Arsen

Osobine i upotreba
Nalazi se u XV grupi periodnog sistema, izmeu
fosfora i antimona. Iako je metaloid, u klasinoj
i modernoj toksikologiji se izuava kao metal.
U prirodi se najee javlja u formi sulfida, kao
pratilac ruda zlata, bakra, kadmija i olova.
Koristi se:

Za izradu sredstava za impregniranje drveta, zajedno

sa solima kroma i bakra.
Za izradu legura sa olovom i nekim drugim obojenim
metalima, radi zatite od korozije.
Za proizvodnju galij arsenida koji slui u izradi
poluvodia i elektronskih elemenata.
Natrijeve soli monometilarsenatne i dimetilarsenitne
kiseline se jo uvijek koriste kao herbicidi.

 Arsen se u zemljitu normalno nalazi u

koncentracijama 2 5 mg/kg, ali postoje
krajevi gdje je ova koncentracija daleko
vea.
Ovo je sluaj u nekim krajevima Meksika,
Kine i Tajvana gdje voda za pie sadri
znatno vie od 2 g/l arsena, to dovodi do
kroninih trovanja.
Arsen u okoliu je uglavnom antropogenog
porijekla.
Glavni izvor za ljude je hrana, naroito
plodovi mora.

Toksikokinetika arsena
Od svih anorganskih spojeva As2O3 ima najvei
znaaj.
Za veinu trovalentnih i petovalentnih spojeva arsena
resorpcija iz gastrointestinalnog trakta prelazi 90%
od unesene doze, ako se radi o hidrosolubilnim
supstancama. Najvei dio se resorbira u tankom
crijevu.
Slabo topivi spojevi poput arsen(III)oksida se znatno
loije resorbiraju.
Resorpcija udahnutih spojeva arsena iznosi oko 80%.
Kroz neozlijeenu kou je resorpcija veoma mala, ali
dugotrajno izlaganje spojevima arsena moe dovesti
do iritacije koe, to onda ubrzava resorpciju.

 Resorbirani arsen se brzo gubi iz krvi i taj

proces se odvija u 3 faze.
Ve 15 minuta nakon intravenozne aplikacije
arsena dolazi do njegovog znaajnog
preraspodjeljivanja u druga tkiva.
Prva faza gubitka arsena iz cirkulacije je veoma
brza, odvija se unutar 2 3 sata od momenta
unoenja i iznosi oko 90% resorbirane doze.
Druga faza se odvija sporije i traje izmeu 3
sata i 7 dana, a prosjeni poluivot arsena u
krvi je oko 30 sati.
Nakon nje slijedi trea faza veoma spore
eliminacije u kojoj se poluivot procjenjuje na
200 sati.

 Najvee koncentracije arsena su prisutne

u jetri i bubrezima, mada se moe nai u
svim tkivima.
Arsen brzo prelazi hematoencefalnu
barijeru i ve jedan sat nakon
intravenozne aplikacije njegova
koncentracija u mozgu dostie svoj
maksimum.
Takoer prolazi kroz hematoplacentarnu
barijeru i moe se kumulirati fetusu.
Dugotrajno unoenje malih koliina arsena
rezultira njegovom kumulacijom u tkivima
bogatim cisteinom, a to su kosa i nokti.

 Metabolizam arsena se odvija preko

njegovog metiliranja.
Petovalentni spojevi arsena se prvo
moraju reducirati u trovalentne.
Procesom metiliranja prvo nastaje
metilarsenatna kiselina, a dalje iz nje
dimetilarsenitna.
Nastali produkti imaju mnogo manju
toksinost i bre se eliminiraju iz
organizma.

 I nepromijenjeni spojevi arsena i

njegovi metaboliti se preteno
eliminiraju preko bubrega.
Izmeu 46% i 63% resorbirane koliine
arsena se izlui preko bubrega tokom 4 5
dana nakon peroralnog unoenja.
Slijedeih 20% se eliminira uz prosjeni
poluivot od jednog tjedna.
Ostatak se izlui uz prosjean poluivot
vei od jednog mjeseca.

Oko 5% doze unesene peroralno se

eliminira preko fecesa.
Izluivanje preko ui moe biti
neovisno o eliminaciji preko fecesa.

Mehanizam toksinog
djelovanja arsena
Mehanizam toksinog djelovanja arsenovih spojeva
ovisi o njegovom oksidacionom stanju u njima.
Primarna biokemijska lezija koju izazivaju spojevi
arsena sa oksidacionim brojem +3 je inhibicija
enzimskog kompleksa piruvat dehidrogenaze.
Ovaj kompleks se sastoji od tri enzima, a arsen ga
inhibira vezivanjem za sulfhidrilne grupe
reducirane forme lipolizina.
Lipolizin je neophodan kofaktor koji omoguava
prevoenje piruvata u acetil koenzim A (acetil
CoA).

 Smanjene koliine acetil CoA utjeu na

sintezu ATP-a u citratnom ciklusu.
Trovalentni spojevi arsena inhibiraju i
alfaketoglutarat dehidrogenazu koja
takoer sadri lipolizin.
Ovi spojevi utjeu i na proces iskoritenja
glukoze i proces glukoneogeneze.
Poremeena glukoneogeneza povezana sa
poveanom potronjom ugljikohidrata koju
izaziva ok moe dovesti do hipoglikemije.
Arsen takoer utjee i na enzime koji
sadre SH skupine a ukljueni su u proces
aktivnog transporta glukoze kroz staninu
membranu.

 Trovalentni anorganski spojevi arsena

inhibiraju i enzim tiolazu koja katalizira
zavrni korak u oksidaciji masnih kiselina.
Od ostalih enzima koji se inhibiraju, vei
znaaj imaju glutation sintetaza, glukozo-6fosfat dehidrogenaza i glutation reduktaza.
Inhibicijom ovih enzima dovodi do smanjenja
koliine reduciranog glutationa koji inae
doprinosi ubrzanoj detoksikaciji arsena, titi
membrane eritrocita od oksidacionog stresa
i pomae odravanje eljeza u hemoglobinu
u dvovalentnom stanju.
Dermalna toksinost trovalentnog arsena
moe biti posljedica inducirane proizvodnje
citokina i faktora rasta u keratocitima.

 Toksinost petovalentnih spojeva arsena moe

djelomino biti posljedica njihovog prevoenja
u trovalentne.
Meutim, petovalentni arsen moe zbog svoje
slinosti sa fosforom zauzeti njegovo mjesto u
fosfatima.
Moe koristiti iste transportne mehanizme za
ulazak u stanicu, te moe dovesti do prekida
oksidativne fosforilacije u procesu glikolize koji
katalizira gliceraldehid-3-fosfat dehidrogenaza.
Umjesto 1,3-difosfoglicerata nastaje nestabilni
1-arseno-3-fosfoglicerat koji se spontano
hidrolizira do 3-fosfoglicerata, tako da se
proces glikolize moe nastaviti.
Osim toga, adenozin difosfat (ADP) moe
reagirati sa arsenom, pa tako nastaje ADParsenat ime se sprjeava sinteza ATP i AMP iz
dvije molekule ADP.

 Od spojeva sa oksidacionim stupnjem -3

najinteresantniji je arsin, ASH3.
To je bezbojan gas, oko 2,5 tei od zraka,
karakteristinog mirisa na bijeli luk.
Osnovni mehanizam toksinog djelovanja
arsina je hemoliza.
Oksidacijom arsina nastaje arsen dihidrid,
kao intermedijer, i, konano, elementarni
arsen. Svaki od ovih metabolita moe imati
hemolitiko djelovanje.
Kliniki simptomi i znaci se javljaju 2 24
sata nakon izlaganja i ukljuuju glavobolju,
slabost, dispneju, abdominalne bolove sa
muninom i povraanjem, hepatomegaliju,
hemolizu praenu zastojem rada bubrega
uslijed hematurije i smrt.

Simptomi i znaci trovanja

arsenom
Simptomi i znaci akutnih trovanja
anorganskim spojevima arsena ovise o
formi spoja koji je unesen u organizam,
njegovoj koliini, brzini apsorpcije,
metabolizma i eliminacije.
Simptomi trovanja obino zapoinju
muninom, povraanjem i
abdominalnim bolom, te dijarejom.
Ove simptome obino prate i simptomi
od strane kardiovaskularnog sistema, ili
se mogu javiti neposredno nakon njih.

 Mogu varirati od sinusne tahikardije i ortostatske

hipotenzije, do klasinog oka koji moe imitirati
onaj koji nastaje kod infarkta miokarda i sepse.
Uslijed poveane permeabilnosti kapilara do koje
dovode spojevi arsena, dolazi do smanjenja
volumena tenosti u cirkulaciji i hipotenzije.
U sluaju tekih trovanja, moe brzo doi do
nastanka encefalopatija koje su prate delirij,
grevi, koma, aritmije, groznica, edem plua,
hepatitis, rabdomioliza, hemolitika anemija,
zastoj rada bubrega i smrt.
Encefalopatije se mogu javiti i nekoliko dana
nakon trovanja, kao posljedica edema mozga i
takastih mikrokrvarenja.

 Grevi mogu biti posljedica izravne neurotoksinosti,

edema mozga ili sranih aritmija.
Pojava poviene temperature i groznice moe dovesti
do pogrenog dijagnosticiranja bakterijskih infekcija
i sepse.
Hepatitis moe nastati kao posljedica poremeenog
metabolizma hema i poveane produkcije bilirubina,
te poremeenog transporta proteina izmeu
hepatocita.
Opisani su sluajevi rabdomiolize sa akutnim
miopatijama, isto kao i sluajevi akutne hemolitike
anemije.
U mnogim sluajevima dolazi do akutnog zastoja
rada bubrega.
Deficit glutationa koji je prisutan kod alkoholiara i
nedovoljno ishranjenih osoba moe dovesti do
pojaanog nefrotoksinog djelovanja arsena.
U nekim sluajevima dolazi i do jednostrane paralize
facijalisa, akutnog pankreatitisa, pleuritisa i
perikarditisa.

 Laki sluajevi akutnog trovanja mogu

pokazivati dugotrajni glomerulonefritis sa
blagom hipotenzijom.
Trovani se moe aliti na metalni ukus i osjeaj
arenja u ustima, uslijed iritacije sluzokoe.
Ovo moe imitirati faringitis i dovesti do
pogrene dijagnoze infekcija gornjih disajnih
putova.
U gastrointestinalnom traktu moe doi do
nastanka ulcerativnih lezija sa krvarenjem, a na
sluzokoi se moe javiti eksfolijativni dermatitis
i toksina eritema, kao posljedica
preosjetljivosti na arsen.
Dah trovanog moe imati miris na bijeli luk,
ako je dolo do izlaganja arsinu.

 Periferne neuropatije uslijed degeneracije

aksona se obino javljaju 1 3 tjedna nakon
peroralnog unoenja arsena, mada su opisani
sluajevi u kojima su se eventualne
neuropatije razvile unutar 24 sata od trovanja.
Prvo se javljaju simptomi od strane senzornog
dijela ivca, a potom od motornog.
U najteim sluajevima dolazi do nastanka
ascendentne paralize koja imitira GuillainBarre-ov sindrom.
Simptomi vezani za encefalopatije ukljuuju
glavobolju, konfuziju, oslabljeno pamenje,
promjene osobnosti, iritabilnost, halucinacije,
delirij i greve. Tijekom subakutnog perioda
javlja se paraliza estog kranijalnog nerva i
obostrani gubitak sluha.

 Dermatoloke lezije ukljuuju lokalizirane

alopecije (alopecia areata), lezije u ustima
nalik herpesu, difuzni, sitni osip (ra) koji
svrbi i smee deskvamacije koe koje ne
svrbe.
Javljaju se nekada i Mee-jeve linije na
noktima (horizontalne bijele linije duine 1
2 mm) koje predstavljaju mjesta
odlaganja arsena.
Moe se javiti edem lica i periferni otoci
praeni znojenjem.
Opisani su i respiratorni simptomi koji
ukljuuju suhi kaalj, bol u grudima, pojavu
krvi u ispljuvku i lokalizirane intersticijalne
infiltrate.

 U sluajevima kroninih trovanja malim dozama

arsena, mogu se javiti mnogi simptomi subakutnih
trovanja, ukljuujui glavobolju, kronine
encefalopatije, periferne senzori-motorne
neuropatije, dugotrajni kaalj i periferni edem.
Gastrointestinalni simptomi mogu izostati, mada
su opisani sluajevi abdominalnih bolova sa
kolikama, munina i dugotrajna dijareja.
Mogu se razviti brojna dermatoloka oteenja.
Uoava se hipopigmentacija (prva promjena na
koi), potom hiperpigmentacija, keratoza dlanova
i stopala, papularne keratoze i ulcerativne lezije
za koje se obdukcijom moe utvrditi da
predstavljaju karcinom epiderme i bazalnih
stanica.
Takoer je opisan i povean broj karcinoma
bubrega i mokranog mjehura pri kroninom
izlaganju arsenu.

Tretman trovanja
arsenom
Akutno trovanje arsenom
predstavlja stanje opsano po

ivot i zahtijeva brzo i odluno djelovanje.

Hipotenzija se tretira infuzijama fizioloke otopine,
plazma ekspanderima ili albuminom, a transfuzija i
derivati krvi se koristi ako postoji krvarenje u
gastrointestinalnom traktu.
Potreban je veliki oprez u odravanju balnsa tekuina i
elektrolita, kako bi se izbjegao nastanak edema mozga ili
plua.
Ventrikularne aritmije i fibrilacija se tretiraju lidokainom i
defibrilatorom.
Antiaritmike koji produavaju QTc interval treba
izbjegavati. Iz istih razloga treba odravati koncentraciju
kalija, kalcija i magnezija na normali.
Konvulzije se tretiraju benzodiazepinima, barbituratima i
fenitoinom, a po potrebi i opom anestezijom.

 Kontinuirana nazogastrina sukcija moe biti

potrebna kako bi se uklonio arsen koji se preko
ui izluio u crijeva.
Potrebno je davati infuzije glukoze kako bi se
izbjegla hipoglikemija koja moe imati tetno
djelovanje na mozak.
U sluaju kroninih trovanja, pacijenta treba
ukloniti sa mjesta izlaganja arsenu i primijeniti
dekontaminaciju gastrointestinalnog trakta.
Openito, postoje tri supstance koje se koriste
kao antidoti kod trovanja arsenom: 2,3dimerkaptopropanol (BAL British Anti
Lewisit), 2,3-dimerkaptosukcinatna kiselina
(DMSA) i D-penicilamin.

 BAL i DMSA prevode arsen u hidrosolubilne

komplekse ime se on uklanja iz tkiva i lake
izluuje iz organizma.
Dimerkaptopropanol je standardna terapija
trovanja anorganskim spojevima arsena i
primjenjuje se intramuskularno u dozi 3-5 mg/kg
svakih 4-6 sati, sve dok koncentracija arsena u
24-satnom urinu ne spadne ispod 50 mg/l.
Ako se primijeni do 6 sati nakon unoenja, BAL
je veoma efikasan u lijeenju akutnog trovanja
arsenom (oko 75% trovanih preivljava
trovanje).
Takoer je efikasan i u lijeenju erupcija na koi,
dermatitisa i agranulocitoze izazvanih trovanjem
arsenom.
Vee doze BAL, pogotovo iznad 4 mg/kg, mogu
imati neeljena djelovanja, a ponekad ak i
pogorati simptome trovanja arsenom.

 Kod subakutnih i kroninih trovanja DMSA je

lijek izbora. U sluaju akutnih trovanja, prije
davanja DMSA treba provesti dekontaminaciju
gastrointestinalnog trakta poto jo nije
poznato moe li DMSA favorizirati resorpciju
arsena.
Dimerkaptosukcinatna kiselina se daje u dozi
od 10 mg/kg svakih 8 sati tokom prvih pet
dana, a onda 10 mg/kg svakih 12 sati, sve dok
koncentracija arsena u 24-satnom urinu ne
padne ispod 50 mg/l.
Ako se terapija dimerkaptosukcinatnom
kiselinom produi, treba pratiti funkciju jetre i
nivo oligoelementa u organizmu.

 D-penicilamin se takoer koristi

peroralno.
U eksperimentima sa glodarima je
dokazana njegova neefikasnost u
tretmanu trovanja arsenom.
Mada nema podataka o efikasnosti na
ljudima, D-penicilamin treba koristiti
samo onda kada na raspolaganju nisu
BAL ili DMSA.
Preporuena doza je 25 mg/kg svakih 6
sati, sve dok koncentracija arsena u 24satnom urinu ne padne ispod 50 mg/l.

Dijagnosticiranje
trovanja

Svaki pacijent koji pokazuje simptome

progresivne ascendentne neuropatije mora
biti hospitaliziran na odjelu intenzivne njege i
mora biti podvrgnut estim provjerama
funkcije disanja.
Provode se rutinski laboratorijski testovi,
ukljuujui elektrolita, uree, glukoze, krvne
slike i diferencijalne krvne slike, testovi
funkcije titne lijezde i pregled urina.
Dijagnosticiranje trovanja prvenstveno ovisi o
sadraju arsena u urinu. U hitnim sluajevima
se uzorak urina alje na analizu prije
zapoinjanja helacione terapije.

 Laboratorijsko dijagnosticiranje
kroninog trovanja arsenom se
fokusira na broj krvnih elemenata,
testove funkcije jetre i bubrega,
pretrage urina, kao i odreivanje
arsena u 24-satnom urinu.
Pregledom krvne slike se mogu otkriti
normocitna, normokromna ili
megaloblastna anemija, leukocitoza
nakon koje slijedi leukopenija sa
neutrofilima koji su vie deprimirani
od limfocita i relativnom eozinofilijom.

 U serumu se mogu javiti povien

kreatinin, aminotransferaze, bilirubn, te
sniene vrijednosti haptoglobina.
Analizom urina se mogu otkriti
proteinurija, hematurija i piurija.
Analiza cerebrospinalnog likvora
pokazuje normalne vrijednosti, ili blago
poveanu koncentraciju proteina (do 0,26
g/l), za razliku od pacijenata koji pate od
Guillain-Barre-ovog sindroma gdje su
koncentracije proteina u likvoru vee od
0,55 g/l.

Metode dokazivanja i
odreivanja arsena
Kvalitativna analiza
Reinsch test
Proba po Gutzeitu

Kvantitativna analiza

Marsh-ova proba
Kolorimetrijske metode
AAS, AES, Atomska fluorescentna
spektroskopija
Elektrokemijske metode
Neutronska aktivaciona analiza

Metode za razlikovanje anorganskih i

organskih formi arsena

Reinsch test
Kvalitativna metoda kojom se dokazuje
prisustvo arsena, ive, antimona i bizmuta u
biolokom materijalu.
Pogodna za ispitivanje urina, eludanog
sadraja i povraenih masa
Neposredno prije upotrebe, ploica bakarnog
lima se oisti diluiranom nitratnom kiselinom.
Ploica se ispere vodom i ubaci u tikvicu u kojoj
je 20 ml uzorka i 10 ml koncentrirane HCl.
Sve se zagrijava na vodenom kupatilu
polopljeno satnim staklom 1 sat.
Nakon zagrijavanja ploica se oprezno ispere
vodom.

Rezultati
U prisustvu slijedeih metala,
bakarna ploica mijenja boju:

Antimon purpurno crno

Arsen mat crno
Bizmut sjajno crno
iva srebrno
Selen i telur mogu takoer dati tamne
mrlje, dok visoke koncentracije sumpora
proaraju bakarnu plou mrljama.

Potvrda Reinsch testa

Bakarna ploica se potopi u otopinu
KCN tokom 10 minuta.
Sve neotopljene mrlje sa ploice se
isperu vodom i u rastvor se doda natrij
sulfit i diluirana nitratna kiselina
(cijanidna otopina iz prethodnog
koraka se ne tretira kiselinom).
U otopinu se doda 1 ml rastvora kinina
i kalij jodida.

Rezultati
Mrlja arsena se otapa u cijanidnom
rastvoru, dok mrlje antimona i bizmuta
ostaju na bakarnoj ploici.
Bizmut polako stvara narandastosmeu suspenziju sa otopinom kinina i
kalij jodida.
Osjetljivost metode:

Antimon 2 mg/l
Arsen 5 mg/l
Bizmut 2 mg/ml
iva 5 mg/ml