412 ARTRITIS REUMATOID Nyoman Suarjana PENDAHULUAN ‘Actritis reumatoid (AR) adalah penyakit autoimun yang ditandai oleh inflamasi sistemik kronik dan progresit, dimana sendi merupakan target utama."? Manifestasi Klinik klasik AR adalah poliartritis simetrik yang terutama mengenai sendi-sendi kecil pada tangan dan kaki, Selain lapisan sinovial sendi, AR juga bisa mengenai organ-organ diluar persendian seperti kult, jantung, paru-paru dan mata, Mortalitasnya meningkat akibat adanya komplikasi kardiovaskular, infeksi, penyakit ginjal, keganasan dan adanya komorbiditas.** Menegakkan diagnosis dan memulai terapi sedini mungkin, dapat menurunkan progresifitas penyakit. Metode terapi yang dianut saat ini adalah pendekatan piramia terbalik (reverse pyramid), yaitu pemberian DMARD sedini mungkin untuk menghambat perburukan penyakit. Bila tidak mendapat terapi yang adekuat, akan terjadi destruksi sendi, deformitas dan disabilitas. Morbiditas dan mortilitas AR berdampak terhadap kehidupan sosial dan ekonomi.'* Kemajuan yang cukup pesat dalam pengembangan DMARD biologik, memberi harapan baru dalam penatalaksanaan penderita AR. EPIDEMIOLOGI Pada kebanyakan populasi di dunia, prevalensi AR relatif konstan yaitu berkisar antara 0,5 -1%,Prevalensiyang tinggi didapatkan di Pima Indian dan Chippewa Indian masing- masing sebesar 53% dan 6,834 Prevalensi AR di India dan di negara barat kurang lebih sama yaitu sekitar 0.75%. Sedangkan di China, Indonesia, dan Philipina prevalensinya kurang dari 0,4%, baik didaerah engan kejadian AR telah diketahui dengan balk, walaupun beberapa lokus non: HLA juga berhubungan dengan AR seperti daerah 18q21 dari gen TNERSR11A yang mengkode aktivator reseptor 3130, ‘nuclear factor kappo B (NF-KB). Gen ini berperan penting dalam proses resorpsitulang pada AR. Faktor genetikjuge berperan penting dalam terapi AR karena aktivitas enzim seperti methylenetetrahydrofolate reductase dan thiopurine methyltransferase untuk metabolisme methotrexate dan azathioprine ditentukan oleh faktor genetik.*"° Pada kembar monosigat mempunyai angka kesesuaian untuk berkembangnya AR lebih dari 30% dan pada orang kulit putih dengan AR yang mengekspresikan HLA-DR1 atau HLA-DR4 mempunyai angka kesesuaian sebesar 80%.* Hormon Seks. Prevalensi AR lebih besar pada perempuan dibandingkan dengan laki-laki, sehingga diduge hormon seks berperan dalam perkembangan penyakit ini, Pada observasi didapatkan bahwa terjadi perbalkan gejala AR selama kehamilan.'" Perbaikan ini diduga karena: 1), Adanya alo antibodi dalam sirkulasi maternal yang menyerang HLA-DR sehingga terjadi hambatan fungsi epitop HLA-DR yang mengakibatkan perbaikan penyakit.2). Adanya perubahan profil hormon. Placental corticotropin-releasing hormone secara langsung menstimulasi sekresi dehidroepiandrosteron (DHEA), yang merupakan androgen utama pada perempuan yang dikeluarkan oleh sel-sel adrenal fetus. Androgen bersifat imunosupresi terhadap respons imun selular dan humoral DHEA merupakan substrat penting dalam sintesis estrogen plasenta. Estrogen dan progesteron menstimulasi respons imun humoral (Th2) dan menghambat respons imun selular (Tht), Oleh karena pada AR respons Tht lebih dominan sehingga estrogen dan progesteron mempunyai efek yang berlawanan terhadap perkembangan AR. Pemberian ‘ontrasepsi oral ilaporkan mencegah perkembangan AR atau berhubungan dengan penurunan insiden AR yang lebih berat" Faktor infeksi, Beberapa virus dan bakteri diduga sebagai agen penyebab penyakit seperti tampak padaAARTRITIS REUMATOID Tabel 1. Organisme ini diduga menginfeksi sel induk semang (host) dan merubah reaktivitas atau respons sel T schingga mencetuskan timbulnya penyakit. Walaupun belum diteruukan agen infeksi yang secara nyata terbukti sebagai penyebab penyakit."? Protein heat shock (HSP). HSP adalah keluaraa protein yang diproduksi oleh sel pada semua spesies sebagai respons tethadap stres. Protein ini mengandung untaian (sequence) asam amino homolog. HSP tertentu manusia dan HSP mikobakterium tuberkulosis mempunyai 659% untaian yang homolog, Hipotesisnya adalah antibodi dan sel Tmengenali epitop HSP pada agen infeksi dan sel host Hal ini memfasilitasireaksisilang limfosit dengan sel host sehingga mencetuskan reaksi imunolagis. Mekanisme ini dikenal sebagai kemiripan molekul (molecular mimicry)’ FAKTOR RISIKO Faktor risiko yang berhubungan dengan peningkatan terjadinya AR antara lain jenis kelamin perempuan, ada riwayat keluarga yang menderita AR, umur lebih tua, ppaparan salisilat dan merokok.*?*Konsumsi kopi lebih dar tiga cangkir sehari, khususnya kopi decaffeinated mungkin juga berisiko.*Makanan tinggi vitamin D,'*konsumsi teh"* dan penggunaan kontrasepsi oral berhubungan dengan penurunan risiko. Tiga dari empat perempuan dengan ‘AR mengalami perbaikan gejala yang bermakna selama kehamilan dan biasanya akan kambuh kembali setelah Tabel 1. Agen Infeksi yang Diduga sebagai Penyebab Artritis Reumatoid"® oe ‘Agen infeksi ‘Mekanisme patogenik Mycoplasma Infeksi sinovial langsung, superantigen Porvovirus B19 Infeksi sinoviallangsung Retrovirus Infeksi sinovial langsung Enteric bacteria Kemiripan molekul Mycobacteria Keriripan molekul Epstein-Barr Virus Bacterial cell was Kemiripan molekul ‘Aktivasi makrofag rmelahirkan 4” PATOGENESIS Kerusakan sendi pada AR dimulai dar proliferasi makrofag dan fibroblas sinovial setelah adanya faktor pencetus, berupa autoimun atau infeksi. imfosit menginfiltrast daerah perivaskular dan terjadi proliferasi sel-sel endotel, yang selanjutnya terjadi neovaskularisasi. Pembuluh darah 3131 pada sendi yang terlibat mengalami oklusi oleh bekuan- bbekuan kecil atau sel-selinflamasi. Tegjadi pertumbuhan yang iregular pada jaringan sinovial yang mengalami inflamasi sehingga membentuk jaringan pannus. Pannus menginvasi dan merusak rawan sendi dan tulang."* (Gamber 1) Berbagai macam sitokin, interleukin, proteinase dan faktor pertumbuhan dilepaskan, sehingga meng-akibatkan destruksi sendi dan komplikasi sistemik.**"* (Gambar 2 dan 3) eran sel T. Induksi respons sel T pada artritis reumatoid di awali oleh interaksi antara reseptor sel T dengan share epitope dari major histocompatibility complex class I! (MHClI-SE) dan peptida pada antigen-presenting cell (APC) sinovium atau sistemik, Molekul tambahan (accessory) yang diekspresikan oleh APC antara lain ICAM-1 (intracellular adhesion molucte-1) (CD54), OX40L (CD252), inducible costimulator (\COS) ligand (CD275), B7-1 (CD80) dan 87-2 (C086), berpartisipasi dalam aktivasi sel T melalui ikatan’ dengan lymphocyte function-associated antigen (LFA)-1 (€D11a/CD18), Oxa0 (C134), 1COS (CD278), and CO2B. Fibroblast-like synovio: ‘eytes (FLS) yang aktif mungkin juga berpartisipasi dalam presentasi antigen dan mempunyai molekul tambahan seperti LFA-3 (CD58) dan ALCAM (activated leukocyte cell adhesion molecule) (CD166) yang berinteraksi dengan sel T yang mengekspresikan CD2 dan CD6, Interleukin (1L}6 dan transforming growth factor-beta (TGF-B) kebanyakan berasal dari APC aktif signal pada sel Th17 menginduksi pengeluaran Il-17. IL-17 mempunyai efek independen dan sinergistik ‘Gambar 1. Destruksi sendi oleh jaringan pannus.* dengan sitokin proinflamasi lainnya (TNF-a dan IL-1B) pada sinovium, yang menginduksi pelepasan sitokin, produksi metaloproteinase, ekspresi ligan RANK/RANK (CD265/CD254), dan osteoklastogenesis. Interaksi CD40 (D154) dengan CD40 juga mengakibatkan aktivasi3132 _ REUMATOLOG! ‘Amgen Mob) MHC klas it (Kerentanan gone) - or cy } ase Pentenuian ototines tater rua t eh Pemsutan refresh ig SE Jon pengonanan = Prolers! molth oes Patfaean Pelepasan olagenese, stoma ‘ures ‘itn aslo, POE ean ene nye soso sel point srtben een cedera sone Pombentuan ponnust Kerusakan twang dan tang rawansfrosteyanklosie] Gambar 2. Patogenesis atits reumatoid” Produ! metaloprotsnase dan moekulefektorainnya Nigra so-sl haps Gambar 3. Peran sitokin dalam patogenesis art's reumatoid.”ARTRITIS REUMATOID monosit/makrofag (Mo/Mac) sinovial, FLS, dan sel 8. Walaupun pada kebanyakan penderita AR didapatkan adanya selT regulator CD4+CD25hi pada sinovium, tetapi tidak efektif dalam mengontrol inflamasi dan mungkin di rnon-aktfkan oleh TNF-«.sinovial.IL-10 banyak didapatkan pada cairan sinovial tetapi efeknya pada regulasi Th17 belum diketahui, Ekspresi molekul tambahan pada sel Thi7 yang tampak pada gambar 4 adalah perkiraan berdasarkan ekspresi yang ditemuukan pada populasi sel T hhewan coba, Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut untuk mmenetukan struktur tersebut pada subset sel Th17 pada sinovium manusia.® Peran sel B. Peran sel B dalam imunopatogenesis AR belum diketanui secara pasti, meskipun sejumiah peneliti menduga ada beberapa mekanisme yang mendasari ket- erlibatan sel 8. Keterlibatan sel B dalam patogenesis AR ddiduga melalui mekanisme sebagai berikut: ® 1. SelB berfungsi sebagai APC dan menghasilkan signal kostimulator yang penting untuk clonal expansion dan fungst efektor dari sel T CD4+ 2. SelB dalam membran sinovial AR juga memproduksi sitokin proinflamasi seperti TNF-a: dan kemokin, 3. Membran sinovial AR mengandung banyak sel B yang ‘memproduksi faktor reumatoid (RF). AR dengan RF Positif (seropositif) berhubungan dengan penyakit artikular yang lebih agresif, mempunyai prevalensi manifestasi ekstraartikular yang lebih tinggi dan angka morbiditas dan mortalitas yang lebih tinggi. RF juga bisa mencetuskan stimulus ditt sendiri untuk sel 8 yang mengakibatkan aktivasi dan presentasi antigen kepada sel Th, yang pada akhirnya proses ini juga Fase induktit Gistemik atau lokaty 3133 akan memproduksi RF. Selain itu kompleks imun RF juga memperantarai aktivasi komplemen, kemudian ‘secara bersama-sama bergabung dengan reseptor Feg, sehingga mencetuskan kaskade inflamasi 4, Aktivasi sel T dianggap sebagai komponen kunci dalam patagenesis AR. Bukti terbaru menunjukkan bbahwa aktivasi ini sangat tergantung kepada adanya sel, Berdasarkan mekanisme datas, mengindikasikan bbahwa sel B berperanan penting dalam penyakit AR, sehingga layak dijadikan target dalam terapi AR, Gamibar $ memperlihatkan peranan potensial sel 8 dalam requlasi respons imun pada AR. Sel B mature yang terpapar oleh antigen dan stimulasi TLR (Toll-like receptor ligand) akan berdiferensiasi menjadi short-lived plasma cells atau masuk kedalam reaksi GC (germinal centre) sehingga berubah menjadi sel 8 memori dan long-lived plasma cells yang dapat memproduksi autoantibodi Autoantibodi membentuk kompleks imun yang selanjut- nya akan mengaktivasi sistem imun melalui reseptor Fe dan reseptor komplemen yang terdapat pada sel target Antigen yang diproses oleh sel 8 mature selanjutnya disajikan kepada sel T sehingga menginduksi diferensiasi sel T efektor untuk memproduksi sitokin proinflamasi, dimana sitokin ini diketahui secara langsung maupun tidak langsung terlibat dalam destruksi tulang dan tulang rawan, Sel B mature juga dapat berdiferensiasi menjadi sel B yang memproduksi 1-10 yang dapat menginduksi respons autoreaktif sel T°" Gambar 4 Interaksi sel Th17 patogenik dalam synovial microenvironment pada artrts reumatoid.”3134 MANIFESTASI KLINIS ‘Awitan (onset). Kurang lebih 2/3 penderita AR, awitan tetjadi secara perlahan, artritis simetrs terjadi dalam beberapa minggu sampai beberapa bulan dari perjalanan penyakit. Kurang lebih 15% dari penderita mengalami ‘gejala awal yang lebih cepst yaitu antara beberapa hari sampai beberapa minggu. Sebanyak 10 ~ 15% penderita mempuryai awitan fulminant berupa artitis poliartkular, sehingga diagnosis AR lebih mudah ditegakkan. Pada 8 ~ 15% penderita, gejala muncul beberapa hari setelah kejadian tertentu (infeksi) Artrits sering kali dikuti oleh kekakuan sendi pada pagi hari yang berlangsung selama satu jam atau lebih, Beberapa penderita juga mempunyai gejala konstitusional berupa kelemahan, kelelahan, anoreksia dan demam ringan.** Manifestasi artikular. Penderita AR pada umumnya datang dengan keluhan nyeri dan kaku pada banyak senai, ‘walaupun ada sepertiga penderita mengalami gejala aval Pada satu atau beberapa sendi saja* Walaupun tanda kardinalinflamasi (nyerbengkak, kemerahan dan teraba hangat) mungkin ditemukan pada awal penyakit atau selama kekambuhan flare), namun kemerahan dan perabaan hangat mungkin tidak dljumpai pada AR yang kronik? Penyebab artis pada AR adalah sinovtis, yaituadenya inflamasi pada membran sinovial yang membungkus send. Pada umumnya sendi yang terkena adalah persendian tangan, kaki dan vertebra servika,tetapi persendian besar seperti bahu dan lutut juga bisa terkena, Sendi yang ter- libat pada umumnya simetris, meskipun pada presentasi Gambar 5, Partsipasi sel 8 pada artrits reumatoid awal bisa tidak simetris. Sinovitis akan menyebabkan erosi permukaan sendi sehingga terjadi deformitas dan kehilangan fungsi* Ankilosis tulang (destruksi sendi di- sertai kolaps dan pertumbuhan tulang yang berlebihan) bisa terjadi pada beberapa sendi khususnya pada per- gelangan tangan dan kaki, Sendi pergelangan tangan hampir selalu terlibat, demikian juga sendi interfalang proksimal dan metakarpofalangeal. Send interfalang distal dan sakroiliaka tidak pernah terlibat. * Distribusi sendi yang terlibat pada AR tampak pada tabel 2. Manifestasi ekstraartikular. Walaupun artritis ‘merupakan manifestasi klinis utama, tetapi AR merupakan penyakit sistemik sehingga banyak penderita juga mempunyai manifestasi ekastraartikular. Manifestasi ekastraartikular pada umumnya didapatkan pada penderita yang mempunyai titer faktor reumatoid (RF) serum tinggi, Nodul reumatoid merupakan manifestasi kul yang paling sering dijumpai, tetapi biasanya tidak ‘memeriukan intervensi khusus. Nodul reumatoid umumaya: ditemukan di daerah uina, olekranon, jari tangan, tendon achilles atau bursa olekranon. Nodul reumatoid hanyacitemukan pada penderita ARdengan faktorreumatoid Positif (sering titernya tinggi) dan mungkin dikelirukan dengan tofus gout, kista ganglion, tendon xanthoma atau ‘nodul yang berhubungan dengan demam reumatik, lepra, MCTO, atau multicentric reticulohistiocytosis, Manifestasi pparu juga bisa di-dapatkan, tetapi beberapa perubahan patologik hanya ditemukan saat otopsi. Beberapa mani- festasi ekstraartikular seperti vaskulitis dan Felty syndrome Jarang dijumpai,tetapi sering memerlukan terapi spesifik= NI Ai TacitrARTRITIS REUMATOID 3135 ddeformitas, Bentuk-bentuk deformitas yang bisa ditemu- ‘abel 2. Sendi yang Terlibat pada Artrtis Reumatoid? yang Terlibat pa kan pada penderita AR dirangkum dalam tabel 4 Frelaensi Sendi yang telibat keterlbatan oH Metacarpophalangeal (MCP) 85, KOMPLIKASI Pees lc al 0 Dotter harus melakukan pemantauan terhadap adanya Pre a omplkasi yang terjadi pade penderta AR. Komplikas Metatrsopalongel (TP) 2 yang bisa teach pada penderta AR dirangkum dalam Pergelangan kaki (tibiotalar + subtalar) 7S tabel 5 dan tabel 6. tah & Midfoot tarsus) « Panggul (Hip) 50 PEMERIKSAAN PENUNJANG DIAGNOSTIK. sits 50 Acromioeaviuar 0 Tidak ada tes diagnostic tunggal yang defini untuk Wertebraservikl *° konfrmasi diagnosis AR. The American College of Rhe Temporomendbuar 30 matelogy Subcommittee on Rheumatol Athi (ACRSRA) Stemoclvetr 30 merekomendastan pemericsan labortorium daser untuk evaluasiantaa lain: darah periferlengkap (complete blood cell count, faktorreumatcid (RA, lau endap darah atau reactive protein (CRP). Pemeriksaan fungsi hat dan gijal Deformitas. Kerusakan strukturartikular dan periartiular juga direkomendasikan karena akan membantu dalam (tendon dan ligamentum) menyebabkan terjadinya Manifestasi ekstraartikular AR dirangkum dalam tabel 3 Tabel 3. Manifestasi Ekastraartikular dari Artritis Reumatotd == Sistem organ Manifestasi Konstitusional Demam, anoreksia,kelelahan (fatigue), kelemahan,limfadenopati xulit Nodul rematoid, accelerated rheumatoid nodulosis, heumatoid vasculitis, pyoderma gangrenosum, interstitial {granulomatosus dermatitis with arthritis, palsaded neutrophilic dan granulomatosis dermatitis, rheumatoid reutrophilc dermatitis, dan adult-onset Stil disease. Mata “gren syndrome (keratoconjunctivits sicea),scieritis, episcleritis, scleromalacia, Kardiovaskular Pericarditis, efusi perikardal, edokardits, valvulits Paru-paru Pleurts, efusi pleura, interstitial fibrosis, nodul reumatoid pada paru, Captaris syndrome (infitrat nodular pada paru dengan pneumoconiosis. Hematologi _ Anemia penyakit kronik, trombositsis,eosinofila, Fey syndrome ( AR dengan neutropenia dan splenomega. Gastrointestinal Sdgren syndrome (xerostomia), amyloidosis, vaskulits Neurologi Entrapment neuropathy, myelopathy/myosts Ginjal Amyloidoss, renal tubular acidosis, interstitial nephritis. Metabolik Osteoporosis. ‘abel 4. Bentuk-Bentuk Deformitas pada Aitritis Reurnatoid’=” rocks sine feagioh a Hdl? Bentuk deformitas* Keterangan Deformitas leher angsa (swan-neck) Hiperekstensi PIP dan fleksi DIP Deformitas boutonniére Fieksi PIP dan hiperekstensi DIP. Deviasi ulna Deviasi MCP dan jaja tangan kearah ulna Deformitas kunci piano (piano-key) Dengan penekanan manual akan terjadi pergerakan naik dan turun dar ulnar styloid, yang disebabkan oleh rusaknya sendi radioulnar. Deformitas Z-thumb Fieksi dan subluksasi send MCP | dan hiperekstensi dari send interfolang, Arthritis mutilans Sendi MCP, PIP, tulang carpal dan kapsul sendi mengalami kerusakan sehingga terjadi instabilitas sendi dan tangan tampak mengecil (operetta glass hand}. Hallux valgus [MTP I terdesak kearah medial dan jempol kaki mengalami deviasi keareh Ivar yang terjadi secara bilateral “Lihat foto artrtisreumatoid3136 REUMATOUOSE pemilihan terapi Bila hasil pemeriksaan RF dananti-CCP (plain radiograph) dan MRI (Magnetic Resonance Im negatif bisa dilanjutkan dengan pemeriksaan anti-RA33_ ‘Pada awal perjalanan penyakit mungkin hanya diterne untuk membedakan penderita AR yang mempunyaiisiko _kan pembengkakan jaringan lunak atau efusi sendi pais ‘tinggi mengalami prognosis buruk 2 ‘pemeriksaan foto polos, tetapi dengan berianjutnss Pemeriksaan pencitrean (imaging) yang bisa diguna- __penyakit mungkin akan lebih banyak ditemuken kelzinae kan untuk menilai penderita AR antara lain foto polos —_—_Osteopenia juxtaarticular adalah karakteristik untuic a= abel S. Komplikast Yang Bisa Terjadi pada Penderita Artritis Reumatoid. Komplikasi Anemia Kanker Komplikasi kardiak Penyakit tulang belakang leher (cervical spine disease) Gangguan mata Pembentukan fistula Peningkatan infeksi Deformitas sendi tangan Deformitas sendi lainnya Komplikasi pernafasan Nodul reumatoid Vaskulitis ‘abel 6. Komplikasi Pleuroparenkimal Primer dan Sekunder dari Artritis Reumatoi Penyakit pleura proximal iterpholongeat DIP = distal interphalangeat, RE Keterangan Berkorelasi dengan LED dan aktvitas penyakit; 75% penderita AR mengalami anemia karena penyakit kronik dan 25% penderita tersebut memberikan respons terhadap terepi besi ‘Mungkin akibat sekunder dar terapi yang diberikan; kejadian limfoma dan leukemia 2 ~ 3 kal lebih sering terjadi pada penderita AR; peningkatan risiko terjadinya berbagai tumor solid; penurunan risiko terjadinya kanker genitourinaria, diperkrakan karena penggunaan OAINS. 113 penderita AR mungkin mengalami efusi peikardial asimptomatik saat diagnosis ditegakkan: mmiokardits bisa teradi, baik dengan atau tanpa gejla; blok atrioventrikular jarang ditemukan. Tenosinovits pada ligamentum transversum bisa menyebabkan instabiitas sumbu atlas, hat-hati bla melakuizan intubasi endotrakeal; mungkin diterukan hilangnya lordosisservkal dan berkurangrya lingkup gerek lehes subluksasi C4-C5 dan C5-C5, penyempitan celah senci pads foto sevkal lateral Myclopat bisa terjai yang ditandai oleh kelemahan bertahap pada ekstremitas atas dan parestesa, Episkleitsjarang terjadi Terbentukrya sinus kutaneus dekat sendi yang terkena, terhubungnya bursa dengan kul. Umumaya merupakan efek dari terapi AR Deviasi ulnar pada sendi metakarpofalangeat deformitas boutonniere leks! PIP dan hiperekstensi DIP); deformitas swan neck (kebalikan dari deformitas boutonniere; hiperekstensi dari ibu jai ppeningkatan rsiko ruptur tendon Beberapa kelainan yang bisa ditemukan antara lain : frozen shoulder, kista popliteal, sindrom terowongan karpal dan tarsal Nodul paru bisa bersama-sama dengan kanker dan pembentukan lesi kavitas; Bisa ditemukan inflamasi pada sendi cricoarytenoid dengan gejala suara serak dan nyeri pada laring; pleuritis ditemukan pada 20% penderita; fibrosis interstitial bisa ditandai dengan adanya ronki pada pemeriksaan fisik(Selengkapnya that Tabel 6) Ditemukan pada 20 ~ 3596 penderita AR, biasarya citemukan pada permukaan ekstensorekstremitas atau daerah penekanan lainnya, tetap bisa juga ditemukan pada daerah skera pita suara sakrum atau vertebra Bentuk kelainannya antaralain arteritis distal, perikardtis, neuropat perifer les kutaneus, arteritis ‘organ visera dan arteritis koroner;terjedi peningkatan risiko pada : penderita perempuan, titer RF yang tinggi, mendapat terapi steroid dan mendapat beberapa macam DMARD; berhubungan ‘dengan peningkatan risko terjadinya infark miokard, = rheumatoid foctor = Efusi pleura, fibrosis pleura Penyakit jaringan interstisial paru Pneumonia interstisil, pneumonia interstsial nonspesifk, organizing pneumonia, kerusakan alveolus difus, pneumonia eosinofiik akut, penyakitfbrobulosa apikal, amiloid, nodul remax Penyakit Pulmonar Vaskular = Hipertensi pulmonar vaskultis, perdarahan alveolar difus dengan kapilarits, Komplikasi vaskular pulmonal Infeksi oportunistik = tuberkulosis paru, infeksi mikobakterium atipik, nokardiosis, aspergilosis, pneumonia pada pneumosits jeroveci, pneumonitis sitomiegalovirus Toksisitas Obat + Metotreksat, aurum, D-penisilamin, sufasalazin