Lijeenje nuspojava antivirusne terapije kroninih hepatitisa

M. Smoli, R. Smoli, A. Vev Lijeenje nuspojava antivirusne terapije kroninih

hepatitisaActa Med Croatica, 67 (2013) 383-387
385
Neutropenija
Poetno lijeenje neutropenije, kao nuspojave trojne terapije KHC, sastoji se od
smanjenja doze PEG IFN prema preporuci proizvoaa (Schering Corporation,
Whitehouse Station, NJ, SAD; Homan-La Roche Inc, Nutley, NJ, SAD). U sluaju
trojne terapije telaprevirom neutropenija se javila u 12 % pacijenata to je priblino
podjednako kao u dvojnoj terapiji kombinacijom PEG IFN i RBV gdje se neutropenija
razvila u 15 % pacije-nata, dok je trojna terapija boceprevirom bila povezana s
veom uestalou neutropenije, te je 23 % pacijena-ta razvilo neutropeniju treeg
stupnja, a 7% neutrope-niju etvrtog stupnja, za razliku od pacijenata lijeenih
dvojnom terapijom u kojih se neutropenija treeg, od-nosno etvrtog stupnja razvila
u 13 %, odnosno 14 % pacijenata. Stoga je lijeenje pacijenata trojnom tera-pijom
boceprevirom zahtijevalo jae smanjivanje doze PEG IFN te je ee uvedena
terapija imbenikom ra-sta granulocitne kolonije (3,6).
Osip
Lijeenje trojnom terapijom pacijenata s KHC bilo je povezano i s nastankom
razliitih dermatolokih bo-lesti, kao to su egzematozni osipi s pruritusom ili bez
pruritusa. Lijeenje osipa koji je nastao kao posljedi-ca trojne terapije telaprevirom
temelji se na klinikoj procjeni jaine osipa. Pacijenti s blagim osipima koji su
lokalizirani, s pruritusom ili bez pruritusa, lijee se oralnim antihistaminicima, te po
potrebi i lokalnim kortikosteroidima. Vano je naglasiti kako se svi lijeko- vi trojne
terapije nastavljaju davati u punoj dozi. Paci- jenti sa srednje tekim osipom koji je
difuzan, uz lake ljutenje koe, svrbe ili prodiranje u mukoznu me-branu, ali bez
pojave ulceracija, takoer se lijee oral-nim antihistaminicima i lokalnim
kortikosteroidima, a trojna se terapija nastavlja bez smanjivanja doze uz re-dovito
praenje. Dok se u pacijenata s tekim genera-liziranim osipom koji zahvaa vie od
50 % povrine tijela s prisutnim vezikulama, bulama ili ulceracijama, lijeenje
trojnom terapijom telaprevirom prekida, lije-enje PEG IFN i RBV se nastavlja. U
sluaju da se osip ne smanji nakon tjedan dana ili da se pogora, sve lijekove treba
prekinuti, te pacijenta uputiti dermatologu. Svega 5-7 % pacijenata u klini-kim
studijama moralo je prekinuti terapiju telaprevi-rom zbog razvoja tekog osipa (3-5).
Doza telaprevira ne smije se smanjivati. akoer, jednom kad se terapiju prekine,
ne smije ju se ponovno zapoinjati. eke ne-eljene reakcije na koi, kao to je
StevensJohnsonov sindrom su izrazito rijetke. No kod sumnje na razvoj takve

pojave, promptno se mora prekinuti sva terapija, te odmah zapoeti s medicinskom

obradom.
Gastrointestinalne nuspojaveProljevi i simptomi anorektalnog podruja
javljaju se u znaajnom broju pacijenata lijeenih trojnom terapi- jom. Izrazito
uestali su blagi proljevi, osobito kod pa-cijenata lijeenih trojnom terapijom
telaprevirom, ali pacijenti su najvie zabrinuti i ale se na anorektalno arenje
tijekom defekacije. Iako je anorektalno are-nje opisano u svega 13 % pacijenata u
studiji ADVAN-CE (8), prva klinika iskustva s telaprevirom ukazuju na veu
prevalenciju ove nuspojave (12). Hemoroi-di, analni svrbe, te anorektalno arenje
su nuspojave anorektalnog podruja uzrokovane terapijom telapre- virom. U
klinikim studijama veina simptoma ano-rektalnog podruja bili su blagi do srednje
teki i svega u manje od 1 % sluajeva rezultirali su prekidom lije-enja
telaprevirom. Etiologija simptoma anorektalnog podruja ostaje u potpunosti
nerazjanjena, ali bi mo-gla biti povezana s potrebom uzimanja masne hrane (20
grama masti neophodno je uzimati uz svaku dozu telaprevira) ili pak s nekom
neuobiajenom interakci- jom izmeu crijeva, odnosno crijevne ore i samoga lijeka.
U nekih pacijenata anorektalno arenje je pove-zano s proljevastim stolicama. Ove
nuspojave mogu se lijeiti primjenom lokalnih kortikosteroida i anesteti-ka poput
lidokaina. Vano je dobro hidrirati pacijenta, te iskljuiti postojanje infekcije
bakteriolokim pregle-dom stolice u kulturi. Simptomi anorektalne regije od-mah
nestaju nakon to pacijenti prestanu uzimati tela-previr (12).
Disgeuzija
, promijenjen osjet okusa ili neugodan okus u ustima, jedini je gastrointestinalni
simptom koji se ee javljao u skupini pacijenata lijeenih trojnom te-rapijom
boceprevirom, nego u skupini pacijenata lije-enih dvojnom terapijom. Studijom
SPRIN-1, koja je prouavala uinkovitost i sigurnost boceprevira opi-sana je pojava
promijenjenog osjeta okusa u 30-40 % pacijenata (13). Pacijenti pri opisu disgeuzije
navo-de kako im je hrana poela imati promijenjen odno-sno ak metalni okus. Ova
nuspojava moe dovesti do smanjenja apetita. Simptomi se pojaavaju pri smanjenoj koliini sline odnosno nedovoljnoj hidraciji, stoga se pacijente upuuje na
poveano uzimanje tekuine. Oralni sprejevi ili lokalni anestetici, poput lidokainskog gela, takoer mogu pomoi pri lijeenju ove nus-pojave (12).
Psihijatrijske nuspojave
U 16 % pacijenata lijeenih interferonom dolazi do prve pojave depresivne epizode
(14). Pacijenti koji su u prolosti bolovali od nekog oblika bolesti ovisnosti imaju vei
rizik za razvoj depresije blaeg stupnja, dok pacijenti prethodno lijeeni od nekih
duevnih bole-

M. Smoli, R. Smoli, A. Vev Lijeenje nuspojava antivirusne terapije kroninih

hepatitisaActa Med Croatica, 67 (2013) 383-387
386
sti razvijaju srednje teke do teke oblike depresivnih epizoda. Suicidalne misli
javljaju se u 4-6 % pacijenata lijeenih interferonom u sklopu trojne terapije HCV-a.
Verbaliziranje suicidalnih ideja zahtijeva neodgodiv prekid trojne terapije i urgentno
upuivanje takvog pa-cijenta psihijatru (12). I dalje ostaju nedovoljno razja-njene
uzrono-posljedine sveze odnosno razotkriva li trojna terapija prethodno postojanje
latentne i nelije-ene depresije ili ona kao takva u kombinaciji sa stre-som i teinom
bolesti dovodi do razvoja nove depre-sije (12).Agresija i razdraljivost se takoer
znaajno ee jav-ljaju tijekom lijeenja. Vrlo je vano na vrijeme prepo-znati
pacijente sklone takvom ponaanju te ih uputi-ti psihijatru na obradu i lijeenje (12).
Dostupnost i suradnja sa psihijatrijskom slubom je neophodna za adekvatnu brigu
o pacijentima lijeenim trojnom te-rapijom.
Ostale nuspojavePoviene koncentracije mokrane kiseline i bilirubina.

Poviene koncentracije mokrane kiseline

javljaju se u 73 % pacijenata lijeenih trojnom terapijom telaprevi-rom s poetnim

porastom tijekom prvih dvaju tjedana nakon uvoenja terapije (5, 8). Stoga se kod
pacijenata lijeenih trojnom terapijom telaprevirom koncentraci- je mokrane
kiseline treba odreivati prema sljedeoj shemi: prije zapoinjanja terapije, te u
drugom, etvr-tom, osmom i dvanaestom tjednu terapijskog ciklusa, a na kliniku
indikaciju i ee. Alopurinol treba uvesti u terapiju pri koncentracijama mokrane
kiseline >10 mg/dl (5,8).Poviene koncentracije bilirubina zabiljeene su u 41 %
pacijenata u skupini lijeenoj trojnom terapijom te-laprevirom u odnosu na 28 %
pacijenta u kontrolnoj skupini lijeenoj dvojnom terapijom, kombinacijom PEG IFN i
RBV, no zabiljeene poviene koncentracije bilirubina nisu bile praene jetrenim
zatajenjem. Kao i u sluaju povienih koncentracija mokrane kiseline, poviene
koncentracije bilirubina svoj najvei porast takoer ostvaruju u tijeku prva dva
tjedna od zapoi-njanja lijeenja trojnom terapijom telaprevirom, stoga je preporuka
za praenje koncentracija bilirubina po istoj shemi kao i za koncentracije mokrane
kiseline, odnosno prije zapoinjanja terapije, te u drugom, e-tvrtom, osmom i
dvanaestom tjednu terapijskog ciklu-sa, a na kliniku indikaciju i ee (5,8).
Poremeaji rada titnjae

javljaju se u oko 5 % paci- jenta na trojnoj terapiji

to je gotovo identino kao i u skupini pacijenata lijeenih dvojnom terapijom kombinacijom PEG IFN i RBV, te se ta nuspojava pripisu- je neeljenom uinku
interferona. Meutim, kako je prevalencija bolesti titnjae upravo oko 5 % i u opoj
populaciji, smatra se da interferon ne dovodi
de novo
do razvoja bolesti titnjae, nego se vjerojatnijim ini objanjenje kako je ovaj
imunoloki aktivan lijek oki-da za razvoj tireoiditisa u pacijenata koji do tada imaju latentni oblik bolesti (12).
ZAKLJUCI
Na kraju, saeto navodimo preporuke u lijeenju nus-pojava trojne terapije kronine
HCV infekcije, sa u za-gradama navedenom znaajnou razine dokaza na osnovi
relevantnih istraivanja.
Doziranje PEG IFN i RBV treba smanjivati u odno
-su na sniene razine leukocita, neutrola, hemoglo-bina, odnosno trombocita
(razina dokaza: I, A)
Ako je u pacijenata na trojnoj terapiji primjena RBV
prekinuta sedam ili vie dana, treba trajno prekinuti i primjenu blokatora HCV NS3/4
proteaze (razina dokaza: I, A)
Primjenu blokatora HCV NS3/4 proteaze treba do
-zirati po principu sve ili nita, odnosno ili ih pri-mjenjivati u punoj dozi ili potpuno
prekinuti (razi-na dokaza I, A)
Lijeenje anemije kao nuspojave terapije kronine
HCV infekcije u poetku se treba temeljiti na sni-avanju doze RBV u pacijenata s
hemoglobinom <10g/ dl
Primjena eritropoetina moe biti opravdana u paci
- jenata sa simptomatskom anemijom uzrokovanom terapijom PEG IFN/RBV s
boceprevirom ili bez bo-ceprevira odnosno telaprevira, kako bi se sprijeilo
smanjivanje doze RBV odnosno kako bi se sprijeio prekid terapije (razina dokaza II,
C).
LITERATURA

1. Ostoji R, Vince A, Hrsti I i sur. [Viral hepatitis. Croa-tian consensus conference-2009]. Acta Med Croatica 2009; 63: 349-57.2. Ghany MG, Nelson DR, Strader DB i
sur. AASLD. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus
infection: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver
Diseases. Hepatology 2011; 54: 1433-44.3. Poordad F, McCone J, Bacon BR i sur.
Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364:
1195-206.4. Sherman KE, Flamm SL, Afdhal NH i sur. Response-guided telaprevir
combination treatment for hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011; 365: 101424.5. Zeuzem S, Andreone P, Pol S i sur. elaprevir for retre-atment of HCV
infection. N Engl J Med 2011; 364: 2417-28.

M. Smoli, R. Smoli, A. Vev Lijeenje nuspojava antivirusne terapije kroninih

hepatitisaActa Med Croatica, 67 (2013) 383-387
387
6. Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E i sur. Boceprevir for previously treated chronic
HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: 1207-17.7. Page , Connor JD.
Te metabolism of ribavirin in erythrocytes and nucleated cells. Int J Biochem 1990;
22: 379-83.8. Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G i sur. ela-previr for
previously untreated chronic hepatitis C virus infecti-on. N Engl J Med 2011; 364:
2405-16.9. Reau N, Hadziyannis SJ, Messinger D, Fried MW, Jensen DM. Early
predictors of anemia in patients with hepati-tis C genotype 1 treated with
peginterferon alfa-2a (40KD) plus ribavirin. Am J Gastroenterol 2008; 103: 19818.10. Poordad F, Sulkowski M, Reddy R i sur. Anemia Had No Eect on Ecacy
Outcomes in reatment-Naive Patients Who Received elaprevir-Based Regimen in
the Advance and Illuminate Phase 3 Studies. Gastroenterology 2011; 140: S8989.11. Hezode C, Dorival C, Zoulim F i sur. Safety of telaprevir or boceprevir in
combination with peginterferon alfa/ribavirin in cirrhotic nonreponders. First results
of the Freanch early acce-ss program (ANRS CO20-CUPIC). J Hepatology 2012; 56:
S4. 12. Chopra A, Klein PL, Drinnan , Lee SS. How to opti-mize HCV therapy in
genotype 1 patients: management of side-eects. Liver Int 2013; 33 Suppl 1: 304.13. Kwo P, Lawitz E, McCone J i sur. Ecacy of boceprevir, an NS3 protease
inhibitor, in combination with peginterferon alfa-2b and ribavirin in treatment-naive
patients with genotype 1 hepatitis C infection (SPRIN -1): an open-label,
randomised, multicentre phase 2 trial. Lancet 2010; 376: 705-16.14. Schaefer M,
Schmidt F, Folwaczny C i sur. Adherence and mental side eects during hepatitis C
treatment with inter-feron alfa and ribavirin in psychiatric risk groups. Hepatology
2003; 37: 443-51.15. Baur K, Mertens JC, Schmitt J i sur. Combined eect of 25-OH
vitamin D plasma levels and genetic vitamin D receptor (NR 1I1) variants on brosis
progression rate in HCV patients. Liver Int 2012; 32: 635-43.

SUMMARY
MANAGEMENT OF SIDE EFFECTS INDUCED BY ANTIVIRAL THERAPY FOR CHRONIC
HEPATITIS INFECTION
M. SMOLI
1
, R. SMOLI
1,2
and A. VEV
1,2
1
Josip Juraj Strossmayer University, School of Medicine, Chair of Pharmacology, and
2
School of Medicine, Osijek University Hospital Center, Clinical Department of
Internal Medicine, Osijek, Croatia
Recently approved direct-acting antiviral agents (DAA) for the treatment of chronic
infection with hepatitis C virus (HCV) genoty-pe 1, protease inhibitors (PI) boceprevir
and telaprevir, have substantially increased the rates of sustained virologic
response in the treatment of nave and experienced patients. However, triple
therapy came with a burden of a new spectrum of side eects, which may lead to
dose reduction and even discontinuation of therapy. Anticipating the adverse events
of PIs, informing patients about their risk and manage them appropriately and
efciently is important for safe and successful treatment outcome. Anemia,
although not the most common side eect, has emerged as the most signicant
one. Eective management of anemia includes close monitoring of complete blood
count, extensive ribavirin dose reductions, and possible addition of erythropoietin or
blood transfusions. In patients on triple therapy, if RBV is stopped for 7 days or
more, the PI should also be permanently discontinued. Dose reductions of HCV PIs
are not allowed; the HCV PIs are either administered at full dose or discontinued.
Successful adhe-rence to treatment can be enhanced by timely informing the
patient that most treatment-related adverse eects can be minimi-zed and
managed.
Key words:
side eects, protease inhibitors, pegylated interferon, nucleoside analogues,
hepatitis C virus