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LAVRAS MG
2013
Orientador
Dr. Matheus Puggina de Freitas
Coorientadora
Dra. Elaine Fontes Ferreira da Cunha
LAVRAS MG
2013
UFLA
IQSC/USP
LAVRAS MG
2013
AGRADECIMENTOS
RESUMO
ABSTRACT
LISTA DE ILUSTRAES
Figura 1
Figura 2
28
31
Figura 3
33
Figura 4
Figura 5
Figura 6
34
36
39
Figura 7
42
Figura 8
44
Figura 9
Ilustrao
das
diferenas
nas
representaes
das
48
Figura 10
Figura 11
56
Primeiras etapas para a construo do modelo MIAQSAR, que consiste na preparao e na organizao do
conjunto de dados. Dois programas so utilizados:
ChemSketch (para desenhar as estruturas qumicas) e o
aplicativo Paint do Microsoft Windows (para alinhar e
converter as estruturas qumicas em imagens)...................
Figura 12
63
Figura 13
65
Figura 14
66
Figura 15
69
Figura 16
Figura 17
71
Figura 18
90
dos
compostos
mais
ativos
91
Figura 20
98
Figura 21
Figura 22
99
101
Figura 23
Grfico 1
Grfico 2
23
Grfico 3
103
75
Grfico 4
77
Grfico 5
79
Grfico 6
Grfico 7
Grfico 8
83
96
Grfico 9
100
LISTA DE TABELAS
Tabela 1
21
Tabela 2
24
Tabela 3
58
Tabela 4
Tabela 5
Resultados
estatsticos
do
modelo
75
QSAR-
Resultados
estatsticos
TRADICIONAL
dos
modelos
MIA-QSAR
QSAR-
(includo
para
comparao).........................................................................
Tabela 7
80
86
Tabela 8
Tabela 9
94
Tabela 10
87
96
Tabela 11
Parmetros
farmacocinticos
computados
para
104
os
105
LISTA DE ABREVIATURAS
Ala
Asp
bmp
Calib.
Gln
Glu
His
Leu
Log
Lys
Me
Param.
px
Tyr
Alanina
Aspartato
Bitmaps
Calibrado
Glutamina
Glutamato
Histidina
Leucina
Logaritmo
Lisina
Metil
Parmetro
Pixel
Tirosina
LISTA DE SIGLAS
3D
4D
5D
5-HT2C
6D
ADME
ADMET
ANVISA
ARAs
BBB
CoMFA
CoMSIA
CP1
CP2
D2
DQI
ECA
EMEA
Terceira dimenso
Quarta dimenso
Quinta dimenso
Antagonistas dos receptores
Sexta dimenso
Absoro, distribuio, metabolismo e excreo
Absoro, distribuio, metabolismo, excreo e toxicidade
Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria
Antagonistas dos receptores de angiotensina II
Blood brain barrier penetration
Comparative molecular field analysis
Comparative molecular similarity indices analysis
Componente principal 1
Componente principal 2
Subtipo do receptor de dopamina
Departamento de Qumica
Enzima conversora de angiotensina
European Medicines Agency
F
FDA
GA
HIA
HIV
HQSAR
IECAs
LOOCV
LQTA-QSAR
MIA-QSAR
MVD
MW
NDA
OMS
PAD
PAS
PCA
PDB
PhRMA
PIB
PLS
QSAR
RGB
RLM
RMSE
RMSECV
SAR
S-RAA
SSS
SUS
TPSA
UFLA
VL
WEE1
Oral bioavailability
Food and Drug Administration
Genetic algorithm
Human intestinal absorption
Human immunodeficiency virus
Holograma QSAR
Inibidores da enzima conversora de angiotensina
Leave one out cross validation
Laboratrio de Quimiometria Terica e Aplicada-QSAR
Multivariate image analysis - QSAR
Molegro virtual docker
Molecular weight
New drug application
Organizao Mundial da Sade
Presso arterial diastlica
Presso arterial sistlica
Principal component analysis
Protein data bank
Pharmaceutical Research and Manufacturers of America
Produto Interno Bruto
Partial least squares
Quantitative structure activity relationship
Red green blue
Regresso linear mltipla
Root mean square error
Root mean square error cross validation
Structure activity relationship
Sistema renina-angiotensina-aldosterona
Sistema Suplementar de Sade
Sistema nico de Sade
Topological polar surface area
Universidade Federal de Lavras
Variveis latentes
Enzima tirosina quinase
LISTA DE SMBOLOS
KDa
Ph
Px
Log P
r
q
pIC50
IC50
rCal.
pIC50exp.
pIC50LOOCV
pIC50pred
rteste
rm
Rpe
Escore
EInter
EIntra
nON
nOHNH
yi
i
r02
R2rand
kcal mol-1
nviol
nrotb
SUMRIO
1
2
2.1
2.1.1
2.1.2
2.2
2.2.1
2.3
2.4
2.4.1
2.4.2
2.4.3
2.4.3.1
3
3.1
4
4.1
4.2
4.3
4.4
4.5
5
5.1
5.2
5.3
5.3.1
5.3.2
5.3.3
6
INTRODUO......................................................................
REFERENCIAL TERICO................................................
Hipertenso arterial: situao global...................................
Anti-hipertensivos..................................................................
Inibidores diretos da renina, IECAs e ARAs......................
Enzima conversora de angiotensina (ECA).........................
O sistema renina-angiotensina-aldosterona (S-RAA)........
O desenvolvimento de novos frmacos.................................
QSAR, metodologia de auxlio no processo de elaborao
de novos frmacos..................................................................
QSAR,
insero
de
parmetros
moleculares
tridimensionais.......................................................................
Descritores fsico-qumicos na construo de modelos
QSAR.......................................................................................
Anlise multivariada de imagem aplicada ao QSAR.........
Sistematizao da metodologia qsar: critrios e regras.....
OBJETIVO GERAL.............................................................
Objetivos especficos..............................................................
METODOLOGIA..................................................................
Construo do modelo MIA-QSAR......................................
Construo do modelo QSAR-tradicional...........................
Mtodos de validao e construo dos modelos QSAR....
Docking....................................................................................
Avaliaes da biodisponibilidade..........................................
RESULTADOS E DISCUSSO...........................................
MIA-QSAR.............................................................................
QSAR-tradicional...................................................................
Proposta de novos inibidores para ECA..............................
Insero de um novo conjunto de dados..............................
Ancoramento molecular (Docking)......................................
Avaliaes da biodisponibilidade..........................................
CONCLUSO........................................................................
REFERNCIAS....................................................................
18
20
20
24
27
30
32
35
39
43
45
46
52
55
55
56
57
67
68
71
72
74
74
78
90
92
100
103
107
108
18
1 INTRODUO
potncia
de
inibio.
Contudo,
tradicionalmente,
complexo
19
20
2 REFERENCIAL TERICO
humana
(HIV,
da
sigla
em
ingls
para
human
mantido
nos
valores
da
presso
sangunea
(SOCIEDADE
21
Tabela 1
tima
Normal
Limtrofe
Hipertenso estgio 1
PAS
(mmHg)
< 120
< 130
130-139
140-159
PAD
(mmHg)
< 80
< 85
85-89
90-99
Hipertenso estgio 2
Hipertenso estgio 3
160-179
180
100-109
110
Classificao
22
0,08%
do
PIB
brasileiro,
totalizando
aproximadamente
23
pessoas acima de 25 anos, com nveis pressricos de PAS 140 mmHg e/ou
PAD 90 mmHg, de acordo com a regio de atuao da OMS.
24
2.1.1 Anti-hipertensivos
Tiazdicos
Clortalidona
Hidroclorotiazida
Indapamida
Ao central
Alfametildopa
Clonidina
Diurticos
Ala
Bumetamida
Furosemida
Piretanida
Poupadores de potssio
Amilorida
Espironolactona
Triantereno
Amilorida
Inibidores adrenrgicos
Betabloqueadores
Atenolol
Nadolol
Bisoprolol
Nebivolol
Guanabenzo
Carvedilol
Propranolol
Moxonidina
Metoprolol
Pindolol
Alfabloqueadores
Doxazosina
Prazosina
Prazosina
Terazosina
Rilmenidina
Reserpina
...continua.
25
Tabela 2, continuao
Bloqueadores dos canais de clcio
Fenilalquilaminas
Di-idropiridinas
Benzodiazepinas
Verapamil Retard
Anlodipino
Manidipino
Diltiazem
Felodipino
Nifedipino Oros
Isradipina
Nifedipino Retard
Lacidipina
Nisoldipino
Lercarnidipino
Nitrendipino
Inibidor direto da
Vasodilatadores diretos
renina
Hidralazina
Alisquireno
Minoxidil
IECAs (inibidores da enzima conversora de angiotensina)
Benazepril
Captopril
Cilazapril
Delapril
Enalapril
Fosinopril
Lisinopril
Perindopril
Quinapril
Ramipril
Trandolapril
Ceranapril
ARAs (antagonistas dos receptores de angiotensina II)
Candesartana
Irbersartana
Losartana
Olmesartana
Telmisartana
Valsartana
Fonte: adaptado SBC (2010).
b)
c)
26
2
3
27
Os inibidores diretos da renina no compem uma subclasse de antihipertensivos responsveis por inibir a angiotensina (enzima responsvel por
regular a presso arterial), mas sua ao se relaciona com essa via de regulao
(Figura 3). O nico representante atual dessa classe, o alisquireno, promove
inibio direta da ao da renina, com consequente diminuio da angiotensina
II (GOESSLER; POLITO, 2012; RIBEIRO, 2006), entre outras aes ainda no
confirmadas por estudos confiveis, no cabendo, aqui, serem citadas.
Os IECAs so agentes anti-hipertensivos que inibem a enzima
conversora de angiotensina que converte a angiotensina I em angiotensina II. Ao
inibir essa enzima, os IECAs produzem vasodilatao perifrica, diminuindo a
presso arterial. Com eficcia no tratamento, existem relatos de diminuio da
morbidade e da mortalidade cardiovascular, associada ao uso dessa classe
medicamentosa (PAUL; MEHR; KREUTZ, 2006).
Vrios efeitos adversos podem surgir, como dor de cabea, fadiga,
problemas renais e tosse seca. Alguns dos efeitos no desejados dos IECAs,
como a tosse, devem-se ao acmulo de bradicininas no sangue, as quais
estimulariam a via respiratria a ficar hipertensiva (BAKRIS, 2009).
28
Figura 1
29
30
Localizada
na
membrana
plasmtica
como
um
terminal
age como uma peptidildipeptidase que remove os dipeptdeos carboxiterminais de seu substrato;
b)
31
arterial
apresentar
(S-RAA:
especificidade
sistema
pela
renina-angiotensina-aldosterona),
angiotensina
I.
Classifica-se
por
como
32
por
meio
do
relaxamento
(vasodilatao)
da
contrao
33
34
35
Pesquisas
realizadas
pela
The
Pharmaceutical
Research
and
36
37
38
39
40
(1)
41
42
43
atribuindo
a terceira dimenso
- QSAR-3D
(CRAMER;
44
45
A metodologia tradicional de QSAR, aqui denominada QSARtradicional, tambm merece destaque. A mesma se baseia no uso de descritores
fsico-qumicos e pode oferecer informaes teis para a compreenso de
propriedades biolgicas, qumicas ou fsicas que estejam relacionadas estrutura
qumica.
Um fator problemtico nessa metodologia consiste na gerao de um
elevado nmero de descritores e, para ter xito na interpretao fsico-qumica
biolgica do sistema, necessrio que o nmero de descritores do modelo no
seja exacerbado. Idealmente, do total de descritores encontrados, cerca de seis
ou menos devem ser capazes de correlacionar os dados, pois, por conveno,
para cada grupo de cinco ou seis molculas includas no modelo QSAR, apenas
uma varivel deve ser utilizada (KUBINYI; 2003; TOPLISS; COSTELLO,
1972; UNGER; HANSCH, 1973). Uma vez que a relao quantitativa entre
estrutura e atividade, segundo essa metodologia, usualmente feita por meio de
regresso linear mltipla (RLM), quanto menos descritores forem utilizados,
melhor a interpretao fsico-qumico-biolgica alcanada.
O ponto crucial quais descritores so capazes de atingir a melhor
interpretao do modelo. Com tantos descritores, essa tarefa torna-se difcil ou,
at mesmo, impossvel. Entretanto, com o uso de tcnicas de seleo de
variveis, como a anlise dos componentes principais (principal component
analysis, ou PCA) (PEARSON, 1901) e algoritmo gentico (genetic algorithm,
ou GA) (HOLLAND, 1975), obtm-se uma reduo do nmero de descritores.
46
47
48
49
50
51
52
53
54
busca
por
um
conhecimento
mais
especfico
acerca
do
55
3 OBJETIVO GERAL
Especificamente, buscou-se:
1.
ativas,
empregando-se
modelo
MIA-QSAR
construdo;
2.
3.
4.
56
4 METODOLOGIA
57
disponveis
nos
sites:
http://www.molinspiration.com
58
Composto
R1
R2
R3
R4
R5
pIC50 exp.
1a
OH
OH
6,59
Me
OH
OH
7,19
Me
OMe OH
5,16
Me
NH2 OH
4,80
(R)-Me
OH
OH
7,36
(R)-Me
OEt OH
4,96
i-Pr
OH
OH
7,30
Me
OH
OH
4,43
Me2
OH
OH
3,54
10
Me
OH
OH
6,04
11a
Me
OH OEt
3,77
12
Me
Me
OH OEt
5,06
13
Me
Me
OH
OH
6,72
14
Me
Me
OH
OH
7,27
15
(R)-Me
(R)-Me OH
OH
7,55
5
6
continua
59
Tabela 3, continuao
Composto
16
17
18
19
20
21a
22
23
24
25
26a
27b
28
R1
R2
(R)-Me
(R)-Me OEt OH
5,26
(R)-Me
(R)-Me OH OEt
4,55
CH3
HOOCCH 2CHCO
CH3
CH3
HOOC CHCH 2CO
CH3
HOOCCH 2CH2 CHCO
CH3
HOOCCH 2CHCH 2CO
CH3
HOOCCHCH 2CH2CO
CH3
HOOCCH2CH2 CHCO
HS CHCO
CH3
HSCH2CHCO
CH3
HS CHCH 2CO
R5
HOOCCHCH 2CO
CH3
R4
CH3
HOOCCH 2CHCO
R3
pIC50 exp.
4,66
3,21
2,83
2,59
5,31
2,92
3,59
3,02
5,96
7,64
5,96
continua
60
Tabela 3, continuao
Composto
R2
R3
R4
R5
31a
YAc
3,34
32
WGc
2,23
33
4,66
5,80
VPc
3,38
2,96
37
VF
4,28
38
TGc
2,00
39
SGc
2,07
40
4,80
3,74
42
RFc
3,64
43
RAc
3,34
44
2,13
45
PG
1,77
46a
MGc
2,32
47
LGc
2,06
48
3,51
49
KG
2,49
50
KAc
3,42
51a
IYc
5,43
5,70
CH3
29
HSCH2CHCO
30
34
YG
VY
b
35
36a
41
52
R1
VW
VG
RW
a
RP
QG
LA
IW
pIC50 exp.
5,62
2,70
continua
61
Tabela 3, continuao
Composto
R2
R3
R4
R5
pIC50 exp.
3,89
54
IG
2,92
55
IFc
3,03
56a
HLc
2,49
HG
2,20
58
GY
3,68
59
GWc
4,52
60
GVc
2,34
2,24
62
GS
2,42
63
GRc
2,49
64
GQc
2,15
65
3,35
2,85
67
GLc
2,60
68
GKc
2,27
IP
53
57
61
66
R1
GT
GP
a
GM
2,92
70
GH
2,51
71a
GGc
2,14
3,20
73
GE
2,27
74
GDc
2,04
75
GAc
2,70
3,04
2,43
69
72
76a
77
GI
GF
FR
FG
continua
62
Tabela 3, continuao
Composto
R1
R2
R3
R4
R5
pIC50 exp.
2,00
79
EA
2,00
80
DGc
1,85
81a
DAc
2,42
4,06
5,00
EG
78
AY
82
83
AW
84
APc
3,64
85
AGc
2,60
3,72
3,21
86
87
AF
AA
Compostos de validao externa. b Os compostos mais ativos de cada uma das trs
sries (27, 34 e 52), usados para combinar as subestruturas e, ento, fornecer os
compostos propostos A-E. c As denominaes dos dipeptdeos 30-87 correspondem s
letras utilizadas para designar aminocidos.
Fonte: Cushman et al. (1977); Gruenfeld et al. (1983); Oleg et al. (2004)
As estruturas qumicas foram desenhadas sistematicamente, utilizandose o programa ChemSketch (ADVANCED CHEMISTRY DEVELOPMENT
ACD, 2009), considerando os cuidados citados no referencial terico, pois, neste
momento, tem-se a etapa mais importante na construo do modelo e qualquer
erro pode ter influncia nos resultados. Esse processo ilustrado na Figura 11.
63
Figura 11
64
65
[filename,MAP]=imread('filename.bmp','bmp');
filename=double(filename);
filename=(filename(:,:,1)+filename(:,:,2)+filename(:,:,3));
66
67
fsico-qumicos
(TODESCHINI;
PAVAN;
foram
gerados
CONSONNI,
pelo
2002).
programa
Dragon
Geralmente,
grandes
68
c) apenas GA;
d) GA seguido de PCA;
e) GA, repetindo o processo consecutivas vezes.
Os mesmos procedimentos seguidos para a construo do modelo MIAQSAR foi seguido para a construo do modelo QSAR-tradicional, ou seja,
mesmo conjunto de treinamento e teste (Tabela 3) foi utilizado. A nica
diferena foi que, quando o nmero de descritores excedeu o nmero de
amostras, PLS foi utilizado e, quando o nmero de descritores foi menor que o
nmero de amostras, MLR foi utilizado, para correlacionar as atividades
biolgicas com os descritores selecionados. As validaes estatsticas so
explicadas no prximo tpico.
69
70
71
Aps construo dos modelos QSAR, novos inibidores para ECA foram
propostos a partir da estratgia de combinar as subestruturas mais ativas de cada
srie, e as atividades biolgicas foram previstas utilizando-se os modelos QSAR.
4.4 Docking
72
(2)
73
74
5 RESULTADOS E DISCUSSO
5.1 MIA-QSAR
biolgicos
correspondentes
utilizando-se
PLS.
Como
apontado
(3)
75
foram: rteste de 0,779 (RMSE = 0,687) e valida o modelo (rteste > 0,5
considerado aceitvel). Os valores esto representados na Tabela 4.
r2
0,909
0,607
0,779
0,600
RMSE
0,492
1,044
0,687
1,028
media de 10 repeties.
76
(4)
(5)
77
construo
do
modelo
MIA-QSAR,
outras
informaes
Grfico 3
78
5.2 QSAR-tradicional
79
Grfico 4
80
3
a
r2
0,607
0,573
0,536
0,014
RMSE
1,041
1,093
0,999
1,879
r2
0,603
0,559
0,518
0,014
RMSE
1,032
1,093
0,998
1,776
mdia de 10 repeties.
81
82
83
pesos
1
0.8
17
CP2 (1.4888%)
0.6
0.4
218
18
24 176
0.2
33 11
12
178
359
358
32
22
29
34
42
1
45
21
28
112
122
2111
16
169
207
206
6
116
115
114
121
120
157
7
13
38
37
36
56
108
107
106
110
119
170
174
180
179
192
200
234
254
269
272
280
283
282
291
314
39
19
30
41
48
47
46
51
57
62
61
64
93
99
105
104
103
109
113
118
117
123
129
132
141
154
153
156
166
165
164
163
162
161
160
159
168
171
175
184
183
182
181
197
196
195
194
193
203
202
201
208
210
213
355
354
387
386
385
390
389
397
5
15
27
26
25
35
52
59
58
68
67
66
65
70
95
94
100
127
126
125
124
130
135
134
133
144
199
247
270
292
295
310
325
339
352
393
396
395
44
209
214
248
353
394
4
3
1
9
8
14
31
43
50
49
55
54
53
60
63
69
92
91
90
89
88
87
86
85
84
83
82
81
80
79
78
77
76
75
74
73
72
71
98
97
96
102
101
128
131
140
139
138
137
136
143
142
151
150
149
148
147
146
145
155
158
167
173
172
177
191
190
189
188
187
186
185
198
205
204
212
211
217
216
215
233
232
231
230
229
228
227
226
225
224
223
222
221
220
219
246
245
244
243
242
241
240
239
238
237
236
235
253
252
251
250
249
268
267
266
265
264
263
262
261
260
259
258
257
256
255
271
279
278
277
276
275
274
273
281
290
289
288
287
286
285
284
294
293
309
308
307
306
305
304
303
302
301
300
299
298
297
296
313
312
311
324
323
322
321
320
319
318
317
316
315
338
337
336
335
334
333
332
331
330
329
328
327
326
351
350
349
348
347
346
345
344
343
342
341
340
357
356
384
383
382
381
380
379
378
377
376
375
374
373
372
371
370
369
368
367
366
365
364
363
362
361
360
388
392
391
406
405
404
403
402
401
400
399
398
0
40
152
-0.2
23
20
-0.4
-0.9
-0.8
-0.7
-0.6
-0.5
-0.4
-0.3
CP1 (98.4091%)
-0.2
-0.1
0.1
84
processo mais lento que PCA, porm, possibilita uma melhor avaliao da
evoluo de cada descritor.
Na ltima etapa (e), novamente, todos os 1.459 descritores foram
utilizados. Na primeira execuo de GA, 114 descritores foram selecionados,
diferentemente do nmero de descritores encontrados na etapa 'c' (407), que em
nada diferiu da etapa 'e'. O fundamento para o funcionamento de GA o mesmo
para as duas etapas; contudo, o processo envolvido na seleo de descritores
nesse mtodo aleatrio na primeira gerao, etapa em que o mtodo escolhe
um conjunto de descritores para iniciar o processo evolutivo, seguido do
cruzamento e da mutao. Os descritores selecionados so resultado de um
processo baseado na evoluo na Terra, em que diversas equaes foram
construdas avaliando-se os melhores coeficientes de correlao, e selecionandose os melhores descritores. Por esse motivo, diferentes descritores podem ser
obtidos realizando-se o mesmo procedimento, pois cada processo evolutivo em
GA inicia-se de maneira diferente, o que explica a diferena entre os nmeros de
descritores encontrados nas etapas c e e.
No passo seguinte, foi realizada uma segunda execuo de GA, com os
114 descritores selecionados, resultando em 46 descritores. Esse processo se
repetiu por mais quatro vezes, totalizando seis execues seguidas de GA e
restando apenas cinco descritores fsico-qumicos, que foram utilizados na
construo do modelo MLR, cuja capacidade preditiva foi razovel. Os
resultados encontram-se na Tabela 6.
O modelo QSAR-tradicional de 5 parmetros pode ser descrito como
85
86
Tabela 6
Modelos QSAR
Param.
Calib.
LOOCV
r
RMSE
r
a) PCA
(11 descritores) RMSE
r
b) PCA/AG
(4 descritores) RMSE
r
c) AG
(407 descritores) RMSE
r
d) AG/PCA
(9 descritores) RMSE
r
e) AG/6X
(5 descritores) RMSE
0,909
0,492
0,602
1,034
0,622
1,003
0,873
0,582
0,537
1,113
0,787
0,753
0,604
1,044
0,559
1,094
0,562
1,082
0,729
0,862
0,463
1,217
0,742
0,831
MIA-QSAR
Conjunto
de teste
0,779
0,687
0,518
1,000
0,552
0,938
0,674
0,832
0,390
1,148
0,650
0,884
Y-rand.a
0,600
1,028
0,014
1,784
0,061
1,580
0,377
1,286
0,033
1,650
0,068
1,574
87
LOOCV
6VL
Compostos
pIC50exp.
pIC50 pred.
LOOCV
6VL
pIC50 pred.
LOOCV
pIC50 pred.
LOOCV
GA/6X
pIC50 pred.
GA/6X
pIC50exp.
MIA-QSAR
Compostos
MIA-QSAR
1a
6,59
6,31
45
1,77
2,87
3,35
5,19
2,30
2,35
7,19
6,61
4,87
46a
2,32
2,31
5,98
5,90
3,61
3
4
5
5,16
4,80
7,36
5,28
5,73
7,29
4,78
6,44
7,05
47
48
49
2,06
3,51
2,49
2,52
3,46
2,37
2,63
3,19
2,31
5,47
5,98
5,98
5,51
6,06
5,89
3,08
3,60
2,59
3,13
3,60
2,59
6a
4,96
5,98
50
3,42
3,01
2,72
5,99
3,10
3,09
7,30
6,59
4,78
51a
5,43
3,67
6,50
6,43
3,90
4,43
4,68
5,14
52
5,70
5,36
3,90
5,19
5,22
4,95
4,92
9
10
3,54
6,04
3,69
5,96
4,90
5,88
53
54
3,89
2,92
3,30
2,67
3,08
2,62
5,19
5,45
5,25
5,43
3,34
2,82
3,32
2,81
11a
3,77
3,68
55
3,03
3,53
3,93
5,46
3,64
3,68
12
5,06
4,36
3,90
56
2,49
2,89
6,51
6,68
3,20
13
14
6,72
7,27
7,60
6,76
7,75
6,24
57
58
2,20
3,68
2,25
3,38
2,56
3,11
6,50
6,50
6,48
6,43
2,68
3,12
2,73
3,09
continua
88
Tabela 7, continuao...
LOOCV
6VL
Compostos
pIC50exp.
pIC50 pred.
LOOCV
6VL
pIC50 pred.
LOOCV
pIC50 pred.
LOOCV
GA/6X
pIC50 pred.
GA/6X
pIC50exp.
MIA-QSAR
Compostos
MIA-QSAR
15
7,55
7,51
7,26
59
4,52
4,44
4,16
6,50
6,40
4,17
4,15
16
5,26
6,08
60
2,34
3,04
3,46
6,77
2,56
2,57
17
4,55
5,26
6,13
61a
2,24
2,68
6,51
6,74
2,31
18
19
20
4,66
3,21
4,31
2,31
4,05
2,07
2,42
2,49
3,08
2,70
3,54
2,79
3,19
2,67
2,98
2,59
2,06
2,61
2,04
2,63
2,83
3,57
4,19
62
63
64
2,15
1,82
1,85
3,19
3,24
2,50
2,53
2,59
2,04
65
3,35
2,87
2,82
2,67
2,30
2,21
21
22
5,31
4,33
3,64
66
2,85
2,31
4,39
4,34
3,61
23
24
25
2,92
3,59
3,02
3,39
3,30
3,64
3,98
3,28
3,95
67
68
69
2,60
2,27
2,92
2,52
2,37
2,67
2,28
2,46
2,62
3,61
3,87
4,39
3,64
3,88
4,47
3,08
2,59
2,82
3,10
2,60
2,81
26a
5,96
5,90
70
2,51
2,25
2,32
6,23
2,68
2,70
27
7,64
7,32
6,38
71
2,14
2,06
6,49
5,92
2,04
28
29
30
5,96
5,62
2,70
4,46
6,45
3,34
3,55
6,85
3,95
72
73
74
3,20
2,27
2,04
3,10
2,20
1,99
3,03
2,22
2,01
6,23
6,49
3,12
6,36
6,93
3,15
2,86
2,16
1,90
2,80
2,15
1,88
31a
3,34
3,59
75
2,70
2,43
2,28
3,64
2,56
2,55
32
2,23
2,65
3,55
76
3,04
3,65
4,17
4,25
3,42
33
4,23
5,40
3,14
3,04
77
34
4,66
5,80
78
2,43
2,00
3,10
2,20
3,27
2,32
3,64
4,68
3,61
4,65
2,86
2,16
2,92
2,18
35
3,38
3,70
4,10
79
2,00
2,70
4,45
3,08
3,07
2,68
2,76
2,96
1,72
80
1,85
1,99
2,12
3,08
1,90
1,91
36
37
4,28
4,04
3,92
81
2,42
3,12
3,37
3,30
2,42
38
39
40
2,00
2,07
4,80
1,74
1,87
5,30
1,84
1,96
5,53
82
83
84
4,06
5,00
3,64
4,04
5,17
3,42
3,63
4,68
3,37
2,58
2,06
4,74
2,60
2,06
4,71
3,64
4,68
3,08
3,63
4,68
3,05
continua
89
Tabela 7, continuao...
pIC50 pred.
LOOCV
pIC50 pred.
LOOCV
3,60
LOOCV
6VL
3,65
GA/6X
pIC50 pred.
3,64
GA/6X
pIC50exp.
42
3,32
MIA-QSAR
Compostos
3,74
LOOCV
6VL
pIC50exp.
41a
pIC50 pred.
Compostos
MIA-QSAR
85
2,60
2,72
2,74
3,13
2,56
2,55
3,72
3,76
3,42
3,37
3,37
86
2,57
2,90 3,12 3,08 3,07 3,06
43 3,34 3,11
87 3,21 3,24
1,86
2,50 2,53
44 2,13 1,82
a
Compostos de validao externa. Destacados em vermelho, os valores experimentais e
preditos de pIC50 das molculas 18 e 20, citadas como exemplo na Figura 9.
90
91
composto presente no conjunto de dados (molcula 35), por isso no foi usada.
O mais importante ao se combinar as subestruturas mais ativas manter o
esqueleto bsico comum a todas as estruturas, o que foi respeitado na proposta
de novos inibidores, conforme Figura 18.
De
fato,
novos
anlogos
de
dipeptdeos
com
bioatividades
92
93
bioatividades das novas molculas propostas, utilizando-se o modelo MIAQSAR, pelo fato de os compostos mais ativos (A e E) exibirem essas
caractersticas estruturais e os estudos experimentais existentes confirmaram
essa hiptese.
Os melhores modelos QSAR propostos foram validados por esses
estudos experimentais. Porm, os melhores inibidores no so novas drogas; por
isso, uma nova busca na literatura foi feita, levando-se em considerao as
caractersticas estruturais da srie utilizada neste trabalho. Considerando o fato
de que fragmentos ligeiramente polares, tais como calcognios, podem aumentar
a atividade anti-hipertensiva de pequenos peptdeos modificados, uma srie de
15 compostos (di e tripeptdeos modificados) derivados de selnio e enxofre
recentemente sintetizados (BHUYAN; MUGESH, 2011; 2012) foi adicionada ao
modelo, totalizando 102 amostras. A nova srie encontra-se na Tabela 8.
O novo conjunto de dados inserido contm dipeptdeos modificados,
tambm derivados de enxofre, mas algumas molculas so derivadas de selnio.
Esse tomo exibe caractersticas qumicas parecidas com o enxofre (pertence a
mesma famlia qumica), portanto, espera-se que exera um papel biolgico
semelhante, ou, ainda, que apresente um melhor desempenho na inibio da
ECA, quando comparado com os dipeptdeos derivados de enxofre. Movidos por
essa hiptese, os pesquisadores Bhuyan e Mugesh propuseram e testaram
dipeptdeos e tripeptdeos derivados de selnio, anlogos aos derivados de
enxofre. Com isso, pode-se observar quais desempenham melhor sua funo,
isto , inibir a ECA.
Na Tabela 8, os resultados experimentais para esses derivados de selnio
comprovam que esses compostos so promissores, visto que apenas a troca de
um tomo de enxofre por um tomo de selnio melhorou significativamente o
poder de inibio.
94
Tabela 8
Composto
88b
89
90
R1
SeH
SeH
SH
R2
Me
NH2
NH2
R3
-
91a
SeH
Me
R4
OH
OMe
OMe
CH2C6H5
CH3O2C CHNH
R5
-
pIC50 exp.
7,44
6,47
5,19
5,39
continua
95
Tabela 8, continuao
Composto
R1
R2
92
R3
SeH
NH2
SH
NH2
93
R5
pIC50 exp.
6,74
5,46
5,06
4,90
5,16
6,16
7,12
5,27
5,29
6,68
5,64
CH2C6H5
CH3O2C CHNH
NH2
CH2C6H5
CH3O2C CHNH
SeH
CH(CH 3)2
94
R4
CH3O2C CHNH
95
SeH
NH2
96a
SeH
NH2
CH2
97
SH
Me
98b
SeH
Me
99
SeH
Me
100
SeH
Me
101a
102
SeH
SH
NH2
NH2
CH3
CH 3O2C CHNH
OMe
CH2C6H5
HO 2C CHNH
CH2C6H5
HO 2C CHNH
CH 2(C 6H4)-4-OH
-
HO 2C CHNH
CH(CH 3)2
HO 2C CHNH
OH
OH
Compostos de validao externa. b Os compostos mais ativos de cada uma das duas
sries (88 e 98) usados para combinar as subestruturas para fornecer os compostos
propostos F-I.
Fonte: Bhuyan e Mugesh (2011; 2012)
96
Grfico 7
Tabela 9
Parmetro
r2
RMSE
a
media de 10 repeties.
97
Grfico 8
98
99
100
101
102
103
com
os
tomos
de
enxofre/selnio,
validando
os
estudos
104
pIC50
logP
TPSA
MW
7,64
-1,09
57,6
217,3
8,48
0,20
57,6
265,3
4,39 b -0,88
83,6
262,3
Captopril (27)
4,61
-1,15
94,9
257,3
5,60
0,16
119,5
346,4
7,42 b
0,22
82,2
306,4
8,40 b -0,09
57,6
312,2
6,25
-0,07
82,2
353,3
5,19
-0,25
124,0
404,5
5,02 b -1,27
112,7
361,4
J
K
a
2,98
59,3
263,3
2,69
59,3
310,2
105
Tabela 11
Compostos
Solubilidade
F (%)
BBB (logBB)
57,94 (70d)
-0,18
-1,02
(logS)b
83,23
61,04
-0,36
-2,80
86,33
59,14
-0,18
-2,84
82,76
73,19
-0,52
-0,97
75,85
75,62
-1,21
-2,99
75,91
75,64
-1,04
-3,04
75,75
59,92
0,54
-1,81
91,24
79,10
0,45
-1,99
97,38
68,39
0,56
-1,79
99,14
69,44
0,58
-1,33
98,71
66,85
-0,10
-2,94
100
64,51
0,17
-3,01
Error
+/- 13
+/- 15
+/- 0,30
+/- 0,82
106
107
6 CONCLUSO
108
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