1.

Krvne grupe i transfuzija

Krvna grupa je jedna od klasifikacijskih odrednica krvi, a bazirana je na prisutnosti ili
nedostatku antigena na povrini eritrocita. Ovi antigeni mogu biti: proteini, ugljikohidrati,
glikoproteini ili glikolipidi. ISBT (International Society for Blood Transfusion) danas
prepoznaje 32 krvne grupe. Najvanije su:

AB0 sistem krvnih grupa

Rh sistem krvnih grupa

AB0 sistem krvnih grupa je otkriven 1900.g. a otkrio ga je doktor Karl Landsteiner. Zanimalo
ga je kako neki pacijenti umiru nakon transplantacije krvi a drugi se uspjeno oporave. Razvio
je sistem klasifikacije krvnih grupa prema prepoznavanju prisutnosti aglutinina u krvi i
1930.g. je primio Nobelovu nagradu za svoj rad. Najvaniji sistem krvnih grupa u
transplantaciji ili transfuziji je ABO sistem krvnih grupa. Svaka osoba je A, B , O ili AB krvne
grupe, postoje samo dvije determinante ABO sistema: A ili B, O je odsustvo ili A ili B
antigena, AB je prisustvo i A i B antigena na eritrocitima.

ABO krvne grupe su najvanije u transfuziji zato to vrlo rano u ivotu svaka osoba kojoj
nedostaje ili A ili B antigen razvija antitijela protiv A i B, tako da O krvna grupa razvija anti A
i anti B antitijela, grupa A razvija anti B, grupa B razvija anti A antitijela dok ljudi krvne
grupe AB nemaju antitijela u krvi. Npr. Krv krvne grupe A je opasno dati osobi O krvne grupe
zbog prisustva anti A antitijela u plazmi dolazi do brzog unitavanja eritrocita krvi date
transfuzijom, kao to se nalaze prisutna u krvi tako se ABO krvne grupe nalaze i u tkivima i
1

ukoliko se transplantira bubreg krvne grupe A pacijentu krvne grupe O dolazi do brzog
odbacivanja. Gen za nasljeivanje krvnih grupa AB0 sistema ima tri razliita alela, svaki
ovjek ima dva seta hromozoma tako da ima dva alela u jednom momentu, prisustvo tri
razliita alela znai da postoji est moguih genotipova. Za AB0 gen ova tri alela su:

i alel,
IA
IB alel

gdje I znai imunoglobulin, i alel (0 alel) je recesivan u odnosu na ostala dva, IA i IB

pokazuju kodominantnost.

Nije najjasnije kako je tekla evolucija nastanka krvnih grupa ABO sistema, smatra se da je
krvna grupa A nastala prije O, ali je O mnogo ea nego A u mnogim populacijama svijeta,
smatra se da je objanjenje za ovo, da je O krvna grupa mnogo otpornija na malariju od krvne
grupe A, pa je O krvna grupa ea od A u onim zemljama u kojima je malarija esto
oboljenje.

Antigeni koji se nalaze na eritrocitima, ali i na svim ostalim elijama organizma, na imuni
sistem prepoznaje kao VLASTITO, ako imuni sistem otkrije strane antigene u organizmu
pokree aktivnosti imunog sistema i unitavanje stranih antigena.
antigen + antitijelo=aglutinacija

Krvne grupe MNS sistema

Drugi otkriveni sistem krvnih grupa je MN sistem 1927. i 1928. su Landsteiner i Levine
publikovali svoje otkrie i mehanizam nasljeivanja, opisana metoda je bila popuno razliita
od metode za grupe AB0 sistema. Ovaj sistem se bazira na dva gena: Gly A, Gly B na
hromozomu 4, danas je poznato 46 antigena u ovom sistemu od kojih su najvaniji M,N,S,s i
U. Sistem obuhvaa dvije odvojene grupe:

M i N antigene koji su lokalizirani na ekstracelularnom matriksu

S, s i U se nalaze na vezanim lokacijama

Ove dvije grupe su veoma blizu lokalizirane na Chr 4 a nasljeuju se kao haplotipovi.
Haplotipovi-hapoidni genotip to je kolekcija specifinih gena koji su blisko locirani na
hromozomu i najee se nasljeuju zajedno. Haplotip je grupa gena koji se nasljeuju od
jednog roditelja. MN krvna grupa kod ljudi je pod kontrolom nekoliko kodominantnih alela
LM i LN. To su autosomni lokusi na Chr 4 sa dva alela oznaena kao LM i LN. Krvna grupa
ovisi o prisustvu glikoproteina na povrini eritrocita koji se ponaa kao nativni antigen.
Fenotipska ekspresija je kodominantna jer osoba moe ispoljavati ili jednu ili obje antigenske
supstance. Uestalost ova dva alela iroko varira u ljudskoj populaciji.
M+ i N+ eritrociti su uestali (75% populacije), M+N+ elije su najei genotip (50%
populacije), Anti M i anti N antitijela su najee IgM i rijetko povezana sa transfuzijskim
reakcijama.
3

Anti N se nekada moe uoiti kod dijaliznih pacijenata zbog unakrsne reakcije sa rezidualnim
formaldehidom od steriliziranja opreme, meutim, nije relevantno za transfuziju jer nije
reaktivno na temperaturi ljudskog tijela. S antigen je relativno esto prisutan kod 55%
populacije, S antigen je veoma esto prisutan kod 89% populacije. Anti S i anti s mogu
uzrokovati hemolitiku transfuzijsku reakciju i hemolitiko oboljenje novoroenadi. U
antigen je antigen koji ima jako visoku incidencu vie od 99,9% populacije. Anti U je takoer
povezan sa hemolitikom transfuzijskom reakcijom i hemolitikim oboljenjem
novoroenadi.

Rh sistem krvnih grupa

Najvaniji sistem krvnih grupa poslije AB0 sistema, Rh sistem krvnih grupa se sastoji od 50
antigena, meu kojima su najznaajniji D, C, c, E i e. Rh pozitivnost ili negativnost odnosi se
na D antigen.Osim njegovog znaaja kod transfuzije krvi D antigen se koristi da bi se
naznaio rizik od hemolitike bolesti novoroenadi erythtoblastosis fetalis. Kao dio
prenatalne njege krv se testira na prisustvo Rh faktora tj. D antigena. Ako je majka Rh- a otac
Rh+ fetus moe naslijediti Rh faktor od oca i biti Rh+, majka koja je Rh- moe razviti
antitijela na Rh+ fetus. Proteinski receptor na povrini eritrocita koji ukoliko je prisutan
determinira Rh+ krvnu grupu a ukoliko ga nema Rh- krvnu grupu, determiniraju ga dva
alelomorfna gena D i d.

Transfuzija
Transfuzijsko lijeenje
U transfuzijskom lijeenju bolesnik je lijeen krvnim pripravcima ili derivatima plazme
pripremljenim od ljudske krvi. Transfuzijsko lijeenje nije slino ni jednom drugom lijeenju.
Stoga je transfuzijsko lijeenje slinije transplataciji nego uobiajenom lijeenju.
Transfuzijama krvnih pripravaka i derivata plazme nadoknauje se stanice ili bjelanevine
koje nedostaju bolesniku. Manjak stanica ili bjelanevina nije uzrok bolesti nego posljedica
bolesti i moe imati razne uzroke. Transfuzijsko lijeenje je supstitucijsko lijeenje kojim je
omogueno odravanje krvnih funkcija, ali ono ne djeluje na uzrok bolesti.
Transfuzija krvi (lat. transfundere = preliti) proces je prenoenja krvi ili krvnih produkata
iz krvnog sistema jedne osobe u krvni sistem druge osobe. Transfuzija krvi moe spasiti ivot
u nekim situacijama, poput velikog gubitka krvi, ili se moe koristiti radi nadoknaivanja
izgubljene krvi tokom hirurke operacije. Transfuzija krvi moe se koristiti kod lijeenja
tee anemije ili trombocitopenije uzrokovane hematolokim oboljenjima.Osobama koje pate
od hemofilije ili anemije srpastih stanica potrebne su ee transfuzije krvi.
Krvna se transfuzija moe podijeliti na dvije osnovne vrste ovisno o njenom izvoru:
Homolognu alogeninu transfuziju ili transfuziju pri kojoj se koristi pohranjena krv
drugih ljudi.
Autolognu transfuziju ili transfuziju pri kojoj se koristi vlastita pohranjena krv.
Krv se moe primiti samo intravenoznim putem. Prije davanja krvi, osobni podatci
bolesnika usporeuju se s krvlju koja se daje, kako bi se smanjio rizik transfuzijskih reakcija.
Jedinica krvi (do 500 ml) obino se prima tokom 4 sata. Darivalac krvi moe biti svaka
zdrava, odrasla osoba, starosti od 18-65 godina kod koje se ljekarskim pregledom, te

provjerom nivoa hemoglobina, utvrdi da darivanje krvi nee ugroziti ni nju, niti osobu kojoj
bi se ta krv primjenila.
To znai da je potrebno da se zadovolje slijedei kriteriji:

Da je osoba zdrava, dobrog opteg stanja

Tea od 50 kg
Hemoglobin mora biti iznad 135 g/L
(Hct = 0.38) za mukarce
Hemoglobin mora biti iznad 125 g/L
(Hct = 0.4) za ene
Interval izmeu darivanja krvi je:
3 mjeseca (12 nedjelja) za mukarce i
4 mjeseca (16 nedjelja) za ene

Pri svakom dolasku ispunit ete Upitnik za darivaoce krvi, te dati osnovne podatke o sebi.
Pri popunjavanju Upitnika za darivaoca, koji se sastoji od niza pitanja na koje je neophodno
dati iskrene odgovore jer su u funkciji brige i za zdravlje darivaoca koji eli da daruje krv kao
i bolesnika kome e ta krv biti primenjena svojim potpisom darivalac potvruje da savjesno i
sa punom odgovornou stoji iza datih odgovora.
Darivanje krvi ne treba da bude odraz samo elje da se pomogne drugima, ve i svijesti o
potencijalnim rizicima primjene date krvi.
Osoba koja eli da darivanjem krvi pomogne drugima mora biti sigurna da ovim inom nee
ugroziti onoga kome eli da pomogne.
Ova sigurnost se postie edukacijom i samoiskljuivanjem u sluaju postojanja rizinih stanja
i ponaanja kao i iskrenim odgovorima na pitanja pri ljekarskom pregledu.

Odreivanje hemoglobina i krvne grupe, medicinski tehniar e iz kapi krvi uzetoj iz prsta
odrediti nivo hemoglobina i krvnu grupu, nakon odreivanja hemoglobina slijedi ljekarski
pregled. Ljekar e izmjeriti krvni pritisak i uzeti anamnezu, te procijeniti da li se moe
darivati krv.Iskusni medicinski tehniar odabire venu u lakatnoj jami i bezbolno uvodi iglu u
venu, nakon darivanja krvi slijedi osvjeenje uz zahvalni obrok. Nakon darivanja krvi zavoj
na pregibu lakta ne treba skidati sljedea dva sata.

Tog dana treba da se unosi tenosti neto vie nego uobiajeno (za 3-4 ae vode).
Mogu se obavljati uobiajene aktivnosti.
Treba izbjegavati tei fiziki rad ili vjebe kao to su podizanje tereta najmanje 4 sata
posle darivanja krvi.
Izbegavati urbu, puenje bar 2 sata, alkohol bar 8 sati, dugotrajno stajanje, pregrijane
prostorije.
6

Tog dana ne kretati kao voza na dug i naporan put niti obavljati rizian posao
(npr.penjanje, rad na skeli i sl.).

Darivanje krvi ne teti zdravlju ako se provedu svi propisani postupci pri odabiru darivatelja
krvi. Svaka zdrava osoba izmeu 18 i 65 godina starosti moe bez opasnosti za svoje zdravlje
darovati krv, 3 do 4 puta tokom jedne godine.
Zdrav organizam darivaoca krvi vrlo brzo u potpunosti nadoknauje koliinu i sve sastavne
dijelove darovane krvi , Ve unutar 24 sata organizam nadoknadi: tekui dio krvi - plazmu i
njene sastojke, broj trombocita i leukocita. Eritrociti se nadoknade unutar 4 do 6 sedmica.
Darivanje krvi najvie utjee na eljezo koje se u obliku hemoglobina nalazi u eritrocitima.
Darivanjem 450 mL krvi darivalac gubi oko 200 mg eljeza. Organizam nadoknauje gubitak
eljeza u roku 1 do 2 mjeseca poveanom apsorpcijom iz hrane.
Transfuzija moe biti:

Transfuzija pune krvi

Transfuzija leukocita

Transfuzija eritrocita

Transfuzija trombocita

Transfuzija plazme

Eritrociti poveavaju sposobnost transporta kisika kod aneminih bolesnika. Osim toga,
transfuzija eritrocita moe poveati intravaskularni volumen i poboljati funkciju trombocita,
posebno kod bolesnika s uremijom.
Trombociti sprijeavaju odnosno kontroliu krvarenje nastalo uslijed trombocitopenije ili
poremeaja funkcije trombocita. Trombocitni pripravak se moe napraviti kao: koncentrat iz
pune krvi (pool trombocita od vie "sluajno odabranih darivatelja") i kao koncentrat afereze
(trombociti od "jednog darivatelja"), dobiven s pomou maine za odvajanje stanica (Cell
separator).
Pripravak plazme sadri faktore zgruavanja i primjenjuje se u svrhu njihove
nadoknade. Opte indikacije za transfuziju plazme obuhvaaju:

manjak faktora zgruavanja;

potronu koagulopatiju, kao to je DIK
dilucijsku koagulopatiju uzrokovanu masivnom transfuzijom
koagulopatiju kod bolesti jetre

Opaaju se relativno rijetko 1-3% sluajeva

 Dijele se prema vremenu pojavljivanja na: Rane/neposredne i Kasne/odloene

Etiopatogenezi: Imunoloki posredovane i Neimunoloke
Klinikoj slici: Blage i Umjereno teke i ivotno ugroavajue

Neposredne rane transfuzijske reakcije

Imunoloke reakcije

Hemolitike reakcije

Anafilaktika reakcija

Nekardiogeni edem

Alergija

Neimunoloke reakcije

Pirogena reakcija

Srana insuficijencija

Sindrom masivnih transfuzija

Kasne transfuzijske reakcije

Imunoloke reakcije

Odloena hemolizna reakcija

Aloimunizacija

Imunosupresija

GVHD

Neimunoloke reakcije

Transmisivne bolesti

Uestalost PTR posttransfuzijskih reakcija ovisi o praenju transfundiranih bolesnika: blage

reakcije esto se previde, u bolesnika s tekom osnovnom bolesti opaanje reakcija esto
promakne, ukoliko se reakcije jave nekoliko dana ili mjeseci nakon transfuzije esto se ne
povezuju s transfuzijom.
PTR - Pirogene reakcije
8

Ove reakcije moemo prema intenzitetu podijeliti na tri stepena:

I stepen - povienje temperature do 38C
II stepen - povienje temperature preko 38C sa znakovima groznice i tresavice
III stepen - ukoenost sa znakovima kolapsa
Pirogene reakcije II i III stepena su indikacija za prekidanje transfuzije
PTR - Cirkulatorni poremeaji i pluni edem
Znaajna je kod bolesnika koji boluju od:

kardijalne insuficijencije,
hroninih anemija,
kahektinih bolesnika,
septikemije,
toksemije,
kod novoroenadi i starijih osoba

Nastaje ako je davanje transfuzije bilo suvie brzo provedeno ili ako je data velika koliina
transfuzije, kod navedenih stanja bolesnika preporuuje se davanje opranih ili
deplazmatizovanih eritrocita.
PTR-Hemolitine reakcije
Dananjom primjenom visokodiferencirane tehnike u iznalaenju kompatibilne krvne grupe,
hemolitike reakcije su jako rijetke. Zabrana davanja:

O krvne grupe kao univerzalne

Davanje Rh krvi Rh+ bolesniku

Veoma rijetko nastaje kod ispravnog provoenja transfuzije, nastaje kada donorova i
pacijentova krv nisu kompatibilne.
PTR-Delayed hemolytic reaction
Odgoena reakcija se javlja danima ili sedmicama nakon tranfuzije. Dolazi do reakcije sa
antigenima na transfundiranim elijama krvi (antigenima koji ne pripadaju ABO sistemu).
Nekada moe doi do oteenja bubrega, najee se deava ako je pacijent ve ranije primao
transfuzije.
PTR-Transfusion-related acute lung injury TRALI
TRALI je rijetka ali veoma ozbiljna transfuzijska reakcija. Moe se desiti kod bilo kog oblika
transfuzije, ali ee kod transfuzija koje sadre vie plazme, poinje nakon 1 do 2 sata nakon
poetka transfuzije ali moe poeti i nakon 6 sati poslije tranfuzije. Postoji i odgoeni TRALI

sindrom, koji poinje i do 72 sata nakon davanja transfuzije. Glavni simptom je oteano
disanje koje moe biti ivotno ugroavajue.

PTR-Graft-versus-host disease
Bolest graft protiv domaina (GvHD) je komplikacija koja se javlja poslije transplantacije
kotane sri ili matinih stanica, Novo transplantirane stanice donora napadaju stanice
primatelja transplantata. Ovaj tip transplantacije se naziva alogenina transplantacija.
Transplantirane stanice su strane za tkivo domaina i te novo transplantirane stanice napadaju
organizam domaina. GvHD se ne javlja kod autologne tranplantacije (kada se vlastite stanice
koriste kao transplant). Graft-versus-host disease (GVHD) nastaje kod osoba sa oslabljenim
imunim sistemom. Leukociti iz transfundirane krvi napadaju tkiva pacijenta, pacijentov imuni
sistem ne prepoznaje leukocite u transfundiranoj krvi kao strane. To omoguava leukocitima
da preive i napadaju tkiva pacijenta koji je primio krv. Da bi se sprijeila GVHD donirana
krv se moe tretirati zraenjem prije transfuzije to e sprijeiti ovakav efekat leukocita ali
nee uticati na eritrocite.
PTR-Alergijske reakcije
este su manifestacije tokom i nakon transfuzije: Urtikarijelni osipi i Angioneurotini edemi.
Prekida se transfuzija i daju adrenalin i antihistaminici.
PTR-Transfuzija inficirane krvi
Bakterijska kontaminacija
Ponekad se krv kontaminira sa bakterijama sa povrine koe tokom doniranja krvi, Trombociti
su najee pogoeni ovim problemom jer se oni uvaju na sobnoj temperaturi, pa ove
bakterije mogu brzo rasti i razmnoavati se , ostale komponente krvi se uvaju u friideru.
Pacijenti koji dobiju ovakve trombocite mogu razviti ozbiljna oboljenja ve nekoliko minuta
nakon transfuzije. Krvne banke rutinski testiraju trombocite i unitavaju rizine jedinice krvi,
nekada se koriste trombociti od samo jednog donora to smanjuje rizik.
PTR- Transmisija virusnog hepatitisa
Prije 1992. krv se nije testirala na Hepatitis C tako da je bilo mogue prenijeti virus
transplantacijom i transfuzijom
Od 1992. sva donirana krv i organi se skreeniraju na Hepatitis C tako da je teko
prenijeti virus na ovaj nain
Hepatitis je najea bolest koja se moe prenijeti transfuzijom krvi.Studija uraena 2009.g.
na Hepatitisu B u doniranoj krvi pokazuje da je rizik 1 na 800.000 jedinica ili manje, 1
transfuzija na 1,6 miliona moe prenijeti Hepatitis C.
10

I dalje se rade istraivanja koja e doprinijeti jo veem reduciranju rizika prijenosa hepatitisa
kod transfuzija krvi.
Testiranje krvi na HIV je poelo 1985.g. danas je unaprijeeno testiranje krvi na HIV tako da
broj sluajeva HIV-a prenesenih transfuzijom i dalje pada. Rizik HIV transmisije je 1 na 2
miliona. Rizik umanjuju i pitanja koja se postavljaju donorima.
Eliminaciju ili barem redukciju rizika od steenih trensfuzijom prenesenih infekcija mogu
osigurati:
kontinuirano unaprijeivanje i preventivna selekcija donora krvi,
senzitivni screening testovi
efikasne procedure inaktivacije
kontinuirana edukacija kao i najnovije informacije o infektivnim agensima koji se
mogu potencijalno prenijeti krvlju
promoviranje izvjetavanja o neeljenim dogaajima je neophodna u svakodnevnom
praenju transfuzijom prenesenih infektivnih bolesti

2. Kongenitalne i steene imunodeficijencije

Poremeaji u razvoju i funkcionisanju imunog sistema dovode do poveane osjetljivosti na
infekcije i poveane incidence nekih vrsta malignih tumora, ovakve posljedice poremeaja
imunosti su predvidive, jer je normalna funkcija imunog sistema, odbrana organizma od
infekcija i nekih malignih tumora. Bolesti koje nastaju usljed poremeaja imunosti nazivaju se
imunodeficijencijama. Neke od ovih bolesti nastaju usljed genskih poremeaja koji zahvataju
jednu ili vei broj komponenti imunog sistema i nazivaju se kongenitalne (ili primarne)
imunodeficijencije. Drugi poremeaji nastali usljed: infekcija, pothranjenosti ili lijeenja,
koji dovode do neadekvatne funkcije raznih komponenti imunog sistema, nazivaju se steene
(ili sekundarne) imunodeficijencije.
Centralno mjesto meu steenim imunodeficijencijama, zauzima sindrom steene
imunodeficijencije (AIDS), bolest koja nastaje usljed infekcije virusom humane
imunodeficijencije (HIV) i koja predstavlja jedan od najteih zdravstvenih problema irom
svijeta.
Kongenitalne imunodeficijencije su prouzrokovane genskim poremeajima koji dovode do
prekida u sazrijevanju ili funkcionisanju razliitih komponenti imunog sistema. Procijenjeno
je da 1 od 500 osoba u Sjedinjenim Amerikim Dravama i Evropi pati od kongenitalnih
imunodeficijencija razliite teine. Sve kongenitalne imunodeficijencije imaju neke
zajednike karakteristike, a njihovo glavno obiljeje su ponavljane infekcije sa
komplikacijama, meutim, razne kongenitalne imunodeficijencije mogu se znaajno
razlikovati po svojim klinikim i patolokim manifestacijama.
Neka od ovih oboljenja dovode do izraenog poveanja osjetljivosti na razne infekcije, koje
se moe manifestovati rano po roenju i biti fatalno ukoliko se imuni poremeaj ne koriguje.
11

Druge kongenitalne imunodeficijencije dovode do blagih infekcija, pa se mogu otkriti tek kod
odraslih.

Poremeaji u sazrijevanju Iimfocita

Mnoge kongenitalne imunodeficijencije prouzrokovane su genskim poremeajima koji
dovode do prekida u sazrijevanju B-limfocita, T-limfocita ili obje populacije. Oboljenja koja
nastaju usljed oteenog odgovora kako B, tako T-limfocita u okviru steene imunosti,
svrstana su u grupu tekih kombinovanih imunodeficijencija (SCID).
Vei broj genskih poremeaja dovodi do tekih kombinovanih imunodeficijencija. Otprilike
polovina ovih sluajeva vezana je za X hromozom i zahvata samo muku djecu. Oko 50%
SCID ije je nasljeivanje vezano za X-hromozom prouzrokovano je mutacijama gena za
signalnu podjedinicu citokinskih receptora. Ova podjedinica naziva se zajedniki lanac (eng.
common chain, c), jer ulazi u sastav receptora za brojne citokine ukljuujui interleukin
(IL)-2, IL-4, IL-7, IL-9, i lL-15. Poto je c prvo otkriven kao jedan od tri lanca receptora za
IL- 2, esto se naziva i IL- 2R lanac. Kada lanac ne funkcionie normalno, nezreli limfociti
naroito pro-T elije ne mogu da proliferiu pod uticajem najvanijeg faktora rasta ovih elija,
interleukina 7 IL-7. Poremeaj u odgovoru na IL-7 smanjuje preivljavanje i sazrijevanje
limfocitnih prekursora, kod ljudi, ovaj poremeaj uglavnom utie na sazrijevanje T-limfocita.
Posljedica ovog prekida u sazrijevanju je:

izrazito smanjenje broja zrelih T-limfocita

deficijencija celularne imunosti
deficijencija humoralne imunosti usljed izostanka pomoi koju pruaju
T-elije (iako B-limfociti mogu da sazrijevaju skoro potpuno
normalno)

12

broj NK elija je takoe smanjen jer u sastav receptora za IL-15

(glavnog citokina za proliferaciju i sazrijevanje NK elija takoe ulazi
-lanac)

Mutacije gena za adenozin deaminazu (ADA), enzim koji je ukljuen u razgradnju purina,
uzrok su oko polovine sluajeva autozomnih oblika SCID. Deficijencija ADA dovodi do
nakupljanja toksinih purinskih metabolita u elijama koje aktivno sintetiu DNK, odnosno u
elijama koje proliferiu. Limfociti koji aktivno proliferiu tokom sazrijevanja, bivaju
oteeni usljed nakupljanja ovih toksinih metabolita, deficijencija ADA dovodi do
znaajnijeg poremeaja u sazrijevanju T nego B-limfocita, poremeaj humoralne imunosti je
posljedica izostanka funkcije pomonikih T-elija.
Drugi znaajan uzrok autozomnih oblika SCID su mutacije gena koji kodira jedan od enzima,
kinaza, ukljuen u signalizaciju preko lanca citokinskih receptora. Ove mutacije dovode do
istih poremeaja koji se javljaju u SCID ije je nasljedivanje vezano za X-hromozom, a koje
nastaju usljed prethodno opisanih mutacija gena za c-lanac. Rijetki sluajevi autozomnih
oblika SCID izazvani su mutacijama RAG 1 ili RAG 2 gena koji kodiraju limfocitne
komponente rekombinaze, neophodne za rekombinaciju gena za imunoglobulinski i T elijski
receptor i sazrijevanje limfocita. Uzrok oko 50% SCID ije je nasljeivanje vezano za Xhromozom i autozomne oblike SCID nije poznat.
Najei kliniki sindrom koji je izazvan prekidom u sazrijevanju B-elija je
agamaglobulinemija ije je nasljeivanje vezano za X-hromozom, u ovom poremeaju, Belije ne sazrijevaju dalje od stadijuma pre-B elije, to dovodi do znaajnog smanjenja ili
potpunog odsustva zrelih B-elija i imunoglobulina u serumu. Ova bolest izazvana je
mutacijama gena koji kodira tirozin kinazu B-elija (Btk) tana uloga Btk u sazrijevanju Belija nije poznata.Gen koji kodira ovaj enzim smjeten je na X-hromozomu.
Prema tome, ene nosioci mutiranog alela Btk gena na jednom od svojih X-hromozoma su
prenosioci bolesti, a njihovo muko potomstvo koje naslijedi X-hromozom sa mutiranim
alelom obolijeva. Oko etvrtine pacijenata sa agamaglobulinemijom ije je nasljeivanje
vezano za X-hromozom razvija autoimunu bolest, najee artritis. Selektivni poremeaji
sazrijevanja T elija prilino su rijetki, najei je DiGeorgeov sindrom, koji nastaje usljed
nekompletnog razvoja timusa i paratiroidnih ljezda i nemogunosti sazrijevanja T elija.
Stanje oboljelih najee se popravlja vremenom, vjerovatno zbog toga to mala koliina
tkiva timusa koja se razvije moe podrati sazrijevanje odreenog broja T elija, SCID je
fatalna jo u ranom detinjstvu, ukoliko se pacijentu ne rekonstituie imuni sistem.
Lijeenje primarnih imunodeficijencija u kojima je poremeeno sazrijevanje limfocita zavisi
od vrste bolesti. Najei vid lijeenja je transplantacija kotane sri uz paljivo ispitivanje
slaganja izmeu davaoca i primaoca kako bi se izbjegla opasna bolest graft-protiv-domaina.
Kod selektivnih poremeaja B-limfocita, pacijenti se mogu lijeiti i antitijelima dobijenim od
zdravih osoba koja obezbjeuju pasivnu imunost. Nadoknada imunoglobulina je veoma
korisna i kod agamaglobulinemije vezane za X-hromozom. Genska terapija je idealan vid
lijeenja svih kongenitalnih imunodeficijencija meutim, ovakvo lijeenje ostaje udaljeni cilj
u najveem broju bolesti. Najimpresivniji rezultati genske terapije postignuti su kod
13

pacijenata sa SCID ije je nasljeivanje vezano za X-hromozom, za rekonstituciju imunog

sistema koriste se sopstvene elije kotane sri u koju je unesen normalan gen za c lanac, ali
je do sada lijeen samo mali broj pacijenata i ne zna se kakva je efikasnost ove terapije na
dui rok. Kod svih pacijenata koji boluju od ovih bolesti infekcije se lijee potrebnim
antibioticima.
Poremeaji aktivacije i funkcije Iimfocita
Za slijedee poremeaje karakteristino je da je sazrijevanje limfocita normalno, ali su
poremeeni:
njihova aktivacija i
efektorske funkcije
Hiper-lgM sindrom ije je nasljeivanje vezano za X-hromozom karakterie se poremeajem
u promjeni klase tekog lanca, to dovodi do toga da je IgM najzastupljenije antitijelo u
serumu i do teke deficijencije elijske imunosti na infekcije izazvane intracelularnim
mikroorganizmima. Bolest je izazvana mutacijama gena za CD40 ligand (CD40L), protein
Th-limfocita koji se vee za CD40 na B-limfocitima i makrofagima i posreduje u T zavisnoj
aktivaciji makrofaga i B-limfocita. Izostanak ekspresije CD40 liganda dovodi do poremeaja
humoralne imunosti, npr. promjene klase, odnosno T zavisnog B-elijskog odgovora, i
poremeaja T zavisne aktivacije makrofaga u celularnoj imunosti.
Genski poremeaji koji dovode do deficijencije u sintezi odreenih izotipova imunoglobulina
relativno su esti. Smatra se da deficijencija IgA pogaa ak jednu od 700 osoba, ali kod
najveeg broja ovih ljudi nije kliniki manifestna. U najveem broju sluajeva nije poznat
poremeaj koji dovodi do ovih deficijencija. Rijetko, ove deficijencije mogu biti izazvane
mutacijama u genima za konstantne regione tekih lanaca.
Hipogamaglobulinemije sa varijabiInim poetkom ine heterogenu grupu poremeaja koji su
najei oblik primarnih imunodeficijencija. Ove poremeaje karakterie slab humoralni
imuni odgovor na infekcije i sniene vrijednosti nivoa IgG i IgA, a esto i IgM antitijela u
serumu. Uzroci koji dovode do hipogamaglobulinemije sa varijabilnim poetkom nisu jasni,
ali ukljuuju:
poremeaje sazrijevanja i aktivacije B-elija i
poremeaje funkcije pomonikih T elija
Pacijenti pate od:
rekurentnih infekcija,
autoimunih bolesti i
limfoma
Poremeaj aktivacije T limfocita moe nastati usljed smanjenog ispoljavanja produkata
glavnog kompleksa gena tkivne podudarnosti (MHC). Sindrom golih Iimfocita je bolest koja
je izazvana izostankom ekspresije MHC molekula II klase, usljed mutacija gena za
14

transkripcione faktore koji je normalno indukuju. Ova bolest se manifestuje izrazitim

smanjenjem broja CD4+ T elija, usljed defekta u sazrijevanju ovih elija u timusu, kao i
poremeaja aktivacije u perifernim limfnim organima. Opisani su i pojedini sluajevi
imunodeficijencija izazvanih mutacijama gena za citokine, molekule koji vre provoenje
signala, i razne receptore.

Poremeaji uroene imunosti

15

Poremeaji dvije komponente uroene imunosti: fagocita i sistema komplementa znaajni su

uzroci imunodeficijencija. Hronina granulomatozna bolest izazvana je mutacijama gena za
enzim fagocitnu oksidazu, koja katalizuje nastanak mikrobicidnih reaktivnih medijatora
kiseonika u lizozomima, usljed toga, neutrofili i makrofagi koji fagocituju mikroorganizme
nisu u stanju da ih ubiju. Imuni sistem pokuava da kompenzuje poremeaj u ubijanju
mikroorganizama nagomilavanjem sve vie makrofaga, kao i aktivacijom T elija koje
stimuliu mobilizaciju i aktivaciju jo veeg broja fagocita, usljed toga, se oko arita
infekcije intracelularnim mikrooganizmima stvaraju nakupine fagocita, ali to ne dovodi do
unitenja mikroorganizama. Ove kolekcije podsjeaju na granulome, po emu je bolest dobila
ime.
Deficijencija adhezivnih molekula izazvana je mutacijama gena koji kodiraju integrine, ili
enzime neophodne za ekspresiju liganda za selektine. Ligandi integrina i selektina ukljueni
su u adheziju leukocita za druge elije, usljed ovih mutacija leukociti krvi nedovoljno vrsto
veu za endotel krvnih sudova i ne stiu normalno na mjesto infekcije.
Do sada su opisane deficijencije skoro svake komponente komplementa kao i mnogih
regulatornih proteina komplementa. Deficijencija C3 komponente komplementa dovodi do
tekih infekcija i najee je fatalna. Nedostatak komponenti C2 i C4 klasinog puta
aktivacije komplementa ne dovodi do imunodeficijencije, ve do bolesti posredovanih
imunokompleksima koje podsjeaju na sistemski eritemski lupus. Vjerovatno objanjenje
udruenosti ove deficijencije komplementa i bolesti sline sistemskom eritemskom lupusu
lei u ukljuenosti klasinog puta aktivacije komplementa u uklanjanje imunokompleksa koji
se neprekidno stvaraju tokom humoralnog imunog odgovora. Izostanak uklanjanja
imunokompleksa dovodi do njihovog taloenja u tkivima i bolesti imunokompleksa.
Zapaanje da deficijencije C2 i C4 ne ine jedinku osjetljivijom na infekcije, sugerie da
aktivacija sistema komplementa alternativnim putem moe biti dovoljna za odbranu
organizma. Deficijencije regulatornih proteina komplementa dovode do pojaane aktivacije
komplementa, a ne do imunodeficijencije.
Chediak-Higashi sindrom je imunodeficijencija u kojoj lizozomske granule u leukocitima ne
funkcioniu normalno. Imuni poremeaj zahvata fagocite i urodenoubilake elije, a
manifestuje se poveanom osjetljivou na bakterijske infekcije.

16

Druge bolesti udruene sa poremeajima Iimfocita

Imunodeficijencija moe biti jedna od komponenti nekih sistemskih bolesti koje zahvataju
vei broj sistema organa i ije glavne manifestacije nisu imune prirode. Wiskott-Aldrichov
sindrom karakteriu ekcem, smanjen broj trombocita i imunodeficijencija. Nasljeivanje ove
bolesti vezano je za X-hromozom, a izaziva je mutacija gena za protein koji se vee za
adapterske molekule i komponente citoskeleta u hematopoetskim elijama. Smatra se da su
usljed nedostatka ovog proteina trombociti i leukociti mali, da se ne razvijaju normalno, i da
nemaju sposobnost normalne migracije.
Ataksija-teIangiektazija je bolest koju karakteriu poremeaji hoda (ataksija), malformacije
krvnih sudova (telangiektazije) i imunodeficijencija bolest je izazvana mutacijama gena iji je
produkt moda ukljuen u popravku DNK, oteenja ovog proteina mogu dovesti do
poremeaja u popravci DNK i nenormalnog sazrijevanja limfocita. Deficijencije imunog
sistema esto nastaju usljed poremeaja koji nisu vezani sa nasljednu osnovu ve su steeni
tokom ivota, najznaajniji od tih poremeaja je infekcija HIV-om.
Proteinsko-kalorijska malnutricija dovodi do deficijencije svih komponenti imunog sistema i
est je uzrok imunodeficijencije u nerazvijenim zemljama.

17

Zraenje i hemoterapija koji se koriste u lijeenju malignih tumora mogu da otete elije koje
proliferiu, ukljuujui zrele limfocite i njihove prekursore u kotanoj sri, i tako dovedu do
imunodeficijencije. Neki terapijski protokoli (npr. za sprijeavanje odbacivanja grafta)
osmiljeni su tako da suprimiraju imuni odgovor. Prema tome, imunodeficijencija je esta
komplikacija takve terapije.

Sindrom steene imunodeficijencije (AIDS)

lako je AIDS kao posebno oboljenje prepoznat tek osamdesetih godina prolog vijeka, u
kratkom periodu je postao jedan od najveih problema sa kojim se ikada susreo ljudski rod.
AIDS izaziva virus HIV (virus humane imunodeficijencije), procjenjuje se da u svijetu ima
vie od 35 miliona ljudi koji su inficirani HIV-om. Godinja smrtnost sada dostie broj od oko
3 miliona. Infekcija se i dalje iri, naroito u Africi i Aziji, a u nekim zemljama Afrike HIVom je inficirano vie 30% populacije. HIV je retrovirus koji inficira elije imunog sistema,
naroito CD4 + T-limfocite i dovodi do progresivnog propadanja ovih elija. Infektivna
virusna estica HIV-a sastoji se od dva lanca RNK unutar proteinskog jezgra oko koga je
lipidni omota porijeklom od inficirane elije, ali koji sadri i proteine virusa. Virusna RNK
kodira strukturne proteine, razne enzime i proteine koji reguliu transkripciju virusnih gena i
ivotni ciklus virusa.

18

ivotni ciklus HIV-a sastoji se od faza koje se niu sljedeim redoslijedom:

Infekcija elije
Stvaranje virusne DNK
Njena integracija u genom domaina
Ekspresija virusnih gena
Stvaranje virusnih estica
HIV inficira elije tako to se glavni glikoprotein njegovog omotaa, nazvan gp120 (poto
je glikoprotein mase 120 kD), vee za CD4 i odreene hemokinske receptore na elijama
ljudi, prema tome, virus moe da inficira samo elije koje eksprimiraju CD4 i ove hemokinske
receptore. HIV uglavnom inficira CD4 + T-limfocite, ali i makrofagi i dendritske elije
takoe mogu biti zaraeni virusom. Sojevi virusa koji se meusobno vrlo malo razlikuju
mogu inficirati razliite elije veui se za razliite hemokinske receptore. Nakon vezanja za
elijske receptore, membrana virusne estice se stapa sa membranom elije domaina i virus
ulazi u citoplazmu.

19

U citoplazmi virusna proteaza vri dekapsidaciju i dolazi do oslobaanja virusne RNK, nakon
toga, enzim reverzna transkriptaza sintetie DNK po matrici virusne RNK, (proces je
karakteristican za sve retroviruse), a zatim enzim integraza vri integraciju virusne DNK u
DNK elije domaina.
Integrisana virusna DNK naziva se provirus, Ako doe do aktivacije inficirane T-elije,
makrofagi ili dendritske elije nekim spoljanjim stimulansom, kao to je infekcija nekim
drugim mikroorganizmom, elija odgovara transkripcijom veeg broja sopstvenih gena, a
esto i produkcijom citokina. Nepovoljna posljedica ovakvog normalnog zatitnog odgovora
je da citokini, a i aktivacija elije sama po sebi, mogu da aktiviraju i provirus, to dovodi do
stvaranja virusnih RNK, a zatim i proteina. Tada se formira struktura jezgra virusa koje
migrira do elijske membrane, zadobija lipidni omota i na kraju izlazi kao infektivna virusna
estica sposobna da inficira drugu eliju. Integrisani HIV provirus moe ostati latentan
mjesecima ili godinama skriven od imunog sistema pacijenta (pa i od antivirusne terapije)
HIV-1 izaziva najvei broj sluajeva AIDS-a, srodni virus, HIV-2 je izaziva nekih sluajeva
bolesti. HIV 1 i HIV 2 tip su dva potpuno razliita virusa, najraireniji u svijetu je tip 1 HIV
virusa , HIV 2 je prisutan u Zapadnoj Africi iako se moe vidjeti i u drugim zemljama.Manje
je zarazan i ima sporiju progresiju od tipa 1 HIV virusa.
Patogeneza AIDS-a
HIV dovodi do latentne infekcije elija imunog sistema, a njegovom reaktivacijom zapoinje
stvaranje infektivnih virusnih estica, ovo umnoavanje virusa izaziva smrt inficiranih elija,
ali i smrt neinficiranih limfocita, iz ega slijedi imunodeficijencija i kliniki manifestan AIDS.
Infekcija HIV-om prenosi se seksualnim odnosom, kontaminiranim iglama koje koriste
intravenski narkomani, transplacentarno ili transfuzijom inficirane krvi ili krvnih produkata.
Nakon infekcije moe doi do kratkotrajne akutne viremije kada se virus detektuje u krvi i
kada domain moe da reaguje kao u sluaju bilo koje blage virusne infekcije.
Virus inficira CD4+ T elije, dendritske elije i makrofage u krvi, na mjestima ulaska kroz
epitel i najvanije, u perifernim limfnim organima kao to su limfni vorovi. Dendritske elije
mogu hvatati virus koji ulazi kroz epitel mukoza i da ga transportuju u periferne limfne
organe gde on inficira T elije. Mali broj osoba sa mutacijama CCR5 gena, to onemoguava
ulazak virusa u makrofage, moe da ne oboli od AIDS-a godinama nakon infekcije HIV-om.
Integrisani provirus moe biti aktiviran u inficiranim elijama i dovesti do stvaranja virusnih
estica i irenja infekcije. Tokom infekcije, najznaajniji izvor infektivnih estica HIV-a su
aktivirani CD4+ T limfociti, dok Dendritske elije i makrofagi predstavljaju rezervoar
infekcije. Smanjenje broja CD4+ T-limfocita nakon infekcije HIV-om posljedica je
citopatogenog efekta virusa nastalog usljed produkcije virusnih estica, ali i umiranja
neinficiranih elija. Aktivna ekspresija virusnih gena i produkcija virusnih proteina ometaju
sintetski aparat T limfocita. Prema tome, inficirane T elije u kojima se virus replikuje umiru
tokom ovog procesa, meutim, gubitak T-elija tokom progresije AIDS-a je mnogo vei od
broja inficiranih elija.
20

Mehanizmi koji su odgovorni za ovakav gubitak T elija nisu razjanjeni. Jedna od

mogunosti je da este infekcije kod ovih pacijenata dovode do hronine aktivacije T
limfocita koja kulminira njihovom apoptozom u procesu koji se naziva elijska smrt
indukovana aktivacijom. Ostale inficirane elije, kao to su dendritske elije i makrofagi,
takoe umiru, a to dovodi do poremeaja arhitekture limfnih organa. Vei broj studija ukazuje
na to da, pored unitavanja T limfocita i drugih elija imunog sistema, razliiti funkcionalni
poremeaji ovih elija dovode do imunodeficijencije. Meutim, znaaj ovih funkcionalnih
defekata nije sa sigurnou odreen i gubitak T elija predstavlja najpouzdaniji indikator
progresije bolesti.
Klinike karakteristike HIV infekcije
Kliniki tok HlV infekcije karakterie nekoliko faza, koje kulminiraju imunodeficijencijom,
Ubrzo nakon infekcije HIV-om, kod pacijenata se moe razviti klinika slika blagog akutnog
oboljenja sa groznicom i optom slabou to predstavlja inicijalnu viremiju.
Ovo oboljenje prolazi u toku nekoliko dana i bolest ulazi u period klinike latencije. Tokom
perioda latencije obino postoji neprekidan gubitak CD4 + T elija u limfnim tkivima i
naruavanje arhitekture limfnih tkiva. Na kraju, poinje da opada broj CD4 + T elija i u krvi,
a kada broj ovih elija padne na manje od 200 u mm3 (normalno iznosi oko 1.500 elija u
mm3) pacijenti postaju osjetljivi na infekcije. Klinike i patoloke manifestacije potpuno
razvijenog AIDS-a primarno nastaju usljed poveane osjetljivosti na infekciju i neke maligne
tumore to je posljedica imunodeficijencije. Pacijenti su esto inficirani intracelularnim
mikroorganizmima kao to su virusi, Pneumocystis carinii i atipine mikobakterije, koje
savladava normalan imuni odgovor posredovan T elijama. Veliki broj ovih mikroorganizama
prisutan je u spoljnoj sredini, ali ne inficira osobe sa ouvanim imunim sistemom. Poto se
ove infekcije mogu vidjeti kod imunodeficijentnih osoba koje ovakvi mikroorganizmi jedino
mogu (imaju mogunost, eng/. opportunity) zaraziti, nazvane su oportunistikim infekcijama.
Veliki broj oportunistikih infekcija izazvan je virusima kao to je citomegalovirus. Kod
pacijenata sa AlDS-om poremeen je odgovor citotoksinih T-limfocita (CTL) na viruse, iako
HlV ne inficira CD8+ T elije. Smatra se da poremeaj odgovora CTL nastaje jer su
pomoniki CD4 + T limfociti neophodni za potpun imuni odgovor CD8+ CTL na veliki broj
virusnih antigena. Pacijenti sa AIDS-om su pod poveanim rizikom od infekcija
ekstracelularnim bakterijama, vjerovatno usljed poremeaja humoralnog imunog odgovora
zavisnog od pomonikih T elija na bakterijske antigene. Pacijenti takoe postaju podloni
razvoju malignih tumora izazvanih onkogenim virusima, Dvije najuestalije vrste tumora su:
limfom B-elija koji izaziva Epstein-Barr virus i
tumor malih krvnih sudova koji se naziva Kapoijev sarkom koji izaziva jedan od
herpes virusa

21

Pacijenti u uznapredovalom stadijumu AIDS-a mogu patiti od sindroma slabljenja (eng.

wasting syndrome) koji karakterie znaajno smanjenje tjelesne mase usljed poremeaja
metabolizma i smanjenja unosa kalorija.
Kod nekih pacijenata sa AIDS-om se razvija demencija za koju se smatra da je izazvana
infekcijom makrofaga (mikroglije) u mozgu. Imuni odgovor na HIV je nedovoljno efikasan u
kontroli irenja virusa i njegovog patogenog dejstva. Inficirane osobe produkuju antitijela i
razvijaju CTL odgovor na virusne antigene, a to pomae u ograniavanju ranog akutnog HIV
sindroma. Ali ovakav imuni odgovor najee ne sprijeava progresiju u hroninu bolest,
Antitijela protiv glikoproteina omotaa,kao to je gp 120, mogu biti neefikasna usljed brzog
mutiranja dijela virusnog genoma koji kodira gp 120. Ubijanje inficiranih elija od strane
CTL je neefikasno, jer virus inhibira ekspresiju MHC molekula I klase na ovim elijama.
Imuni odgovor protiv HIV-a moe, paradoksalno, stimulisati irenje infekcije. Virusne estice
obloene antitijelima mogu se vezati za makrofage i folikularne dendritske elije u limfnim
organima ubrzavajui ulazak virusa u ove elije i stvarajui dodatne rezervoare infekcije. Ako
CTL liziraju inficirane elije, dolazi do oslobaanja virusnih estica i infekcije jo veeg broja
elija tj. irenja virusa na makrofage. I naravno, inficirajui elije imunog sistema i ometajui
njihovu funkciju, virus uspjeno sprijeava sopstvenu eliminaciju.
Strategije za razvoj terapije i vakcina
Savremeni pristup u lijeenju AIDS-a ima za cilj kontrolu replikacije HIV-a i infektivnih
komplikacija oboljenja. Sada se vrlo rano nakon infekcije zapoinje lijeenje kombinacijom
lijekova koji blokiraju aktivnost enzima reverzne transkriptaze, proteaze i integraze, to
znaajno koristi pacijentima. Virus je sposoban da mutira i postane rezistentan na ove lijekove
tretman lijekovima ne moe da eliminie rezervoare latentnog virusa. Za globalnu kontrolu
HIV-a neophodan je razvoj efikasne vakcine. Uspjena vakcina vjerovatno e morati da:

indukuje uroeni imuni odgovor,

visoke titre neutraliuih antitijela,
snaan T elijski odgovor,
mukoznu imunost

Dodatni izazov predstavlja potreba da vakcina titi od svih podtipova HlV-a.

Prvi pokuaji usmjereni na gp120 kao imunogen nisu bili uspjeni zbog estih mutacija
gp120, noviji pristupi ukljuuju kombinaciju DNK imunizacije i rekombinantnih poksvirusa
koji kodiraju nekoliko razliitih HIV proteina, bie potrebne godine da se u klinikim
ispitivanjima ocijeni efikasnost novih vakcina.

22