Professional Documents
Culture Documents
Coman Tnsescu
www.baicus.ro/medint.htm
SINDROMUL ANTIFOSFOLIPIDIC
- Prof. Dr. Coman Tnsescu -
I.1 Istoric
n anul 1906, Wasserman, preocupat de diagnosticul luesului,
antifosfolopidic, pe care l numete reagina i, n mod eronat, l consider ca test specific pentru
infecia luetic (testul VDRL). De fapt, era vorba despre un anticorp antifosfolipidic (AAFL) de tip
anticardiolipinic, secundar infeciei luetice. Ulterior, se va constata specificitatea limitat a acestui
test i se va vorbi despre posibilitatea testului VDRL fals pozitiv. In cursul infeciei luetice apar
dou tipuri de anticorpi:
o anti-Treponema pallidum evideniai prin testul de hemaglutinare, care este specific
pentru lues
o non-antitreponema, anticorpii anticardiolipinici evideniai prin testul VDRL.
Mai trziu, diferite grupuri de cercettori constat asocierea AAFL cu teste fals pozitive pentru
sifilis, nsoii sau nu de o stare de trombofilie, mai ales la bolnave cu lupus eritematos sistemic
(LES), iar n anul 1952 Conley i Hartmann identific anticoagulantul lupic. n realitate, acesta s-a
dovedit a fi o imunoglobulin care se leag de fosfolipide i proteine membranale, care se
comport ca un anticoagulant in vitro i ca un promotor al coagulrii in vivo.
Este meritul lui G Hughes, de la St Thomas Hospital din Londra de a fi formulat i dezvoltat n anul
1983 conceptul de sindrom anticardiolipinic, denumit astzi sindrom antifosfolipidic sau sindrom
Hughes.
www.baicus.ro/medint.htm
patogenic cu acesta.
I.3 Epidemiologie
Patologia imunoinflamatoare este cea n care prezena acestei anomalii imunologice este
cea mai rspndit (tabelul 1).
www.baicus.ro/medint.htm
Diagnostic
AAFL
prezeni
30-50%
Sindrom Sjogren
40-42%
Artrita reumatoid
32-34%
Artrita psoriazic
28-30%
Sclerodermie sistemic
24-25%
20-22%
Sindromul Behcet
20%
20%
I.4 Etiopatogenie
SAFL reprezint o stare de hipercoagulabilitate (trombofilie) indus prin mecanism autoimun, prin
intermediul proceselor declanate de prezena AAFL. n acest cadru trebuie menionai facorii
declanatori i cei favorizani.
Faptul c AAFL patogeni circul sistemic, dar trombozele apar numai la un moment
www.baicus.ro/medint.htm
(ex HIV,
virusul
hepatitei
B),
bacterii
(Treponema
pallidum,
Micobacterium
tuberculosis etc) sau protozoare. AAFL care apar n aceste mprejurri nu sunt de
obicei patogeni, totui sunt citate cazuri de SAFL catastrofic aprute n cadrul
acestor infecii.
o Rolul terenului genetic este nc nedefinit, SAFL nu are un determinism genetic clar,
inflamator nesemnificativ.
sunt
obligatorii
pentru
identificarea
bolii:
anticorpii
anti-cardiolipin
(AACL),
www.baicus.ro/medint.htm
Anticorpi
Substratul
antigenic
Anticardiolipinici
(Fosfolipide anionice, cationice
i neutre)
Difosfatilglicerol
Fosfatidilserin
Fosfatidilglicerol
Fosfatidilinozitol
Fosfatidilcolin
Fosfatidiletanolamin
Anticoagulant
lupic
(Proteine
cofactor,
fraciuni
ale
Complenetului,
lipoproteine serice)
Trombin
Protein
C*
Protein
S
Anexina
V
Kininogen
Factorul
H
complement
Fraciunea
C4
Activatorul tisular al plasminogenului
LDL
oxidate,
HDL
Apolipoproteina A1
Anti-beta
glicoproteina
(Proteion cofactor)
Beta2-glicoproteina 1
(cardiolipin)
* A coagulrii
www.baicus.ro/medint.htm
o AACL dependeni de B2Gp1, care sunt patogeni, se asociaz cu SAFL i nsoesc VDRL
fals pozitiv i
o AACL independeni de B2Gp1, care apar dup infeciile amintite mai sus sau dup
6-12 luni i
pacienii cu LES.
Dei apariia AACL IgA izolat este rar, ar trebui cutai n toate cazurile de LES
cu suspiciune de SAFL la care cei IgG sau IgM sunt abseni. Criteriile actuale de
clasificare nu recomand dect determinarea izotipurilor IgG i IgM.
Cercetarea AACL se bazeaz pe tehnica ELISA i trebuie s fie cantitativ, nu numai calitativ.
Valorile se exprim n uniti de fosfolipide (PL) corespunztoare fiecrui izotip: GPL,
a AAb2Gp1 iar
o valorile < 20 uniti pentri oricare PL au o probabilitate redus de asociere cu
tromboze (7%).
fals pozitiv i
www.baicus.ro/medint.htm
o AACL independeni de B2Gp1, care apar dup infeciile amintite mai sus sau dup
6-12 luni i
pacienii cu LES.
Dei apariia AACL IgA izolat este rar, ar trebui cutai n toate cazurile de LES
cu suspiciune de SAFL la care cei IgG sau IgM sunt abseni. Criteriile actuale de
clasificare nu recomand dect determinarea izotipurilor IgG i IgM.
Cercetarea AACL se bazeaz pe tehnica ELISA i trebuie s fie cantitativ, nu numai calitativ.
Valorile se exprim n uniti de fosfolipide (PL) corespunztoare fiecrui izotip: GPL,
a AAb2Gp1 iar
o valorile < 20 uniti pentri oricare PL au o probabilitate redus de asociere cu
tromboze (7%).
www.baicus.ro/medint.htm
dificultii metodologiei folosite. Testul de coagulare recomandat uzual este timpul parial de
activare a tromboplastinei (aPTT).
Specificitatea este mai mare dect a testului pentru AACL, de aceea prezena AL reprezint un
factor de risc de 5-15 ori mai mare pentru tromboze (venoase).
pacienii cu SAFL i
o reprezint, alturi de ali AAFL un criteriul de clasificare a acestui sindrom (izotipurile
IgG i IgM).
tromboze,
o dac la un pacient sunt prezeni mai muli AAFL AL, AACL la titruri mari sau
www.baicus.ro/medint.htm
SAFL este un mare imitator, prin polimorfismul i rspndirea manifestrilor sale, care se
combin ntre ele i se asociaz cu altele, n cele mai diferite i deconcertante modaliti.
Principalele determinri ale sindromului sunt cele renale, nervoase, oculare, cardiace, hepatice,
pulmonare, sanguine, obstertricale i cutanate.
2009
Zheng
Hui
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2714149/
et
al.,
n glomeruli,
www.baicus.ro/medint.htm
2011
Sharma
RK http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3193674/
http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/
www.baicus.ro/medint.htm
2000
Joung
Hoon
Kim
et
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2718138/
http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/
al.
Ischemie
cerebral
Ischemie
periferic
Mielopatie transvers
Neuropatie periferic
Tromboz venoas
Coree
Epilepsie
Fenomene neurosenzoriale
Ischemie ocular
www.baicus.ro/medint.htm
Surditate neurosenzorial
Manifestri
psihiatrice
Modificri vasculare
Tortuoziti
vasculare
Microanevrisme
Ectazii
capilare
Exudate
Obstrucii
vasculare
Neoformaii vasculare
Modificri retiniene
Exudate
Hemoragii
Modificri coroidiene
Hipopigmentri
Defecte
de
fereastr
Corioretinit seroas central
vtoase
Pacienii simptomatici pot prezenta diferite acuze, cel mai frecvent ntlnite fiind nceoarea
tranzitorie a vederii i amauroz fugace (amaurosis fugax). Se mai pot ntlni diplopia, defecte
tranzitorii ale cmpului vizual, fotopsiile (uneori neglijate de pacient), cefaleea, adeseori cu
caracter de migren i durerile oculare. Examenul oftalmologic va fi complet, iar explorarea retinei
necesit adeseori angiografie retinian cu fluorescein.
www.baicus.ro/medint.htm
2008
Ajaj
A
et
al. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3074290/
http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/
SAFL
primar
SAFL
secundar
Particulariti
40%
35-50%
Localizare mitral
Cardiopatie
ischemic
(angin instabil, infarct)
5%
5,9%
n
asociere
cu
de risc tradiionali
Tromboz intracardiac
Foarte rar
Foarte rar
Prin
miocardic
Tipul afectrii
Boala
(ngrori, vegetaii)
Cardiomiopatieacut
cronic
valvular
sau
factori
micro-vasculopatie
Leziunile valvulare par a fi produse prin aciunea direct a AAFL, pentru c prezena lor se
coreleaz cu anomalia serologic. ngroarea valvular, cea mai frecvent leziune cardiac din
www.baicus.ro/medint.htm
SAFL (fie acesta secundar LES sau primar), este situat de obicei la baza sau mijlocul valvulei
mitrale, antreneaz rareori consecine hemodinamice i este depistabil numai ecografic. Exist
posibilitatea afectrii multivalvulare.Vegetaiile valvulare sunt mai frecvent ntlnite la pacienii cu
LES si AAFL (endocardita Libman-Sacks). Aceast tip de afectare este intens sugestiv pentru
diagnostic.
AAFL ar trebui cercetai de o manier activ la anumii pacieni care se prezint cu infarct
miocardic: persoane sub 45 ani (indiferent de prezena factorilor de risc pentru
ateroscleroz), antecedente de tromboze arteriale sau venoase, avorturi repetate n
antecedente, istoric familial de boli autoimune (mai ales LES).
Tromboza intracardiac apar foarte rar n cadrul SAFL i necesit diagnostic diferenial cu
tumorile intracardiace (ex mixomul). Antrenarea trombilor n circulaia arterial produce embolii la
distan.
www.baicus.ro/medint.htm
Bolile hepatice n care pot fi prezeni AAFL sunt: hepatitele cu virus B (22,2%) sau C (42,8%), ficatul
alcoolic (48-81%), hepatita autoimun asociat cu LES sau ciroza biliar primitiv.
Bolile hepatice asociate cu SAFL sunt: infarctul hepatic, hipertensiunea portal non-cirotic,
sindromul Budd-Chiari, tromboza venei porte, precum i sindroame mai rare cum ar fi
sindromul HELLP, dilataia
(idiopatic?)
sinusoidelor
hepatice
hiperplazia
nodular
regenerativ.
Trombembolismul pulmonar este cea mai frecvent i adesea prima manifestare clinic a SAFL
(10%). n 35% din cazuri, se nsoete i de tromboz venoas profund a membrelor
inferioare. Recurena este frecvent i se coreleaz cu titrul AAFL. Apariia sa la tineri aparent
sntoi trebuie s ridice suspiciunea de SAFL.
Hipertensiunea pulmonar poate aprea n SAFL prin trombembolii mici i repetate. Manifestarea
este ntlnit practic n toate bolile imunoinflamatoare, ceea ce nu nseamn c acestea ar fi
dublate de un SAFL. Apariia hipertensiunii pulmonare se coreleaz cu titrul AAFL i cu prezena
ACL tip IgA. Trebuie reinut riscul recurenei acestei manifestri la pacienii care supravieuiesc
primului episod.
Alte manifestri pulmonare includ hemoragia alveolar (ce poate fi prima manifestare, uneori i
ultima!), sindromul de detres respiratorie acut a adultului (mai ales n asociere cu SAFL
catastrofic cu afectare renal) i alveolita fibrozant.
www.baicus.ro/medint.htm
Afectarea hematologic ntlnit n cadrul SAFL se manifest sub forma trombozelor sau a altor
evenimente clinice.
Manifestarea clinic definitorie pentru SAFL o reprezint trombozele arteriale i/sau venoase, de
cele mei multe ori cu caracter recurent. Acestea sunt, n ordinea frecvenei:
o trombozele venoase pe venele superficiale ale membrelor inferioare, venele profunde
extremitilor.
Alte manifestri hematologice ntlnite n SAFL sunt cele de citopenie:
sa
aib
consecine
clinice
(sngerri
secundare).
Este
foarte
asemntoare
cu
Anemia hemolitic autoimun este mult mai rar, iar patogenia este neclar.
Purpura trombotic trombocitopenic, sindromul hemolitic-uremic i sindromul HELLP (vezi mai
sus) pot aprea ca manifestri ale SAFL, prin mecanisme microangiopatice.
Neutropenia sau pancitopenia prin necroz medular apar rar.
www.baicus.ro/medint.htm
o Moartea fetal i pierderea de sarcin sunt termeni relativ imprecii, utilizai adeseori
in mod aleatoriu.
Manifestrile obstetricale care pot aprea n SAFL sunt prezentate n tabelul 6. Patogeneza
acestor leziuni este cea menionat mai sus. Trebuie reamintit rolul important ce revine inflamaiei
n declanarea consecinelor obstetricale din SAFL, cu posibile implicaii terapeutice.
dezvoltrii
trofoblastului
Pierderea recurent a sarcinii i anume avortul dup sptmna 10 de gestaie este afectarea cel
mai des citat n SAFL. Din cauza frecventei asocieri cu LES, lupicele gravide sau femeile care au
fost gsite cu AAFL trebuie monitorizate dac au nregistrat:
o trei sau mai multe avorturi spontane nainte de sptmna 10,
o moarte fetal dup sptmna 10 de gestaie,
o preeclampsie sau eclampsie sever cu debut precoce,
o restricie de cretere intrauterin,
o fenomene tromboembolice asociate sarcinii sau
o scderea ratei de succes a procedurilor de fertilizare asistat.
Livedo reticularis
www.baicus.ro/medint.htm
Vasculit necrotic
Vasculit livedoid
Leziuni pseudovasculitice eritem palmar/plantar, noduli, papule, pustule
Ulceraii, gangrene cutanate
Hemoragii
(n achie)
subunghiale
Anetodermie
www.baicus.ro/medint.htm
Crioglobulinemii
Poliarterit (nodoas)
SAFL
LES cu sau fr SAFL
Sclerodermie sistemic
Boli
(tuberculoz,
infecioase
sifilis)
www.baicus.ro/medint.htm
Anetodermia const din leziuni rotunde sau ovalare, de culoare mai palid dect pielea din
vecintate, moi i cu suprafaa neted, raspndite mai ales pe faa dorsal a toracelui. Se
datoreaz pierderii focale a esutului elastic din derm.
2009
Karger
S
http://content.karger.com/ProdukteDB/produkte.asp?doi=10.1159/000265699
http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/
et
al.
www.baicus.ro/medint.htm
II.2 Diagnostic
Diagnosticul SAFL se bazeaz pe identificarea manifestrilor sale caracteristice i teste de
laborator pentru depistarea AAFL, mai puin pe examinri histopatologice din organele lezate,
care pot fi interferate de numeroi factori de eroare. n ajutorul clinicianului intervin factori
circumstaniali legai de o patologie preexistent asociat i, la femei, evenimentele ocazionate de
sarcin i modul n care aceasta s-ar putea ncheia.
www.baicus.ro/medint.htm
Criterii clinice
1.Tromboz vascular
Unul sau mai multe episoade de tromboz arterial, venoas sau a vaselor mici, n oricare
esut sau organ. Tromboza trebuie s fie documentat prin metode imagistice sau examinare
Doppler sau examen histopatologic, cu excepia trombozei venoase superficiale. Pentru
confirmarea histopatologic, tromboza trebuie s fie prezent fr aspect semnificativ de
inflamaie.
2. Patologie legat de sarcin:
o
sptmn
de
sarcin
din
cauz
de:
a)
eclampsie
sau
Criterii de laborator
o
AACL IgG sau IgM n ser sau plasm, n titru mediu sau mare, n dou
sau mai multe ocazii separate prin cel puin 12 sptmni, evideniai
printr-un test ELISAstandardizat.
ACL prezent n ser, n dou sau mai multe ocazii separate prin cel
puin 12 sptmni, evideniat printr-o metod agreat de organizaii
internaionale abilitate.
AAb2Gp1 IgG sau IgM n ser sau plasm, prezeni n dou sau mai
multe ocazii separate prin 12 sptmni, evideniai printr-un
test ELISA standardizat.
SAFL este prezent dac sunt reunite cel puin unul dintre criteriile clinice asociat cu cel puin
unul dintre cele biologice, cu testele de laborator efectuate n interiorul perioadei de 12
sptmni de la debutul manifestrilor clinice.
www.baicus.ro/medint.htm
www.baicus.ro/medint.htm
Manifestarea clinic
Diagnostic diferenial cu
Tromboz venoas
Deficiturile
factorilor
coagulrii
Sindrom
nefrotic
Utilizarea
contraceptivelor
Hemoglobinuria paroxistic nocturn
Boala
Behet
Neoplazii
Tromboz arterial
Ateroscleroz
Boli
embolizante:
fibrilaie
atrial,
endocardit
infecioas
embolia
colesterolic
embolia
paradoxal
Vasculitele
Purpura trombotic trombocitopenic/
sindromul hemolitic-uremic
Tromboz
venoas
i
arterial
(simultane sau consecutive)
Deficit
de
antitrombin
III
Sindroame
mieloproliferative
Trombocitopenie indus de heparin
www.baicus.ro/medint.htm
Sindrom de hiperviscozitate sanguin:
policitemie vera,
- macroglobulinemie Wladenstrom,
anemie
falciform
Vasculite
ANCA-pozitive
Embolie paradoxal
Atunci
cnd
manifestarea
clinic
este
exclusiv
obstetrical,
este
necesar
excluderea
III.1 Tratament
Deoarece manifestrile clinice sale au la baz evenimente trombotice, tratamentul SAFL, fie acesta
primar sau secundar LES, se bazeaz pe anticoagulante.
Tratamentul SAFL n forma sa obinuit beneficiaz de anticoagulante injectabile i orale,
antiagregante plachetare i hidroxiclorochin.
Tratamentul anticoagulant iniial n tromboza acut din SAFL este heparina fracionat, cu
greutate molecular mic, care, spre deosebire de anticoagulantele orale, poate fi administrat
inclusiv gravidelor, fiind lipsit de efecte teratogene. Utilizarea heparinei nefracionate, al crei
avantaj major este acela al reversibilitii rapide i complete a efectului anticoagulant prin
administrarea sulfatului de protamin, este rezervat situaiei n care manifestarea clinc major
este hemoragia. Aceast situaie se ntlnete atunci cnd n serul pacienilor se gsesc anticorpi
antiprotrombin.
Tratamentul anticoagulant injectabil va fi suprapus o perioad de 3-5 zile tratamentului cu
anticoagulante orale astfel nct INR (International Normalised Ratio) s ajung la valori cuprinse
ntre 2 i 3. Atunci cnd se ating aceste valori pentru minimum dou zile consecutive, se poate
ntrerupe terapia anticoagulant injectabil. Nu trebuie uitat faptul c AAFL pot crea dificulti n
monitorizarea INR.
de
reducerea
cardioprotectoare.
evenimentelor
trombotice
plus
este
creditat
cu
efecte
www.baicus.ro/medint.htm
Numeroasele forme de manifestare ale SAFL impun o atitudine nuanat, adaptat fiecrui caz.
Cteva repere n acest sens ar fi urmtoarele:
o Tromboflebita se trateaz iniial cu anticoagulante injectabile, apoi orale, conform
viaa. n caz de accidente vasculare cerebrale atitudinea este similar, dar este
nevoie n plus de profilaxie cu aspirin pentru restul vieii.
o Pentru manifestri cardiace minore (ex ngroarea valvular asimptomatic) este
III.2 Profilaxie
Prevenirea evenimentelor trombotice (tromboprofilaxia) se adreseaz subiecilor purttori de
AAFL, indiferent dac acetia sunt simptomatici sau asimptomatici, n mod deosebit celor care se
gsesc n situaii speciale, cum ar fi LES sau sarcina.
www.baicus.ro/medint.htm
Profilaxia manifestarilor obstetricale: astzi, cu ngrijire corespunztoare, peste 70% din gravidele
cu SAFL nasc copii vii i viabili. Opiunile n faa unei femei gravide purttoare de AAFL sau cu
SAFL diagnosticat sunt reprezentate de anticoagulantele injectabile (sigure din punct de vedere
fetal), anticoagulantele orale (teratogene), aspirin (sigur). Alegerea unuia sau altuia dintre aceste
medicamente este ghidat de situaia clinic. Astfel:
o Femeile asimptomatice cu AAFL vor fi supravegheate, tratate cu aspirin nainte, n
partum,
o Parturientele cu SAFL i pierderi recurente de sarcin vor fi tratate cu aspirin i/sau
partum cu heparine.
o Femeile cu SAFL i accidente vasculare cerebrale vor fi supuse tromboprofilaxiei cu