A

AKR
1. NAVEDITE NAJVANIJE AKR KOD OVJEKA UKLJUENE U REGULACIJU
BIOTRANSFORMACIJE LIJEKOVA
detoksiciraju reakativne aldehide
kataliziraju detoksikaciju nitrozamino ketona
2. AKR i detoksikacija nikotin-bazirana kancerogeno ???
ACETILACIJA
1. pri reakcijama acetilacije
o spori acetilatori mogu izazvati vise nezeljenih efekata lijekova, veca akumulacija
lijeka u plazmi- veci stepen izlijecenja. T1/2 140 200 min
o Brzi (t1/2=45-80 minuta)-nii nivo u plazmi i nii stepen izlijeenja.
Oteenje jetre i hepatitis uslijed breg stvaranja acetilhidrazida.
o N acetilacija prokarcenogenih aromatskih amina se obino smatra procesom
detoxikacije. Imaju vaznu ulogu i u biotransformaciji potencijalnih kancerogena.
AMINO KISELINE
Aminokiseline (AA) se konjugiraju sa karboksilnim kiselinama. Odvija se u mitohondrijama
elija jetre i bubrega. Kod ljudi se obino odvija konjugacija sa glicinom i L-glutaminom.
Konjugacija sa glicinom
Konjugacija benzoine kiseline sa glicinom do hipurne kiseline je prva reakcija
biotransformacije ksenobiotika koja je otkrivena. Vana je za metaboliziranje, rastvaranje i
eliminaciju karboksilnih kiselina kroz urin.
Konjugacija je limitirana sa raspoloivom koliinom AA: Konjugati se lue urinom, a
ponekad i putem ui (detoksifikacija). Karboksilna kiselina koja e se konjugirati aktivira se
do stvaranja aktivnog tioestera od CoA i ATP, amino kiselina N-acil-transferaza je enzim koji
katalizira reakciju.

B
BIOTRANSFORMACIJA
1. BIOTRANSFORMACIJA LIJEKA U JETRI REZULTIRA STVARANJEM
METABOLITA KOJI SU VIE: polarni ime se oni lake rastvaraju u vodi, kako bi se
smanjila tubularna reapsorpcija u bubrezima i poveala eliminacija lijekova.
2. TANE TVRDNJE ZA BIOTRANSFOMACIJU
Metabolizirajua aktivnost lijekova je najvea u endoplazmatskom retikulumu i
citoplazmi
Kod nekih lijekova biotransformacija ima za posljedicu prevoenje neaktivne
molekule u aktivnu
Metabolizam L-dope u dopamin je primjer aktivacije lijeka
Obicno se vrsi u jetri, mada je mogua i u koi, plucima i miicima
Prevodi lipofilni ksenobiotik u polarnu supstancu

FAZE BIOTRANSFORMACIJE
FAZA I
Rekacije oksidacije
Enzimi FAZE I
CITOHROM P450 (CYP)
AKR
FMO (FLAVIN MONOOKSIDAZA)-efedrin, fenotiazin, pesticidi
Prostaglandin sintetaza-formira toksine metabolite (feniotin)
Alkohol dehidrogenaza
Aldehid dehidrogenaza
Monoaminooksidaza
Diaminooksidaza
NADPH-citohrom P450 reduktaza (CRP)
FAZA II
Reakcije druge faze:
Glukuronidacija
Sulfonacija
Konjugacija sa glutationom
Acetilacija
Metilacija
Konjugacija sa glicinom
Hidratacija epoksida

Enzimi druge faze:

CITOHROM P450-oksidacija i redukcija
UDP-GLUKURONOZILTRANSFERAZA (ZGT)-glukuronidacija
GLUTATION S-TRANSFERAZA (GST)konjugacija sa glutationom
SULFOTRANSFERAZE (SULT)sulfonacija
N-ACETILTRANSFERAZE(NAT)acetilacija
METILTRANSFERAZE (KATEHOL-OMETILTRANSFERAZE/COMT i
TIOPURIN SMETILTRANSFERAZE/TPMT)metilacija

TRI SU MOGUA EFEKTA BIOTRANSFORMACIJE:

Aktivacija, gdje se neaktivni prekursor lijeka (prodrug) prevodi u farmakoloki
aktivan lijek (L-DOPA u dopamin)
Odravanje aktivnosti, tj. Prevoenje u aktivni metabolit (diazepam u oksazepam,
gdje su oba aktivna)
Inaktivacija, tj.transformacija u neaktivne produkte (fenobarbital u hidroksilirani
produkt)

C
CYP
1. Za koje CYP su poznate kristalne struktuke i zasto ih je znacajno poznavati
Poznate su strukture za CYP 2A6, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4
Bitno je poznavati kako bi se mogao poboljsati dizajn lijekova, mofikacije postojecih
lijekova.
2. Tane tvrdnje za CYP izoenzim: str 7
3. Metode odreivanja CYP
Neinvazivni markeri za odreivanje nivoa CYP kod ljudi
Cyp kataliziraju specifine reakcije koje se mogu pratiti u uzorcima urina, krvi,
daha pacijenta kojima je admistriran neinvazivni marker.
Kofein je marker za CYP 1A2. Brzina demetilacije je odreena koliinom
CYP 1A2 i jetri ispitanika. Moe se pokazati da je osoba bila izloena
policiklinim aromatskim hidrokarbonima (PAH). Odreeni polutanti indukuju
CYP 1A enzime.
Odreuje se nivo ovih enzima u jetri riba i prati se time nivo zagaenja vode.
CYP 2D6 nije odreeno da li se moze inducirati
8-10 % ljudi nemaju aktivan 2D6
40-50% azijaca i afrikanaca imaju nefunkcionalan 2D6
20% bijelaca afrikanaca imaju nefunkcionalan 2D6
CYP 2E1 induciran kod alkoholicara
CYP 1A2 indukuju ga kupus, brokule, izgorjelo meso, pusenje
CYP 3A4
Supstrati za CYP 3A4:Acetaminofen ,Kodein, Ciklosporin A, Diazepam, Eritromicin,
Lidokain, Lovastatin, Varfarin
Inhibicija CYP 3A4: Eritromicin, Ketokonazol, itrakonazol, 6,7-dihidroksibergamotin
(grejpfrut)
Metabolizira 40 % svih lijekova
POLIMORFIZAM CYP 450 3% bijelaca, 20% azijaca
CYP 2C19
Nalazi se u jetri, gdje zajedno sa CYP 2C9 predstavlja oko 20% ukupne Cyp
aktivnosti.
Kod 2-6% bijelaca, 15-20& Japanaca, 10-20% afrikanaca su slabi metabolizatori.
S-mefenitoin je proba supstrat da bi se utvrdio slab metabolizator
CYP
1. koji CMP nije posebno znaajan za metabolizam lijekova
CMP 51

COMT
1. Forme COMT
Postoje 2 forme ovog enzima:
S-COMT-rastvorljiva forma u citoplazmi, koja je izolovana iz jetre i humane

placente,a prisutna je u mnogim tkivima

MB-COMT-je forma vezana za membrane granuliranog ER
Razlikuju se po svojim kinetikim osobinama.

CELIJSKA MEMBRANA
1. najmanju mogunost prolaska kroz celijsku membranu imaju lijekovi
vezani za proteine plazme

D
DJECA
1. apsorpcija i metabolizam kod male djece
kod djece je visi pH u eludcu
sporije pranjenje eludca (8-9 h)
smanjena konc probavnih enzima
razlicita flora probavnog trakta
tanja koza i vec povrsina koze u odnosu na tjelesnu masu
DOJENJE i TRUDNOCA
1. pri dojenju u mlijeku se manje nakupljaju lijekovi koji:
imaju nizi pKa
bolje veu se za proteine plazme
imaju krai poluivot
nisku oralnu bioraspoloivost
2.

tendeciju koncentriranja u majinom mlijeku imaju lijekovi koji su

slabe baze
lijekovi sa manjom molekulskom teinom
lijekovi koji se u niem stupnju veu za proteine plazme
sa visom pKa vrijednoscu

3.

U trudnoci je:
Smanjen motilitet crijeva
Porast aktivnosti jetrenih enzima
Protok krvi kroz bubrege znacajno povecan

E
ENZIMI
1. Objasniti mehanizam i osnovne karakteristike indukcije enzima koji ucestvuju u
metabolizmu lijekova
2. pod djelovanjem kojih enzima se presistemski metaboliziraju
morfin
L dopa
3. navedite primjer lijeka koji podlijeze autoindukciji i objasnite mehanizam ovog
fenomena
4. indukcija enzima
najcesci mehanizam je aktivacija transkripcije koja vodi do poveane sinteze enzima
dolazi do poveanja klirensa lijeka i smanjenja koncentracije lijeka u plazmi koji se
metabolizira sa induciranim enzimom
5. napisati enzime koji su karakteristicni za sljedece vrste:
PAS- deficit NAT
ZAMORAC- deficit SULT aktivnosti
MAKE- niska UGT-aktivnost
PACOVI- CYP 2C je glavna familija
6. Razlike izmeu vrsta:
Ljudi metaboliziraju amfetamin demaninacijom a pacovi i psi hidroksilacijom
Zamorci imaju vrlo nisku aktivnost SULT dok ljudi imaju znaajne koliine
Zamorci ne N-hidroxiliraju supstrate za razliku od miseva, zeceva i pasa koji imaju tu
mogucnost
7. Heksobarbital
je najvie aktivan kod mieva, jer imaju najbri metabolizam, najkrae vrijeme
spavanja
najduzi t1/2 je kod ovjeka
vrijeme spavanja se povecava u sljedecem rasporedu: misevi, pacovi, psi, ljudi
8. najveci broj mikrozomalni enzima se nalazi :
glatkom ER
plazma membrani
EFEDRA
1. KAKO EFEDRA DJELUJE NA LIJEKOVE:
Efedrin i alkaloidi su farmakoloki aktivne supstance u ekstraktu efedre.
Produkti sa efedrinom su dekongestivi, bronhodilatatori i stimulansi.
Pacijenti ne smiju uzimati suplemente sa efedrinom ako imaju KVS poremeaje,
hipertireoidizam, dijabetes, benignu hipertrofiju prostate, glaukom.
Efedra je esto prisutna u produktima za smanjenje tjelesne mase.
Neeljeni efekti: hipertenzija, nesanica, aritmije, nervoza, tremor, glavobolja,
cerebrovaskulani poremeaji, infarkt miokarda, kamen u bubregu

ETANOL
6

1. KOJI OD NAVEDENIH ENZIMA MOGU DA METABOLIZIRAJU ETANOL

CYP, UGT, ALKOHOL-DEHIDROGENAZA, SULT

F
FMO
1. koji izoenzim FMO je polimorfan: FMO3
2. sa kojom bolesu sindromom je povezan ovaj polimorfizam: trimetilaminurijom. Kod
pacijenata sa trimetilaminurijom izluuje se trimetilamin (Sindrom ribljeg mirisa),
FMO1 i FMO3 se inaktivisu na 45-50 C nakon 5 min
Genetski polimorfizam izaziva riblji miris urina
FMO1 ima najviu specifinost za supstrate. Glavna je forma u jetri fetusa, bubrezima,
crijevima odraslih.
FAZA 1 BIOTRANSFORMACIJE LIJEKOVA
1. koja od navedenih metabolikih reakcija ne pripada u fazu 1 biotransf. lijekova
epoksidacija
konjugacija
FAZE IZDAVANJA NOVOG LIJEKA
1. farmakolosko probiranje
2. pretklinicko istraivanje
farmakoloski profil
ADME sudbina lijeka u organizmu
Farmakodinamika
Farmakokinetika
Toxikologija
3. klinika ispitivanja
4. praenje lijekova u klinikoj praksi
kontrolisani usporedni experimenti
farmakoekonomske studije
praenje nuspojava
5-FLUOROURACIL
produkti biotransformacije mogu dovesti do oteenja DNK
metabolizira se uz djelovanje dihidropirimidin dehidrogenaza
zene imaju znaajno vie neeljenih efekata nego muskarci
starije osobe su posebno osjetljive na nezeljene efekte- leukopenija, dijareja,
povraanje
do 80% admistriranog lijeka se metabolise u jetri
FARMAKOGENETIKA je
FARMAKOGENOMIKA je razumijevanje korelacije izmeu genotipa pacijenta i njhovog
odgovora na terapiju.
Ciljevi:
specifican tretman pacijenta ili populacije
Izbjegavanje nezeljenih efekata
Lijek- cilj dizajniranje

G
GST (GLUTATION S-TRANSFERAZA)
GST je odgovorna za razvoj rezistencije prema hemoterapiji (doksorubicin). Cilj
terapije je ekspresija specifinih GST izoenzima, koja je poveana u razliitim
tumorima, a moe imati i ulogu u etiologiji neurodegenerativnih bolesti, multiploj
sklerozi i astmi.

H
HEPATITIS
smanjena je ekspresija CYP 1A2, CYP 2E1
poveana je ekspresija CYP 2A6- koji je glavni katalizator u jetri kod patolokih
stanja.
HEPATOCITI
Sadre enzime faze 1 i 2.
Faza 1 enzimi CYP 450,
Faza 2 enzimi UGT, GST, SULT, NAT, METILTRANSFERAZE
Teki su za izolaciju. Moe se putem njih pratiti indukcija, toksini efekti. Teko ih je
skladititi.

I
IN VITRO MODELI
1. Koji se od in vitro modela mogu koristit za za izucavanje indukcije enzima
2. Koji se od in vitro modela koriste za ispitvanje metabolike stabilnosti lijekova
IZOENZIMI
1. izoenzim UGT1A1 katalizira konjugaciju
paracetamola
lorazepama
bilirubina
aktivnog metabolita irinotekana
2. izoenzima CYP2C19
cini 20% ukupne aktivnosti CYP enzima u jetri
kao specificna proba supstrat enzima koristi se ciklofosfamid
3. izoenzima CYP2D6
odgovoran za preko 70 razliitih oksidacija lijekova
katalizira metabolizam niza CNS i kardiovaskularnih lijekova
IRINOTEKAN
1. bioktivira se uz kataliticko djelovanje enzima UGT 1A1
2. nezeljeni efekti ovise od genetskog polimorfizma enzima
3. nezeljeni efekti
4. koji mu je supstrat i inaktivator
INTERAKCIJE LIJEKOVA
1. Lijek-lijek interakcija desava se kada dva ili vise lijekova reaguju jedan s drugim
Mogu da izazovu neocakvivane nezeljene posljedice npr. uporedna upotreba
sedativa i histaminka moze da uspori reakcije i ucini voznju auta opasnom
2. lijek-hrana interakcija npr. konzumiranje alkohola sa nekim lijekovima moe da
uspori rekacije
3. interakcije lijeka sa stanjem bolesti npr. primjena nazalnog dekongestiva moe da
izazove efekte kod pacijenta sa hipertenzijom
INDUKCIJA
1. obuhvata tri procesa:
2. mehanizam indukcije: aktivacija transkripcije koja vodi do poveane sinteze enzima.
Dolazi do poveanja klirensa lijeka i smanjenja konc lijeka u plazmi koji se
metabolizira sa induciranim enzimom. Povecani metabolizam lijeka moe da dovede
do smanjenog terapeutskog efekta. Autoindukcija- kada lijek indukuje vlastiti
metabolizam
3. koji je brzi proces indukcija ili inhibicija
indukcija ima sporiji pocetak i prestnak efekta. Max efekta se postize u toku 2 sedmice
inhibicija ima brzi pocetak i desava se u toku nekoliko sati ili dana

10

INHIBICIJA
Komeptencija na nivou metabolickih puteva
Pad aktivnosti enzima
Inhibicija sinteze enzima
Komplexiranje reaktivnih enzima
Degradacija reaktivnih enzima
IN VITRO STUDIJE
1. Znaaj studija:
Preko njih se moze doci do metabolickog profila lijeka
Moze se predvidjeti metabolizam kod covjeka prije primjene kod dobrovoljaca
Mogu se odrediti kljucni enzimi u metabolizmu lijeka
Mogu se predvidjeti interakcije
Mogu se ispitati inhibicija i indukcija enzima
Izabrati pravu zivotinjsku vrstu koja odgovara kao model za ljude
Smanjiti troskove u procesu razvoja novog lijeka
2. nedostatci:
ne moze se predvidjeti raznolikost enzima
uticaj spoljasnjih faktora
znacaj metabolita pojedinih lijekova u ekstrahepatalnim tkivima

11

K
KODEIN
1. Metaboliki putevi kojim podlijeze kodein
2. koji enzim direktno djeluje na kodein
CYP 2D6
KASANTIN OKSIDAZA KO
nalazi se u mitohondrijama stanica
slozeni flavoprotein graen od 4 identine podjedinice
nedostatak enzima je rijedak autosomalni poremeaj
katabolizam purina
oksidacija hipoksantina do ksantina
1% afroamerikanaca imaju visoku aktivnsot KSO
KANTARION
induktor CYP 3A4 izoenzima
inhibitor MAO
smanjuje konc nekih HIV lijekova u krvi
1. prirodni antidepresant
2. aktivna komponenta hipericin koji je MAO inhibitor
3. sadraj hipericina se koristi kao osnova za doziranje
4. nezeljeni efekti: suha usta, vrtoglavica, konfuznost, GI simptomialergijske reakcije,
fototoksinost
5. interakcija sa antidepresantima
6. smanjuje konc anti HIV indinavira u krvi
7. smanjuje apsorpciju a povecava eliminaciju digoksina
KETOKONAZOL I VARFARIN
1. objasniti metabolike interakcije i nezeljene efekte do kojih moze doci istodobnom
primjenom ketokonazola i varfarina
KLINICKA ISPITIVANJA LIJEKOVA
1. najvaznije metode i modeli koji se primjenjuju u pretklinickim ispitivanjima lijekova
KONJUGACIJA
1. reakcijama konjugacije lijek postaje:
polarniji
produkti aktivniji

12

L
LOVASTATIN
Razliiti inhibitori hidroksimetilglutaril CoA (HMG-CoA) reduktaze imaju razliite hemijske
i farmakokinetike osobine:
1. lovastatin
poveanu BIO za 50% sa regularnim obrokom
BIO se smanjuje uzimanjem vlakana ili voa
M
MOLIBDEN HIDROKSILAZE
nedostatak enzima ksantin oksidaze je rijedak autosomalni recesivni poremecaj
MIKROZOMALNI SISTEM OKSIDACIJE UKLJUCUJE
flavin adenin dinukleotid
flavin mononukleotid
NADPH citohrom P450 reduktazu
MIKROZOMI JETRE Dobivaju se diferenciranim ultracentrifugiranjem
MAO B
Ucestvuje u metabolizmu dopamina, adrenalina, serotonina,
MAO I CYP
1. koje su slicnosti izmedzu MAO i CYP
oba regulisu oksidativnu deaminaciju
MORFIN
1. primarni metabolit morfina je
morfin-3-O-glukuronida. Antagonist je morfina i morfin-6-O-glukuronida
MERKAPTOPURIN
inaktivira ga Tiopurin S-metiltransferaza (TPMT)
Genetski polimorfizam TPMT
Prisutan je kod 10% bijelaca. Manje od 1% osoba sa potpunim deficitom.
Ekstremno senzitivni na 6-merkaptopurin (MP) usljed akumulacije tiogvanin
nukleotida. Rizik poveane MP toksinosti-fatalna imunosupresija.
Do sada je poznato 8 razliitih alela sa niskom enzimatskom aktivnou.
METABOLIZAM LIJEKOVA RAZLIITOSTI S OBZIROMA NA:
SPOL: ene su vie osjetljive na respiratorno-depresivno djelovanje morfina. Manja doza je
potrebna nego kod mukaraca. Poveana je i reaktivnost opoidnih receptora kod ena.
Aspirin i paracetamol imaju nii volumen distribucije i sporiji klirens kod ena i
pojavljuje se onda vii nivo u serumu.
Antiemetici su manje efektivini kod ena
VRSTA: Psi su deficitarni u NAT, pa ne mogu acetilirati aromatske amine

13

Ljudi metaboliziraju amfetamin deaminacijom, a pacovi i psi hidroksilacijom

Poluvrijeme eliminacije fenilbutazona je 3h kod zeca, 6h kod pacova, zamorca i
psa, a 3 dana kod ljudi.

14

N
NAT
Enzimi su, koji potiu iz citoplazme koji kataliziraju transfer acetata sa acetil CoA na
funkcionalne grupe primarnih aromatskih amina i hidrazina. Rezultat je stvaranje acetamida i
hidrazina.
1. na primjeru polimorfizma NAT izoenzima objasnite mogue razlike u terapiji
pacijenta oboljelih od tuberkuloze
2. Vrste N-acetil-transferaze (NAT)
NAT1 aktivira i deaktivira arilamine i karcinogene.
Acetilira specifino p-aminobenzoil glutamat (potencijalni endogeni supstrat).
P-aminosalicilat i PABA imaju do 20x individualnih varijacija u brzini
acetilacije. Prisutan u veini tkiva i placenti (u ranoj fazi razvoja
NAT2 acetilira izonijazid, neke sulfonamide i kancerogene arilamine.
Prisutan je u jetri i crijevima
3. Polimorfni oblici NAT
26 NAT1 alela Mutacije mogu biti brze (NAT 1*10) i spore (NAT 1*11 i NAT 1*14)
alele. Asociran sa poveanom frekvencom kod mnogih kancera i uroenih
defekata (NAT1 i metabolizam folata).
36 NAT2 alela Mutacije mogu biti brze (NAT 1*10) i spore (NAT 1*11 i NAT 1*14)
alele. Asociran sa poveanom frekvencom kod mnogih kancera i uroenih
defekata (NAT1 i metabolizam folata).
NAT2 je povezan sa kancerogenezom mokranog mjehura, kolona i dojke
4. Kako utie na NAT
Izonijazid i NAT2:
Spori (t1/2=140-200minuta)-vea akumulacija u plazmi i vei stepen izlijeenja. Vie
neeljenih efekata i interakcija sa drugim lijekovima. Interakcije: fenitoin i izonijazid
(izonijazid inhibira metabolizam fenitoina to dovodi do akumulacije visokog i
toksinog nivoa feniotina).
Brzi (t1/2=45-80 minuta)-nii nivo u plazmi i nii stepen izlijeenja. Oteenje jetre i
hepatitis uslijed breg stvaranja acetilhidrazida.
5. fuknkcionalan polimorfizam dokazan je kod
NAT2
NANOCESTICE I NANOSFERE
Nanoestice (ukljuujui nanokapsule i nanosfere veliine 10-200nm) su u vrstom
stanju i postoje amorfne i kristalne. Mogu da se adsorbuju i /ili inkapsuliraju lijek,
ime ga tite od hemijske i enzimatske razgradnje
Nanokapsule-lijek se nalazi u upljini okruen jedinstvenom polimernom
membranom.
Nanosfere-matriks sistem u kojem je lijek fiziki i uniformno disperzovan.

15

O
ORALNA BIORASPOLOIVOST
1. navedite karakteristike oralne bioraspoloivosti
definise se kao primjenjena doza lijeka koji dospijeva u sistemsku cirkulaciju
rezultat je: dezintegracije i disolucije formulacije lijeka, topljivosti molekule lijeka u
probavnim sokovima, permeabilnosti membrane, presistemskog intestinalnog
metabolizma i metabolizma prvog prolaza u jetri
obim metabolizma prvog prolaza ovisi o formulaciji lijeka, utie na stupanj
disocijacije, vremenu zadravanja lijeka u GIT-u te dozi. Sto je duze vrijeme
zadrzavanja vea je efikasnost metabolizma prvog prolaza
za toksine supstance pozeljan je efekat prvog prolaza jer ih jetra moze
bioinaktivirati sprecavajuci tako njihovu dalju distribuciju ali on moze povecati i
toksicnost supstance tako sto moze povecati toksicnost biotransformacijom supstance
u jos toksicnijiu metabolit koji moze uci u krv i ispoljiti nezeljene efekte
ORALNA PRIMJENA
Prednosti: jednostavno,bezbolno, ekonomino (lijek se ne mora sterilizirati, a moe se
proizvoditi u velikim koliinama), raznovrsna primjena (tbl.,caps., susp.).
Nedostaci: nekada nedovoljna (visoko doziran lijek ili njegova rastvorljivost mogu
dovesti do slabe raspoloivosti, pa se lijek samo djelimino apsorbuje), nepredvidiva
apsorpcija nekih lijekova, postojanje efekta prvog prolaza kroz jetru, hrana I finkcija
GITa mogu uticati na apsorpciju, lokalni efekat (antibiotic mogu unititi normalnu
crijevnu floru I omoguiti rast gljivica, iritacija GITa
P
PARACETAMOL
1. koji od sljedecih puteva nije logican put metabolizma paracetamola
2. biotransformacija paracetamola
3. faze metabolizma paracetamola
4. koji je proces najvise % zastupljen
5. koji je znacaj tog procesa
P- GLIKOPROTEIN
1. Uloga: To je transmembranski protein, ATP ovisan. Djeluje kao pumpa transporter,
koji sprijeava akumulaciju lijeka u elijama. Prisutan u GITu, jetri, krvno-modanoj
barijeri, testisima, bubrezima.
Poveava eliminaciju lijekova u zuc i urin
Smanjuje apsorpciju lijekova iz probavnog trakta
prevecija prolaska lijeka u CNS (k-m barijera).
Induktori: fenobarbital, fenitoin, rifampicin.
Inhibitori: eritromicin, klaritromicin, diltiazem, felodipin, itrakonazol, ketokonazol,
nikardipin, grejpfruit.
PAH

Aktivira AKR1A1

16

17

S
SULFOTRANSFERAZE
smjetene su u citoplazmi
pristune su u crijevima
aktivnost se smanjuje s godinama
izoenzimi familije 2 kataliziraju sulfataciju tiroidnih steroida
izoenzimi familije 1 sudjeluju u sulfataciji estradiola
familija 6 je primarno prisutna u testisima primata
REAKCIJE SULFATACIJE
ATP + SO4 sulfurilaza adenozin-5-fosfosulfat (APS) + PP
APS + ATP APS kinaza 3-fosfoadenozin-5-fosfosulfat (PAPS) + ADP
PAPS +ROH SULT RO-SO3 H 3'-fosofadenozin-5'-fosfat
ULOGE SULFOTRANSFERAZA
1. vezane za membrane Golijevog aparata:

metabolizam endogenih supstanic (glikozaminglikana, glikoprotein, peptid)

ne metaboliu ksenobiotike
2. prisutne u citoplazmi

metaboliu ksenobiotike

neke endogene supstance (zucne kis, neurotransmiteri)

ova klasa je oznacena kao Sult

IZOENZIMI SULT
u covjeka su pristne 4 famijela sa 13 izoenzima
SULT 1
SULT 2
SULT 4
SULT 1A1
SULT 2A1
SULT A4A1
SULT 1A2
SULT 2B1a
SULT 1A3
SULT 2B1b
SULT 1A4
SULT 1B1
SULT 1C1
SULT 1C2
SULT 1C3
SULT 1E1

SULT 6
SULT 6B1

SUBKUTANA PRIMEJNA LIJEKA

Prednosti: pacijent moe sam primjenjivati lijek (inzulin), spora apsorpcija lijeka ali
kompletna (poveava se masaom ili toplotom; moe se dodati vazokonstriktor da
smanji apsorpciju lokalnog anestetika I produi njegovo djelovanje na eljenom
mjestu ).
Nedostaci: moe biti bolna, lijekovi sa iritantnim djelovanjem mogu otetiti lokalno
tkivo, maksimum od 2ml se moe aplicirati

18

T
TIOPURIN-S.METILTRANSFERAZA TPMT
katalizira metabolizam azatiprina inaktivira
genetski polimorfiza enzima je prisutan kod 10% bijelaca
Manje od 1% osoba sa potpunim deficitom
poznato oko 8 razlicitih alela sa niskom aktivnoscu enzima
inaktivira merkaptopurin, azatioprin, tiogvanin
TRUDNOCA
APSORPCIJA
Smanjen je motalitet crijeva
Usporeno je pranjenje eluca
DISTRIBUCIJA
Ukupna tjelesna tekuina se moe poveati do 8L, pa je povean prostor za raspodjelu
hidrosolubilnih lijekova
Poveanje tjelsne masnoe za oko 4kg, to predstvalja spremnik za lijekove topive u
mastima (liposolubilne lijekove).
METABOLIZAM
Porast aktivnosti jetrenih enzima
ELIMINACIJA
Protok krvi kroz bubrege se skoro udvostruuje, te se bre smanjuje koncentracija
lijekova koji se eliminiraju ovim putem (ampicilin)

U
UGT IZOENZIMI provjerit
odgovorni su za oko 70% metabolickih reakcija faze II
vezani su za unutrasnju membranu mitohondrija
poremeena glukuronidacija ksenobiotika moze izazvati kancer
genetski polimorfizam je opisan za 15 humanih. UGT gena
HUMANA UGT SUPERFAMILIJA SE SASTOJI OD:
1. dvije familije: UGT1 i UGT2
2. tri subfamilije: UGT1A, UGT2A, UGT2B
KOJI JE ENZIM ODGOVORAN ZA HOMEOSTAZU BILIRUBINA
UGT1A6
KOJE SE BOLESTI JAVLAJU:
Gilbertov sindrom-blaga forma hiperalbuminemije
Smanjena eliminacija SN 38 (aktivni metabolit irinotekana), Acetaminofena,
Lorazepama
Crigler Najjar tip I i II GP uzrokuje tesku hiperalbuminemiju, uticu i otenje
mozga

19

V
Vd je manji kod lijekova vezanih za proteine plazme

20