SEMINARSKI RAD

PREDMET:PATOFIZIOLOGIJA
TEMA: PATOLOKI ZNAAJ PROSTAGLANDINA I LEUKOTRIENA

Bijeljina, 2010.
0

Sadraj
UVOD.......................................................................................................................... 2
Medijatori akutnog zapaljenja..................................................................................... 3
Metaboliti arahidonske kiseline.................................................................................. 3
Arahidonska kiselina................................................................................................ 3
Eikozanoidi.............................................................................................................. 4
Ciklooksigenazni put metabolizma arahidonske kiseline............................................5
Fizioloka dejstva ciklooksigenaznih produkata.......................................................5
Prostaglandini.......................................................................................................... 6
Prostaglandin F2a................................................................................................. 7
Prostaglandini serije E.......................................................................................... 7
Prostaglandin I2................................................................................................... 8
Inhibitori ciklooksigenaze........................................................................................ 9
Lipooksigenazni putevi metabolizma arahidonske kiseline......................................10
Sinteza LT........................................................................................................... 14
Leukotrijeni............................................................................................................ 15
Inhibitori lipooksigenaza........................................................................................... 16
Redoks inhibitori.................................................................................................... 16
FLAP inhibitori....................................................................................................... 17
Inhibitori leukotrienskih receptora.........................................................................17
Inhibitori PLA2....................................................................................................... 17
ZAKLJUAK............................................................................................................... 18
LITERATURA.............................................................................................................. 19

UVOD

Zapaljenje ili inflamacija perdstavlja nespecifinu odbrambenu reakciju, koja nastaje kao
odgovor organizma na oteenje (ili smrt) elija. Razvija se u vaskularizovanom tkivu oko
mjesta tkivnog oteenja, a obuhvata niz biohemijskih i celularnih promjena iji je cilj da se
lokalizuje tetno dejstvo uzronika, razgradi oteeno tkivo i ubrza proces reparacije i
ozdravljenja.
Zapaljenja karatkeriu: vaskularne promjene (promjene u mikrocirkulaciji u podruju
zapaljenja), stvaranje otoka (izlazak krvne plazme iz mikrocirkulacije u perivaskularno tkivo),
formiranje celularnog eksudata (akumulacija inflamatornih elija), ubrzani metaboliki procesi u
podruju zapaljenja i poremeaj funkcije tkiva/organa koji je zahvaen zapaljenjem.
Vaskularne promjene u podruju zapaljenja obuhvataju: promjene u dijametru krvnih sudova i
toku krvi i poveanje vaskularne propustljivosti (koje omoguava izlazak plazme iz
mikrocirkulacije i formiranje inflamatornog eksudata).
Poveanje vaskularne propustljivosti u akutnom zapaljenju moe nastati: usled oteenja
endotelnih elije (dejstvom patogenog agensa, direktno ili indirektno) ili usled stimulacije
endotelnih elije medijatorima zapaljenja.
Efekat madijatora zapaljenja na vaskularnu propustljivost najvie je izraen na venulama (vie
nego na kapilarima) zato to endotel venula ima veu gustinu receptora za medijatore zapaljenja
(kao to u hitaminski receptori tipa I). Kontrakcije endotelnih elija izazivaju i endotelin I,
angiotenzin II, tromboksan A2 (TXA2), i prostaglandin H2 (PGH2), dok dejstvo drugih medijatora,
kao to su prostaciklini uzrokuje relaksaciju endotelnih elija.

Medijatori akutnog zapaljenja

Vaskularne promjene u akutnom zapaljenju veoma su sline, bez obzira na etioloki faktor koji je
izazvao nastanak zapaljenja, zato to etioloki faktor ne izaziva vaskularne promjene direktno,
ve preko medijatora (posrednika). Medijatori se oslobaaju iz oteenih elija, iz bjelanevina
plazme ili iz inflamatornih elija (prisutnih u formiranom eksudatu ).

U patogenezi zapaljenskih rekacija vanu ulogu ima vei broj medijatora:

-vazoaktivni amini (istamin i serotonin)
-fragmenti proteinskih sistema plazme
-metaboliti arahidonske kiseline (prostaglandini, tromboksani, leukotrijeni i lipoksini)
-faktor aktivacije trombocita
-citokini (posebno IL-1 i TNF) i hemokini
-azotni okid
-neuropeptidi (supstanca P i neurokinin A) i
-adrenalin i noradrenalin.

Metaboliti arahidonske kiseline

U vane medijatore zapaljenske reakcije ubrajaju se i metaboliti arahidonske kiseline koji se jo
nazivaju i eikosanoidi.
Arahidonska kiselina nastaje iz fosfolipida elijske membrane, pod uticajem fosfolipaza,
koje aktiviraju ili sami uzronici povreda ili drugi medijatori koje oni oslobaaju. Arahidonska
kiselina se dalje metabolie ili ciklooksigenaznim, kada nastaju PG, od kojih su za razvoj
zapaljenja najznaajniji PGE1 i PGE2 (djeluju vazodilatatorno i poveavaju vaskularnu
propustljivost, uestvuju u nastanku bola), prostaciklinin ( djeluje vazokonstriktorno i poveava
agregaciju trombocita), ili lipooksigenaznim putem, kada nastaju leukotrijeni (LT). LTB 4 djeluje
hemotaksijski, LTC4 vazokonstriktorno, LTD4 bronhokonstriktorno, a LTE4 poveava vaskularnu
propustljivost. Danas se zna da aspririn i mnogi nesteroidni antiinflamatroni lijekovi
(indometacin) djeluju antiinflamatorno tako to inhibiraju metabolizam arahidonske kiseline
ciklo-oksigenaznim putem. Antiinflamatorno dejstvo glukokortikoida se zasniva na inhibiciji
stvaranja arahidonske kiseline.
3

Eikozanoidi

Eikozanoidi, proizvodi ciklooksigenaznog i lipooksigenaznog puta metabolizma arahidonske

kiseline, obuhvataju etiri klase jedinjenja: prostaglandine (PG), tromboksane (TX), leukotriene
(LT) i lipoksine (LX) . Oni su farmakoloki i fizioloki medijatori zapaljenskih reakcija i drugih
patolokih procesa i predstavljaju jedne od najvanijih medijatora zapaljenskih reakcija i drugih
patolokih procesa u ljudskom organizmu.
Sintetiu se dejstvom enzima koji su uskladiteni u masnim tijelima to je veoma vano, jer se
tokom njihove sinteze ne oteuju druge membrane u eliji.
Iako se smatra da je COX-1 konsitutivni enzim, budui da uestvuje u normalnoj homeostazi
elije, literaturni navodi ukazuju na poveanu ekspresiju COX-1 u elijama epitelnog kancera
ovarijuma, kolona, plua i prostate, a da selektivni inhibitori ovog enzima mogu uticati na
smanjenje rasta i proliferacije, kao i na apoptozu elija tumora. Takoe, smatra se da 12-LOX
utie na proliferaciju tumorskih elija, kao i na njihov rast, jer je utvrena znatno vea
koncentracija 12-LOX u malignim nego u benignim elijama tumora prostate, pankreasa, dojki i
plua.
Eikozanoidi ispoljavaju svoj efekat na eliju posredstvom G-proteinskih receptora. Razliiti Gproteini, aktivirani interakcijom sa odgovarajuim receptor-ligand (eikozanoid) kompleksom,
utiu na koncentraciju sekundarnih messenger sistema (ciklini AMP, inozitoltrisfosfat (IP 3),
inozitoltetrafosfat (IP4), diacilglicerol (DAG) ili Ca2+ ili intracelularnih jona K+ ili najvjervatnije
Na+ i H+ tako to stimuliu ili inhibiraju adenilat ciklazu, aktiviraju fosfolipazu C, otvaraju i
zatvaraju Ca2+ i K+ kanale, ili utiu na Na+/H+ izmjenu. Mnotvo biolokih efekata koje
ispoljavaju eikozanoidi posledica je postojanja razliitih receptora specifinih za odreeni
eikozanoid, a koji se mogu kuplovati samo sa odreenim G proteinom, odgovornim za
odgovarajuu bioloku aktivnost.
Kako se arahidonska kiselina najee nalazi u esterifikovanom obliku , ugraena u fosfolipide
elijeske membrane, sintezi eikosanoida prethodi njeno oslobaanje iz ovih estara. Uopteno,
veliki broj fizikih , hemijskih i hormonskih stimulusa, razliitih kod razliitih tipova elija,
moe da pokrene oslobaanje arahidonske kiseline direktno ili indirektno aktivirajui jednu od
specifinih fosfolipaza (acil-hidrolaza).

U sintezu metabolita arahidonske kiseline ukljuene su dvije glavne grupe enzima:

ciklooksigenaza (sintetiu prostaglandine i tromboksane ) i lopooksigenaze (sintetiu leukotrijene
i lipoksine).

Ciklooksigenazni put metabolizma arahidonske kiseline

Sinteza prostanoida (PG i TX) iz arahidonske kiseline zapoinju adicijom dva molekula
kiseonika na arahidonsku kiselinu, a aktalizovana je prostaglandin H sintezom (PGHS ili
ciklooksigenaza , COX), bifunkcionalnim enzimom kjoi ispoljava aktivnost ciklooksigenaze i
peroksidaze.

Fizioloka dejstva ciklooksigenaznih produkata

Ime prostaglandin je izvedeno iz imena lijezde prostate. Kada je prostaglandin prvi put izoliran
iz sjemene tenosti 1935. godine od strane vedskog fiziologa Ulf von Eulera. a u isto vrijeme i
od strane M.W. Goldblatta, vjerovalo se da je prostagladin sastavni dio izluevina prostate.
Kasnije se pokazalo da mnoga druga tkiva izluuju prostaglandine za razliite funkcije. Prva
totalna sinteza prostaglandina F2 i prostaglandina E2 izvedena je1969 godine od strane E.J.
Coreyja.
Godine 1971, utvreno je da lijekovi poput aspirina mogu inhibirati sintezu prostaglandina.
Biohemiari Sune K. Bergstrm, Bengt I. Samuelsson i John R. Vane su 1982 godine zajedniki
dobili Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu za svoja istraivanja o prostaglandinima.
Do danas je poznato oko 30 razliitih vrsta prostaglandina podijeljenih u tri serije, ovisno o
masnoj kiselini iz koje su nastali:
Serija 1 prostaglandina (PG1), koja nastaje iz dihomo gama linolenske masne kiseline (DGLA
[20:3] - iz skupine omega-6 masnih kiselina).
Serija 2 prostaglandina (PG2), koja nastaje iz arahidonske masne kiseline (AA [20-4] - iz
skupine omega-6 masnih kiselina).
Serija 3 prostaglandina (PG3), koja nastaje iz eikozapentaenske masne kiseline (EPA [20:5] - iz
skupine omega-3 masnih kiselina).
Izuzetno snana djelovanja prostaglandina su ona iz serije 1 i 2. Prostaglandini serije 1 nazvani
su zatitnicima (ili dobrim eikozanoidima). Oni spreavaju nakupljanje (agregatiranje)
krvnih ploica, snizuju krvni pritisak, spreavaju razvoj osteoartritisa, smanjuju bol i upalne
procese, poboljavaju izluivanje natrija putem bubrega, poveavaju otpornost organizma protiv
bolesti, smanjuju izluivanje arahidonske masne kiseline (AA) iz elijske membrana, gdje je ona
uskladitena i tako spreavaju njeno pretvaranje u prostaglandine serije 2, nazvanih tetnim
eikozanonidima.
5

Prostaglandini su najprije pokazani u sjemenoj tenosti. Poznata je njihova transmiterka

uloga u nervnom sistemu, a u znaajnoj koncentraciji nalaze se i u trombocitima.

Sintetiu se iz arahidonske kiseline, aktivnou enzima ciklooksigenaze, pri emu nastaje vei
roj prostaglandina: PGE2, PGD2, PGF2a, PGI2 (prostaciklin) i TXA2 (tromboksan) koji ispoljava
lokalno dejstvo (zbog ega se nazivaju i lokalnim hormonima ili humoralnim medijatorima).
Neki od tih medijatora imaju potpuno suprotno dejstvo : TVA2 izaziva agregaciju trombocita i
vazokonstrikciju, a prostaciklin inhibie agregaciju trombocita i izaziva vazodilataciju.
Neravnotea u sintezi tromboksana i prostaciklina (engl.tromboxane-prostacyclin inbalance)
moe prouzrokovati nastanak tromba (u ranoj fazi tromboze cerebralnih ili koronarnih krvnih
sudova, usled predominantne sinteze tromboksana ) ili poremeaj hoemostaze (kod
predominantne sinteze prostaciklina).

Prostaglandini imaju znaajnu ulogu u drugoj ili poznoj fazi akutnog zapaljenja (zato to je za
njihovu sintezu neophodno vrijeme, za razliku od preformiranih medijatora histamina i
serotonina) i u kasnoj fazi I tipa preosjetljivosti. Pored toga , prostaglandini su ukljueni u
patogenezu groznice i bola ( posebno PGE2).

Zbog mogunosti terapijske primjene, kliniki najvaniji ciklooksigenazni produkti su primarni

prostaglandini serije E i F, prostaciklin (PGI2) i tromboksan (TXA2). Najjai efekat ispoljavaju na
glatke miie disajnih puteva, gastrointestinalnog i reproduktivnog sistema, kao i na vaskularnu
muskulaturu. Ostale ciljane elije su trombociti i monociti, zatim neuroni CNS, ANS i senzorni
nervni zavreci.

Prostaglandin F2a (PFG2a) i njegovi 9-a, 11-b i 11-epi izomeri nastaju redukcijom
endoperoksida PGH2 ili PGD2. PGF2a je potentni vazokonstriktor plunih arterija i vena. Uticaj
na vaskularni tonus i drugu glatku muskulaturu je razliit zavisno od regiona. Metaboliti PGF2a
mogu biti takoe vazokonstriktori i inhibitori agregacije trombocita.

Prostaglandini serije E (PGE1 i PGE2) imaju iroki spektar fiziolokog dejstva. PGE 2 je
moan, ali ne i univerzalan vazodilatator, uglavnom regiona mikrocirkulacije (arteriola,
prekapilarnih sfinktera i postkapilarnih venula). Relaksira trahealnu i bronhijalnu muskulaturu.
PGE2 izaziva kontrakciju viscelarne longitudinalne muskulature (urogenitalne i
gastrointerstinalne) uz istovremenu relaksaciju cirkularnih miia (sfinktera i cerviksa uteri). Ima
znaaja u fiziologiji reprodukcije, nalazi se u sjemenoj tenosti i pomae kretanje i nidaciju
oploenog jaja. Visoke koncentracije pred kraj trudnoe znaajne su za odravanje uterusnih
kontrakcija zajedno sa oksitocinom.

I PGE2 i PGF 2 mogu se koristiti za izvazivanje i stimulaciju poroaja, naroito kod onih ena
gdje je vano izbjei antidiuretski efekat oksitocina. PGE 2 ima i natriuretski efekat. Zbog
snanog djelovanja u smislu izazivanja uterusnih kontrakcija tokom itave trudnoe, uz
istovremeno smekavanje cerviksa, sintetski PGE2 preparat (dinoprostone) se koristi za
izazivanje abortusa u drugom trimestru trudnoe.

Slino dejstvo ima i PGF 2 , a lokalni nain djelovanja (vaginalete ili intrauterina instilacija)
smanjuje neeljene, sistemske efekte na gastrointestinalni, respiratorni i kardiovaskularni sistem.
U veini tkiva, odnosno elija PGE2 ispoljava svoje dejstvo vezujui se za specifine receptore
koji u spoju sa G-proteinom aktiviraju celularni signalni sistem adenilat ciklazu, koja dovodi do
porasta koncentracije intracelularnog cAMP to za posledicu ima relaksirajui efekat.
PGE2 vri i inhibiciju agregacije trombocita. Prisutan je u veoj koncentraciji u monocitima, a u
manjoj mjeri i u neutrofilima.

Na zrele oblike leukocita PGE2 djeluje preteno inhibitorno: inhibira proliferaciju T i B

limfocita, hemotaks, agregaciju i oksidacioni metabolizam u leukocitima. Takoe, smanjuje i
citotoksinosti NK elija i inhibira oslobaanje limfokina iz senzibilisanih T-limfocita.

Prostaglandin I2 (prostaciklin, PGI2) je glavni produkt arahidonske kiseline u endotelnim

elijama i glatkim miiima krvnih sudova. PGI2 je snaan vazodilatatorni prostaglandin,
fizioloki agonist TXA2 koji smanjuje periferni, pulmonalni i koronarni otpor.

Intravenska, kontinuirana infuzija komercijalnog preparata prostaciklina (epoprostenol) je

povoljni tretman pulmonalne hipertenzije. PGI2 je i najsnaniji poznati endogeni inhibitor
aktivacije i agregacije trombocita. Na celularnom nivou prostaciklin djeluje preko specifinih
receptora, aktivira adenilat ciklazu i poveava intracelularnu koncentraciju cAMP u endotelnim
elijama (autokrino). Time indukuje oslobaanje tkivnog aktivatora plazminogena i utie na
odravanje homeostaze.

Utvreno je da u krvi zdravih osoba postoji relativno konstantan odnos koncentracije

prostaciklina i tromboksana , PGI2: TXA2=2,5:1. Poremeaj ovog odnosa igra vanu ulogu u
patogenezi tromboembolijskih i isheminih kardiovaskularnih i cerebrovasularnih oboljenja.
Ispitivanja na humanim fibroblastima pokazala su da se sa starenjem smanjuje stvaranje PGI2,
dok se sinteza PGE2, PGF2 i TXA2 relativno poveava.
Biosinteza tromboksana i prostaciklina, u fiziolokim uslovima je vrlo izbalansirana, tako da je
ravnotea u ovom dijelu eikosanoidnog sistema od velike vanosti za homeostazu periferne
cirkulacije i kardiopulmonalnog sistema.

Inhibitori ciklooksigenaze

Dvije najvee grupe antiinflamatornih inhibitora obuhvataju glikokortikoide, klasu steroidnih

jedinjenja i nesteroidne antiinflamatrone lijekove (NSAIL).
Glikokortikoidi se koriste za supresiju razliitih alergijskih, inflamatornih i autoimunih
poremeaja. U pogledu antiinflamatornog dejstva, oni spreavaju razliite leukocitne procese
(epitelnu adheziju, migraciju, fagocitozu i sl), kao i sintezu glavnih produkata inflamacije,
prostaglandina i leukotriena, odnosno inhibiraju dejstvo cikloolsigenaze.
Takoe, glikokortikoidi imaju izuzetno vanu terapijsku primjenu u lijeenju astme i kao
imunosupresivi pri transplataciji organa.
Meutim, veina glikokortikoida koji se primjenjuju nisu selektivni, tako da duom upotrebom
mogu da izazovu niz neeljenih anabolikih procesa.
Sa druge strane, NSAIL mogu da ispoljavaju tri glavne vrste efekata:antiinflamatorne
(modifikacija inflamatorne reakcije), analgetike (ublaavanje izvijesnih vrsta bolova) i
antipiretike efekte (snienje poviene tjelesne temperature).
Poznato je da je antiinflamatorno dejstvo NSAIL uglavnom u vezi sa inhibicijom COX- 2, dok
su njihovi neeljeni efekti, a posebno oni koji se odnose na gastrointestinalni trakt, velikim
dijelom posljedica inhibicije COX-1.
Veina tradicionalnih NSAIL koji se danas primjenjuju inhibiraju oba COY izoenzima, iako se
meusobno razlikuju prema stepenu njihove inhibicije.

Lipooksigenazni putevi metabolizma arahidonske kiseline

Konverzacija arahidonske kiseline do leukotriena i lipoksina serije 4 (HETEhidroksieikozatetraenoat, HPETE-hidroperoksieikozatetraenoat, LOX-lipooksigenaza, LTleukotrien; 1- peroksidaza, 2- leukotrien A4 epoksid hiddrolaza, 3- glutation S-transferaza, 4- glutamiltranspeptidaza, 5-cisteinil-glicin dipeptidaza)

10

Lipooksigenazni put metabolizma arahidonske kiseline dovodi do biosinteze velikog broja

produkata koji su odgovorni za nastajanje mnogih alergijskih reakcija, autoimunih oboljenja i
inflamacija. Postoji vie lipooksigenaza koje uestvuju u metabolizmu arahidonske kiseline, od
kojih svaka nosi naziv n-lipooksigenaza, gdje n predstavlja broj C atoma koji se oksiduje tj.na
koji e se adirati molekul kiseonika. Svaka od lipooksigenaza je prvi enzim u metabolikom putu
arahidonske kiseline koji kao krajnji proizvod ima razliite eikozanoide. Lipooksigenaze koje su
najee tema naunih ispitivanja su 5-,12- i 15- lipooksigenaza.

5-Lipooksigenaza (5-LOX) je glavni enzim u biosintezi leukotriena (LT) i igra vanu

ulogu u patofiziologiji nastajanja alergija i inflamacije. 5- LOX je metaloenzim koji u katvinom
centru ima jon gvoa. U aktivnom stanju enzima jon gvoa se nalazi u obliku Fe3+, a u
neaktvinom stanju u obliku Fe2+. Jon gvoa je koordinovan sa etiri histidinska ostatka.

3D struktura 5-LOX

Dokazano je da su Ca2+ joni kao i ATP neophodni za aktvaciju 5-LOX a da se sinteza leukotriena
odvija u citoplazmi, tanije na jedrovoj membrani. Nakon fosforilacije ostatka Ser 271
katalizovane kinazom dolazi do translokacije 5-LOX sa periferije citoplazme do jedrove
membrane. Da bi dolo do poetka sinteze leukotriena neophodna je arahidonska kiselina koja se
oslobaa iz elijeske membrane i transportuje do jedrove membrane pomou fosfolipaze A2.
Arahidonska kiselina se pomou FLAP-a dovodi do 5-LOX, nakon ega do prve reakcije sinteze
LT uz pomo 5-LOX.

5-LOX katalizuje dvije reakcije i to nastanak 5- hidroperoksieikosatetraen-kiseline (5-HPETE) i

nastanak leukotriena A4 (LTA4).

11

Reakcija transformacije arahidonske kiseline do 5- HPETE

Prva faza reakcije nastajanja 5-HPETE je 5-LOX stereospecifina oksidacija araidonske kiseline.
Do reakcije dolazi tako to enzim prvo apstrahuje pro-S vodonikov atom sa C 7 atoma
arahidonske kiseline, pri emu dolazi do redukcije Fe3+ u Fe2+ , a zatim vri adiciju O2 molekula
na C5 poloaj, pri emu nastaje 5-HPETE.
Nakon nastajanja 5-HPETE reakcija moe da se nastavi u smijeru biosinteze 5hidroksieikosatetraen kiseline (5-HETE).
Ova reakcija 5-LOX se esto, iako netano , navodi i kao reakcija LTA4 sintetaze. Reakcija
poinje antrafacijalnim nukleofilnim napadom na C10 atom 5-HPETE, pri emu dolazi do
uklanjanja pro R vodonika. Potom dolazi do kaskadnog premjetanja dvostruke veze i do
formiranja 5,6-epoksida. Na kraju se oslobaa molekul vode i nastaje izuzetno nestabilan LTA4.
LTA4 moe dalje da se transformie na tri naina i to neenzimskom hidrolizom , kao i reakcijom
LTC4 sintetaze.
Neenzinskom hidrolizom nastaje nekoliko bioneaktvinih produkata, kao to su 5,12 i 5,6
dihidroksieikosatetraen-kiselina (5,12- 5,6- di HETE))

Enzimskom hidrolizom sa LTA4 hidrolazom nastaje bioloki aktivan leukotrien B4 (LTB4). Ovaj
enzim katalizuje stereohemijsku adiciju molekula vode na LTA4. Kljunu ulogu u aktivnosti ovog
enzima igra jon Zn2+. LTA4 hidrolaza je jedini enzim sintetskog puta leukotriena koji se ne nalazi
na jedrovoj membrani.

12

Reakcijom LTC4 sinteze nastaju bioloki ektivni leukotrieni C4, E4 i D4 (LTC4. LTE4 i LTD4). Ovi
leukotrieni se nazivaju cistenil-leukotrieni ili peptidoleukotrieni, jer u svojoj strukturi sadre
molekul cistina. LTC4 sintetaza koja se, kao i veina enzima koji uestvuju u sintezi leukotriena,
nalazi na jedarnoj membrani, omoguuje adiciju molekula glutationa na C 6 atom LTA4 pri emu
nastaje LTC4.

Mehanizam nastajanja LTC4 uz pomo enzima LTC4-sintetaze

LTD4 nastaje iz LTC4 u reakciji katalizovanoj enzimom -glutamili transpeptidaza, gdje je adicija
molekula vode na LTC4 praena otputanjem -glutamata. LTE4 nastaje otputanjem molekula
glicina iz LTD4 pod dejstvom cistenil-glicin-dipeptidaze. LT se sintetiu u mnogim elijama a
najvie u leukocitima.

13

Sinteza leukotriena i ekspresija receptora u razliitim tipovima elija

Sinteza LT je veoma specifina jer se vri po principu transcelularne biosinteze.

Transcelularna biosinteza je kooperativan proces meu razliitim vrstama elija, pri kom se
sinteza odreenog molekula vri u razliitim vrstama elija. Do trancelularne biosinteze dolazi
jer nemaju sve elije svaki enzim koji je potreban za sintezu odreenog molekula. Zbog toga u
toku biosinteze produkti metabolizma migriraju iz jedne vrste elija u drugu, u zavisnosti od
enzima potrebnog za sledei korak metabolizma. Dobar primjer za to je sinteza LTC 4 koja
zapoinje stimulacijom neutrofila.
Neutrofili, u ovom sluaju elije donori, posjeduju 5- LOX i FLAP i metaboliu arahidonsku
kiselinu do LTA4. Nakon toga epitelne elije, u ovom sluaju akceptorske elije, koje nemaju 5LOX primaju LTA4 od meutrofila i u njima se nastavlja metabolizam arahidonsek kiseline do
LTC4. Iako neutrofili nemaju LTC4- sintetazu, a endotelne elije 5- LOX i FLAP, metabolizam
arahidonske kiseline je ipak mogu uz pomo fenomena transcelularne biosinteze.

Leukotrijeni

14

Leukotrijeni se sintetiu iz arahidonske kiseline dejstvom enzima iz grupe lipooksigenaza (koje

su lokalizovane u neutrofilnim leukocitima i drugim inflamatornim elijama). . LT su bioloki
aktivni molekuli i igraju vanu ulogu u raznim imunolokim poremeajima i inflamatornim
procesima. Kao rezultat njihovog djelovanja dolazi do nastanka mnogih bolesti od koji su danas
najprisutnije razne alergije i astma. Zbog tih osobina veoma su intezivna ispitivanja njihovog
metabolizma u cilju pronalaenja to potentnijih inhibitora njihove sinteze i korienje istih u
terapijske svrhe.
Aktivacija neutrofilnih leukocita praena je translokacijom enzima 5- lipooksigenaze do jedarne
membrane, na kojoj je lokalizovan regulatorni protein, pri emu se formira aktivan anzimski
kompleks.
Leukotrieni na elije djeluju preko membranskih receptora koji pripadaju klasi rodopsinskih
receptora . LT receptori se nalaze na membranama raznih elija koje uestvuju u imunolokom
odgovoru organizma, kao i u elijama koje imaju strukturnu ulogu. Aktivirani receptori djeluju
preko G-proteina koji pokreu razne reakcije u eliji, kao to su poveanje intracelkularnog Ca 2+
i smanjenje intracelularnog cAMP.

Ovi signali u eliji izazivaju aktivaciju raznih kinaza koje indukuju aktivaciju raznih elijskih
odgovora od poveane mobilnosti elije do aktivacije na nivou transkripcije. Leukotrieni
izazivaju razliite reakcije organizma, pa tako LTB 4 utie na hemotakciju i agregaciju leukocita,
permeabilnost krvnih sudova, proliferaciju T-elija, sekrecija interleukina 1i 2; LTC 4 i LTD4
izazivaju anafilaksiju, vazodilataciju, utiu na permeabilnost krvnih sudova, bronhokonstrikciju,
a LTE4 utie na vazodilataciju, anafilaksiju i bronhokonstrikciju.
Neke bolesti kod kojih je sinteza LT mnogostruko poveana su: bolesti disajnih organa (astma,
alergijski rinitis, bronhitis, bronhopulmonarna displazija, cistina fibroza, adultni respiratorni
distres sindrom (ARDS)) , imunoloki poremeaji (artritis, glomerularni nefritis, giht, psorijaza,
reumatoidni artritis, pri transplataciji, razni sistemski imunoloki poremeaji kao npr.lupus),
kardiovaskularn aoboljenja (arteroskleroza, aneurizma aorte), tumori (leukemija, limfomi i
tumori raznih organa).

Inhibitori lipooksigenaza
15

Inhibitori sinteze leukotriena najveu primjenu pronalaze u terapiji lijeenja astme i alergija. U
zavisnosti na kom mjestu inhibiraju metabolizam nastanka LT, njihova podjela se moe izvriti
na etiri glavne vrste inhibitora:
1.inhibitori enzima 5-LOX (redoks inhibitori, inhibitori sa helatirajuim efektorm na jon Fe3+ u
aktivnom centru enzima i kompetitivni reverzibilni ne-redoks inhibitori)
2.FLAP inhibitori
3. inhibitori LT receptora
4.inhibitori PLA2

Redoks inhibitori

Mehanizam djelovanja redoks inhibitora zasniva se na redukciji Fe 3+jona u aktivnom centru 5LOX. Jo uvijek nije odreeno idealno rjeenje koji bi inhibitor iz ove grupe mogao da se koristi
u terapijske svrhe. Najpotentniji inhibitor ove vrste su molekuli iz grupe N-hidroksi uree.
Ova vrsta inhibitora je nala primjenu u terapijske svrhe, i lijekovi protiv astme i alergija
pripadaju upravo ovo grupiPrvi razlog je da veina pokazje toksini efekat u klinikim
ispitivanjima. Toksinost se zasniva uglavnom na produkciji methemoglobina, u kom je jon
gvoa u obliku Fe3+, ili na pehatotoksinom efektu. Drugi razlog je da je apsorpcija ovih
molekula u organizmu veoma slaba. Inhibitori iz ove grupe su mali lipofilni molekuli sa jednim
ili vie aromatinih prstenova.
Jedan od redoks inhibitora koji se primjenjuje u terapijske svrhe, ali samo lokalno, je lonapanel.
Ovaj lijek se koristi u terapiji psorijaze i artritisa.
Kompetitivni reverzibilni ne-redoks inhibitori se ne primjenjuju u terapijske svrhe jer do sada ni
jedan inhibitor nije ispoljio bolju aktivnosti od na primjer zileutona.

FLAP inhibitori

Flap inhibitori se vezuju za FlAP i time onemoguuju vezivanje arahidonske kisline. Bez
interakcije FLAP-a i arahidonske kiseline dalje reakcije sinteze LT nisu mogue. Najupotentniji
inhibitor iz ove grupe je MK-886, ali jo uvijek se ne koristi u terapijske svrhe.
16

Inhibitori leukotrienskih receptora

Inhibitori leukotrienskih receptora su nali veliku terapijsku primjenu. Oni se vezuju za LT

receptore onemoguujui djelovanje leukotriena i reakcija organizma koju izazivaju LT izostaje.
Zbog toga se ovi inhibitori intenzivno koriste u terapiji astme, a najpotetnij su: zafirlukast,
montelukast i pranlukast.
Iako su do sada najbolje proueni inhibitori puta sinteze leukotriena, poslednjih goidna, kako se
poveavaju saznanja o biolokim dejstvu lipoksina, 12-HETE, hipoksilina i trioksilina, inhibitori
12-LOX i 15- LOX postaju sve zanimljiviji. Tako na primjer, od kada je poznato da je 12-LOX
vaan faktor u rastu i razvoju tumora, sve se vie trudi bajkalein, eskuletin, gosipin, kvercetin.

Inhibitori PLA2

Grupa inhibitora PLA2 spada u

eiukosanoida uopte. Glikokortikoidi
metabolizam arahidonske kiseline,
oslobaanje arahidonske kiseline iz
izostaje.

grupu steroidnih antiinflamatornih inhibitora sinzete

koji se koriste kao antiinflamatorni agensi a odnose se na
inhibiraju djelovanje PLA 2 i samim tim spreavaju
elijekse membrane zbog koga sinteze svih eikosanoida

Mehanizam djelovanja glikokortikoida je isti kao i kod ostalih steroidnih hormona, a

podrazumjeva djelovanje preko receptora koji se nalaze u jedru u z pomo kojih se ostvaruje
regulacija na nivou transkripcije. Aktivan receptor se vezuje za odreeni domen DNA u jedru i
aktivira transkripciju gena proteina lipokortina-1 koji zatim inhibira PLA2. Glikokortikoidi kjoi
se najee primjenjivati u antiinflamatornoj terapiji su: deksametazon, bekometazon.
Dipropionat, flutikazon, budesonid.

ZAKLJUAK
Eikozanoidi imaju jednu od kljunih uloga u mnogim patolokim procesima u ljudskom
organizmu. Slino hormonima, oni ispoljavaju fizioloke efekte pri veoma niskim

17

koncentracijama, ali za razliku od mnogih drugih hormona, eikosanoidi se ne deponuju u

elijama, ve su njihova sinteza i oslobaanje trenutni, u momentu stimulacije.
Predstavljaju grupu bioloki aktivnih jedinjenja nastalih u metabolizmu nezasienih masnih
kiselina koje imaju 20 atoma ugljenika (grki: eicosa-dvadeset) i tri, etiri ili pet dvostrukih
veza. Kod ljudi je najea zajednika pretea svih eikosanoida arahidonske kiseline (5,8,11,14eikosatetraen-kiselina), viestruko nezasiena masna kiselina sa 20- C atoma i etiri dvostruke
veze. Kao takva, arahidonska kiselina se unosi hranom ili moe nastati iz esencijalne linolenske
kiseline. Sposobnost sinteze eikosanoida imaju sve elije ljudskog organizma osim eritrocita, a
njihovo prisustvo dokazano je i u ivotinjskim i biljnim elijama.
Prostanoidi koji nastaju iz Omega-6 masnih kiselina arahidonske kiseline imaju osobinu
suavanja krvnih sudova, imunosupresijske osobine, potiu zgruavanje krvi i upale te
neumjereno konzumiranje hrane bogate Omega-6 masnim kiselinama i smanjeno konzumiranje
hrane bogate Omega-3 masnim kiselinama dovodi se u vezu s razvojem mnogih civilizacijskih
bolesti kao to su alergija, astma, koronarne bolesti, povieni krvni pritisak, reuma te neke vrste
karcinoma
kao
to
su
karcinom
dojke
i
karcinom
debelog
crijeva.
Mnoge studije pokazuju, da mijenjajui koliinu i vrstu masnih kiselina u prehrani, moemo
utjecati na stvaranje razliitih vrsta eikozanoida te Poveanjem unosa Omega-3 masnih kiselina i
smanjenjem udjela Omega-6 masnih kiselina u prehrani mogu se smanjiti upalni procesi te
poveati i poboljati funkcije imunolokog sistema organizma.

LITERATURA
1. Leposavi, Gordana. Patoloka fiziologija- PRAKTIKUM. Beograd : Univerzitet u
Beogradu -Farmaceutski fakultet, 1996.
18

2. A.uki,P. urevi. Opta Patoloka fiziologija. Kragujevac : Univerzitet u

Kragujevcu- Medicinski fakultet, 2002.

19