso
dilatacin arterial a nivel perifrico y aumenta el flujo sanguneo coronario y la oxigenacin
del miocardio.
La simetra de los sustituyentes sobre el anillo dihidropiridnico, orienta la sntesis hacia la
utilizacin en exceso del compuesto 1,3 dicarbonlico, aspecto que se puede observar
luego de la primera desconexin de los enlaces C N, lo que al mismo tiempo permite
visualizar la estructura del benzaldehdo, con un grupo NO2, en la posicin orto.

Sntesis del Nifedipino:

El material de partida es el tolueno, que luego de nitrarse y separar el ismero ortonitrotolueno, permite halogenar el grupo metilo y luego transformarlo en aldehdo, para
hacerlo reaccionar con el cetoster segn Knoevenagel. Al compuesto , -insaturado
CO formado se adiciona el enolato del cetoster, para formar el 1,5-diCO que se cicla con
el amonaco.

Usando exceso del aldehdo (piridinas asimtricas)

El aldehdo se combina de acuerdo a la reaccin de Knovenagel con el 1,3 dicarbonilo,
para producir el ster a,b insaturado que luego se combina con el enolato del aldehdo
por la reaccin de adicin de Michael. El ltimo paso es una oxidacin de la dihidropiridina
formada.

La CLEVIDIPINA es un bloqueador de los canales de calcio de accin ultra rpida que se

est desarrollando para el control endovenoso inmediato de la hipertensin arterial.

Anlisis retrosinttico:

Las reacciones de la sntesis, como se ve, resultan ser recurrentes, establecido el modelo
de desconexin.

Sntesis de piridinas por reacciones de ciclacin.

1,5 Dinuclefilo como sustrato y un nuclefilo nitrogenado (amonaco)
Condensacin de un compuesto 1,5-Dicarbonlico con amonaco (o aminas). Esto
corresponde, a la siguiente desconexin:

Mecanismo de la reaccin:

Condensacin de un compuesto 1,5 dicarbonlico con hidroxilamina. Se puede evitar el

paso de la oxidacin final si se utiliza como nuclefilo una hidroxilamina; as, por prdida
de agua se obtiene la piridina.

1,3Dielectrfilo como sustrato y 1,3Dinuclefilo como reactivo. Aqu se puede contar

con un conjunto de sustratos dielectrfilos y varios dinuclefilos, que pueden viabilizar la
formacin de una piridina multisustituda y que responde a la siguiente secuencia de
desconexin:

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A modo de ejemplo, se vern algunas alternativas de un conjunto de combinaciones para

formar derivados de piridinas.
1,3-dicarbonilo con 3-aminoenona ( 3-aminoacrilato).

Beta-cetonitrilo con enamina (3 - aminoenona o 3-aminoacrilato

Se considera a esta sntesis como la ms verstil, porque permite el acceso a piridinas no

simtricas a partir de precursores relativamente sencillos.

1,3-dicarbonilo con cianoacetamida (o su equivalente). Con la cianoacetamida,

normalmente se obtienen 3-ciano-2-piridonas, reaccin que es conocida como la sntesis
Guareschi.
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Beta-cetonitrilo con enamina (3 - aminoenona o 3-aminoacrilato)

Sntesis de piridinas de Bohlmann Rahtz.

Esta sntesis responde al siguiente esquema, donde EWG, es un grupo atractor de
electrones como CHO, -COR, -COOR, etc.

Las altas temperaturas en el paso de la deshidratacin se pueden evitar mediante la

realizacin de la condensacin en condiciones cidas y utilizando una resina como la
amberlita 15.

Sntesis de piridinas por Cicloadiciones

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De igual manera, las reacciones de cicloadicin de Diels Alder, entre derivados del 1,3oxazol como dienos y diversos dienfilos, pueden obtenerse aductos intermedios que
luego de eliminar el oxgeno puente formado por simple calentamiento, permiten arribar a
compuestos piridnicos con sustituyentes difciles de conseguir por otras vas, como
puede verse en los siguientes ejemplos:

Los azadienos, tambin permiten formar heterociclos piridnicos, para lo cual se deber
seleccionar un dienfilo adecuado:

Proponer unos anlisis retrosinttico para los siguientes derivados de piridina

1.-Rosoxacin

4.-Etoricoxib

2.-Amrinona:

3.-Piridoxina.

5.-Nevirapina

6.-Benedipino (Benidipine)

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SOLUCIONES:
1. Rosoxacin. Es un antibitico quinolnico de primera generacin, conocido tambin
como acrosoxacin, o segn su nombre comercial: Eradacil. Es utilizado para el
tratamiento de infecciones del tracto urinario y otras enfermedades de transmisin sexual.

2. Amrinona. Es un agente inotrpico cardaco positivo, que a la vez presenta actividad

vasodilatadora. Su estructura y modo de accin la diferencian de los glucsidos digitlicos
y de las catecolaminas. Su sntesis puede responder al siguiente anlisis retrosinttico:

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3. Piridoxina. La Piridoxina o Vitamina B6, participa en diferentes procesos del organismo,

favoreciendo la digestin y el fraccionamiento de las protenas y aminocidos, y en menor
medida de lpidos e hidratos de carbono. Tambin participa en la sntesis de cidos
nucleicos y en la produccin de glbulos rojos sanguneos. Su sntesis puede encarase
segn el siguiente anlisis retrosinttico:

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4. Etoricoxib. Comercializada como ARCOXIA(etoricoxib). Es un miembro de una clase

de medicaciones para la artritis/analgesia, denominada Coxibs. ARCOXIA es un inhibidor
altamente selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2).

5. Nevirapina. Comercializada con el nombre de Viramune es un inhibidor de la

transcriptasa reversa no anlogo de los nuclesidos, empleado en el tratamiento de la
infeccin por VIH tipo 1 y del SIDA. Se recomienda su uso, siempre en combinacin con
otros retrovirales.

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6.
Benidipino (Benidipine DCI). Es tambin conocido como Benidipinum o clorhidrato
de benidipine, es un bloqueante de los canales de calcio, pertenece a la familia de los
compuestos dihidropiridnicos muy tiles para el tratamiento de la hipertensin.

BIBLIOGRAFA.
1. ACHESON R.M. Qumica Heterocclica. Publicaciones Cultural S.A. Mxico, 1976.
2. CASON J. Qumica Orgnica MOderna. URMO S.A. De Ediciones., Espaa,1975
3. EICHER et. al. The Chemistry of Heyerocycles.

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