Discurs

Derivatii izotiureici- efectul analgesic si antiinflamator

1. Cuprins
2. Obiective
3. Introducere
4. NO- sintetaza face parte din familia enzimelor ce realizeaz sinteza oxidului
nitric. n prezent este acceptat faptul c sinteza de NO se realizeaz prin
oxidarea gruprii terminale guanidil-nitrogen al L-argininei (L-ARG) pe calea
untat a ciclului ornitinic al L-citrulinei. Toate izoformele au ca substrat pe
linga L-Arg, O2 si NADPH.

5. Sistemul enzimatic, care duce la formarea de NO din L-ARG, este nitric-oxid

sintaz (NOS), cunoscut sub 3 forme: endotelial (constituitiv), neuronal
i macrofagal (inductibil) .
eNOS (endothelial NOS) , nNOS (neuronal NOS), iNOS (inducible isoform.
6. Sistemul enzimatic este compus din 2 subunitati. Fiecare din ele compus:
oxigenaza si reductaza. Oxigenaza in cazul NOSi seaman cu o manusa de
baseball in interiorul careia se afla hemul. ..NOSn, NOSe: enzime Ca+
+
/calmodulin dependente. Izoforma inductibil NOSi este ..Ca++/calmodulin
independent. FMN, FAD, BH4: cofactori ale celor 3 izoforme.
7. Schema cu toate formele de NOS: dar povestim mai mult despre NOSn (ca
nu avem slide aparte)
NOSn- long term potention and long-term inhibition). These phenomena are
involved in learning and memory formation. Neuronal NOS-derived NO also
participates in central control of blood pressure. In the peripheral nervous
system (PNS), neuronal NOS-derived NO acts as an atypical neurotransmitter,
which mediates relaxing components of gut peristalsis, vasodilation, and
penile erection
8. NO sintetizat n celulele endoteliale, ptrunde n fibrele musculare netede
unde acioneaz ca un hormon local cu aciune paracrin cu formarea a
GMP-ului, care provoac relaxarea muscular.

9. Functiile NO:

10.
Disfunciile formrii NO de ctre endoteliu sunt un mecanism
patogenetic al hipertensiunii, hipercolesterolemiei, diabetului, hemoragiilor
subarahnoidiene.
11.
Activarea formei inductibile a NO-sintetazei- proces fiziopatologic
extrem de important. iNO practic nu exist n esuturile normal funcionale.
Sinteza formei inductibile n macrofage e provocat de citokine
proinflamatorii INF-gama, TNF, IL-1 sau lipopolizaharidele bacteriene.
12.

Efectele

NO

in

inflamatie

.Efectul citotoxic se refera la actiunea NO asupra bacteriilor. NO are afinitate fa de

enzimele ce conin Fe n centrul catalitic respectiv acesta blocheaza activitatea:
-blocheaz complexul I, II (transportul electronic mitocondrial- depleie
ATP);
- Ribonucleotid reductaza (actioneaza asupra sintezei de ADN)
- Cis- aconitaza (ciclul acidului citric)
13. Efectul proapoptotic- consta in activarea de caspaze prin deschiderea canalelor
mitocondriale MPTM si eliberare citocrom c, disfunctii metabolice cu depletie ATP a
celulei.
14. Toate 3 forme NOS particip n rspunsul inflamator. ! Se pare c influena
NOSi este dominant.
Conform unor studii cu utilizarea inhibitorilor neselectivi si selectivi iNOS s-a
demonstrat faptul ca nNOS si eNOS participa in fazele precoce ale inflamatiei- au
efect proinflamator: vasodilatare si aparitia edemului.In faza tardiva a inflamatie
participa doar NO indus de iNOS leucocitar: efectul final consta in infiltratie
leucocitara.
15. Actiunea NO in inflamatie s-a dovedit a avea caracter dual. Intrucit are loc atit
activarea de catre macrofagi a iNOS care va induce sinteza NO cu efect
antiinflamator. In acelasi timp NO determina sinteza de IL4, 11, 13 care au efect
antiinflamator (se poate de gasit ce fac ele concret!!!!!!!).
16. Directionarea efectului depinde de 5 factori esentiali.

Starea metabolismului celulelor, capacitatea lor de a asigura iNOS cu

substratele necesare
Starea altor cai metabolice care ar putea induce activarea de iNOS

Prezenta de nitriti, nitrati care ar putea interactiona cu NO

Prezenta si activitatea sistemelor antioxidante
Starea redox celulara

17. NO inductibil duce la lezarea tisulara prin sinteza de peroxinitrit, care este toxic
atit pt bacterie cit si pt celulele normale. Functia reglatoare consta in modulare
kinaze i factori de transcripie coordoneaz cu diferenierea, creterea i funcia:
macrofagi, LT, mastocite, neutrofile, CPA, NK.
18. ocul septic- insuficien organic (IP, IR), CID i hipotensiune.
Hipotensiunea n ocul septic este rezistent la tratamenul cu vasoconstrictorimediat de NO. S-au efectuat cercetari cu utilizarea soriceilor caror li s-a provocat
hipotensiune indusa endotoxinic. Ulterior le-a fost injectat 30 mg de L-NMMA (NGmonometil L arginina)-Tensiunea a crescut. La injectarea unei doze mai mici nu s-a
observat nici un rezultat, Inhibitia totala a NOS la fel este neproductiva.
19. Studiile recente demonstreaz legtura strns ntre NO-sintetaz i COX n
patogenia unor astfel de maladii ca nefroza, sepsisul i artrita reumatoid. S-a
demonstrat c NO crete nivelul de prostaglandine prin activarea COX1 i COX2 n
multiple celule. Prin stimularea macrofagelor cu endotoxine i IFN-gama s-a atestat
activarea iNOS i sinteza de NO, dar la fel i producerea de prostaglandine. Mai
mult ca att, multiple experiene in vitro au demonstrat prin stimularea
osteoblastelor de obolan c exista dou ci diferite de sintez a prostaglandinelorNO-dependent i NO-independent, ceea ce denot validitatea studierii efectului
antiinflamator prin blocarea sintezei de NO.
20. Studiile aciunii NO n generarea durerii inflamatorii au artat:

iNOS afecteaz profund proprietile nociceptorilor i abilitatea acestora de a

transmite semnalul dureros.

NO contribuie la generarea i meninerea hiperalgeziei indus de PGE2

(mediator al inflamatiei). PGE2 la rndul ei acioneaz direct asupra
nociceptorilor, sensibilizndu-i.

Un ir de observaii demonstreaz c nsui NO acioneaz ca un mediator

pronociceptiv. - nNOS este expresat n neuronii ramului posterior ai
ganglionilor senzitivi. (maimue i oareci)

21. Remedii antihipotensive, cu aciune sistemic, ce determin creterea tonusului

vascular.Reprezentanii acestei clase de compui: Metiferon (S-metilizotiuroniu),
Izoturon
(S-etilizotiuroniu),
Difetur
(Raviten,
dietilfosfat-S-etilizotiuroniu),
Profetur (izopropilfosfit-S-izopropilizotiuroniu
22. Posed proprieti antihipotensive, cu durat lung de aciune (la adm. i/v >
60min_ i/m i s/c: 2-4 h)
Izoturonul se administreaz i/v i i/m n form diluat, doza maxim nictemeral- 3
ml (izoturon):
a. 1 ml sol. 10 % n 10- 15 ml sol. izoton, care poate fi repetat la 3-5 h (de 2-3
h/zi)

b. Perfuzie i/v 1-3 ml n 400 ml sol. Izoton sau sol. glucoz cu viteza de 30-40
pic/min
23. S-Ethylisothiouronium diethylphosphate (Difetur) , la fel ca i
Izoturonul, sunt inhibitori foarte puternici ai NO-sintetazei. Diminuarea
concentraiei NO contribuie la influxul ionilor de Ca2+ n musculatura neted, cu
producerea unei vasoconstricii pronunate. Substanele sunt nrudite dup
gruparea amidinic sau guanidinic cu L-Arginina. Efectele derivailor izotioureici
pot fi anihilate prin concuren de ctre excesul de L-arginin. Prin urmare, s-a
observat c n absena izoturonului sinteza NO din L-arginina se restabilete.
Derivaii izotiureici pot aciona ca antagoniti ai 2-adrenergici, blocnd canalele de
K+ ATP dependente.
24. Pe lng faptul c majoritatea inhibitorilor NOS cunoscui pn n prezent sunt
neselectivi, un alt neajuns este inactivarea ireversibil a enzimelor date, ceea ce
denot un efect care duneaz i mai mult organismului n prezena patologiilor
date.
!!! Derivaii izotiureici- cei mai poteni inhibitori ai iNOS descoperii la moment.
Astfel, prezint interes derivaii izotioureici care blocheaz NO-sintetaza reversibil
(prin concuren). Rezultatele arat c n acest context sunt binevenite efectele
derivailor izotioureici n vederea tratamentului ocului septic, endotoxemie, arsuri
grave, migren, artrit reumatoid, osteoartrit, enterocolita nespecific i boli
neurodegenerative.
25. In situatia in care nu se utilizeaza medicamente antihipotensive ce activeaza
adrenoreceptorii, vom avea ca avantaje:

Efect vasoconstrictor ndelungat,

Efectiv n hipotonia rezistent la adrenomimetice
Nu apare tahicardie
Nu apare hipotensiune secundar

26. Efectele derivatilor izotiureici:

Izoturonul
poteneaz
semnificativ
adrenomimeticului,
posibil,
prin
adrenoreceptorilor.

Izoturonul antagonizeaz efectele vasodilatatoare ale carbocolului la nivelul

endoteliului vascular.

Derivaii izotiureici inhib efectele relaxante ale L-argininei prin intermediul

blocrii nitric-oxid-sintetazei, element indispensabil n sinteza NO.

Posed selectivitate nalt i diapazon terapeutic mare

Nu provoac tahifilaxie

efectele
vasoconstrictoare
ale
sensibilizare
sau
modularea

27. Derivaii izotiureici cresc rezisistena vascular periferic, volumul sngelui

circulant i debitul cardiac.

Intensific peristaltismul, tonusul intestinal i capacitatea contractil a

uterului

Scad consumul O2 de ctre esuturi

Deprim activitatea sistemului hipotalamo- suprarenal, inhib funciile

glandei tiroide

Scad temperatura corpului

Posed aciune sedativ, anticonvulsivant, poteneaz aciunea deprimant

asupra SNC a barbituricelor i aciunea analgezic a morfinei.

Posed aciune radio- i oxigenobaroprotectoare n boala actinic i

intoxicaiile cu O2 la oxigenobarie.

28. Hipotensiune acut de diferit genez: posttraumatic,

posthemotagic, din intoxicaii acute

postoperatorie,

29. Hipotensiune ortostatic provocat de ganglioblocante, neuroplegice,

anestezice generale, adreno- i simpatolitice. Pentru stabilizarea TA n anestezie
peridural, rahianestezie, n condiii de circulaie extracorporal. Stri hipotensive,
cnd adrenomimeticele sunt contraindicate sau ineficiente.
30. Contraindicatiile sunt: Hipertensiune arterial, Feocromocitom, Precauie la
vrstnici, Tireotoxicoz, Hipersensibilitate la preparat. Efectele adverse:
Bradicardie, Dureri n locul administrrii, Somnolen (difetur)