Farmakologia PDF

A farmakolgia alapjai
Gyires, Klra
Frst, Zsuzsanna
Created by XMLmind XSL-FO Converter.
rta Gyires, Klra s Frst, Zsuzsanna
Publication date 2011-09-01
Szerzi jog 2011-09-01 Klra, Gyires; Zsuzsanna, Frst; Szerzk
Kivonat
A knyv a gygyszerek hatsmdjra s az ezeken alapul, illetve ezektl fggetlen f- s mellkhatsokra
koncentrl br termszetesen kitr a gygyszerek klinikai felhasznlsnak lehetsgeire is.
Tartalom
Elsz .............................................................................................................................................. xix
Elsz a msodik kiadshoz ............................................................................................................ xxi
1. A knyv szerzi ................................................................................................................ xxii
1. I. ltalnos gygyszertan ............................................................................................................... 1
1. 1. A gygyszertan trgya s fejldsnek rvid ttekintse .................................................. 1
1.1. A gygyszertan s tudomnygai ............................................................................. 1
1.2. A gygyszeres terpia kialakulsa ............................................................................ 1
1.3. Ksrletes farmakolgia ............................................................................................ 2
1.4. j terpis lehetsgek ............................................................................................. 3
1.5. A farmakolgia Magyarorszgon ............................................................................. 3
2. 2. A farmakodinmia alapjai ................................................................................................. 3
2.1. A hatanyag-effektusok mennyisgi szempontjai: egy ligand, illetve
ligandklcsnhatsok ....................................................................................................... 4
2.1.1. Dzishats sszefggsek, hatkonysg, hatserssg .............................. 5
2.1.2. A receptorilis ktds ................................................................................. 6
2.1.3. A receptorilis kts s a biolgiai hats sszefggsei .............................. 9
2.1.4. Hatanyagok farmakodinmiai klcsnhatsai .......................................... 14
2.2. Hatanyagok clpontjul szolgl makromolekulk .............................................. 18
2.2.1. Receptorok ................................................................................................. 19
2.2.2. Ioncsatornk s vzprusok (aquaporinok) ................................................. 31
2.2.3. A jeltovbbts szupramolekulris szervezdsi formi ............................ 40
2.2.4. Adaptv mechanizmusok: ismtelt hatanyag-bevitel kapcsn szlelhet
jelensgek ............................................................................................................. 41
3. 3. A gygyszerek sorsa a szervezetben. Farmakokinetika .................................................. 44
3.1. A gygyszerek felszvdsa ................................................................................... 44
3.1.1. A biolgiai membrnok felptse, tulajdonsgai ...................................... 44
3.1.2. A gygyszermolekulk fizikokmiai tulajdonsgai s a pH hatsa a felszvdsra
45
3.1.3. A gygyszermolekulk transzportjnak trvnyszersgei ....................... 46
3.1.4. A gygyszerek felszvdsa klnbz helyekrl ..................................... 48
3.1.5. A gygyszerek eloszlsa ............................................................................ 53
3.1.6. Gygyszer-metabolizmus ........................................................................... 58
3.1.7. A gygyszer-metabolizmus I. fzisba tartoz reakcik rszletezse ........ 60
3.1.8. A gygyszer-metabolizmus II. fzis metabolikus reakcii, konjugcik . 61
3.1.9. A gygyszer-metabolizl izoenzimek ...................................................... 63
3.1.10. Enzimindukci ......................................................................................... 64
3.1.11. A gygyszerek kirlse a szervezetbl .................................................. 65
3.1.12. Farmakokinetika ....................................................................................... 68
4. 4. A szervezet s a gygyszerek klcsnhatsait mdost tnyezk ................................. 71
4.1. Bels tnyezk ........................................................................................................ 72
4.1.1. letkor ........................................................................................................ 72
4.1.2. Nemi klnbsgek ...................................................................................... 74
4.1.3. Terhessg ................................................................................................... 74
4.1.4. Rassz, genetikai polimorfizmus ................................................................. 74
4.1.5. Betegsgek ................................................................................................. 75
4.1.6. Idioszinkrzia s gygyszerallergia ........................................................... 75
4.1.7. Tolerancia ................................................................................................... 76
4.1.8. Placebohats ............................................................................................... 76
4.2. Kls tnyezk ....................................................................................................... 76
4.2.1. Krnyezeti faktorok ................................................................................... 76
5. 5. Bevezets a farmakogenomikba .................................................................................... 79
5.1. A genomika korszaka ............................................................................................. 80
5.2. Farmakogenomika az orvosi genomika egyik sikertrtnete ............................... 80
5.3. A farmakogenomika f terletei ............................................................................. 81
5.4. A farmakogenomika ltalnos s specilis eszkzrendszere .................................. 83
5.5. Gyakorlati pldk a farmakogenetika s -genomika terletrl ............................. 83
iii
5.5.1. DNS szint genetikai eltrsek .................................................................. 83

5.5.2. Gnexpresszis megkzelts ..................................................................... 85
5.6. Populcigenetikai vonatkozsok ........................................................................... 85
5.7. Kltsghatkonysg s a farmakogenomika ......................................................... 85
5.8. sszefoglals .......................................................................................................... 86
2. II. A vegetatv idegrendszer gygyszertana .................................................................................. 88
1. 6. Bevezets a vegetatv idegrendszer mkdsbe ............................................................ 88
1.1. A szimpatikus s a paraszimpatikus idegrendszer .................................................. 88
1.2. A kmiai ingerlettvitel ltalnos jellemzi ......................................................... 91
2. 7. Kolinerg transzmisszi s a transzmisszit fokoz szerek: direkt s indirekt
kolinomimetikumok ................................................................................................................ 97
2.1. Acetilkolin (ACh) ................................................................................................... 97
2.1.1. Az acetilkolin szintzise s felszabadulsa ................................................ 97
2.1.2. Az acetilkolin metabolizmusa .................................................................. 100
2.1.3. Az acetilkolin hatsmdja ........................................................................ 101
2.1.4. Az acetilkolin hatsai klnfle szerveken .............................................. 103
2.1.5. Az acetilkolin-receptorok. A muszkarin- s nikotinreceptorok s heterogenitsuk
104
2.2. Kolinomimetikumok ............................................................................................. 106
2.2.1. Direkt kolinomimetikumok ...................................................................... 106
2.2.2. Indirekt hat kolinomimetikumok: kolin-szterz-bntk ...................... 109
2.2.3. Ganglionizgatk ....................................................................................... 112
3. 8. Kolinerg transzmisszit gtl szerek ............................................................................. 113
3.1. Muszkarinreceptor-antagonistk ........................................................................... 113
3.1.1. Termszetes tropeinek .............................................................................. 113
3.1.2. Egyb paraszimpatikus-bntk ............................................................... 117
3.1.3. Ganglionblokkolk ................................................................................... 118
4. 9. Adrenerg neurotranszmisszi s a transzmisszit fokoz szerek: szimpatomimetikumok 122
4.1. A katekolaminok bioszintzise, raktrozsa s metabolizmusa ............................ 122
4.1.1. A katekolaminok bioszintzise ................................................................. 122
4.1.2. A katekolaminok raktrozsa ................................................................... 125
4.1.3. A noradrenalin metabolizmusa ................................................................. 127
4.2. Adrenerg receptorok (adrenoceptorok) ................................................................. 129
4.2.1. -adrenerg receptorok .............................................................................. 132
4.2.2. -aderenerg receptorok ............................................................................. 133
4.2.3. Dopaminreceptor ...................................................................................... 133
4.3. A szimpatikus tnus gygyszeres befolysolsnak lehetsgei .......................... 133
4.4. Szimpatomimetikumok (- s -receptor-agonistk) ........................................... 134
4.4.1. Katekolaminok ......................................................................................... 136
4.4.2. Szimpatomimetikus fenilalkilamin-szrmazkok .................................... 143
4.4.3. Szelektv 1-, 2- s imidazolin-receptor-agonistk ................................ 147
4.4.4. Szelektv 2-receptor-izgatk (2-agonistk) ............................................ 148
5. 10. Adrenerg transzmisszit gtl szerek: szimpatolitikumok .......................................... 149
5.1. -szimpatolitikumok (-receptor-antagonistk) ................................................... 150
5.1.1. Az -antagonistk osztlyozsa receptorszelektivits szerint .................. 150
5.1.2. Az -szimpatolitikumok osztlyozsa szerkezetk alapjn ..................... 150
5.2. -szimpatolitikumok (-receptor-antagonistk) ................................................... 153
5.2.1. Nem altpus-szelektv -receptor-gtlk .................................................. 154
5.2.2. Szelektv 1-receptor-bnt vegyletek .................................................. 155
5.2.3. Szelektv 2-receptor-bnt vegyletek .................................................. 156
5.2.4. Kombinlt - s -receptor-gtl vegyletek ........................................... 156
5.2.5. A -receptor-bntk klinikai alkalmazsa ............................................... 156
5.2.6. A legfontosabb, a klinikumban hasznlatos -gtl gygyszerek ............ 159
5.2.7. A -receptor-bntk mellkhatsai ......................................................... 160
5.2.8. Kontraindikcik ...................................................................................... 160
5.3. Az idegingerlet kvetkeztben felszabadul noradrenalin mennyisgnek cskkentsvel
hat szimpatikusbntk .............................................................................................. 161
5.3.1. A noradrenalinszintzis gtlsa ................................................................ 161
5.3.2. Adrenerg neuron bntk .......................................................................... 163
iv
5.3.3. A noradrenalin felszabadulsnak gtlsa, illetve fokozsa preszinaptikus

receptorok izgatsa, illetve gtlsa tjn ............................................................ 164
5.3.4. A noradrenalinraktrak depletli ............................................................ 165
6. 11. Non-adrenerg, non-kolinerg transzmisszi. Az adenozin s a nitrogn-monoxid szerepe a
transzmissziban ................................................................................................................... 165
6.1. Nukleotidok s nukleozidok ................................................................................. 166
6.1.1. Adenozin-trifoszft (ATP) ....................................................................... 166
6.1.2. Adenozin .................................................................................................. 168
6.1.3. Gz halmazllapot meditorok: nitrogn-monoxid (NO), szn-monoxid (CO) s
knhidrogn (H2S) .............................................................................................. 170
3. III. A szv, az rrendszer s a vese gygyszertana ...................................................................... 177
1. 12. Antihipertenzv szerek ................................................................................................ 177
1.1. Az antihipertenzv szerek felosztsa ..................................................................... 178
1.1.1. Az antihipertenzv szerek hatstani csoportostsa .................................. 178
1.1.2. Ntriumrtst fokoz hgyhajtk ........................................................... 179
1.1.3. Egyb hgyhajtk .................................................................................... 180
1.2. A szimpatikus rendszert gtl szerek .................................................................... 180
1.2.1. A kzponti idegrendszeri vrnyoms-szablyozst befolysol szerek ... 180
1.2.2. A perifris szimpatikus tnust cskkent szerek .................................... 182
1.3. A reninangiotenzin rendszer aktivitsnak gtli ............................................... 185
1.3.1. A reninangiotenzinaldoszteron rendszer .............................................. 185
1.3.2. A reninangiotenzin rendszert gtl vegyletek ...................................... 188
1.3.3. Konvertl- s neutrlis endopeptidz-enzim- (NEP-) gtl aktivitssal
rendelkez anyagok ............................................................................................ 194
1.3.4. rtgtk ................................................................................................... 194
1.4. Kalciumcsatorna-gtlk ........................................................................................ 196
1.5. A hypertonia kezelse ........................................................................................... 200
1.5.1. A hypertonis krzis kezelse ................................................................... 200
1.5.2. A hypertonia gygyszeres kezelsnek szempontjai ................................ 200
2. 13. Ischaemis szvbetegsgben hat szerek ..................................................................... 202
2.1. Az ischaemis szvbetegsgben alkalmazott gygyszerek ................................... 203
2.1.1. Az ischaemis szvbetegsgben alkalmazott gygyszerek hatstani csoportostsa
............................................................................................................................ 204
2.1.2. Nitritek s nitrtok ................................................................................... 205
2.1.3. Nitrtokhoz hasonl szerkezet jabb antiangis szerek ......................... 209
2.1.4. Kalciumcsatorna-gtlk ........................................................................... 210
2.2. -adrenerg receptor blokkolk .............................................................................. 217
2.3. ACE-gtlk ........................................................................................................... 217
2.4. Anyagcsere-modultorok ...................................................................................... 217
2.5. j irnyok az ischaemis szvbetegsg gygyszeres kezelsben ........................ 218
3. 14. Perifris s cerebralis keringsfokozk. A vascularis s egyb primer fejfjstpusok
gygyszerei ........................................................................................................................... 220
3.1. Perifris s cerebralis keringsfokozk .............................................................. 220
3.1.1. A perifris s cerebralis keringsfokozk felosztsa .............................. 220
3.1.2. Terpis indikcik .................................................................................. 221
3.1.3. A vascularis s egyb primer fejfjstpusok gygyszerei ...................... 224
4. 15. Szvelgtelensgben hat szerek ................................................................................. 232
4.1. A szvelgtelensg s gygyszeres kezelsnek clpontjai .................................. 232
4.2. Gygyszercsoportok a szvelgtelensg kezelsre .............................................. 232
4.3. Kardiotonikus, pozitv inotrop hats szerek ........................................................ 233
4.3.1. Szvglikozidok ......................................................................................... 233
4.4. Nem pozitv inotrop sajtsg, klnbz hatstani csoportba tartoz szerek ..... 250
4.5. jabb irnyzatok a szv-elgtelensg gygyszereinek kifejlesztsre .................. 250
5. 16. Antihiperlipidmis szerek .......................................................................................... 251
5.1. Az atherosclerosis megelzsnek lehetsgei ..................................................... 253
5.1.1. A lipoproteinek ........................................................................................ 253
5.2. Dyslipidaemik ..................................................................................................... 256
5.3. Lipidszintcskkent szerek ................................................................................... 257
5.3.1. Statinok, HMG-CoA-reduktz gtlk ...................................................... 257
5.3.2. Epesavkt gyantk ................................................................................. 260
v
5.3.3. A koleszterin felszvdst cskkent szerek. Az ezetimib ..................... 261

5.3.4. Fibrtok .................................................................................................... 261
5.4. Egyb lehetsgek az antihiper-lipidmis terpiban ......................................... 263
6. 17. Antiaritmis szerek ...................................................................................................... 264
6.1. A szvizom elektrofiziolgija s a szvritmuszavarok kialakulsnak mechanizmusai
264
6.1.1. A gygyszerhatsok szempontjbl fontosabb transzmembrn ioncsatornk 268
6.1.2. Az arrhythmik keletkezsnek mechanizmusai ...................................... 270
6.1.3. Az antiaritmis gygyszerek hatsmechanizmus szerinti osztlyozsa ... 276
6.2. Az antiaritmis szerek arrhythmogen (proaritmis) hatsa ................................... 279
6.2.1. Antiaritmis gygyszerek ......................................................................... 279
6.2.2. II. osztly antiadrenerg hats szerek .................................................... 284
6.2.3. IV. osztly Ca++-csatorna-gtlk ............................................................ 287
6.2.4. Az antiaritmis kezels ltalnos szempontjai ......................................... 289
7. 18. A vesemkdsre hat szerek ..................................................................................... 290
7.1. Diuretikumok ........................................................................................................ 290
7.1.1. A diuretikumok csoportostsa ................................................................. 293
7.2. Antidiuretikumok .................................................................................................. 311
4. IV. A lgzrendszert befolysol gygyszerek .......................................................................... 317
1. 19. Az asthma bronchiale gygyszertana .......................................................................... 317
1.1. Az asthma bronchiale patogenezise ...................................................................... 317
1.2. Az asthma gygyszerei ......................................................................................... 320
1.2.1. Bronchodilattorok ................................................................................... 320
1.2.2. Gyulladscskkentk ............................................................................... 326
1.2.3. Tovbbi lehetsgek az asthma bronchiale gygyszeres kezelsben ..... 330
1.2.4. Slyos akut asthms roham (status asthmaticus) kezelse ....................... 331
1.2.5. A krnikus obstruktv tdbetegsg (COPD) kezelse ............................ 331
2. 20. Khgscsillaptk, kptetk ...................................................................................... 331
2.1. Khgscsillaptk ............................................................................................... 331
2.1.1. Centrlis tmadsponton hat khgscsillaptk .................................... 332
2.2. Perifris tmadsponton hat khgscsillaptk ............................................... 333
2.3. Kptetk (expectoransok) ..................................................................................... 333
2.3.1. Szekretolitikumok .................................................................................... 333
2.4. Surfactantanyagok ................................................................................................ 336
5. V. A sima- s harntcskolt izmok mkdsre hat szerek ....................................................... 338
1. 21. A simaizmok mkdsre hat szerek ........................................................................ 338
1.1. Simaizom-sszehzdst, illetve -elernyedst kivlt szerek .............................. 338
1.1.1. Simaizom-sszehzdst okoz vegyletek ............................................ 338
1.1.2. ltalnos simaizom-grcsoldk (spasmolytica) ................................... 341
1.1.3. A mhre hat szerek ................................................................................. 343
1.1.4. A mhkontrakcik gtlsra hasznlt szerek (tocolytica) ........................ 345
2. 22. A harntcskolt izmok mkdsre hat szerek: centrlis tmadspont izomrelaxnsok 347
2.1. A centrlis tmadspont izomrelaxnsok fogalma, indikcis terletei s alapvet
hatsmechanizmusai .................................................................................................... 347
2.2. Csak spasticitasban hatkony szerek .................................................................... 349
2.2.1. Baclofen ................................................................................................... 349
2.2.2. Elssorban akut izomspasmusokban hatkony szerek ............................. 350
2.2.3. Spasticitasban s akut izom-spasmusokban egyarnt hatkony szerek .... 350
2.2.4. Spasticitasban hasznlatos perifris tmadspont izomrelaxnsok ...... 352
3. 23. A harntcskolt izmok mkdsre hat szerek: perifris tmadspont izomrelaxnsok 353
3.1. A neuromuscularis szinapszis ............................................................................... 353
3.2. A neuromuscularis transzmisszi bnti ............................................................. 358
3.2.1. Postjunctionalis blokkot okoz szerek ..................................................... 359
3.2.2. Nem depolarizl izomrelaxnsok ........................................................... 362
3.2.3. A nem depolarizl izomrelaxnsok interakcii ms gygyszerekkel ..... 364
3.3. Depolarizl izomrelaxnsok ............................................................................... 364
3.3.1. A depolarizl izomrelaxnsok interakcii ms gygyszerekkel ............. 365
3.4. A neuromuscularis bntk klinikai alkalmazsa ................................................. 365
3.5. A szarkoplazmatikus kalcium-felszabaduls gtlsa ............................................ 367
6. VI. A kzponti idegrendszer gygyszertana ............................................................................... 370
vi
1. 24. Bevezets a pszichotrop szerek farmakolgijba ...................................................... 370

1.1. A kzponti idegrendszer transzmitterei ................................................................ 371
1.1.1. Gtl transzmitterek. Neutrlis (monokarboxil-) aminosavak: GABA s glicin
371
1.1.2. Excittoros savas (dikarboxil) aminosavak: glutamt s aszpartt ........... 375
1.1.3. Acetilkolin (ACh) .................................................................................... 380
1.1.4. Egyb neuromodultor/transzmitter anyagok .......................................... 387
2. 25. Nyugtatk, altatk s szorongscskkent szerek. Alkohol ........................................ 390
2.1. Szorongsoldk, nyugtatk, altatk (anxiolitikumok, szedatohipnotikumok) ...... 390
2.1.1. A szedatohipnotikumok, anxiolitikumok hatsmechanizmusa ................ 391
2.1.2. A szedatohipnotikumok, anxiolitikumok terpis indikcii ................... 393
2.1.3. A szedatohipnotikumok s anxiolitikumok felosztsa ............................. 394
2.1.4. Benzodiazepinek s benzodiazepin-receptoron hat nem-benzodiazepinek 394
2.1.5. Szerotonin 5-HT1A-receptor parcilis agonistk .................................... 398
2.1.6. Barbiturtok ............................................................................................. 398
2.1.7. Egyb szedatohipnotikumok .................................................................... 400
2.1.8. Egyb gygyszerek szedatv mellkhatsa ............................................... 400
2.2. Alkohol ................................................................................................................. 401
2.2.1. Hatsmechanizmus ................................................................................... 402
3. 26. Antiepileptikumok ....................................................................................................... 409
3.1. Az epilepszia jellemzi s fajti ........................................................................... 409
3.1.1. Az epilepszia fajti ................................................................................... 410
3.1.2. Az antiepileptikumok hatsmechanizmusa .............................................. 411
3.2. Az antiepileptikumok csoportostsa .................................................................... 413
3.2.1. Elssorban parcilis rohamokban s tnusos-klnusos generalizlt rohamban
hatkony szerek .................................................................................................. 413
3.2.2. Csak absence tpus generalizlt rohamban hatkony szerek .................. 420
3.2.3. Szles spektrum antiepileptikumok ........................................................ 420
3.2.4. A status epilepticus s a nem epilepszis grcsk kezelsre hasznlt szerek 424
3.2.5. ltalnos megfontolsok az antiepileptikumok klinikai alkalmazsval
kapcsolatban ....................................................................................................... 424
4. 27. ltalnos rzstelentk .............................................................................................. 425
4.1. Az ltalnos rzstelentk csoportostsa ............................................................ 426
4.2. A narkzis stdiumai ............................................................................................ 426
4.2.1. Perianesztetikus medikci az ltalnos rzstelentssel kapcsolatos
gygyszerels ..................................................................................................... 428
4.3. Narkotikumok ....................................................................................................... 430
4.3.1. Inhalcis narkotikumok .......................................................................... 430
4.3.2. Narkotikus hats illkony folyadkok .................................................... 438
4.3.3. Gznarkotikumok ..................................................................................... 444
4.3.4. Intravns narkotikumok .......................................................................... 446
4.3.5. Anesztziaprotokollok .............................................................................. 454
5. 28. Helyi rzstelentk ..................................................................................................... 456
5.1. Kmia. Hatsszerkezet sszefggsek ................................................................ 457
5.2. Farmakodinmia ................................................................................................... 460
5.2.1. A helyi rzstelentk hatsmdja ............................................................ 460
5.2.2. Eltrsek a klnbz idegrostok vezetsnek gtolhatsgban ............ 464
5.2.3. A helyi rzstelentk hatsa egyb ingerlkeny szvetekre .................... 464
5.3. Farmakokinetika ................................................................................................... 465
5.3.1. Felszvds ............................................................................................... 465
5.3.2. Eloszls .................................................................................................... 466
5.3.3. talakuls ................................................................................................ 466
5.4. A helyi rzstelentk klinikai alkalmazsa .......................................................... 466
5.4.1. A helyi rzstelents formi .................................................................... 466
5.4.2. A helyi rzstelentsre hasznlatos gygyszerek .................................... 468
5.4.3. Toxicits, mellkhatsok .......................................................................... 472
6. 29. A neurodegeneratv betegsgek gygyszertana ........................................................... 473
6.1. Az idegrendszeri krosods mechanizmusai ........................................................ 473
6.1.1. Excitotoxicits .......................................................................................... 474
6.2. Neurodegeneratv krkpek .................................................................................. 476
vii
6.2.1. Ischaemis agykrosods (stroke) ............................................................ 476

6.2.2. Alzheimer tpus dementia ...................................................................... 477
6.2.3. Parkinson-kr ........................................................................................... 479
6.2.4. Egyb neurodegeneratv betegsgek s mozgszavarok .......................... 487
7. 30. Antipszichotikus hats vegyletek (neuroleptikumok) ............................................. 489
7.1. A schizophrenia patomechanizmusa ..................................................................... 489
7.1.1. Dopaminhipotzis .................................................................................... 490
7.1.2. Regulcis zavar modell ....................................................................... 490
7.2. Az antipszichotikumok hatsmechanizmusa ........................................................ 490
7.2.1. Dopaminrendszer ..................................................................................... 490
7.2.2. Az antipszichotikumok csoportostsa ..................................................... 492
7.2.3. Csoportosts a kmiai szerkezet alapjn ................................................. 493
7.2.4. Az antipszichotikumok farmakokinetikja ............................................... 496
7.2.5. Az antipszichotikumok mellkhatsai ...................................................... 497
7.2.6. Az antipszichotikumok terpis alkalmazsa ........................................... 500
8. 31. Antidepresszv s antimnis vegyletek .................................................................... 503
8.1. A depresszi patogenezise .................................................................................... 503
8.2. Az antidepresszv vegyletek csoportjai ............................................................... 504
8.2.1. Visszavtel- (reuptake-) gtlk ................................................................ 504
8.2.2. Monoaminoxidz-gtlk .......................................................................... 509
8.2.3. Az antidepresszv gygyszerek klinikai alkalmazsnak irnyelvei ........ 512
8.2.4. Hangulatstabilizl (antimnis) szerek ................................................... 514
9. 32. Opioidagonistk s opioidantagonistk ....................................................................... 516
9.1. A fjdalom ............................................................................................................ 517
9.1.1. A fjdalomszignl kpzdse, a fjdalom transzmisszija s percepcija 517
9.1.2. Fjdalomtpusok ....................................................................................... 519
9.1.3. A fjdalomcsillapt hats vizsglata ....................................................... 520
9.1.4. A fjdalom kezelsnek alapelvei ............................................................ 520
9.2. A fjdalomcsillapt gygyszerek felosztsa ........................................................ 520
9.2.1. Az opioidok felosztsa ............................................................................. 522
9.2.2. Hatsmechanizmus ................................................................................... 522
9.2.3. Endogn opioid peptidek .......................................................................... 524
9.2.4. Az pium (mkony) s alkaloidjai ........................................................... 527
9.2.5. Opioidreceptorok s az ltaluk kzvettett farmakolgiai hatsok ........... 538
9.2.6. Az opioidrzkenysget befolysol tnyezk ........................................ 539
9.2.7. A morphin klinikai alkalmazsa ............................................................... 550
9.3. Az opioidreceptorokon hat legfontosabb termszetes, flszintetikus s szintetikus
vegyletek .................................................................................................................... 551
9.3.1. Termszetes vegyletek ........................................................................... 551
9.3.2. Flszintetikus (fenantrnvzas) szrmazkok .......................................... 552
9.3.3. Kevert agonista/antagonistk. Parcilis agonistk ................................... 555
9.4. Tiszta opioidantagonistk ..................................................................................... 558
9.4.1. Az opioidok terpis indikcii ................................................................ 561
9.5. Perspektvk a fjdalomcsillaptsban .................................................................. 564
10. 33. Kbtszer-abzus. lvezeti szerek ........................................................................... 565
10.1. A kbtszer-abzus ltalnos krdsei .............................................................. 568
10.1.1. Terminolgia .......................................................................................... 568
10.1.2. Az addikci kialakulst befolysol tnyezk ..................................... 569
10.1.3. Epidemiolgia ........................................................................................ 570
10.1.4. Az abzus neurobiolgija. A reward-elmlet. Reinforcing ........... 570
10.1.5. Az abzusszerek farmakolgiai csoportostsa ...................................... 574
10.1.6. Nemzeti s nemzetkzi drogkontroll ...................................................... 575
10.2. Opioidok ............................................................................................................. 578
10.2.1. Adagols ................................................................................................ 578
10.3. Kzponti idegrendszeri depressznsok ............................................................... 584
10.3.1. Barbiturtok s benzodiazepinek ........................................................... 584
10.3.2. Egyb szedatohipnotikumok, anxiolitikumok ........................................ 585
10.3.3. A kzponti idegrendszeri depressznsok abzusnak jellemzi ............ 585
10.3.4. Alkohol .................................................................................................. 587
10.4. Szimpatomimetikus pszichomotoros stimulnsok .............................................. 591
viii
10.4.1. Amphetaminok ....................................................................................... 591

10.4.2. Cocain. Crack ..................................................................................... 595
10.4.3. Koffein ................................................................................................... 599
10.5. A nikotin s a dohnyzs .................................................................................... 599
10.5.1. Cannabinoidok (marihuna, hasis, f) ................................................ 601
10.6. Pszichedelikumok (hallucinognek, pszichotomimetikumok) ............................ 606
10.6.1. A hallucinognek osztlyozsa .............................................................. 606
10.6.2. Lizergsavas dietilamid (LSD) ................................................................ 607
10.6.3. Phencyclidin (PCP, angyalpor, a por).Ketamin .................................. 608
10.6.4. Inhalnsok .............................................................................................. 609
10.6.5. Gzok N2O, nitrognoxydul ................................................................ 609
10.6.6. Alifs nitritek ......................................................................................... 609
10.6.7. Illkony folyadkok, ipari oldszerek .................................................... 610
10.7. Egyb drogok, prescribing szerek ................................................................... 610
10.7.1. Hashajtk ............................................................................................... 611
11. 34. A tpllkfelvtel szablyozsa ................................................................................ 611
11.1. Az energiahztarts szablyozsa ....................................................................... 612
11.1.1. Centrlis szablyozs ............................................................................. 612
11.2. A tpllkfelvtel gygyszeres befolysolsa. tvgycskkentk (fogyasztszerek,
anorexignek) .............................................................................................................. 615
11.2.1. Centrlis hats fogyasztszerek ........................................................... 615
11.2.2. Perifris hats fogyasztszerek ........................................................... 616
11.2.3. Cannabinoidreceptor-antagonistk ........................................................ 616
7. VII. a vrkpzs s a vralvads gygyszertana ......................................................................... 618
1. 35. A vrkpzsre hat szerek ........................................................................................... 618
1.1. Anaemikban hasznlt gygyszerek ..................................................................... 618
1.1.1. Vas (Fe) .................................................................................................... 618
1.1.2. Neutropenikban hasznlt gygyszerek ................................................... 625
1.1.3. Thrombocytopeniban hasznlt gygyszerek .......................................... 625
2. 36. A vralvadst befolysol szerek ................................................................................ 626
2.1. A haemostasis alapmechanizmusai ....................................................................... 626
2.1.1. A thrombocytk ........................................................................................ 627
2.2. Thrombocytagtlk (thrombocytaaggregci-gtlk) .......................................... 630
2.2.1. A tromboxn A2 szintzist gtl vegyletek ........................................... 630
2.2.2. A thrombocytamembrn P2Y12-receptornak antagonisti ....................... 632
2.2.3. Glikoprotein IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) receptor antagonistk .......................... 633
2.2.4. Egyb thrombocytagtlk ........................................................................ 634
2.3. Antikoagulnsok ................................................................................................... 634
2.3.1. A faktorokat inaktivl antikoagulnsok ................................................. 635
2.3.2. Szintzisgtl antikoagulnsok (kumarinok, oralis antikoagulnsok) ...... 641
2.3.3. Fibrinolitikumok (trombolitikumok) ........................................................ 644
2.4. Vrzscsillaptk .................................................................................................. 647
2.4.1. Szisztmsan alkalmazott vrzscsillaptk ............................................. 647
8. VIII. Vitaminok .......................................................................................................................... 651
1. 37. Vitaminokrl ltalban. Zsroldkony vitaminok ........................................................ 651
1.1. A-vitamin s egyb retinoidok .............................................................................. 652
1.1.1. A-vitamin (retinol) .................................................................................. 652
1.2. E-vitamin (-tocopherol) ...................................................................................... 656
2. 38. Vzoldkony vitaminok ............................................................................................... 657
2.1. B-vitamin-komplex ............................................................................................... 657
2.1.1. B1-vitamin (thiamin) ................................................................................. 658
2.2. C-vitamin (acidum ascorbicum) .......................................................................... 661
2.3. Rutosid ................................................................................................................ 662
2.4. Tioktnsav (thioctic acid) .................................................................................... 662
9. IX. Az emsztrendszer gygyszertana ...................................................................................... 664
1. 39. A gyomor- s nyomblfekly gygyszerei .................................................................. 664
1.1. A gyomorsav-szekrci mechanizmusa s a gyomorvdelemben szerepet jtsz tnyezk
665
1.1.1. A gyomorsav-szekrci gtlsa ................................................................ 668
1.1.2. Az elvlasztott gyomorsav kzmbstse (antacidok) ............................ 675
ix
1.1.3. A gyomornylkahrtya-rezisztencia nvelse .......................................... 677

1.1.4. A Helicobacter pylori eradiklsa ............................................................ 679
2. 40. Az emszts farmakolgija, a mj- s epemkdsre hat szerek ............................ 680
2.1. A gyomorsav-elvlaszts fokozsa, illetve hinynak ptlsa ............................. 680
2.2. Az emsztenzimek ptlsa .................................................................................. 681
2.3. A mj- s epemkdsre hat szerek .................................................................... 681
2.3.1. Epesavak .................................................................................................. 681
2.3.2. Epeadszorbensek ...................................................................................... 683
2.3.3. Mjmkdsre hat szerek ....................................................................... 683
3. 41. Hashajtk s hasmenst gtl szerek ........................................................................... 684
3.1. Hashajtk .............................................................................................................. 684
3.1.1. A szkletmennyisg nvelsvel hat hashajtk ...................................... 687
3.1.2. Ozmotikus hashajtk ss hashajtk ....................................................... 687
3.1.3. A szklet puhtsval hat hashajtk ....................................................... 688
3.1.4. A blfal izgatsval hat hashajtk .......................................................... 689
3.1.5. Hasmenst gtl szerek (obstipnsok) ..................................................... 691
4. 42. Hnytatk, hnyscsillaptk s prokinetikus szerek .................................................. 694
4.1. Hnytatk s hnyscsillaptk ............................................................................. 694
4.1.1. Hnytatk (emetikumok) ......................................................................... 696
4.1.2. Hnyscsillaptk ..................................................................................... 696
4.1.3. A gyomorbl motilitst fokoz (prokinetikus) szerek ............................ 700
4.1.4. Az irritabilis bl szindrma (IBS) gygyszerei ........................................ 702
5. 43. A gyulladsos blbetegsgekben alkalmazott gygyszerek ........................................ 704
5.1. 5-aminoszalicilsav ................................................................................................ 704
5.1.1. Mesalaminksztmnyek .......................................................................... 704
5.1.2. Citotoxikus szerek .................................................................................... 705
5.1.3. Monoklonlis antitestek ........................................................................... 705
5.1.4. Antibiotikumok ........................................................................................ 707
10. X. A gyullads farmakolgija s a helyi hormonok ................................................................ 709
1. 44. Nem szteroid gyulladsgtlk, nem opioid fjdalomcsillaptk, antireumatikumok s
kszvnyellenes szerek ......................................................................................................... 709
1.1. A gyullads meditorai ......................................................................................... 709
1.1.1. Nem szteroid gyulladsgtlk s nem opioid fjdalomcsillaptk ........... 711
1.2. Nem szelektv ciklooxigenz-gtlk ..................................................................... 725
1.2.1. Szalicilsav-szrmazkok .......................................................................... 725
1.2.2. Arilpropionsav-szrmazkok ................................................................... 730
1.2.3. Indol- s indnecetsav szrmazkok ........................................................ 732
1.2.4. Heteroarilecetsav-szrmazkok ................................................................ 733
1.2.5. Enolsavak ................................................................................................. 733
1.2.6. Pyrazolonszrmazkok ............................................................................. 734
1.2.7. Antranilsav-szrmazkok (fenamtok) ..................................................... 736
1.2.8. Alkanonszrmazkok ............................................................................... 736
1.2.9. Para-aminophenol- (anilin-) szrmazkok ............................................... 737
1.2.10. Egyb szerkezek ..................................................................................... 738
1.2.11. Szelektv COX-2-gtlk ......................................................................... 738
1.3. Rheumatoid arthritisben alkalmazott vegyletek .................................................. 740
1.3.1. Nem szteroid gyulladsgtlk .................................................................. 740
1.3.2. Glukokortikoidok ..................................................................................... 741
1.3.3. Lassan hat antireumatikumok (a betegsg lefolyst mdost vegyletek) 741
1.3.4. Kszvnyellenes szerek ........................................................................... 746
1.3.5. A gyulladsos reakcit gtl vegyletek .................................................. 748
1.3.6. A hgysavszintzist gtl vegyletek ...................................................... 748
2. 45. Helyi hormonok (autakoidok) ..................................................................................... 751
2.1. Hisztamin .............................................................................................................. 752
2.1.1. Antihisztaminok (hisztaminreceptor-antagonistk) .................................. 754
2.1.2. Hzsejtmembrn-stabilizl szerek ......................................................... 759
2.1.3. Szerotonin ................................................................................................ 759
2.1.4. A szerotoninreceptor-agonistk s -antagonistk terpis felhasznlsa . 762
2.1.5. A szerotonerg neuronokra hat szerek ..................................................... 764
2.2. Lipid eredet loklis hormonok ............................................................................ 764
x
2.2.1. Eikozanoidok ........................................................................................... 764

2.2.2. Vrlemezke-aktivl faktor (PAF) ........................................................... 772
2.2.3. Az eikozanoidok s/vagy a PAF szintzist vagy hatsait gtl anyagok 774
2.2.4. Peptidmeditorok ..................................................................................... 775
2.2.5. Kininek: bradykinin s kallidin ................................................................ 775
2.2.6. Neuropeptidek: tachykininek, kalcitoningn-rokon peptid (CGRP), szomatosztatin
............................................................................................................................ 776
2.2.7. Citokinek .................................................................................................. 778
11. XI. Az endokrin rendszer gygyszertana .................................................................................. 781
1. 46. Az adenohypophysis hormonjai s a termelsket regull hypothalamicus hormonok 781
1.1. Nvekedsi hormon (growth hormone, GH) ........................................................ 783
1.1.1. Nvekedsi hormon felszabadt hormon (sermorelin, growth hormone releasing
hormone, GHRH) ............................................................................................. 785
1.1.2. Nvekedsi hormon felszabadulst gtl hormon szomatosztatin.
Szomatosztatin-analgok ................................................................................... 785
1.1.3. Prolactin ................................................................................................... 786
1.1.4. Pajzsmirigyhormon-stimull hormon (thyreotrop hormon, TSH) .......... 788
1.1.5. Thyreotropin-felszabadt hormon (thyreotropin-releasing hormon, TRH) 789
1.1.6. Adrenocorticotrop hormon (corticotropin, ACTH) .................................. 789
1.1.7. Corticotropin-felszabadt hormon (corticotropin-releasing hormon, CRH) 790
1.1.8. Gonadotrop hormonok: luteotrop hormon (LH) s folliculusstimull hormon
(FSH) ................................................................................................................. 791
1.1.9. Gonadotropin releasing hormon (GnRH) ................................................. 793
1.1.10. A neurohypophysis hormonjai: vazopresszin s oxytocin ..................... 794
2. 47. Pajzsmirigyhormonok s antitireoid anyagok ............................................................. 794
2.1. Tiroxin, trijdtironin ............................................................................................. 795
2.1.1. A hypothyreosis gygyszerei ................................................................... 797
2.2. A hyperthyreosis gygyszeres kezelse ................................................................ 798
2.2.1. A pajzsmirigyhormonok bioszintzisnek gtlsa ................................... 799
2.2.2. A pajzsmirigy sugrdestrukcija .............................................................. 801
2.2.3. Kiegszt kezelsek ................................................................................ 801
3. 48. Mellkvesekreg-hormonok s antagonistik ............................................................. 802
3.1. Mellkvesekreg-hormonok ................................................................................. 802
3.1.1. A kortikoszteroidok bioszintzise s felszabadulsa ................................ 803
3.1.2. A mellkvesekreg-hormonok antagonisti s szintzisnek gtli ......... 816
4. 49. Az ivarszervek gygyszertana s a szexulis aktivitst befolysol szerek ................ 818
4.1. Az ivarszervek gygyszertana .............................................................................. 818
4.1.1. A nemi hormonok bioszintzise ............................................................... 819
4.1.2. Ni nemi hormonok ................................................................................. 821
4.1.3. Frfi nemi hormonok ................................................................................ 853
4.1.4. A szexulis aktivitst befolysol szerek ................................................. 860
5. 50. A sznhidrt-anyagcsere gygyszertana ..................................................................... 866
5.1. Vrcukorszintet cskkent vegyletek ................................................................. 866
5.1.1. Inzulin ...................................................................................................... 866
5.1.2. Oralis antidiabetikumok ........................................................................... 876
5.1.3. Potencilis j lehetsgek a diabetes mellitus kezelsben ...................... 884
5.1.4. Vrcukorszintet nvel vegyletek .......................................................... 885
6. 51. A kalcium- s csontanyagcserre hat gygyszerek ................................................... 886
6.1. Kalcium ................................................................................................................ 887
6.2. A csontanyagcsere legfontosabb hormonlis szablyozi .................................... 888
6.2.1. Parathormon (PTH) .................................................................................. 888
6.2.2. D-vitamin ................................................................................................. 890
6.2.3. Kalcitonin ............................................................................................... 891
6.2.4. sztrognek ............................................................................................. 892
6.3. A csontanyagcserre hat hormonszer szintetikus vegyletek ........................... 893
6.3.1. Tibolon ..................................................................................................... 893
6.3.2. Szelektv sztrognreceptor-modultorok (SERM) ................................. 893
6.4. A csontanyagcserre hat nem hormonlis vegyletek ........................................ 894
6.4.1. Biszfoszfontok ........................................................................................ 894
6.4.2. Denosumab ............................................................................................... 897
xi
6.4.3. Stroncium ranelat ..................................................................................... 897

12. XII. Antimikrobs kemoterpia ................................................................................................ 900
1. 52. Az antimikrobs terpia alapelvei ............................................................................... 900
2. 53. Baktriumellenes szerek .............................................................................................. 909
2.1. Bta-laktm antibiotikumok ................................................................................. 909
2.1.1. Penicillinek ............................................................................................... 911
2.1.2. Cefalosporinok ......................................................................................... 918
2.1.3. Carbapenemek .......................................................................................... 924
2.1.4. Monobactamok ......................................................................................... 927
2.1.5. Aminoglikozidok ..................................................................................... 928
2.1.6. Glycopeptidek .......................................................................................... 935
2.1.7. Makrolid antibiotikumok ......................................................................... 937
2.1.8. Tetracyclinek ............................................................................................ 942
2.1.9. Tigecyclin ................................................................................................ 944
2.1.10. Chloramphenicol .................................................................................... 945
2.1.11. Lincosamidok ......................................................................................... 946
2.1.12. Polymixinek (colistin) ............................................................................ 948
2.1.13. Imidazolok ............................................................................................. 949
2.1.14. Kinolonok, fluorokinolonok ................................................................... 950
2.1.15. Oxazolidinonok ...................................................................................... 957
2.1.16. Szulfonamidok s cotrimoxazol (sulfamethoxazol + trimethoprim) ...... 958
2.1.17. Egyb szerkezet antibiotikumok .......................................................... 960
2.1.18. Antituberkulotikumok ............................................................................ 963
3. 54. Vrusellenes szerek ...................................................................................................... 967
3.1. Herpes simplex vrus (HSV) s varicella-zoster vrus (VZV) elleni szerek ......... 968
3.1.1. Aciclovir, valaciclovir .............................................................................. 968
3.1.2. Citomegalovrus (CMV) elleni szerek ..................................................... 969
3.2. Hepatitis B, hepatitis C (HBV, HCV) ellenes gygyszerek .................................. 970
3.2.1. Hepatitis B vrus elleni szerek .................................................................. 971
3.2.2. Hepatitis C vrus elleni szerek .................................................................. 971
3.2.3. Influenzaellenes gygyszerek .................................................................. 973
3.2.4. Antiretrovirlis gygyszerek .................................................................... 974
3.2.5. Egyb antivirlis gygyszerek ................................................................. 985
4. 55. Gombaellenes szerek ................................................................................................... 986
4.1. A gombs fertzsek kezelse .............................................................................. 986
4.1.1. A kezels szempontjai .............................................................................. 986
4.2. Gombaellenes szerek ............................................................................................ 990
4.2.1. Szisztms antimikotikumok szisztms gombs megbetegedsekre ...... 990
4.2.2. Sejtfalra hat antimikotikumok: a kzeljv lehetsgei ......................... 998
4.2.3. Szisztms antimikotikumok, mucocutan infekcik kezelsre ............... 999
4.2.4. Egyb, elssorban loklisan hat antimikotikumok ............................... 1001
5. 56. Ferttlentk .............................................................................................................. 1003
5.1. A leggyakrabban hasznlt ferttlentszer-csoportok ......................................... 1005
5.1.1. Alkoholok .............................................................................................. 1005
13. XIII. Parazitk okozta fertzsek terpija ............................................................................. 1010
1. 57. Protozoonellenes szerek ............................................................................................ 1010
1.1. Amoebiasis ......................................................................................................... 1010
1.1.1. Antiamoebs ksztmnyek .................................................................... 1012
1.2. Giardiasis ............................................................................................................ 1012
1.2.1. Giardiasisellenes ksztmnyek .............................................................. 1013
1.3. Trichomoniasis ................................................................................................... 1014
1.4. Leishmaniasis ..................................................................................................... 1014
1.4.1. A leishmaniasis kezelsben alkalmazott szerek ................................... 1014
1.5. Malria ................................................................................................................ 1015
1.5.1. A malria kezelse, ltalnos megfontolsok ......................................... 1016
1.5.2. A malria kezelsben s megelzsben leggyakrabban hasznlt gygyszerek
1018
1.6. Trypanosomiasis ................................................................................................. 1020
1.6.1. Afrikai trypanosomiasis ......................................................................... 1020
1.6.2. Az afrikai trypanosomiasis kezelsben alkalmazott szerek .................. 1021
xii
1.6.3. Az amerikai trypanosomiasis kezelsben alkalmazott szerek ..............

2. 58. Freg- s rovarellenes szerek ....................................................................................
2.1. Fregz s fregl szerek (antihelmintikumok) ..............................................
2.1.1. Benzimidazolok .....................................................................................
2.1.2. Rovarl szerek (inszekticidek) .............................................................
14. XIV. Az immunrendszert befolysol szerek .........................................................................
1. Az immunrendszert befolysol szerek ..........................................................................
2. 59. Immunszuppresszi ...................................................................................................
2.1. Immunszuppresszv gygyszerek .......................................................................
2.1.1. Citotoxikus gygyszerek ........................................................................
2.1.2. Kortikoszteroidok ...................................................................................
2.1.3. A lymphocytk sejtfelszni molekulihoz ktd szerek .......................
2.1.4. Citokingnek expresszijt gtl szerek ................................................
2.1.5. Egyb immunszuppresszv szerek ..........................................................
2.1.6. Anti-Rh0(D) immunglobulin ..................................................................
2.1.7. Az immunszuppresszv gygyszerek klinikai alkalmazsa ....................
3. 60. Immunmodultorok ...................................................................................................
3.1. Termszetes eredet immunmodultorok ...........................................................
3.1.1. Citokinek s anticitokinek ......................................................................
3.1.2. Mikrobilis eredet immunmodultorok ................................................
3.1.3. Egyb termszetes eredet immunmodullk ........................................
3.1.4. Szintetikus immunmodultorok .............................................................
15. XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDSEK GYGYSZEREI .........................................
1. 61. A daganatterpia irnyelvei s a kemoprevenci ......................................................
1.1. Kemoprevenci ...................................................................................................
1.1.1. Kemopreventv gygyszerek: .................................................................
2. 62. Citotoxikus gygyszerek ...........................................................................................
2.1. Antimetabolitok ..................................................................................................
2.1.1. Methotrexat (MTX) ................................................................................
2.1.2. DNS-tmadspont gygyszerek ...........................................................
2.1.3. Topoizomerzgtlk ...............................................................................
3. 63. A sejtproliferci szablyozst mdost gygyszerek ...........................................
3.1. Hormonok ...........................................................................................................
3.1.1. Progeszteronszrmazkok ......................................................................
3.1.2. Antisztrognek .....................................................................................
3.1.3. Citokinek (biolgiai vlaszreakci-mdost vegyletek) .....................
3.2. Citosztatikumok ..................................................................................................
3.2.1. Jeltvitelgtlk .......................................................................................
4. 64. Antimetasztatikus hatanyagok s a neovascularisatit gtl vegyletek .................
4.1. Antimetasztatikus hatanyagok ..........................................................................
4.1.1. Biszfoszfontok ......................................................................................
4.1.2. A neovascularisatit gtl vegyletek ....................................................
5. 65. A daganatos betegek letminsgt javt gygyszerek ...........................................
16. XVI. Mregtan ........................................................................................................................
1. 66. ltalnos mregtan ....................................................................................................
1.1. Fogalmak s elvek ..............................................................................................
1.1.1. A mregtan trgya, a mreg fogalma .....................................................
1.1.2. A testidegen vegyletek biolgiai alkalmazsnak alapjai ....................
1.1.3. A toxicits s a veszlyessg, illetve biztonsgossg kapcsolata ...........
1.1.4. A mrgez hats jellege .........................................................................
1.2. A mrgez hatshoz vezet mechanizmusok .....................................................
1.2.1. Az invzi mechanizmusai .....................................................................
1.2.2. Az endogn clmolekulval val reakci mechanizmusai .....................
1.2.3. A cellulris funkcizavar s az elsdleges krosodsok mechanizmusai
1.2.4. Az elsdleges sejtkrosods progresszijnak mechanizmusai .............
1.3. A mrgez hats megnyilvnulst befolysol tnyezk .................................
1.3.1. A mrgez anyag jellemzi ....................................................................
1.3.2. A mrgez vegyletek szervezetben val sorst befolysol tnyezk .
1.3.3. A mrgez vegyletek hatst befolysol tnyezk .............................
1.4. A toxikolgia gyakorlata ....................................................................................
xiii
1022
1022
1022
1023
1029
1031
1031
1031
1033
1033
1037
1037
1040
1043
1044
1044
1048
1050
1050
1053
1053
1053
1055
1055
1057
1057
1058
1059
1060
1067
1074
1083
1084
1085
1085
1088
1089
1089
1096
1096
1096
1097
1098
1100
1100
1100
1100
1100
1101
1102
1103
1103
1108
1108
1109
1110
1111
1111
1112
1112
1.4.1. A toxikolgia gai .................................................................................. 1112

1.4.2. Gygyszerek toxikolgiai (biztonsgi) vizsglata .................................. 1113
1.4.3. A mrgezett beteg kezelse .................................................................... 1114
2. 67. Rszletes mregtan: Fmek okozta mrgezsek ........................................................ 1120
2.1. A fmek mrgez hatsnak s mregtelentsnek mechanizmusai ................. 1120
2.1.1. A fmionok toxicitsnak mechanizmusai ............................................. 1120
2.1.2. A fmionok detoxiklsnak mechanizmusai ........................................ 1122
2.1.3. Fmkeltorok ......................................................................................... 1123
2.1.4. Fmmrgezsek ...................................................................................... 1126
3. 68. Rszletes mregtan: Nemfmes elemek s egyb toxikus szerek okozta mrgezsek 1139
3.1. Egyes nemfmes elemek okozta mrgezsek ..................................................... 1139
3.1.1. Szilcium ................................................................................................ 1139
3.1.2. Azbeszt ................................................................................................... 1139
3.1.3. Foszfor ................................................................................................... 1139
3.2. Marszermrgezsek .......................................................................................... 1139
3.2.1. Savmrgezs ........................................................................................... 1140
3.2.2. Lgmrgezs .......................................................................................... 1141
3.3. Mrgezsek radioaktv izotpokkal s a kmiai sugrvdk .............................. 1142
3.3.1. A radioaktv sugrzs jellemzi ............................................................. 1143
3.3.2. Az ionizl sugrzs biolgiai hatsai s hatsmechanizmusa .............. 1144
3.3.3. A radioaktv anyagok toxicitst befolysol toxikokinetikai tnyezk 1146
3.3.4. A sugrkrosods tnetei ....................................................................... 1147
3.3.5. A sugrkrosods terpija .................................................................... 1148
3.4. Szerves ipari mrgek .......................................................................................... 1153
3.4.1. Alifs vegyletek ................................................................................... 1153
3.4.2. Ciklikus vegyletek ................................................................................ 1162
3.4.3. Vrmrgek .............................................................................................. 1166
3.4.4. Mrgez gzok ....................................................................................... 1171
3.4.5. Mrgez harci anyagok .......................................................................... 1178
3.5. Peszticidek, nvnyvd szerek ......................................................................... 1183
3.5.1. Rovarirt szerek (inszekticidek, kontakt mrgek) .................................. 1184
3.5.2. Gombal szerek .................................................................................... 1190
3.5.3. Gyomirtk .............................................................................................. 1190
3.5.4. Rgcslirtk (rodenticidek) .................................................................. 1192
3.5.5. Mrgez nvnyek ................................................................................. 1193
3.5.6. telmrgezsek ...................................................................................... 1200
3.5.7. llati mrgek .......................................................................................... 1201
17. XVII.Gygyszerrendels ........................................................................................................ 1207
1. 69. Gygyszerek rendelse .............................................................................................. 1207
1.1. A recept .............................................................................................................. 1207
1.2. Magisztrlis gygyszerrendels .......................................................................... 1209
1.2.1. Szilrd gygyszerformk ....................................................................... 1210
1.2.2. Lgy gygyszerformk ........................................................................... 1212
1.2.3. Folykony gygyszerformk .................................................................. 1213
1.2.4. Gyri ksztmnyek rendelse ................................................................ 1214
2. 70. A gygyszerek rendelst s kiadst szablyoz legfontosabb jogi elrsok ........ 1215
2.1. Magisztrlis gygyszerksztshez felhasznlhat fontosabb hatanyagok s vivanyagok
.................................................................................................................................... 1219
A. Fggelk .................................................................................................................................. 1234
1. A klnbz farmakonok csoportostsa tmadspontjuk szerint .................................. 1234
2. Kpletek .......................................................................................................................... 1257
3. A forgalomban lev gygyszerksztmnyek nemzetkzi szabadnv (INN) szerinti trgymutatja
............................................................................................................................................. 1271
4. Rvidtsek jegyzke* .................................................................................................... 1416
xiv
A tblzatok listja
1.1. 2.1. tblzat A Schild-plot paramtereinek szmtsa a 2.11a bra adataibl ............................ 18
1.2. 2.2. tblzat Receptor-nagycsaldok (super family) .................................................................. 20
1.3. 2.3. tblzat G-protein-medilt jeltovbbtsi utak .................................................................... 26
1.4. 2.4. tblzat A feszltsgfgg ntriumcsatornk ligandkt helyei ......................................... 32
1.5. 2.5. tblzat A kalciumcsatornk felosztsa, lokalizcija s funkcii ..................................... 34
1.6. 2.6. tblzat A kliumcsatornk felosztsa ................................................................................ 36
1.7. 2.7. tblzat A kliumcsatornk modull -alegysgei ............................................................ 38
1.8. 3.1. tblzat A gygyszerbejuttats lehetsgei ......................................................................... 48
1.9. 3.2. tblzat A gyomor rlst befolysol tnyezk .............................................................. 51
1.10. 3.3. tblzat A szvetek vrellt a felnttben ......................................................................... 55
1.11. 3.4. tblzat Az I. fzis metabolikus reakcik tpusai ............................................................ 58
1.12. 3.5. tblzat A konjugci tpusai ............................................................................................ 59
1.13. 4.1. tblzat Gygyszer okozta nem kvnt tnetek, ................................................................ 72
1.14. 5.1. tblzat Gygyszerek genetikailag megvltozott reakcikpessge ................................. 83
2.1. 6.1. tblzat Nhny plda a paraszimpatikus s a szimpatikus beidegzs egymssal ellenttes
hatsaira ............................................................................................................................................ 89
2.2. 7.1. tblzat Muszkarinszer receptorok beosztsa s ligandjaik ........................................... 102
2.3. 7.2. tblzat Nikotinszer receptorok beosztsa, alegysg-sszettelk s ligandjaik ............ 102
2.4. 7.3. tblzat Az autonm idegrendszer legfontosabb acetilkolin-rzkeny receptorainak
szignltranszdukcis s msodlagos hrviv mechanizmusai ......................................................... 105
2.5. 7.4. tblzat Klinikailag hasznlt kolinszterek s termszetes alkaloidok acetilkolin-receptorokon
kifejtett hatsai ................................................................................................................................ 107
2.6. 8.1. tblzat Ganglionbnt vegyletek klinikai hatsai ......................................................... 120
2.7. 9.1. tblzat Szimpatikus ingeranyagok hatsai az 1-, 2-, 1-, 2- s 3-receptorokon ........... 129
2.8. 9.2. tblzat Nhny - s -receptoron direkt hats agonista s nhny indirekt (noradrenalint
felszabadt) szimpatomimetikum receptorszelektivitsa .............................................................. 130
2.9. 9.3. tblzat Nhny noradrenalinrzkeny receptor legfontosabb jellemzje ........................ 133
2.10. 9.4. tblzat Nhny katekolaminszrmazk ......................................................................... 135
2.11. 9.5. tblzat Nhny egyszer fenil-etil-amin-szrmazk ..................................................... 136
2.12. 9.6. tblzat Nhny monoxi-fenil-alkil-amin-szrmazk ..................................................... 145
2.13. 9.7. tblzat Nhny szimpatomimetikum farmakokinetikja s klinikai alkalmazsa ......... 145
2.14. 9.8. tblzat Szelektv 1- s 2-receptor-agonistk ............................................................... 148
2.15. 10.1. tblzat Nhny -receptor-gtl vegylet jellemz farmakolgiai tulajdonsgai ....... 156
2.16. 10.2. tblzat -receptor-gtlk klinikai alkalmazsai ........................................................... 157
2.17. 10.3. tblzat Nhny - s -receptor-antagonista receptorszelektivitsa ........................... 158
2.18. 10.4. tblzat A noradrenalin felszabadulst befolysol szerek ......................................... 164
3.1. 12.1. tblzat -adrenerg-receptor-antagonistk farmakolgiai s kinetikai tulajdonsgai ..... 184
3.2. 12.3. tblzat A leggyakoribb ACE-gtlk jellemz tulajdonsgai ......................................... 191
3.3. 12.4. tblzat Angiotenzin II-receptor-antagonistk legfontosabb farmakokinetikai jellemzi s
adagolsa ........................................................................................................................................ 193
3.4. 12.5. tblzat A Ca-csatorna-gtlk legfontosabb tulajdonsgai ............................................. 198
3.5. 14.1. tblzat A migrn kezelsre alkalmas gygyszerek (Silberstein, 2004, alapjn) .......... 227
3.6. 14.2. tblzat A migrn profilaxisa (SILBERSTEIN, 2004, alapjn) ...................................... 228
3.7. 14.3. tblzat A migrn profilaxisa (SILBERSTEIN, 2004, alapjn) ...................................... 230
3.8. 15.1. tblzat A szvelgtelensg kezelsre hasznlt gygyszercsoportok ............................ 233
3.9. 15.2. tblzat Kalciumrzkenyt s egyb nem glikozid szerkezet pozitv inotrop szerek
sszehasonltsa .............................................................................................................................. 249
3.10. 16.1. tblzat Primer hyperlipoproteinaemik s gygyszeres kezelsk .............................. 256
3.11. 17.1. tblzat Az antiaritmis gygyszerek hatsmechanizmus szerinti osztlyozsa VAUGHAN
WILLIAMS utn ............................................................................................................................ 276
3.12. 18.1. tblzat A vizelet mennyisgnek s ionsszettelnek vltozsa klnbz tpus
diuretikumok hatsra (weiner s mudge utn, mdostva) ............................................................ 292
3.13. 18.2. tblzat Tiazidvzas s tiazidszer diuretikumok szerkezete s farmakokinetikai tulajdonsgai
299
3.14. 18.3. tblzat Termszetes s szintetikus vazopresszinanalgok ........................................... 311
xv
4.1. 19.1. tblzat Kzepes hatstartam 2-receptor-agonistk (hatstartam: > 36 ra; maximlis hats:
30 perc) ........................................................................................................................................... 320
4.2. 19.2. tblzat Tarts hats 2-receptor-agonistk (hatstartam: > 12 ra) ............................. 321
4.3. 19.3. tblzat Az inhalcis glukokortikoidok szerkezete s napi dzisai ............................... 326
5.1. 21.1. tblzat Simaizmok elernyesztsre hasznlt gygyszerek ............................................ 341
5.2. 23.1. tblzat A neuromuscularis bnt gygyszerek gyakorlati szempontbl fontos tulajdonsgainak
sszehasonltsa .............................................................................................................................. 366
5.3. ................................................................................................................................................. 368
6.1. 24.1. tblzat GABA- s glicinreceptorok ............................................................................... 373
6.2. 24.2. tblzat Glutamtreceptorok ........................................................................................... 376
6.3. 24.3. tblzat DA-receptorok ................................................................................................... 383
6.4. 24.4. tblzat 5-HT-receptorok ................................................................................................ 385
6.5. 24.5. tblzat A kzponti idegrendszerre hat szerotonerg szerek s klinikai alkalmazsuk .. 386
6.6. 27.1. tblzat Nhny inhalcis anesztetikum fizikokmiai tulajdonsgai ............................ 433
6.7. 27.2. tblzat A MAC-rtkeket befolysol tnyezk ........................................................... 433
6.8. 28.1. tblzat A legfontosabb helyi rzstelentk szerkezete s nhny tulajdonsga ........... 457
6.9. 28.2. tblzat Klnbz idegrostok helyi rzstelentk irnti rzkenysge ........................ 464
6.10. 28.3. tblzat A legfontosabb helyi rzstelentsi formk jellemzi .................................... 468
6.11. 28.4. tblzat A helyi rzstelentk gyakorlati alkalmazsnak szempontjai ....................... 469
6.12. 29.1. tblzat Az Alzheimer-kr farmakoterpis lehetsgei (elmleti s gyakorlati) ......... 478
6.13. 29.2. tblzat Dopaminagonistk ........................................................................................... 484
6.14. 30.1. tblzat Nhny antipszichotikum sszehasonltsa a legjellegzetesebb mellkhatsok
vonatkozsban ............................................................................................................................... 499
6.15. 31.1. tblzat A monoaminoxidz enzim specifikus szubsztrtjai s szelektv gtlszerei ... 510
6.16. 31.2. tblzat Az antidepresszv hats szerek mellkhatsainak sszefoglalsa s az akut
tladagols tnetei .......................................................................................................................... 513
6.17. 32.1. tblzat Egyes opioidok szelektivitsa a klnbz opioidreceptorokhoz ................... 523
6.18. 32.2. tblzat A legfontosabb termszetes s flszintetikus (fenantrnvzas) morphinszrmazkok
527
6.19. 32.3. tblzat A f opioidreceptor-tpusok ltal kzvettett farmakolgiai hatsok ............... 534
6.20. 32.4. tblzat Az opioidok egyes hatsaihoz kialakul tolerancia mrtknek sszehasonltsa 535
6.21. 32.5. tblzat Opioid fjdalomcsillaptk s antagonistik sszefoglal tblzata ................ 560
6.22. 33.1. tblzat Drogszedssel kzvetlenl kapcsolatba hozhat hallesetek Magyarorszgon 1997
2007 kztt ..................................................................................................................................... 567
6.23. 33.2. tblzat A kbtszerek* felosztsa hatsmechanizmusuk szerint ................................. 572
6.24. 33.3. tblzat A jelenleg legelterjedtebb abzusszerek farmakolgiai osztlyozsa ............. 574
6.25. 33.4. tblzat A WHO kontrollja al es pszichotrop szerek csoportostsa (Schedule of Controlled
Substances) ..................................................................................................................................... 576
6.26. 33.5. tblzat A kbtszerek Magyarorszgon az 1979. vi 5. trvnyerej rendelet 23. alapjn
meghatrozott csekly, illetve jelents mennyisgei ............................................................... 577
6.27. 33.6. tblzat Opitok s centrlis depressznsok okozta elvonsi tnetegyttes sszehasonltsa
586
9.1. 39.1. tblzat Hisztamin H2-receptor-blokkolk sszehasonltsa ........................................... 671
9.2. 39.2. tblzat Protonpumpagtlk sszehasonltsa ................................................................ 674
9.3. 39.3. tblzat Az egyes antacidok fbb jellemzi .................................................................... 676
9.4. 41.1. tblzat Nhny obstipatit okoz gygyszer ................................................................. 685
9.5. 41.2. tblzat Klnbz hatsmechanizmus hashajtk hatsnak latenciaideje .................. 686
9.6. 41.3. tblzat Hasmenst okoz gygyszerek .......................................................................... 691
9.7. 42.1. tblzat Hnyscsillapt gygyszerek felosztsa ........................................................... 696
9.8. 42.2. tblzat A prokinetikus vegyletek osztlyozsa ............................................................ 701
10.1. 44.1. tblzat NSAID-k felosztsa COX-1-, COX-2-gtl hatsuk alapjn .......................... 712
10.2. 44.2. tblzat Nem szteroid gyulladsgtlk prosztaglandinszintzis-gtls kvetkeztben ltrejv
mellkhatsai .................................................................................................................................. 718
10.3. 44.3. tblzat Nem szelektv COX-gtl s a szelektv COX-2-gtl mellkhatsainak
sszehasonltsa .............................................................................................................................. 719
10.4. 44.4. tblzat Nem szteroid gyulladsgtlk, lzcskkentk s nem opioid fjdalomcsillaptk
kmiai szerkezet szerinti felosztsa ................................................................................................ 722
10.5. 44.5. tblzat Nhny gyakrabban hasznlt NSAID s nem opioid analgetikum sszehasonltsa
723
10.6. 45.1. tblzat A hisztaminreceptorok ngy tpusnak jellegzetessgei .................................. 752
xvi
11.1. 46.1. tblzat Az adenohypophysis-hormonok fbb jellemzi s szablyozsa .................... 781

11.2. 48.1. tblzat Termszetes s szintetikus kortikoszteroidok relatv hatkonysga ................ 806
11.3. 49.1. tblzat A SERM tpus vegyletek hatsai ................................................................. 833
11.4. 49.2. tblzat A flszintetikus s szintetikus gesztagnek hatsai ......................................... 839
11.5. 51.1. tblzat A csontanyagcsert befolysol gygyszerek sszefoglal tblzata ............. 888
12.1. 52.1. tblzat Az antimikrobs szerek legfontosabb hatsmdjai .......................................... 901
12.2. 52.2. tblzat Antibiotikum-csoportok .................................................................................. 901
12.3. 52.3. tblzat A f antibiotikum-csoportok antimikrobs spektruma .................................... 903
12.4. 52.4. tblzat Antibiotikumok csoportostsa hatsspektrumuk szlessge szerint ............... 904
12.5. 53.1. tblzat A penicillinszrmazkok felosztsa ................................................................. 912
12.6. 53.2. tblzat A penicillinszrmazkok antibakterilis spektruma ........................................ 912
12.7. 53.3. tblzat Penicillinszrmazkok nhny kinetikai jellemzje s dozrozsa .................. 914
12.8. 53.4. tblzat A cefalosporinszrmazkok felosztsa ............................................................ 918
12.9. 53.5. tblzat A cefalosporinok antimikrobs spektruma ...................................................... 919
12.10. 53.6. tblzat A cefalosporinszrmazkok nhny kinetikai jellemzje s dozrozsa ....... 921
12.11. 53.7. tblzat Klinikai hasznlatban lv aminoglikozidok ................................................. 928
12.12. 53.8. tblzat Az aminoglikozidok antimikrobs spektruma ............................................... 929
12.13. 53.9. tblzat Javaslat a gentamicin, a tobramycin s a netilmicin adagolsra .................. 931
12.14. 53.10. tblzat Aminoglikozid maximum s minimum szrumkoncentrci-hatrok (CC) napi
egyszeri, illetve osztott dozrozs esetn ........................................................................................ 933
12.15. 53.11. tblzat A makrolidok felosztsa .............................................................................. 938
12.16. 53.12. tblzat Makrolidszrmazkok nhny kinetikai jellemzje s dozrozsa .............. 939
12.17. 53.13. tblzat A kilonolok s fluorokinolonok antimikrobs spektruma ........................... 951
12.18. 53.14. tblzat Fluorokinolonszrmazkok nhny kinetikai jellemzje s dozrozsa ...... 953
12.19. 53.15. tblzat A kinolonok s fluorokinolonok tulajdonsgai s klinikai alkalmazsuk .... 955
12.20. 54.1. tblzat Antiretrovirlis gygyszerek ......................................................................... 976
12.21. 54.2. tblzat A nukleozid analg reverz transzkriptz gtlk f mellhatsai ................... 977
12.22. 55.1. tblzat A legfontosabb szisztmsan alkalmazhat antimikotikus hatanyagcsoportok 987
12.23. 55.2. tblzat A gomba sejtmembrnjra s sejtfalra hat szisztms antimikotikumok ... 989
12.24. 55.3. tblzat Az amphotericin B s lipidekkel kombinlt ksztmnyei ............................ 990
12.25. 55.4. tblzat Kombinlt kezelsi smk katasztrfakeverkek ....................................... 992
12.26. 55.5. tblzat Onychomykosisban alkalmazhat per os kezels .......................................... 996
12.27. 55.6. tblzat A krmn t penetrl kezels hatsos formi a krmlakk s az okkluzv kencs
(transungual drug delivery systems, TUDDS) .............................................................................. 1002
12.28. 56.1. tblzat Nhny fontosabb ferttlent antimikrobs aktivitsa ............................... 1007
13.1. 57.1. tblzat Az amoebiasis kezelsi stratgija ................................................................ 1010
13.2. 57.2. tblzat A giardiasis kezelsi stratgija ..................................................................... 1013
13.3. 57.3. tblzat Anti malris gygyszerek Gygyszer .......................................................... 1016
13.4. 57.4. tblzat Az antimalris ksztmnyek mellkhatsai s adsuk kontraindikcija ... 1017
13.5. 57.5. tblzat Az afrikai trypanosomiasis kezelsi stratgija ............................................. 1020
13.6. 58.1. tblzat Kezelsi stratgia helminthiasisban ............................................................... 1026
15.1. 62.1. tblzat Az antimetabolitok fbb csoportjai ............................................................... 1059
15.2. 62.2. tblzat Az alkilez daganatgtl gygyszerek legfontosabb farmakolgiai tulajdonsgai 1069
15.3. 62.3. tblzat Daganatgtl platinavegyletek farmakolgiai tulajdonsgai ....................... 1073
15.4. 62.4. tblzat A tumorellenes antibiotikumok farmakolgiai tulajdonsgai ........................ 1074
15.5. 62.5. tblzat Topoizomerz I gtlk farmakolgiai tulajdonsgai ..................................... 1075
15.6. ............................................................................................................................................. 1077
15.7. 62.7. tblzat A Vinca-alkaloidok farmakolgiai jellemzi ................................................ 1080
15.8. 63.1. tblzat Hormonszrmazkok farmakolgiai tulajdonsgai ....................................... 1084
15.9. 63.2. tblzat Aromatzgtlk farmakolgiai tulajdonsgai ................................................ 1085
15.10. 63.3. tblzat LH-RH-szrmazkok farmakolgiai tulajdonsgai ..................................... 1086
15.11. 63.4. tblzat Antiandrognek farmakolgiai tulajdonsgai .............................................. 1087
15.12. 63.5. tblzat Egyb hormonszrmazkok farmakolgiai tulajdonsgai ........................... 1088
15.13. 63.6. tblzat Konjuglt monoklonlis ellenanyagok farmakolgiai tulajdonsgai ........... 1095
15.14. 64.1. tblzat A biszfoszfontok farmakolgiai tulajdonsgai .......................................... 1097
15.15. 65.1. tblzat Citoprotektv gygyszerek farmakolgiai tulajdonsgai ............................. 1098
16.1. 66.1. tblzat Elektrofil metabolitok s az ltaluk okozott toxikus krosods ..................... 1104
16.2. 66.2. tblzat Antidotumok .................................................................................................. 1116
16.3. 68.1. tblzat A methemoglobinkpz vegyletek csoportostsa az oxidci mechanizmusa szerint
1167
xvii
16.4. 68.2. tblzat -fluorkarbonsavak (F[CH2]nCOOH) toxicitsa ........................................

16.5. 68.3. tblzat Nhny inszekticid hats klrozott sznhidrogn toxicitsa .......................
16.6. 68.4. tblzat A kolin-szterz-bnt alkilfoszftok nhny fontosabb kpviselje ..........
16.7. 68.5. tblzat A gyomirt hats fenoxiacett-szrmazkok toxicitsa ...............................
17.1. .............................................................................................................................................
A.1. sszefoglal tblzat ............................................................................................................
xviii
1180
1184
1187
1190
1219
1234
Elsz
A medicina egyik leggyorsabban fejld, vltoz tudomnyga a farmakolgia, amellyel knyvrskor lpst
tartani igen nehz s felelssgteljes feladat.
Ebben a felelssgteljes munkban a jeles eldk tanknyvri tevkenysge ma is meghatroz s pldartk
szmunkra. Genercik nttek fel Issekutz Bla, Knoll Jzsef gygyszertani alapismereteket s a gyakorlati
klinikai gygyszeralkalmazsokat brillinsan szintetizl gygyszertanknyvein. Jelen munknk szervesen
kapcsoldik a Frst Zsuzsanna szerkesztette Farmakolgia tanknyvhz, amely az utbbi vekben meghatroz
forrsmunka volt a magyarorszgi farmakolgia oktatsban s a korszer farmakolgiai szemllet alaktsban.
Mivel az elz kiads ta tbb v telt el, a farmakolgia szmos terletn szksges volt jrartelmezni s jra
magyarzni a gygyszerek hatsmechanizmust a molekulris biolgia/farmakolgia s farmakogenomika j
eredmnyeinek fnyben.
A farmakolgia szintetizl tudomny, magban foglalja az elmleti orvostudomny szmos csaknem
valamennyi gt. A knyv szerkesztsnl ez a szemlletmd volt szmunkra irnyad s meghatroz.
A szerkesztknek mindenekeltt azt kell eldntenik, hogy egy jabb tanknyvvel vagy kziknyvvel kvnjke szolglni tudomnyterletket. A hatrt ugyanis a tanknyv s kziknyv kztt sokszor igen nehz
meghzni. Ktsgtelen, hogy a hallgatk s a szakma irnt rdekldk specilis krdseire, problmira kivl
idegen nyelv (elssorban angol) forrsmunkk llnak rendelkezsre. Mgis a hallgatk, a gyakorl orvosok
vagy a kutatk szmra is knnyebben hozzfrhet egy olyan, anyanyelvkn rott knyv, amely a
hagyomnyokra tmaszkodva, a szakma legkivlbb kpviselibl ll szerzi grda tudsn, tbb vtizedes
oktati tapasztalatn keresztl tszrve tartalmazza a gygyszertan legjabb eredmnyeit s segt eligazodni
abban a hatalmas ismeretanyagban, amely a klasszikus farmakolgia mellett magban foglalja mind a
molekulris farmakolgia legjabb eredmnyeit, mind pedig a gygyszerek hatsaival, mellkhatsaival
kapcsolatos, beteggy mellett szerzett fontos gyakorlati ismereteket.
A sokfle elvrsnak megfelelen trekedtnk mind a tanknyv, mind a kziknyv funkci kielgtsre. A
ktfle ismeretanyag elklntse nyomdatechnikailag jl rzkelhet, a nem tanknyv cl szvegrszekre apr
bets szeds hvja fel a figyelmet.
Remnyeink szerint a Farmakolgia tanknyvet/kziknyvet, amely az elmleti alapok mellett szmos, a
klinikum szmra is fontos ismeretanyagot tartalmaz, gyakorl orvos kollgink is haszonnal fogjk forgatni.
A gyakorlati orvosls, valamint az oktats rszrl mr korbban felmerlt s mra egyre srgetbb vlt egy
klinikai farmakolgiai, ill. bizonytk alap gygyszeres terpis ismereteket tartalmaz, a farmakolgia
tanknyvvel egysget kpez II. ktet megjelentetse. Kerpel-Fronius Sndor szerkesztsben a Farmakolgia
tanknyvvel egytt, azonos klsvel s azonos szerkesztsi elvek alapjn jelenik meg a Farmakoterpia cm
ktet, amely vlogatott betegsgek kezelsnek az I. ktetben sszefoglalt elmleti alapokra pl legjabb
irnyelveit tartalmazza. A kt ktet egysgt a kzs cm Farmakolgia s Farmakoterpia is fmjelzi.
Ebben a formban a knyv j koncepcit kpvisel, amely sem hazai, sem klfldi elzmnyekkel nem
rendelkezik.
A Farmakoterpia ktetben elfordul esetleges redundancik termszetes velejri annak a mdszernek,
amelynek kapcsn a legfontosabb, leggyakrabban elfordul betegsgek terpijt eltr aspektusbl ismtelten
megtrgyaljuk. Bzunk abban, hogy ez az ismeretanyag a tuds elmlytst, az intelligens orvosls elsajttst,
sszessgben a betegek rdekeit fogja szolglni.
Termszetesen a II. ktetet is melegen ajnljuk a gradulis orvos-, fogorvos-, s gygyszerszhallgatk
figyelmbe mint oktatsunk rgta hinyz lncszemt, amelynek hinya miatt klinikus koll;ginktl sok
kritikt kaptunk.
A Farmakolgia tanknyv megrsban az adott tudomnyterlet legismertebb hazai kpviseli 44 szerz
vettek rszt. Az egyes fejezetek termszetesen magukon viselik rjuk gondolkodsmdjt, szemllett, egyni
ltsmdjt, tovbb az egyes tmk specialitst, ami bizonyos fokig neheztette a knyv egysges voltnak
kialaktst. Egysges azonban a fejezetek felptse, tagolsa, egysges az n. ablakok beptse a szvegbe,
amelyek bekeretezve foglaljk ssze az adott fejezet legfontosabb mondanivalit, sszefggseit. Az brkat s
a tblzatokat gy igyekeztnk szerkeszteni, hogy azok a kzlt ismereteket szemlletess, rthetv tegyk. A
szvegben elssorban olyan kmiai szerkezetek szerepelnek, amelyek a hatsszerkezeti sszefggsek
xix
Elsz
megrtshez szksgesek. Azoknak a vegyleteknek a szerkezeti kpleteit, melyek megjelentst a szerzk

nem tartottk felttlenl fontosnak a szvegkrnyezetben, kln fggelkben tntetjk fl.
A knyvben, nemzetkzi (generikus) nevkn (a magyar nyelv szablyainak jobban megfelelen, szvgi e
nlkl) emltve a vilgon hasznlatos gygyszerek legfontosabb kpviselit trgyaljuk. A Magyarorszgon
forgalomban lv gygyszerek gyri neveit a nemzetkzi szabadnevek alapjn (INN) az Orszgos
Gygyszerszeti Intzet (OGYI) hivatalos kiadvnya, a Gygyszer Kompendium (2007) tartalmazza, amely
ezen fejezetnek anyagt a knyvhz csatoljuk. A szvegben az els rtelemszer elfordulsnl a
Magyarorszgon aktulisan forgalomban lev gygyszerek neveit fels indexbe tett jellel lttuk el.
Kln kis fzetben mellkeljk a knyv mindkt ktethez a Gygyszer Kompendium alapjn a
Magyarorszgon forgalmazott gygyszerek n. ATC (anatmiai, terpis, kmiai) kdok szerinti beosztst
(amely nem minden esetben azonos a gygyszerek farmakolgiai besorolsval).
A CMPMedica Informcis Kft., a PHARMINDEX kiadjnak s a Medicina Knyvkiadnak ksznheten
mellkeljk tovbb a PHARMINDEX CD-ROM-ot, amely a hivatalos Gygyszer Kompendiumnak is
mellklete, s tartalmazza a Gygyszer Kompendium teljes anyagt, azaz a Magyarorszgon forgalomban lv
gygyszerek rszletes hivatalos alkalmazsi elrst jl kereshet formban.
A knyv mindenkori jranyomsakor a legjabb ATC kd szerinti lista, illetve PHARMINDEX CD-ROM kerl
mellkletknt a knyvbe.
Ksznetet szeretnnk mondani a knyv valamenynyi szerzjnek, s azoknak a kollgknak, akik a szerzk
munkjt rtkes megjegyzseikkel segtettk. E tekintetben kiemelked munkt vgzett Dr. Friedmann Tams,
akinek ezton is szeretnnk kifejezni ksznetnket.
Ksznjk a Medicina Knyvkiadnak a knyv eszttikus kivitelezst, az jszeren sznezett brkat, a
vilgosan szerkesztett tblzatokat.
Vgezetl arra szeretnnk krni s biztatni a tisztelt Olvast, hogy szrevteleit, megjegyzseit szveskedjk
elkldeni cmnkre (Gyires Klra, Frst Zsuzsanna, Semmelweis Egyetem, Farmakolgiai s Farmakoterpis
Intzet, 1089 Budapest, Nagyvrad tr 4.), hogy azt a knyv kvetkez kiadsnl felhasznlhassuk.
Budapest, 2007 szeptemberGyires KlraFrst Zsuzsanna
xx
Elsz a msodik kiadshoz

Tisztelt Olvas!
2007-ben jelent meg a Farmakolgia cm tanknyv/kziknyv.
Hrom v a farmakolgia fejldst, vltozst tekintve sok is, kevs is. Szmos j vegylet jelent meg,
mikzben tbb gygyszer alkalmazsa visszaszorult. A molekulris gygyszerclpontok elterjedse, a
transzportfehrjk jelentsgnek jrartelmezse, a biolgiai hatanyagok megjelense, a sejtterpia
trhdtsa j szemlletmd kialaktst, helyenknt j szakmai nyelv hasznlatt tette szksgess.
Szksgess vlt tovbb szmos ismert gygyszer hatsmdjnak jrartelmezse is a tudomny haladsnak
tkrben. Teret adtunk a leghaladbb irnyzatok a farmakogenetika, a szemlyre szabott orvosls j
irnyvonalainak kifejtshez. Ugyanakkor az is tny, hogy szmos jl bevlt, hatkony vegylet tovbbra is
forgalomban van, killta az id prbjt, hatsmechanizmusa jl definilt, ma is rvnyes. A knyv is ezt a
kettsget tkrzi, mg nhny fejezet igen alapos tdolgozsra szorult, addig a fejezetek egy rsze csak kisebb
javtsokat ignyelt.
Keveset vltozott a knyv struktrja, hiszen az a tradicionlisan kialaktott didaktikus szemlletre pl.
Terjedelme br szndkunk szerint rvidteni szerettk volna az elz kiadshoz hasonl.
Mint az elzkben, ez esetben is szakszer, rthet, olvasmnyos fogalmazsra trekedtnk.
Az elz kiadshoz hasonlan az informcik rszletessgt, mlysgt valahol a tanknyv s a kziknyv
kztt hatroztuk meg, mivel magyar nyelven nincs hasonl tmj kziknyv. Ezrt kis bets szedssel
igyekeztnk a tbblet tudsanyagot megjelenteni, hogy azok szmra is vonzv tegyk a knyvet, akik nem
csupn egyetemi tanulmnyaik folyamn kvnjk forgatni.
Teljesen megjult a knyv megjelensi formja. Els zben a magyar farmakolgiai/gygyszertani tanknyvek
trtnetben, puha fedllel s ennek megfelel nagyfinomsg lapok felhasznlsval kszlt.
A knyv cme a korbbi Farmakolgia helyett A farmakolgia alapjai. Ezzel is kvnjuk hangslyozni, hogy a
knyv elssorban a gygyszerek hatsmdjra s az ezeken alapul, illetve ezektl fggetlen f- s
mellkhatsokra koncentrl br termszetesen kitr a gygyszerek klinikai felhasznlsnak lehetsgeire is.
A Kerpel-Fronius Sndor szerkesztsben (s a jelen knyv szerkesztinek trsszerkesztsben) korbban
megjelent II. ktet, a Farmakoterpia cm tanknyv elsdleges clja pp a hatanyagok klinikai szempontok
szerinti trgyalsa. E ktet msodik kiadsnak elksztse Farmakoterpia s klinikai farmakolgia cmmel
szintn folyamatban van.
A tanknyvben kvetkezetesen a generikus (nemzetkzi) neveket hasznljuk, a gyakorl orvosok (s a jv
orvosai) szmra nyjtott segtsgknt viszont az aktulis Gygyszerkompendium kivonatt (az ATC kdok
alapjn sszelltott, haznkban forgalmazott gygyszerek listjt), valamint a VIII. Magyar
Gygyszerknyvben megjelent magisztrlisan felrhat, gyakrabban alkalmazott hatanyagok s
hordozanyagok (vehiculumok) listjt is csatoljuk, amelyek egyben az Eurpai Uniban is a hivatalos nevek.
A rvidtsek listja mellyel a jelen kiads bvlt a tanknyv vgn tallhat. Ennek a listnak az
sszelltsakor a tanuls knnytse vezrelte a szerkesztket, hisz a szmos jl ismert rvidts mellett jabb,
kevss ismert s alkalmazott rvidtsek jelentek meg az utbbi vek sorn. A rvidtsek magyarzatnl
feltntettk az eredeti (tbbnyire angol) kifejezst s az esetek tbbsgben a magyar megfeleljt is, sajnos
nhny esetben a magyar fordts rtelemzavar lett volna, ezeknl ettl eltekintettnk.
Ksznetet mondunk valamennyi szerztrsunknak az alapos, gondos munkt tkrz, korszer fejezetekrt, a
Medicina Knyvkiad munkatrsainak odaad, egyttmkd hozzllsrt, a Farmakolgiai s
Farmakoterpis Intzet valamennyi munkatrsnak, akik a rajzok elksztsben, a fejezetek brlatban, a
hibk kikszblsben nzetlenl rszt vettek. Ksznet illeti Mahmoud Al-Khrasani munkatrsunkat, aki a
VIII. Magyar Gygyszerknyv alapjn a mr emltett hatanyaglistt sszelltotta. Kln ksznetnket
fejezzk ki a UBM Medica Magyarorszg Kft.-nek, hogy a forgalomban lev gygyszerksztmnyek
nemzetkzi szabadnv szerinti trgymutatjnak, INN s ATC szerinti besorolsnak szvegt (mely a
knyvhz mellkelve kln fzetben jelenik meg) rendelkezsnkre bocstotta.
xxi
Remnyeink szerint egy sok tekintetben megjult, a legjabb ismereteket tartalmaz, modern szemllet knyv
kerlt a knyvesboltok polcaira, mely kielgti mind a hallgatk, mind pedig a gyakorl orvosok, kutatk
ignyeit, elvrsait.
Budapest, 2011. janurGyires KlraFrst Zsuzsanna
1. A knyv szerzi
BARTH LORND
tanszkvezet egyetemi tanr
Pcsi Tudomnyegyetem ltalnos Orvostudomnyi Kar
Farmakolgiai s Farmakoterpiai Intzet
BNHEGYI DNES
egyetemi tanr
Fvrosi nkormnyzat Egyestett Szent Istvn s Szent Lszl KrhzRendelintzet
ERDLYI DNIEL
Semmelweis Egyetem ltalnos Orvostudomnyi Kar
Genetikai Sejt- s Immunbiolgiai Intzet
FALUS ANDRS
Genetikai Sejt- s Immunbiolgiai Intzet
FERDINANDY PTER
egyetemi tanr
Szegedi Tudomnyegyetem ltalnos Orvostudomnyi Kar
Biokmiai Intzet
FRIEDMANN TAMS
egyetemi adjunktus
Farmakolgiai s Farmakoterpis Intzet
FRST ZSUZSANNA
egyetemi tanr
GREGUS ZOLTN
egyetemi tanr
xxii

GYARMATI ZSUZSANNA
egyetemi adjunktus
GYIRES KLRA
JENEY ANDRS
ny. egyetemi tanr
I. Patolgiai s Ksrleti Rkkutat Intzet
KRPTI SAROLTA
egyetemi tanr
Br-, Nemikrtani s Bronkolgiai Klinika
KECSKEMTI VALRIA
ny. egyetemi tanr
KELEMEN KROLY
ny. egyetemi tanr
KERPEL-FRONIUS SNDOR
egyetemi tanr
KIRLY KORNL
egyetemi tanrsegd
xxiii

KISS JNOS
tudomnyos fmunkatrs
MTA Ksrleti Orvostudomnyi Kutat Intzet
KOPA ZSOLT
forvos
llami Egszsggyi Kzpont, Urolgiai Osztly
KOVCS PTER
egyetemi tanr
Debreceni Egyetem Orvos- s Egszsgtudomnyi Centrum ltalnos Orvostudomnyi Kar
KLES LSZL
egyetemi adjunktus
KRALOVNSZKY JUDIT
tudomnyos osztlyvezet
Orszgos Onkolgiai Intzet
LAKATOS PTER
egyetemi tanr
I. Belgygyszati Klinika
LEPRN ISTVN
egyetemi tanr
LUDWIG ENDRE
egyetemi tanr
Fvrosi nkormnyzat Egyestett Szent Istvn s Szent Lszl KrhzRendelintzet
MAGYAR KLMN
Professor Emeritus
xxiv
Semmelweis Egyetem Gygyszersztudomnyi Kar

Gygyszerhatstani Intzet
MAKARA GBOR
egyetemi tanr
PAPP GYRGY
forvos
llami Egszsggyi Kzpont
Urolgiai Osztly
PAPP GYULA
Professor Emeritus
PETH GBOR
egyetemi docens
PINTR ERIKA
egyetemi docens
RCZ KROLY
egyetemi tanr
II. Belgygyszati Klinika
RIBA PL
egyetemi adjunktus
RNAI ANDRS
egyetemi docens
xxv

SPERLGH BETA
tudomnyos igazgathelyettes
SZAB CSABA
egyetemi tanr
University of Medicine and Dentistry of New Jersey
Department of Surgery, Newark, USA
SZALKA ANDRS
egyetemi tanr
Fvrosi nkormnyzat
Szent Imre Krhz
SZEBENI ANDREA
egyetemi tanrsegd
SZILVSSY ZOLTN
Debreceni Egyetem Orvos- s Egszsgtudomnyi Centrum ltalnos Orvostudomnyi Kar
SZOLCSNYI JNOS
egyetemi tanr
SZK VA
egyetemi docens
TEKES KORNLIA
egyetemi tanr
xxvi
TIMR JLIA
egyetemi docens
TTHFALUSI LSZL
egyetemi docens
VARR ANDRS
Szegedi Tudomnyegyetem ltalnos Orvosi Kar
VIZI E. SZILVESZTER
Professor Emeritus
zdori zoltn
egyetemi adjunktus
ZELLES TIBOR
tudomnyos fmunkatrs
xxvii
1. fejezet - I. ltalnos gygyszertan

1. A gygyszertan trgya s fejldsnek rvid ttekintse
2. A farmakodinmia alapjai
3. A gygyszerek sorsa a szervezetben. Farmakokinetika
4. A szervezet s a gygyszerek klcsnhatsait mdost tnyezk
5. Bevezets a farmakogenomikba
1. 1. A gygyszertan trgya s fejldsnek rvid

ttekintse
Kelemen Kroly
1.1. A gygyszertan s tudomnygai

A gygyszertan (farmakolgia) az l rendszerek s a mkdsket befolysol anyagok (farmakonok)
klcsnhatsaival foglalkoz tudomny. E rendkvl szertegaz tudomnynak egyik legfontosabb rszterlete
az orvosi gygyszertan, amelynek trgya az l rendszerek kzl az ember (noha informciinak jelents rszt
llatksrletekbl nyeri), s amely a betegsgek megelzsre, diagnosztizlsra, gygytsra, valamint az
emberi szervezet mkdsnek javtsra szolgl anyagokkal (gygyszerekkel) foglalkozik.
A grg pharmacon (az angol drug szhoz hasonlan) egyarnt jelent gygyszert, mrget s kbtszert, teht
nem azonos jelents a magyar gygyszer szval. A drog a magyar terminolgiban eredetileg gygyszerknt
hasznlt nvnyi vagy llati szervet, illetve szvetet jelent. Ma a kbtszereket is gyakran drog-nak nevezik.
Az l szervezet s a gygyszerek klcsnhatsnak kt f aspektusa van. Az egyik, a farmakodinmia, azokkal
az esemnyekkel foglalkozik, amelyeket a gygyszer indt meg a szervezetben, azaz a gygyszerek hatsait s
hatsmechanizmust elemzi.
A klcsnhats msik aspektusa, a farmakokinetika, azt vizsglja, hogy hogyan hat a szervezet a bejut
gygyszerekre, azaz a gygyszerek szervezeten belli sorst elemzi.
Farmakokinetikai s farmakodinmiai ismereteink nagy rszt laboratriumi llatokon vgzett ksrletek alapjn
az experimentlis farmakolgia szolgltatja. A gygyszeres terpia ezeknek az ismereteknek az emberre val
alkalmazsra pl. Ez utbbi a klinikai farmakolgia feladata, amely a humn farmakodinmin s
farmakokinetikn tl objektv mdszerekkel vizsglja a gygyszerek terpis hatkonysgt s biztonsgt
(rtalmatlansgt) is. Az orvosi gygyszertannak az experimentlis s a klinikai farmakolgia egyarnt rszt
kpezi.
A mregtan(toxikolgia) a gygyszertannak az az ga, amely az anyagoknak a szervezetre gyakorolt kros,
nemkvnatos hatsaival foglalkozik. Az orvosi toxikolginak egyik legfontosabb feladata a gygyszerek kros
mellkhatsainak elemzse.
A gygyszerszet(farmcia) a gygyszertantl (farmakolgia) eltren nem a gygyszerek s az l szervezet
klcsnhatsaival, hanem a gygyszerek anyagi (fizikai, kmiai) tulajdonsgaival foglalkoz tudomny.
1.2. A gygyszeres terpia kialakulsa

A gygyszeres terpia kezdetei az ember trtnelmnek legsibb idszakra nylnak vissza. A tapasztalat mr
az sembert hozzsegtette, hogy bdt, kbt, rszegt, izgat, fjdalomcsillapt, hnytat, hashajt stb.
hatssal rendelkez nvnyekre, illetve llati vagy svnyi eredet anyagokra tegyen szert. Termszetesen a
gygyts csak kis rszben tmaszkodott az egszsges emprira, s a termszetflttinek hitt betegsgtl
elssorban misztikus szertartsokkal prbltak megszabadulni.
1
I. ltalnos gygyszertan
Az eurpai fejlds az kori Grgorszgban kezddtt, a fleg indiai s egyiptomi empribl szrmaz
ismeretek sszer rendezsvel (Hippokratsz).
Gygyszertanrl mint tudomnyrl a XIX. szzad kzepig alig beszlhetnk. A XVI. szzadig Galenus
tantsai az egyhz ltal vdelmezett tekintlyelv alapjn srthetetlen dogmnak szmtottak, s j lkst csak
Paracelsus fellpse jelentett, aki a skolasztikusokkal szembeszllva a tapasztalati t fontossgt hirdette.
Hipotzise az volt, hogy a betegsgek oka a szervezet kmiai folyamatainak zavara, s kmiai ton kvnt j
gygyszereket ellltani (iatrokmia).
Mr Paracelsusnl megjelent egyes anyagok (pldul arzn, higany) drasztikus dzisokban vgzett adagolsa. A
XVIII. szzadban az n. alloptia irnyzatban a legdrasztikusabb kezelstl sem riadtak viszsza, virgzott az
undort anyagok hasznlata a betegsgek kezelsre (koproterpia).
Az alloptia tannak ellenhatsaknt a XIX. szzadban megjelent Hahnemann tantsa, az n. homeoptia,
amely az utbbi idben jra divatba jtt. Hahnemann azt hirdette, hogy a farmakolginak olyan experimentlis
tudomnny kell vlnia, amely a gygyszer hatsaira vonatkoz megfigyelseit egszsges embereken teszi. Ez
a nzet bizonyos rtelemben a modern tudomnny fejldtt farmakolgia kialakulsban is pozitv szerepet
jtszott. Hahnemann azonban kt tveszmt hirdetett, s gyakorlati tevkenysgt ezek bizonytsra szentelte.
Az egyik az volt, hogy ugyanaz a vegylet, amelyik nagy adagban valamilyen rtalmat hoz ltre, ezt az rtalmat
kis adagban gygytja. Ezt a tveszmt valsznleg arra alapozta, hogy egy alkalommal nagy dzis knakrget
vett be, s malris lzrohamot kapott. (Ennek termszetesen az lehetett az oka, hogy krnikus malriban
szenvedett, s a kinin a lpbl mobilizlta az ott meghzd plasmodiumokat). Hahnemann msik tveszmje
az volt, hogy a gygyszer gygyt ereje immaterilis, s hgtssal fokozdik. Ennek az elmletnek
eredmnyeknt 1030 hgts oldatokat is ksztettek, amelyekben gy a hatanyagnak egyetlen molekulja sincs
jelen. A brutlis terpival szemben a homeoptia haszna az volt, hogy a szervezet termszetes vdekez
reakcii akadlytalanul rvnyeslhettek, s nyilvnvalan ebben rejlik sokszor szlelt sikere.
Tudnunk kell azonban, hogy az snpek smnjai s a trzsi varzslk, a csodatv kegyhelyek papjai s az
llati rlkkel vagy a homeopatikus semmivel operl rgi orvosok is gygytottak, a bizalommal hozzjuk
fordul betegek panaszait gyakran enyhtettk. Az orvos szemlynek s beavatkozsnak szuggesztv hatsa
(placebo effektus) mg a korszer, hatkony kezelsi eljrsok mellett sem elhanyagolhat, s ezzel
magyarzhat a manapsg oly divatos alternatv medicina sikereinek nagy rsze is.
1.3. Ksrletes farmakolgia

A ksrletes farmakolgia kezdete. A farmakoterpia tudomnyos alapjt a gygyszerek hatsmdjnak
kutatsa, a farmakodinmia tudomnynak megalaptsa s gyors fejldse biztostotta. Az els egzakt
farmakolgiai analzist a curare hatsmdjnak ksrletes vizsglatval 1850-ben Claude Bernardvgezte el.
Claude Bernardta a farmakolgiai kutats az adott gygyszer hatsnak regisztrlst, kvantitatv mrst s
hatsmdjnak pontos elemzst jelenti llatksrletekben, majd emberen. A gygyszertan tudomnynak ezt a
kibontakozst a ksrletes lettan, a krlettan s a szerves kmia XIX. s XX. szzadi gyors fejldse tette
lehetv.
Az experimentlis farmakolgiai irnyzat eredmnyei csak a XX. szzadban kezdtek megmutatkozni. Szz
vvel ezeltt mai gygyszerkincsnk mg tlnyom rszben ismeretlen volt. A kemoterpia alapjainak leraksa
(Ehrlich), az antibakterilis terpia kibontakozsa (Domagk, Fleming, Waksman),az endokrinolgia nagy
felfedezsei (Banting s Best,Minot s Murphy)jelentettk a dnt ttrst, s egy emberlt alatt pldtlan
fejlds ment vgbe. Rendkvli jelentsge volt a gygyszerreceptorok felismersnek, amelynek nyomn
egyre tbbet tudunk a gygyszerhats molekulris mechanizmusairl.
Mg korbban a termszetes anyagok s a szintetikus kmia termkei voltak a gygyszerek kizrlagos forrsai,
az utbbi vekben mind nagyobb jelentsgre tesznek szert a biotechnolgiai vagy gntechnolgiai eljrsok,
azaz aktv humn peptidek s fehrjk gnjeinek bejuttatsa baktriumokba, lesztgombkba vagy tenysztett
emlssejtekbe mint biolgiai gyrakba. Ma mr szmos ilyen mdon termelt gygyszert hasznlunk a klinikai
gyakorlatban (humn insulin, humn nvekedsi hormon, humn interferon stb.).
Az els nll farmakolgiai tanszket, amelyet 1849-ben alaptottak a dorpati egyetemen (ma Tartu,
sztorszg), Buchheim vezette, s tantvnyt, a lett szrmazs Schmiedeberget, a farmakolgia els flls
professzort tekintik a modern farmakolgia megalaptjnak.
2
Bizonytkokon alapul orvostudomny. Korszer gygyszeres kezelst csak a bizonytkokon alapul

orvostudomny (Evidence Based Medicine) szellemben lehet folytatni. A bizonytkokon alapul
orvostudomny elssorban randomizlt, kontrolllt klinikai vizsglatok eredmnyeire pl, s az utbbi
vtizedekben felvltotta a rgi, tekintlyelvre s szrvnyos, bizonytalan megfigyelsekre pl
orvostudomnyt. Ezzel rtelmetlenn vlik a professzionlis s alternatv orvostudomny
megklnbztetse, mivel szrmazstl fggetlenl csak annak a kezelsi mdnak lehet ltjogosultsga, amely
megfelel a bizonytkokon alapul orvostudomny ignyeinek.
Egyb (letmd, tpllkozs, higinia stb.) tnyezk mellett elssorban a hatkony gygyszerek racionlis
alkalmazsnak ksznhet, hogy a szletskor vrhat tlagos lettartam a technikailag civilizlt orszgokban
a XX. szzad eleje ta megktszerezdtt.
A gygyszerek, a korszer technika sok ms vvmnyhoz hasonlan, ktl fegyverek. Tbbsgk a kvnatos,
terpis hats mellett enyhbb vagy slyosabb nemkvnatos mellkhatsokat is kifejt. A
gygyszermellkhatsok elfordulsa s slyossga nagymrtkben fgg az alkalmazs krlmnyeitl, ezrt a
beteg szmra vrhat terpis haszon s a vllalhat kockzat arnynak megtlshez az orvosnak alapos s
behat farmakolgiai ismeretekkel kell rendelkeznie, s ezeket az ismereteket a trgy rendkvl gyors fejldse
miatt egsz lete sorn folyamatosan jra meg jra fel kell frisstenie.
1.4. j terpis lehetsgek

Az emberi genom s nhny ms species genomjainak feltrkpezse elvileg j utakat nyitott meg a kutats
szmra. Noha az emberi gnterpia mg csak most van kibontakozban, ez elvileg j lehetsgeket knl
nemcsak a hinyz vagy hibs gnek okozta zavarok kezelsben, hanem olyan nem-genetikus betegsgek
esetben is, ahol valamilyen szvetspecifikus fehrje szintzise jrhat terpis elnnyel.
1.5. A farmakolgia Magyarorszgon

Haznkban a farmakolgia els egyetemi tanrai a XVIII. szzadban, illetve a XIX. szzad elejn Prandt dm
Ignc, Stipsics Ferdinnd Gsprs Gebhardt Ferencvoltak. A tudomnyos kutats a XIX. szzad msodik
felben Balogh Klmnnalvette kezdett. Legkiemelkedbb mveli kz Hgyes Endres Bkay
rpdtartozott. Az experimentlis farmakolgia fejlesztsben Vmossy Zoltnnaks Mansfeld Gznakvolt
jelents szerepe.
A modern gygyszerkutatsnak, a kmiai szerkezet s a gygyszerhats kztti sszefggs korszer
analzisnek tudomnyos megalapozsa haznkban Issekutz Blanevhez fzdik. Issekutz Bla s a Chinoin
Gygyszergyr szintetikus kmikusainak egyttmkdse nyomn a kt vilghbor kztt tbb olyan eredeti
magyar gygyszer szletett, amelyeket a vilg szmos llamban bevezettek s alkalmaztak. Ilyen volt a
Novatropin (homatropin methylbromid), a Novurit (merkurofillin) s a Perparin (ethaverin). A homatropin
methylbromid s az ethaverin kombincik alkatrszeknt ma is forgalomban van az Egyeslt llamokban.
Issekutz tantvnyai kzl az experimentlis farmakolgia mvelinek egsz genercija kerlt ki. Kzjk
tartozott Jancs Mikls, az elmleti munkssgval klnskppen kiemelked nagy magyar orvostuds. Ezekre
a hagyomnyokra tmaszkodik napjaink fejlett gygyszerkutatsa is, amelynek egyik mutatja, hogy a Knoll
Jzsefs munkatrsai ltal kifejlesztett deprenyl (selegilin, Jumex) vilgszerte hasznlatos gygyszerr vlt.
2. 2. A farmakodinmia alapjai
Rnai Andrs
A farmakolgia az a tudomnyg/szakterlet, amely viszonylag kis molekulatmeg hatanyagok (termszetes,
flszintetikus, szintetikus kmiai szerkezetek) s a clszervezet lettani/krtani, valamint
biokmiai/patobiokmiai folyamatainak klcsnhatsait vizsglja, ersen szem eltt tartva a terpis
szempontokat. rdekldsi terletben s vizsglati mdszereiben rokonsgban ll az lettannal amelynek
valjban egyik trtneti legazsa , valamint a biokmival, amely hasonl mdon vlt ki az lettan
tudomnyterletbl; taln az egyetlen alapvet klnbsg kzttk a terpis orientci kiemelt rvnyeslse.
A farmakolgia tbb szempontbl is feloszthat. Tematikailag a legkzenfekvbb a farmakodinmira s
farmakokinetikra val feloszts. Leegyszerstve, a farmakodinmia foglalkozik mindazon hatsokkal,
amelyeket a hatanyagok a clszervezetre kifejtenek, mg a farmakokinetika azokkal a hatsokkal, amelyeket a
clszervezet a hatanyagokra fejt ki. A farmakolgit gyakorlk tevkenysgformi szerint elklnthetk
3
br kevsb lesen az alapkutatsi, a gygyszerfejlesztsi s a gygyszer-alkalmazsi fzisok. A humn vagy

llatgygyszati alkalmazsra engedlyezett hatanyagok a gygyszerek.
A farmakodinmia elemzi a hatanyagok kvnatos (azaz elsdleges terpis clul kitztt) hatsainak,
valamint a nemkvnatos effektusok (mellkhatsok, extrm esetben toxicits) szervezdsi mechanizmusait,
ezek mennyisgi mutatit. A kett arnynak kiemelt jelentsge indokolja azt, hogy a gygyszerbiztonsggal
belertve a fertilits, a terhessg, a perinatalis idszak biztonsgi tnyezit, valamint a genercis s a
krnyezeti toxicitst is nllsult szakgak foglalkoznak. A kvnatos/nemkvnatos hatsok megfelel arnya
a szelektivitsi tnyez biztostsval teremthet meg, amely a gygyszer kutatsi/fejlesztsi (K&F) stratgik
egyik legfontosabbika.
Az emberi esendsg okn a gygyszati trekvsek, belertve a farmakoterpit is, egyidsek az emberisggel.
Kezdetben, rtheten, empirikus alapon vlasztott termszetes (nvnyi, llati eredet vagy szervetlen)
hatanyagokat alkalmaztak, vletlenszeren, majd egyre tudatosabb vl mdon fermentcis, kivonsi s
elvlasztstechnikai eljrsok hasznlatval. Az alkalmazsok s a primitv kutatsi trekvsek privilegizlt
szemlyek/csoportok tevkenysghez ktdtek; a tapasztalatokat szjhagyomny tjn, ksbb rsos formban
adtk tovbb. A mknvny alkaloidjait, az atropint s a scopolamint, a physostigmint s szmos ms
termszetes anyagot ma is alkalmazunk a gygyszatban. A trpusi nylmreg kurre pldja nyomn a trpusi
nvnyek, llatok (pkflk, kgyk, bkk, hidrk, tengeri csigk) mrgei nagy hatkonysg s specifikus
hatanyag-tartalmuk rvn ma is kiemelt jelentsg gygyszerkutatsok clpontjai.
ltalnosnak tekinthet szablyszersg az, hogy a matematika fejldsnek meg kell elznie a fizika
felvelst, a fiziknak a kmit, a kminak pedig a biolgit (br kivtelek, termszetesen, lehetsgesek). A
szintetikus kmia, kmiai elvlasztstechnika s analitika a XIX. szzad vgnXX. szzad elejn jutott olyan
fejldsi szintre, amely lehetv tette a farmakolgia gyorsabb elrehaladst. Ebben az idben a farmakolgia
a kmia mellett az lettudomnyok kzl az immunolgival s a mikrobiolgival mutatott hasonl
fejldsi temet. Ekkor fogalmaztk meg elszr, hogy a hatanyagok a szervezetben specifikus clpontokkal
lpnek interakciba.
A farmakolgia sajtos kmiai szerkezetek, a hatanyagok s a clszervezet klcsnhatst vizsglja,
mindenkor szem eltt tartva a terpis szempontokat.
A farmakodinmia elemzi a hatanyagok kvnt (clhats) s nem kvnt (mellkhats) hatsainak szervezdsi
mdjt s ezek mennyisgi mutatit.
Ehrlich az antignantitest klcsnhats specificitst a zr s kulcs illeszkeds mdjra kpzelte el, amely a
protoplazma megfelel felpts, specifikus oldallncai s az ezekkel komplementer ellenanyagok kztt jn
ltre. Hasonl koncepci vezette a kemoterpis szerek tern kifejtett ttr munkja sorn is. Langley a
kurrval vgzett Claude Bernard-i ksrletek tanulsgaira ptve felvetette, hogy a harntcskolt izmon lteznie
kell egy specializlt szerkezetnek, amelyet receptv szubsztanci-nak nevezett el; ez a mai rtelemben vett
receptor els megfogalmazsi mdja. A farmakolgia a XX. szzad kzps-utols harmadban lpett
intenzv fejldsi szakaszba; ennek elfelttele volt a biokmia ezt megelz intenzv fejldse. Ebben a
idszakban a hatanyagok szervezetbeni makromolekulris clpontjait nevestettk, jellemeztk. Elszr a
receptorok ltt bizonytottk kzvetett, farmakolgiai ton, majd a hetvenes vekben kzvetlenl, az n.
receptorktsi eljrs alkalmazsval. Felismertk s jellemeztk az ioncsatornkat, az enzimeket s a
transzportproteineket, amelyek hatanyagok clpontjul szolglhatnak. Igen jelents volt az elrehalads a
makromolekulk (elssorban proteinek) elsdleges kmiai szerkezetnek meghatrozsban. jabb
mrfldknek tekinthet a humn genom program sikeres teljeslse (a hivatalos draft dtuma 2000. jnius
26.). Mg egy 1996-os felmrs szerint az akkor alkalmazott hatanyagok mintegy 483 ismert makromolekuln
fejtettk ki hatsukat, a genom alapjn elre jelezhet potencilis clpontok szma ugrsszeren, kzeltleg
6500-ra ntt. E mennyisgi mutat mellett a humn genom ismerete alapveten megvltoztatta a
gygyszerkutatsi/gygyszerfejlesztsi stratgikat is. Az elkvetkez idszakban a farmakolgia vrhatan
fokozott mrtkben pt a genomika s a bioinformatika tudomnyterlet eredmnyeire, mdszereire. A
kvetkez elre lthat mrfldk a humn proteom projekt teljeslse lesz, amelynek rvn a
gygyszerkutats mg racionlisabb, hatkonyabb tevkenysgg vlhat, mivel ekkor vlik rendszerezetten
ismertt az emberi szervezet fehrjekszlete, a genommal sszevethet teljessgben.
2.1. A hatanyag-effektusok mennyisgi szempontjai: egy ligand,

illetve ligandklcsnhatsok
4
2.1.1. Dzishats sszefggsek, hatkonysg, hatserssg

Mind a ksrletez farmakolgus, mind a farmakoterpit alkalmaz orvos alapveten hatanyagok dzishats
sszefggseit elemzi, illetve gyakorolja. Trivialitsnak tnik, de a hatsnak mrhetnek vagy legalbbis
szmrtkben kifejezhet esemnynek kell lennie.
Az elemzsnl a dzishats sszefggseket virtulis vagy vals xy koordintarendszerben vesszk fel. A
dzis (D) vagy koncentrci (C) a fggetlen vltoz, amelyet konvenci szerint az abszcisszn (x), mg a hats
(E, effektus) a fgg vltoz, amelyet az ordintn (y) brzolunk. A hats a beads utn nem azonnali, teht
mrtke nemcsak dzis-, hanem idfgg is (E = f (t, D). Hogy a dzishats sszefggseket az idtl
fggetlentsk, az elemzs cljaira gyakran egyenslyi vagy cscshatsokat hasznlunk.
A hatanyagok ltal elidzett biolgiai vlasz (effektus, E) fgg a dzistl/koncentrcitl, valamint a beads
utn eltelt idtl, kpletszeren E = f(t,D). A dzishats sszefggsek mennyisgi elemzshez
idfggetlen kzeltst alkalmazunk (egyenslyi hats, cscshats)
A biolgiai vlasz lehet a dzissal fokozatosan nveked (egy lehetsges maximumig), s mrszmmal,
valamint mrtkegysggel jellemezhet (paramteres). Lehet a vlasz minden vagy semmi jelleg(kvantlis,
nem-paramteres). Ez esetben a dzishoz rendelhet hats mennyisgi mutatja a kritrium teljeslsnek
mrtke a vizsglt populciban.
A hatanyagok hatsnak jellemz mennyisgi mutati a hatkonysg (effektivits, efficacy) s a hatserssg
(potencia, potency). A hatkonysg j kifejezje az aktulis hatsmaximum, mg a hatserssg jellemzje az
anyag dzishats sszefggst ler grbe jobbbal pozcija egy vals vagy virtulis koordintarendszerben
(azaz a hatst kivlt dzis/koncentrci).
A hatsok egy rsze mrszmmal s mrtkegysggel kifejezhet, s a mrszm, egy maximlis lehetsges
rtkig, a dzis nvelsvel fokozatosan n (lsd ksbb). Ms esetekben a hats kvantlis, azaz egy termszetes
(pldul hallozs) vagy kritriumszeren vlasztott (pldul egy sztereotip viselkedsmintzat teljeslse)
esemny bekvetkezse jellemzi. Ilyenkor a dzis vltoztatsval az esemny bekvetkezsnek gyakorisga
vltozik egy adott populciban (2.1. bra).
5
2.1. bra. A kvantlis dzis-hats sszefggs brzolsa

Egy hatanyag hatst, fggetlenl a szervezds mdjtl, alapveten kt mennyisgi mutat jellemzi. A
hatserssg (potencia), amely megadja, hogy az anyag az adott biolgiai hatst milyen
dzisban/koncentrciban kpes ltrehozni, teht a dzishats sszefggst ler grbe jobbbal pozcija a
koordintarendszerben (azaz az x tengely mentn jellemezhet mutat). A msik, a hatkonysg(effektivits,
efficacy) azt adja meg, hogy az anyag milyen mrtkben kpes ltrehozni egy adott biolgiai hatst (azaz mi az
aktulis hatsmaximuma), teht valjban az y tengely mentn jellemzett mutat (2.2. bra).
2.2. bra. A hatkonysg s a hatserssg grafikus rtelmezse

A hats szervezdsi mdjt is figyelembe vve (pldul receptorilis szervezds) a hatkonysg fogalmi
kiterjesztse nmikpp mdosul; receptorilis vonatkozsban csak a makromolekuln aktv vltozst ltrehoz
hatanyagra rtelmezhet (intrinsic hatkonysg).
Az ED50 (ED: effektv dzis) rtk megadja azt a dzist (koncentrcit), amely a maximlis hats 50%-t hozza
ltre, illetve a kvantlis dzishats grbk esetben az a medin effektvdzis rtk, amely a kezelt egyedek
50%-ban kivltja a vizsglt hatst. Hasznlatos a TD50, a medin toxikus dzis fogalma is, amely a ksrleti
llatok 50%-ban vlt ki egy adott toxikus tnetet. Ha a vizsglt toxikus hats az llatok pusztulst jelenti,
akkor a medin letlisdzisrl, az LD50rtkrl beszlnk. A terpis index (TI) a TD50, (LD50) s ED50 arnya.
2.1.2. A receptorilis ktds

Az egyszer fizikokmiai hatsoktl eltekintve a hatanyagok hatsnak els lpse a specifikus ktds a
clpont makromolekuln.A ktds valjban a ktd kismolekula (ligand) s a makromolekula komplementer
szerkezeti elemei (ligandfelismer helyei) kztt megfelel sorrendben lezajl klcsnhats. A makromolekula
azon rgija, amely az endogn ligandot (kmiai jelhordoz, szubsztrt) kti, az a primer vagy ortoszterikus
kthely, a tbbi specifikus kthely alloszterikus (allotp).
A ktds alapvet jellemzi a szelektivits s az affinits. A szelektivits megklnbztet tulajdonsg s
mennyisgi jellemzj specifikus ktds; a megklnbztets trgya lehet pldul kt klnbz csaldba
tartoz receptor, azonos csaldbeli receptortpus/altpus.
Gyakorlati szempontbl kt nagysgrendnyi szelektivitst jnak, hrom nagysgrendnyit (s e felett) kivlnak
tekintnk. A meg-kln-bztets szerkezeti httere a klcsnhat kis- s makromolekula interaktv, tltssel
rendelkez, valamint lipofil elemeinek (ezen bell kiemelt jelentsggel az aroms, planris elemek) megfelel
geometrija. A makromolekuln sajtos elrendezs ktzsebek hordozzk a kthelyeket; a zsebek ltalnos
karaktere krnyezetktl fgg, de tbbsgkben n. hidrofb teret alkotnak. A ligand vizes kzegben kzelti
meg a clmolekult, gy hidrtburok veszi krl, gyszintn hidrtburok fedi a ktfelszn jelents rszt is a
makromolekuln. Tvolhats okn a tltssel rendelkez elemek clozzk meg a kthelyet, majd a
hidrtburkok kiszortsa lehetv teszi tovbbi klcsnhatsok (ezek az n. hidrofb klcsnhatsok)
kialakulst is, amelyeknl az egyedi ktser kicsiny, de ezek sszege jelents ktserssget eredmnyez. A
hidrofb klcsnhatsok lehetnek magas szelektivitsi, de nem-szelektivitsi tnyezk is. Szmos endogn
receptorligand (pldul katekolaminok, szerotonin) tartalmaz aroms gyrt, s ettl kt sznatomnyi
tvolsgban, egy flexibilis oldallncon egy protonlhat nitrognt. Jelents szm flszintetikus s szintetikus
hatanyag tartalmaz kondenzlt, aroms elemet is tartalmaz hidrofb gyrrendszert, s ezen bell vagy egy
hajlkony oldallncban 2-3 sznatomos tvolsgban egy protonlhat nitrognt (triciklusos antidepressznsok s
6
neuroleptikumok, ergotszrmazkok, opioidok stb.). rtheten ezek a hatanyagok, vltoz szelektivitssal,

tbb receptorflesg ligandjai lehetnek.
A kis molekulatmeg ligand s a clpont makromolekula ktdsi kinetikjt a LangmuirHill-egyenlettel
rjuk le. Az eredeti egyenletek az oxignhemoglobin ktds s gzatomok fmfelsznre ktdsnek
jellemzsre szolgltak. Biolgiban az egyenlet egy biolgiai rendszerben korltozott szmban jelen lv
makromolekula (esetnkben a receptor) s egy ehhez kpest feleslegben lv kismolekulj anyag (ligand,
hatanyag) reverzibilis klcsnhatst rja le, ahol a reakci a tmeghats trvnye szerint zajlik.
Az ltalnos reakcisma a kvetkez:
(2.1)
amelyben [A] a hatanyag-molekulk szma (vagy molris koncentrcija), [R] a receptormolekulk szma
(vagy molris koncentrcija), [AR] a hatanyag-receptor komplex szma/koncentrcija, k+ az asszocici, k a
disszocici sebessgi llandja. A tmeghats trvnye szerint a reakci sebessge a reakciba lp szabad
komponensek szorzatval arnyos.
A reakci brmely idpontjban az egyenlet bal oldaln szerepl szabad receptorszmot/koncentrcit a
biolgiai rendszerben jelen lv sszes receptorszm (RT) [AR]-rel cskkentett rtke, azaz [RT AR] adja.
Mivel [A] [RT]-hez kpest (gy [AR]-hez kpest is) nagy feleslegben van, hasonl korrekci [A] rtknl
ltalban nem szksges.
Egyenslyi helyzetben (equilibriumb
K+[A]([RT] [AR]) = K[AR](2.2)
ahonnan
[AR] = [A] [RT] / [A] + K(2.3)
ahol
K = k / k+
a disszocicis konstans egyenslyi helyzetben, amelyet receptorktsi viszonylatban K D-vel jellnk.
Minimlis trendezssel ([AR] : [RT] (2.3) lnyegben azonos a Hill-egyenlettel. [AR] : [RT] az elfoglalt
receptorfrakcit jellemzi (okkupancia).
Knnyen belthat, hogy [AR] = [RT] : 2 esetn [A] szmszeren egyenl KD-vel, azaz KD szmszeren az a
hatanyag-koncentrci, amely a rendszerben lv receptorok 50%-os hatanyag-teltettsghez (50%-os
okkupancia) szksges; a KD-rtk a hatanyag/ligand affinitsnak jellemzje. A (2.3) egyenletbl [AR]-t [A]
ellenben brzolva egy hiperbola grbjt kapjuk, x 0 tartomnyban (2.3. bra, a) (ez ligandkoncentrcikra
termszetszerleg teljesl). Ha teht a receptorktsi ksrletben a specifikusan kttt ligandkoncentrcit (2.3.
bra, c) brzoljuk az alkalmazott radioligand koncentrcijnak fggvnyben, akkor hiperbolt kapunk (n.
teltsi grbe,2.3. bra, b).
7
2.3. bra. a), b), c) A receptorilis hatanyagkts klnbz grafikus megjelentsi formi
Ha az x tengelyt logaritmikus lptkben vesszk fel, akkor a hiperbola szigmoid grbv alakul. A jelenlegi
komputerprogramok lehetv teszik, hogy nem-lineris illesztssel akr a hiperbolbl, akr a szigmoid
grbbl egzakt mdon megkaphatk legyenek a ktds jellemz paramterei, az [R T] (biokmikus preferencia
szerint Bmax) s a KD, valamint grbefelbontsi programmal a kthelyek egynemsge is eldnthet. Korbban a
lineris transzformcit alkalmaztk ugyanerre a clra. Ha a (2.2) (2.3) egyenletet
(2.4)
szerint rendezzk, tovbbrendezve a
(2.5)
egyenletet kapjuk.
Ha koordintarendszernkben
az x tengelyen [AR]-t,
az y tengelyen [AR] / [A]-t
brzoljuk, akkor az
(2.6)
explicit egyenlet egyenes grafikonjt kapjuk (2.4. bra). Ez a Scatchard tpus brzolsmd (Scatchard-plot).
2.4. bra. A receptorilis hatanyagkts Scatchard szerinti brzolsa
8
Az egyenes meredeksge (slope) 1 / KD, amelybl KD egyszeren szmthat. Az x tengelymetszk a

rendszerben lv teljes receptorkoncentrci, azaz a rendszer receptorainak maximlis hatanyagktkapacitsa (Bmax). Az y tengely dimenzija, biokmikusok preferencija szerint, gy is fogalmazhat, mint a
kttt s szabad hatanyag-koncentrci hnyadosa (bound/free, B/F). Ha a hatanyagot a rendszerben egyetlen,
homogn affinitsi viszonyokat biztost receptorpopulci kti, akkor a Scatchard-plot egyszer linearitst
mutat. Fordtva ez nem felttlenl igaz, ugyanis ltszlag egyszer lineris plot mellett is lehet a
receptorpopulci heterogn. A receptorpopulci heterogenitst azonban ltalban kimutatja a megtrt, kt
egyenes komponensre bonthat grbe, amelybl termszetesen kt-kt KD- s Bmax-rtk szrmaztathat.
Leszortsi ksrletnl egy vlasztott jelzett ligandkoncentrci mellett a receptor ms, nem jelzett ligandjai
emelked koncentrciinak jelenltben meghatrozzuk a specifikus ktsben maradt jelzett
ligandkoncentrcit. A hideg ligandok leszortsi grbibl meghatrozzuk az 50%-os leszortshoz
szksges koncentrcit (IC50), amelybl a ChengPrusoff-egyenlet alapjn
szmthat a hideg ligand leszortsi (vagy gtlsi) konstansa (K i),
(2.7.)
amelyben [Lx] a jelzett ligandkoncentrci s KDx a jelzett ligand disszocicis konstansa.
A receptorok ligandjai ktdhetnek ahhoz a kthelyhez, amelyen a nvad ligand a jeltviteli folyamatot
elindtja; ez a primer vagy ortoszterikus kthely. A specifikus ktds trtnhet ettl eltr
kthelyen/kthelyeken is, amelyrl a primer jeltviteli folyamat valamely elemnek modullsa szervezdhet.
Ez(ek) az alloszterikus kthely(ek), ligandja(i) az alloszterikus ligand(ok).
A primer kthely ligandjai lehetnek teljes (full) agonistk, ennek prototpusa a receptor endogn, jelhordoz
ligandja. Lehetnek a ligandok parcilis agonistk, neutrlis (rgebbi terminolgia szerint tiszta kompetitv)
antagonistk s inverz agonistk.
Valamennyi ligand ktdsnek erssgre, aviditsra jellemz mutat az affinits; ez az interakci egyetlen
mennyisgi mutatja neutrlis antagonista esetn. A konvenci szerint ennek jellemz paramtere az a
ligandkoncentrci, amely esetn equilibrium llapotban a jelen lv receptorkszlet 50%-a van ligandkttt
formban. Ez a paramter az equilibrium disszocicis konstans, amelyet a szrmaztats mdjtl fggen KD,
Ki vagy Ke szimblummal runk le.
Az agonista ligand tovbbi tulajdonsga, hogy a ktdst kveten a kt makromolekuln olyan vltozst
indukl, amely elindtja a jeltovbbtsi folyamatot. Ezen vltozs induklsnak kszsgt mennyisgileg az
agonista intrinsic hatkonysgi tnyezje jellemzi, amelyet vagy szimblummal runk le. A jeltovbbt
makromolekula szintjn a teljes agonista valstja meg ezt az indukcit maximlis mrtkben.
2.1.3. A receptorilis kts s a biolgiai hats sszefggsei

Ha egy ligand a receptor primer, ortoszterikus kthelyn ktdik, hrom alapesemny trtnhet. Az els
esetben a ligand olyan konformcivltozst idz el a makromolekula ktegysgn, amely a receptorra
jellemz jeltovbbtsi lncot/lehetsges lncok egyikt aktivlja. Ez a ligand a receptor agonistja. Attl
fggen, hogy a ligand a jeltovbbts szempontjbl idelis konformcit induklja-e (ha ilyen egyltaln
definilhat) vagy egy tmeneti konformert, teljes (full) vagy parcilis agonistrl beszlnk. A msik
vgletet kpviseli az a ligand, amely specifikusan ktdik a primer kthelyen, de jeltovbbtshoz vezet
konformcivltozst nem indukl, s a receptor nyugalmi, referenciakonformcis spektrumt sem vltoztatja
meg (G-protein-kapcsolt receptorra rtelmezve). Ez a receptor neutrlis antagonistja (rgebbi terminolgival
tiszta, kompetitv antagonistja). A neutrlis antagonista szlelhet, aktv biolgiai vlaszt nem eredmnyez,
illetve kizrlag a receptor endogn ligandjnak leszortsa rvn. Jelenltt jelzi, hogy sajtos dinamikval
antagonizlja a receptor agonista ligandjainak hatst (lsd ksbb). A harmadik lehetsg konstitutv
aktivitssal rendelkez receptorokra rtelmezhet. Ez azt jelenti, hogy a receptor referenciakonformcijnak
spontn fluktucija aktv konformcis tartomnyba is bekerlhet, agonista ligand jelenlte nlkl. Az a ligand,
amely a referenciakonformcit inaktv tartomnyba knyszerti (ezzel megakadlyozva a spontn aktivcit),
az a receptor inverz agonistja. Az inverz agonista hatsa ellenkezje az agonistk hatsnak; tbb, korbban
tiszta, kompetitv antagonistaknt kategorizlt ligandrl bebizonyosodott, hogy valjban inverz agonista.
Ha agonista tpus hatanyag dzishats sszefggseit ([E] / [A], ahol [E] a biolgiai hats, effektus, [A] a
hatanyag molris koncentrcija/dzisa) vizsgljuk, a Hill-egyenlet szerint
9
(2.8)
ahol
Emax a maximlis biolgiai hats,
nH a Hill-koefficiens,
[A]50 az Emax 50%-t kifejt hatanyag-koncentrci (egyenrtk megnevezs az EC50, s mindkettnek
megadhat tzes alap negatv logaritmusa, a pEC50 vagy p[A]50).
A (2.8) egyenlet ersen emlkeztet a (2.3) egyenlet kiss trendezett alakjra; [E] [A] ellenben brzolva
hiperbolt, logaritmikus x tengely esetn szigmoid grbt ad (2.5. bra).
2.5. bra. Fokozatos

koordintarendszerben
(graded)
dzishats
sszefggs
brzolsa
lineris
fl-logaritmusos
A hatst levezet korai receptorkinetikai elmletek egytnyezs sszefggst feltteleztek a hatanyagkts s a

biolgiai hats kztt; ennek a szemlletnek Arins volt az utols jelents kpviselje. A jelenlegi szemllet
Stephenson, Gaddum, Furchgott, Leff s Kenakin munkja nyomn alakult ki. A levezets az IUPHAR
Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification ajnlsai, valamint Kenakin s Leff szerint kerl
bemutatsra.
Az rvnyes, n. okkupanciaelmlet szerint a biolgiai hats arnyos a hatanyag ltal elfoglalt
receptorfrakcival (Y), amely a (2.3) egyenlet alapjn
(2.9)
ahol
KA a KD-nek megfelel agonista disszocicis konstans.
Az aktivlt receptorfrakci ltal a rendszerrel kzlt stimulus (S)
S = Y(2.10)
ahol
a Furchgott s Kenakin szerint definilt intrinsic hatkonysg, amely kzeltleg az agonista ltal kivltott
receptoraktivci mrtke. A receptor ltal a rendszerrel kzlt stimulus egy rendszer/szvet/sejt fgg
jelerst funkci f fggvnyben jelenik meg a biolgiai hatsban (E).
(2.11)
10
A KA (amely kzvetlenl nem hatrozhat meg a biolgiai mrsekbl), valamint receptor- s hatanyagfgg
tnyez, RT, a jelerst funkci, f szvet/sejt fggk, mint ahogy a biolgiai hats (pldul izomkontrakci,
transzmitterfelszabaduls) lehetsges maximuma is. gy lehetsges, hogy a receptorfrakci egy kis hnyadnak
teljes aktivlsakor a kimen biolgiai hats mr maximlis lesz. A maradk receptorfrakci a spare
receptorkszlet, amely szintn szvet/sejt/funkci fgg. Mindezek figyelembevtelvel a teljes (full) s a
parcilis agonizmus tbbflekppen is rtelmezhet, valamennyi rtelmezsnek lehet jogosultsga s
farmakolgiai jelentse. A teljes s a parcilis agonizmus, valamint a neutrlis antagonizmus alaprtelmezst a
2.6. bra mutatja be.
2.6. bra. a) Teljes s parcilis agonista receptorokkupancijnak s hatsnak szemlltetse b) Az okkupancia

s a hats sszefggse antagonista, parcilis agonista s teljes agonista esetn
A jelerst tnyez fggvnyben azonban a klnbz rendszerekben a teljes s a parcilis agonizmus
eltren jelenik meg (2.7. bra). Az A, B s C hatanyag kzl alacsony jelersts rendszerben (I) A teljes
agonista, B parcilis agonista s C neutrlis antagonista. A kzepes erstsi tnyezj (II) rendszerben A s B
teljes agonista, C parcilis, mg a nagy hatkonysg erstssel jellemzett (III) rendszerben mindhrom teljes
agonista, ha gy definiljuk, hogy az adott rendszerben a lehetsges maximlis hatst ltrehozni kpes
valamennyi hatanyag teljes agonistnak minsl. Abszolt rtelemben a teljes agonizmust gy definilhatjuk,
hogy mely hatanyag kpes a maximlis biolgiai vlaszt ltrehozni 0 spare receptorkszlet esetn. Eszerint
3 + 2 kategrira szkl a minsts, azaz teljes agonistra, parcilis agonistra, neutrlis antagonistra s
inverz agonistra (amely szintn lehet teljes s parcilis). Brmely receptoron a teljes agonista prototpusa a
receptor endogn agonista ligandja.
11
Figyeljk meg, hogy a teljes agonista mr alacsony receptorfrakci elfoglalsakor is maximlis hatst vlt ki,
mg a parcilis agonista mg a teljes receptorkszlet elfoglalsa esetn is csak a maximumnak egy tredkt
kpes produklni
A parcilis agonizmus jellemzse tbb kzeltsben lehetsges. Ha tallunk olyan rendszert, ahol a parcilis
agonista agonista hatsa nem vagy csak kismrtkben rvnyesl, akkor meghatrozhatjuk a klcsnhatst egy
nagyobb hatkonysg agonistval (pldul teljes agonistval). Ilyen helyzetben a parcilis agonista
antagonizja a teljes agonista hatst; az antagonizmus paramtereibl (lsd ksbb) az antagonista affinitst
(Ke-rtkt) Kosterlitz s Watt mdszervel hatrozhatjuk meg. Az affinits s az agonista hats paramtere
(EC50) ismeretben a parcialits jellemezhet (lsd ksbb). A teljes agonizmus abszolt kzelts definilsa
rtelmben (lsd elbb) a parcilis agonizmus pontosabban jellemezhet, ha az egy rendszerben jelen lv
receptorok szmt cskkentjk, pldul specifikus, irreverzibilis frakcionlis inaktivcival. A mdszert s a
levezets egyik lehetsges mdjt Furchgott s Bursztyn dolgozta ki; a levezetsi mdot ksbb nullmdszernek neveztk el. A meghatrozshoz olyan irreverzibilisen hat anyagot kell alkalmazni, amely a
biolgiai rendszerben lv receptorok bizonyos hnyadt inaktivlja, anlkl hogy a receptorilis jeltovbbts
tbbi elemt megvltoztatn. Ha a receptorok egy hnyada inaktivlt, egy q frakci (q < 1) mkd llapotban
maradt, akkor A agonistnk [A] koncentrcijt meg kell nvelnnk [A] ahhoz, hogy ugyanazt a biolgiai
hatst elrhessk. A korbban lert (3) egyenlet szerint
(2.12)
trendezs utn:
(2.13)
Ha teljes receptorkszlet s frakcionlisan inaktivlt receptorkszlet biolgiai rendszerben A agonista dzis
hats grbibl (2.8. bra a) az azonos hatsokat ad A1A1, A2A2 ... AiAi prokat ktszeresen reciproklis
rendszerben brzoljuk (2.8. bra b),
12
2.7. bra. Klnbz intrinsic hatkonysg agonistk farmakolgiai hatsa klnbz jelerstsi tnyezj
biolgiai rendszerekben
akkor a (13) egyenlet szerint egyenest kapunk, amelynek meredeksge 1/q, y tengelymetszke
(2.14)
Az n. operatv meghatrozsi mdszert Leff s munkatrsai vezettk be. Az eljrs kt lpst tartalmaz,
valjban sszehasonlt alap. Az agonista affinitst jellemz rtket (KA) s hatkonysgt () az
13
(2.15)
egyenletbl szrmaztatjuk, amelyet a ksrletesen meghatrozott E/[A] rtkek pontjaihoz illesztnk. az
intrinsic hatkonysggal rokon jelents, br algebrai defincija -tl klnbz. A (2.15) egyenlethez Emax snH
rtkt egy teljes agonista ksrletesen meghatrozott E/[A] pontjaihoz a Hill-egyenlet (2.8, trendezve)
(2.16)
szerinti illesztsbl nyerjk. Ez esetben nH a rendszer jelerst tulajdonsgval arnyos, Emax a kimen biolgiai
vlasz lehetsges maximuma. A (2.15) egyenlet manifeszt parcilis agonistra kzvetlenl, teljes agonistra
vagy ltszlag teljes agonistra frakcionlis receptorinaktivcit kveten alkalmazhat. rtke vagy a
KA/[A50] hnyados jellemzi a teljes vagy parcilis agonistt.
2.1.4. Hatanyagok farmakodinmiai klcsnhatsai

Kt hatanyag egymssal klnbz szinteken lphet klcsnhatsba. Az interakci megvalsulhat azonos
makromolekulrisclponton, ekkor receptorok esetn receptorilis klcsnhatsrl beszlnk. Az egymst
mdost hats ltrejhet azonos clsejten, de klnbz jeltovbbtsi lncolaton keresztl. Ennek egy specilis
vltozata, amikor kt klnbz jeltovbbtsi rendszerben mkd receptor kzl az egyik (ezltal ennek
hatanyagai) funkcionlis vagy molekulris kapcsolatkpzs rvn mdostja a msik mkdst (lsd pldul
receptormozaik). E specilis jelensget Hollenberg heterolg modulcinak nevezte. Az elbbire (teht a nemspecilis szitucira) pldaknt adhat hrgsimaizom kontrakcija H 1 hisztaminreceptor agonistval,
elernyesztse 2 adrenoceptor agonistval. Vgl a klcsnhats megvalsulhat klnbz clsejteken. Rszben
ilyen az inzulin s a glukagon sznhidrt-hztartson belli interakcija, az artris simaizom konstrikcija 1
adrencoceptor agonistval, dilatcija az endothelbl mobilizlt nitrogn-monoxiddal (endothelialis m3ACh, 5HT2 vagy H1 receptorok aktivcija tjn). A receptorilis klcsnhats s a receptormozaik kivtelvel e
klcsnhatsformkat funkcionlis vagy lettani interakcinak nevezzk.
Receptorilis klcsnhats esetn lehetsges A agonista s B antagonista vetlkedse a primer vagy
ortoszterikus kthelyrt, amikor is a vetlked anyagok reakcija a makromolekulval reverzibilis, s a
tmeghats trvnynek megfelelen zajlik; ez a kompetitv antagonizmus hagyomnyos defincija (2.9. bra
a).
14
2.8. bra. a), b) Agonista affinitsnak meghatrozsa farmakolgiai mrssel a receptorok rszleges,
irreverzibilis inaktivlsa segtsgvel, Furchgott s Bursztyn szerint (magyarzatt lsd a szvegben)
Jelenleg rvnyes, vatosabb megfogalmazs az egyms ktdst klcsnsen kizr, reverzibilis s a
tmeghats trvnynek megfelelen zajl interakci. Az E/[A] grbk jellemz kpe a B koncentrcikkal
([B]) arnyos prhuzamos jobbra tolds, azonos E max-rtkek mellett. Az ortoszterikus kthelyen trtn
klcsnhats ltrejhet gy is, ha B antagonista ktdse irreverzibilis vagy igen lass disszocicij,
pszeudoirreverzibilis (2.9. bra b). Az utbbi esetben az antagonizmus non-kompetitv.
Alloszterikus klcsnhats ugyanazon makromolekula kt klnbz helyn ktd ligandok interakcija; B
ligand A ligand ktdst/hatst mind gtl (2.9. bra c), mind fokoz (potencroz) irnyban modullhatja
(2.9. bra d).
Kt anyag klcsnhatsnak tradicionlis, br igen kevss informatv vizsglati/brzolsi mdja az n.
izobolikus forma(2.10. bra).
15
2.9. bra. Kompetitv antagonizmus, pszeudoirreverzibilitson alapul non-kompetitv antagonizmus s

alloszterikus interakci szemlltetse
Vlasztjuk A s B hatanyag azonos mrtk hats kivltshoz szksges dzist/koncentrcijt ([A],[B]),
majd klnbz hnyadok szerinti kombinciik (pldul 0[A] + 1.0[B]; 0.1[A] + 0.9[B];. 0.1[B] + 0.9[A];
0[B] + 1.0[A];) hatst vizsgljuk, brzoljuk. Az brn a 2-es grbe egyszer sszeaddst (addcit), az 1-es
grbe potencroz szinergizmust, a 3-as pedig antagonizmust jelez. A vizsglati md nem ad informcit a
klcsnhats szervezdsi mdjra s egzakt mennyisgi paramtereire.
A kompetitv antagonizmus Arunlakshana s Schild szerinti elemzse jelenleg is j sznvonalnak elfogadott
mdszer. Ha A agonista s B tiszta kompetitv (neutrlis) antagonista esetben A E/[A] sszefggseit B
nvekv koncentrcija mellett vizsgljuk, a 2.11. bra a) rszn bemutatott szigmoid grbesort kapjuk.
16
2.10. bra. Farmakonok klcsnhatsnak izobolikus brzolsa (magyarzatt lsd a szvegben) 1.

potencrozs, 2. sszegzds, 3. antagonizmus
Felttelezve, hogy az agonista az antagonista jelen- s tvolltben azonos receptorfrakcik elfoglalsa mellett
hozza ltre ugyanazt a mrtk biolgiai hatst (azaz B antagonista a kompetcin kvl a jeltovbbtsi lnc
ms elemt nem befolysolja), akkor egyenletileg kikszblhetjk az A agonista biolgiai hatsban
megjelen, de matematikailag kzvetlenl nem nyerhet elemeket (, KA, f). Ekkor
(2.17)
17
ahol [A] / [A] azonos biolgiai hatst kifejt agonistakoncentrcik hnyadosa (az gynevezett dose ratio, DR)
[B] koncentrcij, KB disszocicis konstans antagonista jelenltben, illetve antagonista tvolltben.
trendezs s tzes alap logaritmusra trs utn
log (DR1) = log [B] log KB(2.18)
log (DR 1) log [B] ellenben val brzolsa (a szmtsi lpseket lsd a 2.l. tblzaton) a Schild
szerintieljrs (plot). Kompetitv antagonista esetn 1.0 meredeksg egyenest kapunk, melynek x
tengelymetszke egyenl log KB-vel. Ha log [B] helyett a negatv logaritmusokra (pAx) trnk, a meredeksg
1.0, az x tengelymetszk pA2=-log KB (2.11. bra b).
1.1. tblzat - 2.1. tblzat A Schild-plot paramtereinek szmtsa a 2.11a bra

adataibl
Antagonista
koncentrci
(B) Agonista (A) EC

(A 50 )
50
Dose Ratio (DR)
Log (DR1)
Log (B)(pA
0 (kontroll)
108 M
109 M
5 108 M
0,602
9,0
108 M
5 107 M
50
1,690
8,0
107 M
5 106 M
500
2,698
7,0
Schild-regresszi: y = 1,048 + 10,047 pA2 (x(y = 0) = 9,587

Ha egyszerstett szmtsi eljrst kvetnk Kosterlitz s Watt szerint, az trendezett (2.17) egyenlet alapjn
(2.19)
ahol Ke azonos KB-vel,az als index klnbsge csak annak kpzsi mdjra utal.
Mivel a biolgiai rendszerekben a receptorilis szinten kpzd jel felersdhet, s mivel a rendszerek kimen
vlaszadsi kszsge maximlt, gy szmos klnbz intrinsic hatkonysg agonista kpes lehet ltrehozni a
kimen biolgiai vlasz maximumt, azaz ltszlag (s gyakorlati szempontbl valsan), full agonistaknt
mkdni. Kzvetett mdszerekkel azonban e rendszerekben is intrinsic hatkonysgi sorrendbe rendezhetk az
agonistk. Belthat, hogy szmottev jelersts biolgiai rendszerekben a jelen lv receptorok akr kis
hnyadnak maximlis aktivlsakor is ltrejhet a kimen vlasz maximuma. Az efeletti receptorkszletet
nevezzk spare receptorkszletnek.
A kis molekulatmeg ligandok s a kt makromolekulk klcsnhatst egyenletszeren a farmakolgia s a
vele rokon tudomnyterletek (enzimbiokmia, receptorbiokmia) kiss eltr kzeltsben, de lnyegben
hasonl mdon kezelik. A farmakolgiban a hatanyagok (leggyakrabban az agonista hatanyagok)
koncentrcija (A) s hatsa (E) kztti sszefggs lersra konvencionlisan a Hill-egyenletet hasznljuk
(lsd 2.8 kplet).
Neutrlis antagonista s agonista klcsnhatsnak ajnlott elemzsi mdja az n. Schild-analzis.
A s B hatanyag tbb szinten lphet farmakodinmiai klcsnhatsba. A klcsnhats ltrejhet azonos
makromolekuln, ezen bell ennek ortoszterikus kthelyn, illetve egyik ligand az ortoszterikus, a msik (egy)
alloszterikus kthelyen hatva (makromolekulris klcsnhatstpusok). A klcsnhats ltrejhet klnbz
makromolekulkon, azonos sejten s azonos vagy konvergl jeltovbbtsi lncon. Vgl a klcsnhats
ltrejhet klnbz kiindul sejteken indtva, amelyek egyedi vlaszai valamely harmadik vlaszelemen
konverglnak (lettani klcsnhatstpusok).
2.2. Hatanyagok clpontjul szolgl makromolekulk

18
Igen kevs kivteltl (pldul savkzmbstk, keltorok) eltekintve a hatanyagok a clszervezetben

specifikus makromolekulkkal lpnek klcsnhatsba, s ezek rvn fejtik ki hatsukat. A clpontok
tulajdonosa tbbnyire maga a terpia clpontjul szolgl szervezet, de lehet pldul egy exogn krokoz is,
amikor is a gygytand szervezet gazda funkcij.
A makromolekulk, kmiailag tbbnyire proteinek,
lokalizci szerint lehetnek vagy extracellulrisak, vagy plazmamembrnban/sejtfalban lokalizltak, vagy a
szubcellulris trben kompartmenteket hatrol membrnban, sejtmagban vagy szolubilis llomnyban
lokalizldk (illetve ezek kombincija);
funkcijuk alapjn lehetnek receptorok, ioncsatornk/vzprusok, enzimek, valamint transzportproteinek; ezt a
funkcionlis felosztst kvetem a lers sorn.
2.2.1. Receptorok
A receptorok defincija, felosztsa s funkciik lersa kapcsn alkalmazott nmenklatra az IUPHAR illetkes
bizottsga ajnlsait (http://pharmrev.aspetjournals.org) kveti. Bvebb informci tallhat a kb.
hromvenknt megjelen The Sigma-RBI Handbook of Receptor Classification and Signal Transduction
cm kziknyvben (www.sigma-aldrich.com), valamint a Trends in Pharmacological Sciences szakfolyirat
(tbbnyire mrciusi szmban) vente kzreadott Receptor and Ion Channel Nomenclature
szupplementumban.
Az l szervezetek alapvet kszsgei kz tartozik a kommunikci. A bels kommunikcis tevkenysgek
megvalsulhatnak elektromos s kmiai ton. A receptorok a kmiai tpus kommunikci kiemelt jelentsg
makromolekulris tkapcsolhelyei. A receptorok rendelkeznek azzal a tulajdonsggal, hogy bizonyos kis
molekulatmeg szerkezetcsoportokat megklnbztet mdon felismerjenek; a felismers a kts
esemnyben valsul meg. Valamennyi olyan kis molekulatmeg anyag, amelyet a receptor specifikusan,
megklnbztet mdon kt, a receptor ligandja. Egy receptor-makromolekulnak tbb specifikus
kt/felismer helye lehet. Az a kthely, amelyhez a receptor endogn jelhordoz ligandja (neurotranszmitter,
hormon, citokin, loklis meditor, intracellulris messenger stb.) ktdik, az a receptor primer vagy
ortoszterikus kthelye, az sszes tbbi specifikus kthelyre az alloszterikus kthely megnevezst
alkalmazzuk. A receptor nemcsak specifikus kthely, hanem rendelkeznie kell a megkttt szerkezet ltal
hordozott informci felismersnek, dekdolsnak, valamint a jeltovbbtsnak a kszsgvel, amelynek
rvn vltozst kezdemnyez az rintett sejt mkdsben. Egy receptor azltal lehet egy bels jeltovbbtsi
lncolat tagja, hogy van endogn, jelhordoz ligandja; szkebb rtelemben teht ez is belertend a receptor
defincijba. Tgabb rtelemben receptornak tekinthetnk olyan makromolekult is, amely rendelkezik a
specifikus kts s jeltovbbts kszsgvel, de jelenleg nem ismerjk megfelel paramter endogn ligandjt
(pldul benzodiazepin-receptor, ryanodin-receptor, dihydropyridin-receptor).
A receptorokat nagycsaldokra (superfamily), csaldokra, a csaldokon bell tpusokra s altpusokra osztjuk.
A hatanyagok dnt tbbsge a clszervezetben (emls, mikroba) makromolekulris clpontokon fejti ki
hatst/hatsait.
A hatanyag clszervezetre kifejtett hatsa lehet a makromolekulval trtnt klcsnhats kzvetlen
kvetkezmnye, amikor is a hats rvidebb idintervallumon bell realizldik. Lehet a hats a hatanyag
ismtelt bevitele kapcsn a makromolekulris clpontrl indtott, de lassabban realizld, komplex adaptv
vltozsok kvetkezmnye.
A makromolekulris clpont kmiailag tbbnyire protein, funkcionlisan pedig lehet receptor, enzim,
ioncsatorna vagy transzportprotein.
A receptorok a kmiai jeltovbbts tkapcsol elemei a szervezetben. Rendelkeznik kell egy kmiai szerkezet
felismersnek a kszsgvel, amely a szelektv ligandktsben realizldik. Emellett a receptormolekulnak
jelkpz tnyezknt is kell mkdnie.
A receptorokat hagyomnyosan a jellemz endogn ligand alapjn nevezik el, amelynek lte a szorosabb
rtelemben vett receptordefinci egyik kritriuma; ritkbban az elnevezs alapja szintetikus ligand is lehet.
A receptorok nagycsaldokba (superfamily) sorolsa a lokalizci, a szerkezeti felpts s a jeltovbbtsi md
alapjn trtnik.
19
A plazmamembrnban tallhat receptorok az ioncsatorna-alkot (ionotrop), a G-protein-kapcsolt s az

enzimkapcsolt nagycsald tagjai.
A nagycsaldba sorols alapja: a kzs jeltviteli md s/vagy azonos lokalizci (2.2. tblzat; 2.12. bra).
1.2. tblzat - 2.2. tblzat Receptor-nagycsaldok (super family)

Jellemz
1. Ionotrop
tulajdons gok
(ioncsatorna-alkot
)
Lokalizci
2.
G-protein- 3. Enzim kapcsolt
kapcsolt
4. Sejtmagreceptor
sejtmembrn
sejtmembrn
sejtmag
Effektor
ioncsatorna
enzim
ioncsatorna
Kapcsolat tpusa
kzvetlen
G-protein, egyb
kzvetlen
DNS-medilt
Pldk
nAChR
mAChR
inzulin receptor
szteroid hormon-
GABAA
adrenerg receptorok
ANF-receptor
receptorok
sejtmembrn
vagy enzim
gntranszkripci
thyroidhormonreceptor
2.12. bra. A receptor-nagycsaldok s jeltovbbtsi mdjaik smja

A kvetkez nagycsaldok ismertek:
Ioncsatorna-alkot (ionotrop) nagycsald.
G-protein-kapcsolt nagycsald.
Intrinsic enzimaktivitssal rendelkez nagycsald.
Ezek a plazmamembrnban helyezkednek el. Emellett elklntnk tovbbi nagycsaldokat is:
Egy jelenleg kevs tagot szmll valdi intracellulris receptor nagycsaldot (ryanodin s inozitol-trisfoszft-,
IP3-receptor).
Egy jelents tagszm, sejtmagban lokalizlt nagycsaldot. Az utbbi esetben lehetsges egy tmeneti,
citoplazmatikus receptorformci is.
20
A G-protein-kapcsolt receptorok 7 transzmembrn hlixszel jellemzett ligandkt egysgbl s egy

funkcionlisan kapcsoldni kpes heterotrimerikus (, , ) egysgbl, a nvad G-proteinbl llnak.
A 7 transzmembrn helixszel jellemzett receptorok jeltvitele vgbemehet G-protein-kapcsolt ton, de ettl
fggetlenl is lehetsges jeltovbbts (pldul arresztin medilta internalizcis ton).
A G-proteinek a heterogn szerkezet -alegysg alapjn s, q, 12,13, i/o s sens csoportba sorolhatk.
A receptoraktivcit kvet, G-protein-kapcsolt jeltovbbts trtnhet rszint -alegysg, rszint -dimer
tjn. Az elbbi esetben n. msodlagos kmiai jelhordozk (cAMP, prosztanoidok, IP3, DAG) kpzse vagy a
kpzs gtlsa a jelzs mdja, az aktivlt/gtolt enzim effektorok az adenilil-ciklz, a foszfolipz A2 s C
lehetnek. A -alegysg csatornamodulci (K+, Ca++) tjn tovbbtja a jelet.
A 7 transzmembrn helixszel jellemzett receptor-nagycsald a jelenleg ismert legnpesebb. Idetartozik a
muszkarinos acetilkolin-receptor, a biogn amin receptorok (az 5-HT3 kivtelvel), a prosztanoid receptorok,
a purinerg meditorok, glutamt, aszpartt, GABA s glicin metabotrop receptorai s a legtbb
neuropeptid/peptidhormon receptora.
E receptor-nagycsald tagjaira jellemz a homo- s heterodimerekbe, oligomerekbe rendezds, valamint n.
receptormozaik kialaktsa, esetlegesen ms membrnreceptor nagycsald tagjainak bevonsval.
Az ionotrop receptorok ngy transzmembrn hlixszel jellemzett alegysgbl plnek fel. A csatornanyitsi
mechanizmus gyors jeltovbbtst biztost. Jellemz kpviseli a nikotinos acetilkolin-receptor, a glutamt, az
aszpartt, valamint a GABA s a glicin ionotrop receptorai, az 5-HT3 szerotonerg s a P2x purinerg receptor.
Az enzimkapcsolt receptorok beptett enzimaktivitssal, legismertebb mdon tirozin-kinz-aktivitssal,
ritkbban guanilil-ciklz-aktivitssal rendelkeznek, s szerkezetkre az 1 transzmembrn hlix jellemz. Az
elbbi csoport tagjai az inzulin, szmos nvekedsi faktor, citokinek, valamint a leptin receptora, az utbbi az
atrialis natriuretikus peptid receptora.
Az intracellulris, citoplazmatikus receptorok nagycsaldja kevss feltrt, valsznleg igen heterogn.
Valjban a sejtmagreceptor-knt kategorizlt receptorok is elszr a citoplazmban tallkoznak
ligandjaikkal. A jelentsebb ismert citoplazmatikus receptorok valamely sejtorganellum membrnjnak
ligandvezrelt vagy ligandszenzitv ioncsatorni (pldul IP 3-receptor, ryanodinreceptor).
A sejtmagreceptorok nagycsaldjba a szteroid- s a pajzsmirigyhormonok, valamint a D-vitamin s a
retinoidok receptorai tartoznak. E receptorok a DNS-trdst befolysoljk, gy kulcsszerepk van a klnbz
funkcij proteinek expresszijnak szablyozsban.
A csaldok elklntsi alapja: az endogn ligandok alapjn (acetilkolin, dopamin, adrenerg, szerotonin,
tachykinin, opioid, prosztanoid stb.).
A tpusokba/altpusokba sorols alapja: a jeltviteli md klnbsgei, szerkezeti/alegysg klnbsg(ek) s
elklnt ligandktsi vagy lokalizcis sajtsgok Elfordulhat olyan helyzet is, amikor ugyanazon
receptorcsald kt tpusa kt klnbz nagycsaldba tartozik (pldul az acetilkolin nikotinos s muszkarinos
receptorai). ltalnos megjellsi elv, hogy ha egy endogn jelhordoznak ioncsatorna-alkot s G-proteinkapcsolt receptora(i) is van(nak), akkor az elbbit ionotrop, utbbit metabotrop receptoroknak nevezzk.
Trtnetileg rgzlt elnevezsek (lsd nikotinos s muszkarinos acetilkolin-receptor) atavisztikusan sznezik a
nmenklatrt.
2.2.1.1. Ioncsatorna-alkot (ionotrop) plazmamembrn-receptorok
A nagycsald tagjai ttelesen szerepelnek majd az ioncsatorna-szekciban is, a ligandfgg ioncsatorna
csoportban. Az ionotrop receptorok a gyors jeltovbbts eszkzei, gy elsdleges lokalizcijuk neuronalis,
illetve a gyorsan kontrahl harntcskolt izom. Az idetartoz receptorok kzl a nikotinos acetilkolin-receptor,
az 5-HT3-receptor, a GABAA- s a glicinreceptor evolcis rokonsgban ll, gy felptsk is hasonl.
Szerkezetileg ezek a receptorok alegysgekbl plnek fel, leggyakrabban pentamerikus elrendezdsben. Az
egyes alegysgek ngy transzmembrn heliklis szegmentumot (TM14) tartalmaznak, amelyek kzl a TM2
jrul hozz a prus lumennek felptshez (lsd 2.12. bra a, 2.13. braa).
21
22
2.13. bra. Az egyes receptor-nagycsaldok ltalnos molekulris szerkezete

Az elbbiektl s egymstl is eltr szerkezetek a glutamt ionotrop receptorai s a P2X receptor. A
funkcionlis ciklusok alapjn a receptorcsatorna komplexek lehetnek nyugalmi, aktv (csatorna nyitott) s
inaktv llapotban. A receptor primer kthelyn agonista tpus ligand (lsd ksbb) ktdse olyan
konformcivltozst indukl, amely a csatorna aktv, nyitott llapott eredmnyezi. Egy ligandktdsi
ciklushoz tbb nyitsi ciklus is tartozhat. A receptorok alloszterikus kthelyein ktd ligandok vagy a nyitsi
frekvencia, vagy a nyitvatartsi id, vagy egyb paramter vltoztatsa tjn modulljk a receptoraktivls f
irnyt. A receptor ltal alkotott ioncsatorna valdi blokkoli az ioncsatorna lumenben lv kthely(ek)en
ktdnek. Az ioncsatornk vagy nem szelektv, fleg monovalens kationra tereszt prusok, vagy Ca++-ot (is)
teresztk, illetve egy csatorna anionra (Cl) tjrhat (GABAA,C- s glicinreceptor).
2.2.1.1.1. Nikotinos acetilkolin-receptor (nACh-R)
A legrgebbi ismert ionotrop receptor.
Pentamerikus felptse - (10 izoforma), - (4 izoforma), -, - s -alegysgek homomerikus (7) vagy
heteromerikus elrendezdsbl addik. Az acetilkolin-kthelyek dominnsan az -alegysg elemeibl
szervezdnek, hozzjrulhatnak azonban a szomszdos alegysg elemei is. A homomerek t, a heteromerek
tipikusan kt kthelyet tartalmazhatnak.
Lehetnek kzponti idegrendszeri s perifris lokalizcijak. Az elbbieket -bungarotoxinra rzkeny, illetve
inszenzitv altpusokra osztjuk, az utbbiak lehetnek neuronalis (vegetatv ganglion) vagy harntcskolt izom
vglemez altpusak.
2.2.1.1.2. 5-HT3-receptor
A biogn aminok receptorai kzl az egyetlen ionotrop receptortpus. Szerkezetileg ez a receptor mutatja a
legnagyobb fok homolgit a nikotinos acetilkolin-receptorral; hasonlkppen az alkotott csatorna
elsdlegesen monovalens kationokra, kisebb mrtkben kalciumra tjrhat. A receptor neuronalis lokalizcij
mind a kzponti idegrendszerben, mind a perifrin. Farmakolgiailag legnevezetesebb szerepe a daganatos
betegsgek kemoterpijban alkalmazott szerek okozta hnyinger-hnys medicija.
2.2.1.1.3. Ionotrop GABA- s glicinreceptorok
GABA-receptorok. Az ionotrop GABA- (elsdlegesen a GABAA-), valamint a glicinreceptorok a gyors
jelkpzs neuronalis gtls legfontosabb szervezi a kzponti idegrendszerben. Ezek a receptorok kloridioncsatornt alkotnak; a csatorna nyitsval elidzett hiperpolarizci a gtls mechanizmusa. A GABA A-receptor
elssorban az elagyban s a fels agytrzsben, a glicin-R az als agytrzsben s a gerincvelben fordul el.
A GABAA-receptor jellegzetes pentamerikus elrendezse -alegysgek (6 izoforma), hromfle -, - s -,
valamint egy-egy izoformban ismert -, -, s - alegysg kombincijbl addik. Az elagyifels agytrzsi
GABAA-receptor jellemz alegysg-sszettele 21, 22, 2. A GABAC-receptor az ismert leglassabb aktivcis
inaktivcis kinetikj ionotrop receptor; jellegzetes elfordulsi helye a retina, de megtallhat az agyban is. A
receptoralkot alegysgek kztt gyakoriak a -izoformk, homo- vagy heterooligomerikus elrendezsben.
A GABAA-receptor a primer kthely (agonisti a -aminovajsav s a GABA-analg muscimol, antagonistja a
bicucullin) mellett szmos alloszterikus modultor kthelyet tartalmaz. Ezek az egymstl is klnbz
lokalizcij kthelyek a tmadspontjai szmos ismert hatanyagcsoportnak (benzodiazepineknek,
barbiturtoknak, neuroszteroidoknak, szmos ltalnos anesztetikumnak, az etanolnak). gy tnik, hogy tbb
alloszterikus helyen mind agonista, mind antagonista, mind inverz agonista tpus ligandok (lsd 25. fejezet)
ktdhetnek; ez a benzodiazepin kthely/receptor tekintetben a legalaposabban feltrt jelensg. Az agonistk
pozitv modultorok, azaz a GABA-erg transzmisszit serkentik, pldul a benzodiazepinek a csatornanyitsi
frekvencia, a barbiturtok a nyitvatartsi id fokozsa tjn. A pozitv modultorok terpisan szorongsold,
szedatv, elalvst elsegt, ltalnos anesztezit elidz, antiepileptikus, centrlis tmadspont izomrelaxns
s kevsb kvnatos mdon anterogrd amnzit okoz hatst eredmnyezhetnek (lsd 22., 25., 26., 27.
fejezet). A neuroszteroidok lehetsges kivtelvel egyik alloszterikus kthely esetn sem ismert olyan
paramterekkel br endogn ligand, amely felvetn egy lettani jeltovbbt lncolat megltt. Nem
egyrtelmek az llsfoglalsok a tekintetben, hogy a picrotoxin a Cl -csatorna blokkolja vagy a
receptorkomplex negatv modultora-e.
Glicinreceptorok
23
A pentamerikus glicinreceptor ngy izoformban ismert -alegysg s egyetlen izoforma -alegysg

kombincijbl llhat ssze. Lehetsges a csak -alegysgekbl pl homooligomer s a 32, 2
heterooligomerikus elrendezs is.
A glicinreceptor primer kthelynek agonisti a glicin, a taurin s a -alanin. A receptor ismert antagonistja a
grcskelt sztrichnin; br a glicin- s sztrichninkthelyek klcsnsen interaktvak vagy tfedek (azaz
egymst a ktsbl leszortjk), nem tisztzott, hogy a ligandok klcsnhatsa valdi, kompetitv antagonizmuse. A receptor alloszterikus, pozitv modultorai a neuroszteroidok, az illkony ltalnos anesztetikumok, a
propofol s az etanol (lsd 27. fejezet).
2.2.1.1.4. Ionotrop glutamt/ receptorok (iGlu-R)
Az agy s a gerincvel izgat aminosavtranszmittereinek, a glutamtnak s az aszparttnak ionotrop receptorai.
Mivel a glutamt a dominns transzmitter, megjellskor csak ezt szoks feltntetni.
Az iGlu-receptorok szerkezetileg s alegysgfelptskben kzelebb llnak a 2TM alegysgekbl ptkez,
oligomerikus elrendezs K+-csatorna-alcsoporthoz (lsd ksbb), mint a 4TM alegysgekbl pl,
pentamerikus tbbi ionotrop receptorhoz.
Az iGlu-receptorokat N-metil-D-aszpartt (NMDA), -amino-3-hidroxi-5-metilizoxazol-4-propionsav (AMPA)
s kaint altpusba soroljuk; orfan sttus iGlu-receptor a 1- s 2-receptor. Az egyes altpusok a tpusos
aktivl hatanyag mellett klnbznek alegysgszerkezetkben, a kationpermeabilitsi jellemzkben s az
aktivciinaktivci kinetikai paramtereiben is. Valamennyi iGlu monovalens kationokat s Ca++-okat enged
t; az NMDA-receptor permeabilitsa Ca++ irnt nagy, az AMPA-receptor kicsi. Az AMPA-receptor gyors, az
NMDA relatve lass aktivcisinaktivcis kinetikt mutat.
NMDA-receptorok
Az NMDA-receptor NR1-, 2A-D- s NR3A-alegysgekbl plhet fel, oligomerikus elrendezsben.
Az NMDA-receptor kt aminosav-kthelyet tartalmaz, egyet a glutamt/aszpartt (primer kthely), a msikat
a glicin szmra; mindkt hely ligandktse (agonista tpus liganddal) szksges a receptoraktivcihoz.
Nyugalmi membrnpotencilhoz kzelll feszltsgeken a csatornt a lumenbe ktd Mg ++ blokkolja. Mivel a
blokk depolarizcikor megsznik, gy az NMDA receptorioncsatorna egyttes korltozottan
feszltsgfggnek is tekinthet. A csatorna lumenbe ktd, ismert blokkol hatanyagok a phencyclidin
(PCP), a ketamin s a dizocilpin (MK-801). A receptor-makromolekuln szmos modull kthely tallhat,
amelyen Zn++, H+, poliaminok, oxidl s redukl gensek fejthetik ki hatsukat. Az NMDA-receptor gyakran
extraszinaptikus elhelyezkeds, aktivcijhoz excesszv vagy sajtos mintzat szinaptikus aktivits
szksges. A receptor plaszticitsi, adaptv, indukcin alapul, valamint excitotoxikus jelensgek
szervezdsnek egyik kzponti eleme (29. fejezet).
AMPA-receptorok
Az oligomerikus elrendezs AMPA-receptor lehetsges alegysg-sszetevi a GluR14 alegysgek.
A primer, glutamtkthely mellett a makromolekula, jelenlegi ismereteink szerint, egy alloszterikus kthelyet
tartalmaz non-kompetitv inhibitorok (pldul GYKI 52466) szmra s egy ettl klnbz alloszterikus
kthelyet a deszenzitizci modullsra. Az AMPA-receptor gyakrabban fordul el szinaptikus, mint
extraszinaptikus relciban; ez az agyi s gerincveli idegsejtek gyors excitatorikus kommunikcijt bonyolt
legjellemzbb receptortpus.
Kaintreceptorok. A kaintreceptorok lettani/krtani szerepe kevsb tisztzott, mint az NMDA- s az
AMPA-receptorok. Szerkezetileg GluR57- s KA1,2-alegysgekbl plhetnek fel.
2.2.1.1.5. Purin P2X-receptor
A htfle (P2X17) altpus alegysgeire jellemz az
intracellulris N- s C-terminus, konszenzus-kthelyekkel klnbz protein-kinzok szmra,
kt TM-rgi, TM1 a csatornavezrl, TM2 a prusalkot,
24
nagymret extracellulris hurok, 10 konzervatv ciszteinnel, amelyek rvn szmos diszulfidhd kpzdik,
a csatornavesztibulum kzelben egy hidrofb H5-rgi, amelyen Mg++, Ca++,Zn++, Cu++ s H+ fejthet ki
modull hatst,
egy ATP-kthely, amelyet valsznleg az extracellulris hurok TM1 s TM2 kzeli rszei alkotnak. Hrom
alegysg alkot egy fesztett trimert; homomerikus elrendezs jellemz a P2X 15,7 altpusokra de elfordulhatnak
heteromerikus varinsok is (P2X2/3, P2X2/6, P2X4/6, P2X1/5).
A receptornak az extracellulris, transzmitter funkcij ATP az endogn ligandja. A htfle P2X-receptoraltpus kationcsatont alkot. Kiemelked a Ca++-permeabilits a P2X1,3,4 esetn, jelents a P2X2 altpusnl.
Az egyes altpusok egymstl jelentsen eltr deszenzitizcis tulajdonsgokkal rendelkeznek.
A P2X-receptorok jellemzen neuronlis lokalizcijak, de elfordulnak hmsejteken s osteoclastokon is.
Jelents mrtkben rszt vesznek a szenzoros jeltovbbtsban. A P2X 7 permanensen nyitott pruss alakulhat,
s sejtpusztulst okozhat.
2.2.1.2. G-protein-kapcsolt (7TM) receptorok
Ez a jelenleg ismert legnpesebb receptor-nagycsald. Idetartoznak az acetilkolin muszkarinos receptorai
(mACh), az 5-HT3-receptor kivtelvel valamennyi biogn amin receptor, az izgat s gtl aminosavtranszmitterek metabotrop receptorai (mGlu, GABAB), a peptid meditorok (neuropeptidek, peptidhormonok,
loklis meditorok) receptorainak legalbb 90%-a, valamint az eikozanoidok s ms lipid meditorok receptorai
s szmos purinerg receptor (adenozin s P2Y).
E receptorok funkcionlis egysgei a ligandkt makromolekula, a jeltvitelt legjellemzbben kzvett
heterotrimerikus (), guanil nukleotid kt G-protein s az effektor egysg, amely lehet msodlagos kmiai
jelhordozt (second messenger) kpz enzim vagy ioncsatorna. A ligandkt makromolekula ht heliklis
transzmembrn rgival (7TM) jellemezhet, ez a msodik nvad (lsd 2.12. bra b, 2.13. bra b).
A ligandkt zsebeket a transzmembrn rgik alaktjk ki, de hozzjrulhatnak az extracellulris hurkok is.
Nemcsak a zsebek, hanem a zsebek hozzfrhetsge is meghatroz az egyes receptor tpusok-altpusok
ligandktsi szelektivitsban. A G-protein-kthelyeket az intracellulris C-terminlis alalaktja ki, a harmadik
citoplazmatikus hurok hozzjrulsval; az intracellulris rgikban szmos foszforilcis hely is tallhat.
A G-proteinek -alegysgei vltozatos szerkezetek s funkcijak, a dimerek szerkezete konzervatv. Az alegysgeket cholera (CTX) s pertussis (PTX) szenzitivits, lokalizci s funkci alapjn t csaldba soroljuk.
Ezek a kvetkezk:
Az adenilil-ciklz-stimull s-csald (CTX-szenzitvek, tagjai az ubiquiter s s a szaglhmban tallhat Golf).
A CTX-PTX inszenzitv q-csald, tagjai az ubiquiter q, 11, 14, s a vrkpz sejtekben tallhat 15, 16.
A CTX- s PTX-inszenzitv, ubiquiter 12, 13-csald.
Az i-csald (az z kivtelvel valamennyi PTX-szenzitv), amelynek tagjai a fknt neuronalisgliaendokrin
sejt lokalizcij o, i1i13 s a thrombocytkban tallhat z.
A CTX- s PTX-szenzitv, szenzoros -alegysg csald (rod s gust ).
A korbban egyedlllknt ismert jeltovbbtsi sma szerint a ligandkt egysgre agonista ktsekor a
korbban klnll, nem elktelezett trimer (-alegysgen GDP) a receptorhoz ktdik, ahol is egy Mg++fgg GDP GTP csere trtnik, amelyet kveten az (GTP) nllsul, s klnbz effektorokhoz ktdve
azokat aktivlja, mg a dimer stacioner, passzv. Az -alegysg intrinsic GTP-z aktivitsa visszalltja az
(GDP) alaphelyzetet, amelyet kveten ismt sszell az el nem ktelezett llapot trimer. Az alegysg tjn megvalsul legismertebb jeltovbbtsi mdok a serkent s gtl kapcsolat az adenilil-ciklz
enzimmel, illetve a stimulatv kapcsolat a foszfolipz C (PLC) s a foszfolipz A2 (PLA) enzimmel; ezen
esetekben a jeltovbbts msodlagos kmiai jelhordozk (cAMP, inozitoltrisfoszft IP3, diacilglicerol DAG,
arachidonsav-szrmazkok) kpzsvel, illetve a kpzds gtlsval trtnik. A jeltovbbts kzvettje
azonban a -alegysg is lehet; a kt jeltovbbtsi md nhny pldjt a 2.3. tblzat mutatja be. Krdses,
25
hogy a K+-csatorna-aktivci s a Ca++-csatorna-gtls -alegysg vagy dimer kzvettsvel valsul-e meg,

esetleg rgi/funkci specifikus mdon mindkt t lehetsges.
1.3. tblzat - 2.3. tblzat G-protein-medilt jeltovbbtsi utak

G-protein-alegysg
Effektor
Receptor (plda)
adenilil-ciklz-stimulci
D1
dopamin,
1,2
adrenerg,
melanokortin, EP2,4-prosztanoid
i/o
adenilil-ciklz-gtls
D2 dopamin, 2 adrenerg, m2ACh,

GABAB,
MOP,
DOP,
szomatosztatin
KOP,
NOP,
K+ATP ATP- s ms K+-csatornk (?) 2 adrenerg, m2ACh, MOP, DOP,

aktivlsa
KOP,
NOP, GABAB, A1 adenozin
L s N tpus Ca2+-csatornk gtlsa (?) 2 adrenerg, m2ACh, GABAB,
MOP, DOP,
KOP, NOP, A1 adenozin
q/11
1 adrenerg, m1,3ACh, EP1, FP,
PLC-stimulci
TP prosztanoid, AT1 angiotenzin,

B1,2 bradykinin, NT1,2 neurotenzin,
endothelin
K+ir-csatornk aktivcija
2 adrenerg, m2ACh, GABAB, MOP,

DOP,
N, P/Q s R tpus Ca++-csatornk 2 adrenerg, m2ACh, GABAB, MOP,

gtlsa
DOP,
PLC-stimulci
foszfatidil-inozitol-3-kinz- (PI-3-)
stimulci
Ismeretlen
mitognaktivlt protein-kinz
AT1-angiotenzin, MOP, DOP, KOP,

NOP
(MAP-kinz) stimulci
[Rvidtsek ACh: acetilkolin; DOP, KOP, NOP, MOP: -, -opioidreceptor, nociceptin- (ORL-1) receptor, opioidreceptor]
Lthat, hogy egy receptor tbb G-protein-tpushoz is kapcsoldhat (s viszont), illetve egy enzim effektor tbb
msodlagos jelhordozt is kpezhet. Ha tekintetbe vesszk azt is, hogy ugyanaz a msodlagos jelhordoz
26
intracellulrisan tbb kzvett molekulval (klnbz protein-kinzok etc.) is klcsnhatsba lphet, knnyen
belthat a lehetsges jeltovbbt lncolatok szertegazsga. Bizonyos utak specificitst azonban egy
dinamikus vz (wiring) kiplse biztosthatja (lsd ksbb); ez lehet egyszersmind szmos plaszticitsi,
adaptv s egyszer tanulsi mechanizmus egyik alapja is.
Tovbbi komplexitst ad a 7TM-receptorok mkdsnek, hogy a jeltovbbts nemcsak G-proteinek tjn,
hanem egyb mdokon is szervezdhet. Szemlletileg taln helyesebb, ha a ligandkt 7TM egysget gy
tekintjk, mint egy olyan makromolekult, amelynek klnbz (jellemzen agonista ligand induklt)
konformcis llapothoz ms-ms jeltviteli md tartozik (2.14. bra).
2.14. bra. A ht transzmembrn helixszel jellemzett (7TM-) receptorok proteinjnek konformcis llapotai s
ezek funkcionlis jellemzi
Az bra a nyugalmi, el nem ktelezett referencia-konformci mellett a G-protein-ktst biztost,
foszforilcit lehetv tv, internalizcit elidz s dimerizl/oligomerizl konformcis llapotok
valsznsgi grbit mutatja be. Az a terlet, amelyet a referencia konformcis valsznsgi grbe ms
grbkkel tfed, a receptor konstitutv, spontn (azaz ligand nlkli) aktivitsi llapota.
2.2.1.3. Intrinsic enzimaktivits plazmamembrn-receptorok
27
E nagycsaldba az inzulin, a leptin, nvekedsi faktorok, citokinek, szmos onkogn-mitogn, valamint az

atrialis natriureticus faktor receptora tartozik. Az intrinsic enzim kinz, legjellemzbb mdon tirozin-kinz
aktivits, ritkbban szerin- vagy treonin-kinz, mg az atrialis natriureticus faktor receptor integrns enzime a
guanilil-ciklz. Ez utbbi jeltovbbtsa msodlagos kmiai jehordoz (cGMP) tjn trtnik, a tbbi receptor a
nagycsaldra jellemzen sajtos jelzsi lncolattal rendelkezik (lsd 2.2. tblzat harmadik oszlop, 2.12. bra c,
2.13. bra c). A receptorok kzs szerkezeti jellemzje, hogy a nagymret extra- (N-terminlis) s
intracellulris (C-terminlis) rgit egyetlen transzmembrn helix kti ssze. Az inzulinreceptorban az
extracellulris polipeptidlncot diszulfidhd kti a tbbi rgihoz, mg a nvekedsi faktor receptorokban a
receptorprotein egyetlen sszefgg lncbl ll. Az extracellulris, hatanyagkt helyet tartalmaz rgi
sszettele nagy vltozatossgot mutat az egyes receptorok kztt.
A receptoraktivci els lpse a dimerizcioligomerizci, amelyet jellemzen agonista ligand ktdse
indukl, de kmiai keresztkts is aktivl hats. A tirozin-kinz az inzulin- s nvekedsi faktor receptoroknl
az aktivci eltt is a molekula integrns rsze, a citokinreceptoroknl viszont az aktivcit kveten
kapcsoldik a proteinlnc intracellulris rszhez (2.15. bra a).
2.15. bra. A kinzkapcsolt receptorok mkdsi smja (Rvidtsek Grb2: growth factor receptor-bound
protein 2; Jak: Janus-kinz; MAP-kinz: mitognaktivlt protein-kinz; Mek: mitogen-activated extracellular
signal-regulated kinase; Ras: rat sarcoma; Raf: receptor activated factor; SH2: Src homology 2; Stat: signal
transduction and activation of transcription)
28
Jelenleg kt f jeltovbbtsi lncot ismernk, a Ras/Raf/MAP kinz tvonalat s a Jak/Stat utat; az elbbi a
nvekedsi faktorok s szmos mitogn, az utbbi a citokinek jellemz jeltovbbtsi mdja. Az elbbi t els
lpseknt a dimerizcit kveten az integrns tirozin-kinz autofoszforillja az intracellulris lnc tirozinjait,
amelyek kthelyet alaktanak ki a szmos SH2-domn [rvidts az src-(onkogn)-homolgia alapjn] protein
egyike, a Grb2 szmra. Az SH2-domn proteinek kzs jellemzje, hogy komplementer ktzsebeket
tartalmaznak a receptoron kialaktott foszfotirozin formcik felismersre.
A kttt Grb2-t a receptor tirozin-kinza szintn foszforillja, s a ledisszocilt Grb2-foszft aktivlja a Ras(nv a rat sarcoma alapjn) egysget GDP/GTP cservel, mely utbbi ezt kveten G-protein-szeren vesz
rszt a jelzsben. Az aktivlt Ras aktivlja a Raf egysget, ez egy szerin/treonin kinz lnc els tagja, amelyek
mindegyike foszforilcival aktivlja a kvetkez jeltovbbt elemet. A lnc utols tagja a MAP-kinz
(mitognaktivlt protein-kinz), amely foszforilcival egy vagy tbb transzkripcis faktort aktivl, ez utbbiak
gnexpresszi kezdemnyezsvel szmos sejtvlaszt (pldul sejtosztds) induklhatnak.
A Jak/Stat tvonal els lpseknt a citoszolikus Janus-kinzok egyike ktdik a dimerizlt receptorhoz,
amelyet autofoszforilci s a receptoron tirozinfoszforilci kvet (2.15. bra b). A kialaktott foszfotirozin
kthelyhez a Stat (szignl transzducer s transzkripci aktivtor) protein ktdik, amely szintn az SH2-domn
proteinek csoportjnak egy tagja. A Stat foszforilldik, ledisszocil, majd dimer kpzdse utn a dimerizlt
egysg transzkripcis folyamatot aktivl.
Az intrinsic kinz aktivits receptorok s a jeltovbbtsi lnc elemei gretes clpontok gyulladsos
folyamatok, immunolgiai htter krkpek s malignus proliferatv folyamatok terpijt szolgl hatanyagok
kifejlesztsre.
2.2.1.4. Intracellulris, citoplazmatikus receptorok
Kevss feltrt, valsznleg igen heterogn nagycsald. Valjban a kortikoszteroid-receptorok, amelyeket
hagyomnyosan a sejtmagreceptorok nagycsaldjba sorolunk, heat-shock proteinhez (hsp), fknt hsp90-hez
ktdve a citoplazmban tallkoznak elszr a plazmamembrnon tjut liganddal, majd a ligandktds utn
a hsp90-rl levl egyttes kerl a sejtmagba.
A vals citoplazmatikus receptorok valamely sejtorganellum membrnjban tallhat ligandvezrelt vagy
ligandszenzitv ioncsatornk. Ilyenek a ryanodinreceptorok (RyR) s az inozitol-trisfoszft- (IP3-) receptorok,
amelyek a kalcium intracellulris raktrakbl val felszabadulst szervezik. Szerepk lehet epileptiform
jelensgek, malignus hyperthermia s hirtelen szvhall bekvetkezsben.
Emlskn a RyR hrom, genetikusan is klnbz izoformjt ismerjk. A RyR1 a dominns izoforma
harntcskolt izmon, a RyR2 szvizmon, a RyR3 pedig ubiquiter. A mitokondrilis ATP-szenzitv K+-csatornk
(mito KATP) szven az ischaemis prekondicionlsknt ismert jelensg szervezsben jtszhatnak szerepet.
2.2.1.5. Sejtmagreceptorok
A szteroid hormonok, a pajzsmirigyhormon (T 3), a D-vitamin s a retinoidok receptorai tartoznak a
nagycsaldba. Az elz szekciban emltett mdon a szteroid hormonok lipofil jellegk folytn szabadon
belpnek a plazmamembrnon, ktdnek receporaik ligandkt domnjhez, majd bejutnak a sejtmagba. A
ligandkt domn mellett jellemzen megtallhat a receptormolekuln a DNS hormon-reszponzv elemt
kt domn (cink-zsebek) s a transzkripcit modull domn (lsd 2.12 bra d, 2.13 bra d, 2.16 bra).
29
2.16. bra. A szteroidhormon-receptor mkdsi smja (Rvidts hsp: heat shock protein)
Az aktivlt receptorok tbbnyire dimerizcit kveten ktik a DNS-t, majd specilis gnek transzkripcijnak
szablyozsa (serkentse vagy gtlsa) tjn fejtik ki hatsukat. Pldaknt a glukokortikoidok gyulladsos
30
folyamatokra kifejtett tbb tmadspont hatsai kzl az egyik a ciklooxigenz-2 expresszijnak a gtlsa,
msrszt a lipokortin-expresszls rvn a foszfolipz A2 gtlsa.
A mineralokortikoid aldoszteron rendelkezik olyan hatssal is, amely nem sejtmagszinten szervezdik. A vesegyjtcsatornban serkenti a preformlt Na+-csatornk luminalis membrnba helyezdst s sejtmagbeli
tmadsponttal fokozza a csatornaprotein expresszijt.
2.2.2. Ioncsatornk s vzprusok (aquaporinok)

A szekci anyaga a 2003-ban a Pharmacological Reviewsban megjelent IUPHAR Compendium of VoltageGated Ion Channels sszefoglal-sorozatra s a Sigma-RBI (sigma-aldrich.com/cellsignaling) Ion Channels
ismertetjre (2004) pl. Az egyes csatornkra vonatkoz sszefoglal irodalmat alszekcik tartalmazzk. Az
ioncsatornk farmakolgijnak ttekintst a tanknyv jelen fejezetben, a ntriumcsatornk rszletes
farmakolgijt a Helyi rzstelentk, Antiaritmisszerek s az Antiepileptikumok fejezetben, a
kalciumcsatornkt a Vegetatv idegrendszer,A simaizom farmakolgija, az Antiaritmis szerek s az
Antihipertenzv szerek, a kliumcsatornkt pedig az Antiaritmis szerek, rsimaizomra hat szerek s az
Oralisantidiabetikumok fejezetben/szekciban tallja meg az olvas. Jelen ttekints az ltalnos szerkezeti s
mkdsi elveket mutatja be, az egyes csatorna-makromolekulk szerkezetnek specifikus helyeihez rendelve a
klnbz hatanyagcsoportok hatst. Bvebben kerlnek trgyalsra azok a szempontok, amelyek jelentsek
lehetnek ugyan, de szkebb rtelemben nem tartoznak az egyes fejezetek anyaghoz, vagy ismertetsk ott nem
lehetsges slyuknak megfelel mdon.
Az ioncsatornk alapveten kt nagycsaldba sorolhatk:
Ligandfgg nagycsald.
Feszltsgfgg nagycsald.
Kisebb nll csoportokat alkotnak a kvetkezk:
A kt transzmembrn (2TM) s ngy transzmembrn (4TM) kliumcsatorna (lsd ksbb).
A heterogn szerkezet, lokalizcij s mkds kloridion-csatornk.
Aquaporinok.
Ligandfgg ioncsatornk. A ligandfgg ioncsatornk Ioncsatorna-alkot (ionotrop) receptorok cmsz alatt
a megelz szekciban kerltek trgyalsra.
Feszltsgfgg ioncsatornk. A nagycsald magjt a ntrium- s a kalciumcsatornk alkotjk, mind szerkezeti
elv, mind valdi feszltsgfggs tekintetben, de jl besorolhatk a feszltsgfgg kliumcsatornk is. A
kzs szerkezeti jellemz a hat transzmembrn heliklis (6TM) szegmensbl ll domn, amelybl ngy vagy
sszekapcsoltan, vagy tetramerikusan rendezdve adja a makromolekulris egyttes centrlis alegysgt
(jellemzen az -alegysget).
Mind a feszltsgszenzor helye s felptse, mind a prusalkot TM szegmensek ersen konzervatvak (lsd
ksbb). A nagycsaldba sorolt ciklikus nukleotid modullt (CNG vagy HCN, lsd ksbb) s tranziens
receptor potencil-lal jellemzett ioncsatornk (TRP, legismertebb kpviseli az. n. vanilloid receptorok, lsd
ksbb) feszltsgfggse kismrtk, de szerkezetkben nmikpp hasonlak a 6TM csaldhoz.
2.2.2.1. Ntriumcsatornk
A ntriumcsatornk a leghagyomnyosabb, relatve legegyszerbb feszltsgfgg ioncsatorna-csald. A
mkdsrt alapveten az -alegysg felels, a -alegysgek a mkdsi kinetikt modulljk. Az -alegysg
ngy (IIV) homolg, 6TM helixet tatalmaz domnbl ll (2.17. bra).
31
2.17. bra. A feszltsgfgg ntriumcsatornk szerkezeti smja, funkcionlis s ligandkt helyei

(Rvidtsek LA: helyi rzstelent kthely; P: prus; a-ScTX: a-skorpitoxinok kthelye; b-ScTX: bskorpitoxinok kthelye; TTX: tetrodotoxin-kthely; TX: neurotoxin-kthelyek; VS: feszltsgrzkel)
Domnenknt a 4. TM helix a feszltsgszenzor, az 5 s 6 TM helixek a prusalkotk, s kzttk tallhat egy
jrulkos extracellulris hurok, amely a csatornabemenetet szkti. A csatornaalegysgen ktd nevezetes
toxinokat, farmakonokat, ezek ktdsi helyeit a 2.17. bra, illetve a 2.4. tblzat mutatja be.
1.4. tblzat - 2.4. tblzat A feszltsgfgg ntriumcsatornk ligandkt helyei

Kthely
Ligand
Domn
neurotoxin (TX) 1
tetrodotoxin
(blokkolk)
(TTX),
neurotoxin (TX) 2
veratridin,
aktivlk)
akonitin
neurotoxin (TX) 3
-skorpitoxinok, tengeri anemona (I)S5-6, (IV)S3-4, (IV)S5-6

toxin (inaktivcilasstk)
neurotoxin (TX) 4
-skorpitoxinok
(aktivcifokozk)
neurotoxin (TX) 5
brevetoxinok,
ciguatoxinok (I)S6, (IV)S5
(serkent modultorok)
neurotoxin (TX) 6
-konotoxinok (inaktivcilasstk) ismeretlen
helyi rzstelent
helyi rzstelentk, I. osztly (I)S6, (III)S6, (IV)S6
saxitoxin (I)S5-6, (II)S5-6, (III)S5-6, (IV)S5-6
(tarts (I)S6, (IV)S6
32
(II)S1-2, (II)S3-4
antiaritmis
szerek,
szmos
antiepileptikum (blokkolk)
A feszltsgfgg ioncsatornk ltalnos felosztsi rendje az -alegysg szerint osztlyoz. Az els jelzs az
ionpermeabilitst (Na), a msodik a f lettani szablyz (voltage, Na V), a harmadik a gnalcsaldot (mivel
ntriumcsatornknl jelenleg csak egyet ismernk, gy NaV1), a negyedik pedig az izoformkat adja meg.
Ez utbbibl Na+-csatornk esetben kilencet ismernk, amelyek legalbb 50%-os szekvenciaazonossgot
mutatnak. A NaV1.13 s 1.7 egymssal kzeli filogenetikai rokonsgban llnak, neuronokban fordulnak el, s
ersen tetrodotoxinszenzitvek. Hasonlkppen magas a rokonsgi fok a Na V1.5 s 1.8, 1.9 kztt, amelyek
szvben s hts gyki ganglionban tallhatk, s tetrodotoxinrzkenysgk vltoz mrtk. A NaV1.4
izoforma a vzizomban, az 1.6 elssorban a kzponti idegrendszerben fordul el.
A hagyomnyos ntriumcsatornkat depolarizci aktivlja, mkdsi ciklusuk nyugalmi (m-kapu zrt),
aktv, tereszt (m-kapu nyitott) s inaktivlt (inaktivcis, h-kapu zrt) (lsd Helyi rzstelentk fejezet).
Akcis potencil kpzsben, vezetsben, invzijban, valamint repetitv firing-ben jtszanak szerepet.
Az elbbiektl eltr sajtsg a hiperpolarizcira aktivld ntriumcsatorna (I h), amely valjban a ciklikus
nukleotid modullt csatornk csoportjba (HCN) tartozik.
A cAMP-szint nvekedse serkent irnyba tolja el a csatornaramot, amely kzvetlen cAMPcsatorna
klcsnhats, s nem csatornafoszforilci kvetkezmnye. Neuronalis pacemakereken tallhat, nevezetes
lokalizcija a sinoatrialis csom, ahol a diastols depolarizcit szervezi. 1-adrenoceptor-agonistk cAMPnvekmny rvn a pacemakerramot serkentik (pozitv kronotropia), az m2ACh-receptorok agonisti (negatv
kapcsolds adenilil-ciklzzal) ellenttes hatsak (negatv kronotropia).
A feszltsgfgg ntriumcsatornk ksbb ismertetend, terpisan kiemelkeden jelents farmakolgiai
profiljai mellett egyre tbb krllapotot ismernk, ahol az eltr genotpus/fenotpus csatornk adjk a
patomechanizmus egyik jelents httert.
Ilyenek a veleszletett vagy gygyszerinduklt hossz QT-szindrmt ksr arrhythtmik (ahol kliumcsatorna
genotpus/fenotpus-varins is valszn), valamint a neuropathis fjdalmak (traums neuropathia, diabeteses
neuropathia, neuralgik, migrnfajtk, toxikus neuropathik), ahol induklt fenotpuseltolds adja az egyik
fontos htteret.
Nem feszltsgfgg ntriumcsatornk a savrzkel ntriumcsatornk (ASIC), amelyek bizonyos neuronokban
tallhatk, s a perifrin a szveti acidosis okozta fjdalom percepcijt szervezik, valamint az epithelialis
ntriumcsatornk (ENaC), amelyek a vese-gyjtcsatornban, a lgutakban s a distalis colonban
lokalizldnak. Szerepk a ntriumforgalom helyi szablyozsa, de rintve lehetnek a cysticus fibrosis
patomechanizmusban is. Az ASIC s ENaC populci kzs farmakolgiai sajtsga, hogy a legtbb
idetartoz csatornt az aldoszteron szablyozta ntriumcsatorna (vese-gyjtcsatorna, lsd diuretikumok)
blokkolja, az amilorid szintn blokkolja.
2.2.2.2. Kalciumcsatornk
A kalciumcsatornk legnagyobb csoportjt a feszltsgfgg csatornk kpezik, de emellett ismernk
intracellulris, ligandfgg csatornkat (IP 3- s ryanodinreceptorok, lsd az Intracellulris receptorok rszben)
s raktrfgg, Ca++-felszabaduls tjn aktivlt csatornkat (ICRAC) is.
Felosztsuk alapja:
Elektrofiziolgiai sajtsgaik.
Inhibitorprofiljuk.
gy elklntettek magas (HVA) (L, P/Q, N, R) s alacsony (LVA) (T) feszltsggel aktivlhat csatornkat,
amelyek kzl az L-csatornk tarts (long-lasting), a T-csatornk tmeneti (tranziens) ramvezetssel
jellemezhetk. Az L-csatornk az n. organikus csatornablokkolkkal (dihydropyridinek, fenilalkilaminok,
benzothiazepinek) gtolhatk, mg a P/Q, N- s R-csatornk ezekre inszenzitvek, de ismertek specifikusan gtl
toxinok. A dihidropiridinek, fenilalkilaminok s benzothiazepinek tovbbi szelektivitsi tnyezit szveti,
membrnpotencil s dinamikus mkdsi sajtsgok hatrozzk meg (lsd a Vrnyomscskkentk s az
Antiangins szerek fejezet). Az organikus csatornablokkolkkal foglalkoz ksbbi fejezetek s a 2.5. tblzat
33
adatainak sszevetsekor felvetdhet, hogy ezek a hatanyagok mirt nem fejtenek ki jelentsebb hatst a
vzizom mkdsre, noha receptoraik itt is megtallhatk. A vzizom organikus kalciumcsatorna-blokkol
receptorainak szerkezete jelentsen eltr mind a szvizom, mind a simaizom hasonl receptoraitl, mint ahogy a
plazmamembrn kalciumcsatorninak a funkcija is jellemzen eltr a hrom izomtpuson. A szvizom
excitcikontrakci folyamata ersen, a simaizom jelentsen extracellulris kalcium fgg, a vzizmon
azonban mrskelten. Az utbbi esetn jellemz a plazmamembrn folytatsaknt mkd T-csatornk s a
szarkoplazmatikus retikulum szoros trbeli kapcsolata. E kapcsolatba pl bele az organikus csatornablokkol
receptor, leginkbb feszltsgszenzorknt rtelmezhet szerepben.
Az L- s T-csatornk tovbbi felosztsra elfordulsi helyket s funkcijukat hasznltk (2.5. tblzat).
Jelenleg ajnlott felosztsuk alapja a feszltsgfgg ntriumcsatornkval analg mdon az 1-alegysg.
1.5. tblzat - 2.5. tblzat A kalciumcsatornk felosztsa, lokalizcija s funkcii

Tpus
Aktivcis
feszltsg
Inhibtor
Lokalizci
Funkci
1.1
HVA
organikus
blokkolk
vzizom
excitci
kontrakci
1.2
HVA
organikus
blokkolk
szvsimaizom,
Ca
s excitci
kontrakci
idegsejt,
szekretoros sejt
integrci,
hormonfelszabad
ts
idegsejt,
szekretoros sejt
integrci,
hormonfelszabad
ts
1.3
HVA
organikus
blokkolk
1.4
HVA
?
organikus retina
blokkolk
transzmitterfelsza
badts
2.1
P/Q
HVA
-agatoxin IVA idegvgzds,

dendrit
transzmitterfelsza
badts
2.2
HVA
-conotoxin
GVIA
idegvgzds,
transzmitterfelsza
dendrit (perifria) badts
2.3
HVA
SNX-482*
idegsejttest
repetitv firing
3.1
LVA
nem ismert
idegsejttest,
dendrit, szv
repetitv firing,
pacemaker
3.2
LVA
nem ismert
idegsejttest,
dendrit, szv
repetitv firing,
pacemaker
3.3
LVA
nem ismert
idegsejttest,
dendrit, szv
repetitv firing,
pacemaker
tarantellatoxin-analg
Jelenleg ugyanis hrom 1-gn-alcsaldot ismernk, az elsdleges oszts CaV13, az alcsaldon belli sorrend
megkzeltleg a felfedezs idrendjt kveti (lsd 2.5. tblzat); a csatorna felptsi smjt a 2.18. bra
mutatja be.
34
2.18. bra. A feszltsgfgg Ca++-csatornk alegysgszerkezete

Szembetn az 1-alegysg s a ntriumcsatorna hasonl egysge kztti analgia.
Az n. organikus kalciumcsatorna-blokkolk kzl csak a fenilalkilaminok a valdi blokkolk, amelyek a
ntriumcsatornk helyi rzstelent kthelynek megfelel kalciumcsatorna-szegmensen ktdnek. A
dihidropiridinek alloszterikus modultorok (mind a terpisan jelentsebb gtls, mind serkent hats
lehetsges); a kthely rszlegesen tfed a fenilalkilaminokval, de nem a lumen fell. A benzothiazepinek is
modultorok, s egy harmadik, szintn rszlegesen tfed kthelyhez kapcsoldnak.
Szmos second messenger jelzsi lncolat mdosthatja a kalciumcsatornk mkdst, mind serkentleg, mind
gtllag. Ennek leggyakoribb mdja a foszforilci, amelynek pldi az L tpus csatornk serkentse cAMPfgg protein-kinz tjn (pldul szv), illetve a PKC ltali szablyozs. Emellett azonban fknt neuronalis,
GV2. alcsaldbeli N s P/Q tpus csatornkat G-protein-kapcsolt (Gi/o) receptorok, gy 2 adrenoceptorok, -, -,
s -opioidreceptorok s nociceptin (ORL1, NOP), valamint GABAB s A1 adenozinreceptorok -alegysg
direkt kapcsoldsa tjn gtoljk (lsd 2. 3. tblzat). Ez a mechanizmus jelents tbb transzmitter
felszabadulsnak szablyozsban. A gtls a csatornaram aktivcis kinetikjnak megvltoztatsn alapul,
s nagy depolarizcik esetn a gtl hats megsznik.
Tbb sejtflesgen, gy T-lymphocytkon, fibroblastokon s bizonyos daganatsejteken a prolifercit
eredmnyez kezdeti esemnysor jelents tnyezje a raktrfgg, Ca ++-felszabaduls tjn aktivlt
kalciumcsatornk (ICRAC) mkdse, amelyet K+-csatornk is szablyoznak (lsd ksbb).
2.2.2.3. Kliumcsatornk
Szerkezetileg a legheterognebb s mkdsileg is a legszertegazbb kationcsatorna-csoport. A terpis cl
hatanyag-fejlesztsek ltkrbe eddig elssorban az akcis potencil repolarizcis szakaszban szerepl
feszltsgfgg csatornk s az n. ATP-szenzitv K+-csatornk kerltek (lsd Antiarithmis szerek,
Vrnyomscskkentk fejezet), de a lehetsgek ennl lnyegesen kiterjedtebbek (lsd ksbb).
Szmos felosztsi elvet alkalmaztak, a mkdsi jellemzk, a prusalkot -alegysg szerkezete s ennek
genomikai meghatrozottsga (Human Genome Organization, HUGO) alapjn. Alapveten a kvetkezket
klntik el:
Feszltsgfgg (KV) csatorna.
Ca++-aktivlt (KCa) csatorna.
Befel egyenirnyt (inward rectifier, Kir) csatorna.
(Ezek valamennyien egyprus, P1-csatornk).
Ktprus (2P, K2P) csatornk.
35
A feszltsgfgg ntrium- s kalciumcsatornkkal rokon szerkezetek a KV-csatornk s az alacsony s

kzepes konduktancij KCa-csatornk -alegysgei (6 TM rgi, prusforml a TM5 s a TM6). A 6TM
alegysgek nem eleve sszekapcsoltak, hanem tetramerikus elrendezdsben alaktjk ki az egy kzs prust.
Kt transzmembrn helix (2TM) jellemzi az egyszer befel egyenirnytkat, a K ATP Kir-csatornkat s a Gprotein-kapcsolt Kir-csatornkat. C- s N-terminlisok citoplazmatikusak, tetramerek adjk az egy kzs prust.
7TM csatorna a magas konduktancij KCa-csatorna (Slo), prusalkot a TM6 s TM7. A C-terminlis
intracellulris, N-terminlis extracellulris, tetramerikus elrendezds adja a kzs prust. A negyedik formnl
6TM/1P szegmens kapcsoldik 2TM/1P szegmenshez, s a 8TM/2P egysgek dimerikus elrendezdse adja a
mkd csatornt. Vgl a K2P-csoportban kt 2TM/1P kapcsoldik, s a 4TM/2P dimerizcija kpezi a
csatornaformcit.
A kliumcsatornk jelenleg ajnlott felosztst, feltntetve a hagyomnyos neveket is, az 2.6.tblzat
tartalmazza.
1.6. tblzat - 2.6. tblzat A kliumcsatornk felosztsa

-alegysg-szerkezet,
mkds
alosztly, K
xxx
kd
Hagyomnyos nv
6TM, 1P
Feszltsgfgg, K
feszltsgfgg
KV 1.11.7
Shaker
feszltsgfgg
KV 2.12.2
Shab
feszltsgfgg
KV 3.13.4
Shaw
feszltsgfgg
KV 4.14.3
Shal
feszltsgfgg
KV 5.1
Silent
KV 6.16.3
KV 8.1
KV 9.19.3
feszltsgfgg
KV 10.1
EAG
KV 10.2
EAG2
KV 11.111.3
RG13
KV 12.112.3
ELK13
feszltsgfgg (KVLQT-related) KV 7.17.5

Kalciumaktivlt, K
KCNQ1-5
Ca
kalciumaktivlt,
konduktancia
alacsony KCa 2.12.3
SK13
kzepes KCa 3.1
IKCA
kalciumaktivlt,
36
konduktancia
7TM, 1P
kalciumaktivlt,
konduktancia
magas KCa 1.1
Slo-1
4.1
Slo-2 (Slack)
5.1
Slo-3
befel egyenirnyt
Kir 1.1
ROMK1
befel egyenirnyt
Kir 2.12.4
befel egyenirnyt
Kir 3.13.4
befel egyenirnyt
Kir 4.14.2, 5.1, 7.1
befel egyenirnyt
Kir 6.16.2
ATP-szenzitv
K2P 1.1
TWIK-1
K2P 6.1
TWIK-2
K2P 2.1
TREK-1
K2P 10.1
TREK-2
K2P 3.1
TASK
K2P 5.1
TASK-2
K2P 9.1
TASK-3
K2P 15.1
TASK-5
K2P 7.1
KCNK7
K2P 4.1
TRAAK
K2P 13.1
THIK-1
K2P 12.1
THIK-2
K2P 16.1
TALK-1
K2P 17.1
TALK-2
2TM, 1P
Befel egyenirnyt, K
4TM, 2P (K
2P
ir
G-protein-szablyozott
37
A modull -alegysgek szintn sokfle szerkezetek, lokalizcijak s mkdsek lehetnek.

Lehetnek egyszeres transzmembrnproteinek [minK s minK-related (mirp) proteinek], intracellulris proteinek,
s egy nevezetes csoport tagjai, az n. sulfonylurea-receptorok (SUR) a nagy ATP-kt kazetts
transzportproteinekkel mutatnak felptsi rokonsgot. Az ismert -alegysgeket s az azonostott
partnercsatornkat a2.7.tblzat mutatja be.
1.7. tblzat - 2.7. tblzat A kliumcsatornk modull -alegysgei

-alegysg
Partnercsatorna
minK
KCNQ1, ERG1
mirpl
ERG1, KCNQ2, KCNQ3, Kv4.2
mirp2
KCNQ1, KCNQ4, Kv3.4
BK 1 4
Slo-1
Kv 1 3
Kv1.x
KCHIP1-3
Kv4.x
KCHAP
KV2.1, KV4.3
SUR1, SUR2
Kir6.1, 6.2
A feszltsgfgg kliumcsatornk az elektromos jeltovbbts kszsgvel is jellemzett szveteken (izom,

ideg) leginkbb az akcis potencil repolarizcijban jtszott szerepkrl nevezetesek. A kalciumaktivlt
kliumcsatornk feszltsgfggse vltoz mrtk, s szerepk eltr elektromosan excitabilis, illetve ms
sejtflesgeken. Ideg- s izomsejteken szerepk az intracellulris Ca++-szint kontrollja (excesszv rtkek
megakadlyozsa).
T-nyiroksejteken, bizonyos daganatsejteken s fibroblastokon a tarts Ca ++-ram a raktrfgg, Ca++felszabaduls aktivlta Ca++-csatornkon (ICRAC, lsd elz rsz) prolifercit eredmnyez; az aktivcis kaszkd
korai lpse az IP3Ca++ felszabaduls. T-nyiroksejten (valsznleg a tbbi proliferl sejtfln is) kt
kliumcsatorna-populci is tallhat, brmelyik aktivlsa az elektromos hajter rvn kedvez a Ca++belpsnek. Az egyik K+-populci-szerkezet s inhibitorprofil alapjn KV1.3-nak megfelel, ez a nyugv
nyiroksejtek fzisos aktivcijban lehet jelents. A Ca++-aktivlt csatornk szma mitogn stimulus hatsra
drmaian megnvekszik, s ez a populci lehet a proliferci szempontjbl jelentsebb.
A befel egyenirnyt kliumcsatornk (Kir) elssorban hiperpolarizcis feszltsgtartomnyban mkdnek,
depolarizlt membrn mellett Mg++ s poliaminok zrva tartjk. Nevknek megfelelen aktivcijuk esetn tbb
K+ ramlik intracellulris irnyba, mint kifel; jelents szerepk van a nyugalmi potencil fenntartsban.
Specilis jelentsg a Kir-csoporton bell az ATP-szenzitv s a G-protein-aktivlt kliumcsatorna-populci.
Az elbbieknl az intracellulris ATP-szint nvekedse gtolja az aktivcit, ezzel funkcionlis kapcsolat
ltesl a sejtmetabolizmus s a membrnpotencil kztt. Szerepket az inzulinszekrciban s klnbz
simaizmok elernyedsben tovbbi fejezetek ismertetik.
Hypoxis szvizmon szerepk rthet mdon fokozott, s arhythmik kpzdst segthetik el. Nem
plazmamembrnban, hanem mitokondrilisan lokalizlt KATP-csatornk (mito-KATP) jtszanak szerepet az
ischaemis prekondicionls jelensgben, ahol rvidebb ischaemis idszakok cardioprotectiv hatsak
lehetnek a hosszabb idtartam ischaemis insultusokkal szemben.
Kliumcsatornk G-protein-aktivcija a kalciumcsatornk negatv modulcijval analg szervezds s
jelentsg. Gi/o-kapcsolt receptorok (lsd korbban) -alegysg tjn transzmitterek felszabadulst
modulljk (gtls); szven az m2ACh-receptorok atrialis hatsai jelents mrtkben ezen az ton rvnyeslnek.
38
Velshvellyel rendelkez idegrostokon a fedett szakaszokon a kliumcsatornk funkcionlisan inaktvak,

azonban demyelinisatikor aktivldsuk szerepet jtszhat a neurolgiai tnetek kialakulsban.
2.2.2.4. Ciklikus nukleotid aktivlt csatornk
Br a csatornk feszltsgfggse mrskelt, szerkezeti rokonsg (6TM) alapjn a feszltsgfgg csatornk
kz tartoznak. Elssorban monovalens kationokra permeabilisak; br a csatornk kalciumra is tjrhatk, a
Ca++ feszltsgfgg mdon blokkol is lehet. Kt csoportra oszthatk, a ciklikus nukleotid fgg (CNG)
csatornkra s a hiperpolarizcira aktivlt, cilikus nukleotid fgg (HCN) csoportra. A CNG-csatornkat
cGMP vagy cAMP csatornaproteinhez ktdse aktivlja; a szaglhm neuronjaiban s a fotoreceptorneuronokban fordulnak el. A HCN-csatornk legismertebb kpviselje a sinoatrialis csom pacemakerramt
ad Ih-ntriumcsatorna (lsd ott).
2.2.2.5. Tranziens receptorpotencillal jellemzett (TRP) csatornk
Tgabb rtelemben ez a receptorcsald is a 6TM nagycsaldhoz tartozik, br a transzmembrn rgik keverten
hordozzk a bakterilis kliumcsatornkra (KcsA) s a hagyomnyos 6TM nagycsaldra jellemz szerkezeti
elemeket. Hrom nagy (TRPC17, TRPV16 s TRPM18) s kt kisebb (TRPP s TRPML) alcsaldra
oszthatk.
A TRP-csatornk ltalban nem-szelektv kationcsatornk.
Kivtel a TRPM5, amely monovalens kation szelektv, a TRPV5, 6 ahol a Ca++-permeabilits mintegy
szzszorosa a ntriumnak, s a TPRV1, amely br kisebb mrtkben, de szintn Ca ++-preferencit mutat.
A legismertebb TRP receptor a VR-1 vanilloidreceptor (TRPV1). Ennek ismert aktivtora a vanilloid szerkezet
kapszaicin, lehetsges endogn ligandja a kannabinoid receptoragonista anandamid. A csatorna 43 C-nl
magasabb hre aktivldik; az aktivcis ramot savas pH nveli, s az aktivcis hmrskletet intracellulris
foszfoinozitol-difoszft is mdostja (gtls). Ez a csatorna szerepet jtszhat a fjdalom intenzits
hrzkelsben s a gyullads s egyb szveti krosods okozta fjdalom szervezdsben.
2.2.2.6. Kloridion-csatornk
Vltozatos szerkezet, funkcij s lokalizcij csatornacsald. A plazmamembrnban tallhat csatornk a
szervezet ionhztartsa egyenslynak fenntartsban, a sejttrfogat szablyozsban, transepithelialis
transzportfolyamatokban, valamint az izmok s az idegek excitcis folyamatainak szablyozsban jtszanak
szerepet. Az intracellulris csatornknak a sejtszervekbe irnyul anionos szubsztrtok transzportjban, a
trfogat-szablyozsban s a kompartmentek savas pH-jnak belltsban jelents a szerepk.
A csatornk t alcsaldba sorolhatk:
Feszltsgrzkeny csatornk (9 csoport).
Volumenregullt csatornk.
cAMP-regullt, cysticus fibrosis transzmembrn konduktancia szablyoz csatornk.
Kalciumaktivlt csatornk.
Maxi vagy magas konduktancij csatornk.
2.2.2.7. Vzprusok (aquaporinok)
Az aquaporinok a major intrinsic protein csaldknt ismert csatornaalkot proteinek kz tartoznak.
Szerkezetkre jellemz a 6 TM helix, C- s N-terminlis intracellulrisan. A TM2 s 3, illetve TM5 s 6 kztti
hurkok, a bennk tallhat igen konzervatv NPA-szekvencival, alkotjk a kt flprust, amelyek ravegformciba sszellva alaktjk ki a csatornt.
Emlskn 10 + 1 csatornt (AQP010) klntnk el. Az AQP0 a szemlencsben tallhat, adhzis szerep, a
cataracta patofiziolgijban rintett. A tbbi vagy vzcsatorna, vagy vzmolekulk mellett glicerint s egyb kis
molekulkat is tenged prus (3, 7, 9). Nevezetes a vesben tallhat, ADH-szablyozott AQP2 s a
szekretoros epitheliumban (knnymirigy, nylmirigy, verejtkmirigy, lgt, cornea) lokalizld AQP5
(asthma, Sjgren-szindrma).
39
2.2.2.7.1. Transzportproteinek
Farmakolgiai szempontbl nevezetes transzportproteinek a vesben a proximalis tubulus szerves sav
transzportere, a Na+,K+,2Cl-kotranszporter (kacsdiuretikumok tmadspontja), a distalis tubulusban a Na+,Cltranszporter (n. thiazid diuretikumok tmadspontja), az ubiquiter Na +-pumpa [Na+,K+ (Mg++)-aktivlt ATP-z]
(szvglikozidok), valamint a gyomorban a protonpumpa (H +,K+-aktivlt ATP-z) (omeprazol). Neuronalis
vonatkozs transzporterek a vezikulris biogn amin transzporter (gtl reserpin), a biogn amin transzporterek
(jrafelvtel, uptake I) a plazmamembrnban (gtl cocain, triciklusos antidepressznsok, szelektv
szerotonin-reuptake-inhibitorok), a nagy affinits kolintranszporterek (gtl hemikolinium) s a glialis GABAs glicintranszport. Metabolikus szempontbl jelentsek a glukztranszporterek s az aminosavtranszporterek.
2.2.2.7.2. Enzimek
Az enzimmkdseket befolysol hatanyagok rendszerezett listjt a fggelk (XVIII.) adja meg, itt csak
nhny pldt emltek meg. Az antimikrobilis szerek jelents rsze enziminhibitor vagy valamely mikrobilis
enzim hamis szubsztrtja. Hatanyagok clpontjul szolgl neuralis vonatkozs enzimek a biogn amin
szintetikus lncok enzimei, az aminosav-transzmitterek kszleteit meghatroz enzimek, a kolin-szterzok,
valamint a monoamino-oxidz A s B. Farmakolgiai sikertrtnetknt emlthetk a ciklooxigenzinhibitorok, valamint az angiotenzin-konvertl enzim inhibitorok. A karboanhidrz enzim mind a vesben
(bikarbontreszorpci a proximalis tubulusban), mind a csarnokvz s a liquor cerebrospinalis termelsben
jelents szerepet tlt be, s gy inhibitorai szmos krllapot kezelsre alkalmazhatk.
2.2.3. A jeltovbbts szupramolekulris szervezdsi formi

A G-protein-kapcsolt receptorok, a msodlagos jelhordozk s intracellulris kommunikcis partnereik
kutatsnak korai szakaszban is feltnt az az ellentmonds, ami a jeltovbbts lehetsgeinek szertegazsga,
az intracellulris partnerek felkeressnek esetlegessge s a neuronalis jelzsi lncolatok ismert hatkonysga
s specificitsa kztt fennllt. A lehetsges racionlis magyarzatokhoz elszr a receptorktsi techniknak s
az rtkel eljrsok precizitsnak, majd a G-protein tjn helyesebben a 7TM receptorok ltal
megvalstott jeltovbbtst elemezni, mennyisgileg jellemezni kpes eljrsok kell fejlesztsre volt szksg.
A szupramolekulris szervezds jelenleg ismert formi a receptor dimerizci/oligomerizci,
receptormozaikok kialakulsa a plazmamembrnban s kiplt, dinamikus jeltovbbtsi vz intracellulrisan,
belertve a sejtmag irnyba mutat kommunikcis utakat.
2.2.3.1. Receptor dimerizci/oligomerizci
Limbird s munkatrsai 1975/76 sorn a -adrenoceptorok ktsi kinetikjt elemezve n. negatv
kooperativitsi jelensget szleltek, amelynek egyik legkzenfekvbb lehetsges magyarzata a dimer forma
lte. Jelenleg olyan jelents szm dimert/oligomert ismernk (homo s hetero elrendezsben, lsd ksbb),
nemcsak 7TM receptorok ligandkt egysgei, hanem 7TM receptorionotrop receptor, valamint 7TM
receptorintrinsic enzimaktivits receptor kztt is, hogy joggal felvetdik, hogy nem ez-e az ltalnos,
funkcionlis receptorszervezdsi forma. A tirozin-kinz aktivits receptoroknl mr korbban ismert volt,
hogy az aktivls dimerizci tjn valsul meg.
Emlkeztetl, vtizedekig az uralkod DaleEccles-szably rtelmben az egy neuronegy transzmitter
elvben hittnk, jelenlegi ismereteink szerint viszont a kotranszmisszis forma tnik ltalnosnak.
Mivel a jelenlegi gntechnolgiai eljrsok lehetv tettk, hogy vgtelentett sejtvonalak stabil mdon
expresszljanak jformn tetszlegesen vlasztott receptorspeciest, felvetdtt a mtermk lehetsge is, azaz
hogy az afiziolgis feleslegben ellltott receptorok jellemzje volna a dimerkpzds. A jelensg azonban
natv receptorpopulcin in situ is kimutathat, mind biokmiai/morfolgiai, mind funkcionlis mdon.
Mivel a jelensget legkiterjedtebben 7TM receptorok vonatkozsban tanulmnyoztk, a lers is elssorban
ezekre vonatkozik.
A kapcsoldsi felszneket a ligandkt egysg 5 s 6 TM heliklis szegmense alaktja ki, ezeket kti ssze a
leghosszabb intracellulris hurok, amely fokozott mobilitst biztost; a kapcsolds dinamikjban ritkbban
rszt vehet a C-terminlis szegmens is.
A dimerizci/oligomerizci lehet homolg, amikor is azonos receptortpus/altpus ligandkt egysgei
kapcsoldnak, de kpzdhetnek heterodimerek/oligomerek is. A dimerizcit/oligomerizcit jellemzen
40
agonista ligand kapcsoldsa induklja a trsul receptorokon, de megtrtnhet ligand kapcsoldsa nlkl is.
Nevezetesebb heterodimerek a GABAB1/GABAB2 komplex, a / s a / opioidreceptor dimer s a striatalis A2A
adenozin/D2 dopamin- s mGlu5/D2 dopaminreceptor komplex. A komplexls megvltoztathatja az egyes
rsztvevk ligandktsi affinitst s szelektivitsi sorrendjt, valamint a jeltovbbtsi sajtsgokat, belertve
az internalizcit s j tpus G-protein felhasznlst is (pldul Gz / opioidreceptor komplex esetn).
GABAB-receptorok esetn a heteromerizci kiemelt jelentsgt bizonytja, hogy mg a GABA B1 s GABAB2
monomerek nem kapcsoldnak funkcionlisan (G-protein-kzvettssel) a K+ir-csatornkhoz (aktivci), Ca++csatornkhoz s adenilil-ciklzhoz (gtls), addig a heterodimerek funkcionlisan kapcsoltt vlnak. Ebbl
kvetkezik, hogy valsznleg a dimer az uralkod, natv GABA B-receptorforma.
Tovbb az antiepileptikus hats gabapentin hatsmechanizmusra korbban csak bizonytalan magyarzatok
addtak; bebizonyosodott azonban, hogy a szer a heteromerikus GABA B-receptorkomplexek szelektv
agonistja. E mechanizmus j morfolgiai httere a GABAB1- s GABAB2-receptorok ismert ko-lokalizcija
agykrgi neuronok dendrittskin. Az antagonisztikus mkds A2A/D2 s mGlu5/D2 dimer (az A2A s az mGlu5
receptor a D2-receptor modulcija tekintetben szinergisztikus) eltr mdon szablyozza a dorsalis
striopallidalis GABA-erg neuronok s a striatumbl a ventralis pallidalis rgiba vetl GABA-erg neuronok
mkdst. Ez az ismeret j utakat nyithat az atpusos neuroleptikumok j genercijnak tervezsben.
2.2.3.1.1. Receptormozaik
A mozaik az oligomerikus receptorkomplexek magasabb rend szervezdsi formja a plazmamembrnban. A
receptoregyttes kialakulst, majd a formci rgzlst n. adapter proteinek segthetik el a szinaptikus
membrn krnyezetben. A mozaik egy integrl egysg, amelyben nemcsak 7TM receptor mono-, di- s
oligomerek, hanem ionotrop receptorok s intrinsic enzimaktivits receptorok is tallhatk, egyms mkdst
programozottan befolysol egyttesben. A mozaikoknak az intracellulris tr fel trtn kommunikcijt egy
kiplt vz (scaffold) teszi rendezett (lsd ksbb). A mozaikok kezdeti, tmeneti stabilizlsa lehet a rvid
tv memria szervezdsi alapja, amely egy adott mintzat bemeneti informcihoz kiemelt szinaptikus
mintzatot rendel.
2.2.3.1.2. Intracellulris jeltovbbtsi vz
A mozaikok kommunikcijt az intracellulris tr fel egy dinamikus vz rendezi (vzkpz, scaffolding s
horgonyz, anchoring proteinek rvn), amelynek mentn a msodlagos jelhordozk irnytottan felkereshetik
partnermolekulikat, enzimek szubsztrtjaikat. Ez biztostja a korai clsejtvlasz gyors, hatkony s specifikus
lezajlst, amely szabad diffzis rendszerben nem jhetne ltre hasonl mdon. Ugyanez a vzrendszer
irnytja hosszabb tv mkdsek kiplst is, amilyenek az adaptv jelensgek s a hossz tv memria.
Ezekhez az szksges, hogy az intracellulris jelzsek tovbbvezetdjenek a sejtmag fel, s ott transzkripcis
folyamatokat aktivljanak.
A c-fos gn ltal kdolt induklhat transzkripcis faktor, a c-Fos expresszijt konstitutv transzkripcis
faktorok, gy mint CREB (cAMP response element binding protein) s TCF/Elk-1 protein (ternary complex
factor/Elk-1) szablyozzk. Foszforilcit kveten a CREB s a TCF/Elk-1 a c-fos promoter szablyoz
elemeihez ktdve aktivlja az trst. Rgebbi llspont szerint a CREB-et elssorban a PKA (protein-kinz
A), a TCF/Elk-1-et a MAPK (mitogn aktivlt protein-kinz, aktivcis t PKC vagy CaMK) foszforillja. gy
tnik azonban, hogy a CREB s a MAPK aktivcijt konvergens mdon mind a cAMP/PKA, mind a
PLC/PKC-CaMK (Ca++/calmodulindependens protein-kinzok) jeltovbbtsi vonal elemei elvgezhetik.
Tovbbi interaktv t lehet a nem receptorilis tirozin-kinz Src 7TM receptorok ltali aktivcija, G-proteinfggetlen mdon.
2.2.4. Adaptv mechanizmusok: ismtelt hatanyag-bevitel kapcsn szlelhet

jelensgek
Ismtelt, illetve folyamatos hatanyag-bevitelkor megvltozhat a biolgiai rendszer vlaszkszsge az adagolt
farmakon irnt. Ha a vlaszkszsg cskken tendencij, akkor a jelensget a legltalnosabban tolerancinak
nevezzk; ha ez rvid id alatt ltrejn, akkor a tachyphylaxia vagy akut tolerancia kifejezs hasznlhat. Kiss
pontatlanul br, de szinonimaknt alkalmazzk mg a refrakterr vls, a rezisztencia s a deszenzitizci
kifejezst is.
A rezisztencia kifejezs hasznlatt elssorban antimikrobilis s daganatellenes terpia kapcsn javasoljuk;
ennek szervezdsi mdjai specilisak, s gy ezzel a megfelel fejezetek foglalkoznak. A refrakterr vls
kifejezst csak ltalnos szhasznlat szintjn tartjuk elfogadhatnak. A deszenzitizci, klnsen, ha
41
hozztesszk a receptorilis jelzt, mr a mechanizmusra is utal, mg a tbbi megjells nem tartalmaz

informcit a mechanizmust illeten. A vlaszkszsg vltozsa (cskkense, ritkbban nvekedse) htterben
lehet farmakokinetikai vagy farmakodinmiai tnyez. Mindkt mechanizmuscsoport valjban adaptv jelleg,
azaz a szervezetnek a farmakolgiai beavatkozssal kapcsolatos alkalmazkodsa.
Nem farmakodinmiai htter hatscskkenshez vezet a farmakonok ismtelt vagy tarts bevitelekor
jelentkez fokozott metabolikus degradci; rszmechanizmusknt ez is szerepel a barbiturt-, illetve
etanoltoleranciban.
Farmakodinmiai okokra vezethetk vissza a receptorilis szint adaptv vltozsok (affinitsvltozs, jeltviteli
hatkonysg vltozsa, receptorszm-vltozs), az esetleges meditorkszletek kimerlse s az lettani adaptv
mechanizmusok. A receptordeszenzitizcinak az a mdja, mikor az agonista affinitsa a receptoron cskken,
viszonylag ritka, de ismert. Gyakoribb a receptordeszenzitizci korai szakaszban az agonistaktds s az
effektorrendszer mkdsnek sztkapcsolsa mind ioncsatorna-alkot, mind G-protein-kapcsolt receptoron.
A receptorilis deszenzitizci kvetkez fzisa a receptorszm cskkense. Ennek korai szakaszban a receptor
mg a sejtmembrnban van, de ligand szmra nem elrhet; a ksbbiekben a receptorok bizonyos hnyada
bekerl a sejt belsejbe, azaz internalizldik. A receptorilis mkds cskkensvel jr adaptv jelensget
szoks a receptor down-regulcijaknt is jellni; van olyan llsfoglals is, hogy ezt helyesebb azon esetekre
alkalmazni, ahol az elrhet receptorkszlet cskken.
A receptorilis tolerancia minden rszjelensgben kulcsszerepet jtszik a receptorprotein foszforilcija; erre
receptoronknt megvannak a jellemz foszforilcis helyek s a sejtekben a klnbz specificits foszforill
enzimek.
Ha egy receptoragonistval kivltott tolerancia hatanyag/receptor specifikus, homolg regulcirl (homolg
tolerancia) beszlnk, ha kiterjed ms receptorra is, heterolg vagy keresztregulcirl beszlnk.
Nemcsak a receptorszm cskkense, hanem nvekedse is elidzhet farmakolgiailag. vatos
ltalnostssal llthat, hogy tarts expozci receptorantagonistval a receptorszm nvekedshez (upregulci) vezet. Valsznsthet, hogy receptorokrl indtott homolg s keresztregulcis folyamatok tbb
farmakon hatsban jtszhatnak dnt szerepet, mint azt jelenleg sejtjk. Ismert pldaknt emlthetjk a biogn
amin reuptake-gtl tpus antidepressznsokat. Antidepresszv hatsuk nem vezethet le kzvetlenl akut
hatsukbl, s nem is azonnal, hanem bizonyos kezelsi id utn vlnak hatkonny. A hatkonysg
megjelensvel azonos idllandj a kzponti idegrendszeri 2- s -adrenoceptorok downregulcija.
Tpusos, magas potencij neuroleptikumkezels kapcsn fellp n. ksi extrapyramidalis tnet a tardv
dyskinesia, amelynek htterben a D2 tpus dopaminreceptorok rgispecifikus up-regulcija ll.
A meditorkszletek kimerlse lehet az oka pldul a rvid intervallumonknt ismtelt, biogn amin
felszabadt indirekt szimpatomimetikumok hatscskkensnek.
lettani adaptv mechanizmusok. Minden hatanyag-bevitel a primer vlasz mellett helyrellt, homeosztatikus
folyamatokat is elindt a szervezetben. Valjban a receptorilis szint regulcis esemnyek is homeosztatikus
jellegek, az lettani jelzt azokra a folyamatokra alkalmazzuk, ahol ezek a homeosztatikus mkdsek
sszetettebbek, s a regulci szintje tvolabb esik a kivlt beavatkozstl.
Tolerancia s fizikai dependencia. Gyakran egytt jr, de nem azonos lnyeg jelensgek. ltalnos
kzeltsben egy farmakonhoz fizikai dependencia akkor alakul ki, ha a szervezet egy tarts gygyszerjelenlt
alatt olyan adaptv mechanizmusokat pt ki, amelyek a gygyszer jelenltt felttelezve (mintegy beptve)
biztostjk az rintett rendszerek normlis lettani paramter mkdst. Gygyszerelvonskor vagy
gygyszer-antagonista alkalmazsakor ezrt az adaptv mechanizmus jellegtl fggen vagy tlmkdsi, vagy
hinytnetek lpnek fel az rintett rendszerekben (lsd Kbtszerabzus cm fejezet).
Vgl egy, az emltett kategrikba rosszul illeszthet, de farmakolgiailag fontos jelensget emltenk.
Enziminhibitorok tarts alkalmazsakor a gtolt enzim endogn szubsztrtjnak talakulsa eltoldhat ms
enzimatikus irnyokba, s gy olyan produktum(ok) jelenhet(nek) meg nagyobb mennyisgben, amely(ek)
terpisan kedvez vagy kedveztlen hatst fejt(enek) ki. Tarts angiotenzinkonvertl enzim inhibitor terpia
kapcsn (lsd A szv s az rrendszer gygyszertana cm fejezetet) bizonyos rterleteken (pldul
koszorserek) az angiotenzin (17) fokozott mennyisgben keletkezhet, s ez rtgt hatsa rvn kedvez
irnyba szlesti az antihipertenzv spektrumot.
2.2.4.1. A hatanyagok lehetsges szelektivitsi tnyezi
42
A racionlis hatanyag-tervezs s a biztonsgos farmakoterpia alapvet tnyezje a hatanyagok

szelektivitsnak mrtke, azaz a kvnt terpis hats elrshez, illetve a nemkvnatos hatsok
megjelenshez rendelhet hatanyag-koncentrcik/dzisok arnya.
A szelektivitst biztosthatjk egyrszt farmakodinmiai, msrszt farmakokinetikai mechanizmusok.
A farmakodinmiai htter legnagyobb szelektivitst az antimikrobilis kemoterapeutikumok nhny
csoportjban tapasztalhatjuk. Ez azon alapulhat, hogy a makromolekulris clpontul szolgl mikrobilis
alkotelem (pldul a sejtfalszintzis elemei) nem tallhat meg a gazdaszervezetben, vagy egy mikrobilis
makromolekula hatanyag-ktsi paramterei 3-4 nagysgrend eltrst mutatnak a hasonl funkcij,
emlsllatbeli makromolekulhoz kpest (pldul dihidroflsav-reduktz enzim).
Ha a makromolekulris clpont az emlsszervezetben van (ez a gyakoribb alaphelyzet), akkor a kvnt
szelektivitst a kvetkez farmakodinmiai tnyezk biztosthatjk:
Vlaszthatunk hatanyag-fejleszts clpontjul olyan makromolekult, amelynek expresszija lettani
krlmnyek kztt igen alacsony szint, de az expresszi krfolyamat-specifikus mdon fokozdhat
(indukci). Pldi a ciklooxigenz-2 (COX-2), az induklhat NO-szintz s a bradykinin B1 tpus receptora.
Lehetsges olyan krfolyamat is, amelynek kapcsn egy funkcionlis makromolekula vonatkozsban
fenotpuseltolds trtnik (Na+-csatorna-protein, K+-csatorna-protein), s ezek lehetnek hatanyagok clpontjai
(neuropathis fjdalom, arhythmik bizonyos tpusai).
Ha a makromolekula receptor, s fenti szelektivitsi mechanizmus nem addik, a hatanyag
receptorspecificitsa, receptorosztly-, tpus- s altpusszelektivitsa lehet differencil tnyez. Tovbbi
lehetsges szelektivitsi faktor egy agonista ligand parcilis vagy teljes agonista hatsjellege. A korbbi
szekciban levezetett sszefggsek alapjn egy parcilis agonista hatsa annak is a fggvnye, hogy egy adott
funkci tekintetben milyen a spare receptor kszlet. Nagy spare receptor hnyad esetn egy parcilis agonista
is lehet teljes hatkonysg agonista, mg csekly vagy nem ltez spare receptor kszlettel jellemzett
funkciban antagonistaknt viselkedik (lsd 2.7. bra).
Ha a makromolekula enzim vagy transzportprotein, a hatanyag szelektivitsa fggvnye rszint annak, hogy a
klnbz izoformkhoz milyen mrtkben ktdik, illetve a clpont-makromolekula szubsztrtszelektivitsa
milyen mrtk (pldul angiotenzinkonvertl enzim szles szubsztrtsklja, tbbszubsztrt biogn amin
transzporterek).
A hatanyag-fejleszts sorn a szelektivitsi tnyez felmrst egy humn makromolekulris clpont
csomagon (50200 clpont) elvgzett szrvizsglat szolglja. Mg e kiterjesztett szrvizsglat mellett is
lehetsges, hogy bizonyos kis elfordulsi valsznsg nemkvnatos hatsokat csak a gyakorlati alkalmazs
sorn, nagyobb betegpopulcin gyjttt adatok alapjn ismerhetnk fel. Az elzetes felismersi arnyt
javthatja a teljestett humn genom program utn indtott humn proteom program elrehaladsa. Az
azonostott s rendszerezett funkcionlis proteinszerkezetek ismeretben a fejlesztsre sznt hatanyagokra
modellezhet lesz a lehetsges kis affinits, de specifikus kthelyek csaknem teljes listja.
A farmakokinetikai s/vagy metabolizcis mechanizmus szelektivits szerkezeti felttelei viszonylag
egyszeren biztosthatk, de az alkalmazsi terlet korltozott. Egyszer szerkezeti mdostssal elrhet az,
hogy egy hatanyag ne penetrljon a vr-agy gton, gy hatsai a perifrira korltozdjanak. Pldi a nem
penetrl kolin-szterz-inhibitorok, muszkarinos s nikotinos acetilkolin-receptor-antagonistk, valamint az lDOPA kombincija perifris DOPA-dekarboxilz inhibitorral.
Irodalom
Agnati, L. F., Ferr, S., Luis, C., Franco, R., Fuxe, K.: Molecular mechanisms and therapeutical implications of
intramembrane receptor/receptor interactions among heptahelical receptors with examples from the striopallidal
GABA neurons. Pharmacol. Rev. 55:509550, 2003.
Arunlakshana, O., Schild, H., O.: Some quantitative uses of drug antagonists. Br. J. Pharmacol. 14:4858, 1959.
Cheng, Y. C., Prusoff, W., H.: Relationship between the inhibition constant (K i) and the concentration of
inhibitor which causes 50 percent inhibition (I 50) of an enzymatic reaction. Biochem. Pharmacol. 22:30993108,
1973.
43
Furchgott, R. F., Bursztyn, P.: Comparison of dissociation constants and of relative efficacies of selected
agonists acting on parasympathetic receptors. Annals N. Y. Acad. Sci. 144:882899, 1967.
Ion channels (20042005) www.sigma-aldrich.com/cellsignaling
Kenakin, T., Onaran, O.: The ligand paradox between affinity and efficacy: can you be there and not make a
difference? Trends in Pharmacol. Sci. 23:275280, 2002.
Leff, P., Prentice, D. J., Giles, H. et al: Estimation of agonist affinity and efficacy by direct, operational modelfitting. J. Pharmacol. Methods 23: 225237, 1990.
Pharmacological Reviews (2003) 55:575596 (http://www.iuphar-db.org/iuphar-ic/)
Ross, E. M., Kenakin, T. P.: Pharmacodynamics. Mechanisms of drug action and the relationship between drug
concentration and effect. In: Hardman, J. G., Limbird, L. E. (eds.): Goodman & Gilmans The pharmacological
basis of therapeutics Consulting. 10th Ed. Chapter 2, pp. 3143. Goodman Gilman A., McGraw-Hill, New
York, 2001.
Stephenson, R. P.: A modification of receptor theory. Br. J. Pharmacol. 11:379393, 1956.
Tallarida, R. J., Jacob, L.: The dose-response relation in pharmacology. Springer, New York, 1979.
Terstappen, G., C., Reggiani, A.: In silico research in drug discovery. Trends in Pharmacol. Sci. 22: 2326,
2001.
The Sigma-RBI handbook of receptor classification and signal transduction. 4 th Ed. Watling K. J., Sigma-RBI,
Natick, USA, 2001. www.sigma-aldrich.com
3. 3. A gygyszerek sorsa a szervezetben.

Farmakokinetika
Magyar Klmn, Tthfalusi Lszl
A gygyszerhats ltrejtthez a gygyszernek el kell jutnia a clszervhez, hogy ott megfelel koncentrcit
rjen el. A farmakolgiai hats idbeni lefutsa ltalban prhuzamos a clszerv gygyszer-koncentrcijnak
vltozsval. Csak kivtelesen fordul el nhny irreverzibilis hats vegyletnl, hogy a hats akkor is
fennmarad, amikor a gygyszer koncentrcija akr nullra cskken a clszervben. Ilyenkor a molekula
tallkozsa a receptorval olyan irreverzibilis vltozst hoz ltre, amely a molekula eltvozsa utn is megmarad
(hit and run effektus). Ez a fejezet a gygyszerek felszvdsnak, eloszlsnak, metabolizmusnak,
ktdsnek s kirlsnek trvnyszersgeivel foglalkozik.
3.1. A gygyszerek felszvdsa

A gygyszerek ltalban nem az alkalmazs helyn fejtik ki hatsukat. Ahhoz, hogy eljussanak a clszervhez,
elszr be kell jutniuk a vrramba. A gygyszermolekulk azonban nem is az rrendszeren bell hatnak. El
kell hagyniuk az rplyt ahhoz, hogy a sejtkztti (extracellulris) vagy a sejten belli (intracellulris) trbe,
vagyis a hats helyre jussanak. Az alkalmazs helyrl a vrbe juts folyamatt felszvdsnak, a vrbl a
hats helyre (szvetekbe) val transzportot eloszlsnak nevezzk. A felszvds s az eloszls sorn a
gygyszermolekulknak biolgiai barriereken, membrnokon kell tjutni.
3.1.1. A biolgiai membrnok felptse, tulajdonsgai

A biolgiai membrn mozaik felpts, bimolekulris lipoid rtegbl ll, amely nem tekinthet merev
struktrnak, inkbb folyadk konzisztencij (3.1. bra). A lipoidrtegben a membrnt tr fehrjk (gliko- s
lipoprotein-elemek) is megtallhatk, amelyek a membrn mindkt oldaln polros csoportokat is tartalmaznak.
A membrn gyors strukturlis trendezdsre kpes. A fehrjeelemek mintegy sznak a membrnban, s
geometriai struktrjukat gy vltoztathatjk, hogy akr prusok vagy csatornk alakulnak ki kztk vagy
bennk. A prusokon keresztl a vzoldkony kis molekulk, a csatornkon t a nagyobb molekulatmeg
vzoldkony anyagok s ionok is bejuthatnak a sejt belsejbe. A membrnok, tlnyoman lipoid sszettelknl
44
fogva, a lipoidoldkony molekulk szmra nem jelentenek akadlyt. A sejtmembrn a barrier funkcin tl
mintegy vzat kpez ahhoz, hogy rajta vagy benne receptormolekulk s enzimek helyezkedjenek el.
3.1. bra. A sejtmembrn mozaikmodellje (Sci. Am. 253:104, 1985)
3.1.2. A gygyszermolekulk fizikokmiai tulajdonsgai s a pH hatsa a

felszvdsra
A gygyszerek tjutst a membrnokon a membrnok tlnyoman lipoid felptsbl addan a lipoid-vz
kztti megoszlsuk hatrozza meg. Ennek jellemzje a megoszlsi hnyados, ami azt mutatja, hogy egy
vegylet milyen arnyban oszlik meg a kt fzis kztt, ahol az organikus fzis a membrnt, a vizes puffer (pH
7,4) pedig a plazmt reprezentlja. Ha nveljk a molekula polaritst akr gy, hogy nveljk ionizcijnak
a mrtkt, akr gy, hogy karboxil-, hidroxil- vagy aminocsoportokat visznk r cskkenteni tudjuk a lipoidvz megoszlsi hnyadost. Visszaszortva az ionizcit vagy apolros csoportokat vve a molekulra (butil-,
fenil-) ugyanakkor nvelhetjk a vegylet megoszlsi hnyadost.
A gygyszerek ltalban szerves elektrolitok (zmmel gyenge bzisok), amelyek vizes kzegben, a szervezet
pH-jn csak rszben disszocilnak. Az ionizci mrtke befolysolja a gygyszerek lipoid-vz megoszlsi
hnyadost s ezzel tjutsukat is a membrnokon, hiszen csak a gygyszerek lipoidoldkony, nem ionizlt
frakcija szmra szabadon tjrhat a membrn. Hogy egy adott gygyszermennyisg milyen hnyada ionizlt,
illetve nem ionizlt, azt a vegylet disszocicis konstansa (Kd) s annak a kzegnek a pH-ja hatrozza meg,
amelyben a gygyszer oldva van. A pH s a Kd sszefggst savany s bzikus vegyletek esetn a
HendersonHasselbalch-fle egyenletek mutatjk.
(3.1)
(3.2)
ahol:
pKd = a disszocicis konstans negatv logaritmusa (lgKd),
[C]= koncentrci.
45
Ha egy vegylet esetben a pKd = 7,4, akkor az egyenlet alapjn a szervezet 7,4-es pH-jn a molekulk fele
disszocilt, fele pedig disszocilatlan llapotban van. Ilyenkor ugyanis az egyenlet bal oldalnak rtke 0, a trt
rtke pedig 1 s [lg(1) = 0].
3.1.3. A gygyszermolekulk transzportjnak trvnyszersgei

Az intravns beads kivtelvel minden ms beadsi mdban a gygyszerhats kivltsnak elfelttele, hogy
a gygyszer az alkalmazs helyrl a szisztms keringsbe jusson. A gygyszernek biolgiailag csak az a rsze
hasznosul, amelyik bejut a keringsbe. Ehhez a molekulknak biolgiai membrnokon, barriereken kell tjutni.
A gygyszermolekulk transzportjban a kvetkez folyamatok vesznek rszt:
Passzv diffzi.
Filtrci.
Tmeges szllts (bulk flow).
Aktv transzport.
Endocitzis.
3.1.3.1. Passzv diffzi
A gygyszerek membrnokon val tjutsnak leggyakoribb s egyben legfontosabb tja a passzv diffzi.
Azok a gygyszermolekulk, amelyekben az elektronok eloszlsa egyenletes, vagyis a pozitv s a negatv
tlts rszecskk nincsenek szeparlva (apolros anyagok), jl olddnak a membrnlipoidokban, ezrt a
koncentrcigradiens irnyba szinte akadlytalanul vndorolnak t a membrnokon. A passzv diffzi
intenzitst elssorban a molekulk lipoid-vz megoszlsi hnyadosa jellemzi, sokkal inkbb, mint a
lipoidoldkonysguk egyedl. Erre plda a j lipoidoldkonysg barbitl, ami a szervezet pH-jn szinte
teljesen ionizlatlan, mgsem jut be gyorsan a kzponti idegrendszerbe, mivel a lipoid-vz megoszlsi
hnyadosa kicsi.
A passzv diffzi sorn a gygyszer lipoidoldkony rsze addig kumulldik a membrnlipoidokban, amg az
extracellulris tr s a membrn kztti megoszls elri a megoszlsi hnyados rtkt. Ekzben a membrn s
az intracellulris tr kztt is elkezddik az egyenslyi helyzet kialakulsa. A folyamat addig tart, amg a
membrn kt oldaln az ionizlatlan molekulk szma nem lesz egyenl. A folyamat mozgatereje a
koncentrcigradiens, s nem ignyel energiabefektetst. A passzv diffzi szablyait a Fick-trvny rja le,
amelynek alapjn a sebessg arnyos (~):
v ~ D A K/L(3.3)
ahol:
v= a transzport sebessge (mol/id),
D= a diffzis koefficiens,
L= a membrn vastagsga,
A= a membrn terlete,
K= a megoszlsi hnyados
A folyamat meghatroz tnyezje elssorban a megoszlsi hnyados. Sokkal fontosabb, mint a diffzis
koefficiens, ami a molekulk lipoidllomnyon belli mobilitst jellemzi. Az utbbi a molekulatmeg
ngyzetgykvel arnyos, gy a 2001000 molekulatmeg gygyszerek kztt csak kisfok eltrst
eredmnyez.
3.1.3.2. Filtrci
A molekulk filtrcijt rszben a membrn kt oldaln lv nyomsklnbsg, rszben a filtrland molekulk
mrete, valamint a membrn prusnagysga hatrozza meg, amelyen a molekulknak t kell frnik. A
46
nyomsklnbsg, vagyis a filtrcis nyoms a vrnyomsbl ered. A membrnprusok tmrje kisebb mint
0,4 nm, ezen legfeljebb a szzas molekulatmegnl kisebb, vzoldkony molekulk (karbamid) kpesek tjutni.
A membrnprusok pozitv vagy negatv tltssel rendelkeznek. A filtrland molekula azonos tlts esetn
rosszabbul vagy egyltaln nem, ellenttes tltsnl knnyebben tjut a prusokon. Az ionok hidrcija
megnveli funkcionlis tmrjket, s gy cskkenti filtrcijuk sebessgt. Az ozmolarits fenntartsa
rdekben a molekulk vzzel egytt transzportldnak.
3.1.3.3. A gygyszerek vrrammal val tmeges szlltsa
A gygyszerek vrrammal val szlltst a molekulk fizikai, kmiai sajtsgai (gy mretk,
lipoidoldkonysguk) szinte egyltaln nem befolysoljk. A vrkerings msodpercek alatt a test legtvolabbi
pontjra is eljuttatja a benne oldott anyagokat. Azok tjutsa a kapillris faln sszehasonlthatatlanul gyorsabb,
mint a penetrci brmilyen formja ms membrnok esetben. Az tjuts ilyenkor a kapillrisendothelben lv
intercellulris csatornkon keresztl trtnik, hajtereje a vrnyoms. A csatornk tmrje a gygyszerek
molekulatmegnek nagysgrendjben (200 s 1000 kztt) nem jelent ellenllst. Egyetlen kivtel a kzponti
idegrendszer, ahol a kapillris endothelsejtjei hzagmentesen illeszkednek egymshoz. Mindezek alapjn a
tmeges szllts (bulk flow) teljestkpessge egyedl a kerings, illetve a perctrfogat fggvnye.
3.1.3.4. Aktv transzport
A vegyletek koncentrcigradiens ellenben (uphill) val energiaignyes szlltst nevezzk aktv
transzportnak. Az aktv transzport egyfell az endogn anyagok szlltsra plt ki (cukrok, aminosavak,
nukleinsav-prekurzorok), s korbbi ismereteink szerint szerepe elhanyagolhat volt a gygyszerek a
szervezet szmra idegen anyagok szlltsban. A transzport nlklzhetetlen eleme egy hordoz (karrier
vagy pumpa), amely a membrn alkotrsze. A karrier fehrje szelektven megkti a szlltand molekulkat. A
szelektv ktdsen, valamint az energiaignyes mkdsen tl a transzport jellemzje mg, hogy telthet
folyamat s mkdsi intenzitsa hmrskletfgg.
Az aktv transzport ltalnosan elterjedt mechanizmus az l szervezetben, de csak az utbbi vek kutatsai
hvtk fel a figyelmet arra, hogy a gygyszerek szervezetbeni sorsban is alapvet szerepet jtszik. Mai
elkpzels szerint a gygyszertranszporterek hasonlan a gygyszer-metabolizl enzimekhez a szervezet
azon vdekezrendszernek rszei, amelyek megakadlyozzk, hogy a krnyezetbl bekerl lipofil jelleg
idegen anyagok (xenobiotikumok) felhalmozdjanak. A gygyszertranszporter molekulk sokflk, elnevezsk
nehezen ttekinthet. Leegyszerstve ngy transzportercsaldot klnbztetnk meg:
Organikus kation transzporterek (OCT).
Organikus anion transzporterek (OAT, OATP).
Multidrug resistance protein (MDR).
Multi resistance associated protein (MRP).
A kt utbbi transzportercsaldot a rkkemoterpia sorn fedeztk fel, amikor azt talltk, hogy a rkos sejtek
gyorsan rezisztenss vlnak a kemoterpis kezelsre. Ennek egyik oka, hogy az MDR1-nek nevezett
transzporter (rgi nevn P-glukoprotein) a rkos sejtekben fokozott mrtkben szintetizldik a kezels sorn, s
kipumplja a sejtekbl a citosztatikumot. A transzport hajtereje az ATP direkt hidrolzise.
Mind az MDR, mind az MRP transzporterek az gynevezett ABC (ATP Binding Casette) pumpk
nagycsaldjhoz tartoznak. Az energit mindkt esetben ATP szolgltatja. Ezzel ellenttben az organikus anion
s kation transzporterek energiaforrsa a sejtmembrn kt oldala kztt fennll elektrokmiai
potencilklnbsg.
Funkci szempontjbl bemen (influx) s kimen (efflux) pumpkat klnbztetnk meg. Az OATP inkbb
influx, az MDR s az MRP inkbb efflux jelleg transzporterek. Egy adott sejtben ltalban mind az influx,
mind az efflux transzporter egyszerre elfordulhat, gyakran a sejt ms-ms oldaln. A transzporterek kztti
munkamegosztst jl pldzza a mjsejt, amelybe a vrbl irnyul aktv transzport meggyorstja a
gygyszermolekulk bejutst s ezzel metabolizmusukat. Az gy keletkez metabolitok kzl a konjugtumok
tlsgosan polrosak ahhoz, hogy passzv diffzival elhagyjk a mjsejtet. A mjsejtben azonban MRP
csaldba tartoz transzporterek is tallhatk, amelyeknek kivl szubsztrtjai a glukuronid- s
glutationszrmazkok, amelyeket az epbe szekretlnak.
47
Egyes szervek sejtjeiben a transzport egyirny. Az MDR1 tbbek kztt a vkonybl hmsejtjeiben, a vragy
gt kapillrisainak endothelsejtjeiben, valamint a placentban expresszldik. Funkcija, hogy kipumplja a
belp lipofil vegyleteket azonmd, amint azok a felszvds sorn a sejtbe lpnek. gy biztostja e szvetek
biolgiai barrier funkcijt.
3.1.3.5. Endocitzis
Endocitzis alatt azt a folyamatot rtjk, amikor a sejt plazmamembrnja krlfogja, bekebelezi a klnbz
rszecskket. Kt fajtja van. A sejt felsznre adszorbelt rszecskket (baktriumok, vrusok,
gygyszerkristly) a sejt fagocitzissal, az oldatban lv molekulkat pinocitzissal veszi fel. A sejtbe jutott,
membrndarabbl kpzett hlyagbl a lizoszmk emsztenzimei hatsra a bekebelezett partikulum, gy a
gygyszer is kiszabadul. A sejtek endocitziskpessgt ma felhasznljk arra, hogy liposzmkba zrt vagy
monoklonlis antitestekhez kapcsolt, elssorban daganatgtl vegyleteket juttassanak be gy a sejtekbe.
Ilyenkor a gygyszer mintegy kontnerbe zrva szelektven felhalmozdhat a daganatban, ahonnan felszabadul,
ennek rvn terpis hatsa kevesebb mellkhatssal rvnyeslhet.
Gygyszerek transzportja
A gygyszerek sejtmembrnokon keresztl passzv diffzival vagy aktv transzport segtsgvel jutnak t.
A passzv diffzi sebessge a gygyszermolekula fizikai-kmiai paramtereitl fgg.
Az aktv transzportot szmos, de mg nem elgg ismert gygyszertranszporter molekula vgzi. A
gygyszertranszporterek hasonlan a gygyszermetabolizl enzimekhez a szervezet azon
vdekezrendszernek rszei, melyek megakadlyozzk, hogy a krnyezetbl bekerl lipofil jelleg idegen
anyagok (xenobiotikumok) felhalmozdjanak.
Az aktv transzportnak jelents szerepe van a rk-kemoterpia sorn kialakul rezisztenciban, a kzponti
idegrendszer vdelmben (vr-agy gt) s ltalban a gygyszer-eliminciban.
A legismertebb transzporter az MDR1, amelyet rgebben P-gp-nek is neveztek.
A transzporterek nem csak az elimincit, az abszorpcit is befolysoljk. gy a blhmsejtekben tallhat
MDR1 transzporter visszapumplhatja a vegyletet a bl lumenbe, ami lipofil vegyletek esetn oka lehet a
rossz felszvdsnak.
3.1.4. A gygyszerek felszvdsa klnbz helyekrl

3.1.4.1. A gygyszerek felszvdsa a szjregbl
A gygyszerek adagolsra leggyakrabban szjon t, per os kerl sor (3.1. tblzat). A szjreget b vrelltsa
s vkony epitheliuma viszonylag kis fellete ellenre is alkalmass teszi gygyszerek felszvdsra. A
szjreg pH-ja kzel neutrlis (pH 6), ahol az enyhn bzikus elektrolitok jelents hnyada disszocilatlan, gy
ezek lipoid-vz megoszlsi hnyadosuk alapjn jl felszvdhatnak a szjregbl. Egy adott vegylet
felszvdst elssorban disszocicis konstansa hatrozza meg. gy a nikotin, ami gyenge bzis (pKd = 8,5),
ngyszer gyorsabban szvdik fel a szjregbl, mint a gyomor-bl traktusbl, ahol a pH 1,05,0 kztt van,
amikor a nikotin zme ionizlt. A szjreg pH-jn ugyanis a HendersonHasselbalch-egyenlet szerint a nikotin
fele ionizlatlan, vagyis jl penetrl a membrnon keresztl. A pfkel dohnyos nikotinadagja ennlfogva a
szjregbl is jl biztostott.
1.8. tblzat - 3.1. tblzat A gygyszerbejuttats lehetsgei

Alkalmazs helye
Alkalmazs mdja
Legalkalmasabb gygyszerformk
az emsztrendszer nylkahrtyi
per os
tabletta, oldat, keverk, kapszula
perlingualis
tabletta
sublingualis
tabletta
48
rectalis
kp, csre
orr
spray, cseppek, szippantpor
hrgk, td
spray,
aerosol,
folyadk
kthrtya
oldat, cseppek
hvely
kp, goly
hgycs
plca, oldat
br
fellet
kencs, paszta, rzkeverk
injekci (parenteralis)
intracutan
alkalmas sszettel steril oldat
egyb nylkahrtyk
gz,
illkony
subcutan
intramuscularis
intraarterialis
intravns
intrathecalis
intraperitonealis
intrapleuralis
intraarticularis
csontvel
intracardialis
implantci
implantcis tabletta
subcutan
mikrokristlyok
A szilrd gygyszerformk ltalban rvid ideig tartzkodnak a szjregben ahhoz hogy felszvdjanak, de ha a
tablettt a nyelv alatt (sublingualisan) nyels nlkl szopogatjk, a felszvds teljess tehet. Ez trtnik a
nitroglycerin esetben (coronariatgt).
A szjregbl felszvd gygyszer azonnal a szisztms keringsbe jut, nem gy, mintha a blbl szvdna fel,
amikor a portalis vnn keresztl elszr a mjba kerl, ahol jelents hnyada metabolizldhat, mieltt mg
eljuthatna a szisztms keringsbe, illetve a hats helyre. Az utbbi folyamatot nevezzk first pass
metabolizmusnak. A nitroglicerintablettt azrt elnys sublingualisan alkalmazni, mert a gyors hats
biztostsn tl elkerljk a hatanyag mjban trtn intenzv lebomlst.
A gygyszerek fizikai-kmia tulajdonsgai s felszvdsuk, eloszlsuk kztti kapcsolat megismersnek
jelentsge az utbbi vekben felrtkeldtt. A kombinatorikus kmia, valamint a nagy teresztkpessg
szrvizsglatok a hatkony molekulk sokasgt eredmnyezik. A hats azonban mg nem minden. Ma is igaz,
hogy tzezer molekulbl legfeljebb egy-kett jut el a klinikai kiprblsig. Mivel a vizsglatok pnzbe
kerlnek, nem mindegy, hogy a vegyletet mikor a kutats melyik fzisban nyilvntjk alkalmatlann.
49
Terjedben vannak az gynevezett in silico eljrsok, amelyek segtsgvel a vegylet szerkezeti tulajdonsgai
alapjn farmakokinetikai tulajdonsga megjsolhat. Ilyen Lipinski tapasztalati szablya, miszerint egy
vegylettl kedveztlen felszvdsi tulajdonsgok vrhatk, ha a kvetkezk kzl kt felttel egyidejleg
teljesl:
1.A molekula tmege nagyobb mint 500.
2.Tbb mint 5 hidrogndonor szubsztituenst (OH, NH) tartalmaz.
3.Tbb mint 10 hidrognakceptort (O, N, S) tartalmaz.
4.Az n-oktanolvz megoszlsi hnyadosa nagyobb mint 5.
3.1.4.2. A gygyszerek felszvdsa a gyomorbl
A gyomor nagy felszne, b vrelltsa j feltteleket teremt a gygyszerek felszvdsra. A gyomornedv
alacsony pH-ja (pH 12) miatt azonban a bzikus gygyszerek (a gygyszerek zme bzikus karakter)
ionizldnak a gyomorban, gy cskken a lipoid-vz megoszlsi hnyadosuk. Emiatt a bzikus vegyletek nem
szvdnak fel a gyomorbl, ahhoz a bltraktusba kell eljutniuk. A gyomor rlsi sebessge hatrozza meg,
hogy meddig marad a gygyszer a gyomorban, ami nem kzmbs a bzikus karakter gygyszerek
hatskezdete szempontjbl.
A gyomor motilitst tbb tnyez befolysolja (a fogyasztott tpllk mennyisge, viszkozitsa, testhelyzet,
pszichs llapot). A gyomor legintenzvebb kontrakcii ppen hsg idejn vannak. Cskkenti a motilitst
pldul a jllakottsg, a fekv helyzet, antikolinerg gygyszerek jelenlte. Nem utolssorban azonban fontos a
gyomor egyedi anatmiai varicija (pldul gyomorsllyeds), ami gyszintn befolysolhatja a gyomor
folyamatos kirlst. Nem mindegy teht, hogy az orvos milyen utastst ad a gygyszer bevtelre (tkezs
eltt vagy utn bevenni).
Figyelembe veend, hogy hesen a gyomorsav tmnyebb, mint amikor a gyomor telt, ezrt a savra rzkeny
vagy a gyomor falt izgat gygyszereket tkezs utn ajnlatos bevenni. A savas karakter gygyszerek az
ismertetett mechanizmusok rvn jl felszvdhatnak a gyomorbl.
A gyomor az egyetlen szerv, ahol a gyomor lumene (pH 12) s a gyomor falt ellt vrplya (pH 7,4) kztti
biolgiai membrn ekkora pH-klnbsget hatrol el egymstl. Ennek az a kvetkezmnye, hogy a vrbl a
lipoidoldkony, nem ionizlt bzikus molekulk bejutnak a gyomor lumenbe, ahol ionizldnak, s emiatt
szmukra visszafel mr tjrhatatlan a membrn. Ez a folyamat addig tart, amg az ionizlatlan molekulk
koncentrcija a membrn mindkt oldaln egyenl nem lesz. Vghelyzetben a gyomor lumenben a vrt akr
40-szeresen meghalad gygyszer-koncentrci jhet ltre a folyamat kvetkeztben. Ezt a felhalmozsi
folyamatot ion trapping mechanizmusnak nevezi az angol nyelv irodalom. Ez a mechanizmus klnsen
szemlletes a gygyszerek intravns beadsa utn. Ilyenkor az intravns beads ellenre a gyomorba jutott
gygyszer a belekbl gy szvdik fel, mintha szjon t adtuk volna be.
Az elbbi mechanizmus ellentteknt a savany karakter vegyletek disszocicija visszaszorul a gyomor pHjn, s ezek az ionizlatlan molekulk lipoid-vz megoszlsi hnyadosuk arnyban tjutnak a gyomor faln, s
a gyomrot ellt erekbe kerlnek. Az erekben a pH 7,4, ahol a molekulk ismtelten ionizldnak. Minthogy a
vrkerings miatt az ionizlatlan molekulk egyenslya a membrn kt oldaln sohasem jhet ltre, a folyamat
intenzv, s a felszvds teljes befejezsig tart.
3.1.4.3. Felszvds a belekbl
A vkonybelek (duodenum, jejunum, ileum) abszorptv felsznt egyrteg hengerhm fedi, amelyet ersen
megnvelnek a blbolyhok. A belek vr- s nyirokkeringse kivl, tovbb a blrendszer pH-ja (pH 56) is
alkalmasabb, mint a gyomor, fleg a bzikus karakter gygyszerek felszvdsra. A jejunum fels szakaszn
(emberben 12 m) br az alsbb rszek is alkalmasak lennnek a felszvdsra a gygyszerfelszvds
ltalban befejezdik. A belekbl trtn gygyszerfelszvdsban szinte valamennyi mechanizmus szerepelhet
(passzv diffzi, aktv transzport, endocitzis), dominns szerepet azonban a passzv diffzi jtszik benne. gy
a vegyletek pKd-rtke s a krnyezeti pH (pH 5) meghatroz a felszvdsban. Plda erre a phenobarbital,
ami gyenge sav (pKd = 7,4), ezrt felszvdsa rszben mr a gyomorban elkezddik, de szmottev
intenzitssal csak a bltraktusban fejezdik be. A beleken trtn thalads sebessge is (fleg a vgletek:
szkrekeds, hasmens) befolysolja a felszvdst. A rvid tranzitid cskkenti, a hosszabb nveli a
felszvds intenzitst.
50
A vastagbl felszne relatve kisebb, mint a vkonybl, de mg gy is alkalmas lenne a gygyszerek

felszvdsra, csakhogy azok felszvdsa mr korbban befejezdik. Heves blperisztaltika esetn (hasmens)
a vastagbelek is rszt vehetnek a felszvdsban.
A vastagblnl fontosabb szerepe van a felszvdsban a vgblnek. Klnsen fontos a rectalis adagols, ha a
beteg nem kooperl az orvossal (gyerek, eszmletlen beteg), vagy ha a gygyszer slyos gyomornylkahrtyairritcit okoz (hnyinger, hnys). Br a vgbl abszorptv felszne kicsiny, az innen felszvd gygyszerek
jelents rsze elkerli a mjat, gy a first pass metabolizmust is, helyette azonnal a szisztms keringsbe jut.
Kerlni kell a vgbl nylkahrtyjt izgat gygyszerek rectalis adagolst. Emltsre rdemes, hogy a
gygyszerek mr a gyomor-bl traktusban inaktivldhatnak. gy pl. az oxytocint a proteolitikus enzimek, ms
gygyszereket a bltraktus baktriumflrja inaktivlhat.
3.1.4.4. A gyomor-bl traktusbl val felszvdst befolysol egyb tnyezk
A gygyszerek felszvdst lipoid-vz megoszlsi hnyadosukon, a vrkerings intenzitsn, a felszvdsi
fellet nagysgn tl szmos ms tnyez befolysolja a gyomor-bl traktusban. Kzlk mint rtuk a
gyomor rlsi sebessge az egyik legfontosabb tnyez. Az rls sebessgt fokoz gygyszerek ltalban
gyorstjk a bzikus karakter gygyszerek felszvdst. Fiziolgiai, patolgiai s farmakolgiai hatsok
mindkt irnyban befolysolhatjk a gyomor rlst (3.2. tblzat).
1.9. tblzat - 3.2. tblzat A gyomor rlst befolysol tnyezk

Faktor
rlst gyorst
rlst lasst
fiziolgiai
folyadk
szilrd tpllk, zsr, sav
patolgiai
duodenumfekly,
hasi trauma, fjdalom, szls,
gastroenterostomia, pancreatitis
blelzrds, diabetes mellitus
reserpin, kolin-szterz-bntk,
opioid fjdalomcsillaptk (-opioid

agonistk)
farmakolgiai
kolinerg vegyletek, guanetidin
antikolinerg
ganglionbntk
vegyletek,
A belek megfelel szint motilitsa (fleg a kever mozgsok) elnysen befolysolja a felszvdst.
Ugyanakkor a hasmens cskkenti a felszvds lehetsges idtartamt.
A tpllk jelenlte lasstja a felszvdst. A komplexkpz vegyletek felszvdst a fmek, a Ca ++ jelenlte
lasstja (tetraciklinek).
Az oldott anyagok gyorsabban szvdnak fel, mint a szilrd gygyszerformk (tablettk). A gyomorsav hatsra
kicsapd vegyletek is sokkal lassabban szvdnak fel, mint az oldatok. Tbb hatanyagot intestinosolvens
bevonattal vdenek a gyomorssav hatstl. Fontos a gygyszerek szemcsemrete: a nagyobb szemcsk
felszvdsa rosszabb.
jabban azt is megrtettk, hogy mirt van az, hogy szmos lipofil vegylet felszvdsa rosszabb, mint a
struktra alapjn kvetkezne (lsd Lipinski-szablyok). Ennek oka, hogy a blhmsejtekben tallhat MDR1
transzporter visszapumplja a vegyletet a bl lumenbe. Plda erre a cyclosporin. A transzplantlt betegek
cyclosporinkoncentrcija attl fgg, hogy az MDR1 milyen mrtkben expresszlt a blhmsejtekben. A
vkonybl aktv transzporterei fontos interakcik forrsai is lehetnek. A grapefruit pldul olyan termszetes
aktv vegyleteket tartalmaz, amelyek gtoljk az MDR1 mkdst. Ennek kvetkeztben a felszvdott
gygyszermennyisg jelentsen megnhet. Ezrt tilos cyclosporinnal kezelt betegnek egyidejleg grapefruitot is
fogyasztania. A blhmsejtek metabolizlni is kpesek a gygyszereket. Bennk a metabolizl enzimek
mennyisge a mjsejtekkel sszehasonltva ugyan csekly, mgis a gygyszertranszporter rendszerrel egytt
jelentsen befolysolhatjk a farmakolgiai hatst.
3.1.4.5. Felszvds a tdbl
51
A td nagy alveolaris fellete (50100 m2), vkony membrnja (0,2 mm), j vrelltsa (az egyetlen szerv,
amelyen a perctrfogat 100%-a tmegy) rvn kivl felszvdsi felletl szolgl. Szmos vegylet f
alkalmazsi helye a td. Gzok, illkony folyadk anesztetikumok, aeroszolok (levegben szuszpendlt
folyadkcseppek vagy szilrd anyagok) alkalmazhatk ezen az ton. A tdbl val felszvdst a vr s a
leveg kztti megoszlsi hnyados jelentsen befolysolja. A levegramlstl fggen a td klnbz
lebenyei klnbzkppen vesznek rszt a felszvdsban. A tdben a felszvds a passzv diffzi szablyai
szerint megy vgbe, de a szilrd rszecskk fagocitzisa is jelents.
A vegyletek nagy lipid-vz megoszlsi hnyadosa, valamint kis molekulatmrje kvetkeztben a folyamat
nagyon gyors, f hajtereje a lipid-vz megoszlsi hnyados, de alapvet a vr s a leveg kztti partiticis
koefficiens is, ami a vegylet vrben val oldkonysgra utal. Az equilibrium akkor jn ltre, ha a vegylet
parcilis nyomsa a vrben s az alveolaris levegben egyenl. Ha pldul az anesztetikum jl olddik a vrben
(nagy a vr-leveg kztti megoszlsi hnyadosa), hosszabb id s tbb anesztetikum kell az egyensly
bellthoz. Az eredmny lass elalvs s lass breds.
Az aeroszolok a rszecskk mrettl fggen a tracheobronchialis fal mentn kivlnak, vagy a kisebb
szemcsjek (>1 mm) lejutnak az alveolusokba is, ahol a nagyobb fellet kvetkeztben intenzvebb a
felszvds. A lipoidoldkony szilrd szemcsk endocitzissal vagy a nyirokerek tjn, esetleg direkt
abszorpcival jutnak be a tdbl a keringsbe.
A vzoldkony, tltssel rendelkez vegyletek a tdbl csak a membrnprusokon keresztl juthatnak a
keringsbe. A transzport sebessge a tmegkkel fordtottan arnyos. A lipoidoldkony, nem ionizlt, szilrd
szemcsk, mint a dintrium-kromoglikt, direkt vagy karriermedilt diffzival szvdnak fel a tdbl.
3.1.4.6. Felszvds a br felletrl
A brt nagy fellete, j vr- s nyirokrelltsa alkalmass teszi a gygyszerek felszvdsra, br az
elszarusod laphm elhatrol barriert jelent az idegen anyagokkal szemben. Az elszarusodott sejtek lipoid- s
vztartalma kisebb, mint a nylkahrty, ami rontja a brn t trtn felszvdst. Krmek, kencsk ltalban
helyi hatst idznek el a br felsznn.
A nagy lipoid-vz megoszlsi hnyadossal rendelkez molekulk felszvdsa mgis jelents lehet a brn t.
Ezt fokozni lehet, ha a prolgst megakadlyoz anyagokkal fedjk a brt (okkluzv tapasz). Ennek hatsra
akr 4050%-kal n a hmrteg vztartalma, a duzzads pedig a sejtek fellazulshoz s a felszvds eslynek
nvelshez vezet. Ilyenkor pldul a zsroldkony kortikoszteroidok felszvdsa a kontrollnak akr 100szorosra nhet. A verejtk- s a faggymirigyek, valamint a szrtszk krnykn a vzoldkony molekulk
felszvdhatnak, ezeket a nyirokrendszer szlltja el. A brfellet mgis fleg a lipidoldkony molekulk
szmra tjrhat. A brfelszvdst az utbbi idben egyre tbbszr veszik ignybe s teszik terpis rtkv
a gyakorlatban, a brre felhelyezhet tapaszok formjban (pldul fentanyl, nitroglycerin). Elnye, hogy
knyelmes, a felszvds jl szablyozhat, tladagolsnl a tapaszt el lehet tvoltani, s nem kollaborl
betegen is alkalmazhat.
A technolgiai lehetsgek igen sokrtek. A gygyszert abszorbenshez, gyanthoz lehet ktni, s akr egy
htre elgsges, konstans gygyszerszint is elrhet a programozott kioldds ksztmnyekkel. Tapasz
alkalmazsval elkerlhet a frakcionlt gygyszeradagols esetben tapasztalt fluktul vrkoncentrci. A
tmakrnek kiterjedt irodalma van.
A brn keresztl juttathatunk be liposzmhoz kttt gygyszereket. A tapasszal szemben a liposzmhoz
kttt gygyszer gyorsan bejut a brbe, s ott kpzdik belle raktr. A tovbbi felszvds mrtke, vagyis a
biolgiai hozzfrhetsg fleg a liposzma mrettl, de ms tulajdonsgaitl is fgg (pldul koleszterin
jelenlte). Tladagols esetn ilyenkor nem lehet megszntetni a gygyszer tovbbi invzijt.
3.1.4.7. A gygyszerek parenteralis felszvdsa
Mindkt adagolsi md gyors felszvdst biztost, de a kett kzl az im. gyorsabb. A felszvdst jelentsen
befolysolja a vrellts, a ktszvet denzitsa. rszkt vagy -tgt gygyszerek egyttes adsa jelentsen
befolysolja a folyamat sebessgt. Fleg a helyi rzstelentket adjk egytt rszktkkel, felszvdsuk
lasstsra. A hialuronidzkezels cskkenti a szveti rezisztencit s nveli az im. felszvdst. Az adagolt
gygyszer fizikokmiai tulajdonsgai jelentsen befolysoljk a felszvdst. Fontos a lipoid-vz megoszlsi
hnyados, a viszkozits, a pH, a koncentrci, a volumen, az oldszer stb. Ismeretesek olyan subcutan s
intramuscularis ksztmnyek, amelyek dept kpeznek a beads helyn, s napokig vagy hetekig terpis
52
vrszintet biztostanak. Ilyenek: vizes gygyszerszuszpenzik (szteroidok), olajos oldatok, br al implantlhat

komprimtumok. Ennek az adagolsi formnak a gyors s biztonsgos felszvds az elnye, de htrnyai is
vannak. Az injekci fjdalmas lehet, befertzdhet, loklis szveti izgalmat vlthat ki (fleg a koncentrlt
oldatok). Az ersen bzikus injekcik akr szvetelhalst is okozhatnak. Nem ritka olajgranuloma kifejldse.
A parenteralis adagols gyakori formja az intravns (iv.) beadsi md, amikor nem beszlhetnk
felszvdsrl, hiszen felszvds alatt a gygyszernek az alkalmazs helyrl a vrbe jutst rtjk. Ekkor
pedig a gygyszert egyenesen a vrbe juttatjuk. Az intravns beads azonnali gygyszerhatst eredmnyez.
Olyankor alkalmazzuk, ha gyors hatst kvnunk elrni, vagy a gygyszer bizonytalanul szvdik fel, esetleg
ersen szvetizgat, vagy akr gyorsan metabolizldik per os adagols utn. Az intravns adagols f
veszlye a tladagols, hiszen ilyenkor nincsen md a gygyszer egyszer eltvoltsra a szervezetbl.
ltalnos szably, hogy az intravns injekcit lassan kell adni. Rosszullt esetn azonnal meg kell szaktani a
tovbbi beadst. Fel nem oldott gygyszerszemcsk embolit is okozhatnak. A fertzs veszlye is fennll. A
sterilits szablyainak be nem tartsa vezethet az ninjekciz kbtszeresek HIV-fertzshez.
A gygyszerek felszvdsa
Rossz lipoidoldkonysg gygyszerek (ers savak, bzisok) alig vagy egyltaln nem szvdnak fel a
gyomorbl traktusbl.
Nhny gygyszer (levodopa) karriertranszport segtsgvel szvdik fel.
A felszvdst befolysol tnyezk:
a gyomorbl traktus motilitsa
a gyomorbl traktus pH-ja
a gygyszer kristlymrete
fizikai-kmiai interakci a gyomortartalommal (Ca++ s tetracyclin interakci)
Biolgiai hozzfrhetsg
a beadott gygyszernek az a frakcija, mely vltozatlanul bekerl a szisztms keringsbe; rossz felszvds,
intenzv first pass metabolizmus cskkenti a biolgiai hasznosulst
Bioekvivalencia
a fbb farmakokinetikai paramterek (AUC, Cmax, tmax) sszehasonltsa alapjn kt azonos hats
gygyszerforma kztt nem tapasztalhat szignifikns eltrs
3.1.5. A gygyszerek eloszlsa

Eloszls alatt azt a folyamatot rtjk, amikor a gygyszer a szisztms vrkeringsbl a szvetekbe jut. A
folyamatot tbb tnyez befolysolhatja:
A kapillrisok permeabilitsa.
A szvetek vrelltsa, a perfzi sebessge.
A gygyszerek plazma- s szvetfehrjhez ktdse.
A loklis pH eltrsei.
A transzportmechanizmusok fajti.
A klnbz szveti membrnok permeabilitsi tulajdonsgai.
A gygyszermolekulknak a kapillrisokbl a sejt kztti trbe jutsa gyorsabb folyamat, mint a molekulk
diffzija a biolgiai membrnokon keresztl. A kapillrisok bels fala, endothelje (kivve a kzponti
idegrendszer endotheljt) laza felpts. Hzagain a fehrjhez nem kttt, oldott molekulk mretk szerint s
nem lipoidoldkonysguk folytn a vrnyoms erejvel az interstitialis trbe filtrldnak. Klnsen a mj- s a
53
vesekapillrisok teresztkpessge, fenesztrcija nagy. A vrkerings sebessge rvn a szvhez kzeli s

tvoli szervek szinte egyszerre kapjk meg a vrelltstl fggen a vrbl a gygyszerknlatot. Hogy a
szervek menynyit vesznek fel ebbl a knlatbl, a szvetek permeabilitsi, ktsi s egyb konstitucionlis
tulajdonsgaitl fgg.
Leegyszerstve, a gygyszerek a szervezet vzterben oszlanak el (kompartment), amely a testsly mintegy
60%-a, vagyis 70 kg-os emberre szmtva kb. 42 liter (3.2. bra). Jelents a nemi eltrs; nkben a folyadktr
kisebb, mint frfiakban. A 42 literen bell 5 litert kpvisel a vr, 10 litert az interstitialis s 20 litert az
intracellulris tr. A maradk a zsrszvetre jut (5 l), amelynek a trfogata nagyon vltoz. Beszlnk mg
transzcellulris trrl is, ami a cerebrospinalis, a peritonealis, a pleuralis s a synovialis folyadkot, valamint a
szem csarnokvizt s az emsztnedveket foglalja magba, s annak foghat fel a foetus is.
3.2. bra. A szervezet kompartmentjei literben (l), 70 kg-os emberre szmtva

3.1.5.1. A gygyszerek szelektv akkumulcija a szervezetben
A gygyszerek nem egyenletesen oszlanak el a szervezetben, hanem az egyes szervekben szelektv
felhalmozdsuk tapasztalhat. Ezt demonstrljk az llatokbl kszlt egsztest-autoradiogramok radioaktv
gygyszerekkel vgzett elkezels utn (3.3. bra). A szelektv felhalmozds rszben a szervek szvettani,
kmiai felptstl, rszben a vrelltstl fgg (3.3. tblzat).
54
3.3. bra. 14C-jelzett No-Spa eloszlsa egrben egy perccel a vegylet iv. beadsa utn (egsztestautoradiogram)
1.10. tblzat - 3.3. tblzat A szvetek vrellt a felnttben

Sz vet
A sz v perc-t V r raml s A sz vet s lya a Perf zi s ar ny

rfogat nak %-a
(l/perc)
tests ly %- ban (ml/perc/100 g sz
vet)
vese
20
1,23
0,5
350
agy
12
0,75
2,0
55
td
100
5,40
1,5
400
mj
24
1,55
2,8
85
szv
0,25
0,5
84
izom
25
0,80
40,0
br
0,40
10,0
zsrszvet
10
0,25
19,0
A vese a keringsbl a perctrfogat 2025%-t kapja. A nagy gygyszerknlat folytn sokszor szlelnk
felhalmozdst a vesben, ami a gygyszerek kivlasztsban is f szerepet jtszik.
A szv jobb kamrjbl az sszes vr tramlik a tdn, ezrt a td gygyszerknlata a legbsgesebb. A
fellete is alkalmas a gygyszerek megktsre. Fleg a bzikus karakter vegyletek akkumulcija
tapasztalhat a tdben. Az amphetamin pldul a vr koncentrcijnak akr a 200-szorost is elrheti ebben a
szervben.
A lipoidoldkony bzikus molekulk felhalmozdsa olyan mrtk lehet a tdben, hogy felvtelkben karrier
medilt transzport valsznsthet.
A zsrszvetben a nagy lipoid-vz megoszlsi hnyadossal rendelkez molekulk halmozdnak fel. Az
intravns altat thiopentalnak akr 70%-a a zsrszvetben akkumulldik 23 rval a beads utn. Ha egy
55
adott gygyszer esetben a hatshoz a clszervben magas gygyszerszintre van szksg, a zsrszvetben trtn
gyors raktrozds hamar a hats megsznshez vezet (redisztribci). Nagyon hatkony gygyszereknl a
zsrszvet raktrknt viselkedik, ahonnan hossz ideig hatkony gygyszermennyisg ramolhat a clszervhez.
hezs cskkenti a zsrszvet mennyisgt, s mobilizlhatja az ott tartsan raktrozott anyagokat (DDT).
Nhny gygyszer nagy affinitssal ktdik a retina pigmentjhez, a melaninhoz. Klnsen a
fenotiazinszrmazkok s az antimalris chloroquin affinitsa nagy. Ezeknek a tladagolsa veszlyes ltsi
zavarokat okozhat.
A csontszvet viszonylag kisebb jelentsg a gygyszerek ktdse szempontjbl, de pl. a Ca ++-nal komplexet
kpz tetraciklinek lerakdhatnak a nvekv csontokban, s gyermekekben csontkpzdsi zavarokat
idzhetnek el. A nehzfmek, mint az lom, a stroncium, a kadmium si szintn lerakdhatnak a csontokban.
3.1.5.2. Biolgiai barrierek a szervezetben
A vzoldkony vegyletek bejutsa sokkal rosszabb a kzponti idegrendszerbe, mint ms szvetekbe. Ennek az
a szvettani alapja, hogy a kzponti idegrendszert ellt kapillrisok endothelje tmttebb, mint ms
kapillrisok. Az endothelnek ezt a visszatart funkcijt vragy gtnak (blood-brain barrier) nevezzk. A zrt
endothel miatt a gygyszerek nem filtrldhatnak a sejtek kztti prusokon, hanem lipoid-vz megoszlsi
hnyadosuk alapjn az endothelsejt membrnjn kell tdiffundlniuk ahhoz, hogy bejussanak a kzponti
idegrendszer sejtjeibe. Gyullads vagy bakterilis fertzs kvetkeztben gyenglhet a kapillrisendothel
barrierfunkcija, s olyan gygyszerek is bejuthatnak az agyba, amelyeket egybknt a vragy gt visszatart.
Nha ilyenkor derl ki egy-egy gygyszer neurotoxicitsa (penicillin, ampicillin). Gyakorlati jelentsg annak
ismerete is, hogy a magzatban vagy az jszlttben a vragy gt mg nem teljesen funkcionl, ezrt olyan
gygyszerek is bejuthatnak az agyba, amelyek felnttkorban mr nem penetrldnak.
Megfigyeltk, hogy nemcsak hidrofil, hanem szmos lipofil vegylet sem kpes bejutni a kzponti
idegrendszerbe. Ennek oka, hogy a mr ismertetett MDR1 transzporter meggtolja a gygyszer tjutst az
endothelsejteken. Az MDR1 pumpa ezen funkcijnak gtlsa terpis lehetsg lehet egyes HIV-ellenes vagy
rkkemoterpis gygyszerek esetn, ahol a kezels kudarct okozhatja, hogy a gygyszer nem jut be az agyba,
illetve ms clszervbe.
A kzponti idegrendszeren kvl a placenta is rendelkezik barrierfunkcival. A placenta fejldstanilag rszben
anyai, rszben magzati eredet, s vrelltsban is mindkt szervezet keringse rszt vesz. Az anyai s a
magzati ereket komplex biolgiai membrn vlasztja el egymstl, amelynek szelektv funkcijt
placentabarriernek nevezzk. A placentabarrier funkcija nem abszolt. A lipoidoldkony molekulk jl
penetrlnak a barrieren keresztl lipoid-vz megoszlsi hnyadosuk arnyban, ugyanakkor a gt a lipofb
molekulkat megakadlyozza abban, hogy a magzatba jussanak. Az llatksrleti eredmnyek arra utalnak, hogy
az MDR1 pumpa a placentban is vd szerepet jtszik a lipofil vegyletekkel szemben. Egyes gygyszereket,
mint a digoxin vagy a paclitaxel, nem enged bejutni a magzatba. A gygyszerek molekulatmege is befolysolja
a placentapenetrcit, klnsen a kis lipoidoldkonysg vegyletek esetben. A 600 alatti molekulatmeg
vegyletek jl, a 6001000 kzttiek gyengn, az 1000-es molekulatmegnl nagyobbak nem jutnak be a
magzati keringsbe. A penetrci a koncentrcigradiens irnyban megy vgbe. Minl nagyobb az anyai
gygyszerdzis, annl nagyobb a magzati koncentrci.
A placenta az anyai perctrfogat 10%-t kapja, ami 500 ml vr/perc, gy jelents a magzat gygyszerknlata. A
magzatban teht nagy gygyszer-koncentrci alakulhat ki, ugyanakkor a magzati mj mg nem rendelkezik
jelents metabolizl, inaktivl kpessggel. Az anyra veszlytelen gygyszermennyisgek ennlfogva
knnyen lehetnek toxikusak a magzatra.
Mikzben a kirls kvetkeztben cskken az anya szervezetben a gygyszer-koncentrci, a magzatba kerlt
vegylet visszajut az anyba. Fleg a lipofb gygyszerek rlnek gyorsan, a zsroldkonyak tartsan a
magzatban maradnak, annl is inkbb, mivel a metabolizmus nem vagy csak lassan alaktja t azokat polrosabb
karakter vegyletekk. Emiatt okoznak egyes lipoidoldkony vegyletek magzati krosodst (thalidomid).
Az alkohol jl penetrl az anya szervezetbl a magzatba. A dohnyz anya vrnek nagy karboxihemoglobinkoncentrcija a magzatban is rontja a szvetek oxigenizcijt. Ezek htrltatjk a magzat fejldst,
koraszlst okozhatnak.
Frfiakban a hernek is van bizonyos vdelmi lehetsge a gygyszerekkel szemben. Ezt a vdelmi gtat here
vr gtnak nevezik, vdi a gygyszerektl a reproduktv hmivarsejteket. A vdelem szelektivitsa s kapacitsa
56
hasonl a placentabarrierhez. Itt is szerepet jtszhat az MDR1 pumpa, amely a mr bejutott xenobiotikumokat
kirti.
3.1.5.3. A gygyszerek fehrjektdse
A gygyszerek az rplyban reverzibilisen ktdnek a vr makromolekulihoz. Ezek kzl legtmegesebb,
ennlfogva a ktds szempontjbl legjelentsebb az albumin, de a globulinok, a transzferrin, a cruloplazmin,
a glikoproteinek, az alfa- s bta-lipoproteinek is szerepet jtszanak a ktdsben. A ktds befolysolja a
gygyszer eloszlst, kirlst, metabolizmust, hiszen a makromolekulkhoz kapcsold vegylet nem tudja
elhagyni a vrplyt, nem jut el a hats s a metabolizmus helyre.
A kttt molekulk nem vesznek rszt a farmakolgiai hatsban. A kttt s a szabad molekulk kztt
dinamikus egyensly ll fenn a tmeghats trvnye szerint:
szabad gygyszer + fehrje = fehrjegygyszer komplex
A ktdsi kapacits telthet, ennlfogva egy ersen ktd gygyszer kis koncentrciban nem hatkony,
hiszen szinte teljes mennyisge fehrjhez kapcsoldik. Ha nveljk a dzist, a teltsi szint elrse utn
ugrsszeren megnvekszik a hats. Annak ellenre, hogy a kttt molekulk hatstalanok, a ktds nem
akadlyozza meg a gygyszerhatst, mert a szabad molekulk kijutnak a keringsbl, az egyenslyra trekvs
pedig a kttt frakcibl jra ptolja a szabad frakcit. Ennlfogva a szrumktds mintegy raktrt kpez, s
elnyjtja a gygyszerhatst. A gygyszerek s a makromolekulk ktdse lehet ionos jelleg, de fontos szerepe
van a hidrognhidak, a van der Waals-erk s hidrofb kapcsolatok ltrejttnek is. Egy albuminmolekula kt
savany karakter gygyszermolekula megktsre kpes, de ennl tbb bzikus jelleg molekult tud
megktni, igaz kisebb ktsi erssggel. A ktsi helyek nem teljesen specifikusak, ennlfogva kt vagy tbb
gygyszer egyttes adsa esetn szmolni lehet a kompetcival, aminek gyakorlati jelentsge van. Ha pldul
phenylbutazont adunk elzetes szulfonamidkezels utn, az tapasztalhat, hogy az elbbi leszortja a
szulfonamidot a ktds helyrl, s megnveli a szabad szulfonamid-molekulk koncentrcijt. A leszorts
kvetkezmnye lehet adott esetben a hats, a toxicits, esetleg a kirls vagy a metabolizmus fokozdsa. A
szrumktds teht a gygyszer-interakci ltrejttnek is egyik alapjt kpezi, ezrt a szrumfehrjk
koncentrcijban kialakul eltrsek (hypo- vagy hyperalbuminaemia) jelentsen befolysoljk a
gygyszerhatst.
A leszortson alapul interakci ltszlag logikus teria, azonban egyes nzetek szerint szerepe in vivo csak
ritkn rvnyesl. Ennek rszben az az oka, hogy mg az extrm mdon ktd gygyszerek esetben is a
beadott mennyisg legfeljebb harmada (30%) ktdik a plazmafehrjkhez. Mg nagymrtk kompetci
esetn is a leszortott mennyisg nem tbb a kttt rsz 10%-nl (a beadott mennyisg 3, maximum 5%-a). gy
a szabad gygyszer-koncentrci nvekedse legfeljebb 35%-os lehet, ami felhgul a teljes eloszlsi
trfogatban, vagyis a gygyszerhats szempontjbl lnyegtelen a szabad koncentrci vltozsa a hats helyn.
Kzrejtszik az is, hogy a szabad gygyszer-koncentrci nvekedsvel, vltozatlan clearance mellett is,
nvekszik a kirl gygyszer mennyisge. A tapasztalatok mgis azt mutatjk, hogy a nagyon hatkony s
ersen ktd gygyszereknl (warfarin) szmolni kell a gyakorlatban is a szrumktdsen alapul
interakcival.
A fehrjektdsen tl a molekulk (klnsen a lipoidoldkonyak) mintegy beleolddhatnak a vr
lipoproteinjeibe. Ez a kapcsolat is megakadlyozza a gygyszerek
Gygyszerek eloszlsa
F eloszlsi trfogatok (a testsly szzalkban):
plazma (5%)
interstitialis tr (16%)
intracellulris tr (35%)
transzcellulris tr (2%)
zsrszvet (20%)
Ltszlagos eloszlsi trfogat (Vd):
57
az a trfogat, amelyben ha a beadott gygyszermennyisg eloszlana, koncentrcija megegyezne a mrsi

idpontban tapasztalt plazmakoncentrcival (dzis/plazmakoncentrci)
rossz lipoidoldkonysg gygyszerek a plazmban s az interstitialis folyadktrben oszlanak el; nem jutnak
be az agyba
lipoidoldkony gygyszerek eljutnak minden kompartmentbe, mikzben felgylemlenek a zsrszvetben
azon gygyszerek esetben, melyek felgylemlenek a vren kvli kompartmentekben, a V d nagyobb lehet a
teljes eloszlsi trfogatnl
3.1.6. Gygyszer-metabolizmus
A gygyszerek a szervezet szmra idegen anyagok, amelyeket a szervezet nem pt be szerkezeti elemeibe s
nem hasznl fel energiaforrsknt. Testidegen jellegk miatt a gygyszerektl a szervezetnek meg is kell
szabadulnia. A gygyszerek fizikokmiai tulajdonsguk kvetkeztben felszvdnak, bejutnak a szervezetbe.
Krds, hogy mirt hagyjk el a szervezetet, mirt vltoztatjk meg az elszr megvlasztott helyket?
Erre az a vlasz, hogy a kirls eslyt a gygyszer-metabolizmus nveli, mivel a metabolitok
vzoldkonysga nagyobb, mint az eredeti vegyletek. Kiszmtottk, hogy ha nem vltozna meg a
pentobarbital fizikokmiai tulajdonsga (lipoidoldkonysga) a szervezetben, akkor olyan lassan rlne ki a
vesn keresztl, hogy egy dzis kb. 100 vig tart farmakolgiai hatst vltana ki. A vltozatlan lipoidoldkony
pentobarbitalnak mg az a rsze is, amely glomerulusfiltrcival kirlne, reabszorbeldhatna a
vesetubulusokban, s jra visszajutna a keringsbe, minimlisra cskkentve ezzel a kirlst.
A vegyletek kmiai szerkezett s fizikai-kmiai tulajdonsgt megvltoztat folyamat a metabolizmus. A
metabolizmus, ms szval biotranszformci ltalban cskkenti vagy megsznteti a gygyszerhatst, de:
Van olyan eset is, amikor a metabolit hatkony, illetve mg hatkonyabb, mint az eredeti vegylet. Ilyenkor a
termket aktv metabolitnak nevezzk (pldul oxazepam, normorphin).
Van olyan eset is amikor maga a gygyszermolekula teljesen hatstalan, s hatst csakis a belle kpzdtt
aktv metabolit(ok) tjn fejti ki. A Parkinson-krban adott l-DOPA pldul hatstalan, a terpis hatsrt csakis
az l-DOPA-bl kpzd dopamin a felels. ltalnossgban prodrug-nak nevezzk azokat
gygyszermolekulkat, amelyek nmagukban hatstalanok, hatsukat metabolitjaik tjn fejtik ki.
Megjegyezend, hogy a metabolizmus az elbbi lehetsgeken tl nvelheti az eredeti vegylet toxicitst is
(paracetamol-N-acetylbenzoquinon).
A metabolizmus, ha nem is mindig inaktivl, ltalban fokozza a vegyletek polaritst, s ezltal nveli a
gygyszerek kirlsi eslyt. A gygyszerhats megsznsrt mindezek alapjn a metabolizmus s a kirls
a felels. A hats megsznshez vezethet mg a redisztribci is, amikor a gygyszer mg eredeti formjban
megvltoztatja az elszr megvlasztott helyt (intravns barbiturtok).
A gygyszerek metabolikus talaktst nem azok az enzimek vgzik, amelyek a sznhidrtok, a fehrjk s a
zsrok intermedier anyagcserjben jtszanak szerepet. A gygyszerek biotranszformcijt vgz enzimeket
gygyszer-metabolizl enzimeknek nevezzk, br a nv szkebb fogalmat takar, mint az enzimek vals
funkcija. Hiszen a gygyszereken kvl endogn anyagok (szteroidok, bilirubin, tiroxin), illetve peszticidek,
tpllkadalkok biotranszformcijt is vgzik.
A mjsejtek klnsen gazdagok gygyszer-metabolizl enzimekben. Emiatt s a szerv nagy tmegnl fogva
a mj a gygyszerek metabolikus talaktsnak a kulcsszerve. Ms szervek a td, a vese, a blnylkahrtya,
a br, a placenta is rszt vesznek a gygyszer-metabolizmusban, de szerepk a mjhoz viszonytva ltalban
msodlagos jelentsg.
A gygyszerek metabolikus talaktsa a szervezetben kt fzisban megy vgbe. Az I. fzisba tartoz
gygyszer-talaktsi utakat (oxidci, redukci, hidrolzis) a 3.4. tblzat foglalja ssze; II. fzis alatt a
konjugcis tpus reakcikat rtjk, ezeket a 3.5. tblzat mutatja.
1.11. tblzat - 3.4. tblzat Az I. fzis metabolikus reakcik tpusai
58
1. Mikroszomlis (P450-fgg) oxidcik

aroms oxidcialifs oxidci
epoxidkpzsN-, O-, S-dealkilezs
oxidatv dezaminlsS-, N-oxidci
dehalognezsalkoholoxidci
2.Nem mikroszomlis oxidcik
alkohol-dehidrogenzaldehid-oxidz
aromatzamin-oxidz
3.Redukci
azoreduktznitroreduktz
epoxidok redukcijaheterociklusos
vegyletek redukcija
4.Hidrolzis
szter-hidrolzisamid-hidrolzis
azid-hidrolzis
5.Hidratci
6.Izomerizci
7.Vegyes reakcik
gyrzrsgyrnyits
N-karboxilezsdimerizci
transzamidlsdekarboxilezs
1.12. tblzat - 3.5. tblzat A konjugci tpusai

Reakci
Enzim
Funkcionlis csoport
glukuronidkpzds
UDP-glukuronil-transzferz
OH; COOH; NH2; SH
szulfonls
szulfotranszferz
OH; NH2; SO2NH2
metilezs
metil-transzferz
OH; NH2
acetilezs
acetil-transzferz
OH; NH2
SO2NH2; COOH
aminosav-konjugci
glutationkonjugci
glutation-S-transzferz
59
epoxidok
zsrsav-konjugci
OH
kondenzci
klnbz csoportok
3.1.7. A gygyszer-metabolizmus I. fzisba tartoz reakcik rszletezse

3.1.7.1. Oxidcis talakulsok
Mikroszomlis oxidci. A gygyszerek biotranszformcijnak leggyakoribb formja az oxidci. Sokkal
ritkbb s kisebb jelentsg a reduktv talakuls. A mikroszomlis oxidci az endoplazmatikus retikulumban
trtnik, amelynek enzimjei a legvltozatosabb kmiai szerkezet vegyletek talaktsra kpesek (nincsen
jelents specifikus kmiai szerkezeti ignyk a szubsztrtok irnt), de elssorban a magas lipoid-vz megoszlsi
hnyadossal rendelkez exogn vegyletek talaktsra kpesek. Ez abbl kvetkezik, hogy csak ilyen
vegyletek olddnak bele az endoplazmatikus retikulum lipoid llomnyba. A mikroszomlis oxidci
enzimeit csekly specificitsuk kvetkeztben kevert funkcij oxidzoknak (MFO = mixed function oxidase) is
nevezik, alternatv elnevezsek mg: citokrm P450 vagy monooxigenz-rendszer. Ez a terminolgia nem
egszen pontos, mivel ismeretesek nem citokrm P450-nel mkd egyb mikroszomlis monooxigenzok,
mint pldul a flavin-monooxigenzok (FMO), de ezek szerepe lnyegesen kisebb a metabolizmusban, mint a
citokrmrendszer.
Az oxidci els lpsben egy oxignatom pl be a molekulba, amit azutn gyakran a molekula spontn,
nem katalizlt trendezdse kvet. Az oxignmolekula (O 2) a levegbl szrmazik. Az oxidci sorn
vgeredmnyben az egyik oxign a gygyszermolekulhoz kapcsoldik, a msik vzz redukldik. Az ehhez
szksges reduktv kapacitst a reduklt NADPH szolgltatja. A beplt oxign gyakran, egy tovbbi spontn
kmiai lpsben leszakad, s a metabolitban mr hinyzik. Plda erre az N-demetilci folyamata.
A monooxigenz-enzimrendszer obligt mkdsi felttele a reduklt NADPH s az O 2 jelenlte. Mindkett
egytt csak az endoplazmatikus retikulum foszfolipidjeiben tallhat. A mikroszomlis monooxigenz- vagy
hidroxilzrendszer egy elektrontranszportlncbl ll, amelynek hrom tagjt mr izolltk:
Flavoprotein vagy NADPH citokrm c (P450) reduktz.
Hemoprotein vagy citokrm P450 (P450).
Lipoid komponens, foszfatidilkolin (PC) (3.4. bra).
3.4. bra. A mj mikroszomlis citokrm P-450 fgg elektrontranszportlnc smja s a citokrm b5 szerepe (a
monooxigenz-rendszer) (Rvidtsek RH: gygyszermolekula; PC: foszfatidilkolin)
60
Az brn lthat, hogy az elektrontranszportlnc utols komponense a P450gygyszerO2 komplex, amely ma

mg nem pontosan ismert mdon oxidlt szubsztrtra, vzre s oxidlt P450-re esik szt.
A citokrm P450 onnan nyerte a nevt, hogy reduklt formjban CO-dal kpzett komplexe 450 nm-nl
elnyelsi cscsot ad. Ez a tulajdonsga teszi lehetv az enzim mennyisgnek meghatrozst a szvetekben
differencil-spektrofotometris ton. A folyamathoz foszfatidilkolin kell, de hogy pontosan mi a PC szerepe
ebben a mechanizmusban, mg nem tudjuk. Az brn lthat, hogy az oxidcihoz szksges reduktv
kapacitst bizonyos esetekben a nikotinamid-adenin-dinukleotid reduklt formja, a NADH szolgltatja, s
ilyenkor a hemoprotein a citokrm-b5 (b5).
Nem mikroszomlis oxidcik. A kvetkezkben pldkat adunk a nem mikroszomlis oxidci tpusaira:
A monooxigenz-rendszeren tl a szervezet ms enzimei is rszt vesznek a gygyszerek s ms idegen anyagok
oxidcijban. Ezek az enzimek a mitokondriumban vagy a sejtplazmban tallhatk, mkdskhz NADkofaktorra (nem NADPH-ra) van szksg.
3.1.7.2. Redukcis talakulsok
A gygyszerek reduktv talakulsa nem olyan gyakori, mint az oxidatv tpus reakcik. A reduktv talakuls
rszben a mikroszmban, rszben a sejtplazmban trtnik, s jelents a blbaktriumok redukcis
enzimkszlete is. A folyamat ltalnos jellemzje, hogy O2 jelenltben gtldik.
3.1.7.3. Hidrolzis
Az emlsszvetek jelents hidrolitikus aktivitssal rendelkeznek. A hidrolzist az enzimek egy komplex csaldja
vgzi, de pontos kategorizlsukat mg nem vgeztk el. Az egyszer klasszifikci szerint valdi s pszeudokolin-szterz csoportra osztjk ket. Az endoplazmatikus retikulum is rendelkezik hidrolitikus elemekkel, de
annl nagyobb a sejtplazma (citoszol) hidrolitikus aktivitsa. Klnsen a mj, a vese s a vrplazma bontja
intenzven az sztereket s az amidokat. Az amidok metabolizmusa egy nagysgrenddel lassabb, mint az
szterek.
3.1.8. A gygyszer-metabolizmus II. fzis metabolikus reakcii, konjugcik

A gygyszerek reaktv csoportjai konjugldhatnak a szervezet endogn anyagaival (glukuronid, aminosav,
szulft stb.). A kapcsolds enzimatikus jelleg, energiaignyes folyamat, az utbbi miatt a II. fzis reakciit
szintetikus talakulsoknak is nevezzk. Sokfle enzim vesz rszt a konjugciban. A reakciutak, az enzimek
s a gygyszerek reaktv csoportjai sszefoglalan a 3.5. tblzaton lthatk.
Rgebben azt gondoltk, hogy a II. fzis reakcii az I. fzissal szemben szinte mindig cskkentik, illetve
megszntetik a gygyszerhatst. Ma mr azonban nhny kivtel is ismeretes. Egyik plda erre a morfin-6glukuronid, amely hatkony, st hatkonyabb az eredeti vegyletnl. A morfin-3-glukuronid mr hatstalan
metabolit. A konjugcik fokozzk a gygyszerek vzoldkonysgt, aminek kvetkeztben jelentsen
meggyorstjk a vegyletek kirlst. Az aktv csoportok, amelyeken a konjugtumok kialakulnak, sokszor az
I. fzis metabolikus utak talakulsai sorn kpzdnek a gygyszereken. Az I. s a II. fzis teht mintegy
kveti egymst. Mivel a konjugci nagymrtkben lervidti a gygyszerek szervezetbeni tartzkodst,
megakadlyozza a tovbbi metabolizmust. gy legtbbszr id hinyban nem kpzdhetnek jabb metabolitok
s konjugtumok a vegyletbl. Csak a teljessg kedvrt emltend, hogy a gyors rls ellenre egyes
konjugtumok rszleges tovbbi metabolizmusa is vgbemehet, s ezt jabban a metabolizmus III. fzisnak
nevezik. Ilyen a glutationkonjugtum rszleges hidrolzise, amikor ciszteinkonjugtum s merkaptursav
keletkezik, vagyis a glutation hrom aminosavbl kett leszakad.
Az egyes konjugcis reakcik tpusait rviden trgyaljuk.
3.1.8.1. Glukuronidkonjugcik
A glukuronidkonjugcik a leggyakoribbak s egyben a legfontosabbak is a II. fzis reakcii kzl. A
glukuronidkpzds eslyei jk a szervezetben, mivel egyfell a gygyszermolekula sok reaktv csoportja (lsd
3.5. tblzat) kpes kapcsoldni glukuronsavval, msfell bsges a szervezet glukzzal val elltottsga,
amelybl a glukuronsav keletkezik. A glukuronidkonjugtumok kpzdsnek f helye (nem kizrlagos) a mj
endoplazmatikus retikuluma.
61
Ha egy gygyszermolekuln tbb reaktv csoport szerepel, tbbszrs glukuronidok is kpzdhetnek belle a
mjban. Ez gy megnvelheti a gygyszer molekulatmegt, hogy a konjugtum nem vagy csak nehezen tud
filtrldni a veseglomerulusok prusain keresztl. Ezek a nagymret glukuronidkonjugtumok az epn t a
blcsatornba jutnak, s a szklettel rlnek. A blfal s a blbaktriumok bsgesen rendelkeznek a
konjugtumot bont bta-glukuronidz-aktivitssal.
A hidrolzis kvetkeztben a konjugtum az eredeti gygyszerr alakulhat vissza, gy jra lipoidoldkonny
vlik, s ismtelten felszvdhat a bltraktusbl. A gygyszereknek a mj s a bltraktus kztt gy kialakul
krforgst enterohepaticus krforgsnak nevezzk.
A glukoronidkonjugci nemcsak az idegen anyagok, hanem az endogn vegyletek, gy a bilirubin
metabolizmusban is fontos szerepet jtszik. Az jszltt glukuronidkpzsi kpessge csak lassan alakul ki a
szls utn, emiatt a bilirubin metabolizmusa s rlse is gtolt (lipoidoldkony marad). Extrm esetekben az
epefestk lerakdhat az agysejtekben, s slyos idegrendszeri krosodst idzhet el (kernicterus). Ismert az is,
hogy az jszlttekben a chloramphenicol glukuronidkonjugcija lass, emiatt nem tud kirlni, s a
csecsemben letveszlyes, toxikus szintet rhet el az antibiotikum (szrke szindrma, grey baby syndrome).
Genetikus eltrsek is vannak a fajok glukuronidkpzsi kpessge kztt. 1938-ban Gunn lert egy
patknytrzset, amely nem rendelkezik UDP-glukuronil-transzferz enzimmel. Az llatok rvid ideig lnek a
kialakul idegrendszeri krosods, a kernicterus miatt.
Felntt emberben is lertak UDP-glukuronil-transzferz-hinyos llapotot.
3.1.8.2. Szulftkonjugci
A szulftkonjugci a msodik leggyakoribb talakuls a II. fzis biotranszformcis reakcii kztt. A
prosztetikus csoportokat a 3.5. tblzat mutatja. A konjugcis enzim a szulfotranszferz, mely a mjsejtek
citoszoljban tallhat. A reakci szulftdonor kofaktora a 3-foszfoadenozin-5-foszfoszulft (makroerg). A
szulftkonjugtumok gyorsan rl, ersen vzoldkony vegyletek. A szulfotranszferz-aktivits telthet, ami
abban nyilvnul meg, hogy ha nagy dzis aspirint adunk, elrve a teltst, egy szint fltt nem emelkedik a
szulftkonjugtumok mennyisge. A telthetsget nem tapasztaljuk a glukuronidkonjugcinl. A macska s
ms ragadozk a glukuronidok helyett csak szulftkonjugtumokat rtenek.
3.1.8.3. Metilezs
Enzimjei a metiltranszferzok, a mj, a td s a vese szvetben tallhatk meg bsgesen, elssorban az
endoplazmatikus retikulumban, de a citoszolban is. Az enzimek S-adenozilmetionint hasznlnak makroerg
metildonorknt. A metiltranszferz a normorphint morphinn vagy a morphint codeinn metilezheti.
3.1.8.4. Acetilezs
A primer aminok N-acetilezse gyakori, enzime az N-acetiltranszferz, ami az acetilkoenzim-A (acetil-Co-A)
mint kofaktor felhasznlsval kpez acettokat. Az acetiltranszferz aktivitsa a mjban, a tdben, a vesben
s a belekben bsges.
Gygyszer-metabolizmus
Fzis I. reakcik: oxidci, redukci, hidrolzis
az eredmny hatkonyabb, toxikusabb vagy carcinogen termkek kpzdshez vezet
a reakcikban a citokrm P-450 oxigenz rendszer szerepe elsdleges
Fzis II. reakcik:
a konjugcik ltalnossgban vzoldkony s inaktv metabolitokat eredmnyeznek
bizonyos konjugtumok az epvel rlnek, s reaktivldhatnak a blcsatornban, ahonnan ismtelten
felszvdhatnak (enterohepaticus krforgs)
a citokrm P-450 indukcija nveli a mj gygyszer-metabolikus kapacitst
62
a gygyszerek preszisztms metabolizmusa gyakori a mjban s a gyomorbl traktusban, cskkentve a per

os adott gygyszerek biolgiai hozzfrhetsgt
3.1.8.5. Aminosav-konjugci
Leggyakoribb a glicinkonjugci, de kpzdnek taurin-, glutamin- s ornitinkonjugtumok is. Emberben az
aspirin mintegy 50%-a glicinkonjugtum formjban rl a vizelettel. A folyamathoz ATP szksges.
3.1.8.6. Glutationkonjugci
A glutation hrom aminosavbl (GlyCysGlu) ll tripeptid. Kevs gygyszerrel alakul ki
glutationkonjugtum. A szulfobromftaleinbl (BSP) glutationkonjugtum kpzdik a mjban, s a termk a
vizelettel rl. A konjugtum kpzdsnek intenzitsa jellemz a mj metabolizlkpessgre, funkcionlis
psgre, ezrt a BSP-t mjfunkcis prbra hasznljk.
3.1.9. A gygyszer-metabolizl izoenzimek

A citokrm-P450 rendszer szubsztrtjainak a szma tbb szzezerre tehet. Ennek a kmiai soksznsgnek
legalbb kt oka van: az egyik, hogy az enzimnek nagyon kismrtk a szubsztrtspecifitsa, a msik, hogy
maga a citokrm-P450 nem egy enzim, hanem egy enzimcsald, amely szmos eltr szubsztrtspecifits
izoenzimet tartalmaz. A citokrm-P450 enzimnek tbb formja ltezik. Heterogenitst mr a nyolcvanas
vekben felismertk, hagyomnyos biokmiai technikkat (elektroforzis, immunhisztokmia, monoklonlis
antitestek, spektrofotometria stb.) alkalmazva. A kilencvenes vekben az izoenzimek s az ket kdol gnek
szekvencii kztti eltrs is ismertt vlt. Az gy felismert izoenzimek szma (jelenleg sok szz) szksgess
tette osztlyozsukat, amire a megfelel aminosav-sszettel, illetve a gnszekvencik hasonlsga vagy
eltrse kitn mdszernek bizonyult. A gnszekvencik hasonlsga egyben tkrzi az enzimrendszer
evolcijt is.
Az izoenzimeket csaldokba s alcsaldokba osztjuk. Ha kt izoenzim gnszekvencija tbb mint 40%-ban
megegyezik, akkor azok egy csaldba, ha szekvenciik hasonlsga nagyobb mint 55%, akkor azok egy
alcsaldba kerlnek az osztlyozs sorn.
Az izoenzimek elnevezse tkrzi besorolsukat. Minden egyes izoenzim terminolgija CYP sztaggal
kezddik (a cytochrome-P450 rvidtse), amelyet egy arab szm, a csald sorszma kvet. A szm utn bet
jelzi az alcsaldot, s vgl jbl egy arab szm az alcsaldon belli enzimspecifikcit. Plda: CYP1A1
izoenzim az 1-es gncsaldba, azon bell az A alcsaldba tartoz 1-es izoenzimet jelli.
A gygyszerek szervezetbeni sorsa, metabolizmusa szempontjbl elssorban a CYP 1, 2 s 3 gncsaldba
tartoz izoenzimeknek van jelentsgk, mg a tbbi csaldba tartoz izoenzimek az endogn anyagok
metabolizmusban vesznek rszt. Krlbell 10 CYP izoenzim vesz rszt a gygyszer-metabolizmusban, egy
gygyszermolekula metabolizmusban azonban tbb izoenzim is rszt vehet. A kt legfontosabb izoenzim a
CYP3A4 s a CYP2D6.
Alcsaldszinten nzve a legfontosabb izoenzim-alcsald a CYP3A alcsald, mivel az idetartoz izoenzimek a
gygyszerek tbb mint 60%-nak a metabolizmusban rszt vesznek, A msik kt igen fontos alcsald mg a
CYP2D (20%) s a CYP2C (10%). Zrjelben a gygyszerkincs metabolizlt mennyisgt tntettk fel
szzalkban. Az izoenzimek elfordulsa, vagyis a heterogenitsa nemcsak a CYP rendszer enzimjeire jellemz.
Gyakorlatilag a gygyszer-metabolizmus I. s II. fzisban rszt vev sszes enzimnek lertk eltr aminosavszekvencij formit. gy az UDP-glukuronil-transzferz enzimeket a CYP enzimekhez hasonlan kt csaldba
(UGT1 s UGT2 ) s kt alcsaldba (UGT2A s UGT2B) osztjuk, a legfontosabb UGT izoenzim valsznleg
az UGT2B7. Az izoenzimeket hosszasan lehetne sorolni. A strukturlis diverzits oka, hogy a metabolizl
enzimrepertor krnyezetspecifikus, klnbz krnyezetben az egyes izoenzimek ms-ms evolcis elnnyel
rendelkeznek, mert az izoenzimek szubsztrtspecifitsa eltr.
Az izoenzimek felismerse tbb terleten mris jelentsen elrevitte ismereteinket a gygyszerhats s mellkhats megrtsben. Az enzimindukci is szmos gygyszer-interakci forrsa lehet, de mg slyosabb
interakcik jhetnek ltre, ha egy gygyszer egy msik metabolizmust gtolja. Ilyenkor ltalban egy
specifikus izoenzim gtlsrl van sz. A kereskedelemben elrhet, tiszttott CYP izoenzimek ma mr lehetv
teszik a klinikai bevezets idszaka eltt e fontos interakcik in vitro felismerst. Szmos klinikailag fontos
interakci tartozik ide. A ketoconazol s az erythromycin gtolja a terfenadin metabolizmust. Ilyenkor a
CYP3A izoenzim metabolikus interakcija letveszlyes ventricularis arrhythmia kialakulshoz vezethet.
63
Nemcsak a gygyszereknek lehet ilyen enzimgtl hatsuk. A grapefruitban lv bioflavonoidok szintn

hatkony gtli a CYP3A izoenzimeknek. Ennek megfelelen grapefruitbl kszlt gymlcsl fogyasztsa a
dihydropyridin jelleg kalcium-csatorna-blokkolk hatsnak megnylshoz vezethet. Az izoenzimek nagy
szma nemcsak a metabolizl enzimekre, hanem a gyszertranszporter molekulkra is jellemz. gy az MDR1
mellett ismertek az MDR2, MDR3MDR6 stb. transzporterek is.
3.1.10. Enzimindukci
Az 1960-as vekben ismertk fel, hogy a gygyszer-metabolizmusrt felels kulcsenzim, a citokrm P450
(P450) mennyisge s katalitikus aktivitsa egyes xenobiotikumok hatsra nvekszik. A jelensget
enzimindukcinak neveztk el, s mra mr vilgoss vlt, hogy a megfigyelt jelensg rsze annak a vdekez
mechanizmusnak, amellyel a szervezet meggtolja, hogy potencilisan toxikus, lipofil vegyletek a
szervezetben felhalmozdjanak. Az enzimindukci jelensge egyarnt rinti az I. s II. fzis gygyszermetabolizl enzimeket, valamint a xenobiotikumokat a sejtekbl kipumpl aktv transzportereket. Az
enzimindukci mechanizmusa mindaddig rejtlyes volt, amg meg nem ismertk az gynevezett xenobiotikus
szenzorok mkdst. Kzlk a hrom legfontosabb, a xenobiotikumot felismer, az enzimindukcit beindt
fehrjemolekula:
A PXR (pregnn X) receptor.
A konstitutv androsztn receptor (CAR).
Az aroms hidrogn (Ah) receptor.
A receptorok struktrjukat illeten eltrnek egymstl. Az Ah egy citoszolikus transzkripcis faktor, a CAR s
a PXR viszont kmiai struktrjuk alapjn a szteroidreceptorok csaldjba tartoznak. Mkdsi elvk
lnyegben azonos. Jellegzetessgk, hogy szemben ms receptorokkal a vegyletek szles kre kpes
aktivlni ket, aktivlt formjukban a DNS egy-egy felismer szakaszhoz ktdnek, s a ktds
kvetkeztben az adott vegylet metabolizmust s transzportjt vgz fehrjk szintzise elindul, illetve
felgyorsul.
Az Ah receptor jelentsge elssorban toxikolgiai jelleg, mivel ligandjai a policiklikus aroms
sznhidrognek, amelyekbl az I. fzis metabolikus reakcik sorn karcinogn vegyletek keletkeznek. Az Ah
receptor aktivldsa a CYP1 csaldba tartoz enzimek indukcijval jr. Gygyszerek inkbb msik kt
receptoron keresztl induklnak, a phenobarbital pldul a CAR receptoron keresztl, a rifampicin a PXR
receptorhoz ktdve gyorstja meg a sajt s ms vegyletek metabolizmust, illetve elimincijt. A PXR
aktivcijakor elssorban a CYP3A4 izoenzim s az MDR1 (P-gp) transzporter szintzise n meg. rdekes
ezzel kapcsoltban megjegyezni, hogy a CYP3A4 s az MDR1 szubsztrtspecifitsa nagymrtkben tfedi
egymst, ami jabb rv amellett hogy a kt rendszer kiegszt, gynevezett tandem funkciban mkdik
egymssal.
Az enzimindukci ismerete tbb szempontbl fontos. Az egyik a terpis dzis megvlasztsa. Erre j plda a
carbamazepin, egy szk terpis szlessg antiepileptikum, amelynek felezsi ideje a kezels kezdetn 36 ra,
ami az enzimindukci kvetkeztben nhny ht mlva akr 12 rra is cskkenhet. Ezt a tnyt figyelembe is
veszik, miszerint a kezels folyamn fokozatosan nvelik a dzist.
Az enzimindukci toxikolgiai jelentsgt szemllteti a kvetkez kt plda.
A krnikus alkoholfogyaszts induklja a CYP2E1 enzimet, amely egyben felels a paracetamol toxikus
metabolitjnak a keletkezsrt is. Ennek megfelelen krnikus alkoholistk nagyobb veszlynek vannak kitve
az egybknt recept nlkl is kaphat paracetamoltartalm ksztmnyek hasznlata esetn. A msik plda a
dohnyzs, amely feltehetleg a fst benzpirntartalma miatt j indukl hats. Patknyokat naponta 24
rn t dohnyfstben gazdag levegben tartva mr nhny nap mlva 12-szeresre fokozdik a td
monooxigenz-enzimeinek aktivitsa. Felttelezik, hogy a dohnyzssal bejut ktrnyanyagok kedvezbb
lehetsget teremtenek arra, hogy a krnyezeti potencilis karcinognek a gyorsabb metabolizmus rvn vals
karcinognn alakuljanak a dohnyosok szervezetben. Ez megmagyarzza, hogy a dohnyzs okozta
bronchuscarcinoma gyakorisga nagyobb a jobban induklt egyedekben. Az enzimindukci szmos gygyszerinterakci forrsa is lehet. A rifampicin nemcsak a sajt, hanem a vele esetleg egytt szedett oralis
fogamzsgtl tabletta szteroid komponenseinek a metabolizmust is meggyorstja, ami a fogamzsgtl hats
megsznshez vezethet. Terpisan is prbljk hasznostani az indukcit jszlttkori srgasgban (icterus
64
neonatorum) az epefestk konjugcijnak fokozsra vagy hasonl clbl Gilbert-krban (konjuglatlan

hyperbilirubinaemia).
3.1.11. A gygyszerek kirlse a szervezetbl

A gygyszerek farmakolgiai hatsa a szervezetbl trtn kirlskkel az esetek tbbsgben megsznik.
Mg a kirls eltt inaktivl szerepet jtszhat a metabolizmus (klnsen a konjugci) vagy a gygyszerek
raktrozsa nhny szervben, szvetben (zsrszvet, csont, reticuloendothelialis rendszer, lp, mj, td). A
raktrozs ilyenkor ms helyeken trtnik, mint ahol a farmakolgiai hats ltrejn. A gygyszerhats helyrl
trtn elvndorls, redisztribci is hatstalanthat, ha az jraeloszts sorn a gygyszermolekula a hats
szempontjbl semleges ktsi helyre kerl.
A gygyszermolekulk hatstalantsnak ngy formja van:
Kirls.
Raktrozs.
Redisztribci.
Metabolizmus.
A kirls a vgleges megszabadulst jelenti az idegen anyagoktl. A kirlsi folyamatban a gygyszereknek
ugyangy biolgiai membrnokon kell thaladniuk, mint a felszvdsnl, ezrt a kirlst is ugyanazok a
fizikokmiai tulajdonsgok befolysoljk, mint a felszvdst. Az aktv transzport kiemelkeden fontos a
metabolizmus sorn polross vl, tltssel rendelkez savany vagy bzikus vegyletek transzportjban,
illetve kirlsben.
A gygyszerek kirlsben a vese jtssza a legfontosabb szerepet, de fontos az epe, a blcsatorna s a td is.
Kisebb a nyl, az izzadsgmirigyek s a tejmirigyek szerepe.
3.1.11.1. A gygyszerek kirlse a vesn keresztl
A folyamatot hrom tnyez hatrozza meg:
Glomerulusfiltrci.
Aktv tubularis szekrci.
Passzv tubularis rediffzi.
Ritkn egy negyedik folyamat, az aktv reabszorpci is szerepet jtszik benne. A hrom f folyamat egy konkrt
gygyszer esetben klnbz arnyban vehet rszt annak kirtsben.
Glomerulusfiltrci (GFR). A glomerularis filtrci azon alapul, hogy a veseglomerulusok kapillrisai
mintegy 50 1 tmrj prusokkal rendelkeznek, amelyek a vizet s az abban oldott kis molekulkat a
vrnyoms erejvel a vesetubulusokba filtrljk. Ennek kvetkeztben az ultrafiltrtumban a gygyszerek
koncentrcija megegyezik a plazmval. Percenknt 130 ml plazmafolyadk filtrldik a vesn t (naponta kb.
190 l), s ez az risi mennyisg ultrafiltrtum kivl lehetsget teremt a szrumfehrjkhez nem kttt,
szabad gygyszermolekulk kivlasztsra.
A glomerulus prusmrett megkzelt, teht a nagyobb molekulatmeg, szabad vegyletek tltse is nmileg
befolysolja filtrcijukat. Fleg az anionok filtrldnak nehezebben a glomerulus endotheljnek fix negatv
tltsei miatt. A tlts teht mintegy elektrosztatikus barrierknt viselkedik.
Aktv tubularis szekrci. Az aktv tubularis szekrci anion- s kationtranszportja egymstl jl elklnthet
folyamatok, kulcsszereplk, egyebek mellett, a mr ismertetett OAT, OATP s OCT transzportercsaldok. Az
aktv szekrci kapacitsa nagy, akr tszr annyi gygyszert, illetve metabolitot juttathat a vizeletbe, mint a
glomerulusfiltrci. Mind a vrbl a proximalis tubulus sejtjeibe val felvtelben, mind az ellenttes oldalon
val leadsban transzportermolekulk vesznek rszt. A transzportermolekulknak ers affinitsuk van a II. fzis
, angstrm: 1010 m (1 mm = 10 )
65
metabolizmus sorn kpzd konjugtumok irnt. A transzport szubsztrtjai ersen ktdnek ppen ionos
jellegknl fogva a plazmafehrjkhez. Az aktv szekrci leszaktja a molekulkat a fehrje felletrl is, gy
kivlasztsuk a szrumktds ellenre intenzven vgbemegy. Ennek az a magyarzata, hogy az aktv szekrci
nagy intenzitsnl fogva nullra cskkenti a vr szabad gygyszer-koncentrcijt, ami a tmeghats trvnye
alapjn a kttt gygyszerfrakcibl ptldik. A konjugtumok is szubsztrtjai ennek a transzportnak, de mivel
mr a konjugtumkpzds inaktivlja a gygyszereket, a konjugtumok aktv veseszekrcija idben nem esik
egybe a hats cskkensvel. Az aktv transzport tulajdonsga az is, hogy a szubsztrtok vetlkednek egymssal
a kirls sorn, s gtoljk egyms aktv szekrcijt. Egytt adott gygyszerek esetben ennek a
kompetcinak az ismerete gyakorlati jelentsg a dzis megvlasztsban.
Passzv tubularis rediffzi. A gygyszerek rlsben fontos a glomerulusfiltrtum mennyisge, az rl
vizelet vgleges sszettelt mgis a tubulusokban lejtszd folyamatok hatrozzk meg. A
glomerulusfiltrtum ersen bekoncentrldik, mivel a tubulusban progresszv vzvisszaszvs megy vgbe. Erre
utal, hogy naponta ugyan 190 l glomerulusfiltrtum kpzdik, de a napi rtett vizelet mennyisge mindssze
1,5 l. A tubulusban a vzvisszaszvds miatt ersen n a filtrlt gygyszer koncentrcija is, s gy a tubulus
lumene, valamint a vr kztt jelents gygyszerkoncentrci-gradiens alakul ki a vr irnyba. A tubulusban
oldott lipoidoldkony, nem ionizlt molekulk a passzv diffzi szablyai szerint a vrbe
visszadiffundlhatnak. A vizelet pH-ja a tubulusokban (pH 4,58 krl) ersen befolysolja a gygyszerek
reabszorpcijt. Savany pH pldul gtolja, lgos fokozza a bzikus vegyletek visszaszvdst,
megvltoztatva ezzel rtsket a vizelettel. A gyakorlatban ki is hasznljk ezt a mechanizmust, amikor a
tladagolt bzikus vegylet rtst NH4Cl adagolsval gyorstjk (forszrozott diurzis). A savany karakter
vegyletek esetben az rts fokozsra NaHCO3-ot adnak.
Szmos gygyszer, klnsen az ers organikus bzisok (tolazolin, hexamethonium) s savak (penicillin,
salicylat), amelyek ionizldnak a vr 7,4-es pH-jn, s emiatt nem diffuzibilisek, aktv szekrcival
vlasztdnak ki a proximalis tubulusok lumenbe. Ez trtnik a vzoldkony konjugtumokkal is (glukuronidok,
szulftok stb.).
Aktv tubularis reabszorpci. A proximalis tubulussejtek tubuluslumen felli membrnja aktv tubularis
reabszorpcira kpes. Az aktv reabszorpci is rendelkezik az aktv transzport minden jellemzjvel (3.5. bra).
Az a szerepe, hogy az endogn anyagokat (cukrok, aminosavak, hgysav, ionok) visszavegye a tubulusbl a
koncentrcigradiens ellenben is a vrbe (uphill transzport). Nhny gygyszer aktv visszavtele is elfordul,
ennek azonban nincsen nagy gyakorlati jelentsge a gygyszerek szervezetbeni sorsban. Mgis fontos az
ismerete azrt, mert gygyszerekkel gtolhat ez a mechanizmus, s gy befolysolni (fokozni) lehet egyes
endogn anyagok rlst.
3.5. bra. Gygyszerek rtse a vizelettel

A lipoidoldkony, nem ionizlt gygyszerek passzv mdon reabszorbeldnak a tubulusbl. A distalis tubularis
szegmentumban H+-szekrci trtnik, aminek kvetkeztben a gyenge savak visszaszvdnak. A gyenge
bzisok szekrcija a proximalis tubulusban megy vgbe.
66
Az endogn anyagok kzl a hgysav rszben glomerulusfiltrcival, rszben aktv szekrcival a tubulusok
lumenbe jut, de ennek egy jelents rsze aktv reabszorpcival visszakerl a vrbe. Ha tl sok hgysav
kpzdik a szervezetben, vagy tl sok reabszorbeldik, kszvnybetegsg alakulhat ki. Ilyenkor allopurinollal
gtolni lehet a hgysav szintzist vagy probeniciddel az aktv visszavtelt. Kvetkezmnyesen cskken a
hgysavszint a szervezetben, s megsznnek a kszvnybetegsg tnetei (nem a betegsg). Mivel a tubularis
szekrci is aktv folyamat, amit ugyanannak a tubulussejtnek a basalis membrnja vgez, amelyiknek a lumen
felli membrnja a reabszorpcit, a legtbb transzportgtl gygyszer nagy dzisban mindkt folyamatot
gtolja. Van azonban annyi szelektivitsuk ezeknek a vegyleteknek, hogy kis dzisuktl a szekrci, a
nagyobbtl a reabszorpci is gtldik. Az egyetlen tubulussejt membrnjn szlelt ilyen klnbsgek (aktv
abszorpci s szekrci, tovbb a szelektv gtolhatsg) a biolgiai szablyozs bmulatos
sszerendezettsgre utalnak.
Gygyszerek kirlse a vesn keresztl
A legtbb gygyszer ha fehrjhez nem kttt akadlytalanul filtrldik a glomerulusokban. Gyenge savak
s bzisok aktvan is kivlasztdhatnak a vesetubulusba.
Lipoidoldkony gygyszerek passzvan reabszorbeldhatnak a tubulusokban; a vizelet pH-ja befolysolja a
gygyszer rlst (savany vegyletek lgos, bzikus vegyletek savas pH mellett rlnek gyorsabban,
forszrozott diurzis).
A vesn keresztl rl gygyszerek kirlst az letkor s vesebetegsgek hatkonyan befolysoljk
(cskkentik).
3.1.11.2. Gygyszerek kirlse az epvel
Naponta kb. 1 liter epe rl a patkblbe. Az epe a mjsejtek szekrtuma, vgleges sszettele az
epecanaliculusok s -vezetkek aktv szekretorikus s reabszorpcis transzportja rvn alakul ki. Az epesavak
aktv kivlasztsa az epecsatornkba a kialakul nagy tmnysg miatt loklisan ozmotikus szvhatst
eredmnyez s ez ms vegyletek kiramlst is gyorstja. Ezzel ellenttes folyamatknt a Na+, a K+ s a Cl
aktv reabszorpcija is vgbemegy az epevezetkekben.
A mj vrelltsa bsges. A tpcsatornban felszvdott anyagok a vena portae rendszern t bejutnak a mjba.
A mj sajt vrelltst is kap a szisztms keringsbl. A mjkapillrisok endothelsejtjei klnsen a vena
portae kapillrisai fokozottan teresztk, gy a vrben oldott anyagok rszben a mr ismertetett aktv
transzport rvn, rszben a lipoidoldkony molekulk passzv diffzija tjn bejutnak a mjsejtekbe, ahol
metabolikus talakulsuk megtrtnik.
Az epbe val szelektv szekrci s reszorpci kvetkeztben (az utbbi a gygyszerek esetben nem jelents,
az epe inkbb az endogn anyagokat veszi vissza) a vr koncentrcijt akr ezerszeresen meghalad
gygyszer-koncentrcik is kialakulhatnak az epben. Mint a vesben, a mjban sem akadlyozza a
gygyszerek szrumktdse az aktv transzporttal val kirlsket, s e tren a gygyszerek molekulatmege
sem limitl. A nagy molekulatmeg vegyletek (fehrjk) termszetesen itt sem rlnek.
Az epe a duodenumba mlik, s vgighalad a bltraktuson, mikzben az epesavak s a szervezet szmra fontos
ms anyagok (D3-, B12-vitamin, folsav, szteroidok) visszaszvdhatnak a blbl az enterohepaticus recirkulci
rvn. Az epben sok konjugtum rl (szulft, glukuronid), amelyeket a bltraktus baktriumai
dekonjuglhatnak, s az jra lipoidoldkonny vl gygyszerek a blbl jra kpesek felszvdni. Az
enterohepaticus krforgsnak klasszikus esete az utbbi mechanizmus. Olyan gygyszerek, amelyek fokozzk
az eperlst (spironolacton, fenobarbitl), fokozzk a gygyszerek kirlst is. Ioncserl gyantt,
abszorbenseket juttatva a tpcsatornba gtolni lehet az enterohepaticus krforgst, mert ezek megktik a
felszvdsra affinis anyagokat, s ezzel fokozdik az ilyen gygyszerek rlse. A konjugtumok epertse
azrt is nagyon intenzv, mert tltsk s vzoldkonysguk miatt, ha kivlasztdnak az epbe, nem tudnak
visszadiffundlni a mjsejtekbe. A mj s a vese a mechanizmust tekintve lnyegben azonos anion- s
kationtranszporttal rendelkezik, de az jabb vizsglatok bizonyos eltrsekre is felhvtk a figyelmet
(szubtranszportok is lteznek). A mj elssorban a lipofb molekulk kivlasztsra specializldott. A
blbaktriumokat antibiotikumokkal kiirtva meggtolhatjuk a belekben a gygyszerkonjugtumok
dekonjugcijt, s ezzel is fokozni tudjuk kirlsket. Az aktv transzport sajtsgbl addan az egytt
adott vegyletek az epe esetben is gtolhatjk egyms rlst.
3.1.11.3. A gygyszerek kirlse a tdn keresztl
67
A gzok s ms illkony anyagok, valamint az alkohol kivlasztdhat a tdn keresztl. A tdben semmilyen
specilis transzport nem plt ki ezen anyagok kivlasztsra, mindssze a td alveolaris levegjben lv
parcilis nyoms hatrozza meg, hogy egy anyag a levegbl a vrbe vagy a vrbl a levegbe kerl (downhill
transzport megy vgbe). A mechanizmus a passzv diffzi szablyai szerint folyik.
A tdn keresztli eliminci legfbb sajtossgai:
A gzok vltozatlan formban rlnek.
Az eliminci arnyos a lgzs frekvencijval.
Az eliminci arnyos a tdkerings intenzitsval.
A tdkapillrisokban oldott gzok ugyanis azonnal equilibrldnak az alveolaris levegben lv gzok
parcilis nyomsval. Ha egy gz rosszul olddik a vrben, mint pldul a nitrognoxidul, akkor a tdn tfoly
vr teljesen megtisztul tle. Ilyenkor a keringsi trfogat nvelse fokozni tudja a kirlst. A vrben jl oldd
gzoknl a lgzsi frekvencia nvelsvel tudjuk fokozni kirlsket. Az alkohol jl olddik a vrben, ezrt
lass s elhzd a tdn keresztl trtn rlse.
3.1.11.4. A gygyszerek kirlse testnedvekkel
A gygyszerek vagy metabolitjaik kivlasztdnak az izzadsg- s a nylmirigyek exkrtumai tjn. A
kivlasztds passzv diffzival trtnik. A mirigyvladk s a vr pH-ja kztti klnbsg fontos a kivlaszts
szempontjbl, hiszen ez determinlja a szerves elektrolitok lipoid-vz megoszlsi hnyadost s ezzel
diffzijukat. A mirigyek exkrtuma ltalban enyhn savany vegyhats, emiatt a bzikus karakter
vegyletek koncentrcija nagyobb a vladkban. Nem bizonytott, hogy aktv transzport rszt vesz-e a
nylmirigyek kivlasztsi folyamatban. A nylmirigyek ltal kivlasztott gygyszer nem felttlenl rl ki,
mivel a nylat a beteg jra lenyeli. A mirigyek ltal kivlasztott anyagok sokszor a gygyszerekre jellemz zt
produkljk a szjban.
A verejtkmirigyek ltal kivlasztott gygyszerek mennyisge elhanyagolhat a beadott dzishoz viszonytva,
de loklisan nagy koncentrcijuk jhet ltre a mirigyek krnyezetben, s ha toxikusak, patolgis brreakcit
okozhatnak. A szoptat anya tejben megjelenik az anya vrben jelen lv gygyszer, s ezen az ton bejuthat
a csecsembe is. A tej pH-ja 6,5, ezrt a bzikus anyagok felgylemlenek a tejben. A lipoidoldkony, vrben
nem ionizlt molekulk passzv diffzija nagyon intenzv. A gygyszerek ktdse a szrumfehrjkhez
meggtolja a tejbe jutsukat. A kivlasztott gygyszerek rszben a fehrjkhez ktdhetnek, a lipoidoldkony
vegyletek a tej zsrjaiban koncentrldhatnak, a vzoldkony vegyletek pedig a tej vzterben oszlanak el. A
tnyekbl kvetkezik, hogy a mezgazdasgban hasznlt kmiai anyagok a tehntejjel bejuthatnak az ember
szervezetbe.
3.1.12. Farmakokinetika
A farmakokinetika elsdleges clja, hogy szmszeren lerja a gygyszer-koncentrci alakulst az idben, s
gy elsegtse a helyes adagols megvlasztst, annak biztostst, hogy a gygyszer vrszintje a terpis
svban maradjon.
A farmakokinetika termimolgia korbbi, tgabb rtelmezs szerint a gygyszerek szervezeten belli sorst az
abszorpcit, a disztribcit, a metabolizmust s exkrcit (ADME) jelentette, ami vgs soron meghatrozza a
gygyszerek vrszintjt.
A cl elrse rdekben a gygyszermolekula felszvdsnak, eloszlsnak s kirlsnek sebessgt jellemz
kinetikai paramtereket a gygyszerfejleszts sorn meghatrozzk, mert ezek segtsgvel a
plazmakoncentrci idbeli alakulsa szleskren lerhat.
3.1.12.1. Teljes test clearance (Cl)
A Cl a gygyszermolekula elimincis sebessgt jellemz konstans. Hasznlatnak alapja az, hogy gyakran
rvnyesl az a trvnyszersg, hogy adott pillanatban az eliminci sebessge linerisan arnyos a
plazmakoncentrcival, azaz:
elimincisebessg = Cl*Cp(t)
68
ahol Cp(t) a plazmakoncentrci egy adott t idpontban. A Cl specifikus a gygyszermolekulra, dimenzija

L/h.
3.1.12.2. Ltszlagos eloszlsi trfogat (Vd)
A Vd a gygyszermolekula eloszlst jellemz konstans, amely kapcsolatot teremt a szervezetben adott
idpontban tallhat sszes gygyszermennyisg s a mrhet plazmakoncentrci kztt az albbi mdon:
mennyisg a szervezetben (t) = Vd*Cp(t)
Szemlletesen a Vd egy olyan virtulis vztrnek felel meg, ami matematikai szempontbl ekvivalens a
szervezet vals eloszlsi tereinek sszegvel.
A Vd rtke akr 50 000 L is lehet, s felvetdik a krds, hogy hogyan lehetsges ez. A megolds az, hogy a
Vd rtke a plazmafehrjk s szveti fehrjk a gygyszer irnti affinitsnak arnytl fgg. Ha a szveti
fehrjk affinitsa nagyon nagy a plazmafehrjkhez kpest, akkor szinte kiszvjk a gygyszert a vrbl, a
plazmakoncentrci kicsi lesz, azaz a kpletet trendezve a Vd rtkre nagy szmot kapunk.
A Cl s a Vd segtsgvel mr jellemezni lehet a plazmakoncentrci alakulst intravns adagols esetn (3.6.
bra a). Ez az bra azt az esetet jellemzi, amikor a gygyszert intravnsan adagoljk, s eloszlsa a
szervezetben pillanatszer. Ebben az esetben a koncentrci idbeli alakulsa exponencilis fggvnnyel rhat
le, amit gy is megmutathatunk, hogy a koncentrci helyett a koncentrci logaritmust brzoljuk az y
tengelyen (3.6. bra b).
3.6. bra. Tipikus plazmakoncentrci-grbk

3.1.12.3. Felezsi id (T1/2)
A gygyszerkirls sebessgre legszemlletesebb paramter a felezsi id, amely azt mondja meg, mennyi
id alatt felezdik a plazmakoncentrci. Ha pldul a felezsi id 6 ra, s a kiindulsi koncentrci 1 mg/L
volt, akkor 6 ra mlva a koncentrci 0,5 mg/L, 12 ra mlva 0,25 mg/L lesz. Belthat, hogy a felezsi id
egyenesen arnyos az eloszlsi trfogattal s fordtottan arnyos a clearance-szel. Ez rthet is, nagyobb
eloszlsi trfogatnl a kirls sebessge lassabb, mert kisebb a plazmakoncentrci, ugyanakkor ha a clearance
n, akkor a felezsi id is cskken, mivel fokozottabb az eliminci.
3.1.12.4. Egy- s ktkompartmentes modell
69
Szmos esetben nem teljesl az a feltevs, hogy az eloszlsi folyamat pillanatszer, s ebben az esetben az
intravns adagols utni koncentrcigrbt a 3.6. bra c rsze mutatja. Az brn kt jl elklnthet szakasz
figyelhet meg, egy meredeken es koncentrciszakasz, amelyet alfa-szakasznak is neveznek, valamint egy
lnyegesen lassabban cskken bta-szakasz. Az alfa-szakaszt az eloszlsi folyamat miatt gyorsan cskken
plazmakoncentrci hatrozza meg, mg a bta-szakaszra az elimincis folyamat a jellemz. Matematikai
analgik miatt azt mondjuk, hogy amennyiben az eloszls pillanatszer, akkor a koncentrcigrbt
egykompartmentes modell rja le, a 3.6. c bra koncentrcigrbjt pedig egy ktkompartmentes modell
jellemzi. Ktkompartmentes modell esetn kt felezsi id is megadhat, a fontosabb bta-szakasz felezsi ideje
a terminlis felezsi id.
Oralis adagols vrszintgrbje s a biolgiai rtkesthetsg. Oralis adagols utn megfigyelhet tipikus
vrszintgrbt mutat a 3.6. bra d rsze. A grbe legalbb kt jellemz szakaszbl ll, egy nvekv szakaszbl,
amelyre az jellemz, hogy a felszvds folyamata gyorsabb, mint az eliminci, s egy cskken szakaszbl,
amikor annak a fordtottja igaz. A felszvds sebessgt jellemzi az idpont (T max), amikor a maximlis
cscskoncentrci megfigyelhet (Cmax). Tipikus Tmax-rtk 1-2 ra krli, gygyszer-technolgiai
vltoztatsval ez lnyegesen mdosthat. Az oralis grbe msik fontos jellemzje a vrkoncentrci grbe
alatti terlete (AUCpo, AUC = area under curve). Megmutathat, hogy amennyiben az AUCpo rtkt elosztjuk az
intravns adagols utn kapott grbe alatti terlettel (AUC iv), megkapjuk, hogy a ksztmnynek hnyadrsze
szvdott fel. A kapott arnyszmot a ksztmny biolgiai rtkesthetsgnek nevezzk s F-fel jelljk.
Kpletszeren F = AUCpo/AUCiv.
3.1.12.5. A fenntart adagols jellemzse
Az eredmnyes gygyts ltalban megkvnja a gygyszerek ismtelt, krnikus adagolst. Ismtelt
adagolsnl (3.7. bra) a vrgrbe egy fels s egy als cscs kztt fluktul, de az adagols kezdetekor az als
s a fels fluktucis hatr is nvekszik. Egy id utn azonban a kt egymst kvet adagols vrszintgrbje
megegyezik, angol terminolgival lve steady-state ll be. Fenntart adagols esetn kt krds vetdik fel:
d) Oralis adagols
1.Mikor ll be a steady-state?
2.Hogyan viszonylik a kezdeti s fenntart adagols koncentrcija egymshoz?
Az els krdsre a vlasz az, hogy a steady-state krlbell 5 felezsi id utn ll be, s ez fggetlen attl, hogy
a vegyletet milyen gyakran adtk. Pldul a digoxin felezsi ideje 1,5 nap, azaz a steady-state vrszint 7,5 nap
utn ll be. A msodik krdsre a vlaszt az gynevezett kumulcis index segtsgvel adjuk meg, Ha pldul a
kumulcis index kett, akkor megmutathat, hogy a maximlis koncentrci fenntart adagols esetn
70
krlbell ktszerese az egyszeri adagols utn mrt cscskoncentrcinak. A kumulcis index annl nagyobb,
minl rvidebb az adagolsi idkz s minl hosszabb a gygyszer felezsi ideje. Tipikus eset, hogy a
gygyszer felezsi ideje 24 ra, s naponta ktszer adj
Farmakokinetika
A gygyszer-eliminci sebessgt a gygyszer teljestest-clearance-e jellemzi. Lineris kinetika esetn az
eliminci sebessge egyenl a plazmakoncentrci s a teljestest-clearance szorzatval.
Az eloszlsi trfogat a szervezetben tallhat gygyszermennyisg s plazmakoncentrci kztt teremt
sszefggst. rtke fgg a vals eloszlsi vztrfogattl, valamint a plazmafehrjk s a szveti fehrjk
gygyszer irnti affinitsnak arnytl.
A felezsi id egyenesen arnyos az eloszlsi trfogattal s fordtottan a clearance-szel.
Nhny gygyszer esetn a dzissal nem egyenes arnyban n a plazmakoncentrci. A jelensg oka
valamilyen telthet kapacits biolgiai folyamat, pldul gygyszer-metabolizci. Az ilyen, gynevezett
nemlineris kinetikj gygyszerek adagolsa fokozott figyelmet ignyel.
3.1.12.6. Lineris s nem lineris farmakokinetika
Az ismertetett kinetikai elvek, egyenletek alapjn az kvetkezik, hogy ha a dzist megduplzzk, akkor az
tlagkoncentrci, AUC, Cmax a dupljra n, de a Tmax nem vltozik, a koncentrci linerisan arnyos a
dzissal. Ez gyakran gy van, s kvnatos is, mert elsegti a knny dozrozst. Nmely gygyszer esetn
azonban a Cl s a Vd nem a gygyszerre jellemz llandk, hanem a gygyszer dzistl fgg paramterek
lesznek, s a koncentrci nem arnyosan vltozik a dzissal. Elfordulhat, hogy a koncentrci kevsb n,
mint a dzis, mert pldul a felvtelt kapacitslimitlt folyamat vgzi. De taln fontosabb az ellenkez eset,
amikor is a dzis duplzsa nem megduplzza, hanem mondjuk megngyszerezi a koncentrcit. Ennek sok oka
lehet, pldul a vegylet first-pass metabolizmusnl a metabolizl enzim kapacitsa teltdik. A legismertebb
s igen nehezen adagolhat, nem lineris kinetikj vegylet, az antiepileptikumok kz tartoz phenytoin
vrszintjt gyakran terpis monitorozs segtsgvel lltjk be. A nem lineris kinetika specilis vltozata a
nulladrend kinetika. A nulladrend elimincis kinetika esetn a kirls sebessge fggetlen a vrszinttl,
azaz konstans, amire j plda az etilalkohol. Az etilalkohol metabolizl enzimje az alkohol-dehidrogenz,
amely arnylag kis kapacits, s nagyobb mennyisg alkoholfogyaszts esetn knnyen teltdik. Ha ez
bekvetkezik, akkor az eliminci nulladrend lesz, az eliminci sebessge egyenl lesz az
alkoholdehirogenizci maximlis kapacitsval.
Irodalom
Brunton, L., Lazo, J., Parker, K.: Goodman et Gilmans: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 13.
fejezet. McGraw Hill Professional, New York, 2005.
4. 4. A szervezet s a gygyszerek klcsnhatsait

mdost tnyezk
Pintr Erika, Barth Lornd
A gygyszerhats individulis eltrseit sokkal tbb tnyez hatrozza meg, mint amit ismernk, s amit a
gygyszeres terpia optimalizlsa tekintetben figyelembe tudunk venni. A gygyszerek alkalmazsa sorn
gyakran jelents klnbsgeket tapasztalunk a kivltott terpis, mellk-, illetve toxikus hatsokban. Szmos
endogn s exogn mdost tnyez jrul hozz a gygyszerhatsok egyedi eltrseihez, gymint az letkor, a
rassz, a nem, a fennll betegsgek: vese-, mjmkdsi zavarok, gygyszer-interakcik. Egyre tbb bizonytk
utal a genetikai klnbsgek fontos szerepre. A farmakogenetika tudomnya foglalkozik a gygyszerhatsok
rklhet variabilitsval. A farmakogenomika a teljes gnllomny, illetve a gnek ltal kdolt termkek s a
gygyszerek kztti klcsnhatsok szisztematikus vizsglata. A genomikai elemzsek nyomon kvetik a gnek
s az ltaluk kdolt fehrjk expresszijnak vltozsait. A genomikai ismeretek elengedhetetlenek a racionlis
gygyszertervezs folyamatban is.
A jelents biolgiai variabilits miatt egyre nagyobb fontossgot tulajdontanak az egynre szabott
gygyszeradagolsnak. jabban ltalnos ignny vlik a gygyszerek plazmakoncentrcijnak mrse,
71
nyomon kvetse, vagyis monitorozsa. A klinikai gyakorlatban ez mg a szksgesnl ritkbban valsul meg,
de rendkvl fontos lenne pldul antibiotikumok, hormonok, kzponti idegrendszerre hat szerek esetben.
Az albbiakban sszefoglaljuk azokat a legfontosabb tnyezket, amelyek befolysoljk a gygyszerhatsokat:
Bels tnyezk
1. letkor (jszltt, csecsem, gyermek, felntt, ids).
2. Nem (frfi, n).
3. Terhessg.
4. Rassz, genetikai polimorfizmus.
5. Betegsgek.
6. Idioszinkrzia, gygyszerallergia.
7. Tolerancia.
8. Placebohats.
Kls tnyezk
1.Krnyezeti tnyezk (pldul foglalkozs, tpllkozs, dohnyzs, alkoholfogyaszts).
2.Gygyszeres interakcik.
3.Compliance.
Ezek a tnyezk befolysolhatjk a gygyszerek hatst (farmakodinmiai klnbsgek) s sorst a
szervezetben (farmakokinetikai klnbsgek).
A 4.1. tblzat gygyszer okozta rendellenessgekre hoz fel pldkat.
1.13. tblzat - 4.1. tblzat Gygyszer okozta nem kvnt tnetek,

Gygyszercsoport
Tnetek
glkokortikoidok
fejldsi zavar, a nvekeds retardcija
indometacin
veseelgtelensg, gastrointestinalis vrzs
tetraciklinek
a fogak elsznezdse
chloramphenicol
szrke szindrma, grey baby syndrome
valproinsav (valprot)
slyos hepatotoxicits
fluorokinolonok
csontfejldsi zavar
aspirin
Reye-szindrma
4.1. Bels tnyezk

4.1.1. letkor
72
A legtbb gygyszer klinikai-farmakolgiai vizsglatait fiatal vagy kzpkor felntteken vgeztk. Az

jszltt, csecsem, gyermek vagy ids ember adott gygyszerre kialakul biolgiai vlaszai eltrhetnek a
felnttitl; a kinetikai klnbsgek megvltoztatjk a gygyszer plazmakoncentrcijt. A felnttkor als
hatra 1416 v, a fels hatr 6065 v.
4.1.1.1. jszltt-, csecsem- s gyermekkor
Farmakokinetikai eltrsek. A farmakokinetikai paramterekben kifejezett klnbsgek vannak. A
gastrointestinalis traktusbl a felszvds jszlttekben cskkent mrtk, gyermekkorban mr a felntthez
hasonl. A br, a nylkahrtyk, a vragy gt permeabilitsa viszont gyermekeknl nagyobb, mint felntteknl.
Loklis ksztmnyekbl, pldul kencskbl, orrcseppekbl a hatanyagok felszvdhatnak, s toxikus
tneteket vlthatnak ki. Az eloszls tekintetben fontos befolysol faktor, hogy jszlttben a plazma
albuminkoncentrcija kisebb, mint a felntt szervezetben. Ennek kvetkeztben cskken a plazmafehrjhez
kttt inaktv gygyszerraktr, a szabad gygyszer-koncentrci viszont megn. Ez a hatsok fokozdshoz,
akr toxikus tnetekhez is vezethet. A labilis elektrolit- s vzhztarts az eloszlsi paramterek
vltozkonysgt eredmnyezi. Az extracellulris tr s az sszvztr nagyobb, az intracellulris vztr kisebb a
felntthez viszonytva, ami szintn befolysolja a gygyszerek eloszlst attl fggen, hogy melyik
kompartmentben oszlanak meg. A vztrbl add klnbsgek az els letv utn gyakorlatilag
elhanyagolhatk. A szveti zsr arnya jszlttekben mindssze 1%, mg felntteknl 20% krl van. A
megoszlshoz tartozik az is, hogy ltalnossgban a vragy gt tjrhatsga csecsem- s kisgyermekkorban
nagyobb, mint felnttkorban. Az eliminci szempontjbl legfontosabb, hogy a hepaticus s a renalis clearance
elssorban jszlttekben s klnsen koraszlttekben jelentsen cskkent mrtk a felnttkori rtkekhez
kpest. A metabolikus enzimrendszerek aktivitsa kicsi, a vesefunkci retlen. A glomerularis filtrci s a
tubularis transzport alacsonyabb, akr testtmegre, akr testfelsznre vonatkoztatjuk. A glomerularis filtrcis
rta jszlttekben kb. 50%-a a felnttnek, de az els v vgre megkzelti a 100%-os szintet, hasonlan a
renalis vrtramlshoz. A szerves anionok, pldul penicillin, furosemid, indometacin kivlasztsa nagyon
lass jszlttekben.
A gygyszer-metabolizmusrt felels legfbb szerv gyermekekben is a mj. A metabolizmus els fzisban a
citokrm P-450 ltal katalizlt oxidcis folyamatok (pldul hidroxilci s demetilci) szignifiknsan kisebb
aktivitst mutatnak a szlets utn, azonban a reduktv enzimrendszerek s a metilcis talakulsok
fokozottabban mkdnek. Ezek az eltrsek okozzk, hogy jszlttekben gyakran a felnttektl eltr
metabolitok szaporodnak fel. Pldul az jszltt a theophyllinnek kb. 30%-t coffeinn metillja, a felnttek
viszont csak oxidlt (demetillt s hidroxillt) theophyllin-szrmazkokat kpeznek. Az els fzis enzimei
ltalban kb. a 6. hnap utn elrik a felntt szervezetre jellemz szintet, az alkohol-dehidrogenz-aktivits
viszont csak az 5. letv krl mutat a felnttekhez hasonl rtkeket. A msodik, konjugcis fzis enzimei
felelsek bizonyos endogn anyagok (pldul a bilirubin) s sok exogn vegylet (gygyszerek) elimincijrt.
A glkuronsavval val konjugcis reakcik retlensge miatt jszlttkorban a glkuronidkpzdssel
eliminld gygyszerek lebontsa lass. Legismertebb a chloramphenicol okozta grey baby szindrma. A
tnetek hamuszrke szn, anaemia s cardiovascularis collapsus formjban jelentkeznek, a nem konjuglt
chloramphenicol nagy plazmakoncentrcija miatt. Az elimincis t1/2 ilyenkor akr 26 rra is megnhet a
szoksos kb. 4 ra helyett. A szulfatlsi reakcik viszont fokozottabban mkdnek jszltt- s
gyermekkorban, mint a felntt szervezetben. Pldul a paracetamol gyermekkorban fleg szulft konjugtumok
formjban rl a felnttekre jellemz glkuronidok helyett. A fokozott szulfatls, a cskkent citokrm P-450
aktivits s az emelkedett glutation-turnover miatt 6 v alatti gyermekeknl ritkbban fordul el
paracetamoltladagols okozta mjkrosods, mint felnttben.
Farmakodinmiai eltrsek. A legtbb gygyszer terpis indikcija ltalban megegyezik jszltt-,
gyermek- s felnttkorban. Nhny szernek azonban specilis indikcija lehet a fiatalabb korosztlyoknl.
Pldul a coffein vagy a coffeinn metilld theophyillin alkalmas koraszlttek apnojnak kezelsre. Az
indometacin a ductus arteriosus Botalli zrsra, mg a prosztaglandin E 1 annak nyitva tartsra hasznlhat. A
felntteknl pszichostimulns hatssal br methylphenidatot pedig figyelemzavarban szenved hiperaktv
gyermekek gygyszeres kezelsre hasznljk. A mellkhatsok tekintetben is megfigyelhetnk a felnttektl
eltr rzkenysget (pldul csecsemk rzkenyebbek az opioidokra, mint a felnttek) vagy ppen vratlan
reakcikat.
4.1.1.2. Idskor
A 65 v feletti emberek a magyar npessg 15%-t alkotjk. A vrhat lettartam nvekedsvel, valamint a
szletsek visszaessvel az idskorak arnya egyre n. Ez a korosztly fogyasztja a legtbb gygyszert, a
73
felrt receptek 3035%-t k vltjk ki, gyakran egy-egy pciens tbb mint tzfle gygyszerksztmnyt
hasznl naponta.
Farmakokinetikai eltrsek . A felszvds lassbb s inkomplett az elhzd gyomorrls s a cskkent
splanchnicus vrramls miatt. A gyomorsavtermels is cskken, a hipacidits pedig rontja a savi karakter
vegyletek s a felszvdshoz savat ignyl gygyszerek (pldul ketoconazol) felszvdst a gyomorbl.
A gygyszerek eloszlst befolysolhatja a kevesebb plazmaalbumin, a viszonylag kisebb izomtmeg, a
cskkent sszvztr s a nagyobb testzsrtartalom. A plazma albuminkoncentrcijnak kb. 20%-os redukcija
figyelhet meg regkorban a mjmkds cskkense miatt, ami a szabad gygyszer-koncentrcik
emelkedshez vezet. Ez fleg olyan szereknl nagy jelentsg, amelyek igen ersen ktdnek
plazmafehrjkhez, mint pldul phenytoin, acenocoumarol vagy pethidin. Nemcsak a hepaticus enzimek
aktivitsa, de a mj mrete s vrtramlsa is cskken. Az els fzis oxidatv folyamatai lassulnak. A II. fzis
konjugcis reakcii ltalban nem vltoznak. A vesn keresztli exkrci a vese cskkent vrtramlsa,
glomerularis filtrcija, tubularis szekretoros aktivitsa s a mkd nephronok szmnak redukcija miatt
drmai mrtkben cskken. Ha a 20. letvben mrt vesefunkcit tekintjk 100%-nak, a renalis paramterek 10
venknt krlbell 10%-kal cskkennek. Ezeket a szmtsokat alapul vve egy 70 ves ember vesemkdse
tlagosan 50%-kal rosszabb a fiatal felnttnl. A renalis exkrci beszklse azoknl a vegyleteknl nagy
jelentsg, amelyek fleg a vesn keresztl eliminldnak, pldul penicillin, digoxin. A vese- s mjfunkcik
lassulsa szignifiknsan megnvelheti nhny gygyszer elimincis felezsi idejt. Pldul a digoxin t 1/2-e 20
ves emberben kb. 50 ra, 70 vesnl viszont tbb mint 70 ra.
Farmakodinmis eltrsek szintn megfigyelhetk idskorban, ami fleg nem vrt mellkhatsok formjban
jelentkezik. Pdul az ids szervezet fokozott rzkenysget mutat a kzponti idegrendszeri depressznsokra
(tovbb nha paradox izgatottsg jelentkezik ilyen szerekre), gyakran figyelhet meg hipotenzi pszichotrp
gygyszerek hatsra, s nagyobb a veszlye az antikoagulnsok okozta vrzkenysgnek is.
Mivel ids emberek gyakrabban betegszenek meg s gyakran szorulnak folyamatos gygyszerelsre is,
egyszerre tbb, akr tucatnyi ksztmnyt is szedhetnek, ezrt ilyenkor fokozottabban kell szmolnunk a
gygyszer-interakcik veszlyvel. Igen lnyeges, hogy csak akkor rendeljnk gygyszert, ha a nemfarmakolgiai eszkzk pldul letmd-, krnyezetvltozs, dita stb. hatstalannak bizonyulnak. A kezd
dzis a lehet legkisebb legyen. Az alkalmazsi elirat egyszer legyen, lehetleg retard ksztmnyeket
hasznljunk a megfelel compliance rdekben. A non-compliance-bl add problmk, vagyis ha a beteg
nem kveti kell pontossggal az orvos utastsait, nagymrtkben veszlyeztetik a terpis sikert.
4.1.2. Nemi klnbsgek

A gygyszerhatsokban megnyilvnul nemi klnbsgek 1216 ves korban jelennek meg. Nkben a
gastrointestinalis felszvds s az eliminci tbbnyire kisebb mrtk, mint frfiakban. Kevesebb gyomorsav
termeldik s a gyomor lassabban rl. Az sztrognek cskkentik a hepaticus mikroszomlis enzimek
mennyisgt, fleg a CYP3A csald enzimeit, ami az els fzis metabolikus folyamatok lassulsban
manifesztldik. Az alkohol-dehidrogenz (fleg a gyomorban, de a mjban is) kisebb mennyisg nkben, ami
az alkohol metabolizmusnak lassulst okozza. Az etilalkohol akut vagy krnikus toxikus hatsai nkben mr
kb. 50%-kal kisebb adagoknl jelentkeznek. Szintn lassabb a -blokkolk, a salicylatok, a benzodiazepinek, az
sztrognek lebontsa. A gygyszerek kifejlesztse sorn a korai klinikai vizsglatokba (I-es fzis) elssorban
frfiakat vontak be, mivel ni rsztvevknl az esetleges korai terhessg nehezen zrhat ki. A frfiakon vgzett
vizsglatok viszont nem tjkoztatnak kielgten a ni szervezetre vonatkoz farmakodinmiai,
farmakokinetikai s toxikolgiai viszonyokrl az adott szer esetben. Napjainkban a vizsglati protokollok
szigor szablyok betartsval megengedik a nk rszvtelt a korai klinikai vizsglatokban, gy
kiegszlhetnek a vizsglati adatok a ni paramterekkel.
4.1.3. Terhessg
A terhessg sorn jellegzetes eltrseket nem tapasztalhatunk farmakokinetikai paramterekben. A terhessg
utols szakaszban a nagy pregnandiol- s progeszteronkoncentrcik gtoljk a konjugzok mkdst, gy a
konjugcis reakcik, elssorban a glkuronidci s a szulfatls bizonyos fokig gtldik. Az antikoncipiensek
is lasstjk ms egyidejleg adott gygyszerek metabolizmust a CYP izoenzimek gtlsa rvn.
4.1.4. Rassz, genetikai polimorfizmus
74
A trvnyszersgek feltrsval a farmakogenetika tudomnya foglalkozik. Szmos varici mutathat ki a

klnbz embertpusok kztt a gygyszer-metabolizmus folyamataiban. Az N-acetil-transzferz mennyisge,
illetve aktivitsa pontmutcik eredmnyeknt jellegzetes klnbsgeket mutat. gy egyes szerek (aminok,
hidrazidok) acetillsa s elimincija lassabb az ilyen emberekben (lass acetillk), mint a mutcit nem
hordoz egynekben (gyors acetillk). Az eszkimk gyakorlatilag 100%-ban, a japnok 8590%-ban gyors
acetillk; az eurpaiak, amerikaiak fele a lass acetill, a msik fele a gyors acetill csoportba tartozik. A
skandinvok s a kzel-keleti npek krben viszont fleg lass acetillkat tallunk. Az acetilci
kinetikjnak ismerete pldul isoniazidkezels esetn fontos, ugyanis lass acetillkban az anyavegylet
toxikus hatsa kvetkeztben perifris neuropathia fejldhet ki. Az isoniazidon kvl a szulfonamidok s a
hydralazin is acetilldhat lassan vagy gyorsan. A citokrm P-450 izoenzimek is rasszra jellemz expresszis
eltrseket mutatnak. Pldul a CYP2D6 ltal katalizlt oxidcis lpsek vizsglatakor 510%-ban tallhat
deficiencia az europid rasszban, mg a mongoloid tpus emberek mindssze 1%-a tartozik a poor metabolizer
csoportba. A magyar npessg vizsglata sorn is kb. 810%-nyi lass metabolizl egynt talltak. Ilyen
emberekben a CYP2D6 ltal katalizlt oxidcival eliminld gygyszerek tlzott hatst vltanak ki, pldul a
vrnyomscskkent debrisoquin julst, egyes triciklikus antidepressznsok pedig ers szedcit. A CYP2C19
izoenzim pedig 35%-ban deficiens az europid s 20%-ban a mongoloid rasszhoz tartozkban. A genetikai
polimorfizmus rintheti a receptorokat is, ami farmakodinmiai eltrseket okoz. Pldul a 2-adrenoceptorok
polimorfizmusa mdostja a 2-agonista bronchodilattorok hatst. A 2-adrenoceptoroknak legalbb ngy
varinsa ismert, amelyek klnbznek a down-regulci mrtkben, az agonistk irnti affinitsban, illetve a
G-proteinadenil-ciklz interakci erssgben. A sulfonylurek clmolekulinak polimorfizmusa cskkentheti
az ilyen tpus oralis antidiabetikumok hipoglikemizl hatst.
4.1.5. Betegsgek
A mj akut vagy krnikus betegsgei, amelyek hatnak a szerv funkcijra, st szerkezetre is, sok gygyszer
metabolizmust befolysolhatjk. Ilyen llapot pldul az alkoholos hepatitis, a cirrhosis, a haemochromatosis, a
krnikus aktv hepatitis, a biliaris cirrhosis, az akut virlis vagy gygyszer induklta hepatitis. A hepaticus
gygyszer-metabolizl enzimek, fleg a mikroszomlis oxidzok funkcija krosodik; cskken a gygyszerek
elimincis sebessge, flletidejk megn. Az els passzzs effektus jelentsen kisebbedhet, ami egyes szerek
oralis biolgiai hasznosulst megnvelheti. Kvetkezskpp a szoksos dozrozs mellett tladagolsi tnetek
alakulhatnak ki. Cardiovascularis betegsgekben romlik a mj vrtramlsa, cskken egyes vegyletek
hepaticus clearance-e (lidocain, verapamil, propranolol), mivel ezt a mj vrtramlsa limitlja.
Gastrointestinalis betegsgek is befolysolhatjk a gygyszerek kinetikjt. Az achlorhydria gtolja a savi
karakter, illetve a savban oldd gygyszerek gyomorbl val felszvdst. Gastrectomia utn az intrinsic
faktor hinyban a B12-vitamin nem tud felszvdni, megaloblastos anaemia alakulhat ki. Blbetegsgek, pldul
coeliakia esetn cskkenhet az intestinalis els passzzs effektus, krosodik a blhmsejtek
metabolizlkpessge. Blresectio utn krosodik a felszvds, sok letfontossg anyag (pldul vitaminok)
nem kpes abszorbeldni.
Vese: Amennyiben a vese elimincis kpessge cskken, a vizelettel kivlasztd gygyszerek (pldul
aminoglikozidok, vancomycin), metabolitok toxikus szintet rhetnek el a plazmban. Vesebetegsg esetn a
prosztanoidoknak (PGI2, PGE2) klnsen nagy szerepk lehet a rezidulis vesefunkci, a filtrcis nyoms
fenntartsban, mivel tgtjk az afferens arteriolkat. Mivel a nem-szteroid gyulladscskkentk gtoljk a
prosztanoidok keletkezst, cskkentik a glomerularis filtrcit s gy a vesn keresztli gygyszer-elimincit
is.
Az endokrin szervek kzl a pajzsmirigy van a legnagyobb hatssal a gygyszerek metabolizmusra. A
hypothyreosis cskkenti, a hyperthyreosis fokozza a metabolikus folyamatokat.
Fertz betegsgek is befolyssal lehetnek az aktulis farmakokinetikai tnyezkre. Egyes vrusfertzsek
gtoljk a citokrm P-450 enzimrendszert, feltehetleg az interferontermelds indukcija miatt. A gygyszerek
plazmaszintjnek monitorozsa jelenti a legjobb megoldst arra, hogy megelzzk a toxikus gygyszerkoncentrci miatt ltrejv slyos mellkhatsokat. Egyes gygyszerek nem adhatk bizonyos krnikus
betegsgben szenvedknek, mert slyos, esetleg nem vrt hatsokat okoznak. Pldul asthms egynekben a
nem-szelektv -receptor-blokkolk slyos rohamot provoklhatnak, mert gtoljk az endogn adrenalin
hrgtgt hatst. Atropin adsa kontraindiklt lehet glaucomban vagy prostatahypertrophiban.
4.1.6. Idioszinkrzia s gygyszerallergia
75
Idioszinkrzinak hvjuk azt a jelensget, mikor a gygyszer a szoksostl minsgileg eltr hatst vlt ki. A
molekulris biolgia, genetika s immunolgia fejldsvel lehetv vlt, hogy az eddig ismeretlen eredet
jelensgek cellulris-molekulris httert feldertsk, gy az idioszinkrzia sz lassan kikopik fogalomtrunkbl.
Pldul idioszinkrzia oka lehet a gygyszer-metabolizl enzim defektusa vagy allergis reakci. A
gygyszerallergik mechanizmusaival rszletesen a knyv egy msik fejezete foglalkozik. Az allergis reakcit
nem knny megklnbztetni a toxikus mellkhatsoktl, de kifejezett klnbsg, hogy mg a toxikus
elvltozsok ltalban dzisfggk, addig az allergis reakcikat minimlis gygyszermennyisg is kivlthatja.
Az allergis tnetekrt nemcsak hatanyagok, de segdanyagok, konzervlszerek, oldszerek is felelsek
lehetnek.
4.1.7. Tolerancia
Szmos gygyszer s kbtszer krnikus adagolsnl megfigyelhet, hogy a szer hatsa ismtelt alkalmazs
esetn cskken, ezrt egyre nagyobb adagok szksgesek az eredeti terpis hats elrshez. A tolerancia
kialakulsnak mechanizmusait ms fejezetekben trgyaljuk rszletesen. Megjegyzend, hogy tolerancia
fejldhet ki gygyszerek mellkhatsaival szemben is, ami kedvez jelensg.
4.1.8. Placebohats
A gygyszer terpis sikere nemcsak a farmakolgiai hatsoktl fgg, hanem a terpis effektushoz
hozzjrulhat egy lelki tnyez, az n. placebohats. A placebo latin ige, jelentse, tetszeni fogok. A
farmakolgiai nmenklatra szerint azt a gygyszerformt nevezzk placebnak, amely nem tartalmaz
hatanyagot, de kls tulajdonsgaiban utnozza az aktv szert. A placebo alkalmas krlmnyek kztt, az erre
hajlamos egyneken akr ers hatsokat is produklhat, pldul jelentsen cskkentheti a fjdalmat. A
placeboksztmnyekkel a beteg hangulatt, kzrzett, szubjektv panaszait lehet befolysolni. A placebo a
vegetatv mkdseket is megvltoztathatja, st a beteg ltal ismert vagy felttelezett mellkhatsok is
ltrejhetnek (nocebohats), annak ellenre, hogy aktv szer nincs a szervezetben. Mivel a placebohats
ersen befolysolja a gygyszer hatsairl kialakul objektv vlemnyt, a gygyszerfejleszts sorn a klinikai
vizsglatokat, ha lehetsges, placebokontroll segtsgvel vgzik.
4.2. Kls tnyezk

4.2.1. Krnyezeti faktorok
4.2.1.1. Foglalkozs
Azoknl az embereknl, akik foglalkozsuk rvn krnikusan kmiai anyagokkal val rintkezsnek vannak
kitve, sokszor szlelnk eltrseket a gygyszerhatsban. A kros hatsok gyakran foglalkozsi betegsgek
kialakulshoz vezetnek, amelyek sorn gygyszerhatsokat rint vltozsok is ltrejhetnek. A
mezgazdasgban a nvnyvd szerek hasznlata nagy szakmai hozzrtst s vatossgot ignyel. A
kemiklik szma folyamatosan n, hatsmechanizmusuk sokfle. A halognezett sznhidrogn nvnyvd
szerekkel (diklr-difenil-triklr-etn, ciklodrin) trtn krnikus expozci befolysolhatja a gygyszerek
farmakokinetikjt, elssorban metabolizmust, a lebont enzimek indukcija rvn. A ditiokarbamt tpus
gyomirtk pedig a citokrm P-450-et, valamint az aldehid-dehidrogenzt gtl metabolitokat kpeznek a
szervezetben, gy expozcijuk gygyszer-interakcikat s disulfiramszer hatst eredmnyezhet. A
mezgazdasgban alkalmazott kemiklik egy rsze a talajbl a nvnyekbe, majd az llatokba s az emberekbe
jut. Elfordul, hogy a degradcinak ellenll lipofil vegyletek feldsulnak a tpllkozsi lnc vgn lv
llnyekben, s ott jelents toxikus hatsokat okoznak. Az ipari oldszerek (benzol, xilol, aceton, alkoholok) s
a nehzfmek krnikus expozcija ltalban gtolja a metabolikus reakcikat.
4.2.1.2. Tpllk
Zsros telek fogyasztsa ketts hatssal lehet a gygyszerek felszvdsra. Egyrszt elsegti a zsrban oldd
gygyszerek (pldul phenytoin, cyclosporin) olddst a bltartalomban, s gy felszvdsukat is nveli.
Ugyanakkor pldul a zsrban oldd vitaminok nagyobb hnyada tvozik a zsrokban gazdag szklettel, gy
felszvdsuk cskken. Szlssges esetben a lipidoldkony molekulk a blnylkahrtybl a lipidekben
gazdag bltartalomba is vndorolhatnak, gy pldul paraffinolaj p. o. adagolsval elsegthet a zsrszvetben
trold xenobiotikumok eltvoltsa a szervezetbl.
76
Hosszabb ideig tart hezs, specilis ditk esetn a hypoalbuminaemia vagy egyes ionok (Mg ++, Ca++, Fe++) s
vitaminok hinyos bevitele mdosthatja a gygyszerhatsokat. Alkoholistkban a kalriaszksglet jelents
hnyadt fedezi az etilalkohol, gy a tpllk ltalban nem tartalmaz elegend fehrjt, vitaminokat stb.
Fasznen sttt telek, cigarettafst a policiklusos aroms sznhidrognek keletkezse miatt induklja a CYP1A
izoenzimet. Ezzel szemben a grapefruitlben tallhat psoralenszrmazkok s flavonoidok gtoljk a
vkonybl s a mj CYP3A4 izoenzimt, s gy a first pass metabolizmust. Azoknl a gygyszereknl,
amelyeket a CYP 3A4 metabolizl (pldul HIV-protez-inhibitorok, makrolid antibiotikumok, kalciumcsatorna-blokkolk: elssorban a felodipin) grapefruitl fogyasztsa megnvelheti a plazmaszintet. Az
interakci ersebben rinti a blnylkahrtya CYP3A4-t, mint a mjt. (A citrusflk emellett gtolhatjk, de
induklhatjk is a gygyszereket az enterocytkbl a bllumenbe tovbbt P-glikoprotein-medilt
transzportfolyamatokat, tovbb a szerves anionokat a lumenbl az enterocytba tovbbt transzportot is.)
Bizonyos zldsgek, pldul karfiol, kposzta, kelbimb, spent, indolglkozinolt-tartalmuknl fogva
indukljk a vkonybl metabolikus enzimeit. A fejes salta K-vitaminban gazdag, antagonizlja az
acenocoumarol hatst. A nagy kalciumtartalm telek (tej) oldhatatlan keltot kpeznek a tetracyclinekkel s a
fluorokinolonokkal a gyomorban, s gtoljk felszvdsukat.
A sajtreakci tiraminban gazdag telek (sajt, vrsbor, hal) fogyasztsa utn jn ltre, ha egyidejleg MAOgtl hats ksztmnyt is szed a beteg. A monoamino-oxidz A (MAO-A) nagy mennyisgben tallhat a
blhmsejtekben, s az telekben tallhat tiramint mr a felszvds folyamn metabolizlja, gy az nem jut be
a portalis keringsbe. Ha az enzim mkdst MAO-bntval gtoljuk, a tiramin felszvdik, bejut a szisztms
keringsbe, s indirekt szimpatomimetikumknt nagy mennyisg noradrenalint szabadt fel a szimpatikus
idegvgzdsekbl, akut vrnyoms-emelkedst vltva ki.
Ha cskkenteni akarjuk a tpllk s az adagolt gygyszerek kztti interakcikat, leghelyesebb a gygyszert
kt rval az tkezsek utn bevenni, s a gygyszerbevtel utn legalbb fl rig nem tpllkozni.
4.2.1.3. Gygyszerek kztti interakcik
Farmakokinetikai interakcik. Kinetikai gygyszerklcsnhatsok ltrejhetnek a farmakokinetikai
folyamatok brmely pontjn, mint felszvds, eloszls, metabolizmus, kivlaszts. Cskkenthetik vagy
nvelhetik a gygyszerek koncentrcijt a hats helyn. Szmos egytt adott gygyszer mr a felszvds eltt,
pldul az injekcis fecskendben fizikokmiai klcsnhatsba lphet egymssal (penicillin + aminoglikozid),
ezrt sszeszvsuk kerlend.
Felszvds. rintettk a tetracyclinek keltkpz kpessgt ktrtk kationokkal, mint a Ca ++ s a Fe++. Az
oldhatatlan kelt nem szvdik fel, gy esetleg sem a tetracyclin, sem a vele egytt adott vasksztmny nem ri
el a terpis plazmakoncentrcit. A cholestyramin adszorbelja a tiroxint, a szvglikozidokat, a dicoumarolt, a
kortikoszteroidokat stb., gy gtolja felszvdsukat. A blben lejtszd interakcik indirekt s komplex mdon
hatnak a felszvdsra. Azok az antibiotikumok, amelyek kiirtjk a blflra baktriumait, a K-vitamin
bakterilis szintzist is cskkentik, gy fokozzk a K-vitamin-antagonista antikoagulns szerek hatsait. Ha egy
gygyszert a blbaktriumok is metabolizlnak, az antibiotikus terpia sorn fokozdhat felszvdsa (pldul
digoxin).
Megoszls. Sok gygyszer nagymrtkben ktdik plazmaalbuminhoz (savi karakter vegyletek) vagy 1 savi
glikoproteinhez (bzikus karakter vegyletek). ltalban csak a szabad gygyszermolekula tudja kifejteni
hatst s tud eljutni a szvetekhez. Az egytt adott gygyszerek versengenek a fehrjektsrt, egymst
leszorthatjk, s a leszortott vegylet szabad plazmaszintje megn. A szabad gygyszermolekulk gyorsan
eloszlanak a szervezetben. Mivel metabolizmusuk s kirlsk is meggyorsul az elsrend kinetika szablyai
szerint, a leszortsi interakciknak viszonylag ritkn van klinikai jelentsgk.
Vannak olyan gygyszerek, amelyek aktvan transzportldnak a hats helyre. Az adrenerg neuronblokkolk,
mint pldul a guanethidin, a noradrenalin visszavteli mechanizmust veszik ignybe. Ezen neuralis
transzportmechanizmus gtlsa triciklusos antidepressznsokkal vagy tlterhelse szimpatikus aminokkal
akadlyozza a guanethidin bejutst a szimpatikus idegvgzdsbe, gy cskken a szer antihipertenzv hatsa.
Metabolizmus. A metabolizmus szintjn megvalsul interakcik gtolhatjk vagy fokozhatjk a
gygyszerhatsokat. A metabolizmus gtlsa nveli, mg indukcija cskkenti a biotranszformld
gygyszerek koncentrcijt a hats helyn. Az indukcis vagy gtl hats ltalban a mj mikroszomlis
gygyszer-metabolizl enzimrendszernek, a CYP szupercsald egy-egy izoenzimnek az aktivcijt vagy
gtlst jelenti, de ms enzimatikus folyamatoknl is ltrejhet. Abban az esetben, ha kt szert ugyanaz az
77
izoenzim metabolizl, kompetci jn ltre a kt vegylet kztt. A cimetidin pdul kb. 60%-kal gtolja a
chlordiazepoxid metabolizmust, de szintn cskkenst produkl a diazepam, a probenecid vagy a tolbutamid
lebontsban, gy azok hatst fokozza. Az allopurinol nveli a merkaptopurin szintjt, ezrt fokozza toxikus
hatst, mivel szubsztrtja lebont enzimnek, a xantin-oxidznak. Allopurinolt szed betegeknl a
merkaptopurin dzist cskkenteni kell a csontvel-krosods elkerlse vgett. Ismert enziminduktor
vegyletek a phenobarbital, a rifampicin, a phenytoin, a phenylbutazon. Ezek nemcsak a velk egytt adott
gygyszerek, de sajt maguk metabolizmust is serkenthetik. Az enziminduktor vegyletek hatsa fleg az
orlis ksztmnyeknl jelentkezik, mivel a felszvdott gygyszer a portalis keringssel a mjba jut. Jelentsen
megnhet a first pass metabolizmus, ami szignifiknsan cskkenti a gygyszer biolgiai hasznosulst.
Enziminduktorokra klnsen rzkeny vegyletek pldul az orlis antikoagulnsok, a quinidin, a
kortikoszteroidok, a kis dzis sztrognt tartalmaz fogamzsgtlk, a methadon, a theophyllin stb.
A gygyszereket metabolizl enzimrendszerek megismerse rvn elre megjsolhatk a lehetsges
interakcik. A farmakogenomikai kutatsok lehetv tettk ezen enzimrendszerek genetikai variciinak
azonostst. Szmos genetikai polimorfizmust rtak le a CYP szupercsald enzimeinl, ami jelentsen
befolysolja a gygyszerhatsokat, s igen fontos az egynre szabott gygyszerels megtervezsnl. A tmval
rszletesen a tanknyv ms fejezetei foglalkoznak.
Exkrci. A kivlaszts sorn is szmos interakci alakulhat ki. Pldul a renalis kivlaszts szintjn a tubularis
szekrci karriermolekulkhoz van ktve. A penicillin kivlasztdst pldul gtolni lehet probeneciddel, ami
ugyanazt a karrierrendszert hasznlja a tubulussejtek basolateralis membrnjn , gy kompetl a penicillinnel
(ennek fleg addig volt jelentsge, amg csak drga s rvid hatstartam G-penicillin-ksztmny llt
rendelkezsre). Ugyanakkor a probenecid gtolja a hgysavnak a tubularis lumenbl a tubulussejtbe irnyul
transzportjt is az apicalis membrnon , gy a hgysavrts nvekszik. A bzikus gygyszerek
kivlasztsnl is interakcik figyelhetk meg. A tubularis reabszorpci nagymrtkben fgg a tubularis
folyadk pH-jtl. Savi karakter vegyletek alacsony, bzikusak magas pH-j tubularis folyadkbl
reabszorbeldnak. Mrgezs, tladagols esetn, pldul a phenobarbital bzikus, mg az amphetamin savas
vizeletben rthet ki gyorsabban.
Farmakodinmiai interakcik. A farmakodinmiai interakcik egy rsznek mechanizmusa jl ismert. Pldul
a fenotiazinok hatsos -adrenerg-antagonistk, az antihisztaminok s a triciklusos antidepressznsok egy rsze
gtolja a muszkarinreceptorokat, gy a megfelel agonistk hatst. A K +-vesztst okoz diuretikumok
hypokalaemia rvn megnvelhetik a digitalistoxicitst. Az aminoglikozidok gtoljk az acetil-kolin
felszabadulst a neuromuscularis junctiban, ezrt fokozzk a perifris izomrelaxnsok hatst. Adrenerg receptor-antagonistk szedse veszlyes lehet insulinnal kezelt diabeteses betegben, mivel gtoljk az adrenalin
hatst mjsejteken, gy megakadlyozzk a hypoglykaemia induklta kompenzatorikus glikogenolzist. Egyb,
feltehetleg farmakodinmiai alapon kialakul klcsnhatsok mechanizmusait kevsb rtjk. A halognezett
sznhidrognek szenzibilizljk a myocardiumot a katekolaminokkal szemben, gy nvelik az arrhythmik
kialakulsnak veszlyt. A pethidin s a MAO-gtlk egyttes adsa slyos grcsket, hyperpyrexit okoz.
4.2.1.4. A beteg egyttmkdse (compliance)
A betegnek azt a magatartst, hogy egyttmkdik az orvossal s a gygyszersszel, betartja a gygytsval,
gygyszerelsvel kapcsolatos elrsokat, angolul compliance-nek nevezzk. Egy telemetris mdszerekkel
vgzett hosszabb tv kvetses vizsglat kimutatta, hogy a betegeknek csak mintegy 10%-a nem kvet el
komolyabb hibt a gygyszerszeds kapcsn. Klnsen rossz lehet a beteg egyttmkdsi kszsge
idskorban, gyermekkorban, zavart tudat (pldul pszichitriai beteg) esetn, vagy ha egyidejleg tbb
gygyszert kell alkalmazni, ha hossz ideig, srn vagy nagy mennyisgben kell gygyszert bevenni, ha sok a
mellkhats stb. ltalban rossz az egyttmkds akkor, ha a beteg nem rzi szksgt a gygyszer szedsnek
(errl az orvos nem gyzte meg), vagy ha a szignatrt nem pontosan, egyszeren s a beteg szmra rthet
mdon adtk meg. A betegsg, illetve a tnetek visszatrse (relapsus) egyes esetekben a beteg szmra is
nyilvnval (pldul fjdalom); ms esetben alig vagy nem, illetve csak ellenrz mrsekkel vehet szre
(pldul magas vrnyoms). A gygyszerszedsnek (gy a szignatrnak is) igazodnia kell a beteg
letmdjhoz, -ritmushoz (pldul a legtbb ember nappal dolgozik, de van, aki jjel). Szksg esetn
(gyermek, pszichitriai beteg stb.) a hozztartozkat, gondozt instruljuk. ltalban naponta ktszer (12
rnknt) vagy egyszer adhat, hossz hats ksztmnyeknl kevesebb hibt ejtenek a betegek, mint a
srbben szedetteknl. Folyamatos kezels esetn teht trekedjnk ilyen ksztmnyek alkalmazsra, ha nincs
okunk az ellenkezjre (pldul mert a rvidebb hats ksztmny sokkal olcsbb). A modern farmakolgia
ltalban nem tmogatja a kombinlt ksztmnyeket, mivel ezeknl az individulis sszetevk dozrozsa
nllan nem vltoztathat. De ha a beteg sok szert szed s hajlamos sszecserlni ket, meg kell fontolni az
egysgek (tbbnyire tablettk) szmnak cskkentst kombinlt ksztmnyek rvn. (A szakma szablyai
78
szerint egybknt a kombinlt ksztmnyekben hasonl farmakokinetikai jellemzkkel br szerek tallhatk.)

A vnyre (a szignatrba) sokszor clszer rrni az indikcit (pldul magas vrnyomsra, hgyti
fertzsre). Vezessk r a vnyre a kezels tartamt, s ltalban ne rjunk fel a szksgesnl nagyobb
mennyisget, mert a maradkot az emberek hajlamosak trolni s nknyesen felhasznlni. Clszer, ha a
hzipatikkat a csaldorvos/gyermekorvos idnknt tnzi, s a lejrt, illetve nem oda val szereket
kiselejtezi.
Miknt azt ma mr a tjkoztat cdulcskk is gyakran megteszik, tjkoztassuk a beteget arrl, mit kell tennie,
ha egy adagot elfelejtett bevenni. Mennyivel ksbb rdemes mg ptolni a bevtelt? A legtbb esetben az a
kvetend eljrs, hogy a szedst az addigi tempban kell folytatni. Sokan azt hiszik: kihagys esetn a
kvetkez adagot clszer megduplzniuk. Ez veszlyes s kerlend. Vegyk figyelembe a gygyszer kls
megjelenst is: kt hasonl alak, szn tablettt knny sszecserlni. Hasznosak a szedst napszakokra
beoszt dobozkk, amelyekbe szksg szerint a gondozk ksztik be a tablettkat. Egyes betegeknek az
oszthat tablettk ketttrse is problmt okozhat.
Egyni vltozatossgot mutatnak a kvetkezk:
Adott gygyszeradag mekkora vrszintet eredmnyez.
Az adott vrszint mekkora s esetleg milyen hatsokat produkl.
A gygyszerek farmakokinetikjt s hatsait kls s bels tnyezk mdostjk.
Bels tnyezk: az letkor, a genetikai polimorfizmus s a betegsgek.
Az letkor elssorban a gygyszerek megoszlst s elimincijt befolysolja, de elfordulnak hatstani
eltrsek is.
A genetikai klnbsgek s a betegsgek legfontosabb hatsai szintn a gygyszerek elimincijt rintik.
A gygyszerek plazmaszintjnek mrse felvilgostst ad a kinetika mdosulsairl, s egyre tbb
gygyszernl srget szksglet.
Kls tnyezk: pldul a tpllk, az interakcik, a beteg egyttmkdsi hajlama.
A tpllk enzimgtls, enzimindukci, anyagok (pldul vitaminok) hinya vagy ppen tlknlata rvn
okozhat farmakokinetikai s hatstani eltrseket.
A gygyszergygyszer interakcikat szintn farmakokinetikai s farmakodinmiai egytthatsokra osztjuk fel.
A farmakokinetikai interakcik fellelik a farmakokinetika egsz spektrumt (ADME).
A beteg nem kielgt egyttmkdse (non-compliance) a gygyszeradagols igen jelents mdost
tnyezje.
rdekes jelensg a placebohats, azaz hogy hatanyagot nem tartalmaz gygyszerforma jelents kedvez vagy
kellemetlen hatsokat kpes lehet kivltani. A placebohats mechanizmusait mg nem rtjk teljesen, de
figyelembe vesszk a gygyszerfejlesztsnl (placebokontrolllt vizsglatok).
Irodalom
Ensom, M. H. H., Chang, T. K. H., Patel, P.: Pharmacogenetics. The Therapeutic Drug Monitoring of the
future? Curr. Clin. Pharmacokinet. 40:783802, 2001.
Wilkinson, G. R.: Drug metabolism and variability among patients in drug response. N. Engl. J. Med.
352:22112221, 2005. The Goodman and Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed.,
Brunton, L. L. et al. Eds. McGraw-Hill, New York, Chicago, San F
5. 5. Bevezets a farmakogenomikba
Falus Andrs, Erdlyi Dniel
79
5.1. A genomika korszaka

A genetika s a molekulris sejtbiolgia, illetve egyre inkbb a minden l tudomnygat that genomika
napjainkban feltrta sok organizmus, tbbek kztt az ember genomjnak nukleotidsorrendjt. Belptnk a
systems biology (rendszerbiolgia, globlis biolgia) korszakba, ahol lehetsges (s az letjelensgek
bonyolultsga miatt elvrhat) minden rszt vev gn s klcsnhats szinkron vizsglata. Ez a korszakos
vltozs eddig soha nem tapasztalt j helyzetet teremtett. A genomika(teljes genom lptk biolgia) tbb,
tudomnytrtneti rtelemben egyenknt is jelents terlet idbeli s motivcis egybeesse kvetkeztben vlt
relis lehetsgg.
Az 1. alap a genomprogramok elrehaladt llapota. Mint tudott, 2001 els hnapjaiban mr baktriumok,
leszt, a szlmuslica, egy fonlfreg s nvnyek mellett az emberi genom, legjabban pedig egr s patkny
teljes genomilis gntrkpe rendelkezsre ll, a vilghl adatbzisaibl lehvhat s elemezhet. Br a gnek
teljes annotcija (funkcionlis azonostsa) mg idt vesz ignybe, ez a lexiklis tudsanyag j genetikai
informcis minsget jelent. Mra az emberi genom olvasatnak j, javtott kiadsa is rendelkezsre ll,
ebben kevesebb hibval mg nagyobb pontossg gnszekvencia-adatok tallhatk. A kdol gnek listzsval
s a mg nem ismert gnek funkciinak azonostsval egyidejen risi jelentsg nagyszm egyedi
pontmutci (single nucleotide polymorphism, SNP) egyttes mintzatnak vizsglata. Az SNP-k nagy
szmban (kb. 3,5 milli/haploid genom) elfordul egyedi mutcik, genetikai alllek, kombincijuk rvn
rendkvl egyedi mintzat adhat meg. Erre utal, hogy tz SNP egyttes mintzata elmletileg kb. hatvanezer, 20
SNP pedig hrom s fl millird ember kzl kpes egy egyedet kivlasztani. vek ta havonta mintegy 150
200 j SNP-t rnak le, sszesen tbb milli SNP ll ma mr rendelkezsnkre kereskedelmileg hozzfrhet
tesztek, kitek formjban. A genomban nem egyenletesen eloszl SNP-k mint genetikai alllek elssorban
asszocicis markerknt szolglnak, hiszen nem tbb mint 1%-uk vezet rendellenesen mkd gn
kialakulshoz. Mindazonltal az SNP knyvtrak (pldul hap-maptrkpek) vizsglata nagyon gretes
lehetsgeket jelent individulis, egyedi eltrsek kimutatsra tbbek kztt az igazsggyi orvostanban
(apasg, kriminalisztika) s pldul gygyszermellkhatsok prediktv feltrsban, ami mg szemlyre
szabottabb teheti a gygykezelst.
A 2. alap a nagyteljestmny microarray (chip) eljrs, amely specilis jellegzetessgei rvn (nagy
teljestkpessg, nanobiolgiai lptk, teljes automatizlhatsg) nagysgrendekkel emeli az egyidejleg
vizsglhat gnek szmt, szerkezeti (nukleotidsorrend) s funkcionlis (gnkifejezdsmRNS) informcik
tmegt kpes nyjtani. A kis lapocskk felsznn oligonukleotidok vagy cDNS-szlak tallhatk a
szmtgp ltal trolt nagy srsg elrendezsben (microarray). Az egyes pontokon lv oligonukleotidok
egyedi mutcis varinsoknak (pldul SNP), a cDNS-ek pedig az egyes gnek mRNS-nek felelnek meg. A
vizsglt, valamely sznnel jelzett mintval val inkubls utn annak genetikai jellegzetessgeinek, illetve az
expresszld gnprofiljnak megfelel lthat reakcimintzat alakul ki, ami egy letapogat szlelvel
detektlhat s elmenthet.
Mindezen nagytmeg informcihalmazt a genomika 3. tartoszlopa, a bioinformatikakpes csakkezelni, ami
rendszerezst, csoportostst s adatbnyszatot jelent. Ez az j biostatisztikai/biomatematikai megkzelts
korrelcis s halmazelmleti eljrsokkal elemzi a gnchip-technika ltal szolgltatott adathalmazt, s a mr
meglv genomilis/expresszis adatbankokhoz hasonltva DNS szint (genetikai) s gnexpresszis
kvetkeztetsek levonsra alkalmas elemzst nyjt. Az egyes chipekrl bekerl adathalmaz bioinformatikai
elemzse nyomn a szmtgp clusterekbe rendezi a kapott informcikat. A hierarchia cluster korrelcis
analzis esetben pldul az elemzs egy olyan mtrixbrzolst eredmnyez, ahol az egyes oszlopok az egyedi
mintkat, az egyes sorok az egyes gneket jelentik. A szmtgpes sszerendezs lnyege az, hogy a tbb,
majd egyre kevsb hasonl gneket kifejez mintk csoportokba rendezve kerlnek feltntetsre. A
chipanalzis teljes logisztikja teht gy fest, hogy az egyes mintkbl szrmaz egyedi microarray-adatok
bioinformatikai sszegzse utn szmtgpes adatbankok meglv mintzatknyvtrai segtsgvel
diagnosztikai (prognosztikai, prevencis, predikcis) s terpis kvetkeztetseket vonunk le.
A klinikai genomika legkorbbi cikkei 1998 vgtl lttak napvilgot. Ennek ellenre az alkalmazsi kr mr
most is igen tg, szmos (itt nem rszletezett) onkolgiai, infektolgiai, allergolgiai, neurobiolgiai s
sportegszsggyi alkalmazs ismert, ltrejtt az onkogenomika, az immungenomika stb. j fogalomkre.
5.2. Farmakogenomika az orvosi genomika egyik sikertrtnete

A hatvanas vek elejn, amikor Werner Kalow elszr kzlt megfigyelseket a gygyszerekre val reakci s
az rkls kapcsolatrl (Kalow, W.: Pharmacogenetics: Heredity and the Response to Drugs. W. B. Saunders,
80
Philadelphia, 1962), megszletett a farmakogenetika fogalma. Tovbbi mintegy 20 v alatt nagyon sok olyan
mutcit azonostottak, amelyek a gygyszerekre val egyedi reakcikat ksrik. Ez a korszak nagyjbl
egybeesik a gygyszer-metabolizl enzimek sokasgnak rszletes lersval. Ez a munka klinikai
megfigyelseken s az alapkutats tallkozsn keresztl a mai napra elvezetett igen sok pontmutci lershoz
s annak megrtshez, hogy ezek az SNP-k mely gneknek mely mdosulsn t vezetnek a
gygyszeranyagcsere jelents megvltozshoz.
Az emberi genom szekvencijnak teljes feltrsa, az j, nagy teljestkpessg (high throughput) genomikai
technolgik bevezetse s szles kr elterjedse, valamint a vilghln rendelkezsre ll, naponta bvl
adatbzisok egyttesen mra gykeresen j helyzetet teremtettek a gygyszer-biolgiban is. Ma mr lehetsges
egyidejleg sok (akr a genomban tallhat sszes) gn s ezek genetikai vltozatainak egyidej, prhuzamos
vizsglata. Ez teszi indokoltt, hogy ma mr ne farmakogenetikrl, hanem farmakogenomikrl beszljnk. Ez
indokolt is, mert a gygyszer s a sejt kztt ltrejv klcsnhatsok bonyolultak s sok-komponensek,
azokat kizrlag kisebb nagyobb gn- s fehrjehlzatok mkdsvel lehetsges akr kzeltleg is lerni.
Ennek megfelelen a gygyszer-biolgia genomikai vizsglatt mostantl fogva a teljes genom szintjn
bioinformatikai elemzs segtsgvel vgzik. Hihetetlen gyorsasggal terjed a fleg gnexpresszis kutatsra
hasznlt chiptechnolgia, az SNP-mrsekre alkalmas tmeges mrsek kifejlesztse. Egyre tbb s
alkalmasabb informatikai eszkz, szoftver ll rendelkezsre a kapott adatok szmtgp eltti (in silico)
elemzsre is. A farmakogenomika, hasonlan a tbbi, a genomika ltal megtermkenytett biolgiai, orvosi
diszciplnhoz, hihetetlen prediktv lehetsgeket hordoz magban, amivel egyedi, szemlyre szabott kezelsek
vlnak lehetv mr napjainkban s a kzeljvben mindenkppen.
A hatvanas vek farmakogenetikai kutatsai esetlersokra szortkoztak, ahol pldul loklis anesztetikumok
vgzetes kimenetel kvetkezmnyeit elemeztk. Ma a humn genom program rvn adatok tmkelege ll
rendelkezsre, ahol a nem kvnt mellkhats molekulris szinten, a gnek, illetve az ltaluk kdolt receptorok,
transzportmechanizmusok s metabolizl enzimrendszerek szmtgpeken trolt azonostsa rvn
elemezhet.
A toxikolgia molekulris megkzeltse (toxikogenomika) a toxinok molekulris klcsnhatsaival
foglalkozik, annak kinetikjvak s dinamikjval, amely a dzis mellett a hats idejtl is fgg. Ehhez kpest a
toxikogenomika figyelembe veszi a genetikt (szk rtelemben a DNS szint vltozsokat), a genomszint
mRNS-expresszis (transzkriptomikai) s szvetspecifikus fehrjekifejezdsi (proteomikai), valamint
metabolomikai mintzatokat, s azokat bioinformatikai, illetve hagyomnyos toxikolgiai mdszerekkel
rtkeli. Az expresszis mintzatok (mRNS, fehrje s metabolom) egyfajta pillanatfelvtelknt rtkelhetk.
Ezek globlis rtkelse a rendszer- (systems) toxikolgia. A globlis toxikolgia az l szervezet sszes
toxikolgiai klcsnhatsnak lerst clozza meg. A globlis vagy rendszerbiolgihoz hasonlan a globlis
toxikolgia nem kevesebbet kvn tenni, mint feltrni, szmtgppel modellezni s rtkelni a kzremkd
sszes komponens jellegzetessgt s klcsnhatst. Ez nem rhet el mskpp, mint nagy adatbzisok
sszehasonlt rtkelsvel. A mg csak most elkezdett toxikogenomikai kutatsok mr eddig is szmos
gygyszer s toxin hatsnak teljes molekulris mintzatt trtk fel egszsges s beteg szervezetekben, illetve
az azokbl szrmaz sejtekben. Ma mr lehetsges korbban mellkhatsaik miatt kivont gygyszerek
jrafelhasznlsa egy olyan (esetleg kisebb) clcsoportban, ahol a genetikai tnyezk miatt a nem kvnt
mellkhats nem rvnyesl.
5.3. A farmakogenomika f terletei

A farmakogenomika a mai genomika egyik kiemelked sikergazata legalbb kt okbl:
Gygyszerhatsgygyszermellkhats predikci. A gygyszerek (mint krnyezeti tnyezk) receptorokkal
lpnek kapcsolatba, jellegzetes gygyszer-kompartmentci alakul ki a test szervei s folyadkterei kztt, amit
szelektv vagy ltalnos transzporterek szablyoznak, a gygyszerek felvtelre kerlnek a sejtekbe, ott eljutnak a
targetmolekulig, majd metabolizldnak. Minden pontja e lncolatnak elvileg (s egyre tbb adat van arrl,
hogy gyakorlatilag is) genetikailag eltrseket mutat az emberi populciban s az lvilgban. A genetikai
sokflesg sok esetben funkcionlis variabilitst is jelent, teht kapcsolat kereshet s tallhat a genetikai
varins (pldul egy SNP vagy tbb SNP mintzata) s a gygyszerhats s a mellkhats kztt. Ez ma mg
messze nem teljesen feltrt s rtett (cisz) gnasszocicik miatt akkor is gy van, ha az adott genetikai
variabilits nem okoz kzvetlenl fehrjeszinten val eltrst. Teht genetikai jellegzetessgek (DNS szint
vltozatok, expresszis mintzatok az mRNS s a proteinek szintjn) alapjn a gygyszerek hatkonysga,
illetve esetleges nem kvnt mellkhatsai az adott szemly esetben prediktlhatak. Taln nem is kell kln
hangslyozni az risi egszsggyi, st gazdasgi hasznot.
81
A nem kvnt mellkhatsok elkerlsre pldul SNP-analzissel retrospektv-kvetkeztetsek s prospektv

terpis lehetsg is addik (5.1. bra).
5.1. bra. Mellkhatsok elkerlse farmakogenomikai mdszerekkel

Gygyszerfejleszts genomikai alapokon. A genetikai/genomikai adatok ismeretben j gygyszerclpontok
tallhatk. Ismerve a betegsg hatsmechanizmust, az esetenknt hinyz vagy ppen tlmkd funkci s a
patomechanizmus kapcsolatt, gygyszeres ton be lehet a folyamatba lpni. E terlet egyik klasszikus pldja a
tirozin-kinz-gtl imatinib (STI571, Gleevec). A krnikus myeloid leukaemis (CML) esetek zmben
megfigyelhet a 9-es s 22-es kromoszma transzlokcija. A kt kromoszmrl szrmaz bcr s abl gn
fzijval egy kros tirozin-kinz keletkezik, mely a normlis sejtciklus-szablyozstl fggetlentve
folyamatos osztdsra sarkallja a sejtet. Kifejlesztettk ennek a kros enzimnek az inhibitort, az imatinibet,
mely a CML kezelsnek jelenlegi leghatkonyabb eleme.
Jelenleg a gygyszerfejleszts tern is genomi lptk vizsglatok tmege zajlik. Az expresszis genomika ltal
nyjtott adattenger bioinformatikai elemzse j kapcsolatokat, lncolatokat tr fel, jabb hatanyagok
felismerse gazdagtja a gygyszerek krt. A genomikus gygyszertervezsben ma mr jelents mrtkben
szmtgpes, in silico molekulatervezst alkalmaznak, pldul receptorok 3D szerkezetnek s a
82
klcsnhatsok molekulris geometrijnak megrtsvel, szimulcis szoftverek felhasznlsval a szmtgp

kpernyje eltt tervezhetk a potencilis hatanyagcsaldok (target-based drug design). Ezek monitorozsa
s levizsglsa ezutn termszetesen in vitro, majd in vivo ksrletekben, majd II. s III. fzis vizsglatokban
szkti le a majdani gygyszerek krt. A gygyszertervezs genomikai tja, kombinlva a szilrd fzis kmia
hatalmas eredmnyeivel (pldul hatalmas peptidknyvtrak monitorozhatk szilrd fzis hordozkon)
nagysgrendekkel fokozza az eredmnyessget, cskkenti a rfordtand idt s a kltsgeket is. A potencilis
gygyszermolekula hatkonysgnak megtlse genomikai predikcival igen szmottev mrtkben
gyorsthat. A kutats llomsai pldul antimikrobilis szerek esetn a patogn genom feltrkpezse, kzs
gnek azonostsa; genetikai eltrsek keresse a nem patogn trzsektl, az antibiotikumok
hatsmechanizmusnak feltrsa, a hatsok optimalizlsa, a gygyszertargetek kivlasztsa, in vitro
vizsglatok.
5.4. A farmakogenomika ltalnos s specilis eszkzrendszere

Ehelytt metodikai rszleteket nem adunk meg, de hivatkozunk egy most megjelent, magyar nyelven is
hozzfrhet kziknyvre (Campbell, Heyer, 2004), amelynek CD tartozkn a szerzk folyamatosan megjul
honlapja is elrhet.
A farmakogenomika, hasonlan ms orvosbiolgiai terletek funkcionlis genomikai prblkozsaihoz, teljesen
jszer genomikai, proteomikai, metabolomikai eszkzrendszert (toolbox) hasznl. Az SNP-vizsglatokat
(lvn DNS szint analzis) minden sejt (pldul szjnylkahrtyasejtek, perifris leukocytk) szintjn el lehet
vgezni. A gnexpresszis (transzkriptomikai, azaz mRNS s proteomikai, azaz fehrje) vizsglatokhoz viszont
a clszerv mintja szksges (pldul biopszia). Lnyeges lehet a gygyszerhatsok megrtsben a
poszttranszkripcis vltozsok (pldul glikozilci, foszforilci) kvetse is.
Naprl napra fejld technolgik kombincija segti ezeket a trekvseket.
A bioinformatika taln a legkritikusabb pontja a farmakogenomika eszkzrendszernek. A genomikai
mdszerek risi szm adatot produklnak. Egy ezer pozcis chip (ez a kisebbek kzl val) esetben kt
minta sszehasonltsa esetn, s csak igennem vlaszokat felttelezve (pedig lineris sklk addnak) is 2 1000
kombinci lehetsges. A nagy leolvasrendszerek mr ma is naponta tbb szz chip rtkelsre kpesek. A
bioinformatikai algoritmusok korrelcis (pldul hierarchia-klaszter) fggvnyeket kpeznek, jl kivlasztott
szempontok alapjn kpesek csoportostani az adatokat. Pldul lehetsges gy azonosan kifejezd gneket
csoportostani, vagy azonos gnmintzatokat mutat egyedeket (pldul betegeket) egyms mell rendezni,
esetlek j klinikai alcsoportokat alkotni. A farmakogenomikai vizsglat esetn expresszis s SNP-csoportok
alapjn predikcis lehetsg addik az adott gygyszerre val reaktivits megbecslsre, mg a kezels
emprija eltt is. Ma mr nagyon terjedben van az n. neurlis bioinformatikai elemzs, ahol az egyes gnek
mellett mr ismert folyamatlncok (pldul jeltvitel) ismert gnjei variciinak s kifejezdsnek
szomszdossgi analzisvel egsz folyamatsorok is lerhatk. A hatalmas adatbzisok (pldul allergis
betegsgek esetn tbb milli mr ma is az n. allergom adatbzis mrete) lehetv teszik az adatbnyszatot.
Ez a lehetsg pedig a gygyszerhats empirikus predikcija mellett mechanizmus szint megfigyelseket is
eredmnyezhet. A gygyszerhats-mechanizmusok feltrsa pedig mr tvezet j gygyszerclpontok
felismershez, a genom alap gygyszertervezs eljrshoz.
5.5. Gyakorlati pldk a farmakogenetika s -genomika

terletrl
A farmakogenomika ltterben ma elssorban receptorok, transzporterek, gygyszer-metabolizl enzimek
llnak. A gygyszer-metabolizci kmiai esemnyei gy oxidci, redukci, hidrolzis, illetve konjugci
(metilci, glukozilci, szulfatci, acetilci) mind olyan komponenseket tartalmaznak, amelyek funkcit
befolysol genetikai heterogenitssal jellemezhetek.
5.5.1. DNS szint genetikai eltrsek

Nhny kiragadott pldt mutatunk be.
Az 5.1. tblzatban nhny olyan gygyszert/hatanyagot tntettnk fel, amellyel szembeni megvltozott
reakcikpessg genetikai meghatrozottsga ismert.
1.14. tblzat - 5.1. tblzat Gygyszerek genetikailag megvltozott reakcikpessge

83
Betegsg
Gygyszer/
hatanyag
Patogenezis
Tnet
Gyakorisg
coumarinrezisztencia
coumarin
(warfarin)
emelkedett
vralvads
K-vitaminaffinits
gtls hatstaan
kisebb mint 1 : 80 AD
000
hemolzis
hemoglobin H
szulfonamid
instabil
hemoglobin
fokozott
isoniazidrzkenysg
isoniazid
cskkent
polyneuritis
izoniazid-acetilz
aktivits
Genetika
ritka
AD
kb. 50%
AR
a mjban
isoniazidhatstalansg
cskkent
tbc-hats
isoniazid
fokozott
isoniazidkivlaszts
anti- ??
malignus
hyperthermia
halothan
AD
ryanodinecsillapthatatlan 1:40 000

receptor-mutci lz
AD
(Rvidtsek AD: autoszomlis dominns, AR: autoszomlis recesszv)

Az emltettek mellett klasszikus plda a citokrm P-450 2D6 (CYP2D6) polimorfizmusa, amely esetn deficiens
alllok s gn-multiplikci ltal kialaktott fenotpusok lersval derlt fny pldul a debrisokin/spartein, a
tamoxifen s a codein anyagcserjnek hatalmas egyedi klnbsgeire.
Egyes oralis antikoagulnsok (pldul warfarin), amelyeket thromboembolis betegsgek megelzsre s
kezelsre alkalmaznak, nem kis szzalkban hatstalanok vagy pp ellenkezleg, jelents vrzseket
okozhatnak az egyni hatsklnbsgek miatt. A megfelel dzis belltst (0,560 mg/nap szemlytl
fggen) jelenleg a vralvadsi paramterek alapjn sok lpsben, hosszadalmasan vgzik. gretes kutatsok
sorn tbb gn (CYP2C9, VKORC1) genotpusa alapjn igyekeznek egyszersteni a bellts folyamatt, s a
szvdmnyeket gy cskkenteni.
A purinantagonista azathioprin, 6-merkaptopurin s 6-tioguanin metabolizmusban kulcsszerepet jtszik a
tiopurin-S-metil-transzferz (TPMT) enzim. Ezeket a gygyszereket kiterjedten hasznljk autoimmun
betegsgekben, gyulladsos blbetegsgekben, akut lymphoid leukemiban s szervtranszplantcit kveten.
Az enzim klnbz deficiens allljainak egyttes frekvencija kzel 10% az egszsges fehr br npessg
krben. A homozigta deficiens egynek slyos, gyakran fatlis mellkhatsokat (fleg leukocytopenia,
kvetkezmnyes fertzsek) szenvednek. Ezeknl a betegeknl a dzis 1020-szoros cskkentsvel a hats s a
mellkhatsok a populci egyb rszvel azonos szintre, gyakorisgra llnak be. A fejlett orszgokban egyre
terjed e gn, illetve az enzimaktivits rutin klinikai vizsglata a purinantagonista szerek alkalmazsa eltt.
A citozin-arabinozidok hatsmechanizmusban szerepl gnek is jelents eltrseket mutatnak az emberi
populciban. Az arabinozil-citozin (Ara-C, cytosin arabinosid, cytarabin) hatkonysga fgg annak
metabolizcijtl Ara-C-59 trifoszftt, amely beplve a DNS-be abban konformcis vltozst hoz ltre. A
genetikai eltrsek a topoizomerzDNS klcsnhatsban rejlenek, ennek egyedi s funkcionlis
kvetkezmnyei vannak. Jelents genetikai variancikat talltak egyes nukleris receptorokban (pldul
sztrogn- s retinsavreceptorok) s gygyszertranszporterekben (ABC transzporterek s multidrog-rezisztencia
fehrjk) is. Lnyeges terlet az ioncsatornk genetikai sokflesgnek vizsglata is, hiszen a szvizomsejtek K+s Na+-csatorninak genetikai varinsai lnyeges asszociciban vannak a veszlyes szvritmuszavarokhoz
vezet QT-prolongcival.
84
Keveset tudunk annak az egyedi variancinak a htterrl, amely a tumorok kemoterpis kezelsnl
jelentkezik. Az 5-fluorouracillal s docetaxellal vgzett kezelseknl, amelyek caspase-3 tmadsponttal
apoptzist induklnak, az eredmnyes dzis jelents eltrseket mutat, ennek is nyilvnvalan genetikai okai
vannak. Egy teljes genomot vizsgl eljrssal (quantitative trait locus, QTL) emberi lymphoblastoid
sejtvonalakon sikerlt az 5-fluorouracil hatst az emberi 9q13-q22 lokuszhoz kapcsolni, ugyanakkor a
docetaxel cellulris hatsnak mrtkt kt kromoszmalokuszon (5q1121 s 9q13-q22) vltk felfedezni
(Watters et al, 2004). Ezek a hatspont-trkpezsek s az rintett gn, gncsoport annotlsa nyilvnvalan j
gygyszertargetek felismershez vezethet.
A legjabb adatok egyrtelmen arra utalnak, hogy a gygyszeres kezelsek hatkonysgban jelents genetikai
(egyedi) eltrsek mutatkoznak gyulladsosblbetegsgekben (IBD). A tiopurin-metil-transzferz (TPMT) gn
genetikai eltrsei az azathioprin metabolizcijban okoznak nagysgrend (!) szint eltrseket. Szteroidok
hatst nagyban befolysoljk a szteroid receptorgnek polimorfizmusa mellett a multidrog-rezisztencia
(MDR1) gnek genetikai vltozatai is. A TNF-et gtl infliximab hatkonysga is markns egyedi varicit
mutat, s a httrben minden bizonnyal a targetmolekula utn downstream kvetkez jelerstsben rszt vev
molekulk funkcieltrseket is okoz genetikai vltozatai llnak. Nyilvnvalan ma mg rengeteg feltratlan
(nem annotlt) genetikai variancia mdostja a gyulladsos betegsgek kimenetelt.
5.5.2. Gnexpresszis megkzelts

A gygyszerek hatsmechanizmusnak tradicionlis biokmiai, sejtbiolgiai vizsglata egyre inkbb kiegszl a
gygyszer induklta gnexpresszi (mRNS- vagy fehrjeszint) vizsglatval. Az expresszis chipek adatainak
elemzse
emberi
neuronkultrkban
pldul
antidepresszns,
antipszichotikus
s
opioid
gygyszerhatanyagokra terjedt ki (Gunther et al, 2004). A kutatk kpesek voltak a klinikai reakcik
csoportjaihoz jellemz gnexpresszis mintzatokat rendelni, s e mintzatok meglepen j prediktv modellnek
bizonyultak a klinikai hatkonysg tekintetben.
A gyakorlatban rutinszeren hasznlt ilyen vizsglat pldul az emldaganatok HER2 (humn epidermalis
nvekedsi faktor receptor 2) immun-hisztokmiai vizsglata. Az emltumorok kb. 1/41/3-a esetben
figyelhet meg e fehrje fokozott expresszija. Csak ezekben az esetekben vrhat a receptor ellen kifejlesztett
(s egyelre igen kltsges) monoklonlis ellenanyag, a trastuzumab hatsa. Haznkban is vgeznek ilyen
vizsglatot, s csak a HER2-pozitv betegek kapnak immunterpit.
A genomi lptk chipeket egyelre csak a kutats terletn hasznljk. Szmos daganatflesgnl azonostottak
pldul metasztziskpzssel vagy gyorsabb tumorprogresszival asszocilt mRNS-expresszis mintzatokat.
Clul tztk ki, hogy a klnbz krhzakban s laboratriumokban azonostott mintzatokat egyeztetve,
validlva kivlasszanak olyan gneket (tzes vagy szzas nagysgrendben), melyek mintzata alapjn relis
kltsgek mellett azonosthatk a szokvnyos terpira vrhatan nem reagl, fokozott kockzat betegek.
5.6. Populcigenetikai vonatkozsok

A farmakogenomika lnyeges (szakmai s gazdasgi vonatkozs) krdse, hogy egy adott genetikai vltozat,
amely befolysolja egy gygyszer hatst (esetleg mellkhatst), mekkora populcira terjed ki. Vannak
valban individulis hats gnvltozatok, msok csaldokra, akr etnikumokra jelentenek ltalnosthat
kvetkeztetst. Az etnicits krdse ma mr nemcsak geogrfiai, de rasszeltrseket is jelenthet, s ennek vals
kvetkezmnyei (alkalmazsi s piaci korltok s j hatsok feltrsa) vannak a gygyszercsaldok
alkalmazsnak terletre. Ez esetben alapvet krds az adott genetikai variancia frekvencija, illetve
penetrancija az adott populciban. A vizsglatok csaldokra (nagy, tbb genercis), rokonsgi krkre (akr
15 ezer taggal nagyon kiterjedt rokonsgra), illetve akr egy egsz npre (pldul a svd vagy izlandi)
kiterjedhetnek.
A jelenlegi gygyszerelsi stratgit (a farmakolgiai meggondolsok mellett) csaldi, rasszbeli, illetve etnikai
meggondolsok hatrozzk meg, a vltoztats (gygyszerminsg, illetve dzis) empirikus megfigyelseken
alapul. A jv farmakolgiai gyakorlata genetikai markerek s ezek kombincii alapjn szemlyre szabott lesz
s sokkal prediktvebb, mint a mai gyakorlat.
5.7. Kltsghatkonysg s a farmakogenomika

A farmakogenomikai megkzelts rtkt a tudomnyos fejlds mellett nyilvnvalan annak kltsg
hatkonysg paramterei is jellemzik. Egy metaanalzis szerint farmakogenomikai vizsglatokat legtbbszr
85
mlyvns thrombosisban, tumorokban s vrusfertzsekben vgeznek. A leggyakoribb vizsglt mutci a

vralvads V. faktorban igazolt Leiden-mutci. S br legtbbszr rklt mutcikat vizsglnak, egyre tbb a
szerzett mutcis analzis, elssorban tumorban s vrusfertzsekben. Tizenegy tanulmny kzl htben
mind a diagnzis, mind a kezels vonatkozsban a kltsghatkonysg elnys alakulst rtk le
farmakogenomikai eljrsok alkalmazsa kapcsn, kt esetben alkalmazsuk nem befolysolta e mutatkat, s
csak kt esetben volt negatv a mrleg. Figyelemre mlt, hogy a nagy nyugati egszsgbiztostsi rendszerek
jelents rdekldst mutatnak a farmakogenomikai eljrsok szles kr bevezetse irnt.
5.8. sszefoglals
Ma csak az Amerikai Egyeslt llamokban mintegy vi 100 000 olyan hallesetet jegyeznek, amely
gygyszermellkhatsokkal hozhat sszefggsbe. A tudomnyos farmakogenomikai kutats egyik clja ezek
szmnak jelents cskkentse. Hatalmas fejlds, ttrs vrhat e tren az elkvetkezend vekben, mg
inkbb eltrbe kerl a szemlyre szabott, genomikai alapokon nyugv prediktv farmakoterpia. A msik cl a
genomikai adatokon alapul gygyszerfejleszts, j gygyszertargetek felkutatsa, illetve a kutatsra s
ellenrzsre fordtott id s anyagi rfordts cskkentse.
Akrcsak ms biomedicinlis terletek diszciplni, a gygyszerbiolgia is belpett a systems biology
korszakba, ahol a gygyszerhatsok ltal elidzett klcsnhatsokat genomikai eszkzkkel feltrva s azokat
bioinformatikai eljrsokkal elemezve prediktv, szemlyre szabott korszak kezddik.
A farmakogenomika a gygyszerkutats (hatsmellkhatsgygyszerfejleszts) alapelveit a gazdaszervezet
genetikai egyedisge alapjn kzelti meg, mghozz egyidejleg sok, akr tbb ezer gn s gntermk (mRNS
s fehrje) szimultn vizsglatval. A farmakogenomika a prediktv s a szemlyre szabott j orvosbiolgia
egyik legfontosabb fundamentuma.
A farmakogenomika tudomnya a genomika mint biolgiai rendszertudomny s a gygyszer-biolgia
klcsnsen megtermkenyt tallkozsnak termke. A genomikai adatbzisokat, nagy teljestkpessg
genomikai technolgikat s bioinformatikai eszkzrendszert hasznl tudomny kt f terlete:
1.Gygyszerhatkonysg s -mellkhatsok genomikai valsznstse, szemlyre szabott gygyszeres terpia
kifejlesztse.
2.j gygyszertargetek felkutatsa genomikai alapon.
Irodalom
Campbell, A. M., Heyer, L. J.: Genomika, proteomika s bioinformatika. Medicina Knyvkiad, Budapest,
2004.
Cheung, V. G., Conlin, L. K., Weber, T. M., Arcaro, M., Jen, K. Y., Morley, M., Spielman, R. S.: Nat. Genet.
33:422425, 2003.
Evans, W. E., Ther. Drug Monit. 26:186191, 2004.
Evans, W. E., McLeod, H. L.: N. Engl. J. Med. 348:538549, 2003.
Goldstein, D. B., Tate, S. K., Sisodiya, S. M.: Nat. Rev. Genet. 4:937947, 2003.
Gunther, E. C., Stone, D. J., Gerwien, R. W., Bento, P., Heyes, M. P.: Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 100:9608
9613, 2003.
Jen, K. Y., Cheung, V. G.: Genome Res. 13:20922100, 2003.
Johnston, P. G., Lenz, H. J., Leichman, C. G., Danenberg, K. D., Allegra, C. J., Danenberg, P. V., Leichman, L.:
Cancer Res. 55:14071412, 1995.
Kwok, P. Y., Gu, Z.: Mol. Med. Today 5:538543, 1999.
Lander, E. S.: Science 274:536539, 1996.
McLeod, H. L., Relling, M. V., Liu, Q., Pui, C. H., Evans, W. E.: Blood 85:18971902, 1995.
86
Province, M. A., Rice, T. K., Borecki, I. B., Gu, C., Kraja, A., Rao, D. C.: Genet. Epidemiol. 24:128138, 2003.
Risch, N., Merikangas, K.: Science 273:15161517, 1996.
Schork, N. J., Gardner, J. P., Zhang, L., Fallin, D., Thiel, B., Jakubowski, H., Aviv, A.: Hypertension 40:619
628, 2002.
Watters, J. W., Kraja, A., Meucci, M. A., Province, M. A., McLeod, H. L.: Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
101:1180911814, 2004.
Watters, J. W., McLeod, H. L.: Biochim. Biophys. Acta 1603:99111, 2003.
Woelderik, E., Ibarreta, D., Hopkins, M. M., Rodriquez-Cerezo, E.: Pharmacogenomics 6:37, 2004.
87
2. fejezet - II. A vegetatv

idegrendszer gygyszertana
6. Bevezets a vegetatv idegrendszer mkdsbe
7. Kolinerg transzmisszi s a transzmisszit fokoz szerek: direkt s indirekt kolinomimetikumok
8. Kolinerg transzmisszit gtl szerek
9. Adrenerg neurotranszmisszi s a transzmisszit fokoz szerek: szimpatomimetikumok
10. Adrenerg transzmisszit gtl szerek: szimpatolitikumok
11. Non-adrenerg, non-kolinerg transzmisszi. Az adenozin s a nitrogn-monoxid szerepe a transzmissziban
1. 6. Bevezets a vegetatv idegrendszer mkdsbe

Vizi E. Szilveszter, Szab Csaba, Sperlgh Beta
1.1. A szimpatikus s a paraszimpatikus idegrendszer

A vegetatv vagy autonm idegrendszert anatmiai felptse alapjn a XIX. szzad vgn egy angol tuds,
Langley paraszimpatikus s szimpatikus rszre osztotta. A paraszimpatikus s a szimpatikus idegek egyttesen
idegzik be a bels szerveket. E ketts beidegzs a mkds szempontjbl ltalban egymssal ellenttes irny
hatst fejt ki. jabban a blben lv idegrendszert kln emltik mint enteralis idegrendszert.
A vegetatv idegrendszer olyan letfontossg funkcikat befolysol, mint a lgzs vagy a vrkerings, az
emszts vagy a kivlaszts, de hat a neuroendokrin s az immunrendszerre is. Mkdsben mind morfolgiai,
mind farmakolgiai szempontbl arnylag jl meghatrozhat mechanizmusok vesznek rszt. A vegetatv
rendszer idegeibl felszabadul ingerlettviv kmiai anyagok (pldul acetilkolin, noradrenalin stb.), az n.
transzmitterek, a beidegzett szervek receptorain fejtik ki hatsukat. Ezenkvl a sajt s funkcionlis
szempontbl elrhet tvolsgban lv ms idegvgzdsbl gtolni vagy fokozni tudjk ms transzmitterek
felszabadulst.
A Claude Bernard s Walter Cannon ltal hangslyozott homeosztzist, a bels, akaratunktl fggetlen
egyenslyt a vegetatv vagy autonm idegrendszer biztostja. A kzponti idegrendszerben, a hypothalamus hts
lateralis magjaiban elhelyezked ergotrop rendszer a szimpatikus idegrendszer aktivljaknt, mg a
hypothalamus kzps s ells magjaiban elhelyezked trofotrop rendszer a paraszimpatikus idegrendszer
aktivljaknt mkdik.
A vegetatv szablyozs labilitsa pp gy, mint a perifris szervek fokozott rzkenysge a vegetatv
impulzusok irnt szmos kros folyamat alapjt vagy mdost tnyezjt kpezheti. Az n. vegetatv
betegsgek gygyszeres terpija, ppen a szablyozsok rendkvl komplex volta kvetkeztben,
messzemenen egyni elbrlst ignyel. Az integrci bonyolultsga miatt a vegetatv idegrendszer mkdse
gygyszeresen sokkal szelektvebb mdon befolysolhat az efferens neuronok mkdsnek vltoztatsval,
teht a beidegzett szervek szintjn, mint centrlisan.
Szimpatikus idegrendszer. A szimpatikus idegrendszer (6.1. bra) praeganglionalis rostjai kizrlag a
gerincagybl, mgpedig a thoracalis s a lumbalis szakasz oldals szarvbl erednek, s a paravertebralis
ganglionokban (hatrkteg) kapcsoldnak t az els neuronrl a msodikra. Kivtelt kpeznek a zsigeri
(emszt-, kivlaszt- s nemi) szervek szimpatikus idegei, amelyeknek praeganglionalis rostjai a
praevertebralisan elhelyezked ganglionokban (a gl. coeliacumban, a gl. mesentericum superiusban, illetve a gl.
mesentericum inferiusban) kapcsoldnak t. A szervek (pldul szv, bl) falban is tallhatk szimpatikus
ganglionok. A mellkvesevelt (amely mdosult ganglionnak tekinthet) a szimpatikus ideg praeganglionalis
rostja idegzi be.
88
II. A vegetatv idegrendszer

gygyszertana
6.1. bra. A szimpatikus s a paraszimpatikus idegrendszer alapfelptse

A szimpatikus idegrendszer nappal, amikor sok kls inger ri a szervezetet, aktvabb. Fokozott szimpatikus
aktivci hatsra a szvfrekvencia s a vrnyoms emelkedik, a pupilla kitgul (mydriasis), a vzizomzat
vrelltsa fokozdik, hyperglykaemia s bronchusdilatci kvetkezik be, a mellkvese velllomnybl
adrenalin szabadul fel. A szimpatikus idegrendszer feladata teht, hogy a szervezetet alkalmass tegye a
fokozottabb erkifejtsre. Hatsa ltalban ellenttes a paraszimpatikus idegrendszervel (6.1. tblzat). A
szimpatikus idegrendszeri aktivci extrm formja Cannon-fle vszreakci nven ismert.
2.1. tblzat - 6.1. tblzat Nhny plda a paraszimpatikus s a szimpatikus beidegzs

egymssal ellenttes hatsaira
Szerv
Paraszimpatikus vlasz
Szimpatikus vlasz
pupilla
szklet (miosis)
tgulat (mydriasis)
hrg
szklet
tgulat
hrg mirigyek
szekrcifokozds
gtls
gyomor
motilits-
tnusfokozds**, gtls
89

gygyszertana
ssavtermels
bl
motilits-,
szekrcitnusfokozds**
s gtls
mh
klnbz, a funkcionlis llapottl

s az llatfajtl fggen
hgyhlyag detrusor
tnusfokozds
tnuscskkens
sphincter
relaxci
tnusfokozds
vrednyek
tgulat***
szklet*
szv sinuscsom
negatv chronotrop (bradycardia)
pozitv chronotrop (tachycardia)
pitvar
negatv inotrop,
cskken
AV-csom
negatv dromotrop
kamra
nem
befolysolja
sszehzdsok erejt
nylmirigyek
b, hgnyl
kevs, sr nyl
izzadsg mirigyek
ltalnos szekrci
loklis szekrci (pldul tenyr)
pancreasacinus
szekrci
gtls
frfi nemi szervek
erekci
ejakulci
**
***
refrakter
id pozitv inotrop
pozitv dromotrop
az pozitv inotrop, arrhythmit okoz hat
A zrizmok tnust cskkentheti

A hatsok rszben endothelkzvettssel valsulnak meg
Paraszimpatikus idegrendszer. A paraszimpatikus idegek a kzponti idegrendszer hrom rgijbl erednek: a

kzpagybl, a medulla oblongatbl s a gerincvel sacralis rszbl (lsd 6.1. bra). A kzpagy Edinger
Westphal-magvbl ered a III. agyideg, a n. oculomotorius, amely a gl. ciliarban tkapcsoldik, s a szemet
idegzi be. Izgalma a pupilla szklett (miosist) okozza. A medulla oblongatbl ered a VII. (n. facialis), a IX.
(n. glossopharyngeus) s a X. agyideg (n. vagus). A sacralis 2., 3. s 4. szegmentumbl erednek a sacralis
idegek, a nn. sacrales.
A paraszimpatikus praeganglionalis rostok nagyon hosszak: a szervek falban lv ganglionokban
kapcsoldnak t. Ennek megfelelen a postganglionalis rostok rvidek.
A paraszimpatikus idegrendszer f feladatai:
Az egyensly helyrelltsa.
Az energival val takarkoskods.
A szervek mkdsnek minimlis terhelsre val belltsa.
Emszts, pihens, regenerci.
90

gygyszertana
Ennek megfelelen pldul a szvfrekvencit s a vrnyomst cskkenti, a retint megvdi a fnytl (miosis),
valamint fokozza a blmozgst (lsd 6.1. tblzat).
1.2. A kmiai ingerlettvitel ltalnos jellemzi

A kmiai transzmisszi mechanizmusnak felismershez a vegetatv idegrendszer mkdsnek elemzse
vezetett. Lewandowskynmet neurolgus (1898) s Langleyangol lettansz (1901) is megfigyelte a
mellkvesevel-kivonat s az adrenerg stimulci hasonl fiziolgiai hatsait. Ezt kveten Langley 1901-ben
vonta ki a mellkvese velllomnybl az adrenalint, s kimutatta, hogy ennek az anyagnak a hatsa nagyon
hasonlt ahhoz, amit a szimpatikus idegek ingerlse vlt ki.
Egy cambridge-i orvostanhallgat, Elliot 1905-ben rta le azt a gondolatot, hogy az adrenalin olyan kmiai
anyag, amely a szimpatikus ideg ingerlse sorn felszabadul, s kmiai lncszeme az ingerleti folyamatnak.
Cannon s Uridil 1921-ben bizonytotta, hogy a n. splanchnicus ingerlse sorn fiziolgisan a szimpatikus
izgalmi tnetekrt felels transzmitter anyag szabadul fel, amelyrl aztn kiderlt (Bacq, 1934), hogy fleg
noradrenalin. Von Eulersvd fiziolgus nevhez fzdik a noradrenalin mint transzmitter felismerse.
A muszkarin s a vagusingerls hatsnak hasonlsga alapjn felvetettk, hogy vagusingerlskor egy
muszkarinszer anyag szabadul fel. A paraszimpatikus postganglionalis rost ingerlse sorn acetilkolin szabadul
fel. Ezt Otto Loewi fedezte fel 1921-ben. Bkaszven vgzett ksrleteiben vagusingerls hatsra azt szlelte,
hogy a szv megllt, s az e szvbl levezetett perfzis oldat kpes volt egy msik szvet is lelltani. Loewi,
Cannon s Uridil ksrletei ezzel megvetettk a neurokmiai transzmisszi tannak alapjt, bebizonytva, hogy
idegingerls hatsra kmiai anyag szabadul fel, amely az idegingerls hatst kzvetti.
A jelen fejezetben fknt a vegetatv idegrendszer perifris rszn ismertetjk a kmiai transzmisszi
folyamatt s szelektv farmakolgiai befolysolhatsgnak lehetsgeit. A 6.2. bra mutatja a kmiai
ingerlettvitel alapvet jellemzit.
91

gygyszertana
A noradrenalinnal ellenttben az adrenalin kis koncentrciban bizonyos felttelek mellett tgtja az artrikat
Az akcis potencil. Ha az idegsejt axonjt kszb feletti inger ri, kivltdik az akcis potencil: a membrn
egy krlrt terletn a negatv nyugalmi potencil pozitvba csap t. A depolarizcit az vltja ki, hogy a
membrn permeabilitsa pillanatszeren megn a Na-ionokkal szemben, amelyek koncentrcigradiensknek
megfelelen a sejtbe ramlanak. A depolarizcit gyors repolarizci kveti, s helyrell az eredeti extra- s
intracellulris ionmegoszls. A loklis akcis potencil az axonon tovaterjed, depolarizlja a vgkszlket, s
Ca++-belpsre a transzmitter exocitzissal felszabadul. A transzmitter tdiffundl a szinaptikus rsen, s
kapcsoldik a szinapszisban lv receptorokhoz, s/vagy diffzival az extraszinaptikusan tallhat
receptorokhoz jut el, s hatst ezltal fejti ki. A kapcsolds kvetkeztben loklisan depolarizldik a
membrn (excitatory postsynaptic potential, EPSP). Ha az EPSP elri az ingerkszbt, akcis potencilt vlt
92

gygyszertana
ki. Lteznek gtl jelleg transzmittermechanizmusok is. Ilyenkor a receptorligand interakci hatsra a
membrn permeabilitsa megn kisebb ionokkal (K+ vagy Cl) szemben, s loklis hiperpolarizci jn ltre
(inhibitory postsynaptic potential, IPSP).
A transzmitter anyagok a neuron vgkszlkeiben specilis csomagolsban, gynevezett szinaptikus
vezikulkban troldnak, s gy kvantumokban szabadulnak fel. Egyetlen idegvgzds akr 300 000-nl is tbb
vezikult tartalmazhat. Egyetlen, 1000 molekult tartalmaz vezikula anyagnak kiramlsa is elegend lehet
posztszinaptikus vlasz kivltshoz. Amikor akcis potencil rkezik a vgkszlkhez, szznl is tbb
vezikula anyaga szabadul fel robbansszeren. Szmos szinapszisban nyugalomban is megfigyelhet kis
mennyisg meditorfelszabaduls.
Minden postganglionalis neuron szmos praeganglionalis rosttal ll kapcsolatban, s ennek rvn a vegetatv
szinapszis bizonyos mrtkig integratv funkcit is betlt. Ez az integrci azonban nem jelents. A valdi
integrci a hypothalamusban, valamint a legmagasabb szinten, a kregben trtnik, s megvalsulsban a
hormonlis tnyezknek, mindenekeltt a hypophysisnek fontos szerepe van.
A transzmitterek inaktivldsa. Igen fontos, hogy a transzmitter, miutn hatst kifejtette, eltnjk a
szinaptikus rsbl, inaktivldjk. Kolinerg rendszerekben ezt az acetilkolin gyors enzimatikus elbontsa
biztostja (acetilkolin-szterz). A szinaptikus rsbe jutott noradrenalint is hatstalantja egy enzim (katekol-oximetiltranszferz), ennek a folyamatnak azonban csak msodlagos szerepe van az idegingerlskor felszabadult
noradrenalin eltntetsben. A noradrenerg vgkszlkben a felszabadult transzmitter eliminlsban a
fszerepet a noradrenalint a szinaptikus vgkszlkbe visszavev specifikus uptake 1-mechanizmus, illetleg
a nem idegszvethez kapcsold felvtel, az uptake2 biztostja (lsd 6.2. bra).
A neurotranszmitter termszet bizonytkai. Egy kmiai anyag neurotranszmitter termszetnek igazolsra
ltalban a kvetkez kritriumokat fogadjk el:
Idegingerlsre a szerv perfuztumban az anyag mennyisge a nyugalmi rtkhez viszonytva jelentsen
megn.
Jelenlte igazolhat mind farmakolgiai, mind fiziolgiai s kmiai mdszerekkel.
Bizonythat, hogy az anyag adagolsa az idegingerlssel azonos hatst vlt ki.
Az idegingerls s a kvlrl hozzadott anyag hatst ugyanazok a vegyletek gtoljk.
A neuron az anyagot kpes szintetizlni.
A szinapszisban az idegingerekre felszabadul anyag elbomlik, illetve gyorsan inaktivldik.
Csak az olyan anyagot nevezzk neurotranszmitternek, amely posztszinaptikus receptoron hat. Az idegingerls
hatsra felszabadul olyan anyagokat, amelyek preszinaptikusan, egy neuron axon terminalisn hatnak, gtolva
vagy serkentve sajt vagy egy msik transzmitter felszabadulst, modultornak nevezzk. Az ngtls
(negatv feedback) mechanizmusa mutatja, hogy egy anyag ugyanazon az tkapcsolhelyen egyszerre lehet
ingerlettviv anyag s modultor is (lsd 6.2. bra).
A ganglionban, valamint a paraszimpatikus s a szimpatikus postganglionalis vgkszlknl olyan specifikus
struktrkkal tallkozunk, amelyeken az ingerletttevds sorn felszabadul transzmitter hatsa szelektv
mdon bnthat a megfelel receptorokhoz szelektven illeszked kmiai anyagokkal. Az ingerlettviv
transzmitter anyag a ganglionban s a paraszimpatikus vgkszlken az acetilkolin (ACh). Az acetilkolin a
ganglionokban fleg nikotinos receptoron fejti ki hatst, mg a postganglionalis idegbl felszabadulva a
clsejteken tbbnyire muszkarinos receptorokon hat. Minden vegetatv praeganglionalis s paraszimpatikus
postganglionalis neuron teht kolinerg, a szimpatikus vgkszlkeken pedig a fiziolgis ingerls sorn fleg
noradrenalin (NA), kisebb rszben adrenalinnal val keverke szabadul fel s kzvetti az ingerletet (6.3.
bra). A postganglionalis szimpatikus neuron teht adrenerg. A felszabadul noradrenalin a clsejteken a
klnbz adrenerg receptorokon hat. (Ezen utbbi szably all kivtel az izzadsgmirigyek beidegzse, ahol a
szimpatikus postganglionalis transzmitter az acetilkolin.)
93

gygyszertana
1. A neurotranszmitter (T) prekurzorainak felvtele a sejtbe, 2. A neurotranszmitter szintzise, 3. A transzmitter

raktrozsa szinaptikus vezikulumokban, 4. A fls transzmitter lebontsa, 5. A tovaterjed akcis potencil az
idegvgzds membrnjnak depolarizcijt okozza, 6. A depolarizci hatsra kalcium ramlik be a sejtbe,
7. A transzmitter exocitzissal felszabadul, 8. A transzmitter a posztszinaptikus membrnon elhelyezked
receptorhoz (R1) diffundl, 9. A posztszinaptikus membrnon a transzmitter a receptorra specifikus sejtvlaszt
okoz, 10. A transzmitter inaktivcija, 11. A transzmitter jrafelvtele az idegvgzdsbe (uptake1, U1), 12. A
transzmitter tvolabbi sejtekhez is eljuthat, s azok receptorain (R2) is hathat (nem-szinaptikus transzmisszi),
illetleg felvevdhet ms sejtekbe (uptake2, U2), 13. A transzmitter a preszinaptikus membrn receptorain (R3)
is hathat, ezltal visszacsatolsos hatst fejtve ki a transzmitter felszabadulsra
Eleinte gy gondoltk, hogy minden idegsejt csak egyfle transzmittert szabadt fel (Dale-elv, 1935). Ma mr
jl ismert, hogy az idegsejtek szmos transzmittert raktroznak, s szabadtanak fel (lsd ksbb, valamint a
kotranszmisszi fejezetben).
Deszenzibilizci. A deszenzibilizci egy olyan visszacsatolsi folyamat, amelynek eredmnyekppen a sejtek
vlaszad kpessge lecskken az agonista vltozatlan jelenlte ellenre. A deszenzibilizci fogalma csak a
jelensget rja le, nem az ezek mgtt ll mechanizmusokat. Lehetsges mechanizmusai:
A receptor sztkapcsoldsa a G-fehrjtl.
Receptorok internalizcija, lebontsa, az expreszszi cskkense (down-regulation).
A receptor lokalizcijnak megvltozsa a membrnban.
Az agonista kts affinitsnak cskkense, illetve ionotrop receptoroknl az ioncsatorna zrdst okoz
konformcivltozs.
94

gygyszertana
Agonista hatsra a receptor foszforilldik, amely a receptor ligandkt affinitsnak cskkenst okozza.
Pldul a bta-adrenerg receptorok esetben a bta-adrenerg receptor kinz (BARK) ll a jelensg htterben.
A vegetatv idegrendszer s transzmitterei:
A f paraszimpatikus transzmitter az acetilkolin, a f szimpatikus transzmitter a noradrenalin.
A praeganglionalis neuronok mind kolinergek, s a ganglionalis transzmisszi fknt nikotinos acetilkolinreceptoron keresztl zajlik.
A postganglionalis paraszimpatikus neuronok kolinergek, s a clsejteken muszkarinos receptorokon hatnak.
A postganglionalis szimpatikus neuronok adrenergek, s a clsejteken - vagy -adrenerg receptorokon hatnak.
A klasszikus transzmitterek mellett ugyanabbl a neuronbl egyb transzmitterek is felszabadulnak
(kotranszmissz).
Denervcis tlrzkenysg. Az effektor sejtek ingerlettviv anyag irnti rzkenysge az egsz
neurokmiai tvivrendszer fiziolgis psghez kttt. Amennyiben a beidegzst vgz postganglionalis rost
degenerldik, felborul a rendszer psge, s megn a beidegzett effektor sejt rzkenysge a fiziolgis
ingerlettviv anyag irnt.
Ha pldul a pupilla szimpatikus beidegzst biztost rostokat tvgjuk, a denervlt, beidegzs nlkl maradt
szemizmok adrenalinrzkenysge megn. Ugyangy denervcit kveten nagymrtkben fokozdik az erek
simaizomzatnak reakcija az ingerlettviv anyagra. Hasonlkppen jelentsen fokozdik a msodik
vegetatv neuron acetilkolin-rzkenysge a praeganglionalis rostok tvgsa utn.
A denervci hatsra bekvetkez jelents rzkenysgvltozsnak valsznleg tbb oka van:
A receptordenzits nvekedse (receptor-upregulci). Denervlt vzizomnl klnsen kifejezett.
A bontenzimek (kolin-szterz, amino-oxidz) aktivitsnak cskkense. (A jelensget teljes egszben nem
magyarzza, mert legtbbszr a denervcis rzkenysgvltozs nagyobb, mint amekkort nem denervlt
struktrn szlelnk a bont enzim specifikus kmiai gtlsa sorn.)
Az effektor sejt fizikokmiai jellemzi megvltoznak, rszlegesen depolarizldik a posztszinaptikus membrn.
Esetenknt a receptoreffektor kapcsoltsg hatkonysga fokozdik.
A deszenzibilizci megsznse. Nagyon valszn, hogy az lland beidegzs bizonyos fok
deszenzibilizcit okoz, s denervls utn ennek a megsznst is szleljk.
Posztszinaptikus gtls. Az IPSP okozta hiperpolarizci megemeli az ingerkszbt, s gy az akcis
potencil kivltst gtolja (posztszinaptikus gtls). A posztszinaptikus gtls fontos szablyoz szerepet
jtszik a kzponti idegrendszer informcifeldolgozsban. Lnyege, hogy egy gtl transzmitter specifikusan
cskkenti az effektor sejten a fiziolgis ingerlettviv anyag depolarizl hatst.
Preszinaptikus gtls. A neurokmiai ingerletttevds modulcijnak egy msik fontos mechanizmusa az
n. preszinaptikus gtls. Lnyege, hogy egy kmiai anyag (modultor vagy transzmitter) szelektv mdon
cskkenti egy msik transzmitter felszabadulst a neuron vgkszlkbl; hatst a beidegzett sejten,
ugyanakkor a posztszinaptikus membrnon vltozatlanul hagyja. A preszinaptikus gtls rvnyeslhet az axon
kezdeti szegmentumn (axondomb), amely terlet alapvet fontossg az akcis potencil generlsa
szempontjbl. A transzmitter felszabadulsa gtldhat s ez a gyakoribb kzvetlenl a vgkszlken is. A
preszinaptikus gtls fontos szablyoz szerepet jtszik mind a vegetatv idegrendszer, mind a kzponti
idegrendszer analg mkdsben, az informci feldolgozsban. Eddig ismert formi:
1. Transzmitterfelszabaduls gtlsa autoreceptorokon keresztl (autoinhibci). Ennek lnyege, hogy a
transzmitter sajt felszabadulst gtolja (negatv feedback) autoreceptorokhoz ktdve. A legfontosabb
transzmitter anyagokra (acetilkolin, noradrenalin, dopamin, szerotonin) vonatkozan szmos tkapcsolsi
helyen bizonytottk az ngtlst, a negatv feedback-mechanizmus mkdst.
2. Transzmitterfelszabaduls gtlsa heteroreceptorokon keresztl. Ebben az esetben az egyik vgkszlkbl
felszabadul transzmitter gtolja egy msik vgkszlkbl a transzmitter felszabadulst heteroreceptorok
95

gygyszertana
izgatsa rvn. Ez a hats ltrejhet szinaptikus, de nem-szinaptikus kapcsolat rvn is. Pldul az endogn
noradrenalin, a szimpatikus idegrendszer transzmittere, a kolinerg vgkszlk preszinaptikus alfa 2receptorainak izgatsval kpes az acetilkolin felszabadulst cskkenteni, illetve gtolni, gy fiziolgis gtl
hatst fejt ki a paraszimpatikus neurokmiai transzmisszira (6.4. bra).
6.3. bra. A szimpatikus s a paraszimpatikus idegrendszer transzmitterei. A szimpatikus s a paraszimpatikus

ganglionokban a transzmitter acetilkolin, s a f postganglionalis receptor a nikotinos acetilkolin-receptor. A
paraszimpatikus postganglionalis idegekbl felszabadul transzmitter az acetilkolin, amely a clsejtek felsznn
elhelyezked muszkarinos acetilkolin-receptoron fejti ki a hatst. A szimpatikus postganglionalis idegekbl
felszabadul transzmitter a noradrenalin, amely a clsejtek felsznn elhelyezked a- s b-adrenerg receptoron
fejti ki a hatst. A mellkvesevel szimpatikus beidegzse rvn a szimpatikus aktivci adrenalint szabadt fel
s juttat a keringsbe. Az bra als rszn sszehasonlts lthat a vzizom beidegzsvel (ahol ganglionalis
ttevds nincs, a transzmitter acetilkolin, s a postszinaptikus membrn receptora nikotinos acetilkolinreceptor) (Rvidtsek A: adrenalin; NA: noradrenalin; KIR: kzponti idegrendszer; ACh: acetilkolin; AChE:
acetilkolin-szterz)
E koncepci alapjn a paralyticus ileus, legalbbis rszben, gy magyarzhat, hogy a fokozott szimpatikus
kisls fokozott noradrenalinfelszabadulst okoz, s a noradrenalin az Auerbach-plexus kolinerg vgkszlkein
elhelyezked 2-receptorok izgatsval az acetilkolin felszabadulst gtolja, ezltal a blmotilits cskkenst
okozza
A noradrenalin a szimpatikus ideg vgkszlkn s az Auerbach-plexus axon terminalisain elhelyezked 2receptorokat izgatva gtolja NA s ACh felszabadulst. A noradrenerg vgkszlk nem-szinaptikus
kapcsolatban van a kolinerg interneuronokkal. A kolinerg interneuronokbl felszabadul ACh nem gtolja a NA
felszabadulst, mert normlis krlmnyek kztt a kolin-szterz elbontja. Ha meggtoljuk a kolin-szterz
(AChE) enzim mkdst, akkor az ACh elbomls nlkl mr el tudja rni a noradrenerg vgkszlken
elhelyezked M2 receptorokat, s ezek izgatsval cskkenti a NA felszabadulst, ami fokozottabb AChfelszabadulshoz vezet.
Preszinaptikus gtls figyelhet meg pldul a kzponti idegrendszerben, a striatumban, ahol a nigrostriatalis
dopaminerg plya vgkszlkeibl felszabadul dopamin a kolinerg interneuronok vgkszlkein
expresszldott D2-receptorok izgatsval tnusosan gtolja az ACh felszabadulst. (Ez a gtls tnusos.
Parkinson-krban a gtls mrtke cskken, s kolinerg dominancia keletkezik.)
3. Transzszinaptikus modulci. Szmos noradrenerg tkapcsolhelyen egy msik preszinaptikus gtl
mechanizmus is szlelhet, amely transzszinaptikus modulciknt mkdik. A noradrenalin mint excittoros
transzmitter a posztszinaptikus membrnbl egy modultort szabadt fel, amely a vgkszlken gtolja a
noradrenalin felszabadulst. Ilyen modultorknt mkdik pldul a prosztaglandin E2.
4. Transzmitterfelszabaduls gtlsa kering hormonok vagy loklisan felszabadul meditorok preszinaptikus
receptorokon kifejtett hats rvn. A kering hormonok kzl pldul az adrenalin, a pitvari natriureticus faktor,
96

gygyszertana
a vazopresszin s az angiotenzin II vlthat ki preszinaptikus gtl hatst. A loklisan termeld hormonok kzl
a nitrogn-monoxid, az adenozin, a hisztamin, valamint szmos prosztaglandin s leukotrin vlthat ki
preszinaptikus gtlst.
A vegetatv idegrendszerre hat gygyszerek felosztsa a kmiai ingerlettvitel helye alapjn:
Kolinerg transzmisszi: paraszimpatikusizgatk s -bntk, valamint ganglionizgatk, illetve -bntk.
Szimpatikus transzmisszi: szimpatikusizgatk, illetve -bntk.
Non-adrenerg, non-kolinerg (NANC) transzmiszszit befolysol szerek.
Irodalom
Bartfai, T., Iverfeldt, K., Fisone, G., Serfozo, P.: Regulation of the release of coexisting neurotransmitters.
Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 28:285310, 1988.
Hoffman, B. B., Palmer Taylor, P.: Neurotransmission: The Autonomic and Somatic Motor Nervous Systems.
In: Hardman, J. G., Limbird, L. E., Gilman, A. G. (eds), Goodman and Gilmans The Pharmacological Basis of
Therapeutics. 10th ed., p. 115. McGraw-Hill, New York, 2001.
Jahn, R., Sudhof, T. C.: Synaptic vesicles and exocytosis. Annu. Rev. Neurosci. 17:219246, 1994.
Neal, M. J.: Rvid Farmakolgia. 7. fejezet, 22. old. Springer Hungarica Kiad, Budapest, 1995.
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th Ed. Chemical mediators and the autonomic nervous system pp. 122133.
Elsevier, London, 2003.
Vizi, E. S. (szerk.): Humn Farmakolgia A racionlis gygyszerterpia alapjai. Medicina, Budapest, 1997.
2. 7. Kolinerg transzmisszi s a transzmisszit

fokoz szerek: direkt s indirekt kolinomimetikumok
Vizi E. Szilveszter, Szab Csaba
2.1. Acetilkolin (ACh)

2.1.1. Az acetilkolin szintzise s felszabadulsa
Az ACh a kolin ecetsavas sztere, az sszes kolinerg neuron termszetes ingerlettviv anyaga (7.1. bra).
97

gygyszertana
6.4. bra. Preszinaptikus gtls a bl Auerbach-plexusban (Rvidtsek ACh: acetilkolin; AChE: acetilkolinszterz; M2: muszkarinos receptor; a2: alfa2-receptor)
Az acetilkolin ngy morfolgiai s funkcionlis tulajdonsgaiban klnbz helyen szerepel bizonytott
mdon ingerlettviv anyagknt:
a vegetatv ganglionokban;
a neuromuscularis junctio motoros vglemezn;
a paraszimpatikus postganglionalis vgkszlken;
a kzponti idegrendszer kolinerg szinapszisaiban.
Ahol az acetilkolin ingerlettviv anyagknt szerepel, igen lnk az acetilkolin szintzise, valamint a
raktrozsa is kimutathat. A kolin-acetilz a sejttestben termeldik, s axonalis transzporttal (16 mm/nap) jut el
az axon terminalisba. A neuron kolin-acetilz-tartalmnak nagy rsze az axonban s az axon terminalisban
tallhat.
A kolin-acetilz a citoszolban oldott formban mutathat ki, s nem ktdik a vezikula membrnjhoz. A
kolinacetilz vizsglatt nehezti, hogy nem ismernk specifikus enzimgtlt. Egyes sztirilpiridin98

gygyszertana
szrmazkokkal gtolni lehet az enzimet, de ezek acetilkolin-szterz-gtl aktivitssal is rendelkeznek. Az
ACh elanyaga, a kolin, a mjban termeldik: foszfatidiletanolamin metilldst kveten foszfatidilkolin
kpzdik. Az agyban kolinszintzis nincs. A mjbl a kolin szabad s foszfolipid formban a vrrel a kolinerg
neuronokhoz jut. A kolinerg idegvgzdsek a kolint egy nagy s egy kis affinits felvevrendszer segtsgvel
veszik fel. Fiziolgis krlmnyek kztt csak a nagy affinits felvevrendszer mkdik. Nagy
koncentrciban (10 mM) az ACh is gtolja a kolinfelvtelt. A felvett kolint a kolin-acetil-transzferz enzim egy
acetil-KoA molekulbl szrmaz acetilcsoporttal kapcsolja ssze, s gy acetilkolint kszt belle, vagy
foszforilkolin formjban trolja. Az acetil-KoA molekulkat a mitokondriumok lltjk el.
Az ACh nagy rsze vezikulkban troldik.
A vezikula membrnja az ACh-transzporteren kvl ATP-transzportert s protonpumpt is tartalmaz, amelyek
mkdsnek eredmnyekppen a vezikula belsejben a pH-rtk 5,5 krli, az ACh koncentrcija kb. 100
mM, az ATP- kb. 10 mM. Az ACh felvtelhez a protongradiens a hajter: a transzport kifel irnyul
protontranszporttal jr egytt. Egy vezikulban kb. 10 000 acetilkolin-molekula troldik.
A vezikulumokbl exocitzis tjn kerl az ACh a szinaptikus rsbe. Az exocitzis folyamata ATP-fgg, s
specializlt kontraktilis fehrjket (gynevezett SNARE-fehrjket) ignyel. A botulinumtoxin a SNARE
fehrjk hasadst okozza, s ezltal gtolja az acetilkolin exocitzist (mind a paraszimpatikus
idegvgzdsen, mind a neuromuscularis junctiban).
A felszabadult acetilkolin a posztszinaptikus membrnban elhelyezked receptoraihoz diffundl. Ez az t a 20
nm szles szinaptikus rsben 1 ms-nl is kevesebb idt vesz ignybe. Az ACh tlagosan 2 ms ideig marad a
receptorhoz ktve.
Ezt kveten az acetilkolin-szterz enzim elbontja. Az acetilkolin-szterz az egyik legnagyobb aktivits
enzim, s mind a pre-, mind a posztszinaptikus membrnon megtallhat. Az enzim az acetilkolin-molekulk
kb. 30%-t mg a receptor elrse eltt elbontja.
A felszabadul ACh hidrolzise sorn a kpzd kolin 3550%-a a nagy affinits felvevrendszer segtsgvel
visszakerl a preszinaptikus vgkszlkbe, s j acetilkolin-molekulk szintzisre hasznldik fel. A
visszamarad kolin rszben metabolizldik betainn, rszben foszfolipidbe pl be. A vgkszlk
depolarizcija fokozza a nagy affinits kolinfelvtelt. A kis affinits (20100 M) felvevrendszer a kolin
foszforilkolinba val beplsben jtszik szerepet. A vrplazmban 10 M, a cerebrospinalis folyadkban 15
M a kolin koncentrcija, ami arra utal, hogy a szinaptikus rsbe jutott acetilkolint a pre- s posztszinaptikus
membrnhoz kttt kolin-szterz elbontja, s kolin, illetleg acett keletkezik.
A kolint a vgkszlk felveszi, s vagy acetilkolint kszt belle, vagy foszforilkolin formjban trolja. A
paraszimpatikus idegrendszerben a felszabadul ACh aktivlja a posztszinaptikus kolinerg receptorokat, s
egyidejleg izgatja a preszinaptikus membrn M2 tpus acetilkolin-receptorait is (amelyek a tovbbi acetilkolinfelszabadulst gtoljk) (7.2. bra).
99

gygyszertana
7.1. bra. Az acetilkolin, a muszkarin s a nikotin kmiai struktrja

A kolinerg idegvgzdsekben gyakran szerepel kotranszmitterknt a nitrogn-monoxid (NO) s a vazoaktv
intestinalis peptid (VIP).
2.1.2. Az acetilkolin metabolizmusa

Az ACh lebontst a kolin-szterzok vgzik. A folyamatban 1 molekula acetilkolinbl 1 molekula ecetsav, 1
molekula kolin s 1 molekula vz keletkezik. A reakciban ktfle kolin-szterz vehet rszt: az acetilkolinszterz (AChE; valdi kolin-szterz) s a butirilkolin-szterz(pszeudo-kolin-szterz). A kolin-szterz e kt
formja kzttszmos klnbsg mutathat ki.
Az acetilkolin-szterz az ACh-t gyorsabban bontja, mint a butirilkolint, mg a butirilkolin-szterzra az
ellenkezje igaz. Az acetilkolin-szterz hastja az acetil--metilkolint, mg a butirilkolin-szterz nem.
Nagy szubsztrtkoncentrci (ACh, butirilkolin) alkalmazsval az acetilkolin-szterz gtolhat, mg a
butirilkolin-szterz nem.
100

gygyszertana
A neuronalis szvet acetilkolin-szterzt tartalmaz, mg a butirilkolin-szterz nem idegszvetben fordul el.
Ez all azonban kivtelt is ismernk, pldul a vegetatv ganglion, a mj, a td mindkt kolin-szterzt
tartalmazza. A vrben a vrsvrsejtek acetilkolin-szterzt, a plazma butirilkolin-szterzt tartalmaz.
A meditorknt hat acetilkolin-molekult a valdi kolin-szterz hastja el, ez az enzim teht dnt szerepet
jtszik mindentt, ahol az acetilkolin viszi t az ingerletet. A pszeudo-kolin-szterz szerepe kevsb tisztzott,
de farmakolgiailag jelents, mivel bizonyos gygyszereket ez az enzim metabolizl. A szrumban lv enzim
taln excesszv acetilkolin-mennyisgek bontsban jtszik szerepet.
2.1.3. Az acetilkolin hatsmdja

A neuromuscularis junctiban az ACh az idegsejt s a harntcskolt izomrost kztti pontos s gyors
ingerlettvitelt teszi lehetv. Az autonm idegrendszer kolinerg effektor vgzdseiben, ahol ekkora
pontossg s gyorsasg nem szksges, a szinapszisok kevesebb vezikult tartalmaznak, s a posztszinaptikus
membrn nem nikotinos, hanem muszkarin tpus receptorokkal van felszerelve. Ez vesztesget jelent a
sebessg tekintetben, viszont sokkal gazdasgosabb. Az acetilkolin ktdse nem kzvetlenl hat a
csatornkra; a muszkarinreceptor konformcivltozsa G-fehrjkre hat (7.3. bra), amelyek msodlagos
hrviv molekulkon keresztl mdostjk a sejten belli folyamatokat, pldul a simaizom mkdst.
(Rvidtsek ACh: acetilkolin; AChE: acetilkolin-szterz; Gq: stimull G-fehrje; Gi: gtl G-fehrje; IP3:
inozitol-1,4,5-trifoszft; cAMP: ciklikus AMP)
Az enzimatikus mechanizmus a hats sokszorozdst is jelenti, egy megkttt acetilkolin-molekula teht itt
sok ioncsatorna nyitst okozhatja, s termszetesen md van a sejt folyamatainak (pldul szekrci)
mdostsra az ioncsatornk modullstl fggetlenl is.
Az acetilkolin hatsa az effektorsejtekre ltalban izgat jelleg (kivve az M 2/4 kzvettette hatsokat, pldul a
szvben). Hasonl izgat hatst a vegetatv ganglionban s a mozgat vglemezen a nikotin vlt ki, a
paraszimpatikus vgkszlken pedig a muszkarin. Az els kt hatst ezrt nikotinszer-nek, mg a
vgkszlken kialakul hatsokat muszkarinszer-nek nevezzk. A kzponti idegrendszerben mind a kt
fajta receptor megtallhat. Fontos megemlteni, hogy habr a vegetatv ganglionban a f postganglionalis
receptor nikotinos, emellett muszkarinos receptorok is elfordulnak (lsd ksbb).
Az acetilkolin az effektorsejt aktivcijt oly mdon okozza, hogy az effektorsejtmembrn felletnek (a
ganglion esetben a postganglionalis neuron idegsejtmembrnjnak, a motoros vgkszlken az izomsejt
szarkolemmjnak, a paraszimpatikus vgkszlknl a simaizom- vagy mirigyhmsejt membrnjnak)
depolarizcijt okozza. Az ACh depolarizl hatsa az rintett effektorsejt ingerletbe jutst jelenti. gy a
vegetatv ganglionban az ingerlet tvezetst eredmnyezi a praeganglionalis rostrl a postganglionalis rostra,
a motoros vgkszlk az izomsejt kontrakcijt vltja ki, a paraszimpatikus vgkszlk pedig a megfelel
effektorsejten a paraszimpatikus izgalomnak megfelel sejtmkdsi llapotot induklja, teht a
101

gygyszertana
simaizomelemen ltalban sszehzdst, mirigysejten szekrcifokozdst idz el. Azon ritka esetekben,
amikor az acetilkolin gtl hats (pldul az M2/4 receptorok aktivlsa), hiperpolarizcit okoz. Ilyen hats
elfordul pldul a szvben s a kzponti idegrendszerben.
2.2. tblzat - 7.1. tblzat Muszkarinszer receptorok beosztsa s ligandjaik

Agonistk
Antagonistk
Antagonistk
klinikai
felhasznlsa
Receptor
elnevezse
Receptorok
lokalizcija
M1 neuronalis
vegetatv ganglion, acetilkolin,

atropin, pirenzepin
gyomor,
kzponti oxotremorin, McN-A
idegrendszer
343
M2 cardialis
szv, pre- s poszt- mint az M1

szinaptikus
idegelemek,
simaizom
atropin, tripitramin, paraszimpatikus

gallamin
tlsllyal
jr
krkpek gygytsa
M3 glandularis
exokrin
mirigyek, mint az M1
simaizom,
endothelsejt
at ro pin, da ri fe na nincs
cin, AF-DX 116
M4
kzponti
idegrendszer
mint az M1
atropin, dicycloverin, nincs asthma?

ipratropium?
kzponti
mint az M1
idegrendszer
(substantia
nigra),
nylmirigyek, iris
atropin, dicycloverin, nincs asthma?

ipratropium?
gyomorfekly
(cortex, striatum),
simaizom (mh)
M5
2.3. tblzat - 7.2. tblzat Nikotinszer receptorok beosztsa, alegysg-sszettelk s

ligandjaik
Nikotinrecepto Receptor
rok
elnevezse
lokalizcija
Alegysgek
Agonistk
harntcskolt
izom
Nizom
(1)21
feniltrimetilamm (+)-tubocurarin
izomrelaxci
nium nikotin
(+)-tubocurarin
elapid
bungarotoxin
kzponti
idegrendszer
29 s 24 dimetilfenilpiper mecamylamin
klnfle
azin
nikotin
kombincii
epibatidin
nincs (?)
29 s 24 nikotin
kombincii:
epibatidin
ganglionbnts
ganglion
Nideg
(szimpatikus s
paraszimpatikus
)
(2 - s 3 alegysg)
102
Antagonistk
trimetaphan
Antagonistk
klinikai
felhasznlsa

gygyszertana
Amint a 7.1. s a 7.2. tblzat mutatja, az ACh hatst a ngy klnbz tpus effektorstruktrn klnbz
szerkezet vegyletekkel lehet gtolni:
A vegetatv ganglionban a ganglionbntk gtl hatsak.
A neuromuscularis junctin a kurre s a hozz hasonl hatsmd vegyletek gtlk.
A paraszimpatikus vgkszlken az atropin s az egyb paraszimpatikus-bntk hatnak.
A kzponti idegrendszer szinapszisaiban a muszkarinszer receptorokon az atropin, a nikotinszer
receptorokon pedig a mecamylamin fejt ki gtl hatst.
Kolinerg transzmisszi
Az acetilkolin szintzise egyrszt kolint ignyel, amely a neuronba karriermedilt transzporttal jut be, msrszt
a kolin acetilcijt ignyli, amely acetil-koenzim A felhasznlsval megy vgbe, s a kolin-acetilz enzim
vgzi. A kolin-acetilz citoszolikus enzim, amely kizrlag a kolinerg neuronokban tallhat.
Az acetilkolin raktrozsa: a szinaptikus vezikulumokban nagy koncentrciban raktrozdik. A vezikulumba
karriermedilt transzporttal jut be.
Az acetilkolin felszabadulsa kalciumfgg exocitzissal rvn megy vgbe.
Az acetilkolint felszabadulsa utn acetilkolin-szterz enzim bontja el.
A kolinerg transzmisszi farmakolgiai gtlsa: a kolinfelvtel gtlsa, az acetilkolin-felszabaduls gtlsa, a
posztszinaptikus acetilkolin-receptorok gtlsa, valamint hosszan tart posztszinaptikus depolarizci.
2.1.4. Az acetilkolin hatsai klnfle szerveken

Szem. A paraszimpatikus idegek a ganglion ciliarbl indul postganglionalis rostok, a m. sphincter pupillaet
idegzik be, s a felszabadul ACh muszkarinreceptorok izgatsn keresztl az izmot sszehzza, gy miosist
okoz. Paraszimpatikus izgalom esetn kezdetben az alkalmazkods megknnyebbedse miatt a trgyakat
tvolabb levnek ltjuk, s ezrt nagyobbaknak becsljk (macropsia). Az ers s tarts miosis alkalmazkodsi
grcst okoz, a szem a kzelpontra van belltva. A pupillaszklssel megnylnak a fontana-rk s a
Schlemm-csatorna, meggyorsul a csarnokvz elfolysa, s ha a szem belnyomsa fokozott volt (glaucoma),
akkor az a paraszimpatikus izgalom hatsra cskken, mg a normlis belnyoms szem alig vltozik.
Simaizom. Parasympathicotonia esetn fokozdik a hrgk, a gyomorbl huzam, az epehlyag s az
epevezetk, a hgyhlyag s az ureter simaizomelemeinek tnusa. A hrgk ers sszehzdsa asthms
rohamot vlthat ki. A gyomorbl tnus annyira megnvekedhet, hogy a kevermozgsok megsznnek. Az
epehlyag sszehzdik s kirl. Hasonlkppen kirl a hgyhlyag is. A zrizmok a gyomorbl
huzamban, valamint az epe- s a hgyutakban megnylnak.
Cardiovascularis hatsok. Az erek tgulnak, a vrnyoms sllyed. Az erek endothelsejtjeibl a
muszkarinreceptorok izgatsra egy endogn relaxl faktor, a nitrogn-monoxid szabadul fel, amely
vasodilatatit eredmnyez. A tdben a vr torldik, dyspnoe tmad. Pulzusgyrls, a szv ingervezetsnek
meglassbbodsa jn ltre, esetleg a szv diastolban megll. Az acetilkolin hatsra cskken a szvizom
kontraktilitsa, a systole gyengl, a diastols elernyeds fokozdik, ezltal a szv hatsfoka
parasympathicotoniban javul. Mindezen kontrakcit befolysol hatsok lettanilag fleg a pitvari s nem a
kamrai mkds szintjn mutathatk ki, mivel a paraszimpatikus ideg (n. vagus) a pitvarokat s az
atrioventricularis csomt idegzi be, a kamrkat nem. Hatsra a pitvarok szintjn cskken a refrakter id (lsd
6.1. tblzat).
Szekrci. A szekrci fokozdik, n a nyl-, a gyomornedv- s a hasnylmirigynedv-termels. A nagy
mennyisg hg vladk szrazanyagban szegny. Fokozdik az epetermels, a verejtk- s a nylmirigyek
tevkenysge is.
Ivarszervek. Az erekci paraszimpatikus folyamat, amelyet azonban nem kzvetlenl acetilkolin, hanem a
nitrogn-monoxid szabad gyk (egy non-adrenerg, non-kolinerg transzmitter) hoz ltre.
103

gygyszertana
2.1.5. Az acetilkolin-receptorok. A muszkarin- s nikotinreceptorok s

heterogenitsuk
Az ACh a kolinerg muszkarin- s nikotinreceptorokon keresztl fejti ki a hatst (lsd 7.1, 7.2 tblzat). A
muszkarinreceptorok az n. metabotropikus neurotranszmitter receptorok csoportjba tartoznak. Ezeken a
receptorokon a transzmitter ktdse G-fehrjn keresztl, enzimek s intracellulris messenger molekulk
(pldul IP3) segtsgvel fejti ki hatst. A nikotinreceptorok az n. ionotropikus receptorok kz tartoznak,
amelyekre jellemz, hogy a transzmitterktds kzvetlen hatsa egy ioncsatorna mkdsnek s ezltal egy
vagy tbb ion permeabilitsnak megvltoztatsa (lsd 7.3. bra). Az ionotropikus receptorok a metabotropikus
receptoroknl jval gyorsabb ingerlettvitelt tesznek lehetv.
A kolinerg receptorok kztti klnbsgre utal, hogy az egyes ingerletttevdsi helyeken az ACh hatst
eltr vegyletekkel lehet szimullni, illetve felfggeszteni (lsd 7.1., 7.2. tblzat). Ez az eltr tulajdonsg az
alapja az arnylag szelektv gygyszeres befolysolhatsgnak, a receptorok heterogenitsnak. A 7.4. bra
mutatja az ACh kt teljesen ellenttes hatst: a nikotinreceptor izgatsa depolarizcit okoz, s ezltal Na + s
Ca++ lp be a sejtbe, az M2 vagy M4 tpus muszkarinreceptor pedig hiperpolarizcit okoz. Az elbbi fokozza a
Na+ belpst, az utbbi G-fehrjn keresztl K+-csatornt nyit, s fokozza a sejtbl a K+ kilpst.
7.4. bra. Az acetilkolin nikotinos, illetve M2 vagy M4 tpus muszkarinos receptorokon rvnyesl hatsa a
membrn nyugalmi potenciljra s ionpermeabilitsra
2.1.5.1. Muszkarinreceptorok
t muszkarinreceptort kdol gnt talltak (m1, m2, m3, m4 s m5). A szvetekben jelen lv receptorokat
nagybetvel M1, M2, M3, M4, s M5 jellik.
A receptormolekula ht transzmembrn rgit, kztk hrom extra- s hrom intracellulris hurkot tartalmaz.
Az agonista a transzmembrn domnek extracellulris rgii s az extracellulris hurkok szomszdos rgii ltal
kzsen alkotott mlyedsben kt, mg a G-fehrje ktsrt a harmadik intracellulris hurok felels. Ugyancsak
a harmadik intracellulris hurkon tallhatk azok a szerin- s treoninoldallncok, amelyek foszforilcija a
receptor szablyozsra nyjt mdot, s valsznleg a G-fehrje lekapcsolsa tjn okozza a receptor
deszenzitizcijt.
Az ACh-rzkeny receptorok kzl az M1, M3 s M5 receptorok a pertussistoxin-inszenzitv G-fehrjn keresztl
a foszfolipz C-t ingerlik, amely inozitol-trifoszft-medilt Ca++-kiramlst vlt ki az endoplazmatikus
retikulumbl, illetve a protein-kinz C enzimet aktivlja. Az gy keletkez intracellulris Ca++-szignl
eredmnye simaizom-kontrakci, exokrin mirigy szekrci, illetve neuronalis szveteken az excitabilits
fokozdsa lehet.
104

gygyszertana
Az M2 s M4 receptorok ltalban az adenilt-ciklz enzimet gtoljk, a pertussistoxin-szenzitv G-fehrjn
keresztl, amely elsdlegesen gtl jelleg hatsokat kzvett, leggyakrabban K+-csatorna nyitsa ltal okozott
membrn-hiperpolarizci rvn: a sejtszint hats ez esetben neuronalis kisls s a neurotranszmitterfelszabaduls gtlsa, a szvfrekvencia cskkense lehet (lsd 7.1. tblzat).
2.1.5.2. Nikotinreceptorok
A nikotinreceptorok pentamer szerkezetek s eltr alegysg-sszettelek lehetnek (lsd 7.2. tblzat). A
vegetatv ganglionok, a neuromuscularis junctio s a kzponti idegrendszer is nikotinreceptorokkal rendelkezik.
Az ACh hatsa ezeken a helyeken nikotinnal utnozhat (7.3. tblzat).
2.4. tblzat - 7.3. tblzat Az autonm idegrendszer legfontosabb acetilkolin-rzkeny

receptorainak szignltranszdukcis s msodlagos hrviv mechanizmusai
Receptor
Mechanizmus
Fbb funkcik
M,
Gq-hez kapcsolt
IP3, DAG-kaszkd
M2
Gi-hez kapcsolt
cAMP,
K-csatorna
hiperpolarizci, IPSP
M3
Gq-hez kapcsolt
IP3, DAG-kaszkd
M4
Gi-hez kapcsolt
cAMP, K-csatorna aktivlsa
M5
Gq-hez kapcsolt
IP3, DAG-kaszkd
Nideg
ioncsatorna
depolarizci,
potencil
EPSP,
akcis
Nizom
ioncsatorna
depolarizci,
potencil
EPSP,
akcis
nyitsa,
(Rvidtsek Gq: stimull G-fehrje; Gi: gtl G-fehrje; cAMP: ciklikus AMP; IP3: inozitol-trifoszft;
DAG: diacilglicerin; EPSP: excitatory post-synaptic potential, serkent posztszinaptikus potencil)
A nikotinra rzkeny receptorok izgatsa ioncsatornkat nyit meg, amelyeken keresztl Na + s Ca++ lp be, s
depolarizldik a membrn. A nikotinos receptorok ltal kzvettett vlasz rendkvl gyors, ms nagysgrend.
A harntcskolt izom nikotinreceptorok (N izom ). A harntcskolt izom receptorainak tiszttsa sorn
kiderlt, hogy t alegysgbl llnak, amelyek kzl kett azonos. Az alegysgeket a grg bc betivel
neveztk el. Az izom receptorait (1)2 pentamerknt rtk le. Az t alegysg virgsziromszeren helyezkedik
el, kzsen alkotva kzpen az ioncsatornt. Az acetilkolin megktsrt az felels. Az ioncsatorna
nyitshoz mindkt -alegysgnek meg kell ktnie egy acetilkolin-molekult.
A nikotinreceptor alegysge ngy transzmembrn domnnel rendelkezik (TM1, TM2, TM3 s TM4), mind a C-,
mind az N-terminlis extracellulrisan helyezkedik el. Az N-terminlishoz kzeli nagy extracellulris domnen
tallhat az acetilkolin kthelye, az ebben rszt vev aminosavakat is pontosan feltrkpeztk. A receptoron
tbb alloszterikus kthely is tallhat.
A 7.1, 7.2. tblzat sszefoglalja az eddig ismert receptorokat, amelyek kzs vonsa, hogy az endogn
agonistra, az acetilkolinra rzkenyek, de klnbz vegyletekkel gtolhatk.
Neuralis nikotinreceptorok (N ideg ). A neuralis receptorok mkdkpessge ugyancsak alfa-alegysg
jelenlthez kttt, hiszen csak ez az alegysgtpus rendelkezik ACh-kthellyel. A tbbi alegysgtpus kzl
egyedl a tallhat meg az idegsejteken.
Acetilkolin-receptorok
105

gygyszertana
Megklnbztetnk nikotinos s muszkarinos acetilkolin-receptorokat.
A nikotinos receptorok direkt kationcsatornhoz kapcsoltak, s gyors excitcis szinaptikus transzmisszit
kzvettenek a neuromuscularis junctiban, a vegetatv ganglionokban s a kzponti idegrendszer szmos
terletn.
Amuszkarinos acetilkolin-receptorok G-fehrjhez kapcsolt receptorok, amelyek a kvetkez hatsokat
kzvetthetik:
Foszfolipz C-aktivci (inozitol-trifoszft s diacilglicerin keletkezik mint msodlagos hrviv).
Az adenilt-ciklz gtlsa.
Kliumcsatornk aktivcija vagy kalciumcsatornk gtlsa.
A muszkarinos acetilkolin-receptorok mediljk az acetilkolin hatst a paraszimpatikus postganglionalis
szinapszisban (szv, simaizom, mirigyek). A kzponti idegrendszer sok terletn is megtallhatk. A vegetatv
ganglionban kisebb szmban muszkarinos receptorok is elfordulnak.
A muszkarinos acetilkolin-receptorok hrom f tpusa:
M1 receptor (neuralis tpus): a ganglion ksi excitatorikus vlaszrt felels, pirenzepinnel gtolhat.
M2 receptor (cardialis tpus): elssorban a paraszimpatikus szvhatsokrt (bradycardia, a szvpitvar
kontraktilitscskkense) felels, preszinaptikusan is elfordul, ahol gtl hats.
M3 receptor (glandularis tpus): a szekrcit fokozza, a visceralis simaizom kontrakcijt stimullja, s az
rsimaizom-tnust cskkenti.
Mind a nikotinos, mind a muszkarinos acetilkolin-receptorok megtallhatk prae- s postjunctionalisan is. A
praejunctionalis receptorok modulljk a transzmitterek felszabadulst.
Az sszes muszkarinos receptor gtolhat atropinnal.
2.2. Kolinomimetikumok
A paraszimpatikus-izgatk (paraszimpatomimetikumok) azok a vegyletek, amelyek a paraszimpatikus
vgkszlken az ingerletttevdst szelektv mdon serkentik.
Paraszimpatikus-izgat hatst hromfle mechanizmussal lehet kivltani:
A paraszimpatomimetikum a termszetes meditorhoz, az acetilkolinhoz hasonlan izgatja az effektorsejten a
muszkarinreceptorokat, teht maga is gy hat, mint a paraszimpatikus postganglionalis neuron ingerlse (direkt
izgatk). E csoportba tartozik az acetilkolin, a hozz hasonl hats kolinszterek, tovbb nhny
termszetesen elfordul, muszkarinreceptort izgat, agonista hats alkaloid, mint a muszkarin, a pilocarpin s
az arekolin.
A paraszimpatomimetikum fokozza a termszetes ingerlettviv anyag, az acetilkolin hatst a
muszkarinreceptorokon. Idetartoznak azok a vegyletek, amelyek a paraszimpatikus vgkszlken az
acetilkolin lebomlst katalizl enzimet, a kolin-szterzt bntjk, ezzel a meditor hatkony koncentrcijt
nvelik s idben tartstjk (indirekt izgatk). Ilyen vegyletek tbbek kztt a physostigmin, a neostigmin s
szmos alkilfoszft.
Paraszimpatomimetikus hatst el lehet rni a paraszimpatikus ganglionban a postganglionalis neuron sejttestn,
dendritjein lv nikotinreceptorok izgatsval. A ganglionizgatk (pldul a nikotin) okoznak ilyen hatst.
Mivel az acetilkolin a f neurotranszmitter mind a szimpatikus, mind a paraszimpatikus ganglionokban,
ganglionizgatk hatsra paraszimpatikus s szimpatikus tnetek egyszerre jelentkeznek.
2.2.1. Direkt kolinomimetikumok

2.2.1.1. Kolinszterek
106

gygyszertana
A kolin szterei kztt az acetilkolin mellett igen nagy szmmal vannak olyanok, amelyek az acetilkolinhoz
hasonlan kpesek ktdni az effektorsejt muszkarinreceptoraihoz, s azokat hatkonyan izgatjk. A
paraszimpatomimetikus kolinszterek kzl fiziolgiai szempontbl termszetesen az acetilkolin a
legfontosabb, gygyszerknt azonban, igen gyors inaktivldsa miatt, alig hasznlhat.
Azok a kolinszterek, amelyek az acetilkolinnal hatsmdjukban megegyeznek, de kevsb vagy egyltaln
nem bomlanak, terpisan is hasznlhat paraszimpatikus-izgatk. Az acetilkolin gyors inaktivldsa miatt
kifejlesztettek olyan sztereket is, amelyek a paraszimpatikus vgkszlken az acetilkolin hatsval megegyez
mdon hatnak, de nem bomlanak. Nhny paraszimpatomimetikus kolinszter szerkezett mutatja a 7.4.
tblzat.
2.5. tblzat - 7.4. tblzat Klinikailag hasznlt kolinszterek s termszetes alkaloidok

acetilkolin-receptorokon kifejtett hatsai
Szerkezeti
kplet
Vegylet
KolinReceptora
szterz
bont hatsa muszkarin
nikotin
szv
bl
szem
++
++
++
kolin
igen
acetilkolin
igen
metacholin
(acetil-
kismrtkben +++
++
nem
+++
++
+++
nem
+++
++
nem
++
+++
++
-metilkolin)
carbachol
(karbaminsava
s
kolin)
bethanechol
(karbaminsavas
-metilkolin)
muszkarin
107

gygyszertana
pilocarpin
nem
+++
++
Metacholin (acetil-bta-metilkolin). Az acetilkolinhoz hasonlan hat a paraszimpatikus vgkszlken, de

kevsb hat a nikotinreceptorokon. Hatsa sokkal tartsabb, mint az acetilkolin, mivel a kolin-szterz lassan
bontja. Oralisan is hatkony.
Az acetil-bta-metilkolinhoz hasonl hats szrmazk a furthretonium (furfuriltrimetil-ammnium). A
hgyhlyagra hat, valamint bronchialis hiperreaktivits (asthma bronchiale) diagnzisban hasznlatos.
Carbachol (karbaminsavas kolin). 50100-szor ersebb paraszimpatikus-izgat, mint az acetilkolin. A kolinszterz egyltaln nem bontja. Klnsen ers hatst fejt ki a gyomorbl s a hlyagizomzatra. Hatsai
megegyeznek az ers kolin-szterz-bntkval. Nikotinszer hatsa jelents. Ma mr csak szemcseppknt
hasznljk.
Karbaminsavas bta-metilkolin (bethanechol). A karbaminsavas kolinnal egyenrtk paraszimpatikusizgat. A kolin-szterz nem bontja, hatsa nagyon tarts. A nikotinreceptorokon nem hat. Posztoperatv
abdominalis dystensio, gastroparesis s perioperatv vizeletretenci kezelsre hasznljk.
A asthms betegeken a kolinerg-agonistk slyos mellkhatsokat (bronchoconstrictio, bronchospasmus)
okozhatnak, ezrt kontraindikltak.
A kolinerg-agonistk tladagolsa ltal kivltott, muszkarinreceptoron kifejtett tnetek kolinerg antagonistkkal
(atropin) hatsosan kezelhetk.
2.2.1.2. Alkaloidok
Nhny alkaloid az acetilkolinhoz hasonl mdon izgatja a paraszimpatikus vgkszlket.
Muszkarin. Az Amanita muscaria (lgyl galca) alkaloidja, amely szelektv mdon izgatja a paraszimpatikus
vgkszlket. Mivel nagyon ers mreg, terpis jelentsge nincs, viszont toxikolgiai szempontbl fontos
(lsd a Mregtan cm fejezetet).
Farmakolgiai hatst mr 1869-ben megismertk, s kitnt a hats rendkvli hasonlsga a vagusingerlskor
szlelhet hatshoz. Dixon mr 1907-ben a muszkarin hatsa alapjn arra kvetkeztetett, hogy a vagus ingerlse
egy muszkarinszer anyag felszabadulsa tjn fejti ki hatst. Az acetilkolin farmakolgijnak kialakulsa
sorn a paraszimpatikus vgkszlkeken kifejtett hatst muszkarinszer hatsnak neveztk el. A muszkarin
nagy szerepet jtszott a paraszimpatikus izgalom farmakolgijnak kidolgozsban.
Pilocarpin. A Pilocarpus juborandi s a P. microphyllus nev, Dl- s Kzp-Amerikban honos cserje
alkaloidja, amelyet 1871-ben izolltak. Farmakolgijt 1876-ban dolgoztk ki. Az acetilkolinhoz hasonl
mdon hat, de csak muszkarinszer hatsokkal rendelkezik, teht elektv paraszimpatikus-izgat. Nikotinszer
hatsai cseklyek.
Emberben 0,010,02 g a szekrcik rendkvl ers fokozdst vltja ki. Pilocarpininjekci utn percek mlva
ers nylfolys indul meg, amely tbb rn t tart. Rendkvl ersen megn a gyomornedv termelse is; csak a
hisztamin hatsa ri el a pilocarpin hatst ebben a vonatkozsban. A lgutak (orr, hrgk) mirigyei, valamint a
knny- s verejtkmirigyek nedvtermelse maximliss fokozdik. 0,02 g pilocarpin utn 12 ra alatt 2-3 liter
verejtk termeldhet.
1-2%-os oldatban a pupillt ersen s tartsan szkti (miotikum). Ma mr csak a szemszetben hasznlatos
gygyszerknt glaucomban, illetve xerostomiban. A pilocarpin miotikus hatsnak tartstsra alkalmazzk
azt az j technolgit, hogy a szembe helyeznek egy permeabilis membrnfallal elltott, pilocarpint tartalmaz
mikrotartlyt (ocuser), amelybl egy hten t rnknt 2040 g hatanyag ramlik ki, s egyenletesen szkti a
pupillt.
108

gygyszertana
Arekolin. Az Areca catechu (arkaplma) alkaloidja, amely a muszkarinhoz, illetve a pilocarpinhoz hasonlan
hat a paraszimpatikus vgkszlkeken, de az acetilkolin nikotinszer hatsval is rendelkezik. Emsztnedvelvlasztst, nylfolyst okoz. Enyhe euforizl hatsa miatt az indiaiak az arkaplma termst, a bteldit
sidk ta lvezeti szerknt rgcsljk.
2.2.2. Indirekt hat kolinomimetikumok: kolin-szterz-bntk

Azok a vegyletek, amelyek a valdi kolin-szterzt hatkonyan bntjk, jelentkeny paraszimpatikus izgalmat
okoznak, mivel a paraszimpatikus vgkszlkeken is meggtoljk az acetilkolin enzimatikus hidrolzist. Ezzel
erstik s tartstjk az endogn acetilkolin hatst az effektor sejteken. A kolin-szterz-bntk az acetilkolin
nikotinszer hatsait is potencrozzk.
Az acetilkolin-szterz kt aktv centrummal rendelkezik. Az anionos hely az ACh pozitv tlts N+-jvel
kpez kapcsolatot, a mintegy 0,5 nm-nyi (5 -nyi) tvolsgban lv szterktsi hely az ACh
karbonilcsoportjhoz kapcsoldik. (Az anionos hely egy COOH csoportot tartalmaz glutamtbl, mg az
szterktsi pont egy szerinnel szomszdos hisztidinreziduumot foglal magba).
A kolin-szterz-bntk gtoljk az acetilkolin ktdst az enzim aktv centrumaihoz, s ezzel
megakadlyozzk annak hidrolzist. A kolin-szterz felletn az acetilkolin a 7.5. brn lthat sma szerint
ktdik s hidrolizl. A kvaterner nitrognatom elektrosztatikusan ktdik az enzim egy negatv tlts,
kitntetett helyhez (anionos hely), s a karbonilcsoport elektrofil sznatomja egy hisztidin-szerin ltal
kpzett aktv helyhez (szterktsi hely) kapcsoldik oly mdon, hogy a szerin hidroxilgykvel jn ltre a
kapcsolds.
7.5. bra. A reverzibilis kolinszterzgtl (bal oldal) illetve az irreverzibilis kolin-szterz-bnt (jobb oldal)
szerek hatsmechanizmusa. A reverzibilis kolinszterzgtlk (pldul neostigmin) esetben a karbonillt enzim
aktivitsa visszatr a hidrolzis sorn. Ez a folyamat tbb percet vesz ignybe. A kolin-szterz-bntk
(alkilfoszftok, pldul DFP) esetn a kolin-szterz irreverzibilisen foszforilldik. Pralidoxim (Pr) hatsra a
foszftcsoport levlik az enzimrl, s ezltal helyrell az enzim aktivitsa
109

gygyszertana
A kolin-szterz-molekula mkdse szempontjbl az szter megfelel illeszkedse az szterktsi helyhez
elegend ahhoz, hogy vgbemenjen az enzimatikus hidrolzis. A valdi kolin-szterz pldul ugyanolyan
gyorsan bontja a dimetil-butilacettot is, mint az acetilkolint. Ebben a vegyletben nincs kationfej, gy csak az
szteres helyhez tud illeszkedni.
2.2.2.1. Reverzibilis gtls
A kolin-szterz gtlsnak legegyszerbb formja, amikor a gtl vegylet az enzim anionos helyhez s
szterktsi helyhez egyarnt reverzibilisenktdik, az enzim s a gtl vegylet komplexe rvid let, s a
kts eredmnyeknt egyik sem szenved kmiai talakulst. A nagyon rvid ideig tart gtlsnak tpusos pldja
az edrophonium ktdse a kolin-szterzhoz.
A neostigmin az acetilkolinhoz hasonlan ktdik s hidrolizl a kolin-szterz felletn (lsd 7.5. bra). Mivel
a karbaminsavas enzimkomplex lassan hidrolizl, gy az enzim regenercija lass. A neostigmin mindazonltal
reverzibilis kolin-szterz-bnt, mivel ha lassan is, de az enzim vgl regenerldik. A neostigminhez
hasonl mechanizmussal gtolja az enzimet a physostigmin.
2.2.2.2. Irreverzibilis gtls
A reverzibilis gtlktl eltr az n. alkilfoszftok (pldul DFP vagy Dyflos, illetve magyar forgalomban
dimetot, Bi58) hatsa a kolin-szterzra. Ezek az irreverzibilis gtlk az szterktsi hely szerinjnek OHcsoportjval reaglva foszforilljk az enzimet (lsd7.5.bra jobb oldala). A foszforillt enzim inaktv, s
spontn mdon nem regenerldik, mivel a foszfortartalm gyk alig hidrolizl.
A foszforillt enzimet oly mdon lehet regenerlni, hogy az elektrofil foszforatommal jl reagl nukleofil
oximcsoportot visznk az enzim felletre. Az oximcsoportot olyan kvaterner ammniumhoz kell ktni, amely
az enzim anionos rszvel elektrosztatikusan ktdni tud. Ilyen vegylet pldul a pralidoxim, amely kpes egy
alkilfoszft ltal foszforillt enzimet ismt regenerlni.
A kolin-szterz-bntk hatsra az endogn acetilkolin a kpzds minden helyn felszaporodik. Hatsuk
ezltal kiterjed a kvetkez helyekre:
Paraszimpatikus vgkszlkek.
A vegetatv ganglionokban trtn ingerletttevds.
A mozgat vglemezek, s amennyiben bejut, a kzponti idegrendszer is.
2.2.2.3. A kolin-szterz-bntk farmakolgiai hatsai
Paraszimpatikus-izgat hatsuk miatt miosist, bronchusconstrictit, fokozott gyomorbl mkdst
(hasmenst), szekrcifokozdst, vrnyomscskkenst okoznak.
A motoros vglemez izgatsa rvn az egsz harntcskolt izomrendszerre kiterjed fibrillatit vltanak ki,
amelyet izomgyengesg kvet, mivel depolarizcis blokk alakul ki.
A kzponti idegrendszerre izgat hatst gyakorolnak: nyugtalansgot, tremort, st pszichs zavartsgot,
hallucincikat vlthatnak ki. Slyosabb mrgezsben, grcsk kzepette, comatosus llapotban
lgzsbnulsos hall ll be. A kzponti idegrendszerre fleg az alkilfoszftok veszlyesek, mivel ezek
lipidoldkonyak, s knnyen bejutnak az agyba (lsd a Rszletes mregtan cm fejezetet).
Igen nagy dzis (24 mg) atropin, intravensan adva, hatkonyan antagonizlja a perifris muszkarinszer
hatsokat, s izgatja a deprimlt lgzkzpontot is. A nikotinszer hatsokat (vegetatv ganglion,
neuromuscularis junctio) az atropin termszetesen nem befolysolja.
2.2.2.4. Reverzibilis kolin-szterz-bntk
Physostigmin. A physostigmin (eserin) a Nyugat-Afrikban honos Physostigma venenosa barnsfekete, bab
alak magvnak alkaloidja, amelyet a bennszlttek sidk ta istentletre hasznltak. 1864-ben vontk ki
tiszta formban, s 1935-ben lltottk el szintzissel. Tercier nitrognt tartalmaz vegylet, amely a kolinszterz ers, reverzibilis bntja. llaton s emberen egyarnt nagyon toxikus. Manapsg leggyakrabban a
szemszetben (0,250,5%-os oldatban), glaucoma kezelsre alkalmazzk. Kis dzisban (0,1 mg/nap)
110

gygyszertana
Alzheimer-kr sorn a betegsg legjellemzbb neurokmiai elvltozst, a kolinerg deficitet ellenslyozza.
Kognitv funkcizavarok, memriakiessek tneti kezelsben szleltek j hatst.
Neostigmin. A neostigmin szintetikus vegylet, amely a physostigminhez hasonlan ktdik a kolin-szterzmolekulhoz, s reverzibilisen gtolja annak mkdst. Kvaterner nitrognt tartalmaz vegylet, gy nem jut be
a kzponti idegrendszerbe, s ersebb hats, mint a tercier nitrognt tartalmaz physostigmin. Kolin-szterzbnt hatsnak erssgt azonban nemcsak az dnti el, hogy a nitrogn tercier vagy kvaterner-e, hanem az is,
hogy milyen termszet csoportok kapcsoldnak a nitrognhez. Ha kt neostigminmolekult trimetilnlnccal
sszekapcsolnak, tzezerszer hatkonyabb kolin-szterz-bntt lehet ellltani, mint a neostigmin.
A neostigmin hatsspektruma szlesebb, mint a physostigmin. Ers paraszimpatikus izgalmi tneteket vlt ki,
br e tekintetben nem minden vonatkozsban ri el hatsa a physostigmint. Szekrcifokoz, negatv
chronotrop, vrnyomscskkent s mioticus hatsa ennl gyengbb, ugyanakkor ersebb a harntcskolt
izmokra, valamint a bl- s hlyagfal simaizomtnusra kifejtett hatsa. Kiemelend, hogy a motoros
vglemezen az effektor sejteket kzvetlenl is izgatja, s nemcsak kolin-szterz-bnt tulajdonsgval hat. Ez
magyarzza klnsen hasznos voltt a harntcskolt izmok tnusnak fokozsban. Valszn, hogy a
feniltrimetil-ammnium-ion az, amely a neostigminnek az acetilkolinhoz hasonl, kzvetlen izgat hatsrt
felels.
Terpisan metilszulftjt vagy bromidjt (Neostigminium methylsulfuricum, illetve bromatum) hasznljk,
fleg myasthenia gravisban, tovbb bl- s hlyaghdsben. Mr 0,52 mg-ban jl hat injekciban adva.
A demecarium,azambenonium s a distigminterpisan is alkalmazott biszimmetrikus neostigminszrmazk. A
neostigminhez hasonl hats vegylet a pyridostigmin, amely abban klnbzik a neostigmintl, hogy a N
gyrbe van zrva, s egy metilgyk kapcsoldik hozz. Ennek biszimmetrikus szrmazka, a bispyridostigmin
is terpis rtk kolin-szterz-bnt. Hasznlatos egy olyan pyridostigminszrmazk is, amelyben a N-hez
benzilgyk kapcsoldik (benzpyrinium).
Az edrophoniumrvid hatstartam (515 perc), fleg curareantagonistnak hasznljk.
2.2.2.5. Irreverzibilis kolin-szterz-bntk
Alkilfoszftok. A foszforsav klnbz alkoholokkal alkotott szterei kztt szmos ers hats kolin-szterzbnt van (isoflurophat [DFP], tetraethylpyrophosphat [TEPP], parathion, malathion). Ezeknek a
vegyleteknek egy rsze extrm mrtkben toxikus, s mint kontakt mrgek, nvnyvd szerknt, illetve harci
gzknt toxikolgiai jelentsgek; fleg az idegrendszert krostjk (idegmrgek, lsd a Rszletes mregtan
cm fejezetet).
A kolin-szterz-bnt alkilfoszftok ers hats, lipidoldkony vegyletek, knnyen bejutnak a kzponti
idegrendszerbe. Nemcsak a kolin-szterzt, hanem szmos ms enzimet is bntanak. Az alkilfoszftok az
acetilkolin muszkarin s nikotin tpus hatsait egyarnt fokozzk. Ers s tarts hats paraszimpatikusizgatk. Mrgezsi tnetek: extrm mrtk paraszimpatikus izgalom, fibrillaris rngsok, tovbb fleg
kzponti idegrendszeri tnetek (nyugtalansg, tremor, ataxia, majd grcsk) s lgzsbnulsos hall (lsd a
Rszletes mregtan cm fejezetet). Fleg a glaucoma terpija cljbl igyekeznek ellltani olyan ers s
tarts hats irreverzibilis kolin-szterz-bntkat, amelyek rossz lipidoldkonysguk okn nem hatolnak be a
kzponti idegrendszerbe, teht szelektvebb perifris bntknak tekinthetk. Ezek kz tartozik az ecothiopat.
A kolin-szterz enzim reaktivlsa. Az alkilfoszftok ltal inaktivlt kolin-szterz reaktivlsra az elzkben
lert mdon hatkony a pralidoxim iodid (PAM), s mg hatkonyabb a kt pralidoximmolekult egy
oxignhddal sszekt obidoxim chlorid. Az enzimreaktivls annl sikeresebb, minl rvidebb id telt el a
mrgezstl szmtva. A tbbsgben kt alkoxicsoportot tartalmaz alkilfoszfttal mrgezett enzim egy id
utn (percek vagy legfeljebb egy ra alatt) talakul. Az enzimet foszforill gykrl egy alkilvagy
alkoxicsoport hasad le, s az gy kpzd foszforillt enzim mr olyan stabil, hogy nem reaktivlhat.
Vannak olyan alkilfoszftok is, mint pdul az OMPA, amelyek az enzimet oximokkal reaktivlhatatlan mdon
foszforilljk.
Kolin-szterz-bnt szerek
Ktfle kolin-szterzt klnbztetnk meg: acetilkolin-szterzt (valdi kolin-szterz) s butirilkolinszterzt (pszeudo-kolin-szterz).
111

gygyszertana
Az acetilkolin-szterz fleg membrnhoz kttt, relatve specifikus az acetilkolinra, s a kolinerg
idegvgzdsekben az acetilkolin gyors lebontst vgzi.
A butirilkolin-szterz nem szelektv, a plazmban s sok szvetben is megtallhat.
A kolin-szterz-bnt szerek lehetnek:
rvid hatsak (edrophonium),
kzepes hatsak (neostigmin, physostigmin),
irreverzibilisek (organofoszftok, DFP).
A hrom csoport tagjai ms- s msflekppen reaglnak a kolin-szterz aktv centrumval.
A kolin-szterz-bntk fokozzk a kolinerg transzmisszit a paraszimpatikus kolinerg vgzdseken,
valamint a neuromuscularis junctiban. Azok a kolin-szterz-bntk, amelyek tjutnak a vragy gton
(pldul physostigmin, organofoszftok), kzponti idegrendszeri hatsokkal is rendelkeznek.
A kolin-szterz-bntk vegetatv idegrendszeri hatsai kz tartozik:
Bradycardia.
Hypotensio.
Bronchoconstrictio.
Gastrointestinalis hypermotilitas.
Az intraocularis nyoms cskkense.
Neuromuscularis hatsok: izomrngs, izomgrcs, s depolarizcis blokd.
2.2.2.6. A kolin-szterz-bntk terpis felhasznlsa, adagolsa
Paralyticus ileus, hgyhlyag-atonia, reflux-oesophagitis (neostigmin sc. (0,51,0 mg).
A glaucoma (pldul 0,5% physostigmin, 24% pilocarpin tartalm szemcsepp).
Myasthenia gravis (neostigmint, pyridostigmint vagy ambenoniumot, diagnosztikus clbl a rvidebb hats
edrophoniumot alkalmazhatjk).
Atropin vagy atropinszer anyagokkal trtnt mrgezs (0,52,0 mg physostigmin).
Alzheimer-kr: physostigmin; a tetrahydro-amino-acridin (tacrin), valamint az jabb, szelektvebb kolinszterz-bntk (rivastigmin, donepezil) terpis hatsa csekly (lsd mg a Neurodegeneratv betegsgek cm
fejezetet).
Sebszi anesztziban: a nem-depolarizl izomrelaxnsok (curare) hatsnak visszafordtsra (iv. vagy im.
neostigmin vagy edrophonium).
Supraventricularis tachycardia (edrophonium).
2.2.3. Ganglionizgatk
Mint korbban emltettk, mind a szimpatikus, mind a paraszimpatikus ganglionban acetilkolin a
neurotranszmitter, s a postganglionalis membrnon a f receptor a nikotinos acetilkolin receptor.
A ganglion gygyszeres ingerlsnek nincs terpis jelentsge. A nikotinbifzisos vlaszt vlt ki a ganglionon:
egy korai aktivcit, amelyet ksbbi gtls kvet. A lobelin,a trimetilammoniums a dimetilfenilpiperazinium
(DMPP) szelektv nikotinreceptor-agonistk, amelyek csak ksrletesen hasznlatosak. Mind a szimpatikus,
mind a paraszimpatikus ganglionokat stimulljk, tachycardia, vrnyoms-emelkeds, vltozatos hatsok a
blmotilitsra s a blszekrcira. Nvelik a nyl-, a verejtk- s a bronchusszekrcit.
112

gygyszertana
Mivel nikotinos acetilkolin-receptorok a szervezetben sok helyen elfordulnak (chromaffinsejtek, a vzizom
membrnja a neuromuscularis junctiban), a nikotinos acetilkolin-receptor agonisti vltozatos biolgiai
hatsokat hoznak ltre, pldul a mellkvesevelbl katekolaminokat mobilizlnak, valamint a vzizom
kontrakcijt okozzk.
Irodalom
Caulfield, M. P., Birdsall, N. J.: International Union of Pharmacology. XVII. Classification of muscarinic
acetylcholine receptors. Pharmacol. Rev. 1998 50:279290.
Elfvin, L. G.: Autonomic ganglia. Wiley, 1983.
Foord, S. M., Bonner, T. I., Neubig, R. R., Rosser, E. M., Pin, J. P., Davenport, A. P., Spedding, M., Harmar, A.
J.: International Union of Pharmacology. XLVI. G protein-coupled receptor list. Pharmacol. Rev. 57:279288,
2005.
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th Ed., Cholinergic transmission. pp. 136143. Elsevier, London, 2003.
Taylor, P.: Anticholinesterase Agents. In: Hardman, J. G., Limbird, L. E., Gilman, A. G. (eds), Goodman and
Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed., p. 175. McGraw-Hill, New York, 2001.
3. 8. Kolinerg transzmisszit gtl szerek

3.1. Muszkarinreceptor-antagonistk
A jelenleg ismert paraszimpatolitikumok kompetitv mdongtoljk a paraszimpatikus vgkszlkben
felszabadul acetilkolin muszkarinos receptoron kifejtett hatst. Lteznek termszetesen elfordul tropeinek
(atropin, scopolamin stb.), valamint klnbz szintetikus vegyletek.
3.1.1. Termszetes tropeinek

A tropnvz egy piperidin- s egy pirrolidingyr kondenzcijbl kialakult szerkezet. Tropeineknek nevezzk
azokat a vegyleteket, amelyek ezt az alapstruktrt tartalmazzk. Kt, a termszetben elfordul tropnvzas
vegylet az atropin s a scopolamin farmakolgijnak kidolgozsa vetette meg a paraszimpatikus-bntkkal
kapcsolatos mai ismereteink alapjt. Mindkt vegylet ma is hasznlt gygyszer, de gyakorlati szempontbl az
atropin a jelentsebb.
3.1.1.1. Atropin (d,l-hyoscyamin)
Az atropin (tropasavas tropinszter) egy alkoholnak, a tropinnak tropinsavval (feniloxipropionsav) alkotott
sztere. A tropasavban lv aszimmetris sznatom felels a vegylet optikai forgatkpessgrt. A jobbra
forgat alak (d-hyoscyamin) kb. 50-szer gyengbben bntja a paraszimpatikus vgkszlkeket, mint a balra
forgat (l-hyoscyamin), viszont egyformn ersen hatnak a kzponti idegrendszerre. Atropinnak a racm
elegyet (d,l-hyoscyamin) nevezzk. Az atropin vzben jl oldd knsavas sjt (Atropinium sulfuricum)
hasznljk gygyszerknt.
Az atropin a Solanaceae csaldba tartoz nvnyek, fleg az Atropa belladonna (maszlagos nadragulya), a
Hyoscyamus niger (belndek) s a Datura stramonium (maszlagos redszirom, csattan maszlag) leveleiben s
gykerben fordul el jelentkenyebb mennyisgben.
Az atropintartalm drogokat sidk ta hasznltk gygyszerknt. Az alkaloidot 1831-ben Mein izollta.
Specifikus vagusbnt hatst Bezold ismerte fel 1867-ben. A muszkarinatropin antagonizmust 1869benSchmiederberg, az atropin jellegzetes szekrcicskkent hatst pedig 1872-ben Heidenhain fedezte fel. Az
acetilkolin muszkarin tpus hatsnak szelektv gtljaknt Dalerta le 1914-ben.
3.1.1.1.1. Az atropin farmakolgiai hatsai
113

gygyszertana
Az atropin szelektv, nagyon hatkony paraszimpatolitikum, terpis adagokban csak a paraszimpatikus
vgkszlken gtolja meg az acetilkolin hatsait. Valamennyi muszkarinreceptort egyformn gtolja. Emberen
mr 1/31/4 mg per os ersen s tartsan cskkenti a paraszimpatikus tnust.
Simaizom. A simaizmok tnusa cskken. A hrgk simaizmai elernyednek. Cskkenti a gyomorbl huzam
simaizmainak vagotonia miatt fellp fokozott aktivitst, az ers perisztaltikt. Emberben ez a hats nagyon
kifejezett, ezrt a fokozott paraszimpatikus tnus okozta gyomorbl panaszok enyhtsre lehet alkalmazni. Az
epehlyagot elernyeszti, s az epevezetk grcst oldja. Hasonl mdon cskkenti a hgyhlyag spontn
motoros aktivitst, oldja a hgyutak simaizomzatnak grcss llapotait, cskkenti a detrusor izom tnust.
Enyhti a hlyagtenesmust.
Gastrointestinalis rendszer. Cskkenti a hnyingert s a hnyst. Gtolja az olyan vegyletek emszttraktusra
kifejtett izgat hatst, melyek a vagust izgatjk. A gyomorbl huzamra kifejtett hatsa speciesfgg: emberen
hosszas atropinadagols a gyomor kitgulst s teljes atonijt idzheti el.
Szekrci. Ersen hat a szekrcira. Cskkenti a nyl-, a gyomor-, a hasnylmirigy- s a blnedv-, tovbb a
knny- s a verejtkszekrcit, st a tejelvlasztst is. Az epe szekrcijt nem gtolja. Teljesen megsznteti
teht a paraszimpatikus izgatszerekkel ltrehozott fokozott nedvtermelst.
Cardiovascularis rendszer. Az atropin kis dzisban, illetve az adagols kezdetn paradox bradycardit vlthat
ki, mivel centrlisan vagust izgat, illetve az M2 receptorokon hatva az acetilkolin felszabadulst fokozhatja.
Terpis dzisban a vagushats megszntetse rvn az atropin relatv szimpatikus tlslyt hoz ltre. A
szvmkdsre kifejtett hatsa attl fgg, hogy milyen mrtkig befolysolta a vagustnus a szv tevkenysgt;
ha ers vagushats alatt llt, akkor az atropin jelentkeny tachycardit okoz; ha amgy is ers szimpatikus
tlsly szabta meg a szvtevkenysget, akkor az atropin hatstalan. A paraszimpatikus izgatszerekkel
gygyszeresen lelasstott szven az atropin ers tachycardit vlt ki. Az ereken ltalban csekly a basalis
paraszimpatikus innervci s tnus, ezrt az atropin csak abban az esetben hat vasoconstrictorknt, ha a
szervezetben elzleg farmakolgiai ton paraszimpatikus-izgalmat idztnk el. Ha a vrnyoms pldul
paraszimpatikus-izgatk hatsa miatt cskken, akkor az atropin emeli a vrnyomst, viszont nagyobb
atropinadag utn a vrnyoms cskken, mert az atropin kzvetlen toxikus hatst gyakorol a szvre s az erekre,
emellett nagyobb adagokban mr a vegetatv ganglionokban is gtolhatja az ingerletttevdst. A brereket
nagy adagban tgtja, ezrt mrgezskor, klnsen a mellkason s a nyakon, ers kipirulst eredmnyez.
Szem. Ers s nagyon tarts pupillatgulatot okoz, mivel gtolja a paraszimpatikus vgkszlken az ACh
hatst, s gy cskkenti a m. sphincter pupillae muszkarinreceptor medilta sszehz hatst (8.1. bra).
Kvetkezskppen szimpatikus tlsly keletkezik. A m. ciliaris ellazulsa az akkomodcit megnehezti, amirt
is a trgyakat kzelebb lvnek ltjuk, s ezrt kisebbnek kpzeljk (micropsia). A szem tvolpontra ll be. A
kzel lv trgyakat homlyosan, gyakran kettsen ltjuk (diplopia), s a tg pupilln beml fny bntja a
szemet (photophobia). Az alkalmazkods bnulsa 35 nap alatt sznik meg teljesen. A mydriasis a csarnokvz
lefolyst megnehezti, s ezzel az arra hajlamos szemben a belnyoms fokozdst, glaucoms rohamot vlthat
ki.
114

gygyszertana
8.1. bra. A pupilla tgassgt befolysol kt izom (m. sphinchter pupillae s m. dilatator pupillae) beidegzse
Td . A bronchusokat elernyeszti s bronchusszekrcit gtl hatsa van.
Kzponti idegrendszer . Terpis adagok alkalmazsakor kzponti idegrendszeri hatsok ritkk, de nagyobb
dzisok esetn mr kifejezettek. Klnsen szembetn a nyltagyi centrumokra, gy a lgzkzpontra kifejtett
izgat hatsa. A pszichs aktivitst is befolysolja nagy dzisokban. Nyugtalansgot, fokozott motoros izgalmat
okoz. Mrgezskor extrm mrtk zavartsg, hallucinci, deliriumig fokozd dhngs alakul ki. Az
extrapyramidalis rendszerre, a kzponti idegrendszer motoros koordincis mechanizmusra gtl hatst
gyakorol. Ennek eredmnyeknt a Parkinson-tneteket mrskli, illetve megsznteti. Paraszimpatikus-bnt
hatsval a Parkinson-krban tapasztalhat ers nylfolyst is megsznteti. Az atropin centrlis hatsaiban az
ingerl s a gtl befolysok bonyolult mdon keverednek. Centrlis hatsval magyarzhat, hogy
tengeribetegsgben is elnysen hat, hnyscsillapt. Ersen antagonizlja a lipidoldkony s ezrt intenzv
centrlis kolinerg izgalmat okoz kolin-szterz-bntk toxikus hatsait, pldul meggtolja azok erteljes
EEG bredsi reakcit kivlt hatst.
3.1.1.1.2. Farmakokinetika
Az atropin jl szvdik fel a gyomorbl huzambl, ezrt oralisan is hatkony. Knnyen tjut a barriereken,
bejut az anyatejbe s a placentn t a magzatba. Rszben bomlatlanul rl a vizelettel.
3.1.1.1.3. Mellkhatsok
A terpis adagok mellkhatsknt torokszrazsgot, szomjsgot, mydriasist, ltsi zavarokat, vizelsi
nehzsget okoznak. Nagyobb adagok (23 mg) szapora szvmkdst vltanak ki. A testhmrsklet
emelkedik. Az arc, a nyak, a mell, majd az egsz test bre kipirul.
3.1.1.1.4. Az atropin terpis alkalmazsa
Szemszeti alkalmazs . Mydriaticum. Hossz hatstartama miatt a diagnosztikus vizsglatoknl a rvidebb
hats tropeineket szoks adni helyette (homatropin, scopolamin, tropicamid). J hats klnbz gyulladsos
megbetegedsek (akut iritis, keratitis stb.) kezelsben. A glaucomaveszly miatt idskorban kerlni kell
hasznlatt. Br az 1%-os atropinoldat szembe cseppentse utn a pupilla normlis tgassga csak 810 nap
115

gygyszertana
mlva tr vissza, ez nem jelenti azt, hogy a ltsi zavar eddig tart. Az akkomodcis bnuls (cycloplegia)
valamivel gyorsabban elmlik.
Simaizomgrcs-old hats. A blspasmust, a loklis fjdalmat megsznteti. Az epe- s a vesek okozta
simaizomgrcs olddst is elsegti. Asthma kezelsre egy kvaterner szrmazkot, az ipratropiumot (Nisopropilatropin) hasznljk (lsd A lgzs gygyszertana cm fejezetet).
Rgebben alkalmaztk gyomorfeklyben, mert cskkenti a gyomorizomzat tnust, elernyeszti a pylorust s
cskkenti a szekrcit. Az atropin helyt a szelektv M1-receptor-antagonista pirenzepin vltotta fel, de ma mr a
pirenzepin hasznlata is visszaszorult ms mechanizmus gyomorfekly-ellenes szerekhez kpest (lsd A
gyomor mkdst befolysol szerek cm fejezet).
Centrlis hatst rgebben Parkinson-krban, tengeribetegsg kezelsben rtkestettk.
Egyb alkalmazsok. Mivel specifikusan gtolja a paraszimpatikus-izgatk hatst, ezrt ezek mrgez
adagjaival szemben antidotum, de felhasznlhat kis adagokban arra is, hogy a paraszimpatikus-izgat
mellkhats vegyletek e tulajdonsgt antagonizlja. Ezrt kombinljk pldul morphinnal s adnak atropint
bizonyos inhalcis narkotikumok premedikcijban (lsd ltalnos rzstelentk cm fejezetet). Az
aneszteziolgiai premedikci sorn a bronchusszekrcit cskkent hatsa is elnyt jelent.
3.1.1.1.5. Adagols
Az atropin egyszeri adagja 0,31 mg (maximlis napi adagja 3 mg, kivve a kolin-szterz-bntkkal trtnt
mrgezseket, ahol nagyobb dzisokat is lehet adni). Az atropin maximlis napi adagjnak tartsabb adagolsa
sorn jelents tolerancia alakulhat ki. Egyes betegeken, akik nagy dzisokat kaptak, hirtelen atropinelvons utn
akut kolinerg izgalmi tnetek (nyladzs, verejtkezs, hnys) fejldnek ki. Ma mr nmagban az atropint
nem alkalmazzk oralisan, de mivel szmos vegylet hatst fokozza, kzvetlen simaizomgrcs-oldkkal,
fjdalomcsillaptkkal, hipnotikumokkal kombinljk.
3.1.1.1.6. Atropinmrgezs
35 mg atropin aphonit, nyelsi nehzsget, izgatottsgot, tmolyg jrst, 10 mg atropin ntudatzavart,
hallucincit, dhngst vlt ki, de hallos mrgezs csak 100150 mg utn kvetkezik be.
A mrgezetten az izgatottsg els fzisban nevet-sr rohamok jelentkeznek, majd hallucincik tmadnak.
Az ntudat elhomlyosodik, rjngs, grcsrohamok alakulnak ki. Jellegzetesek a kzmozgsok (a beteg mintha
tollat fosztana, virgot tpne le). A dhngs egy napig is eltart, majd a mrgezett fokozatosan megnyugszik, s
mly comatosus llapotba kerl, amelybl lassan bred fel. A hallt lgzsbnuls, ritkbban a szv bnulsa
okozza.
Az atropinmrgezs knnyen diagnosztizlhat a jellegzetes tnetekbl (amelyek azonban sokszor a kezdeti
fzisban fertz betegsgre, pldul vrhenyre emlkeztetnek). A mrgezs tneteit kolin-szterz-gtlkkal
lehet antagonizlni. Fleg physostigmint alkalmaznak e clra.
3.1.1.2. Scopolamin (d,l-hyoscin)
A scopolamin (tropasavas szkopinszter) az atropinhoz hasonlan Solanaceae-alkaloid, amely a Datura s a
Scopolia fajokhoz tartoz nvnyekben (fleg Hyoscyamus niger s Scopolia carniolica) fordul el. A
Scopolaminium bromatum rgebben gyakran volt hasznlatos gygyszerknt: ma mr egyre inkbb a szintetikus
tropeinek kerlnek eltrbe.
A scopolintartalm mandragrt vagy alraungykeret (Atropa mandragora, Mandragora officinarum)
emberre emlkeztet furcsa alakja s igen ers centrlis hatsai miatt mr az sidkben bjitalok,
boszorknykencsk alkotrszeknt hasznltk fel. Az alexandriai orvosok vezredekkel ezeltt piummal
egytt alkalmaztk bdtsra, vagyis morphinscopolamin narkzist hoztak ltre.
3.1.1.2.1. A scopolamin farmakolgiai hatsai
Az atropin s a scopolamin perifris hatsai kztt nincsenek nagy klnbsgek.
A scopolamin szemhatsai azonban rvidebb ideig tartanak az atropininl.
116

gygyszertana
Kzponti idegrendszeri hats tekintetben ugyanakkor ez a kt kmiailag rokon vegylet alapveten klnbzik
egymstl. Mg az atropin izgatja a kzponti idegrendszert, nagy adagban deliriumot s rnggrcsket vlt ki,
a scopolamin elssorban bdt hats. Klnsen jl rvnyesl ez a bdt hats, ha a scopolamint
morphinnal adjuk egytt, ugyanis a scopolamin fleg a kreg alatti terleteket (bren tart kzpontot, motoros
dcokat) bntja, mikzben a krget izgatja; a morphin ezt a krgi hatst antagonizlja, gy e kt vegylet egytt
narkzist okoz.
A scopolamin s a morphin egyttes adsa azonban veszlyes is lehet, mivel a kt vegylet szinergizl a
centrlis depresszv hatsokat illeten, ami lgzsbnulst okozhat. Esetleg mr terpis dzisok hatsra is
mrgezsi tnetek fejldhetnek ki e kt szer kombinlsa esetn.
Az extrapyramidalis rendszerre kifejtett hats miatt mr 0,20,4 mg-os adagban gtolja a motoros izgatottsgot.
A dhng elmebeteg teljesen elernyed, magatehetetlen lesz, nem tud ellenszeglni, de hallucincii
megmaradnak.
Terpis felhasznlsa. Az oralisan adott 0,1 mg, amely mg nem vlt ki egyb hatsokat, a tengeri-, illetve a
lgibetegsg hatkony profilaktuma. Hatsa nagyon tarts. Ez utbbi indikcikkal kapcsolatosan
scopolamintartalm transdermalis tapaszt is kifejlesztettek.
3.1.1.2.2. Scopolaminmrgezs
Maximlis napi dzisa 1,5 mg. Egyszerre bevett 15 mg-os adag zavartsgot, hallucincikat, kbultsgot,
rszegsget, izomgyengesget okoz, s termszetesen nagyon ers paraszimpatikus bnulsi tneteket (tg
pupilla, szjszrazsg, nyelsi s beszdkptelensg stb.). Az akut mrgezsi tneteket mly lom kveti,
amelybl a mrgezett ers kbultsggal bred. Hallos mrgezst csak igen nagy dzisban (0,5 g felett) idz el.
A hallt az atropinhoz hasonlan lgzsbnuls okozza.
Szintetikus tropeinek
3.1.1.3. Homatropin
A homatropin (mandulasavas tropinszter) (Homatropinium bromatum) az atropinnl 46-szor gyengbb
paraszimpatikus-bnt, centrlis hatsai azonban ugyanolyan ersek, mint az atropini, ezrt terpisan annl
elnytelenebb. Az atropinnl rvidebb hats pupillatgt.
3.1.1.4. Kvaterner tropeinek
A szintetikus tropeinszrmazkok egyik csoportjt kpezik azok a vegyletek, amelyekben a nitrogn
kvaternerr van alaktva. Az gy ellltottmetil-atropin, metil-scopolamin,illetve metil-homatropinersebb
paraszimpatikus-bntk, mint megfelel anyavegyleteik, de mivel a kvaterner vegyletek a tercier nitrognt
tartalmaz vegyletektl eltren lipofb s hidrofil tulajdonsgak, nem jutnak be a kzponti idegrendszerbe.
Ez bizonyos elnyket jelent, klnsen, ha a vegylet erteljes paraszimpatikus bnt marad. A metilhomatropint egyb szerekkel (pldul papaverin) kombinlva simaizomgrcs-oldknt alkalmazzk.
A kvaterner tropeinek kzl a homatropin-metilbromid az atropinnl gyengbb paraszimpatikus-bnt, de jval
kevsb mrgez; kzponti idegrendszeri hatsokkal nem rendelkezik. Ganglionbnt hatsa ersebb, mint az
atropin. A tropasav helyett xantnkarboxilsavat tartalmaz kvaterner tropein a trantelinium. Az ipratropium s
atiotropiumbronchodilattorknt hasznlatos kvaterner vegylet (lsd A lgzs farmakolgija cm fejezetet).
3.1.2. Egyb paraszimpatikus-bntk

Ma mr igen nagy szmmal ismernk szintetikusan ellltott paraszimpatikus-bntkat, melyek szerkezete
azonban jelentsen eltr a tropeinektl. Ezek a paraszimpatikus-bntk br gyengbb hatsak, mint az
atropin, nhny elnys tulajdonsguk miatt kzlk egyesek gygyszerknt kerltek be az orvosi gyakorlatba.
Az atropinbl, illetve scopolaminbl ismert tropasav, illetve homatropinban felhasznlt mandulasav mellett
benzilsavat (pldul dibutolin), xantn-karboxilsavat (pldul methanthelinium,propanthelin stb.) alkalmaznak.
A szintetikus paraszimpatikus-bntkat fleg grcsoldknak, szekrcicskkentknek hasznljk. Egyesek
(pldul cyclopentolats tropicamid) mydriaticumnak alkalmasak, hatstartamuk rvid.
117

gygyszertana
Br az atropin mr nem hasznlatos mint anti-parkinson szer, az jabb antikolinerg tercier aminok, mint a
biperiden, a metixen s a procyclidin klinikailag hasznlatosak. E szerek elnye, hogy fkpp a kzponti
idegrendszeri M1 receptorokat gtoljk, s perifris antikolinerg hatsuk viszonylag kisebb mrtk.
A pirenzepin az M1 receptorok viszonylag szelektv antagonistja, amely gyomorfekly kezelsben volt
hasznlatos, s krnikus bronchitisben is elnys hats volt. Ma mr ritkn alkalmazzk.
Muszkarinreceptorokon hat gygyszerek
Muszkarinagonistk
Acetilkolin, carbachol, metacholin, pilocarpin. Ezek a molekulk eltrnek egymstl a
muszkarinos/nikotinos szelektivitsukban, s kolin-szterz-rzkenysgkben.
relatv
Fbb hatsaik:
Bradycardia.
Endothelfgg vazodilattor hats, amely vrnyomsesst okoz.
Visceralis simaizmokon kontrakcit okoznak (belek, hgyhlyag, bronchusok).
Az exokrin szekrcikat stimulljk.
A pupilla konstrikcijt s a m. ciliaris kontrakcijt okozzk.
Az intraocularis nyomst cskkentik.
F felhasznlsi terletk a glaucoma kezelse (leginkbb a pilocarpin).
Muszkarinantagonistk
Atropin, ipratropium, pirenzepin.
Fbb hatsaik:
Szekrci gtlsa.
Tachycardia.
Pupilladilatci.
Simaizom-relaxci (belek, hgyhlyag, bronchusok).
A gyomor ssavszekrcijt gtoljk.
Kzponti idegrendszeri hatsok: excitci (atropin), hnyscskkents, anti-parkinson hatsok.
3.1.3. Ganglionblokkolk
Mind a szimpatikus, mind a paraszimpatikus ganglionban acetilkolin a neurotranszmitter, s a postganglionalis
membrnon a f receptor a nikotinos acetilkolin-receptor.
Az acetilkolin hatsra a leggyorsabban a posztszinaptikus nikotinos receptorok aktivldnak, amelyek (mint
ionotrop receptorok), ntrium- s kalcium-ionok beramlsval depolarizcit okoznak, s gyors EPSP vlaszt
hoznak ltre.
Az acetilkolin dopaminerg interneuronokat is aktivl, s a felszabadul dopamin hatsra (amely a
posztszinaptikus membrn dopaminerg vagy adrenerg receptorain hat), egy IPSP vlaszt hoz ltre, amely a
gyors EPSP-t kveti.
118

gygyszertana
A vlasz harmadik fzisban (lass EPSP) a posztszinaptikus membrn muszkarinos acetilkolin receptorjainak
aktivcija vesz rszt. A postganglionalis membrnon elhelyezked egyb receptorok (prosztaglandin,
angiotenzin) rvn a ganglionalis ttevdst a vrkeringsbl szrmaz faktorok is modulljk.
A ganglionbntk azok a vegyletek, amelyek a vegetatv ganglionokban a posztszinaptikus
nikotinreceptorokon keresztl gtoljk az ingerlet ttevdst a praeganglionalis neuronokrl a
postganglionalis neuronra. Fleg a kutatsban nyernek felhasznlst, br szk indikcival anthipertenzv
szerknt egyes ganglionbntkat ma is hasznlnak gygyszerknt.
Az ingerletttevds gtlsa a ganglionban elmletileg hromfle mechanizmussal jhet ltre:
Az acetilkolin-felszabaduls gtlsa. gy hat a procain, a botulinumtoxin s ksrletesen ilyen hatst lehet
elrni kalciumelvonssal, valamint magnzium adsval s az 2-adrenoceptor izgatsval.
A praeganglionalis neuronbl felszabadul acetilkolin hatsnak posztszinaptikus gtlsa. A kompetitv gtlk
olyan anyagok, amelyek nagy affinitssal ktdne a postganglionalis nikotinos acetilkolin-receptorhoz, de nincs
ingerl hatsuk. E vegyleteket szoktk a postganglionalis membrn stabiliztorainak tekinteni (pentolinium,
hexamethonium, mecamylamin).
A ganglionsejt tarts depolarizcija. Tl nagy acetilkolinkoncentrcik vagy a nikotin, tarts depolarizcit
okozva, gtolja a ganglionalis ingerletttevdst.
Ganglionblokkol szerek (posztszinaptikus kompetitiv gtlk)
Pldk: hexamethonium, trimetaphan.
Mind a szimpatikus, mind a paraszimpatikus ganglionokat blokkoljk.
F hatsaik: hipotenzi, a cardiovascularis reflexek kiiktatdsa, szekrcicskkens, gastrointestinalis
paralysis, vizelsi zavarok.
Klinikailag mr nem hasznlatosak, kivtel a trimetaphan ritka hasznlata anesztzia sorn, kontrolllt
hipotenzi kivltsra.
3.1.3.1. Nikotin
A nikotin a Nicotiana tabacum leveleinek alkaloidja, amelyet 1828-ban izolltak. A nikotin volt az az anyag,
amelynek segtsgvel a ganglionalis tkapcsols alapvet mechanizmust Langley 1889-ben felfedezte.
hasznlta fel elszr a nikotint annak eldntsre, hogy egy vegetatv rost tkapcsoldik-e valamely ganglionon,
vagy tkapcsolds nlkl halad tovbb. A ganglionalis tkapcsols ugyanis nikotinnal vgzett ecsetels utn
megbnul, gy ha a praeganglionalis rost izgatsa hatsos marad, a rost tkapcsolds nlkl halad t, ha viszont
az ingerls hatstalann vlik, a rost tkapcsoldott a ganglionban.
A nikotin hossz ideig rendkvl jelents szerepet jtszott a fiziolgiai kutatsban s az experimentlis
farmakolgiai vizsglatokban. Nagyon toxikus, ezrt terpisan sokig nem alkalmaztk. jabban
nikotintartalm transdermalis tapasz, illetve rggumi kerlt forgalomba, a dohnyzsrl val leszokst
elsegt szerknt. Az orvosi gyakorlat szempontjbl mint lvezeti mreg az alkohol mellett a legfontosabb,
ezrt a nikotin toxikolgija (klnsen az idlt mrgezs) nagy gyakorlati jelentsg.
3.1.3.1.1. A nikotin farmakolgiai hatsai
Hatsai sokrtek. Leglnyegesebb a vegetatv ganglionokra, a neuromuscularis junctira s a kzponti
idegrendszerre kifejtett hatsa.
Vegetatv ganglionok. A vegetatv ganglionokat izgatja, majd bntja, elszr a paraszimpatikus, majd a
szimpatikus ganglionokra hat. A nikotin ktdik a ganglion posztszinaptikus membrnjn lv acetilkolinreceptorhoz, s depolarizlja a membrnt. Ez az acetilkolin hatshoz hasonlan tmenetileg ingerli a
ganglionsejteket. A nikotin nagyobb adagja utn az izgalmi llapotot a transzmisszi tarts gtlsa kveti. Ekkor
mind a praeganglionalis idegvgzdsekbl szrmaz, mind a kvlrl beadott acetilkolin hatstalan.
Szv. A szvena vagus izgatsa elszr diastols megllst vlt ki, majd ennek bnulsa, a szimpatikus tlsly,
tachycardit eredmnyez.
119

gygyszertana
Emellett a szvizomra kzvetlenl is hat: elbb izgatja, majd bntja azt. A dohnyzs 610-zel emeli emberben
a pulzusszmot, elsegti a heterotop ingerkpzst, st pitvarlebegst, vezetsi zavarokat okozhat.
2.6. tblzat - 8.1. tblzat Ganglionbnt vegyletek klinikai hatsai

Szerv
Fiziolgisan az alaptnus fleg
Hatsok
szem
kolinerg
mrskelt
pupillatgulat
szemtekebnuls
bronchusok
adrenerg/kolinerg
csekly hats
gastrointestinalis traktus
kolinerg
feltnen cskkentik a motilitst,

slyos obstipatio lehetsges
urogenitalis traktus
adrenerg/kolinerg
hgyhlyag
kontraktilitst
cskkentik, gtoljk az erekcit
s az ejakulcit
szv
a szv kontrakcis erejnek

perctrfogatnak cskkentse,
adrenerg
kismrtk reflex-tachycardia
erek
adrenerg
kismrtkben az arteriolk, nagyobb

mrtkben
a
vnk
tnust
redukljk, a vrnyoms jelentsen
cskken,
slyos
ortosztatikus
hypotonia lehetsges
mirigyek
kolinerg*
cskkentik a nyl-, a knny-, a

verejtk- s a gyomornedvszekrcit
harntcskolt izom
egyik sem
nincs szignifikns hats
A verejtkmirigyek esetben a kolinerg tnust (ACh felszabadulst) a szimpatikus idegrendszer kzvetti
Vrnyoms. Hatsra a vrnyoms a vagusizgalom miatt elszr sllyed, majd a paraszimpatikus ganglionok
bnulsa utn a szimpatikus izgalom, a mellkvese velllomnybl kiraml adrenalin miatt emelkedik.
Nagy adagok utn a szimpatikus ganglionbnuls miatt ismt sllyed.
Mirigyszekrci. Elszr n, teht nylfolys, gyomornedvtermels-fokozds, izzads kvetkezik be, majd
megsznik. Ilyenkor reflektorikusan mr nem lehet nylelvlasztst kivltani, de a pilocarpin mg hatkony,
teht itt is a ganglionok bnultak, s nem a kolinerg vgkszlkek.
Szem. Hatsra a pupilla elbb szkl, majd tgul.
Gyomorbl traktus. Perisztaltikt, melygst, hnyst, ers hasmenst vlt ki.
Terhes mh. Grcss sszehzdsokat idz el.
Motoros vgkszlk. A motoros vgkszlkben az acetilkolinhoz hasonlan depolarizl, teht ingerlleg hat.
Ezrt ha nikotint fecskendeznk be narkotizlt llatnak, rendkvl jellegzetes az sszes izomcsoportra kiterjed
ers fibrillati. A neuromuscularis junctio izgatsa azonban csak tmeneti, majd a curarhoz hasonl
mechanizmussal bnulst okoz, s rekeszbnuls miatt gyorsan megsznik a lgzs.
3.1.3.2. Kzponti idegrendszer
120

gygyszertana
A kzponti idegrendszer klnbz terletein a nikotin ersen izgat, majd ezeket a struktrkat is bntja.
Izgatja a nyltagyi vagusmagot; a lgzkzpontot, a hnyskzpontot s a vasomotorcentrumot, majd a kezdeti
izgatst bnuls kveti. Az extrapyramidalis rendszerben a nigrostriatalis dopaminerg neuronokbl dopamint
szabadt fel, s fokozza az ACh felszabadulst is a striatumban. A hippocampus noradrenerg neuronjaibl
noradrenalint szabadt fel.
A nikotin centrlis tmadsponttal jellegzetes tremort, majd grcsket vlt ki. A nikotintremor specilisan
gtolhat anti-parkinson szerekkel.
A nikotin rendkvl sokfle, valamint minden struktrn ketts jelleg (elbb izgat, majd bnt) hatsa miatt
az ltala kivltott tnetek elemzse rendkvl nehz. Hatsnak lefolysa mind emberen, mind llaton nagyon
individulis.
3.1.3.2.1. Nikotinmrgezs
Akut mrgezs. Nagyon ersmreg. A brn keresztl s inhalci tjn is felszvdik. Elfordul vele
gyilkossg, medicinlis mrgezs (abortvumnak hasznljk csrben), ipari mrgezs (dohnypor belgzse a
dohnygyrakban), mezgazdasgi munkartalom (nvnyvd szerknt hasznlatos levltetvek ellen) stb. A
hallos adag 2060 mg. Nhny csepp nikotin a brbl felszvdva mr hallos mrgezst okozhat. Gyorsan l
mreg. A jellegzetes tnetek azonnal megjelennek, majd eszmletvesztses llapotban rnggrcsk
keletkezhetnek, s shock llapotban lgzsbnuls idzi el a hallt. Antidotuma nincs, csak tneti kezelst
(mestersges lgzst stb.) vgezhetnk.
Gyakorlati szempontbl a dohnyzs jelenti a legfontosabb problmt. A dohnyzshoz mg nem szokott
szervezetben enyhe formj heveny mrgezssel, az ers dohnyosoknl pedig idlt nikotinmrgezssel
tallkozunk.
Egy cigarettbl 28 mg, egy szivarbl 1040 mg nikotin juthat be a szervezetbe, gy az ers dohnyosnl
naponta a hallos adag sokszorosa szvdik fel. Ez a mennyisg mgsem okoz akut mrgezst, mert a
dohnyosokban a nikotin elimincija fokozdik. Rszben kivlasztdik a vizelettel, rszben, egy enzim
hatsra fleg a mjban, a tdben s a vesben gyorsan bomlik. A legfontosabb metabolitok: nikotin-1N-oxid
s 3-hidroxi-kotinin. A nikotin az anyatejbe is bejut.
A cigaretta, a szivar, illetve a pipa dohnynak nikotintartalma igen jelents, a termeszts krlmnyeitl
fggen 0,58% kztt van. A dohny magas hn val szrtsa sorn a nikotin egy rsze eltvolthat. Az ilyen
mdon gyrtott, n. Nikotex ksztmnyek mintegy 0,5% nikotint tartalmaznak. Ugyanakkor bizonyos kmiai
eljrsokkal a cigarettbl a nikotin felszvdst fokozni is lehet, s az ilyen ksztmnyek klnsen addiktv
hatsak. A dohny kellemes aromjt a dohnylevelekben lv gyantk s cukor termszet anyagok adjk, s
ez rszben a termeszts sorn alkalmazott nemestsi eljrsoktl, rszben a dohnygyrtsban alkalmazott
mdszerektl (illatosts, fermentls, pcols stb.) fgg. Dohnyzskor, a dohny elgetsekor a nikotin, amely
organikus savakkal kpzett s formjban van jelen a dohnyban, szrazon desztillldik. A magas hfokon
felszabadul az illkony nikotinbzis, amely bekerl a fsttel a tdbe. Az elgetett dohny ssznikotinjnak kb.
3060%-a kerl be a fstbe, s az gy bellegzett nikotinbl, a dohnyzs mdjtl (lass vagy gyors szvs,
felletes vagy tdbe szvs stb.) fggen 2090% szvdik fel.
Az enyhe mrgezs tnetei: fejfjs, hnys, didergs, trdremegs, ers izomgyengesg, hasmens,
verejtkezs stb. A pulzus kezdetben gyr, a vrnyoms magas, a pupilla szk. Csak az els dohnyzsokat
ksrik ezek a tnetek, majd kialakul a megszoksos llapot, kifejldnek a komplex feltteles reflexes
kapcsolatok, a dohnyzs kellemes hatsv vlik, ers habituci alakul ki. Teljes megvons az ers
dohnyoson a beplt szilrd feltteles reflexek kiesse miatt szomatikus s pszichs tneteket vlt ki,
amelyek nikotintartalm tapasz vagy tabletta alkalmazsval cskkenthetek. (Lsd a Kbtszer-abzus cm
fejezetet).
A nikotinnal szemben tolerancia szlelhet. (Lsd ugyancsak a Kbtszer-abzus cm fejezetben).
Krnikus mrgezs. A tarts dohnyzs idlt nikotinmrgezst idz el. A krnikus nikotinbevitel okozta
rtalmak kzl fleg a lgutakat krost hats bizonytott egyrtelmen s jelent komoly veszlyt. A
hrgrkban szenvedk 90%-a ers dohnyos, ami arra vall, hogy a dohnyzs, vagyis a hrgk
nylkahrtyjnak krnikus krostsa, meglv rkhajlam esetn, jelentkeny adjuvns tnyezt jelent a rk
manifesztldsa szempontjbl. A lgutak idlt hurutja nagyon gyakori ksr jelensge az ers dohnyzsnak.
121

gygyszertana
A dohnyzs sorn nemcsak nikotin, hanem igen sok toxikus anyag is bejut a szervezetbe. Ezek kzl tbb
szzat azonostottak, kztk szmos rkkelt anyagot, amelyeknek szerepe lehet a dohnyzs okozta tdrk
kialakulsban. Nagyon kros hats a dohnyfstben lv jelents mennyisg szn-monoxid lland
belgzse is. Szmtsok szerint ers dohnyosok hemoglobinjnak akr 510%-a is karboxi-hemoglobinn
alakulhat.
Szles kr epidemolgiai felmrsek azt igazoljk, hogy a dohnyosokban ritkbban fordul el a Parkinsonkr. Ez valsznleg sszefggsben van azzal, hogy a nikotin dopamint szabadt fel az extrapyramidalis
rendszer hypostriatalis neuronjaibl s noradrenalint a hippocampus noradrenerg vgkszlkeibl.
Irodalom
Caulfield, M. P., Birdsall, N. J.: International Union of Pharmacology. XVII. Classification of muscarinic
acetylcholine receptors. Pharmacol. Rev. 1998 50:279290.
Elfvin, L. G.: Autonomic ganglia. Wiley, 1983.
2005.
Heller Brown, Joan, Taylor, P.: Muscarinic Receptor Agonists and Antagonists. In: Hardman, J. G., Limbird, L.
E., Gilman, A. G. (eds), Goodman and Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10 th ed., p. 155.
McGraw-Hill, New York, 2001.
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th Ed. Cholinergic transmission. pp. 136143. Elsevier, London, 2003.
4. 9. Adrenerg neurotranszmisszi s a transzmisszit

fokoz szerek: szimpatomimetikumok
A szimpatikus postganglionalis neuron vgkszlkein a neurokmiai ingerlettviv anyag a noradrenalin. A
szimpatikus postganglionalis rost ingerlse sorn felszabadul szimpatin katekolaminok keverke, amely 9:1
arnyban tartalmaz noradrenalint, illetve adrenalint. (Katekolaminoknak nevezzk azokat a fenil-alkilaminszrmazkokat, amelyekben a benzolgyr 3. s 4. helyn OH-csoport van). A kis mennyisg adrenalin a
szimpatinban a noradrenalin metilldsa tjn keletkezik. A vgkszlkben mind kttt, mind szabad
llapotban gyakorlatilag csak noradrenalin van.
4.1. A katekolaminok bioszintzise, raktrozsa s

metabolizmusa
4.1.1. A katekolaminok bioszintzise
Amint a 9.1. bra mutatja, a noradrenalin tirozinbl pl fel, az adrenalin pedig noradrenalinbl kpzdik.
Noradrenalin kpzdik s halmozdik fel a szimpatikus idegekben s a kzponti idegrendszer igen sok
sejtjben. A mellkvese velllomnyban, a kztiagy egyes sejtjeiben s a szvizomban, ahol a
feniletanolamin-N-metil-transzferz-aktivits nagy, adrenalin kpzdik a noradrenalinbl, s ez az amin
halmozdik fel. Az idegrendszer egyes neuronjaibl hinyzik a dopamin--hidroxilz enzim, ezrt ezekben a
szintzis csak a dopaminig jut el (dopaminerg neuronok).
122

gygyszertana
9.1. bra. A noradrenalin, illetve az adrenalin szintzise

A noradrenalin-bioszintzis prekurzora az l-tirozin, amely egy Na+-felvtellel egybekttt transzporter
segtsgvel vevdik fel az idegvgkszlkbe. A tirozin-hidroxilz enzim a bioszintzis szempontjbl dnt
(rate limiting) lps a folyamatban. Ezrt lehet a noradrenalin szintzist a leghatkonyabban ennek az
enzimnek a bntsval gtolni. Erre a clra metil-paratirozint hasznlnak. A 9.2. bra mutatja a dopamin, a
noradrenalin s az adrenalin, valamint a szintziskben szerepet jtsz enzimek elhelyezkedst a citoszolban s
a vezikulban.
123

gygyszertana
9.2. bra. Dopamin, noradrenalin s adrenalin, valamint a szintziskben szerepet jtsz enzimek
elhelyezkedse a citoszolban s a vezikulban
A transzportot a vezikulalumen s a citoplazma kzt fennll protongradiens s a bellrl pozitv
membrnpotencil (50 mV) tartja fenn, amelyet egy protonpumpa biztost; a pumpa a citoplazmbl 2 protont
(2H+) a vezikulba transzportl egy molekula ATP defoszforilldsnak terhre. Ezen elektrogn
transzportmechanizmus mintegy tzezerszeres egyenslyi katekolamin-gradienst kpes fenntartani a vezikula
lumene s a citoplazma kztt, s ugyanezen karrier segtsgvel vevdhet fel a vezikulba a noradrenalin s
ms monoaminok is. A gradiens fennmaradsnak ezen tlmenen az is a felttele, hogy a felvevdtt
katekolaminok ne kerljenek vissza a citoplazmba. Ez utbbi felttelt a tirozinhidroxilci biztostja, amely a
molekulk hidrofilitst megnveli s lecskkenti a nem specifikus permeabilitst. A tiramin ugyanakkor
amely a dopamintl a hidroxilcsoport hinyban klnbzik nem rendelkezik ezzel a tulajdonsggal, s a
tbbi katekolaminhoz hasonlan ugyan felvevdik a szimpatikus idegekbe, ahonnan kirti a katekolaminokat.
Ezltal masszv hypertonis krzist okozhat. A reserpin megakadlyozza a noradrenalin, a dopamin s a
szerotonin felvtelt a vezikulba. Ilyenkor lecskken az exocitotikus ton kirthet monoaminok mennyisge,
ami megmagyarzza a reserpin vrnyomscskkent hatst, valamint a centrlis mellkhatsknt jelentkez
depresszit.
A dopamin--hidroxilz vezikulris enzim, amely alegysgenknt kt rzatomot is tartalmaz, 88 kDa tmeg,
ngy alegysgbl ll fehrje, a dopamint noradrenalinn alaktja. Az enzim a vezikulban rszben membrnhoz
kttt formban tallhat, rszben szabadon, ez utbbi egytt szabadul fel a noradrenalinnal.
A mellkvesevel mdosult ganglionknt foghat fel. A mellkvesevel chromaffin sejtjeiben, valamint egyes
kzponti idegrendszeri neuronokban a katekolamin-bioszintzis mg egy tovbbi enzimatikus lpsben
folytatdik, amelynek sorn a feniletanolamin-N-metiltranszferz enzim a noradrenalint adrenalinn alaktja. A
fenti sejtekben ez az enzim nagy koncentrciban tallhat. gy a szintzis vgtermke nem a noradrenalin,
hanem az adrenalin, amely az sszkatekolamin-tartalom mintegy 80%-t reprezentlja. A feniletanolamin-Nmetiltranszferz enzim a citoplazmban tallhat, gy ebben az esetben, a noradrenalin a mr emltett
katekolamin-transzporter segtsgvel elbb a citoplazmba transzportldik, majd adrenalinn alakulst
kveten jra felvevdik a vezikulba.
A mellkvesevelbl elssorban adrenalin, kis mennyisgben noradrenalin szabadul fel szimpatikus
stimulcira. Fiziolgisan ezt a hatst szimpatikus praeganglionalis rostokbl felszabadul acetilkolin hozza
124

gygyszertana
ltre, amely a chromaffin sejteken elhelyezked nikotinos receptorhoz ktdik, depolarizcit s Ca ++
beramlst okozza, s ezltal a chromaffin sejtekben specilis kontraktilis fehrjket aktivl, a chromaffin
granulumok exocitzist okozva. A mellkvesevel katekolamin-termelst bizonyos szteroidok is indukljk.
A noradrenalin szintzisnek sebessgt alapjban vve a felhasznls, azaz a noradrenalin felszabadulsnak
sebessge hatrozza meg. Az tlagos turnover-id (az ssz-noradrenalintartalom reszintzishez szksges id)
perifris szvetekben kb. 515 h, fokozott szimpatikus aktivits esetn hosszabb.
4.1.2. A katekolaminok raktrozsa

4.1.2.1. Vezikulk
A noradrenerg vgkszlkben a vezikulknak morfolgiailag kt fajtja klnbztethet meg, a nagy (>75 nm)
s a kis (50 nm) elektrondenz vezikulk, amelyek tartalmukat tekintve is eltrnek egymstl.
A nagy vezikulk noradrenalinon kvl egyb anyagokat is tartalmaznak:
Dopamin--hidroxilz enzimet.
Reverzibilisen kttt formban ATP-t, (4:1 NA:ATP arnyban).
Szekretogranin-II-t.
Kromogranin A s B-t .
Neuropeptid Y-t (NPY).
Enkefalinokat.
Mg a kromograninok az ATP-vel s a noradrenalinnal komplexet kpezve a noradrenalin raktrozst segtik
el, a szekretograninnak az exocitzisban van szerepe.
A kis elektrondenz vezikulkban ezzel szemben kromograninok s neuropeptidek nem tallhatk. A ktfajta
vezikula eltr arnyban szabadulhat fel klnbz stimulusok sorn, gy pldul alacsony frekvencij ingerls
esetn fleg a kis vezikulk exocitzisa trtnik, gy ezekbl szabadul fel a noradrenalin.
A vezikula mellett a plazmban is vannak noradrenalint tartalmaz raktrak, amelyekben az amin knnyen
felszabadthat formban van jelen. Ennek a raktrnak sokkal gyorsabb az anyagcserje, mint a hlyagcsn
belli raktrnak. Mg az utbbiban lv noradrenalinmolekula flletideje kb. 24 ra, addig a plazmaraktrban
lv csak mintegy 2 ra. A plazmaraktrbl az idegingerlet nem szabadt fel noradrenalint. A raktrozott
noradrenalinbl valamennyi mindig kiramlik a koncentrcigradiensnek megfelelen. Mind a hlyagcsk
falban, mind a vglemezkk membrnjaiban azonban egy nagyon aktv felvev appartus mkdik, amely a
kiraml noradrenalint visszaveszi. A vezikulba fel nem vett molekulkat a mitokondriumokban jelen lv
monoamino-oxidz (MAO) elbontja. Ennek ellenre nyugalomban is llandan noradrenalin szabadul fel a
szinaptikus rsbe, s aktivizlja a receptorokat, amit a noradrenerg kapcsolsi helyrl levezethet spontn, n.
miniatr potencilok bizonytanak.
Az idegingerlet sorn a vezikulbl kalcium-ionok belpsnek hatsra nagy mennyisg noradrenalin
szabadul fel s ramlik a receptorokra, amelyek elhelyezkedse lehet szinaptikus s nem-szinaptikus, illetleg
pre- s posztszinaptikus (9.3. bra).
125

gygyszertana
(Rvidts DOPA: 3,4-dihidroxifenilalanin)

A noradrenerg ingerlettvitel jellegzetessge, hogy az acetilkolintl eltren a transzmitter enzimatikus
inaktivcija nem fleg a szinaptikus rsben zajlik: a noradrenalin elssorban jrafelvtel s rszben neuronalis,
rszben non-neuronalis sejtekben vgbemen intracellulris enzimatikus degradci tjn bomlik el. Ez egyrszt
azt eredmnyezi, hogy a noradrenalin viszonylag lassbb, metabotrop hatsokat kzvett, msrszt azt, hogy
hatsait sok esetben nemcsak kzvetlen krnyezetben fejti ki, hanem felszabadulsi helytl eldiffundlva
tvolabbi helyeken, nem-szinaptikus ton is.
4.1.2.2. Uptake-mechanizmusok. Uptake1 s uptake2
A monoaminok jrafelvtele specifikus transzportfehrjk segtsgvel megy vgbe, Na +-kotranszport tjn. A
noradrenalin jrafelvtele lehet neuronalis, a felszabadulsi hely krnyezetben s extraneuronalis, a kerings
tjn is (endothelsejtekbe, simaizomsejtekbe vagy szvizomsejtekbe jutva). E ktfajta transzportmechanizmus
kinetikjt s szubsztrtspecificitst illeten jelentsen klnbzik egymstl, ezrt uptake1 s uptake2 nven
klntjk el ket.
Az uptake1 jellemzi:
nagy affinits.
maximlis sebessge kicsi.
relatve szelektv a noradrenalinra.
Az uptake2ezzel szemben:
Kis affinits.
Nagy maximlis sebessg.
A noradrenalin mellett felvesz pldul adrenalint s isoprenalint is.
Gtlszereik tekintetben is eltrnek egymstl:
126

gygyszertana
Az uptake1 gtli:
Cocain.
Amphetamin.
A triciklikus antidepressznsok.
Ez utbbiak eltr mrtkben befolysoljk az egyes monoaminok transzportjt: a noradrenalin uptake-jt igen
hatkonyan gtolja a desipramin, mg az imipramin a szerotonin transzportjra hat ersebben.
Az uptake2 gtli:
Szteroid hormonok (pldul corticosteron).
Mindkettt gtolja a phenoxybenzamin.
Noradrenerg transzmisszi
A transzmitterszintzis lpsei:
l-tirozin DOPA-v alakul, amit a tirozin-hidroxilz katalizl. Ez a f sebessgmeghatroz lps a
folyamatban. A tirozin-hidroxilz kizrlag az adrenerg neuronokban tallhat meg.
A DOPA dopammin alakul, amit a DOPA-dekarboxilz katalizl.
A dopamin noradrenalinn alakul a dopamin--hidroxilz segtsgvel, amely enzim a szinaptikus
vezikulumokban tallhat.
A mellkvesevelben a noradrenalin adrenalinn alakul, a feniletanolamin-N-metiltranszferz enzim
segtsgvel.
Transzmitterraktrozds. A noradrenalin a szinaptikus vezikulumokban nagy koncentrciban raktrozdik.
A vezikulumba karriermedilt transzporttal jut be, amely folyamat reserpinnel gtolhat. A citoszolban a
noradrenalin koncentrcija ltalban kicsi, mert a monoamino-oxidz lebontja.
A noradrenalin felszabadulsa fiziolgisan kalciumfgg exocitzissal megy vgbe. Nem-exocitotikus
jelleg noradrenalinfelszabadulst okoznak az indirekt hat szimpatomimetikumok (pldul az amphetamin).
A noradrenalin felszabadulsa utn az uptake1 mechanizmussal vevdik vissza az idegvgzdsbe. Ez a
folyamat antidepressznsokkal s cocainnal gtolhat.
A noradrenalin felszabadulsa visszacsatolsos mechanizmussal is szablyozdik, amelyet a preszinaptikus 2receptorok kzvettenek.
Az adrenerg idegvgzdsekbl
kotranszmitterknt.
felszabadul
ATP
neuropeptid
(NPY)
gyakran
szerepel
4.1.3. A noradrenalin metabolizmusa

A biolgiai szempontbl fontos katekolaminok metabolizmusnak f tjait mutatja a 9.4.bra. A noradrenalin
s az adrenalin metabolizmusban rszt vev enzimek (MAO, COMT, illetve konjugzok) azonosak, teht az
adrenalin ugyanolyan bomlstermket ad, mint a noradrenalin. Kivtel a gyrzrssal trtn indolkpzds,
amely csak az adrenalinra jellemz, s amely adrenolutin, majd egy fenol-oxidz hatsra adrenokrm
kpzdshez vezet.
127

gygyszertana
4 preszinaptikusan, egy msik axon terminalison lv nem-szinaptikus a2-receptoron (R4).

4.1.3.1. Monoamino-oxidz (MAO) enzim
A MAO a kls mitokondrilis membrnhoz kttt enzim, nagy mennyisgben tallhat az adrenerg
terminlisokban, de egyb sejtekben is, gy pldul glia-, mjsejtekben vagy a bl epithelsejtjeiben. A MAO a
katekolaminokat a megfelel aldehidjeikk oxidlja, amelyeket a perifrin az aldehid-dehidrogenz gyorsan
tovbboxidl karboxilsavjaikk. Ez a folyamat a noradrenalin esetben dihidroxi-mandulasavat eredmnyez
(DOMA)(lsd 9.4. bra). A kzponti idegrendszerben jellemzbb az aldehid-reduktz-t, amelynek sorn az
aldehidbl alkohol kpzdik (DOPEG). A MAO egyb monoaminokat is oxidl, gy szubsztrtja a dopamin s a
szerotonin is. Kt izoformja ltezik, a MAO-A s a MAO-B, amelyek eloszlsa klnbz. Mindkt enzim
legnagyobb koncentrciban a mjban tallhat, de mg a MAO-A az agyban relatve specifikusan lokalizldik
a katekolamin-tartalm neuronokhoz, a MAO-B inkbb a szerotonerg neuronokban, valamint a gliban
tallhat.
4.1.3.2. Katekol-O-metiltranszferz (COMT) enzim
A msik kulcsenzim a noradrenalin metabolizmusban a COMT, amely a katekolgyr hidroxilcsoportjt
metillja. A COMT ezt a reakcit kpes a noradrenalinon vgbevinni: ilyenkor normetanefrin kpzdik, amely
ezt kveten metabolizldik a MAO ltal vezrelt enzimatikus lpsek sorn, de a MAO-reakcik utn is, a
noradrenalin aldehidjn, illetve az aldehid-dehidrogenz, illetve aldehid-reduktz lpseket kveten.
Vgeredmnyben a DOMA-bl a perifrin vanilin-mandulasav (VMA) keletkezik, mg a kzponti
idegrendszerben a DOPEG-bl 3-metoxi-4-hidroxifenilglikol (MOPEG) kpzdik. E kt f metabolit a
vizelettel rl, gy meghatrozsuk lehetv teszi a centrlis, illetve perifris katekolamin-kpzds
mrtknek meghatrozst.
128

gygyszertana
4.2. Adrenerg receptorok (adrenoceptorok)

Noha az adrenoceptorok klasszifikcija sorn trtnetileg kt fcsoport ( s ) alakult ki, az jabb
eredmnyek alapjn egyre nyilvnvalbb, hogy helyesebb ezeket inkbb hrom nagy receptortpusba, az 1-, 2s -receptorok csaldjba beosztani. Mindegyik fcsoport tovbbi alcsoportokra oszlik, de a hrom fcsoport
kzti eltrsek igen markns elklntst tesznek lehetv.
Egyrszt a szelektv anyagok affinitsban 34 nagysgrendnyi klnbsg mutatkozik a klnbz fcsoportok
kztt, mg az alcsoportok kztt legfeljebb 12 nagysgrendnyi differencia szlelhet. Msrszt az egyes
fcsoportoknak klnbz msodlagos hrviv rendszere van, de a fcsoportokon belli alcsoportok mr
ugyanazzal a rendszerrel llnak sszekttetsben. Harmadrszt az egyes receptortpusok aminosavsorrendjbl
is arra kvetkeztethetnk, hogy hrom, egymstl sokban klnbz receptorcsaldrl van sz.
A jelenleg elfogadott felosztst mutatja a 9.5. bra. Klinikailag csak 1-, 2- s 1-, valamint 2-receptorszelektv vegyletek vannak forgalomban. A perifris rrendszerben az - s a -receptorok megoszlsa nem
egyenletes. A szimpatikus inger hatsra felszabadul noradrenalin a mkd vzizomban s a coronarikban
nagyobb szmban jelen lv -receptorokat izgatva vasodilatatit okoz, mg a vesben, a brben s a
splanchnicus terleten a nagyobb szmban jelen lv -receptorok kvetkeztben vasoconstrictio keletkezik (9.1
tblzat).
9.4. bra. A noradrenalin metabolizmusa (Rvidtsek AD: aldehid-dehidrogenz; AR: aldehid-reduktz;

COMT: katekol-o-metiltranszferz)
2.7. tblzat - 9.1. tblzat Szimpatikus ingeranyagok hatsai az 1-, 2-, 1-, 2- s 3receptorokon
129

gygyszertana
Receptorhats
Receptor-tpus
-receptor hats
Receptor-tpus
vrnyoms-nvekeds
(erek szktse)
vrnyomscskkens
mydriasis
-receptor hats
(m. dilatator
sszehzdsa)
(erek tgulsa*)
pupillae 1
sinustachycardia
(pozitv chronotropia)
szvizomer fokozs
lpsszehzds
(pozitv inotropia)
mhsszehzds
hrgk tgtsa
blizom-elernyeds
mhelernyeds
glikogenolzis
blizom-elernyeds
(ACh-felszabaduls
gtlsa)
inzulinszekrci gtlsa
barna
(caryogenesis)
zsrszvet 1
zsrszvet (lipolzis)
inzulinfelszabaduls
hgyhlyag-elernyeds
hisztaminfelszabaduls
gtlsa
1, 3
2
2
2
2
perifris eredet tremor

*
coronaria- s a vzizomerek
Az adrenalin s a noradrenalin lnyegben egyforma jelleggel befolysolja a szimpatikus kzvetts irnt

rzkeny effektorsejteket, de elgg jelents klnbsgek vannak kztk a kt tpus receptorhoz val ktds
tekintetben (9.2. tblzat). Ez magyarzza a farmakolgiai hatsbeli klnbsget a kt kmiailag rokon anyag
kztt. A klnbz, szintetikusan ellltott, hasonl szerkezet szimpatomimetikus hats anyagok esetben
is nagyon klnbz az affinits az -, illetve a -receptorok irnt. Vannak olyanok, amelyeknek csak az egyik
tpushoz van affinitsuk; az izopropil-noradrenalin (isoprenalin) pldul csak a -receptorokhoz ktdik.
2.8. tblzat - 9.2. tblzat Nhny - s -receptoron direkt hats agonista s nhny
indirekt (noradrenalint felszabadt) szimpatomimetikum receptorszelektivitsa
Agonista
tiramin
+++
noradrenalin
+++
+++
++
+++
++
130

gygyszertana
adrenalin
++
++
+++
+++
isoprenalin
+++
+++
phenylephrin
++
-metilnoradrenalin* +
+++
clonidin
+++
salbutamol
+++
dobutamin
(+)
+++
terbutalin
+++
+ hatsos, hatstalan
*
az -metildopa aktv metabolitja
A 9.2. tblzat nhny -, illetve -receptor-agonista receptor szelektivitst mutatja be. A tiramin egy
indirekt hat szimpatomimetikum hatsa teljesen egyezik a noradrenalinval, mert hatst noradrenalin
felszabadtsn keresztl (9.6. bra) fejti ki, teht nincs vagy alig van broncholdilattor (2-receptor izgat)
hatsa.
131

gygyszertana
9.6. bra. A noradrenerg transzmisszi fokozsnak gygyszeres lehetsgei
4.2.1. -adrenerg receptorok

Az 1-receptorok legjellemzbb elfordulsi helye a klnbz szervek simaizomzata.
Az sszes 1 altpus Gq fehrjhez kapcsolt receptor, teht a foszfolipz C-inozitoltrifoszft (IP3)DAG
mechanizmus segtsgvel mdostja a clsejt mkdst. A PLC ltal termelt IP 3 Ca++-t szabadt fel az
intracellulris raktrakbl, msrszt Ca++-csatornk is megnylnak az 1-receptorok aktivldsa sorn, gy
vgeredmnyben az intracellulris Ca++-szint jelentsen megemelkedik, ami a simaizomzat sszehzdst
vltja ki (lsd A farmakodinmia alapjai cm fejezetet).
Az 2-receptorok elssorban preszinaptikusan helyezkednek el, noha ma mr ismert, hogy lteznek
posztszinaptikus 2-receptorok is. A preszinaptikus 2-receptoroknak elssorban a gtlsi folyamatokban van
jelents szerepe.
132

gygyszertana
Az 2-receptorok Gi-fehrjhez kapcsoltak, teht aktivldsuk kvetkeztben elssorban a cAMP-szint
cskken, emellett azonban cskken a Ca++- s n a K+-csatornk vezetkpessge, ami vgeredmnyben a clsejt
vlaszkszsgnek (transzmitterfelszabaduls) cskkensvel jr.
4.2.2. -aderenerg receptorok

A -receptorokat jellemz szveti eloszlsuk alapjn osztottk altpusokra. A 1-receptorok elssorban a
szvben, a 2-receptorok jellemzen a simaizmok felsznn, a 3-receptorok fleg a zsrsejtek felsznn
tallhatk. A -receptorok Gs-fehrjhez kapcsoltak, teht ingerlsk sorn emelkedik a cAMP-szint a
sejtekben. A 1- s 2-receptorok befolysolsra szelektven hat vegyletek sora ll rendelkezsre.
4.2.3. Dopaminreceptor
A 9.3. tblzat mutatja az s -receptorok legfontosabb jellemzit.
2.9. tblzat - 9.3. tblzat Nhny noradrenalinrzkeny receptor legfontosabb

jellemzje
Receptor
Elhelyezkeds
G-protein
Msodlagos hrviv Fbb funkcik
effektor
szvetek:simaizom,
mirigyek
Gq
IP3, DAG
Ca2+, simaizomsszehzds,szekr
ci
idegvgzdsek,nh Gi
ny simaizom
cAMP
transzmitterfelszabad
uls,izomsszehzds
szvizom, juxtaglo- Gs
merularis appartus
cAMP
szvritmus
s
izomer,reninfelszab
aduls
simaizom
Gs
cAMP
simaizomelernyeds,glikogeno
lzis
zsrsejtek
Gs
cAMP
lipolzis
D1
simaizom
Gs
cAMP
rfalsimaizom
elernyedse
a vesben
4.3. A szimpatikus tnus gygyszeres befolysolsnak

lehetsgei
A noradrenerg ingereket tviv berendezs felptse igen sok lehetsget nyjt a szimpatikus tnus
gygyszeres befolysolsra (lsd 9.6. bra, 9.7. bra).
133

gygyszertana
9.7. bra. A noradrenerg idegvgzdsre hat egyes gygyszerek tmadspontja

A szimpatikus tnus gygyszeres fokozsa
A noradrenalinraktrak teltsgnek nvelsvel, a MAO bntsval (gy hatnak a MAO-bntk).
Fokozhat az idegimpulzus sorn felszabadult noradrenalin hatsa a visszavev mechanizmus bntsval (gy
hatnak a triciklikus antidepresszv szerek, a cocain).
A noradrenalin kiramlsnak nvelsvel az idegimpulzustl fggetlen szabad plazmaraktrbl. gy hat a
legtbb egyszer s monooxi-fenil-etilamin-szrmazk, pldul a tiramin, az ephedrin (ezek az n. indirekt ton
hat szimpatomimetikus aminok). E hatsmddal fejti ki ers szimpatikus izgat hatst az amphetamin is.
A szimpatikus tnus gtlsa. Szmos tmadspontra van lehetsg e rendszerben a szimpatikus tnus
cskkentsre is. Ilyen hats:
A noradrenalin szintzisnek gtlsa. Ez elssorban a tirozin-hidroxilz gtlsa tjn rhet el (gy hat az metil-paratirozin).
A noradrenalin raktrozsi kpessgnek gtlsa a hlyagcsn bell (reserpin, benzokinolizinek), ez a raktrak
teljes kirlshez (deplci) vezet.
Az idegingerlet noradrenalint felszabadt hatsnak gtlsa (gy hatnak az adrenergbntk).
A felszabadult noradrenalin hatsnak gtlsa az effektorsejt receptorain (-, illetve -szimpatolitikumok).
4.4. Szimpatomimetikumok (- s -receptor-agonistk)

Kmia. Gygyszertani szempontbl szimpatikusizgatknt felhasznlhat az adrenalin, a noradrenalin s a
dopamin, a hrom termszetesen elfordul anyag, tovbb igen nagy szm szimpatomimetikus hats,
szintzissel ellltott egyszer mono-, illetve dioxi-fenilalkilamin (9.8. bra, 9.4., 9.5. tblzat), amelyek a
termszetes szimpatikusizgatkhoz hasonlan a szimpatikus receptorokhoz ktdve fejtik ki hatsukat. Vannak
olyan szintetikus fenilalkilaminok, amelyek inkbb preszinaptikusan vagy kevert mdon hatnak.
134

gygyszertana
(A hatsszerkezeti sszefggseket rszletesebben lsd a Szimpatomimetikus fenilalkilamin-szrmazkok
cm fejezetben.)
(Rvidtsek NA: noradrenalin; MAO: monoamin-oxidz; MeNA: metilnoradrenalin)
2.10. tblzat - 9.4. tblzat Nhny katekolaminszrmazk

R
3,4-dioxi-fenil-etilamin
(dopamin)
OH
3,4-dioxi-fenilaminoetanol
(noradrenalin)
OH
CH3
3,4-dioxi-fenilmetilaminoetanol
(adrenalin, epinephrin)
135

gygyszertana
OH
CH3
3,4-dioxi-fenilaminopropanol (corbadrin,
Corbasil)
OH
C3H7
3,4-dioxi-fenilpropilaminoetanol
(isoprenalin)
CH3
3,4-dioxi-fenil-etilmetilamin
3,4-dioxi-fenil-phidroxifenil-metilpropilamin
(dobutamin)
2.11. tblzat - 9.5. tblzat Nhny egyszer fenil-etil-amin-szrmazk

R1
R2
R3
H H H -fenil-etil-amin
CH3
-fenil-izopropilamin
(amphetamin)
CH3
CH3
-fenil-izopropil-metilamin (metilamfetamin)
OH
-fenil-etanol-amin
OH
CH3
-fenil-propanol-amin
(norephedrin)
OH
CH3
CH3
-fenil-propanolmetilamin (ephedrin)
4.4.1. Katekolaminok
A 9.4. tblzat nhny orto-dioxi-feniletilamin-szrmazkot (katekolamin) mutat be.
4.4.1.1. Adrenalin (epinephrin)
Az adrenalin emberben a mellkvesevel llomnynak f hormonja, amely stresszreakciknl felszabadul, s
fontos szerepet jtszik az ergotrop reakcik megvalstsban. A mellkvese velllomnyban az ingerlskor
felszabadul katekolamin-keverkben emberben mintegy 90% az adrenalin s 10% a noradrenalin.
Fiziolgisan az adrenalin csak a vreloszlst vltoztatja meg, s nem eredmnyez vrnyoms-emelkedst,
ellenttben a noradrenalinnal, amely kifejezett presszor hats. Ers izommunka idejn az adrenalin rtgt
hatsa az izomzatra nagyon jelentkeny, de emellett nveli a kering vr mennyisgt (kirti a raktrakat),
ersen szkti a splanchnicus rterletet, gy fokozza a beramlst a szvbe, n a perctrfogat, fokozdik a
glikognmobilizci, a vr zsrsavtartalma. Mindez biztostja szimpatikus aktivci sorn a mkd izmok kell
elltst oxignnel teli vrrel, zsrsavval s glukzzal.
A mellkvesbl kivont vagy szintetikusan ellltott adrenalinbzis (adrenalinum basicum) szrksfehr,
szagtalan, ztelen mikrokristlypor, vzben igen kevss olddik. Ssavas sja (adrenalinium chloratum) vzben
jl olddik. Ez hasznlatos gygyszerknt. Az adrenalinoldat levegn gyorsan oxidldik, elbb megvrsdik,
136

gygyszertana
majd megbarnul (ilyenkor mr nem hasznlhat). A sterilezst nem tri, elbomlik. Biolgiailag a termszetes
balra forgat alak az aktvabb, a szintetikusan ellltott d-mdosulat kevsb hatkony.
4.4.1.1.1. Farmakolgiai hatsai
Erek. Az adrenalint rszkt hatsa miatt emberen collapsus elhrtsra alkalmaztk, de csak lland
infziban (1030 g/kg/perc) fejt ki tarts hatst. A noradrenalin azonban alkalmasabb e clra, ezrt ma fleg
ezt hasznljk. A 9.9. bra mutatja, hogy emberen infziban adva az adrenalin/noradrenalin s az isoprenalin
hogyan befolysolja a szvfrekvencit, a systols s a diastols vrnyomst, a perifris ellenllst s a hrgk
tgassgt. Terpis dzisban adva az adrenalin vrnyoms-emelkedst okoz, amely kisebb mrtkben
vazokonstriktor hatsnak, nagyobb mrtkben a szvfrekvencit s a szvkontraktilitst fokoz hatsnak
kvetkezmnye. Az adrenalin s noradrenalin kztt a hatsban szlelt jelents klnbsget az okozza, hogy a
noradrenalinnak arnylag csekly a 2-receptort izgat hatsa.
9.9. bra. A katekolaminok lettani hatsai. Emberen intravens infziban adott noradrenalin, adrenalin s
isoprenalin jellegzetes hatsa a szvfrekvencira (b1-receptor-hats), a systols s diastols vrnyomsra (a1receptor-hats), a perifris ellenllsra (b2-receptor-hats) s a hrgk tgassgra (b2-receptor-hats)
Kis dzisban adva (0,1 g/kg), az adrenalin elssorban a 2-receptoron hat, s vrnyomcskkent hats. A
noradrenalinnak viszont nincs vrnyomscskkent hatsa, mg alacsony dzisban adva sem.
137

gygyszertana
Az adrenalin az 1-receptorok izgatsa rvn legersebben a bl-, a lp-, a vese- s a brereket szkti. A
mellkvesbl nyugalmi llapotban felszabadul adrenalin fleg a mkd izmokban rtgt hatst fejt ki,
de tgtja a szv, a mj s az agy ereit is, s gy a perifris ellenllst a 2-receptorok izgatsval cskkenti.
Az adrenalin rszkt hatst kevss vagy nem fejti ki gyulladsban lv szveten, viszont egyes
krllapotokban (pldul vese eredet hypertonia) a szervezet adrenalinrzkenysge ersen fokozott.
Az adrenalin, vazokonstriktor hatsa miatt sc. roszszul szvdik fel, valamint a vele egytt sc. adott vegyletek
felszvdst is ersen gtolja. A loklis vazokonstriktor hats miatt ers hats helyi rzstelentkkel egytt
0,0020,005% koncentrciban adrenalint is adnak. Kzvetlen rszkt hatsval kthrtyahurutban,
nthban a hyperaemit mrskli. Erre azonban a gyakorlatban nem adrenalint, hanem mestersges
vazokonstriktor szimpatomimetikumokat hasznlnak. Adrenalinos tampon meglltja az orrvrzst.
Szv. A szven az adrenalin a 1-receptorokon kifejtett hatsa rvn pozitv krono-, dromo- s inotrop hats. A
sinuscsomban az ingerkpzs frekvencija n; gyorsul az ingervezets s n a szvizom ereje. Klnsen a
gyenge szvmkdst javtja igen jelentkenyen.
llatksrletekben mind hidegvr, mind emlsszven a klnbz szvgyengt anyagokkal (narkotikumokkal,
hipnotikumokkal, kalciumhinnyal, kliumtlsllyal) ltrehozott hypodinamit jl antagonizlja, s mg a
diastolben megllt szvet is megindtja.
Hatkony lehet az adrenalin AdamsStokes-rohamban is iv., lassan adva. Hirtelen adott adrenalin stenocardis
rohamot, extrasystolt, st szvbnulst is okozhat.
Az adrenalin ers szvhatsa (1-receptor-hats) ellenre sem kardikum, s csak katasztrfallapotban, a
szvmkds egyszeri, hirtelen s szupramaximlis ingereknt szabad alkalmazni, vgszksg esetn. A tartsan
insufficiens szven az adrenalin kros hats. Ennek oka, hogy br ersen fokozza a szv munkjt, ez nagyon
rossz hatsfok. Az adrenalinnal tartsan fokozott munkra korbcsolt szv energiatartalka gyorsan kimerl.
Rendkvl ersen fokozdik ugyanis a szv oxignfogyasztsa, az energiatermels jval nagyobb mrtkben n,
mint a munkateljestmny. gy hiba tgulnak a szv erei, mg ez sem elegend, hogy fedezze a megntt
oxignignyt, relatv oxignhiny alakul ki, s ez a szvizom llapott rontja. A rendkvl szapora szvmkds
(1-receptor-hats) egybknt is nagyon kros, mert a kamrnak nincs ideje kellen teltdni a diastole alatt, gy
haszontalann vlik az a nagy erej sszehzds, amelyet a szvizom az adrenalin hatsra vgez.
Adrenalin 1-receptoron kifejtett hatsra a lp sszehzdik, a vrraktrak kirlnek, n a kering vr
mennyisge. Amikor a szv vertrfogata s a kering vr mennyisge kicsi, az adrenalin okozta rszklet, a
vrraktrak kirlse s a vns visszafolys megnvekedse a szv ver- s perctrfogatt nvelheti s a
vrkeringst hathatsan javthatja. Normlis vrkerings sorn gy is csak kis adrenalinadagok (emberen 0,25
0,5 mg sc.) hatnak, amelyek mg nem idznek el ltalnos rszkletet, nem nvelik a perifris ellenllst, de
javtjk a vns visszafolyst. Ezrt a szv perctrfogata 80%-kal is emelkedhet anlkl, hogy a vrnyoms
lnyegesen vltozna; a perifris ellenlls ilyenkor mg lnyegesen cskkenhet is. Mr 0,050,2 mg iv. adsa
esetn a tlsgosan ers rszklet olyan hirtelen s ersen nvelheti a perifris ellenllst, hogy ezzel gyakran
nem tart lpst a szv erejnek nvekedse. Ilyenkor a bal szvfl nem tud jl kirlni, vertrfogata jobban
cskken, mint a jobb szvfl, ezrt a vr a kisvrkrben sszetorldik, s ez tdoedemt okozhat. A jobb s a
bal szvfl kztti disszocici s a kitgul szvre rfeszl pericardium nyomsa, valamint a heterotop
ingerkpzs fokozdsa kamralebegshez s szvhallhoz vezethet.
Simaizom. Az adrenalin a simaizomzat tnust ltalban cskkenti, viszont a zrizmokat (pylorus, ileocaecalis
s bels analis, valamint hgyhlyag-zrizom) sszehzza. A 2-receptor izgatsra ltrejv simaizomgrcsold hats asthma bronchialban terpisan jl rtkesthet. 110%-os aeroszol oldat bellegeztetsvel slyos
asthms rohamot is oldani lehet. E tekintetben csak az isoprenalin hatkonyabb nla (lsd A lgzs
gygyszertana cm fejezetet).
Mh. A mhre kifejtett hatsa fgg a fajtl, a ciklustl s a dzistl is. Kis dzisban adott adrenalin emberen a
terhes uterust elernyeszti, nagyobb dzis fokozza a mh tevkenysgt.
Emsztrendszer. Az emsztrendszer tevkenysgt, a szekrcit cskkenti, a nylelvlasztst fokozza; az gy
termelt nyl mucinban gazdag, enzimekben szegny.
Anyagcsere. llatksrletben a sc. adott (0,050,1 mg) adrenalin az anyagcsert 12 rra ersen fokozza. Fleg
a sznhidrt-oxidci n. A mjban s az izomban n a htermels, aminek a hideg elleni vdekezsben van
nagy szerepe. Az adrenalin a sznhidrt-anyagcsere fontos szablyozja. A mjban a glikogn bomlst
138

gygyszertana
gyorstja, ezzel hyperglykaemit, majd glucosurit okoz. A hyperglykaemis hatst emberben kombinlt - s receptor-blokkols vdi ki. Az izomban is fokozza a glikognbomlst. Az ebbl keletkez tejsav a vrbe jut,
innen a mjba, ez jbl felpti glikognn vagy cukorr, s gy visszajuttatja a vrbe. Az adrenalin teht az
izommunka alkalmval vgbemen folyamatot, a Cori-krt gyorstja meg. A glikogenolzis 1-, illetve 2receptorokon keresztli fokozsval a szervezet energiatartalkt aktivizlja (9.10. bra). Az adrenalin
anyagcserre kifejtett hatsai (az oxignfogyaszts nvekedse, hyperglykaemia, hyperlactacidaemia,
hyperkalaemia) 2-receptorhoz s intracellulris cAMP-mobilizcihoz ktttek.
9.10. bra. A noradrenalin s az adrenalin anyagcserehatsai: a glikogenolzis s a lipolzis fokozsa a mjban,

illetve az izomban (Rvidtsek NA: noradrenalin; A: adrenalin)
139

gygyszertana
Kzponti idegrendszer . A kzponti idegrendszert izgatja, br ez a hats a szoksos terpis adagokban
ltalban nem szlelhet. Nagyobb dzisok esetn szorongst, flelemrzst, izgatottsgot, fokozott
reflextnust, st grcsket vlthat ki. Az EEG-kp ers aktivldst mutat az agykregben. A vgtagokon
tremor lp fel, s rontja a parkinsonos tneteket. Csak nagy adagban hat a hypophysisre, s ACTH-elvlasztst
indt el, ennek megfelelen cskkenti a vrben az eosinophil sejtek szmt s a mellkvese aszkorbinsav- s
koleszterintartalmt.
Az adrenalin gyorsan metabolizldik, ezrt hatsa rvid ideig tart. A gyomorban elbomlik, per os adva
gyakorlatilag hatstalan. A sc. adott adrenalin is nagyon rosszul szvdik fel, a helyi vazokonstriktor hatsa
miatt. Az adrenalint fleg a mj metabolizlja, a COMT s a MAO enzimek rvn.
4.4.1.1.3. Klinikai alkalmazs
Anaphylaxis, allergis llapotokban a heveny kros tneteket javtja, cskkenti az urticarit, a szrumbetegsg
tneteit, angioneuroticus
oedemt (allergis ggeoedemnl az adrenalinbellegeztets letment lehet), allergis dermatitist stb. 0,30,5
mg (sc., im.) dzisban.
Vazokonstriktor hatsa miatt helyi rzstelentkkel egytt adva az adrenalin 0,0020,005% cskkenti azok
felszvdst.
4.4.1.1.4. Mrgezs
Emberen sc. adva 48 mg slyos mrgezst, 10 mg hallt okoz. Basedow-krban oly mrtkben n az
adrenalinrzkenysg, hogy iv. adva mr 0,2 mg hallos lehet. A hallt ltalban kamralebegs, majd
szvmeglls idzi el.
4.4.1.1.5. Gygyszeres interakcik
Az adrenalin hatsait szmos vegylet jelentsen fokozza. gy hatnak pldul a helyi rzstelentk (fleg a
cocain), a fenilalkilaminok, a ganglionbntk, egyes antihisztaminok, valamint az adrenalint bont enzimeket
gtl vegyletek (monoamino-oxidz-, illetve oximetil-transzferz-bntk). -receptor blokkol szerrel adva
slyos hypertensit okozhat, s akr agyvrzshez is vezethet.
4.4.1.2. Noradrenalin (norepinephrin)
Farmakolgiai hatsnak jellege megegyezik az adrenalinval, de nhny vonatkozsban jelents klnbsg van
a kt endogn molekula kztt. A noradrenalin elssorban az 1-, 2- s a 1-receptorokat izgatja. A 2receptorokra lnyegesen gyengbb a hatsa, mint az adrenalinnak, ennek megfelelen a hrgket csak enyhn
tgtja. A coronarikat a noradrenalin tgtja. A systols s a diastols vrnyomst egyarnt emeli, mert 1receptorok izgatsval az rfal simaizmban intracellulris Ca++-t szabadt fel, mivel G-fehrjn keresztl a
foszfolipz C-t (PLC) aktivlja, amely emeli az intracellulris IP 3- s DAG-szintet (9.11.bra). A simaizom 2receptorainak izgatsval viszont a Ca++-belpst fokozza, amely hats szintn intracellulris Ca++-emelkedshez
s kontrakcihoz vezet.
140

gygyszertana
9.11. bra. A noradrenalin hatsa az a1-receptorokon, s a hozz kapcsold intracellulris msodlagos hrviv
rendszer mkdse. A noradrenalin az a1-receptoron keresztl a Gq-fehrje kzvettsvel aktivlja a
foszfolipz C-t, amely az inozitol-trifoszft s a diacilglicerinszintet emeli. Az IP3 Ca++-t szabadt fel az
intracellulris raktrakbl (ER), a DAG pedig a PKC-t aktivlja, s ezzel gtolja a K+ kiramlst, ami
depolarizcihoz vezet. Az NA hatsa pertussistoxinnal felfggeszthet (Rvidtsek NA: noradrenalin; PLC:
foszfolipz C; IP3: inozitol-trifoszft; DAG: diacilglicerin; ER: endoplazms retikulum; PKC: proteinkinz C;
PTX: pertussistoxin; VSCC: voltage sensitive calcium channel, feszltsgfgg Ca++-csatorna)
4.4.1.2.1. Farmakolgiai hatsai
Szv. A noradrenalin ersen nveli a perifris ellenllst. In vivo a szvfrekvencit cskkenti, mert az ers
vrnyoms-emelkeds a carotissinus s az aorta receptorai rvn reflexesen vagushatst vlt ki. A szv
munkateljestmnye, a perc- s a vertrfogat alig vltozik. A gyenge szvmkdst ersti, de ez a hatsa jval
gyengbb, mint az adrenalin.
Anyagcsere. Az anyagcsert fokozza, a szv oxignfogyasztst is nveli, de ppen gy, mint a vrcukorszintemel hats tekintetben, gyengbben, mint az adrenalin.
Simaizom. Jval enyhbben cskkenti a hrgizomzat tnust, mint az adrenalin. A simaizom 1-receptorainak
izgatsval a vascularis simaizom kontrakcijt okozza, s presszor (vrnyomsemel) hats. A mh
simaizmra kifejtett konstriktor hatsa az adrenalinhoz kpest minimlis.
Kzponti idegrendszer. Kzponti idegrendszeri hatsa nincs. ACTH-t sem mobilizl.
Szv. Arrhythmikat okozhat, s ha kicsiny vnn t adjk az infzit, uthatsknt gangraena, nekrotikus
feklyek jelenhetnek meg.
Gyomorbl rendszer. A gyomorbl huzam szimpatikus vgkszlkeibl felszabadul noradrenalin 2receptorok izgatsval gtolja az acetilkolin felszabadulst a kolinerg vgkszlkbl. Azok a gygyszerek,
amelyek cskkentik a noradrenalin felszabadulst (pldul reserpin) vagy hatst az 2-receptoron (pldul
phentolamin vagy trifluperidol), fokozzk a kolinerg transzmisszit, a blmotilitst. A noradrenalin
141

gygyszertana
felszabadulsa 2-receptoron keresztl ngtlssal (negatv feedback) cskken, -receptor aktivlsn keresztl
fokozdik (pozitv feedback). Ezzel a mechanizmussal magyarzhat szmos szimpatikus idegrendszert gtl
gygyszernek (reserpin, guanethidin, -szimpatolitikumok stb.) blmotilitst fokoz, hasmenst kivlt
mellkhatsa, valamint az 2-, illetve -szimpatolitikumok kedvez hatsa paralyticus ileusban.
Az agykregben lv noradrenerg vgkszlkekbl felszabadul noradrenalin is gtolja a kolinerg neuronokbl
az acetilkolin felszabadulst az 2-receptorok izgatsval.
4.4.1.2.3. Klinikai alkalmazs
Perifris keringsi elgtelensg lekzdsben hatkony eszkz ers rszkt hatsa miatt iv. infziban (210
g/min) adva. Az infzihoz igen hg oldatot hasznlnak (0,0004%, vagyis 4 mg/l). gy, mivel a noradrenalin
instabil vegylet, csak nhny rig tekinthet az oldat teljesen hatkonynak. A noradrenalininfzi sokkal
jobban nveli a perifris ellenllst, mint a hasonl koncentrcij adrenalin, s a vrnyoms is ersebben
emelkedik, ugyanakkor a kompenzl vagushats fokozdsa miatt a szv frekvencija az infzi alatt
jelentsen cskken. Az infzit mindig fokozatosan kell cskkenteni, mivel hirtelen abbahagys esetn a
vrnyoms gyorsan lezuhanhat. Tarts infzi sorn gyakran tolerancia alakul ki a noradrenalin irnt, ami
dzisemelst tehet szksgess.
4.4.1.3. Dopamin s szrmazkai
Dopamin.A dopamin (3,4-dihidroxifeniletilamin) a noradrenalin elanyaga. Azokban a neuronokban,
amelyekben nincs dopamin--hidroxilz, a dopamin az ingerlettviv anyag. A kzponti idegrendszer
dopaminerg neuronjai alapvet szerepet jtszanak az extrapyramidalis rendszer mkdsben (lsd ksbb) s
egyes hormonok szekrcijnak szablyozsban.
Hatsok. A dopamin hatsai dzisfggek.
Kis dzisnl fleg a D1-medilt hatsok rvnyeslnek.
Nagyobb dzisnl a 1.
Vgl az 1 hatsok.
Kinetika. A dopamint a monoamino-oxidz enzim dihidroxi-fenilacetilsavra (DOPAC) bontja, illetve katekol-ometiltranszferz enzim nyomn homovanilinsav (HVA) kpzdik. A dopamin-anyagcsere in vivo mrsnek
egyik leggyakrabban alkalmazott mdszere a homovanilinsav liquor-, illetve plazmaszintjnek vizsglata.
Klinikai alkalmazs. Klinikailag a dopamint fleg vascularis, illetve pozitv inotrop hatsai miatt alkalmazzuk.
A vascularis simaizmon (vese!) elssorban a D1 receptorokon hat, a cAMP intracellulris szintjt emelve okoz
vazodilatcit.
5 g/ttkg/min adaggal kezdve 2050 g/ttkg/min adagig emelkedve, cardiogen shockban szelektv 1-receptorizgat hatsa jelents terpis rtk lehet.
Mg ezeknl is nagyobb dzisban a vascularis 1-receptorokra hatva vazokonstrikcit okozhat.
Br a dopamin ersen hat a kzponti idegrendszerre, ezek a hatsok nem rvnyeslnek, ha gygyszerknt
adagoljk, mivel nem jut t a vragy gton.
Dopexamin.A dopamin egyik szrmazka, a dopexamin fleg dopaminreceptorokon s 2-receptorokon hat, s
septicus shock kezelsben alkalmazzk.
Dobutamin.Szintetikus katekolamin, szelektvebben hat a 1-receptorokra, (br az 1-receptorokat szintn
aktivlja), gy elssorban szvhatsai rvnyeslnek. A dobutamint szvsebszeti beavatkozsok utn, valamint
akut s krnikus szvelgtelensgben, cardiogen shockban, myocardialis infarctusban a szvdekompenzci
rvid tv kezelsre alkalmazzk, infziban.
4.4.1.4. Isoprenalin (isoproterenol)
Farmakolgiai hatsok. Az isoprenalin a 1- s 2-receptorok szelektv izgatja, a simaizmokat elernyeszti, az
rfal tnust is cskkenti, ezrt a vrnyomst cskkenti. Alig fokozza az anyagcsert. Ersen hat a szvre,
142

gygyszertana
pozitv krono-, dromo- s inotrop hats. Sokszor teljes atrioventricularis blokkban is hatkony lehet, ers
hrgtgt 2-receptor-izgat hatsa miatt.
Kinetika. A szervezetben az isoprenalin rszben talakul a COMT enzim segtsgvel 3-metoxi-isoproterenoll.
Ez a metabolit a diklr-isoproterenolhoz hasonlan parcilis agonista/antagonista hatssal rendelkezik.
Terpis alkalmazs. Fleg asthma bronchialban hasznlatos, Az adrenalinnl mintegy 35-szr ersebb. 1%os oldat aeroszolban inhallva vagy tabletta formban a nyelv all gyorsan felszvdva a slyos asthms
rohamot is azonnal megszntetheti. Sc. nem tancsos adni, mert letveszlyes tachycardit s
coronariaelgtelensget okozhat. Oralisan bizonytalanul hat.
Az isoprenalin szerkezetnek vltoztatsval olyan vegyletekhez lehet jutni, amelyek sokkal hatkonyabban
izgatjk a 2-, mint a 1-receptorokat, gy szvhatsok nlkl lehet a hrgizomzatot, illetve ms simaizmokat
(pldul mh) elernyeszteni.
4.4.1.5. Corbadrin
A corbadrin ugyancsak katekolamin, csak loklis rszktnek hasznlhat.
4.4.2. Szimpatomimetikus fenilalkilamin-szrmazkok

A szimpatomimetikus hats fenil-alkil-amin-struktrk legjellemzbb farmakolgiai hatsa a vrnyomsemel
hats, ezrt presszor aminoknak is szoks nevezni ket. A presszor hats aminok mind a feniletilamin
szrmazkai, teht a benzolgyrt s az NH2-csoportot kt CH2-csoport vlasztja el egymstl.
Ha nincs kztk CH2-csoport (anilin) vagy csak egy van (benzilamin), akkor a molekula vrnyomsemel
hatssal nem rendelkezik, ha pedig hrom vagy tbb CH2-csoport vlasztja el egymstl a benzolgyrt s az
aminogykt, akkor ismt cskken, illetve megsznik a hatkonysg.
Jellemzik (lsd 9.8. bra, 9.4., 9.5. tblzat):
Az aminocsoport alkil-szubsztitulsa nveli a molekula -receptor irnti aktivitst (pldul adrenalin,
isoprenalin, salbutamol, terbutalin, prenalterol).
A hidroxilgyk bevitele a 3. vagy 4. helyre jelentsen fokozza a specifikus aktivitst (leghatkonyabbak a 3,4dioxiszrmazkok, a katekolaminok), viszont cskkenti a per os hatkonysgot. A hidroxilgyk hinya a
fokozott oralis hatkonysg mellett fokozza a molekula kzponti idegrendszerbe trtn belpst (ephedrin,
amphetamin).
Az -sznatom szubsztitulsa (lsd 9.5. tblzat) a MAO enzimmel szembeni ellenllst nveli s gy
megnyjtja a hatstartamot. Tovbb nhny -szubsztitult szrmazkra jellemz az indirekt
szimpatomimetikus aktivits.
a -szubsztitult (-hidroxil) szrmazkok (kivve a dopamint) tipikus direkt szimpatomimetikumok.
4.4.2.1. A feniletilamin egyszer szrmazkai
A feniletilamin egyszer szrmazkaikzl mutat be nhnyat a 9.5. tblzat. Ezek olyan szrmazkok,
amelyekben a fenilgykre OH-csoport nincs szubsztitulva. Mindegyik rendelkezik vrnyomsemel hatssal.
Az amphetamin s a metil-amphetamin ers hats pszichostimulns, az ephedrin s a norephedrin nagyon
kevss izgat. Mindegyik vegylet gtolja (br nem tl ersen) a monoamino-oxidzt, ez a hats azonban nem
ll oki sszefggsben a szimpatikusizgat s a kzponti idegrendszeri hatssal.
A tblzatban lthat vegyletek kzl mint szimpatomimetikum az ephedrin a legfontosabb.
Norephedrin. Az ephedrinhez hasonl hats, fleg az orrnylkahrtya duzzadsnak cskkentsre s az
ephedrinnel egytt tvgycskkentnek hasznlhat. E vegyletek tvgycskkent hatsa pp gy rsze a
kzponti idegrendszeri hatsuknak, mint az amphetamin s szrmazkai esetben, de hatkonysguk jval
kisebb.
4.4.2.1.1. Amphetamin (-fenilizopropilamin)
143

gygyszertana
Az amphetamin feniletilamin-szrmazk. Indirekt hat szimpatomimetikum, hatst a perifrin noradrenalin
felszabadtsa tjn (- s -receptorokon) fejti ki. Oralisan is hatkony.
Igen jelents a kzponti idegrendszerre kifejtett izgat, pszichostimulns hatsa, amely valsznleg
sszefggsben van a locus coeruleusbl kiindul noradrenerg plyk izgatsval s noradrenalinfelszabadt
hatsval. Izgatja a medullaris lgzkzpontot. Amg a cardiovascularis hatsokban, a vrnyoms emelsben az
l-izomer a hatkonyabb, a kzponti idegrendszeri hatsokban a d-forma 34-szer hatsosabb. Ezrt centrlisan
hats elrs cljbl a dexamphetamint hasznljk.
A limbicus rendszerben lv dopaminerg vgkszlkbl dopamint szabadt fel, ez okozza a kellemes rzst.
Tarts hasznlata depresszit vlt ki, s pszichs fggsg alakul ki.
Oralisan 1030 mg bersget, tvgytalansgot vlt ki, a hangulatot javtja, az nbizalmat s a
koncentrlkpessget fokozza. E tulajdonsgai miatt hasznltk a II. vilghborban a Luftwaffe pilti a
replsi idtartam fokozsra.
A lateralis hypothalamus tvgycentrumn hatva cskkenti az tvgyat (lsd A tpllkfelvtel szablyozsa
cm fejezetet).
Metamphetamin.Az amphetamin metillt szrmazka, hasonl hats. A kokainhoz hasonl dependencit okoz
(lsd a Kbtszerabzus cm fejezetet).
Methylphenidat. Szintn amphetaminszrmazk, kzponti idegrendszeri hatsai rvn narcolepsiban s
attention deficit hyperactivity disorder-ben (ADHD, gyermekkori figyelemhinyos llapot) alkalmazott szer.
4.4.2.1.2. Ephedrin (-fenil-propanol-metilamin)
Az ephedrin az Ephedra sinica, illetve E. equisetina termszetes alkaloidja. Ezt a nvnyt Knban vezredek
ta hasznljk gygyszerknt (ma huang). Az alkaloidot 1887-ben lltottk el tiszta formban, s terpisan
1924 ta alkalmazzk. A termszetes balra forgat alak kiss hatkonyabb, mint a racm forma. Gygyszerknt
hasznlt ssavas sja, az Ephedrinium chloratum, szintetikusan ellltott ephedrint tartalmaz, vzben knnyen
oldd, sterilezhet por, amely fny hatsra bomlik.
Az adrenalinhoz hasonl hatsokkal rendelkezik, de kzponti idegrendszeri izgat hatsa ersebb, br az
amphetaminhoz kpest gyenge pszichostimulns.
Vrnyomsemel hatsa ksbb kezddik s jval tartsabb, mint az adrenalin, viszont 250-szer gyengbb
annl. A gyomorbl huzambl jl felszvdik, s a mjban nem bomlik el jelentkeny mrtkben. Fleg a vese
vlasztja ki. Hrgtgt hatsa is van, ami a 2-receptor-izgats eredmnye. Gyermek- s regkori enuresisben s
incontinentiban hasznljk.
Az ephedrin MAO-bnt hatsnak nincs klnsebb jelentsge a terpis hatsban. Enzimgtl hatsa
messze elmarad az antidepressznsknt hasznlt vegyletektl. Helyi rsszehz hatst 1%-os oldatban
orrnylkahrtya-gyulladsban, fleg allergis rhinitisben, ltalnos s tarts vazokonstriktor hatst pedig (25
50 mg-os adagban) vasomotorgyengesgben hasznljk fel. A hrgket tgtja, de rohamot nem old, a tneteket
enyhti; 46%-os oldata pupillatgulst okoz.
Tarts szedse sorn nha tolerancia jn ltre. Mellkhatsai kzl fleg tachycardia, lmatlansg,
ingerlkenysg jelentkezik gyakrabban.
4.4.2.1.3. Pseudoephedrin
Az ephedrin sztereoizomerje, orrcongestio kezelsre hasznlatos, recept nlkl kaphat szer. Hasonl loklis,
orrcongestio kezelsben alkalmazott szer mg az oxymethazolin, a tetryzolin, a xylometazolin s a tramazolin
(melyek nem fenilalkilamin-szrmazkok).
Szmos, bioboltokban kaphat, fogykra s sportteljestmny-fokozs cljra is hasznlatos tpllkkiegszt
tartalmaz nagy dzisban ephedrint s pseudoephedrint. Ezen tpllkkiegsztkkel kapcsolatosan egyre tbb
slyos, esetenknt hallos mellkhatsrl szmoltak be, ami arra vezetett, hogy sportolknl doppingszernek
minslnek, illetve tbb orszgban (pldul az Egyeslt llamokban) megprbljk kivonnni ket a bioboltok
forgalmbl.
144

gygyszertana
4.4.2.2. Monooxi-fenilalkilamin-szrmazkok
Ezekben a vegyletekben a benzolgyr 4. helyn egy OH-csoport van szubsztitulva (9.6. tblzat).
2.12. tblzat - 9.6. tblzat Nhny monoxi-fenil-alkil-amin-szrmazk

R1
R2
R3
4-oxi--fenil-etilamin
(tiramin)
OH
CH3
4-oxi--fenil-metilaminoetanol
(oxedrin,
sympaethamin)
CH3
CH3
4-oxi--fenil-metilaminopropn (pholedrin)
CH3
4-oxi--fenilizopropilamin
(hydroxyamphetamin)
OH
CH3
CH3
4-oxi--fenil-metilaminopropanol
OH
C4H9
4-oxi--fenil-butilaminoetanol (bamethansulfat)
Tiramin. Az alapvegylet a tiramin, jelentsen emeli a vrnyomst. A hats mgtt rszben az ll, hogy a
noradrenalin szekrcijt fokozza.
Jval ersebb hatsak az etanol-, illetve a propanolszrmazkok, a sympaethamins a pholedrin. Mobilizljk a
noradrenalint a raktrakbl, de hatsuk reserpin-elkezelssel vagy denervlssal nem fggeszthet fel teljesen,
mert rszben direkt receptorilis hatsuk is van.
Oxedrin.juls, vasomotor-gyengesg kezelsre hasznljk.
Abamethan sulfat rgebben hasznlt rtgt, vrnyomscskkent hats, terpisan agyi keringsi zavarok s
perifris rbntalmak kezelsre alkalmaztk. Hasonl hats monooxi-fenilalkilamin-szrmazk a pubhenin,
valamint az isoxsuprin is.
A 9.7. tblzat sszefoglalan mutatja a legfontosabb szimpatomimetikumok klinikai felhasznlsi terlett s
farmakokinetikai tulajdonsgait.
2.13. tblzat - 9.7. tblzat Nhny szimpatomimetikum farmakokinetikja s klinikai

alkalmazsa
Vegylet
Per os hats
Hats idtartama
Klinikai alkalmazs
nincs
percek
anaphylaxia,
asthma,
katekolaminok
adrenalin
vasoconstrictio
(pldul helyi
145
glaucoma,
okozsa

gygyszertana
rzstelentvel
kombinlva)
noradrenalin
nincs
percek
vasoconstrictio
hypotoniban
okozsa
isoprenalin
gyenge
percek
asthma, atrioventricularis
blokk
dopamin
nincs
percek
shock, szvelgtelensg
dobutamin
nincs
percek
shock, szvelgtelensg
egyb szimpatomimetikumok
amphetamin,
phenmetrazin, egyb
van
rk
narcolepsia,
elhzs,
figyelemhinyos llapotok
ephedrin
van
rk
asthma
(elavult),
vizeletincontinentia,
vasoconstrictio
hypotoniban
pseudoephedrin
van
rk
orrcongestio
phenylephrin
gyenge
rk
mydriasis
vasoconstrictio,
okozsa
okozsa,
decongestio
albuterol, metaproterenol, van
terbutalin
rk
asthma, fenyeget vetls
oxymetazolin,
xylometazolin
csak helyileg
rk
decongestio okozsa (lass

hats)
cocain
nincs
percek-rk
helyi rzstelents
Adrenoceptor-agonistk s klinikai alkalmazsuk

Szelektivits:
A noradrenalin s az adrenalin viszonylag kevss receptorszelektv.
Szelektv 1-receptor-agonista a phenylephrin s az methoxamin.
Szelektv 2-receptor-agonista a clonidin s az -metil-noradrenalin.
Szelektv 1-receptor-agonista a dobutamin.
Szelektv 2-receptor-agonista a salbutamol, a terbutalin s a salmeterol.
Szelektv 3-receptor-agonistk az obesitas kezelse cljbl fejleszts alatt llnak.
Cardiovascularis rendszer:
146

gygyszertana
Szvmeglls: adrenalin, vagy: isoproterenol alkalmazhat ideiglenesen, amg elektromos cardioversira nincs
alkalom.
Cardiogen shock: dobutamin.
Hypertensio: 2-agonistk (e szerek vrnyomscskkent hatsak, rszben azrt, mert a noradrenalin
felszabadulst gtoljk, rszben kzponti idegrendszeri hatsaik tjn).
Anaphylaxis shock:
Adrenalin.
Lgzszervek:
Asthma: salbutamol, terbutalin, salmeterol stb.
Orrdecongestio cljbl: oxymethazolin vagy ephedrin.
Egyb:
Loklis anesztetikumok hatsnak meghoszszabbtsa: adrenalin.
Koraszls gtlsra: terbutalin, ritodrin.
Intraocularis nyoms cskkentse, migrn megelzse: 2-agonistk.
4.4.3. Szelektv 1-, 2- s imidazolin-receptor-agonistk

4.4.3.1. a1-receptor-agonistk
Phenylephrin. A phenylephrin mindssze annyiban klnbzik az adrenalintl, hogy a 4-pozcin lv OHcsoport hinyzik. Elsdlegesen 1-receptor-izgat hatssal rendelkezik; elssorban az rrendszerre hat.
Tovbbi 1-receptor-agonistk:
-metil-phenylephrin,
methoxamin,
mephentermin,
midodrin.
Rgebben az 1-receptor-agonistkat klinikailag alkalmaztk vegetatv dysfunctibl szrmaz orthostaticus
hypotonia kezelsre, valamint a spinalis anesztzia nyomn kialakul vrnyomsess kompenzlsra. Jelenleg
e szereket fleg rszktknt hasznljk, ntha kezelsre, az orrnylkahrtya ereit szkt hatsai miatt,
sokszor kombincis szerek egyik hatanyagaknt (pldul Coldrex).
4.4.3.2. 2-receptor-agonistk
Clonidin. Bonyolult hatsmd imidazolinszrmazk, amely elssorban -receptor-agonista hats.
Farmakolgiai hatsok. Preszinaptikus 2-receptorok izgatsval mr nagyon kis adagokban cskkenti a
noradrenerg vgkszlkekbl a transzmitter felszabadulst. Ezt a hatst a kzponti idegrendszerben is kifejti.
Valsznleg ez a mechanizmus jtssza a fszerepet a clonidin ers vrnyomscskkent hatsban, mivel
llatksrletben intracerebroventricularis adagols esetn is cskkenti a vrnyomst, s ez a hats mindig egytt
jr a noradrenerg neurotranszmisszi gtlsval.
Mellkhatsai. Kzlk kiemelend a szjszrazsg s a szedcis hats.
Terpis alkalmazs. Vrnyomscskkentknt ritkn alkalmazzk. Felhasznljk a szemszetben loklisan
glaucoma kezelsre. Alkalmazhat tovbb az opioid-, alkohol-, dohnyfggsgben szenved egyneknl a
szer elvonsakor jelentkez tnetek enyhtsre.
147

gygyszertana
Brimonidin. Egy msik, szemszetben alkalmazott, a clonidinhez hasonl hatsmechanizmus szer.
A xylazin (arilaminotiazin-szrmazk), valamint a medetomidin (benzilimidazolin-szrmazk) hatkony 2receptor-agonista. Az llatorvosi gyakorlatban anesztetikumok s szedatv szerek.
A guanfacin s a guanabenzguanidinszrmazkok. A kzponti idegrendszeri 2- s a perifris preszinaptikus a2receptorok stimullsa tjn cskkentik a noradrenalinfelszabadulst, ezltal cskkentik a szimpatikus tnust,
ami vrnyoms- s szvfrekvencia-cskkenst eredmnyez. A guanfacint a hypertonia klnbz forminak
kezelsre, monoterpiban s kombinciban (diuretikumokkal, angiotenzinkonvertl enzim gtlkkal,
kalciumantagonistkkal) mg ma is alkalmazzk.
Centrlis 2-receptor-agonista hatsa van az -metil-dopa metabolitjnak, az -metil-noradrenalinnak, amely
medilja ezen, klinikailag viszonylag elterjedten alkalmazott szer vrnyomscskkent hatsnak nagy rszt.
(Az -metil-dopa metabolizmust az Idegingerlet kvetkeztben felszabadul noradrenalin mennyisgnek
cskkentsn alapul szimpatikus bntk cm rszben trgyaljuk.)
E szereket a 9.8. tblzat foglalja ssze.
2.14. tblzat - 9.8. tblzat Szelektv 1- s 2-receptor-agonistk
-receptor-agonista
-receptor-agonista
methoxamin
clonidin
phenylephrin
xylazin
mephentermin
guanfacin
metaraminol
guanabenz
-metildopa
4.4.3.3. Imidazolinreceptor-agonistk
Ma mr megklnbztetnek a kzponti idegrendszerben imidazolinreceptorokat is, amelyek az 2-receptoroktl
eltr mdon befolysolhatk agonistkkal, illetve antagonistkkal. A clonidin ktdik ehhez a nonadrenoceptor kthelyhez is, s ez is kzrejtszhat antihipertenzv hatsban. Szelektv imidazolinreceptoragonistk (I1-receptor-agonistk), mint a moxonidin s a rilmenidin, ezeknek az j hatsmechanizmus
szereknek az els kpviseli, amelyeket antihipertenzvumknt alkalmaznak a klinikumban.
4.4.4. Szelektv 2-receptor-izgatk (2-agonistk)

Kmia. A szelektv 2-receptor-izgatk csak kis szerkezeti eltrst mutatnak az anyavegylethez, az
isoprenalinhoz kpest. Mg pldul az isoprenalinban a benzolgyrhz kapcsold kt OH-csoport para-,
illetve meta-helyzetben van, addig a szelektv 2-izgat metaproterenol esetben mindkett meta-helyzet. Egy
msik, gygyszerknt hasznlt szelektv 2-izgat a terbutalin, amely csak annyiban klnbzik a
metaproterenoltl, hogy izopropil helyett propilgyk az analgja is, mely para-llsban OH helyett CH2OHcsoportot tartalmaz. Hasonl kis vltoztatsokkal egsz sor j vegyletet lltottak el, amelyekkel a 2receptorok izgathatk szelektv mdon (pldul fenoterol, ritodrin, isoetharin, carbuterol, rimiterol, salbutamol,
salmeterol, soterenol, tretoquinol, quinprenalin, formoterol stb.). Az isoprenalin izopropilgyknek
szubsztitulsval szmos oralisan is hatkony bronchusgrcsold vegylet llthat el. A procaterolaz egyik
tipikus pldja ennek az tnak.
Terpis alkalmazs. A 2-receptor-agonistk f alkalmazsi terlete az asthma bronchiale terpija, ahol
inhalciban (pldul metaproterenol, terbutalin), vagy oralisan (pldul procaterol, clenbuterol) hasznljk
ket (lsd Az asthma bronchiale gygyszertana cm fejezetet).
A ritodrin mhrelaxcit elidz hatsa miatt koraszls megelzsre hasznlatos.
148

gygyszertana
A clenbuterol illeglisan sportolk doppingszereknt is alkalmazott, a vzizomra s metabolizmusra kifejtett
hatsai miatt.
Irodalom
Cooper, K. L., McKiernan J. M., Kaplan S. A.: Alpha-adrenoceptor antagonists in the treatment of benign
prostatic hyperplasia. Drugs 57:917, 1999.
Docherty, J. R.: Subtypes of functional alpha1- and alpha2-adrenoceptors. Eur. J. Pharmacol. 361:115, 1998.
Hoffman, B. B.: Catecholamines, Sympathomimetic Drugs, and Adrenergic Receptor Antagonists. In: Hardman,
J. G., Limbird, L. E., Gilman, A. G. (eds), Goodman and Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics.
10th ed., p. 215., McGraw-Hill, New York, 2001.
2005.
Jahn, R., Sudhof, T. C.: Synaptic vesicles and exocytosis. Annu. Rev. Neurosci. 17:219246, 1994.
Lundberg, J. M.: Pharmacology of cotransmission in the autonomic nervous system: integrative aspects on
amines, neuropeptides, adenosine triphosphate, amino acids and nitric oxide. Pharmacol. Rev. 48:113178,
1996.
Nelson, H. S.: Beta-adrenergic bronchodilators. N. Engl. J. Med. 333:499506, 1995.
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th Ed. Noradrenergic transmission. pp. 161176. Elsevier, London, 2003.
Sanders-Bush, Elaine, Mayer, S. E.: 5-Hydroxytryptamine (Serotonin): Receptor Agonists and Antagonists. In:
Hardman, J. G., Limbird, L. E., Gilman, A. G. (eds), Goodman and Gilmans The Pharmacological Basis of
Starke, K.: Presynaptic autoreceptors in the third decade: focus on alpha 2-adrenoceptors. J. Neurochem. 78:685
693. 2001.
Vizi, E. S.: Role of high-affinity receptors and membrane transporters in nonsynaptic communication and drug
action in the central nervous system. Pharmacol. Rev. 52:6389, 2000.
Vizi, E. S.: Non-synaptic Interactions Between Neurons. John Wiley and Sons, 1984.
5. 10. Adrenerg transzmisszit gtl szerek:

szimpatolitikumok
Szab Csaba, Vizi E. Szilveszter
A szimpatikusbntk meggtoljk az ingerletttevdst a szimpatikus postganglionalis neuronrl az
effektorsejtre.
A szimpatikusbnts ktfle mechanizmussal rhet el:
Noradrenalin (adrenalin) gtlsa a receptoron:
-szimpatolitikumok (-antagonistk): olyan vegyletek, amelyek a noradrenalin, illetve az adrenalin receptor-ktdst s ezltal annak -receptor-izgat hatst gtoljk az effektorsejten.
-szimpatolitikumok (-antagonistk): olyan vegyletek, amelyek a noradrenalin, az isoprenalin, illetve az
adrenalin -receptor-ktdst s ezltal annak -receptor-izgat hatst gtoljk az effektorsejten.
Az ingerlet sorn felszabadul noradrenalin mennyisgnek cskkentse:
149

gygyszertana
A noradrenalinszintzis gtlsa (a tirozin-hidroxilz gtlsa tjn vagy a szintzis hamis tra terelse rvn).
A noradrenalinfelszabaduls gtlsa a vgkszlkbl (adrenerg neuron bntk).
5.1. -szimpatolitikumok (-receptor-antagonistk)

Dale fedezte fel 1905-ben, hogy a tiszttatlan anyarozs (ergot) kivonata az adrenalinnal, illetve szimpatikus
idegingerlssel kivlthat tnetek kzl sokat gtol. Ezzel a felismerssel kezddtt a szimpatikusbntk
farmakolgija. Ma mr tudjuk, hogy az ergotalkaloidok csak az -receptorokon fejtik ki gtl hatsukat, teht
-szimpatolitikumok. Rgebben csak ilyen hatsmd vegyleteket ismertek, s ezeket neveztk
adrenolitikumoknak vagy szimpatolitikumoknak.
Ellenttben a -receptor-antagonistkkal, amelyek valamennyien az isoprenalin szerkezeti analgjai, az receptor-antagonistk alig hasonltanak a katekolaminokhoz.
5.1.1. Az -antagonistk osztlyozsa receptorszelektivits szerint

1-antagonistk;
2-antagonistk;
nem altpus-szelektv -antagonistk.
1 -antagonistk. Ezek a vegyletek az endogn katekolaminok ltal kivltott vasoconstrictit gtoljk, s a
perifris vascularis rezisztencit cskkentik. Hatsuk mrtke a szimpatikus tnus mrtknek fggvnye. Az
1-antagonistk ltal kifejtett vazodilattor hatst endogn mechanizmusok prbljk kompenzlni (baroreflexmedilt tachycardia s szvperctrfogat-nvekeds; volumenretenci). Az 1-antagonistkkal az 1-agonista
phenylephrin hatsait teljesen fel lehet fggeszteni, viszont az adrenalin s a noradrenalin hatsait nem szntetik
meg, hanem tterelik a -receptor-medilt hatsok irnyba.
A prostata stromjban a szimpatikus idegbl felszabadul noradrenalin az 1A-receptoron hat s elsegti a
prostatahyperplasia kialakulst, ezrt 1A-receptor-specifikus 1-antagonistkat e betegsg kezelsre is
hasznlnak. A jtkony hats htterben emellett simaizom-ernyeszt hats is llhat (tneti kezels).
2 -antagonistk. A preszinaptikus 2-receptoron hatva a szimpatikus meditor, a noradrenalin felszabadulst
fokozzk, s vrnyomsemel hatsak. Bizonyos rterleteken posztszinaptikus (a vascularis simaizmon
elhelyezked) 2-receptorok is medilnak kontrakcikat (pldul prostata-simaizom). Ilyen esetekben az 2antagonistk simaizom-relaxns hatsak. A pancreas -receptoraira hatva az -antagonistk az inzulinszekrci
fokozdst vlthatjk ki.
Mg ksrleti stdiumban van a szelektv 2-bntk kidolgozsa. A kiindulsi pont a yohimbin volt, mely mr
meglehetsen szelektv bntja az 2-receptoroknak. Lnyeges haladst jelentett az idazoxan ellltsa, amely
mr sokkal szelektvebben gtolja az 2-receptorokat, mint a yohimbin. A preszinaptikus 2-receptorokat is
gtolja, ezrt fokozza a noradrenalin felszabadtst. Az ez id szerint ismert legszelektvebb 2-gtl CH38083
jelzs vegylet. A szelektv 2-gtlk terpis rtke klinikai kutatsok trgya. Terpis felhasznlsuk
valsznleg a depresszi kezelsben, a szexulis aktivits fokozsban lesz, illetleg minden olyan krkpben,
ahol a noradrenerg transzmisszi fokozsa indokolt.
5.1.2. Az -szimpatolitikumok osztlyozsa szerkezetk alapjn

Phenoxybenzamin s egyb haloalkilaminok.
Imidazolinszrmazkok (pldul phentolamin s tolazolin).
Quinazolinok (pldul prazosin).
Indolalkaloidok (ergotalkaloidok, yohimbin).
Egyb vegyletek.
5.1.2.1. Haloalkilaminok
150

gygyszertana
Tipikus kpviseljk a phenoxybenzamin. Az -receptor aktv kthelyhez ktdnek kovalens ktssel. Az 1receptoron ersebben hatnak, mint az 2-receptorokon. Emellett gtoljk a muszkarinreceptorokat is.
A phenoxybenzamint hasznltk elszr klinikai gyakorlatban, s kiderlt, hogy hatsos benignus
prostatahypertrophiban. Ma mr kiszorult a klinikai gyakorlatbl, csupn phaeochromocytoma kezelsben
hasznlatos (amg a beteg mttre nem kerl, illetve inoperabilis tumor esetn krnikusan is lehet adni).
5.1.2.2. Imidazolinszrmazkok
Az imidazolinok sokkal kevsb specifikusak, s lnyegesen gyengbb -szimpatolitikumok, mint a
haloalkilaminok. Gygyszerknt a tolazolin s a phentolamin hasznlatos.
A tolazolin kompetitv ton, rvid idtartammal gtolja az -receptorokon (fleg az 2-altpuson) a noradrenalin
hatst, emellett azonban kzvetlenl is tgtja az ereket. Kmiailag rokon a hisztaminnal s rendelkezik
hisztaminszer hatsokkal: fokozza a gyomorszekrcit s az izollt blen grcst okoz. Van paraszimpatikus-,
st szimpatikusizgat hatsa is. Szmos enzimet (kolin-szterz, monoamino-oxidz, hisztaminz) gtol.
Rendkvl komplex hatsa miatt elg jelentkeny individulis klnbsgek szlelhetk a tolazolin hatsban.
Egyrtelmen tgtja azonban az ereket (ebben szimpatikusbnt, paraszimpatikus-izgat s hisztaminszer
hatsa egyarnt szerepet jtszik), ezrt alkalmas perifris rszklettel jr megbetegedsek kezelsre
(pldul Raynaud-kr, endangiitis obliterans, angiopathia diabetica).
A phentolamin specifikusabb s mintegy hatszor ersebb -szimpatolitikum, mint a tolazolin. Hatsa nem receptor-altpus-szelektv. Gyomorszekrcit fokoz hatsa nincs. Phaeochromocytoma diagnosztizlsra
hasznljk, ugyanis olyan specifikus -szimpatolitikus hats, hogy a hirtelen ers vrnyoms-emelkedssel
jr rohamban 530 mg iv. adott phentolamin hatsra 2 percen bell lezuhan a vrnyoms. Ez a bizonytka
annak, hogy a roham a mellkvese velllomnynak tumora kvetkeztben hirtelen kilktt nagy adrenalin-,
noradrenalinmennyisg kvetkezmnye.
Az imidazolinok mellkhatsai (vrnyoms-emelkeds, fejfjs, hnys, hasmens, libabr stb.) fleg a
szimpatikus-, illetve paraszimpatikus-izgat, valamint hisztaminszer hatsok kvetkezmnyei.
5.1.2.3. Quinazolinok
A prazosin, a doxazosin, a terazosin s a tamsulosin a legjellegzetesebb kpviseli. Terpis dzisban fleg az
1-receptort gtoljk. Fleg enyhe hypertonia kezelsre hasznljk ket (leggyakrabban alkalmazott szer a
prazosin), illetve ms antihipertenzv szerekkel kombinljk. Csak kisebb mrtk tachycardit vltanak ki, mint
az 1- s 2-receptort egyarnt bnt vegyletek. Az LDL/HDL arnyt is kedvez irnyba befolysoljk. A
prazosin 1-antagonista hatsa mellett a ciklikus nukleotid foszfodiszterzokat is gtolja, amely hats
ugyancsak hozzjrulhat vazodilattor hatshoz.
Mivel a prostata stromjban a szimpatikus idegbl felszabadul noradrenalin az 1A-receptoron hatva
hypertrophit okoz, az 1A-receptor-szelektv quinazolinokat (pldul tamsulosint) benignus prostatahyperplasia
kezelsben is hasznljk. Hasonl hatsmechanizmus szer az alfuzosin.
A quinoxazolinok egyik jellegzetes mellkhatsa az els dzis hatsra fellp nagyfok hypotensio, esetleg
juls. Tovbbi, folyamatosan jelentkez, viszonylag gyakori mellkhats az orthostaticus hypotensio.
5.1.2.4. Indolalkaloidok
A szimpatikusbnt hats indolalkaloidok kz egyes anyarozs- (ergot-) alkaloidok s a yohimbin tartozik.
5.1.2.4.1. Anyarozs- (ergot-) alkaloidok
Az anyarozs (Claviceps purpurea) egy tmlsgomba, amelynek a rozson termelt, ors alak, tbbnyire feketslils szn, tompn hromszglet telepcsomi (sclerotiumai) kb. 0,2% sszmennyisgben tbb indolvzas
alkaloidot tartalmaznak. Ezeket nevezzk ergotalkaloidoknak.
Kmiai szerkezetket tekintve indolvzas alkaloidok, a lizergsav szrmazkai. Kzlk a vzben jl oldd
ergonovin (ergometrin) egyszer aminszrmazk, s fleg a mhmkdsre hat serkentleg, mg a tbbi peptid
alkaloid (ergotamin,ergokornin, ergokrisztin, ergokriptin, ergozin), aminosavszrmazk, vzben gyakorlatilag
nem olddik; ezek az -szimpatolitikus hats alkaloidok.
151

gygyszertana
Hatsuk sszetett, alfa-receptor-antagonista hatsuk mellett rendelkeznek alfa-receptor-agonista, parcilis
agonista hatssal is, tovbb a szerotoninreceptorokon (5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2, 5-HT3) agonista, parcilis
agonista, ill. antagonista hatssal. Nhny szrmazk a kzponti idegrendszerben a dopaminreceptorokon is
agonista, ill. parcilis agonista hatst fejt ki.
Az anyarozsbl 1906-ban lltottak el elszr kristlyos, farmakolgiailag aktv anyagot, amelyet rgebben
egysges anyagnak gondoltak s ergotoxinnak neveztek el. Az ergotoxin az ergokornin, ergokrisztin,
ergokriptin s ergozin keverke.
Ergot alkaloid a lizergsavas diethyalmin (LSD), mely hallucinogn hatsrl ismert (ld. Kbtszerabzus c.
fejezet).
Farmakolgiai hatsok
Az ergotalkaloidok ersen fokozzk a mhsszehzdsokat, erteljes, tarts mhkontrakcikat vltanak ki,
mely teljes mrtkben klnbzik a szls alatti mhtevkenysgtl . A terhes mh rzkenysge nagy
mrtkben n az ergot alkaloidok irnt, valsznleg a terhessg sorn kialakul 1-receptor dominancia
kvetkeztben. Mhsszehzsra s vrzscskkentsre szls utn, ill. a placentaris szakban alkalmazzk,
nlunk az ergotamin-tartartot hasznljk (ha az oxytocin nem kell hatkonysg, lsd mg A simaizmokra
hat szerek c. fejezetet).
Szktik az ereket, ennek megfelelen emelik a vrnyomst, s ez elfedi szimpatikusbnt tulajdonsgkat.
Egyb simaizmok kzl a bronchusokra s a hugyti simaizmokra gyakorolt hatsuk elhanyagolhat, azonban
ers hatst fejtenek ki a gasztrointesztinlis rendszer simaizmaira, hasmenst okozhatnak, mely hatsban a
szerotoninreceptorokon parcilis agonista hatsuk is szerepet jtszhat. Hnyingert, hnyst is kivlthatnak a
nyltveli kemoszenzitv triggerzna ingerlse kvetkeztben.
Cskkentik az artrik pulzlst, ezrt migrnes rohamban, amely az a. temporalis s egyb intracranialis
artrik ers pulzcijnak kvetkezmnye, j terpis hatsak.
Tovbbi hatsok: a polipeptid szrmazkok izgatjk a vagusmagot s a kemoszenzitv trigger znt.
A methysergid(1-metil-lizergsavas butanolamid), amelynek alig van rszkt hatsa, viszont nagyon ers
szerotoninantagonista, hatkonynak bizonyult migrnprofilaxisban 0,52 mg-os adagban per os vagy im. adva
(lsd a Vascularis s egyb primer fejfjsok cm fejezetet).
Az ergotamin-tartart-ksztmnyeket szoktk koffeinnel, belladonna-alkaloiddal, aminophenazonnal is
kombinlni.
A szimpatikusbnt hats elektvebb tehet a molekula hidrlsval. A dihidro-ergotamin, dihidro-ergokornin,
dihidro-ergokrisztin s dihidro-ergokriptin mr alig rendelkezik direkt rsszehz hatssal, ugyanakkor
ersebb -blokkolk, mint a termszetes alkaloidok.
Ergotalkaloidok
Anyarozzsal fertztt liszt fogyasztsa ergotalkaloid-mrgezst okozhat.
A legfontosabb ergotalkaloidok az ergotamin, a dihidroergotamin (migrnben hasznlatosak), az ergometrin (a
ngygyszatban post partum vrzsek megelzsre hasznlatos), a methysergid (migrn megelzse) s
bromocriptin (Parkinson-kr kezelse).
A hatsmechanizmus szerotoninreceptorokon, dopaminreceptorokon s adrenerg receptorokon kifejtett
komplex (kevert agonista, antagonista s parcilis agonista) hatsokkal kapcsolatos.
Mellkhatsaik kzl kiemelend a hnyinger, a hnys s a vasoconstrictio.
Ergotalkaloidok alkalmazsa kontraindiklt perifris vascularis betegsgekben szenved betegekben.
A hidrlt ergotalkaloidok vrnyomscskkent hatsban a szimpatikusbnts mellett az is szerepet jtszik,
hogy kzvetlenl cskkentik a vasomotorkzpont tnust. A vaguskzpontot izgatjk, ezzel pulzusgyrlst s
diastolban tkletesebb kamrateldst vltanak ki.
152

gygyszertana
Egyes ergotalkaloid-szrmazkok izgatjk a dopaminreceptorokat. Klnsen ers hats a 2-brm-alfaergokriptin (bromocriptin), amelyet a prolaktinszekrci gtlsra, valamint anti-parkinson szerknt hasznlnak
(lsd a Neurodegenerativ betegsgek cm fejezetet).
A termszetes ergotalkaloidok krnikus alkalmazsa toxikus kvetkezmnyekkel jr. A tarts, ers rszklet,
fleg a testvgeken, hyalinthrombus-kpzdshez, majd a vrkerings teljes megakadlyozshoz vezet, s
szraz gangraena fejldik ki.
A kzpkorban az anyarozzsal fertztt gabona lisztje gyakran hozott ltre ergotismus gangraenosust. A
krnikus mrgezs egyes esetekben grcskkel jr (ergotismus convulsivus). Korunkban is elfordulhat ergottal
fertztt liszt fogyasztsa miatt ergotismus-epidmia (pldul legutbb rorszgban 1929-ben, Franciaorszgban
1953-ban). A gabonaszggel (Ustilago maydis) fertztt liszt az ergothoz hasonl toxikus tneteket okoz.
5.1.2.4.2. Yohimbin
A Pausinystalia yohimbe vagy ms nven Corynanthe yohimbe alkaloidja, amelyet 1896-ban izolltak. A jobbra
forgat alak hatkony.
A yohimbin indolvzat tartalmaz alkaloid, amely kmiai szerkezett illeten rokonsgot mutat a Rauwolfiaalkaloidokkal. Elssorban az 2-receptorokon hat, amelyeknek gtlsa fokozza a noradrenalin felszabadulst.
Mivel ezt a hatst mr olyan kis adagban kifejti, amely mg nem gtolja az 1-receptorokat, megfelel
dzistartomnyban szimpatikusizgatknt viselkedik. Az 2-receptorok gtlsa mellett gtolja az 1- s
szerotoninreceptorokat is. Nagyobb adagokban aphrodisis hatssal rendelkezik, ami rszben kzponti
idegrendszeri izgalommal, fleg azonban a penis ereinek fokozott tgulsval magyarzhat.
5.1.2.5. Egyb -szimpatolitikus vegyletek
-szimpatolitikus hatssal rendelkeznek mg az elbb felsoroltakon kvl ms szerkezet vegyletek is, pldul
a fenotiazinok, egyes dibenzazepinek, malonitril stb.
A dibenzazepinek kzl terpis felhasznlst nyert az azapetin, amely -szimpatolitikus hatsa mellett mg
kzvetlenl is hat az rfalra, ezrt fleg rtgtknt hasznlhat.
Az arilalkilaminok csoportjnak egy jellegzetes kpviselje az 5-metilurapidil. Az urapidil1-receptor-blokkol
hatsa mellett gyenge agonista 2- s 5HT-1-receptorokon, s enyhn gtolja a 1-receptorokat.
-adrenoceptor-antagonistk klinikai alkalmazsa
Hypertonia: 1-szelektv szerek. A prazosin viszonylag rvid ideig hat (jabb szerek doxazosin, terazosin), napi
egy alkalommal adva, nmagban enyhe hypertonia kezelsre, illetve ms hatsmechanizmus
vrnyomscskkent szerekkel kombinlva.
Benignus prostata-hyperplasiakezelsre (fleg az 1A-szelektv tamsulosin).
Phaeochromocytoma: phenoxybenzamin hasznlatos, gyakran 1-antagonistkkal egytt, mttek eltt.
5.2. -szimpatolitikumok (-receptor-antagonistk)

E hatsmd vegyletek kzs jellemzje, hogy kompetitv mdon gtoljk az isoprenalin hatst a receptorokon.
Az els -receptor-bnt vegylet, a diklr-isoproterenol (DCI) volt (1957). A DCI felfedezse utn mr
lnyegesen szelektvebb hats -receptor-bntkat lltottak el. A DCI mindssze abban klnbzik a
szelektv -agonisttl, az isoproterenoltl (isoprenalin), hogy a benzolgyrn a 2 OH-csoport Cl-ral van
helyettestve. E vegylet megismersnek elmleti szempontbl ttr jelentsge volt, de mivel megmaradt receptor-stimull tulajdonsga is, parcilis agonistnak bizonyult, nem volt terpis jelentsge. Csakhamar
azonban ismertt vltak azok a hats s szerkezet kztti sszefggsek, amelyek terpis rtk -receptorbntkhoz vezettek, kzlk a mig is hasznlt propranolol volt az els gygyszerknt bevezetett vegylet.
Az isoprenalinban egy N-alkil-etanol-amin-oldallnc kapcsoldik a benzolgyrhz. A kutatsok vilgoss
tettk, hogy a -receptor-ktshez egy N-alkil-etanol-amin-lnc elengedhetetlenl fontos. Szksges, hogy ez a
lnc egy aroms gyrhoz kapcsoldjk, de a gyrrendszer vltoztathat, s klnbz szubsztituensek
153

gygyszertana
kerlhetnek a gyrbe. Kitnt az is, hogy az N-alkil-etanol-amin-lnc helyett egy N-alkil-oxi-propanol-aminlnc mg elnysebb, gy a ma gygyszerknt hasznlt molekulk zmben az aroms rszhez ez az oldallnc
kapcsoldik.
Alapveten ktfle -receptor klnthet el. A 1-receptorok fleg a szvben, a 2-receptorok fleg a bronchus-,
r- s uterus-simaizmok felsznn helyezkednek el.
A -blokkolk hatsai:
Elsdleges hatsmechanizmusuk az, hogy gtoljk az endogn ligand (adrenalin, noradrenalin) ktdst a 1s 2-receptorokhoz.
Emellett sok -blokkolnak (a helyi rzstelentkhez hasonl) membrnstabilizl hatsa is van.
Egyes molekulk parcilis agonista (szimpatomimetikus) aktivitssal is brnak.
A kardioszelektv, teht a csak 1-receptort gtl vegyletek gyakorlati jelentsge nagy. Az els 1szelektivitssal rendelkez gtlt, a practololt egyre tbb jabb kardioszelektv gtl kvette.
A -receptort gtl vegyleteket szelektivitsuk alapjn hrom csoportba oszthatjuk:
Nem altpus szelektv -receptor-bntk (a 1- s 2-receptorokat egyarnt bntjk).
Szelektv 1-receptor-bnt (kardioszelektv) vegyletek.
Szelektv 2-receptor-bnt vegyletek.
5.2.1. Nem altpus-szelektv -receptor-gtlk

A nem szelektv -receptor-gtlk csaldjban az isoprenalinhoz hasonlan N-alkil-etanol-amin-oldallnc
kapcsoldik az aroms gyrhz a gygyszerknt nem hasznlt DCI mellett a sotalol esetben.
A tbbi vegyletben N-alkil-oxi-propanol-amin-lncot tallunk. Az aroms gyrk s a hozzjuk kapcsold
szubsztituensek vltozatosak.
gy lehetnek:
Szubsztitult benzolgyrt tartalmaz szrmazkok: oxprenolol, alprenolol, penbutolol.
Naftalingyrs vegyletek: propranolol, bunolol, nadolol.
Heterociklikus gyrt tartalmaz struktrk: pindolol, timolol.
Az N-alkil-csoport vagy izopropil (DCI, sotalol, oxprenolol, alprenolol, propranolol), vagy izobutil (bunolol,
nadolol, penbutolol, timolol).
A 10.1. bra bal oldaln feltntettk nhny nem szelektv -receptor-antagonista struktrjt.
154

gygyszertana
10.1. bra. Nem altpus-szelektv s b1-altpus-szelektv b-blokkol szerek

A nem szelektv -blokkolk kzl a propranololnak van nagyon jelents helyi rzstelent hatsa, de nem
mentes ettl az alprenolol, az oxprenolol, a penbutolol, st a pindolol sem.
Jelents intrinsic szimpatomimetikus aktivitssal (ISA) rendelkezik az oxprenolol s az alprenolol, s van ilyen
hatsa a pindololnak s a bopindololnak is. (E hatst parcilisagonizmusnak is nevezzk.)
A sotalol, a bunolol, a nadolol s timolol mindkt fenti hatstl mentes.
5.2.2. Szelektv 1-receptor-bnt vegyletek
155

gygyszertana
A 10.1. bra jobb oldala mutatja a kardioszelektv, 1-receptorokat szelektven gtl vegyletek szerkezett.
Mindegyikben megtalljuk az N-alkil-oxi-propanol-amin-csoportot. Az aroms rsz a ngy vegylet kzl
hromban (practolol, metoprolol, atenolol) para llsban szubsztitult benzolgyr, mg a negyedik vegyletben,
a tolamololban egy orto helyzet metilgykt tallunk, viszont ebben a vegyletben a nitrognhez kapcsold
alkilcsoportban para llsban szubsztitult benzolgyr van. A kzelmltban kifejlesztett, hossz hatstartam,
az elzeknl szelektvebb 1-receptor-blokkol a betaxolol s a bisoprolol. Tovbbi szelektv 1-antagonistk
az esmolol, a nebirdol, az acebutolols aceliprolol.
A 1-szelektv -blokkolk kzl a practololnak, az acebutololnak s a celiprololnak van jelents intrinsic
szimpatomimetikus aktivitsa, a metoprolol s a tolamolol valamelyes helyi rzstelent hatssal is
rendelkezik, az atenolol s az esmolol mentesek a fenti hatsoktl. A celiprolol 2-receptoron parcilis
agonistaknt is hat.
A 1- s 2-receptor-bnt vegyletek tovbbi hatsait lsd a klinikai alkalmazs s a mellkhatsok lersnl.
5.2.3. Szelektv 2-receptor-bnt vegyletek

A butoxamin az eddig ismert egyetlen olyan vegylet, amely a 2-receptorokat lnyegesen kisebb
koncentrciban gtolja, mint a 1-receptorokat. E vegyletcsoportnak mg nincs klinikai indikcija. Adsuk
slyos bronchoconstrictit, asthms rohamot okozhat.
5.2.4. Kombinlt - s -receptor-gtl vegyletek

Labetalol.Az els, mr gygyszerknt is hasznlatba kerlt -bnt, amely emellett az -receptorokat is bntja
(fleg az 1-altpust). A labetalol kt enantiomerjnek ms s ms a receptorszelektivitsa, s a komplex
biolgiai hatst a racm labetalolkeverk hozza ltre. A labetalol 1/10 phentolaminaktivitssal bntja az receptorokat s 1/3 propranololaktivitssal a -receptorokat. Emellett a noradrenalin visszavtelt is gtolja a
vgkszlkekbe. Direkt szimpatomimetikus hatsa nincs. Oralis s intravns formban is alkalmazzk, fleg
hypertonia kezelsre. A hats htterben a -bnt szvhatsa s a perifrin a vascularis simaizom receptorainak blokkolsa ll.
Carvedilol.Nem altpusszelektv -bnt, amely egyszersmind szelektven gtolja az 1-receptorokat.
Hypertonia es krnikus szvelgtelensg kezelsben hasznlatos.
5.2.5. A -receptor-bntk klinikai alkalmazsa

A -receptor-bntk egyre nagyobb jelentsgek a klinikai gyakorlatban.
Antiaritmis hatsuk mellett az angina pectoris s a kzpslyos hypertonia kezelsben jtszanak jelents
szerepet. A -receptor-bntk a katekolaminok -receptoron kifejtett hatsai kzl nem csak a pozitv inotrop
s kronotrop hatsokat gtoljk, hanem a lipolyticus, hyperglykaemizl hatsaikat is. A katekolaminok az
adenil-ciklzon keresztl fokozzk a glikogn lebontst s a trigliceridek szabad zsrsavakk trtn
lebomlst. Mind a lipolyticus, mind a hyperglykaemit okoz hats -receptor-bntkkal gtolhat.
Kompetitv mdon gtoljk tovbb a katekolaminok kalorign hatst. A propranolol esetben, br gtolja az
ACTH lipidmobilizl hatst, ez a gtls nem kompetitv jelleg. Farmakolgiai tulajdonsgaikat a 10.1.
tblzat, klinikai felhasznlsukat a 10.2. tblzat mutatja be. A 10.3. tblzat nhny vegylet szelektivitst
mutatja be.
2.15. tblzat - 10.1. tblzat Nhny -receptor-gtl vegylet jellemz farmakolgiai

tulajdonsgai
Gygyszer
Szelektivits
Rszleges
agonista
aktivits
Helyi
rzstelent
hats
Lipoidoldkonysg
Eliminci,
flletid
Megkzelt
biolgiai
hasznosuls
(%)
acebutolol
kismrtk
34 h
50
atenolol
kismrtk
69 h
40
156

gygyszertana
esmolol
kismrtk
10 min
labetalol*
mrskelt
5h
30
metoprolol
mrskelt
34 h
50
nadolol
kismrtk
1424 h
33
pindolol
mrskelt
34 h
90
propranolol
3,56 h
30**
timolol
mrskelt
45 h
50
*
**
a labetalol
-szelektv gtlst is okoz, rszleges agonista hats a -receptorokon
dzisfgg biolgiai hasznosuls
2.16. tblzat - 10.2. tblzat -receptor-gtlk klinikai alkalmazsai

Alkalmazs
Gygyszer
Hats
hypertonia
nebivolol, carvedilol, metoprolol, cskkentett cardialis teljestmny,

labetalol, propranolol
cskkentett reninszekrci, cskkent
NA-felszabaduls (a preszinaptikus
2-receptor
kvetkeztben)
angina pectoris
myocardialis infarctust
ritmuszavar megelzse
metoprolol, bisoprolol
kvet bisoprolol, metoprolol
blokkolsa
cskkentett szvritmus s izomer

cskkentett automcia a szv sszes
ingerkpz terletn
bisoprolol, metoprolol, nebivolol
lasstott
atrioventricularis
ingerlettvezets
krnikus
szvelgtelensg, carvedilol, metoprolol, bisoprolol
hypertrophis cardiomyopathia
a szvkontrakcik szmnak, a szv,

oxignignynek cskkentse
supraventricularis tachycardia
a
katekolaminok
cskkentse,
a
szv
cskkentse,
arrhythmiakszsge
a
szrum
cskkentse
migrn
megelzs,
hatsmechanizmus
propranolol
familiaris tremor, tremor egyb propranolol

tpusai, lmpalz
toxicitsnak
reninszintjnek
bizonytalan
cskkentett
2-vltozs
neuromuscularis
157

gygyszertana
transzmissziban,lehetsges
kzponti idegrendszeri hats
thyreoid roham, thyreotoxicosis
cskkentett
szvritmus
arrhythmiakpzs,
propranolol
egyb mechanizmus is lehetsges

glaucoma
pldul timolol
csarnokvz-termelds cskkentse
2.17. tblzat - 10.3. tblzat Nhny - s -receptor-antagonista receptorszelektivitsa

Antagonista
Receptoraffinits
-receptor-antagonistk
1 >>>> 2
1 > 2
prazosin, terazosin, doxazosin
1 = 2
phenoxybenzamin
2 >> 1
phentolamin
rauwolscin, yohimbin, tolazolin
kevert antagonistk
1 = 2 1 > 2
labetalol, carvedilol
1 >>>> 2
metoprolol, acebutolol, alprenolol,
1 = 2
atenolol, betaxolol, celiprolol, esmolol
2 >> 1
propranolol, pindolol, timolol

butoxamin
Ritmuszavar. A -receptor-bntkat eredetileg klnbz ritmuszavarokkezelsre vezettk be. Ksrletesen
bebizonyosodott, hogy a -receptor-bntk gtoljk az adrenerg mechanizmus tjn ltrehozott
ritmuszavarokat. Antiaritmis hatsukban szerepet jtszik a -receptor-bnt hats. Klinikailag hatkonynak
bizonyultak a klnbz eredet tachycardikban, a hyperthyreoticus eredet tachycardit is jl befolysoljk.
Pitvarfibrillatiban s kamralebegsben cskkentik a frekvencit. Paroxysmalis supraventricularis
tachycardiban iv. adva a rohamot megszntetik. Antagonizljk narkzis kzben a pCO 2 emelkedse s a
mtti trauma ltal kivltott adrenalinmobilizci okozta extrasystols arrhythmit, valamint a
halothannarkzisban a szv fokozott katekolaminrzkenysge miatt ltrejv extrasystolkat, arrhythmikat
(lsd mg az Antiaritmis szerek cm fejezetet).
Angina. A -szimpatolitikumok enyhtik a myocardialis ischaemia kvetkeztben keletkez angins panaszokat,
mert br a coronarikat inkbb szktik, a szimpatikus izgalom miatti fokozott oxignszksgletet nagyobb
mrtkben cskkentik. A klinikai adatok arra utalnak, hogy az angins panaszok cskkense egyrszt a
terhelsben kialakul szimpatikus izgalom gtlsval, msrszt a nyugalmi frekvencia cskkensvel
magyarzhat (lsd mg az Ischaemis szvbetegsgben hat szerek cm fejezetet).
Hypertonia. Hgyhajtval, esetleg perifrisan hat rtgtval kombinlva enyhe s kzpslyos hypertoniban
a -receptor-bntk hatkony vrnyomscskkentk. A hypertonit a perctrfogat cskkentsvel mrsklik.
Vrnyomscskkent hatsuk lass, tarts adagols sorn alakul ki. A hats mechanizmusa pontosan nem
158

gygyszertana
ismert. Mivel a renin a 1-receptorok izgatsa tjn is felszabadul a juxtaglomerularis rendszerben, a nem
szelektv -bntk gtoljk a renin felszabadulst, s mr kis adagban hatkonyan cskkentik a vrnyomst
olyan betegeken, akiknl a plazma reninaktivitsa fokozott. Hatnak azonban a -bntk alacsony
reninaktivits hypertoniban is. Szerepet jtszhat ebben az, hogy -receptorok vannak a noradrenerg
vgkszlkeken, amelyek izgatsa nveli a noradrenalin kiramlst, gy a -bntk ezt a normlis
szimpatikus tnus ltal fenntartott ramls-fokozdst gtoljk (pozitv feedback blokkerek). Mivel szmos gtl bejut az agyba, vizsgljk, hogy a vrnyoms-szablyozs centrlis regulcijra kifejtett hats szerepet
jtszik-e a -blokkolk vrnyomscskkent hatsban (lsd mg az Antihipertenzv szerek cm fejezetet).
Krnikus szvelgtelensg. A bta-blokkolk szerepe a krnikus szvelgtelensg kezelsben az elmlt
negyedszzad sorn egyedlll mdon megvltozott: a korbban kontraindiklt gygyszercsoport mra
bizonytott elnykkel, a standard terpia rszv vlt (leginkbb angiotenzin-konvertl enzim gtlkkal
kombinciban). Nagyszm betegen vgzett kontrolllt klinikai vizsglatok alapjn a hossz tv -blokkol
kezels krnikus szvelgtelensgben szignifiknsan javtja a balkamra-funkcit, a klinikai tneteket s a
betegek tllst.
A -blokkol kezels bevezetst kvet idszakban (tbbnyire a 26. hten), ltalban a dzisemels utni
napokban a szvelgtelensg tnetei fokozdhatnak a bta-blokkolk kezdeti kedveztlen hemodinamikai
hatsai miatt (negatv inotrop, kronotrop hats, perifris vasoconstrictio). Ilyenkor a betegek kzrzete
romolhat, tneteket okoz hypotonia s bradycardia, valamint folyadkretenci alakulhat ki, a klinikai
tanulmnyok adatai szerint a stabil betegek kb. 10%-ban. A kezelorvos fontos feladata, hogy ezen az tmeneti
periduson tsegtse a beteget, illetve ppen e kezdeti peridus minimalizlsra a -blokkol bevezetst
fokozatosan, titrlva indtsa be.
A -blokkolk klinikai hatkonysga tbbszrs mechanizmuson alapszik. Myocardialis szinten:
Cskkentik a katekolaminok toxicitst.
Cskkentik az ischaemit, az oxignignyt s a spontn szvfrekvencit.
Cskkentik az arrhythmiakszsget.
Egyb kedvez hatssal is rendelkezhetnek (antioxidns hats, lasstjk az arteriosclerosis progresszijt,
nvelik a myocardium 1-receptor szintjt, anti-remodellcis hatssal rendelkeznek, cskkentik a myocytk
sejthallt stb.).
Hiperkinetikus szindrma. A hiperkinetikus szindrma (megnvekedett perctrfogat, cskkent arteriovenosus
oxignklnbsg, tachycardia, cskkent munkavgz kpessg) patogenezisben szerepet jtsz szimpatikus
izgalom gtlsval a krkpet javtjk.
Phaeochromocytoma. Az -receptor-bntk alkalmazsa sorn fellp tachycardit gtoljk.
Glaucoma. Gtoljk a csarnokvz termeldst. Pldul a timolol mind szisztmsan, mind loklisan alkalmazva
kifejt ilyen hatst. jabban a 1-szelektv betaxololt ajnjk glaucoma kezelsre.
Hyperthyreosis. A -blokkolknak hyperthyreosis kezelsben is vannak elnys hatsaik, amelyek egyrszt a
szvhatsokkal magyarzhatk, msrszt a tiroxin trijodotironinna alakulst (a T 3T4 talakulst) gtoljk.
Propranolol klnsen elnys hats hyperhtyroid krzis alkalmval.
Egyb alkalmazsok. Apropranololnak migrn kezelsben is lertk elnys hatsait. Egyes tremorok
kezelsben, illetve lmpalz cskkentsre is hasznlatos. A propranololt alkoholelvonsi tnetek
cskkentsre is sikeresen lehet alkalmazni. Cirrhosisos betegeken a portalis vns nyoms cskkentsre is
hasznlatos. A propranolol s a nadolol cskkenti az oesophagealis varixok kapcsn kialakul vrzsek
gyakorisgt.
5.2.6. A legfontosabb, a klinikumban hasznlatos -gtl gygyszerek

Propranolol. A-receptor-blokkol vegyletek prototpusa, amellyel a legtbb klinikai tapasztalat ll
rendelkezsre. Oralisan alkalmazzk hypertonia kezelsre, napi 2 40 mg-mal kezdve emelik az adagot napi
160480 mg-ig. Hasonl dzisnagysgrendben hatkony angina pectorisban s a szv ritmuszavaraiban is. Mivel
az agyba knnyen bejut, centrlis mellkhatsai (pldul rmlmok) is vannak.
159

gygyszertana
Pindolol.Jelents intrinsic szimpatomimetikus hats vegylet. 510-szer hatkonyabb, mint a propranolol,
ennek megfelelen a propranolol 40 mg-os tablettjval szemben a pindololtabletta 5 mg-os.
Penbutolol, timolol. A pindolollal egyenl hatkonysgak.
Atenolol.Mintegy hromszor ersebb hats, mint a bzisvegyletnek szmt practolol. Az atenolol szmos
elnys tulajdonsggal rendelkezik. A mellkhatsok szempontjbl elnysebb, mert nem jut be a kzponti
idegrendszerbe. Kinetikai tulajdonsgai miatt elg naponta egyszer bevenni a szksges napi dzist (25100
mg). Nem fokozza az inzulin hatst, gy adhat diabetesben.
Metoprolol. Az atenololhoz hasonl hatkonysg kardioszelektv -gtl.
Labetalol. j hatsspektrum, - s -receptorokat egyarnt blokkol, nagyon hatkony vrnyomscskkent,
mind oralisan, krnikusan adva, mind intravnsan, hypertonis krzisben is hatkony.
Esmolol. Nagyon rvid felezsi idej (9 perc) szer, amelyet intravnsan adva a srgssgi betegelltsban
alkalmaznak, kamraarrhythmik kezelsre.
Betaxolol, bunolol, timolol.Loklis alkalmazsra, szemszetben glaucoma kezelsben hasznlatosak.
5.2.7. A -receptor-bntk mellkhatsai

Bronchusszklet. Mivel a bronchusizomzat relaxcija a szimpatikus izgalom hatsra -receptoron keresztl
valsul meg, azok a -receptor-gtlk, amelyek extracardialisan is -receptor-bnt tulajdonsggal
rendelkeznek, 50 ven fell krnikus bronchitisben s asthma bronchialban bronchusszkletet, ashtms
rohamot vlthatnak ki. Ilyen betegekben alkalmazsuk kifejezetten veszlyes lehet. Ehhez jrul mg, hogy a
kisvrkri rezisztencit is nvelik. Mivel a szimpatikus bronchoconstrictor hatsok fleg 2-receptor-mediltak,
szelektv 1-receptor-antagonistk ritkbban produkljk a bronchusszkt mellkhatst.
Cardialis hatsok. A -blokkolk ltal kivltott bradycardia esetenknt letveszlyes lehet, klnsen
coronariabetegekben, illetve amennyiben a betegek antiaritmis szereket is szednek. A -receptor-bntk a szv
pumpafunkcijt s gy a szvperctrfogatot cskkentik. Ugyanakkor, paradox mdon -blokkolkat sikerrel
hasznlnak krnikus szvelgtelensg kezelsre (pldul carvedilolt).
Hypoglykaemia. Nhny esetben propranolol adagolsa sorn slyos hypoglykaemit is szleltek. Ez a hats
valsznleg az adrenalin glikogenolitikus hatsnak gtlsn keresztl rvnyesl. A belltott diabeteses
terpit felborthatjk. Ha a beteg inzulint vagy oralis antidiabetikumot kap, fokozzk az inzulin
hypoglykaemis hatst, mivel kikapcsoljk a szimpatikus ellenregulcit, s gy elfedik a hypoglykaemit jelz
tachycardit s verejtkezst. Mivel a hypoglykaemis hatsok fleg 2-receptor-mediltak, szelektv 1receptor-antagonistk ritkbban idzik el ezt a mellkhatst.
Hideg vgtagok. A brerek -receptor-fgg vasodilatator tnusnak cskkense ll a jelensg htterben. 1receptor-antagonistk esetn ritkbban fordul el, mint nem altpusszelektv -blokkolk alkalmazsakor.
Fradtsg. A betegek gyakran panaszkodnak fradtsgrl, gyengesgrl, ami valsznleg a cskkent
perctrfogat s a cskkent izomperfzi kvetkezmnye.
Lipidstatus. A betegek lipidstatusa romolhat.
5.2.8. Kontraindikcik
-receptor-bntt kontraindiklt adni a kvetkez llapotokban:
Slyos cardialis decompensatio.
Nagyfok bradycardia.
Atrioventricularis blokk.
Hypotonia.
Asthma bronchiale.
160

gygyszertana
Labilis diabetes.
Hirtelen elhagysuk (klnsen a rvid hats szerek) fokozott rizikt jelent ischaemis szvbetegeken. Ennek
oka esetleg a -receptorok up-regulcija lehet. pp ezrt a -blokkol gygyszerek elhagysra fokozatosan
kerl sor.
Adrenoceptor-antagonistk s klinikai alkalmazsaik
A szerek - vagy -receptor-szelektvek, s vannak, amelyek altpusra is szelektvek.
1 s 2-receptor-blokkolk (phenoxybenzamin, phentolamin) rgebben perifris vascularis betegsgben
vazodilatci kivltsra voltak hasznlatosak: ma mr klinikailag nem alkalmazzk ket.
A szelektv 1-antagonistk (prazosin, doxazosin, terazosin) hypertonia kezelsre hasznlatosak.
Mellkhatsaik kz tartozik az orthostaticus hypotensio s az impotencia.
A yohimbin szelektv 2-antagonista. Klinikailag ma mr gyakorlatilag nem hasznlatos.
A tamsulosin 1A-szelektv, s fleg az urogenitalis rendszerre hat.
-adrenoceptor-antagonistk
szelektivitsuk
nem szelektvek: propranolol, alprenolol, oxprenolol, pindolol (mind a 1-, mind a 2-receptort blokkoljk),
szelektvek: atenolol, metoprolol, acebutolol, betaxolol (1-szelektvek).
-gtlk klinikai alkalmazsa:
cardiovascularis rendszer: hypertonia, angina pectoris, szvinfarctus utn (arrhythmia s re-infarctio
megelzsre), klinikailag stabil szvelgtelensgben (a tllst hoszszabbtja)
glaucoma (pldul timolol szemcsepp),
thyrotoxicosis (adjuvns vagy preoperatv kezelsknt),
szimpatikus tlaktivci (palpitatio, tremor) kezelsre,
migrn (profilaxis),
benignus esszencilis tremor (rkletes betegsg) kezelse.
5.3. Az idegingerlet kvetkeztben felszabadul noradrenalin

mennyisgnek cskkentsvel hat szimpatikusbntk
5.3.1. A noradrenalinszintzis gtlsa
Hrom mechanizmus rvn idzhet el a noradrenalin szintzisnek olyan zavara, amely cskkenti az
idegingerlet sorn felszabadthat noradrenalin mennyisgt:
Kmiailag denervljuk az adrenerg neuront.
Gtoljuk a tirozin-hidroxilz enzim aktivitst.
Hamis tra tereljk a szintzist.
A noradrenerg neuron kmiai denervlsa
Az adrenerg neuronok a dopaminhoz hasonlan felveszik a 6-OH-dopamint (6-OHDA), s felhalmozzk a
raktrakban, ahonnan az kiramoltatja a transzmittert. Ezrt a beads utn elszr szimpatikus izgalom
161

gygyszertana
szlelhet. A 6-OHDA elpuszttja az adrenerg neuront. Ez a hats fggetlen a granulumokba val felvteltl,
mivel a reserpinnel elkezelt llaton is kmiailag denervlja az ideget. A neuronnak azonban aktvan fel kell
vennie a 6-OHDA-t, gy a noradrenalinfelvtel gtlival val elkezelssel meg lehet vdeni a szimpatikus
idegeket a kmiai denervcitl. A 6-OHDA az adrenerg neuronokra vonatkoz lettani s farmakolgiai
kutatsok fontos eszkzv vlt. Nem jut be a kzponti idegrendszerbe, ezrt az agyi adrenerg neuronok kmiai
denervlshoz intracerebroventricularisan vagy topikusan kell alkalmazni. Klinikai clra termszetesen nem
hasznlhat.
Noradrenerg idegvgzdsekre hat szerek
A transzmisszi gtlsa
A noradrenalin szintzist gtl szer az -metiltirozin, amely a tirozin-hidroxilzt gtolja (klinikailag nem
hasznlatos), s a carbidopa (amely a DOPA-dekarboxilzt gtolja, s a Parkinson-kr terpijban hasznlatos).
A methyldopbl hamis transzmitter kpzdik (metilnoradrenalin), amely potens 2-agonista, s preszinaptikus
gtl hatst okoz. Ritkn hasznlt antihipertenzv szer.
A reserpin a noradrenalin visszavtelt gtolja a szinaptikus vezikulumba, depletlja a noradrenalinraktrakat
s gtolja a szinaptikus transzmisszit. Hatsos vrnyomscskkent, azonban mellkhatsai (depresszi) miatt
nem hasznljuk.
A noradrenerg neuron blokkol szerek (guanethidin, betanidin) szelektven felvevdnek az idegvgzdsekbe
(uptake1-mechanizmussal) s a szinaptikus vezikulumokba (vezikulris transzporterek ltal). Hatsos
antihipertenzv szerek, de szmos mellkhatst okozhatnak (orthostaticus hypotensio, diarrhoea, ejakulcis
zavar, orrduguls), s ritkn hasznlatosak.
A 6-hidroxidopamin szelektven neurotoxikus a noradrenerg neuronokra, mivel felvtele utn toxikus
metabolitt alakul t. Csak ksrletekben hasznlatos szer.
A transzmisszi fokozsa
Az indirekt hat szimpatomimetikus aminok (pldul tiramin) felvevdnek az idegvgzdsekbe (uptake 1mechanizmussal), s depletljk a noradrenalint. Hatsuk monoamino-oxidz- (MAO-) gtls mellett jelentsen
fokozdik. Slyos hypertensio lp fel abban az esetben, ha MAO-gtlval kezelt betegek tiraminban gazdag
tpllkot fogyasztanak.
Uptake1-gtl szerek (mint pldul a kokain s triciklikus antidepressznsok) fokozhatjk a szimpatikus
vlaszokat.
A tirozin-hidroxilz gtlsa
A noradrenalin szintzisben a sebessgmeghatroz szerepet a tirozin-hidroxilz enzim tlti be, mivel
koncentrcija a szintzisben szerepl msik kt enzimhez (DOPA-dekarboxilz, illetve dopamin--hidroxilz)
kpest relatve kicsi. Ezrt az alfa-metil-paratirozin, amely gyorsan, erteljesen s meglehetsen szelektv
mdon meggtolja a tirozin-hidroxilz aktivitst, azonnal meglltja a noradrenalin szintzist, s rvid id
alatt a raktrak kirtst idzi el. A hats reverzibilis. Az alfa-metil-paratirozin fontos szerepet jtszik a
kutatsban, de terpis clra inoperabilis phaeochromocytoma kezelsn kvl nem alkalmazzk.
A noradrenalinszintzis hamis tra terelse (hamis transzmitterek). Emberen szleltk, hogy az -metildopa, methyldopa ers vrnyomscskkent hatssal rendelkezik. Egyes esetekben akkor is hatkony, amikor
ms ers hats antihipertenzv szerek nem vezetnek eredmnyre. Az -metil-dopa adagolsa klasszikus pldja
az n. hamis transzmitter-felhalmozdsnak.
Az -metil-dopa belp a noradrenalinszintzisbe, s a dopa-dekarboxilz szubsztrtjaknt hamis tra tereli a
szintzist. Lnyegben teht alfa-methyldopa adagolsa sorn a raktrban -metil-noradrenalin, hamis
transzmitter halmozdik fel. Ez a mechanizmus azonban nmagban nem elgsges az -metil-dopa
antihipertenzv hatsnak magyarzatra. Ugyanis llatksrletekben intracerebroventricularisan adva az metil-dopt, mr az intravns vrnyomscskkent adag 1%-a is hipotenzv hats. Felteszik ezrt, hogy egyik
metabolitja, az -metil-noradrenalin bejut a kzponti idegrendszerbe, a clonidinhez hasonlan az 2-receptorokat
izgatja, s ez okozza a vrnyomssllyedst. Nyilvnval, hogy a metil-dopa terpis hatsnak mechanizmusa
komplex, s a neurotranszmisszi hamis tra terelse ebben csak az egyik faktor.
162

gygyszertana
A hamis transzmitter t adja az eddigi legjobb magyarzatt a MAO-gtlk vrnyomscskkent hatsnak.
Felteszik, hogy a tiramin nem tud oxidatv ton dezaminldni, ezrt a dopamin--hidroxilz oxidlja, s ez
oktopaminfelszabadulshoz vezet a noradrenalinraktron bell.
5.3.2. Adrenerg neuron bntk

1957-ig a szimpatikus bnts egyetlen ismert hatsmdja a noradrenalin kompetitv gtlsa volt az effektor
sejten. Az ilyen tpus gtlsra jellemz, hogy a gtl vegylet beadsa utn a postganglionalis szimpatikus rost
ingerlse ppgy nem vltja ki az effektor sejteken a jellegzetes szimpatikus izgalmat, mint a keringsbe
juttatott adrenerg izgat, az adrenalin vagy noradrenalin.
A kolin-2,6-xilil-ter, a xylocholin (TM 10) szimpatikus bnt hatsnak rszletesebb elemzse sorn vlt
ismeretess a szimpatikus bntsnak a kompetitv gtlstl eltr, az adrenerg aminok felszabadulsnak
gtlsval kialakul mechanizmusa, amelynek lnyege, hogy megsznteti a prae-, illetve a postganglionalis
szimpatikus rost izgatsnak hatst, de nem gtolja az effektorsejten kzvetlenl hat katekolaminok
szimpatikusizgat hatst.
A xylocholin, ers muszkarinszer mellkhatsa miatt, br jszer szimpatikus bnt hatssal rendelkezett, nem
volt terpisan rtkesthet.
Csakhamar felismertk, hogy egyes kvaterner ammniumszrmazkok jobb hatsspektrummal fejtik ki ezt az j
tpus adrenerg neuron bnt hatst. Ezek kzl vlt gygyszerr a bretylium. Mg hatkonyabbnak bizonyult
egy guaninszrmazk, a guanethidin, amelyet azutn jabb terpis rtk szrmazkok kvettek.
Guanethidin.A noradrenalinfelszabadulst gtl szimpatikus bntk kzl a leghatkonyabb vegylet.
Hatsmechanizmus, farmakolgiai hatsok. A guanethidint a noradrenalinhoz hasonlan mechanizmussal a
szimpatikus vgkszlk felveszi (uptake 1), a vgkszlkekbl kirti a noradrenalint s ezt kveten
meggtolja a noradrenalin felszabadulst vgkszlkekbl, mivel tartsan akkumulldik a vezikulkban,
ezltal bntja azok mkdst.
Ennek megfelelen a kezels kezdetn megindul a noradrenalin kiramlsa a vgkszlkek raktraibl. A
folyamat lass, s a maximlis hats kialakulsa rkat vesz ignybe.
Kompetitv gtls tjn hat szimpatikusbntkkal (pldul phentolaminnal) a guanethidin kezdeti
szimpatikusizgat hatst meg lehet gtolni, mivel ez a noradrenalinnak a perifris raktrbl trtn
felszabadulsa miatt kvetkezik be. Az tmeneti szimpatikus izgalom utn jelentkezik a vrnyomscskkens s
a bradycardia. Minl magasabb volt az alapvrnyoms, annl kifejezettebb a vrnyomscskkens. A
hypotensio egytt jr az ltalnos szimpatikus tnus cskkensnek tneteivel. Megsznnek a
vrnyomsemelst kivlt reflexmechanizmusok, viszont megmarad, st fokozdik az effektorsejtek
rzkenysge a presszoraminok irnt. A noradrenalininfzi vrnyomsemel hatsa a guanethidin ltal okozott
szimpatikus bnuls llapotban mg fokozott, teht a hatsmd lesen elklnl a kompetitv gtlk hatstl.
A guanethidin hatsnak tartama rendkvl hossz, llatksrletben a jellegzetes szimpatikusbnuls llapota 6
10 napig is eltart. A szv s az erek teljesen kirlt katekolaminraktrai csak 1014 nap utn kezdenek jra
feltltdni.
Egy idben a guanethidin jelents vegylet volt a hypertonia kezelsben.
Mellkhatsai. A guanethidinnek szmos mellkhatsa van, pldul orthostaticus hypotonit, hasmenst,
frfiakon normlis libid s erekci mellett cskkent vagy retrograd ejakulcit okoz. Emiatt, valamint egyb
mellkhatsai (myalgia, gyengesgrzs, folyadkretenci) okn a korszerbb vrnyomscskkent szerek
kiszortottk a klinikai gyakorlatbl.
Debrisoquin. A guanethidinhez hasonlan gtolja a noradrenalin felszabadulst a vgkszlkekbl, de nem
szabadtja fel a biogn amint a raktrbl, gy az ezzel jr mellkhatsok nem jelentkeznek. E vegylet
hatkonysga amellett szl, hogy a guanethidin esetben is a mechanizmusban mg nem teljesen ismert
adrenerg neuron bnt hats jtssza a terpis effektusban a fszerepet, mg a noradrenalinfelszabaduls s az
ezt kvet raktrkirls msodlagos (st nemkvnatos) hatsnak tekinthet. A debrisoquinhoz hasonl
hatsmd vegylet abethanidin (1-benzol-2,3-dimetil-guanidin).
163

gygyszertana
Bretylium.A guanethidinhez hasonl mechanizmussal bntja a noradrenerg neuront, de a noradrenalint nem
rti ki a raktrakbl. Klinikai clra mint vrnyomscskkent nem vlt be (lsd mg az Antiaritmis szerek
cm fejezetet).
5.3.3. A noradrenalin felszabadulsnak gtlsa, illetve fokozsa

preszinaptikus receptorok izgatsa, illetve gtlsa tjn
A noradrenalin idegingerlet hatsra val felszabadulst preszinaptikus receptorok izgatsa tjn gtolni,
illetve fokozni lehet. Az ilyen hats vegyleteket korbban mr rszben tgyaltuk.
2 -receptorok. A noradrenalin hatsra 2-receptoron keresztl gtldik a sajt felszabadulsa (negatv
feedback). Ezen a receptoron keresztl szelektv 2-receptor-agonistk, mint pldul a clonidin vagy a xylazin,
gtolni tudjk a noradrenalin felszabadulst.
Adenozin-, opit- s muszkarin- (M 2 -) receptorok. A noradrenalin felszabadulst gtolni lehet ms
preszinaptikusan elhelyezked receptorok izgatsn keresztl is. Adenozin-, opit- s muszkarin- (M2-)
receptorokon keresztl agonista hatssal rendelkez endogn vagy exogn molekulk gtolni tudjk a
noradrenalin felszabadulst mind a kzponti, mind a perifris idegrendszerben. Eddigi ismereteink szerint
egyedl az eminentia mediana noradrenerg vgkszlkein nincsenek 2-receptorok. A 10.4. tblzat mutatja a
noradrenalin felszabadulst preszinaptikusan befolysol gtl, illetve fokoz agonistkat, illetve
antagonistkat. Mivel a noradrenalin felszabadulst ms idegek vgkszlkbl felszabadul endogn
molekulk (noradrenalin, enkefalinok, acetilkolin, szerotonin stb.) specifikus receptorokon keresztl
szablyozzk, gy azok a gygyszerek, amelyek ezeken a receptorokon gtl hatsak (pldul yohimbin,
naloxon, atropin, methysergid) olyan mrtkben fokozzk a noradrenerg transzmisszit, amilyen mrtkben
azon a receptoron a gtlsfokozs az endogn agonista hatsra megvalsult. Hasonl gtl mechanizmus
rvnyesl a paraszimpatikus s az enteralis kolinerg neuronok vgkszlkn is.
2.18. tblzat - 10.4. tblzat A noradrenalin felszabadulst befolysol szerek

Noradrenalinfelszabadulst gtlk
Antagonistk
receptortpus
endogn agonistk
gygyszerek
noradrenalin
clonidin
yohimbin, phentolamin
guanfacin
idazoxan
xylazin
CH-38083
morphin
naloxon
opioid
enkefalin
muszkarin (M2)
acetilkolin
atropin
adenozin (A1)
adenozin
theophyllin
szerotonin (5HT1)
szerotonin
methysergid
prosztaglandin
PGE2
Noradrenalinfelszabadulst fokozk
Antagonistk
receptortpus
endogn agonistk
gygyszerek
adrenalin, noradrenalin
propranolol
angiotenzin
angiotenzin II
saralasin
164

gygyszertana
5.3.4. A noradrenalinraktrak depletli

Ezzel a mechanizmussal fejti ki vrnyomssllyeszt hatst a reserpin. Ma mr nem hasznlatos a
klinikumban.
Irodalom
Hobbs, A. J., Higgs, A., Moncada, S.: Inhibition of nitric oxide synthase as a potential therapeutic target. Annu.
Rev. Pharmacol Toxicol. 39:191220, 1999.
Hoffman, B. B.: Catecholamines, Sympathomimetic Drugs, and Adrenergic Receptor Antagonists. In: Hardman,
J. G., Limbird, L. E., Gilman, A. G. (eds), Goodman and Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics.
10th ed., p. 215., McGraw-Hill, New York, 2001.
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th Ed., pp. 161176. Elsevier, London, 2003.
Rockman, H. A., Koch, W. J., Lefkowitz, R. J.: Seven-transmembrane-spanning receptors and heart function.
Nature 415:206212, 2002.
Sanders-Bush, Elaine, Mayer, S. E.: 5-Hydroxytryptamine (Serotonin): Receptor Agonists and Antagonists. In:
Hardman, J. G., Limbird, L. E., Gilman, A. G. (eds), Goodman and Gilmans The Pharmacological Basis of
Van Zwieten, P. A., Peters, S. L.: Central I1-imidazoline receptors as targets of centrally acting antihypertensive
drugs. Ann. N. Y. Acad. Sci. 881:420429, 1999.
6. 11. Non-adrenerg, non-kolinerg transzmisszi. Az

adenozin s a nitrogn-monoxid szerepe a
transzmissziban
Szab Csaba, Vizi E. Szilveszter
Az elmlt vekben egyre tbb informci halmozdott fel arra vonatkozan, hogy a klasszikus adrenerg s
kolinerg transzmitterek mellett klnsen a perifris idegrendszerben ingerlsre a transzmitterkritriumoknak a legtbb tekintetben megfelel ms anyagok is felszabadulnak.
Br termszetesen a kolinerg s adrenerg transzmisszi anatmiai s funkcionlis klnbzsge alapjn
tovbbra is marknsan sztvlik, a praeganglionalis neuronokbl idegingerls hatsra felszabadul ms kmiai
hrvivk mint pldul purinok, eicosanoidok, peptidek jelentsge egyre inkbb megalapozottnak ltszik.
Ezek kotranszmitterknt, neuromodultorknt vagy primer transzmitterknt viselkedhetnek. A paraszimpatikus
rendszerben az acetilkolin mellett a nitrogn-monoxid(NO) s a vazoaktv intestinalis peptid (VIP) jtszik
gyakran kotranszmitter szerepet, mg a szimpatikus idegrendszerben az ATP s a neuropeptid Y (NPY)(11.1.
bra).
165

gygyszertana
11.1. bra. A paraszimpatikus s a szimpatikus neurotranszmisszi egyes kotranszmitterei s az ltaluk

beindtott szveti vlaszok relatv sebessge. A neuropeptid Y potencrozza a noradrenalin ltal kivltott sejtes
vlaszt (+)
A szimpatikus stimulcira kivltott vasoconstrictio esetn az ATP okozza a leggyorsabb constrictorvlaszt,
amelyet a noradrenalin ltal induklt constrictio kvet, mg az NPY a ksi elnyjtott constrictiban vesz rszt.
Az NPY a constrictikat potencrozza is (nmagban kis koncentrciban nem okoz constrictit, de fokozza az
ATP vagy a noradrenalin hatst). A paraszimpatikus aktivci hatsra a paraszimpatikus idegekbl
kzvetlenl felszabadul NO, valamint az acetilkolin, az endothelsejtekbl tovbbi NO-t felszabadtva, gyors
vascularis relaxcit okoz, mg a VIP a ksi, elnyjtott relaxcis vlaszokrt felels.
Kotranszmisszit a vegetatv ganglionokban is megfigyelhetnk, ahol az acetilkolin hatsait a GnRH
(nvekedsi hormon releasing hormon) mdostja (pldul a szimpatikus ganglionokban) vagy a P-anyag
(Substance P), mint pldul a belek paraszimpatikus ganglionjaiban.
A non-adrenerg, non-kolinerg (NANK) transzmitterek kzl a purinok (adenozin,ATP),a nitrogn-monoxid
(NO), illetve a szn-monoxid (CO) lettani s farmakolgiai jelentsgt trgyaljuk.
A szerotonin, a rgta ismert endogn anyag is ide sorolhat, de mivel elssorban a kzponti idegrendszerben,
tovbb loklis hormonknt van szerepe, az adott fejezetekben trgyaljuk (lsd Bevezets a pszichotrop szerek
farmakolgijba, Loklis hormonok).
A peptid- s proteintranszmitterek enkefalinok, P-anyag, endotelin, szomatosztatin, kolecisztokinin, VIP,
NPY stb. rszben a megfelel fejezetekben (pldul opioid peptidek, hormonok), rszben az eicosanoidok
trgyalsnl (lsd a Loklis hormonok cm fejezetet) kerlnek tovbbi rszletezsre.
6.1. Nukleotidok s nukleozidok

A purin s pirimidin nukleozid s nukleotidok (ATP, ADP, AMP s adenozin, valamint UTP) kzponti szerepe
a sejten belli anyagcsere-folyamatokban kzismert; az extracellulris purinok lettani hatsait elszr a szzad
elejn Szent-Gyrgyi Albert ismerte fel. Ma mr tudjuk, hogy a nukleotidok s a nukleozidok egyes fajti
neurotranszmitterknt, illetve neuromodultorknt funkcionlnak a kzponti s a perifris idegrendszerben.
Egyre tbb ismeretanyag halmozdik fel a purinok idegrendszeren kvli funkciirl is, gy pldul az endokrin
s az immunrendszerben, a reprodukciban, valamint egyes patolgis folyamatokban, gy hypoxis-ischaemis
trtnsekben, gyulladsos s neoplasticus folyamatokban jtszott szerepkrl. A purinreceptorok kutatsa
sorn az is nyilvnvalv vlt, hogy az ATP s a nukleotidok (nukleotiderg), valamint az adenozin ltal
kzvettett (adenozinerg) jeltviteli funkcik br a felszabaduls s a metabolizmus szintjn sszefggnek
egymssal valjban kt, funkcionlisan egymstl fggetlen rendszert alkotnak.
6.1.1. Adenozin-trifoszft (ATP)
166

gygyszertana
Az ATP megtallhat minden metabolikusan aktv sejtben, gy minden neuronban is. Legnagyobb rszben a
mitokondrilis oxidatv foszforilci sorn, illetve az intermedier anyagcsere egyes lpsei sorn szintetizldik,
s millimolris mennyisgben raktrozdik a citoplazmban s a mitokondriumokban.
Jelenltt ezenkvl kimutattk a klnbz tpus szinaptikus vezikulkban, ahov egy, az elektrokmiai
gradiens mentn mkd uptake-rendszer veszi fel. lettani krlmnyek kztt az ATP a neuronalis membrn
ingerletbe kerlse sorn juthat az extracellulris trbe, exocitotikus mdon. Ezenkvl az ATP, valamint
metabolitjai felszabadulhatnak a sejtekbl bizonyos patolgis trtnsek gy a sejt energiatartalkainak
beszklse (pldul ischaemis krllapotok), illetve brmilyen sejtlaesio sorn. Ilyen krlmnyek kztt a
citoplazmatikus ATP-tartalom kiramlsa igen magas, akr millimolris nagysgrend purinszinteket
eredmnyezhet az extracellulris trben, ez pedig a fiziolgis krlmnyek kztt nem aktivld receptorok
kzvettsvel, az lettani hatsoktl eltr, protektv vagy slyosbt patofiziolgiai vltozsokat okozhat.
A szvetkzti trbe felszabadul ATP-t az ektoATP-z enzimrendszer hatstalantja hrom lpsben trtn
defoszforilci sorn; elszr adenozin-difoszft (ADP), majd adenozin-monofoszft (AMP), vgl az 5nukleotidz enzim segtsgvel adenozin keletkezik, amely mr inaktv az ATP-receptorokon (11.2. bra).
(Rvidtsek ACh: acetilkolin; NO: nitrogn-monoxid; VIP: vazoaktv intestinalis peptid; ATP: adenozintrifoszft; NA: noradrenalin; NPY: neuropeptid Y)
Az ATP- vagy nukleotidreceptorok kt f csoportra: ionotrop (P2x) s metabotrop (P2y) receptorokra oszthatk. A
P2x-receptoroknak eddig 7 klnbz altpust azonostottk, amelyeket P 2x17 szm elnevezsekkel jellnek, s
a ligand aktivlta ioncsatornknak egy egyedi, non-szelektv, Ca++-ra is permeabilis csaldjt alkotjk
Az egyes altpusok relatve szelektv mdon oszlanak el a szervezet egyes szveteiben, gy a P 2x1-receptor
elssorban a simaizomsejteken, illetve ms posztszinaptikus clsejteken tallhat, a P 2x2-receptor a szimpatikus
idegrendszerben, a P2x3 az rzideg-vgzdseken szelektven lokalizld altpus, a P2x4- s a P2x6-altpus a
kzponti idegrendszerben dominns altpus, mg a P 2x7 az immunrendszer klnbz sejtes elemein (monocytamacrophag rendszer, lymphocyta, thymocyta, microglia) szelektven expresszld altpus.
A P2x-receptorok elssorban a receptoron keresztl beraml Ca ++-szignl tjn kpesek a sejtmkds
befolysolsra. ltalban gyors, excittoros vlaszokat kzvettenek (kontrakci, neurotranszmitterfelszabaduls). Az ATP gyors neurotranszmitterknt funkcionl a kzponti idegrendszerben, valamint a
szimpatikus idegrendszerben. A noradrenalin kotranszmittereknt a keringsszablyozsban vesz rszt. A
blben non-adrenerg, non-kolinerg transzmitterknt simaizom-sszehzdst idz el, s ezltal rszt vesz a
blmotilits szablyozsban. Az urogenitalis rendszerben is simaizom-sszehzdst idz el.
167

gygyszertana
Az idegvgzdseken lokalizld P2x-receptorok az rzideg-ingerlet
neurotranszmitter-felszabaduls modulcijban vesznek rszt.
tovbbtsban,
illetve
Klnsen figyelemre mlt az immunsejteken expreszszld P 2x7-altpus, amelynek aktivcija sorn egy
sejtlysist indukl nagy tmrj membrnprus nylik. Ez az altpus gyulladsos meditorok (NO, IL-1)
immunstimulusra trtn termeldsnek regulcijban is rszt vesz.
A P2y tpus receptorok G-fehrjk ltal kzvettett effektorrendszerekhez kapcsold, ht transzmembrn
szegmenssel rendelkez receptorok csaldjba tartoznak. E receptortpusnak 5 olyan szerkezeti varinst
ismerjk, amelyek funkcionlis receptorokat kpeznek natv szvetekben (P 2y1, P2y2, P2y3, P2y4, P2y6). Ezek kz
tartoznak az n. pirimidinreceptorok is, amelyeken nem az ATP, hanem az uridin nukleotidok (UDP, UTP) a
leghatkonyabb ligandok. A P2y4-receptor endogn agonistja az ADP, mg az ATP antagonistaknt viselkedik.
Ez utbbi receptorok a thrombocytkon tallhatk, s az rfal-homeosztzisban jtszanak szerepet.
A P2y-receptorok tbbi altpusa megtallhat az agyban s szmos perifris szvetben. Elsdleges cellulris
effektorrendszerk foszfolipz C-enzim ltal aktivlt inozitol lipid hidrolzis, valamint a protein-kinz C-enzim.
A P2y-receptorok ennek megfelelen lassbb vlaszokat kzvettenek, lettani jelentsgk felteheten a
fejldsi s plaszticitsi folyamatokban, illetve neuron-glia klcsnhatsok szablyozsban testesl meg.
Br egyre tbb ismeretnk van a nukleotidreceptorok ligandkt spektrumrl, a receptoraltpusok
farmakolgiai elklntse mg nem rte utl a molekulris szerkezeti heterogenits feltrst. Mind a P 2x-,
mind a P2y-receptorok fontos jellemvonsa, hogy a receptorhoz val ktds felttele legalbb kt vagy hrom
foszftcsoport jelenlte az agonistn. Ez a tulajdonsg, valamint a metilxantin tpus vegyletek inaktivitsa a
receptoron lesen elklnti ket az adenozinreceptoroktl.
Az ATP-nek szmos strukturlis analgjt lltottk el, amelyek aktvak az egyes receptortpusokon, ezenkvl
antagonistk is ismertt vltak, amelyek szelektven gtoljk a P 2-receptort, ilyen pldul a tripanocidumknt is
hasznlt suramin, valamint egyes festkek (Evans blue, Reactive blue 2).
6.1.2. Adenozin
Az adenozin intracellulrisan az intermedier anyagcsere kt lpse sorn keletkezhet: az egyik az intermedier
anyagcsere sorn keletkez S-adenozil-homocisztein hastsa az S-adenozil-homocisztein-hidrolz enzim ltal, a
msik reakci az AMP 5-nukleotidz ltali defoszforillsa.
Az intracellulris szabad adenozin szint az ATP-tl eltren igen kicsi, s adenozin nem tallhat a szinaptikus
vezikulkban sem.
Felszabadulsa ennek megfelelen nem vezikulris, hanem egy kt irnyban mkd, specifikus
nukleozidkarrieren keresztl trtnik,s kiramlst a koncentrciviszonyok messzemenen befolysoljk. gy
rthet, hogy az adenozinfelszabaduls egyik f elidz tnyezje a sejt energiaforrsainak beszklse
(hypoxia, hypoglykaemia, ischaemia) s az azzal jr intracellulris ATP-lebomls. Nem elhanyagolhat
emellett, hogy a szvetkzti adenozin forrsa az ektoATP-z enzimrendszer kzremkdsvel a sejtekbl
felszabadul ATP is lehet. Az ilyen formban extracellulrisan keletkez adenozin hozzaddik a
nukleozidkarrieren keresztl kiraml adenozin mennyisghez.
Az adenozin egy rsze az adenozin-dezaminz enzim ltal dezaminldik, s inozinn alakul, egy msik rsze
az emltett ktirny transzporter segtsgvel visszavevdik az idegvgkszlkbe, s hamar visszapl a sejt
ATP-raktraiba.
Az adenozinreceptorok valamennyi eddig megismert tpusa a G-fehrjkhez rendelt szignl-kaszkdokhoz
kapcsold receptorok csaldjba tartozik, ezek az A1, A2a, A2b, s A3 tpus receptorok (lsd11.2. bra).
Effektoraik igen vltozatosak: rszben az adenilciklzcAMP, illetve guanilciklzcGMP rendszer, rszben K+konduktancia fokozs, rszben Ca++-csatornkra gyakorolt kzvetlen hatssal, valamint foszfolipz A2 s a
foszfolipz C aktivlsa tjn hatnak.
Valamennyi adenozinreceptor-altpusra jellemz, hogy hatsaikat metilxantinok, kztk a coffein, a theophyllin
s szrmazkaik jl antagonizljk.
Az adenozinreceptorok egyes altpusaira szelektv agonistk s antagonistk is lteznek, gy A 1-szelektv
agonista a ciklohexiladenozin (CHA) vagy a ciklopentiladenozin (CPA), A1-szelektv antagonista a DPCPX,
A2a-szelektv antagonista a CGS 21680, A3-szelektv agonista az IB-MECA.
168

gygyszertana
Az adenozinreceptorok jelen vannak a szervezet szmos szvetben, s eloszlsuk is igen vltozatos; az ltaluk
okozott hatsok igen szles krek, s kiterjednek mind a kzponti, mind a szimpatikus s paraszimpatikus
idegrendszerre, a motoros, valamint az immunrendszerre.
Az adenozin kzponti idegrendszeri mkdsekre kifejtett hatsait lsd a Bevezets a pszichotrop szerek
farmakolgijba cm fejezetben.
6.1.2.1. Farmakolgiai hatsok
Cardialis hatsok. Az adenozin perifris hatsai kzl taln legfontosabbak a szvre gyakorolt igen komplex
hatsai: negatv chronotrop, negatv dromotrop, negatv inotrop, coronaria-vasodilator, valamint preszinaptikus
antiadrenerg hats is fellphet. Ezekben a hatsokban a coronarikra gyakorolt hatst leszmtva, amelyet A2receptorok kzvettenek A1-receptorok vesznek rszt. Hasonl hatsokat vlt ki az ATP is.
Korbban az ATP-t Atriphos nven alkalmaztk is a cardialis terpiban az effektusokrt azonban
valsznleg ebben az esetben is az adenozin felels, mivel az ATPin vivo flletideje igen rvid.
A felsorolt hatsok kzl a gyakorlatban leginkbb az antiaritmis hats hasznlhat ki, amely az AVtvezetsre gyakorolt gtl effektusnak ksznhet. Az adenozin hatsra ilyenkor cskken az adenil-ciklz
aktivitsa, amelynek kvetkeztben cskken a cAMP-szint a sejtben s mrskldik az intracellulris Ca++tlteltds, ami a depolarizl utpotencilok ltrejttben s ezltal az arrhythmia elidzsben jtszik
szerepet. Az adenozinerg vegyletek jabban ismt egyre fontosabb helyet kapnak a ritmuszavarok terpijban
(lsd az Antiaritmis szerek cm fejezetet).
rhats. Az adenozin az rplya szinte valamennyi terletn vasodilatatit okoz (A2), kivve a veseereket, ahol
vasoconstrictit (A1) idz el. A generalizlt vasodilatatit ltalban szisztms vrnyomsess is ksri, mivel
az adenozin a szvre is negatv effektust fejt ki. Ez utbbi korltozza klinikai alkalmazhatsgt. Ennek ellenre
loklis keringsfokozknt pldul claudicatio intermittensben bevltak az adenozin uptake gtlk, gy a
dypiridamol, illetve a propentophyllin.
Bl. Az adenozin a blben is gtl jelleg hatsokat fejt ki, kzvetlenl azonban nem hat a simaizomra. Hatst
kzvetett ton, a myentericus plexusbl felszabadul motoros transzmitter, az acetilkolin felszabadulsnak
gtlsa tjn fejti ki, preszinaptikus A1-receptorokon keresztl.
Hrg. A hrg-simaizomzatot az adenozin erteljesen sszehzza, mely hatst ugyancsak az A1-receptorok
kzvettenek. Az A1-receptor-antagonista theophyllin melyet rutinszeren hasznlnak az asthmaterpiban a
bronchoconstrictor hatst antagonizlja. A td hzsejtjein nagy szmban talhatk A3-receptorok, amelyek
aktivcijra a sejtek hisztamint szabadtanak fel, amely bronchoconstrictor hats. Hasonlan a hisztaminhoz,
illetve a kolinerg agonista metacholinhoz, adenozinreceptor-agonistkat (pldul AMP-t) alkalmaznak
ksrletesen asthma diagnzisnak megllaptsra, asthms bronchoconstrictio s gyulladsos meditortermels
kiprovoklsra.
Vese. Az adenozin a vesben is tbbirny hatsokat kzvett: sszehzza a veseereket s a mesangialis sejteket,
ezltal cskkenti a glomerulusfiltrtum mennyisgt, gtolja a reninszekrcit. Az adenozinnak ers
antidiuretikus hatsa is van, ez s a tbbi renalis hats A1-receptorok kzvettsvel trtnik. jabban biztat
eredmnyek vannak A1-receptor-antagonistk akut veseelgtelensgben val alkalmazsra.
Gyulladsos sejtekre kifejtett hatsok. A legfrissebb kutatsok szerint az immunsejteken, illetve gyulladsos
sejteken
(pldul
neutrophilek,
monocytk,
macrophagok,
dendriticus
sejtek)
elhelyezked
adenozinreceptoroknak fontos szerepk van a gyullads szablyozsban: a korai gyulladst stimull hats
beindtsban, valamint abban is, hogy a gyullads, a ksi szakaszban, nem amplifiklja magt tl. A
leghatrozottabb gyulladsgtl hatssal az A2a-receptor-agonistk rendelkeznek. Szelektv A2a-agonistk
jelenleg a kutats s fejleszts klnfle stdiumaiban vannak.
Nemcsak az adenozinnak, hanem a katekolaminoknak, valamint az acetilkolinnak is vannak receptorai az
immunsejtek felsznn. Kiemelend a macrophagok felsznn elhelyezked -receptor, amely a ciklikus AMP
intracellularis szintjnek emelsn keresztl hatva gtolja gyulladsos meditorok (TNF-, IL-12 stb.)
termeldst. A macrophagokon elhelyezked nikotinos receptor aktivcijnak ugyancsak gyulladsgtl
hatsa van. jabb kimutatsok ezzel a mechanizmussal hozzk sszefggsbe a vagusstimulci s a
paraszimpatikus tnusfokozds gyulladscskkent hatsait. Az immunsejtek farmakolgiai modulcija (a
neuroimmunofarmakolgia egyik ga) robbansszeren fejld kutatsi irny: az ezen a tren nyert friss kutatsi
eredmnyeknek a jvben szmos j terpis alkalmazsa lehet.
169

gygyszertana
Egyb hatsok. Megemltjk mg a thrombocyta-aggregci gtl hatst (A2), nociceptv neuronok serkentst
(A2), antinociceptv hatsokat (A1), a transzmitterfelszabaduls gtlst (perifris/centrlis, A1), valamint a
neuroprotektv hatst (A1). Mindezen hatsok terpis kihasznlsa a jv feladata lesz.
6.1.2.2. Terpis felhasznls
Az antiaritmis alkalmazson kvl az adenozin uptake gtlk (pldul dipyridamol) is alkalmazst nyernek a
terpis gyakorlatban, antitrombotikus szerknt. A metilxantinok (pldul coffein) kzponti idegrendszeri hatsa
rszben az A1- s az A2-receptorok gtlsnak a kvetkezmnye.
Biztatak a ksrleti eredmnyek myocardialis ischaemiban s infarctusban, amely llapotokban az agyi
ischaemihoz hasonl komplex protektv hats is hozzjrul a terpia eredmnyessghez.
Purinok mint meditorok
Az ATP neurotranszmitterknt (kotranszmitterknt) funkcionl, a perifris s a kzponti idegrendszerben
egyarnt.
Az ATP a szinaptikus vezikulumokban troldik, s exocitzissal szabadul fel. A citoplazmatikus ATP akkor is
az extracellulris trbe jut, ha a sejt krosodik (pldul sejtnekrzis).
Az ATP intracellulris meditorknt is szolgl: a membrm kliumcsatorninak nylst gtolja.
Az ATP ktfle purinoceptorra (purinreceptorra) hat. A P 2x-receptor aktivcija ligandfgg csatornt nyit, s
ezltal a gyors szinaptikus hatsokrt felels. A P2y-receptor tbbfle msodlagos hrviv rendszerrel is
kapcsolatban llhat. A suramin a P2x-receptor antagonistja.
A sejten kvl az ATP gyorsan talakul ADP-v, majd adenozinn.
Az ADP a vrlemezkk aggregcijt okozza. Az rsimaizmokra s a kzponti idegrendszerre is hat.
Az adenozin is szmos sejten hat. Az adenozin nem transzmitter, de fontos helyi meditor s homeosztatikus
modultor.
Az adenozin A1-, A2a-, A2b- s A3-receptorokon hat. Fbb hatsai kz tartozik az A2-medilt hypotensio, az A1medilt szvfrekvencia-cskkens s szvkontraktilits-cskkens, az A2-medilt thrombocyta-aggregci gtls,
az A3-medilt bronchoconstrictio (hzsejtmedilt), valamint neuroprotektv s antinociceptv hatsok (A 1medilt).
6.1.3. Gz halmazllapot meditorok: nitrogn-monoxid (NO), szn-monoxid

(CO) s knhidrogn (H2S)
6.1.3.1. Nitrogn-monoxid (NO)
A felfedezs, hogy egy gz halmazllapot anyag lettani szereppel br meditorknt mkdik a szervezetben,
teljesen tformlta az ingerlettviv anyagokrl alkotott klasszikus elkpzelseket.
1979-ben Robert Furchgott amerikai kutat megfigyelte, hogy az erek acetilkolinra adott relaxcis vlasza az
endothel jelenltt ignyli. 1988-ban Furchgott, valamint Louis Ignarrofelvetette, hogy ez a rejtelyes,
endothelbl szrmaz relaxns faktor nem ms, mint a nitrogn-monoxid szabad gyk. Ezt a r kvetkez vek
kutatsai be is bizonytottak. Ferid Murad s Ignarro munkja azt is bizonytotta, hogy az NO a clsejtekben a
guanilil-ciklz aktivitst fokozza, s az NO a ciklikus guanilil-monofoszft (cGMP) sejten belli szintjnek
emelsvel fejti ki hatsait. Murad korbban mr kimutatta, hogy a klinikailag hasznlatos nitrovazodilattorok
(glicerin-trinitrt, nitroglycerin) ugyanezen a cGMP mechanizmuson keresztl fejtik ki cardiovascularis
hatsukat.
1991-ben Ignarro kimutatta, hogy az NO felszabadulsa ll egy msik, a farmakolgusok ltal azeltt csak nonadrenerg, non-kolinerg relaxcis vlaszknt ismert mechanizmus htterben. Izollt penisdarabkk elektromos
ingerlsre sajtsgos relaxcival vlaszolnak, m a jelensg molekulris mechanizmusa nem volt tisztzott.
Ignarro kimutatta, hogy a rendszerben a stimulci NO felszabadulst okozza az idegvgzdsekbl, amely
cGMP-t indukl, s a simaizom relaxcijt okozza. Nem sokkal ksbb azt is felismertk, hogy a penisben a
cGMP lebontst a foszfodiszterz 5 enzim (PDE 5) vgzi, s ennek az enzimnek a gtlszerei, a cGMP
170

gygyszertana
letidejnek meghosszabbtsn keresztl hatva, erekcit vltanak ki. Furchott, Ignarro s Murad 1998-ban
Nobel-djat kapott az NO cardiovascularis rendszerben betlttt szerepnek megismersrt. Az impotencia
kezelsben forradalmi vltozst hoz els oralis PDE 5 gtl, a Viagra pedig a vilg egyik legnagyobb profitot
hoz gygyszereknt vonult be a klinikai gyakorlatba.
Szintzis. Az NO-t a nitrogn-monoxid-szintetz (NOS) nev enzim lltja el. A folyamat sorn az l-argininbl
NO s l-citrullin kpzdik. Noha az NO egy igen egyszer molekula, az ellltst vgz enzim meglehetsen
bonyolult. Bizonyos rszeinek aminosavsorrendje s ennek megfelelen mkdse is nagyon hasonl a
citokrm P-450 reduktz (CPR) enzimhez. Ezek a rszek ktik az NOS ltal hasznlt kofaktorok azon
csoportjt (NADPH, FAD, FMN), amelyek a CPR mkdsben is szerepet jtszanak. Az NO szintzishez
ezeken kvl mg kalmodulinra s tetrahidrobiopterinre (THB) is szksg van.
Az NOS-nek hrom izoformja ismert:
Az endotheliumban elfordul endothelialis (eNOS) forma.
Az idegsejtekben tallhat neuronalis (nNOS) forma.
A macrophagokbl kimutatott induklhat (iNOS) forma.
Az nNOS s az eNOS konstitutv enzim, teht folyamatosan jelen van a sejtekben. Esetkben az NO-szintzis
akkor indul be, mikor az intracellulris Ca++-szint megemelkedik. Ekkor a kalmodulin Ca++-t kt meg, s
reverzibilisen hozzkapcsoldik az NOS-hez. Ennek kvetkeztben az enzim kt alegysge kzelebb kerl
egymshoz, s gy beindulhat az NO termelse. A folyamat addig tart, amg a kalmodulin le nem disszocil az
enzimrl. Az nNOS esetn az NO-kpzds legerteljesebb stimulusa az NMDA-receptorok aktivldsa
(megnvekedett Ca++-permeabilits), mg az eNOS esetn egyb meditorok (ACh, NA, 5-HT, bradikinin stb.)
felelsek az intracellulris Ca++-szint megemelkedsrt.
Az iNOS normlisan nincs jelen a sejtekben, de klnbz stimulusok (infekci, bakterilis toxinok, citokinek)
hatsra expresszldik. A macrophagokon kvl sok ms sejtben is megjelenik, tbbek kzt az rfal
simaizomsejtjeiben, a szvizomban, a blben, klnbz immunsejtekben s a hepatocytkban. Jellemzje, hogy
megjelense utn sokkal nagyobb mennyisg NO ellltsra kpes, mint a msik kt izoenzim, mivel
irreverzibilisen kti a kalmodulint, amely gy kptelen ledisszocilni rla. Ez azt jelenti, hogy az iNOS NOtermelsnek nem elfelttele az intracellulris Ca++-szint emelkedse. Az induklhat NOS expresszijt
glukokortikoidok gtoljk. Az iNOS ltal tltermelt NO-nak krlettani szerepe van loklis gyulladsos
megbetegedsekben, valamint szisztms gyulladsban (septicus shock).
A megtermelt NO nem raktrozdik, hanem azonnal felszabadul. Mivel a sejtmembrnokon akadlytalanul
thatol, igen knnyen s gyorsan diffundl minden irnyba, ezrt rvid, csupn nhny msodperces felezsi
ideje ellenre is sejtszinten jelents tvolsgok (200600 m) megttelre kpes.
Hatsmechanizmus. Az NO fiziolgis hatsmechanizmusban a f tmadspont a szolubilis guanilt-ciklz
(sGC). Az NO szabadon diffundlva jut el a clsejtekig (mint pldul a vrlemezke vagy az erek
simaizomsejtjei), ahol a citoplazmban tallhat sGC hemcsoportjhoz hozzkapcsoldva aktivlja az enzimet.
Megemelkedik a cGMP-szint, s gy mkdsbe lp egy cGMP-dependens protein-kinz, amely foszforillja a
miozin knny lnc kinzt, cskkentve annak aktivitst, ami thrombocytkban az aggregci gtlshoz,
simaizomban elernyedshez vezet (11. 3. bra). Az endogn termelds NO fiziolgis vazodilattor szerepet
jtszik, amit ksrletesen bizonyt az, hogy az NO-bioszintzis gtlsa N-szubsztitult argininszrmazkokkal,
mint az NG-metil-l-arginin (l-NMMA) vagy az NG-nitro-l-arginin vrnyomsemel s vasoconstrictor hats.
Az NO szintzis endogn gtlszere az aszimmetrikus dimetilarginin (ADMA) (11.4. bra), amelynek
plazmaszintje szmos cardiovascularis betegsgben megemelkedik.
171

gygyszertana
(Rvidtsek ATP: adenozin-trifoszft; ADP: adenozin-difoszft; AMP: adenozin-monofoszft; NTPDz:

nukleozid-trifoszft-difoszfohidrolz; 5-NTz: 5-nukleozidz)
11.3. bra. Az endothelfgg relaxci mechanizmusa. A vascularis endothelre hat hormonok (pldul
acetilkolin), illetve a nyrer hatsra az endothelsejtek nitrogn-monoxidot termelnek, amely a simaizomhoz
diffundl, s annak relaxcijt okozza
Kinetika. Az NO prostatlan elektronja miatt igen reakcikpes gz. Knnyen lp reakciba ms szabad
gykkkel, s elg gyorsan eliminldik, mikzben nitrit s nitrt kpzdik. Megfigyeltk, hogy a szuperoxidanionok inaktivljk az NO-t, de ez a reakci jabb reaktv speciesek (mint pldul a peroxinitrit)
keletkezsvel is jrhat. Az NO, illetve az NO-bl keletkez egyb reaktv speciesek, mint pldul a
nitroxilgyk vagy a peroxinitrit, gyakran medilnak klnfle krlettani funkcikat. Ezek tbbnyire nem
172

gygyszertana
cGMP-fgg utakon zajlanak. Az NO krosan befolysolhatja szmos, elssorban fmionokat tartalmaz enzim
(citokrm P-450, lipoxigenz, tromboxn-szintetz, katalz, peroxidz) mkdst. Fontos szerepet jtszik az
NO egyes krlettani hatsainak kzvettsben az mono-ADP-riboziltranszferz, illetve a poli-ADP-ribz
polimerz (PARP). A PARP enzim tlzott aktivcija klnsen jelents olyan cardiovascularis vagy
gyulladsos betegsgekben, amelyekben reaktv oxidnsok s szabad gykk szabadulnak fel (pldul stroke,
szvinfarctus, zleti gyullads), ahol is tovbbi gyulladsos sejtvlaszt indt be, valamint sejtenergia-deficitet s
nekrzist okoz. Az NO kros hatsai kz tartozik az is, hogy befolysolja az arachidonsav-metabolizmusban
rszt vev enzimek mkdst, fokozza a thioltartalm fehrjk nitrozilldst s gtolja a DNS-szintzist.
Az NO hatstalantsban a hemoglobin s a mioglobin is szerepet jtszik, mivel mindkt anyag nagy
affinitssal kti az NO gzt. A kering hemoglobin az NO transzportjban is szerepet jtszik.
Farmakolgiai hatsok
Cardiovascularis rendszer
Kis artrik s arteriolk basalis tnusnak belltsa, az rfal simaizomzatnak relaxcija (vrnyomsszablyozs).
A vrlemezke-aggregci gtlsa.
A szvizom relaxcijnak szablyozsa.
Keringsi shock kifejldse vrkeringsi shockllapotokban (iNOS) (terpiarezisztens, nagyfok rtgulat).
Immunrendszer
Macrophagok (iNOS) ltal termelt NO citotoxikus hatsa.
Gyulladsos folyamatok kialakulsa.
Idegrendszer
Non-adrenerg, non-kolinerg idegek neurotranszmittere (zrizmok, penis).
Szinaptikus plaszticits, LTP, LTD kialakulsa (memria s tanulsi folyamatok).
Agyi ischaemis folyamatok, excitotoxikus sejthall.
A vascularis endothel ltal termelt NO szintzise szmos betegsgben cskken, s ezt (endotheldysfunctio)
szmos betegsg (pldul hypertonia, atherosclerosis, diabeticus vascularis szvdmnyek) krlettanban
fontos korai lpsnek tartjk. Az endothel intergritst ksrletesen meg lehet vdeni antioxidns kezelssel,
statin terpival, valamint l-arginin (az NO prekurzora) alkalmazsval.
A nitrogn-monoxid terpis jelentsge
NO-donor vegyletek (pldul natrium nitroprussid, nitroglycerin) alkalmazsa a cardiovascularis terpiban
(vascularis hatsok, szvhatsok).
Sildenafil (Viagra) s ms foszfodieszterz-5-gtlk potencrozzk a corpus cavernosumban az NO ltal
stimullt cGMP hatst, s az erektilis dysfunctio terpijban sikerrel alkalmazzk ket.
A bellegzett NO hatsos a primer neonatalis pulmonalis hypertonia kezelsben.
Az NO bioszintzisnek gtlszerei (pldul l-NMMA) ksrleti szinten vannak (gyullads, kzponti
idegrendszeri degeneratv betegsgek).
Terpis felhasznls
Diagnosztikus cl. Az NO-val kapcsolatos terpis lehetsgek sokrtek. Intracoronarisan adott acetilkolint
sikerrel alkalmaznak a coronariaendothel-dysfunctio diagnzisban. (Normlis endothel mellett a vlasz
vasodilatatio, mg krosodott endothel esetben ugyanaz a dzis kzvetlenl a vascularis simaizomsejtekre hat,
s vasoconstrictit okoz.)
173

gygyszertana
Gygyszerhatsok medilsa. Megllaptst nyert tovbb, hogy olyan rgta ismert s alkalmazott
gygyszerek, mint a nitrovazodilattorok (pldul nitroglycerin) hatsmechanizmusban is szerepet jtszik az
NO. (A nitrovazodilattorok farmakolgijval kapcsolatosan lsd a Szv s az rrendszer gygyszertana cm
fejezetet.)
A nitrogn-monoxid gzt inhalciban ksrletesen alkalmazzk jszlttkori terpiarezisztens pulmonalis
hypertensio kezelsre.
NO-t felszabadt csoportot ktnek ssze ms gygyszermolekulkkal. Az gy ltrehozott molekulk (nitroszteroidok, nitro-aspirin, nitro-statinok) az alapgygyszerhez kpest kisebb mrtk mellkhatsokkal (pldul
gyomorirritci) jrnak. Sok esetben fokozottabb gyulladsgtl, illetve elnysebb cardiovascularis hatssal
rendelkeznek, s jelenleg a fejleszts, illetve a klinikai kiprbls klnbz stdiumaiban vannak.
Erektilis dysfunctio kezelse foszfodiszterz-5 enzimet gtl gygyszerekkel. A vegetatv idegrendszeri
szablyoz mechanizmusok szempontjbl legfontosabb az NO non-adrenerg-non-kolinerg mechanizmusokat
szablyoz szerepe, amely terleten az utbbi vek kutatsai forradalmastottk a frfi erektilis dysfunctio, az
impotencia kezelst (lsd mg Az ivarszervek gygyszertana s a szexulis aktivitst befolysol szerek cm
fejezetet).
Az erekci kivltja a paraszimpatikus aktivci. A paraszimpatikus aktivci hatsra egyrszt a
paraszimpatikus kolinerg idegvgzdsek vgzdseibl acetilkolin szabadul fel, amely az erekhez diffundl,
ktdik az endothelsejtek muszkarinos acetilkolin-receptoraihoz, s a sejtekben NO termeldst s
felszabadulst okozza (az endothelialis NO-szintz ltal), msrszt a mr emltett non-adrenerg-non-kolinerg
mechanizmus tjn az idegekbl direkt mdon is NO szabadul fel (amely NO-t az idegekben lv neuralis NOszintz enzim termeli). Ezeket az idegeket, amelyek kzvetlenl NO-t termelnek, jabban nitrerg idegeknek is
nevezik (az adrenerg s a kolinerg elnevezs mintjra). Az NO gz halmazllapota folytn bediffundl a
krnyez simaizomsejtekbe (rsimaizom, illetve a corpus cavernosum simaizma), s ktdik a sejten bell
elhelyezked szolubilis guanilt-ciklz enzim hem prosztetikus csoportjhoz. Az NO kapcsoldsa az enzimen
konformcivltozst idz el, amely az enzim aktivldst eredmnyezi, s GTP-bl ciklikus GMP-t (cGMP)
hoz ltre, amely aktivlja cGMP-fgg protein-kinzt (cGK). A szolubilis guanilt-ciklz enzim klnbz
mechanizmusok rvn vltja ki a barlangos testek artriinak, illetve a cavernk simaizmainak relaxcijt,
azltal, hogy aktivlja a cGMP-fgg protein-kinzt.
Megvltoztatja klnbz membrncsatornk mkdst, amelynek eredmnyeknt cskkenti az intracellulris
Ca++-szintet a simaizomsejtben.
Gtolja az foszfolipz C/inozitol trifoszft (PLC/IP3) utat.
Foszforillja a miozin knnylnc kinzt (MLCK), amellyel elidzi a simaizom relaxcijt.
K+-csatornk megnyitsval az intracellulris K+ kiramlst okozza, s ezltal a simaizom hiperpolarizcijt
idzi el. Amikor a cGMP sejten belli szintje cskken, a simaizom-relaxci cskken s az erekci megsznik
(11.5. bra).
174

gygyszertana
(Rvidtsek NO: nitrogn-monoxid; l-NMMA: NG-metil-arginin; ADMA: dimetilarginin; GTP: guanintrifoszft; cGMP: ciklikus guanin-monofoszft; sGC: szolubilis guanilt-ciklz)
A PDE (foszfodiszterz) enzimcsald tagjai felelsek a cGMP s cAMP lebontsrt. A csaldnak tbb mint
tizenegy tagjt azonostottk: elfordulsuk szvetek szerint klnbzik. Ngy PDE-izoforma a human corpus
cavernosum simaizomszvetben fordul el (PDE-2, PDE-3, PDE-4, PDE-5). Ezek kzl a cGMP lebontsrt
a PDE-2 s a PDE-5, a cAMP lebontsrt a PDE-3 s a PDE-4 felels. A Viagra (az erektilis dysfunctio
terpijban forradalmi vltozst hoz prototpusos szer) a PDE 5-s izoformjt gtolja, s ezltal cskkenti a
cGMP lebomst, vagyis emeli a cGMP sejten belli szintjt.
A gygyszercsald legelszr forgalomba kerlt tagja a Viagra nev gygyszer, amelynek hatanyaga a
sildenafil-citrt. A gygyszer megjelense komoly ttrsnek bizonyult, hiszen ez volt az erektilis dysfunctio
oralis terpijnak els kpviselje. A PDE-5 enzim sildenafillel val gtlsnak hatsra a cGMP-szint
megemelkedik a cavernalis simaizomsejtekben, ami a cGMP-fgg protein-kinz aktivitst nveli. A sildenafil
hatshoz elengedhetetlen az endothel jelenlte s az NO neurotranszmittert felszabadt idegi (nitrerg, illetve
NANK) beidegzs viszonylagos megtartottsga. Az NO termeldsnek mrskelt cskkense mellett a cGMP
lebomlsnak gtlsval mg fenn lehet tartani megfelel erekcis vlaszt. Ugyanakkor amennyiben klnbz
vascularis betegsgek vagy intervencik kapcsn (radiklis prostatectomia, slyos diabetes mellitus vagy
atherosclerosis) nagymrtkben cskken az NO termeldse s/vagy elrhetsge, hiba juttatjuk a
simaizomsejtekbe a PDE-5 enzim gtl sildenafilt, a cGMP-szint s gy az erektilis vlasz mgis viszonylag
alacsony marad, mert NO hinyban elmarad a guanilt-ciklz aktivldsa. A szert, illetve a hasonl
mechanizmussal mkd jabb szereket knyvnk Az ivarszervek gygyszertana s a szexulisaktivitsra hat
szerek cm fejezetben trgyalja rszletesebben. Azonban itt is kiemeljk azt a fontos tnyt, hogy a sildenafil
alkalmazsa kontraindiklt olyan szvbetegekben, akik nitroglycerint, illetve nitrtksztmnyeket szednek,
ugyanis a PDE-5-gtl s nitrt egyttes jelenlte letveszlyes hypotensit hozhat ltre. Ms szval a sildenafil
potencrozza a nitrtksztmnyek vrnyomscskkent hatst: mivel a PDE-5 ezim nemcsak a corpus
cavernosum penisben fordul el nagy mennyisgben, hanem a pulmonalis s a coronariaartrik simaizmaiban,
a sildenafil megnveli az NO-t felszabadt szerek ltal kivltott cGMP szintjt a vascularis simaizomsejtekben,
s az erek tgulatt okozza. Ezrt nem szabad semmilyen szerves nitrt, illetve NO-donor ksztmnnyel egytt
adni!
6.1.3.2. Szn-monoxid (CO)
Az NO szerepnek felismerse utn megindult a kutats egyb gz halmazllapot meditorok utn. A csoport
msodikknt felfedezett tagjrl, a szn-monoxidrl (CO) sokkal kevesebbet tudunk. Szintzist a hemoxigenz (HO) enzim vgzi. Az enzimnek kt izoformja ismert. A HO-1 a perifrin fordul el s induklhat,
175

gygyszertana
mg a HO-2 fleg az agyban tallhat konstitutv enzim. A CO sokban hasonlt az NO-hoz, hatst is hasonl
mechanizmusokkal fejti ki. Fokozza az sGC aktivitst, s ezzel emeli a cGMP-szintet. Az NO-val egytt rszt
vesz a hippocampalis LTP kialaktsban, gy retrogrd hrvivknt jelents szerepe van a szinaptikus
plaszticits folyamataiban. A CO termeldst ksrleti krlmnyek kztt egyes porfirinszrmazkokkal lehet
gtolni. A CO-val kapcsolatos kutatsok terpisan hasznosthat eredmnyeket egyelre mg nem hoztak.
6.1.3.3. Knhidrogn (H2S)
A knhidrogn (H2S) tovbbi gz halmazllapot meditor, amelyrl nemrg bizonyult be, hogy a szervezet is
kpes a termelsre. A knhidrogn termelsben kt enzim, a cisztation--liz, 3-merkaptopiruvat s a
cisztation--hidroxilz jtszik lettani szerepet. A knhidrogn az agyban neuromodultor (NMDA-medilt
ionramokat serkent), a perifrin vazodilattor hats. Hatsai, az NO s a CO hatsaitl eltren, nem cGMPmechanizmusokon, hanem KATP-csatornkon hatva kvetkeznek be. A knhidrogn lettani, krlettani s
lehetsges gygyszertani jelentsge jelenleg intenzv kutatsok trgya.
Irodalom
Fredholm, B. B., Ijzerman, A. P., Jacobson, K. A., Klotz, K. N., Linden, J.: International Union of
Pharmacology. XXV. Nomenclature and classification of adenosine receptors. Pharmacol. Rev. 53:527552,
2001.
Hobbs, A. J., Higgs, A., Moncada, S.: Inhibition of nitric oxide synthase as a potential therapeutic target. Annu.
Rev. Pharmacol. Toxicol. 39:191220, 1999.
Ignarro, L. J.: Nitric Oxide : Biology and Pathobiology. Academic Press, 2000.
Klotz, K. N.: Adenosine receptors and their ligands. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 362:382391,
2000.
Lewis, G. D., Semigran, M. J.: Type 5 phosphodiesterase inhibition in heart failure and pulmonary hypertension.
Curr. Heart Fail. Rep. 1:183189, 2004
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th Ed. Nitric oxide. pp. 208214. Elsevier, London, 2003.
Seftel, A. D.: Phosphodiesterase type 5 inhibitors: molecular pharmacology and interactions with other
phosphodiesterases. Curr. Pharm. Des. 11:40474058, 2005.
Szab, C.: Gaseotransmitters: New frontiers for translational science. Science Translational Medicine, 2:59ps54,
2010.
Virg, L., Szab, C.: The therapeutic potential of poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors. Pharmacol. Rev.
54:375429, 2002.
176
3. fejezet - III. A szv, az rrendszer s

a vese gygyszertana
12. Antihipertenzv szerek
13. Ischaemis szvbetegsgben hat szerek
14. Perifris s cerebralis keringsfokozk. A vascularis s egyb primer fejfjstpusok gygyszerei
15. Szvelgtelensgben hat szerek
16. Antihiperlipidmis szerek
17. Antiaritmis szerek
18. A vesemkdsre hat szerek
1. 12. Antihipertenzv szerek

Kecskemti Valria
A hypertonia a szisztms artris vrnyoms megemelkedse. Klnbz betegsgek ksr tnete lehet,
illetve az esszencilis hypertoniban a betegsg lnyege maga a megemelkedett vrnyoms. A vrnyoms
emelkedse kros elvltozsokat okoz az rrendszerben s balkamra-hypertrophit idz el. Nagyon gyakran
infarctushoz s hirtelen szvhallhoz, szvelgtelensghez, agyvrzshez, veseelgtelensghez s disszekl
aortaaneurysmhoz vezet.
Hypertenzirl beszlnk, ha a szisztms artris vrnyoms meghaladja a 140 Hgmm systols s 90 Hgmm
diastols (18,7/12,0 kPa) rtket. A tarts vrnyoms-emelkeds elssorban a prekapillris artrik ltalnos
szkletnek kvetkezmnye. Ennek kivlt oka tbbfle lehet: az erek falnak megbetegedse, vesekrosods,
idegrendszeri (pszichs) okok, az agyi kzpontok betegsgei, koponyari nyomsfokozds, hormonlis
(mellkvese, hypophysis, pajzsmirigy) s toxikus rtalom (lom, nikotin, anyarozs-alkaloid, anilin, CO). Az
esszencilis hypertonival sszehasonltva, amely az sszes hypertonik 8095%-t teszi ki, a kvetkezmnyes
hypertonik jelentsge gyakorlati szempontbl elenysz. Az esszencilis hypertonia okt az intenzv
kutatsok ellenre sem ismerjk. Szmos rendszer (renin-angiotenzin-aldoszteron, szimpatikus idegrendszer)
tlmkdsnek, endogn anyagok (endothelin, endothelfgg relaxl faktor, pitvari ntriumrt peptid,
szvglikozidszer endogn faktor) kztti egyenslyzavarnak egyarnt fontos szerepe lehet a betegsg
kialakulsban.
A vrnyoms rendkvl pontosan szablyozott paramter, amelynek tlagrtke 20 v krli frfiakban 123/76
Hgmm (16,4/10,1 kPa) s nkben 116/72 Hgmm (15,5/9,6 kPa). A systols vrnyoms a szletstl 20 ves
korig elg lesen emelkedik, majd a korral tovbb n, br lassabban, s a nvekeds csak 60 ves kor krl kezd
megllni, illetve cskkenni. A diastols vrnyoms is a korral arnyosan n, br kevsb, mint a systols
vrnyoms.
A hypertoninak ltalban tbb fokozatt klnbztetjk meg:
Enyhe hypertoninak tekintik, ha a vrnyoms rtke 140159/9099 Hgmm.
A mrskelt hypertonia jellemzje, hogy a vrnyoms rtke 160179/90109 Hgmm kztt mozog, mr
megjelennek a szemfenki tnetek, s az EKG-n esetleg elvltozsok lthatk.
Slyos hypertoniban (> 180/110 Hgmm) jelents elvltozsok vannak a szemfenken, kifejezett a balkamrahypertrophia s a vesemkds krosodott.
A malignus hypertonia (a vrnyoms 210/120 Hgmm felett van) az a forma, melyre a nagyon gyorsan
emelked magas vrnyoms jellemz. Ez igen slyos llapot, mely intzeti, akut elltst ignyel.
177
III. A szv, az rrendszer s a vese

gygyszertana
Teljes gygyuls csak azoknl a hypertoniaformknl vrhat, amelyek sebszeti ton, vgrvnyesen
megszntethetk, mint pldul az egyoldali vesebetegsg, a Cushing-szindrma, a phaeochromocytoma, a
coarctatio aortae, a primer hyperaldosteronismus (Conn-szindrma) miatt fennll magas vrnyoms. Minden
ms formban az letmd s az trend szablyozsval s elssorban megfelel gygyszeres kezelssel kell
enyhteni a magas vrnyoms okozta panaszokat (tark- s homloktji fejfjs, szdls, ingerlkenysg,
lmatlansg).
A kezels mdja (nem gygyszeres s gygyszeres) a hypertonia formjtl s a tnetek slyossgtl fgg,
illetve ez utbbi hatrozza meg, hogy gygyszeres terpia esetn milyen tmadspont vegyletet
alkalmazzunk.
1.1. Az antihipertenzv szerek felosztsa

Az antihipertenzv szerek szma igen nagy, s a vrnyoms-szablyozs szmos pontjn fejtik ki hatsukat. A
vrnyoms-szablyozs igen bonyolult folyamatt leegyszerstve, a vrnyomst a szv perctrfogata s a
perifris ellenlls hatrozza meg. Az antihipertenzv szerek mrskelhetik a perctrfogatot (-adrenergreceptor-blokkolk), cskkenthetik a perifris ellenllst (rtgtk, ACE-gtlk, a szimpatikus idegrendszer
gtli) vagy mindkettre hathatnak (diuretikumok, -receptor-gtlk). A perctrfogat cskkenthet a szvizom
kontraktilitsnak cskkentsvel s a bal kamrai nyoms mrsklsvel. A 12.1.bra mutatja az ez id szerint
antihipertenzv szerekknt alkalmazott vegyletcsaldok tmadspontjt.
11.5. bra. A PDE-5-gtlk erekcit fokoz hatsnak molekulris mechanizmusa. A paraszimpatikus

stimulci hatsra a non-adrenerg non-kolinerg (NANK) idegvgzdsekbl NO szabadul fel, illetve a
paraszimpatikus aktivci acetilkolint szabadt fel. Az ACh az endothelbl tovbbi NO-termelst stimull. A
corpus cavernosum simaizmnak relaxcija cGMP-fgg protein-kinzokon keresztl trtnik, az
intracellulris kalciumszint cskkentse, illetve a sejtmembrn hiperpolarizcija rvn. A PDE-5 a cGMP
lebontst vgzi. A PDE-5-gtlk hatsra a cGMP szintje megemelkedik a simaizomban, s kifejezettebb
relaxci jn ltre, ami a peniserekcit fokozza (Rvidtsek NANK: non-adrenerg non-kolinerg; NO:
nitrogn-monoxid; ACh: acetilkolin; cGMP: ciklikus guanin-monofoszft)
1.1.1. Az antihipertenzv szerek hatstani csoportostsa

Ntriumrtst fokoz hgyhajtk
tiazidok, kacsdiuretikumok, kliummegtakart diuretikumok
A szimpatikus rendszert gtl szerek
178

gygyszertana
A kzponti idegrendszeri vrnyoms-szablyozst befolysol szerek:
A nyltagyi kzpont 2-receptoraira hat a clonidin, a guanabenz s a methyldopa.
Centrlis - s szerotoninreceptorokra hat az urapidil.
Az agytrzsi I1-imidazolin-receptorokra hat szelektven a moxonidin, rilmenidin.
A perifris szimpatikus tnust cskkent szerek:
Ganglionbntk: ma mr csak a trimethaphan hasznlatos.
Adrenerg neuron bntk: guanethidin, debrisoquin s reserpin.
Receptorblokkolk:
-receptor-blokkolk: phentolamin, phenoxybenzamin, prazosin.
- s -receptor-blokkol: labetalol, carvedilol.
-receptor-blokkolk: atenolol, metoprolol, pindolol, propranolol.
A reninangiotenzin rendszer gtli
Reninfelszabadulst (-receptor-blokkolk) s renint gtl szerek (aliskiren).
Angiotenzin I-et angiotenzin II-v konvertl dipeptidz- (ACE-)gtlk: captopril, enalaprilstb.
Angiotenzin II receptor antagonistk: losartan, candesartanstb.
rtgtk
Az erek simaizomzatt direkt mdon ernyeszt szerek: nitroprusszid-ntrium, hydralazin.
Kliumcsatorna-serkentk: minoxidil, diazoxid.
Kalciumcsatorna-gtlk
verapamil, diltiazem, nifedipin s egyb dihidropiridinek (lsd 12.5. tblzat).
1.1.2. Ntriumrtst fokoz hgyhajtk

A hypertonia kezelsben a legkorbbi beavatkozsi lehetsg a NaCl megvonsa, a sszegny dita, illetve a
NaCl-rts fokozsa. 1945 ta ismert a sszegny dita vrnyomscskkent hatsa s az a tny, hogy az
esszencilis hypertonisok 20%-nak kifejezetten nagyobb a sfogyasztsa.
A diuretikumok antihipertenzv hatsmechanizmusa mg nem teljesen ismert. A kezels els, 23 htig tart
fzisban a Na-rtst fokoz hgyhajtk vrnyomscskkent hatsa a Na-rts miatt bekvetkez
extracellulris folyadkvesztssel fgg ssze, amely a vns nyoms cskkenshez, gy cskkent
perctrfogathoz vezet. A msodik fzisban, tartsabb adagols sorn, a perctrfogat helyrell, de cskken a
perifris ellenlls. Ennek tbb oka lehet, gy az rszvet folyadkvesztse nveli az rlumen tmrjt, az
rfal Na+-vesztse msodlagosan Ca++-cskkenst vlt ki, ami cskkenti az erek vlaszt az sszes kontrakcit
elidz endogn s exogn anyag irnt.
A hypertonia kezelsben a hgyhajtk gyakran az els vlasztott szerek. Kifejezetten j hatsak ids, kvr,
fekete br hypertonisokon. Kombinlhatk -receptor-blokkolkkal, ACE-gtlkkal. A vrnyomscskkent
hatst a diuretikus adag tredkben, igen kis adagban is kifejtik (pldul hydrochlorothiazid 6,2512,5 mg,
chlorthalidon 12,525 mg, indapamid 1,25 mg) anlkl, hogy jelents mellkhatsok lpnnek fel. Az adag
nvelsvel nem kvetkezik be nagyobb vrnyomscskkens, de a mellkhatsok gyakorisga fokozdik. Ezrt
ha a hypertonia a kis adagokra nem reagl, akkor vagy kombincit alkalmazunk, vagy egy msik
tmadsponton hat antihipertenzv szert vlasztunk.
Benzotiodiazidok (tiazidok)
179

gygyszertana
Vrnyomscskkentknt a leggyakrabban alkalmazott hgyhajtk. Hatsukat 24 hetes kezels utn fejtik ki.
Gyakran kombinljk ezeket K+-megtakart hgyhajtkkal (triamteren, amilorid), illetve a hyperkalaemira
hajlamost ACE-gtlkkal. A tiazidok (a metolazon kivtelvel) mint vrnyomscskkentk s hgyhajtk
hatstalanok a glomerulusfiltrci 30 ml/perc al trtn cskkense esetn.
Mellkhatsok. A kialakul hypokalaemia harntcskolt izom grcst, ischaemis szven hallt okoz kamrai
fibrillatit okozhat. A tiazidok hypercalcaemit, hyperurikaemit s kszvnyt okoznak, a plazma LDLkoncentrcijt emelik, az atherogen indexet nvelik. Rontjk az inzulinrzkenysget s szexulis impotencit
okozhatnak.
Interakcik. Kiemelend a digitalis hatsnak potencrozsa, a glukokortikoidok hypokalaemizl hatsnak a
fokozsa; tovbb Li-rtsnek gtlsa.
Kontraindikci. A tiazidok tjutnak a placentn, s br nincs hatsuk a magzatra, a folyadkelvons a placenta
perfzijt ronthatja. Alkalmazsuk kerlend szoptatskor is.
Adagols. A hydrochlorothiazid-ot alkalmazzk a leggyakrabban, tlagosan napi 6,2525 mg-os adagban
tabletta formjban. Nagyobb adagot (>25 mg) specilis esetben adnak. A chlorthalidon tartsabb hats, mint
a hydrochlorothiazid. Napi adagja oralisan 12,525 mg, ilyen adagoknl hypokalaemia kevsb lp fel. Els
vlasztand szer idskori systols hypertoniban. Az indapamid lipofilitsa nagyobb, mint a tbbi tiazid. Napi
adagja oralisan 1,25 mg. A hats kialakulshoz legalbb 4 heti adagols szksges, gy hatstalansg esetn
csak ez id utn lehet emelni az adagot.
1.1.3. Egyb hgyhajtk

1.1.3.1. Kacsdiuretikumok
A kacsdiuretikumok (furosemid, bumetanid) vrnyomscskkent hatsa j vesemkds esetn gyengbb,
mint a tiazidok. Ennek oka felteheten a vegyletek rvid hatsban keresend. Az jabb vegyletek kzl a
torsemid vrnyomscskkent hatst jelentsebbnek talltk. Kis adagban (napi 2,5 mg) gyakorlatilag nem
okoz mellkhatsokat. A kacshgyhajtk j hatsak azotaemival, illetve jelents oedemval jr
hypertonikban. Ilyenkor furosemidbl naponta 2080 mg-ot adnak oralisan. A tiazidoktl eltren a
kacsdiuretikumok a Ca++-rtst fokozzk, a tbbi mellkhatsuk azonban a tiazidokhoz hasonl.
1.1.3.2. K+-megtakart hgyhajtk
A K+-megtakart hgyhajtk vrnyomscskkent hatsa gyengbb, mint a tiazidok. Miutn nem okoznak K +s Mg++-vesztst, glukzintolerancit s hyperurikaemit, elnysen alkalmazhatk egyes metabolikus
elvltozsokkal (kszvny, diabetes) jr hypertonikban. A spironolacton felhasznlhat a primer
hyperaldosteronismus tneti kezelsre is. Nagyon gyakran kombinljk tiazidokkal. Alkalmazsuk sorn a
plazma lipoproteinrtkeit kevss vagy egyltaln nem befolysoljk. A legfontosabb mellkhatsuk a
hyperkalaemia, gy nem tancsos ket egytt alkalmazni ACE-gtlkkal, -receptor-gtlkkal s nem szteroid
gyulladsgtlkkal.
Adsuk nem javallt veseelgtelensgben.
Az amiloridot leggyakrabban
hydrochlorothiaziddal val fix kombinciban alkalmazzk, s ilyen kombinciban adjk a triamterent is.
1.2. A szimpatikus rendszert gtl szerek

1.2.1. A kzponti idegrendszeri vrnyoms-szablyozst befolysol szerek
Nem specifikus antihipertenzv hatst anxiolitikus, szedatohipnotikus s trankvillns hats szerek is kifejtenek
a kzponti idegrendszer supramedullaris szablyozsra hatva. Szmos ms mechanizmussal hat valdi
antihipertenzv vegyletnek (pldul clonidin, methyldopa, reserpin, propranolol) van ilyen hatskomponense is.
1.2.1.1. Clonidin
Imidazolinszrmazk, eredetileg orrnylkahrtya-duzzanatot cskkent szerknt vizsgltk, s ekkor fedeztk
fel vrnyomscskkent hatst.
Hatsmechanizmus. A clonidin nagyon bonyolult hatsmd vegylet. Hatsban a nyltagyi
keringsszablyoz kzpontok 2-receptorainak izgatsa alapvet fontossg szerepet jtszik, mert ksrletesen
2-receptor-bntk intracerebroventricularis adagolsval a clonidin vrnyomscskkent hatst meg lehet
180

gygyszertana
gtolni. A centrlis hats eredmnyeknt cskken a szimpatikus tnus, cskken a kering noradrenalin
mennyisge, cskken a vizeletben a katekolaminok s metabolitjaik rtse. A clonidin ktdik a medullaris
imidazolinreceptrorokhoz is, aminek szintn szerepe lehet a vrnyomscskkent hatsban. (A perifris 2adrenoceptorok stimulcija az irodalom adatai szerint nem jtszik lnyeges szerepet antihipertenzv hatsban).
Nveli a vagustnust, ami a kerings baroreceptor-reflexes szablyozst gyengti, ez is hozzjrul
antihipertenzv hatshoz. Fekv betegen a szvfrekvencia s a systols trfogat is cskken, mg ll egynnl
fleg az rellenlls-cskkens jelentkezik. A vns beramls cskkense miatt (vnatgulat) orthostaticus
hypotonia elfordulhat.
Farmakokinetika. A clonidin biolgiai hozzfrhetsge 75%, felezsi ideje 812 ra. A beadott mennyisg
mintegy fele eredeti formban rl a vizelettel.
Mellkhatsok. A clonidinnek jelents szedatv, lmost hatsa van, ritkbban alvsi zavart, rmlmokat,
nyugtalansgot okoz, a depresszit slyosbthatja, ezrt depressziban nem szabad adni. Gyakori mellkhats a
szjszrazsg, szem- s orrnylkahrtya-szrazsg, a gyomorszekrci-cskkens, a szkrekeds. Sinuscsoms AV-csom-betegsg esetn bradycardit, esetleg szvmegllst, AV-blokkot vlthat ki, s orthostaticus
hypotonit okozhat. Nagyobb dzisok vns beadsa esetn elszr rvid ideig tart vrnyoms-emelkedst
okoz, aminek oka az ereken a posztszinaptikus 2-receptorok izgatsa.
A kezels megszaktsa megvonsi tnetknt letveszlyes hypertonis krzist s szimpatikus aktivits
fokozdst fejfjst, tremort, hasi fjdalmat, izzadst, tachycardit okozhat. A megvonsi tnetek gyakrabban
jelentkeznek nagy adag clonidinterpia megszaktsakor, mr 1-2 dzis kihagyst kveten is. Erre a beteget
figyelmeztetni kell, s a clonidin kezels befejezsekor a dzist fokozatosan kell cskkenteni.
Klinikai alkalmazs. nllan, monoterpia formjban ritkn adjk. Gyakran kombinljk diuretikumokkal s
rtgtkkal. Phaeochromocytoma diagnosztizlsra is alkalmazzk. A clonidint napi 200 g1 mg-ig terjed
oralis adagban (illetve transdermalisan tapasz formjban heti egyszer, ily mdon a megvonsi tnetek
ritkbban jelentkeznek) adjk. A hypertonin kvl szemszetben (0,125%-os s 0,25%-os szemcseppknt
glaucomban), ill. az opioid szerek elvonsakor a tnetek cskkentsre is alkalmazzk.
Szmos, a clonidinhez szerkezetileg s hatsspektrumban hasonl vegylet ismert, amelyeket azzal a cllal
lltottak el, hogy a mellkhatsokat elnysen mdostsk. Ezek kz tartozik a guanfacin s a guanabenz, a
xylazin s a tolonidin. Nlunk a clonidinhez hasonl hats guanfacin van forgalomban.
1.2.1.1.1. Methyldopa
Hatsmechanizmus. Az -methyldopa, mint a DOPA-dekarboxilz hamis szubsztrtja, a hamis transzmitter
teria egyik pillre volt s maradt. Vrnyomscskkent hatsa elssorban centrlis tmadspont, mivel azok a
dekarboxilzgtlk, amelyek bejutnak a kzponti idegrendszerbe, meggtoljk az -methyldopa hypotensiv
hatst, mikzben azok, amelyek nem jutnak be, ezt nem teszik. gy teht az -methyldopa elanyag (prodrog),
amelynek aktv metabolitja (-methylnoradrenalin) fejti ki a vrnyomscskkent hatst. Minden valsznsg
szerint az -methyldopa oly mdon cskkenti a vrnyomst, hogy belle a centrlis noradrenerg neuronokban a
dekarboxilz, majd a -hidroxilz hatsra -methylnoradrenalin halmozdik fel, s ez az 2-receptorok
izgatsval a clonidinhez hasonlan, a nyltagyi adrenerg neuronokon gtolja a noradrenalin kiramlst.
A methyldopa hatsa alatt cskken a perifris ellenlls s a vrnyoms, de a perctrfogat s a vesekerings
nem vltozik, a keringsi reflexek megtartottak. Kevsb okoz orthostaticus hypotonit, mint a perifris
adrenerg idegvgzdsen hat szerek. Ennek az az oka, hogy az -methyldopa gyengti, de nem gtolja meg
teljesen a baroreceptor-medilt rsszehzdst. gy jl alkalmazhat mtti anesztziban. S- s vzretencit
is okozhat.
Farmakokinetika. A jelents first pass metabolizmus miatt a biolgiai hozzfrhetsg mindssze 25%.
Felezsi ideje 2 ra. A felszvdott mennyisg 2/3 rsze a vesben vlasztdik ki.
Mellkhatsok. Mellkhatsai kzl a szedatv hats a leggyakoribb, klnsen a terpia kezdetn. Ksbb a
szellemi tevkenysg lassulsa, a koncentrlkpessg cskkense fordulhat el. A nyltermels cskkense
miatt szjszrazsgot is okozhat. Libidcskkens, lactatio jelentkezhet mind frfiakban, mind nkben, ami a
hypothalamicus dopaminerg rendszerre kifejtett hatsra utal. Lzzal jr hepatotoxicus tneteket okozhat. A
kezels sorn kialakulhat haemolyticus anaemia, pozitv Coombs-teszt, ritkbban leukopenia,
thrombocytopenia, lupus erythematosus-szer tnetek, myocarditis, retroperitonealis fibroma, pancreatitis,
hasmens, felszvdsi zavar.
181

gygyszertana
Ksztmnyek s adagols. Szjon t napi 2-szer 0,250,5 g adagban, parenteralisan 6 rnknt 0,251,0 g
adagoljk. Ers, tarts hats antihipertenzv szer, amely elnys lehet ischaemis szvbetegsg, diastols
mkdszavar mellett jelentkez hypertoniban.
1.2.1.1.2. Urapidil
Az urapidil centrlis tmadsponton fejti ki antihipertenzv hatst. Centrlis szerotoninreceptor (5HT 1A)
serkent, centrlis s perifris 1-receptor-gtl s felteheten 2-receptor-serkent hatssal rendelkezik.
1.2.1.1.3. Moxonidin
Hatsmechanizmus. A moxonidin a szimpatikus idegrendszer aktivitst azltal cskkenti, hogy viszonylag
szelektven hat az agytrzsi I1-imidazolinreceptorokra. Kisebb affinitssal ktdik a centrlis 2-receptorokhoz
is, gy szedcit, szjszrazsgot is okozhat.
Farmakokinetika. A vegylet jl felszvdik, first pass talakulsa nincs, gy a biohasznosulsa 90%-os.
Maximlis plazmaszint 30180 perc alatt alakul ki. Dihidroxi-metabolitja, illetve gyrnyitssal
guanidinszrmazka a vizelettel vlasztdik ki.
Mellkhatsok. Mellkhatsai kzl szjszrazsg, fejfjs, hypotonia, gyengesg, alvszavarok, szedci
emelend ki. Klcsnhatsai kzl a prazosinnal s a Ca-csatorna-gtlkkal val egyttads sorn bekvetkez
hypotonira kell figyelmet fordtani. Adagjt napi 0,2 mg-tl maximlisan 0,6 mg-ig (kt rszletben) lehet
emelni.
Kontraindikcik.
Elssorban moxonidin-tlrzkenysg, angioneuroticus oedema, bradycardia, sick sinus
szindrma, sinoatrialis s atrioventricularis blokkok, slyos szvelgtelensg s arrhythmia. Br a kezels
megszntetsekor rebound jelensget nem tapasztaltak, mgsem ajnlatos a moxonidinkezelst hirtelen
lelltani.
1.2.2. A perifris szimpatikus tnust cskkent szerek

Ganglionbntk. A ganglionbntkat az tvenes vektl kezdve j nhny ven keresztl hasznltk a
hypertonia gygyszeres kezelsre. Mindez a mlt. A hypertonia tarts kezelsre ma mr ganglionbntkat
nem alkalmaznak. Csak disszekl aortaaneurysmban s mtt alatti hypotonia fenntartsra jn szba gyorsan
s erteljesen hat ganglionbnt rvid ideig tart intravns adagolsa. Ilyenkor 0,33 mg/perc trimethaphant
alkalmaznak intravnsan. A vrnyomscskkens 5 perc alatt kialakul, s az infzi megszntetse utn 15
percig tart.
1.2.2.1. Adrenerg neuron blokkolk s a reserpin
Az adrenerg neuron blokkol vegyleteket a perifris adrenerg idegvgkszlkek felveszik, ott kirtik a
noradrenalinraktrakat, a noradrenalint raktroz vezikulkban elfoglaljk a noradrenalin helyt s gy
meggtoljk a noradrenalin felszabadulst. Hatsuk eredmnyeknt farmakolgiai sympathectomia jn ltre,
melyre jellemz az ortosztatikus hypotonia, a hasmens s az ejakulcis zavar.
Az adrenerg neuron bntk f kpviselje a guanethidin. Mivel ersen polros, nem jut be a kzponti
idegrendszerbe. Jelenleg elnyben rszestik azokat a szerkezeti analgokat, amelyek a guanethidinnl rvidebb
hatstartamak, gyorsabban ll be a hatsuk, kevsb okoznak a kezels kezdeti fzisban szimpatomimetikus
tneteket, s kevsb rtik ki a noradrenalinraktrakat. Ilyen vegylet a debrisoquin, a guanadrel s a
bethanidin. Alkalmazsukra ritkn kerl sor, fleg slyos, illetve ms szerekre rezisztens hypertoniban.
Mivel a noradrenalin hatsa ersen fokozdik adrenerg neuron bntval kezelt betegen (denervcis
hiperszenzitivits), phaeochromocytomban alkalmazni veszlyes. A tarts kezels leggyakoribb mellkhatsa a
gyengesg rzse, amely rszben posturalis hypotensio kvetkezmnye. Az adrenerg tnust cskkent hats
miatt gyengl a szvizom reakcikpessge is. Gyakoriak a gastrointestinalis mellkhatsok, pldul hasmens,
amely kis adag paraszimpatikusbntval antagonizlhat. Frfiakon megtartott libid mellett gyakran
cskkentik az ejaculatis kpessget.
Reserpin. Az Apocynaceae csaldba tartoz, Indiban honos Rauwolfia serpentina igen nagy szm
indolszerkezet alkaloidot tartalmaz, amelyek vrnyomscskkent s kzponti idegrendszeri nyugtat hatst
az indiai orvosok rgta ismertk. A tisztn ellltott alkaloidok kzl legfontosabb az ers neurolept
aktivitssal s vrnyomscskkent hatssal rendelkez reserpin.
182

gygyszertana
A reserpin meggtolja a biogn aminok visszavtelt a vezikulkba mind a kzponti idegrendszerben, mind a
perifrin. Ezltal kirti az idegvgzdsekbl a noradrenalint, a dopamint s a szerotonint. A
vrnyomscskkents szempontjbl a reserpin hatsmdjnak lnyege a noradrenalindepletls. Minthogy a
tbbi alkaloid, a methoserpidin s a syrosingopin, nehezen jut be a kzponti idegrendszerbe, s mgis ers
vrnyomscskkent hatsuk van, valszn, hogy a reserpin vrnyomscskkent hatsban a perifris
noradrenalinkirt effektus, teht egyfajta adrenerg neuron bnt hats jtssza a fszerepet.
Ezt a felttelezst altmasztja az is, hogy a tetrabenazin, amely csak a kzponti idegrendszerben depletl
noradrenalint, nem sllyeszti a vrnyomst.
A reserpint ma mr egymagban nem alkalmazzk, de ritkn ms antihipertenzv vegylettel kombinciban
mg szerepe lehet. Oralisan napi 0,10,25 mg a hatkony adag. A maximlis hats kt ht alatt fejldik ki, s az
adagols megszntetse utn mg 34 htig fennmarad.
A reserpinkezelsnek szmos mellkhatsa van. Gastrointestinalis panaszok, hasmens, colitis ulcerosa
fellobbansa gyakori. Ersen fokozza a gyomorszekrcit, gyomorfekly llapott rontja. Legslyosabb
mellkhatsa a depresszi. Ez a veszly nem csekly, mivel 6%-ra teszik a depresszi megjelenst reserpinnel
kezelteken. Tarts kezels egybknt parkinsonismust is aktivlhat.
1.2.2.2. Receptorblokkolk
1.2.2.2.1. -receptor-bntk
Az -receptor kompetitv antagonisti kzl a hypertonia kezelsben elssorban az 1-receptor szelektv
antagonistit hasznljk. Idesorolhat aprazosin,aterazosin,a doxazosin.
Prazosin. Nem bntja az 2-receptorokat, gy nem okoz noradrenalinkiramlst az adrenerg neuronokbl, ezrt
nem vlt ki (vagy csak kismrtk) tachycardit, ellenttben a nem szelektv -bntkkal. Az artris s a vns
tnust egyarnt cskkenti. Alig vltoztatja a vertrfogatot, nem nveli a reninaktivitst. Tarts kezels sorn a
perifris rellenlls jelentsen cskken, mikzben a szvmunka javul s a szvfrekvencia alig n. Fennjr
betegen hatsa kifejezettebb, mint fekvn. Hatsra a plazma LDL-koleszterin-szintje cskken, a HDLkoleszterin-szint n. Mrskelt folyadkretencit okozhat. Hatshoz tolerancia nem alakul ki. A kezels
kezdetn (az els adagot kvet 90 percben) collapsust okozhat, ezrt kis dzissal s esti bevtellel clszer
kezdeni a kezelst. Nagyobb dzisok posturalis hypotensit vltanak ki. Jl szvdik fel, jelents first pass
metabolizmusa van, felezsi ideje 34 ra. Metabolizlt formban rl. Oralisan napi 220 mg ltalban
elegend a maximlis hats elrshez. Fleg enyhe s mrskelt hypertoniban alkalmazzk nmagban vagy
diuretikummal, illetve -blokkolval kombinlva. Klnsen elnys a hatsa cukorbetegsghez,
hyperlipidaemihoz, prostatahypertrophihoz trsult hypertonikban.
Doxazosin. A prazosinhoz hasonl hats a doxazosin, a flletideje azonban 2023 ra, gy hosszabb
hatstartam, mint a prazosin. Oralisan naponta 112 mg-os adagban adhat.
Phentolamin, phenoxybenzamin.Az 1- s az 2-receptort egyarnt bnt phentolamin s phenoxybenzamin
elssorban a phaeochromocytoma okozta noradrenalinszint-nvekeds miatt kialakul hypertonia kezelsre
alkalmazhat.
1.2.2.2.2. - s -receptor-antagonistk
Ennek a csoportnak legfontosabb kpviselje a labetalol. A labetalol 4 sztereoizomr keverke. Az egyik izomr
szelektv 1-receptor-antagonista, a msik nem szelektv -receptor-antagonista, parcilis agonista (mint a
pindolol) tulajdonsgokkal rendelkezik. A msik kt izomer inaktv. A -antagonista tulajdonsggal rendelkez
izomert nll vegyletknt is alkalmazzk dilevalol nven. A labetalol vrnyomscskkent hatsban mind az
-, mind a -receptor-hatsok szerepet jtszanak. Nyugalmi llapotban a szv perctrfogata nem cskken. A
labetalol oralisan 2100400 mg napi adagban adhat. Intravnsan (50200 mg bolus) adva a vrnyomst
erteljesen s gyorsan cskkenti, ilyen mdon hypertonis krzisben is gyakran adjk. Krnikus alkalmazsa
sorn mind az -, mind a -receptor-blokkolkra jellemz mellkhatsok jelentkezhetnek.
A labetalolhoz hasonl komplex receptorgtl a carvedilol, amelynek antioxidns hatsa is van, cskkenti a
plazma-LDL-szintet, gy hyperlipidaemiban is adhat.
1.2.2.2.3. -adrenerg-receptor antagonistk
183

gygyszertana
Hatsmechanizmus. Az idetartoz vegyletek hatsmechanizmusban a kvetkez tnyezk jtszanak szerepet:
A szv perctrfogatnak a cskkentse,.
A reninfelszabaduls gtlsa s gy az angiotenzinaldoszteron rendszer gtlsa.
A noradrenalinfelszabaduls gtlsa adrenerg idegvgzds preszinaptikus membrnjn.
A kzponti idegrendszer szimpatikus tnusnak mrsklse.
A -receptor-blokkolk legfontosabb farmakolgiai s kinetikai tulajdonsgait a 12.1. tblzat tartalmazza. A
hypertonia kezelse szempontjbl az idelis az a -receptor-blokkol, amelyik hossz hatstartam,
cardioselectiv, hatshoz nem alakul ki tolerancia, gyenge lipofil, nem metabolizldik a mjban, nincs aktv
metabolitja, nem ktdik a plazmafehrjkhez. Nhny esetben (idsek, fekete br populci) az rtgt
gyenge szimpatomimetikus aktivitsa (ISA, intrinsic szimpatomimetikus aktivits) elnys lehet. Szintn a
szimpatomimetikus hatssal lehet magyarzni, hogy a celiprolol kevsb nveli a plazma-LDL-szintet, mint a
tbbi -receptor-gtl. Terpis szempontbl fontos vegylet a 1-receptor-antagonista hatssal is
rendelkezcarvedilol, mert antioxidns hatsa miatt a tbbi -antagonistval ellenttben cskkenti a plazma
LDL-koleszterin-szintjt. A nebivolol a jelenleg ismert legszelektvebb 1-receptor-blokkol, tovbb rtgt
hatssal rendelkezik, ami NO-felszabadt hatsnak ksznhet. Intravnsan csak az esmolol adhat.
3.1. tblzat - 12.1. tblzat -adrenerg-receptor-antagonistk farmakolgiai s

kinetikai tulajdonsgai
Hatanya ISA
g
Plazmaflid
(ra)
Zsroldkonysg
First pass Kivmetabo- laszts

lizmus
Plaz-ma-fe-hr--je-k-ts
(%)
Szoksos
adag
anginban
(ms
indikcib
an) (napi)
Propranolo
l
16
+++
++
opindolol +
612
2024
Cloranolol
Sotalol
Timolol
Szoksos
adag
monoterpi
a
esetn
enyhe
s
kzepes
hypertoni
ban (napi)
mj
90
2 80 mg 2 1040
(esetleg 2 mg
160 mg) nvelhet
napi
320
mg-ig
vese
20
12 mg
vese
30
40240 mg 40320 mg
812
+++
++
mj
50
520 mg
718
vese
(240480 80320 mg
mg
kt
rszletben
ritmuszava
rban)
45
mj, vese
60
(210 mg 21030
infarctus mg
utn)
Nem kardioszelektv
Nadolol
Kardioszelektv
184
12 mg
520 mg

gygyszertana
Acebutolol +
813
++
mj, vese
15
4001200 4001200
mg
kt mg
rszletben
Atenolol
67
vese
10
50120 m 50120 mg
Betaxolol
1422
++
++
mj, vese
50
1020 mg 1020 mg
Bisoprolol
912
mj, vese
30
10 mg
Metoprolol
37
++
mj
12
50200 mg 50400 mg,

1 vagy 2
rszletben
2,540 mg
Nem kardioszelektv rtgt

Pindolol 1 +++
2
mj, vese
55
3 2,57,5 530 mg, 2

mg(0,41 rszletben
mg
iv.
slyosritm
uszavarban
)
Oxprenolol ++
mj
80
24 2080 24 20
mg (2 mg 80 mg
iv. slyos
ritmuszava
rokban)
Kardioszelektv rtgt
Celiprolol
+2
vese (mj)
400
mg, 400
mg,
egyszer
egyszer
A -receptor-gtlk mellkhatsai. ISA-aktivitssal nem rendelkez -blokkolk asthms betegen rohamot

vlthatnak ki, tovbb gyakran fradtsg, bradycardia jelentkezik, s nhet a plazma LDL- s cskkenhet a
HDL-szintje. Hosszabb alkalmazsuk sorn a receptorszm megn, gy a terpia hirtelen megszaktsa rebound
hypertonihoz, a coronariamegbetegeds slyosbodshoz vezethet. Ezrt a -blokkolk elhagysa lassan,
fokozatos dziscskkentssel lehetsges. A nem szteroid gyulladsgtlk (a prosztaglandinszintzis gtlsa)
mrskelhetik a vrnyomscskkent hatst (lsd A gyullads farmakolgija cm fejezetet).
Hypoglykaemiban s phaeochromocytomban a nem szelektv -blokkolk adsa kerlend. Alkalmazsuk
kontraindiklt asthma, sinoatrialis vagy atrioventricularis csom megbetegeds s nagyfok szvelgtelensg
esetn. (Az egyb mellkhatsokat s kontraindikcikat lsd A vegetatv idegrendszer gygyszertana cm
fejezetben s a Klinikai farmakolgia ktetben).
Klinikai alkalmazs. A -blokkolk klnsen j hatsak szimpatikus tlsly melletti fiatal hypertonisoknl,
hiperkinetikus szindrmban, angina pectorisszal jr hypertonikban, infarctus utni llapotban.
Phaeochromocytomban 1-receptor-gtlkkal egytt kell adni. Jl kombinlhatk hgyhajtkkal, nifedipinnel,
minoxidillel. Alacsony reninszint betegek esetben a vrnyomscskkens gyakran elmarad a vrttl, ilyenkor
diuretikumokkal, rtgtkkal val kombinls j hats.
1.3. A reninangiotenzin rendszer aktivitsnak gtli

1.3.1. A reninangiotenzinaldoszteron rendszer
185

gygyszertana
A renint a glomerulus afferens arterioljnak falban elhelyezked juxtaglomerularis sejtek termelik,
raktrozzk s juttatjk a keringsbe. A renin egy aszpartt-protez s az angiotenzinogn terminlis lncnak
10. s 11. aminosavja kztti kapcsolatot hastja. A reninfelszabaduls serkenti a kvetkezk:
A vese vrtramlsnak cskkense, ischaemia, illetve hypotensio.
NaCl-hiny, illetve -rts.
A -receptor-aktivits fokozsa.
A reninfelszabadulst klnbz endogn anyagok s gygyszerek eltr mechanizmussal befolysoljk.
Adenozin a macula densa A1-receptorn keresztl gtolja a reninfelszabadulst, mg a prosztaglandinok (COX-2
enzim s a nitrogn-oxid-szintz, nNOS) serkentik azt. Az rtgt vrnyomscskkentk s diuretikumok
fokozzk a reninfelszabadulst, mg a centrlisan hat szimpatikusgtlk s a -adrenoceptor-antagonistk
gtoljk. A vrplyban kering renint az artris rfal felveszi, s vagy az rfalsejtekben, vagy azoknak a
felsznn megy vgbe az angiotenzin I, illetve az angiotenzin II keletkezse. Az angiotenzin I fleg a mjban
termeld 2-globulinbl, az angiotenzinognbl keletkezik renin hatsra. Az angiotenzinogn szintzise
llandan folyik, nhny hormon (glukokortikoidok, tiroxin) serkenti a termeldst. Az oralis fogamzsgtlk
nvelik a kering angiotenzinogn koncentrcijt. Ez szerepet jtszhat az e gygyszerek okozta hypertonia
kialakulsban. A legjabb adatok az esszencilis hypertonia s az angiotenzinogn gn kztti genetikai
kapcsolat fontossgra hvjk fel a figyelmet. Az angiotenzin I keletkezsnek mrtkt a vesben termeld
renin mennyisge hatrozza meg. Az angiotenzin II oktapeptid (H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH), az
angiotenzinkonvertl enzim (ACE) hatsra angiotenzin I-bl keletkezik. Angiotenzin II keletkezhet
angiotenzinkonvertl enzimtl fggetlen enzimek (kimz, katepszin G, a kimozinszenzitv angiotenzin II kpz
enzim, a CAGE) hatsra is, br az ily mdon keletkez angiotenzin II mennyisge s jelentsge mg nem
ismert. Az ACE leginkbb a tderek endotheliumban fordul el, s a bradykinint is bontja. Az angiotenzin II
sejtfelsznen elhelyezked receptorokon ktdik meg. A receptorok kt altpust lehet elklnteni: az AT 1-et s
az AT2-t. Mindkt receptor a G-proteinhez kapcsolt receptorcsaldba tartozik. Az AT1-receptorok fleg erekben,
a szvben, a vesben, az agyban s a mellkvesekreg glomerulosa rtegben tallhatk Az AT 2-receptorok f
elfordulsi helye a vese, az agy, a mellkvesevel s a zsrszvet. Az angiotenzin II farmakolgiai hatsai fleg
az AT1-en keresztl alakulnak ki (12.2. bra), az AT2 funkcionlis szerepe azonban mg nem teljesen tisztzott.
186

gygyszertana
12.2. bra. Az angiotenzin II AT1-receptor-serkentsnek hatsai

1.3.1.1. A reninangiotenzinaldoszteron rendszer lettani szerepe
A reninangiotenzinaldoszteron rendszer meghatroz szerepet tlt be mind a rvid, mind a hossz tv
vrnyoms-szablyozsban. Az iv. alkalmazott angiotenzin II ltal kivltott, gyorsan kialakul s rvid ideig
(percekig) tart vrnyoms-emelkeds oka a perifris ellenlls megnvekedse. A perifris ellenlls
megnvekedsrt tbb tmadsponton bekvetkez komplex hats felels (12.2. tblzat). Az angiotenzin II
direkt rszkt hatst fejt ki fleg a prekapillris arteriols szakaszon, kevsb a posztkapillris vnkon. Az
rszkt hats a legjelentsebb a vesben, a splanchnicus rplyn, gyengbb az agyban, elhanyagolhat a
tdben s a harntcskolt izomzatban. Tbb mechanizmussal (noradrenalinfelszabaduls serkentse, a
noradrenalin felvtelnek preszinaptikus gtlsa, a noradrenalin rvlasznak a serkentse) fokozza a perifris
noradrenerg-transzmisszit. Tovbb serkenti a centrlis szimpatikus tnust, s fokozza a vazopresszin
felszabadulst. Az lettani szempontbl nem jelents, mellkvesevelbl trtn katekolaminfelszabadts csak
bizonyos esetekben (angiotenzin alkalmazsa phaeochromocytoms betegen) vlik fontoss. Az angiotenzin II-t
gyors vrnyomsemel hatsa miatt gygyszerknt is felhasznljk. Erre a clra az angiotensinamidot (1-laszparagin-5-valinangiotenzin) hasznljk 310 g/ml infziban vagy 520 g iv.
12.2. tblzat Az angiotenzin II legfontosabb hatsai s hatsmechanizmusa
187

gygyszertana
(Rvidtsek PLCb: foszfolipz C b; PLD: foszfolipz D; PLA2: foszfolipz A2; IP3: inozitol-trifoszft;
DAG: diacilglicerol; PCK: proteinkinz C; PGs: prosztaglandinok; TXA2: tromboxn A2; AP-1: transzkripcis
protoonkogn faktor; PDGF: vrlemezke-nvekedsi faktor; bFGF: basic fibroblast nvekedsi faktor; TGFb:
transzformcis nvekedsi faktor b)
A gyors vrnyoms-emelkedst elidz hatsnl valsznleg fontosabb az angiotenzin II szerepe a vrnyoms
hossz tv megemelsben s stabilizlsban. Ez a hats a vesn keresztl ltrejv tbb irny mechanizmus
kvetkezmnye (lsd 12.2. tblzat).
Az egyik legfontosabb hats az aldoszteron szintzisnek s felszabadulsnak a serkentse. Az
aldoszteronhats kvetkeztben fellp Na-retenci a reninszekrci cskkenst eredmnyezi (az angiotenzin
II indirekt gtl hatsa a reninre). Az indirekt hatson kvl az angiotenzin II a vese hemodinamikjra hatva
(vrnyoms-emelkeds, a vesearteriolk szktse, a vese szimpatikus tnusnak fokozsa) direkt mdon is
cskkenti a reninfelszabadulst.
Az angiotenzin II vrnyomsemel hatsn kvl morfolgiai vltozst, tplst is okoz a cardiovascularis
rendszer szerkezetben. Ez a fontos hats nagymrtkben hozzjrul a betegsg s a hallozsi kockzat
nvekedshez.
Az angiotenzin II a specifikus protoonkognek, a nvekedsi faktorok mkdsnek serkentsvel az
rsimaizom-, szvizomsejtek, fibroblastok migrcijt, prolifercijt, hypertrophijt okozza. Mindezek
eredmnyekppen az rfal/lumen arny nvekedse (hypertonia), a szv koncentrikus hypertrophija
(hypertonia), a szv excentrikus hypertrophija s fibrosis (szvelgtelensg, infarctus), valamint az rfal
intimjnak a megvastagodsa (arteriosclerosis) kvetkezhet be.
Az angiotenzin II direkt sejthatsai mellett a reniangiotenzinaldoszteron rendszer fokozott mkdse (a
megnvekedett elterhels, folyadkretenci, az arteriols ellenlls megnvekedse) is hozzjrulhat a
szvhypertrophia s az ennek talajn kialakul cardiovascularis krkpek megjelenshez.
1.3.2. A reninangiotenzin rendszert gtl vegyletek

A reninangiotenzin rendszer kroktani szerepe egyrtelmen bizonytott a klnbz cardiovascularis
betegsgek kialakulsban. gy a rendszer mkdsnek szelektv gygyszeres befolysolsa a legklnbzbb
cardiovascularis betegsgek, tbbek kztt a hypertonia kezelsben az egyik legfontosabb terpis lehetsget
188

gygyszertana
jelenti. Hrom ponton lehet eredmnyesen gtolni az angiotenzin II, a hatkony presszoranyag vrszintjt,
illetve hatst:
Cskkenteni lehet a renin felszabadulst: gy hatnak a -blokkolk.
Gtolni lehet a renin hatst az angiotenzin I kpzdsre (angiotenzinogn-analgok, kiprbls alatt).
Gtolni lehet az angiotenzin I angiotenzin II talakulst (ACE-gtlk).
Az angiotenzin II-receptoron gtolni lehet kompetitv mdon az angiotenzin II hatst (angiotenzin II-receptor
antagonistk).
1.3.2.1. Reningtlk
A renin hatsnak kivdsre a gtlanyagok tbb tpusa klnthet el, gy a reninantitestek, a renin
elanyagnak, a proreninnek az analgjai s az angiotenzinogn-analgok. Ezek kzl az angiotenzinognanalgokat talltk rdemesnek a klinikai kiprblsra. Ezek vetlkednek az angiotenzinognnel a renin aktv
kthelyrt. Kt vegylet jutott el a klinikai II-III-as fzisba. Az enalakiren (A64662) dipeptid jl gtolja a
renin hatst, de csak intravnsan adhat. A szjon t adhat nem peptid termszet analgok kzl a
remikiren gretesnek ltszik, mg az aliskiren mr bekerlt a terpiba.
1.3.2.2. Angiotenzinkonvertl enzim gtlk (ACE-gtlk)
Az els, hatkony, stabil s oralisan adhat ACE gtlnak a captopril bizonyult. Ezt kvette a kis szerkezeti
mdostsokkal ellltott, a captoprilhez hasonl szerkezet vegyletek egsz sora (lsd ksbb).
Hatsmechanizmus. Az ACE-gtlk igen szelektv vegyletek, hatsukat a karboxipeptidz-A gtlsval az
angiotenzin Iangiotenzin II talakuls bntsval, a bradykinin lebomlsnak gtlsval fejtik ki. Kiemelend
s egyben a szles terpis indikcit magyarzza az a tny, hogy az ACE-gtl vegyletek nemcsak a vrben
kering angiotenzin II szintjt mrsklik (a krnikus kezels esetn kialakul renintlsly miatt ez jra
emelkedhet), hanem jelentsen cskkentik a szvetekben, sejtekben termeld angiotenzin II koncentrcijt is.
Miutn a konvertlenzim-gtlk megemelik a bradykininszintet, a bradykinin pedig serkenti a
prosztaglandinok bioszintzist, az ACE-gtlk farmakolgiai hatsaihoz hozzjrulnak a bradykinin s a
prosztaglandinok hatsai is.
A konvertlenzim-gtlk osztlyozsa. Az ACE-gtlk kztt farmakolgiai hatsuk, terpis indikcis
terletk vonatkozsban nincs jelents eltrs. Br a legjabb megfigyelsek arra mutatnak, hogy az ACEgtlk klnbz szveti eloszlsa befolysolhatja a loklis angiotenzin Iangiotenzin II talakulsra val
hatst. Az ACE-gtlk elssorban farmakokinetikai tulajdonsgaikban klnbznek egymstl, de
osztlyozhatk kmiai szerkezetk alapjn is.
Kmiai szerkezetk alapjn a kvetkezkppen klnthetk el (12.3. bra):
189

gygyszertana
12.3. bra. Az ACE-gtl vegyletek kmiai szerkezete

SH-csoportot tartalmazkra (captopril, fentiapril, pivalopril, zofenopril stb.).
Dikarboxi-csoportot tartalmazkra (enalapril, lisinopril, quinapril, benazepril, perindopril, ramipril,
cilazapril stb.).
Foszfortartalm ACE-gtlkra (fosinopril).
Farmakokinetika. A klnbz konvertlenzim-gtlk farmakokinetikai tulajdonsgait az 12.3. tblzat
mutatja. A captopril s a lisinopril kivtelvel mindegyik ACE-gtl prodrug, vagyis a felszvds utn a mj
eszterz hatsra alakul ki bellk az aktv metabolit. A vegyletek kzl kiemelkedik a lisinopril, amelyik nem
prodrug; egyedl ez vzoldkony, nem metabolizldik a mjban, s vltozatlan formban a vesn keresztl
rl, a flletideje 1224 ra. Az ACE-gtlk oralis felszvdsa eltr lehet. A captopril, az enalapril, a
quinapril s a ramipril gyorsan s jl (6070%) feszvdik, mg a benazepril, a fosinopril, a lisinopril
190

gygyszertana
felszvdsa gyenge (3035%). A captopril felszvdst, biolgiai hozzfrhetsgt a tpllkfogyaszts
nagymrtkben cskkenti, ezrt a szert 1 rval tkezs eltt kell bevenni. A tbbi ACE-gtl felszvdst a
tpllkfogyaszts kevss befolysolja. A gygyszerek flletideje igen klnbz (lsd 12.3. tblzat). Az
ACE-gtlk nagy rsze a vesn keresztl rl, kivve a fosinoprilt s a spiraprilt, amelyek egyenl mrtkben
rlnek a mjon s a vesn keresztl. Ennek alapjn cskkent vesemkds esetn az ACE-gtlk dzist
cskkenteni kell, vagy az utbbi ksztmnyeket ajnlatos alkalmazni.
3.2. tblzat - 12.3. tblzat A leggyakoribb ACE-gtlk jellemz tulajdonsgai

Capto-
Enalapr Cilaz
il
april
- Perindopril
Benazepril
Lisinopril
Fosinopril
Spirapril
Quinapril
Ramipril
pril
Elanya
g
(prodrug
)
SHcsoport
Biolgia 70%
i
hozzfr
hetsg
40%
47%
70%
17%
25%
27%
50%
30%
60%
Plazma- 2
flid
(ra)
11
7,5
11
12,5
15
Eliminc vese
i tja
vese
vese
vese
vese,
mj
vese
vese,
mj
mj,
vese
vese,
mj
vese
Plazmaf 30%
ehrjektds
50%
10%
15%
95%
10%
95%
90%
20%
55%
Hats
kezdete
(ra)
1020
perc
24
12
0,5
12
12
Hats
tartama
(ra)
48
24
24
24
24
24
24
24
24
24
2,5-1
4-8
540
1020
1040
650
1040
110
2-8
520
2,540
540
2,55
Napi
dzis
(mg)
hyperton 2 25 520
ia
50
dekomp 3 10 2 510
enzci 50
Mellkhatsok. Az ACE-gtlkat ltalban jl tolerljk a betegek, a kezels sorn kevs s enyhe mellkhats
jelentkezik. Gyakran jelentkezik szraz, knz khgs, amely a bradykinin s a prosztaglandinok hatsnak
191

gygyszertana
kvetkezmnye. Jelentsebb vrnyomscskkens jelentkezhet sveszts, ms antihipertenzv gygyszerekkel
val kombinci, pangsos szvelgtelensg esetn. Ilyenkor kis dzisokat kell alkalmazni. A hyperkalaemit
figyelembe kell venni. Nagyfok vatossg indokolt veseelgtelensg, K +-megtakart diuretikumok, K+-tlsly,
gyulladsgtlk s -receptor-gtlk egyidej alkalmazsakor. Ktoldal veseartria-stenosis esetn akut
veseelgtelensg alakulhat ki. lland alkalmazsa a terhessg II. s III. trimeszterben fejldsi
rendellenessgeket okozhat. Angioneuroticus oedema, proteinuria, captopril adsa esetben neutropenia,
agranulocytosis, zrzsi zavarok alakulhatnak ki.
Klinikai alkalmazs
Hypertonia. Az ACE-gtlk a legklnbzbb hypertonikban mrsklik a szisztms rellenllst, cskkentik
mind a systols, mind a diastols vrnyomst. Klnsen jl alkalmazhatk diabetes mellitus s vese eredet
hypertoniban, microalbuminuriban. Hatsuk erteljesebb magas plazma-renin- s angiotenzin II-szint esetn,
fiatal, fehr br betegeken, mint pldul fekete br s ids egyneknl, akikben a fenti rtkek alacsonyabbak.
Az ACE-gtlk cskkentik mindazokat a mechanizmusokat, melyek az angiotenzin II gyors s lass
vrnyomsemel hatsairt felelsek (lsd 12.3. tblzat). Ezenkvl megnvelik a nagy artrik compliance-t.
Jelents rtgulat kvetkezik be a vesben, melyet ntriumrts ksr. Ez utbbi rszben az
aldoszteronszekrci cskkensnek a kvetkezmnye. Az aldoszteronszekrci cskkense a K +-szint
emelkedshez vezet. Az ACE-gtlk alkalmazsa sorn fellp hyperkalaemia csak vesemkdsi zavar,
illetve ms K+-rts-cskkent (K+-megtakart diuretikumok, nem szteroid gyulladsgtlk) gygyszerekkel
val egytt adsakor okozhat slyos zavarokat. Valsznleg az ACE-gtlk okozta hyperkalaemival lehet
magyarzni azt, hogy az ACE-gtlk nvelik az inzulinrzkenysget, mrsklik az inzulinrezisztencit, s
ennek alapjn j hatst fejtenek ki a metabolikus X-szindrma (kvrsg + hypertonia + hyperlipidaemia +
hyperinsulinismus) kezelsben. Ilyenkor a hyperkalaemia mrskelheti az inzulin hypokalaemizl hatst,
elsegtheti az izmok glukzfelvtelt. A legjabb adatok alapjn az ACE-gtlk s az angiotenzinreceptorblokkolk inzulinrzkenysget nvel hatsnak msik magyarzata az lehet, hogy mindkt vegyletcsoport
nveli a PPAR--receptor aktivitst (vesd ssze: oralisan hat glitazon antidiabetikumok). Mivel az ACEgtlk a szveti angiotenzin II-szintet cskkentve gtoljk a sejtmigrcit, -prolifercit stb., gy klnsen
alkalmasak szvbetegsgekhez, szvhypertrophihoz trsult hypertonik kezelsre. Ez azrt is fontos, mert a
tbbi antihipertenzv szer ltalban nem kpes befolysolni a hypertrophirt/hyperplasirt felels
folyamatokat.
Az ACE-gtlk nem befolysoljk a plazma hgysav- s koleszterinszintjt, s nem okoznak cskkent
glukztolerancit. A hypertonia kezelsre monoterpia formjban is alkalmasak (kivve stt br betegek),
de gyakran alkalmazzk diuretikumokkal (a rezisztens betegek is rzkenny vlnak), kalciumantagonistkkal
s -blokkolkkal egytt.
Krnikus pangsos szvelgtelensg. A szv pumpafunkcijnak romlsa gyakran a reninangiotenzin rendszer
mkdsnek fokozdshoz vezet, s gyorsthatja a dekompenzcihoz vezet krfolyamatot. Ennek alapjn
az ACE-gtlk a kezdeti stdiumban monoterpia formjban is adhatk, de leggyakrabban diuretikumokkal
vagy digoxinnal egytt alkalmazzk.
Bal kamrai szvelgtelensg, akut myocardialis infarctus. Az infarctus kijulsnak kivdse. Az ACE-gtlk j
hatsnak bizonyultak e szvbetegsgekben, cskkentettk (1825%-kal) a hallozst. Br a hatsmechanizmus
nem mindig vilgos, a hemodinamikai hatson kvl felteheten az infarctus utn bekvetkez kros
struktratalakuls cskkentse, a bradykinin hatsnak elsegtse s a fibrinolzis serkentse jtszhat szerepet
az ACE-gtlk terpis hatsban.
A sokfle ACE-gtl terpis indikcis terlete csaknem azonos, br a captopril SH-tartalma felteheten
kzrejtszik abban, hogy kivdi a nitrttolerancit.
Adagols, ksztmnyek. A leggyakrabban alkalmazott ACE-gtlk a captopril,az enalapril, az intravnsan
alkalmazhat enalaprilat, fosinopril, benazepril-HCl, quinapril, cilazapril, ramipril, perindopril-tert-butilamin,
trandalapril-HCl, lisinopril, spirapril. Az adagolst a 12.3. tblzat mutatja.
Gygyszeregytthats.
A hyperkalemira hajlamost gygyszereken kvl (lsd elbb) a kapszaicin
alkalmazsa kerlend (fokozza a khgst). Az ACE-gtlk nvelhetik az allopurinol irnti tlrzkenysgi
reakcit, a digoxin s a ltium plazmaszintjt. A savktk cskkentik az ACE-gtlk felszvdst.
Kontraindikci: ktoldali veseartria-stenosis, alacsony vrnyoms, terhessg.
192

gygyszertana
1.3.2.3. Angiotenzin II-receptor antagonistk
Az angiotenzin II els peptidszerkezet antagonisti kzl a saralasin (1-szarkozin, 8-izoleucin) in vivo
hatkonyan antagonizlta az angiotenzin II hatst, de mivel csak parenteralisan lehetett alkalmazni s parcilis
agonista hatsa is volt, klinikai felhasznlsra nem kerlt.
Jelenleg az angiotenzin II nem peptid szerkezet antagonisti kerltek eltrbe. Mivel az AT 2-receptor
farmakolgiai szerepe mg nem tisztzott, terpis szempontbl az AT 1-receptor szelektv antagonistinak van
jelentsge. Az AT1-receptor-blokkolk a szervezetben termeld sszes (ACE s ACE-tl fggetlen enzimek
ltal szablyozott) angiotenzin II hatst meggtoljk az AT 1-receptoron. A szelektv AT1-receptor-antagonistk
hatsnak kvetkezmnyeknt a vltozatlan angiotenzin II szint, a szabad AT2-receptor aktivlsval mg nem
bizonytott ms hatsokat eredmnyezhet. Ezek alapjn a szelektv AT 1-antagonistk mind hats, mind
mellkhats szempontjbl klnbznek az ACE-gtlktl. A szelektv AT1-antagonistk legfontosabb
kpviseli: losartan, valsartan, candesartan, eprosartan, irbesartan, telmisartan. A vegyletek legfontosabb
jellemzit a 12.4. tblzat tartalmazza. A vegyletek mind in vitro, mind in vivo, minden terleten gtoljk az
angiotenzin II hatst. Nem okoznak renin- s angiotenzin II-szint-emelkedst, nem nvelik a bradykinin s a
prosztaglandinok szintjt, mely egyrszt elnys lehet ugyanis mellkhatsknt nem lp fel a khgs,
angioneurotikus oedema ugyanakkor az emltett anyagok endothelsejtekre kifejtett s vesertgt hatsa mint
elnys hats nem jelentkezik.
3.3. tblzat - 12.4. tblzat Angiotenzin II-receptor-antagonistk legfontosabb

farmakokinetikai jellemzi s adagolsa
Ksztmny
Biohasznosuls
Felezsi id
Kivlaszts
(%)
(ra)
Mj (%)
Vese (%)
per os (mg)
Candesartan
> 40
910
2030
35
416
Eprosartan
15
57
90
10
400800
Irbesartan
6080
1115
75
20
150300
Losartan
33
23
6070
3040
25100
Telmisartan
50
> 20
98
12
2080
Valsartan
25
59
85
15
80160
Napi adag
Mellkhats. Mellkhatsknt jelentkezhet a hyperkalemia, gy ms K+-tlslyt okoz gygyszerekkel szintn

nem tancsos egytt adni.
Kontraindikcik.
kerlendk.
Azonosak az ACE-gtlkval. Kivlasztdhatnak a tejbe is, ezrt szoptats alatt
Losartan. Cskkenti a plazma-koleszterinszintet, s erteljes hgysavrt hatst fejt ki, melyet mg terpisan
nem hasznlnak ki. A vegylet gyorsan felszvdik, a biolgiai hozzfrhetsge 33%, rvid a felezsi ideje (2
ra). 5-karboxisavas metabolitja aktv mint nem kompetitv AT1-receptor-antagonista, 1040-szer hatkonyabb,
mint az anyavegylet, s hosszabb a felezsi ideje (69 ra). Sem a losartan, sem a metabolitja nem jut t a vr
agy gton. A vesn keresztl rl. A leggyakrabban hypertoniban s pangsos szvelgtelensgben
alkalmazzk, 2550 mg-os napi adagban egyszer vagy ktszeri elosztsban. Kontraindikcii ugyanazok, mint
az ACE-gtlk.
Valsartan. A vegylet gyorsan felszvdik. Hatsa 2 ra mlva jelentkezik, s fennmarad csaknem 24 rig.
Biohasznosulsa j s a tpllktl fggetlen. Nem metabolizldik. Naponta egyszer 80 mg-os adagban
alkalmazzk. Hatstalansg esetn az adag 160 mg-ra nvelhet. Alkalmazsa kontraindiklt terhessg,
szoptats idszakban, valamint gyermekkorban.
193

gygyszertana
Candesartan. Per os bevtel utn a cscskoncentrcit a plazmban 35 ra mlva ri el. Hypertonis
betegekben a vrnyomscskkens ellenre javul az agyi vrtramls. Felttelezs szerint a vegylet ids
betegekben a kognitv funkcit is javtja. Szoksos napi adagja 416 mg.
Eprosartan. Biolgiai hasznosulsa kismrtk. A per os bevitt eprosartan 90%-a szklet tjn rl. Nem a
citokrm P450 rendszer tjn metabolizldik, gy gygyszerklcsnhatsok nem fordulnak el. Br a mjon
keresztl vlasztdik ki, mjbetegsg esetn az adag cskkentse nem szksges. Szoksos napi adagja (400
800 mg) kt rszletben is alkalmazhat.
Irbesartan. Az eddig klinikai alkalmazsra kerl AT 1-receptor-antagonistk kzl ennek a ksztmnynek a
legjobb a biolgiai hasznosulsa. A felezsi ideje hossz. A maximlis vrnyomscskkent hats 36 ra mlva
kvetkezik be. Napi adagja 150300 mg.
Telmisartan. Nagy affinitssal s tartsan ktdik az AT 1-receptorhoz. A legjabb vizsglatok szerint (Ontarget)
cardiovascularis rizikfaktorral jr ms betegsgekben (2. tpus cukorbetegsg, a therothrombosis) prevencis
clbl is alkalmazhat. Igen hossz felezsi ideje van. Az els adag bevtelekor a vrnyomscskkent hats
fokozatosan, 3 ra utn jelenik meg, s krnikus kezels sorn 48 ht utn ri el a maximumt.
Kumarinszrmazkokkal, illetve digoxinnal val egyttes alkalmazs esetn a fenti vegyletek szrumszintjben
vltozs kvetkezhet be. Napi adagja 2080 mg.
1.3.3. Konvertl- s neutrlis endopeptidz-enzim- (NEP-) gtl aktivitssal

rendelkez anyagok
A neutrlis endopeptidz (NEP) az az enzim, amelyik a pitvari (ANP) s agyi ntriumrt (BNP) peptidet is
bontja. Az ANP fleg a pitvarban termeldik, leginkbb volumenexpanzi hatsra.
Ezek a peptid termszet hormonok erteljesen nvelik a Na+-rtst, cskkentik a szimpatikus meditorok, az
angiotenzin II hatst, rtgt s vrnyomscskkent hatssal rendelkeznek (az rsimaizom cGMP-szintjt
nvelik). A keringsbe kerlve gyorsan inaktivldnak a NEP hatsra. Az ANP/BNP lebomlst ksleltet
NEP-inhibitor, a candoxatril(daglutril) vagy a kombinlt ACE+NEP gtl omapatrilat klnsen hatkony
terpit jelent a nagy volumenexpanzival s alacsony reninszinttel jr hypertonikban.
1.3.4. rtgtk
A hypertonia kezelsben jelents szerepk van azoknak a gygyszereknek, melyek az rfal simaizomzatra
direkt relaxl hatst gyakorolnak. Hatsmechanizmusuk htterben llhat az ioncsatornk mkdsnek gtlsa
(Ca++-gtlk), illetve serkentse (K+-csatorna-serkentk), a cGMP-szint emelse (nitroprusszid-Na), de van
olyan vegylet, melynek nem ismerjk mg a pontos hatsmechanizmust (pldul hydralazin). A Ca ++csatorna-gtlk antihipertenzv hatshoz az rtgt hatson kvl mg egyb hatsok is hozzjrulnak, ezrt
ezek a vegyletek nll csoportknt szerepelnek.
1.3.4.1. Nitroprusszid-ntrium
Kmia. Entacianonitrozil-vas(II)-ntrium, (Na2 [Fe(CN)5NO]2H2O). Gyorsan boml, vrsbarna,vzoldkony
s.
A nitroprusszid-ntrium mind az artrik, mind a vnk simaizomzatt elernyeszti, a vrnyomst gyorsan (30 s)
cskkenti. Az rfal simaizmban metabolizldik, NO keletkezik, mely a guanil-ciklzt aktivlja, s az gy
keletkez cGMP eredmnyezi az elernyedst. Tolerancia nem alakul ki, ami arra mutat, hogy a NO-keletkezst
194

gygyszertana
katalizl folyamat eltrhet a nitroglycerintl. Ellenttben a tbbi rtgtval (minoxidil, hydralazin), nem okoz
tachycardit s a szvizom oxignignyt mg inkbb cskkenti. Alkalikus kzegben s fnyre gyorsan bomlik.
Hatstartama rvid (3 perc), mert belle a vrramban nagyon gyorsan elbb cianogn (N=CC=N), majd
cianid (CN) lesz, melybl a mj szulfocianidot (SCN) kpez. Ez a metabolit felels a mellkhatsokrt, mert az
elimincija lass (3 nap).
Mellkhatsok. A slyos hypotonia s tejsavas acidosis formjban jelentkez mellkhatsok elkerlsre a
nitroprusszid-Na-ot csak lland monitorozs mellett lehet alkalmazni. A kezels hirtelen megszaktsa rebound
hypertonit vlthat ki. Hosszabb alkalmazs (2 nap) sorn fradtsg, hnys, dezorientcis zavar lphet fel.
Vesemkdsi zavarnl a megnvekedett tiociantkoncentrci hypothyreosist okozhat.
Adagols. A kezdeti iv infzi 0,510 g/min, melyet 10 percenknt lehet nvelni 75 g/min adagra.
Kontraindikcik. Alkalmazsa kontraindiklt megelz hypotonia, slyos obstruktv szvbillenty-betegsg
(mitralis, aorta- s pulmonalis stenosis) esetn. Infarctusban csak akkor ellenjavallt, ha jelents a hypotonia.
Klinikai alkalmazs. Hypertonis krzis, klnsen, ha disszekl aneurysmval vagy hypertonis
encephalopathival jr egytt. Bal kamrai elgtelensghez vezet infarctus, slyos, krnikus dekompenzci
regurgitl billentyzavarral, coronaria bypass-mtt utni reaktv hypertonia.
1.3.4.2. Ftalazinszrmazkok
1950 ta jl ismert rtgtk a hydralazin s a dihydralazin. Hatkony vrnyomscskkentk, melyek az
arteriolk simaizmait ernyesztik, gy ersen cskkentik a perifris ellenllst, s jobban cskkentik a diastols,
mint a systols nyomst. A vnkra alig hatnak. Az agyi, a coronaria- s a vesekeringst ltalban fokozzk. A
perifris ellenlls gyors cskkense intenzv kompenzcis mechanizmusokat vlt ki, a szvfrekvencia s kontraktilits fokozdik, a szvizom oxignignye n, a plazma-reninaktivits n, folyadkretenci jn ltre.
Ezek a mellkhatsok -blokkolkkal s diuretikumokkal jl ellenslyozhatk.
Kinetika. Jl szvdnak fel oralisan is. Jelents a first pass metabolizmus, s gy alacsony a biolgiai
hasznosulsuk (25%) Mivel rszben acetilldnak, a biolgiai hasznosuls attl is fgg, hogy a beteg a lass
vagy a gyors acetiltor csoportba tartozik-e. A mellkhatsok is gyakoribbak a lass acetiltor csoportban, gy
az ilyen betegek nem kaphatnak 200 mg-ot, dihydralazin esetben 50 mg-ot meghalad napi dzist.
Mellkhatsok. Terpis dzisokban, amelyek nagysgrendje hydralazin esetben napi 40 mg-tl kezdve
fokozatosan nvelhet (napi 400 mg-ig), szmos mellkhatsuk van (fejfjs, knnyezs, nylkahrtyaduzzads, tachycardia, hnys, allergis reakcik, ritkbban rheumatoid arthritis-szer llapot s disszeminlt
lupus erythematosus stb.). Tolerancia (fleg a mellkhatsokhoz) elfordul.
Klinikai alkalmazs. Kzepes s slyos hypertonikban, klnsen eclampsiban. A mellkhatsok miatt ma
csaknem kizrlag -blokkolkkal s tiaziddal kombinlva hasznljk. gy kis dzisok tartsan adhatk. Adhat
hypertonival jr szvhypertrophiban. Elnys mitralis regurgitci s sinus-bradycardia esetben.
Hypertonis krzisllapotban, klnsen terhessg esetn javasolhat.
Adagols. A szoksos napi adag oralisan 50200 mg kt rszletben, nha a hozzszoks miatt napi 0,41,0 g-ra
kell emelni az adagot. Hypertonis krzisben intravnsan, intramuscularisan is alkalmazhatk. Nlunk a
dihydralazin hasznlatos kt rszletben alkalmazott napi 3050 mg-os oralis adagban. A myocardialis
ischaemit elidz hatsa miatt a hydralazin s a dihydralazin parenteralisan nem adhat coronariabetegsgben,
disszekl aortaaneurysmban, s nem javasolhat agyvrzsben s 40 ven felli betegnek.
1.3.4.3. Kliumcsatorna-serkentk
A K+-csatornk alapvet szerepet jtszanak a sejtmkdsben, biztostjk a sejtek integritst, meghatrozzk az
egyenltlen ionmegoszlst, s klns jelentsgk van az ingerlkenysgi folyamatban. Ezt a feladatot
195

gygyszertana
tbbfle K+-csatorna (feszltsgfgg, ATP-fgg) ltja el. Szv- s izomroston a K+-csatornk aktivlsa
tbbek kztt hiperpolarizcit eredmnyez, mely a Ca++-csatornk gtlshoz s elernyedshez vezet.
Diazoxid.A tiazidokhoz egszen kzel ll szerkezet diazoxidnak nincs diuretikus hatsa, viszont gyorsan s
erteljesen sllyeszti a vrnyomst. Kzvetlenl az arteriolkat tgtja, a vnkra nincs hatsa. Hatst az ATPfgg K+-csatornk serkentsvel fejti ki. A kezdetben javallt 300 mg diazoxid gyors vns befecskendezse tl
ers vrnyomscskkenst eredmnyezett, ez elkerlhet kisebb kezd dzisok alkalmazsval (50150 mg),
amelyet 510 percenknt megismtelnek, amg a kvnt vrnyomscskkenst elrik. Intravns infzival jval
lassabban kialakul, de jl kontrolllhat vrnyomscskkens rhet el. A jelensg oka, hogy a diazoxid ersen
ktdik a plazmafehrjkhez, s gy lassabban jut el a simaizmokhoz. Egyetlen injekci hatsa 314 rn t tart.
Mellkhatsok. Legjelentsebb a tl ers vrnyomscskkens s a kvetkezmnyes reflexes tachycardia, ami
angint, infarctust provoklhat, ezrt ischaemis szvbetegeken kerlend.A tiazidoktl eltren s- s
vzretencit okoz. Nveli a vrcukor- s a hgysavszintet. A hyperglykaemia fleg a nem inzulindependens
diabeteseseken okozhat zavarokat. Az uterust ellaztja, a szls lellhat, ha a terhessgi eclampsit diazoxiddal
kezelik. Kerlend tovbb hypertonis encephalopathiban, disszekl aneurysmban s agyvrzsben.
Gastroenteralis zavarokat, nylfolyst, z- s szagrzsi zavarokat okoz. Ritka mellkhatsa, hogy a szrzet
nvekedst fokozza, pldul nknl az arcon n szr.
Jelenleg ritkbban alkalmazzk hypertonis srgssgi llapotokban, mint rgebben.
Minoxidil.A minoxidil a mjban alakul aktv, minoxidil-N-O-szulft formv. Hatkonyan ernyeszti az

rsimaizmot, mely hatsrt az ATP-fgg K+-csatornk aktivlsa a felels. A vnkra nem hat. Msodlagos
reflexmechanizmussal nveli a szv kontraktilitst, frekvencijt a perctrfogatot s az oxignignyt. A
reninszekrcit fokozza. Br a veseereket tgtja, a hypotonia a vesetramls cskkenshez, a vesefunkci
romlshoz vezethet. Jval tartsabb hats vegylet, mint a hydralazin. Br felezsi ideje (4 ra) valamivel
hosszabb, mint a hydralazin (3 ra), e klnbsg nem magyarzza a hats tartssgt (13 nap), ezrt
felttelezik, hogy a szvetekben ktdve fejti ki a hatst. A mjban fleg glukuronsavval konjugldva a
vizelettel vlasztdik ki.
Mellkhatsok. Reflexes tachycardit, ischaemit, pericarditist okoz, emellett nveli a folyadkretencit, ezrt
clszer -blokkolval s hgyhajtval egytt adni. Nem tancsos alkalmazni coronariabetegsg, bal kamrai
hypertrophia, diastols zavar esetben. Slyos, ms szerekre nem reagl, klnsen vesebetegsghez
kapcsold magas vrnyoms kezelsre hasznljk.
Hatkony dzistartomnyban (napi 12,5 mg fokozatosan 40 mg, maximlisan 100 mg) a szrzet gyakran
ersen n (hypertrichosis), pldul a nkn arcszrzet jelenik meg. Ez a mellkhats, mely a diazoxiddal
kezelteken is elfordul, valsznleg fggetlen az arteriolk simaizomzatra kifejtett hatstl.
1.4. Kalciumcsatorna-gtlk
A kalciumcsatorna-gtl (kalciumantagonista) gygyszerek olyan szerves anyagok, melyek elssorban
specifikusan a sejtmembrn Ca++-csatornjnak mkdst gtoljk meg s ennek kvetkeztben cskkentik a
Ca++ sejtbe val bejutst. A Ca-csatorna-gtlk hatsa eltr lehet attl fggen, hogy milyen affinitssal,
milyen szelektivitssal ktdnek a klnbz sejtek Ca-csatornihoz, milyen a gtls jellege s mrtke, milyen
196

gygyszertana
a vegyletek szerkezete, illetve kinetikai tulajdonsga (lsd az Ischaemis szvbetegsgben hat szerek cm
fejezetet.
A hypertonia kezelsben leggyakrabban alkalmazott Ca-csatorna-gtlk a kvetkez gygyszercsoportokba
tartoznak:
Dihidropiridinek (DHP) (alapvegylet a nifedipin).
Fenilalkilaminok (alapvegylet a verapamil).
Benzotiazepinek (alapvegylet a diltiazem).
Hatsmechanizmus. A Ca-csatorna-gtlk a csatornafehrje 1-alegysgben tallhat receptorhoz ktdnek. A
klnbz szvetekben tallhat 1-alegysgek szerkezete klnbz, tovbb az egyes Ca-csatorna-gtlk
ktdse a receptorhoz igen eltr lehet. Mindezek magyarzhatjk a Ca-csatorna-gtlk szvetspecificitsban
s szelektivitsban szlelt klnbsget. A vegyletek egyarnt gtolhatjk az rfalsimaizom s a szvizom Ca ++csatorninak mkdst, azonban szvetszelektivits szempontjbl az egyes csoportok kztt igen nagy eltrs
tallhat (12.4. tblzat). A fenilalkilaminok egyforma erssggel hatnak a szv- s az rsimaizom Cacsatornira, mg a DHP szvizom Ca-csatornira val hatsa igen gyenge.
A Ca-csatorna-gtlk jelents rtgt hatst fejtenek ki az artris rplyn, s kevss rintik a vnk
mkdst, gy a bekvetkez vrnyomscskkens elssorban az arteriols rezisztenciaerek tgulatnak a
kvetkezmnye. A vrnyomscskkens egyes vegyletek esetben az rtgt s a szvmunkt cskkent hats
kvetkezmnye (verapamil, diltiazem), msoknl csak az rtgts (DHP). A nifedipin rtgt hatsa tzszer
ersebb, mint a verapamil. A nifedipin esetben mg diuretikus hats is jelentkezik. A vrnyomscskkent
hatshoz hozzjrul az rfalvdelem, a szvhypertrophia kivdse, az agyvrzs gyakorisgnak cskkense, a
vese mkdsnek megrzse.
A vegyletek hemodinamikai hatsai eltrek lehetnek; leginkbb a nifedipin s a verapamil hemodinamikai
hatsai klnbznek egymstl. A verapamilnak vrnyomscskkent hatsn kvl negatv inotrop s
kronotrop hatsa is van.
A nifedipin esetben klnbsg mutatkozik az in vitro s in vivo hatsok kztt. In vitro, br csak nagyobb
koncentrciban, de kifejthet negatv inotrop hatst, ugyanakkor in vivo alkalmazva kezdetben nveli a
szvfrekvencit s a kontrakcit.
A nifedipin a szimpatikus idegrendszer reflexes serkentsnek a kvetkezmnyeknt pozitv inotrop s
kronotrop hatssal rendelkezik. A nifedipin jelents rsimaizom-szelektivitsa kvetkeztben gyorsan kialakul
vrnyomscskkenst okoz, mely baroreceptorokon keresztl reflexes szimpatikus izgalmat vlt ki. Ez a
reflexes hats klnsen ersen jelentkezik intravns ads esetn, s kevsb szlelhet sublingualis s
krnikus oralis alkalmazsnl. A DHP-k egy rsznl akut alkalmazskor szintn fellphet tachycardia. A
lassbb kinetikj DHP retard ksztmnyek (pldul Nifedipin retard) esetben szimpatikus reflexfokozds
ritkbban jelentkezik, illetve az jabb hossz hats DHP (lacidipin) alkalmazsakor nem lp fel.
Az egyb dihidropiridin szerkezet vegyletek specilis rszelektivitsuk (pldul a nimodipin az agyi erek
irnti nagy rzkenysg) alapjn, illetve hatstartamukban klnbznek a nifedipintl. E vegyletek
legfontosabb sajtsgait a 12.4. tblzat foglalja ssze.
Az elnyjtott hatstartam ksztmnyek jelentsge napjainkban egyre n, mert az utbbi vek klinikai
vizsglatai rirnytottk a figyelmet a rvid hats kalciumcsatorna-gtlk, klnsen a nifedipinkezels
jelents kockzati tnyezire.
Elnyjtott hatstartam ksztmny a felodipin, melynek nagy rszelektivitsa is van, az isradipin, mely
arteriosclerosisban is j hats, a nisoldipin, melynek a legnagyobb az rszelektivitsa. Az amlodipin kinetikai
tulajdonsgai, illetve receptorhoz val tartsabb kapcsoldsa magyarzza a lassabban kialakul, de igen tarts
hatst. A lacidipin igen nagy lipofilitsa, sejtmembrnban trtn akkumulcija tarts receptorilis kapcsolatot,
lassan kialakul s igen tarts hatst, valamint indikcis terletnek kiterjedst eredmnyezi. A lassan
kialakul, elnyjtottabb vrnyomscskkens kedvezbb a beteg szmra, s nem vltja ki az eddigi DHP-k
alkalmazsnl jelentkez mellkhatsokat. A lacidipin sejtmembrnbl val felszabadulst, kidiffundlst a
sejtmembrn koleszterintartalma befolysolja. Ksrletes arteriosclerosisban a tbbi Ca-csatorna-gtlhoz kpest
jelentsebben cskkenti a simaizomsejtek prolifercijt s migrcijt. Ennek alapjn alkalmazzk
arteriosclerosishoz trsul hypertonik kezelsben A lacidipin ersebben ktdik a receptorhoz, mint pldul
197

gygyszertana
az amlodipin. Nagyon jelents rszelektivitsa van (a nitrendipinnl, nifedipinnl ersebb), cardiodepressiv
hatst (AV-blokkot, negatv inotrop hatst) csak nagy dzis, a vrnyomscskkent dzis tvenngyszerese
okoz.
Farmakokinetika. A legfontosabb Ca-csatorna-gtlk kinetikai tulajdonsgt a 12.5.tblzat, illetve az
Ischaemis szvbetegsgben hat szerek cm fejezet rszletezi.
3.4. tblzat - 12.5. tblzat A Ca-csatorna-gtlk legfontosabb tulajdonsgai

Nv
Vr-nyo-msFl-let-id
csk-ken-t
cardiode-pressiv t1/2 (h)
dzis
Dzis
Verapamil
napi
3480 angina,
120 mg iv. bolus
510 mg 0,005 arrhythmik,
mg/ttkg/min
hypertonia,
37
Indikci
rszklet
Specilis
tulajdonsg
digoxin
plazmaszintje n;
klcsnhats
kinidinnel,
disopyramiddal;
-blokkolval
val egyttads
esetn
vatossg
Diltiazem
47
43090 mg iv. angina,

0,3 mg/ttkg
arrhythmik,
2-3 percig
hypertonia
digoxinszint
vatossg
n;
-blokkolval,
hossz hats
nitrttal
val
egyttadsnl
Rvid hatstartam dihidropiridinek (DHP)

Nifedipin
1/10
241020 mg
hypertonia,
sublingualisan
angina
10 mg/60 spray rszklet
oldata
fnyrzkeny;
sublingualisan s
spray formjban
hypertonis
krzisben; terpia
hirtelen
megszntetsnl
rebound
Nicardipin
1/300
32040 mg
angina,
hypertonia
nagy
coronariaszelekti
vits;
vzoldkony;
nem
fnyrzkeny
198

gygyszertana
Nimodipin
1/30
iv. 1 mg/h
subarachnoidealis vrzs
nagy
cerebrovascularis
szelektivits
Kzepes hatstartam DHP

Isradipin
1/15
2357,5 mg
angina,
hypertonia,
arteriosclerosis
nincs
digoxinszintnvekeds;
interakci
antikoagulnsokk
al,
grcsgtlkkal,
rifampicinnel
Felodipin
Nisoldipin
1/118
1/1000
811
23510 mg
12510 mg
angina,
digoxinszint n;
hypertonia
calmodulinantago
nista
angina,
igen
nagy
rszelektivits
hypertonia
Nitrendipin
1/80
78
121020 mg
angina,
digoxinszint n
hypertonia
Hossz hats DHP
Amlodipin
1/10
3550
2,510 mg
angina,
hatsa 24 rig
tarthat,
hypertonia
digoxinszint nem
n
Lacidipin
1/54
78
46 mg
angina,
nagy lipofilits,
specilis
hypertonia,
arteriosclerosis
membrndepot;
fokozatosan
kialakul
hats;
tarts
kevesebb
mellkhats
Mellkhatsok. A vrnyomscskkentknt leggyakrabban alkalmazott DHP-k mellkhatsai kipiruls,
szdls, fejfjs, bokatji oedema, fradtsg, gyengesg, zsibbads fleg az rtgt hats kvetkezmnyei.
Extravascularis simaizmokon kifejtett hatsuk eredmnyekppen szkrekeds s az als oesophagealis sphincter
tnusnak cskkense miatt gastrooesophagealis reflux lphet fel. Tladagolsnl hypotonia, bradycardia
alakulhat ki. A hosszabb hats DHP-k alkalmazsakor e mellkhatsok ritkbban jelentkeznek. A rvid hats
nifedipin alkalmazsa sorn a cardiovascularis hallozs fokozdhat.
199

gygyszertana
Jelentkezhet gingivahyperplasia, zrzszavar, hepatitis, cataracta. Ritkn agranulocytosis, cerebralis ischaemia,
retinaischaemia, ltsromls, depresszi, parotitis, floldali gynaecomastia fordul el.
Kontraindikcik. Terhes nkn az els trimeszterben kerlendk, az uterust relaxlva tocolyticus hatsak.
Perctrfogat-nvel hatsuk miatt nem javallt az alkalmazsuk hypertensiv cardiomyopathiban, bal kamra
hypertrophiban, s a rvid hats kalciumantagonistk (pl. nifedipin) kerlendk ischaemis szvbetegsgben.
Alkoholfogyaszts az rtgt hatst fokozza. Alkalmazsuk els szakaszban jrmvet vezetni, baleseti
veszllyel jr munkt vgezni csak nagy vatossggal szabad. A verapamil s a diltiazem mellkhatsainak
ismertetse az antiarrhythmival foglalkoz fejezetben tallhat.
Klinikai alkalmazs. A Ca-csatorna-gtlk a hypertonia minden formjban alkalmazhatk. A hypertonia
kezelsben egyik alap gygyszercsoportknt szerepelnek, elsknt javasolhatk alacsony reninszint, fekete
br, ids s intenzv szellemi munkt vgz betegeknl.
Nagyon j hatsak szvdmnyes obstruktv lgti megbetegedssel szvdtt, koszorr-keringsi
elgtelensggel, perifris rbetegsggel, vesebetegsggel, sclerodermval, diabetesszel egytt jr
hypertoniban. Ilyenkor a Ca-csatorna-gtlk kismrtk bronchus- s perifris rtgt hatsa kedvez lehet a
hypertonihoz trsult betegsgre.
Az arteriosclerosishoz trsult hypertonia kezelsben fleg az atherogen indexet kedvezen befolysol
isradipint s az igen tarts hats lacidipint alkalmazzk.
Terhessgi hypertoniban a msodik s a harmadik trimeszterben ltalban -methyldopval kombinlva adjk,
de fontos szerepk van a terhessgi hypertonia srgssgi elltsban is.
Bizonyos gygyszerformknl s alkalmazsi mdoknl (nifedipin sublingualis, spray alkalmazsa) a
vrnyomscskkens igen hamar (5 perc) bekvetkezik. ltalban azonban 12 ht kell a hats kialakulshoz,
a maximum kb. 1 hnap utn jelentkezik.
Ksztmnyek s adagols
Nifedipin. Adagja napi 34-szer 1020 mg. Retard ksztmnyei drazs, kapszula vagy filmtabletta formban
vannak forgalomban. A kockzati tnyezk elkerlse vgett napi 60 mg-nl nagyobb adag kerlend.
Tablettaknt lassabban hat. Sublingualisan s spray formban hatsa gyorsan alakul ki.
Nitrendipin. Napi adagja 2040 mg, tabletta formjban.
A msodik genercis dihidropiridinek kzl a nimodipint fleg agyi keringsi zavarokban alkalmazzk.
Elnyjtott hatstartam ksztmny a felodipin (napi adagja 510 mg), melynek nagy rszelektivitsa is van, az
isradipin (napi 5 mg-os adag tabletta s kapszula), mely arteriosclerosisban is j hats, a nisoldipin (napi
adagja 1040 mg), melynek legnagyobb az rszelektivitsa. Az amlodipin (napi adagja 510 mg) s a lacidipin
(napi adagja 24 mg) a legtartsabb hats ksztmnyek.
1.5. A hypertonia kezelse

1.5.1. A hypertonis krzis kezelse
A slyos hypertonia akut elltst ignyl srgs llapotban intravnsan adhat vrnyomscskkentket
(nitroglycerin, Na-nitroprusszid, enalaprilt, labetalol, diazoxid, urapidil, esmolol, dihydralazin) kell adni. Mivel
az egyes krkpekben a veszlyes vrnyoms-emelkeds kialakulst ms-ms patomechanizmussal lehet
magyarzni, az egyedi kezelsi szempontokat maximlisan figyelembe kell venni. Amg a beteg intzetbe nem
kerl, illetve a krzis megelzsre gyors, tmeneti hatst elr ksztmnyek (nifedipin, captopril, lacidipin,
nitroglycerin) alkalmazsa (sublingualisan, sztrgva) javasolhat.
1.5.2. A hypertonia gygyszeres kezelsnek szempontjai

A legtbb hypertoniban egyetlen szer alkalmazsa, azaz a monoterpia is j hats lehet. Els vlasztand
szerknt a diuretikumok (legtbbszr a tiazidok), a -adrenerg-receptor gtlk, a Ca-csatorna-gtlk, az ACEgtlk s specilis esetekben (benignus prostatahypertrophia) az -adrenerg-receptor gtlk jnnek szmtsba.
Ha nincs megfelel eredmny, akkor e vegyletcsaldokat egymssal kombinljk, illetve centrlis
tmadsponton hat vegyletekkel, egyb rtgtkkal val kombinci szksgessge vetdik fel. Malignus
200

gygyszertana
hypertoniban, hypertensiv encephalopathiban, agyvrzssel, akut bal kamra elgtelensggel jr hypertensiv
reakcikban, eclampsiban, heveny noradrenalinkiramls (phaeochromocytoma) vagy MAO-bnt okozta
sajteffektus-t ksr hypertensiv krzisekben stb., teht hirtelenl kialakul slyos vrnyoms-emelkedsben
szksges drasztikus mdon hat, akut vrnyomscskkentsre alkalmas vegyletet adni. Erre a clra
elssorban a nitroprusszid-Na, enalaprilt, labetalol s a diazoxid jn szba. Ganglionblokkolt ma mr ritkn
hasznlnak. Ha sor kerl r, a trimethaphant alkalmazzk.
Mivel a hypertonia multifaktorilis eredet betegsg, a klnbz tmadsponton hat vegyletek egyttes
adsa lehetsget teremt az optimlis kezelsre. Ez utbbit elsegti az is, hogy ma mr egy tmadsponton
bell is sokfle szerkezet, s klnbz kinetikj vegyletekkel rendelkeznk. Ezenkvl azonban az
eredmnyes terpihoz felttlenl szksges a beteg llapotnak figyelembevtele: azt az egynnek megfelelen
kell belltani. Egyes betegekben a kezels els hnapjaiban bizonyos vegyletek irnt tolerancia alakulhat ki. A
kezels nem megfelel voltt rszletesen a klinikai fejezet trgyalja.
Az antihipertenzv szerek hatsmd szerinti felosztsa
Ntriumrtst fokoz hgyhajtk (tiazidok, kacsdiuretikumok, kliummegtakart diuretikumok)
A szimpatikus rendszert gtl szerek:
a kzponti idegrendszeri vrnyoms-szablyozst befolysol szerek (clonidin, guanabenz, methyldopa,
moxonidin, rilmenidin
a perifris szimpatikus tnust cskkent szerek(ganglionbntk, adrenerg neuro bntk, -receptor-, - s receptor- s -receptor-blokkolk)
A renin-angiotenzin rendszer gtli:
az angiotenzin I-et angiotenzin II-v konvertl dipeptidz- (ACE-) gtlk(captopril, enalapril)
az angiotenzin kompetitv antagonisti (losartan, candesartan)
rtgtk:
direkt mdon ernyeszt szerek(nitroprusszid-ntrium, hydralazin)
kliumcsatorna-serkentk (minoxidil, diazoxid)
kalciumcsatorna-gtlk (verapamil, nifedipin, diltiazem)
A hypertonia kezelsben alkalmazott szerek kzl az els vonalban hasznlatos gygyszerek a csoporton bell
kiemelten szerepelnek.
Irodalom
Benowitz, N. L.: Antihypertensive agents. In: Katzung, B. G. (ed.): Basic and Clinical Pharmacology. 11 th Ed.
pp. 167190. Lange Medical Books/McGraw-Hill, New York, 2009.
Beril, T., Dendorfer, A., Danser, A. H. J.: Bradykinin, angiotensin-(17), and ACE inhibitors: how do they
interact? J. Biochem. Cell Biol. 35:792801, 2003.
Hoffman, B. B.: Therapy of hypertension. In: Brunton L. L., Lazo J. S., Parker K. L. (eds) Goodman, Gilmans
The pharmacological basis of: therapeutics. 11th Ed. pp. 845868. Mc Graw-Hill, New York, 2006.
Ignjatovic, T., Tan, F., Brovkovych, V., Skidgel, R. A., Erdos, E. G.: Novel mode of angiotensin I converting
enzyme inhibitors: direct activation of bradykinin B1 receptors. J. Biol. Chem. 277:168 4716 852, 2002.
Jackson, E. K.: Renin and angiotensin. In: Brunton L. L., Lazo J. S., Parker K. L. (eds) Goodman, Gilmans The
pharmacological basis of: therapeutics. 11th Ed. pp. 789822. Mc Graw-Hill, New York, 2006.
Kecskemti V.: Antihypertensiv szerek. In: Gyires K. s Frst Zs. (szerk.): Farmakolgia s Farmakoterpia I.
Medicina Knyvkiad, Budapest, 177197. old. 2007.
201

gygyszertana
The Ontarget Investigators. Telmisartan, ramipril, or the both in patients at high risk for vascular events. N.
Engl. J. Med. 358:15471559, 2008.
Reid J.A.: Vasoactive peptides. In: Katzung, B.G. (ed.): Basic and Clinical Pharmacology. 11th Ed. pp.293-312.
Lange Medical Books/McGraw-Hill, New York, 2009.
Tschope, C., Spillmann, F., Altmann, C., Koch, M., Westermann, D., Dhayat, N., Dhayat, S., Bascands, J. L.,
Gera, L., Hoffmann, S., Schulteiss, H. P., Walther, T.: The bradykinin B1 receptor contributes to the
cardioprotective effects of AT1 blockade after experimental myocardial infarction. Cardiovasc. Res. 61:559
569, 2004.
2. 13. Ischaemis szvbetegsgben hat szerek

Kecskemti Valria, Ferdinandy Pter
Az ischaemis szvbetegsg az ipari trsadalmakban az egyik legslyosabb npbetegsg, s a leggyakoribb
hallokok kz tartozik. A szveti ischaemia oka a szvizom oxignelltsa s oxignignye kztti egyensly
felborulsa, aminek karakterisztikus tnete az angina pectoris (heves mellkasi fjdalommal s az EKG-n az STszakasz eltrsvel jr). Egyes esetekben a szveti ischaeminak nincs tnete, ezt nevezzk silent anginnak.
A klasszikus (stabil vagy fizikai terhelsre jelentkez n effort angina) angint a coronarik atheroscleroticus
szklete okozza, a vasospasticus angina (variant vagy Prinzmetal-angina) htterben pedig a coronariaerek
grcss sszehzdsa ll. Az instabil angint a coronariaerekben az atheroscleroticus plakkok instabilitsa,
levlsa okozza. Ez a slyos llapot az infarctus kialakulsnak kedvez, mely az ischaemis szvbetegsg
legslyosabb kvetkezmnye. A szvizom-ischaemia a kontrakci s a relaxci zavarhoz, az elterhels
nvekedshez, a diastols volumen s a vgdiastols nyoms nvekedshez vezet. A kamrafal feszlse n, a
kamrai compliance rosszabbodik, s ez utbbi tnyezk az O 2-igny nvekedst is eredmnyezik (13.1. bra).
Az ischaemia sorn a legfontosabb metabolikus vltozsokat a 13.2. bra sszegzi. A anaerob metabolizmus
fokozdsa s az ATP-szint lecskkense miatt az intracellulris pH cskken, az aktv transzport folyamatok,
elssorban a Ca-ATP-z s Na-K-ATP-z mkdse elgtelenn vlik, a Na-H s a Na-Ca cseretranszport
fokozdik, ami egyttesen az intracellulris Ca++-koncentrci nvekedshez vezet (Ca++-overload).
Nvekszik a reaktv oxign intermedierek (oxidatv stressz) s a gyulladsos meditorok termeldse, ami a
klnbz protezok akitivlsn keresztl a pumpafunkcik zavart, arrhythmikat, s vgs soron nekrzist
s apoptzist (infarctus) okoz a myocardiumban. Enyhe ischaemia azonban a sejprotektv mechanizmusok
tlslyhoz vezet, ami vdi a myocardiumot egy rkvetkez ischaemis krosodssal szemben.
13.1. bra. A szvizom-ischaemia krlettana s a fbb antiangins szerek tmadspontja

202

gygyszertana
13.2. bra. A szvizom-ischaemia fontosabb cellulris hatsai a szvizomban (Rvidtsek PARP: poli-ADPribz-polimerz, MMP: mtrix-metalloprotez)
2.1. Az ischaemis szvbetegsgben alkalmazott gygyszerek

Az ischaemis szvbetegsg kezelsre elssorban azok a gygyszerek alkalmasak, amelyek kpesek az O 2igny s az O2-ellts kztt megbomlott egyenslyt helyrelltani. Az angina kezelsben kiemelt fontossg
gygyszercsoportok az rtgt hats nitrtszrmazkok, a -receptor-blokkolk, a Ca++-csatorna-blokkolk,
tovbb a vrlemezke-aggregcit gtl vegyletek s az antihiperlipidmis statinok.
rtgtk. A szv el- s utterhelsnek cskkentsvel, illetve a vrellts fokozsval hatnak az rtgtk.
Klnbsget kell azonban tenni az antiangins/antiischaemis s az rtgt hats kztt, mert sok rtgt
(dipyridamol) ronthatja az ischaemis llapotot a vreloszlst rossz irnyba befolysol hatsval, hiszen egyes
szerek az ischaemis szvetben kevsb tgtjk a coronarikat, mint a nem ischaemis szvetben (n.
coronaria-steal jelensg).
Az rtgtk a keringsben kifejtett hatsuk helye szerint az albbi csoportokra oszthatk:
Vns rtgtk (nitrtok, illetve egyb hatsai mellett a furosemid).
Arteriols rtgtk (Ca++-antagonistk, hydralazin, 2-receptor-serkentk).
Kombinlt vns s arteriols rtgtk (ACE-gtlk, nitroprusszid, -receptor-gtlk).
A vns tgtk cskkentik a vns beramlst, a szv elterhelst, gy ezeket leggyakrabban ischaemis
szvbetegsgben, angina pectorisban, tdoedemban alkalmazzk.
A perifris arteriols rezisztencia cskkentk a szv utterhelst mrsklik, gy ezeket leginkbb
hypertoniban, szvelgtelensgben adjk.
Vgl a kombinltvns s arteriols rtgtkat hypertoniban, szvelgtelensgben, infarctusban, gyakran
srgssgi, krzisllapotokban alkalmazzk.
Az rtgtk hatsmechanizmust a 13.1. bra szemllteti. Az rtgtk hathatnak sejtfelszni receptorokon (receptor-gtlk, angiotenzinreceptor-gtlk, 2-receptor-serkentk, adenozin), befolysolhatjk ioncsatornk
mkdst (Ca++-csatorna-antagonistk, ATP-fgg K+-csatorna-serkentk) s endogn anyagokon (NO)
keresztl vagy direkt mdon nvelhetik a klnbz messengerrendszerek aktivitst (cGMP- s cAMP-szint
203

gygyszertana
nvelse). Brmilyen mechanizmus is vezet azonban rtgulathoz, a simaizom-elernyedst biztost, vgs
folyamat minden esetben az intracellulris Ca++-koncentrci cskkense. rgrcsk oldsra a kzvetlenl az
rfalra hat, nem tlsgosan tarts hats vegyletek a legalkalmasabbak.
1 -receptor-blokkolk. Elssorban az oxignigny cskkentsvel s a fokozott szimpatikus tnus
mrsklsvel hatnak a 1-receptor-blokkolk.
Vrlemezkeaggregci-gtlk s antihiperlipidmis szerek. A vrlemezkeaggregci-gtlk, illetve az
antihiperlipidmis szerek jelentsge az ischaemis szvbetegsg kezelsben az atherosclerosis s a
thrombuskpzds gtlsa, mellyel az rszklet kialakulsa megelzhet. Az antikoagulnsok s
fibrinolitikumok jelentsge akut infarctusban mutatkozik meg, hiszen idben alkalmazva az eret elzr
thrombus feloldhat.
Citoprotektv szerek. Az ischaemis szvbetegsg kezelsben, tovbb a sejtek tllst elsegt, a sejteket
az ischaemia sorn vd n. citoprotektv szereknek van fontos szerepk, melyek a szvizomban az ischaemia
ltal elidzett kros biokmiai mechanizmusok ellen hatnak, gy cskkentik a sejtekben a Ca ++-overload-ot s
az oxidatv stresszt, illetve egysgnyi oxignfogyaszts mellett a szv munkjnak hatkonysgt fokozzk.
Vitaminok s tpllkkigsztk. Az ischaemis szvbetegsg megelzsben s kezelsben egyre nagyobb
szerepet jtszik az egyes riziktnyezket cskkent tpllkkigsztk adagolsa (pldul omega-3 zsrsavak,
koenzim Q10), ezek citoprotektv, illetve lipidprofilt javt s thrombuskpzdst cskkent hatssal brnak, s
klinikai hatkonysgukat multicentrikus vizsglatok bizonytjk.
Nem gygyszeres beavatkozsok. A gygyszeres kezels mellett egyre nagyobb teret kap a percutan
coronariaintervenci, mellyel az atheroscleroticus szklet szntethet meg ballon-angioplasztikval vagy
coronaria stent beltetssel, illetve a coronaria-bypass mttek. A mtti beavatkozs termszetesen nem vltja
ki a gygyszeres antiischaemis kezelst.
2.1.1. Az ischaemis szvbetegsgben alkalmazott gygyszerek hatstani

csoportostsa
A szv O
-elltst nvel s O
-ignyt cskkent szerek
Nitrtok
Ca++-csatorna-gtlk.
-blokkolk, illetve - s 1-antagonistk (carvedilol).
ACE-gtlk.
Thrombuskpzdst s atherosclerosist gtl szerek
Vrlemezkeaggregci-gtlk (aspirin).
Antikoagulnsok.
Antihiperlipidmis szerek (statinok).
Citoprotektv anyagok
Nitrtok.
Ca++-antagonistk.
ATP-szenzitv K+-csatorna-aktivtorok.
Na+-H+ cseretranszport gtlk.
Anyagcsere-modultorok (zsrsavoxidci-gtlk).
Antioxidnsok.
204

gygyszertana
Gyulladscskkentk.
Vitaminok s tpllkkiegsztk
Ebben a fejezetben rszletesen a nitrtok, a Ca++-csatorna-gtlk s egyes citoprotektv szerek farmakolgijt
trgyaljuk, a tbbi hatstani csoport rszletes farmakolgijt egyb fejezetek ismertetik.
2.1.2. Nitritek s nitrtok

2.1.2.1. Kmia
A nitritek s nitrtok (a legismertebb vegyletek) kmiai szerkezett a 13.3. bra mutatja.
205

gygyszertana
13.3. bra. A nitrtok s nitritek szerkezete

2.1.2.2. Farmakodinmia
206

gygyszertana
Farmakolgiai hatsok. A nitritek s nitrtok rendkvl ers simaizom-ernyeszt, szelektv hats rtgtk,
tovbb kzvetlen citoprotektv hatssal is rendelkeznek. Hatsuk alapja a direkt coronariatgt s a venulkra,
illetve a 100 mikromternl nagyobb tmrj arteriolkra kifejtett szisztms keringsi hats (lsd 13.1. bra).
Coronariahats: p coronariarendszerben egyarnt dilatljk a nagy epicardialis koszorsereket s az
intramuralis kisereket is. Patolgis krlmnyek kztt, amikor egy adott coronariaszakaszon szklet vagy
elzrds jn ltre, az erek tgtsval a kollaterlis keringst kpesek fokozni. gy hatsukra a subendocardialis
rgi vrelltsa javul az epicardialis rsz krra.
Vns rendszerre gyakorolt hats: A nitrtok tgtjk a venulkat s nagyobb dzisban az arteriolkat. Terpis
adagoknl a vns rendszerre kifejtett rtgt hatsuk a dominns. Ez utbbi kvetkezmnye, hogy cskken a
jobb pitvari nyoms, a pulmonalis vns s a bal kamrai diastols nyoms s volumen. A cskkent bal kamrai
diastols nyoms hatsra javul a subendocardialis perfzi. A felsorolt folyamatok kvetkezmnye, hogy a
kamrafal feszlse mrskldik, ezen keresztl cskken a szvmunka s a myocardium oxignignye.
Artris rendszerre gyakorolt hats: Nagyobb dzisok esetben az arteriolk is tgulnak, ilyenkor az utterhels
cskkense tovbb cskkenti a szvizom oxignignyt. Nagyobb dzisban a vrnyoms cskken, reflextachycardia, spadtsg, gyngesg kvetkezik be. A tbbi simaizmot (bronchus, gyomorbl rendszer, uterus) is
elernyesztik, s cskkentik a motilitst. Nagyon jl kombinlhatk -adrenerg receptor gtlkkal s
kalciumcsatorna-blokkolkkal.
Hatsmechanizmus. A nitrtok hatst a molekulkrl enzimatikusan lehasad NO fejti ki mind a vascularis
simaizomsejteken, mind a myocardiumsejteken (13.4. bra).
13.4. bra. A nitrtok hatsmechanizmusa a vascularis simaizomsejtekben, illetve a myocardiumsejtekben (a

fekete vonalak a kevsb jelents biokmiai utakat mutatjk)
Az NO lehasadsa felteheten enzimatikus folyamat, amelyben tbb enzim szerept is felttelezik, mint pldul
a mikroszomlis citokrm P-450-szer enzimeket, a glutation-S-transzferzt, a mitokondrilis aldehiddehidrogenzt, de egyes hipotzisek szerint tbb SH-csoportot tartalmaz, nem specifikus enzim vesz rszt az
NO felszabadtsban.
Az NO a sejtekben az SH-csoporttal kapcsoldva a szolubilis guanilt-ciklz aktivlsval az intracellulris
cGMP felhalmozdst eredmnyezi, illetve fokozza a ATP-fgg K-csatornk aktivitst. A cGMP a
simaizomsejtekben a Ca++ beramlsnak gtlsval vltja ki a relaxcit, a myocardiumsejtekben pedig a
szarkoplazms retikulumbl a Ca++ felszabadulst gtolja, gy vdi a szvizomsejteket az ischaemia alatti Ca++tlterhelstl. Az ATP-fgg K-csatornk aktivlsa szintn a Ca++-terhelst mrskli (indirekt mdon a Ca++beramls gtlsval), illetve a mitokondriumban a reaktv oxign intermedierek termeldst cskkenti. A
207

gygyszertana
nitrtok hatsmechanizmusa a myocardiumsejtekben leginkbb az ATP-fgg K-csatornk aktivlsn keresztl
trtnik, s a cGMP medilta folyamat kevsb jelentsnek tnik.
2.1.2.3. Farmakokinetika
A nitrtszrmazkok leginkbb farmakokinetikai tulajdonsgaikban trnek el egymstl. Az organikus
nitrtszrmazkokbl a glutation-, nitrt-reduktz enzim nitritionokat hast le. Ez a f metabolikus folyamat a
mjban, de nha a simaizomban is vgbemegy. Kivtelt kpeznek az izoszorbid-mononitrt-ksztmnyek,
melyek anlkl, hogy a mjban metabolizldnnak, jl felszvdnak, s vltozatlanul vagy glukuroniddal
konjuglt formban rlnek. Igen nagy eltrs van a maximlis plazmakoncentrcihoz szksges id
tekintetben a klnbz nitrtok s egy adott nitrt klnbz alkalmazsi mdja kztt is.
Az alkalmazsi md nagyban meghatrozza egy adott nitrtksztmny hatsnak megjelenshez szksges
idt s a hatstartamt. A leggyorsabb a hats megjelense inhalcis alkalmazsnl (amilnitrit belgzse).
Intravns, sublingualis s oralis spray alkalmazskor a gygyszer elkerli a mjat (nincs first-pass
metabolizmus), a hats gyorsan (12 perc) megjelenik, de hamar le is zajlik (330 perc). Oralis adsnl a
mjban trtn metabolizmus miatt lassabban jelentkezik a hats, de elhzdbb. Transdermalis alkalmazsnl
lassan kialakul, de hossz hats figyelhet meg. Nincs mindig szoros sszefggs az optimlis plazmaszint, a
vascularis hats s a kialakul tolerancia kztt. Ezenkvl az sszefggs megtlst nehezti mg az aktv
metabolitok (pldul isosorbid mononitrt) plazmban trtn megjelense is.
2.1.2.3.1. A leggyakrabban alkalmazott nitrtszrmazkok farmakokinetikai tulajdonsgai
Nitroglycerin.Bomlkony s robbankony olaj. Aeroszol, spray s injekci formjban hasznlt oldata mr nem
robban. A nitroglycerin jl felszvdik a szj nylkahrtyjrl, a gyomorbl s a brrl. A mjban
metabolizldik, s az inaktv metabolitok a vesn keresztl rlnek. Aeroszol, spray szjnylkahrtyra
alkalmazva, illetve sublingualis tabletta 23 percen bell kifejti ers, fl1 rn t tart rtgt hatst.
Kapszula, tabletta esetben a hats ksbb kezddik s kb. 35 rig tart. Kencs formjban alkalmazva a
hats lassan alakul ki s kb. 7 rig tart. Tapaszok esetben a hats szintn lassan fejldik ki, 224 rig tart
egyenletes vrszint alakul ki, mely tarts hatst biztost.
Isosorbid dinitrt.A szj nylkahrtyjrl, a gyomorbl lassabban szvdik fel, mint a nitroglycerin. A mjban
aktv mononitrtt metabolizldik, s a vesn keresztl rl. A hats lassan alakul ki (24 ra) s kb. 8 rig
tart. Sublingualis tabletta s spray formjban a hats 510 perc alatt fellp s kb. 1 rig tart.
Isosorbid mononitrt.A vegylet biolgiai hozzfrhetsge igen j, mert nem metabolizldva rgtn
mononitrt formjban a clsejtre jut. Hatsa fl2 ra alatt alakul ki s tarts (1214 ra).Tabletta s kapszula
formjban alkalmazzk.
Amylium nitricum. Illkony, gylkony, kellemes szag, desks z folyadk. Gygyszerknt plyzott
ampullkban alkalmazzk; ezek feltrsekor az elprolg folyadkot llegezik be. Az amil-nitrit gzei
msodpercek alatt kifejtik rendkvl ers rtgt hatsukat. A hats a maximumt fl1 percen bell elri, s 5
perc alatt megsznik. Nagyon ritkn, fleg diagnosztikus clbl s elsseglynyjtsra (agyi anaemia)
hasznljk.
2.1.2.4. Mellkhatsok
A leggyakoribb mellkhats a fejfjs, a szdls, a hnyinger s az arckipiruls. Migrnes tneteket is
elidzhet arra hajlamos egyneknl. Slyos vrnyomscskkens, juls, tachycardia/bradycardia jelentkezhet.
Fellphet nyelvzsibbads, methaemoglobinaemia. A mellkhatsok a dzis mrsklsvel legtbbszr
megelzhetk. Kiemelend, hogy az erekcis zavarokban alkalmazott szerek fokozhatjk a slyos
vrnyomscskkens s a cardiovascularis kockzati tnyezk megjelenst (lsd Interakcik).
2.1.2.5. Nitrttolerancia
A nitrtok alkalmazsnak legnagyobb korltja a tarts vagy nagy dzis nitrtkezels sorn a gygyszerhats
cskkense, illetve megsznse, az n. nitrttolerancia. A nitrttolerancia leggyakrabban az angins rohamok
megelzsre hasznlt, tarts vrszintet biztost oralis s transdermalis ksztmnyek alkalmazsakor
figyelhet meg.
A tolerancia kialakulsnak mechanizmusa nem ismert pontosan, felteheten sszetett folyamat kvetkezmnye,
melyben szerepet jtszik az NO-felszabaduls cskkense, az SH-csoportok deplcija miatt a guanilt-ciklz
208

gygyszertana
aktivitsnak cskkense, illetve a reaktv oxign intermedierek, klnskppen a peroxinitrit fokozott
kpzdse a cardiovascularis rendszerben (lsd 13.4. bra). Ez utbbi fontossgt bizonytja, hogy antioxidns
kezelssel humn vizsglatokban sikerlt a nitrttolerancit megszntetni. A nitrttolerancia kvetkeztben
ltrejv oxidatv stressz a myocardiumsejtekben nem jelentkezik, s a nitrtok direkt citoprotektv hatsa
vascularis nitrttolerancia sorn is megfigyelhet. A nitrttolerancia kivdsre SH-csoport-tartalm
ksztmnyek (N-acetilcisztein), ACE-gtlk, diuretikumok (a vz- s Na+-retenci miatt), antioxidnsok (Cvitamin, carvedilol) alkalmazst javasoljk egyes szerzk, de tbb adat szksges ezen kezelsek
hatkonysgnak igazolsra.
A nitrttolerancia kivdse cljbl elssorban az adagolsi sma megvltoztatst (pldul a gyakori
alkalmazs helyett napi ktszeri, reggeli s kora dlutni adagols) javasoljk, az adagolsi sznetekben egyb
antiangins szer alkalmazsval egyidejleg, hiszen a nitrtmentes idszakokban az angins rohamok szma
nvekedhet.
2.1.2.6. Terpis indikcik
A nitrtok a legfontosabb gygyszerek a klnbz angink (effort, nem stabil, silent, vasospasticus)
kezelsben. Effort anginban gyakran kombinljk -receptor-gtlkkal, kalciumcsatorna-gtlkkal, tovbb
hasznljk az infarctushoz trsul halmozott angins rohamok megszntetsre. jabban az infarctus akut
szakaszban is alkalmazzk a bal szvfl elgtelensg kezelse, illetve kivdse rdekben. Ilyenkor ACEgtlkkal is kombinljk. A nitrtok igen hatkony antiischaemis szerek, azonban meg kell emlteni, hogy
egyes klinikai vizsglatok szerint (GISSI-3 s ISIS-4 vizsglatok) a hossz tv nitrtkezels nem cskkentette
a cardiovascularis mortalitst, st egyes esetekben a mortalits nvekedst figyeltk meg, amelynek htterben
a nitrttolerancia kialakulsa miatti oxidatv stressz llhat. A nitrttolerancia kivdse ezrt elsrend feladat
nitrtkezels sorn.
2.1.2.7. Kontraindikcik
Ellenjavallt hypertrophis obstruktv cardiomyopathia, cardiogen shock, akut hypotonis llapotok, pericarditis,
agyvrzs esetn. Fokozott vatossg szksges cor pulmonale, glaucoma, mitralis stenosis, migrn esetn.
2.1.2.8. Ksztmnyek, adagols
Nitroglycerin.Sublingualis tabletta 0,51 mg adagban, spray, aeroszol 0,4 mg-os adagban, intravns injekci 5
200 g/perc, roham, illetve ms akut beavatkozs esetn. Retard tablettk, kapszula 2-szer naponta, napi 2,513
mg. Kencs s tapasz formjban alkalmazzk.
Isosorbid dinitrt. Fleg angins rohamok megelzsre hasznljk.
Isosorbid mononitrt.Fleg angins rohamok megelzsre adjk tabletta s kapszula formjban 40100 mg-os
napi adagban.
Pentaerythritol tetranitrtot roham megelzsre adnak, napi 20120 mg-os adagban.
2.1.2.9. Interakcik
A gygyszerklcsnhatsok (vrnyomscskkentk, neuroleptikumok, triciklikus antidepresszsok) kzl
kiemelend, hogy a
nitrtok s az erectilis dysfunctio kezelsre alkalmazott szerek (sildenafil, taldalafil stb.) egyttes alkalmazsa
sorn fokozdhat a slyos vrnyomscskkens s a kardiovaszkulris kockzati tnyezk megjelense. Ennek a
magyarzata az, hogy ilyenkor nagyobb mrtkben n a cGMP-szint, mert a sidenafil szelektv gtlja a corpus
cavernosumban tallhat cGMP-specifikus foszfodieszterz 5 (PDE-5) enzimnek, azonkvl ms enzimizoformkat (PDE6 a szemben, PDE-3 a szvben) is gtolhat.
2.1.3. Nitrtokhoz hasonl szerkezet jabb antiangis szerek

Molsidomin. A mjban keletkez aktv metabolitja, a SIN-1 felels az rtgt hatsrt. A molsidomin
gynevezett spontn NO-donor vegylet, melybl vizes oldatban spontn szabadul fel az NO. Tolerancia
kialakulsa ritkbb, tabletta formjban naponta hromszor adhat, napi 24 mg adagban.
209

gygyszertana
Nicorandil. Nikotinamid-nitrt szerkezet. Cskkenti a szv el- s utterhelst, s tgtja a nagy coronarikat.
Hatsmechanizmust kt tmadsponton fejti ki: egyrszt a nitrtokhoz hasonlan NO-donor mechanizmuson
keresztl, msrszt az ATP-fgg kliumcsatorna kzvetlen aktivlsval. Ez utbbi hats miatt kevsb alakul
ki tolerancia, mint a nitrtoknl. Napi 2040 mg-os adagban 12 rnknt adjk.
2.1.4. Kalciumcsatorna-gtlk
A simaizmok s a szvizom mkdsben kulcsfontossg szerepk van a Ca-ionoknak. A 13.5. bra
sematikusan mutatja az rsimaizom klnbz receptorainak az egyes biokmiai folyamatokon keresztli
befolyst a kalcium sejten belli sorsra, a kontraktilis folyamatokra. Termszetesen az egyes erek simaizommkdsnek szablyozsban szerepet jtsz receptorok s biokmiai folyamatok klcsnhatsban eltrsek
lehetnek.
210

gygyszertana
13.5. bra. A simaizom mkdst befolysol mechanizmusok

2.1.4.1. Kmia
A gygyszerknt alkalmazott kalciumantagonistk kmiai szerkezetk alapjn az albbi csoportba oszthatk:
Fenilalkilaminok
verapamil, gallopamil, tiapamil, anipamil
Difenilalkilaminok
fendilin, bepridil (jelentsgk cskkent)
Dihidropiridinek (DHP)
nifedipin, nitrendipin, isradipin, amlodipin, felodipin, nicardipin, nimodipin, nisoldipin, lacidipin, darapidin,
nilvapidin, manidipin, lercanidipin
Benzothiazepinek
diltiazem
Difenilpiperazinok
cinnarizin, flunarizin.
Egyb szerkezetek
pinaverin (kvaterner nitrogn tartalm), lifarizin.
Tmadspont. A kalciumtranszportot gtl gygyszerek megklnbztethetk ahats helyealapjn. (A felsorolt
szerek egy rsze a farmakolgia egyb terletn hasznlatos, s a kalciumtranszportra gyakorolt hatsuk nem
kerl terpis felhasznlsra.)
211

gygyszertana
(Rvidts RGS: a G-protein rendszer szablyozi)

Sejtmembrnon hatk:
Ca++-beramls-gtlk.
Szelektv Ca++-csatorna-gtlk (a gygyszerknt alkalmazott Ca++-antagonistk nagy rsze).
Nem szelektv Ca++-csatorna gtlk, a Na+-csatornra, illetve ms receptorra vagy enzimre is hatnak (pldul
bepridil, fendilin, lidoflazin, pinaverin, fluspirilen).
Na+-Ca++ cseremechanizmus gtli (amilorid).
Sejten bell hatk:
Szarkoplazmatikus retikulumra hat szerek (gallopamil, anipamil, diltiazem, dantrolen, TMB8).
Mitokondriumokra hatk (gallopamil, anipamil, rutniumvrs).
212

gygyszertana
Calmodulinantagonistk (fendilin, felodipin, trifluperazin, dibucain, pimozid, haloperidol, calmidazolium).
Ezek kzl terpis szempontbl a leglnyegesebb csoport a sejtmembrn Ca++-csatornjnak szelektv gtli.
Hatsmechanizmus. A Ca++-csatorna-gtl gygyszerek hatsukat az L tpus Ca++-csatornk mkdsnek
gtlsval fejtik ki. Az L tpus csatornk vezetik simaizmon az ingerleti, depolarizcis Ca++-ramot, s ezek a
csatornk fontos szerepet tltenek be a szv pacemaker s ingerletvezet rostjainak a mkdsben s a
kontrakcis folyamatban is. Az egyes szvetek (pldul idegrendszer) ms tpus Ca ++-csatornkkal (T, N, P, Q,
R) is rendelkezhetnek (elektrofiziolgiai jellemziket lsd az antiaritmis szerekkel foglalkoz fejezetben),
ezekre azonban a terpiban hasznlatos kalciumantagonistk nem hatnak. Az elmlt vekben jelents
elrelps trtnt az L tpus Ca-csatorna szerkezetnek, mkdsnek, aktivlsnak s gtlsnak
megismersben.
A Ca ++ -csatornk szerkezete, molekulris biolgija. Az L tpus Ca++-csatorna 5 alegysgbl (1, 2, , ,
) ll (13.6. bra). Mindegyik Ca++-csatorna-gtl receptora a legnagyobb (150 s 170 kDa), az 1-alegysgben
tallhat, de nhny adat arra mutat, hogy a tbbi alegysghez is trtnhet ktds, br ezeknek a szerepe mg
nem tisztzott. A legjabb gnklnozsos ksrletek alapjn ismert az 1-alegysg felptse; 4 ismtld
hidrofb rszt tartalmaz, mindegyik 6, sejtmembrnon tvel transzheliklis szegmensbl ll. A kapcsolat a
hrom legfontosabb s leginkbb vizsglt Ca++-csatorna-gtl (nifedipin, verapamil s diltiazem) kthelye
kztt igen szoros, gy az egyes vegyletek egyms ktdst s hatst is befolysolni tudjk. Farmakolgiai
ksrletek alapjn ismertek a legfontosabb csatornagtlk kthelyei: a nifedipin a knnyen elrhet,
extracellulris felsznhez kzeli csatornarszhez ktdik, mg a verapamil kthelye az 1-alegysg bels,
inkbb a citoplazmhoz kzeli rszn tallhat. A diltiazem a dihidropiridinekhez (DHP) hasonlan az
extracellulris csatornarszen ktdik.
13.6. bra. A harntcskolt izom L tpus Ca++-csatornjnak szerkezete

Farmakolgiai s klinikai szempontbl a legfontosabb krds az, hogy a gygyszerkthelyek hogyan
befolysoljk a csatorna mkdst. A legtbb informci a dihidropiridinek (DHP-k) kthelyre vonatkozik,
melyet nagyon sok szveten sikerlt kimutatni. A DHP-k kztt vannak csatornamkdst serkent agonista
hats (Bay K 8644) anyagok, modultor vegyletek (elszr aktivlnak, majd gtolnak) s antagonistk. A
vegyletek jobbra, illetve balra forgat vltozata (enantiomerprok) gyakran ellenttes hatst fejt ki. A
fenilalkilaminok s a benzothiazepinek azonban a Ca2+-csatornk mkdst mindig gtoljk. A klnbsg a
DHP-k kztt hatkonysgban, szelektivitsban s hatstartamban jelentkezik. A fenilalkilaminok elssorban
hatserssgben klnbznek egymstl. A Ca++-csatorna-gtlk hatst meghatrozza a csatorna aktulis
llapota s a receptorgygyszer kapcsolat. A gtlk klnbz mdon jutnak s ktdnek a csatornn belli
receptorukhoz, s ezzel lehet magyarzni a szv irnti szelektivitsban szlelt nagy klnbsgeket. A verapamil,
a tbbi fenilalkilamin s a diltiazem gtl hatsa a csatornaaktivcit elidz ingerls frekvencijval
arnyosan n, jelezvn, hogy ezek a vegyletek receptorukhoz a csatorna nyitott llapotban ktdnek. A
kutatsok arra mutatnak, hogy a fenilalkilaminok tdiffundlnak a sejtmembrnon, a citoplazma fell jutnak be
a csatornba az intracellularis nylshoz kzeli receptorukhoz. A DHP-k nagy rsze hidrofil vegylet, a
csatornba az extracellulris oldal fell jutnak be, s receptoruk is a kls szjadk kzelben van. A legtbb
DHP a receptorhoz gyorsan ktdik, de gyors a receptorrl trtn levls is. A csatorna feszltsgfgg
llapota szintn befolyst gyakorol a gtl vegyletek ktdsre. DHP esetben a depolarizci elsegti a
ktdst, mg a polarizlt llapot gtolja. DHP esetben a gtls mrtke nem fgg az ismtld ingerlsektl,
de n az elhzd depolarizci hatsra. A DHP affinitsa az inaktivlt csatornkhoz igen nagy. A simaizom
213

gygyszertana
kisebb nyugalmi potencil szintje (60 mV) sszehasonltva a szvizomval (85 mV) biztostja a DHP j
ktdst, s egyben magyarzatot ad a terpis dzis nifedipin nagy simaizom irnti szelektivitsra.
Farmakolgiai hatsok. A Ca++-csatorna-gtlk egyik legfontosabb tulajdonsga a szvetszelektivits, mert ez
cskkenti a nemkvnatos mellkhatsok elfordulsi gyakorisgt. A harntcskolt izom, tovbb a bronchus, a
trachealis, a blsimaizom, az urogenitalis rendszer s az idegszvet relatve rzketlen a Ca ++-antagonistkra.
A szvetszelektivits szempontjbl nagy eltrs van a klnbz szerkezet vegyletek kztt.
A dihidropiridinek szelektvebben hatnak az rrendszerre, mint a szvre. A legtbb DHP az artris rplyn
bell minden eret tgt. Vannak olyan DHP-k, amelyek rtgt hatsa szelektv, pldul a nimodipin fleg az
agyi ereket tgtja; vagy a nisoldipin, mely 50-szer nagyobb coronariatgt hatssal rendelkezik, mint a
nifedipin.
A pinaverium szelektven gtolja a gastrointestinalis simaizmok Ca++-csatornjt, br a relaxcis hatshoz
paraszimpatolitikus hatsa is hozzjrul.
A fenilalkilaminok s a benzothiazepinek egyformn hatkonyak a szvizmon, ingerletvezet rendszern s az
ereken. gy e vegyletek vrnyomscskkent vagy antiischaemis hatsa nemcsak az rtgulat kvetkezmnye,
de szmos szvet mkdsvltozsnak az eredmnye. A Ca++-csatorna-gtlk hatsmechanizmusa
magyarzatot ad arra, hogy pldul a nifedipin mirt hat jobban a simaizomra, mint a szv ingerletvezet
rendszerre, mg a verapamil irnt egyformn rzkeny mindkt szvet. gy a verapamil egyarnt alkalmazhat
antiaritmis s rtgt szerknt.
Nehezebb magyarzatot tallni az egyes DHP-k bizonyos rszakaszok irnti szelektivitsra. Az anyag kmiai
szerkezete s az illet sejtmembrn lipidsszettele fontos lehet, miutn a DHP-k vagy direkt a kls
membrnfelsznen keresztl, a sejtmembrn lipidrtege rvn, vagy a plazmalipidek ltal jutnak receptorukhoz.
A msodik genercis DHP-k egyik kpviseljnek, a lacidipinnek j tpus, szelektv, fokozatosan kifejld,
tarts hatsa elssorban a vegylet szerkezetbl add nagy lipofilitsval magyarzhat. Ez a vegylet nagy
zsroldkonysgnak megfelelen felhalmozdik a sejtmembrn lipidrtegben, s ebbl a raktrbl fokozatosan
jut a csatornban lv receptorhoz, melyhez lassan (nagy affinitsi konstans) ktdik, s a receptorrl val
levlsa is igen lass (nagy disszocicis konstans). Az illet rszakasz lipidtulajdonsga s a DHP kmiai
szerkezete szabja meg, hogy mennyi antagonista tud a receptorhoz kapcsoldni. A klnbz rszakaszok
polarizltsgi llapota szintn klnbz lehet, ami befolysolja a DHP ktdst.
Minden Ca++-csatorna-gtl gygyszer jelents rtgt hatst fejt ki az artris rplyn s kevsb befolysolja
a vns erek mkdst, gy a bekvetkez vrnyomscskkens elssorban az arteriols rezisztenciaerek
tgulatnak a kvetkezmnye. Rszben az eltr szvetszelektivits miatt a Ca++-csatorna-gtlk hemodinamikai
hatsai klnbzek lehetnek. A legnagyobb eltrs a nifedipin s a verapamil hemodinamikai hatsban
figyelhet meg. A verapamil s a diltiazem az rtgts mellett negatv kronotrop s inotrop hatssal is
rendelkezik. Ez utbbi hatsok a diastols tnus cskkentse rvn hozzjrulnak e vegyletek antiischaemis
hatshoz. Ugyanakkor a nifedipin in vitro negatv inotrop hatsa elhanyagolhat, in vivo alkalmazsakor pedig
kezdetben szvfrekvencia- s kontrakcifokozdst okoz. A nifedipin pozitv inotrop s kronotrop hatsa a
szimpatikus idegrendszer reflexes serkentsnek a kvetkezmnye, s kevsb jelentkezik krnikus alkalmazs
sorn. A DHP egy rsznl akut alkalmazskor szintn fellphet tachycardia.
Az eltr szerkezet Ca++-csatorna-gtlk kinetikai tulajdonsgai igen klnbzek, ezeket rviden s
egysgesen nem lehet sszefoglalni. gy ez a rsz fleg a dihidropiridinek kinetikjt rszletezi. A
fenilalkilaminok s a diltiazem kinetikai tulajdonsgaival az Antiarrhythmia fejezet foglalkozik.
A DHP-k a gyomorbl traktusbl csaknem teljesen felszvdnak, de a biolgiai hasznosthatsguk kicsi (45
77%), mert a mjon keresztli (first pass) metabolizmusuk jelents. A rvid hats DHP-k oralis adagolsa
esetn a cscshats 20 perc2 ra (nifedipin 2030 perc, sublingualis nifedipin esetben 5 perc). A hatstartam
megnvelsre kifejlesztettek lassan felszabadul nifedipinformkat (Nifedipin retard), melyeknl a cscshats
6 rra nhet. Erteljesen (7098%) ktdnek a plazmafehrjkhez. A rvid hats DHP-k flletideje 1,57
ra. A msodik genercis dihidropiridinek kzl a kzepes hatstartamakhoz tartozik a felodipin, a nisoldipin,
a nitrendipin s az isradipin 811 rs flletidvel, mg a hossz hats lacidipin s amlodipin cscshatsa 12
rra, flletideje 36 rra nhet. Az j tpus hossz hats DHP-k kzl az amlodipin elnyjtott hatst a
hossz plazma felezsi idejnek ksznheti, mg a lacidipin hatsnak htterben ms mechanizmus a hossz
214

gygyszertana
receptor/membrn felezsi id ll. Ezt a sajtsgos hatst a lacidipin igen nagy lipofilitsa okozza. Ellenttben
a tbbi DHP-vel, melyek hidrofil tulajdonsguk rvn gyorsan ktdnek s vlnak le a receptorukrl, a lacidipin
bediffundl a sejmembrn mlyebb lipidrszhez, ott koncentrldik, s ebbl a rezervorbl szakaszosan,
lassan ri el a receptort. Ez fokozatosan fellp csatornagtlst s lass, elnyjtott hatst eredmnyez.
Mindegyik csoport a mjban metabolizldik. A nifedipin, illetve a tbbi dihidropiridin metabolitjai inaktvak.
A dihidropiridinek s a fenilalkilaminok mellkhatsait s interakciit ms fejezetek (antihipertenzv,
antiaritmis szerek) tartalmazzk. Itt kell megemlteni, hogy a rvid hats dihidropiridin Ca-antagonistk egyes
klinikai vizsglatokban (ABCD, FACET vizsglatok) a cardiovascularis trtnsek rizikjt nveltk, ezrt ezek
alkalmazst ischaemis szvbetegekben kerlni kell. Ennek a mellkhatsnak a htterben a vazodilatci
kvetkeztben ltrejv relfexes szimpatikus aktivits nvekeds llhat.
Ischaemis szvbetegsgek. A Ca++-csatorna-gtlk anginban kifejtett terpis hatsnak egyik fontos
tnyezje az arteriols rendszer ellenllsnak cskkentse, mely a szv utterhelst mrskelve javtja a
szvmunkt s cskkenti az oxignignyt. Az ischaemis szvbetegsg klnbz fajtiban az egyes vegyletek
nem egyforma erssggel hatnak, ami eltr szvetszelektivitsukkal s klnbz hemodinamikai hatsukkal
magyarzhat. Az ischaemis betegsgek htterben bonyolult krfolyamatok (a sejtintegrits vltozsa, a
permeabilits nvekedse, az ATP-szint cskkense, reaktv szabad gykk szintjnek nvekedse,
ionelvltozsok, a protez-, lipzaktivits nvekedse) llnak, a Ca++ intracellulris szintje nagymrtkben
megn, amit a mitokondrilis mechanizmusok sem tudnak kivdeni, s bekvetkezhet a nekrzis, a
sejtpusztuls. A Ca-antagonistk tbb tmadsponton fejthetik ki antiischaemis hatsukat. A koszorr
tgtsa, a kollaterlisok megnyitsa a redisztribcit, az ischaemis terlet vrelltst, az oxignknlatot
fokozza. A szvizom oxignignynek cskkenst az utterhels cskkentse, a szisztms rtgts, valamint a
szven bekvetkez negatv krono- s inotrop hats eredmnyezi.
A Ca++-csatorna-gtlk ezenkvl szvetprotektv hatssal (a szabad gyk szint cskkentse, a
thrombocytaaggregci gtlsa, a tromboxn A2 szintzis gtlsa, az ATP-z aktivits gtlsa, enzimaktivits
cskkentse stb.) is rendelkeznek.
A Prinzmetal-angina kezelsben gyakorlatilag minden Ca++-csatorna-gtl felhasznlhat. Az effort anginban
a fenilalkilamin s a benzothiazepin szerkezet antagonistk a leghatsosabbak, mert a perifris rtgt
hatsukon kvl a szvfrekvencit cskkent hatsuk is elsegti a szvmunka cskkenst, a diastole
megnylst, ami a coronaria perfzis idejnek meghosszabbodshoz vezet. Negatv inotrop hatsuk
hozzjrul a myocardium oxignfogyasztsnak cskkenshez. A szvhatsok hasonlsga miatt a -receptorantagonistkkal val egyttadsnl vatossg szksges A DHP-k kzl a leggyakrabban a nifedipint, a
felodipint, az amlodipint s a lacidipint alkalmazzk. A nifedipin j hats vasospasticus (Prinzmetal), stabil
effort anginban, fleg ms gygyszerekkel val kombinciban, de a legjabb klinikai vizsglatok alapjn
instabil anginban val alkalmazsa nem tancsos.
A kalciumantagonistk szles kr cardiovascularis alkalmazst rszben szktettk az utbbi vekben
megjelent klinikai multicentrikus tanulmnyok, melyek bizonyos csatornagtlk (gyors felszvds, rvid
hats dihidropiridinek) slyos mellkhatsaira (cardiovascularis mortalits) hvtk fel a figyelmet. Ezrt
gyakorlatilag a hossz hats, illetve a retard ksztmnyeket alkalmazzk.
Ritmuszavarok. A verapamil s a diltiazem a sinus- s az atrioventricularis csom Ca++-ramt is cskkenti, s
gy mrsklik vagy megszntethetik a supraventricularis s reentry arrhythmikat.
Hypertonia. A legtbb Ca-csatorna-gtl cskkenti a vrnyomst, klnsen hypertonis s ids betegeken. A
vrnyomscskkent s antiischaemis hatshoz hozzjrul az rfalvdelem, a szvhypertrophia kivdse, az
agyvrzs gyakorisgnak cskkentse, a vese mkdsnek megrzse.
Perifris rszkletek. A Ca-csatorna-gtlk j hatsak olyan perifris rszkletekben, melyeknl a
krfolyamat htterben funkcionlis spasmus s nem az rfal irreverzibilis atherogen, scleroticus elvltozsa ll.
A terpis hats sajnos gyenge, s legtbbszr nem az rtgts, hanem a reolgiai hatsok eredmnye. A vr
alakos elemei kzl a vrsvrsejtek deformibilitst, rugalmassgt javtjk, illetve a thrombocytk
aggregcijt gtoljk. Mindezen hatsok a vrviszkozits cskkenshez, a vrtramls nvekedshez
215

gygyszertana
vezetnek. Ilyen hatsokkal nhny, egybknt vrnyomscskkentknt ritkn alkalmazott Ca-antagonista
(cinnarizin) is rendelkezik.
Ischaemis agyi keringsi zavarok. Agyvrzs kezelsre fleg a nimodipint hasznljk.
Arteriosclerosis. A lassan kialakul kros folyamatot az els genercis Ca-csatorna-gtlk elssorban
hatstartamuk rvidsge miatt nem tudjk rdemben befolysolni. Az jabb ksztmnyek kzl az isradipin
nvelte a HDL-t s cskkentette az LDL-t s a VLDL-t, gy elnysen vltoztatta az atherogen indexet. Ennek
alapjn ez a gygyszer arteriosclerosisban is alkalmazhat. A msik gretes, arteriosclerosis ellen hat
vegyletnek a tarts hats lacidipint tartjk. A lacidipin felszabadulsa a sejtmembrn lipidrtegben lv
raktrbl a membrn koleszterintartalmtl fgg. A koleszterin teht mdosthatja a lacidipin receptorhoz
jutst, illetve a keringsbe kerlst, ennek kvetkeztben tovbb nyjthatja a lacidipin hatstartamt.
Vese. A Ca-csatorna-gtlk a vese vrtramlst a vrnyomscskkens ellenre nem cskkentik, nem
okoznak ntrium- s vzretencit, st egyes ksztmnyek (nifedipin, felodipin) natriureticus hatssal
rendelkeznek. A vegyletek vd hatst gyakorolnak a vesre transzplantci sorn is, mert gtoljk a
thrombocytaaggregcit, a lymphocytk aktivcijt s cskkentik a reaktv szabad gykk szintjt.
Emsztrendszeri betegsgek. A legtbb Ca-csatorna-gtl az rfalsimaizmon kvli egyb simaizmokon
elhanyagolhat hatssal rendelkezik, kivve a pinaverint, mely szelektv blsimaizom-relaxcit, a meteorismus
cskkenst okozza anlkl, hogy a szvet s az rrendszert befolysoln. A vegylet a tbbi Ca-antagonisttl
eltren a gyomorbl rendszerbl igen rosszul szvdik fel. Ez a kinetikai tulajdonsg biztostja a
blszelektivitst. E tulajdonsg alapjn a vegylet az emsztrendszer motilitszavarainak kezelsre
alkalmazhat.
Egyb alkalmazsi terlet. Scleroderma, migrn, szdls, epilepsia, zajrtalom.
2.1.4.6. Ksztmnyek
Nifedipin. Adagja napi 34-szer 1020 mg kapszula vagy filmtabletta formban, de a napi 60 mg-nl nagyobb
adag kerlend. Tablettaknt lassabban hat. Retard ksztmnyei filmtabletta formban vannak forgalomban.
Sublingualisan s spray formban hatsa gyorsan alakul ki, ezrt ilyen formkban hypertonis krzisben adhat.
Elssorban hypertoniban, anginban s perifris rbetegsgekben alkalmazzk. Megvonsakor angink
jelentkezse gyakori lehet. Mjbetegsgben, vesebetegsgben vatos adagols szksges.
Kontraindikci. Tlrzkenysg nifedipinre, cardiogen shock, myocardialis infarctus, sick-sinus szindrma,
terhessg, szoptats, aortastenosis, obstruktv hypertrophis cardiomyopathia (a reflexes szimpatikus tlsly
miatt).
Mellkhatsai jellegzetes, a DHP-kre jellemz tnetek. A legfontosabb mellkhatsok (fejfjs, kipiruls,
palpitatio) az rtgulat kvetkezmnyei. A vgtagi oedema a loklis mikrocirkulcira val hats eredmnye.
Klcsnhatsok. ACE-gtlk s H2-receptor-gtlk fokozzk vrnyomscskkent hatst. Digoxin, phenytoin
szrumszintje n, quinidin cskken. Kinidinnel egytt adva kamrai arrhythmik jelentkezhetnek. Terbutalin,
salbutamol bronchustgt hatsa fokozdik.
Nitrendipin. Hatsban a nifedipinhez hasonl, de kinetikai tulajdonsgai klnbzek. Enyhe diuretikus
hatsa elsegti a vrnyomscskkent hatst. Hatsa lassabban alakul ki s tovbb tart. Nha 24 rig
megfigyelhet a vrnyomscskkent hats, ezrt napi egyszeri adsa is elegend. Adagja napi 2040 mg.
Krnikus mjbetegsg vagy vesebetegsg esetn az adagot cskkenteni kell. Fleg hypertoniban alkalmazzk.
Terhessgben, szoptats alatt adsa ellenjavallt.
Mellkhatsok. Fleg a kezels kezdetn jelentkeznek a DHP-kra jellemz tnetek
Nimodipin. Az agyi erek irnti nagy rzkenysg, illetve hatstartam alapjn klnbzik a nifedipintl. Agyi
keringsi zavarokban, agyvrzs, poszttraums cerebralis vrzsek kezelsre infzi s filmtabletta
formjban, a napi adagja 360 mg. Terhessgben, szoptatsnl kell szm adat hinyban vatossg.
Nisoldipin. A legnagyobb rszelektivitssal rendelkezik. Napi adagja filmtabletta formjban 1040 mg.
Terhessgben, szoptatsnl kell szm adat hinyban vatossg.
216

gygyszertana
Felodipin. Igen nagy rszelektivitst mutat, tartsabb hats s kevesebb mellkhatssal rendelkezik, mint a
nifedipin. Emeli a digoxin szrumszintjt. Phenytoin s barbiturtok cskkentik, cimetidin nveli a szer
szrumszintjt. Napi adagja 510 mg. Terhessgben, szoptatsnl kell szm adat hinyban vatossg.
Isradipin. Nveli a propranolol biolgiai hatkonysgt. Biolgiai aktivitst antikoagulnsok, antikonvulzv
szerek, kinidin fokozzk, rifampicin, phenytoin, carbamazepin, barbiturtok cskkentik. Ms antihipertenzv
szerrel egytt adva a vrnyomscskkent hats sszeaddik. Napi 5 mg-os adagban adjk, tabletta s retard
kapszula formjban.
Amlodipin. Lassabban kialakul, de igen tarts hatst kinetikai tulajdonsgai (nagy flletid), illetve a
receptorhoz trtn tartsabb kapcsoldsa magyarzza. Igen kevs mellkhatsa van. Napi adagja 510 mg.
Lacidipin. Nagy receptoraffinitst mutat, melynek az az oka, hogy ersebben ktdik a receptorhoz, mint
pldul az amlodipin. Nagyon jelents rszelektivitsa van (nitrendipinnl, nifedipinnl ersebb),
cardiodepressiv hatst (AV-blokkot, negatv inotrop hatst) csak nagy dzis, a vrnyomscskkent dzis 54szerese okoz. Hatsa fokozatosan alakul ki, tarts, egyenletes a vrnyoms, diurnlis ritmusa nem vltozik. Mint
vrnyomscskkent, a hatsa az ACE-gtlkval egyenl erssg. A coronarikat relaxl hatsa az
ischaemis szvben protektv hats, elsegti a hypertonis szvdmnyek megelzst. Kevs mellkhatst
okoz. Terhessgben, szoptatsnl kell szm adat hinyban vatossg Napi adagja 24 mg.
2.2. -adrenerg receptor blokkolk

A -receptor-gtlk egyedl alkalmazva vagy kombinciban adva jelents antiangins hatssal rendelkeznek.
Antiangins hatsukat elssorban a szvizom oxignignynek cskkentsn keresztl fejtik ki. Gtoljk a
klnbz stressz-stimulusok hatst. Alacsonyabb szimpatikus tnust biztostva, lassbb szvfrekvencival s a
kontrakcis er cskkentsvel a szv munkja cskken, ami kisebb myocardialis oxignignyhez vezet. A
klnbz angink kzl legkevsb alkalmazhatk a spasticus eredet anginkban (Prinzmetal-anginban mg
krosak is lehetnek a -receptorok blokkolsa eredmnyeknt megnvekedett -receptor-tlsly miatt). Klinikai
vizsglatok igazoltk, hogy kis dzis -blokkol kezels az infarctusos betegek mortalitst is cskkenti (ISIS1, GISSI-1 vizsglat). A -blokkolk nitrtokkal jl kombinlhatk, mert a kt tpus gygyszerhats kiegszti
egymst (a -blokkolk kivdik a nitrtok tachycardizl hatst). Javasolhat a kombinci nifedipinnel, ahol
szintn kiegszti egymst a kt tpus hats, mg verapamil s diltiazem esetben bizonyos hatsok
sszeaddnak (negatv inotrop, ingervezets-gtls), ezrt a kombinci veszlyes. A -receptor-gtl
gygyszerek farmakolgiai hatsrl, kinetikai tulajdonsgairl, a kzttk fennll klnbsgekrl a vegetatv
idegrendszerrel foglalkoz fejezetben rszletesen rtunk. A ksztmnyeket, adagolsukat, mellkhatsaikat,
klcsnhatsaikat az antiaritmis s az antihipertenzv szerekrl szl fejezetben trgyaltuk.
2.3. ACE-gtlk
Az ACE-gtlk antiischaemis hatsnak alapja egyrszt az artrik s vnk tgtsa, ami az el- s utterhels
egyttes cskkenst eredmnyezi. Msrszt az ACE-gtlk a bradykinin B1-receptorokat kzvetlenl
aktivljk, illetve a bradykinin lebontsnak gtlsval annak szintjt emelik, gy tovbb nvelve a
bradykininreceptorok aktivitst, ami citoprotektv szignalizcit indt el a myocardiumsejtekben.
Az ACE-gtlk farmakolgijt s az egyes ksztmnyeket az antihipertenzv szerek fejezetben rszleteztk.
2.4. Anyagcsere-modultorok
Az anyagcsere-modultorok a kzelmltban kifejlesztett antiischaemis szerek, melyek jelenleg is intenzv
kutats s fejleszts alatt llnak. Az anyagcsere-modultorokkal nvelhet a szvizom munkjnak
hatkonysga anlkl, hogy az oxignignye nvekedne. A zsrsavoxidci-gtlk (trimetazidin, ranolazin) az
energiatemelst a glukzoxidci irnyba terelik, gy egysgnyi oxignfogyaszts mellett tbb ATP keletkezik.
A glukzoxidci direkt aktivlsval (pldul dikloroacetttal) ugyanez a hats rhet el.
Trimetazidin(1-[2,3,4-trimetoxibenzil]piperazin). Zsrsavoxidci-gtl citoprotektv szer. A szer hatsra az
intracellulris acidosis mrtke cskken, s mrskldik a reaktv szabad gykk kpzdse. A vegylet
oralisan gyorsan felszvdik. A maximlis vrszint 2 ra mlva alakul ki. Bomlatlanul a vesn keresztl rl.
Flletideje 45 ra. Jl kombinlhat egyb cardiovascularis hats szerekkel. Ritkn gastrointestinalis
mellkhatsokat (melygs, hnys) okoz. Elssorban stabil angina pectoris esetn az angins rohamok
megelzsre javasolhat, de a rohamok megszntetsre nem alkalmas. Ellenjavallatok nem ismertek.
217

gygyszertana
Terhessg s szoptats idszakban alkalmazsa kerlend (elegend klinikai tapasztalat hinyban). Napi 60
mg adhat hrom rszre elosztva.
A ranolazin szintn mint anyagcsere-modultor ismeretes, jabb adatok szerint a szvizom kontraktilitst
cskkenti a ksi ntriumram gtlsval, amely felels a kalcium belpsrt a ntriumkalcium csere facilitsa
rvn.
2.5. j irnyok az ischaemis szvbetegsg gygyszeres

kezelsben
Ivabradin.A vegylet az els kpviselje egy j hatstani gygyszercsoportnak. A szer kizrlag a
szvfrekvencit cskkenti a sinuscsomra gyakorolt kzvetlen hatsa rvn.
Nem befolysolja a pitvar-kamrai tvezetst, a kamrai repolarizcit s a szv kontraktilitst.
Hatsmechanizmusnak htterben a pacemakerram (If) cskkentse, az ezen ram vezetst biztost csatorna
gtlsa ll. Elnys hatst elssorban a lassbb szvfrekvencia okozta kisebb myocardialis oxignignnyel
lehet magyarzni. Kt nagy, randomizlt, ketts vak vizsglat eredmnyei igazoltk, hogy az ivabradin 2,510
mg napi adagban 23 hnapig adva a -blokkolknak s a Ca-csatorna-blokkolknak megfelel antiangins s
antiischaemis hatssal rendelkezik.
Vitaminok, antioxidnsok, tpllkkiegsztk. Az ischaemis szvbetegsg megelzsben rohamosan
nvekv szerepet jtszik az egyes riziktnyezket cskkent vitaminok s egyb tpllkkigsztk adagolsa.
Az omega-3 zsrsavak (eikozapentansav, EPA s dokozahexansav, DHA) esszencilis zsrsavak, kedvezen
befolysoljk a lipidprofilt, cskkentik az atheroscleroticus plakkok kialakulst, kedvezen befolysoljk a
vrlemezke-aggregcit, illetve kzvetlen citoprotektv hatssal is rendelkeznek. Kis dzis omega-3 zsrsav
ksztmnyek mint tpllkkiegsztk szles krben elrhetk, tovbb terpis dzisban kiszerelt omega-3
zsrsavakat tartalmaz gygyszerksztmnyek is forgalomba kerltek. Az omega-3 zsrsav ksztmnyek mra
az ischaemis szvbetegsg kiegszt kezelsnek s a hypertriglyceridaemia kezelsnek fontos gygyszereiv
vltak. Az omega-3 zsrsavak napi adagja 12 gramm oralisan adagolva.
A koenzim Q10 (ubikinon, ubidekarenon) fontos antioxidns, s a mitokondrilis energiatermels folyamatnak
egyik kulcsmolekulja. A szvizomban a koenzim Q10 szint klnsen hyperlipidaemiban cskkent, ami a szv
ischaemis tolerancijt krosan befolysolja. Szubterpis adagokban kiszerelt koenzim Q10 ksztmnyek
mint tpllkkiegsztk szles krben elterjedtek. Az ubidekarenon ksztmnyek terpis adagja 100200 mg
naponta oralisan, az elfogadott terpis indikcija jelenleg a krnikus szvelgtelensg kiegszt kezelse
igazolt koenzim Q10 hiny esetn.
A thromboembolis cardiovascularis megbetegedsek, gy az ischaemis szvbetegsg jabban felfedezett
fggetlen rizikfaktora az emelkedett szrum-homociszteinszint, ami serkenti a thrombuskpzdst, illetve
oxidatv krosodst okoz a sejtekben a reaktv oxign intermedierek termeldsnek fokozdsa kvetkeztben.
Az emelkedett homociszteinszintet hatkonyan lehet cskkenteni a lebontst serkent B6-, B12- s folsav
vitamin kombincijval. Azonban a klinikai vizsglatok, amelyek a homocisztencskkent terpia
thromboemolis megbetegedsek megelzsre irnyultak, ezidig nem vltottk be a hozzjuk fztt
remnyeket.
Az ischaemis stressz adaptci serkenti s egyb sejtprotektv szerek. A szvizom-ischaemia igen ers
sejt- s szvetszint adaptcis reakcit indt el, mely a szvizmot ellenllbb teszi az ischaemis krosodssal
szemben, elssorban egy adott coronariaelzrds kvetkeztben ltrejtt infarctus terlett drasztikusan
cskkenti. Az eddigi brmely gygyszerkombincinl erteljesebb citoprotektv hatst eredmnyez
ischaemis adaptci (n. ischaemis prekondci s posztkondci) htterben ll biokmiai mechanizmusok
feltrsa az ischaemis stressz adaptcit elsegt, az infarctus terlett cskkent szerek kifejlesztshez
vezethet, melyeket a veszlyeztetett betegeknek adagolva az ischaemis szvbetegsg s az infarctus kivdhet,
illetve slyossga cskkenthet. Az ischaemia s az ischaemis stressz adaptci mechanizmusnak kutatsa
sorn indult el pldul a peroxinitrit lebontst elsegt, illetve a peroxinitrit ltal patolgisan aktivlt enzimek
(pldul a poli-ADP-ribz-polimerz, mtrix-metalloprotezok) specifikus gtlszereinek fejlesztse. A
specifikus protein-kinz-gtlk s az infarctus terlett erteljesen cskkent ntrium-hidrogn transzporter
gtlk (pldul cariporid) fejlesztse is ennek ksznhet. E kutatsok vezettek tovbb szmos endogn anyag
citoprotektv hatsnak felismershez, mint pldul adenozin, bradykinin, B tpus natriureticus peptid,
endogn opioidok, nitrogn-monoxid, egyes neurotranszmitterek stb. A genomikai s proteomikai mdszerek
218

gygyszertana
rohamos fejldsvel jabb s jabb potencilis gygyszeresen befolysolhat biokmiai mechanizmus
felfedezse vrhat, melyek az ischaemis szvbetegsg kezelsre kifejlesztett j hatstani csoportokat letre
hv gygyszereket eredmnyezhetnek.
Szerves nitrtok
Leggyakoribb kpviselje a nitroglycerin, az isosorbid mononitrt s a hypertonis krizisben alkalmazhat
nitroprusszid-ntrium.
Coronarikra, a vns s arteriols rendszerre kifejtett erteljes rtgt hatssal s kzvetlen citoprotektv
hatssal rendelkeznek.
Hatsukat a molekulrl enzimatikusan lehasad NO fejti ki mind az rsimaizom, mind a szvsejteken (exogn
NO-dontorok). A keletkezett NO a sejtekben SH-csoporttal kapcsoldva nveli a cGMP szintjt s az ATPfgg K+-csatornk aktivitst. Mindezek eredmnyekppen a kontraktilis proteinekre val hatssal, valamint a
Ca++-beramls s -felszabaduls gtlsval vdelmet biztostanak az ischaemia alatti Ca++-tlterhelssel
szemben.
Antiischaemis hatsuk fleg a vns beramls cskkensnek, a kollaterlis coronariagak tgulsnak s a
szvkerings ezt kvet trendezdsnek (epicardiumbl az endocardium fel) a kvetkezmnye. gy az
angink legklnbzbb fajtiban alkalmazhatk.
Hatsuk irnt tolerancia alakul ki, melynek klinikailag a hossz hats, illetve a fokozatosan felszvd
ksztmnyek (tapaszok) esetben van jelentsge.
Mellkhatsknt fejfjs, arckipiruls, szdls, hnyinger, vrnyomscskkens,
jelentkezhet. Nagy adagok esetn methaemoglobinaemia alakulhat ki.
brady/tachycardia
Gn- s sejtterpia
A genomika tudomnynak rohamos fejldse elindtotta a gnterpia alkalmazsnak fejlesztst az ischaemis
szvbetegsg terletn is. Az elz alfejezetben vzolt j eredmnyekbl kiindulva a citoprotektv anyagok
termelsrt felels gnek myocardiumba val bevitelvel (pldul adrenomedullin, nitrogn-monoxid-szintz,
TNF--receptor, egyes nvekedsi faktorok) llatksrletekben biztat eredmnyeket rtek el infarctus
terletnek cskkentsben. Az elhalt, infarctusos szvet regenercijnak elsegtsre pedig az ssejtterpia
kutatsa mr klinikai fzisokba jutott. Az ssejteket a szvizomba beltetve azok szvizomsejtt
differencildnak, s gy infarctusos terlet regenercija elrhet.
Antiproliferatv szerekkel kezelt coronariastentek
A gygyszeres kezels mellett egyre nagyobb teret kap a percutan coronariaintervenci, mellyel az
atheroscleroticus szklet szntethet meg ballon-angioplasztikval vagy coronariastent beltetssel, azonban a
kitgtott coronariaszakasz restenosisa komoly klinikai problma. Ennek megelzsre olyan stenteket
fejlesztettek ki, melyekbl loklisan a simaizomszvet prolifercijt gtl szerek szabadulnak fel, mint pldul
rapamycin, sirolimus, paclitaxel. A restenosis megelzsre oralisan adhat simaizom-proliferci gtlkkal is
komoly eredmnyeket rtek el.
Irodalom
ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Indications for ACE Inhibitors in the Early
Treatment of Acute Myocardial Infarction Systematic Overview of Individual Data From 100 000 Patients in
Randomized Trials. Circulation 97:22022212, 1998.
Csont, T., Ferdinandy, P.: Direct myocardial protective effect of glyceryl trinitrate: beyond vascular nitrate
tolerance. Pharmacol. Therapeut. 105:5768, 2005. [review]
De Bree, A., Verschuren, W. M., Kromhout, D., Kluijtmans, L. A., Blom, H. J.: Homocysteine determinants and
the evidence to what extent homocysteine determines the risk of coronary heart disease. Pharmacol. Rev.
54:599561, 2002. [review]
Fattori, R, Piva, T.: Drug-eluting stents in vascular intervention. Lancet 361:247249, 2003. [review]
219

gygyszertana
Ferdinandy, P., Schulz, R.: Nitric oxide, superoxide, and peroxynitrite in myocardial ischemia-reperfusion
injury and preconditioning. Br. J. Pharmacol. 138:532543, 2003. [review]
Ferdinandy, P., Schulz, R. Baxter G. F.: Interaction of cardiovascular risk factors with myocardial ischemiareperfusion injury preconditioning and postconditioning. Pharmacol. Rev. 59:418458, 2007. [review]
Katzung, B. G., Chatterjee K.: Vasodilators and the treatment of angina pectoris. In: Katzung, B. G. (ed.): Basic
and Clinical Pharmacology. 11th Ed. pp. 191208, Lange Medical Books/McGraw-Hill, New York, 2009.
Kecskemti V., Ferdinndy P.: Ischaemis szvbetegsgben hat szerek. In: Gyires K., Frst Zs. (eds):
Farmakolgia (Farmakolgia s Farmakoterpia), 198213. old, 2007.
Kecskemti Valria: rgrcsoldk, antiangins szerek. Loklis keringsfokozk. In: Frst Zs. (szerk.):
Farmakolgia. 542558. old. Medicina Knyvkiad, Budapest, 2001.
Kris-Etherton, P. M., Harris, W. S., Appel, L. J. (AHA Nutrition Committee): Fish consumption, fish oil,
omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 23:2030, 2003. [review]
Lindsey, M. L.: MMP induction and inhibition in myocardial infarction. Heart Fail. Rev. 9:719, 2004. [review]
Markkanen, J. E., Rissanen, T. T., Kivela, A., Yla-Herttuala, S.: Growth factor-induced therapeutic angiogenesis
and arteriogenesis in the heart-gene therapy. Cardiovasc. Res. 65:656664, 2005. [review]
Mischel T.: Treatment of myocardial ischemia. In: Brunton L. L., Lazo J.S., Parker K. L. (eds), Goodman,
Gilmans The pharmacological basis of: therapeutics. 11 th Ed. pp. 823844, Mc Graw-Hill, New York, 2006.
Virag, L., Szabo, C.: The therapeutic potential of poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors. Pharmacol. Rev.
54:375429, 2002. [review]
3. 14. Perifris s cerebralis keringsfokozk. A

vascularis s egyb primer fejfjstpusok
gygyszerei
Kecskemti Valria, Rnai Andrs
3.1. Perifris s cerebralis keringsfokozk

A regionlis ischaemia krlettani httere az egyes terleteken eltr, ezrt klnbz tmadspont
gygyszerek alkalmazsa kpezi a gygyszeres terpia alapjt. A gygyszeres loklis keringsfokozs a br, a
vzizmok s az agy terletn kerl eltrbe.
3.1.1. A perifris s cerebralis keringsfokozk felosztsa

Hatsmechanizmus szerinti feloszts:
rtgtk.
A vr reolgiai tulajdonsgaira (viszkozits, srlds stb.) hat szerek (tttelesen gy hatnak az alvadsgtlk,
az arteriosclerosisban alkalmazott szerek).
A vr alakos elemeire hat szerek (thrombocytaaggregcit gtl, valamint a vrsvrsejtek alakvltozst
befolysol szerek).
Br a klnbz terletek regionlis ischaemijban ms-ms szerek lehetnek hatsosak, egyes szerek, pldul a
Ca++-csatorna-gtlk (cinnarizin, flunarizin) tbbfle hatsmechanizmussal rendelkezve tbb terleten is
hathatnak.
Szerkezet szerinti feloszts:
Imidazolinszrmazkok
220

gygyszertana
phentolamin
Nikotinsav-szrmazkok
nikotinsav (Acidum nicotinicum)
xantinolnicotinat
Ergotalkaloidok
nicergolin
Xantinszrmazkok
pentoxifyllin
Ca++-csatorna-gtlk
cinnarizin
flunarizin
Vinca-alkaloidok
vinpocetin
Egyb szerkezet vegyletek
bencyclan
naftidrofuryl
ntrium pentosapoliszulft SP-54
A jelenleg rendelkezsre ll rtgt gygyszerekkel a loklis keringst csak akkor tudjuk jelentsen nvelni,
ha az ischaemia funkcionlis eredet; minl jobban dominl az ereken a morfolgiai elvltozs, annl kevsb
befolysolhat a folyamat, hiszen az ischaemis terlet erei mr maximlisan tgultak, ezt tovbb fokozni
gygyszeresen egyltaln nem, illetve alig lehet.
3.1.2. Terpis indikcik

A brkerings loklis fokozsa. Erre van szksg klnbz feklyes, gangraens folyamatokban, Raynaud-kr
esetn stb. A vererek beidegzsben a szimpatikus vasoconstrictio igen jelents, ezrt a kezelsben
szimpatikusbntk, -szimpatolitikumok jhetnek szba. Ezek a szerek ltalban hatsosabbak Raynaudkrban, mg a mr kialakult feklyeket nem befolysoljk.
A vzizomkerings fokozsa. Erre elssorban claudicatio intermittens esetn van szksg, azonban az erre
specifikus hats, terpis rtk vegylet mg hinyzik.
Cerebralis kerings. A cerebralis keringst jelenleg ismert szereinkkel nem tudjuk fokozni, ezek rtgt hatsa
elmarad az agyi hypoxiban felszaporod CO2 dilatl hatsa mgtt. Ez magyarzza azt is, hogy az agyi
ischaemik kezelsben a bevlt (hemodilci, heparin, thrombolysis) eljrsokon kvl az sszes, klnbz
tmadspontra irnyul gygyszeres prblkozs (szteroidok, indomethacin, prostacyclin, rtgtk, Caantagonistk) eredmnytelen volt. Ugyanakkor subarachnoidalis vrzst kvet agyi rszkletben s az akut
agyi ischaemia krost hatsainak kivdsre fontos gygyszer a dihydropiridin-csoportba tartoz Ca-csatornagtlk kzl a nimodipin. A nimodipin j terpis hatsa migrnben szenvedknl is kihasznlhat.
3.1.2.1. A legfontosabb loklis keringsfokozk
Nicergolin. Ergolinszrmazk; -receptor- s thrombocytaggregcit gtl hatsn kvl, az agyban fokozza a
dopamin-anyagcsert s a fehrjeszintzist. Az agymkdsre kifejtett hatst EEG-n megjelen vltozsok is
igazoljk. Elssorban agyi anyagcsere- s vrelltsi zavarok, dementival jr krllapotok, tovbb
funkcionlis s organikus perifris keringsi zavarok kezelsre alkalmazzk. Adhat mg a szem s a bels
221

gygyszertana
fl metabolikus vascularis eredet betegsgeiben s ischaemis stroke-ot kvet rehabilitciban. Per os
adagolva gyorsan s jl felszvdik. A mjban rvid idn bell metabolizldik, s a vesn keresztl rl. Napi
egyszeri 30 mg-os adagjt hossz idn keresztl clszer alkalmazni. Nem tancsos egytt adni ms
ergotalkaloidok-kal, kerlend tovbb infarctus, ritmuszavarok, vrzs, collapsusra val hajlam, terhessg s
szoptats esetn.
Cinnarizin s fluorozott szrmazka, a flunarizin. E vegyletek a simaizomrostok s egyb sejtek Ca ++csatornit bntjk, mg a szvizomra s az ingerletvezet rendszerre nem hatnak. rtgt hatsukon kvl a
thrombocytk aggregcijt is gtoljk, s cskkentik a vrsvrsejtek rigiditst. Ezt a vrsvrsejtek
reverzibilis alakvltoztatst elsegt hatst jelents faktornak tekintik a perifris rszkletek, trophicus
zavarok s agyrbntalmak, Mnire-kr, kinetosisok kezelsben. Ers hisztaminantagonista hatssal is
rendelkeznek, a vestibularis rendszer mkdst is gtoljk. A cinnarizin napi adagja 3-szor 12 tabl., 75150
mg.
Mellkhatsai kztt gyakoriak a kzponti idegrendszeri tnetek (aluszkonysg, reflexaktivits-cskkens,
depresszi, lmatlansg), valamint hnys, epigastrialis fjdalmak, slynvekeds.
A flunarizin jelentsen ktdik a plazmafehrjhez, a vrszintje 56 heti szeds utn llandsul. Napi 1 tabl. (10
mg) adhat. Indikcija a cinnarizinhez hasonl. Ellenjavallt extrapyramidalis zavar, depresszi, szoptats
esetn.
Vinpocetin
A Vinca minor egyik alkaloidjt, a kristlyosan ellltott vincamint, melynek kmiai szerkezete nagyon
hasonlt a reserpinhez, 1954-ben vrnyomscskkent hatsnak talltk, de nem volt olyan hatkony, hogy a
hypertonia gygyszereknt elterjedhessen. 1965-ben Votchal szlelte agyi rtgt hatst. Ennek alapjn a
vincaminbl kiindulva szerkezeti mdostssal agyi rtgt hats vegyleteket lltottak el, melyek kzl
agyi rtgtknt alkalmazzk a vincamin egyik szrmazkt, a vinpocetint.
Nveli az agyi perfzit, az agyszvet mikrocirkulcijnak javtsval elsegti az oxignelltottsgot.
Klnbz eredet agyi keringszavarok, emlkezetzavarok, mozgszavarok, klimaxhoz kapcsold zavarok,
szdls, fejfjs cskkentsre alkalmazzk. Szemszetben a msodlagos zldhlyog, flszetben a vascularis
s gygyszer okozta hallscskkens s a flzgs mrsklsre adjk. ltalban napi 3-szor 510 mg az
adagja.
Kevs mellkhatsa van: kismrtk vrnyomscskkens, tachycardia, extrasystolk.
Pentoxifyllin. Szerkezete hasonlt a methylxantin-szrmazkokhoz, de hatsa s alkalmazsi terlete eltr
ezektl. Nveli a szvetek vrtramlst, elssorban nem rtgts rvn, hanem a vr kros folyadkramlsi
tulajdonsgainak elnys befolysolsval. Javtja a vrsvrsejt alakjban bellott kros vltozsokat, gtolja a
thrombocytaaggregcit s cskkenti a vr viszkozitst. gy a makro- s mikrocirkulci javtsval nveli az
ischaemis szvetek oxign- s tpanyagelltst. Oralisan jl felszvdik, felezsi ideje 46 ra. A
vrsvrsejtekhez ktdve alakul ki els metabolitja, majd a mjban tovbb metabolizldik, s a vesn
keresztl rl.
Indikci. Adjk arterioscleroticus, diabeteses, gyulladsos eredet perifris keringsi zavarokban. Szem- s
fl-, valamint agyi keringsi zavarok (szdls, flzgs, koncentrcis problmk), postapoplexis tnetek
kezelsre alkalmazzk. Drazsban 8001200 mg a napi dzisa 23 rszre elosztva, akut esetekben iv. injekci
vagy infzi formjban is lehet adni napi 2-szer 200300 mg adagban.
Mellkhatsknt gyomorbl panaszok, kipiruls, forrsgrzs, paroxysmalis tachycardia, angina pectoris,
allergis reakcik jelentkeznek. vatosan adhat vrnyomscskkentkkel s oralis antidiabetikumokkal.
Nikotinsav s szterei. Elssorban arterioscleroticus keringsi zavarokban alkalmazhatk. A nikotinsav
(Acidum nicotinicum) s szmos sztere triglyceridszintet cskkent hatsn kvl rtgt hatssal is
rendelkezik. A nikotinsav 2050 mg-os adagban fleg loklis rgrcskben, tarts rszkletekben nmagban
vagy papaverinnel kombinlva, oralisan s parenteralisan adva egyarnt terpis rtk.
Hasonl hats a xantinolnicotinat, melyet fleg thrombosis, embolia utn, gangraena diabetica, agyi
ramlszavarok kezelsre alkalmaznak. Napi 3-szor 12 tabl az adagja. Ellenjavallatai: infarctus, vrzsre val
hajlam, mjbetegsg, ulcus.
222

gygyszertana
Bencyclan.Cikloalkanolter-szrmazk, mely hidrogn-fumart s formjban van forgalomban.
Keringsfokoz hatst rtgt, thrombocytaaggregcit gtl s a vrsvrsejtek flexibilitst fokoz hatsa
adja. A perifris s az agyi erekre s a coronarikon kifejtett hatsn kvl spazmolitikus hatst fejt ki a
visceralis simaizmokban (gyomorbl rendszer, hgy-ivari szervek, lgutak) is. Mindezen hatsokat a Ca++csatornk s kisebb mrtkben a szimpatikus ganglionok blokkolsa rvn fejti ki. Gyenge szedatv s
kismrtk tachycardizl hatssal is rendelkezik.
Indikcik. Perifris (Raynaud-kr s egyb acrocyanoticus llapotok, occlusiv verrbetegsgek) s agyi
vascularis krkpek kezelsre, tovbb visceralis grcsolds (klnbz etiolgij gastrointestinalis s
urolgiai krkpek) cljbl alkalmazzk. A bltraktusbl jl felszvdik. Oralis biohasznosulsa 2025%. A
mjban metabolizldik, s elssorban metabolitok formjban a vizelettel vlasztdik ki. 100 mg-os
tablettjbl napi 3-szor 12 tabletttt adnak, 50 mg-os injekcija im. vagy hgtva iv., infzi formban is
adhat.
Mellkhatsknt gastrointestinalis (szjszrazsg, gyomorfjdalom, hnys), kzponti idegrendszeri (fejfjs,
szdls, nyugtalansg, lmossg, memriazavar, jrszavar, tremor, grcsk) s ritkn pitvari s kamrai
ritmuszavarok, valamint allergis brjelensgek jelentkeznek.
Gygyszerklcsnhatsai kzl hatsfokozds figyelhet meg a vrnyomscskkentk (klnsen a Ca ++csatorna-gtlk) s a grcsokoz mellkhatssal rendelkez gygyszerekkel val egyttadskor; ritmuszavarok
jelentkezhetnek digitalisksztmnyek, szimpatomimetikumok s hypokalaemit okoz gygyszerek alkamazsa
esetn.
Ellenjavallatai. Tlrzkenysg, slyos lgzsi, vese-, mj-, szvelgtelensg, AV-blokk, infarctus, epilepsia,
agyi trauma s apoplexia, tovbb vatossg terhessg s szoptats esetben.
Naftidrofuryl. Vasoactiv anyag, mely perifris keringsfokoz hatst felteheten tbb tmadsponton fejti ki.
Perifris keringsi zavarokban, j vrtramlsi rezervvel rendelkez betegsgekben (Raynaud-szindrma)
alkalmazzk. A mjban hidrolizldik, majd konjugldva az epvel vlasztdik ki. Napi 3100 mg-os adagban
adjk.
Ellenjavallt dekompenzci, ritmuszavar, hypotonia, vrzs esetben.
Mellkhatsknt angina pectoris rohamot, ritmuszavarokat, vrnyomsesst vlthat ki, fokozhatja az
oedemakpzdst, nyugtalansgot, alvszavart s szdlst okozhat.
Ntrium pentosapoliszulft, SP-54. Keringsfokoz hatst a vr kros folyadkramlsi (reolgiai)
tulajdonsgainak (viszkozits, surlds) elnys befolysolsval fejti ki. Ez rszben thrombininaktivl,
fibrinolysist elsegt hatsnak is tulajdonthat, de endothelregenercit elsegt, rsimaizom-prolifercit
gtl, antilipaemis s gyulladsgtl hatsokkal is rendelkezik.
Szles kr indikcis terlete van. Alkalmazhat akut arteris s vns thrombosis, embolia, szubakut s
krnikus thrombophlebitis, varicophlebitis esetben. Thromboembolis folyamatok megelzse mtt eltt,
mtt utn. Alkalmas diabetes s degeneratv betegsgek verr-keringsi zavarainak kezelsre s
megelzsre, transluminalis angioplastica, thrombolysis el- s utkezelsre.
Ellenjavallt vrzs, vrz gyomorbl fekly, agyi, gerinveli, szemmtt, mj-, vese- s pancreasbetegsg,
abortushajlam, placentalevls veszlye esetn. Terhessgben vatossg ajnlatos. A szervezetben a heparinhoz
hasonlan oszlik el s bomlik, de a heparintl eltren szjon t is felszvdik. Ilyenkor a plazmakoncentrci
maximumt 4 ra mlva ri el. Kivlasztsa a vesn keresztl trtnik, ennek flletideje 25 ra. Adagols: a
dzis fgg a betegsgtl. Slyos, akut esetben napi 23-szor 100 mg im. inj. Per os napi 3-szor 75100 mg.
Mellkhatsknt melygs, hasmens, tlrzkenysgi reakcik (parenteralis adsnl thrombocytopenia)
jelentkezhetnek. Tilos egytt adni diuretikumokkal s vatossg ajnlatos heparin s ms alvadsgtlk
esetben.
Ticlopidin.A loklis keringsre thrombocytaaggregcit gtl hatsa rvn hat. Felhasznljk az agy s a
vgtagok artris keringsi zavaraiban, agyi s cardiovascularis ischaemis komplikcik kivdsre. Krnikus
haemodialysis s extracorporalis kerings okozta thrombocyta-rendellenessgek kivdsre is alkalmazzk.
Ellenjavallt agranulocytosis, thrombocytopenia, haemorrhagis diathesis, ulcus, agyvrzs, terhessg s
szoptats esetben. Napi adagja 500 mg, kt rszletben, filmtabletta formjban.
223

gygyszertana
3.1.2.2. Vns s kapillris keringsi zavarokban alkalmazott szerek
A vns kerings javtsra hasznljk a dihydroergotoxint. A hidrlssal az ergotalkaloidok kzvetlen
rsszehz hatsa sokkal ersebben cskken az arteriolkon, mint a vnkon. A vnk tnusnak nvelse
javtja a keringst, ezltal cskken az alvads veszlye.
A vns pangst cskkentik s gy a thrombuskpzdst is megelzhetik a flavinszrmazkok, a rutosid-ot,
tovbb a dosmint tartalmaz ksztmnyek. Nagyon sok, fleg nvnyi eredet ksztmny van mg
forgalomban, melyekkel a perifris kiserek, kapillrisok keringsi zavarait prbljk javtani. Ilyen nvnyi
eredet ksztmnyek a Ginkgo biloba kivonatai (Gingium, Ginkgold), amelyek ginkgo-flavonglikozidokat s
ginkgolid bilobalidokat tartalmaznak. A kivonatokban elfordul vrlemezke-aktivl faktor (PAF) antagonista
hats vegyletcsald (BN-52020-22) magyarzatul szolgl thrombocytaaggregcit gtl hatsrt. A vegylet
cskkenti a vrsvrsejtek aggregcis hajlamt, gyorstja a vr ramlsi sebessgt, stabilizlja a kapillrisok
permeabilitst. Kslelteti az ischaemia ltal kivltott citotoxikus oedema kialakulst, javtja az oxign s a
glukz szvetekbe val felvtelt s a szabad gykk semlegestse rvn gtolja a kros lipidperoxidci
kialakulst. Mindezek alapjn a perifris keringsi zavarok mellett alkalmazzk mg flzgs, fejfjs,
hangulati labilits, memriazavarok, cskken intellektulis teljestkpessg s koncentrcikpessg
tneteinek javtsra is. Hatanyagai oralisan jl felszvdnak. felezsi ideje kb. 4 ra. Adagolsa: napi 3-szor
4080 mg.
A calcium dobesilat cskkenti az rfal permeabilitst, gtolja a vazoaktv anyagok hatst az endothelre s
megelzi az endothelsejtek levlst. Microangiopathik, kapillriskrosodsok, diabetes mellitus okozta
retinopathik kezelsre alkalmas. Tabletta s kapszula formjban napi 0,52 g-os dzisban adjk.
3.1.2.3. rtgt szveti anyagok
A szervezeten bell szmos ers hats vrnyomscskkent anyagot ismernk. Ilyen az acetilkolin, amely
alapvet fontossg meditor; a hisztamin, amely ubikviter szveti hormon, s az endogn polipeptiddel, a
bradykininnel egytt a gyulladsos folyamatokban jtszik szerepet. Szmos endogn anyag rtgt hatsrt az
endothelbl felszabadul NO felels. rtgt hats az aktv ferritin, amelynek taln a shock kialakulsban jut
szerep. Ezeken kvl ismernk nhny szveti vrnyomscskkent hats anyagot, amely nem toxikus, s
rtgt hatst terpisan felhasznljk. A legismertebbek az adenozinszrmazkok, a kallikrein, illetve a
kallidin s a P-anyag. Egyes prosztaglandinok (PGE, prostacyclin) szintn rtgt hatsak. Gygyszerknt
alprostadil-t alkalmaznak injekci, infzi formjban krnikus, III., IV. stdium verrszklet, illetve
congenitalis szvbetegsg kezelsre, illetve sildenafilra nem reagl erekcizavarban intracavernosalis
injekciban is adhat. jabban felismertek a szv pitvari sejtjeiben s az agyban termeld peptideket (atrialis
natriureticus peptid), melyek ers diuretikus s rtgt hatssal rendelkeznek.
3.1.3. A vascularis s egyb primer fejfjstpusok gygyszerei

Az orvoshoz fordul betegek krben a fejfjs igen gyakran elfordul, elsdleges vagy ksr panasz. Egy
1988-as vilgszint statisztikai felmrs szerint 100 ezer ember kzl 80 ezer tapasztalt legalbb egyszer
fejfjst a vizsglati vben. A nk 36%-a, a frfiak 19%-a szenved visszatr fejfjsban. Az Amerikai Egyeslt
llamokban vente mintegy 40 milli beteg keresi fel orvost fejfjsi problma miatt. Szmos betegsg s
mrgezs tneteknt, valamint gygyszerels mellkhatsaknt jelentkezhet fejfjs; ezek rvid ttekintst a
kvetkez szekciban adjuk meg.
A fejezet trgya a nem tneti, primer fejfjsok gygyszerelse; gy a kvetkez fejfjsok kezelsi elvei:
A migrn-csoport.
A cluster tpus fejfjs.
Ismeretlen etiolgij krnikus paroxysmalis hemicrania.
Tenzis (izomkontrakcis) fejfjs (klnbz patomechanizmus).
A fejfjs terpijban alkalmazott szerek tlhasznlatbl ered fejfjs.
Az agyszvet maga rzketlen a fjdalommal szemben. Szmos fjdalomrz idegvgzds van azonban az
extracranialis lgyrszekben, a koponyaregen bell az agyalapi kemny- s lgyburkokban, a vns sinusokban
s a beljk torkoll vnknak kzvetlenl a sinus melletti szakaszn, a dura mater artriiban s az agyalap
224

gygyszertana
cerebralis artriiban; fjdalomrzet forrsai lehetnek maguk az rzidegek is. Brmely ltalnos vagy helyi
krfolyamat kapcsn fjdalomrzet keletkezhet a fejen, a fejben s az arctjakon a felsorolt fjdalomrz
struktrk nyomsa, feszlse vagy az idegelemeken bell zajl folyamatok kvetkeztben.
A nem tneti fejfjsok, br ersen megknozzk a beteget, az letet alapveten nem veszlyeztetik.
A tneti fejfjsok kzl viszont szmos esetben lehetsges, hogy a fjdalom letet veszlyeztet krfolyamat
jelzje gyakran az els tnete , s gy fejfjs esetn az els teend a differencildiagnosztikai dnts. A
fejfjs htterben llhatnak intracranialis trtnsek/llapotok (vrzs, intracerebralis keringszavar,
liquornyoms-vltozsok, trszkt folyamatok, pldul daganat, haematoma stb., infekcik), pszichitriai
krkpek (pldul depresszi), ltalnos keringsi krkpek (hypertonia, hypertonis krzis, hypotensio).
A fejfjsok ma is hasznlatos osztlyozst s diagnosztikai kritriumait az International Headache Society
(IHS) 1988-ban lltotta fel, legutbbi revzijt 2004-ben kzltk (Headache Classification Committee, 2004).
3.1.3.1. Migrn
A migrn diagnosztikus kritriumai s tpusai tekintetben az IHS 2004-es revzija az irnyad, melynek
alapjn 7 tpust klntnk el. Kiemelend az aurval jr, illetve az aurval nem jr kt ftpus, melyek kzl
az utbbi a gyakoribb. A migrn olyan, nem tneti jelleg, tbbnyire epizodikusan ismtld fejfjs, melyet az
ers, lktet floldali fjdalom (az esetek mintegy 65%-ban) s egy sajtos menetrend ksr tnetegyttes
(pszichomotoros s neurolgiai bevezet s uttnetek, hnyinger, hnys, fny-, hangkerls, spadt arcbr)
tesz felismerhetv. A klasszikus, teljes tnetsor migrn fzisai az elfzis (prodroma), az aura, a fjdalmi
fzis s az utfzis. Mivel a fjdalmas szakaszban a vascularis szervezds komponensek a legfeltnbbek,
korbban egyszerst mdon a migrnjelensget egszben vascularis htternek tekintettk (l. ksbb).
Az Egyeslt llamok-beli felmrs szerint (melyhez hasonlak a nyugat-eurpai adatok is) a megkrdezett nk
mintegy 18%-a, a frfiak 6%-a szenvedett legalbb egyszer a megelz v sorn migrnben, azaz a migrn
kzeltleg hromszoros ni prevalencit mutatott. Brmely letkorban (gy gyermekkorban is) jelentkezhet, a
legjellegzetesebb indul kortartomny 2534 v.
A migrncsoporthoz tartoz fejfjsok mindegyiknek van valamilyen genetikus komponense. Az n.
familiris hemiplegis migrntpus autoszomlis, dominns rklsmenet krkp. Az egyik rintett gn az
esetek mintegy ktharmadban a 19p3 kromoszmra lokalizlhat, s a defektusrt a CACNA1A gn legalbb
tz fajta misszenz mutcija lehet felels. A gn kdolja a P/Q tpus Ca++-csatornk 1-alegysgt; ezek a Ca++csatorna-tpusok rszt vesznek a szerotonin, valamint az izgat aminosav-transzmitter glutamt
felszabadulsnak szablyozsban.
3.1.3.1.1. A migrn patomechanizmusa
A jelenlegi besorols szerint a migrnt az n. neuropathis fjdalomtpusok egyiknek tartjuk. Alapveten kt
fjdalmi tpust klnthetnk el, a nociceptiv s a neuropathis tpust, a krnikus, vals fjdalmi bemenethez
kapcsold fjdalmi kvalits mintegy tmenetet kpez.
A nociceptiv fjdalom fiziolgis mkds nociceptorok, jelzstovbbt s rtkel neuronalis rendszerek
mellett kpzdik, potencilis veszlyhelyzetet jelent krnyezeti hatsra, s a fjdalomrzet erssge a hats
intenzitsval arnyos.
A neuropathis fjdalom (pldul diabeteses neuropathia, traums neuropathia) forrsai elsdlegesen a krosan
mkd/krosult neuronok a perifrin, illetve a fjdalomjelet tovbbt/rtkel neuronalis lnc brmely
szegmensben (lsd mg az Opioidagonistk s opioidantagonistk cm fejezetet).
A neuropathis fjdalom egyik nevezetes jelensge az allodynia, amely nem fjdalmi kvalits inger (pldul
taktilis) fjdalomknt trtn percepcijt s a receptv mez bizonytalan mrtk kiterjedst jelenti.
Htterben a spinalis ganglionok (illetve az analg trigeminus-dc) egyes sejtpopulciinak kros, szimpatikus
idegelemek ltali meghajtsa s az A-rostok terminlisainak a hts szarvi (illetve analg trigeminalis
terlet) marginlis znba trtn tnvse ll; lehetsges kivlti citokinek, nvekedsi faktorok. Tovbbi
tnyez az ingerletvezetsben kulcsszerepet jtsz Na+-csatornk kros fenotpus-eltoldsa.
A hyperalgesialnyege a perifris nociszenzorok s a gerincvel hts szarvi nociceptiv transzmisszi
hatkonysgnak kros fokozsa.
225

gygyszertana
Az elsrend nociceptiv neuron (sejttest spinalis ganglionban, illetve trigeminus-rzdcban) meditoranyagai a
tachikininek (P-anyag, neurokinin A), calcitonin gene-related peptide (CGRP), azaz az n. szenzoros
neuropeptidek, valamint az izgat aminosav-transzmitter glutamt. A hts szarvi (centrlis) szenzitizciban az
NMDA-receptor stimulcija kvetkeztben induklt NO-szintz s ciklooxigenz (COX-2) s ezek
produktumai jtsszk a vezet szerepet, de a prosztanoidoknak s a nitrogn-monoxidnak kiemelked a
jelentsge a perifris rzkenytsben is.
Hyperalgesia jelensge szlelhet krnikus csont-zleti krfolyamatokban, illetve ezek llatksrletes
modelljeiben, a karrageninnel vagy Freund-adjuvnssal elidzett arthritisben is. A folyamatot C-rost-medilt
wind-up-knt is szoktuk emlteni. Nem nehz az epilepsiban ismert kindling s a hts szarvi wind-up
kztti lehetsges analgia felismerse (lsd pldul NMDA-receptor szerepe). Ez s egyb analgik (lsd
pldul Na+-csatornk szerepe) vezettek antiepileptikumok (sikeres) alkalmazsra neuropathis fjdalmakban,
gy migrnben is (lsd albb). A migrn s az epilepsia lehetsges sszefggseire utal az epilepsia nagymrtk
elfordulsa (kzeltleg 6%, tlagpopulciban <1%) migrneseken, illetve az a tny, hogy csaldon bell az
epilepsis csaldtagokon a migrn elfordulsa 2,4-szer gyakoribb.
A vascularis s a neuralis teria. A migrn patomechanizmus-elmleteiben jelenleg is vitban ll e kt teria.
Jobban elfogadhat az az tmeneti kzelts, miszerint a migrnes fjdalom abban a neuronalis hlzatban
keletkezik, melynek receptv terlete az agyburkokban s az extracerebralis cranialis artrik falban tallhat
(trigeminusdominancia) s egy kros centrlis neuralis httr mellett az aktulis epizd kezdemnyezse
trtnhet a perifria fell is s egy kzponti genertor fell is. Centrlis httrre utal a floldali lokalizci s a
migrnesek jelents rszre jellemz szemlyisgjegyek. A migrnes szemlyisg tkletessgre tr,
ambicizus, kompulzv s tbbnyire kiemelkeden intelligens. Emellett azonban feszlt, rzkeny, frusztrcit
ersen megl s obszesszv magatartsformk kialaktsra hajlamos.
Az aura htterben szintn centrlis neuralis funkcizavar ll, amely szorosan sszefgg a ksz krgi
depresszi nven ismert jelensggel.
A jelensget a krgi egyenslyi potencil eltoldsai, tmeneti extracellulris K +-szint-nvekeds, szintn
tmeneti mdon fokozott glutamt- s nitrogn-monoxid-felszabaduls s rvid ideig tart hyperaemit kvet
tartsan cskkent corticalis vrtramls jellemzi. Az occipitalis kregterleten indul esemnysor 23 mm/min
sebessggel terjed rostralis irnyba; az elfzis vizulis tnetei valsznleg sszefggenek e jelensggel.
Szmos ms, ksbbi fzis (lsd ksbb) fel vezet trtns is sszefgghet a ksz krgi depresszival. A
dura materben az a. meningea media terletn vasodilatatio, extravasatio s neurogen gyullads jelentkezik. A
kapcsolatot teremt mechanizmus az induklhat NO-szintz mkdsnek s a gyulladskelt citokinek
termelsnek fokozdsa az rintett terleten. Mivel a nagyobb migrn-fcsoportban az aura nincs jelen, gy
ltalnos oki sszefggs nem mondhat ki.
A meditoranyagok szerepe:
Vitathatatlan a szerotonin szerepe, mgpedig sszetett mdon. Erre utal a szerotonerg aktivitst fokoz szerek
(pldul fenfluramin) rohamot provokl hatsa, szerotoninreceptor-antagonistk terpis hatsa a profilaktikus
kezelsben, agonistk terpis hatkonysga a rohamoldsban (lsd ksbb).
Jelents tnyez a nitrogn-monoxid is; NO-donor hatanyagok (rtgt nitritek-nitrtok) vagy az endogn
NO szintetikus t serkenti (pldul az endothelen is jelen lv 5-HT2B-, H1- s m3ACh-receptorok agonisti)
szintn kivlthatnak migrnes rohamot. Jelents a prosztanoidok (fknt a PGE 2, kevsb a PGI2, a
prostacyclin), kisebb mrtkben a leukotrinek szerepe.
Szintn szerepe van a bradykininnek s a szenzoros neuropeptid CGRP-nek (ennek felszabadtsval a
kapszaicin rohamot indthat).
Egyb, sszetettebb mechanizmus provokl gensek az etanol s az sztrognek.
Az rintett erek s a perifris nociceptiv szenzorok szintjn lezajl esemnysor egy lehetsges forgatknyvt a
14.1. bra mutatja be.
226

gygyszertana
A nifedipin (N), a diltiazem (D) s a verapamil (V) felttelezett kthelye

3.1.3.1.2. A migrn fzisai
Elfzis. A migrn elfzisban, a prodromban szerotonerg hiperaktivits a jellemz. A szerotonin forrsa
lehet vrlemezke (erre is van adat), de valsznbb a perivascularis szerotonerg idegelemek fokozott aktivitsa.
Ez utbbiak szrmazhatnak a ganglion cervicale superiusbl, a n. raphe dorsalisbl vagy medianusbl. A
szerotonin endothelialis 5-HT2B receptorok izgatsval NO-felszabadulst indukl (az NO valsznleg
idegelemekbl is szrmazhat). Az NO az rz idegvgzdsek izgatsval neuropeptideket, CGRP-t, P-anyagot
s neurokinin-A-t szabadt fel. Ezek az esemnyek tvezetnek a kvetkez fzisba.
Fjdalmi fzis. Neurogen gyullads alakul ki, ahol a perivascularis gyulladsos elegyben az elbbi meditorok
mellett prosztanoidok, bradykinin s hisztamin is jelen van. A kialakult jelensg jellemzi a vasodilatatio s
extravasatio (CGRP, bradykinin, PGE2, PGI2, hisztamin) s a fjdalom (direkt algogn a bradykinin,
valsznleg maga az NO is, szenzitizl a PGE2). A perifris nociszenzoros up-regulci mellett centrlis
szenzitizci (wind-up) okozza a hyperalgesia jelleg fjdalmat, melyhez allodynis komponens is trsul. Egy
trigeminoparaszimpatikus reflexplya pedig a migrn tovbbi ksr tneteirt felels.
3.1.3.1.3. A migrn terpija
A migrn kezelsben alkalmazott hatanyagokat a 14.1., 14.2. tblzat mutatja be. Megklnbztetnk
rohamold szereket, az akut fzis gygyszerelsre (ezen bell specifikus s ltalnos genseket), valamint
profilaktikumokat. Az akut fzis gygyszerelsnek stratgija a minl elbbi beavatkozs adekvt (teljes)
indul dzissal, a legalkalmasabb beviteli mdon. A profilaktikus terpit tbbnyire fokozatosan ptjk fel, az
optimlis felttelek kititrlsval.
3.5. tblzat - 14.1. tblzat A migrn kezelsre alkalmas gygyszerek (Silberstein,

2004, alapjn)
Akut migrn
Kontraindikci
Trsindikci
koszorsr-betegsg,
ers nausea, hnys
Specifikus szerek
Dihydroergotamin (DHE)
227

gygyszertana
perifris artris keringsi zavar,
(injekcis
alkalmazs)
vagy
intranasalis
nem belltott hypertonia

Ergotamin
ers nausea, hnys ugyanaz, mint

DHE
Triptnok
ugyanaz, mint DHE
ltalnos szerek
Paracetamol
mjbetegsg
terhessg*
Aspirin
vesebetegsg, GI fekly, gastritis, koszorsr-betegsg, TIA

(< 15 ves kor)
Egyb NSAID
lsd tanknyv adott fejezete
NSAID, koffein,
arthritis
barbiturt kombincik
? Opioidok
menekt kezels
Neuroleptikumok
nausea, hnys, menekt kezels
Amennyiben a terhes migrnje felttlen kezelst ignyel
3.6. tblzat - 14.2. tblzat A migrn profilaxisa (SILBERSTEIN, 2004, alapjn)

Migrnprofilaxis
Kontraindikci
Trsindikci
lsd tanknyv
hypertonia, angina
-adrenoceptor-antagonistk
propranolol
Szerotoninantagonistk
pizotifen
elhzs
methysergid
angina, perifris artris keringsi

zavar
Ca
++
-csatorna-gtlk
verapamil
obstipatio, hypotensio
klasszikus
migrn
(aurval),
hypertonia, angina, asthma
flunarizin
Parkinson-kr
hypertonia, FHM
Antidepressznsok
228

gygyszertana
triciklikus szerek
lsd tanknyv
ms tpus, egyttesen jelen lv

fjdalmak, depresszi, szorongs,
lmatlansg
SSRI-k
lsd tanknyv
depresszi, knyszeres krkpek
MAO-inhibitorok
lsd tanknyv
refrakter depresszi
valproat
lsd tanknyv
mania, epilepsia, szorongs
gabapentin
lsd tanknyv
mint fent
NSAID-ok
lsd tanknyv
arthritis, egyb fjdalmak
Antiepileptikumok
Rohamold gygyszerels
A specifikus szerek, a triptnok s a kt ergotszrmazk, az 5-HT1B/D s rszben az 5-HT1F szerotoninreceptoraltpusok agonisti.
Farmakodinmia. A migrnben rintett struktrk kzl az 5-HT1B-receptorok az intracranialis erek simaizmain
(sszehz hats) s CNS neuronokon lokalizldnak. Az 5-HT1D-receptorok CNS neuronokon s trigeminalis
idegvgzdseken, az 5-HT1F-receptorok pedig csak a trigeminalis idegvgzdseken tallhatk. A relevns
hatsok: az extracerebralis intracranialis erek sszehzsa, a trigeminalis neuronok gtlsa, a transzmisszi
gtlsa a trigeminus-rzmagban, a plazmaprotein-extravasatio gtlsa elssorban a szenzoros neuropeptidek
(legrelevnsabb a CGRP) felszabadulsnak gtlsa rvn.
Alapvet farmakodinmiai szempontbl valamennyi triptn egyenrtk, mind a kitztt terpis cl elrse,
mind a nemkvnatos hatsok szempontjbl. Empirikus mdon vlasztjuk meg a betegnek megfelel szert; az
egyik triptn nem megfelel hatsa esetn ms szrmazk mg hatkony lehet (nem ugyanazon epizdban adva,
s legalbb kt sikertelen, adekvt dozrozs melletti kudarc utn vltva).
Farmakokinetikai szemponbl viszont jelentsek a klnbsgek a triptnok kztt. A sumatriptan utn
ellltott valamennyi szer kedvezbb oralis biolgiai hasznosuls s penetrcis tulajdonsgok tekintetben,
mint az alapvegylet. Tbb triptn (gy a sumatriptan) esetn a MAO-A jelents mrtkben rszt vesz a
metabolizciban.
A mellkhatsok kzl legkiemelkedbb a koszorserek lehetsges szktse, mivel itt az rtnus
szablyozsban 5-HT1B-receptorok is rszt vesznek. A triptnok szelektivitsa lnyegesen kedvezbb e
tekintetben, mint az ergotok, de nevestett koszorsrzavarok esetn a kontraindikci a triptnokra is
rvnyes.
Ksztmnyek. Jelenleg 7 triptn van trzsnyvezve az Egyeslt llamokban s Eurpban. Magyarorszgon
forgalomban lv vegyletek a sumatriptan zolmitriptan, rizatriptan s eletriptan (lsd mg a Helyi
hormonok cm fejezetet).
Az ltalnos szerek kzl a leggyakrabban a NSAID csoport hatanyagait alkalmazzuk, tbbnyire kombincis
ksztmny formjban. A 14.1. tblzatban nem nevestett, de gyakran hasznlt NSAID szer az ibuprofen, a
naproxen s a tolfenamat. A lehetsges kombincis sszetevk kzl a barbiturt hasznossga nem
egyrtelmen bizonytott. Magyarorszgon hagyomnyos az ergotaminNSAIDbelladonna kombinci,
koffeinnel vagy anlkl. Megjegyzend, hogy migrn esetn a simaizomgrcs-oldt (papaverin, drotaverin)
tartalmaz kombinci nem clravezet. Kortikoszteroidok alkalmazsa menekt gygyszerelsknt vetdhet
fel. Hnyscsillaptknt a tblzatban emltett szerek mellett metoclopramidot is hasznlhatunk.
Profilaktikus kezels. A profilaktikus kezels inditsa nmagban is alapos szakrti mrlegelst ignyel. A
lehetsges szervlasztst az egyttesen jelen lv ms betegsgek, a tolerlhatsg, valamint a beteg
letvezetsbl add preferencik hatrozzk meg.A migrn profilaxisban alkalmazott szereket (-
229

gygyszertana
adrenoceptor-, szerotoninantagonistk, Ca++-csatorna-blokkolk, antidepresszv szerek, NSAID) a 14.2. tblzat
foglalja ssze.
Termszetes hatanyagok. A riboflavin, koenzim Q10, valamint a Petasites hybridus standard kivonatnak
kedvez hatsa klinikailag bizonytott, a Tanacetum parthenium esetn bizonytand.
j tpus gygymdok, perspektvk . Az A tpus botulinustoxin kis dzisainak mikroinjektlsa a
glabellaris, frontalis s temporalis izomzatba klinikailag bizonytottan kedvez profilaktikus eljrs lehet.
gretesnek ltszik CGRP-receptor-antagonistk fejlesztse, akut fzisbeli alkalmazsra.
3.1.3.2. Cluster tpus fejfjs
A cluster a migrnnl kisebb gyakorisg (0,4%) elsdleges fejfjs, melyet a migrnnel ellenttben hmnem
prevalencia (5:1, az arny cskkenben), floldali fjdalom, azonos oldali cranialis paraszimpatikus tlmkds
s szimpatikus funkcizavar (knnyezs, orrnylkahrtya-congestio, rhinorrhoea, miosis, ptosis,
szemhjoedema, conjunctivabelvelltsg) s halmozottan elfordul (lsd az elnevezst) epizdok jellemeznek.
A migrnhez hasonlan korbban a clustert is vascularis fejfjsknt kategorizltuk. Jelenlegi llspont az, hogy
a trigeminovascularis rendszer kros aktivcija ez esetben is kzponti idegrendszeri indttats. A szembetn
periodicits lehetsges magyarzata egy azonos oldali, hypothalamicus genertor (VP rgi).
A cluster gygyszerelsi lehetsgeit a 14.3. tblzat foglalja ssze. Itt is alapveten akut s profilaktikus
kezelsmeneteket klnthetnk el. Az akut fzisban a tblzatban emltett hatanyagok mellett intranasalis
lidocaint is alkalmazhatunk; ez ugyan hatkonysgban nem r fel a felsoroltakkal, de slyos esetben brmely
szer kiegsztjeknt szba jhet.
3.7. tblzat - 14.3. tblzat A migrn profilaxisa (SILBERSTEIN, 2004, alapjn)

Kezelsi
Hatanyag
tpus/ Javasolt beviteli md
Dzis
Megjegyzs
Akutcluster
100% oxign
nem visszalgzs maszk
> 7 L/min 15 percig
hatkony, de nem mindig

elrhet
Sumatriptan
se.
6 mg
igen hatkony
Dihydroergotamin
iv.
1 mg
otthon nem elrhet
orlis
60 mg/nap,
szmos
hats
tmeneti profilaxis
Prednison
fokozatos cskken s
nemkvnatos
orlis
2 mg/nap
nem adhat triptnokkal
Verapamil
orlis
240720 mg/nap
EKG-ellenrzs
Ltium-karbont
orlis
600900 mg/nap
szrumszint-monitorozs,
vese, pajzsmirigy
Methysergid
orlis
212 mg/nap
ergotokkal nem adhat;

fibrosis
Ergotamin
Fenntart profilaxis
230

gygyszertana
Valproat
orlis
5002000 mg/nap
lsd tanknyv
Topiramat
orlis
50125 mg/nap
lehetsges
kognitv
funkcizavar, vesek
Melatonin
orlis
10 mg
kevs ismert mellkhats
3.1.3.3. Krnikus paroxysmalis hemicrania

Ritka krkp, szinte kizrlag nkn fordul el. Tnettana a cluster-fejfjshoz hasonl. A rohamok rvidek (12
perc) s gyakoribbak (napi >10). Felismerse s elltsa szakorvosi feladat.
3.1.3.4. Tensis tpus fejfjs
A leggyakoribb primer fejfjstpus, patomechanizmusa kevss ismert. Sem prevalencia, sem a trtnsek
menetrendje szempontjbl nem tekinthet karakteresnek. A fjdalom intenzitsa az enyhtl a kzepes
erssgig vltoz. Lehetsges a tensis fejfjs egyttes elfordulsa migrnnel, tisztn koincidencia alapjn.
Az enyhe-kzpslyos fjdalmas epizdokat paracetamollal, aspirinnel s egyb NSAID szerrel (ibuprofen,
naproxen, diclofenac) kezelhetjk; coffeintartalm kombincik elnysek lehetnek. Profilaktikus
gygyszerelsknt leggyakrabban a triciklusos antidepresszns amitriptylint hasznljk.
3.1.3.5. Fejfjs-csillapt szerek tlhasznlatbl ered fejfjs
Igen gyakori forrsa a fejfjsoknak, a jelensg korbbi szinonimi a rebound fejfjs vagy gygyszer
induklta fejfjs. Mind a fejfjs tpusa, mind az llapothoz vezet kritikus gygyszerszedsi frekvencia- s
idtartam nagymrtkben fgg a kivlt fejfjs-csillapt fajtjtl. Tbbnyire ktoldali, nyom-szort jelleg
a fejfjs NSAID vagy ergotamin kivlt esetn, floldali s pulzl triptnoknl, intenzitsa az enyhtl a
slyosig terjedhet. A kritikus havi gygyszerhasznlati frekvencia a legkisebb a triptnoknl (18 dzis/hnap),
legnagyobb a minor analgetikum/NSAID csoportban (114 dzis/hnap), a kritikus hasznlati idtartam
tlagosan 1,7 v triptnoknl, 2,7 v ergotoknl s 4,8 v a minor analgetikum/NSAID csoportnl.
A megolds a kivlt gens elhagysa fokozatosan vagy azonnal, s thidal helyettest gygyszerels
bevezetse. A kimossi idszakban a tnetek valsznleg tmeneti romlst mutatnak; ez az idszak 36 htig
tart. Az tmeneti helyettest gygyszerels lehet hossz hatstartam NSAID (legtbbszr naproxen) vagy
prednison, dihydroergotamin, illetve NSAID s tizanidin kombincija. Ha a kivlt gygyszer-kombinci
rvid-kzepes hatstartam barbiturtot tartalmazott, a javasolt tmeneti helyettest a phenobarbital. Az akut
epizdok esetn menekt gygyszerelst vgznk, melynek klnbznie kell a kivlt genstl. Ezek
lehetnek neuroleptikumok s egyb nauseacskkent szerek, opioidok, hospitalizlt krlmnyek kztt
intravns dihydroergotamin mellett adott metoclopramid. Ha a dihydroergotamin kontraindiklt, vagy a beteg
nem tolerlja, a lehetsges alternatva chlorpromazin, methylprednison, valproat vagy lidocain.
Irodalom
Perifris s cerebralis keringsfokozk
Braquet, P. (ed.): Ginkgolides-Chemistry, Biology, Pharmacology and Clinical Perspectives Vol. 2. JR Prous
Science Publishers, Barcelona, 1989.
Kecskemti V., Rnai A.: Perifris s cerebralis keringsfokozk. A vascularis s egyb primer fejfjstpusok
gygyszerei. In: Gyires K., Frst Zs.(szerk.): Farmakolgia (Farmakolgia s Farmakoterpia I.), 214223. old.,
Medicina, Budapest, 2007.
Nagy Z.: Neuroprotektiv gygyszeres kezels. In: Vizi E. Sz. (szerk.): Humn farmakolgia. 466473. old.
A vascularis s egyb primer fejfjstpusok gygyszerei
Ashkenazi, A., Silberstein, S. D.: Headache management for the pain specialist. Regional Anesthesia and Pain
Medicine 29:462475, 2004.
231

gygyszertana
Fozard, J. R.: The 5-hydroxytryptamine-nitric oxide connection: The key link in the initiation of migraine?
Arch. int. Pharmacodyn. 329:111119, 1995.
Headache Classification Committee. The International Classification of Headache Disorders. 2 nd Ed. Cephalgia
24:1160, 2004.
Levin, M.: A fejfjs klnfle okai. Orvostovbbkpz Szemle 4:6271, 2003.
Papagallo, M.: Newer antiepileptic drugs: possible uses in the treatment of neuropathic pain and migraine.
Clinical Therapeutics 25:25062538, 2003.
Silberstein, S. D.: Migraine. The Lancet 363, 381391, 2004.
Szendi G. (szerk.): Migrn. Ami tudhat kialakulsnak okairl s amit tudni kell kezelsnek lehetsgeirl.
Magatartstudomnyi Fzetek 5:1151, 1997.
Tajti J., Vcsei L.: A migrn farmakoterpija: 1999. MOTESZ Magazin 45:1726, 1999.
Yaksh, T. L.: Spinal systems and pain processing: development of novel analgesic drugs with mechanistically
defined models. Trends in Pharmacol. Sci. 20:329337, 1999.
4. 15. Szvelgtelensgben hat szerek

Papp Gyula, Kecskemti Valria
4.1. A szvelgtelensg s gygyszeres kezelsnek clpontjai

A szvelgtelensg (cardialis dekompenzci) tbb okra visszavezethet, komplex klinikai szindrma, mely
kln-kln a jobb s a bal kamrt, illetve mindkt kamrt egytt is rintheti. Lnyege a perctrfogat olyan
mrtk cskkense, amely mr nem elegend a szervezet megfelel oxignelltshoz, a normlis szveti
perfzihoz.
A szvelgtelensg prognzisa rossz; kezels nlkl a diagnzistl szmtott mintegy 2 ven bell a betegek
kzel 4050%-a, 5 ven bell tbb mint 60%-a meghal. Progresszija ma mr ksleltethet, a betegek
letminsge drmaian javthat, s ebben igen nagy szerep jut a klnbz, cardialis s jabban egyre inkbb
az extracardialis tmadspont gygyszereknek.
A szvelgtelensg kezelsben az alapbetegsg ismeretben a krfolyamat tbb pontjn nylik lehetsg
gygyszeres beavatkozsra.
A krnikus szvelgtelensg s az akut szvelgtelensg gygyszeres kezelsnek lehetsgei eltrnek
egymstl. (Ezek rszleteit a Klinikai farmakolgia ktet tartalmazza).
A szvelgtelensg kezelsnek lehetsgei
Alapvet fontossgak azok a pozitv inotrop hats szerek, melyek elssorban a kontrakcis ert fokozzk s
kevsb okoznak frekvencianvekedst (rgebben ezeket neveztk kardiotonikumoknak).
Az elterhels (preload), a diastols telds cskkentse knnyti a szv munkjt, mrskli oxignignyt. A
pulmonalis pangs cskkentse a tdedema megsznshez vezet. gy hatnak a vns rtgtk s a
diuretikumok.
A kamrai kilkervel szemben fennll ellenlls mrsklse, az utterhels (afterload) cskkentse az
arteriols rtgtk tmadspontja. Rszben gy hatnak az angiotenzinkonvertz enzim gtlk (ACE-gtlk) s
az angiotenzin II-receptor-blokkolk is.
A tlzott kompenzatorikus tachycardit s egyb, nem kvnt katekolaminhatsokat (pldul arrhythmikat) a
1-adrenerg-receptor gtl szerek mrsklik.
4.2. Gygyszercsoportok a szvelgtelensg kezelsre

232

gygyszertana
A szvelgtelensg kezelsben alkalmazott gygyszerek rszben pozitv inotrop hats n. kardiotonikumok
[szvglikozidok,
cAMP-szint-nvel
szerek
(1-adrenerg-agonistk,
foszfodieszterz-gtlk),
kalciumrzkenytk], rszben klnbz hatstani csoportba tartoz, de erre a clra is mind szlesebb krben
hasznlt nem-pozitv inotropsajtsg szerek (ACE-gtlk, angiotenzin II-receptor blokkolk, diuretikumok,
vazodilattorok, -adrenerg receptor blokkolk) (15.1.tblzat).
3.8. tblzat - 15.1. tblzat A szvelgtelensg kezelsre hasznlt gygyszercsoportok

Pozitv inotrop szerek (kardiotonikumok)
Nem pozitv inotrop szerek
Szvglikozidok
ACE-gtlk s angiotenzinreceptorblokkolk
1-adrenerg-agonistk
Diuretikumok
Foszfodiszterz-gtlk
Vazodilattorok
Kalciumrzkenytk
-adrenerg-receptorblokkolk
4.3. Kardiotonikus, pozitv inotrop hats szerek

4.3.1. Szvglikozidok
Klnbz nvnyekben (Scrophulariacek, Apocynacek, Ranunculacek, Liliacek) s egyes bkaflk
brben elfordul, egymshoz hasonl szerkezet glikozidok, melyek szvhatsa jelents. Kzlk a digitaliss strophantinflk sokig egyeduralkodak voltak a szvelgtelensg kezelsben.
Szvglikozid-tartalm nvnyi kivonatokat az orvosok mr tbb mint 3000 vvel ezeltt is alkalmaztak. Az
Urginea maritima (tengeri hagyma) kivonatt mr gygyszerknt hasznltk az si Egyiptomban, a Rmai
Birodalomban pedig vizelethajtknt, hnytatknt s patknymregknt alkalmaztk. A rgi knai orvosok
vszzadokon keresztl alkalmaztk a varangyos bka szrtott brnek port, melynek hasznlata a
digitalisflk megjelensig nhny eurpai orszg npi gygyszatban is megfigyelhet volt. Az Afrikban
nylmregknt hasznlatos Strophantus kombe mag kivonatnak kardioaktv hatst elszr Fraser rta le 1890ben.
A digitaliskivonatokat szintn rgen ismertk s hasznltk Eurpban a npi gygyszatban, azonban a
digitalis valdi terpis jelentsgt William Withering angol orvos fedezte fel. 1785-ben megjelent alapvet
knyvben a toxikus mellkhatsokra is felhvta a figyelmet, s az adagolsra is pontos lerst adott. Withering
felismerte, hogy nem minden fajta oedema szntethet meg digitalisszal, de nem rtette mg meg az
sszefggst a digitalis szvhatsa s diuretikus hatsa kztt. Ez utbbi sszefggs felismerse Ferrier
nevhez fzdik 1799-ben.
A Scrophulariaceae csaldba tartoz piros gyszvirg (Digitalis purpurea), illetve gyapjas gyszvirg
(Digitalis lanata) levelei tartalmazzk a legfontosabb s a terpiban leginkbb hasznlatos glikozidokat. A
strophantin s az ouabain a Strophantus kombe, Strophantus gratus magjban fordul el, de ma mr ezeknek
csak elmleti, trtnelmi jelentsge van. A varangyos bka bre bufodienolid szerkezet glikozidokat
(bufotoxin) tartalmaz, melyek szteroidrsze hasonl a digitalis geninrszhez.
4.3.1.1. Hatsszerkezet sszefggsek
Mindegyik szvglikozid egy szternvzas rszbl, az n. geninbl s egy ahhoz kapcsold cukorrszbl ll. A
minden szvglikozidra jellemz ltalnos szerkezetet a 15.1. bra mutatja. A szteroidszerkezet
ciklopentanoperhidrofenantrn-vz, melyhez a 17-es helyen egy teltetlen laktongyr, a 14-es s a 3-as helyen
hidroxilcsoport ktdik. A B s a C gyr relatv trbeli helyzete a tbbi szteroidhoz hasonlan transz
konfigurcij, mg a C s D gyr minden ms, termszetben elfordul szteroiddal ellenttben, a kardioaktv
geninekben cisz konfigurciban ll.
233

gygyszertana
15.1. bra. Hatsszerkezet sszefggs

A piros gyszvirg levele (Digitalis purpureae folium) az n. A-, B- s C-purpurea-glikozidokat, a gyapjas
gyszvirg levele (Digitalis lanatae folium) az A-, B- s C-lanatozid-glikozidokat tartalmazza. Az A-, B- s Cpurpurea-glikozidok a bennk lv genin szerkezetben klnbznek egymstl. A terpis fontossg Aglikozid digitoxigenint tartalmaz.
A hatst hordoz geninrsz 3-as helyhez kapcsoldik a cukorrsz, mely ltalban a hatst ersti. A natv
purpurea-glikozidok molekuliban a geninhez 3 molekula digitoxz (metilpentz) s 1 molekula glukz
kapcsoldik. A natv purpurea-glikozid a levl szradsa kzben egy enzim, a digipurpidz hatsra elhasad,
elveszti a glukzt, gy kpzdik a stabil szvglikozid, mely csak a genint s a hozz kapcsold 3 molekula
digitoxzt tartalmazza. A terpiban hasznlatos ksztmnyek stabil szvglikozidot tartalmaznak. A purpureaglikozidbl digitoxin (digitoxigenin + 3 mol digitoxz) lesz.
A lanatozid-glikozidok szerkezete hasonlt a purpurea-glikozidokhoz. A klnbsg kztk elssorban az, hogy
a natv glikozidokban a cukorrsz mellett ecetsav is tallhat. A lanatozidok teht a purpurea-glikozidok
acetilszrmazkai. A lanatozidbl a digipurpidz glkzt + ecetsavat hast le. Az aglikonok az A- s a Blanatozidban azonosak az A- s B-purpurea-glikozidokval. A C-lanatozidban digoxigenin van, amely abban
klnbzik a digitoxigenintl, hogy a C12 helyen is tartalmaz egy OH-csoportot. A natv lanata-glikozidokbl
enzim hatsra teht egyetlen olyan glikozid kpzdik, amely nem keletkezik a purpurea-glikozidbl, ez a
digoxin. A digoxin a legfontosabb s leggyakrabban alkalmazott szvglikozid. A deslanosid mestersges
glikozid, melyet az acetilcsoportnak a lanatozid-C-rl val lehastsval lltottak el.
A Strophantus kombbl ellltott K-strophantin geninrsze a strofantidin.
A geninre szubsztitult OH-csoportok megvltoztatjk a molekula lipidoldkonysgt, polaritst. Minl tbb
OH-csoport kapcsoldik a geninrszhez, annl polrosabb lesz a molekula. Ez magyarzza a klnbz
glikozidok klnbz kinetikai tulajdonsgait. A cukorkomponens egyrszt tartstja a vegyletek hatst
azltal, hogy gtolja az epimerz enzim okozta vltozst a hrmas helyzet hidroxil szterikus konfigurcijban,
msrszt fokozza a geninek oldkonysgt.
A digitalis s minden szvglikozid alapvet farmakolgiai hatsa a szvizom-kontrakcik erejnek fokozsa,
valamint a szvfrekvencia cskkentse. (A digitalis nevet gyakran hasznljuk mint az sszes szvglikozid
gyjtelnevezst.) Hatsuk egyedlll, mivel a tbbi pozitv inotrop hats szer ltalban tachycardizl. Ezrt
vltak a szvglikozidok a krnikus szvelgtelensg alapgygyszereiv. Lvn a szvelgtelensg lnyege a
szvizom erejnek gyenglse, a szvglikozidok a szv pumpafunkcijt fokozva cskkentik a szv nagysgt, a
vns pangst, diuresist vltanak ki, megszntetik az oedemkat.
A digitalis egyrszt kzvetlenl hat a szvre s az erek simaizomzatra, msrszt az idegi s a hormonlis
rendszeren keresztl befolysolja a szvmkdst, a perifris ellenllst, a vesemkdst s a keringst. Az
egsz keringsre gyakorolt hats a digitalis komplex, integrlt hatsainak eredje, mely nagy klnbsget mutat
egszsges s dekompenzlt egynen.
234

gygyszertana
Pozitv inotrop hats. A digitalis a dzistl fggen nveli a szvizom kontraktilitst. Pozitv inotrop hatst
mind a pitvari, mind a kamrai roston kifejti. Egszsges szvizmon is kialakul a pozitv inotrop hats. Izollt
szvksztmnyen, izometris krlmnyek kztt vizsglva, a digitalis nveli a systolk erejt s tkletesebb
vlik a diastole. Az izometris feszlsre gyakorolt hats mrtke fgg a szvizom kezdeti llapottl. Ha az er
kifejtshez szksges feszlsi kpessg slyosan krosodott, akkor erteljesebb digitalishats jelentkezik. A
pozitv inotrop hatsrt a Na/K-transzport ATP-z gtlsa a felels.
Hypodinmm tett emls szvtd ksztmnyen nagyon jl mrhet a digitalis hatsa. A szv kisebb
tttelekkel, rvidebb izomrostokkal mkdik, a szv megkisebbedik, azonos munkhoz kevesebb oxignt
ignyel, jobb hatsfokkal dolgozik.
Negatv kronotrop s dromotrop hats. A szvglikozidok fokozzk a paraszimpatikus tnust. Ez egyrszt a
vaguskzpont izgatsnak, a baroreceptorok rzkenysgfokozsnak az eredmnye, msrszt a szvizom
acetilkolin irnti rzkenysge nvelsnek, illetve a szimpatikus tnus cskkentsnek, vagyis direkt hatsnak
a kvetkezmnye. A fokozott vagustnus eredmnye a negatv kronotrop hats (bradycardia), az
atrioventricularis ingervezets gtlsa, a pitvari refrakter szak rvidlse, mely utbbi eredmnyezi a
pitvarlebegs pitvarfibrillativ val talakulst. Atropin-elkezels e hatsokat felfggeszti. A szvglikozidok
az ingervezetst, kzvetlenl az ingervezet rostokra is hatva gtoljk (negatv dromotrop hats), mert nvelik
az atrioventricularis csom refrakter szakt. Ez a hats pitvarlebegsben s -fibrillatiban meggtolja a szapora
pitvari ingerek kamrra trtn tjutst, vagyis vdi a kamrt a tl szapora pitvari ingerektl. Az
atrioventricularis ingervezets nagyfok gtlsa azonban teljes AV-blokkot is eredmnyezhet.
A szimpatikus tnus cskkentse fknt a szvelgtelensgben cskkent baroreflex-rzkenysg javulsnak
kvetkezmnye. Toxikus szvglikozid adagok viszont, direkt kzponti idegrendszeri hats rvn, nvelhetik a
szimpatikus tnust.
A szvglikozidok sszetett, direkt s indirekt hatst gyakorolnak a szv elektrofiziolgiai paramtereire. Hatsuk
az alkalmazott koncentrcitl s az idtl fgg. Kezdetben az akcis potencil tartama megnylik, majd egy
tartsabb akcispotencil-tartam rvidls kvetkezik be. Ez utbbi az intracellulris Ca ++-koncentrci
megnvekedsnek s az ebbl ered klium-vezetkpessg (konduktancia) nvekedsnek a kvetkezmnye.
Az akcis potencil tartamnak rvidlse hozzjrul a pitvari s kamrai munkaizomrostok refrakter
peridusnak megrvidlshez. Purkinje-roston ezen az elektrofiziolgiai hatson kvl mg a spontn
diastols depolarizci sebessgnek a fokozdsa is megfigyelhet, ami hozzjrul a szvglikozidok ksbbi,
automcit nvel hatshoz. A tbbi, ingerletvezetsre specializlt roston cskken az ingerletvezets
sebessge, n az effektv refrakter peridus. Nagyobb dzis az AV-vezets zavarhoz, blokkjhoz vezethet.
Toxikus koncentrci hatsra cskken a nyugalmi potencil, mely az aktv Na+-K+ transzport gtlsnak, az
intracellulris K+-szint cskkensnek az eredmnye, tovbb ksi utdepolarizcik jelennek meg, melyek a
sejten belli Ca-raktrak tlterhelsnek s a szabad Ca++-koncentrciban bekvetkez hirtelen vltozsnak
(oszcillci) a kvetkezmnyei. A ksi utdepolarizcik a kszbpotencilt elrve akcis potencilt
vlthatnak ki, korai (premature) ectopis vlaszt, bigeminit, majd kamrai tachycardit, fibrillatit okoznak.
Az indirekt elektrofiziolgiai hatsok a szvglikozidok terpis dzisban paraszimpatikus hats formjban
jelentkeznek, s gy atropinnal felfggeszthetk. Az EKG-n bradycardia, vltozs az ST-szegmensben, a Thullm cskkense, illetve inverzija, a PR-tvolsg megnylsa, a QT-tartam rvidlse figyelhet meg. Mivel
a kolinerg beidegzs gazdagabb a pitvarban, mint a kamrban, ezek a hatsok sokkal erteljesebben
jelentkeznek a pitvaron s az atrioventricularis vezetsben, mint a Purkinje-roston s a kamrn. gy a pitvaron az
effektv refrakter peridus s az akcis potencil tartamnak rvidlse kvetkezik be, az AV-csomban a
refrakter peridus nvelse miatt lassul az ingerletvezets. A paraszimpatikus izgat hatsok kpezik a digitalis
bizonyos arrhythmikban val alkalmazsnak alapjt.
Arrhythmogen hats. A szvglikozidok fokozzk a heterotrop ingerkpzst, az ectopis fkuszok
ingerlkenysgt nvelik, ami arrhythmikhoz vezet. Toxikus koncentrcikban a szimpatikus tnus fokozdsa
is szerepet jtszik a szvglikozidok kedveztlen szvhatsaiban. A toxikus hatsok kz tartoznak az
atrioventricularis tvezets zavarai, msod-harmad fok AV-blokk, id eltti kamrai vlasz, bigeminia, kamrai
tachycardia s fibrillatio, teht csaknem az sszes formja az arrhythmiknak.
Extracardialis hatsok:
Vese. A szvglikozidok cskkentik a vesben a reninfelszabadulst a vese Na-pumpa gtlsa rvn. Ugyancsak
a transzport Na/K-ATP-z gtlsnak kvetkezmnyeknt nvelik az ingerlkeny rostokon a spontn aktivitst
s a tnust.
235

gygyszertana
Simaizom. Az intracellulris szabad Ca++-szint emelkedse a simaizomtnus nvekedst, rszkletet
eredmnyezhet. Az arteriolk sszehzdsa miatt kialakul utterhels-nvekeds jelents rszt kpezi
azoknak a homeosztatikus reflexmechanizmusoknak, amelyek egszsges egynen megakadlyozzk a digitalis
perctrfogat-nvel hatst. gy egszsges szervezetben a digitalis kisfok vrnyoms-emelkedst,
bradycardit, a rezisztenciaerek s bizonyos vnk szklett okozza a perctrfogat vltozsa nlkl.
Gastrointestinalis rendszer. A szvglikozidok a gyomorbl rendszeren hatva melygst, hnyst, hasmenst
vlthatnak ki. Ezek a hatsok rszben a kemoszenzitv triggerzna rzkenytsn keresztl alakulnak ki.
Kzponti idegrendszeri hatsknt a vaguskzpont, a kemoreceptor-zna ingerlse, dezorientci,
hallucincik, sznltsi zavarok, izgatottsg, grcsk jelentkezhetnek.
4.3.1.3. Hatsmechanizmus
A pozitv inotrop hats a kontraktilis elemek, az aktin- s a miozinszlak klcsnhatsnak az erssgbl
kvetkezik. A kontrakcihoz teht az szksges, hogy a kontraktilis filamentumok kzvetlen kzelben systole
alatt megnvekedjen a Ca++-koncentrci, mely fleg az elektromechanikus kapcsoldsi folyamat fggvnye.
Az elektromechanikus kapcsoldsi folyamat fgg a tubularis membrnhoz kttt, szarkoplazmatikus
retikulumbl (SR) felszabadthat Ca++ mennyisgtl, mely fleg a membrn foszfolipidjeihez ktdik
komplex formban, az akcis potencil platfzisnak nagysgtl s idtartamtl, az izomelernyeds alatt a
klnbz sejtterekben, SR-ben jelen lv Ca++ mennyisgtl.
A klcsnhatsban elmletileg hrom ponton lehet beavatkozni:
A kontraktilis proteinek Ca++-elltsban.
A kontraktilis proteinek Ca++ irnti rzkenysgben.
A kontraktilis proteinek: az aktin s a miozin interakcijban.
A gygyszerhatsok szempontjbl fknt az els mechanizmus a jelents, jabban azonban a msodik is egyre
fontosabb.
Fiziolgis szvciklus alatt a kvetkez folyamatok zajlanak le (15.2. bra).
236

gygyszertana
15.2. bra. A kalciumionok szerepe a szvizom mkdsben

A szvizom sejtmembrnjn keletkez akcis potencil platfzisa alatt mkd, feszltsgfgg, Ca ++csatornkon keresztl az intracellulris trbe kerl Ca-ionok a beindti (triggerei) a kontrakcihoz vezet
folyamatoknak. Ezek a Ca-ionok felszabadtjk a klnbz sejten belli Ca-raktrakbl (SR, tubularis) a kttt
Ca-ot, amely a citoplazmba kerl, ionos formban, s ez jut a tropomiozin troponinmolekuljhoz. A
tropomiozinCa-troponin komplex a miozin-ATPzzal egytt biztostja a miozin-aktin filamentumok
sszecsszst, azaz a kontrakcit. A relaxci gy jn ltre, hogy a Ca ++ visszakerl a raktrakba, az SR-be,
egy ATP-fgg pumpamechanizmus segtsgvel. A Ca++ sejten belli homeosztzist szablyozza mg egy, a
sejtmembrnban mkd, a Ca kiramlst biztost ATP-fgg Ca-pumpa s egy szintn a plazmamembrnban
mkd Na+Ca++ cseremechanizmus, mely a sejten belli Ca++-t a sejten kvl Na+-ra, illetve fordtva, a sejten
belli Na+-t a sejten kvli Ca++-ra tudja kicserlni. A Na+Ca++ cseremechanizmus (3 mol Na-1 mol Ca) irnyt,
teht az ionok sejten belli koncentrcija szabja meg, s gy ez a mechanizmus a fiziolgiai szablyozs [Catltelts (overload) megakadlyozsa], illetve gygyszerek szempontjbl jelents szerepet jtszik.
A Ca++ sejten belli sorsnak, szintjnek lass szablyozsban s a kontrakcihoz szksges ATP termelsben
dnt jelentsgek a mitokondriumok, melyek a gygyszerhatsok szempontjbl mg feltratlan terletet
jelentenek.
237

gygyszertana
A sejtmembrnba gyazott Ca-csatorna biztostja a nagy koncentrciklnbsgnek megfelelen a Ca++ passzv
beramlst a sejtbe. A Ca-csatorna mkdst (lsd az Ischaemis szvbetegsgre hat szerek,
kalciumcsatorna-gtlk cm rszben) feszltsgfgg fehrjerszek szablyozzk. A foszforilcit egy proteinkinz (PKA) vgzi, melynek aktivlshoz cAMP szksges. A foszforilcis mechanizmussal befolysoljk a
Ca++-csatorna mkdst mindazok a vegyletek, melyek a cAMP-szintet emelik (bta-receptor-,
hisztaminreceptor-serkentk; foszfodiszterz-gtlk s a defoszforilcit gtl fluorid). Direkt, a Ca-csatorna
kapuz funkciit ellt rszek mkdst befolysolva serkentik a Ca-csatorna mkdst a dihydropiridinszerkezet vegyletek, melyek optikai izomerjei az egybknt Ca-csatorna-gtl dihydropiridineknek (lsd
rszletesebben a Ca-csatorna-gtlknl).
A kontrakci, relaxci folyamatban, a citoplazmatikus Ca++-szint szablyozsban jelents szerepe van az
szarkoplazmatikus retikulumnak (SR). A Ca++ az SR-ban egy fehrjhez, a calsequestrinhez ktdik. A Ca++
felszabadulsa az SR Ca-csatornjn keresztl trtnik, mely csatorna mkdst elssorban a citoplazmban
lv Ca++ szablyozza, s itt hat a rianodin s a coffein. A Ca++ visszavtelt az SR-nek egy ATP-fgg
pumpamechanizmusa vgzi. A pumpamechanizmus kapcsolatban van az SR membrnjban lv foszfolamban
nev molekulval, melynek foszforilcijt szintn a cAMP-fgg protein-kinz biztostja. Ezen foszforilci
hatsra az SR Ca++-pumpa felszabadul a foszfolamban gtl hatsa all. A foszfolamban foszforilcijban
azonban mg a kalmodulinfgg proteinkinz s a proteinkinz C is szerepet jtszik.
Szvelgtelensgben ezen mechanizmusok komplex krosodsa miatt a mioplazma Ca ++-koncentrcija
nyugalmi llapotban a fiziolgisnl nagyobb (Ca++-tlterhels), a kontrakci sorn lassabban s kisebb
mrtkben emelkedik, a relaxcis fzisban helyrellsa elhzd. Mindez a kontrakcik erejnek, valamint a
systole s a diastole sebessgnek cskkenshez vezet (15.3. bra). A leginkbb elfogadott teria szerint a
szvglikozidok hatsban a Mg++-fgg, K+-nal s Na+-nal aktivlhat membrn-ATP-z gtlsa jtszik alapvet
szerepet. Ez a Na/K transzport (pumpa) ATP-z enzim felels a sejtmembrn kt oldaln fennll egyenltlen
K+- s Na+-koncentrci fenntartsrt. Ez az enzim lenne a szvglikozidok receptora. A szvglikozidok
ktdnek a Na/K-ATP-zhoz s gtoljk a mkdst, gy az intracellulris Na+-koncentrci emelkedse s a
K+-koncentrci cskkense kvetkezik be. Nincs azonban egyenes sszefggs a szvglikozid-kthelyek
teltdsnek mrtke s a pozitv inotrop hats kztt, st a kthelyek szaturcijval, az enzimbnts
mrtknek nvekedsvel toxikus hatsok jelentkeznek. Ilyenkor a pumparendszer teljes gtlsa miatt az
intracellulris ionmili helyrellsa nem kvetkezik be, a nyugalmi potencil nagymrtkben cskken, az
arrhythmiakszsg fokozdik s irreverzibilis sejthatsok (Ca-tlteltettsg, contractura) jelentkeznek.
238

gygyszertana
foszfolamban-szablyozs: az SR Ca++-ATPz mkdst a foszforillt foszfolamban gtolja

Kimutattk, hogy a szvglikozidok terpis koncentrciban a Na/K-ATP-z kthelyeinek csak 2030%-t
foglaljk el, s ennek megfelel gtlst okoznak. Az enzim nem bntott rsznek mkdse szabja meg a
fiziolgiai ionegyenslyt biztost ionpumpa aktivitsnak mrtkt, vagyis az ionpumpa rezervkapacitsnak
egyik sszetevje. A rezervkapacits mrtke klnbz az egyes szveteken s rostokon, gy kis
rezervkapacitssal rendelkez sejtek (pldul Purkinje-rost) rzkenyebbek az arrhythmogen hats irnt.
A szvglikozidok hatsmdjrl alkotott jelenlegi elkpzelst sematikusan a 15.4. bra mutatja. Eszerint a
digitalis primer receptora a szarkolemmlis ATPz, teht a Na-pumpa. Ennek a pumpnak a mkdst a
digitalis mr terpis adagban cskkenti. Ezltal n a Na+ s fokozatosan, kis mrtkben cskken a K+
intracellulris koncentrcija. A vltozsok kicsik, de a Na+-koncentrci vltozsnak meghatroz jelentsge
van, mert a megnvekedett intracellulris Na+-szint hatsra a Na+ Ca++ cseremechanizmus a Ca++ sejtbe trtn
beramlsnak irnyba toldik el. Ennek kvetkezmnye, hogy tbb Ca ++ szabadul fel a szarkolemma s a
szarkoplazmatikus retikulum membrnjbl, s gy az intracellulris Ca ++-koncentrci megn. Ha a
szvglikozidok hatsra megn az intracellulris Ca++ mennyisge, akkor ebben a sejtben az akcis potencil
hatsra tbb Ca++ fog felszabadulni a szarkoplazmatikus retikulumbl, ami viszont gyorsabb s erteljesebb
kontrakcit eredmnyez. Ugyanakkor az emelkedett mioplazmatikus Ca++-szint hatsra a szarkoplazmatikus
raktrak jobban feltltdnek, ami ugyancsak elnys a felszabadthatsg szempontjbl. Emellett a
szvglikozidok serkenthetik a szarkoplazmatikus retikulum Ca++-ATPz, teht a Ca-pumpa aktivitst is, amely a
Ca++-t a mioplazmbl a szarkoplazmatikus retikulumba visszapumplja, teht ez is nveli a Ca-raktrt s
egyben biztostja az elernyeds zavartalansgt.
239

gygyszertana
15.3. bra. Az intracellulris Ca++-koncentrci vltozsa a szvciklus sorn (Ca++-tranziens) egszsges s

slyosan elgtelen mkds kamrai szvizomsejtben
A lnyeg vgl az, hogy a szvizomsejtekben a digitalis hatsra a kontrakci szempontjbl elnysebb vlik
a Ca++-anyagcsere, mrpedig az akcis potencil a szvizomban is, akrcsak a harntcskolt izomban, Ca++felszabadts rvn aktivlja a kontrakcis mechanizmust. Br a szvizomsejtben az ingerlet s a kontrakcis
folyamat sszekapcsoldsnak molekulris lefolyst illeten mg szmos lnyeges problma vr megoldsra,
bizonyos, hogy a Ca++ kzponti szerepet jtszik a folyamatban, s a digitalis inotrop hatsa elvlaszthatatlan a
szvizomsejt Ca++-anyagcserjre kifejtett specifikus hatstl. A 15.4. bra azt is mutatja, hogy a toxikus
digitalishats (dig II.) a Na-pumpa tlzott gtlsnak kvetkezmnye.
Mindazonltal a szvglikozidok molekulris tmadspontjt illeten mg szmos hats nem vilgos. Igy ouabain
s ms szvglikozidok igen kis koncentrciban serkenthetik a Na +/K+ pumpa mkdst. Radioimmunvizsglatokkal igazoltk, hogy a szvglikozidok kt klnbz affinits ktsi helyen kapcsoldnak a Na/KATP-z enzimhez; tovbb kimutattak egy, a szervezetben keletkez, Na/K-ATP-z gtl hatssal rendelkez
anyagot (ouabain-like faktor), melyrl felttelezik, hogy a pumpaenzim endogn liganduma lenne. Mg
megvlaszolatlan az a krds, hogy milyen klcsnhats van a szvglikozidok s ezen endogn anyag kztt.
Szvprepartumok egyetlen sejtjben lezajl vltozsok azt mutatjk, hogy a digitalis terpis (pozitv inotrop)
hatsa az intracellulris szabad Ca++-koncentrci nvekedsvel, mg a mechanikai s elektromos aktivitsra
kifejtett toxikus hatsa (az arrhythmogen utdepolarizcik s utkontrakcik) a tlteldtt Ca ++-raktrakbl
idnknt a mioplazmba jut Ca++ szintjnek ingadozsaival (oszcillciival) ll sszefggsben (15.5. bra).
240

gygyszertana
[Rvidtsek SR: szarkoplazmatikus retikulum; T: transzverzlis tubularis szisztma; ATP-z: szarkolemmlis

ATP-z (Na-pumpa); SR ATP-z: szarkoplazmatikus retikulum ATP-z (Ca-pumpa)]
A szvglikozidok hatst befolysol tnyezk. A szvglikozidok hatst befolysolja a beteg klinikai llapota s
nagyon sok egyb tnyez, gy pldul:
Az letkor az idskorral jr extracellulris tr vltozsa, vese- s egyb szervelvltozsok s maga a
krnikus szvelgtelensg multifaktorilis volta nagymrtkben befolysolja a szvglikozidok kinetikai
tulajdonsgait.
Egyb betegsgek (lsd digitalistoxicits).
Elektrolitzavarok (lsd digitalistoxicits).
Egyb gygyszerek (lsd gygyszer-interakcik).
Felszvds, eloszls. A szvglikozidok lipofil (szteroid mag) s hidrofil (laktongyr, hidroxilcsoport, cukor)
rsznek az arnya (egyenslya) jelents hatst gyakorol az egyes glikozidok felszvdsra, metabolizmusra,
kivlasztsra. A digitoxin felszvdsa a gyomor-bl traktusbl csaknem 100%-os, a digoxin 6575%-os, a
deslanatosid kb. 45%-os, mg a strophantin nem szvdik fel. gy a digitoxin oralis s parenteralis adagja
ugyanaz, mg a strophantin csak parenteralisan adagolhat. A digoxin esetben a klnbz gygyszertechnolgiai eljrsok mdosthatjk a felszvdst, gy eltrs lehet a klnbz gyri ksztmnyek biolgiai
hasznosulsban (bioavailability). A digoxin felszvdst, illetve a terpis vrszint kialakulst nha
blbaktriumok is gtolhatjk azltal, hogy inaktv, reduklt digoxinn alaktjk.
A vrramba jut szvglikozidok ltalban gyorsan eloszlanak a szervezetben, a legnagyobb koncentrciban a
harntcskolt izomzatban tallhatk. A digoxin terpis plazmaszintje 12 ng/ml. A plazmafehrjkhez val
ktds mrtke jelentsen befolysolja a szvglikozidok eloszlst, metabolizmust, kirlst, kumulatv
tulajdonsgait. A digitoxin nagyon ersen ktdik a szrumfehrjkhez (csendes ktdsi hely), mg a digoxin
kevsb, a strophantin pedig egyltaln nem. Ez magyarzhatja, hogy emberben a digitoxin mg iv. ads esetn
is csak nhny ra mlva hat, mg a digoxin hatsa mr 2030 perc alatt, a strophantin percek alatt kifejldik.
A digoxin flletideje 36 ra, a digitoxin 57 nap.
Metabolizmus, kirls. A digoxin emberben kevsb metabolizldik, nagyrszt vltozatlan formban, a
vesn keresztl rl. Kirlst teht a vese mkdse szabja meg, gy veseelgtelensgben a digoxin
241

gygyszertana
fllettartama jelentsen megnylhat: ezt az orvosnak az adagolsnl figyelembe kell venni. A digitoxin
metabolikus talakulsa a mjban trtnik. A 3-epi-digitoxigenin s ennek glukuronid termke metabolitknt, az
epvel vlasztdik ki. A digitoxin, valamint kardioaktv metabolitjai a blbl jra felszvdnak, gy az
enterohepaticus krforgalom hozzjrul a vegylet tarts hatshoz s kumulatv tulajdonsghoz.
Vesemkdsi zavarok nem befolysoljk a digitoxin felezsi idejt, gy slyos vagy hirtelen kialakul
veseelgtelensg esetn digitalizlsra ezt a ksztmnyt lehet vlasztani.
4.3.1.5. Toxicits
A szvglikozidok hatsszlessge kicsi. gy mr a terpis dzis kis tllpse vagy maga a terpis dzis is a
korbban rszletezett hajlamost tnyezk egyidej fennllsa vagy a digitalis irnti nagyfok individulis
rzkenysg miatt gyakran igen slyos, letet veszlyeztet intoxikcit okozhat. A szvglikozidok ma is a
gyakran alkalmazott gygyszerek kz tartoznak, teht rthet, hogy a gyakorl orvosnak pontosan ismernie
kell a digitalismrgezs tneteit, hogy egy adott esetben mr a kezdeti stdiumban be tudjon avatkozni. A
digitalis plazmakoncentrcijnak figyelse segt a toxicits felismersben, de ez sem abszolt jel, mert pldul
a digoxin esetben a toxikus plazmaszint (2,5 ng/ml) alatt is szleltek intoxikcit.
A digitalisintoxikci az letet veszlyeztet szvhatsokkal s egyb szvtnetekkel jelentkezik.
Toxikus szvhatsok. Az els jelents tnet a nagymrtk bradycardia. Az atrioventricularis tvezets ers
gtlsa folytn a szvfrekvencia nagyon lecskkenhet (50/perc), st ksbb atrioventricularis blokk jhet ltre.
Az EKG-n jellegzetes ST-szakasz-eltrsek, QT-tvolsg-rvidls, T-hullm-vltozs s figyelmeztet,
ritmuszavarokra utal jelek szlelhetk. Kamrai eredet extrasystolk jelentkeznek, melyekre jellemz, hogy
minden egyes systolt egy extrasystole kvet (bigeminia). Jellemz mg az AV-disszocici, AV junctionalis
(nem paroxysmalis) tachycardia, vltoz fok AV-blokkal. Az extrasystolk slyos esetben kamrai
tachycardiba s kamrafibrillatiba mennek t.
Extracardialis toxikus hatsok. Ezek kzl a leggyakrabban, a tnetek kb. 50%-ban gastrointestinalis
zavarok, 1015%-ban ltsi s neurotoxicus, illetve egyb zavarok (gynaecomastia) lpnek fel.
Korn jelentkezik az tvgytalansg, hnyinger, hnys, fejfjs, gyengesg, szdls, lmatlansg,
szemkprzs, srga-zld sznltszavarok s egyb ltszavarok. Ritkbbak a hasi fjdalmak, hasmens,
neuralgis fjdalmak, mentlis zavartsg, dezorientci, grcsk, hallucincik, delirium.
A digitalisintoxikci leggyakoribb oka a tl nagy adag alkalmazsa.
Terpis dzis alkalmazsnl is kialakulhat intoxikci a kvetkez tnyezk fellpsekor:
Hypokalaemia (K+-ot rt diuretikumok, kortikoszteroidterpia, hnys, hasmens, vesebetegsg).
Hypercalcaemia (tiazid diuretikumok, dialysis, D-vitamin-tladagols, tumorok).
Mg++-plazmaszint cskkense (diuretikumok, dialysis).
A szvizom hypoxis, ischaemis (ATP-szint cskkense) s gyulladsos (intracellulris pH-eltrs)
folyamatai.
Vesemegbetegeds.
Hypothyreosis (szvglikozidok elimincija cskken s a szvizom glikozidrzkenysge n).
A digitalisintoxikci kezelse rszletesen a Klinikai farmakolgia ktetben tallhat.
4.3.1.6. Klinikai alkalmazs
A dekompenzcihoz vezet alapbetegsg fiziolgiai s patofiziolgiai tnyezinek alaposabb ismerete volt
szksges ahhoz, hogy a szvglikozidok mai indikcis terlete a rgebbi, abszolutizlt felfogssal szemben
miszerint minden dekompenzciban adni kell kialakuljon. Terpis rtkket azonban ma mr tudomnyos
igny, nagyszm betegen vgzett, szles kr klinikai vizsglatok eredmnyei is megerstik.
Bebizonyosodott az is, hogy a szvglikozidok (pldul digoxin) a mortalitst, egyb pozitv inotrop szerekkel
(pldul foszfodiszterz-gtlkkal) ellenttben, mg hosszan tart adagols sorn sem nvelik.
A digitaliskezels f indikcii:
242

gygyszertana
Szvelgtelensg kialakulsa pitvari fibrillatival.
Pitvari lebegs, fibrillatio (kiegszt terpiaknt).
Akut supraventricularis tachycardia (gyakran kombinljk ms szerekkel).
Slyos krnikus dekompenzci (NYHA IIIIV. stdium, ACE-gtlkkal s diuretikumokkal) (lsd a
Farmakoterpia ktetben).
A szvglikozid adsnak kontraindikcii (rszletesen lsd a Farmakoterpia ktetben):
Hypertrophis cardiomyopathia (hypertrophis subaorticus stenosis), mert a digitalis fokozza a kiramlsi
obstrukcit, gtolja a relaxcit.
A WolffParkinsonWhite-szindrma bizonyos formi, mert a digitalis serkenti az anterogrd vezetst s
kamrai tachycardia keletkezhet.
AV nodalis blokk.
Digitalisintoxikci gyanja.
Diastols mkdsi zavar.
A digitaliskezels relatv kontraindikcii (rszletesen a Farmakoterpia cm ktetben):
Akut myocardialis infarctus.
Akut myocardialis ischaemia.
Sinus-bradycardia, sinuscsom-betegsg.
AV-vezetst gtl egyb gygyszerek (verapamil, diltiazem, -receptor-gtlk, amiodaron).
Digitalisrzkenysget fokoz llapotok (hypokalaemia, myxoedema, krnikus tdmegbetegeds).
Veseelgtelensg.
Cardioversio.
Adagols. A kompenzcihoz szksges, hogy a digitalist a szvizom felhalmozza. A szervezet teltdshez
szksges id az egyes ksztmnyek lland kis dzisnak (ltalban fenntart dzis) alkalmazsa esetn a
ksztmny kinetikai tulajdonsgaitl fgg (digitoxin esetn tbb mint 3 ht). Telt adagnak nevezzk azt a
teljes dzist, amely ahhoz szksges, hogy a szvizom felhalmozza a kompenzcihoz szksges
digitalismennyisget. Fenntartadag pedig az a napi mennyisg, amellyel ezt a kumulldott hatst fenn lehet
tartani, vagyis ez az elimincival lpst tart adag. Ennek alapjn meg lehet klnbztetni a gyors
digitalizlst, amikor srgs esetben a gyors hats elrshez nagyobb dzist, telt adagot alkalmaznak 13
napig napi 34 adagra elosztva, majd fenntart adaggal folytatjk. Gyors digitalizlsnl gyakran kell
ellenrizni a plazmaszintet. A msik, a lassbb digitalizls, amikor a terpis hatshoz szksges adagot
hosszabb id alatt adjuk be (45 nap), ehhez nha elg csak a fenntart dzis alkalmazsa vagy kombinlt
adagolsi md (az els kt nap nagyobb adag, majd fenntart adag, pldul digoxin esetben 2-szer 0,5 mg kt
napig, majd 0,25 mg fenntart adag).
Minthogy a szvglikozidok terpis hatsszlessge igen kicsi, azaz a telt s a toxikus dzis kzti hats
bizonytalan, s a betegek glikozidrzkenysge nagyon vltoz, a szvglikozidok adagolst egynre szabva kell
meghatrozni.
A tovbbiakban a ksztmnyeket ismertetjk.
4.3.1.6.1. Digoxin
A digoxin legfontosabb szvglikozid. A felszvdsa kb. 75%-os, a szrumfehrjhez gyengn ktdik. Terpis
plazmakoncentrcija 0,51,5 ng/ml. Hatst gyorsan kifejti. Felezsi ideje 3648 ra. Nem kumulldik. A
243

gygyszertana
vesn keresztl rl. Telt dzisa oralisan 1,52,0 mg, iv. 1,01,5 mg. Telt dzist 23 nap alatt adjk be.
Fenntart dzisa oralisan 0,1250,5 mg, iv. 0,25 mg.
4.3.1.6.2. Digitoxin
A digitoxin kristlyos, vzben alig, alkoholban jl oldd szvglikozid. A blbl tkletesen felszvdik. Ersen
ktdik a szrumfehrjhez. A mjon keresztl eliminldik. Felezsi ideje a plazmban 57 nap. Ersen
kumulldik. Terpis plazmakoncentrcija 1035 ng/ml. Telt adagja 0,40,6 mg. A telt dzist 23 nap
alatt adjk be, majd 0,050,07 mg a fenntart adag, mivel a napi eliminci kb. 7%.
4.3.1.6.3. Deslanosid
A deslanosid a Digitalis lanata kristlyosan ellltott glikozidja, dezacetil-lanatozid-C-t tartalmaz. Hatsa
gyorsan bell. Felezsi ideje 32 ra. Nem kumulldik. A kompenzci helyrelltsra oralisan napi 11,5 mg,
parenteralisan (iv., im.) 0,40,8 mg. Fenntart oralis adagja 0,250,75 mg, parenteralisan 0,20,4 mg.
4.3.1.7. Gygyszeres interakcik
A legjelentsebb interakcik a szvglikozidok s bizonyos ionok (Ca++, K+, Mg++) kztt vannak. Potencroz
szinergizmus van a szvglikozidok s a Ca++-hats kztt mind izollt szvksztmnyekben, mind intakt
szervezetben. A Ca++-szint emelse jelentsen megnveli a digitalis terpis, de toxikus hatst is. A
klcsnhats szempontjbl a hypercalcaemit okoz gygyszerek (Ca-sk, D-vitamin, tiazid diuretikumok) s
llapotok (dialysis, tumor) figyelembevtele fontos.
K+ esetn pont ellenkez, antagonista klcsnhats jelentkezik, a digitalis s a K+ kztt vetlkeds van a
transzport-ATP-hez val ktdsrt. gy a K+-tlsly gtolja a szvglikozidok hatsait, a toxikus hatsokat is,
mg a hypokalaemia elsegti a szvglikozidok hatsait, belertve a toxikus hatsokat is.
Minden gygyszer, mely katekolaminfelszabadulst okoz, rzkenyti a szvizmot a digitalis arrhythmogen
hatsa irnt. Bekvetkezhet klcsnhats a felszvdsnl cholestyramin, tumorellenes szerek, antacidok
esetben, melyek gtoljk a digoxin felszvdst, mg erythromycin, tetraciklinek elsegthetik (a
metabolizmusban szerepet jtsz blflra ellsvel) azt. Legismertebb a klcsnhats kinidin s digoxin
egyttadsakor. A kinidin megvltoztatja a digoxin kirlst, mindezek eredmnyekppen a digoxin vrszintje
ktszeresre emelkedhet. Kevsb hat a kinidin a digitoxin kinetikjra, br hatsra ennek a szvglikozidnak is
megnylhat a felezsi ideje. Megemelkedhet a digoxin vrszintje amiodaron, propafenon s kismrtkben
verapamil alkalmazsakor.
A metabolizmus serkentsvel cskkenti a szrum digoxinszintjt a rifampicin s cimetidin. A vesekivlaszts
fokozsval cskkentheti a digoxin vrszintjt a pajzsmirigy-tlmkds s a sulfasalazin.
cAMP-szint nvel pozitv inotrop szerek
A digitalis jelents toxicitsa, kis terpis szlessge, emiatt alkalmazsnak veszlye ms, nem-glikozid tpus
pozitv inotrop hats gygyszerek kifejlesztst is szksgess tette. A szvglikozidokhoz hasonlan ezen
szerek dnt tbbsge is vgs soron az intracellulris szabad Ca++-koncentrci nvelse rvn fokozza a
szvizom kontraktilitst. Hatsmechanizmusuk azonban eltr a digitalistl: az intracellulris ciklikus
adenozin-monofoszft- (cAMP-) szint emelse tjn, annak kzvettsvel jn ltre (1-adrenerg receptor
izgatk, foszfodiszterz enzim gtlk) (15.6. bra). Szvelgtelensgben ugyanis cskken a szvizomsejtek
cAMP-szintje, ami tbbek kztt sszefgg azzal, hogy kevesebb a mkd 1-adrenerg receptorok szma,
tovbb azzal is, hogy a jeltviteli mechanizmusban szerepl G-proteinek (a stimull Gs s az inhibitoros Gi)
mkdst a gtl Gi-protein hatsa dominlja. Kzenfekvnek ltszik az a trekvs, hogy a myocardium
cskkent cAMP-szintjt s ezltal kontraktilitst a 1-adrenerg receptorG proteinadenil-ciklz rendszer
serkentsvel vagy a kpzdtt cAMP lebomlsnak ksleltetsvel, illetve akr a kett kombincijval
helyrelltsuk.
244

gygyszertana
A toxikus fzisban a sejt Ca++-tartalma tlsgosan megn, a spontn intracellulris felszabaduls utkontrakcit
s alacsony nyugalmi membrnpotencil mellett arrhythmogen, ksi utdepolarizcit okoz
4.3.1.8. 1-adrenerg receptor izgatk
Az adrenerg receptor izgat szerek egy rsze viszonylag szelektven kpes aktivlni a szvizom 1-receptorait, s
ezltal gy idz el myocardialis kontraktilits nvekedst, hogy nem vagy alig fejt ki olyan hatsokat (pldul
1-receptor-izgalom okozta jelents rellenlls-nvekedst, illetve utterhels-fokozdst), amelyek a nem
szelektv szimpatomimetikus szerekre jellemzek, s a szv pumpafunkcijnak elgtelensge esetn klnsen
krosak. A kt leginkbb hasznlatos 1-adrenerg-agonista a dobutamin s dopamin, amelyek alkalmazsa
azonban gyakorlatilag csak a rvid tv, srgssgi, intravns pozitv inotrop terpira korltozdik. Kedvez,
sokszor letment hatsuk mellett e szerek alkalmazsa sem veszlytelen; megnvelik a szv oxignignyt, s
akr tachyarrhythmikat is okozhatnak. Hosszabb adagolsuk cskkenti a szv 1-adrenerg receptorainak
srsgt, ami tachyphylaxiban is megnyilvnulhat.
4.3.1.8.1. Dobutamin
A dobutamin legltalnosabban alkalmazott s legszelektvebb 1-adrenerg receptor izgat pozitv inotrop szer.
Ersebben hat a szvizom, mint a sinuscsom 1 tpus receptoraira, s gy jelents kontraktilitsfokozdst
kpes kivltani tachycardia nlkl is. Az erek 2 s -adrenerg receptoraira csak gyengn hat. Csekly rtgt
hatssal rendelkezik ugyan, de terpis adagban a vrnyomst alig befolysolja. Szvelgtelensgben nveli a
perctrfogatot, mrskli a szisztms rellenllst s cskkenti a kamrai tltnyomst. Emellett terpis adagban
kevsb arrhythmogen, mint a tbbi 1-adrenerg-izgat szer, felezsi ideje rvid, oralisan nem adhat.
Alkalmazsra intravns infzi formjban tbbek kztt akut keringsi elgtelensg, cardiogen shock,
szvinfarctus, szvmtt utni llapot, -blokkolk tladagolsa esetn, tovbb krnikus szvelgtelensg akut
dekompenzldsakor s ms szerekre nem kellen reagl, illetve refrakter idlt szvelgtelensgben kerl sor.
Adagja 2,510 g/kg/perc lass infziban; a dzis a terpis s a nem kvnt mellkhatsok (tachycardia,
kamrai arrhythmia) jelentkezstl fggen maximum 40 g/kg/min-ig nvelhet, szigor kontroll mellett. 72
rt meghalad infzi esetn, felteheten a -adrenerg receptorok szmnak cskkense (down-regulci
folytn), tachyphylaxia fejldik ki; a hats jelentsen cskken. Tarts alkalmazst ezrt tbbnyire krnikus
szvelgtelensgben intermittl infzi formjban ksrlik meg vltoz sikerrel.
245

gygyszertana
A szvglikozidok a cAMP-tl fggetlen mechanizmus rvn hatnak: a Na+/K+ ATP-z gtlsa intracellulris Na+szaporulathoz s a Ca++Na+ csere kvetkezmnyes cskkense miatt a Ca++ intracellulris felhalmozdshoz
vezet
4.3.1.8.2. Dopamin
Az exogn dopamin a szv 1-adrenerg receptorait ingerelve, dzisfgg pozitv inotrop s kronotrop hatst fejt
ki. Ezrt nemcsak mint fontos endogn anyag (neurotranszmitter, noradrenalinprekurzor), hanem mint
gygyszer is jelents. Kis adagja (0,52 g/kg/min) a dopamin- (D1-) receptorok izgatsval fknt a vese, a
mesenterialis rgi, a szv s az agy ereit tgtja, amely hatsban szerepel mind a posztszinaptikus D 1receptorokra kifejtett direkt befolys, mind a noradrenalinfelszabaduls gtlsa a preszinaptikus D2-receptorok
izgatsa miatt. A veseerek tgtsval fokozza a diuresist, s szvelgtelensgben mg alacsony vrnyoms s
cskkent vesekerings esetn is mrskli az oedemkat. A dopamin nagy adagja (510 g/kg/min) az erek 1receptorait izgatja s rszkletet okoz. Ehhez ilyenkor a nagy dopamindzis ltal kivltott
noradrenalinfelszabaduls is hozzjrul. A 1-adrenerg receptorokat csak a dopamin kzepes (25 g/kg/min)
vagy annl nagyobb adagjai ingerlik. Akut szvelgtelensg (pldul infarctus okozta cardiogen shock,
szvmttet kvet szvelgtelensg) kezelsre a dopamin nagy adagjait alkalmazzk, fknt akkor, ha a szv
tmogatsa (1-adrenerg receptor izgat hats) mellett az alacsony perifris rrezisztencia miatt rszktsre (az
1-adrenerg receptorok ingerlsre) is szksg van. A gyomorbl traktusban inaktivldik, ezrt kizrlag
intravns infziban adjk. A kezd adag 0,51 g/kg/min, arrhythmik ltalban 10 g/kg/min-os dzis felett
jhetnek ltre. Tachycardizl, arrhythmogen s a szvizom oxignfogyasztst nvel (angins tnetekhez
vezet) hatsa kifejezettebb, mint a dobutamin. A tlzott rszkt hats ellenslyozsra a dopamint nitrt
tpus rtgtkkal kombinljk. Idlt szvelgtelensgben krnikus intermittl dopamininfzik hosszabb idn
keresztl pozitv inotrop hatst fejtenek ki, de nvelhetik a mortalitst. A dopamin megszakts nlkli, hosszan
tart adagolsakor tachyphylaxia szlelhet: a szer hatsa fokozatosan cskken, az elgtelen szv mkdse
fokozatosan romlik. MAO-gtl szer adsakor viszont ers hatsfokozds s hatsid-megnyls szlelhet;
ilyenkor a szoksos dopaminadag akr 1/10-e is megfelel szv- s rrendszeri hatst fejthet ki.
4.3.1.9. Foszfodiszterz-gtlk
A foszfodiszterz enzim gygyszeres gtlsa cskkenti a cAMP lebomlst, s ez cAMP-fgg folyamatok
rvn az intracellulris szabad Ca++-szint nvekedshez, a szvizomban pozitv inotrop hatshoz, az erekben
dilatcihoz vezet. Ez a ketts, n. inodilattor hats szvelgtelensgben hemodinamikailag nagyon kedvez
lehet. Az erek simaizmnak a foszfodiszterz-gtlk hatsra ltrejv elernyedse (a szvizomban szlelhet
sszehzdssal szemben) a cAMP eltr szerepvel magyarzhat: az erekben a cAMP tbbek kztt gyorstja
a kontrakcihoz (aktin-miozin interakcihoz) szksges miozin knny lnc kinz inaktivldst. A 1adrenerg-izgat szerekhez hasonlan a foszfodiszterz-gtlk is a szvelgtelensg akut kezelsben vltak be,
krnikus alkalmazsuk sorn terpis hatsuk gyengnek bizonyult, mellkhatsaik (a szv oxignignynek
nvekedse, veszlyes tachyarrhythmik fellpse) hasznlatukat jelentsen korltozzk.
4.3.1.9.1. Metilxantinok
Komplex farmakolgiai hatsukban a cAMP-specifikus foszfodiszterz (III. tpus) gtlsa is szerepel. Ennek
kvetkeztben a jelents pozitv inotrop hats metilxantinokat, a theophyllint s az aminophyllint gyakran
hasznltk akut szvelgtelensg, illetve tdoedema kezelsre. Az ilyenkor szlelhet kedvez hatsban
rtgt sajtossguk nagy szerepet jtszik. Krnikus szvelgtelensgben hatsuk nem kielgt. Farmakolgiai
tulajdonsgaik rszletei A lgzrendszert befolysol gygyszerek cm fejezetben tallhatk.
4.3.1.9.2. Bipiridinek
Az amrinon (inamrinon) s a milrinon jelents foszfodiszterz-gtl bipiridinszrmazkok pozitv inotrop s
rtgt hatssal. Ezek a szvelgtelensg akut kezelsre intravns infziban hasznlatos szerek, nvelik a
perctrfogatot, cskkentik a megnvekedett jobb pitvari tltnyomst s a perifris rellenllst.
246

gygyszertana
Amrinon. Elszr ezt a bipiridint alkalmaztk szvelgtelensgben. Kedvez akut hatsa, fleg ms szerekre
(pldul digitalisra) refrakter s dobutaminnal vagy dopaminnal szemben tachyphylaxia folytn rzketlenn
vlt esetekben, tovbb thidal kezelsre szvtranszplantcira vr betegeken egyrtelmen bizonytott.
Intravns adagja: 0,75 mg/kg bolus (23 perc alatt), amit 510 g/kg/min-os infzi kvet. Mellkhatsai
jelentsek: thrombocytopenia, mjfunkcizavarok, tachyarrhythmia, hypoxis szvizom-krosods. Tarts
kezelsre nem hasznljk.
Milrinon. Nemcsak kmiai szerkezete, hanem szvelgtelensgben kifejtett akut hatsai is hasonlak az
amrinonhoz. Kedvezbb sajtsga, hogy nem okoz thrombocytopenit. Fknt egyb szerek irnt rezisztens
szvelgtelensg rvid tv kezelsre hasznljk, de hemodinamikai hatsa kedvez szvmttet kveten is.
Mintegy hsszor hatkonyabb, mint az amrinon. Intravns adagja: 50 g/kg bolus, majd 0,3750,75 g/kg/min
infzi. Krnikus kezelsre nem alkalmazzk, mivel terpis hatsa ilyenkor nem bizonyult tartsnak, emellett
slyos arrhythmikat okozott s nvelte a szvelgtelensgben szenved betegek mortalitst.
4.3.1.10. Kalciumrzkenytk
jabban olyan gretes, j tpus pozitv inotrop szerek ellltsra is sor kerlt, amelyek a szvben, terpis
koncentrciban elsdlegesen a myofibrillumok kalciumrzkenysgt fokozzk, ily mdon a myocardium
kontraktilitst az intracellulris Ca++-szint nvelse nlkl kpesek fokozni (15.7., 15.8. bra). Az
intracellulris szabad Ca++-szint nvelse tjn hat pozitv inotrop szerek (digitalis, 1-adrenerg-receptor
izgatk, foszfodiszterz-gtlk) a szvizomsejtek kalciummal trtn tlterhelsnek kvetkeztben mind
arrhythmogenek (proarrhythmis hatsak). Rszben emiatt, rszben azrt, mert fknt az ischaemis eredet
szvelgtelensgben cskken a kontraktilis szvizomfehrjk kalciumrzkenysge, kiterjedt s ma mr
sikeresnek tekinthet kutatmunka indult meg olyan szerek kifejlesztse rdekben, amelyek az intracellulris
Ca++-koncentrci emelse nlkl, a myofibrillumok kalciumrzkenysgnek fokozsval kpesek a szvizom
kontrakcis erejt fokozni, illetve a szvelgtelensgben cskkent myofibrillris kalciumrzkenysget
helyrelltani. A kalciumrzkenysg fokozstl emellett nemcsak arrhythmia nlkli, hanem energiakml
pozitv inotrop hatst lehetett remlni, szemben a Ca++-szint nvelsvel kivltott energiaignyes pozitv inotrop
hatssal. Az utbbi esetben ugyanis extraenergira van szksg a systole alatt a mioplazmban felszaporodott
tbblet Ca++ visszapumplsra az intracellulris raktrakba, mindenekeltt a szarkoplazmatikus retikulumba,
annak rdekben, hogy diastole alatt a fiziolgishoz kzel ll, alacsony Ca++-szint ltrejjjn. Az n. tiszta
kalciumrzkenytk htrnya lehet, hogy cskkenthetik a szvizom-relaxci sebessgt, azaz tovbb
nyjthatjk a szvelgtelensgben tbbnyire amgy is elhzd diastole idtartamt. Ezt azonban egyidej
foszfodiszterz-gtls vagy egyb mechanizmusok ellenslyozhatjk.
247

gygyszertana
15.7. bra. Kalciumrzkenyts
A kalciumrzkenyt szer a szvizomroston a Ca++-koncentrcikontrakcis hatsgrbt balra tolja; ez azt

eredmnyezi, hogy valamely adott Ca++-koncentrci (x) kontrakcis ert fokoz hatsa megn
A kalciumrzkenytk farmakolgiai jellegzetessge, hogy a Ca++-koncentrci pozitv inotrop hatsgrbjt
balra toljk, azaz jelenltkben a Ca++ kontrakcis ert fokoz hatsa megn (lsd 15.7. bra). Ilyen hatssal
248

gygyszertana
rendelkezik az eddig leginkbb kivizsglt kt kalciumrzkenyt sajtsg szer, a pimobendan s a
levosimendan.
4.3.1.10.1. Pimobendan
A pimobendan piridazinon-benzimidazol szrmazk, amely a troponin-C Ca++ irnti affinitsnak nvelse rvn
fokozza a kontraktilis fehrjk kalciumrzkenysgt. Ez a hatsa nem szelektv; a szer mr terpis adagokban
gtolja a foszfodiszterz enzimet is. Mindezek eredmnyeknt nveli a szvizom kontrakcis erejt, s nem
befolysolja a relaxci sebessgt, illetve a diastols idt. Krnikus szvelgtelensgben, oralisan adagolva
nveli a terhelsi kapacitst, de terpis szlessge kicsiny, ami felteheten foszfodiszterz-gtl sajtsgval
fgg ssze.
4.3.1.10.2. Levosimendan
A levosimendan piridazinon-dinitril szrmazk. A troponin-C-hez ktdik s annak azt a konformcijt
stabilizlja, amely az aktin-miozin interakcihoz (kontrakcihoz) szksges. A szvizom kontrakcis erejt
nveli, de a relaxcit nem befolysolja. Az utbbi hats, a pimobendanval ellenttben, nem foszfodiszterzgtls kvetkezmnye, hanem arra vezethet vissza, hogy a levosimendan a troponin-C-hez Ca++-fgg mdon
ktdik; systolban (magas Ca++-szint esetn) ersen, diastolban (alacsony Ca++-szint mellett) nem vagy alig
kapcsoldik a troponin-C-hez. Vgs soron az intracellulris szabad Ca++-koncentrci megvltoztatsa nlkl is
kpes az elgtelen szvizomsejtek kontrakcijt fokozni (lsd 15.8. bra). Egyb, nem digitalis (nem glikozid)
pozitv inotrop szerekkel szemben elnye, hogy nem okoz proarrhyhtmit s adagolsa nem vezet tolerancihoz
(tachyphylaxihoz) (15.2. tblzat). Foszfodiszterz-gtl hatsa gyenge, viszont aktivlja az erek ATP-fgg
K+-csatornit. rtgt (fknt venodilattor) hatsa elssorban ennek tulajdonthat. Intravnsan adagolva
(1224 g/kg bolus, majd 0,10,2 g/kg/min infzi) slyos krnikus s infarctus okozta akut
szvelgtelensgben nveli a perctrfogatot, cskkenti a pulmonalis kapillris rnyomst, a perifris
rellenllst s a mortalitst. Oralisan adagolva kedvez hemodinamikai hatst fejt ki, de tarts alkalmazsnak
hossz tv eredmnyessge mg kivizsgls alatt ll.
A foszfodiszterz-gtl milrinon a szvizom kontraktilitst az intracellulris szabad Ca++-szint nvelse rvn

fokozza, mg a kalciumrzkenyt levosimendan pozitv inotrop hatsa nem jr egytt a Ca ++-tranziens
nvekedsvel
3.9. tblzat - 15.2. tblzat Kalciumrzkenyt s egyb nem glikozid szerkezet

pozitv inotrop szerek sszehasonltsa
Gygyszerek
Intracellulris Ca
cAMP nvekedse
-adrenerg-receptoragonistk
Foszfodiszterz-gtlk
(milrinon)
Kalciumrzkenytk
++
s Proarrhythmia
Tolerancia
(dobutamin)
(levosimendan
kis
249

gygyszertana
adagban)
4.4. Nem pozitv inotrop sajtsg, klnbz hatstani

csoportba tartoz szerek
Szles kr klinikai vizsglatok is igazoltk, hogy szmos, pozitv inotrop sajtsg nlkli, kztk fknt
extracardialis tmadspont szer, illetve szercsoport alkalmazsa szvelgtelensgben jelentsen javtja az
letminsget s nveli a tllst. E gygyszerek hasznlatnak indtka az, hogy bvl ismereteink szerint a
szvelgtelensg neurohumorlis aktivcival s olyan egyb kros eltrsekkel jr egytt, amelyek tovbb
cskkentik a szv teljestkpessgt. A sikeresen alkalmazott nem-pozitv inotrop sajtsg szerek kztt a
szvelgtelensgben kifejtett hats mechanizmusa szempontjbl klnleges figyelmet rdemelnek az itt
kvetkezk.
ACE-gtlk (lsd Antihypertensiv szerek fejezet). A krnikus szvelgtelensgben ltrejv kedvez a
morbiditst s a mortalitst is mrskl, az egsz szercsoportra rvnyes hatsukban szerepl tnyezk: a
perifris rellenlls s ezltal az utterhels cskkentse, az aldoszteronszekrci gtlsa folytn a s- s
vzvisszatarts cskkentse, ennek kvetkeztben az elterhels mrsklse, a ktszveti proliferci, illetve a
szv s az erek tstrukturldsnak (remodelling) gtlsa, a noradrenalin-felszabadulst elsegt szveti
angiotenzin szintjnek cskkentse rvn a szimpatikus aktivits fkezse.
Az angiotenzin II (AT1-) receptor blokkolk szvelgtelensgben elnys hatsukat hasonl mdon fejtik ki.
Diuretikumok. Klnsen a spironolakton (lsd Vesemkdsre hat szerek fejezet) szvelgtelensgben
elnys hatsa elssorban azzal fgg ssze, hogy cskkenti a vns nyomst s a kamrai elterhelst, ezltal a
vizenyt s a szv nagysgt, nvelve a szv pumpafunkcijnak hatkonysgt. A spironolakton
aldoszteronantagonista aktivitsnak elnye, hogy az aldoszteron okozta szvizom- s rfibrosist is mrskli;
felteheten ez magyarzza azt, hogy meggyzen nveli a tllst krnikus szvelgtelensgben.
A vazodilattorok (lsd Antihipertenzv szerek s Ischaemis szvbetegsgben hat szerek fejezet)
venodilatatio s/vagy az arteriolk tgtsa rvn nagyon hatkonyak akut szvelgtelensgben. A hydralazin
(arteriolatgt) s az isosorbid dinitrat (venodilattor) tarts kombinlt adagolsa krnikus szvelgtelensgben
nem csak a perctrfogatot nveli s a tltnyomst cskkenti, hanem mrskli a szvizom tstrukturldst
(remodelling) is.
A -adrenerg receptor gtlk kzl a vazodilattor sajtsggal is rendelkez carvedilol s bisoprolol, tovbb
a kardioszelektiv (1-receptor-blokkol) metoprolol tarts adagolsa krnikus szvelgtelensgben cskkentette
a mortalitst. Az szlelt kedvez hats mechanizmusa mg nem teljesen ismert, de a megfelel esetekben
valsznleg sszefggsbe hozhat a -blokkolk antiischaemis, antiaritmis hatsval is. E szerek negatv
inotrop hatsa vatos, emelked adag, hnapokig tart alkalmazs sorn nem rvnyesl, st az ejekcis
frakci mrskelt nvekedse szlelhet. Elnys hatsukban nyilvnvalan szerepet jtszik a
szvelgtelensgben krosan megnvekedett s tarts, tlzott kompenzatorikus szimpatikus aktivci rtalmas
befolysnak ellenslyozsa. A -blokkolk mrsklik az ilyenkor szlelhet katekolamin-tachycardit, nvelik
a szvelgtelensgben cskkent -receptor-szmot, ezltal a szv -receptor-rzkenysgt, elsegtik a szv
funkcionlis egyenslynak helyrellst. Ezenfell gtoljk a katekolaminok mitogn aktivitst, s ezzel
mrsklik a szvizom tstrukturldst (a remodelling-et), illetve a szvizomsejtek apoptzist,
programozott pusztulst.
4.5. jabb irnyzatok a szv-elgtelensg gygyszereinek

kifejlesztsre
A szvelgtelensg elrehaladt szakaszaiban nemcsak a renin-angiotenzin s a szimpatoadrenlis rendszer
aktivldik, hanem egyttal nagy mennyisgben szabadulnak fel olyan klnfle endogn anyagok (hormonok,
citokinek), amelyek a kros llapotot slyosbthatjk (pldul az rszkt endothelin s az argininvazopresszin) vagy enyhthetik [pldul az rtgt s natriureticus atrialis (A tpus), valamint az agyban s a
szvben is termeld (B tpus) kardiopeptidek (ANP/BNP)]. Ebbl kiindulva intenzv kutats folyik olyan
gygyszerek kifejlesztse rdekben, amelyek a kedveztlen hormonok, illetve citokinek hatst
szvelgtelensgben gtolhatjk [endothelin-1-receptor antagonistk (pldul bosentan) vagy endothelin-1konvertz-enzim gtlk (pldul phosphoramidon)], illetve a kedvez hats endogn anyagok hatst
nvelhetik [pldul az ANP/BNP lebomlst ksleltet neutrlis endopeptidz (NEP) inhibitorok (candoxatril,
250

gygyszertana
daglutril), vagy a kombinlt ACE+NEP gtlk (omapatrilat)]. Az oralisan aktv endothelin-1-receptor
antagonista bosentant pulmonalis hypertonia kezelsre ajnlottk, de mjkrost s teratogen hats. jabban
szintetikus BNP-t tartalmaz intravns ksztmny (nesiritide) ellltsra is sor kerlt, amelynek hatsra,
slyos akut szvelgtelensgben, illetve pulmonalis hypertoniban szenved betegeken, a hemodinamika s a
klinikai tnetek nagymrtk javulst szleltk.
A szvelgtelensg farmakoterpija szempontjbl fontos trekvs az is, hogy a szvizom relaxcijnak
sebessgt j mechanizmus rvn fokoz (pozitv luzitrop) szerek kerljenek ellltsra. Az elgtelenl
mkd szvkamrk funkcizavarnak ugyanis egyik fontos tnyezje a diastole lassulsa. Ezen a tren a
leggretesebb kutatsi irny az n. foszfolambaninhibitorok ellltsa. A foszfolamban a szarkoplazmatikus
retikulum membrnjban tallhat Ca++-ATP-z enzim (Ca++-pumpa) aktivitst szablyozza, defoszforillt
llapotban gtolja. A kifejleszts alatt ll foszfolambaninhibitorok ezt a gtl hatst fggesztik fel, s ezltal
lehetv teszik, hogy a Ca++-pumpa, aktvabban mkdve, a mioplazmban a systole alatt felszaporodott Ca ++-t
hatkonyabban, gyorsabban juttassa vissza a szarkoplazmatikus retikulumba, ami egytt jr a szvizomrelaxci sebessgnek nvekedsvel.
Irodalom
Follath, F., Cleland, J. G. F., Just, H., Papp, J. Gy., Scholz, H., Peuhkurinen, K., Harjola, V. P., Mitrovic, V.,
Abdalla, M. , Sandell, E. P.: Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in
severe low-output heart failure (the LIDO study). Lancet 360:196202, 2002.
Katzung, B. G., Parmley, W. W.: Drugs used in heart failure. In: Katzung, B. G. (ed.): Basic and Clinical
Pharmacology. 11th Ed. pp. 209223. Lange Medical Books/McGraw-Hill, New York, 2009.
Papp Gy., Kecskemti V.: Szvelgtelensgben hat szerek. In: Gyires K., Frst Zs. (szerk.) Farmakolgia
(Farmkolgia s Farmakoterapia I), 224-240. old., Medicina, Budapest, 2007.
Papp, J. Gy.: Positive inotropy by calcium sensitization an evolving approach for the treatment of end-stage
heart failure. Am. J. Cardiol.83:1(I) 3(I), 1999.
Rocco T. P., Fang J. C.: Pharmacotherapy of congestive heart failure. In: Brunton L. L., Lazo J. S., Parker K. L.
(eds): Goodman, Gilmans The pharmacological basis of therapeutics. 11 th Ed. pp. 869898. Mc Graw-Hill,
New York, 2006.
5. 16. Antihiperlipidmis szerek

Ferdinandy Pter, Szilvssy Zoltn
A hyperlipidaemia kvetkeztben kialakul atherosclerosis az iparilag fejlett trsadalmakban egyike a vezet
hallokoknak s a munkakpessget jelentsen cskkent megbetegedsek (szvinfarctus, agyvrzs, stroke)
htterben ll esemnyeknek. Mg az elmlt vek sorn az akut coronariamegbetegedsek morbiditsa s
mortalitsa cskkentse tern figyelemre mlt sikereket rtek el, addig a koszorserek elvltozsainak a
htterben ll betegsg, az atherosclerosis kezelse s megelzse korntsem mondhat ilyen sikeresnek.
Jelenlegi becslsek szerint 2020-ra a trsadalmakat sjt leggyakoribb megbetegedsek kzl a cardiovascularis
rendszer elvltozsai s ezen bell is az atherosclerosis lesz a legjelentsebb. Mindez a gygyszerkutats
szmra risi kvetelmnyeket tmaszt.
Az atheroma grg eredet sz, a nagy s kzpmret artrik intimjnak foklis elvltozsra utal. A
betegsg kialakulst illeten tbb vtized is elmlhat minifeszt klinikai tnetek vagy az atherosclerosis talajn
kialakul thrombosis nlkl. A betegsgnek nincs igazn megfelel llatksrleti modellje, azonban napjainkban
a lipoprotein-metabolizmus kulcsenzimjei s receptorai tekintetben genetikailag mdostott llatok megjelense
komoly haladst jelent.
A XX. szzad els felben llatksrletek s klinikai megfigyelsek bizonyos lipidanyagcsere-vltozsokat,
pldul a hypercholesterinaemit igyekeztek az atheroscleroticus esemnyek kockzatval sszefggsbe hozni.
Humn epidemiolgiai vizsglatok szmos kockzati tnyezt llaptottak meg, melyek egy rsze mdosthat,
ms rszk azonban nem. Nem mdosthat pldul az ischaemis szvbetegsgre hajlamost genetikai httr,
azonban ms kockzati tnyezk, pldul a magasvrnyoms-betegsg igen. Nem tisztzott, hogy az
epidemiolgiai megfigyelseken alapul kockzati tnyezk valban ok-okozati sszefggsben llnak az
251

gygyszertana
atherosclerosis megbetegedssel. A farmakoterpin alapul megfigyelsek tmogatjk az ok-okozati
sszefggs fennllsnak lehetsgt. Ennek pldja, hogy azok a szerek, melyek cskkentettk az LDL- (low
density lipoprotein) koleszterin koncentrcit, a klinikai kiprbls sorn cskkentettk a szvinfarctus s az
agyvrzs elfordulsi gyakorisgt s az ezen betegsgekbl ered hallozst is.
Szmos kockzati tnyez endothelialis diszfunkcit okoz. Ezt pldzza az acetilkolinra adott cskkent
vasodilatatis vlasz, vagy az n. flow-mediated dilatation (fokozott tramls miatti vasodilatatio), ami a
nitrogn-monoxid (NO) szintzis gtlival megakadlyozhat. Az egszsges endothelium NO-t s egyb, az
atheromval szemben vdelmet biztost meditorokat termel, gyhogy valsznnek tnik, hogy szmos
kockzati tnyeznek az endotheliumra gyakorolt nemkvnatos hatsa egy kzs tvonalat reprezentl,
melynek rvn ezek a tnyezk elsegtik az atheroms krosods kialakulst.
Manapsg gy vlik, hogy az atheroms plakk kialakulsa jl nyomon kvethet. Az els lps lehet a cskkent
prostacyclin
(PGI2)
s
NO-bioszintzis
kvetkeztben
kialakul
endothelialis
diszfunkci.
[Hypercholesterinaemiban az NO-szintz (NOS) endogn inhibitora, az aszimmetrikus dimetilarginin
vetlkedve a fiziolgis arginin szubsztrttal cskkentheti az NO-termelst, illetve a fokozottan termeld
szuperoxid az NO-val reaglva a citotoxikus peroxinitrit kpzdshez vezet.]
A cskkent mkds endothelium krosodsa elsegti a monocytk s macrophagokkitapadst. A
krosodsok predilekcis helyei lehetnek elssorban azok a rgik, ahol turbulencia alakul ki a vrramlsban,
pldul az ereknek az aortbl eredsnl. A monocytk s macrophagok ltal generlt szabad gykk oxidljk
az endothelsejtek ltal megkttt LDL-t s a lipidperoxidci tnkreteszi az LDL receptor kzvettette
clearance-hez szksges receptorokat.
A lipidperoxidcival mdosult LDL-t macrophagok veszik fel n. scavanger receptorok rvn. Majd az
oxidlt LDL-t tartalmaz macrophagok (habsejtek) subendothelialisan migrlnak s T-lymphocytkkal egytt
kpezik azt a zsros rteget (fatty streak lesion), amely a majdani atheroma bels rsze, magja. Ezt kveten
thrombocytk, macrophagok s endothelialis sejtek citokinek s nvekedsifaktorok felszabadulst indukljk.
Ezek egyttesen simaizomsejt-prolifercit s ktszvet-lerakdst okoznak. A gyulladsos fibroproliferatv
vlasz kvetkeztben ktszveti tok zrja krl a lipidet s nekrotikus trmelkeket tartalmaz bels magot.
Az gy kialakult struktra nem ms, mint az atheroms plakk.
A plakk megrepedhet, s ezzel thrombuskpzdshez alkalmas talajul szolgl. Nagyszm macrophag jelenlte
elsegti a plakk megrepedst, mg rsimaizomsejtek s mtrixfehrjk stabilizljk azt.
A kockzati tnyezk kztti szoros sszefggs felismerst reprezentlja a metabolikus szindrma vagy Xszindrma tnetegyttes:
Hypertonia.
Elhzs (elssorban abdominalis).
A prediabetikus llapotnak tekinthet inzulinrezisztencia.
Atherosclerosis.
Megllaptottk, hogy e betegsgek kialakulsa kztt szoros sszefggs ll fenn: e betegsgek brmelyiknek
megelzse vagy kezelse cskkent kockzati tnyezt jelent a trsbetegsgek kialakulsra.
Jelen fejezetben az atherosclerosis s a lipidanyagcsere rendellenessgeinek farmakoterpijval foglalkozunk, a
magasvrnyoms-betegsg, az elhzs s a diabetes farmakoterpijt lsd a megfelel fejezetekben.
Az atherosclerosis talajn kialakul cardiovascularis betegsgek kockzati tnyezi
Az letstlus/dita megvltoztatsval mdosthat tnyezk
dohnyzs
elhzs
fizikai inaktivits
Az letstlus/dita megvltoztatsval s/vagy farmakoterpival befolysolhat tnyezk
252

gygyszertana
magasvrnyoms-betegsg,
a lipidanyagcsere rendellenessgei
cukorbetegsg s inzulinrezisztencia
emelkedett homociszteinszint
5.1. Az atherosclerosis megelzsnek lehetsgei

Az atherogenesis folyamatnak szmos lpse farmakolgiai s egyb beavatkozsok clpontja lehet.
Angiotenzinkonvertz enzim (ACE-) gtlk. Javtjk az endothelialis diszfunkcit a bradykininakkumulci
s ennek kvetkezmnyeknt a fokozott NO- s prostacyclinszintzis rvn.
Statinok. A statinok a lipidcskkent szerek kz tartoznak (lsd albb), azonban ezen fell javtjk az
endothelium diszfunkcijt. Mind a statinok, mind az ACE-gtlk kpesek az atherosclerosis talajn kialakul
szv- s rrendszeri betegsgek elfordulst s az ebbl ered hallozst cskkenteni.
Rendszeres testedzs. Megllaptottk, hogy a rendszeres testedzs nveli a HDL- (high density lipoprotein)
koncentrcit s vlheten javtja a tllst.
Omega-3 zsrsavak (halolaj). Ezek fogyasztsa szintn cskkenti a lipidszintet, elssorban a trigliceridszintet,
amit kontrolllt klinikai vizsglatok bizonytanak. Az omega-3 zsrsavak az eikozapentansav (EPA) s a
dokozahexansav (DHA) esszencilis zsrsav, melyek cskkentik a mjban a trigliceridszintzist, mivel az EPA
s a DHA nagyon gyenge szubsztrt a triglicerid-szintzisrt felels enzimek szmra, s gy gtoljk ms
zsrsavak szterifikcijt. A zsrsavak bta-oxidcijnak a peroxysomkban val fokozdsa a mjban szintn
hozzjrul a trigliceridszint cskkenshez, mivel cskkenti a trigliceridszintzishez szksges szabad zsrsavak
mennyisgt. Omega-3 zsrsav ksztmnyek mint tpllkkiegsztk s mint gygyszerknt trzsknyvezett
termkek is megtallhatk. Az omega-3 zsrsav gygyszerksztmnyek a hypertriglyceridaemik kezelsben
monoterpiban, illetve stainnal kombinlva is alkalmazhatk.
Mrskelt alkoholfogyaszts. Ugyancsak nveli a HDL koncentrcijt, de a trigliceridszintet is emeli.
Epidemiolgiai bizonytkokat ismernk ids embereken a mrskelt alkoholfogyaszts kedvez hatsrl.
Folsav, B 6 - s B 12 -vitamin. Emelkedett homociszteinkoncentrci is az atherosclerosis kockzati
tnyezihez sorolhat, s a plazma homociszteinkoncentrcija folsav, B6- s B12-vitamin-szupplementcival
cskkenthet, br arra mg nincsen egyrtelm klinikai bizonytk, hogy ez mrskli-e az atherothromboticus
eredet betegsgek kockzatt.
Antioxidnsok (E-vitamin, C-vitamin). Rizikcskkent hatsuk nem egyrtelm. Egyes adatok szerint az
antioxidnsok javtjk az endothelium funkcijt olyan betegeken, akik fokozott oxidatv stressznek vannak
kitve. Bizonytottk tovbb, hogy antioxidnsokban gazdag dita cskkenti a coronarik elgtelen mkdse
miatti megbetegedseket. Mindezek ellenre a klinikai kiprblsok az antioxidnsok kedvez hatst a
cardiovascularis betegsgek hallozsban nem erstettk meg.
sztrogn hormon. Ismeretes, hogy a menopauza, tovbb a posztmenopauzlis osteoporosis megelzsre
hasznlatos sztrogn hormon antioxidns s egyb jtkony rhatsokkal rendelkezik. Kimutattk, hogy az
sztrognek stimulljk az endothelialis sejtek nvekedst a vascularis endothelialis nvekedsi faktor
indukcija rvn. A hormon rprotektv hatsa az endothelsejt prolifercistimullsnak, valamint az
rsimaizomsejt nvekeds- s migrcigtlsnak tulajdonthat. Epidemiolgiai vizsglatokbl arra lehetett
kvetkeztetni, hogy sztrogn hormon ptl kezelsben rszeslt nk kockzata az atherosclerosist illeten
cskkent. Nagyobb szm beteg bevonsval vgzett klinikai vizsglatok ezt azonban nem igazoltk.
A plazma-koleszterinszintet cskkent vegyletek. Bizonytottnak ltszik, hogy e vegyletek a koszorrmegbetegedsek megelzsben is kedvez hatsak. A lipid- s lipoprotein-anyagcsert kedvezen befolysol
vegyletek hatsmdjnak megrtshez a kvetkez fejezetben rviden ttekintjk a lipidek sorst a
szervezetben.
5.1.1. A lipoproteinek
5.1.1.1. Kmia
253

gygyszertana
A lipidek a vrben lipidbl s fehrjbl ll makromolekula komplexek formjban szlltdnak, amelyeket
lipoproteineknek neveznk. A lipoproteinek hidrofb, apolros lipideket (triglicerideket vagy koleszterinsztert)
tartalmaz kzponti magbl s egy kls burokbl llnak, mely sokkal hidrofilebb, polros alkotrszekbl,
pldul foszfolipidekbl, szabad koleszterinbl s az ezekhez kapcsold apolipoproteinekbl pl fel. Az
apoproteinek egyrszt biztostjk a lipoproteinek stabilitst, msrszt a lipoprotein-receptorok ligandumai s a
metabolizmusukban szerepet jtsz enzimek kofaktorai lehetnek. A kzponti magban tallhat lipidek relatv
arnyaitl, mely a srsgket szabja meg, s az apoproteinek tpustl fggen a lipoproteineknek tbb tipust
klnbztetjk meg.
5.1.1.2. A lipoproteinek transzportja
Az exogn s endogn lipidek szlltsra klnbz tvonalak lteznek (lsd 16.1. bra).
16.1. bra. Lipoprotein-anyagcsere s az antihiperlipidmis szerek fbb tmadspontjai

A lipoproteinek fbb tpusai s lettani szerepk
(16.1. bra)
Kilomikronok. Az igen kis srsg kilomikronokat, melyek apoB-48, apoA, ApoE s ApoC apoproteineket s
a tpllkbl szrmaz triglicerideket s koleszterint tartalmaznak, a bl epithelsejtjei termelik s szekretljk a
nyirokkeringsbe. A kilomikronokbl az endothelsejtek felsznn tallhat lipoprotein-lipz (melynek aktivtora
a heparin) szabad zsrsavakat szabadt fel a szvetek szmra. A kilomikron-maradkok az apoE segtsgvel a
mjba kerlnek, ahol a koleszterin troldhat, epesavakk oxidldhat, vagy bekerl a nagyon kis srsg
(very low density) lipoproteinekbe (VLDL).
VLDL. A VLDL-t a mj termeli, apoB-100, apoE s ApoC apoproteineket, koleszterinsztereket s jonnan
szintetizlt triglicerideket tartalmaz. A keringsben a lipoprotein-lipz a VLDL-bl a triglicerideket hidrolizlva
szabad zsrsavakat szabadt fel a szvetek szmra.
IDL. kzepes denzits lipoprotein (intermedier density lipoprotein), a lipoprotein-lipz hatsra a VLDL-bl
keletkezik, melynek trigliceridtartalma tovbb cskken a lipoprotein-lipz aktivitsnak kvetkeztben, s gy
az n. LDL keletkezik. Az IDL egy rsze az apoE segtsgvel visszakerl a mjba.
254

gygyszertana
LDL. Az alacsony srsg (low density lipoprotein) jelents koleszterinszter-tartalommal rendelkezik, s
apoB-100 apoproteint tartalmaz. Az LDL-t a mjsejtek s a perifris szvetek veszik fel endocitzissal
specifikus LDL-receptorok rvn, melyek az apoB-100-at ismerik fel. Az LDL f funkcija a szvetek
koleszterinignynek kielgtse.
Lp(a).A lipoprotein (a) az LDL-hez hasonl srsg, koleszterinsztereket, apoB-100-at s a plazminognhez
hasonl szerkezet apo(a)-t tartalmaz. Funkcija nem tisztzott kellkppen, felteheten az atherosclerosis
kialakulsban lehet szerepe.
HDL. A high density lipoprotein partikulumokat elssorban a mj termeli, foszfolipideket s
koleszterinsztereket, apoA, apoC, apoE, s apoM apoproteineket tartalmaz. A HDL f funkcija a szveti
koleszterin megktse s a koleszterin szlltsa a VLDL s az LDL partikulumokhoz.
Exogn tvonal
A koleszterinnek s a triglicerideknek a gastrointestinalis traktusbl trtn felszvdsval kezddik.
Ezt kveten a koleszterin (szterifikldva) s a trigliceridek a nyirokkerings rvn transzportldnak a
vrbe.
A vrplazmban mint 1001000 nm tmrj kilomikronok jutnak el az izom- s a zsrszvet kapillrisaiba.
Itt a magot alkot triglicerideket a lipoprotein-lipz hidrolizlja, s a szvetek a felszabadult szabad zsrsavakat
felveszik.
A mr csak 3050 nm tmrj kilomikron-maradkok, melyek mg az sszes koleszterinsztert tartalmazzk,
eljutnak a mjhoz, ahol a mjsejteken lv receptorokhoz ktdnek, s endocitzison mennek keresztl
(bekebelezdnek). A koleszterin a mjsejtekben felszabadul s troldhat, vagy epesavakk oxidldhat, vagy
az epbe, vltozatlan formban, kivlasztdhat. Alternatv lehetsg, hogy a koleszterin a VLDL-ben zajl
lipidtranszport endogn tvonalba lp be.
Endogn tvonal
A koleszterin s a mjban jonnan szintetizldott szabad zsrsavak trigliceridek formjban a mjbl a
perifris szvetekhez, illetve a perifria fell a mjba transzportldnak. A szllts 3080 nm tmrj VLDL
partikulumokban megy vgbe.
A partikulumok az izomban s a zsrszvetben lipoprotein-lipz hatsra hidrolizldnak s a keletkez
zsrsavak a szvetekbe kerlnek. Ennek a folyamatnak a sorn a lipoprotein-partikulumok megkisebbednek (20
30 nm tmr), de mg valamennyi koleszterinsztert tartalmazzk.
Vgl LDL-l vlnak, s a bellk szrmaz, felszabadul koleszterin a sejtmembrnba bepl vagy a szteroids epesavszintzis szmra koleszterinforrsul szolgl. A sejtek az LDL-t LDL-receptorok rvn, endocitzissal
veszik fel.
A hypercholesterinaemia leghatkonyabb trendi s farmakolgiai kezelsi mdjai nevezetesen a teltetlen
zsrsavak s a koleszterinfogyaszts cskkentse, illetve a statinokkal val kezels egyarnt a mj LDLreceptorai expresszijnak a nvekedshez vezetnek.
Ha a sejtek koleszterintartalma cskken (pldul az endogn koleszterinszintzis gtlsval), az n. Sterol
Regulatory Binding Element Proteins (SRBEP) transzkripcis faktorok rvn az LDL-receptorok expresszija
n, s a sejtek felveszik az LDL-koleszterint. A koleszterin a szvetekbl a plazmba 720 nm tmrj HDLpartikulumok formjban kerl vissza. A HDL-rszecskkben a koleszterin hossz sznlnc zsrsavakkal
szterifikldik, s az gy keletkez koleszterinszterek a VLDL- vagy az LDL-rszecskkbe kerlnek t.
Az atheroscleroticus lzikban megtallhat az lipoprotein(a), amely egy klnleges apoproteint, az apo(a)-t
tartalmaz. Az apo(a) szerkezetben hasonl a plazminognhez, ezrt vetkedik a plazminognnel, s gtolja
annak ktdst az endothelialis sejteken tallhat receptorhoz. A plazminogn normlis krlmnyek kztt a
plazminognaktivtor szubsztrtja. A plazminognaktivtort az endothelialis sejtek szekretljk, majd megktik
s aktivljk a plazmint. A lipoprotein(a) ktdsnek az a kvetkezmnye, hogy kevesebb plazmin termeldik,
a fibrinolzis gtolt, s a thrombuskpzds nagyobb valsznsggel kvetkezik be. Az LDL a thrombocytkat
is kpes aktivlni, ami ugyancsak hozzjrulhat a fokozott thrombuskpzdshez.
255

gygyszertana
5.2. Dyslipidaemik
A dyslipidaemik diagnosztizlst szrumlipidek s -lipoproteinek legalbb 10 ra hezs utni analzisvel
vgzik el.
A plazma sszkoleszterinszintje a klnbz populcikban nem azonos, ennek megfelelen a mg
fiziolgisnak tekinthet intervallum is ms s ms. Az Egyeslt Kirlysgban pldul a kzpkor emberek
2530%-ban a szrum-koleszterinkoncentrci 6,5 mmol/l-nl nagyobb, szemben a knai lakossg krben
tapasztalt rtkekkel.
Minl magasabb az LDL- s alacsonyabb a HDL-szint, annl nagyobb a cardiovascularis megbetegedsek
kockzata.
A dyslipidaemia elsdleges vagy msodlagos lehet (16.1. tblzat).
3.10. tblzat - 16.1. tblzat Primer hyperlipoproteinaemik s gygyszeres kezelsk

Hyperlipoproteinaemia
Emelkedett lipoproteinek
Terpia
Primer
chylomicronaemia kilomikron, VLDL
(familiris lipoprotein-lipz, illetve
kofaktor hiny)
zsrszegny dita, s niacin vagy

fibrtok, esetleg ezek kombincii
Familiris hypertriglyceridaemia
VLDL, kilomikron
slyos
niacin, fibrtok,
kombincii
VLDL, esetleg kilomikron
esetleg
ezek
niacin, fibrtok
mrskelten slyos
Familiris kombinlt
VLDL
niacin, fibrtok
hyperlipoproteinaemia
LDL
niacin,
ezetimib,
HMG-KoAreduktz
gtl,
esetleg
ezek
kombincii
VLDL, LDL
niacin, HMG-KoA-reduktz gtl,

esetleg niacin kombinlva rezinnel,
HMG-KoA-reduktz gtlval, illetve
ezetimibbel.
Familiris dysbetalipoproteinaemia VLDL, kilomikron remnant
niacin, fibrtok, fibrtok + niacin

vagy niacin + HMG-KoA-reduktz
gtl
Familiris hypercholesterinaemia
LDL
heterozigta
LDL
niacin,
ezetimib,
HMG-KoAreduktz gtl, gyanta, esetleg ezek
kombincii
homozigta
Familiris apo B ligand-hiny
niacin, HMG-KoA-reduktz gtl,

ezetimib, esetleg ezek kombincii
LDL
niacin,
ezetimib,
reduktz gtl,
HMG-KoA-
esetlen niacin kombinlva HMGKoAreduktz

gtlval
vagy
ezetimibbel
256

gygyszertana
Lp(a) hyperlipoproteinaemia
Lp(a)
niacin
Primer dyslipidaemik. Az elsdleges dyslipidaemia genetikailag determinlt. Ezeket aszerint, hogy melyik
lipoprotein koncentrcija emelkedett elssorban, klnbz tpusokba sorolhatjuk (lsd 16.1. tblzat). Ez a
feloszts prognosztikus rtk, s a farmakoterpit illeten is ad tmutatst. Klnsen nagy a kockzata az
ischaemis szvbetegsgeknek az elsdleges familiris hypercholesterinaemiban, amelyet az LDL-receptor
genetikai defektusa okoz. A dyslipidaemik kezelsben az elsdleges a megfelel dita (a zsrbevitel, a
koleszterin, a teltett zsrsavak s transz zsrsavak bevitelnek megszortsa), a gygyszeres kezelst csak
slyosabb esetekben, a dita mellett kell fontolra venni.
Msodlagos dyslipidaemik.
A dyslipidaemik msodlagos formi egyb betegsgekben, pldul
cukorbetegsgben,
alkoholizmusban,
nephrosis-szindrmban,
krnikus
veseelgtelensgben,
hypothyroidismusban, mjbetegsgekben, anorexia nervosban, magas kortikoszteroidszinttel jr
betegsgekben s bizonyos gygyszerek adsa utn (ilyen pldul az isotretinoin, az A-vitamin izomrje, ezt
szjon t vagy helyileg slyos acne kezelsre hasznljk, vagy a HIV-fertztt betegek kezelsre hasznlt
protezinhibitorok) alakulhatnak ki.
HDL-deficiencia nhny ritka genetikai elvltozs, pldul a lecitin-koleszterin-acil-transzferz enzim defektusa
kvetkeztben alakulhat ki. A familiris hypoalphalipoproteinaemia szintn rkld betegsg, amely korai
atherosclerosishoz vezet, s az egyetlen kimutathat rizikfaktor a cskkent HDL-szint. Ezekben az esetekben a
niacin a vlasztand gygyszer, amely a HDL-szintet hatkonyan emeli a legtbb HDL-deficiens betegben.
5.3. Lipidszintcskkent szerek

A plazma LDL-koleszterin-szintjnek a cskkentsre szmos gygyszert hasznlnak (lsd 16.1. bra). A
plazmalipidszint cskkentsre irnyul gygyszeres terpia csak az egyik lehetsges kezelsi md, s csupn
az trendi korltozsok, valamint egyb, mdosthat cardiovascularis kockzati tnyezk korrekcijnak a
kiegsztsre hasznljuk.
A klinikumban hasznlatos gygyszerek fbb csoportjai:
Statinok, a 3-hidroxi-3-metilglutaril-koenzim A- (HMG-CoA-) reduktz inhibitorai.
Nikotinsav.
Epesavkt gyantk.
Koleszterinfelszvdst gtl szerek.
Fibrtok.
5.3.1. Statinok, HMG-CoA-reduktz gtlk

A koleszterinszintzis sebessgmeghatroz lpse a HMG-CoA mevalontt trtn talakulsa, melyet a
HMG-CoA-reduktz enzim katalizl. Az n. statinok kompetitv gtli ennek az enzimnek. A
lovastatin(elszr a Penicillinum citrinium gombbl izolltk, s koleszerinszintzis-gtl hatst 1976-ban
bizonytottk) s a simvastatininaktvlaktonvegyletek, melyek a blcsatornban aktv -hidroxi formv
alakulnak. A pravastatin mr nyitott laktongyrvel rendelkezik. Az atorvastatin,afluvastatins arosuvastatin
fluortartalm aktv vegyletek (16.2. bra).
257

gygyszertana
16.2. bra. A HMG CoA-reduktz gtlk kmiai szerkezete

Hatsmechanizmus
Hatsok a lipidanyagcserre. A statinokat a mj felveszi s metabolizlja, ezrt elsdleges hatsukat a mjban
fejtik ki. A HMG-CoA mevalontt trtn talakulsnak gtlsa a mj s egyb szvetek koleszterinbioszintzisnek a cskkenshez s kvetkezmnyesen az LDL-receptorok fokozott szintzishez, gy az LDL
vrbl trtn fokozott felvtelhez vezet. A statinok legfontosabb biokmiai hatsa gy a plazma LDLkoleszterin-koncentrcijnak cskkentse. A statinok az LDL-koleszterin-koncentrcit dzistl fggen akr
55%-kal is cskkenteni kpesek. A plazma trigliceridszintjt is cskkentik, a HDL-koleszterin koncentrcijt
enyhn nvelik. Az atorvastatin a HMG-CoA-reduktz enzimet tartsan gtolja. A HMG-CoA-reduktz
inhibitorok morbiditst s mortalitst cskkent hatst szmos, placebokontrolllt, randomizlt klinikai
vizsglat erstette meg.
Ilyen klinikai vizsglat volt pldul The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Ebben a vizsglatban
4444 olyan ischaemis szvbetegsgben szenved beteg vett rszt, akiknek a plazma-koleszterinszintje 5,58,0
mmol/l volt. Simvastatinkezels mind a szrum LDL-koleszterin-szintjt, mind az ischaemis szvbetegsgek
miatti hallozs kockzatt szignifiknsan cskkentette. Egy msik, a The HeartProtection Study vizsglatban a
simvastatin napi 40 mg-os adagban ugyancsak kedvez hatsnak s biztonsgosnak bizonyult. A pravastatin
hatkonysgt a The Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Trial, tovbb a The West of Scotland Coronary
Prevention Sudy (WOSCOPS) klinikai vizsglatban bizonytottk.
Egyb hatsok. Jelenleg rendkvl nagy az rdeklds a statinok olyan hatsai irnt, melyek nem vagy csak
kzvetve jtszanak szerepet a f hatsukban, az LDL-koncentrci cskkentsben.
258

gygyszertana
A mevalont anyagcsere-tvonal vgtermkei szmos fontos, membrnhoz kttt fehrje prenilcijban
(pldul farnezilcijban), illetve a dolichol s az ubikonin szintzishez nlklzhetetlenek. A
prenilci/farnezilci miatt az enzimre rkerl csoportok tulajdonkppen lehorgonyozzkhozzktik az
enzimet intracellulris organellumok, illetve a plazma membrnjhoz.
Egyes ilyen hatsok nemkvnatosak (pldul cskkentik a koenzim Q10 szintzist), szmos egyb hatsuk
azonban elnys lehet, ilyenek pldul:
Az endothelium funkcijnak javulsa.
Atheroscleroticus plakk stabilizlsa.
Cskkent vascularis gyullads.
Az LDL-oxidci gtlsa.
A simaizom-proliferci gtlsa.
Antithromboticus hatsok.
Fokozott fibrinolzis.
Immunoszuppresszv hats.
A HMG-CoA-reduktz inhibitorok, a statinok hasznlata a klinikumban
Szvinfarctus s stroke msodlagos prevencijra olyan betegeken, akik atherothromboticus
megbetegedsekben (pldul, angina, tmeneti ischaemis rohamok, szvinfarctus vagy agyvrzs utni llapot)
szenvednek.
Artris megbetegedsek primer prevencijra olyan betegekben, akik a nagy szrum-koleszterinkoncentrci
miatt fokozott kockzatnak vannak kitve, klnsen, ha az atherosclerosis egyb kockzati tnyezi is
fennllnak.
Azatorvastatin kpes cskkenteni a szrum-koleszterinszintet familiris hypercholesterinaemiban szenved
homozigta betegekben is.
Slyos gygyszerrezisztens dyslipidaemikban a statinokkal val kezelst niacin s epesavkt gyantk
adsval egsztjk ki.
Jelenleg nem ismeretes, hogy a felsorolt hatsok milyen mrtkben jrulhatnak hozz a statinok jtkony
hatshoz az atherosclerosis terpijban.
Farmakokinetika. A HMG-CoA-gtlkat szjon t este, lefekvs eltt adjuk a betegeknek, mivel a
koleszterinszintzis fleg jjel zajlik a mjban. A statinok ily mdon adva 4075%-ban (a fluvastatin kzel
100%-ban) felszvdnak, s a mjban jelents first-pass metabolizmuson mennek t. Fknt az epvel
rlnek, kisebb rszben a vizelettel. Plazma-flletidejk 13 ra, az atorvastatin 14 ra, a rosuvastatin pedig
19 ra.
Mellkhatsok. A klinikai vizsglatok bizonytjk, hogy a betegek a statinokat elg jl tolerljk, a
biztonsgossguk igen j. Enyhe nemkvnatos mellkhatsok, mint pldul gastrointestinalis problmk, a
mjenzimek emelkedett szintje a plazmban, lmatlansg, kitsek elfordulhatnak. Ennl slyosabb
mellkhatsaik is lehetnek, de monoterpiban viszonylag ritkk, mint pldul myopathik vagy
rhabdomyolysis (amelyek miatt pldul a cerivastatin visszavonsra kerlt).
Adagols. A statinokat kezdetben kis dzisban adjuk, melyet fokozatosan kell emelni a megfelel LDLkoleszterin-rtk elrsig. A lovastatin s pravastatin dzisa 2080 mg naponta. A sinvanstatin ktszer ilyen
hatkony, ennek ajnlott dzisa 580 mg naponta. A fluvastatin fele olyan hatkony, mint a lovastatin, ajnlott
dzisa 1080 mg naponta. A leghatkonyabb rosuvastatin dzisa 1040 mg naponta.
Interakcik. A cerivastatin s a gemfibrozil egyttadsakor pldul megfigyeltek rhabdomyolysist, amelynek a
pontos mechanizmusa tisztzatlan, felteheten a vzizomban a mevalont-anyagcseret tlzott mrtk
cskkense miatt jn ltre. A statinokat elssorban a CYP3A4, a fluvastatint a CYP2C9 enzim metabolizlja,
259

gygyszertana
mg a pravastatint a CYP enzimek nem metabolizljk. A rhabdomyolysist az ezen enzimekkel metabolizld
egyb gygyszerek (fibrtok, makrolid antibiotikumok, HIV-protez-gtlk, amiodaron, verapamil stb.)
egyttadsa fokozhatja.
Kontraindikcik. Terhessgben a statinok adsa kontraindiklt, mivel a mevalont-anyagcseret gtlsnak
hatsa a magzat fejldsre nem tisztzott.
Niacin (nikotinsav)
A niacin (B3-vitamin, nikotinsav) a legrgebbi szer a dyslipidaemik kezelsre, s minden lipidparamtert
kedvezen befolysol. A niacin hatkonyan cskkenti a VLDL, az LDL, az Lp(a) szintjt s emeli a HDL
szintjt. A nikotinsav a szervezetben nikotinamidd alakul, s elltva a vitaminfunkcit, bepl a NAD-ba. A
nikotinamid hatstalan a lipoproteinszintekre!
Hatsmechanizmus. A niacin aktivlja a lipoprotein-lipzt, a VLDL szekrcijt gtolja, s gy a kilomikron-,
a VLDL- s a trigliceridszintet cskkenti. Cskkenti a HDL ApoA ltal kzvettett lebontst, s gy emeli a
HDL-koleszterin-szintet. Felteheten a zsrszvetben cskkenti a hormonszenzitv lipz aktivitst, s gy
cskkenti a szabad zsrsavak ramlst a mjhoz, ami a triglicerid- s a VLDL-szintzis cskkenshez vezet.
Farmakokinetika. A niacin szinte teljes mrtkben felszvdik, flletideje a szrumban kb. egy ra, ezrt
naponta ktszeri-hromszori adagolsra is szksg lehet. A niacint a mj felveszi, de nagyobb dzisnl a
nikotinsav egy rsze a vizelettel vltozatlan formban rl.
Mellkhatsok. Kellemetlen, de veszlytelen mellkhats a kipiruls a brerek tgulsa miatt, amit a fokozatos
dzisemelssel, illetve az els adagoknl aspirin hasznlatval ki lehet vdeni. A dyspepsit az evs kzbeni
adagols minimalizlja. A niacin gyomorfeklyben kontraindiklt, mert a betegsg fellngolhat, illetve
kijulhat. Slyosabb, de ritkbb mellkhats a mjtoxicits, mely mg ritkbban fordul el, a retard
ksztmnyeknl napi 2 g-os dzisig. Diabeteses betegekben a niacin kontraindiklt, mert inzulinrezisztencit
okoz. A hgysavszintet emeli, a kszvnyt reaktivlhatja. Terhessgben a nagy dzis niacin kontraindiklt,
mert llatksrletekben szletsi rendellenessgeket okozott.
Adagols. A niacin napi 26 g adagban a trigliceridszintet akr 50%-kal is cskkentheti, de a maximlis hats
elrshez 47 nap kezelsre van szksg. Napi 46 g adagban 36 ht alatt az LDL-koleszterin-szintet 25%-kal
cskkenti. Epesavkt gyantval kombinlva az LDL-koleszterin-koncentrcit 60%-kal is kpes cskkenti. A
terpis dzist fokozatosan kell elrni, napi 2-szer vagy 3-szor 100 mg indul dzissal.
5.3.2. Epesavkt gyantk

A cholestyramin s a colestipol ioncserl gyantk.
Hatsmechanizmus. Szjon t adva a vkonyblben az epesavakat megktik, ily mdon megakadlyozva
reabszorpcijukat s enterohepaticus cirkulcijukat. Az eredmny az exogn koleszterin cskkent felszvdsa
s az endogn koleszterin metabolizldsnak fokozdsa a mjban epesavv. Mindez a mjsejteken az LDLreceptorok megnvekedett expresszijhoz vezet, emiatt fokozdik a LDL eltvoltsa a vrbl s cskken a
plazma LDL-koncentrcija. A HDL-koleszterin-koncentrci vltozatlan, a trigliceridszint pedig
nemkvnatosan nhet.
A primer hypercholesterinaemiban szenved, kzpkor frfiakon vgzett The American LipidResearch
ClinicsTrial azt mutatta, hogy az epesavkt gyantk s a dita egyttesen mintegy 13%-kal cskentette a
plazma-koleszterinszintet s kzel 20%-kal cskkentette a koszorr-megbetegedseket a mintegy 7 ves
megfigyelsi peridus sorn.
Mellkhatsok. Mivel az epesavkt gyantk nem szvdnak fel, szisztms toxicitsuk csekly, azonban az
ltaluk elidzett gastrointestinalis panaszok (pldul hnyinger, puffads, szkrekeds vagy hasmens)
dzisfggek. Az epesavkt gyantk tmege jelents, s cskkentik az tvgyat. Ez minimalizlhat, ha
gymlcslben szuszpendlva fogyasztjk ket. Ritkn a K-vitamin s a folsav felszvdsa cskkenhet. Egyes
gygyszerek felszvdst cskkentheti, ezrt ezeket (kivve ha niacinnal kombinljuk) a gyanta bevtele utn
legalbb 2 rval kell adagolni.
Adagols. Elssorban az LDL-szint izollt emelkedsekor hatsos monoterpiban. Napi akr 30 g gyantra is
szksg lehet a maximlis hats elrshez. A gyantt tkezsek kzben kell bevenni, hiszen az tkezsek
260

gygyszertana
kztti idszakban adagolva hatstalan lenne. rtalmatlansga miatt ez az egyetlen antihiperlipidmis szer,
melyet gyermekek is szedhetnek napi maximum 20 g-os adagban.
5.3.3. A koleszterin felszvdst cskkent szerek. Az ezetimib

Hatsmechanizmus. Az ezetimib (16.3. bra) az els kpviselje a koleszterin s egyb nvnyi szterinek
intestinalis felszvdst szelektven gtl szereknek.
16.3. bra. Az ezetimib szerkezete

Farmakokinetika. Jl felszvdik, s glukuroniddal konjugldva aktivldik. Enterohepaticus krforgsa van,
plazma-flletideje 22 ra, 80%-a a szklettel rl. Fibrtok nvelik, epesavkt gyantk cskkentik a
plazmakoncentrcijt.
Mellkhatsok. Az ezetimib nem metabolizldik a CYP enzimekkel, ezrt potencilis hepatotoxicitsa
csekly. Statinokkal egytt adva a hepatotoxicits enyhn nvekedhet az elzetes megfigyelsek szerint.
Adagols. Napi 520 mg dzisban koleszterinfelszvdst gtl hatsa egyforma, ezrt napi egyszeri 10 mg az
ajnlott adagja. Monoterpiban kb. 18%-kal cskkenti a koleszterinszintet. Statinokkal kombinlva az LDLkoleszerin-szintet tovbbi 25%-kal kpes cskkenteni.
5.3.4. Fibrtok
A fibrtok els kpviselje a clofibrat, a tbbihasonl szerkezet, mint pldul a fenofibrat, a gemfibrozil,a
ciprofibrat s a bezafibrat.A gemfibrozilon kvl mindegyik halognezett szrmazk (16.4. bra).A fibrtok
jelentsen cskkentik a keringsben a VLDL- s a trigliceridszintet, mrskelten, mintegy 10%-kal cskkentik
az LDL-szintet s mintegy 10%-kal emelik a HDL-szintet.
261

gygyszertana
16.4. bra. A fibrtok kmiai szerkezete

A placebokontrolllt Helsinki Heart Study vizsglatban azt tapasztaltk, hogy primer hyperlipoproteinaemiban
szenved frfiakban a gemfibrozil mintegy egyharmadra cskkentette a szvkoszorr-megbetegedseket, de a
hallozst nem befolysolta. Egy msik, az US Veterans Affairs Department ltal vgzett vizsglatban, melyben
2500 olyan koszorr-megbetegedsben szenved frfibeteg vett rszt, akik LDL- s HDL-szintje egyarnt
262

gygyszertana
alacsony volt, azt tapasztaltk, hogy az elkvetkez 5 ves vizsglati peridus sorn a gemfibrozil cskkentette
a coronariamegbetegedsek s az agyvrzs kockzatt. A hatst elssorban a HDL-szint emelkedsnek
tulajdontottk.
Hatsmechanizmus. A fibrtok a peroxiszma prolifertor aktivlt receptor (PPAR) agonisti. A PPAR
sejtmagban tallhat receptor, hatsra a zsrsavak -oxidcija fokozdik. A fibrtok stimulljk a lipoproteinlipzt, ily mdon nvelve a trigliceridek hidrolzist a kilomikronokban s a VLDL-rszecskkben, s
zsrsavakat szabadtanak fel, amelyek azutn troldhatnak a zsrszvetben vagy metabolizldhatnak a
vzizomban. A zsrszvetben ellenben a hormonszenzitv lipzt gtoljk. Egy tovbbi hatsa a fibrtoknak, hogy
cskkenteni kpesek a mj VLDL-termelst s nvelik a mj LDL-felvtelt. Mindezeken a lipoproteinekre
gyakorolt hatsokon kvl a fibrtok cskkentik a plazma fibrinognszintjt, javtjk a glukztolerancit s
gtoljk az rsimaizom gyulladst az NF-B expresszijnak cskkentsn keresztl.
Farmakokinetika s adagols. A fibrtok tkezs kzben adagolva a blbl 90%-ot meghaladan
felszvdnak, s 95%-ban albuminhoz ktdve szlltdnak a plazmban. Plazma-flletidejk klnbz, 1
rtl (gemfibrozil) egszen 20 rig (fenofibrat), 6090% glukuroniddal konjugldva a vizelettel rlnek,
ezrt slyos veseelgtelensgben adsuk kontraindiklt. A clofibrat mr igen ritkn hasznlatos, a gemfibrozilt
napi 2600 mg-os oralis dzisban adagoljk, manapsg leginkbb statin mellett mint kiegszt terpit.
A fibrtok klinikai alkalmazsa
Kevert dyslipidaemik (emelkedett szrum-triglicerid- s koleszterinszint) kezelsre, amennyiben a
dyslipidaemit nem krnikus alkoholfogyaszts idzte el. A fenofibrat elsegti a hgysav rlst, ami
hasznos lehet, ha a dyslipidaemia s hyperurikaemia egyttesen ll fenn.
Fibrtok adhatk olyan (gyakran diabeteses)
atheroscleroticus megbetegedsi kockzatuk nagy.
betegeknek,
akik plazma-HDL-szintje
alacsony s
Slyos, terpiarezisztens dyslipidaemiban szenved betegeken kombinlhatk egyb lipidszintcskkent

szerekkel. Ez azonban a rhabdomyolysis kockzatt jelentsen nveli. (A cerivastatint visszavontk a piacrl,
mert gemfibrozillal egytt adva rhabdomyolysist okozott).
Mellkhatsok. Myoglobinurihoz s akut veseelgtelensghez vezet myositis s rhabdomiolysis viszonylag
ritka, de slyos mellkhats. Klnsen veseelgtelensgben szenved betegeken fordul el a fibrtok cskkent
fehrjektse s cskkent elimincija miatt. Fibrtok adsa kerlend az ilyen betegeknek, alkoholistknak
gyszintn, mivel amgy is nagy valsznsggel hypertriglyceridaemia jellemz rjuk, s jelents a
rhabdomyolysis-kockzatuk fibrtok nlkl is. Myositist ritkn ugyan de a statinok is okozhatnak, gy a
statinok s fibrtok kombincija, ppen emiatt, klnsen nem tancsos. A fibrtok enyhe gastrointestinalis
panaszokat is okozhatnak. A clofibrat epekkpzdsre hajlamost, ezrt hasznlata a cholecystectomin tesett
epebetegekre korltozdik.
Terpis indikcik. Lsd a keretben.
5.4. Egyb lehetsgek az antihiper-lipidmis terpiban

Mivel a hyperlipidaemia bizonytottan fokozza a cardiovascularis mortalitst, az jabb lipidcskkent terpis
lehetsgek kutatsa igen intenzv.
Az acil-CoA:koleszterin-acil-transzferz (ACAT) a koleszterinszterek szintzist katalizlja. Biztat
ksrleteket vgeznek az ACAT-1 s ACAT-2 izoenzimeinek a gtlsval, ami a plazma koleszterinszintjnek
cskkenst eredmnyezi. ACAT-gtlkkal jelenleg klinikai vizsglatok folynak.
A megfigyels, miszerint az alacsony koleszterinszter-transzfer protein (CETP) aktivits magas HDLkoleszterin-szinttel jr egytt, CETP-gtlk fejlesztst indtotta el. Klinikai vizsglatokban CETP-gtlkkal a
HDL-koleszterin szintjt 50100%-kal sikerlt emelni.
A mikroszomlis trigliceridtranszfer protein (MTP) a triglicerideket szlltja az apoproteinekhez a lipoproteinszintzis sorn, ezrt MTP-gtlkkal a kilomikron- s a VLDL-szintzist hatkonyan lehet cskkenteni. Az
MTP gtlkkal jelenleg klinikai vizsglatok folynak.
263

gygyszertana
Gnterpis mdszerekkel klnsen az elsdleges hyperlipoproteinaemik kezelsvel prblkoznak, jelenleg
llatksrleteket vgeznek. LDL elleni immunizlssal az atherosclerosis megelzsre s kezelsre vgeztek
biztat llatksrleteket.
Irodalom
Ferdinandy, P., Schulz, R., Baxter, G. F.: Interaction of cardiovascular risk factors with myocardial
ischemia/reperfusion injury, preconditioning and postconditioning. Pharmacol. Rev. 59:418458, 2007.
Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10 th ed. 36. Chapter: Drug therapy for
hypercholesterolemia and dyslipidemia. McGraw-Hill, New York, 2006.
Harris, J. D., Evans, V.: ApoE gene therapy to treat hyperlipidemia and atherosclerosis. Curr. Opin. Mol. Ther.
8:275287, 2006.
Hebert, P. R., Gaziano, J. M., Chan, K. S., Hennekens, C. H.: Cholesterol lowering with statin drugs, risk of
stroke, and total mortality. An overview of randomized trials. JAMA, 278:313321, 1997.
Illingworth, D. R., Durrington, P. N.: Dyslipidemia and atherosclerosis: how much more evidence do we need?
Curr. Opin. Lipidol. 10:383386, 1999.
Malloy, Kane: Agens used in hyperlipidemia. In: Katzung, B. G. (ed.): Basic & Clinical Pharmacology. 9 th ed.
Lange Medical Books, New York, 2005.
Steinberg, D.: Thematic review series: the pathogenesis of atherosclerosis. An interpretive history of the
cholesterol controversy: part II: the early evidence linking hypercholesterolemia to coronary disease in humans.
J. Lipid Res. 46:179190, 2005.
von Schacky, C., Angerer, P., Kothny, W., Theisen, K., Mudra, H.: The effect of dietary omega-3 fatty acids on
coronary atherosclerosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann. Intern. Med. 130:554562,
1999.
Wang, X., Qin, X., Demirtas, H., Li, J., Mao, G., Huo, Y., Sun, N., Liu, L., Xu, X.: Efficacy of folic acid
supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet 369:18761882, 2007.
Watts, G. F., Dimmitt, S. B.: Fibrates, dyslipoproteinaemia and cardiovascular disease. Curr. Opin. Lipidol.
10:561574, 1999.
Wierzbicki, A. S., Mikhailidis, D. P., Wray, R.: Drug treatment of combined hyperl
6. 17. Antiaritmis szerek

Varr Andrs
A cardiovascularis betegsgek kvetkeztben fellp hirtelen szvhall ma a fejlett ipari orszgokban, gy
haznkban is len jr a halloki statisztikkban. Ezek kzl kiemelked problmt okoznak a malignus
szvritmuszavarok. A legslyosabb kamrai szvritmuszavar, a kamrafibrillatio vente tbb mint 400 ezer ember
hallt okozza az USA-ban. A leggyakoribb humn szvritmuszavar, a pitvarfibrillatio, kzvetett mdon
(kamrafibrillatiba val tmenet, tartsan magas kamrai frekvencia, agyi embolia) az letet veszlyeztet
megbetegeds. A pitvarfibrillatio gyakorisga az letkorral egytt nvekszik, 5059 v kztt a npessg 0,5%t, 6065 v kztt 25%-t rinti. A gyakorisg s a slyos kimenetel mr nmagban is indokolja a
gygyszeres terpia fejlesztsnek jelentsgt, az eddig elrt eredmnyek azonban e tren elg szernynek
tekinthetk. Ennek egyik oka valsznleg az arrhythmik s a kezelskre hasznlt gygyszerek bonyolultsga,
amely mind a mai napig komoly gtat szab az antiaritmis gygyszeres terpia racionlis s eredmnyes
megvalstsnak.
6.1. A szvizom elektrofiziolgija s a szvritmuszavarok

kialakulsnak mechanizmusai
Nyugalmi potencil. Az ingerlkeny szvetekben, gy a szvizomban is a transzmembrn potencil rtkt a
klnfle ionok, elssorban K+-, Na+-, Ca++- s Cl-ok egyenltlen intra- s extracellulris eloszlsa s a
264

gygyszertana
sejtmembrn ezekre az ionokra vonatkoz aktulis permeabilitsa hatrozza meg, amelyet a Nernst-, illetve a
GoldmanHodkinKatz egyenlettel ki is szmolhatunk. Az egyenltlen ioneloszls egyrszt a nagy mret
fehrje anionok szmra nem tjrhat, szemipermeabilis sejtmembrn, illetve a sarcolemma ATP-z enzimhez
kapcsold Na/K-pumpa mkdsnek kvetkezmnye. Ez az energiaignyes pumpamechanizmus gondoskodik
arrl, hogy az intracellulris K+-szint sokkal nagyobb, illetve az intracellulris Na+-szint sokkal kisebb legyen,
mint a megfelel extracellulris szint.
Mivel a Na/K-pumpa a tltsmozgst tekintve nem neutrlis, azaz 3 Na + sejtbl val eltvoltsval egyidejleg
2 K+ lp be az intracellulris trbe, a pumpa mkdse maga is hozzjrul a membrnpotencil kialakulshoz.
A szvizomsejtek intracellulris tere negatvabb az extracellulris trnl, ez sejttpustl fggen 45 s 95 mV
kztti nyugalmi potencil formjban nyilvnul meg.
Akcis potencil. A szvizomsejtek, ms ingerlkeny szvetekhez hasonlan, a megfelel ingerekre sajtos
potencilvltozssal vlaszolnak, amelyet akcis potencilnak neveznk (17.1. bra).
265

gygyszertana
17.1. bra. A szv akcis potencilja s az azt meghatroz transzmembrn ionramok vzlatos rajza
Az akcis potencil alakja a szvizom klnbz terletn eltrseket mutat, de az ideg, illetve vzizom akcis
potenciloktl brmely szv akcis potencil tpus egy ponton lnyegesen eltr. A szvizomsejtek akcis
potencil idtartama ugyanis kb. 100-szor hoszszabb mint a vzizom, illetve az idegek. Ennek a szvmkds
szempontjbl az a legfontosabb kvetkezmnye, hogy a kontrakci nagyrszt mr lejtszdott, mire az akcis
potencil repolarizcija azaz, az a potencilvltozs, amely sorn a membrnpotencil visszatr az eredeti
266

gygyszertana
negatv rtkhez befejezdtt, s az effektv refrakter peridus (ERP) vget rt. Effektv refrakter peridusnak
nevezzk azt a legrvidebb idtartamot, amely utn a szvizomsejt az elz akcis potencilt kveten jra
ingerelhetv vlik. gy lehetsges a szv ritmusos mkdse, azaz a szvizom nem tetanizlhat. Az ERP
idtartama az egyik legfontosabb elektrofiziolgiai paramter, amelyet a jelenleg hasznlatos gygyszerekkel
befolysolni tudunk, gy ennek a terpiban klns jelentsge van. Az ERP-t egyrszt a repolarizci
idtartama hatrozza meg, azaz a membrnpotencilnak kellen negatv rtkre kell visszatrni ahhoz, hogy a
szvizomsejt jra ingerelhet legyen. Msrszt a szv Na+-csatorninak (illetve egyes szvizomrgikban, mint
AV- s sinuscsomban a Ca++-csatornknak) inaktv llapotbl nyugalmi llapotba kell visszatrni ahhoz, hogy a
szvizomsejt jra ingerelhet legyen.
Ehhez mg kellen negatv membrnpotencilnl is bizonyos id kell. Ezt a visszatrsi sebessget egyes
gygyszerekkel (Na+-, illetve Ca++-csatorna-gtlkkal) lasstani lehet. Ennek eredmnyeknt az ERP idtartama
jelentsen meghaladhatja az akcis potencil idtartamt (API), vagyis az ERP/API arny n, s n.
posztrepolarizcis refrakterits jhet ltre. Ez utbbi az AV- s sinuscsomban fiziolgisnak tekinthet (17.2.
bra).
If : pacemaker Na+-ram)
A17.1. brn lthat, hogy a szvizom akcis potencilja tbb fzisra klnthet el.
Az n. 0 fzis, azaz a gyors depolarizci egy rendkvl gyors potencilvltozst eredmnyez, amely sorn a
negatv membrnpotencil tmenetileg pozitvv vlik. Ezutn a szvizomsejttpusok tbbsgben egy gyors
repolarizcis fzis kvetkezik (l. fzis), amelyet a szvizomra jellemz hossz plat (2. fzis) kvet. A
platfzist kveti egy gyorsabb repolarizci (3. fzis), amelynek sorn a membrnpotencil visszatr az eredeti
negatv rtkhez. Pacemaker-, azaz spontn automcit mutat szveteken (sinus-, AV-sejtek, illetve Purkinjerostok) a repolarizci befejezdse s az j depolarizci kztt spontn lass diastols depolarizci (4. fzis)
figyelhet meg, amely ha a kszbpotencil-rtket elri, tovaterjed akcis potencilt (azaz jabb 0. fzis
depolarizcit) vlthat ki.
Az akcis potencilt szmos klnfle ioncsatorna egyidej megnylsa s zrdsa, illetve a szv iontranszportfehrjinek a mkdse hozza ltre. Megjegyzend, hogy mg a transzportfehrjk adott esetben az
267

gygyszertana
elektrokmiai hajter ellenben jelents energiafelhasznls rn kpesek az iontranszport-funkcira, addig az
ioncsatornkon az ionok mozgsa passzv; azaz az elektrokmiai hajter fggvnye.
6.1.1. A gygyszerhatsok szempontjbl fontosabb transzmembrn

ioncsatornk
6.1.1.1. Na+-csatorna
Farmakolgiai szempontbl a legfontosabb ioncsatorna az ingerletvezetst biztost gyors Na+-csatorna, amely
nyitott llapotban lehetv teszi, hogy keresztlfolyjon rajta a ntriumram (I Na). Ezt a Na+-ramot gtolja az
antiaritmis gygyszerek tlnyom tbbsge.
Az ERP lezajlsa eltt a szvizmot r ingerek nem vlthatnak ki tovaterjed akcis potencilokat. Ha az ERP
idtartama meghaladja a repolarizci idtartamt, n. posztrepolarizcis refrakteritsrl beszlnk. Ez
fiziolgis jelensg a sinus- s az AV-csom sejtjeiben, de kialakulhat olyan Na+-csatorna-gtl gygyszerek
hatsnak eredmnyekppen, amelyek lasstjk a Na+-csatornk inaktv llapotbl val visszatrst a nyugalmi
llapotba
A Na+-ramot gtl hatsok eltrek lehetnek. A 17.3. brn lthat mdon, mint a tbbi transzmembrn
ioncsatornk esetben is, a csatornkat a ketts lipidrtegbe gyazott ris fehrjemolekulkknt kpzeljk el,
amelyek a vizes fzis szmra tjrhat plusokat kpeznek. A megfelel tlts oldallncok alkotjk a
csatornafehrje aktivcis (m) s inaktivcis (h) kapumechanizmusait, amelyek az adott feszltsgvltozsokra
nyitdssal, illetve zrdssal vlaszolnak. A ntriumcsatornk kellen negatv membrnpotencil-rtkeknl
(diastole alatt) zrva vannak, ugyanis az aktivcis kapu csukott llapota annak ellenre, hogy az inaktivcis
kapu nyitva van, megakadlyozza a Na+-ionok ramlst (nyugalmi llapot). Ha a membrnpotencil rtke
hirtelen a kszbpotencil szintjre (55 mV) vagy annl kevsb negatv rtkre cskken, akkor az aktivcis
kapu nagy gyorsasggal kinylik, mg az inaktivcis kapu a feszltsgcskkenst rzkelve valamivel
lassabban zrdni kezd. gy tmenetileg rvid ideig (kb. 12 ms) mindkt kapu nyitva van (aktv llapot) s a
Na+-ok a nagyfok elektrokmiai hajternek megfelelen bezdulnak a sejtbe. Ez eredmnyezi a gyors
depolarizcit (0 fzis), s dnten meghatrozza az akcis potencil amplitdjt is. Az inaktivcis kapu
azonban rvidesen zrdik, s zrva is marad mindaddig, amg a membrnpotencil kellen negatv rtkre
vissza nem tr (inaktv llapot). Ebben az llapotban sem folyhat azonban ram a Na+-csatornn keresztl,
hiszen ekkor az inaktivcis kapu zrt llapotban van. Az akcis potencil lezajlsa utn, amikor a
membrnpotencil mr kellen negatv rtkre llt vissza, az aktivcis kapu zrul s az inaktivcis kapu jra
kinylik, gy visszatr a diastolra jellemz nyugalmi llapot. A gygyszerhatsok szempontjbl meg kell
jegyeznnk, hogy a Na+-csatornk egy nagyon kis hnyada viszonylag lassan kerl aktv (nyitott) llapotbl
inaktv llapotba (nhny szz ms, illetve nhny sc), s gy szerepet vllal a platfzis fenntartsban. A Na +ram ezen n. lassan inaktivld sszetevje viszonylag ers a Purkinje-rostokban s relatve gyengbb a
pitvari s kamrai munkaizomrostokon. A lassan inaktivld Na +-ram gtlsval magyarzhat, hogy a
ntriumcsatorna-blokkol gygyszerek dnt tbbsge jelentsen rvidti a Purkinje-rostok akcis
potenciljnak idtartamt, mg a kamrai s pitvari munkaizomrostok repolarizcijra kifejtett hatsuk fknt
az egyb csatornkra gyakorolt befolys kvetkezmnye.
6.1.1.2. Ca++-csatorna
A msik fontos, a sejt belseje fel irnyul kationram a Ca++-csatornkon keresztl foly Ca++-ram.
Szvizomban kt tpust (L s T) rtk le, amelyek kzl farmakolgiai szempontbl az L tpus Ca++-csatornk
jelentsek. A Na+-csatornkhoz nagyon hasonlan mkdnek, azaz rendelkeznek aktivcis s inaktivcis
kapumechanizmusokkal. Ennek megfelelen e csatornk is a szvciklusnak megfelelen nyugalmi, aktv s
268

gygyszertana
inaktv llapotban lehetnek. A Na+-csatornktl a tltshordoz kationbeli klnbsgen kvl fknt abban
trnek el, hogy e csatornk aktivcija s inaktivcija kevsb negatv membrnpotencil mellett kvetkezik
be, s mind az aktivci, mind az inaktivci folyamata sokkal lassabb, mint a Na+-csatornk. A Ca++-csatornk
viszonylag lass inaktivcijuk miatt jelents szerepet jtszanak a platfzis fenntartsban, s dnt
fontossgak a kontrakci szempontjbl.
Bizonyos szvizomsejttpusokban, ahol Na+-csatornk nincsenek vagy nem mkdnek (sinuscsom, AV-csom),
valamint slyosan srlt s depolarizlt szveteken a Ca++-ram lehet felels a depolarizcirt s az
ingerletvezetsrt.
Az L tpus Ca++-csatornk mkdst az intracellulris cAMP-szint nvekedse -receptor-stimulci)
nagymrtkben fokozza, mg az intracellulris cAMP cskkense (paraszimpatikus izgalom) gtolja.
6.1.1.3. K+-csatornk
A repolarizcirt, vagyis az eredeti negatv membrnpotencil visszallsrt a sejtbl az extracellulris tr fel
irnyul kliummozgsok felelsek, amelyek a klnbz K+-csatornkon keresztl valsulnak meg. A
myocardialis K+-csatornk tbb tpust lehet elklnteni (lsd 17.1. bra). Ezek gtlsa farmakolgiai
szempontbl fontos, mert az akcis potencil idtartam s kvetkezmnyesen az ERP megnylst
eredmnyezik.
Ilyen ram a feszltsgfgg, idfggetlen, befel egyenirnyt K +-ram, amelynek tradicionlis rvidtse Ikl
(inward rectifier K+-ram).
Befel egyenirnyt K + -ram (inward rectifier K+-ram). Ez a K+-csatorna 40 mV-nl negatvabb
feszltsgtartomnyban nyitott llapotban van, gy rajta keresztl jelents kifel irnyul repolarizl
kationram folyik. Mkdst a Na+- s Ca++-csatornkkal ellenttben csak egy kapumechanizmus, az aktivcis
kapu kinylsa, illetve bezrdsa szablyozza. gy az ilyen tpus csatornk esetben a kapu megnylsa esetn
aktivcirl, bezrdsa esetben nem inaktivcirl, hanem deaktivcirl beszlnk. Az I kl-csatorna nyitott
llapotnak s a tbbi csatorna tbbnyire zrt llapotnak az az eredmnye, hogy nyugalomban a K+
permeabilitsa nagy, a tbbi ion viszont kicsi. Ez a GHK-egyenlet rtelmben azt jelenti, hogy a
szvizomsejtek nyugalmi potencilja a K+ elektrokmiai potenciljhoz kzel esik, teht az Ikl csatornknak
dnt szerepe van a nyugalmi potencil fenntartsban. Fontos sajtossga az Ikl K+-csatornknak az is, hogy
40 mV nl pozitvabb potenciltartomnyban bezrdnak, gy a Ca ++- s Na+-csatornk mkdst nem
ellenslyozva hozzjrulnak a szven tbb, mint 100 ms-os platfzis fenntartshoz. Amikor azonban ms
ionramok mkdsnek eredmnyekppen megkezddik a repolarizci, s a membrnpotencil jra kellen
negatvv vlik, az Ikl-csatornk jra megnylva maguk is fontos szerepet jtszanak a repolarizci
befejezsben. E csatornk gtlsa teht cskkenti a nyugalmi membrnpotencilt s kslelteti a repolarizcit.
Tranziens kliumcsatorna. Egyes szvizomsejttpusokban (Purkinje-rost, pitvari, epicardialis s
subepicardialis kamrai munkaizomsejtek) a Na+- s Ca++-csatornkhoz hasonl ktkapus mechanizmus K+csatornk tallhatk, amelyek depolarizci hatsra aktivldnak, majd viszonylag gyorsan inaktivldnak. Az
ilyen tpus K+-csatornn (tranziens kliumcsatorna) azonban csak rvid ideig folyik ram (Ito), amely a Na+csatornk inaktivcijval kzsen a gyors 1. fzis repolarizcit eredmnyezi. A pitvarokban azonban ezek a
csatornk az akcis potencilok idtartamnak kialaktsban is rszt vesznek. gy ezen csatornk gtlsa
(pldul kinidin) a pitvarsejtekben a repolarizcis id megnylst eredmnyezi.
Gyors ksi egyenirnyt (delayed rectifier) K + -csatorna (HERG csatorna). A gygyszerhatsok
szempontjbl legfontosabb K+-csatorna az n. gyors ksi egyenirnyt (delayed rectifier) K+-csatorna(IKr
vagy n. HERG csatorna). Ez a csatorna depolarizci hatsra 20 mV-nl pozitvabb feszltsgtartomnyban
(platfzis) 50100 ms alatt aktivldik, s negatv feszltsgen deaktivldik (zrul). A rajta keresztl foly
K+-ram (IKr) fontos szerepet jtszik a repolarizci (3. fzis) folyamatban. jabban tisztzdott, hogy e
csatornk a pozitv feszltsgtartomnyban az aktivcinl (csatornanyits) gyorsabban inaktivldnak
(zrulnak), s a repolarizci sorn gyorsan visszatrnek az inaktivcibl. gy az IKr-csatornk elssorban a
platfzis vgn s gyors 3. fzis repolarizciban mkdnek (lsd 17.1. bra).
Lass ksi egyenirnyt K + -ram. A lass ksi egyenirnyt K + -ram (I Ks ) a plat fzisa alatt
lassan (tbb szz ms) aktivldik, s a repolarizci alatt viszonylag gyorsan deaktivldik, azaz csukdik
inaktivcis mechanizmus nlkl. E csatornatpus mkdst az intracellulris cAMP-szint nvekedse fokozza,
gy a repolarizci szimpatikus befolys alatt is ll.
269

gygyszertana
Muszkarinreceptorokhoz kapcsold K + -csatorna. A muszkarinreceptorokhozkapcsold K+-csatorna,
amely elssorban a pitvarokban tallhat meg, az acetilkolin hatsra nylik meg, az Ikl-ramhoz hasonlan
mkdik, s a repolarizcit segti el (IKach).
ATP-fgg K + -csatorna. Specilis ligandfgg ioncsatornnak tekinthet az n. ATP-fgg K+-csatorna. E
csatorna lettani krlmnyek kztt zrva van. Az intracellulris ATP-szint cskkense, illetve az ADP-szint
emelkedsnek hatsra (hypoxia, ischaemia) azonban e csatornk megnylnak, s a rajtuk keresztl a sejtbl
kiraml K+ jelents mrtk repolarizcirvidlst eredmnyez.
A spontn diastols depolarizcirt/automcirt felels f kationram az I f pacemaker Na+-ram. Ez az
ioncsatorna hiperpolarizci hatsra aktivldik (nyitdik) s depolarizcira deaktivldik (zrul). A
csatornn keresztl depolarizl jelleg Na+-ram folyik, amelyet a cAMP-szint-nvekeds nagymrtkben
erst s a cAMP-szint-cskkens gyengt. Ez az egyik magyarzata a vegetatv idegrendszeri transzmitterek
direkt automcit befolysol hatsnak. (Lsd mg A farmakodinmia alapjai cm fejezetet.)
6.1.2. Az arrhythmik keletkezsnek mechanizmusai

Jelenlegi tudsunk szerint az arrhythmik keletkezst egyrszt az ingerkpzs, msrszt az
ingerletvezetszavaraival magyarzhatjuk. Az ingerkpzs, illetve a szvfrekvencia-fokozds ltrejhet a szv
nomotrop (sinuscsom) vagy heterotrop (AV-csom s Purkinje-rostok) ingerkpz helyeinek tlzott aktivitsa
eredmnyekppen (normlis automcia). Ez leggyakrabban cAMP-fgg folyamatok kvetkezmnye (adrenerg izgalom, hyperthyreosis). A normlis automcit a spontn diastols depolarizci meredeksge, a
kszbpotencil rtke, illetve a maximlis diastols potencil s az akcis potencil idtartama hatrozza meg
(lsd 17.1. bra).
A kros ingerkpzs sajtos formja a triggerelt aktivits. A triggerelt sz arra utal, hogy ezeknek az
automciknak a beindtshoz elz akcis potencilok szksgesek, amelyek kivltjk (triggerelik) az ezutn
mr magtl is fennll ritmuszavart. Ezen triggerelt aktivitsnak kt klnbz formjt lehet elklnteni
(17.4. bra).
270

gygyszertana
271

gygyszertana
17.3. bra. A szv Na+-csatornjnak mkdse (Rszletes magyarzat a szvegben)
6.1.2.1. Korai utdepolarizci (EAD)
Az n. korai utdepolarizci (early afterdepolarization, EAD) (lsd 17.4. bra a) akkor jn ltre, ha
veleszletetten, genetikusan, mutcik eredmnyekppen (hossz QT-szindrma) vagy valamilyen kros hats
(nagyfok bradycardia, hypokalaemia, srlt szvet vagy bizonyos gygyszerek) hatsra a szvizomsejtek,
klnsen a fiziolgisan is hosszabb idtartam Purkinje-rostok s/vagy a mlyebben elhelyezked
subepicardialis kamrai sejtek (n. M-sejtek) repolarizcija tlzott mrtkben megnylik.
Ekkor ugyanis a repolarizci teljess vlsa eltt jabb depolarizcis potencilhullm vltdhat ki, amely
tterjedve a krnyez kevsb megnylt repolarizcij kamrai munkaizomrostokra extrasystolt vagy
nagyfrekvencij kaotikus kamrai tachycardit (torsade de pointes) vlthat ki. A korai utdepolarizci
htterben ltalban a Ca++-ram jraaktivldst felttelezzk. Ha azonban a repolarizci mr kellen negatv
rtkre jutott az utdepolarizcik kivltdsakor, akkor a Na+-csatornk jraaktivldsa is szerepet jtszhat e
ritmuszavar etiolgijban. gy rthet, hogy a korai utdepolarizci talajn kialakult arrhythmik kezelsben
azoktl a gygyszerektl vrhatunk kedvez eredmnyt, amelyek a Ca++-, illetve Na+-csatornkat gtoljk,
illetve gyorstjk a repolarizcit.
6.1.2.2. Ksi utdepolarizci (DAD)
A msik triggerelt aktivitstpus az n. ksi utdepolarizci (delayed afterdepolarization, DAD) talajn
ltrejv arrhythmia (lsd 17.4. bra b). Ebben az esetben az arrhythmogen depolarizcis hullm az elz
akcis potencil repolarizcijnak a lezajlsa utn keletkezik. Ha e ksi utdepolarizci amplitdja elri a
kszbpotencilt, akkor extrasystole vltdik ki, tachyarrhythmia alakulhat ki. A ksi utdepolarizci oka a
sejtek Ca++-nal val kros tlteltdse, amely leggyakrabban ischaeminak vagy digitalisintoxikcinak a
kvetkezmnye. A Ca++-nal tlteltett sejtekben a szarkoplazmatikus retikulumbl Ca ++ szabadul fel, s a
megemelkedett intracellulris kalciumtartalom a Na+/Ca++ cseremechanizmuson keresztl depolarizlja a
szvizmot. A Na/Ca-pumpamechanizmus mkdse sorn ugyanis 1 Ca++ sejtbl val kipumplst 3 Na+ sejtbe
val belpse ksri. Mg a korai utdepolarizci veszlye bradycardia esetn nagyobb, addig a ksi
utdepolarizci kialakulsnak a gyorsabb szvmkds kedvez. A ksi utdepolarizci okozta arrhythmik
kezelsben a Ca++-tlteltds cskkentstl (Ca++- s Na+-csatorna-gtlk) s a repolarizl K+-ramok
fokozst elsegt szerektl vrhatunk leginkbb sikert.
6.1.2.3. A reentry mechanizmus
Az ingerletvezets zavarn alapul arrhythmikat a reentry (krbefut ingerlet) mechanizmussal
magyarzhatjuk (17.5. bra).
272

gygyszertana
b) Ksi utdepolarizci
Anatmiailag a szvben szmtalan reentry plya ltezik, hiszen a szvizom elektromos szempontbl egybefgg
syncytiumot kpez. Normlis krlmnyek kztt azonban, mivel a szvizomban a refrakter szak kellen
hossz, az ingerlet krbeforgsa nem jn ltre (lsd 17.5. bra a). Srlt szvizomban elfordul, hogy az
ingerletvezets az egyik gon anterogrd irnyban gtldik, s gy a rost retrogrd irnybl kerl ingerletbe
(egyirny blokk). Ha az ingerletvezets a retrogrd irnybl kellen lass, akkor elfordul, hogy a blokk eltti
szvizomrsz refrakter szaka mr vget rt, s a szvizom jraingerldik (lsd17.5. bra b). gy krbefut
ingerlet keletkezhet, amely tachycardia kiindulpontjul szolglhat. Reentry tpus arrhythmia elfordulhat
gyors ingerletvezets szvetekben (Purkinje-rost, kamra, pitvar), ahol az ingerletvezets a Na+-csatornaaktivlds eredmnye, illetve olyan szvetben, ahol az ingerletvezets a Ca++-csatornk mkdsn alapul
(AV-csom).
Az elmondottakbl kvetkezik, hogy a reentry tpus arrhythmikat egyrszt az ingerletvezets tovbbi
gtlsval (lsd 17.5. bra c), azaz az egyirny blokk ktirnyra val vltoztatsval, illetve a refrakter szak
megnyjtsval (lsd 17.5. bra d) lehet megszntetni. Ha az ERP megnyjtsa kell mrtk, akkor a retrogrd
mdon visszaterjed ingerlet nem lesz kpes jraingerelni a blokk eltti szvizomrszeket. Ezeket a hatsokat
egyrszt a Na+- s Ca++-csatornk s gy kvetkezmnyesen az ingerletvezets gtlsval, msrszt a K+csatornk blokkolsval, azaz a repolarizci megnyjtsval lehet elrni.
6.1.2.4. A szvfrekvencia jelentsge az antiaritmis szerek hatsmdjban
Az antiaritmis szerek hatsa fgg a szvfrekvencitl. Az antiaritmis gygyszerek rutin ksrletes vizsglata,
illetve e gygyszerek hatsainak EKG-ellenrzse a kezelt betegeken az esetek dnt tbbsgben fiziolgis
szvfrekvenciknl (6070/perc) trtnik. Ismeretes azonban az, hogy az antiaritmis gygyszerek hatsai
nagymrtkben fggnek a szvfrekvencitl, amelynek klns jelentsge van, hiszen e szerekkel ltalban
akkor kezeljk a betegeket, amikor a normlis szvritmus megvltozik, tachycardia vagy korai extrasystolk
lpnek fel.
Use-dependencia modullt receptor teria. Amint arrl az elzkben mr sz esett, a szv Na +-csatorni
(amelyek mkdse dnten meghatrozza az ingerletvezetst) hrom lehetsges funkcionlis llapotban
273

gygyszertana
lehetnek: nyugalmi, aktv s inaktv. A csatornk minden szvciklus sorn ismtlden keresztlmennek a
megfelel llapotvltozsokon. A modullt receptor teria szerint a jelenleg ismert antiaritmis gygyszerek
affinitsa a Na+-csatornkon felttelezett receptorokhoz a csatornk funkcionlis llapottl fgg. Aktv s
inaktv llapotban a gygyszerek affinitsa a receptorhoz nagy, s gy a gygyszerktds dominl, mg
nyugalmi llapotban az affinits csekly, s gy a disszocici kerl eltrbe. Ennek az lesz a kvetkezmnye,
hogy nagy szvfrekvencinl, illetve korai extrasystolnl a Na+-csatorna-gtl szerek hatsa ersdik (usedependencia), lass szvfrekvencinl pedig gyengl, illetve megsznhet (17.6. bra).
a) A reentry tpus arrhythmia mechanizmusa, b) A reentry gygyszeres megszntetse, c) Proarrhythmis

mechanizmus
Jelents eltrsek vannak azonban az egyes Na + -csatorna-gtl gygyszerek kztt a frekvenciafggs jellegt
s mrtkt illeten. Ennek az a f oka, hogy az egyes szerek Na+-csatornn felttelezett receptorrl val levlsi
(disszocicis) kinetikja egymstl nagyon eltr. A levlsi kinetika feltehetleg a gygyszermolekulk
lipidoldkonysgtl s molekulatmegtl fgg.
Vannak olyan gygyszerek (pldul lidocain, mexiletin, amiodaron), amelyek levlsi kinetikja a fiziolgis
elektromos diastole idtartamhoz (kb. 500 ms) kpest viszonylag gyors (200400 ms), gy fiziolgis
szvfrekvenciknl az a gygyszermennyisg, amely az akcis potencil idtartama alatt (aktv + inaktv
llapotban) a Na+-csatornkhoz ktdtt, a diastole alatt (nyugalmi llapotban) mind le is fog vlni a receptorrl
(17.7. bra). Ennek az a kvetkezmnye, hogy az ilyen szerek csak akkor gtoljk a Na +-csatornkat s az
274

gygyszertana
ingerletvezetst, ha a diastole idtartama lnyegesen megrvidl, azaz korai extrasystolkban vagy tachycardia
idejn. Ms tpus Na+-csatorna-gtl szerek (pldul quinidin, disopyramid, procainamid, flecainid,
propafenon) levlsi kinetikja sokkal lassbb (nhny msodperc, esetleg perc), gy normlis szvfrekvencinl
alig fog cskkenni az akcis potencilok alatt felhalmozdott gtl hats (lsd 17.7. bra). Ez azzal a tbbnyire
kedveztlen hatssal jr, hogy az ilyen szerek normlis lettani frekvencinl is jelents mrtkben cskkentik
az ingerletvezets sebessgt s biztonsgt. Az use-dependencia jelensge nem korltozdik a Na+-csatornagtl gygyszerekre, hiszen rvnyeslst a Ca++-csatorna-gtlk esetben is bizonytottk, gy rthet, hogy ez
utbbi szerek hasznlatakor is szmolni lehet a frekvenciafgg gtl hatsok fellpsvel.
17.6. bra. A Na+-csatorna-gtl gygyszerek modullt receptor terijnak vzlata (Rszletes magyarzat a
szvegben)
Fordtott (reverz) use-dependencia. Jelenleg ismeretes repolarizcit megnyjt K+-csatorna-gtl (III.
osztly) antiaritmis gygyszerek szinte kivtel nlkl jobban nyjtjk a repolarizcit lassabb, mint gyorsabb
szvfrekvencinl (reverz use-dependencia) (17.8. bra). Ennek kt htrnyos kvetkezmnye van. Egyrszt
az ilyen jelleg gygyszerek repolarizcit s refrakter szakot megnyjt hatsa ppen akkor nem rvnyesl
kellen, amikor szksg van erre, azaz krosan nagy szvfrekvencinl (tachycardiban). Msrszt
bradycardinl vagy kamrai pauza utn tlzott mrtk repolarizcimegnyls kvetkezhet be, ami korai
utdepolarizcihoz, torsade de pointes (kaotikus) kamrai tachycardikhoz vezethet.
275

gygyszertana
17.7. bra. A Na+-csatorna-gtl gygyszerek frekvenciafgg hatsainak kialakulsa (use dependencia)

(Rszletes magyarzat a szvegben)
6.1.3. Az antiaritmis gygyszerek hatsmechanizmus szerinti osztlyozsa

Az antiaritmis szereket felttelezett hatsmechanizmusuk alapjn tbbflekppen is osztlyozni lehet. A
legfontosabb osztlyozs Vaughan Williams oxfordi farmakolgus nevhez fzdik, aki 1970-ben az
antiaritmis hatsokat szvelektrofiziolgiailag a hatsokat (s nem szereket!) elszr hrom, majd utbb ngy
osztlyba sorolta (17.1. tblzat). Ezt kveten a farmakolgiai s kardiolgiai szakirodalom mr nem az
antiaritmis mechanizmusokat, hanem a legjellemzbbnek vlt tulajdonsguk alapjn az antiaritmis
gygyszereket sorolta be a Vaughan Williams ltal megllaptott osztlyokba. gy eltereldtt a figyelem arrl,
hogy a jelenleg hasznlatos antiaritmis gygyszerek tlnyom tbbsgnek igen sokrt szvelektrofiziolgiai
hatsa van, amelynek alapjn egy szer egyidejleg tbb osztlyba is besorolhat lenne. A klasszifikci ilyen
rtelmezse a meglv bonyolult helyzet egyszerstst szolglta, de az egyes sajtsgok nknyes
kiemelsvel gyakran akadlyozta szmos komplex hats antiaritmis gygyszer hatsmechanizmusnak
megrtst. Rszben ez a magyarzata annak is, hogy az osztlyozs krli vitk mg a mai napig sem jutottak
nyugvpontra.
3.11. tblzat - 17.1. tblzat Az antiaritmis gygyszerek hatsmechanizmus szerinti

osztlyozsa VAUGHAN WILLIAMS utn
Osztlyok
Cellulris hats
I. osztly
a depolarizcis fzis Na+-csatorna-gtls

lass
levlsi
gtlsra
mr kinetika
K+fiziolgis
csatorna-gtls
szvfrekvencinl is
a
repolarizci Na+-csatorna-gtls
megnyjtsa
a gyors
levlsi
depolarizcis fzis kinetika
gtlsa csak nagy
frekvencinl
s Na+-csatorna-gtls
levlsi
srlt
depolarizlt lass
szvizomban
az kinetika
akcis
potencil
idtartalmnak
mrskelt rvidtse
Na+-gtlk
I/A
I/B
I/C
Ioncsatorna-hats
EKG-hats
Szerek
a
QRS-komplexus quinidin
kiszlestse a QTprocainamid
intervallum
megnyjtsa
disopyramid
fiziolgis
frekvencinl a QRS prajmalin
s a QT nem vltozik
lidocain
a QRS kiszlestse a
mexiletin
QT-tvolsg
mrskelt
phenytoin
megnyjtsa, amely
a QRS-kiszleseds flecainid
kvetkezmnye
276

gygyszertana
a depolarizcis fzis
ers gtlsa mr
fiziolgis
szvfrekvencinl a
repolarizci
rdemleges
befolysolsa nlkl
II. osztly
Szimpatikus
cskkentk
tnust
propafenon
cAMP-fgg
ioncsatornk
mkdsnek
cskkentse
RR-tvolsg
nvelse
propanolol
metoprolol
pindolol
esmolol
III. osztly
az akcis potencil a
K+-csatornk a
QT-intervallum bretylium
idtartamnak
gtlsa
megnyjtsa
Repolarizci-gtlk jelents megnylsa
sotalol
amiodaron
dofetilid
ibutilid
IV. osztly
a lass vlasz tpus a

Ca++-csatornk
usedependens gtlsa
Ca++-csatorna-gtlk akcis potencilok
gtlsa
verapamil
diltiazem
adenozin
(indirekt)
6.1.3.1. I. osztly
A Vaughan Williams-fle csoportosts els osztlyba sorolt antiaritmis szerek helyi rzstelent, n.
membrnstabilizl hatsak. Ez a sarcolemmn keresztl foly Na +-ram cskkensnek az eredmnye. Az
ilyen mdon hat szerek ktdnek a szvizom Na+-csatornihoz, ez utbbiak azutn a megfelel ingerek hatsra
sem lesznek kpesek megnylni. Ez az ingerletvezetsi sebessg cskkenst/gtlst eredmnyezi, s az EKGn a QRS-komplexus kiszlesedst okozza. Ebbe a csoportba tartozik a jelenleg forgalomban lv antiaritmis
gygyszerek tlnyom tbbsge. Egyre gyarapod ismereteink s a forgalomba kerlt nagyszm j I. osztly
szer azonban nyilvnvalv tette, azt hogy a szerek elektrofiziolgiai hatsai kztt gyakran lnyeges
klnbsgek tapasztalhatak. Ez utbbi felismers vezetett az I. osztly antiaritmis szerek tovbbi
alcsoportokra (I/A, I/B, I/C) val felosztshoz.
6.1.3.1.1. I/A alcsoport
Az idesorolhat antiaritmis gygyszerek gtoljk a szvizom Na +-csatornit, s mr terpis szinteken is
gtoljk a szvizomsejt valamelyik K+-csatornjt. Ennek eredmnyeknt a szvizom tmegnek dnt tbbsgt
alkot kamrai munkaizomrostok akcis potenciljnak depolarizcija (0. fzis) lassbb vlik, s az akcis
potencilok amplitdja is cskken. Az egyidej K+-csatorna-gtls a repolarizci (3. fzis) megnyjtst
eredmnyezi. Az EKG-grbn ezek a szerek lettani szvfrekvenciknl kiszlestik a QRS-komplexust s
megnyjtjk a QT-intervallumot. A Na+-csatorna-gtl hats a modullt receptor teria rtelmben
frekvenciafgg, azaz nagyobb szvfrekvencik esetn ersebb a blokk (use-dependencia), de mr fiziolgis
frekvenciknl is szmottev. Ennek az a magyarzata, hogy az I/A tpus szerek a Na +-csatornn elhelyezked
receptorokrl a csatorna nyugalmi llapotban, vagyis diastole alatt, a normlis szvciklus idtartamhoz kpest
viszonylag lassan (530 s) vlnak le. gy, amint ez a 17.7. brn lthat, mr normlis szvfekvenciknl is a
ntriumcsatornk jelents hnyada gtldik, amely hats a frekvencia nvekedsvel tovbb ersdik.
Ugyancsak jellemz az I/A hats szerekre, hogy mrskelten ugyan, de nvelik az effektv refrakter szak s az
277

gygyszertana
akcis potencil idtartama arnyt, amely szintn e szerek frekvenciafgg Na +-csatorna-gtl hatsval van
sszefggsben. Az alcsoport legjellegzetesebbnek tekintett kpviseli a quinidin, a procainamid s a
disopyramid.
6.1.3.1.2. I/B alcsoport
Az idesorolt antiaritmis szereknek nincs K+-csatorna-gtl sajtsguk, gy a kamrai munkaizomrostok
repolarizcijt nem vltoztatjk meg, illetve csekly mrtkben rvidtik. Ez a repolarizcit gyorst hats
azonban jelentsnek mondhat Purkinje-rostokon s az akcis potencilok platfzisa (2. fzis) alatt nyitva
tart, lassan inaktivld rezidulis ntriumcsatornk gtlsval hozhat sszefggsbe. Az idetartoz szerek a
modullt receptor teria szerint szintn frekvenciafgg mdon gtoljk a Na +-csatornkat, a frekvenciafggs
jellege azonban eltr az I/A csoportba sorolt antiaritmis szerektl (lsd 17.7.bra). Az I/B tpus szerek
disszocicija a Na+-csatornn elhelyezked kthelyrl nyugalmi llapotban ugyanis viszonylag gyors (100
400 ms), gy normlis idtartam diastole alatt az akcis potencil alatt ktdtt gygyszermulekula szinte
teljesen levlik a receptortl. Ez azzal a kvetkezmnnyel jr, hogy fiziolgis szvfrekvencinl kellen
polarizlt (egszsgesnek tekinthet) szvizomban nem rvnyesl a Na +-csatorna-gtl, ingerletvezetst lasst
hats (lsd 17.7. bra). Igen kifejezett Na+-csatorna-gtls keletkezik tachycardia fennllsakor, ilyenkor ugyanis
a szvciklus rvidlse dnten a diastole megrvidlsbl szrmazik. Kiemelend az is, hogy egyrszt
rszlegesen depolarizlt (srlt) szvizomban e szerek disszocicija a diastole alatt is lassbb, mint normlis
hiperpolarizlt llapotban, msrszt rszlegesen depolarizlt llapotban a Na +-csatornk jelentktelen rsze
inaktv llapotban van, s ez kedvez az I/B tpus szerek receptorokhoz ktdsnek. gy rthet, hogy az I/B
tpus szerek klnsen hatsosak a srlt, rszlegesen depolarizlt szvizomterleteken. Az EKG-t fiziolgis
szvfrekvencinl nem befolysoljk. A Na+-csatornrl val viszonylag gyors disszocicis kinetikval ll
sszefggsben e szereknek az a hatsa, hogy az akcis potencil idtartamhoz kpest az effektv refrakter
peridus idtartama jelentsen megn, s gy posztrepolarizcis refrakterits alakulhat ki. Az I/B csoportba
tartoz leggyakrabban hasznlt antiaritmikumok a lidocain, a mexiletins aphenytoin.
6.1.3.1.3. I/C alcsoport
Az idetartoz antiaritmis gygyszerek mr fiziolgis szvfrekvencinl is igen hatsos gtli a szvizom Na +csatorninak. Ez a sajtsguk az I/A tpus antiaritmikumokhoz hasonlan e szerek Na +-csatornrl val lass
(5180 s), diastole alatti disszocicijval magyarzhat. Az I/A tpus szerekkel ellenttben az I/C jelleg
gygyszerek terpis tmnysgben nem gtoljk szmottev mrtkben a repolarizciban legfontosabb
szerepet jtsz K+-csatornkat. gy az idetartoz szerek elssorban az akcis potencil depolarizcijt gtoljk,
mg a repolarizcira gyakorolt hatsuk kamrai munkaizomrostokon nem jelents. Purkinje-rostokon azonban
az I/B szerekhez hasonlan a Na+-csatorna-gtls eredmnyeknt jelents akcis potencil idtartam rvidlst
okoznak, ami a repolarizcis inhomogenits cskkense rvn hozzjrulhat e szerek antiaritmis hatshoz.
Az I/C tpus antiaritmikumok kiszlestik a QRS-komplexust s mrskelten megnyjtjk a QT-intervallumot.
Ez a QT-intervallum-megnyls azonban az I/A szerektl eltren csekly mrtk, s dnten a QRSkomplexus kiszlesedsbl szrmazik. Az I/C tpus antiaritmis szerek leggyakrabban alkalmazott kpviseli
a flecainids apropafenon.
6.1.3.2. II. osztly
Az ide sorolhat antiaritmis gygyszerek hatsukat a szimpatikus tnus cskkentse rvn fejtik ki.
Bizonytottnak tekinthet ugyanis, hogy a fokozott szimpatikus izgalom arrhythmik keletkezst segti el.
Gyakorlati szempontbl az idetartoz jelentsebb gygyszerek szinte kivtel nlkl a -adrenerg-receptorok
kompetitv gtli. Ezek antiaritmis indikcival leggyakrabban alkalmazott kpviseli a propranolol,
ametoprolol, azesmolols apindolol.
6.1.3.3. III. osztly
Az idetartoz vegyletek legjellemzbb hatsa a szvizomsejtek repolarizcis fzisnak jelents lasstsa s a
szvizomsejt valamelyik K+-csatornjnak (leggyakrabban a gyors ksi egyenirnyt I Kr) gtlsa. Ez az EKG
QT-intervallumnak megnylst eredmnyezi, a QRS-komplexus kiszlestse nlkl. Ez a repolarizcit
megnyjt hats a jelenleg ismert III. osztly antiaritmis szerek esetben a szv K +-csatorni gtlsnak az
eredmnye, de elmletileg ez a hats a szv ms ioncsatorninak, illetve ionpumpa-mechanizmusainak
befolysolsval is elrhet. Leggyakrabban alkalmazott kpviseli a sotalol,azamiodarons abretylium.
6.1.3.4. IV. osztly
278

gygyszertana
A Vaughan Williams-fle klasszifikci IV. osztlyt a Ca++-csatorna-gtl gygyszerek alkotjk. Ezeknek a
gygyszereknek klns szerepk van azokban a szvizomsejttpusokban (sinuscsom, AV-csom), amelyekben
a depolarizcit nem a Na+-csatornk, hanem a Ca++-csatornk megnylsa okozza. Ez magyarzza
alkalmazsukat supraventricularis arrhythmikban. Antiaritmis indikcival alkalmazott a verapamils
adiltiazem.
6.2. Az antiaritmis szerek arrhythmogen (proaritmis) hatsa

Els hallsra taln ellentmondsosnak tnik, hogy az arrhythmik lekzdsre hasznlt gygyszerek kevs
kivtelvel maguk is slyos arrhythmikat okozhatnak. Az 1989-ben napvilgot ltott CAST (Cardiac
Arrhythmia Suppression Trial) tanulmny bizonytotta, hogy az I/C tpus flecainid s encainid szignifiknsan
nvelte a postinfarctusos betegek mortalitst. A mortalits nvekedst a gyakoribb vlt hirtelen szvhall
okozta, amelynek htterben a tnetmentes llapotban is megnyilvnul ingerletvezetsi gtls gyanthat. A
17.5. brn lthat reentry modell rtelmben ugyanis, ha egy srlt terleten az ingerlet lnyegesen lassabban,
de mg t tud jutni, egyirny blokk s gy arrhythmia nem fog kialakulni (lsd 17.5. bra e). Ha azonban
valamilyen hatsra (pldul Na+-csatorna-gtl gygyszer) az ingerletvezets biztonsga tovbb romlik,
egyirny blokk s reentry tpus arrhythmia keletkezhet (lsd 17.5. bra f). gy rthet, hogy azok a szerek,
amelyek a fennll arrhythmikat kpesek megszntetni, ugyanazzal a mechanizmussal a beteg szvizom
tnetmentes llapotban maguk is slyos arrhythmik forrsv vlhatnak.
A repolarizcit megnyjt (III. osztly) antiaritmis gygyszerek, mint mr azt az elzkben emltettk,
bizonyos krlmnyek kztt a repolarizcit tlzottan is megnyjtjk (fordtott use-dependencia), gy korai
utdepolarizci (lsd 17.4. bra a) s torsade de pointes tpus kamrai tachycardia jhet ltre. Valsznleg
ezzel is sszefggsbe hozhat, hogy legjabb ismereteink szerint a tiszta III. osztly d-sotalol (ez az izomer
mentes a -receptor-gtl hatstl) szintn nvelte a postinfarctusos arrhythmis betegek mortalitst (SWORD,
Survival With Oral Sotalol, 1995).
Fkppen az antiaritmis gygyszerek proaritmis komplikcii miatt nem sikerlt mg jelenleg elrni a
mindenki ltal htott clt; az arrhythmiban szenved betegek tllsi eslynek nvekedst. gy a
gygyszeres terpia eddigi mrskelt eredmnyei egyre inkbb eltrbe helyezik az arrhythmik nemfarmakolgiai kezelst (implantabilis eszkzkkel val elektromos cardioversio, katteres ablatio, sebszeti
beavatkozs).
Az antiaritmis gygyszerek hatsmechanizmusai
Az antiaritmis gygyszerek a gyors Na+-csatornkat gtolhatjk (I. osztly). Ez a gtl hats kifejezettebb a
csatorna aktv s inaktv llapotban, mint nyugalmi llapotban (modullt receptor teria).
A Na+-csatorna-gtl gygyszerek ersebb hatst fejtenek ki gyors szvfrekvencinl, mint lassnl (usedependencia).
Az antiaritmis gygyszerek a szv klnfle, elssorban I Kr kliumcsatornit is gtolhatjk. Ez utbbi hats a
repolarizci megnylst eredmnyezi (III. osztly), amely kifejezettebb, lassbb, mint gyors
szvfrekvencinl (fordtott reverz frekvenciafggs).
Antiaritmis gygyszerhats mechanizmust kpvisel mg a -receptorok (II. osztly) s az L tpus
kalciumcsatornk (IV. osztly) gtlsa is.
Az antiaritmis gygyszerek a depolarizci s a repolarizci gtlsa kvetkeztben nemcsak antiaritmis,
hanem proaritmis hatssal is rendelkezhetnek.
6.2.1. Antiaritmis gygyszerek

I. osztly depolarizcigtlk
6.2.1.1. I/A csoport
6.2.1.1.1. Quinidin
Hatsmechanizmus. A quinidin lass tpus levlsi kinetikval gtolja a szvizom Na+-csatorninak a
mkdst. gy lass, illetve fiziolgis szvfrekvencinl is jelentsen cskkenti a depolarizci maximlis
279

gygyszertana
sebessgt s az ingerletvezetst (lsd 17.7. bra). Pitvari s kamrai munkaizomrostokon megnyjtja az akcis
potencilok idtartamt s az effektv refrakter peridust, azaz azt a minimlis idtartamot, amelynek el kell
telnie ahhoz, hogy jabb tovaterjed akcis potencil jhessen ltre. Ez utbbi a gyors s lass ksi
egyenirnyt (IKr, IKs) s tranziens K+-ramok (Ito) gtlsval magyarzhat. Ennek megfelelen kiszlesti az
EKG-n a QRS-komplexust s megnyjtja a QT-tvolsgot. A quinidin cskkenti mind a nomotop (sinus), mind
a heterotop (Purkinje-rostok) pacemakersejtek automcijt, egyrszt a spontn diastols depolarizci
meredeksgnek a cskkentse rvn, msrszt azzal, hogy a kszbpotencil-rtket a pozitv
feszltsgtartomny fel tolja el. A quinidin kzvetlen mdon cskkenti a szvizomert. Ez a negatv inotrop
hats, amely mind in vitro, mind in vivo ltrejn, a szer nem kellen tisztzott Ca++-csatorna-gtl s a jellemz
Na+-csatorna-gtl hatsainak a kvetkezmnye.
Mivel a quinidin gtolja az adrenerg -receptorokat, nagyobb adagban rtgulatot okoz, s gy az artris
vrnyoms jelentsen cskkenhet, s ez reflex-tachycardit eredmnyezhet. Vagolyticus antimuszkarin hatsa
rvn, amely ellenslyozhatja gtl jelleg kzvetlen szvhatsait is, a quinidin in vivo fokozhatja a
sinusfrekvencit s az AV-tvezets sebessgt. Ez azzal a veszllyel jr, hogy pitvarlebegsnl az AVtvezets javtsa tlsgosan nagy kamrafrekvencit, kamrai tachycardit okozhat. Ezrt pitvarlebegs esetn
AV-tvezetst gtl szert (verapamil, -adrenerg-receptor-gtlt vagy digitalist) kell adni.
Farmakokinetika. Noha parenteralisan is alkalmazhat, a quinidin elssorban oralisan hasznlt antiaritmis szer.
Jl felszvdik a gyomorbl rendszerbl, s hatsa ltalban 1 rn bell jelentkezik. Flletideje 6 ra, amely
lnyegesen megnvekedhet szv-, mj- s/vagy veseelgtelensgben. A szer nagy rsze a mjban
metabolizldik, s kb. 20%-a vltozatlan formban a vizelettel rl. Savas vizeletben fokozdik a szer rtse.
A terpis szrumszint 35 g/ml. Szoksos adagja napi 24-szer 0,20,6 g.
Terpis indikci. Hasznlata visszaszorulban van, elssorban pitvari tachyarrhythmiban hasznlatos.
Pitvarfibrillatio kezelsre jabban fknt az elektromos cardioversio tmogatsra adjk.
Mellkhatsok. Negatv inotrop hatsa miatt veszlyes lehet szvelgtelensgben. Mint ez ltalban a Na+csatorna-blokkolkra jellemz, az ingerletvezets gtlsa rvn a quinidin maga is reentry tpus arrhythmit
okozhat (proaritmis hats). Mivel megnyjtja a kamrai repolarizcit, illetve az EKG-n a QT-intervallumot,
bizonyos esetekben kaotikus kamrai tachycardit (torsade de pointes) okozhat. Nagyobb tmnysgben a szer
vagolyticus hatst a kzvetlen gtl hatsok fellmljk, ami bradycardihoz, asystolihoz vezethet. Ez
klnsen veszlyes lehet sinuscsom-betegsgben. A quinidintoxicits eljelnek tekinthet a QRS-komplexus
30%-os kiszlesedse. Egyb mellkhatsknt fejfjs, hasmens, hnys, mjkrosods, lz, angioneuroticus
oedema, thrombocytopenia is elfordulhat.
Gygyszer-interakcik. A legfontosabbnak tarthat a quinidindigitalis gygyszerinterakci, amelynek
eredmnyeknt a quinidin nveli a digoxin vrszintjt. Ennek toxikus kvetkezmnyei is lehetnek. Minden
olyan gygyszer, amely a QT-tvolsgot megnyjtja (sotalol, amiodaron, erythromycin), fokozhatja a quinidin
arrhythmogen hatst (torsade de pointes). A cimetidin cskkenti, a phenobarbital, hydantoinok s rifampicin
fokozzk a quinidin elimincijt.
6.2.1.1.2. Procainamid
Hatsmechanizmus. Elektrofiziolgiai szempontbl a procainamid quinidinhez hasonlt, azaz lass levlsi
kinetikval gtolja a szv Na+-csatornt. Ennek eredmnyekppen mr lass s fiziolgis szvfrekvencinl is
gtolja a depolarizcit s az ingerletvezetst. Terpis adagban a kamrai s pitvari akcis potencilok
idtartamt s a refrakter peridust a quinidinnl gyengbben nyjtja meg. A szer az EKG-grbn kiszlesti a
QRS-komplexust s mrskelten megnyjtja a QT-tvolsgot. A quinidinnl gyengbb direkt gtl hatsa van a
pacemaker szveteken, s direkt negatv inotrop hatsa is kevsb kifejezett, mint a quinidin.
A procainamid ganglionblokkol is, ezltal cskkenti a perifris rellenllst, s gy vrnyomsesst okozhat,
klnsen intravns adagols sorn. A quinidintl eltren azonban antikolinerg hatsa elenysz.
Farmakokinetika. Intravnsan, intramuscularisan s oralisan egyarnt alkalmazhat. Jl felszvdik a gyomor
bl rendszerbl, biolgiai hozzfrhetsge (bioavailability) 75%-os. A procainamid flletideje 34 ra,
viszonylag rvid. F metabolikus tja az acetills, melynek mrtke jelentsen eltrhet a lass s a gyors
acetill egynekben. Legjelentsebb metabolitja az N-acetilprocainamid, amelynek gyenge Na+-csatorna-gtl
s ers repolarizcit megnyjt (III. osztly) hatsa van.
280

gygyszertana
Mind a procainamid, mind az N-acetilprocainamid a vesn keresztl a vizelettel rl, gy vese-, illetve
szvelgtelensgben adagolsa vatossgot ignyel. Terpis vrszintje 810 g/ml. Mintegy 20%-ban ktdik a
plazmafehrjhez. Miutn gyorsan eliminldik, oralisan 36 rnknt kell adni. Napi adagja 25 g.
Intravnsan kezd adagja 10 mg/kg, t percen t, melyet 25 mg/perc fenntart infzi kvethet.
Terpis indikcik. A legtbb pitvari s kamrai tachyarrhythmiban hatsos. A hosszan tart kezelst azonban
korltozza rvid flletideje, valamint gyakori lupusszer mellhatsai, ezrt elhzd oralis
procainamidkezelst ma mr csak nagyon ritkn alkalmazunk. Intravnsan adagolva hatsos postinfarctusos
tarts monomorf kamrai tachycardikban (10 mg/kg/5 perc). Az intravnsan alkalmazott lidocain s mexiletin
utn vlasztand msodik vonalbeli szer intenzv osztlyokon akut myocardialis infarctushoz trsul kamrai
arrhythmik kezelsre.
Mellkhatsok. Enyhe negatv inotrop hatsa miatt vatossg indokolt szvelgtelensg esetben. Mint a Na+csatorna-gtl antiaritmis szerek tbbsge, a procainamid is okozhat arrhythmiarosszabbodst s/vagy j
ritmuszavart (proaritmis hats). A legjellegzetesebb mellkhats a lupus erythematosus-szer szindrma (SLE)
megjelense tarts procainamid-kezels sorn. A tartsan kezelt betegek 6070%-ban megjelenik az SLE-re
jellemz antinukleris antitest, de ezen eseteknek csak mintegy 2030%-ban fejldik ki klinikai SLE, amely a
terpia megszntetsre eltnik. Egyb ritkbban elfordul s kevsb jellegzetes mellkhatsok a hnyinger, a
hasmens, a kitsek, a lz, a mjkrosods s az agranulocytosis.
Gygyszer-interakcik. A cimetidin gtolja a vesn keresztli kirtst, s gy megnyjtja a flletidejt.
6.2.1.1.3. Disopyramid
Hatsmechanizmus. A disopyramid szvhatsai a quinidinhez s a procainamidhoz hasonltanak. Fiziolgis
szvfrekvencinl is gtolja a depolarizcit, illetve az ingerletvezetst, s megnyjtja a refrakteritst. Ennek
megfelelen EKG-n a quinidinhez s a procainamidhoz hasonlan kiszlesti a QRS-komplexust s megnyjtja
a QT-tvolsgot. Kiemelend, hogy a disopyramid negatv inotrop hatsa sokkal erteljesebb, mint a quinidin,
gy hasznlata szvelgtelensgben ellenjavallt.
A disopyramid vagolyticus hatsa kb. 10%-a az atropin vagolyticus hatsnak, teht sokkal ersebb, mint a
quinidin. Ez olyan ers hats, hogy gyakran elfedi a depresszv kzvetlen szvhatsokat is, s a szer
mellkhatsainak tekintlyes rszvel is sszefggsben van.
Farmakokinetika. Fknt oralisan hasznlatos, de indokolt esetben intravnsan is alkalmazhat. A gyomor-bl
rendszerbl jl felszvdik, biolgiai felhasznlhatsga oralis adagolsnl 50%-os. A szer ersen ktdik a
plazmafehrjkhez, a kthelyek azonban teltdnek, s gy a szabad szint nem arnyos a bevitt adagokkal.
Ezrt a plazmaszint mrse flrevezet lehet. A terpisnak tartott vrszint 35 g/ml. Fleg a vesn keresztl
vlasztdik ki, s flletideje hozzvetleg 68 ra. Oralisan adva napi adagja ngyszer 200300 mg.
Intravnsan alkalmazva 12 mg/kg telt adagot kell adni (510 perc alatt), amelyet 1 mg/kg/ra sebessg
fenntart infzi kvet.
Terpis indikci. Hypertrophis cardiomyopathihoz trsul kamrai tachyarrhythmikban alkalmazhat, de
vagusexcesszushoz csatlakoz paroxysmalis pitvarremegsben is hatsos.
Mellkhatsok. Negatv inotrop hatsa erteljes, klnsen beteg szven. Proaritmis hatsa a quinidinhez
hasonl. Ers antikolinerg hatsa miatt vizeletretencit, szjszrazsgot, obstipatit, ltsi zavarokat okozhat.
Ellenjavallt alkalmazsa cardialis decompensatiban, glaucomban, myasthenia gravisban, sick sinus
szindrmban. Klns vatossg indokolt slyos obstipatiban, prostatahypertrophiban, valamint
terhessgben.
6.2.1.1.4. Egyb I/A tpus szerek
A quinidinhez hasonl jelleg antiaritmis szernek tekinthet mg az ajmalins oralis analgja, a prajmalin.
I/A osztly hatsmechanizmussal rendelkez szerek
Quinidin, disopyramid, procainamid s ajmalin.
Az EKG-n QRS- s QT-megnyls.
Depolarizci- s repolarizcigtls.
281

gygyszertana
Vagolyticus hats (quinidin, disopyramid).
Negatv inotrop s proaritmis mellkhats.
Elssorban pitvarfibrillatio kezelsre hasznlatosak.
6.2.1.2. I/B csoport
6.2.1.2.1. Lidocain
Hatsmechanizmus. Viszonylag szelektven hat az ingerlkeny szvetek, elssorban a szv (nagyobb
koncentrciban az idegek) Na+-csatornira. A lidocain ltal kivltott Na+-csatorna-gtls jellege azonban
jelentsen eltr a quinidintl. Mg a quinidin elssorban az aktv llapotban lv Na +-csatornkhoz, addig a
lidocain mind az aktv, mind pedig az inaktv csatornkhoz ktdik. Ez magyarzza a lidocain ers Na +csatorna-blokkol s ingerletvezetst gtl hatst akut ischaemiban, ahol a membrnpotencil rtke az
extracellulris K+-koncentrci megemelkedse miatt kevsb negatv, s gy a Na +-csatornk jelents hnyada a
diastole alatt is inaktv llapotban van. Msik fontos klnbsg a quinidinnel, disopyramiddal s procainamiddal
szemben az, hogy a lidocain levlsi kinetikja nyugalmi llapotban viszonylag gyors (200300 ms). gy a
normlis idtartam diastole alatt a lidocain levlik a kthelyekrl, s fiziolgis szvfrekvencinl nem gtolja
sem a depolarizcit, sem az ingerletvezetst (lsd 17.7. bra). Erteljes gtl hats rvnyesl azonban
tachycardiban vagy korai extrasystolk esetn, amikor is a diastole (nyugalmi peridus) idtartama lnyegesen
megrvidl. Mivel a lidocain a quinidinnel s a disopyramiddal ellenttben a K+-csatornkat nem befolysolja,
az akcis potencilok idtartamt nem nyjtja meg, hanem rvidti. A rvidls, amely igen kifejezett mrtk
lehet a Purkinje-rostokon, a rezidulis, lassan inaktivl Na+-csatornk gtlsnak a kvetkezmnye. Jellegzetes
hats, hogy nveli az effektv refrakter szak s az akcis potencil idtartam arnyt, azaz posztrepolarizcis
refrakteritst okoz. Ez a jelensg a szer gyors Na+-csatorna-levlsi kinetikjnak az eredmnye. Mivel a
lidocain fiziolgis szvfrekvencinl nem gtolja a depolarizcirt felels gyors Na +-ramot, s nem
befolysolja a repolarizcirt felels K+-ramot, az EKG-grbn normlis szvfrekvencinl rdemleges
vltozst nem okoz. Az ingerkpz pacemaker szvetekre nem hat, az AV-tvezetst nem gtolja. A quinidinnel
s a disopyramiddal ellenttben nem befolysolja a vegetatv idegrendszer mkdst sem.
Farmakokinetika. Jl felszvdik a gyomorbl rendszerbl, de a mjban erteljesen metabolizldik (first pass
effektus). gy oralisan csaknem hatstalan, csak parenteralisan alkalmazhat. Flletideje rvid, kb. 2 ra, s a
plazmafehrjkhez (1-acid-glikoprotein) ersen (70%) ktdik. A terpis plazmaszint 26 g/ml. Elfordul,
hogy akut myocardialis infarctusban, amikor az 1-acid-glikoprotein felszaporodik a vrben, magasabb vrszint
elrse szksges. Intravnsan telt adagknt elszr 1,5 mg/kg/3 perc adsa javasolt, amelyet 24 mg/perces
fenntart infzis adag kvethet. Mjbetegsgben adsa klns vatossgot ignyel.
Terpis indikci. Az intenzv s a szvsebszeti osztlyokon a leggyakrabban alkalmazhat antiaritmis
gygyszer. Elssorban az akut myocardialis ischaemia/infarctus krhzi szakban fellp kamrai
tachyarrhythmik kezelsre hasznljuk. Digitalisintoxikci ltal kivltott arrhythmikban is sikerrel
alkalmazhat. Supraventricularis arrhythmik kezelsre nem alkalmas.
Mellkhatsok. Az egyik legkevsb kardiotoxikus antiaritmis szernk, a proaritmis terpis komplikcik
viszonylag ritkk. Negatv inotrop hatsa is csak nagy adag utn jelentkezik, ilyenkor vrnyomscskkenst
okozhat. Legjelentsebb mellkhatsai nagyobb adagokban vagy tladagols esetben a kzponti idegrendszert
rintik: remegs, grcsk, rzszavarok, hallscskkens, lgzsbnuls lphet fel.
Gygyszer-interakcik. Viszonylag kevs klcsnhats ismeretes. A -adrenerg-antagonistk cskkentik a
mjkeringst, s gy cskkenthetik a lidocain metabolizmust. A cimetidin is emeli a lidocain plazmaszintjt.
Ismeretes az is, hogy a lidocain fokozza a succinylcholin hatst.
6.2.1.2.2. Mexiletin
Hatsmechanizmus. A mexiletin hatsmechanizmusa csaknem teljesen megegyezik a lidocain hatsaival,
azonban oralisan is alkalmazhat (oralis lidocain).
Farmakokinetika. A blbl tkletesen felszvdik, a maximlis vrszintet 23 ra alatt ri el. A biolgiai
felhasznlhatsga (bioavailability) kivl, mintegy 90%-os. A plazmafehrjkhez ktdik, a terpis vrszint
12 g/ml. Nagy rsze a mjban metabolizldik, s kb. 10%-a vltozatlan formban rl a vizelettel. A
flletideje lnyegesen hosszabb (10 ra), mint a lidocain. Szoksos adagja oralisan 6001200 mg/nap.
282

gygyszertana
Terpis indikci. Kamrai extrasystolk, tachycardik tarts kezelsre ajnljk. Klnsen gyakran
alkalmazzk myocardialis infarctust kveten kamrai tachyarrhythmik ellen. Nem hasznlatos
supraventricularis arrhythmik terpijra.
Mellkhatsok. Fknt kzponti idegrendszeri mellkhatsai vannak, ilyenkor ataxia, szdls, zavartsg,
remegs s grcsk jelentkezhetnek. Mint ltalban ms antiaritmikumoknl is tapasztalhat, a terpis s a
toxikus vrszint kzel esik egymshoz. Egyb mellkhatsknt gyomorgs, hnyinger, hypotonia is
elfordulhat.
Ellenjavallt AV ingerletvezetsi zavarokban, bradycardiban s szoptatsban. Mjbetegsgekben alkalmazsa
fokozott vatossgot ignyel.
Gygyszer-interakcik. Rifampicin s phenytoin fokozza, cimetidin cskkenti a mexiletin metabolizmust.
6.2.1.2.3. Phenytoin
A phenytoint elssorban epilepsia kezelsre hasznljk. Antiaritmis hatsmechanizmusa s elektrofiziolgiai
hatsai megegyeznek a lidocainval. Elssorban parenteralis formban adjk digitaliskezels s szvmttek
utn elfordul tachyarrhythmikban. Egyb arrhythmikban ma mr ritkn hasznlatos. Terpis vrszintje 8
10 g/ml. Kzponti idegrendszeri mellkhatsokat, anaemit, lupusszer tneteket s tdinfiltrcit okozhat.
Intravnsan ltalban 100 mg phenytoint adnak 5 percenknt, amg az arrhythmia meg nem sznik (7001000
mg). Oralisan az els napon 1000 mg-os telt, majd a rkvetkez napokban 400500 mg-os fenntart
adagokat kell adni.
I/B osztly hatsmechanizmussal rendelkez szerek
Lidocain, mexiletin s phenytoin.
Nincs markns hatsuk az EKG-n.
Depolarizcigtls csak tachycardiban.
Posztrepolarizcis refrakteritst okoznak.
A lidocain csak intravnsan, a mexiletin oralisan is hatkony.
Kzponti idegrendszeri mellkhatsok (remegs, grcsk).
Kamrai arrhythmikban hasznlatosak.
6.2.1.3. I/C csoport
6.2.1.3.1. Flecainid
Hatsmechanizmus. A flecainid, mint ltalban az I/C tpus szerek, igen erteljesen gtolja a Na +-csatornkat,
gy kvetkezmnyesen a depolarizci s az ingerletvezets sebessgt. Ez a hats a quinidinhez hasonlan
mr lass, illetve fiziolgis szvfrekvencinl is megnyilvnul, s a szer Na+-csatornrl val lass levlsi
kinetikjval magyarzhat (lsd 17.7. bra). A repolarizcira kifejtett hatsa vltozatos. Purkinje-rostokon
erteljes akcis potencil rvidls, mg pitvari s kamrai munkaizomrostokon mrskelt megnyls
tapasztalhat, amely a K+-ramok gtlst tkrzi. A flecainid kslelteti az AV-tvezetst, amely a szer
mrskelt Ca++-ram-gtl hatsval van sszhangban. Az I/A szerekkel (quinidin, disopyramid, procainamid)
ellenttben a QT-tvolsgot csak annyival nyjtja meg, amennyivel a QRS-komplexust kiszlesti. Ez arra utal,
hogy a szv egszt illeten nincs szmottev hatsa a repolarizci idtartamra. A szven direkt negatv
inotrop hatsa van.
Farmakokinetika. Csaknem tkletesen felszvdik a gyomorbl rendszerbl, s a maximlis plazmaszintet kb.
3 ra alatt ri el. A plazmafehrjkhez ktdik, a terpis plazmaszintje 0,21 g/ml. A mjban
metabolizldik, de mintegy 40%-ban vltozatlan formban is rl a vesn keresztl, gy veseelgtelensgben a
toxicits veszlye megn. A flletideje kb. 1020 ra. Oralisan napi ktszeri 100200 mg javasolt.
Terpis indikci. Rendkvl hatsosan gtolja a kamraextrasystolkat, a CAST tanulmny (1989) eredmnye
azonban azt mutatta, hogy postinfarctusos betegeken a flecainid szignifiknsan fokozta a hirtelen szvhall
gyakorisgt. Alkalmazsa elssorban supraventricularis arrhythmikban megalapozott, pldul pitvarfibrillatio
283

gygyszertana
konverzija cljbl, ekkor ugyanis a proaritmis komplikci veszlye kicsi. A CAST eredmnyeinek
kzzttele ta postinfarctusos kamrai ritmuszavarokban nem alkalmazhat.
Mellkhatsok. Legfontosabb mellkhatsa a proaritmis aktivits. Negatv inotrop
szvelgtelensgben veszlyes lehet. A krosodott sinuscsom mkdst tovbb ronthatja.
hatsa
miatt
Gygyszer-interakci. A cimetidin emelheti a flecainid plazmaszintjt.

6.2.1.3.2. Propafenon
Hatsmechanizmus. A propafenon szvelektrofiziolgiai hatsai csaknem azonosak a flecainidival,
megemltend azonban, hogy a propafenonnak gyenge -adrenerg receptor gtl sajtossga is van.
Farmakokinetika. Jl felszvdik a gyomorbl rendszerbl, de a biolgiai hozzfrhetsgt (bioavailability),
amely adagfgg s 540% kztt mozog, nagymrtkben cskkenti a mjban vgbemen first pass
metabolizmus. A szer 97%-ban ktdik a plazmafehrjkhez (-acid-glikoprotein), s a terpis vrszint 0,21,5
g/ml. A mjban szinte teljesen metabolizldik, sok metabolitja kzl kettt farmakolgiailag aktvnak
talltak. A propafenon flletideje a gyorsan metabolizl egyneken (93%) 56 ra, a lassan metabolizlkon
(710%) 1520 ra is lehet. Szoksos oralis adaja napi 3-szor 150300 mg, intravnsan 12 mg/kg, 35 perc
alatt bedva.
Terpis indikci. Hatsos supraventricularis arrhythmikban (AV-reentry, pitvarlebegs, pitvarfibrillatio) s
slyos kamrai tachyarrhythmikban is, de az utbbi betegcsoportokban ma mr adsa nem ajnlhat.
Mellkhatsok. Deprimlhatja a sinuscsom mkdst s a szv kontrakcis erejt. Proaritmis komplikcit is
okozhat. A betegek mintegy 15%-ban nem szv eredet mellkhatsok (ltsi zavarok, gastrointestinalis
panaszok, szdls, impotencia, grcsk) is elfordulhatnak.
I/C osztly mechanizmussal rendelkez szerek
Flecainid, propafenon.
QRS-megnyls. A QT-megnyls a QRS-kiszleseds eredmnye.
Ers depolarizcigtls.
Kamrai proaritmis mellkhats (CAST).
Supraventricularis tachycardiban s pitvarfibrillatiban indikltak.
6.2.2. II. osztly antiadrenerg hats szerek

6.2.2.1. -receptor-gtlk
Az idesorolhat legfontosabb gygyszerekrl, a -adrenerg receptorok kompetitv gtlirl az elz
fejezetekben mr sz esett. gy itt rviden csak azokrl a -receptor-gtlkrl, illetve hatsokrl szlunk,
amelyeknek klns jelentsgk van az arrhythmik kezelse szempontjbl.
6.2.2.1.1. Propranolol
Hatsmechanizmus. A propranolol nem szelektv, intrinsic szimpatomimetikus hatssal nem rendelkez
kompetitv -adrenerg receptor gtl. Szokvnyos adagban a szimpatikus tnus hatst gtolja, a cAMPszintzis cskkentsn keresztl. gy gtolja a szvfrekvencit, az AV-tvezetsi sebessget s a szvizom
kontrakcis erejt. E hatsok htterben a cAMP-fgg IV pacemaker ionram s a Ca++-csatornn
keresztlfoly L tpus Ca++-ram gtlsa ll. A -recepor-gtl szintnl egy nagysgrenddel nagyobb
tmnysgben a propanolol frekvenciafgg mdon gtolja a szv Na +-csatornit is. Normlis krlmnyek
kztt ennek a helyi rzstelent Na+-csatorna-gtlsnak valsznleg nincs szerepe a szer antiaritmis
hatsban, mjfunkcis zavarokban vagy slyos szvelgtelensgben azonban, amikor a propanolol
kivlasztdsa nagymrtkben cskken, ilyen hatssal is szmolni kell.
Farmakokinetika. Oralisan s intravnsan is hasznlhat. Oralis adagols utn a felszvds csaknem 100%-os,
a mjban azonban intenzven metabolizldik (first pass effektus), s gy a biolgiai hozzfrhetsge csak
284

gygyszertana
mintegy 30%-os. Ersen ktdik a plazmafehrjkhez (90%), flletideje 4 ra. A -adrenerg-terpis
plazmaszint 50200 ng/ml, a Na+-csatorna-gtl tmnysg ennek 1020 szorosa. Szoksos adagja intravnsan
0,1 mg/kg, lassan beadva, oralisan naponta 4-szer 1040 mg.
Terpis indikci. F indikcis terlete a supraventricularis arrhythymik klnbz formi. Klnsen
hatsos olyan esetekben, amikor az arrhythmirt a fokozott szimpatikus aktivits tehet felelss
(thyreotoxicosis, sinustachycardia, phaeochromocytoma, posztoperatv llapotok). Hatsos olyan esetekben is,
ahol a supraventricularis arrhythmia AV-csomt rint reentry plyt hasznl fel (pldul WolffParkinson
White-szindrma). Kamrai arrhythmik ellen kevsb hatkony, mint a Na +-csatorna-blokkol szerek,
mindazonltal bizonytkok vannak arra vonatkozlag, hogy cskkenti a reinfarctus s a postinfarctusos hirtelen
szvhall gyakorisgt.
Mellkhatsok. Tarts adagolsa utn a receptorok up-regulcija miatt a katekolaminokkal szemben
tlrzkenysg alakulhat ki, amely a terpia hirtelen felfggesztsekor ischaemit, infarctust s arrhythmikat
idzhet el. Egyb mellkhatsknt alvsi zavarok s a szexulis let zavarai jelentkezhetnek.
Kontraindikcik. A szerrel szemben fennll tlrzkenysg, asthma bronchiale, slyos obstruktv lgti
betegsg, tneteket okoz bradycardia s magas fok AV-blokk, illetve sick sinus szindrma.
Gygyszer-interakcik. Fokozza a quinidin, a disopyramid s a verapamil cardiodepressiv hatst. Ugyancsak
nveli a MAO-bntk s a ltium toxicitst. A cimetidin gtolja a propranolol hepaticus elimincijt.
6.2.2.1.2. Egyb bta-receptor gtlk
A propranololon kvl szmos ms -receptor-gtl is hasznlatos az arrhythmik kezelsre. Indikcis
terletk s hatsaik hasonlak a propranololhoz. Ilyen gygyszereink a 1-receptor-szelektv metoprolol,
atenolol s esmolol. Az esmolol rendkvl rvid hatsidtartam, intravnsan alkalmazhat szer, fknt
intraoperatv vagy egyb akut arrhythmikban. Az oxprenololnak intrinsic szimpatomimetikus, a pindololnak
Na+-csatorna-blokkol hatsa is van. A sotalol jelents repolarizcimegnyjt, K+-csatorna-gtl hatsa is van
(1sd III. osztly antiaritmis szerek).
II. osztly hatsmechanizmussal rendelkez szerek
Propranolol, metoprolol, pindolol, esmolol.
Az EKG-n az RR-tvolsg s a PQ-intervallum n.
A szimpatikus tnus emelkedsvel kapcsolatos ritmuszavarokban klnsen hatsosak.
Kamrai s supraventricularis arrhythmikban is hatsosak.
6.2.2.2. III. osztly repolarizcigtl szerek
6.2.2.2.1. d,l-Sotalol
Hatsmechanizmus. Mg a terpiban hasznlatos racem dl-sotalol jelents mrtkben gtolja a -adrenerg
receptorokat, s gy kevert hats szernek tekinthet (IIIII. osztly hatsok), addig a jobbra forgat izomer, a
d-sotalol, tiszta III. osztly antiaritmikum, hiszen jelents repolarizcit megnyjt hatsa mellett nem
befolysolja a -adrenerg receptorok mkdst. A sotalol legjellemzbb szvelektrofiziolgiai sajtossga a
szvizom akcis potencil idtartamnak (repolarizcijnak) jelents megnyjtsa. Ez a szer
hatsmechanizmusnak (a -receptorok blokkolsa mellett) a f tnyezje ugyanis reentry tpus
arrhythmikban (lsd 17.5. bra d) a repolarizci, s gy kvetkezmnyesen az ERP idtartamnak
meghosszabbodsa megakadlyozza azt, hogy a visszatr ingerlet elindtsa az impulzus krforgst. A sotalol
ersebben nyjtja meg a Purkinje-rostok repolarizcijt, mint a kamrai vagy a pitvari munkaizomrostokt. A
repolarizcit, illetve az ERP-t megnyjt hatsa kifejezettebb lass, mint gyors szvfrekvencinl (reverz
use-dependencia) (lsd 17.8. bra). Bizonyos krlmnyek kztt (hypokalaemia, bradycardia, hossz QTszindrma) a repolarizcigtls olyan mrtk lehet, hogy korai utdepolarizcit (lsd 17.3. bra a) s gy
kvetkezmnyesen torsade de pointes tpus kamrai tachycardit okozhat. Mivel a Purkinje-rostokon a
repolarizci megnylsa sotalol eredmnyekppen sokkal nagyobb mrtk, mint kamrai munkaizomrostokon,
lass szvfrekvencinl a repolarizci s a refrakterits inhomogenitsnak nvekedse kamrai arrhythmik
kialakulshoz vezethet. Mivel a sotalol ERP-t megnyjt hatsa kizrlag a repolarizcit megnyjt hatsnak
a kvetkezmnye, az ERP s az akcis potencil idtartam arnya sotalol hatsra nem vltozik meg. A sotalol
285

gygyszertana
repolarizcit megnyjt hatsa a ksi egyenirnyt K+-ram gyors komponensnek gtlsa rvn alakul ki
(IKr). Terpis tmnysgben nem gtolja sem a Na+-, sem a Ca++-csatornkat. Az automcit (nomotop s
heterotop) nmileg cskkenti, ami egyrszt -receptorok, msrszt az akcis potencilok repolarizcijnak a
gtlsbl fakad.
Farmakokinetika. A sotalol felszvdsa oralis adagols utn kivl, a biolgiai hozzfrhetsg
(bioavailability) csaknem 100%-os. A maximlis plazmaszintet oralis adagols utn 23 ra elteltvel lehet
elrni. A szer csak csekly mrtkben ktdik a plazmafehrjkhez. A terpis vrszint 35 g/ml, a flletid
1015 ra. Csaknem kizrlag a vesn keresztl rl, vltozatlan formban, gy veseelgtelensgben az adagot
cskkenteni kell. Intravns adagja 0,51,5 mg/kg 10 perc alatt beadva, oralisan pedig napi ktszer 80 mg.
Terpis indikci. Hasznlhat mind supraventricularis, mind ventricularis tachyarrhythmik kezelsre. gy
javallt paroxysmalis supraventricularis tachycardiban, pitvarfibrillatiban s reentry tpus kamrai
arrhythmikban.
Mellkhatsok. A mellkhatsok egy rsze a szer -receptor-gtl hatsval ll sszefggsben,
pumpagyengesg, bradycardia s hypotensio lphet fel. A tlzott repolarizcimegnyjt hats eredmnyeknt,
klnsen magasabb vrszint esetben, az elzkben mr emltettek szerint proaritmis komplikcikhoz
vezethet (torsade de pointes kamrai tachycardia).
Gygyszer-interakcik. Az oralis antidiabetikumok hatst fokozza, a 2-receptor-agonistk hatst gyengti.
Clonidinnel klcsns antagonizmus ll fenn, a quinidin, a verapamil, a disopyramid s a triciklusos
antidepressznsok egytt adsa cardiovascularis mellkhatsok jelentkezsre hajlamost.
6.2.2.2.2. Bretylium tosylat
Hatsmechanizmus. A bretylium tosylat elektrofiziolgiai hatsai csaknem megegyeznek a sotalolnl lertakkal.
Hatsmechanizmus. Gyengn s kiszmthatatlanul szvdik fel a gyomorbl rendszerbl, ezrt antiaritmis
clra kizrlag parenteralisan hasznljk. A szervezetben nem metabolizldik, s csaknem teljesen vltozatlan
formban, a vesn keresztl rl ki. Flletideje 510 ra, amely lnyegesen megnhet vese- s
szvelgtelensgben. A terpis vrszint 36 g/ml. Szoksos adagja 510 mg/kg, intravnsan 1030 perc alatt
beadva.
Terpis indikci. Elssorban intenzv osztlyokon hasznljk, olyan slyos kamrai tachyarrhythmik, illetve
fenyeget kamrafibrillatio kezelsre, ahol ms antiaritmis szerek hatstalannak bizonyultak. Hasznlatos
kamrafibrillatio kezelsre, olyan esetekben, ahol elektromos defibrillatis lehetsg nincs, vagy az elektromos
defibrillatio eredmnytelen volt (kmiai defibrilltor).
Mellkhatsok. A legfbb mellkhatsa a hypotensio. Ezt a mellkhatst triciklikus antidepressznsok adsval,
amelyek meggtoljk a bretylium felvtelt az adrenerg vgkszlkbe, ki lehet vdeni. Egyb mellkhatsknt
hnyinger s hnys jelentkezhet.
Gygyszer-interakcik. A szimpatomimetikumok hatst, valamint a szvglikozidok toxicitst fokozza.
6.2.2.2.3. Amiodaron
Az amiodaron eredetileg antiangins gygyszerknt kerlt be a terpiba, s csak ksbb vlt ismertt
antiaritmis hatsa.
Hatsmechanizmus. Tradicionlisan III. osztly antiaritmis szer. Az jabb eredmnyek ismeretben azonban
helyesebb, ha kevert tpus komplex hatmechanizmus antiaritmikumknt tartjuk szmon.Az amiodaron akut s
krnikus hatsai klnbzek.
Akut alkalmazs. A szer frekvenciafgg mdon erteljesen gtolja a Na+-csatornk mkdst,a lidocainhoz s
a mexiletinhez hasonl gyors levlsi kinetikval(I/B tpus hats), gy a depolarizci s az ingerletvezetsi
sebessg gtlsa csak nagy szvfrekvenciknl vagy korai extrasystolknl rvnyesl. Mivel nagy affinitssal
ktdik az inaktv Na+-csatornkhoz, depolarizci, srlt szvizom esetn ersen gtolja a Na +-csatornkat.
Akut hatsknt az amiodaron nem befolysolja a kamrai munkaizomrostok repolarizcijt, a Purkinje-rostok
akcis potencil idtartamt pedig mrskelten rvidti, valsznleg a rezidulis, lassan inaktivld Na +-ram
gtlsa rvn. Szintn akut adagols mellett az amiodaron gtolja az L tpus Ca++-csatornk mkdst, s gy
az AV-tvezetst is lasstja (IV. osztly hats), cskkenti a coronaria- s a perifris rellenllst. Krnikus
286

gygyszertana
kezels sorn (23 ht utn) az akut hatsok mellett egyb igen jellegzetes szvhatsokat is mutat. Nem
kompetitv mdon gtolja az - s -adrenerg receptorok mkdst (II. osztly hats), ami a receptorok
szmnak cskkensvel magyarzhat. Ez utbbi s a Ca++-csatorna-gtls magyarzzk bradycardizl
hatst.
Krnikus alkalmazs.A krnikus amiodaronkezels legjellegzetesebb hatsa azonban a kamrai repolarizci s
az EKG QT-tvolsgnak jelents megnyjtsa (III. osztly hats). Ez ms III. osztly szerektl eltren nem
frekvenciafgg (nincs reverz use-dependencia), s nem szlelhet Purkinje rostokon. Vlheten ez utbbi
sajtsgok magyarzzk, hogy a jelents QT-tvolsg-megnyjt hats ellenre az amiodaron igen ritkn idz
el torsade de pointes tpus kamrai tachycardit. Krnikus amiodaronterpia sorn a molekula jdtartalma
miatt befolysolja a pajzsmirigymkdst, ami a szv K+-csatorninak cskkenst eredmnyezi, s ez
sszefggsben lehet a szer repolarizcit megnyjt hatsval.
Farmakokinetika. Felszvdsa lass s inkomplett, a biolgiai hozzfrhetsge gy 3565%-os. Ersen
ktdik a plazmafehrjkhez (95%), s tjut a placentn. A terpis vrszint 15 g/ml, de ami ennl
lnyegesebb, a klnbz szvetekben (szv, mj, td, zsr, br) nagymrtkben felszaporodik. A mjban
metabolizldik, f metabolitja, a desethylamiodaron, biolgiailag aktv. Flletideje rendkvl lass, 4080
nap.Mivel a stabil szveti s plazmaszint elrse telt adag alkalmazsa nlkl hozzvetleg 265 napot venne
ignybe, telt adagot, majd fenntart adagot kell alkalmazni. Ajnlott oralis telt adagja napi 600800 mg 12
htig, majd napi 300600 mg 24 htig. A tarts fenntart adag 200400 mg/nap. Intravns adagja 510 mg/kg
2030 percig adagolva, majd 1 g/nap infzi nhny napig.
Terpis indikci. Szinte mindenfle supraventricularis s ventricularis tachyarrhythmiban hasznlatos. A
jelenleg egyik leghatsosabbnak tartott antiaritmis gygyszernk, amelynek hasznlatt csupn a gyakori s
idnknt slyos extracardialis mellkhatsok korltozzk.
Mellkhatsok. Az 1 vnl tartsabban kezelt betegek 75%-ban valamilyen mellkhats jelenik meg, s ezrt a
terpit a betegek 2533%-ban fel kell fggeszteni. A legjellegzetesebb mellkhatsok kz tartozik
microdepositumok kialakulsa a cornen, a br kkes vagy szrks (gray man) elsznezdse,
fnyrzkenysg, hyperthyreosis vagy hypothyreosis, mjmkdsi zavar, hnyinger, szdls, idegrendszeri
zavarok. Ritka, de rettegett szvdmnyknt (12%) tdfibrosis fordulhat el. ppen ezrt amiodaronkezels
alatt ellenrz rntgenvizsglat ajnlott, s ha jkelet lgzrendszeri tnetek szlelhetk, klns figyelem
indokolt, s progresszi esetn a terpit fel kell fggeszteni.
Gygyszer-interakcik. Egyb antiaritmis szerek, vrnyomscskkentk hatst fokozza. Az oralis
antikoagulnsok s a szvglikozidok vrszintjt emeli.
6.2.2.2.4. Egyb szerek
jabban kifejlesztett, tisztn III. osztly repolarizcit nyjt antiaritmis szerek mg a dofetilids az ibutilid,
amelyeket pitvarfibrillatio kezelsre hasznlhatunk.
III. osztly hatsmechanizmussal rendelkez szerek
Sotalol, amiodaron, bretylium.
Az EKG-n QT-megnyls.
Fordtott (reverz) frekvenciafgg repolarizcimegnyls s K +-csatorna-gtls.
Proaritmis mellkhats (torsade de pointes tachycardia).
Az amiodaron elssorban krnikus adagols utn hat, s hossz, 4080 napos flletidvel rendelkezik.
Gyakori extracardialis mellkhatsok (hyperthyreosis, cornea- s brelsznezdsek, tdfibrosis) jellemzik.
Az amiodaronnak Na+-csatorna- (I. osztly), -receptor- (II. osztly) s kalciumcsatorna-gtl (IV. osztly)
hatsa is van.
Pitvarfibrillatio s kamrai tachycardik kezelsre hasznlatosak.
6.2.3. IV. osztly Ca++-csatorna-gtlk
287

gygyszertana
A Ca++-csatorna gtlszereirl rszletesebben ms fejezetekben szlunk. Itt csupn a verapamil s a diltiazem, az
antiaritmis terpiban is hasznlatos kt Ca++-antagonista szer elektrofiziolgiai, illetve antiaritmis hatsait
emltjk.
A verapamil s a diltiazemfrekvenciafgg mdon gtolja a szv Ca ++-csatorninak mkdst (usedependencia), amelynek mechanizmusa hasonlt a Na+-csatorna-gtlknl megismerthez. A Ca++-csatornablokkol hats eredmnyekppen e szerek gtoljk a lass vlasz tpus akcis potencilok (sinus- s AVcsom sejtjei, srlt kamrai sejtek) depolarizcijt s ingerletvezetst. gy az AV-tvezets gtoltt vlik, s
a sinusfrekvencia cskken. Ksrletesen gtoljk mind a korai, mind a ksi utdepolarizcit, e hatsok terpis
klinikai jelentsge azonban mg nem kellen tisztzott. A Ca++-beramls cskkentse miatt jelentkeny direkt
negatv inotrop hatsuk van, ezt azonban s a negatv chronotrop hatst is , az rtgulat kivltotta szimpatikus
reflexizgalom rszben ellenslyozza. A verapamil gtolja az -adrenerg receptorokat is. A verapamil s a
diltiazem els vonalbeli szerek az AV-reentry mechanizmus supraventricularis tachycardikban. Hatkonyan
cskkentik a kamrai frekvencit pitvarfibrillatiban, kivve ha ez utbbi WolffParkinsonWhite-szindrmhoz
trsul.
Fbb mellkhatsaik slyos hypotensio, szkrekeds s hnyinger.
6.2.3.1. Egyb antiaritmis szerek
6.2.3.1.1. Adenozin
Az adenozin termszetesen is elfordul, endogn anyag. Flletideje nagyon rvid (510 s), ezrt csak gyors
intravns bolusban (612 mg) alkalmazhat. Egyrszt a purinerg receptorokon keresztl fokozza az acetilkolinfgg K+-ramot, ami hiperpolarizcihoz s gy kvetkezmnyesen az automcia s a lass vlasz akcis
potencilok terjedsnek cskkenshez vezet. Az adenozin indirekt ton, a G i-proteinen keresztl cskkenti a
cAMP-szintet, s gy kvetkezmnyesen a Ca++ramot. Ez utbbi hats deprimlja a lass vlasz ltal kzvettett
ingerletvezetst az AV-rgiban. Az adenozin hatsmdjbl kvetkezik, hogy kivlan hat az AV-csomt
rint paroxysmalis supraventricularis tachycardiban. Rvid hatstartama miatt alkalmazsa kevesebb
veszllyel jr, mint a Ca++-csatorna-gtlk.
Mellkhatsknt asystolit, forrsgrzst, fejfjst, melygst, hypotensit okozhat.
6.2.3.1.2. Magnzium
A magnziumot eredetileg digitalisintoxikciban hasznltk hypomagnesiaemis betegeken, de ksbb
kiderlt, hogy jtkony hats normlis plazma-magnziumszint mellett is. Gtolja a Ca++-csatornkat, a korai
s ksi utdepolarizcit. Elsknt vlasztand szer, iv. adva, torsade de pointes tpus kamrai tachycardiban.
6.2.3.1.3. Digoxin
A digitalisglikozidok hatsait rszleteiben lsd a Szvelgtelensgben hat szerek cm fejezetben. Ers
cardioselectiv paraszimpatikus hatsa miatt azonban a digitalist kiterjedten alkalmazzk supraventricularis
arrhythmik kezelsre. A digoxin vagushatsa rvn az acetilkolin-rzkeny K+-csatornkat izgatja, s gy
klnsen a pitvaron rvidti a repolarizcit s a refrakter szakot. Ezltal a veszlyesebb pitvarlebegst
pitvarfibrillativ alaktja t. A vagushats indirekt eredmnyekppen a G i-cAMP rendszeren keresztl gtolja a
Ca++-ramot s gy az AV-tvezetst, ami supraventricularis arrhythmiban megvdheti a kamrt a nagy pitvari
frekvencik kedveztlen hatsaitl. A Ca++-csatorna-blokkolk s az adenozin nagymrtkben visszaszortottk
hasznlatt.
IV. osztly hatsmechanizmussal rendelkez szerek
Verapamil, diltiazem, adenozin.
Az EKG-n RR- s PQ-tvolsg megnyls.
L tpus Ca++-csatorna-gtls.
Negatv inotrop s hypotensiv mellkhatsok.
Az adenozin hatsidtartama nagyon rvid (10 s!), gy nincs szmottev mellkhatsa.
288

gygyszertana
Supraventricularis reentry tpus tachycardiban hasznlatosak.
6.2.4. Az antiaritmis kezels ltalnos szempontjai

Az antiaritmis kezels sorn egyrszt a betegek lettartamnak nvelse, msrszt a panaszokat okoz
arrhythmis tnetek kezelse a cl. Az elbbit a -receptor- blokkolktl eltekintve eddig mg nem sikerlt ms
antiaritmis gygyszerrel elrni. Az utbbi cl elrsre azonban szmos gygyszert lehet alkalmazni, tbbkevesebb sikerrel. Figyelembe kell azonban venni, hogy az antiaritmikumok terpis s toxikus koncentrcii
igen kzel esnek egymshoz, teht veszlyes szerek.
6.2.4.1. Oki terpia
Az arrhythmik kezelse sorn az els lpsben mindig az esetleges kivlt okokat kell megszntetni. Ilyen
okok lehetnek a klnfle szrum-elektrolitzavarok (hypokalaemia, hypomagnesiaema), a hyperthyreosis, a
tlzott kvfogyaszts, az alkohol stb. Klns figyelmet rdemelnek a gygyszerek okozta ritmuszavarok,
amelyeket legegyszerbben az adott ksztmny elhagysval szntethetnk meg. Ilyen gygyszerek lehetnek a
digitalisglikozidok, az antiaritmis szerek dnt tbbsge, a nem kardiolgiai betegsgekben hasznlatos
erythromycin, tri- s tetraciklikus antidepressznsok, a cisaprid, az antipszichotikus hats thioridazin s az
jabb nem szedatv hats antihisztaminok kzl a terfenadin s az astemizol. Ez utbbi nem keringsre hat
gygyszerek a repolarizci megnyjtsa miatt torsade de pointes kamrai tachycardit okozhatnak.
6.2.4.2. A pontos diagnzis jelentsge
Fontos szempont, hogy a terpia megkezdse eltt az arrhythmit pontosan diagnosztizljuk. Elfordulhat
pldul, hogy a tvesen supraventricularis eredetnek tartott kamrai tachycardia kezelsre verapamilt adva
slyos vrnyomsess alakul ki, vagy megll a szv. Az 1991-ben megjelent, a szakterlet legkivlbbjainak a
vlemnyt tkrz Sicilian Gambit tanulmny klnsen nagy jelentsget tulajdont az arrhythmik pontos
diagnzisnak, az arrhythmik s az antiaritmikumok mechanizmusa ismeretnek. Az arrhythmik s
antiaritmis szerek mechanizmusrl egyre gyarapod tudsunk ugyanis eddig kevss kiaknzott lehetsget
knl a racionlis gygyszeres terpia megvalstsra.
A korbban mr emltett CAST-tanulmny tapasztalatai ta alapelvnek tekinthet, hogy a tnetmentes pitvari s
kamrai arrhythmikat nem kell kezelni.
6.2.4.3. Pitvari extrasystolk
ltalban nem ignyelnek kezelst. Ha azonban az extrasystolk nagyon gyakoriak s panaszokat okoznak, blokkolk adsa megksrelhet.
6.2.4.4. Pitvari flattern
Csaknem mindig organikus szvbetegsg megnyilvnulsa: kis energij elektromos shockot, propafenont,
amiodaront, a kamrai frekvencia cskkentsre verapamilt, diltiazemet, esetleg digitalist alkalmazunk.
Vagolyticus hats szer (quinidin, disopyramid) adsa pitvari flatternben ellenjavallt. A gygyszeres kezels
sikertelensge esetn egyre gyakrabban vgeznek transzkatteres radifrekvencis ablatit is.
6.2.4.5. Pitvarfibrillatio
Slyosabb, hemodinamikai rosszabbodssal jr esetekben elektromos cardioversio vgzend. A pitvarfibrillatio
megszntetsre egyre npszerbb vlt az gynevezett hibrid cardioversio, amely azt jelenti, hogy az
elektromos cardioversit gygyszerek (amiodaron, sotalol, propafenon, flecainid) adsa elzi meg. A kizrlag
gygyszeres cardioversio elsdlegesen vlasztand szerei pitvarfibrillatiban: flecainid, propafenon, amiodaron,
sotalol, quinidin, disopyramid. Mivel a sikeres gygyszeres s/vagy elektromos cardioversio utn a
pitvarfibrillatio visszatrse gyakori, legtbbszr szksg van profilaktikus antiaritmis kezelsre is, melyet
elssorban propafenonnal, sotalollal, flecainiddel, disopyramiddal, illetve amiodaronnal oldunk meg.
6.2.4.6. A WolffParkinsonWhite- (WPW-) szindrma
A WolffParkinsonWhite- (WPW-) szindrmhoz trsul paroxysmalis pitvarfibrillatiban iv. ajmalin,
propafenon, flecainid vagy amiodaron javasolt. Az ismeretlen idtartam vagy hrom napnl rgebben fennll
pitvarfibrillatio terpija eltt a thromboembolis veszly elhrtsa vgett 23 hetes antikoagulns (Syncumar-)
kezels szksges. Paroxysmalis junctionalis reentry tachycardikban ma mr, ahol hozzfrhet, a
289

gygyszertana
transzkatteres radiofrekvencis ablatio az elsknt vlasztand eljrs. Rohammegszntets cljra ilyen
esetekben elssorban iv. verapamilt vagy adenozint rdemes alkalmazni.
6.2.4.7. Kamrai arrhythmik
A panaszokat nem okoz kamrai arrhythmikat ltalban nem kell kezelni. Az akut myocardialis infarctushoz
trsul kamrai tachycardik kezelsre intenzv osztlyokon lidocaint vagy procainamidot szoks rendelni.
Slyos, a kamrafibrillatio veszlyvel fenyeget postinfarctusos kamrai tachycardikban megelz cllal
implantlhat kardioverter defibrilltor beltetse nagymrtkben javtja a betegek tllsi eslyeit, jelenleg
azonban ez mg nagyon kltsges eljrs. A postinfarctusos kamrai tachycardik terpijban alkalmazott
gygyszereknek elssorban az amiodaront s a sotalolt tekinthetjk. Az I/C antiaritmikumok ltal elidzett
proaritmis eredet kamrai tachycardia kezelsre iv. Na +-lakttot lehet ajnlani. A digitalisintoxikcihoz
trsul ksi utdepolarizcin alapul kamrai tachycardit I/B tpus antiaritmikumokkal (lidocain, mexiletin,
phenytoin) vagy a gygyszert fajlagosan megkt Fab-antitesttel rdemes gygytani. A korai utdepolarizcira
visszavezethet torsade de pointes kamrai tachycardia, amelyet legtbbszr valamilyen QT-intervallumot
megnyjt gygyszer (quinidin, sotalol, disopyramid, phenothiazinok, antidepressznsok, erythromycin,
ketanserin stb.) adsa idz el, leghatsosabban iv. magnziummal szntethet meg.
Irodalom
Fazekas T., Csandi Z.: A szvritmuszavarok kezelse klinikai bizonytkkal. Medicina Kiad, Budapest,
2004.
Kecskemti Valria: Antiarrhythmis szerek. In: Frst Zs. (szerk.): Farmakolgia. 473493. old. Medicina,
2001.
Fazekas T., Papp Gy., Tenczer J.: Klinikai szv-elektrofiziolgia s aritmolgia. Akadmia Kiad, Budapest,
1999.
Roden, Dan M.: Antiarrhythmic Drugs. (Chapter 35.), Goodman and Gilmans: The Pharmacological Basis of
Therapeutics, 1996.
Katzung, B. G. (ed.): Basic and Clinical Pharmacology. Lange Medical Books, New York, 2006.
Brunton, L. L.: Goodman and Gilmans The pharmacological basis of therapeutics. McGraw-Hill, NewYork,
2006.
7. 18. A vesemkdsre hat szerek

Kecskemti Valria
7.1. Diuretikumok
A szervezet s- s vzternek, a testnedvek ozmolaritsnak szablyozsa, a homeosztzis fenntartsa az let
meghatroz folyamata. A vzfelvtel s -leads szigoran szablyozott mechanizmusban elssorban a vese,
hormonok s endogn modultoranyagok vesznek rszt. A homeosztzist befolysol rendszer mkdsben
genetikai s szerzett betegsgek, gygyszerek okozhatnak zavarokat, melyek az letet is veszlyeztethetik.
A vztr cskkentst, a kivlasztott vizelet mennyisgnek a nvelst eredmnyezik a hgyhajtk. Az
antidiuretikumok elssorban a vizeletmennyisg cskkentsn keresztl hatnak az extracellulris trre.
Diuretikum (hgyhajt) tg rtelemben minden olyan vegylet, amely megnveli a kivlasztott vizelet
mennyisgt. Nagyon sok esetben a hgyhajt hats a farmakolgiai hats rszeknt, illetve mellkhatsknt
jelentkezik. Klinikai clra, terpisan csak azok a hgyhajtk alkalmazhatk, amelyek nemcsak a kivlasztott
vizelet mennyisgt, a vz rtst fokozzk, hanem a Na+-, illetve leggyakrabban a kloridion kivlasztst is.
Ennek alapjn csak ezek a vegyletek tekinthetk valdi diuretikumoknak.
Diurzist nagyon sokfle mechanizmus okozhat:
290

gygyszertana
A vr vztartalmnak nvekedse (hydraemia) vzivssal vagy nagy mennyisg hipo-, illetve izotnis oldat
parenteralis beadsval (ez az antidiuretikus hormon felszabadulsnak gtlsa rvn, kzvetett mdon gtolja a
vz reabszorpcijt a nephronban).
A vr ozmotikus koncentrcijnak nvelse, mely szintn a reabszorpci gtlshoz vezet.
A vesevrramls nvelse (a glomerulus-szrfelszn, a glomerulusfiltrci nvelse).
A vz reabszorpcijnak direkt gtlsa.
A Cl, illetve a Na+ aktv transzportjnak direkt gtlsa.
A diuretikumok a tubulus Na+-, illetve gyakran Cl-transzportfolyamatt gtoljk, de okozhatnak eltrst ms
szervetlen s szerves vegyletek transzportjban is.
Normlis krlmnyek kztt a glomerulus-ultrafiltrtum 99%-a visszaszvdik (reabszorbeldik) a
tubulusokban. Az eltr morfolgij tubulusszakaszok nagyon klnbznek a kationok, az anionok s a vz
permeabilitst illeten. A proximalis tubulusban az ultrafiltrtum kb. 65%-a reabszorbeldik, s mivel ennek a
rsznek a vztjrhatsga igen j, a reabszorpci izotnis jelleg. A velllomny kls s bels rsze kztt
elhelyezked Henle-kacs klnbz rszei: a vkony leszll, a vkony felszll s a vastag felszll
szegmensek igen eltr NaCl- s vzpermeabilitssal rendelkeznek.
Az epithelialis transzportfolyamatok klnbz mechanizmusokkal valsulhatnak meg. A leggyakoribb
epithealis transzportfolyamatok a 18.1. brn lthatk s a kvetkezk (lsd a Gygyszerek sorsa a
szervezetben cm fejezetet):
18.1. bra. A legyakoribb transzmembrn transzportfolyamatok

Nagy mennyisg vz transzportja esetn az oldott anyag is tjut (solvent drug).
Lipofil anyagok transzportja, egyszer diffzi.
Pruson vagy csatornn keresztli transzport.
Carrier ltal elsegtett, facilitlt diffzi.
ATP-fgg aktv transzport.
Az egyik anyag (A) aktv transzportjt ksr egy msik anyag (B) egyirny symport kotranszportja.
Az egyik anyag (A) aktv transzportjt ksr egy msik anyag (C) ellen irnyul antiport kotranszportja (ez
utbbi kett az n. msodlagos aktv transzport).
A klnbz diuretikumok hatsra rtett vizelet ionsszettelt a 18.1. tblzat foglalja ssze.
291

gygyszertana
3.12. tblzat - 18.1. tblzat A vizelet mennyisgnek s ionsszettelnek vltozsa

klnbz tpus diuretikumok hatsra (weiner s mudge utn, mdostva)
Diuretikum Diuresis
(ml/min)
pH
Na
Kontroll
50
15
60
Ozmotikus 10
diuretikumo
k
6,5
90
15
110
Acetazolam 3
id
8,2
70
60
120
Benzotiazid 3
ok
7,4
150
25
150
25
Cscshats 8
diuretikumo
k
140
10
155
K+ 2
megtakart
diuretikumo
k
7,2
130
110
15
Cl
(mEq/l)
HCO
Ca
++
++
A jelenleg hasznlt diuretikumok fleg a NaCl aktv transzportjt gtoljk a nephron csatornarendszernek
klnbz helyein (18.2. bra).
292

gygyszertana
18.2. bra. A diuretikumok tmadspontjnak ttekintse. 1. Ozmotikus hgyhajtk. 2. Karboanhidrz-bntk.
3. Tiazid hgyhajtk. 4. Cscshats hgyhajtk. 5. kliummegtakart hgyhajtk. 6.
Aldoszteronantagonistk
7.1.1. A diuretikumok csoportostsa

A diuretikumok felosztsa:
Karboanhidrz-bntk.
Cscshats, kacsdiuretikumok.
Tiazidvzas s tiazidszer diuretikumok.
Kliummegtakart, Na+-csatorna-gtl diuretikumok.
Kliummegtakart aldoszteron-antagonistk.
Ozmotikus hats diuretikumok.
7.1.1.1. Karboanhidrz-bnt diuretikumok
A karboanhidrz-bnt vegyleteket hgyhajtknt mr csak igen ritkn hasznljk, viszont egyes kpviseli
(acetazolamid) bizonyos betegsgek kezelsben alkalmazhatk.
A karboanhidrz-bnt diuretikumok kzl az acetazolamid a legismertebb.
7.1.1.1.1. Acetazolamid
A karboanhidrz egy Zn-tartalm enzim, amely a szervezetben szmos helyen fordul el, gy a vesekregben, a
kzponti idegrendszerben, a corpus ciliarban, a gyomormucosban, a pancreasban s a vrsvrtestekben. A
vesben a proximalis tubulussejt plazmjban tallhat, a luminalis s a basolateralis membrnban. A
karboanhidrz a kvetkez reakcit katalizlja:
Az acetazolamid a karboanhidrz reverzibilis, nem kompetitv gtlja. Az acetazolamid gtolja a proximalis

tubulusban a citoplazmatikus s a kefeszeglymembrnhoz kttt karboanhidrz enzim aktivitst. Az
enzimbnts a Na+H+ ioncsere gtlshoz vezet, s a H+-rts a vizeletben cskken (18.3. bra). A vizelet
normlisan acidotikus pH-ja alkalikus irnyba toldik el. A H+-szekrci cskkense eredmnyeknt a HCO3reabszorpci cskken, s a vizeletben a HCO3-koncentrci emelkedik. A HCO3-transzport mintegy 80%-ban
gtldik a proximalis tubulusban. Ennek 45%-a a ksbbi tubulusszegmensben reabszorpcira kerlhet
karboanhidrztl fggetlen transzportmechanizmusok rvn. Karboanhidrz-bnt diuretikum hatsra a
titrlhat acidits s az ammniarts cskken. A HCO3-reabszorpci gtlsa kvetkeztben az anionok kzl
a Cl-visszaszvs fokozdik s gy a Cl-rts cskken.
293

gygyszertana
18.3. bra. A karboanhidrz-bntk (KA) hatsmechanizmusa (Rvidtsek CH: ioncsatorna; S: symport)

A Na+H+ ioncsere gtlsnak egyik legfontosabb kvetkezmnye, hogy a tubularis folyadkban Na + marad
vissza, melyet vzdiurzis ksr. Az acetazolamid a Na+- s vzdiurzisen kvl jelents K+-rtst is okoz. A K+rts oka egyrszt a nagyobb mennyisgben jelen lv Na + hatsra bekvetkez K+-szekrci-fokozds a
distalis tubulusban. Ms rszrl a nagyobb koncentrciban visszamarad s nem reabszorbeld HCO 3 anion
jelenltben a negatv potencilklnbsg nvekszik a tubuluslumen mentn, ami a K+ fokozott lumenirny
mozgst eredmnyezi. A karboanhidrz-bnt diuretikumok egyik legjelentsebb mellkhatsa a K +-veszts.
A karboanhidrz-bntk a foszftrtst is fokozzk.
Az extracellulris trbl trtn HCO3-veszts, valamint a H+-retenci metabolikus acidosist vlt ki, s a
fokozott Cl-reabszorpci hyperchloraemit eredmnyez. A kialakul hyperchloraemis acidosisban a
karboanhidrz nlkl is lezajl H+-szekrci azt eredmnyezi, hogy a diuretikus hats megsznik. Fennll
metabolikus acidosisban a karboanhidrz-bnt diuretikumok hatkonysgukat elvesztik, mg metabolikus
alkalosisban hatsuk nvekszik.
A klnbz vegyletek a renalis s az extrarenalis karboanhidrzt nem azonos mrtkben gtoljk. A
karboanhidrz-bntk hatsra cskken a humor aquosus termelse, ezrt glaucomban cskkentik az
intraocularis nyomst. A karboanhidrz-bntk cskkentik a gyomor- s pancreasnedv-termelst, s ugyancsak
cskkentik a cerebrospinalis folyadk termeldst a plexus chorioideusban tallhat karboanhidrz bntsa
tjn. Gtoljk az epileptikus grcstevkenysget. A kering vrsvrtestekben lv karboanhidrz bntsa
kvetkeztben a szveti pCO2 emelkedik s cskken a CO2 elimincija.
294

gygyszertana
Farmakokinetika. Az acetazolamid felszvdsa oralis adagols sorn j, hatsa 1 rn bell alakul ki, s 68
rig tart. A nem metabolizld molekulk tubularis szekrci s passzv reabszorpci tjn vlasztdnak ki a
szervezetbl.
Mellkhatsok. Az acetazolamid legjelentsebb mellkhatsa, hogy metabolikus hyperchloraemis acidosist s
K+-vesztst okoz. Cirrhosisban, hepatitisben dezorientci alakulhat ki. Ritkn szulfonamidra jellemz
hiperszenzitv reakcik, lz, brreakcik, csontvel-krosods, vesekrosods fordulhat el. Vese- s ureterkkpzds lehetsges, amit az acetazolamid hatsra fellp megnvekedett Ca++- s foszftrts magyarz.
Klinikai alkalmazs. Az acetazolamid legfontosabb alkalmazsi terletei:
Az akut szembelnyoms-fokozdssal jr szekunder glaucoma s zrt zug glaucoma. Alkalmazhat Mnireszindrmban.
Esetenknt epilepsiban is adhat.
Hasznlhat hegyibetegsgben.
Hasznlhat a vizelet pH-jnak alkalikus irnyba val eltolsra.
A savbzis egyensly helyrelltsra metabolikus alkalosisban.
Terpis rtk lehet familiris periodikus paralysis kezelsben.
Kontraindikci. Nem alkalmazzuk slyos vese- s mjbetegsgekben (cirrhosis, hepatitis), mert a vesben
keletkez NH4 a szisztms keringsbe jutva hepaticus encephalopathit okozhat. Kontraindiklt
mellkvesekreg-elgtelensgben, Na+- s K+-hinyban, hyperchloraemis metabolikus acidosisban, krnikus
obstruktv tdbetegsgben s terhessgben.
Adagols. 8 rnknti adagolssal metabolikus acidosis hozhat ltre. Glaucomban s epilepsiban 2501000
mg napi dzis terpis rtk. Mellkhatsainak elkerlsre intermittlva adjuk, s K +-ptls szksges.
7.1.1.2. Cscshats kacsdiuretikumok
Az idetartoz vegyletek gyors s rvid ideig tart diuretikus hatst fejtenek ki. Gtoljk a Henle-kacs felszll
szegmensben a Na+-visszaszvst. Tekintve, hogy ez a rsz igen nagy NaCl-reabszorpcis kapacitssal
rendelkezik, az itt hat vegyletek sokkal nagyobb, erteljesebb diuretikus hatst eredmnyeznek, mint a tbbi
helyen hat diuretikumok.
Az ide tartoz legismertebb diuretikumok a furosemid, az etakrinsav (acidum etacrynicum), a bumetanid, a
muzolimin, a piretanid s a torsemid. A furosemid, a bumetanid s a piretanid szulfonamid szerkezet, az
etakrinsav fenoxiecetsav-szrmazk, a torsemid szulfanilurea.
295

gygyszertana
Hatsmechanizmus. A cscshats diuretikumok a Henle-kacs felszll vastag szegmensn gtoljk a Na+

K+2Cl-symportert (18.4. bra). A kacsdiuretikumok gtoljk mind a Na+, mind a Cl reabszorpcijt, s
cskkentik a transepithelialis lumenpotencilt (fiziolgisan a lumen pozitv), aminek egyidej Ca ++- s Mg++veszts a kvetkezmnye. A felszll vkony s vastag szegment terleten ltrejv Na +- s Cl-reabszorpci
biztostja a vel ozmotikus gradiensnek kialakulst, ami a vese koncentrl-hgt funkcijban tlt be
lnyeges szerepet. A NaCl-reabszorpci gtlsa megakadlyozza a vese koncentrl, illetve hgt funkcijt
hydropeniban, illetve vzdiurzisben. A Na+K+2Cl-symportert kdol gn zavara okozza a Bartterszindrmt (veleszletett hyperkalaemival jr alkalosis, melyet sveszts s hypotensio ksr). A
kacsdiuretikumok nvelik a vese vrtramlst, ami a medullaris ozmotikus gradiens kimosshoz vezet, s
hozzjrul a vese koncentrlkszsgnek cskkenshez. A cscshats diuretikumok hatsra a K+kivlaszts n, amit a megnvekedett tubularis folyadk s Na+ mennyisge, valamint a hatsukra fellp
megnvekedett aldoszteronelvlaszts magyarz. Ez utbbi hats azltal jn ltre, hogy a cscshats
diuretikumok az extracellulris trfogat cskkentst vltjk ki, illetve fokozzk a reninelvlasztst. Egyszeri
alkalmazskor a K+-veszts nem jelents, tarts alkalmazsuk esetn azonban K+-ptls szksges. Fokozzk a
Ca++-kivlasztst azltal, hogy gtoljk a Ca++-reabszorpcit a Henle-kacs felszll szakaszn. E hatsuknl
fogva alkalmasak szimptomatikus hypercalcaemia kezelsre.
296

gygyszertana
18.4. bra. A kacsdiuretikumok hatsmechanizmusa

A furosemid s a bumetanid a proximalis tubulus terletn gyengn gtolja a karboanhidrz aktivitst, lnyeges
hatsuk a HCO3-rtsre azonban nincs. A distalis tubulusszakaszra hatva nvelik a titrlhat aciditst s az
ammniakivlasztst. E hatsuknl fogva metabolikus alkalosist vlthatnak ki, illetve tarthatnak fenn. Akutan
fokozzk, krnikus alkalmazsuk sorn cskkentik a hgysavkivlasztst. A hgysavkivlaszts cskkensrt
egyrszt a proximalis tubulusban a volumen cskkensre bekvetkez megnvekedett hgysavvisszaszvs,
msrszt a diuretikum s a hgysav kztti, a szerves savat szekretl mechanizmusrt trtn versengs lehet a
felels.
A vese klnsen a cortex vrtramlst fokozzk, s serkentik a reninelvlasztst is. Mind a vesetramls
fokozdsban, mind a reninszekrci serkentsben prosztaglandinok jtszanak szerepet. A kacsdiuretikumok
klnsen a furosemid s kisebb mrtkben az etakrinsav fokozzk a vns rendszer kapacitst s gy
cskkentik a tdoedemt s a bal kamrai nyomst. Ez a hatsuk gyorsan, a diurzis fellpse eltt mr kialakul.
Egyb hatsaik kzl a Na+K+-ATP-z, a glikolzis, a mitokondrilis respircis folyamatok s a
mikroszomlis Ca++-pumpa gtlsa emelend ki.
297

gygyszertana
Farmakokinetika. A furosemid jl szvdik fel a gyomorbl csatornbl, oralis adagolskor diuretikus hatsa
30 percen bell kialakul. Hatstartama 68 ra. Intravens bevitelkor hatsa 5 percen bell szlelhet s 23 ra
idtartam. A bevitt furosemid 95%-a ktdik plazmafehrjkhez. A proximalis tubulusszakaszon
szekretldik, s natriureticus hatst a tubularis folyadkban val koncentrcija szabja meg.
Veseelgtelensgben, amikor a tubulus szekrcis kapacitsa beszklt, nagyobb furosemiddzis alkalmazsa
vlik szksgess. A furosemid 1015%-a rl a szklettel, veseelgtelensgben a szklettel rl mennyisg
60%-ra is emelkedhet. Az etakrinsav ugyancsak jl szvdik fel a gyomorbl csatornbl, szintn ersen
ktdik a plazmafehrjkhez, a vese s a mj vlasztja ki. Az etakrinsav s a furosemid flletideje 0,33 ra. A
bumetanid kinetikai tulajdonsgai hasonlak a furosemidihez.
Mellkhatsok. A leggyakrabban fellp mellkhats az extracellulris folyadktrfogat deplcija s az
elektrolit-sszettel megvltozsa. A tiazidokhoz hasonlan ezek a diuretikumok is okozhatnak hyponatraemit,
hypokalaemit, hyperurikaemit, hypomagnesaemit, metabolikus alkalosist s sznhidrt-intolerancit.
melygs, hnyinger, hnys elfordulhat. Az etakrinsav szdlst, sketsget, flzgst vlthat ki nagy
dzisban val alkalmazsakor. A furosemid ugyancsak okozhat tmeneti vagy maradand sketsget, s
potencrozhatja az aminoglikozidok ilyen hatst. Az ototoxicus hatst az endolymphnak a diuretikum adst
kvet sszettel-vltozsa magyarzhatja. Nvelik a vr LDL- s trigliceridszintjt s cskkentik a HDLszintet.
Klinikai alkalmazs. A cscshats diuretikumok, klnsen a furosemid legfontosabb indikcii:
Akut tdoedema.
Agyoedema.
Ezekben az esetekben intravnsan alkalmazzk.
Alkalmazhatk cardialis, hepaticus s renalis oedemk kirtsre.
Adhat hypertoniban.
Nephrosisban s krnikus veseelgtelensgben a furosemidet nagy dzisban kell adni, amit a tubulusba
filtrld fehrje diuretikummegkt hatsa magyarzhat.
Alkalmazhat akut veseelgtelensg korai fzisban, anuria fennllsa azonban adsukat kontraindiklja.
Felhasznlhat a szisztms hypercalcaemia kezelsre.
Az etakrinsav szrmazkai (indacrinon) akutan adhatk hyperurikaemiban.
Ksztmnyek s adagols
Furosemid injekci s tabletta. Szoksos dzisa per os napi 20 mg vagy msnaponta 40 mg. Tdoedemban 40
mg-ot adnak intravnsan, lassan, s ha szksges, ez 1 ra mlva ismtelhet. Krnikus veseelgtelensgben
napi adagja 2402000 mg per os. Akut s krnikus veseelgtelensgben 2401000 mg ajnlott infziban.
Acidum etacrynicum. Diuretikus adagja napi 50 200 mg per os.
Torsemid. jabb ksztmny, mely inkbb hypertoniban alkalmazhat, 2,55 mg-os napi adagban. Ebben az
adagban nem okoz K+-vesztst s a glukzrzkenysget sem rinti. A nagyobb adag (10 mg/nap) mr inkbb
diurzisre szolgl, de ilyenkor mr mellkhatsokat okoz. Iv. alkalmazsakor gyors, 10 perc alatt kialakul
diurzis kvetkezik be, ezt hasznljk ki szvelgtelensg kezelsben. Veseelgtelensgben, cirrhosisban adjk,
s terhessgben sem kontraindiklt.
Gygyszer-interakcik. Probenicid, illetve a nem szteroid gyulladsgtlk alkalmazsa cskkenti a diuretikus
hatst. Aminoglikozidokkal, illetve cisplatinnal egytt adva az ototoxicits veszlye nvekedhet. Nvelik a
szvglikozidok okozta arrhythmia gyakorisgt. Emelik a propranolol s a litium vrszintjt. Az etakrinsav s a
furosemid a warfarinnal s a clofibrattal azonos ktsi ponton kapcsoldik a plazma-transzportproteinen, s gy
gygyszerinterakci lphet fel. Az amphotericin B s a cefaloridin okozta nephrotoxicitast a furosemid fokozza.
Allergis reakcit furosemidre ugyancsak megfigyeltek.
7.1.1.3. Tiazidvzas s tiazidszer diuretikumok
298

gygyszertana
A benzotiadiazidok szintzise annak a kutatsi erfesztsnek az eredmnye, amely arra irnyult, hogy minl
ersebben hat karboanhidrz-bnt vegyletet talljanak. Br a tiazidok egy rsze rendelkezik kaboanhidrzbnt tulajdonsggal, a diuretikus aktivits ettl fggetlenl alakul ki, s a karboanhidrz-bntkkal
ellenttben fleg NaCl rl NaHCO3 helyett. A tiazidokat gyjtnvknt azrt hasznljk, mert az els hatsos
vegyletek a benzotiadiazin szrmazkai voltak.
Kmia. Hatsszerkezeti sszefggsek. A vegyletek mind szulfonamidok, az 1,2,4-benzothiadizin1,1-dioxid
analgjai. A hatsszerkezet sszefggs szempontjbl (18.2.tblzat) a legfontosabb, hogy a C7-es helyen
szabad szulfanilgyk legyen.
3.13. tblzat - 18.2. tblzat Tiazidvzas s tiazidszer diuretikumok szerkezete s

farmakokinetikai tulajdonsgai
felszvds (per t 1/2

os)
(ra)
eliminci
~100%
33,9
30% V, 70% M
1021%
1,5
hydrochlorothia R2 = H, R3 = H, 1
zid
R6 = Cl
6575%
2,5
hydroflumethiaz R2 = H, R3 = H, 1
id
R6 = CF3
~50%
1227
4080% V,
anyag
szerkezet
relatv
hatkonysg
bendroflumethia R2 = H, R3 = CH2 10
zid
R2 = H, R3 = CH2
R6 = CF3
chlorothiazid
R2 = H, R3 = H, 0,1
R6 = Cl
teltetlen C3 s
N4
2060% M
polythiazid
R2 = CH3, R3 = 25
CH2SCH2CF3, R6
= Cl
~100%
trichlormethiazi R2 = H, R3 = 25
d
CHCl2, R6 = Cl
chlorthalidon
25
25% V, 75% I
27
6070%
44
65% V, 10% E,
25% I
indapamid
20
~100%
metolazon
10
~65%
1022
M
80% V, 10% E,
10% M
quinethazon
nincs adat
299

gygyszertana
Nincs hatrozott sszefggs az in vitro karboanhidrz-bnt hats s az in vivo hgyhajt hatserssg kztt.
A hydrochlorothiazid karboanhidrz-bnt aktivitsa kisebb, mint a chlorothiazid, de natriureticus hatsa 5
10-szer nagyobb. Ha a szabad szulfanilcsoportot Cl-ra cserlik, hatstalan tiazidanalghoz (diazoxid) jutnak,
amely a reninszekrci nvelsvel s- s vzretencit okoz. A C6-os helyen Cl-szubsztitci szksges a
diuretikus hatshoz, amelyet trifluorometnra cserlve a diuretikus hats nvekszik. A C3-as helyre
aralkilcsoport bevitele nveli a diuretikus aktivitst. A C2-es helyre metilgyk bevitelvel a natriuretikus hats
elnyjtott vlik.
Idesorolhatk a tiazidokhoz hasonl hatsmd diuretikumok, amelyek szulfonamidok, de a szerkezetk eltr a
tiazidoktl
(tiazidszer
diuretikumok).
Ilyen
vegyletek:
chlortalidon,clopamid,quinethazon,clorexolon,xipamid,indapamid.
Hatsmechanizmus. A tiazidok a distalis kanyarulatos tubulus luminalis membrnjban mkd Na +Cl

symportert bntjk (felteheten vetlkednek a Cl kthelyrt), s gy gtoljk a NaCl-transzportot (18.5.
bra). A tiazidoknak ers affinitsa van a vesekreghez, s msodlagosan hathatnak a proximalis tubulusban is.
A tiazidok hatsra a filtrlt Na+ s vz 35%-a kerlhet rtsre. A tiazidok maximlis Na+-rt hatsa
gyengbb ms diuretikummal val sszehasonltskor (pl. kacsdiuretikumok), ami jl magyarzhat azzal, hogy
a tiazidok tmadspontja eltt a filtrlt Na+ mennyisgnek mr 90%-a reabszorpcira kerl. Probenicid gtolja
a natriureticus hatst, ami arra utal, hogy a tiazidoknak hatsuk kifejtshez a tubularis folyadkban kell
megjelennik. A tiazidok jelents mrtk K+-rtst eredmnyeznek. A K+-veszts a distalis tubulus
megnvekedett Na+-knlatnak s a fokozott aldoszteronelvlasztsnak az eredmnye. Mg a tiazidok akut
adsa nveli a hgysavkivlasztst, addig krnikus alkalmazskor ellenttes hats, hiperurikaemia figyelhet
meg. Krnikus alkalmazs sorn a tiazidok cskkentik a Ca ++-kivlasztst a distalis kanyarulatos csatorna Ca++reabszorpcijnak fokozsa rvn. Ez utbbi az apicalis membrn Ca ++-csatornjn, illetve a basolateralis
membrn Na+-Ca++ csere mechanizmusn keresztl trtnik, s a folyamatot a parathormon szablyozza. A
Mg++-rtst fokozzk, a fellp hypomagnesaemia nha ids betegeknl zavarokat okozhat. A tiazidok a
karboanhidrz gyenge bnti, diuretikus hatsuk valsznleg nincs direkt kapcsolatban enzimbnt
hatsukkal. Az egyes tiazidok karboanhidrz-bnt hatsa azonban jelentsen klnbzhet: azok a vegyletek,
amelyek enzimgtl hatsa jelents, a HCO3-rtst az acetazolamidhoz hasonlan nvelhetik. A vizelet
dominns anionja tiazidok hatsra a Cl, s ugyancsak nvelik a Br-rtst: Ez utbbi hatst felhasznljk Brintoxikci kezelsre. Ugyancsak nvelik a I-rtst, s krnikus alkalmazsuk I-deplcit vlthat ki a
szervezetben.
300

gygyszertana
18.5. bra. Tiazidok s tiazidszer diuretikumok hatsmechanizmusa

Farmakokinetika. A tiazidok felszvdsa a gyomorbl csatornbl gyors, hatsuk 12 ra alatt alakul ki,
hatstartamuk a vegylet clearance-rtktl fgg. A hosszabb hatstartam vegyletek a metolazon (25 ra), az
indapamid (36 ra), a polythiazid (48 ra) s a chlortalidon (72 ra). A legtbb tiazid hatstalan kis
glumorulusfiltrci (2030 ml/min) esetn. A tiazidok mint savak a vesben filtrldnak, s tubularis
szekrcival rlnek, egyes kpviselik kismrtkben reabszorbeldnak. A probenicid gtolhatja a tiazidok
szekrcijt s a diuretikus hatst is.
Mellkhatsok. A legslyosabb mellkhatsok a folyadk- s az elektrolitegyensly megzavarsbl
keletkeznek.
Legjelentsebb mellkhatsuk a kialakul hypokalaemia, amely szvglikozidokkal kezelt betegen arrhythmia
fellptt vlthatja ki, illetve izomgrcsket okozhat. Mjbetegsgeknl a hypokalaemia encephalopathit s
comt hozhat ltre. Kliumveszt hatsuknl fogva a tiazidokat K+-ptlssal vagy K+-megtakart
diuretikummal egytt rendeljk.
A tiazidok cskkentik a hgysavkivlasztst: a proximalis tubulusban megnvekedett hgysav-visszaszvds
az extracellulris tr cskkensvel magyarzhat, msrszt a hgysav tubularis szekrcija is cskken. A
tiazidok arra rzkeny betegben akut kszvnyesrohamot provoklhatnak.
A tiazidoknak diabetogenhatsuk van: gyakran nvelik a vrcukorszintet, cskkentik a glukztolerancit s
latens diabeteses betegen diabetes mellitust provoklhatnak. A vrcukorszint-nvekedst a cskkent
inzulinszekrci s a foszfodiszterz-bnts kvetkeztben fellp szekunder glikogenolzis fokozdsa
magyarzza. A tiazidok diabetogen hatsa fggetlen diuretikus hatsuktl. A hyperglykaemia kialakulsban
szerepe lehet a K+-vesztsnek, amely az inzulinelvlasztst s a proinzulin inzulin talakulst cskkenti.
Ismeretlen mechanizmussal nvelik az LDL-koleszterin s a trigliceridekkoncentrcijt a plazmban.
A megnvekedett Na+- s vzveszts hyponatraemit, az intravascularis trfogat cskkenst eredmnyezi.
Gyengesg, szdls lphet fel.
301

gygyszertana
A tiazidok viszonylag kis eltrst okoznak az extracellulris folyadk ionsszettelben. Tiazid hatsra a
szrum ureanitrogn- s kreatininszintje emelkedhet.
A vr ammniaszint-nvekedse hepaticus comt vlthat ki mjcirrhosis esetn.
Ritkn kzponti idegrendszeri tneteket okozhatnak, szdls, paraesthesia, sznltszavar formjban.
Gyomorbl rendszeri zavarokat vlthatak ki.
Gygyszer-interakci. Nagyon sok gygyszer-interakciban vesznek rszt (antikoagulnsok, oralis
antidiabetikumok, inzulin, szvglikozidok, D-vitamin stb.). Szteroidok, sztrognek (fogamzsgtlk)
folyadkretencit okoznak, s gy antagonizljk a tiazidok hatst. A nem szteroid gyulladsgtlk mrsklik a
tiazidok hatst. Ltium, probenicid gtolja a tiazidkivlasztst, de a tiazidok is gtolhatjk a ltium-clearance-t,
s gy fokozhatjk a ltium toxikus hatst. A tiazidok s antiaritmis IA s III tpus szerek egyttadsakor
slyos kamrai arrhythmia lphet fel.
Terpis indikci. A tiazidok alkalmazhatk a kvetkez llapotokban:
Oedema kirtsre decompensatiban, valamint krnikus mj- s vesemegbetegedsekben, kivve ha a
glomerulusfiltrci igen kicsi (30 ml/min), mert akkor a metolazon s az indapamid kivtelvel a tiazidok
hatstalanok.
A diabetes insipidus centrlis s renalis formjban egyarnt cskkenthetik a diurzist. A tiazidok e paradox,
antidiuretikus hatsa ebben a krkpben nem teljesen tisztzott. Felteheten a tiazidkezels els napjaiban
bekvetkez Na+-, Cl- s vzveszts s az extracellulris tr cskkense magyarzhatja a hatst. A
glomerulusfiltrci cskken, s a proximalis tubulusban a cskkent filtrtumbl nagyobb mrtkben
reabszorbeldik a Na+ s a vz. Renalis diabetes insipidusban megksrelhet hydrochlorothiazidot adni 50100
mg-os adagban.
Hypercalciuria esetn, ha a betegnek ismtelt kalciumtartalm vesekkpzdse van, tiazid adhat.
Hypercalcaemit okoz hatst hasznljk ki osteoporosis kezelsre.
A tiazidok igen kis adagban cskkentik a vrnyomst, az artris hypertensio minden formjban
felhasznlhatk nmagukban vagy egyb vrnyomscskkent szerrel egytt adva.
A tiaziddal val kezels megkezdsekor a beteg folyadkot veszt, s a testtmege cskken. A kezels
folytatsakor a diuretikus hatshoz tolerancia alakul ki, a perifris ellenlls azonban tartsan alacsony marad.
Ksztmnyek s adagols. Hydrochlorothiazid, 25 s 100 mg-os tabletta. Antihipertenzv dzisa 6,2525 mg,
diuretikus dzisa 25100 mg, diabetes insipidusban 50150 mg naponta. A chlortalidon 25 s 50 mg-os tabletta,
kezd adagja napi 100, legfeljebb 400 mg per os. Fenntart dzisa napi 2550 mg per os vagy hetente
hromszor 50100 mg. Hypertoniban napi 12,525 mg-ot alkalmaznak. A clopamid 10 s 20 mg-os tabletta.
Oedems llapotokban napi kezd adagja 2040, legfeljebb 80 mg. Fenntart adagja napi 10 mg, vagy
ktnaponta 20 mg per os. Hypertoniban 510 mg-os adagban alkalmazzuk.
A tiazidhoz hasonl vegyletek kzl a metolazon igen kis glomerulusfiltrci esetn is hatsos: oedemban
napi 520 mg, hypertoniban 2,55 mg az adagja. Az indapamidbl hypertoniban napi 1,252,5 mg-ot adnak
tbb mint 4 htig, oedemkban 2,55 mg az adagja.
7.1.1.4. K+-megtakart diuretikumok
7.1.1.4.1. A vese epithelialis Na+-csatornjnak a gtli
Az idetartoz vegyletek kzl a triamterennek s amiloridnak van terpis jelentsge. Mindkt vegylet
kismrtk Na+-rtst okoz, K+-veszts nlkl. K+-megtakart hgyhajtknak is nevezik ket.
Hatsmechanizmus. A ksi distalis tubulus s a gyjtcsatorna luminalis membrnjnak Na +-csatornjn
keresztli Na+-belpst gtoljk.
Fiziolgis krlmnyek kztt a luminalis membrn nagymrtk Na +-permeabilitsa kvetkeztben a
membrn depolarizldik, s a lumen irnyba negatv potencilklnbsg alakul ki. Ez a transepithelialis
feszltsg kpezi a hajtert a K+-csatornn keresztli, lumenbe irnyul K+-transzport szmra. A distalis
302

gygyszertana
tubulusba rkez folyadk Na+-tartalmnak megnvekedse (tbbi diuretikum) serkenti ezt a folyamatot, s gy
fokozza a K+-szekrcit, a K+-rtst. A luminalis membrnban lv H+-ATP-z (protonpumpa) a H+-szekrcin
keresztl hozzjrul a feszltsgklnbsg fennmaradshoz, s biztostja a vizelet acidifikcijt.
Az amilorid s a triamteren a Na+-csatorna gtlsval a Na+ tubularis koncentrcijnak nvekedst s

egyidejleg a K+-szekrci cskkenst idzi el (18.6. bra).
303

gygyszertana
18.6. bra. Kliummegtakart, Na+-csatorna-gtl diuretikumok hatsa

Mivel a ksi distalis szakasz reabszorpcis kapacitsa igen korltozott, az itt bekvetkez Na +-reabszorpcigtls csak igen kis mrtk Na+- s Cl-rtst fog eredmnyezni. A H+-szekrci cskkense miatt a K+megtakart diuretikumok esetben enyhn alkalikus vizelet alakul ki. Hatsukra a Ca++-rts cskken.
Farmakokinetika. A triamteren s az amilorid oralisan adhat, felszvdsuk mintegy 50%-os. A triamteren
ktdik a plazmafehjkhez, s metabolizmusa sorn szmos biolgiailag aktv termk kpzdik, ezrt
toxicitsa mj- s vesebetegsg esetn nvekszik. Az amilorid nem ktdik plazmafehrjhez s nem
metabolizldik. Mindkt vegylet szerves bzis, s a proximalis tubulusba szerves kationszekrcis rendszerrel
vlasztdik ki.
Mellkhatsok. Kiemelend a hyperkalaemia, ezrt nem ajnlatos egytt adni ezeket ms K +-megtakart
diuretikummal, ACE-gtlkkal, angiotenzinreceptor-gtlkkal, -receptor-blokkolkkal, nem szteroid
gyulladsgtlkkal, klnsen indometacinnal. Triamteren cskkenti a glukztolerancit, fotoszenzibilizcit s
vesekvet okoz. Hnyinger, hnys, hasmens, fejfjs, szdls fordulhat el mg mellkhatsknt.
Klinikai alkalmazs. Oedema kirtsre, illetve hypertoniban nmagukban ritkn alkalmazzk gyenge Na+rt hatsuk miatt. Igen elnys hats jelentkezik K+-rt diuretikumokkal val egyttads esetben. Ms
diuretikummal kombinlva a Na+-rt hats fokozdik, mg a K+-veszts cskken. K+-megtakart diuretikumok
nem adhatk spironolactonnal egytt, K+-ptls melljk nem rendelhet.
304

gygyszertana
Aeroszol formjban adott amilorid j hatsnak bizonyult cysticus fibrosisban. Ilyenkor a respircis
epithelsejtek Na+-csatornjt gtolva elsegti a respircis szekrtum hidratldst. Amilorid adhat Li +
okozta nephrogen diabetes insipidusban is.
Ksztmnyek s adagols. A triamteren szoksos napi dzisa 100300 mg, per os. Az amilorid szoksos
napi dzisa 510 mg, per os.
7.1.1.4.2. Aldoszteronantagonistk
Az idetartoz vegyletek a spironolacton s metabolitjai, a canrenon s a canrenoat, tovbb epoxiszrmazka,
az eplerenon.
305

gygyszertana
306

gygyszertana
Hatsmechanizmus
A ksi distalis tubulus epithelialis sejtje s a gyjtcsatorna citoplazmja tartalmazza a szteroidreceptorok
csaldjba tartoz mineralokortikoid-receptort. Az aldoszteron ktdik a receptorhoz, s ez az aldoszteron
receptor komplex a magban ktdve a specifikus DNS-szekvenshez, specilis (aldoszteron induklta)
fehrjekpzdst indt be. A 18.7. bra mutatja ennek a fehrjnek felttelezett hatsait. A fehrje
iontranszportot befolysol pontos hatsmechanizmusa mg nem ismert, de a hats lnyege mindenkpp a
luminalis membrn Na+-vezet kpessgnek s a basolateralis membrn Na+-pumpa-aktivitsnak a
nvekedse. gy a NaCl transepithelialis permeabilitsa n, a negatv lumenfeszltsg fokozdik, ez utbbi a K +s H+-szekrci fokozdst eredmnyezi.
307

gygyszertana
18.7. bra. Kliummegtakart, aldoszteronantagonista diuretikumok hatsa

A spironolacton kompetitv mdon gtolja az aldoszteronreceptor kapcsoldst, gy aldoszteronantagonistaknt
kerl alkalmazsra. A spironolacton a Na+-csatorna-gtlkhoz hasonlan Na+-rtst s K+-megtakartst
eredmnyez, s a hatsa szintn gyenge, azonban a spironolacton klinikai hatkonysga az endogn aldoszteron
szintjtl fgg. Az aldoszteronreceptoron kvl a tbbi szteroid- (progeszteron-, androgn-, glukokortikoid-)
receptorra is hat. Nagy koncentrciban mdostja a szteroidok bioszintzist, mert bntja a 11-, 18-, 21- s 17hidroxilzt.
308

gygyszertana
Farmakokinetika. A spironolacton felszvdsa a gyomorbl traktusbl 6070%-os. Gyorsan metabolizldik
a mjban. F metabolitjai a canrenon s a canrenoat, az elz biolgiailag aktv, az utbbinak intrinsic aktivitsa
nincs, de a szervezetben canrenonn alakulhat. A spironolacton ersen ktdik a plazmafehrjkhez, flletideje
1,4 ra. Az aktv metabolit canrenon flletideje 16,5 ra, ez felels lehet a spironolacton elhzd hatsrt. A
spironolactonon tlmenleg metabolitjai is hasznlatosak gygyszerknt.
Mellkhatsok. Gtolva a H+-szekrcit metabolikus acidosist okozhat. Hasmenst, gastritist, gyomorvrzst,
ulcust is okozhat. Fellphetnek kzponti idegrendszeri (letargia, ataxia, zavartsg, fejfjs) s endokrin
(gynaecomastia) mellkhatsok is. Megvltoztatja a szvglikozidok clearance-t. A szaliciltok gtoljk
diuretikus hatkonysgt. Kerlend az egyttadsa ms hyperkalaemira hajlamost szerrel (lsd triamteren)
s a CYP3A4 enzim gtlkkal (pldul ketoconazol), mert ebben az esetben a szrumszintje nagymrtkben
megemelkedhet.
Klinikai alkalmazs. Leggyakrabban tiazidokkal vagy cscshats diuretikumokkal val kombinciban adjk
oedemkban s hypertoniban. A spironolacton diuretikumknt klnsen j hats refrakter oedemkban,
mjcirrhosisban, nephrosisban (szekunder aldosteronismus) s a primer hyperaldosteronismus minden
formjban.
Az eplerenon a spironolakton 9,11--epoxi-szrmazka, az aldoszteronreceptor szelektv antagonistja. A tbbi
szteroidreceptor mkdst nem befolysolja, gy endokrin mellkhatsok nlkl fejti ki diuretikus hatst. Az
eplerenon a spironolactontl eltren nem rendelkezik jelents first pass metabolizmussal, nem serkenti a
CYP450-et s metabolitjai nem aktvak, ezrt hatsa rvidebb ideig tart. Az eplerenont jabban gyakran
alkalmazzk szvelgtelensgben, s mivel cskkenti az szvinfarctust kvet myocardialis krosodst,
hasznlatos szvinfarctust kvet szvelgtelensgben is.
Ksztmnyek s adagols. A spironolacton dzisa oedems llapotban 25200 mg, hyperaldosteronismusban
100400 mg, hypertoniban 50100 mg naponta per os. A kalium canrenoicum rvid infziban, izotnis
NaCl- vagy glukzoldatban adhat napi 400800 mg dzisban.
7.1.1.5. Ozmotikus diuretikumok
Ozmotikus diuretikumok azok az anyagok, amelyek szabadon filtrldnak a glomerulusban, nem vagy csak
kismrtkben reabszorbeldnak a tubulusban.
Br szmos elektrolitnak van ozmotikus hgyhajt hatsa, a terpiban leggyakrabban a nem elektrolit
termszet anyagokat (mannitol, glycerin, isosorbitol, carbamid) hasznljk. ltalban ezeket az anyagokat
megfelel nagy adagban kell alkalmazni ahhoz, hogy a plazma s a tubularis folyadk ozmolaritsa megnjn.
Hatsmechanizmus. Hatsmechanizmusuk lnyege elssorban a proximalis tubulusban s a Henle-kacs
leszll szrban bekvetkez Na+- s vzfelszvdst cskkent hats, valamint a jrulkos ozmotikus
vzmegkts. A vizelet koncentrldst a Henle-kacsban az ozmotikus diuretikumok azltal cskkentik, hogy
az extracellulris vztr expanzijt kivltva cskkentik a vr viszkozitst, gtoljk a reninfelszabadulst,
nvelik a vese vrtramlst, a velkeringst. Az ozmotikus diuretikumok az sszes elektrolit s foszft
rtst fokozzk. A mannitolt s a glycerint intravnsan adjk.
Mellkhatsok. Mivel az extracellulris vztr expanzijt hozzk ltre, alkalmazsuk veszlyes lehet fennll
cardialis decompensatiban, tdoedema lphet fel. Hiperszenzitv reakcik lehetsgesek. Fejfjs, hnyinger,
hnys viszonylag gyakran fordul el ozmotikus diuretikum alkalmazsakor.
Klinikai alkalmazs. Az ozmotikus diuretikumok legfbb alkalmazsi terlete a meglv vagy fenyeget akut
veseelgtelensg (cardiovascularis mttek, slyos traums srls, gs, mrgezsek, fennll icterus mellett
vgzett mtt, haemolyticus transzfzis szvdmny). Intracranialis nyoms s a liquor cerebrospinalis
mennyisgnek cskkentsre ugyancsak alkalmazhat. Szemszeti mttek esetn az intraocularis nyoms prevagy posztoperatv cskkentsre az ozmotikus diuretikumok ugyancsak alkalmasak.
Kontraindikci. Alkalmazsuk kontraindiklt, ha az anuria oka slyos vesebetegsg. Mjbetegsgben s
koponyari vrzsnl mannitol adsa nem javallt.
Ksztmnyek s adagols. A mannitolt intravns infziban alkalmazzuk 10 s 20%-os koncentrciban, 50
200 g adhat. Hatsra a vizelet mennyisge 3050 ml/ra lesz, alkalmazsakor a centrlis vns nyoms
mrse kvnatos. Nem szvdik fel a gyomorbl csatornbl. A glycerint 10%-os infzis oldatban
intravnsan fleg agyoedemban alkalmazzk.
309

gygyszertana
7.1.1.6. Minor diuretikumok
Ebbe a csoportba sorolhatk azok a vegyletek, amelyeknek a ms tpus farmakolgiai hatst kiegszti egy
ers diuretikus hats. gy hatnak a rgebben a diuretikumokhoz sorolt xantinszrmazkok, melyek kzl
elssorban a theophyllinnek s a theobrominnak van hgyhajt hatsa, mert a veseerek tgtsval fokozzk a
glomerulusfiltrcit, tovbb adenozinreceptor-antagonista hatssal is rendelkeznek. A coffein kzponti
idegrendszeri tmadsponttal fokozza az antidiuretikus hormon felszabadulst, mely gtolja a diuretikus hatst.
A dopamin azonkvl, hogy a szvmkdst ersti s gy indirekt mdon fokozza a diurzist, direkt hgyhajt
hatssal is rendelkezik. A diuretikus hatsban fleg a vesetubulussejtek D 1 tpus receptorai jtszanak szerepet,
melyek serkentse kivdi az ADH hatst. Nhny jabb megfigyels arra mutat, hogy a dihydropiridin tpus
Ca++-antagonistk a vesertgtson s a glomurulusfiltrci fokozsn kvl direkt diuretikus hatssal is
rendelkeznek.
7.1.1.7. Kifejleszts alatt ll j tmadspont diuretikumok
Az endogn adenozin A1 receptor gtlsa nvelve a cAMP-szintet, gtolja a proximalis tubulus basolateralis
Na+-HCO3 symport aktivitst, s gy gtolhatja a Na+-reabszorpcit. Az adenozin A1 receptor szelektv gtlja,
a FK463 K+-veszts nlkl bekvetkez jelents Na+-rtst okozott. Ennek alapjn elindtottk a vegylet
szvelgtelensgben val alkalmazst.
A vzcsatornk, aquaporinokra hat specifikus gtl molekulk kutatsa a msik kutatsi irny, mely potencilis
diuretikumokat eredmnyezhet. Jelenleg a nem peptid szerkezet, oralisan adhat vazopresszin V 2 receptor
antagonistkhoz (OPC-31260, lsd antidiuretikumok) fznek nagy remnyeket, a brmilyen okbl bekvetkez,
ms diuretikumokra refrakter dilcis hyponatraemia (szvelgtelensg, cirrhosis, nephrosis) kezelsben.
7.1.1.7.1. A diuretikumok klinikai alkalmazsa
Oedemk.
A diuretikumok alkalmazsnak legfontosabb clja az oedemk mobilizcija, illetve
jrakpzdsnek gtlsa. Szvelgtelensgben az oedemk gyors mobilizcijval a kros kr visszafordulhat
egszsges irnyba, s a diuretikum nha ms gygyszerek alkalmazsa nlkl, nmagban hatkony lehet. A
folyadkretenci kirtse azonban jelents tbbletmunkval terheli a szvet, ezrt cardialis decompensatiban a
diuretikumokat leggyakrabban ACE-gtlkkal s digitalisszal egytt alkalmazzk.
A diuretikus terpia clja az oedemk mobilizcija oly mdon, hogy az extracellulris folyadk trfogata s
sszettele kzeltse a normlist. A diuretikumok hatsra rl ionok arnya azonban nem felel meg az
extracellulris tr ionsszettelnek, s az elektrolitegyensly megbomlik. Ezrt tarts diuretikus kezelsnl a
hgyhajtkat nem folyamatosan, hanem intermittlva alkalmazzk.
Akut tdoedema s akut myocardialis infarctus kezdeti terpijban intravns furosemid alkalmazhat 40 mgos adagban.
Nagyfok s gyorsan vgrehajtott oedemamobilizci hypovolaemis szindrmt hozhat ltre (bvebben lsd a
Klinikai farmakolgia ktetben). Az oedemakezels diuretikummal sokszor hatstalannak bizonyulhat
(refrakter oedema). Ennek az okait s kezelsi elveit lsd a Klinikai farmakolgia ktetben.
Vrnyomscskkents . A diuretikumok gyakran els vlasztand gygyszerek a hypertonia kezelsben.
Vrnyomscskkent hatsmechanizmusuk mg nem teljesen ismert: rszben a folyadkmennyisg
cskkentsvel, rszben direkt rhatssal magyarzhat. Vrnyomscskkent hatsukat a diuretikus dzisnl
sokkal kisebb adagban is kifejtik, ezrt a mellkhatsok elkerlse vgett hypertoniban igen kis adagban
alkalmazzk (bvebben lsd az Antihipertenzv szerek cm fejezetben).
A diuretikumok ritkbb alkalmazsi terletei a kvetkezk:
Hypernatraemia, ha az llapot nem folyadkdeplci kvetkezmnye.
Krnikus szvelgtelensghez trsul malignus hypertonia, ilyenkor intravns furosemidet adnak.
Vesebetegsg . Akut vagy krnikus veseelgtelensg esetben nagy adag furosemid adhat.
Hypercalcaemia. Kezelsre kacsdiuretikumot adnak nagy dzisban (bvebben lsd A kalcium-anyagcsere
gygyszerei cm rszben).
310

gygyszertana
Vesekvessg. Idiopathis hypercalciuriban a vesekvek keletkezsnek cskkentsre tiazidokat adnak.
Osteoporosis. Kezelsre tiazidok alkalmazhatk (bvebbet e kt utbbi indikcis terletrl lsd A kalciumanyagcsere gygyszerei cm rszben).
Diabetes insipidus. Vese eredet diabetes insipidusban tiazidokat lehet alkalmazni.
A diuretikumok mellkhatsait lsd rszletesen az egyes szerek trgyalsnl.
Terhessg els harmadban kerlend a tiazid, a furosemid, az etakrinsav s a spironolacton alkalmazsa. A
hatodik hnaptl kezdve terhessgi oedemk kezelsre a furosemid felhasznlhat.
7.2. Antidiuretikumok
Antidiuretikumok azok a vegyletetek, amelyek a vizelet termelst cskkentik, illetve gtoljk. A legersebb
specifikus hats antidiuretikum a vazopresszin (antidiuretikus hormon, ADH), amely centrlis szerepet tlt be a
vzhztarts, az ozmotikus egyensly fenntartsban.
Az immunreaktv vazopresszin peptidek a legegyszerbb llatok, pldul Hydra attenuata idegszvetben is
megtallhatk. A vz megrzst biztost rendszer f meditorv akkor vlt, amikor az evolci sorn
megjelentek a szrazfldi llatok.
A vazopresszinreceptor-agonistk s -antagonistk kmiai szerkezete. A termszetes vazopresszinszer
peptidek mind 9 aminosavat tartalmaznak. A polipeptid egy ciklikus rszbl s a hozzkapcsold
tripeptidlncbl tevdik ssze. Az 1. s a 6. aminosavat (mindkett cisztein) diszulfidhd kti ssze, amelynek
megnyitsa a hatst megsznteti. Hasonlkppen inaktivlja a szerkezetet a tripszin, amely a C-terminlis fell
vlaszt le egy aminosavat. A 8. helyen bzikus aminosavknt minden emlsben arginin tallhat, kivve a
sertsben, ahol lizin van. Az oxytocin szerkezete hasonl a vazopresszinhez, gy a vazopresszinagonistk s antagonistk az oxytocinreceptorokhoz is ktdhetnek.
Az argipressin emberben s a legtbb emlsben a termszetes antidiuretikus hormon (ADH). A lypressin a
serts antidiuretikus anyaga, antidiuretikus s vrnyomsemel hatsa kisebb, mint az ADH-. Az Arg8
vazotocin (18.3. tblzat) gerincesekben a harmadik antidiuretikus anyag. A vazopresszinanalgok szintzisre
kt okbl kerlt sor, egyrszt a hatstartam nvelse, msrszt a vazopresszin-szelektv rszkt, V1-, illetve
antidiuretikus, V2-receptor irnti hatssal rendelkez agonistk kifejlesztse volt a cl. Az antidiuretikus s
vrnyomsemel hatshoz a 8-as helyzetben bzikus aminosav szksges. Az Arg-t Lys-re cserlve a
farmakolgiai hats cskken. A 8-as helyre gyengn bzikus aminosav (His) vagy neutrlis aminosav (Leu, Ile,
Val) bevitelvel a hatkonysg cskken, illetve megsznik. Az 1. helyen trtn dezaminci megnyjtja a
hatst s nveli az antidiuretikus aktivitst, a presszorhats vltoztatsa nlkl. A d-arginin alkalmazsa az larginin helyett nagymrtkben cskkenti a presszoraktivitst anlkl, hogy vltozna az antidiuretikus hats.
Ilyen mdon nyertk az 1-dezamino-8-d-arginin-vazopresszint (desmopressin, dDAVP)t, mely 3000-szer
hatkonyabb antidiuretikum, mint az ADH, s gyakorlatilag nincs presszorhatsa, ezrt ADH-rzkeny diabetes
insipidus kezelsre alkalmasabb, mint az ADH. Mg ennl is szelektvebb, presszorhatst semmilyen adagban
nem okoz, szintetikus ADH-szrmazk az 1-dezamino-4-valin-8-d-arginin-vazopresszin (dVDAVP), amelynl
az ADH/presszor arny 11 000-szeresre ntt.
3.14. tblzat - 18.3. tblzat Termszetes s szintetikus vazopresszinanalgok

Hypophysis eredet polipeptidek
1
Cys
Tyr
Ileu
Glu(NH2)
Asp(NH2)
Cys
Pro
Leu
Gly(NH2)
oxytocin
Antidiuretikus polipeptidek
Cys
Ileu
Cys
311
Arg

gygyszertana
Arg8 vazotocin
Cys
Phe
Cys
Arg
Cys
Lys
Arg8 vazopresszin (argipressin, ADH)

Cys
Phe
Lys8 vazopresszin (lypressin)

Szintetikus vazopresszinanalgok
V
Cys
-szelektv agonistk
Phe
Ile
Cys
Orn
(Phe2, Ile3, Orn8) AVP ornipressin, V1a szelektv agonista

Cys D3- Phe
(3pyridyl)
Ala
V
Cys
Cys
Arg
desamino (D3-{3-pyridyl} Ala) AVP, V1b szelektv agonista
-szelektv agonistk
Tyr
Phe
Cys
D-Arg
Cys
D-Arg
desmopressin (dDAVD), V2-szelektv agonista

Cys
Tyr
Phe
Val
desamino (Val4, D-Arg8) AVP, V2 szelektv agonista

(Jelmagyarzat Cys: cisztein; Tyr: tirozin; Leu: leucin; Ile: izoleucin; Phe: fenilalanin; Glu: glutamin; Asp:
aszparagin; Pro: prolin; Lys: lizin; Arg: arginin; Gly: glicin)
A V1-receptorok kzvettik a vazopresszin antidiuretikus hatsn kvli hatsait. A V 1-receptorok tovbbi
alcsoportokra, a V1a-ra s a V1b-re oszthatk. A szelektv V1-agonistk kzl gyakorlatban a szelektv V1avazopresszinszrmazkot, a 8-l-ornitin-vazopresszint (ornipressin, Por 8) hasznljk, melyet helyi
rzstelentkkel egytt adnak mtti terlet vrtramlsnak cskkentsre.
312

gygyszertana
A vazopresszin antagonisti feloszthatk peptid s nem peptid szerkezetekre. Az utbbi vekben sikerlt nem
peptid szerkezet vazopresszinantagonistkat ellltani. Mind a szelektv V 1a-receptor-antagonista, OPC-21268,
mind a szelektv V2-antagonista, OPC-31260 alkalmazhat oralisan.
A specifikus vazopresszinantagonistk kifejlesztse azt a clt szolglta, hogy bizonyos betegsgek
(megemelkedett perifris ellenllssal jr krkpek, oedemk esetn) kezelsre szelektv hats V1-, illetve
V2-antagonistkat alkalmazhassunk.
A vazopresszin lettani szerepe
Az ADH a hypothalamus ells rszben a nucleus supraopticus s a nucleus paraventricularis idegsejtjeiben
termeldik. Szintzise a neuron perikarionjban trtnik, ahol nagy molekulatmeg, biolgiailag inaktv
preprohormon (168 aminosav) kpzdik. A 145 aminosavat tartalmaz prohormon, amely tbb peptid mellett az
ADH-t is tartalmazza, granulumban troldik, s gy vndorol az axonban (tractus supraopticohypophyseos) az
idegsejt vgzdsbe. Az ADH primer szerepet jtszik az ozmoregulciban. A nucleus supraopticus, illetve
paraventricularis terletn a vr ozmolaritsa irnt specifikusan rzkeny ozmoreceptorok helyezkednek el. Az
313

gygyszertana
ozmolarits minimlis (23%-os) emelkedse mr adekvt mennyisg ADH-rtst, teht arnyosan fokozott
vzvisszaszvst s gy kell vrhgulst okoz, mg az ozmolarits cskkense (pldul vzivs) arnyos mrtk
ADH-szekrci-gtlst, teht fokozott vzrlst, kell vrkoncentrldst hoz ltre, gy az izozmzis
helyrelltst biztostja.
A vazopresszinszekrci szablyozsban fontos ingert jelent a hypovolaemia s a hypotensio (vrzs, Na +deplci, diuretikumok, szvelgtelensg, cirrhosis) is. A vazopresszin a legersebb rszkt anyagok egyike.
Szintjnek nvekedse a szervezet legfontosabb vd vlasza a hypovolaemit ksr collapsus kivdsre. A
hypovolaemia s hypotensio ms ton vltja ki a vazopresszinfelszabadulst, mint az ozmolarits. Ilyenkor az
ingert a nyomsra rzkeny baroreceptorok (bal szvflcse, bal kamra, tdvna, aorta, sinus caroticus)
kzvettik a n. vagus s n. glossopharyngeus agytrzs tractus solitarius ventrolateralis medulln keresztl a
nucleus supraopticus, illetve paraventricularis rgiba. Az ADH-szekrcit serkentheti sok endogn anyag
(acetilkolin, dopamin, hisztamin, angiotenzin II, neuropeptidek, P-anyag stb.) s gygyszer (vincristin,
triciklikus antidepressznsok, Li stb.), illetve gtolhatja az alkohol, neuroleptikumok s a kis dzis morphin.
Hidrlt llapotban az ADH-elvlaszts csekly, s a gyjtcsatorna hmja vzzel szemben impermeabilis.
Dehidrciban vagy a vztr cskkensekor az ADH-elvlaszts nvekszik s a gyjtcsatorna corticalis s
medullaris szakaszn a vz szmra permeabiliss vlik. Ez teszi lehetv a vz koncentrcigradiensnek
megfelel passzv transzportjt a tubularis folyadkbl a hiperozmotikus velinterstitium fel, ami a vizelet
koncentrldst eredmnyezi.
A vazopresszin farmakolgiai hatsai. A vazopresszin sejthatsait kt klnbz receptoron fejti ki. A V1receptor tovbbi, V1a s V1b altpusra oszthat. A V1a-tpust simaizomsejtekben, mjsejtekben, zsrsejtekben,
vrlemezkkben, a vese medullaris interstitialis sejtjeiben, a vesekreg-gyjtcsatorna epithelialis sejtjeiben s a
hlyagban mutattk ki. V1b-receptor az adenohypophysisben tallhat. A V2 tpus receptorok elssorban a vesegyjtcsatornk basolateralis membrnjban helyezkednek el. A V 1a- s a V2-receptor szerkezete, aminosavsszettele ismert. A V1-receptor serkentse G-proteineken keresztl szmos foszfolipz enzim (PLC, PLD,
PLA2) aktivldst okozza. A PLC a foszfoinozitol, az inozitoltrifoszft, a diacilglicerol, a PLD pedig a
diacilglicerol szintjnek nvelsvel az intracellulris Ca++-raktrakbl Ca++-t szabadt fel, illetve a proteinek
foszforilcijt vltja ki. A PLA2 aktivldsa az arachidonsav-rendszer fokozott mkdst eredmnyezi. A V1receptor serkentse rsszehzdst, glikogenolzist, vrlemezke-aggregcit, ACTH-felszabadulst s ksi
hatsknt rsimaizom-prolifercit okoz. A V2-receptor a ciklikus AMP rendszerhez kapcsoldik. A
vazopresszin a basolateralis V2-receptorhoz ktdve aktivlja az adenil-ciklzt, s egy sor intracellulris
trtnst megindtva, a luminalis membrn vzpermeabilitsnak nvekedst eredmnyezi. A vzpermeabilits
fokozshoz vezet folyamat lnyege rviden a kvetkez: a megnvekedett ciklikus AMP szint elsegti
azoknak a fehrjknek a foszforilcijt, melyek az n. vzcsatornkat, aquaporinokat tartalmaz vezikulk
luminalis membrnba val exocitzishoz szksgesek. Ezek a csatornk felveszik a vizet, s gy megn a
vzpermeabilits. Az aquaporinokat alkot fehrjecsaldok kzl a vese-gyjtcsatornban elfordul 2. tpusra
hat a vazopresszin. A vazopresszin vesehatshoz a V2-receptorilis aktivits mellett a V1-receptoron kifejtett
hats is hozzjrul. A V1-receptor serkentse a glomerulus efferens arterioljnak kontrakcijt, a
prosztaglandinszintzis fokozdst s a gyjtcsatorna sejtjeinek proteinkinz-C aktivldst okozza. A
keletkez PGE2 az adenil-ciklz gtlsval mdosthatja, a proteinkinz-C direkt mdon gtolhatja a V2receptoron keresztl bekvetkez antidiuretikus hatst. A vazopresszin legfontosabb hatsa, a gyjtcsatorna
vzpermeabilitsnak fokozsa, mr igen kis koncentrciban (50 fM) bekvetkezik. A vazopresszin ugyancsak
fokozza az aktv NaCl-reabszorpcit a Henle-kacs felszll vkony szegmensnek medullaris szakaszn. A
vazopresszin antidiuretikus hatst fokozzk a nem szteroid gyulladsgtlk (klnsen az indometacin),
amelyek hatsrt a prosztaglandinszintzis gtlsa a felels. Ismeretlen hatsmechanizmussal potencrozza a
vazopresszin antidiuretikus hatst a carbamazepin s a chlorpropamid. A vazopresszin andidiuretikus hatst
gtolja a Li s a demeclocyclin, melyek az adenil-ciklz gtlsval fejtik ki a hatsukat.
A vazopresszin igen ers vasoconstrictor hatst vlt ki a harntcskolt izomzatban, brben, a pancreasban, a
pajzsmirigyben, s ugyancsak jelentsen cskkenti a vrramlst a coronarikban s a pulmonalis artriban.
Stimull hatsa van a blcsatorna s az uterus simaizomsejtjeire is. A vazopresszin serkenti a VII. faktor s az
NO felszabadulst a vascularis endotheliumbl. Az NO-felszabaduls serkentsvel lehet magyarzni azt, hogy
a vazopresszin presszorhatsa intakt llaton kisebb mrtk s sokkal nagyobb koncentrciban kvetkezik be,
mint az antidiuretikus hats. A vazopresszin rszkt hatsa elsegti a vrnyoms fenntartst hypovolaemia
esetn, de szvelgtelensgben nveli a perifris rezisztencit. A vazopresszin coronaria-sszehz hatsnak
gyakorlati jelentsge is van.
Coronariaelgtelensgben szenved betegeknl igen kis dzis vazopresszin adsakor slyos angina lphet fel.
314

gygyszertana
A vazopresszin a kzponti idegrendszerben transzmitter vagy modultor szerepet tlthet be. Elsegti a tanulst,
a szocializcit. Az ACTH-szekrci fokozsban a V1-receptorok aktivlsa jtszik szerepet. A vazopresszin
nveli a VIII. vralvadsi faktor szintjt.
Farmakokinetika. A vazopresszin s analgjai oralisan nem adhatk, mert ezeket a tripszin gyorsan bontja. A
keringsbe bekerlt vazopresszin peptideket a mj- s vesepeptidzok bontjk. A vazopresszin flletideje 17
35 perc, a dezmopresszin 1,52,5 ra.
Mellkhatsok s interakcik. A mellkhatsokrt fleg a V1-receptoron bekvetkez hatsok felelsek,
melyek leggyakrabban a vazopresszin esetben jelentkeznek. Spadtsg, izomgrcs, gastrointestinalis tnetek,
hnys, hasmens, rgrcs s coronariagrcs, arrhythmia jelenetkezhet. Ez utbbi hatsok miatt a vazopresszin
s a lypressin coronariabetegsgben s perifris rbntalmakban szenved betegeknek csak igen kis adagban s
fokozott vatossggal adhat. Olyan esetekben is kerlendk, amikor az extracellulris tr megnvekedse
kros lehet (pldul anginban, szvelgtelensgben s hypertoniban). Nem adhatk akut veseelgtelensgben
sem. A nasalis alkalmazsnl loklis krost (oedema, gyullads, fekly) hatsok lphetnek fel. Allergis
reakcik is jelentkezhetnek. Antidiuretikus hatst potencrozza a carbamazepin s a chlorpropamid s gtolja a
Li s a demeclocyclin.
Diuretikumok
Azok a gygyszerek, melyek fokozzk a Na+ s vzrtst, anionok (Cl, HCO3) kivlasztsval ksrve. A
leggyakrabban hasznlt diuretikumok a kvetkezk:
Kacsdiuretikumok (furosemid, etakrinsav). A kacs vastag felszll szrn gtoljk a Na +/K+/2Cl
kotranszportert. K+- s Ca++-vesztst okoznak. A leghatkonyabb, leggyorsabban hat csoport. F mellkhatsuk
hypokalemia, metabolikus alkalosis, hypovolaemia. F indikcik: tdoedema, krnikus szvelgtelensg,
ascitesszel trsul cirrhosis, nephrosis s veseelgtelensg. Specilis alkalmazsuk a hypercalcaemia kezelse.
Tiazidok s hasonl szerkezet vegyletek (hydrochlorotiazid, chlortalidon). Gyengbb hatsak, mint az elz
csoport. A distalis kanyarulatos csatornban gtoljk a Na +/Cl kotranszportert. K+-vesztst okoznak, de a Ca++rtst cskkentik. F mellkhatsuk hypokalemia s metabolikus alkalosis. A legyakrabban alkalmazott
antihipertenzv szer, alkalmazzk krnikus szvelgtelensg, idiopathis hypecalciuria okozta vesekvessg s
nephrogen diabetes insipidus kezelsben, tovbb kiegszt kezelsknt osteoporosisban.
Kliummegtakart diuretikumok. Gyenge hats vegyletek. A gyjtcsatornban hatnak a Na +-csatorna
gtlsval (amilorid, triamteren) vagy az aldoszteronreceptor gtlsval (spironolacton). Hypokalemis rizik
(digoxin, amiodaron) esetben alkalmazzk, a spironolactont krnikus szvelgtelensgben, primer
hyperaldostreonismusban (Conn-betegsg) s mjcirrhosis okozta msodlagos hyperaldosteronismusban.
Klinikai alkalmazs. A vazopresszin s fleg a desmopressin a centrlis eredet diabetes insipidus
alapgygyszere. A dozrozs individulis belltst kvn a fennll polyuria mrtktl fggen. Az
intranasalisan alkalmazott desmopressin naponta kt alkalommal, 2,520 g dzisban adhat. Ha a beteg
allergia miatt nem kaphat vazopresszinksztmnyt, chlorpropamid 0,1250,5 mg napi adagjt vagy
carbamazepint 0,81,0 mg napi dzisban lehet alkalmazni. A vazopresszinksztmnyek hatstalanok renalis
diabetes insipidusban.
Vazopresszin alkalmazhat posztoperatv ileusban, oesophagealis varixvrzsben, cirrhosist kvet
gyomorvrzsben, tovbb klnbz eredet shockokban (septicus, haemorrhagis), akut kardiolgiai
llapotokban (cardiopulmonalis jraleszts, cardiopulmonalis bypass).
Ksztmnyek. Desmopressin orrcsepp naponta 23-szor 2,55 g, ornipressin inj.-ban alkalmazhat. rszkt
hatst hasznljk ki, helyi rzstelentkkel is alkalmazzk.
Irodalom
Garthwaite, S. M., McMahon, E. G.: The evolution of aldosterone antagonists Mol. Cell. Endocrinology
217:2731, 2004.
Ives, H. E.: Diuretic agents. In: Katzung, B. G. (ed.): Basic and Clinical Pharmacology. 11th Ed. pp. 251270.
Lange Medical Books/McGraw-Hill, New York, 2009.
315

gygyszertana
Jackson, E. K.: Diuretics. In: Brunton L. L., Lazo J. S., Parker K. L. (eds): Goodman, Gilmans The
pharmacological basis of: therapeutics. 11th Ed. pp. 737770. Mc Graw-Hill, New York, 2006.
Jackson, E. K.: Vasopressin and other agents affecting the renal conservation of water. In: Brunton L. L., Lazo
J. S., Parker K. L. (eds): Goodman, Gilmans The pharmacological basis of: therapeutics. 11 th Ed. pp. 771788.
Mc Graw-Hill, New York, 2006.
Kecskemti V.: A vesemkdsre hat szerek. In: Gyires K., Frst Zs. (szerk.) Farmakolgia (Farmakolgia s
Farmakoterpia I.), 275292. old., Medicina, Budapest, 2007.
316
4. fejezet - IV. A lgzrendszert

befolysol gygyszerek
19. Az asthma bronchiale gygyszertana
20. Khgscsillaptk, kptetk
1. 19. Az asthma bronchiale gygyszertana

Friedmann Tams, Zdori Zoltn
Az asthma bronchiale a lgutak gyulladsos betegsge, mely a fejlett orszgok felntt npessgnek krlbell
15%-t rinti. Jellemzje a lgutak hiperreaktivitsa, amelynek kvetkeztben klnbz fizikai vagy kmiai
ingerekre (ers szagok, hideg leveg, terhels) bronchusszklet lp fel. A lgutak szktsben szerepet jtszik:
a simaizmok sszehzdsa,
a mucosa oedems megvastagodsa s
a hrgk fokozott viscosus vladkkpzse.
Az asthmra klinikailag jellemz a rendszerint rohamokban jelentkez spol lgzs, nehzlgzs (enyhbb
esetekben csak a kilgzs, slyosabbakban a belgzs is neheztett), az improduktv khgs s a mellkasi
fesztettsg rzse. A roham az esetek tbbsgben rvid ideig tart, de lehet tartsan elhzd is (pldul status
asthmaticus).
A kivlt oktl fggen megklnbztetnk allergis eredet (vagy extrinsic), illetve nem allergis eredet
(intrinsic) asthmt, br a kt forma patomechanizmusban sok kzs tnyez szerepel, ezrt elklntsk
gyakran igen nehz.
1.1. Az asthma bronchiale patogenezise

Az asthma patomechanizmusban a gyulladsos folyamatok mellett idegi s humorlis tnyezk egyarnt
szerepet jtszanak. A gyulladsos eredet mellett szl, hogy az asthms betegek bronchoalveolaris
mosfolyadkban a normlishoz kpest emelkedett az eosinophil sejtek, a macrophagok s a lymphocytk
szma, valamint az asthmsoknl biopszival is kimutathat a gyulladsban szerepet jtsz sejtek szmnak
nvekedse a tdszvetben.
Br a gyulladsos folyamat teljes rszleteiben mg nem ismert, s a rszt vev sejtek s meditorok szma egyre
bvl, ltalnossgban elmondhatjuk, hogy kt fzisban zajlik. Az asthma els, n. azonnali reakcijt a
bronchusok nylkahrtyjnak felsznn tallhat hzsejtekbl felszabadul meditorok (pl. hisztamin,
prosztaglandinok, leukotrinek) okozzk. Ebben a fzisban a bronchusok simaizmainak sszehzdsa ltal
kivltott bronchusszklet dominl, de emellett az erek permeabilitsa is fokozdik s a hrgk
vladktermelse is nvekszik. Ezt a korai bronchusconstrictit, mely krlbell egy ra alatt megsznik, 46
rval ksbb jabb bronchusszklet kveti. Ezt a ksi reakcita kemotaxis rvn felszaporod gyulladsos
sejtek (pl. eosinophil granulocytk), illetve a bellk felszabadul meditorok okozzk. Ebben a fzisban a
lgutak gyulladsa s hiperreaktivitsa a dominl tnyez.
Az albbiakban a gyulladsos folyamatok fontosabb lpseit ismertetjk. Egyes allergnek (pollen, por, llati
szr, stb.) hatsra a bronchialis epithelsejtek citokineket (pl. TSLP thymic stromal lymphopoetin, GM-CSF)
termelnek, melyek aktivljk az epithelsejtek kztt elhelyezked mucosalis dendritikus sejteket. Az utbbiak
hatsra a nav T-sejtek Th2-sejtekk differencildnak s citokineket (IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, TNF)
termelnek. Ezen citokinek kulcsfontossgak az allergis gyulladsos folyamatokban, hatsukra a B-sejtek IgEszintzise, a hzsejtek felszaporodsa, az eosinophil s basophil sejtek rse kvetkezik be. (Az IgE antitestek
termelsre val hajlam genetikailag determinlt, az ilyen betegeket nevezzk atpis szemlyeknek.)
Az allergnspecifikus IgE antitestek a klnbz sejtek (granulocytk, monocytk, hzsejtek) felsznn
tallhat receptoraikhoz (FcRI) ktdnek. Ismtelt antign-expozci esetn az allergn kt IgE antitest kztt
317
IV. A lgzrendszert befolysol

gygyszerek
hidat kpezve aktivlja a hzsejteket, melyekbl az azonnali reakci sorn szmos meditor szabadul fel. Ezek
vagy a hzsejtek granulumaibl rlnek ki (hisztamin, protezok, heparin), vagy de novo szintetizldnak
(prosztaglandin D2, leukotrin B4, C4, D4, E4, thrombocytaaktivl faktor (PAF)), s a korbban emltett korai
bronchusconstrictirt, vladktermelsrt s rpermeabilits-fokozdsrt felelsek.
A Th2 lymphocytkbl s hzsejtekbl felszabadul citokinek (interleukinek, TNF), illetve leukotrin B4 s
PAF kemotaktikus hatsra nhny ra elteltvel eosinophil s neutrophil granulocytk, valamint macrophagok
felszaporodsa s aktivcija kvetkezik be, a bellk felszabadul meditorok (pl. f bzikus fehrje MBP,
eosinofil kationos fehrje ECP, protezok) pedig ltrehozzk a ksi reakcit: fokozdnak a gyulladsos
folyamatok s a bronchusconstricti, valamint fontos szerepk van a krnikus lgti oedema, a simaizom
hypertrophia kialakulsban, az epithelium levlsban s a hiperreaktivits kialakulsban.
A lgutak hiperreaktivitsa, azaz fokozott rzkenysge a klnbz ingerekkel szemben fontos jellemzje az
asthmnak. A kros rzkenysg szorosan sszefgg a lgti gyulladssal, mivel azok a krost faktorok,
amelyek hiperreaktivitst okoznak, kivltjk a lgutak gyulladst is. A kialakulsban kzponti szerepet jtszik
a bronchialis epithelsejtek krosodsa. Ennek htterben szmos ok llhat, gy pldul allergnek (a hziporatka
allergnje az epithelsejtek kztti tight junction proteinjeit bontja), genetikai okok (pl. az epithelialis
integritsrt felels filaggrin protein cskkent szintzise), vrusok (pl. rhinovirusok) vagy a szennyezett leveg
(pl. zon). A ksi gyulladsos reakci sorn felszabadul meditorok szintn szerepet jtszanak az
epithelsejtek krosodsban. Ezenfell asthmsokban a krosodott epithel cskkent regenercijt is
megfigyeltk. Az epithelsejtek barrier funkcijnak krosodsa lehetv teszi, hogy az inhallt allergnek,
illetve nem allergis asthmban egyb, nem specifikus ingerek a mlyebben fekv szvetekbe hatoljanak, s ott
egyrszt gyulladsos folyamatokat indukljanak, msrszt ingereljk az (egybknt tight junctionok ltal vdett)
n. irritns receptorokat. Ezen receptorok aktivcija hatsra egyrszt axonreflexek rvn klnbz
neuropeptidek (pl. substance-P, CGRP calcitonin gene-related peptide) szabadulnak fel, melyek kpesek a
hzsejtek s ms sejtek degranulcijt elidzni, illetve direkt mdon bronchoconstrictit s
szekrcifokozdst elidzni, msrszt fokozdik a kolinerg aktivits; a n. vagus afferens rostjaiban keletkez
ingerlet a paraszimpatikus postganglionaris idegvgzdsekbl reflexesen acetilkolint szabadt fel. A
felszabadul acetilkolin szintn bronchusconstrictit, szekrci- s kapillrispermeabilits-fokozdst okoz,
illetve degranullja a hzsejteket. Ez utbbi ltal ersti, ill. elindtja azokat a folyamatokat, amelyeket az
allergis asthmban mr trgyaltunk. A vaguskzpont aktivitsa pozitv feedback rvn fokozdik, mivel az
acetilkolin s az ltala a hzsejtekbl felszabadtott hisztamin izgatja az irritns receptorokat.
A vagus szerept mindkt tpus (allergis s nem allergis) asthmban bizonytja, hogy emberben az
inhalcival bejuttatott ganglionbnt hexamethonium s a muszkarinantagonista atropin mrskli mind az
allergnnel, mind a nem specifikus ingerrel kivltott bronchusconstrictit.
A 19.1 brn az allergis s nem allergis asthma patomechanizmusban szerepl tnyezk vannak feltntetve.
318

gygyszerek
19.1. bra. Az allergis s a nem allergis asthma kialakulsban szerepet jtsz sejtek, meditorok, valamint
ezek hatsai (a rszletesebb magyarzatot lsd a szvegben) (Rvidtsek ACh: acetilkolin; ggl.: ganglion; SP:
Substance P; CGRP: calcitonin gene-related peptid; FEV1: forszrozott kilgzsi trfogat 1,0 s-nl; KIR:
kzponti idegrendszer)
Az asthma patogenezisbl lthat, hogy igen sok meditor szerepel a tnetek kialaktsban, ezrt nem
meglep, hogy azok a szerek (H1-receptor-antagonistk, muszkarinantagonistk) amelyek csak egy-egy
meditort befolysolnak, nem hoztak tt sikert a terpiban.
Az asthma kezelsben hasznlt gygyszerek klasszikusan kt nagy csoportra oszthatk: a bronchusspasmus
oldsra szolgl bronchodilattorokra, illetve a gyullads s a hiperreaktivits mrsklsre val
gyulladscskkentkre. rdemes azonban megjegyezni, hogy az elklnts nem mindig les, mivel egyes
vegyletek (pldul a theophyllin vagy a leukotrinek hatsnak gtli) mindkt hatssal rendelkezhetnek. A
kezelsre leggyakrabban hasznlt szerek az albbiak szerint csoportosthatk:
Az asthma kezelsre alkalmas gygyszerek csoportostsa
Bronchodilattorok
2-adrenoceptor-stimullk.
Xantinszrmazkok.
Muszkarinantagonistk.
Gyulladscskkentk
Glukokortikoidok.
Cromolyn, nedocromil.
A leukotrin hatsnak gtli.
Anti-IgE-antitest.
319

gygyszerek
H1-receptor-antagonistk.
A gygyszerek tbbsge inhalcival is bejuttathat. Ezltal lehetsg nylik arra, hogy az alkalmazott szer a
lgutakban a terpis hatshoz elgsges koncentrciban legyen, amg a szisztms koncentrci nem ri el azt
a szintet, amely jelents mellkhatsokat okozna. Ez termszetesen csak bizonyos hatrokon bell rvnyes,
mivel az aeroszolos ksztmnyek hatanyagbl nem tbb mint 310% jut a tdbe, a tbbi a gyomorba kerl.
Ha tl gyakran, nagy dzisban alkalmazzk az aeroszolos ksztmnyeket, akkor a lenyelt anyag blbl val
felszvdsa miatt jelents szisztms mellkhatsok is elfordulhatnak, de ilyenkor a tdbl is felszvdhat
olyan mennyisg, amely elegend lehet szisztms hats kifejtshez. Inhalcis terpia sorn a szisztms
mellkhatsok cskkentse szempontjbl elnys, ha a vegylet a gyomorbl rendszerbl rosszul szvdik fel,
vagy ha a mj first pass metabolizmusa ltal inaktivldik.
Az asthma gygyszerei
Az asthma terpijban hasznlt gygyszerek kt nagy csoportja a bronchodilattorok s a gyulladscskkentk.
A bronchodilattorok elsdleges indikcija az akut rohamok oldsa, a legfontosabb szerek a rvid hats
inhalcis 2-receptor-agonistk. A gyulladscskkentket profilaktikusan, a rohamok megelzse s a lgutak
hiperreaktivitsnak mrsklse cljbl alkalmazzk, legfontosabbak az inhalcis glukokortikoidok. Az
enyhe, intermittl asthma kivtelvel minden esetben szksg van gyulladsgtlk adsra. A kezels sorn az
inhalcis ksztmnyeket rszestjk elnyben.
1.2. Az asthma gygyszerei

1.2.1. Bronchodilattorok
1.2.1.1. 2-adrenoceptor-agonistk
A 2-receptor-stimullk rszletes farmakolgija A vegetatv idegrendszer gygyszertana cm fejezetben
tallhat. Az asthma kezelsre a szelektv 2-adrenoceptor-agonistk alkalmasak, a nem szelektv -agonistk
(pl. adrenalin, isoprenalin, ephedrin) alkalmazsa asthmban a 1-receptorok ltal medilt kifejezett szvhatsok
miatt mra httrbe szorult. Az adrenalin s az isoprenalin tovbbi htrnya a kifejezetten rvid hatstartamuk.
A 2-receptor-stimullk legfontosabb hatsa a bronchusgrcs oldsa. Br a bronchusok simaizmai nem vagy
alig rendelkeznek szimpatikus beidegzssel, nagy mennyisg 2-receptorral rendelkeznek. Ezen receptorok
izgatsa rvn emelkedik az intracellulris cAMP-szint, ami a simaizmok elernyedshez, ezltal pedig a
bronchusconstrictio cskkenshez vezet.
A 2-receptor-agonistk emellett egyb hatsokkal is rendelkeznek: a hzsejtek, a granulocytk s a
lymphocytk 2-receptorain hatva kpesek cskkenteni a bronchoconstrictor anyagok s gyulladsos meditorok
felszabadulst, tovbb ugyancsak 2-receptorok kzvettsvel fokozzk a csillszrk mozgst.
A19.1., 19.2. tblzatnhny szelektv 2-receptor-agonista szerkezett mutatja. Kzs tulajdonsguk, hogy az
aminocsoporton nagyobb a szubsztituens, mint az adrenalin aminocsoportjn.
4.1. tblzat - 19.1. tblzat Kzepes hatstartam 2-receptor-agonistk (hatstartam:

> 36 ra; maximlis hats: 30 perc)
A vegylet neve
Szerkezet
Adagolsi md
Egyszeri adagja
felnttnek (mg)
fenoterol
inhalci
0,2
salbutamol
inhalci
0,10,2
p. o.
2,04,0
inhalci
0,250,5
terbutalin
320

gygyszerek
p. o.
2,55,0
sc.
0,25
4.2. tblzat - 19.2. tblzat Tarts hats 2-receptor-agonistk (hatstartam: > 12 ra)
A vegylet neve
Szerkezet
Adagolsi md
Egyszeri adagja
felnttnek (mg)
bambuterol
per os
1020
clenbuterol
per os
0,010,04
formoterol
inhalci
0,0120,024
procaterol
per os
0,050,1
salmeterol
inhalci
0,050,1
Hatstartamuk alapjn rvid s hossz hatsakat klnbztetnk meg.

A rvid hats szelektv 2-receptor-agonistkra jellemz, hogy hatsuk arnylag gyorsan kifejldik (15 perc
alatt lp fel s a maximumot kb. a 30. percben rik el) s 3-6 rn t tart. Ilyen vegyletek a salbutamol
(albuterol),levalbuterol(mely az albuterol (R)-enantiomerje),fenoterols terbutalin, melyekinhalcival
(aeroszol, turbuhaler) a lgutakba juttathatk. Br a salbutamol oralisan, a terbutalin pedig oralisan s
parenteralisan is adhat, az adagolsi mdok kzl az inhalcit rszestik elnyben, mert a szisztms
mellkhatsok ilyenkor a legenyhbbek.
A rvid hats inhalcis 2-receptor-agonistk elsdleges szerek az akut rohamok oldsra. Rendszeres
alkalmazsuk helyett szksg szerinti adagolsuk elnysebb. Ha a szoksos alkalmi befvsok hatstalannak
bizonyulnak, kros lehet, ha a beteg nveli az alkalmanknti befvsok szmt s a befvsok napi
gyakorisgt. Ilyenkor forduljon a kezel orvoshoz, mert szksg van a terpia vltoztatsra. Slyos
asthmban szksg lehet az inhalcis ksztmnyek rendszeres alkalmazsra.
Per os adagolsra akkor kerlhet sor, ha pl. gyermekeknl az inhalcis bejuttatst nem lehet kellen kivitelezni,
vagy ha a roham olyan slyos, hogy az inhalci irritlja a lgutakat s a bronchusspasmust tovbb fokozza.
Igen slyos roham esetn szksg lehet parenteralis adagolsra is. A mellkhatsok slyossgnak enyhtse
rdekben legtbben a sc. adagolst rszestik elnyben az iv. adagolssal szemben.
A hossz hats ksztmnyekre jellemz, hogy hatstartamuk a 12 rt is meghaladja s hatsuk lassan ll be.
A formoterol-rl s a salmeterol-rl felttelezik, hogy igen ers lipoidoldkonysguk rvn felhalmozdnak a
receptor krnykn a membrnban, s ennek tulajdonthat tarts hatsuk.
Mindkt vegyletet inhalcis mdon adagoljk. A hatsuk lass kialakulsa miatt akut roham megszntetsre
alkalmatlanok. Ezrt ezeket kzpslyos s slyos asthmban, elssorban az jszaka gyakran elfordul
rohamok megelzsre ajnljk. Gyakran kombinljk ket glukokortikoidokkal (a salmeterolt fluticasonnal, a
formoterolt pedig budesoniddal), ugyanis egytt szinergista hatsak.
Oralisan adhat hossz hats vegylet a clenbuterol s procaterol, illetve a bambuterol, mely prodrug, ugyanis
a szervezetben terbutalinn alakul t. Indikcijuk ugyanaz, mint inhalcis trsaiknak, azonban az oralis
alkalmazsnak ksznheten a mellkhatsok gyakrabban s fokozottabb mrtkben fordulhatnak el.
Tbb vizsglat folyik az jabb, ultra-hossz hats 2-receptor-agonistkkal (pldul carmoterol, indacaterol),
melyek 24 rnl hosszabb hatstartama lehetv teszi napi egyszeri adagolsukat.
Mellkhatsok . Ha a 2-receptor-agonistkat inhalcis mdon szksg esetn, ritkn alkalmazzk, akkor a
mellkhatsok elfordulsa nem gyakori, s ha megjelennek is, enyhk.
321

gygyszerek
Ha az inhalcis bevitelt tl srn alkalmazzk, vagy per os, esetleg sc. ton juttatjk be a 2-izgatkat, akkor a
mellkhatsok elfordulsnak gyakorisga s slyossga fokozdik.
Mellkhatsokat egyarnt eredmnyezhet a 2-receptor-szelektivits viszonylagossga s a 2-receptorok
bronchusokon kvli izgatsa.
A 1-adrenoceptor izgatsa miatt bekvetkez mellkhatsok : a beteg arrhythmira, palpitatira s esetleg
anginra panaszkodhat. E panaszok ltrejttben a perifris rtgulat (az erek 2-receptorainak izgatsa) ltal
kivltott reflexes szimpatikus tnus nvekeds is szerepet jtszhat.
Bronchodilattorok
A szelektv 2-receptor-agonistk rvid (36 ra), illetve hossz hats (> 12 ra) szerekre oszthatk. A rvid
hats inhalcis vegyletek rohamoldk, mg a hossz hats orlis s inhalcis vegyletek elssorban
preventv szerek. Mellkhatsknt cardiovasculris hatsok, tremor, hypokalmia fordulhatnak el.
A theophyllin akut asthms rohamban intravnsan adhat, mg retard tablettk formjban kzpslyos,
slyos asthmban a rohamok megelzsre hasznljuk. Terpis szlessge szk, slyos mellkhatsokat
okozhat.
Az inhalcis antikolinerg vegyletek hrgtgt hatsa elmarad a 2-receptor-agonistktl. Mellkhatsaik
enyhk, leggyakrabban szjszrazsg fordul el. COPD-ben hatkonyabbak.
A 2-receptor izgatsa miatt bekvetkez mellkhatsok: a leggyakrabban elfordul panasz a harntcskolt
izom 2-receptorainak kzvettsvel kivltott tremor s tnusos izomgrcs.A 2-receptor-izgatk fokozzk a Kfelvtelt a harntcskolt izmokba, ezrt hypokalaemit okozhatnak.Metabolikus eltrsek (pldul
hyperglykaemia) elfordulhatnak. A kezels hatsra nagyon ritkn bekvetkezhet az artris oxignnyoms
(PO2) cskkense. Ennek felttelezett oka, hogy a 2-receptorok izgatsa miatt az alveolusok kapillrisai
tgulnak, javtva ezltal a rosszul ventillt alveolusok perfzijt. Leginkbb akkor okozhat problmt, ha mr
eleve alacsony volt az artris PO2, s esetenknt oxign bellegeztetst teheti szksgess.
Elgg ellentmondsosak az adatok arrl, hogy a 2-receptor-izgatk hatshoz a kezels sorn kialakuletolerancia, s ha igen, az milyen mrtk. Egyrtelmnek ltszik, hogy a tolerancia kialakulsa kevsb
valszn, ha 2-receptor-izgatt csak alkalomszeren hasznlnak.
Az jabb adatok arra utalnak, hogy a simaizomsejtek 2-receptorai esetben a deszenzitizci mrtke csekly, a
hzsejtek s a lymphocytk 2-receptorai azonban gyorsan deszenzitizldnak. Ez egyben megmagyarzza,
hogy mirt nincs a 2-receptor-izgatknak lnyeges gyulladsgtl hatsuk annak ellenre, hogy a gyulladsos
meditorok felszabadulst gtoljk.
1.2.1.2. Xantinszrmazkok
A theophyllin hossz ideig egyike volt a leggyakrabban alkalmazott szereknek az asthma bronchiale
kezelsben. Ma, arnylag szk terpis szlessge miatt, kevsb jelents.
Kmia. A theophyllin (1,3-dimetilxantin), a coffein (1,3,7-trimetilxantin) s a theobromin (3,7-dimetilxantin)
nvnyekben elfordul alkaloidok (19.2. bra). A kvcserje (Coffea arabica) magjban s a tea (Thea
sinensis) levelben coffein s kevs theophyllin, a kladiban (Cola acuminata) coffein, a kaka (Theobroma
cacao) magjban theobromin s coffein tallhat.
322

gygyszerek
19.2. bra. A xantin s szrmazkai

A bzisok vzben rosszul olddnak, ezrt gyakran a coffein sit (coffeinum citricum, coffeinum natrium
benzoicum) hasznljk. A coffein si mintegy 50% coffeint tartalmaznak. A theophyllin etilndiaminnal kpzett
kompl exe (aminophyllin) vzben jl olddik. Az aminophyllinben 86% theophyllin van.
j, klinikai kiprbls alatt ll propilxantin-szrmazk az enprofyllin, amely ers bronchodilattor hatssal
rendelkezik.
Hatsmechanizmus. A xantinok hatsainak magyarzatra tbb mechanizmust feltteleznek:
A foszfodiszterzok gtlsval emelik az intracellulris cAMP-szintet.
Antagonistk az adenozinreceptorokon.
Direkt vagy indirekt hatsuk van az intracellulris Ca++-koncentrcira, illetve az intracellulris Ca++
funkcijra.
Hatsok. Simaizomra gyakorolt hatsok. A metilxantinok relaxljk a simaizmokat, klnsen a bronchusok
simaizomzatt. A bronchusdilatci a legjelentsebb terpis hatsuk (theophyllin). A hrgtgts mrtkt
tekintve a termszetes xantinszrmazkok hatkonysgi sorrendje: theophyllin >coffein >theobromin.
A hrgtgts alapjt kpez mechanizmust nem ismerjk kellen.
A foszfodiszterzra kifejtett gtl hats rvn megemelkedik az intracellulris cAMP-koncentrci, s ez
felels lehet a simaizom-relaxcirt. E mechanizmust azonban ktsgess teszi az, hogy in vivo a
bronchusdilatcit ltrehoz theophyllin koncentrcija kisebb annl, amely in vitro a foszfodiszterz
gtlshoz szksges.
323

gygyszerek
Egy msik felttelezett mechanizmus szerint a metilxantinok antagonizljk az adenozin bronchusconstrictit
okoz s a hzsejtekbl hisztamint felszabadt hatst azltal, hogy megakadlyozzk ktdst a simaizom
felsznn s a hzsejten tallhat adenozinreceptorokhoz. Ezt a mechanizmust megkrdjelezi, hogy a
gyengbb adenozinantagonista hatssal nem rendelkez xantinszrmazk, az enprofyllin, jval ersebb
bronchodilattor asthms betegen, mint a theophyllin.
Asthmban a lgutak simaizmra kifejtett hatson kvl a xantinszrmazkok gtoljk a hzsejtekbl s egyb
gyulladsos sejtekbl a meditorok felszabadulst (az adenozinreceptorok, illetve a foszfodiszterzok,
klnsen a PDE4 gtlsa rvn), valamint fokozzk a csillszrk mozgst.
A gyulladsgtl hatshoz hozzjrulhat a gyulladsos folyamatokban rsztvev gnek expresszijnak gtlsa
is. A theophyllin ugyanis direkt gtolja a foszfoinozitid-3-kinz-deltt, aminek kvetkeztben a hiszton
deacetilz-2 (HDAC2) mkdse fokozdik. Ezltal a magi hisztonok acetilcija cskken, ami tbb
proinflammatorikus gn transzkripcijnak cskkensvel jr.
A methylxantinok egyb hatsai. A coffein s a theophyllin ersen izgatja a kzponti idegrendszert. A coffein
mr kis dzisban fokozza a szellemi tevkenysget: gyorstja a gondolattrstst, javtja az tletalkotst s a
megfigyelkpessget. Cskkenti az lmossgot s a fradtsgrzst. Hatsra cskken a reakciid, azonban a
finom izomkoordincit ignyl munkkat rontja (lsd a Kbtszer-abzus cm fejezetet).
A theophyllin kis dzisra nem llnak rendelkezsre adatok. Theophyllinnel kezelt asthms betegeknl
megfigyeltk, hogy az ismtld feladatok elvgzshez szksges koncentrlkpessg cskkent a kezels
sorn. (Nehz kizrni ebben a betegsg szerept.)
A dzist nvelve mind a coffein, mind a theophyllin kzponti idegrendszert stimull hatsa fokozdik,
szorongs, izgatottsg, alvszavar, tremor lphet fel. A dzist mg tovbb nvelve grcst okoznak. A
theophyllin grcsokoz hatsa ersebb, mint a coffein. Klnsen rzkenyek a coffeinre s a theophyllinre a
pnikbetegsgben szenvedk, akiknl mr kis terpis adagok is kivlthatjk a roham tneteit. Izgatjk a vagus-,
a vasomotor- s a lgzkzpontot. Hnyingert s hnyst elidz hatsukban kzponti idegrendszeri hatsok is
szerepet jtszanak. A coffein tarts szedsekor dependencia alakulhat ki (lsd a Kbtszer-abzus cm
fejezetet).
A metilxantinok legfontosabb cardiovascularis hatsai a szv frekvencijnak s kontrakcis erejnek a
fokozsa. Kis dzisban a preszinaptikus szimpatikus idegeken gtoljk az adenozinreceptorokat, ezltal (az
adenozin gtl hatst felfggesztve) fokozzk a noradrenalin felszabadulst. (A metilxantinokat tartalmaz
italok szoksos adagjai ltalban enyhn nvelik a perifris ellenllst s a vrnyomst.) Nagyobb dzisokban
a foszfodiszterzok gtlsa rvn megemelik a cAMP-szintet, ami a szvizomsejtekben fokozott Ca++beramlshoz vezet. Kzvetlenl a simaizomra kifejtett hatsukkal a perifrin az ereket tgtjk, az agyi ereket
viszont (felteheten az adenozin vasodilatl hatsnak gtlsa rvn indirekt mdon) szktik. Nagy dzis
coffein s theophyllin egyarnt tachycardit s egyb tachyarrhythmit okozhat. A metilxantinok szvre s
rrendszerre kifejtett kzvetlen hatsai nagymrtkben mdosulhatnak azltal, hogy e vegyletek izgatjk a
vagus- s a vasomotorkzpontot. A metilxantinok cskkentik a vr viszkozitst s javtjk a vrramlst. A
pentoxifyllint perifris keringsi zavarokban gyakran alkalmazzk (lsd a loklis kerings fokozknl).
A coffein fokozza a harntcskolt izomzat munkavgz kpessgt. A coffein s a theophyllin terpis
koncentrcikban nveli a rekeszizom kontraktilitst, s egszsgesekben, valamint krnikus obstrukcis
tdbetegsgben szenvedkn egyarnt kslelteti a rekeszizom kimerlst.
Hatnak a vesre; enyhe diuretikumok. Kismrtkben nvelik a glomerulusfiltrcit s cskkentik a ntrium
tubularis reabszorpcijt. A klinikumban ma mr hgyhajtknt a metilxantinokat nem hasznljk.
A gastrointestinalis rendszerben ametilxantinok fokozzk a ssav s az emsztnedvek termelst. A
feketekv szekrcit serkent hatsban a kvban tallhat egyb anyagok is szerepet jtszanak.
Farmakokinetika. A metilxantinok oralisan adva jl felszvdnak. A nem retard tablettkbl a theophyllin
gyors felszvdsa miatt a plazmaszint tmenetileg meghaladhatja a terpis szintet, s mellkhatsokat okozhat.
Ezrt tbbnyire retard ksztmnyeket alkalmaznak, amelyekbl a felszvds egyenletesebb s a mellkhatsok
ritkbbak. Asthma kezelsre a theophyllin plazmakoncentrcija 520 g/l. 20 g/l plazmakoncentrciban
mr nem ritka az tvgytalansg, hnyinger, hnys, hasi panaszok, fejfjs, szorongs. 40 g/l feletti
koncentrciban letet veszlyeztet grcsk s arrhythmik lphetnek fel. A coffein letlis dzisa igen nagy:
510 g.
324

gygyszerek
A metilxantinok a mjban metabolizldnak. A vizelettel a theophyllinbl kevesebb mint 15%, a coffeinbl
kevesebb mint 5% rl vltozatlan formban. Terpis dzisokban az eliminci elsrend kinetikt kvet,
nagyobb koncentrciban azonban tmegy nulladrend kinetikba, amelynek kvetkeztben a plazmaszint
hirtelen megemelkedik, s a toxicits fokozdik. A mj betegsge fokozza a theophyllin toxicitst.
Gygyszeres interakcik. A gygyszerek kzl a cimetidin, az erythromycin, az oralis fogamzsgtlk, a Cacsatorna-blokkolk, a ciprofloxacin s a fluconazol nvelik, az enziminduktorok cskkentik a theophyllin
plazmakoncentrcijt.
Terpis indikcik
Asthma bronchiale. A theophyllin az asthma kezelsben ma mr csak msodlagos szer. Ennek oka a szk
terpis szlessg, amely monitorozst tesz szksgess. Egyik alkalmazsi mdja az oralis retard ksztmnyek
adsa kzpslyos, illetve slyos asthmban, a (fleg jszakai) rohamok megelzsre. Ilyenkor ltalban
glukokortikoidokkal s hossz hats 2-receptor-agonistkkal kombinljk. Gyerekeknl val alkalmazsukat
indokolhatja az a flelem, hogy az inhalcis glukokortikoidok krnikusan adva gtoljk a nvekedst. A
szoksos fenntart orlis dzis felnttek esetben naponta 2 150300 mg, a maximlis adag 800 mg/nap.
Msik fontos indikcija a slyos akut asthms roham, illetve status asthmaticus, ahol intravnsan adjk, telt
adagja 5 mg/ttkg theophyllin (6 mg/ttkg aminophyllin). Ezt lassan, 2040 perc alatt kell bejuttatni, gyors
beadsa ugyanis hirtelen hallt (arrhythmik) okozhat. A theophyllint ezeken tlmenen hasznljk krnikus
obstruktv tdbetegsgben is.
Koraszlttek apnoja. Koraszltteknl nem ritkn fellphetnek hosszabb, 15 msodpercet meghalad apnos
epizdok, melyek agyi krosodst okozhatnak. Oralisan s intravnsan adott coffein s theopyllin cskkentheti
az apnok hosszt s az epizdok gyakorisgt. Mivel arnylag nagy dzisok szksgesek (a theophyllin telt
adagja 5 mg/ttkg, a coffein 10 mg/ttkg), s jtkony hatsuk a csecsem nvekedsre s fejldsre nem
bizonytott, a terpit a lehet legrvidebb ideig (nhny htig) ajnlatos folytatni.
Egyb felhasznlsi terletek: Gygyszer-kombincik. A coffeint gyakran adjk egytt nem opioid
fjdalomcsillaptkkal a fejfjs csillaptsra annak ellenre, hogy ennek hasznossgt egzakt mdon nem
bizonytottk. Hasonlan gyakran kombinljk ergotalkaloidokkal migrn kezelsre. Metilxantinokat
tartalmaz italok. A kzponti idegrendszer stimullsra a lakossg krben nagyon elterjedt a coffeintartalm
italok (kv, tea, cola) fogyasztsa. Mrskelt mennyisgben nem rtalmasak a szervezetre, tlzott fogyasztsuk
viszont mrgezs tneteit okozhatja. Krnikus bevitel sorn dependencia alakulhat ki.
A mltban gyakran hasznltk a coffeint lgz-vasomotor kzpontot izgat (analeptikus) hatsa miatt
lgzsbnuls s collapsus kezelsre. Hasonl indikcival hasznltk a pentetrazolt is. Ma mr az
analeptikumok hasznlata korszertlen.
1.2.1.3. Muszkarinantagonistk
Az atropint s az azt tartalmaz nvnyi kivonatokat a mltban gyakran hasznltk az asthms betegek
bronchusgrcsnek oldsra. A szisztms mellkhatsok (vizelsi nehzsg, tachycardia, akkomodcis zavar)
azonban mg akkor is gyakran jelentkeztek, ha az atropint inhalcival juttattk be. gy nem meglep, hogy a
szelektv 2-receptor-izgatk kiszortottk az atropint az asthma terpijbl. A vagus fontos szerepnek
igazolsa a bronchusgrcsben irnytotta ismt a figyelmet az antimuszkarin hats ksztmnyekre.
Az asthma terpijban olyan muszkarinantagonistkat alkalmazunk, melyek gyenge lipidoldkonysguk miatt
rosszul szvdnak fel. gy lehetsges, hogy inhalcival arnylag nagy dzist juttassunk be a lgutakba anlkl,
hogy szisztms mellkhatsok jelentkeznnek. Nem szelektven gtoljk a muszkarinreceptorok mindegyik
altpust. Terpis hatsuk lnyege, hogy a bronchusok simaizmain tallhat M 3-as receptorokhoz ktdve
meggtoljk a n. vagus idegvgzdsbl felszabadul acetilkolin bronchusconstrictit s mucusszekrcit
okoz hatst. Htrnyuk, hogy csak olyan asthms rohamok oldsban eredmnyesek, melyek kivltsban a
paraszimpatikus aktivits fokozdsa fontos szerepet jtszik (pszichs exacerbci, irritns receptorok izgalma),
az egyb eredet bronchusszkletet (pldul allergnek ltal kivltott reakcikat) csak enyhbben gtoljk.
Krnikus obstruktv tdbetegsgben (COPD) gyakrabban hasznljk ket, mivel ebben a krkpben
hatkonyabbak a 2-receptor-agonistknl.
Ipratropium. Nem altpusszelektv, szintetikus kvaterner vegylet. Bronchustgt hatsa valamivel lassabban
fejldik ki s gyengbb, mint a legtbb 2-receptor-izgat, a hatstartam 46 ra. Inhalcis alkalmazsa
325

gygyszerek
kvetkeztben mellkhatsra alig van panasz. Nem okoz tapads vladkkpzdst s nem krostja a
csillszrk mozgst. A panaszok kzl, loklis lerakds miatt, a szjszrazsg a leggyakoribb.
Elnysen kombinlhat 2-receptor-agonistkkal (Berodual), melyek bronchustgt hatst fokozza.

Ipratropium-inhalcit alkalmaznak olyan betegek bronchusgrcsnek oldsra, akik nem tolerljk a 2receptor-izgatkat vagy kiegszt szerknt azoknl, akiknl a szimpatomimetikummal nem rhet el kell
bronchusdilatci. Roham esetn tlagos adagja 2040 g, melyet a beteg llapotnak stabilizldsig
ismtelhetnk. Fenntart kezelsre a fenti adagban naponta 3-4-szer alkalmazzk.
Tiotropium. Az ipratropiumhoz hasonl mechanizmussal okoz bronchustgtst. Disszocicija az M 3receptorrl lass, ezrt hatsa tarts (24 rs), ami naponta egyszeri alkalmazst tesz lehetv. Tovbbi elnye,
hogy a preszinaptikus M2-receptorokrl gyorsabban disszocil, ezrt kevsb fokozza az acetilkolin
felszabadulst az idegvgzdsekbl, ami a tbbi antikolinerg vegyletnl a bronchustgt hatst
mrskelheti. A tiotropiumot krnikus obstruktv tdbetegsgben (COPD) inhalcival alkalmazzk 510 g
dzisban.
1.2.2. Gyulladscskkentk
1.2.2.1. Glukokortikoidok
A glukokortikoidok jelenleg a leghatkonyabb szerek az asthma kezelsben. Nem rendelkeznek kzvetlen
bronchodilatl hatssal, viszont erlyesen gtoljk az asthma patogenezisben szerepl gyulladsos folyamatok
tbbsgt (lsd a Mellkvesekreg-hormonok cm fejezetet). Gtoljk az arachidonsav kpzdst a
foszfolipz A2 gtl fehrje (annexin-1) szintzisnek induklsval, valamint gtoljk a ciklooxigenz-2
expresszijt. Mindezek kvetkeztben cskken a prosztaglandinok, a leukotrinek s a PAF kpzdse. A
glukokortikoidok az interleukinek szintzisnek gtlsval cskkentik a gyulladsban szerepet jtsz sejtek
prolifercijt, differencildst, migrcijt s aktivitst. E folyamatok befolysolsval cskkentik a lgutak
hiperreaktivitst, az exacerbci gyakorisgt. Cskkentik a mucus kpzdst, fokozzk a 2-receptor-izgatk
irnti rzkenysget (a -adrenoreceptorok expresszija fokozdik). Hatsuk kifejldshez legalbb 4 ra kell,
mert elssorban a gnexpresszit szablyozzk.
A glukokortikoidok egyik fontos hatsa a (mr korbban emltett) hiszton-dezacetilz-2 (HDAC2) aktivitsnak
fokozsa, melynek kvetkeztben a proinflammatorikus gnek expresszija cskken. Egyes asthms betegeknl
a glukokortikoidok hatstalanok mg nagyobb dzisokban is. Ennek oka mig nem tisztzott, de tbb
mechanizmus lehetsge is felvetdtt, gy pldul a glukokortikoidreceptorok szmnak cskkense vagy a
hiszton-dezacetilzok cskkent expresszija.
Inhalci tjn alkalmazhat szerek. A glukokortikoidok alkalmazsnak legfbb veszlyt a szisztms
hatsok kvetkeztben fellp mellkhatsok jelentik (lsd a Mellkvesekreg-hormonok cm fejezetet). Ezrt
asthmban elssorban inhalcis ksztmnyeket alkalmazunk, melyeknl a szisztms mellkhatsok ritkk.
Ilyen vegyletek a beclomethason, afluticason, a budesonid, aflunisolid s a ciclesonid. A haznkban
forgalomban lev ksztmnyeket a 19.3. tblzatmutatja.
4.3. tblzat - 19.3. tblzat Az inhalcis glukokortikoidok szerkezete s napi dzisai

A vegylet neve
Napi dzis
Szerkezet
(a betegsg slyossgtl fggen)

2002000 g
beclomethasondipropionat
326

gygyszerek
budesonid
2001600 g
fluticason
1001000 g
ciclesonid
801280 g
Ha az inhalcis ksztmnyeket kis dzisban (napi 0,5 mg) alkalmazzk, akkor csupn loklis mellkhatsok
(oropharyngealis candidiasis, dysphonia) lphetnek fel. Az oropharyngealis candidiasis elkerlhet, ha az
inhalcihoz holttrnvel spacer-t hasznlnak, mellyel segtsgvel trtnik, mellyel a glukokortikoidok
szjregi lerakdsa cskkenthet, illetve ha az inhalci utn a szjat s a torkot vzzel jl tbltik. A
ciclesonid esetben a szjregi mellkhatsok ritkbban jelentkeznek, ez a vegylet ugyanis prodrug, mely a
bronchialis epithelsejtekben alakul t szterzok hatsra aktv metabolitt.
Ha inhalcival tartsan nagyobb dzist alkalmaznak, akkor nknl megn az osteoporosis veszlye,
gyerekeknl felttelezik a nvekeds retardcijt. Napi 1,5 mg feletti dzisok hosszan tart adagolsakor
mellkvesekreg-szuppresszi is elfordulhat. Az inhalcis glukokortikoidokat enyhe, kzpslyos s slyos
asthmban egyarnt hasznljk, a szoksos adagolst a 19.3. tblzat, illetve rszletesebben a 2. ktet
(Farmakoterpia, 25. fejezet) tartalmazza. Egyesek enyhe asthmban hasznlatukat csak akkor javasoljk, ha a
beteg hetente ngyszer vagy tbbszr knyszerl 2-izgatt alkalmazni az asthms roham mrsklsre. Msok
enyhe asthmban a glukokortikoidokat kezd terpiaknt javasoljk, ha szksges, akkor 2-receptor izgatval
kiegsztve, s 1012 ht mlva megvizsgljk a kezels megszntetsnek lehetsgt.
Oralis alkalmazs. Oralis glukokortikoidkezelsre szksg lehet slyos krnikus asthmban, s akut asthma
exacerbatijakor, amikor az inhalcis kezels nem kielgt. Krnikus kezelsnl a mg hatkony legkisebb
dzist kell alkalmazni. Exacerbatio esetn a kezels szoksos kezdete napi 3060 mg prednisolon, s a dzis
fokozatos cskkentsvel a 1012. napon fejezhet be. E lksterpia ltalban nem okoz jelents szisztms
mellkhatsokat. A krnikus adagols sorn szisztms mellkhatsokkal szmolni kell, de a mellkvesekregszuppresszi cskkenthet, ha msnaponta kisebb s nagyobb dzist felvltva alkalmazunk.
Intravns adagols. Igen slyos asthms roham esetn szksg lehet glukokortikoid iv. adsra (40150 mg
prednisolon vagy 30130 mg methylprednisolon 6 rnknt).
1.2.2.2. Cromolyn s nedocromil
A cromolyn (acidum cromoglycicum, dinatrium cromoglycat) s a nedocromil(nedocromil natrium) stabil,
nagyon rosszul oldd, ersen polros vegyletek. Inhalcis alkalmazsuk sorn gtoljk a lgutak gyulladsos
folyamatait s cskkentik a hiperreaktivitst, br hatsuk gyengbb s rvidebb ideig tart, mint a
glukokortikoidok hatsa, ezrt ritkbban alkalmazzk ket. A glukokortikoidokhoz hasonlan nem rendelkeznek
kzvetlen bronchodilatl hatssal, s a receptorokon sem antagonizljk a simaizom-stimulnsok okozta
kontrakcikat. Akut asthms roham oldsra ezrt nem alkalmasak, csak profilaktikusan adjk ket.
327

gygyszerek
Hatsmechanizmus. Br szmos hatsukat lertk, a pontos hatsmechanizmus mig nem ismert. Gtoljk a
hzsejtek degranulcijt, ezltal cskkentik a hisztamin s egyb anyagok felszabadulst, valamint gtoljk a
leukotrinek kpzdst (hzsejt-stabilizl hats).
Sokig gy gondoltk, hogy a hzsejtek stabilizlsa megmagyarzza a cromolyn terpis hatst asthmban.
Ez ellen szl, hogy tbb olyan vegyletet szintetizltak, melyek in vitro a cromolynnl ersebben gtoltk a
td hzsejtjeibl a meditorok felszabadulst, de asthmban ennek ellnre hatstalanok.
A hzsejtek mellett az eosinophil sejtekbl is gtoljk a meditorok felszabadulst, gy mind az azonnali, mind
a ksi gyulladsos reakcikat mrsklik. A nedocromilrl kimutattk, hogy akkor is gtolja a ksi reakcikat,
ha az antign ltal kivltott korai reakcik utn adjk be. Tovbbi hatsuk az irritns receptorok izgatsval
kivltott reflexek gtlsa, aminek szerepe lehet a nedocromil khgscsillapt hatsban. A fenti hatsokat
felteheten azltal rik el, hogy gtoljk a gyulladsos sejtek, valamint egyes szenzoros neuronok ksleltetett
klorid-csatorninak mkdst s ezzel meggtoljk a sejtek aktivlst.
Farmakokinetika. Ers polaritsuk miatt a gyomorbl traktusbl gyengn szvdnak fel. Az asthma
profilaktikus kezelsre inhalcival, aeroszolban vagy finom por formjban juttatjk a lgutakba. A belgzett
mennyisg 8%-a kerl a tdbe. A felszvdott vegyletek vltozatlan formban rlnek a vizelettel s az
epvel.
Mellkhatsok. A mellkhatsok enyhk, leginkbb loklis irritci s ennek kvetkeztben khgs, ritkn
bronchospasmus fordulhat el. A nedocromil az enyhe irritl hatson kvl ritkn hnyingert, hnyst,
tvgytalansgot, hasi fjdalmat, zrzszavart is okozhat.
Indikcik. Elssorban enyhe s kzpslyos asthmban alkalmazhatk a rohamok megelzsre, 4 24 mgos adagban. Hatnak az antignnel, terhelssel s az irritl anyagokkal kivltott asthmban egyarnt, klnsen
gyerekekben. Rviddel a fizikai terhels vagy az elkerlhetetlen allergnexpozci eltt adva kivdhetik, illetve
cskkenthetik az asthms tneteket. Rendszeres alkalmazsuk sorn a teljes hats kifejldshez 3-4 htre van
szksg. A nedocromil valamivel hatsosabb, mint a cromolyn.
328

gygyszerek
A cromolynt s nedocromilt loklisan alkalmazzk mg allergis rhinitisben s conjunctivitisben, tovbb
mastocytosisban, ha gastrointestinalis tnetek is fellpnek, mivel a gyomor-bl rendszerben felszaporodott
hzsejtek stabilizlsval cskkentik a panaszokat.
Ketotifen. A cromolynhoz hasonlan ez is megakadlyozza a hzsejtekbl a meditorok felszabadulst. A
ketotifen ers antiszerotonin s gyenge H1-receptor-antagonista hatssal is rendelkezik. A cromolynnal
ellenttben per os adva jl felszvdik. Enyhe asthmban, fleg gyerekekben s allergis rhinitisben a tneteket
enyhtheti. Kellemetlen tulajdonsga, hogy lmossgot okoz.
1.2.2.3. A leukotrinek hatsnak gtli
A leukotrinek az asthma patomechanizmusban szerepl meditorok kz tartoznak. Hatsukra a gyulladsos
sejtek kemotaxisa (LTB4), bronchokonstrikci (LTC4), az erek permeabilitsnak fokozdsa s a bronchusok
mucosjnak oedmja (LTD4, LTE4) jn ltre. Ezeket a hatsokat cskkenteni lehet a leukotrinek
receptornak, vagy a leukotrinek szintzisnek gtlsval.
CysLT 1 -receptor-antagonistk. A cysteinyl leukotrinek (LTC4, LTD4, LTE4) nagy affinits receptort
(CysLT1) gtolja a zafirlukasts amontelukast. Alkalmazsukat kveten cskken a bronchusok
hiperreaktivitsa, a mucosa oedemja s a fokozott mucusszekrci. Egyarnt gtoljk a gyullads azonnali s
ksi reakcijt, br gyengbben, mint a glukokortikoidok. Akut bronchodilatl hatsuk enyhe, ezrt csak
profilaktikusan adjk ket. Elnyk, hogy oralisan adhat vegyletek, gy az inhalcis szerekkel szembeni
averzi esetn (pldul gyerekeknl) is alkalmazhatk. Htrnyuk, hogy nem minden betegnl kpesek terpis
hatst kifejteni (nonresponderek).
Farmakokinetika. Oralis ads utn mindkt vegylet jl felszvdik. A cytochrom P enzimek (CYP2C9 s
CYP3A4) metabolizljk ket, a zafirlukast felezsi ideje krlbell 10 ra, a montelukast 36 ra.
Mellkhatsok. Enyhk, ltalban fejfjs, hasmens, dyspepsia fordul el. A betegeknl nagyon ritkn Churg
Strauss-szindrma alakult ki eosinophilival s vasculitisszel, de felttelezik, hogy a betegsget nem a szerek
okozzk, hanem az addig adott glukokortikoidok dzisnak cskkentse, ami eddig elfedte a mr meglv
betegsget.
Indikcik. A CysLT1-receptor-antagonistkat leginkbb enyhe s kzpslyos asthms betegeknl alkalmazzk,
ha a 2-receptor-agonistk, illetve az inhalcis glukokortikoidok nmagukban nem kpesek kell terpis hatst
nyjtani. Egyes vizsglatok szerint adsuk lehetv teszi az inhalcis szteroidok dzisnak cskkentst.
Gtoljk a fizikai terhels ltal kivltott rohamokat, a hideg leveg, az allergnek, valamint az aspirin ltal
kivltott asthmt. A zafirlukastot naponta ktszer 20 mg-os adagban adjk, a montelukast dzisa napi egyszeri
10 mg.
5-lipoxigenz-gtlk. A zileuton az 5-lipoxigenz enzim gtlsa rvn megakadlyozza a leukotrinek
arachidonsavbl val szintzist. Hatsai nagyrszt megegyeznek a CysLT 1-receptor-antagonistk hatsaival.
Mivel azonban a cysteinyl leukotrinek szintzisnek gtlsa mellett a kemotaktikus hats LTB4 szintzise is
gtldik, a zileuton teoretikusan ersebb hatssal rendelkezik.
Az ersebb hats mellett szl az is, hogy a leukotrinek szintzisnek gtlsa rvn a CysLT 2-receptor ltal
medilt hatsok is cskkennek, mely hatsokat CysLT1-receptor-antagonistk nem kpesek befolysolni.
A zileuton htrnya azonban, hogy naponta ngyszer kell alkalmazni s a betegek 4-5%-ban hepatotoxicits (a
mjenzimek szintjnek emelkedse) lp fel.
Terpis adagja 4 600 mg per os.
1.2.2.4. Anti-IgE-antitest
Az omalizumab humanizlt monoklonlis IgE-ellenes antitest. Hatsnak lnyege, hogy megkti a plazmban
kering szabad IgE-t, gy annak szintje a kezels sorn tbb, mint 95%-kal cskken. Az IgE nem tud
hozzktdni a gyulladsos sejtek (hzsejtek, granulocytk) felsznn tallhat receptorhoz (FcRI), gy
elmarad ezen sejtek allergn induklta aktivcija. Tovbbi hatsa, hogy a gyulladsos sejtek felsznn cskken
az FcRI szma. Cskkenti az antignnel kivltott korai s ksi bronchusspasmus s gyullads mrtkt, a
glukortikoidok szksges dzist s az exacerbcik gyakorisgt.
329

gygyszerek
Adsa olyan kzepesen slyos s slyos, allergis eredet asthmban szenved betegeknl javasolt, akiknl a
tarts hats 2-receptor-agonistk, illetve az inhalcis glukokortikoidok alkalmazsa mellett is gyakran
jelentkeznek rohamok. Egyb allergis krkpekben (pldul rhinitisben) is hatsos.
Hossz, 26 napos felezsi idvel rendelkezik, 24 hetente szubkutn injektljk. Egyszeri dzisa a betegek
testslytl, valamint a plazma IgE-szintjtl fgg, ltalban 75375 mg.
Mellkhatsknt leginkbb loklis reakcikat (g, csp rzs, brpr) okoz.
1.2.2.5. H1-receptor-antagonistk
Annak ellenre, hogy az asthma patomechanizmusban a hisztaminnak fontos szerepe van, a klasszikus H1receptor-antagonistk nem vltak be az asthma terpijban. Ennek egyik oka a szerek gyenge hatserssge,
msik az ers szedatv hats. Az jabb, kzponti idegrendszerbe nem penetrl, illetve eosinophil granulocytk
H1-receptorait is gtl antihisztaminok (pldul cetirizin) azonban hatkonyak lehetnek enyhe allergis
asthmban.
1.2.2.6. Egyb, n. lassan hat gyulladscskkentk
Korbbi adatok szerint a rheumathoid arthritis kezelsre hasznlatos methotrexat s az
aranyksztmnyek(auranofin) kedvezen befolysoljk a krnikus, szisztms kortikoszteroidfgg asthms
betegek tneteit, az jabb vizsglatok ezt azonban nem erstettk meg.
Hatsosnak bizonyult azonban a cyclosporin s a TNF-antagonista etanercept, melyek tarts kezels sorn
cskkentettk a panaszokat, a bronchusok hiperreaktivitst, s alkalmazsukkor reduklni lehetett a
glukokortikoid adagjt, ezltal a szisztms glukokortikoidkezels kvetkeztben fellp slyos mellkhatsok
gyakorisgt s mrtkt.
Gyulladscskkentk
Az inhalcis glukokortikoidok erteljes gyulladsgtl hatsuk rvn az asthma kezelsben kiemelt
fontossgak. Kis dzisokban alkalmazva a loklis mellkhatsok a leggyakoribbak (rekedtsg, oralis
candidiasis). Slyos krnikus asthmban illetve roham esetn szksg lehet szisztms adsukra, gy azonban
komoly mellkhatsokra kell szmtani.
A cromolyn s a nedocromil a rohamok megelzsre adhat inhalcis szerek. F hatsuk, hogy gtoljk a
gyulladsos sejtek meditorainak felszabadulst. Mellkhatsaik enyhk, azonban gyulladsgtl hatsuk
elmarad a glukokortikoidok hatstl.
A leukotrinek hatsnak gtli vagy a leukotrinek szintzist, vagy a receptorukat gtoljk. Elnyk, hogy
orlisan is adhatk.
Az omalizumabot kzepesen slyos, slyos allergis asthmban alkalmazzk. Hatsnak lnyege a kering IgE
antitestek megktse.
1.2.3. Tovbbi lehetsgek az asthma bronchiale gygyszeres kezelsben

Oki terpia. Egyik lehetsg a kivlt faktorok elkerlse. Allergis eredet asthmban sok esetben javulst
lehet elrni azzal, ha a betegek hosszabb-rvidebb idt allergnmentes krnyezetben (tengerpart, magaslat)
tltenek. Ismert allergn esetn munkahely- vagy lakhely-vltoztatssal szintn elkerlhet az allergnnel val
tallkozs. Egyes esetekben a bronchusok hiperreaktivitsa is megsznik. Szintn javasolt az egyb kivlt
tnyezkkel (pl. fst, hideg leveg) val expozcit minimalizlni.
Msik lehetsg allergis asthmban a betegek allergnnel szembeni hipo- illetvedeszenzibilizlsa. Ilyenkor az
ismert antignt fokozatosan emelked koncentrciban hosszan, esetenknt vekig tart kezels sorn subcutan
adjuk a betegeknek.
A hipo- illetve deszenzibilizci pontos mechanizmust nem ismerik. Egyik lehetsges magyarzat, hogy az
antign folyamatos bejuttatsval nemcsak az IgE-, hanem az IgG-antitestek termelst is stimulljk. A kering
IgG-antitestek semlegestik a szervezetbe kerl antigneket, ezltal megakadlyozzk azok reakcijt a
hzsejtek membrnjhoz kttt IgE-vel. Msik lehetsges magyarzat, hogy a deszenzibilizls sorn a Tszuppresszor sejtek szma nvekszik, s ezltal az allergis reakcik gyenglnek. A hipo-, ill. deszenzibilizls
330

gygyszerek
sikeresebb lehet, ha a betegsg korai szakban kezdik el. A kezels sorn anaphylaxis shock lphet fel, ezrt
csak olyan helyen vgezzk, ahol a shock kezelsre a lehetsgek adottak.
Simaizomgrcs-old szerek. Intenzv kutats folyik olyan jabb simaizomgrcs-old szerek ellltsra,
amelyek az asthms betegek bronchusgrcst is kpesek hatkonyan oldani (Ca-csatorna-blokkolk, K-csatornanyitk, NO-kpzst fokozk stb.), valamint szelektvebben hat muszkarinos acetilkolinreceptor antagonistk s
a hrgkben tallhat foszfodieszterz-4 (PDE4) enzimet szelektven gtl vegyletek (roflumilast, cilomilast)
szintetizlsra s klinikai alkalmazsra.
Antibiotikumok. Krnikus bakterilis fertzs (pldul Chlamydia, Mycoplasma, Haemophilus influenzae,
Streptococcus pneumoniae) is szerepet jtszhat az asthma kivltsban, ezrt antibiotikumok is j hatsak
lehetnek az asthma kezelsben.
Oxign. Igen slyos asthms rohamban szksg lehet oxign adsra is (lsd lentebb).
1.2.4. Slyos akut asthms roham (status asthmaticus) kezelse

A status asthmaticus slyos, elhzd lgti obstrukcival jr, letet veszlyeztet llapot. Kezelse intenzv
elltst ignyel, a betegeknek O2-t (24 l/perc orrkanln keresztl), rvid hats inhalcis 2-receptoragonistt (pl. salbutamol, szksg esetn rendszeresen ismtelve) s szisztmsan glukokortikoidot (prednisolon
vagy methylprednisolon per os vagy iv.) kell adni. Ezek mellett szksg lehet salbutamol vagy aminophyllin
intravns adsra.
1.2.5. A krnikus obstruktv tdbetegsg (COPD) kezelse

A COPD lassan progredil, lgti obstrukcival jr megbetegeds, melynek htterben krnikus bronchitis
s/vagy emphysema ll. Jellemzi a nehzlgzs, produktv khgs, emphysema esetn a td
parenchymjnak, az alveolusok falnak destrukcija.
A COPD s az asthma kztt szmos klnbsg tallhat. A COPD ksbbi letkorban lp fel, kialakulsban
kiemelten fontos szerepe van a dohnyzsnak, a lgti szkletet pedig ltalban nem lehet teljesen
megszntetni bronchodilattorokkal. A lgti gyulladsban rszt vev sejtek nagyobb arnyban neutrophil
granulocytk s macrophagok, s eltren az asthmtl a glukokortikoidok terpis hatsa sem kielgt (ennek
htterben felttelezik a COPD-s betegeknl gyakrabban lert cskkent HDAC-aktivitst). A betegsg
progresszija a gygyszeres kezels hatsra nem cskken, a betegek panaszai idvel llandsulnak.
Kezels. A COPD kezelsre hasznlt gygyszerek tbbsge megegyezik az asthmnl lertakkal, de a terpis
eredmnyek rosszabbak. Akut lgti szklet esetn rvid hats 2-receptor-agonistkat, illetve antikolinerg
szereket alkalmazunk inhalcival, esetleg ezek kombincijt. Az antikolinerg szerek COPD-ben
hatsosabbak, mint asthmban. Perzisztl tnetek esetn a fenti vegyletcsoportok hossz hats szrmazkait
(salmeterol, tiotropium) alkalmazzuk. llandsult hypoxia mellett szksg lehet a betegek tarts O 2-kezelsre.
Slyosabb akut exacerbci sorn szisztms glukokortikoid s theophyllin adsra is sor kerlhet, az utbbi a
bronchodilatl s gyulladsgtl hats mellett a rekeszizom kimerlst is kslelteti. Mivel az akut
exacerbcik sorn gyakori az als lgutak bakterilis fertzse, gyakran antibiotikumokat is adnak a
betegeknek. A nagyobb mennyisg lgti szekrtum eltvoltst a lgutakbl megknnythetjk
mukolitikumok adsval. A betegek kezelsben alapveten fontos a dohnyzsrl val leszoktats.
2. 20. Khgscsillaptk, kptetk

Friedmann Tams, Zdori Zoltn
2.1. Khgscsillaptk
A khgs bonyolult reflex, mely megtiszttja a lgutakat az idegen anyagoktl s a feleslegben termelt
vladktl. A reflexv szenzoros receptorai elssorban a lgutak nylkahrtyjban tallhatk, amelyeknek
irritlsa egyes felttelezsek szerint bronchusconstrictit okoz, s ez specilis feszlsi receptorokat
(khgsi receptorok) izgat. Az afferens rostok (n. vagus, n. laryngeus superius, n. glossopharyngeus, n.
trigeminus) kzvettsvel jut el az ingerlet az agytrzsben elhelyezked khgsi kzpontba. Az efferens
rostok hangoljk ssze a gge, a rekeszizom, a hasi s a bordakzi izmok mkdst.
331

gygyszerek
A khgs rvid, mly belgzs utn, zrt hangrs mellett vgzett erltetett kilgzs, amelynek eredmnyeknt a
lgutakban megnvekedett nyoms hirtelen nyitja a hangrst. A nagy ervel kiraml leveg magval sodorja a
lgutakat izgat anyagot. Khgs alatt a mellkasi negatv nyoms megsznik, s a jobb szvfl teldse
akadlyozott.
A khgst hasznossgtl fggen lehet gygyszeresen befolysolni. A produktvkhgst, amely a lgutakbl
valamilyen idegen anyagot vagy vladkot tvolt el, nem kell cskkenteni, mert a visszatartott szekrtum rontja
a gzcsert, atelectasihoz s msodlagos fertzshez vezethet.
A knz improduktv, szraz khgs, melyet gyulladsos folyamat, malignus elvltozs, kmiai s mechanikai
inger egyarnt kivlthat, ha a beteget nagyon kifrasztja, gygyszerekkel csillapthat. Ugyancsak szksg lehet
a khgsi reflex csillaptsra a lgutak mszeres vizsglatnl. A khgscsillapt cskkenti a khgs
gyakorisgt s intenzitst.
A 20.1. bra nhny khgscsillapt szerkezett mutatja.
20.1. bra. Nhny ismert khgscsillapt szerkezete
2.1.1. Centrlis tmadsponton hat khgscsillaptk

A khgsi reflexet a reflexv klnbz pontjain tmadhatjuk gygyszeresen, de mind ez ideig a
leghatkonyabbak azok a vegyletek, amelyek a khgsi kzpont ingerlkenysgt cskkentik.
2.1.1.1. Opioidok
Az opioidok khgscsillapt hatst az irodalmi adatok tbbsge alapjn -opioid receptorok kzvettik. A
hozzszoks veszlye gtat szab alkalmazhatsguknak. Az pium alkaloidjai, a morphin s a codein
szrmazkai, valamint a szintetikus opioidok kzl csak azok hasznlhatk khgscsillaptnak, melyek nem
tekinthetk kbtszernek. Az pium termszetes alkaloidjai kzl a codeins anarcotin hasznlhat
khgscsillaptsra. A flszintetikus szrmazkok kzl nlunk az ethylmorphint s a codeinnl valamivel
hatkonyabb dihydrocodeint hasznljk.
A khgs csillaptsra hasznlatos opioidok kmiai szerkezetre jellemz, hogy a fenolos hidroxilra alkilvagy egyb csoport kerl. E szerkezeti vltoztatssal a khgscsillapt hats a fjdalomcsillaptshoz
viszonytva ersdik.
J khgscsillapt a dextrometorphan, mely D-izomerknt nem ktdik az opioid receptorokhoz, ennek
ellenre enyhe dependencia-kapacitssal rendelkezik. Analgetikus hatsa nincsen. Gtolja az NMDA
receptorokat. A khgscsillapt hats 1530 perc alatt lp fel s 5-6 rig tart.
Az opioidok khgscsillapt hatsban jabb adatok szerint perifris tmadspont is szerepet jtszhat.
2.1.1.2. Nem opioidok
332

gygyszerek
Haznkban a kzponti tmadsponttal hat, nem opioidszrmazk khgscsillaptk kzl a butamirat s a
pentoxyverin van forgalomban. Az utbbi gtolja a bronchusok szenzoros receptorait is, gy mind centrlis,
mind perifris hatssal rendelkezik.
Adagols. A centrlis tmadspont khgscsillaptkat naponta 3-4-szer adagoljuk.
Mellkhatsok. A kzponti tmadspont khgscsillaptk kzl a codein, a dihydrocodein s az
ethylmorphin a lgzkzpontot is deprimlhatja, ami komoly gondot jelenthet pldul krnikus obstruktv
tdbetegsgben szenved betegeknl. A narcotin, a dextrometorphan s a butamirat nem okoz jelents
lgzkzpont-depresszit.
2.2. Perifris tmadsponton hat khgscsillaptk

A khgsi kzpont ingerlkenysgnek cskkentsn kvl khgscsillapt hats lehet a khgsi reflex
kzvettsben szerepl receptorok, valamint az afferens neuronok ingerlkenysgnek cskkentse.
Helyi rzstelentk. Bronchoscopiban bevlt mdszer a helyi rzstelentk loklis alkalmazsa. A khgs
gtlsra 1%-os cocain vagy 2%-os lidocain sprayt adnak.
Receptorok rzkenysgnek cskkentsvel hat szerek. A szisztmsan hat khgscsillaptk kzl a
prenoxdiazins alevodopropizin a perifrin, a lgutak nylkahrtyjn tallhat receptorok rzkenysgnek
cskkentsvel hat.
Nem gygyszeres lehetsgek. A szraz khgs csillaptsra sokszor a leveg pratartalmnak nvelse is
elegend. A garatnylkahrtyrl kivltd szraz khgs cukorka szopogatsval is megszntethet. Ez
fokozza a nyltermelst; a nyl a garat mucosjnak termszetes vdanyaga.
Kptetk. Hasonl mechanizmussal fejtenek ki khgscsillapt hatst egyes kptetk is, amelyek a
lgzappartus distalisabb szakaszain fokozzk a nylkahrtyt vd szekrtum termeldst, s ezzel gtoljk
az izgat anyagok hatst a khgsi reflex receptoraira (lsd ksbb).
Khgscsillaptk
A centrlisan hat khgscsillaptk a khgsi kzpont rzkenysgt cskkentik. Az opioidok esetben a
hozzszoks, illetve a lgzsdepresszi veszlyre kell figyelni.
A perifrisan hat khgscsillaptk a khgsi reflexben rszt vev afferens neuronokat vagy a bronchusok
szenzoros receptorait gtoljk.
2.3. Kptetk (expectoransok)

Kptetknek nevezzk azokat a vegyleteket, amelyek megknnytik, illetve meggyorstjk a kpet kirtst a
lgcsbl s a hrgkbl. Ezt elrhetik a szekrci fokozsval (szekretolitikumok), a nyk viszkozitsnak
cskkentsvel (mukolitikumok) s a szekrtum eltvoltsnak elsegtsvel (szekretomotorikumok). Gyakran
azonban egy-egy kptet tbb hatsmddal is rendelkezik.
Annak ellenre, hogy a kptetk klinikai hasznossga nem bizonytott, nagyon kiterjedten alkalmazzk a
sokszor nem is olcs szereket. A kptetket arnylag nagy mennyisg folyadk bevitelvel egytt adjk. Nem
kizrt, hogy a bekerl folyadk tehet felelss a vlt expektorns hatsrt.
2.3.1. Szekretolitikumok
A protektv hats szekrtum termelsnek fokozsval vdik a lgutak nylkahrtyjn elhelyezked
receptorokat az izgat anyagoktl, s a mucus hgtsval megknnytik a szekrtum eltvoltst.
Hatsukat vagy reflexesen, a gyomorbl felszll vagus afferensek ingerlsn keresztl fejtik ki (szaponinok,
ipecacuanha-gykr s emetin, guajacol), vagy oralis bevtel utn a hrgkben kivlasztdva vagy
inhalcival bejuttatva direkt mdon fokozzk a bronchusszekrcit (illolajok). Reflexes s kzvetlen
hatssal egyarnt rendelkeznek a jdsk s az ammoniumsk. A gyomorbl reflexesen hat vegyletek nagyobb
adagban hnytat hatsak.
333

gygyszerek
Ipecacuanha s emetin. Az emetin a Brazliban honos Uragoga ipecacuanha gykerben (Ipecacuanhae
radix) elfordul egyik alkaloid. Kis adagban (0,51 mg) a gyomornylkahrtya izgatsa rvn reflektorikusan
fokozza a hrgszekrcit, ezrt kptet hats, nagyobb adagokban hnytat. Amoebaellenes hatssal is
rendelkezik.
Az ipecacuanha-gykr pora s alkoholos kivonatai hasznos s gyakran alkalmazott kptetk. Az ipecacuanhagykr nemcsak emetint s trsalkaloidokat, hanem szaponinokat is tartalmaz.
Illolajok. Szmos nvny levelben s virgban tallunk illolajat, amely vzgzzel ledesztilllhat. Az
illolajok terpneket (C10H16 sszettel sznhidrognek), tovbb jellegzetes szag terpnalkoholokat,
aldehideket, ketonokat, fenolokat s ezek sztereit tartalmazzk. Vzben kevss, alkoholban, terben stb.
knnyen olddnak. Br forrspontjuk 200 C krl van, illkonyak, jellegzetes zek, s that, tbbnyire
kellemes szagak.
Helyileg izgat hatsak, a nylkahrtyn get, csp rzst s nylfolyst, a brn vrbsget, gyulladst,
hlyagkpzdst idzhetnek el. Hatkonysguk azonban igen klnbz. Egyesek brizgatknt, msok
fszerknt, z- s szagjavtknt hasznlatosak. Vannak olyanok, amelyek az emsztcsatornban slyos
gyulladst, fjdalmat vltanak ki, hasmenst, nagyfok alhasi vrbsget okoznak. A terhes mhben vrzst,
sszehzdst s vetlst indthatnak meg. Fleg a fenolokat tartalmaz illolajok rtkes ferttlentk. Gyakran
spasmolyticus hatsak is, pldul a gyomor-, blgrcst oldjk, mivel felsznaktv anyagokat is tartalmaznak.
Az illolajokat alkalmazhatjuk oralisan, ilyenkor kis rszk a hrgkben vlasztdik ki, ahol direkt izgat
hatsuk rvn a szekrcit fokozzk. Inhallssal kzvetlenl a hrgkbe is juttathatjuk ket. Legclszerbb
vzgzzel vagy levegvel elporlasztott kdt inhalltatni, de lehet az olajbl 1020 cseppet kendrl is
bellegeztetni, esetleg egy kvskanlnyit meleg vzre ntve inhalltatni. A szekrcit fokoz hatson tl a
csillszrk mozgst is serkentik s felsznaktivitsukkal a vladkot elfolystjk. Bronchiectasiban,
tdtlyogban, laryngitisben alkalmazhatk. Alkalmazsukat csecsemknl s kisgyerekeknl sokan nem
ajnljk, mivel nluk laryngospasmust s izgatottsgot, grcsket okozhatnak.
Szaponintartalm kptetk. Szmos nvny tartalmaz szaponinokat. A szaponinok glikozidok, amelyek
mdosult szternvzat tartalmaz szapogeninre s glukzra bonthatk. Minden szaponin sejtpermeabilitst
fokoz, a sejtlipoidokat megtmad anyag (ezrt pldul hemolzist okoznak). Fokozzk a szekrcit.
A kptetnek hasznlt szaponinok oralisan adva ltalban kevss mrgez vegyletek, mivel nem szvdnak
fel a gyomor-bl huzambl. A hrgk szekrcijt reflexesen fokozzk. Nlunk a fehr szappangykr
(Saponariae albae radix) alkoholos kivonata (Tinctura saponariae) s a kankalin gykere (Primulae radix)
hasznlatos.
Guajacol. A guajacol a bkkfaktrny leprlsval nyert olajnak, a kreozotnak f alkotrsze. A kreozot a
guajacol mellett mg krezolt, xilenolt s ms anyagokat is tartalmaz. A guajacol, illetve kreozot krnikus
bronchitisben cskkenti a szekrcit, s elsegti a tapads nyk elfolysodst.
A guajacolt, illetve kreozotot egyes khgscsillapt, kptet szirupok alkotrszeknt alkalmazzk.
334

gygyszerek
Jdsk. A jdsk reflexes hatsuk mellett gyorsan kivlasztdnak a hrgkben s ott loklisan izgatva a
nylkahrtyt, szekrcit fokoz, kptet hatsuk van. Mivel a kptet hats elrsre igen nagy dzisokat kell
adni, ezrt gyakoriak a mellkhatsok (fmes z, a nyl- s a knnymirigy fjdalmas duzzanata,
gyomorbntalmak, hypothyreosis). A jdskat egyre ritkbban alkalmazzk kptetknt.
Ammnium-klorid. Az ammnium-klorid rszben a gyomornylkahrtya fell reflektorikus hatssal, rszben a
hrgkben kivlasztdva kzvetlen hatssal fokozza a bronchusokban a szekrcit s nveli a kis hrgk
perisztaltikjt, valamint a csillszrs hm motoros tevkenysgt is. Mindezek alapjn kptet hatsa van.
Kptet kombincik (pldul Radipon) alkotrsze.
2.3.1.1. Mukolitikumok
A mukolitikumok a szekrtum viszkozitsnak cskkentsvel segtik el annak eltvoltst a lgutakbl.
Gyakran egyb kptet hatssal is rendelkeznek.
Bromhexin. A lizoszmk kpzdsnek fokozsval s a hidrolzok serkentsvel elsegti a bronchusnyk
savany mukopoliszacharidjainak hastst. Emellett fokozza a serosus mirigyek szekrcijt s a mucociliaris
aktivitst. Oralisan tabletta s oldat formjban naponta 24-szer 48 mg adhat, de bejuttathat parenteralisan
s inhalcival is.
Ambroxol. A bromhexin aktv metabolitja. A bromhexin hatsain kvl a surfactant kpzdst is fokozza,
aminek kvetkeztben a felleti feszltsg, valamint mucus letapadsa a bronchusepitheliumhoz cskken. Ez
szintn elsegti a szekrtum knnyebb kirtst. Adagja oralisan naponta 2-3-szor 1530 mg (tabletta, oldat).
Inhalcival s parenteralisan is adhat.
Acetylcystein. Szabad SH-csoportja ltal bontja a mucus glucoproteinjnek diszulfid hdjait, ezltal cskkenti a
nyk viszkozitst, s megknnyti a kpetrtst. Antioxidns hatsa is van. Oralisan adva napi adagja 23-szor
100200 mg. Az antibiotikumok tbbsgvel val egyttes adsa kerlend, mert egyms hatst cskkentik.
Ilyenkor a bevtelk kztt legalbb 2 rnak kell eltelnie.
335

gygyszerek
Ritkn okoz mellkhatsokat; gyomorpanasz, hnyinger, hnys, hasmens s tlrzkenysgi reakci
elfordulhat.
A tbbi kptethz hasonlan klinikai hatsossga krdses. Az jabb vizsglatok szerint nem befolysolta a
mucociliaris clearence-t bronchitises betegekben. Radsul kimutattk, hogy inhalcija sorn bronchospasmust
okozhat.
Az acetylcystein hasznlhat paracetamol- s gyilkosgalca-mrgezsben is (lsd a Mregtan cm fejezetet).
Carbocystein. Az acetylcysteinnel ellenttben nem tartalmaz szabad SH-csoportot. Felttelezik, hogy
intracellulrisan hatva a viszkzus nyk termelst cskkenti, mikzben a kis viszkozits nyk kpzst nveli.
A szekrtum sszmennyisge cskken.
Oralis adagja naponta 24 375 mg. Az acetylcysteinhez hasonlan a carbocysteint sem szabad az
antibiotikumok tbbsgvel egy idben adni.
Erdostein. A mucolyticus hatshoz szksges szabad SH-csoportok felszabadtshoz a vegylet

metabolizcija, illetve alkalikus krnyezet szksges. Gtolja a szabad gykk kpzdst s az elasztz
enzimet. Per os (naponta 23 300 mg) s inhalcis ton is alkalmazzk.
Dornas . Gntechnolgival ellltott dezoxiribonuklez, mely elbontja a szekrtum viszkozitst fokoz
extracellulris DNS-t. Az inhalcival bejuttatott oldat (napi 2,5 mg egy, illetve ritkn kt rszletben) a sztesett
leukocytkbl felszabadult DNS elbontsval javthatja a lgzsfunkcit cystikus fibrosisban.
2.3.1.2. Szekretomotorikumok
A csillszrk mozgsnak fokozsval a -szimpatomimetikumok elsegtik a szekrtum kirtst. Hasonl
hatsak az illolajok s a bromhexin is.
Kptetk
A kptetk megknnytik a kpet kirtst a lgcsbl s a hrgkbl. Hrom f csoportjuk a
szekretolitikumok, melyek a bronchialis szekrcit fokozzk, a mukolitikumok, melyek a nyk viszkozitst
cskkentik, valamint a szekretomotorikumok, melyek a csillszrk mozgst fokozzk. Egy-egy kptet
gyakran tbb hatsmddal is rendelkezik.
2.4. Surfactantanyagok
A surfactantok (foszfatidil-kolin, foszfatidil-glicerin, neutrlis lipidek s proteinek keverke) cskkentik az
alveolusok felleti feszltsgt, ezltal lehetv teszik, hogy az alveolusok ne essenek ssze a kilgzs vgn.
Segtik a leveg egyenletes eloszlst, megknnytik az oxign s a szn-dioxid kicserldst s a nyk
transzportjt.
Koraszltteken a surfactantok hinya a respiratorikus distressz szindrmt okozza, amely nagyon megnehezti
a koraszltt csecsem lgzst. E krkp mortalitsa igen jelents. A mortalitst cskkenteni lehet a lgutakba
juttatott surfactantokkal. A termszetes surfactantok szrmazka pldul a poractant s a beractant.
(Tovbbi lehetsg a szls eltt az anyk kezelse glukokortikoidokkal, melyekkel a magzati td rst
gyorsthatjuk.)
Irodalom a 19. s a 20. fejezethez
Adcock, I. M., Caramori, G., Chung, K. F.: New targets for drug development in asthma. Lancet 372:1073
1087, 2008.
Aktories, K., Frstermann, U., Hofmann, F., Starke, K.: Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und
Toxikologie. 10. Auflage, 2009.
336

gygyszerek
Bhavsar, P., Ahmad, T., Adcock, I. M.: The role of histone deacetylases in asthma and allergic diseases. J.
Allergy Clin. Immunol. 121:580584, 2008.
Brunton, L. L., Lazo, J. S., Parker, K. L.: Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics,
11th Edition, 2006.
Buc, M., Dzurilla, M., Vrlik, M., Bucova, M.: Immunopathogenesis of bronchial asthma. Arch. Immunol. Ther.
Exp. 57:331344, 2009.
Chauhan, A. J., Krishna, M. T., Holgate, S.: Aetiology of asthma. Mol. Med. Today, May, 192197, 1996.
Katzung, B. G., Masters, S. B., Trevor, A. J.: Basic and Clinical Pharmacology 11 th Edition, 2009.
Misson, J., Clark, W., Kendall, M.: Therapeutic advances: leukotriene antagonists for the treatment of asthma. J.
Clin. Pharm. Ther. 24:1722, 1999.
Mutschler, E., Geisslinger, G., Kroemer, H. K., Schfer-Korting, M.: Mutschler Arzneimittelwirkungen 8.
Auflage, 2001.
Rang, H. P., Dale, M. M., Ritter, J. M., Flower R. J.: Rang and Dales Pharmacology 6 th Edition, 2007.
Walter, M. J., Holtzman, M. J.: A Centennial History of Research on Asthma Pathogenesis. Am. J. Respir. Cell.
Mol. Biol. 32:483489, 2005.
337
5. fejezet - V. A sima- s harntcskolt

izmok mkdsre hat szerek
21. A simaizmok mkdsre hat szerek
22. A harntcskolt izmok mkdsre hat szerek: centrlis tmadspont izomrelaxnsok
23. A harntcskolt izmok mkdsre hat szerek: perifris tmadspont izomrelaxnsok
1. 21. A simaizmok mkdsre hat szerek

Barth Lornd
1.1. Simaizom-sszehzdst, illetve -elernyedst kivlt szerek

Az lettan s ms tantrgyak foglalkoztak a simaizmok funkcionlis s morfolgiai sajtsgaival, tpusaival
(pldul egy-egysges, tbbegysges) s lettani-krlettani krlmnyek kzt jtszott szerepkkel. Az
albbiakban a simaizmokra hat endogn s exogn anyagok szemszgbl trgyaljuk a tma fontosabb elemeit.
1.1.1. Simaizom-sszehzdst okoz vegyletek

A simaizmokat (SI) kzvetlenl kontrahl szerek mai tudsunk szerint tbbnyire specifikus receptorokon
keresztl hatnak, amelyek ltalban G-proteinhez kttt, 7 transzmembrn domnnel rendelkez (7-TM)
receptorok. A hatsokat kzvett msodik messengerek legtbbszr az inozitol-triszfoszft (IP3, ennek
kvetkeztben az intracellulris szabad Ca++-szint emelkedse; ehhez jrulhat az n. Ca++-induklt Ca++felszabaduls s depolarizci esetn a feszltsgfgg Ca++-csatornk aktivldsa), valamint a
diacylglycerin. Elfordul a cAMP szintjnek cskkense is mint kzvett mechanizmus. Lehetnek azonban a
simaizomsejtek membrnjn kzvetlenl kationcsatornhoz kttt receptorok is, pldul az extracellulris ATP
ilyen receptorok (P2X purinoceptorok) izgatsa rvn okoz depolarizcit, ennek kvetkeztben sszehzdst
pldul a hgyhlyag s a ductus deferens simaizomzatn s az ereken, aminek lettani-krlettani jelentsge
is van.
Erteljes relaxcikat szmos simaizom-flesgben (klnsen a gyomorbl huzamban) utkontrakci
kvet. Ennek mechanizmusa sokfle lehet (itt most nincs helynk rszletezskre); regulldhatnak idegi
szinten (tbbfle transzmitter felszabadulsa) vagy akr a simaizomsejt szintjn is (tbb mechanizmus
szekvencilis mkdse). Egyazon transzmitter (pldul az ATP) szmos receptorflesget izgathat, amelyek
egymssal ellenttes hatsokat is kzvetthetnek. Ez nem flttlenl ll ellenttben a biolgiai clszersggel;
ers kontrakcit kvet aktv elernyeds vagy a fordtottja beleilleszkedhet az adott szerv normlis
mozgsmintiba (pl. egy sphincter rvid idej megnylsa).
Sok simaizom izgats nlkl majdnem vagy teljesen elernyedt llapotban van. Msok nem-idegvezrelt
(myogen) spontn elektromos s mechanikai aktivitst mutatnak, amely sszehangolt is lehet, a szomszdos
simaizomsejtek fell szoros membrnkapcsolatokon (tight junction) keresztl rkez ingerek alapjn (pldul a
gyomorbl huzam kisebb, szegmentl mozgsai vagy az ureter perisztaltikja de mr a bl perisztaltikus
mozgsai idegi tevkenysget is feltteleznek). Klnleges helyzetet foglal el az uterus, amelynek simaizomzata
vltoz mrtkben aktv, hormonlis, illetve autakoid-hatsoktl fggen. Az erek terletn tbb varicira
tallunk pldt: a perifris keringsben az artrik simaizomzata spontn meglehetsen relaxlt llapotot vesz
fl, s a noradrenalin, angiotenzin II, endotelinek s szmos ms anyag biztostja a kontrahl tnust (de
folyamatos relaxl kls tnyezk is hatnak). Az agyi erekkel mr ms lehet a helyzet: adatok utalnak arra,
hogy a circulus arteriosus simaizomzatnak ersebb a spontn tnusa, mint a perifris erek izomzatnak, s
lland tgt befolysok alatt ll. Kifejezetten ers a (pldul gastrointestinalis GI vagy urogenitalis)
sphincterek spontn tnusa, amelyek csak tmeneti idre, tbbnyire idegekbl felszabadul nitrogn-monoxid
(NO) s ATP hatsra ernyednek el (az urethra nem-sphincter rgii is hasonlan viselkednek).
Egy neurotranszmitter, hormon, loklis hormon specifikus antagonizlstl ltalban csak akkor vrhatunk
simaizomhatsokat, ha az adott endogn agonista jelen van. Az atropin pldul valsznleg relaxlni fogja a GI
simaizmokat (bizonyos fokig mg a sphinctereket is), a bronchialis simaizmot, de mr az urogenitalis terleten
338
V. A sima- s harntcskolt izmok

mkdsre hat szerek
inkbb csak a hlyagot (az ureternek s a vesemedencnek kevsb jelents vagy ppen nincs kolinerg
beidegzse); szintgy a legtbb rterleten az atropin nem befolysolja a simaizomzatot, mert nincs jelen acetilkolin.
Nagyon sok endogn anyag okoz simaizom-sszehzdst, de mai tudsunk szerint nem mindegyiknek van
lettani/krlettani, illetve farmakolgiai jelentsge. A tovbbiakban a legfontosabbakat ismertetjk.
1.1.1.1. Acetil-kolin s aminok
1.1.1.1.1. Acetil-kolin
Neurotranszmitter; forrsai: paraszimpatikus idegek, tovbb a plexus myentericus s submucosus.
Hatsmechanizmusa: muszkarin M3-receptorok [R] IP3 vagy M2-R adenilt-ciklz-gtls. Minden
simaizmot kontrahl, mg az endotheltl megfosztott erekt is. p endothel mellett azonban NO-medilt
vasorelaxatit okoz: M3-R IP3 Ca++ NO-szintz-aktivci.
1.1.1.1.2. Noradrenalin, adrenalin
Neurotranszmitter, illetve hormon; forrsuk: szimpatikus postganglionalis rostok, mellkvese. Mechanizmusuk:
adrenerg 1-R IP3. Jelentsebb SI-hatsaik: vasoconstrictio, GI sphincterek s a m. dilatator pupillae
sszehzdsa. Vitatott jelentsg a mhsimaizom-kontrakci (stressz induklta vetls?). A kiserek
szktsben a postjunctionalis 2-receptorok is szerepet jtszanak.
1.1.1.1.3. Szerotonin(5-hidroxitriptamin)
Elssorban helyi hormon; forrsa: vrlemezkk, enterochromaffin sejtek, esetleg agyi neuronok. rszkt
hatsa van, a GI izomzatot is kontrahlja; mechanizmusa: 5-HT1-R adenilt-ciklz-gtls; 5-HT2-R IP3. Az
anyarozs-alkaloidok mhkontrahl hatsban (lsd ksbb) szerepet jtszik a szerotoninreceptorok izgatsa.
1.1.1.1.4. Hisztamin
Helyi hormon; forrsa: hzsejtek s basophil sejtek; mechanizmusa: hisztamin H 1-R IP3; hatsai: GI s lgti
simaizom-kontrakci az ember simaizmai mrskelten rzkenyek.
1.1.1.2. Lipidek
1.1.1.2.1. Prosztanoidok (prosztaglandinok s tromboxn A2)
Loklis hormonok; forrsuk: sokfle p s gyulladsos szvet; mechanizmusuk: EP 1-R, EP3-R, FP-R, TP-R
IP3; hatsaik: szmos simaizom-terlet kontrakcija (kiemelend az uterus). E fejezetben rszletesebben is
trgyaljuk ket.
1.1.1.2.2. Leukotrinek
Loklis hormonok; forrsuk: sokfle p s gyulladsos szvet; mechanizmusuk: cysLT 1-R, cysLT2-R IP3.
Hatsaik: szmos simaizom (pldul bronchusok) sszehzdsa.
1.1.1.2.3. Vrlemezke-aktivl faktor (PAF)
J
elentsge pldul az asthma patomechanizmusban mg nincs kellen tisztzva.
1.1.1.3. Polipeptidek
1.1.1.3.1. Oxytocin
Hormon; forrsa: az agyalapi mirigy hts lebenye. Hatsmechanizmusa: R IP 3; hatsai: az uterus simaizoms az eml myoepithelsejtjeinek sszehzdsa. E fejezetben rszletesebben is trgyaljuk.
1.1.1.3.2. Angiotensin II
339

mkdsre hat szerek
Hormonszer plazmafaktor; forrsa: vrplazma, illetve az rbelhrtyhoz horgonyzott konvertl enzim.
Hatsmechanizmusa: AT1-R
IP3; f hatsa: arteriolaszkts).
1.1.1.3.3. Endotelinek
Az endotelin-1 az endothel ltal termelt, simaizomhatsokat okoz peptid, legnagyobb koncentrciban az
rsimaizomzatot ri el, amelyet ET A-R IP3 mechanizmussal kontrahl (loklis hormon). Valsznleg
lettani/krlettani rszkt. Egyb funkcii pp gy, mint a tbbi endotelini kutats trgyai.
1.1.1.3.4. Tachykininek (P-anyag s neurokinin A)
Neuropeptidek; forrsuk a perifrin: enteralis s szenzoros neuronok. Simaizmokkal kapcsolatos
lettani/krlettani jelentsgk kutats trgya. Valsznleg rszt vesznek a gyomorbl huzam tnusnak
szablyozsban. Kontrahljk a GI s a hgyti simaizomzatot, IP 3 kzvettsvel.
1.1.1.3.5. Y-neuropeptid (NPY)
Az ATP-vel egytt a noradrenalin kotranszmittere a szimpatikus postganglionalis idegrostokban.
1.1.1.4. Az ATP s szrmazkai
Az extracellulris ATP ioncsatornhoz kttt P2X purinoceptorok tjn simaizom-kontrakcit okoz (lsd A
vegetatv idegrendszer gygyszertana cm fejezetben). Az adenozin viszont P 1-purinoceptorok aktivlsval, de
valsznleg hzsejtek kzvettsvel kontrahlja a lgti simaizomzat, aminek antagonizlsa hozzjrulhat a
teofillin hrgtgt hatshoz.
Simaizmokat relaxl vegyletek
A simaizmokat kzvetlenl relaxlendogn anyagok tbbsge cAMP-n vagy cGMP-n keresztl hat, br
elfordul a G-protein K+-csatorna-nyits, st az IP3 Cai++ Ca-fgg K+-csatorna tvonal is mint
mechanizmus.
A fontosabb simaizom-relaxl anyagok a kvetkezk.
1.1.1.5. Acetil-kolin s aminok
1.1.1.5.1. Acetil-kolin
rtgt hatst nagyrszt endothel eredet NO kzvetti (endothelialis NO-szintz eNOS aktivci).
1.1.1.5.2. Adrenalin
Mechanizmusa: adrenerg 2-R adenilt-ciklz-stimulci; hatsok: r-, bronchus- s mhelernyeds.
1.1.1.5.3. Hisztamin
A legtbb ren dilatcit okoz: hisztamin H1-R eNOS aktivls; hisztamin H2-R adenilt-ciklz-stimulci.
Az utbbi mechanizmus bizonyos speciesekben a mhsimaizmot is elernyeszti, de ez emberben nem jelents.
Egyes rterleteken a szerotonin is endothelfgg elernyedst okoz.
1.1.1.6. Nitrogn-monoxid
Neurotranszmitter, helyi hormon. A test egyik legfontosabb endogn simaizom-relaxnsa, mind lettani, mind
bizonyos krlettani krlmnyek kztt. A simaizmokon hat NO forrsai: rendothel (eNOS), neuronok
(nNOS, pldul az enteralis plexusok, a lgutak s az urogenitalis rendszer idegelemei) s krlettani
krlmnyek kzt fleg immunreakcik sorn bizonyos aktivlt sejtek, pldul macrophagok (induklhat
NOS, iNOS). Az NO az erek tgassgt lettani s kros krlmnyek kzt szablyoz helyi hormon, illetve
faktor; a sphinctereket, a GI s a lgti simaizomzatot, az urethrt, valamint az erekcirt felels struktrkat
ellazt neurotranszmitter. Simaizom-relaxl hatsnak legfontosabb mechanizmusa a szolubilis guanilt-ciklz
kzvetlen aktivlsa (hatsa teht nem receptorilis). Az NO szmos farmakolgiai sszefggsben szba kerl
(lsd vegetatv idegrendszer, antiangins szerek, rtgtk, szexulis aktivitst befolysol szerek). NO-donor
340

mkdsre hat szerek
intraduodenalis adsval prblkoznak az Oddi-sphincter elernyesztsre. Megjegyzend, hogy az atrilis
natriureticus peptid (ANP) receptora viszont a membrnhoz kttt guanilt-ciklz stimulcijt vltja ki.
Az NO-hoz hasonl kzvett szerepet tulajdontanak a CO-nak s jabban a H2S-nek is, de a bizonytkok itt
sokkal szernyebbek.
1.1.1.7. Az ATP s szrmazkai
Forrsa: vegetatv s enteralis idegek. Az ATP s ADP simaizom-elernyedst is tud okozni, metabotrop P 2Yreceptorokon keresztl, a K+-csatornk egy meghatrozott tpusnak (alacsony konduktancij, Ca ++-fgg,
apaminrzkeny K+-csatornk) megnyitsval. Zsigeri simaizmon az NO s az ATP egytt kzvetti a nemadrenerg, nem-kolinerg (NANC) idegek ingerlsvel kivltott elernyedst.
1.1.1.8. Neuropeptidek
Forrsuk: vegetatv, szenzoros s enteralis idegek. Elssorban a vasoactiv intestinalispolipeptid (VIP) s rokonai
(pldul PACAP) jtszhatnak gtl neurotranszmitter szerepet. F mechanizmusuk: az adenilt-ciklz
aktivlsa. Szmos, korbban e peptideknek tulajdontott vlaszt valjban az NO kzvett. A kalcitonin gn
rokon peptid (CGRP) a szenzoros idegekbl szabadul fel, igen ers rtgt; cAMP-n keresztl hat. A
tachykininek szenzoros neuropeptidek, rtgt hatsukat az endothel kzvetti.
1.1.1.9. Egyb polipeptidek
1.1.1.9.1. Bradykinin
Endothelfgg rtgt hatsa van, ami valsznleg szerepet jtszik az angiotenzinkonvertz-bntk
vrnyomscskkent hatsban (lsd az Antihipertenzv szerek cm fejezetet).
1.1.2. ltalnos simaizom-grcsoldk (spasmolytica)

Ezek a szerek minden fajta simaizom klnbz spasmogenek ltal kzvettett vagy velk kivltott
sszehzdsait (spasmusait) gtolni kpesek. (Angol nevk non-specific smooth muscle relaxants,
antispasmodics.) Megjegyzend, hogy egyes forrsmunkk spazmolitikumon, antispazmodikumon a
vzizmok relaxnsait (teht spasticitasban hasznlt, tbbnyire a centrlisan hat izomrelaxnsokat) rtik, gy
clszer mindig jl definilni, hogy mirl is van sz. Nem rtendk ide a simaizom-relaxlsra hasznlt
specifikus receptorantagonistk, szintzisgtlk, receptoragonistk, az NO, az ismert Ca ++-csatorna-blokkolk
stb. (21.1. tblzat).
5.1. tblzat - 21.1. tblzat Simaizmok elernyesztsre hasznlt gygyszerek

Hatstani csoport
Vegylet(ek)
Terpis felhasznls
Paraszimpatikus-bntk
propanthelin, butyl-
GI spasmusok,
irritabile
(tbbnyire kvaterner N-vegyletek; scopolamin, methyltercier: atropin)

homatropin, ipratropium stb.
pldul
colon
(biztos hatshoz valsznleg inj.

kell);
bronchustgts (inhalci)
Ca++-csatorna-blokkolk
nifedipin stb.
rsimaizom relaxlsa,
pinaverium stb.
nem-vascularis simaizomspasmusok
(uterus, sphincter Oddi, ureter)
GI
dysmotilitas
dumpingszindrma,
colon irritabile; helyi hats,
341
(pldul

mkdsre hat szerek
korltozott felszvds)
Adrenerg 2-receptor-izgatk
terbutalin stb.
bronchus- s uterus-SI relaxlsra
Adrenerg -receptor-blokkolk
prazosin stb.
vascularis s urogenitalis simaizom

(hlyagalap, prostata,
corpus cavernosum) ellaztsra
Ciklooxigenz-gtlk
naproxen stb.
dysmenorrhoea
Leukotrin-antagonistk
montelukast stb.
antiasztmatikus
5-Lipoxigenz-gtlk
zileuton
antiasztmatikus
Opioid GI motilits gtlk
loperamid stb.
diarrhoea kezelsre (sszetett GI

hatsok)
Foszfodieszterzgtl
theophyllin
bronchusrelaxci
A foszfodiszterz-V. gtli
sildenafil stb.
erekcizavarok
(a
corpus
cavernosum erei s simaizomzata)
Prosztaglandinok
alprostadil
erekcizavarok
injekci)
Nitrovazodilattorok
gliceril-trinitrt, izoszorbit-
r- s nem-vascularis simaizom
relaxlsra (pldul sphincter Oddi)
mononitrt stb.
(intracavernosalis
1.1.2.1. Papaverin
A simaizom-grcsoldk prototpusa a papaverin, a mk rgen ismert izokinolin-vzas alkaloidja. Nhny
orszgban hasznljk ltalnos simaizom-grcsoldknt, nhny ms orszgban pedig az agyi vrtramls
fokozsra (akr ia. infziban is), loklis injekciban pedig az erekci elsegtsre (szksg esetn
phentolaminnal kombinlva). Hatsa valsznleg nem vezethet vissza egyetlen markns mechanizmusra,
hanem szmos sszetevje van (Ca++-csatornk gtlsa, foszfodiszterzgtls stb.).
Szmos gygyszert a papaverin szerkezete alapjn fejlesztettek ki (verapamil, drotaverin). A papaverin tabl.,
inj., valamint szmos kombinlt ksztmny formjban van forgalomban, vascularis s nem-vascularis
simaizmok relaxlsra. A per os adott papaverin hatsossgrl megoszlanak a vlemnyek.
Mellkhatsok. A papaverin nagy adagban negatv szvhatsokkal rendelkezik, de a ltrejv vezetsi zavarok
kapcsn az ectopis ingerkpzs nvekedhet is. Sllyeszti a vrnyomst. Mjkrost hatst is lertak.
A simaizom-grcsoldk mint gygyszercsoport megtlse rginknt vltozik. Klinikai hatsossgukkal
kapcsolatban kevs az ellenrztt adat. Sok orszgban azonban vannak ilyen prepartumok, s piacukat
biztostja az a remny, hogy fokozzk a kzponti idegrendszer vagy a vgtagok vrelltst, cskkentik a
gyomor-bl csatorna s az urogenitalis rendszer simaizomspasmusait. Az rtgtkkal a tanknyv ms fejezete
foglalkozik. A nem-vascularis simaizom spasmusait sokszor kombincikkal kezelik. Br a modern
farmakolgia legtbbszr nem tmogatja a fix kombincikat, a gyakorlatban sokan hasznosnak talljk az
olyan ksztmnyeket, amelyekben a simaizomspasmusokat grcsold s paraszimpatikus-bnt, a spasmussal
egytt jr fjdalmat pedig codein s nem-kbt fjdalomcsillapt enyhti mindez egy ampullban.
A simaizmok farmakolgija
342

mkdsre hat szerek
A simaizmok jobban fggenek az extracellulris Ca++-tl, mint a harntcskolt izmok, mert intracellulris Ca++raktraik korltozottabbak. A Ca++-antagonistk relaxljk a simaizmokat, a Na+-csatorna-blokkolk viszont
alig hatnak rjuk.
ltalban simaizom-sszehzdst okoznak azok az ingerlettviv anyagok, amelyek kationcsatornhoz
kttt receptort izgatnak, vagy amelyek G-proteineken keresztl stimulljk a foszfolipz C- vagy gtoljk az
adenilt-ciklz-medilt jeltvitelt.
ltalban simaizom-elernyedst okoznak azok a transzmitterek, amelyek megemelik az intracellulris cAMPvagy cGMP-szintet, s/vagy a K+-csatornk megnylst vltjk ki.
Az n. (nemspecifikus) simaizom-grcsoldk, spasmolyticumok (prototpusuk a papaverin) minden fajta
simaizomzatot elernyesztenek, de terpis rtkk vitatott. A papaverin foszfodiszterz-gtl s Ca++-csatornablokkol. A specifikusabb Ca++-csatorna-blokkolk ltalban tl szles hatsspektrummal rendelkeznek, de
farmakokinetikai sajtsgok vagy a Ca++-csatornk altpusai irnti specifikussg lehetv teheti szelektvebb
szerek megjelenst.
Simaizmok (r-, gyomorbl-, bronchus-, prostata-, hlyagizomzat) relaxlsra receptorokon hat szereket is
hasznlunk (muszkarinreceptor-, adrenerg -receptor-antagonistk, adrenerg -receptor-izgatk). jabb szerek
s mechanizmusok megjelense vrhat.
1.1.2.2. Drotaverin
A papaverin kvetmolekuli kzl leginkbb a drotaverint (tabl., inj.) vizsgltk. Valsznleg hatsos s
biztonsgos szer a gyomorbl huzam grcseinek (pldul a colon irritabilvel egytt jr klikk) s az
urogenitalis rendszer spasmusainak kezelsben (pldul ureterk). Szmos ms szert is bemutat e knyv
korbbi kiadsa.
Az 21.1. tblzatban vzlatosan emlkeztetnk simaizom-relaxlsra hasznlt, de specifikus hatsmdjuk miatt
nem simaizom-grcsoldknt kategorizlt (ms fejezetekbe tartoz) vegyletekre.
Egyb vegyletek s perspektvk. Theophyllin (foszfodieszterz enzim gtls rvn emeli a cAMP-szintet,
lgutak tgtsra hasznljk, lsd Lgzrendszert befolysol szerek); oxytocinantagonistk (lsd ebben a
fejezetben); neuropeptid- (tachikinin-) antagonistk a GI s a lgti simaizom ellaztsra; otilonium (nem
teljesen ismert hatsmechanizmus simaizom-grcsold: ktds a Cajal-fle interstitialis sejtekhez?).
1.1.3. A mhre hat szerek

1.1.3.1. Mhkontrakcik kivltsra hasznlt szerek
1.1.3.1.1. Oxytocin
Az oxitocin a hypophysis htuls lebenybl felszabadul, a hypothalamusban szintetizld, illetve a
magzatban is termeld polipeptidhormon, amelyet szintetikusan ellltva gygyszerknt is alkalmazunk.
Nem-terhes mhen, valamint a terhessg els ktharmadban is csekly hatsokat fejt ki. Az
oxytocinrzkenysg a szls eltt, alatt s kzvetlenl utna a legnagyobb. Az oxytocin specifikus, Gproteinhez kttt receptorokon keresztl hat, amelyeknek kifejezdse a terhessg elrehaladtval fokozdik.
sztrognek fokozzk, gesztagnek cskkentik az uterus oxytocinrzkenysgt.
Oxytocinreceptor-antagonista (atosiban; peptid oxitocinanalg) gtolja a szls alatti mhkontrakcikat, st a
fenyeget koraszlst is, ennl fogva hasznlhat a terhessg 24. s 33. hete kzt fenyeget koraszls
kezelsre, korltozott tartam ksleltetsre. Ez a tny arra utal, hogy az oxytocin szerepet jtszhat a fenyeget
koraszlsben, mg ha esetleg nem elsdleges kivltja is.
Farmakolgiai hatsok. Az oxytocin helyesen alkalmazva gyakoribb s ersebb teszi a koordinlt (expulzv)
mhkontrakcikat, amelyeket azonban elernyeds kvet, gy a kldkzsinr erei nincsenek folyamatosan
komprimlva. (Optimlis esetben 1,52-percenknt jelentkeznek az sszehzdsok.) Nagy adagok azonban
tnusos sszehzdst is ltrehoznak (ez kihasznlhat atnis vrzs kezelsre).
Kinetika. Az oxytocint a mj, a td s a vrplazma bontja le (a plazma oxitocinzaktivitsnak egy rsze a
placentbl szrmazik). Az oxytocin elimincis t1/2-e rvid (nhny perc).
343

mkdsre hat szerek
Mellkhatsai. ltalban enyhk, illetve csak nagy adagokban jelentkeznek: ADH-szer hats, illetve
hypotensio (praeeclampsis vagy altatott betegen a mellkhatsok kifejezettebbek lehetnek).
Terpis indikci. Az oxytocint elssorban fjstevkenysg megindtsra vagy erstsre hasznljk. A
cervixre kevss hat. A szls utn, illetve a lepnyi szakban adhat 310 NE im. vagy lassan iv.
Csszrmetszs kapcsn direkt a myometriumba is adhat.
Az oxytocin kontrahlja az eml myoepithelsejtjeit, gy tejkilvellst okoz. Ebbl a clbl hasznlhat
intranasalis oxytocin (ltalban kb. 4 NE nhny perccel szoptats eltt).
Adagols. Injekciban (iv. vagy im.) vagy leggyakrabban iv. infziban (0,0040,02 NE/perc).
1.1.3.1.2. Anyarozs-alkaloidok
Az anyarozs (varjkrm) a termszet legtermkenyebb vegyi zemei kz tartozik. Alkaloidjainak keverkt
ergotoxinnak nevezik. Az ergometrin (ms neve: ergonovin) mellett ergotamint is tartalmaz.
Ergometrin.Az anyarozs nev gomba (Claviceps purpurea; francia nevnek jelentse: ergot = sarkanty) ltal
termelt lizergsavvzas vegylet; szerkezete ersen hasonlt az LSD-re (21.1. bra), de nem hallucinogn.
Hasonlan hat a flszintetikus methylergometrin. A szoksos adagokban tbb-kevsb tnusos
mhsszehzdst okoznak, ezrt csak a magzat megszletse utn adhatk injekciban vagy per os, az atonis
vrzs megelzsre, az involutio elsegtsre. Hatsmdjuk nem teljes egszben ismert (lsd ksbb).
Kevsb hatnak az sszehzdott uterusra, mint az atonisra. Az oxytocint s az ergometrint egytt is szoktk
alkalmazni. Hasznlhat az ergotamin is.
21.1. bra. Anyarozs-alkaloidok

Mellkhatsok. Hnyinger, fejfjs, vrnyoms-emelkeds, ritkbban rspasmus (a koszorsereket is belertve),
ltszavarok.
Az anyarozs-alkaloidok szmos receptoron hatnak. Tbbnyire parcilis agonistk az adrenerg -receptorokon s
bizonyos szerotoninreceptorokon. A dihidro-szrmazkokban az adrenerg -receptor-antagonista hats ersebb
vlhat. Az ergotamin az emltett indikcin kvlmigrnellenes szerknt hasznlatos; a koponyatjk ereinek
sszehzdst okozza, tovbb (5-HT1D-receptorok izgatsa rvn) gtolja a szenzoros neurotranszmitterek
flszabadulst, gy a neurogen rtgulatot s a plazmaexsudatit. Az ergot-alkaloidok szrmazkait a
gygyszertan szmos fejezetben megtalljuk. Az LSD kzismert hallucinogn, de hatsmechanizmusa alig
ismert (parcilis agonista hats az 5-HT2A receptorokon?). A szerotoninreceptorok szmos ms tpushoz is
ktdik. A bromocriptin dopamin D2-receptor-agonista (lsd a parkinsonismusra, illetve az endokrin rendszerre
hat szerek).
1.1.3.1.3. Prosztaglandinok s szrmazkaik
A prosztaglandinok hsz sznatomos savas lipoidok (az arachidonsav szrmazkai), amelyek valsznleg
lettani/krlettani szerepet jtszanak a szlsben, illetve a dysmenorrhoeban. Szls eltt megn a szintjk az
anyai vrben, illetve az amnionfolyadkban. lettani szerepket altmasztja az is, hogy a prosztaglandin344

mkdsre hat szerek
szintzist gtl nem-szteroid gyulladscskkentk elhzdv teszik a szlst (ezt azonban terpisan nem
szoktk felhasznlni a magzati keringsre kifejtett hatsok miatt). Ugyanezek a szerek cskkentik a
dysmenorrhoes panaszokat. Szmos prosztanoidot (illetve prosztanoidszrmazkot) hasznlnak a szlszetben.
A kiaknzott hatsok: a cervix rse s tgulsa; ritmusos vagy tnusos uterus-sszehzdsok ltrehozsa.
Beviteli mdok. Vaginalis gl, kp, pesszrium vagy tabletta; iv. injekci vagy infzi; extraamnialis injekci.
Egyes protokollok per os misoprostolt is hasznostanak.
Mellkhatsok. Rosszullt, kliks s alhasi fjdalmak, hasmens, fejfjs, hypotensio, a testhmrsklet
emelkedse, reakci az injekci helyn. A PGF2 bronchoconstrictit is okozhat. ltalnos reakcik helyi ads
utn is elfordulhatnak.
Terpis indikcik:
Szls megindtsa.
Szls elksztse (cervix).
Intrauterin elhalt magzat megszletsnek elsegtse (az oxytocin valsznleg nem hat elgg).
Gygyszeres abortus.
Mszeres terpis interruptio elksztse (2. trimeszter).
Atonis vrzs kezelse vagy megelzse (abortusz vagy szls utn).
A
progeszteronreceptor-antagonista
prosztaglandinrzkenysgt.
mifepriston-nal
vgzett
elkezels
nveli
az
uterus
Hasznlatos vegyletek:
dinoproston (PGE2; gl, pesszrium, hvelytabletta)
sulproston (PGE2-szrmazk; inj.)
gemeprost (PGE1-szrmazk)
dinoprost (PGF2; inj.)
carboprost (PGF2-szrmazk)
1.1.4. A mhkontrakcik gtlsra hasznlt szerek (tocolytica)

A mhkontrakcik gtlsa terpis cl lehet fenyeget vetlsben, fenyeget koraszlsben (nhny napos
ksleltets is fontos lehet, pldul a glukokortikoid-kezels szempontjbl), illetve bizonyos srgssgi
helyzetekben a megindult szls alatt. A hasznlt gygyszerek tnetiek, s terpis hatkonysguk legalbbis
hosszabb tvon legtbbszr messze van az optimlistl. Problma a szelektivits hinya: az oxitocinreceptorantagonista atosiban (lsd elbb) s a -izgatk (lsd ksbb) kivtelvel a potencilis mhrelaxl szerek sok
ms szerven is hatsokat fejtenek ki.
Adrenerg 2 -receptor izgatk. Rvid tv hatsaik (injekcis, infzis ads) meggyzek, de fokozatos
tolerancia fejldik ki, a hosszabb tv per os kezelst sokan nem tartjk clravezetnek. (A tolerancia oka a
receptorszm cskkense mellett valsznleg a receptorG-protein uncoupling is.) Hasznlatos szerek:
fenoterol, terbutalin, salbutamol, ritodrin. A ritodrint tocolyticumnak fejlesztettk ki, de hatsspektruma
valsznleg nem tr el jelentsen a tbbi 2-izgattl. Per os is adhat, br biolgiai hasznosulsa nem
nagyobb mrtk 30%-nl.
Mellkhatsok. E szerek anyai s magzati tachycardit, tremort s szmos ms mellkhatst okozhatnak. Ritka,
de slyos mellkhats az anyai tdoedema.
Egyb szerek. Hatsos lehet a ciklooxigenz enzim gtlsa, de a magzati vesre, illetve keringsre kifejtett
hatsai miatt (a ductus arteriosus korai zrdsa) terheseken csak nagyon vlogatott esetekben hasznljk
345

mkdsre hat szerek
(viszont dysmenorrhoea kezelsre szles krben alkalmazzk pldul a naproxent). Ritkn hasznljk az
etilalkoholt a mh elernyesztsre (lsd ksbb).
A simaizom-grcsoldk, Ca++-csatorna-blokkolk tocolyticumknt val hasznlatt egyb (fleg
cardiovascularis) hatsaik korltozzk, br egyes vizsglatok szerint a nifedipin f- s mellkhatsprofilja
kedvezbb a ritodrinnl.
Szmos orszgban hasznlatos a magnzium-szulftinfzi, amely szintn a Ca++-csatornkon keresztl hat.
A mh simaizmaira hat szerek
A mhizomzat kontraktilitsa sszetett hormonlis szablyozs alatt ll, belertve ebbe a hormonreceptorok
kifejezdsnek befolysolst is.
Az oxytocin irnti rzkenysg az id nagy rszben ltalban alacsony, a terhes mhben is csak a szls krli
peridusban n meg. Az oxytocint gygyszerknt parenteralisan hasznljk a szlsi fjsok megindtsra
s/vagy erstsre (intranasalisan a tejkilvells elsegtsre is adjk).
Prosztaglandinok valsznleg szerepet jtszanak a szlsben (a corpus uterin propulzv sszehzdsokat, a
mhnyakon viszont elernyedst vltanak ki, s elsegtik az rst).
A mhizomzat a terhessg hosszabb szakaszban rzkeny prosztaglandinokra, mint oxytocinra. gy
prosztaglandinokkal el lehet segteni a szlst, intrauterin elhalt magzat megszletst, st abortust is.
Elkezels a progeszteronantagonista mifepristonnal fokozza a prosztaglandinok hatst.
Prosztaglandinok valsznleg szerepet jtszanak a havi vrzsben s/vagy a dysmenorrhoeban, amelynek
kezelsre ciklooxigenzgtlkat hasznlnak.
Szls utn a mh tnusos sszehzsra alkalmasak lehetnek bizonyos anyarozs (ergot-)alkaloidok,
prosztaglandinok s nagy adag oxytocin.
Az uterust elernyeszt szerek tbbnyire tmeneti hatsak, gy fenyeget koraszlsben tbb sikerrel
alkalmazhatk, mint fenyeget abortusban. Hasznlatosak adrenerg 2-receptor-agonistk, oxytocinantagonista,
progesteron, egyes orszgokban magnzium-szulft infzi s Ca++-antagonistk is. Ciklooxigenzgtlk
alkalmazsa sszetettebb krds, a magzati hatsok miatt. Tovbbi klinikai farmakolgiai vizsglatok
szksgesek a fenti s ms szerek szekvencilis, illetve kombinlt alkalmazsnak optimalizlsra.
Tbb vizsglat metaanalzise alapjn a progesteron is hatsosnak tarthat fenyeget koraszls kezelsre.
Azokban az esetekben, ahol fertzs ll a httrben, megfelel antibiotikum adsa indokolt.
Uterus-specifikus ioncsatorna-altpusok, izoenzimek jellemzse a maiaknl specifikusabb tocolyticumok
kifejlesztst eredmnyezheti, a vetlsek, koraszlsek okainak s patomechanizmusnak feltrsa pedig ms
megelzsi s kezelsi stratgikat llthat eltrbe. Eddig kihasznlatlan lehetsgeket knlhatnak a
kombincik is.
Irodalom
Alexander, S. P. H., Mathie, A., Peters, J. A.: Guide to Receptors and Channels (GRAC). Br. J. Pharmacol. 158,
Suppl. 1, 1999.
Barth, L., Undi, S., Benk, R., Wolf, M.: Ideg-simaizom transzmitterek a gyomor-blhuzamban: a
motilitszavarok lehetsges httere. Praxis 14:1419, 2005.
Dodd, J. M., Crowther, C. A., Cincotta, R., Flenady, V., Robinson, J. S.: Progesterone supplementation for
preventing preterm birth: a systematic review and meta-analysis. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 84:526533,
2005.
Evangelista, S.: Quaternary ammonium derivatives as spasmolytics for irritable bowel syndrome. Current
Pharmaceutical Design 10:35613568, 2004.
Kelemen K.: A simaizmok mkdsre hat szerek. Simaizomgrcs-oldk. In: Frst Zs. (szerk.): Farmakolgia.
2. kiads. 465470. old. Medicina, Budapest, 2004.
346

mkdsre hat szerek
Lllmann, H., Mohr, K., Wehrling, K.: Pharmakologie und Toxikologie. 15. Aufl. G. Thieme: Stuttgart, New
York, 2003.
Rang, H. P., Dale, M. M., Ritter, J. M., Flower, R. J.: Pharmacology. 6th Ed. Churchill LivingstoneElsevier,
2007
2. 22. A harntcskolt izmok mkdsre hat szerek:

centrlis tmadspont izomrelaxnsok
Peth Gbor
2.1. A centrlis tmadspont izomrelaxnsok fogalma,

indikcis terletei s alapvet hatsmechanizmusai
A centrlisan hat izomrelaxnsok olyan gygyszerek, amelyek kzponti idegrendszeri tmadsponttal
cskkentik a vzizmokkrosan megnvekedettnyugalmi tnustanlkl, hogy jelentsen befolysolnk azok
akaratlagos sszehzdst. Ily mdon hatsuk lesen eltr a perifris izomrelaxnsoktl, amelyek a
neuromuscularis junctira kifejtett gtl hatsuk rvn teljes paralysist hoznak ltre. A centrlis izomrelaxnsok
kt f indikcis terlete a spasticitas s az akut izomspasmusok. Ezen krllapotok mg ma is csak rszben
tisztzott patomechanizmusnak s a szerek hatsmechanizmusnak megrtshez clszer rviden ttekinteni
az izomtnus szablyozsnak lettani alapjait. Az izomtnus alapja az n. nyjtsi, myotaticus vagy
proprioceptv reflex, amelynek ve kt neuronbl s egy szinapszisbl ll (monosynapticus reflex), (22.1. bra).
A reflexv receptorai, az Ia tpus primer afferens neuronok perifris nylvnynak vgzdsei az
izomorskban tallhatk, s az izom megnylsnak hatsra aktivldnak. Az Ia tpus afferensek centrlis
vgzdsei a gerincvel mells szarvban lv -motoneuronokkal kpeznek serkent szinapszist, amelyben
elssorban glutamt a neurotranszmitter. Az -motoneuronok axonjai adjk a vzizomzat efferens beidegzst,
vgzdseikbl acetil-kolin szabadul fel, amely az izomrostok sszehzdst okozza a nikotinreceptorok
aktivcija rvn. Az -motoneuronok magasabb agyi kzpontokbl ered n. leszll plyk ellenrzse alatt
llnak. Ezek kztt az agytrzsbl kiindul serkent s agykrgi eredet gtl hats plyk egyarnt tallhatk.
22.1. bra. A myotaticus reflex vzlata s nhny centrlisan hat izomrelaxns tmadspontja
347

mkdsre hat szerek
A spasticitas a vzizomtnus szablyozsnak olyan zavara, amely az agykregbl a gerincveli motoneuronokhoz leszll, az izomtnust gtl motoros plyk srlsbl vagy krosodsbl ered. A
spasticitas gyakoribb kivlt okai a kzponti idegrendszert rint stroke, trauma, krnikus gyulladsos vagy
demyelinisatis krkpek (pldul sclerosis multiplex), illetve egyes veleszletett neurolgiai betegsgek, mint
pldul a Little-kr. Minden esetben krnikus llapotrl van sz, amely tbbnyire nem vagy csak rszlegesen
gygythat. Spasticitasban a myotaticus jelleg n. mly vagy nreflexek (pldul patella-reflex) fokozottak, az
antigravitcis izmok (fels vgtagi flexorok s als vgtagi extensorok) tnusa fokozdik, ami
mozgskorltozottsgot s fjdalmat okoz.
Egszen ms jelleg s prognzis llapotok az n. akut izomspasmusok, amelyek az izmot rint trauma,
gyullads hatsra reflektorikusan alakulnak ki, vagy szorongs, illetve fjdalom kvetkezmnyei. Tpusos
megnyilvnulsi formi a gerincoszlopi discopathihoz trsul s a hts gykerek mechanikus irritcija miatt
kialakul reflexes tnusfokozds a paravertebralis izomzatban vagy a hts nyakizmok stressz s szorongs
hatsra kifejld spasmusa. Ezek az llapotok tbbnyire reverzibilisek.
A centrlisan hat izomrelaxnsok fontosabb kpviselinek szerkezeti kplett a 22.2. bra mutatja. Nhnyuk
hatsmechanizmusa rszleteiben is ismert; tbbsgk viszont jrszt feldertetlen. Alkalmazsuknl a terpis
cl a vzizomzat alaptnusnak cskkentse, ami az -motoneuronokgtlsval rhet el. Erre vonatkozan
eddig a szerek ktfle, indirekt hatsmechanizmust azonostottk: az -motoneuronokkal szinaptizl, Ia tpus
primer afferensek centrlis vgzdseibl a serkent transzmitter (elssorban glutamt) felszabadulsnak
cskkentse, illetve az Ia tpus afferensek centrlis nylvnynak preterminalis axonjval axo-axonalis
szinapszist kpez, -aminovajsavval (GABA) mkd gtl interneuronokbl felszabadul GABA hatsnak
potencrozsa (1sd 22.1. bra, rszletesen lsd lejjebb). Mindkt mechanizmus vgeredmnyben az motoneuronok aktivitsnak cskkenshez vezet. A centrlisan hat izomrelaxnsokat tbbnyire per os
adagoljk a tarts kezels sorn. Kt jellemz mellkhatsuk a szedci s az izomgyengesg; az utbbi abbl
fakad, hogy nemcsak a krosan fokozott tnus izmokra hatnak, hanem kisebb mrtkben ugyan, de a
normlis tnusakra is. Klinikai hatkonysguk alapjn hrom csoportra oszthatk: egyes szerek csak
spasticitasban hatkonyak, msok csak az akut izomspasmusokban, mg a harmadik csoport kpviseli mindkt
formban hatsosak.
348

mkdsre hat szerek
22.2. bra. Centrlis tmadspont izomrelaxnsok kmiai szerkezete
2.2. Csak spasticitasban hatkony szerek

2.2.1. Baclofen
Hatsmechanizmus. A baclofen (lsd 22.2. bra) a dominnsan preszinaptikus lokalizcij GABAB-receptorok
szelektv agonistja. E receptorok G-proteinhez kapcsoltak, jeltviteli tjuk az adenil-ciklz gtlst, K+csatornk megnylst s a feszltsgfgg Ca++-csatornk gtlst foglalja magba. E hatsok eredjeknt a
349

mkdsre hat szerek
receptor aktivcija cskkenti a neurotranszmitterek felszabadulst a preszinaptikus idegvgzdsekbl. A
baclofen valszn tmadspontja a gerincvelben a primer afferens neuronok centrlis vgzdsei, ahol gtolja
az idegimpulzusok hatsra trtn transzmitterfelszabadulst (lsd 22.1. bra). A baclofen a gerincvelben a
monosynapticus (myotaticus) s a polysynapticus (flexor-) reflexeket egyarnt gtolja, mert egyarnt hat a
proprioceptv (Ia tpus) s a nociceptv afferensekre. Hatsra az elbbiekbl cskken a glutamt, utbbiakbl
pedig mind a glutamt, mind a neuropeptid jelleg P-anyag felszabadulsa. Az Ia tpus afferensekbl trtn
transzmitterfelszabaduls gtlsa az -motoneuronok aktivitsnak s gy az izomtnusnak a cskkenshez
vezet.
Farmakokinetika. Oralisan adva jl felszvdik, a vragy gton knnyen tjut, vltozatlan formban rl a
vesn t.
Mellkhatsknt szedcit, fejfjst, izomgyengesget okozhat. Tarts kezels megvonsa vzizomgrcsket,
hallucincikat vlthat ki.
Adagols. Specilis beviteli mdja a krnikus intrathecalis ads, amely kevesebb mellkhatssal jr. Szoksos
napi adagja 3 1025 mg.
2.2.1.1. Kiprbls alatt ll jabb szerek
Az elssorban az epilepszia kezelsben hasznlatos gabapentin-t kezdeti vizsglatokban hatsosnak talltk
sclerosis multiplexhez trsul izomtnus-fokozds kezelsben. A GABAA- s GABAB-receptorokat egyarnt
aktivl progabid, valamint a gtl transzmitter glicin szintn gretesnek tnik spasticitasban.
2.2.2. Elssorban akut izomspasmusokban hatkony szerek

Az idetartoz szerek csak akut izomspasmusokban hatnak, spasticitasban nem. Hatsmechanizmusuk nem
tisztzott. Tbbnyire csak a polysynapticus gerincveli reflexeket gtoljk.
2.2.2.1. Cyclobenzaprin
A cyclobenzaprin tekinthet az akut izomspasmusokra hat szerek prototpusnak. Kmiai szerkezett illeten a
triciklikus antidepressznsokhoz hasonlt. Ezzel sszhangban muszkarinreceptor-antagonista hatsa van.
Atropinszer mellkhatsai mellett szedcit, zavartsgot s ritkn hallucincikat is okozhat.
2.2.2.2. Mephenesin, chlorphenesin, guaifenesin
A mephenesin, chlorphenesin, guaifenesin kzl a nlunk hozzfrhet guaifenesin (lsd 22.2. bra) elssorban
a hasi, az anorectalis s a vgtagizmok tnust cskkenti. Fjdalmas akut izomspasmusok kezelsre hasznljk,
s specilis mdon hasi s vgtagmttek sorn is. Csak im. vagy iv. injekciban adhat. Nagyobb adagjai fleg
intravns ads esetn lgzsbnulst okozhatnak.
2.2.2.3. Chlorzoxazon
A chlorzoxazon mellkhatsknt hnyingert, cholestaticus icterust, fejfjst, szedcit, szdlst s allergis
reakcikat okozhat. Szoksos napi adagja 3 250 mg (lsd 22.2. bra).
2.2.3. Spasticitasban s akut izom-spasmusokban egyarnt hatkony szerek

2.2.3.1. Diazepam
A benzodiazepinek kzl ezt a szert (lsd 22.2. bra) alkalmazzk leginkbb izomrelaxnsknt. Izomtnuscskkent hatst gerincveli harntlzis betegen is kpes kivltani, mutatva, hogy direkt spinalis
tmadspontja (is) van.
Hatsmechanizmus. Izomrelaxns hatsnak valszn mechanizmusa, hogy a GABAA-receptorok pozitv
alloszterikus modultoraknt nveli a gerincveli GABA-erg interneuronok Ia tpus izomafferensekre kifejtett
preszinaptikus gtl hatst (lsd 22.1. bra).
A gerincveli GABA-erg interneuronokaxo-axonalis szinapszist kpeznek a primer afferensek centrlis
axonjnak terminlis arborisatijval; a posztszinaptikus membrnban GABAA-receptorok tallhatk (lsd 22.1.
bra). Br a GABAA-receptorok aktivlsa a legtbb kzponti idegrendszeri neuronban Cl-beramls rvn
350

mkdsre hat szerek
hiperpolarizcit okoz, a primer afferensek centrlis vgzdseit depolarizlja. Kimutattk ugyanis, hogy a
primer afferensek centrlis vgzdsei egy specilis Cl-transzporter rvn felhalmozzk ezt az aniont, amely
ezltal intracellulrisan nagyobb koncentrciban van jelen, mint extracellulrisan. Ennek kvetkezmnye, hogy
ha a primer afferens axonjn lv GABAA-receptorok az interneuronokbl felszabadul GABA hatsra
aktivldnak, a kifel irnyul kloridram miatt a membrn depolarizcija jn ltre. Ez az n. primer afferens
depolarizci (primary afferent depolarization, PAD) a terminlis axonokban meggtolja a feszltsgfgg
Na+-csatornk inaktv llapotbl a nyugalmiba val talakulst. Ez akadlyozza a perifria fell rkez akcis
potencilok bejutst a centrlis vgzdsbe, s cskkenti a transzmitterfelszabadulst, preszinaptikus
gtlstokozva(lsd 22.1. bra). Ezt a gtl hatst ersti fel a diazepam oly mdon, hogy a GABAA-receptorok
alloszterikus modulcija rvn megnveli a GABA affinitst a receptor irnt. Ezltal megn a primer afferens
depolarizci s a kvetkezmnyes preszinaptikus gtls, gy az -motoneuronok aktivcija kisebb lesz, ami az
izomtnus cskkenshez vezet.
Br a diazepamnak van gerincveli tmadspontja, a magasabb agyi kzpontokban kialakul anxiolitikus hatsa
is hozzjrulhat izomrelaxns hatkonysghoz, hiszen a szorongs is fokozhatja a vzizomtnust.
Mellkhats. F mellkhatsa a szedci, illetve tarts hasznlat esetn tolerancia s dependencia kialakulsa.
Adagols. Szoksos napi adagja 520 mg 24 rszre elosztva (tovbbi tulajdonsgait illeten lsd a Nyugtatk,
altatk s szorongscskkent szerek cm fejezetet).
2.2.3.2. Tizanidin
A tizanidin a clonidinhez hasonl szerkezet (lsd 22.2. bra) adrenerg 2-receptor-agonista. A clonidinhez
kpest kevsb kifejezettek a cardiovascularis hatsai.
Felttelezett hatsmechanizmusa, hogy a baclofenhez hasonlan preszinaptikus gtl hatst gyakorol az motoneuronokra azltal, hogy a velk szinapszist kpez Ia tpus primer afferens neuronok centrlis
vgzdseibl trtn transzmitterfelszabadulst cskkenti(lsd 22.1.bra). Valsznleg supraspinalis
tmadspontja is van.
Enyhe fjdalomcsillapt hatssal is rendelkezik.
Farmakokinetika. Per os adva jl felszvdik, de first pass metabolizmus miatt oralis biohasznosulsa csak
30% krli. A mjban jelents mrtkben metabolizldik.
Mellkhatsai. Szedci, szdls, fradkonysg, kisfok hypotensio, szjszrazsg. Nagyobb dzisokban
jelentsebb vrnyomscskkenst, bradycardit s ritkn ugyan, de mjkrosodst is okozhat.
Indikci. Elssorban stroke, sclerosis multiplex, amyotrophis lateralsclerosis s discopathihoz trsul
izomspasmusok terpijban alkalmazzk.
Adagols. Szoksos napi adagja 3 24 mg.
2.2.3.3. Tolperison
A tolperison pontos mechanizmusa nem ismert (lsd 22.2. bra). A mono- s a polysynapticus reflexeket
egyarnt gtolja. A feszltsgfggNa+-csatornkat blokkol vagy mskpp fogalmazva helyi rzstelentszer
hatst ttelezik fel, amelynek rvn akadlyozza az akcis potencilok terjedst a primer afferensek, illetve az
-motoneuronok membrnjban. Valsznleg gtolja a primer afferensekbl trtn transzmitterfelszabadulst.
Fokozza a perifris erekben a vrramlst, emiatt obliteratv rbetegsgek kezelsre is hasznljk.
Farmakokinetika. Per os adva jl felszvdik, de first pass metabolizmus miatt az oralis biohasznosulsa csak
20% krli. A mjban s a vesben jelents mrtkben metabolizldik. Im. vagy iv. injekciban is adhat.
Mellkhatsai. Fejfjs, izomgyengesg, hnyinger, vrnyomscskkens.
tlagos adagja 3 50150 mg.
Elnye, hogy nem okoz szedcit, s emiatt kombinlhat szedatv hats szerekkel.
2.2.3.4. Carisoprodol, meprobamat
351

mkdsre hat szerek
A carisoprodol (lsd 22.2. bra) a polysynapticus gerincveli reflexeket gtolja, pontosabb hatsmechanizmusa
nem ismert. Oralisan adva jl felszvdik, a mjban metabolizldik, rszben meprobamatt, amely
szedatohipnotikumknt, illetve szorongscskkentknt ismert szer (lsd a Nyugtatk, altatk s
szorongscskkent szerek cm fejezetet). A carisoprodol szedcin kvli tovbbi lehetsges mellkhatsai:
fejfjs, depresszi, orthostaticus hypotensio, tachycardia, gastrointestinalis tnetek. Elssorban akut
izomspasmusokban hasznljk, de adhat spasticitasban is, tlagos dzisa 3 150300 mg.
A meprobamat is a polysynapticus gerincveli reflexeket gtolja, s izomrelaxnsknt elssorban akut
izomspasmusok kezelsre alkalmazhat. Oralis felszvdsa j, a mjban kiterjedten metabolizldik.
Enziminduktor hatsa miatt gygyszer-interakcik lphetnek fel sztrognekkel, warfarinnal. Mellkhatsai:
szedci, ataxia, tladagolskor lgzkzpont-depresszi.
Mind a carisoprodol, mind a meprobamat abzuspotencillal rendelkez szer.
2.2.4. Spasticitasban hasznlatos perifris tmadspont izomrelaxnsok

Az ide sorolt kt szer tmadspontjt tekintve perifrisan hat izomrelaxns, de indikcis terletk alapjn
ami teljesen ms, mint a neuromuscularis ingerlettvitelt postjunctionalisan bnt szerek clszer ket
ebben a fejezetben trgyalni.
2.2.4.1. Dantrolen
A dantrolen phenytoinhoz hasonl szerkezet hydantoinszrmazk, amely a vzizomrostokban cskkenti a
szarkoplazmatikus retikulumbl trtn Ca++-felszabadulst az n. rianodinreceptorra kifejtett blokkol hatsa
rvn. A szvizomzatra s a simaizomzatra nem fejt ki szmottev hatst. Per os s intravnsan egyarnt
adhat.
Mellkhatsok. Fontosabb mellkhatsai a szedci, hasmens, a jelents mrtk izomgyengesg s az
esetenknt akr fatlis kimenetel mjkrost hats.
Terpis indikci. Stroke vagy sclerosis multiplex okozta spasticitas intzeti kezelsn (25100 mg/die) kvl
hasznlatos a gznarkotikumok s/vagy szukcinil-kolin ritka mellkhatsaknt kialakul malignus
hyperthermia, illetve az antipszichotikumok hatsra kialakul neurolepticus malignus szindrma akut
elltsban is, intravnsan adva.
2.2.4.2. Botulinum toxin
A botulinum toxin a Clostridium botulinum nev baktrium ltal termelt fehrje termszet exotoxin, amely a
kolinerg szinapszisokban, illetve junctikban gtoljaazacetil-kolin exocytosissal trtn felszabadulst. E
mechanizmussal a neuromuscularis junctiban praejunctionalis blokkot hoz ltre. Kovalensen ktdik a
szinaptikus vezikulumok membrnjhoz. Ez az alapja annak, hogy gondosan meghatrozott, kis adagjt az
izomba injektlva tbb hnapig tart izomtnus-cskkenst okoz, s nem kerl olyan mennyisgben a
keringsbe, amely szisztms mellkhatsokat vltana ki.
A kozmetikai sebszetben rnctalantsra, a szemszetben kancsalsg kezelsre hasznljk. jabban a
spasticitas terpijban is eredmnyesen alkalmazzk.
Irodalom
Rudomin, P.: Presynaptic selection of afferent inflow in the spinal cord. J. Physiol. (Paris), 93:329347, 1999.
Centrlis tmadspont izomrelaxnsok
A centrlisan hat izomrelaxnsok kzponti idegrendszeri tmadsponttal cskkentik a krosan fokozott
vzizomtnust, ami a leszll gtl plyk krosodsa (spasticitas) vagy az izmot rint srls, gyullads
kvetkezmnyeknt jn ltre (akut izomspasmus).
A tbbnyire per os adott szerek tpusos mellkhatsa a szedci s az izomgyengesg.
Spasticitasban alkalmazhat szerek:
352

mkdsre hat szerek
baclofen, amely a preszinaptikus GABAB-receptorok agonistjaknt cskkenti az izomafferensek centrlis
vgzdseibl trtn transzmitterfelszabadulst
diazepam, amely a GABAA-receptorok pozitv alloszterikus modultoraknt nveli a gerincveli GABA-erg
interneuronok izomafferensekre kifejtett preszinaptikus gtl hatst
tizanidin, amely adrenerg 2-receptor-agonistaknt a baclofenhez hasonl gtl hatst fejt ki az
izomafferensekbl trtn transzmitterfelszabadulsra
tolperison, carisoprodol s meprobamat, amelyek pontos hatsmechanizmusa nem ismert
Akut izomspasmusok kezelsre alkalmas szerek:
cyclobenzaprin, mephenesin, chlorphenesin, guaifenesin, chlorzoxazon, amelyek hatsmechanizmusa
ismeretlen
diazepam, tizanidin, tolperison, carisoprodol s meprobamat
A fokozott izomtnus cskkentsre hasznlatos tovbbi szerek:
dantrolen (spasticitas s malignus hyperthermia kezelsre), perifris tmadspont, cskkenti a
vzizomrostok szarkoplazmatikus retikulumbl trtn Ca++-felszabadulst
botulinum-toxin (kancsalsg s spasticitas kezelsre), az rintett izomba adva, gtolja az acetil-kolin
felszabadulst az -motoneuronok vgzdseibl
3. 23. A harntcskolt izmok mkdsre hat szerek:

perifris tmadspont izomrelaxnsok
Kelemen Kroly, Szebeni Andrea
A harntcskolt izmok tnust egyrszt kzponti tmadspont gygyszerekkel (lsd a Centrlis tmadspont
izomrelaxnsok cm fejezetet), msrszt perifris mechanizmusok gtlsval lehet cskkenteni, illetve
kikapcsolni.
A perifris tmadspontok kzl a neuromuscularis transzmisszi bntsnak s a kontrakcis folyamatot
beindt szarkoplazmatikus kalciumfelszabaduls gtlsnak van terpis szempontbl is farmakolgiai
jelentsge.
A neuromuscularis bntk bevezetse eltt csak veszlyesen mly narkzissal (a gerincvel teljes elaltatsa)
lehetett elrni a harntcskolt izmoknak a mttek elvgzshez szksges ellazulst. E szerek hasznlata ta a
sebszi narkzis veszlyei nagy mrtkben cskkentek.
3.1. A neuromuscularis szinapszis

A neuromuscularis szinapszis (neuromuscularis junctio) az axoplazma s a szarkoplazma specifikus felpts
tallkozsi helye: az a pont, ahol az idegingerlet az izomrostra ttevdik (23.1. bra). A motoros vglemez a
szarkolemmnak az a specializlt, ersen redztt rsze, mely az axolemma beboltosulsval (idegvgzds)
szemben helyezkedik el. Az ideg s az izom membrnja kztt szinaptikus rs van. A motoros vglemez bels
(szarkoplazmatikus) felsznn halmozdik fel az acetilkolin-szterz. A motoros vglemez s kzvetlen
krnyke rendkvl rzkeny acetilkolin irnt, elektromosan azonban ingerelhetetlen. A szarkolemma tbbi
rsze ellenttesen viselkedik: elektromosan ingerelhet, acetilkolin irnti rzkenysge minimlis.
353

mkdsre hat szerek
23.1. bra. A neuromuscularis szinapszis vzlata (Rvidtsek V: vesicula; M: mitokondrium; ACh:

acetilkolin; AChE: acetilkolin-szterz; JF: szarkolemmaredk, junctional folds)
A neuromuscularis szinapszisban elhelyezked nikotinrzkeny acetilkolinreceptort sikerlt izollni, s ma mr
szerkezett is pontosan ismerjk. A molekulris farmakolgia e rendkvli sikerhez hozzsegtett az, hogy az
elektromos rja myogen eredet elektromos szervben risi mennyisgben vannak jelen ugyanolyan
acetilkolin-receptorok, mint a motoros vglemezekben, melyek a harntcskolt izomrost felsznnek kevesebb
mint 0,1%-t alkotjk.
A kgymrgekben (a tvol-keleti mrges tengeri kgy, a Bungarus multicinctus s a kobraflkhez tartoz
Naja naja mrgben) elfordul 8000 dalton molekulatmeg -toxin igen nagy affinitssal (ltszlag
irreverzibilisen) ktdik a receptorokhoz, ezltal alkalmas jelzskre s izollsukra. A receptorizolls msik
eszkze a szulfhidrilcsoportokat jelz maleimidobenzil-trimetil-ammnium volt, melynek kapcsoldsa a
receptorfehrjhez agonistk jelenltben elmarad. A kt fggetlen megkzelts ugyanazt a fehrjt, illetve a
belle szrmaz peptidet azonostotta nikotinrzkeny kolinerg receptorknt.
Az elektromos rja tiszttott receptorfehrjjvel immunizlt laboratriumi llatok olyan ellenanyagot
termelnek, mely az endogn acetilkolin-receptorokkal reaglva a myasthaenia gravishozhasonl tnetegyttest
hoz ltre. Ugyanezt a receptort ksbb emlsk harntcskolt izmbl is ellltottk.
354

mkdsre hat szerek
A neuromuscularis szinapszis nikotinrzkeny kolinerg receptornak szerkezett a 23.2. bra mutatja. A
receptor ngy klnbz peptid alegysgbl ll, 250 ezer dalton molekulatmeg pentamer (az jel alegysg
ktszer fordul el). Az alegysgek aminosavsorrendje rszben egybeesik, de csak az -alegysgen tallhat az
acetilkolin-felismer hely (mely a reverzibilis antagonistkat s a kgymrgek -toxinjt is felismeri). A
pentamer thidalja a sejtmembrnt (valamennyi alegysg tartalmaz egy hidrofb aminosavakbl ll szakaszt,
ami valsznleg az thidal helynek felel meg), s mint a 23.2. bra a rsznlthat az intra- s az
extracellulris trbe is benylik. A virgsziromknt elhelyezked alegysgek egy csatornt fognak krl (lsd
23.2. bra b).
355

mkdsre hat szerek
23.2. bra. A neuromuscularis junctio kolinerg receptornak vzlata

Minden jel arra utal, hogy az acetilkolin kthelye kzvetlenl kapcsolatban ll a membrn aktivlsrt felels
ioncsatornval. Felttelezik, hogy kt acetilkolin-molekula kapcsoldsa a receptorhoz olyan konformcis
vltozsokat eredmnyez, melyek megnyitjk az alegysgek ltal krlfogott ioncsatornt, s lehetv teszik a
ntriumionok beramlst az elektrokmiai gradiens irnyban (23.3. bra fell).
356

mkdsre hat szerek
b) A receptor keresztmetszete, kzpontjban az ioncsatornval

A vglemez terletn a receptordenzits igen nagy (10 000/2). Ez azt jelenti, hogy egy motoros vglemezen kb.
50 milli receptor helyezkedik el; ez a mennyisg a membrnfellet kb. 20%-t teszi ki. Az acetilkolin-szterz
molekulk szma kb. ugyanannyi, mint az acetilkolin-receptorok.
A nyugv llapotban lv izom motoros vglemezein is van minimlis mennyisg acetilkolin-felszabaduls, ez
azonban nem vlt ki depolarizcit, s nem keletkezik akcis potencil. Az acetilkolin lland, minimlis
felszabadulsnak bizonytka, hogy a motoros vglemezrl lland jelleggel levezethetk minimlis
feszltsg s rvid idtartam, loklis elektromos vltozsok, n. miniatr vglemez-potencilok. Ingerlet
hatsra azonban robbansszeren nagy mennyisg acetilkolin szabadul fel, ennek eredmnyeknt azonnal
ltrejn a vglemez terletn a nhny szzad msodpercig tart loklis feszltsgklnbsg, a vglemezpotencil.
A vglemez-potencilfokozatosan nvelhet (nem minden vagy semmi termszet), nem terjed s nincs
refrakter peridusa. Ha a motoros vglemez kls felszne elgg negatvv vlik a krnyez membrnhoz
kpest, akkor ramforrsknt viselkedik, s helyi ramkrk indulnak meg. A helyi ramkrk az
izomrostmembrn szomszdos rszn fokozzk a ntriumpermeabilitst, s gy terjed, minden vagy semmi
jelleg akcis potencil jn ltre. Az idegimpulzus ltal felszabadtott acetilkolin az izommembrn refrakter
peridusa alatt elbomlik, gy a motoros vglemez repolarizldik. Ezrt egyetlen idegimpulzus normlisan
egyetlen izompotencilt eredmnyez. Kolinszterz-bnt jelenltben az acetilkolin stabilizldik, s a
vglemez-potencil az izommembrn refrakter peridusn tl is megmarad; ezrt egyetlen idegimpulzus tbb
izompotencilt eredmnyez (az izom repetitv kislse). Ha kolinszterz-bnt jelenltben nagy adag
acetilkolint juttatunk az izomhoz, nagy amplitdj s tarts vglemez-potencil alakul ki. Ez elbb terjed
akcis potencilt s izom-sszehzdst vlt ki, de amikor a depolarizci a vglemez krnykre is rterjed, a
helyi ramkrk megsznnek, s tovbbi akcis potencil nem jhet ltre. Ilyenkor termszetesen az
idegimpulzus is hatstalan (neuromuscularis blokk). Mivel az acetilkolin-rzkeny terlet az izomban krlrt,
az ingerelhetetlensg csak a motoros vglemez kzvetlen krnykn alakul ki.
Az akcis potencil aktivlja a kontraktilis mechanizmust oly mdon, hogy a depolarizci a transzverzlis
tubulusrendszer (T-tubulusok) mentn behatol az izomsejt belsejbe s a miofibrillumokat krlvev
longitudinlis retikulris csatornkba. Az elektromos aktivits felszabadtja a szarkoplazmatikus retikulumbl a
357

mkdsre hat szerek
kttt kalciumot, kalciumionok jelenltben az aktin- s a miozinfilamentumok sszecssznak: az izom
sszehzdik. A relaxci gy jn ltre, hogy a szarkoplazmatikus retikulum jra felveszi a kalciumot, s az
aktin-miozin kapcsolatok sztvlnak. Ez a felvtel aktv folyamat, amelyhez ATP-lebomls szolgltatja az
energit.
A ntriumpermeabilits szelektv fokozdsn alapul terjed izompotencillal ellenttben a vglemez-potencil
alapja a vglemez permeabilitsnak ltalnos fokozdsa ntriummal s kliummal szemben.
Enyhe kliumtlsly fokozza az izom ingerlkenysgt, mert a membrnpotencil kzelebb jut a kritikus
depolarizci szintjhez. Tarts kliumhats esetn a ntriumpermeabilits msodlagos cskkense (a
ntriumszllt rendszer inaktivldsa) kvetkeztben depolarizcis blokk alakul ki.
Kalcium hinyban az ingerlkenysg n, s spontn kislsek indulhatnak meg. Kalciumtlsly stabilizlja a
membrnt s ilyenkor csak ersebb impulzusok kpesek ingerletet okozni; kalciumtlsly ugyanakkor
facilitlja az elektromechanikus kapcsolat ltrejttt. Egyes gygyszerek (pldul koffein) az intracellulris
kalciummozgs befolysolsa tjn hatnak az izomra.
3.2. A neuromuscularis transzmisszi bnti

A neuromuscularis transzmisszi terpis clra alkalmas bnti azok a vegyletek, melyek szelektven gtoljk
a motoros ideg ingerletnek ttevdst a harntcskolt izomra, s petyhdt bnulst kpesek ltrehozni
anlkl, hogy akr az ideg ingerletvezetst, akr az izom direkt ingerelhetsgt s kontraktilitst
befolysolnk (23.4. bra).
d) A depolarizl izomrelaxnsok hatsmdja: ktdnek a receptorhoz s blokkoljk a csatornt

Neuromuscularis blokkot klnbz vegyletek hoznak ltre:
Praejunctionalisan, a veltlen idegvgzdseken hat vegyletek.
358

mkdsre hat szerek
Postjunctionalisan, a motoros vglemezen hat szerek.
A praejunctionalis blokkot okoz szerek az idegimpulzus hatst gtoljk, de az acetilkolin okozta
izomkontrakcit nem. Az acetilkolin szintzisnek gtlsval hat a hemikolin, amely megakadlyozza a kolin
transzportjt az idegvgzds membrnjn. Acetilkolin-felszabadulst gtol hatsa van az aminoglikozid
antibiotikumoknak is (streptomycin, neomycin, kanamycin stb.), melyeknek emellett mg postjunctionalis,
acetilkolin-antagonista hatsuk is van, s amelyek a neuromuscularis transzmisszi zavara esetn kellemetlen
mellkhatsokat vlthatnak ki. Hasonl problmkat okozhatnak myasthaenia gravis esetn a helyi
rzstelentk is. Az acetilkolin-felszabaduls szelektv gtlja a botulinum toxin.
Az ilyen mechanizmussal hat vegyletek kzl az egyedli terpisan alkalmazhat gygyszer a
botulinustoxin, amelyet loklisan alkalmaznak izomspasmus oldsra, ill. kozmetikumknt a szem s szj krli
rncok cskkentsre.
A postjunctionalis blokkotokoz, vagyis a motoros vglemezen hat vegyletek az idegimpulzus s az
acetilkolin hatst egyarnt felfggesztik. A terpisan hasznlhat vegyletek valamennyien ebbe a csoportba
tartoznak. Ktfle mechanizmussal jhet ltre a gtls:
A vglemez nem depolarizldik az ingerlet kapcsn felszabadul acetilkolin hatsra, vagyis a membrn
rzkenysge cskken az acetilkolin irnt. E mechanizmussal hat vegyletek a nem depolarizl
izomrelaxnsok.
A vglemez s krnyke tartsan depolarizldik, s ezrt vlik az ingerlet hatstalann. gy hatnak a
depolarizl izomrelaxnsok.
3.2.1. Postjunctionalis blokkot okoz szerek

3.2.1.1. Kmia. Hatsszerkezet sszefggsek
Minden ismert neuromuscularis bnt vegylet szerkezeti rokonsgban ll az acetilkolinnal (23.5. bra).
Alul Curare jellegzetes hatsa bka idegizom-ksztmnyen alternl direkt/indirekt ingerls mellett. 105
mol/l curare utn az indirekt ingerls nem eredmnyez kontrakcit, mg a direkt ingerls hatsa vltozatlan
Nem depolarizl gensek:
Izokinolin-szrmazkok:
tubocurarin
atracurium
cisatracurium
359

mkdsre hat szerek
doxacurium
mivacurium
metocurin
Szteroid-szrmazkok:
pancuronium
vecuronium
pipecuronium
rocuronium
Egyb szrmazkok:
gallamin
(A pancuronium esetben az acetilkolinnak megfelel kt molekularszt egy merev szternvz hordozza.)
Depolarizl izomrelaxns:
suxamethonium (succinylcholin)
(A suxamethonium szerkezetileg kt, egymshoz kapcsold acetilkolin-molekulnak felel meg.)
A nem depolarizl, kompetitv antagonista hats izomrelaxnsok ltalban nagy, merev gyrrendszereken,
egymstl szigoran megszabott tvolsgra (1,0 0,1 nm) hordozzk a kt pozitv tlts nitrognt, mg a
depolarizl izomrelaxnsok, melyek jellegzetes pldja a suxamethonium, ltalban lineris, flexibilis
struktrk, melyekben lehetsg van az egyes molekularszek szabad rotcijra. A hatkony vegyletekben
tbbnyire mindkt, de legalbb az egyik nitrogn kvaterner llapota arra utal, hogy ezek a lipofb vegyletek
elektrosztatikus vagy Coulomb-ktsbe lphetnek a receptor megfelel anioncsoportjaival.
A termszetes tubocurarin szerkezett csak a hetvenes vekben tisztztk vglegesen, amikor kiderlt, hogy a
molekulban az egyik nitrogn tercier formban van jelen, noha fiziolgis pH mellett ez a nitrogn is protonlt
s ers pozitv tltst hordoz.
Hossz ideig azonban az a nzet uralkodott, hogy a tubocurarin biszkvaterner ammniumbzis, s ennek alapjn
szlettek a szintetikus analgok. Ez a tveds vgl is hasznosnak bizonyult, mert a biszkvaterner vegyletek
lnyegesen hatkonyabbak, gy a tubocurarin valdi biszkvaterner vltozata (dimethyltubocurarin, metocurin)
az eredeti vegyletnl 23-szor hatkonyabb.
Az izomrelaxnsok kvaterner ammnium jellegk miatt nem lpnek t a vr-agy gton, ezrt centrlis hatsaik
nincsenek.
3.2.1.2.1. Nem depolarizl izomrelaxnsok
A nem depolarizl izomrelaxnsok kis adagban az acetilkolin kompetitv antagonisti a neuromuscularis
junctio nikotinos ACh-receptorain, gtoljk a ntriumcsatornk megnylst (lsd 23.3 bra c). Ennek
megfelelen hatsuk a kompetl acetilkolin-molekulk szmnak emelsvel felfggeszthet. Ezrt a
kolinszterz-bntk ersen gtoljk a curare hatst az sszes izmokon. Ez klinikai alkalmazsuk biztonsgt
nveli. A kolinszterz-bntk kzl klinikai clra a nem depolarizl izomrelaxnsok hatsnak
felfggesztsre elssorban a kvaterner szrmazkokat alkalmazzk (neostigmin, pyridostigmin), amelyek
nem jutnak be a kzponti idegrendszerbe, s amelyeknek direkt izgat hatsa van a neuromuscularis junctio
nikotinos ACh-receptorain.
A curare nagyobb adagjai, legalbbis experimentlis krlmnyek kztt, kzvetlen ioncsatorna-gtl hatst is
kifejthetnek, amit kolinszterz-bntval mr nem lehet antagonizlni.
360

mkdsre hat szerek
A pancuronium s a rocuronium kpes gtolni a muszkarinreceptorokat is, s bizonyos esetekben tachycardit
okozhatnak. Ez a mellkhats nemkvnatos a szvbetegsgekben szenved betegek altatsa sorn, de azokban a
ltszlag egszsges alanyok esetben sem, akiknek nem diagnosztizlt cardiovascularis rendellenessge van.
Tovbb szmos izomrelaxns (pancuronium, rocuronium, rapacuronium, gallamin) fokozhatja a noradrenalinfelszabadulst mr abban a koncentrciban, amely klinikai alkalmazsuk sorn a plazmban megjelenik.
3.2.1.2.2. Depolarizl izomrelaxnsok
Az acetilkolinhoz hasonlan megnyitjk a ntriumcsatornkat, de azok normlis mkdst megakadlyozzk
(lsd 23.3 bra d). Hatsukban kt, eltr mechanizmussal megvalsul fzist lehet elklnteni.
I. fzis (depolarizcis fzis). Az els fzisban a hats olyan, mint nagy adag acetilkolin hatsa kolinszterzbnt jelenltben. Az ioncsatornk megnylnak, rendszertelen, fibrillcis izomrngsok jelentkeznek, majd
amikor a depolarizci a vglemez krnykre is kiterjed s a helyi ramkrk megsznnek, elmarad az akcis
potencil generlsa. Terjed akcis potencil, vagyis repolarizcival vltakoz depolarizci hinyban nem
aktivldik a kontrakcis mechanizmus, az izom elernyed s bnul. Ebben a fzisban a kolinszterz-bntk az
izombnt hatst fokozzk.
II. fzis (deszenzitizcis fzis). A depolarizl izomrelaxnsok hatsnak msodik fzisban a membrn
repolarizldik, de acetilkolinnal nem depolarizlhat. Ezt a rszlegesen repolarizlt, de az acetilkolinnal
szemben rzketlen (deszenzitizlt) membrnllapotot szoks deszenzitizcis blokk-nak is nevezni. Az
llapot sok vonatkozsban ellentmondsos, nemegyszer a kompetitv blokkhoz vlik hasonlv, amennyiben a
kolinszterz-gtlkkal a bnuls megszntethet. Ez a nehezen rtelmezhet msodik fzis azonban klinikailag
is fontos, mivel a hetvenes vek ta mtti rzstelents kapcsn is egyre gyakrabban fordul el, mg a
suxamethonium bevezetsnek idejn szinte ismeretlen volt. Ez felveti az alkalmazott narkotikum s a
depolarizl izomrelaxnsok interakcijnak lehetsgt, mivel a vltozs egybeesik a fluorozott
sznhidrogneknek mint ltalnos rzstelentknek a trhdtsval.
3.2.1.3.1. Nem depolarizl izomrelaxnsok
A nem depolarizlizomrelaxnsokvrszintje elbb gyorsan (eloszlsi fzis), majd lassabban cskken
(elimincis fzis). Az idetartoz gygyszerek ersen ionizlt, vzoldkony vegyletek, melyek a
lipidmembrnokon nehezen jutnak t. A gyomorbl traktusbl nem szvdnak fel, eloszlsi volumenk kicsi, a
vr volument alig haladja meg.
A vesn t kivlasztd szerek hatstartama hossz (>60 ra), mg a mjban nagymrtkben metabolizld,
illetve az epvel nagymrtkben kivlasztd vegyletek (pl. rocuronium, vecuronium) kzepes
hatstartamak; a legrvidebb hatstartam gygyszer ebben a csoportban a mivacurium, amelyet a plazmakolinszterz (pszeudo-kolinszterz) gyorsan lebont (23.1. tblzat, lsd ksbb). Veseelgtelensgben a
plazma-kolinszterz aktivitsa cskken, s a mivacurium hatsa prolongldhat.
A rapacuronium nagyon gretes gygyszernek ltszott, mivel minden ms nem depolarizl izomrelexnsnl
gyorsabban ll be s mlik is el a hatsa. gy alkalmasnak tnt a suxamethonium helyettestsre rvid tartam
rzstelentsben. Tracheaintubci kapcsn azonban gyakran okozott bronchospasmust, ezrt hamarosan
kivontk a forgalombl.
A szteroidvzas vegyletekbl (pancuronium, pipecuronium, rocuronium, vecuronium) a mjmetabolizmus
sorn keletkez 3-OH-, 17-OH- s 3,17-dihidroxi-szrmazkok gyenge izomrelaxnsok, melyek egy rsze az
anyavegyletnl lassabban rl ki, s ismtelt adagols esetn kumulldva, elhzd izombnulst okozhat. Az
atracuriumbl spontn hidrolzis tjn laudanozin kpzdik, amely mr lipidoldkony anyag, tlp a vr-agy
gton, s nagy koncentrciban grcsket okozhat.
3.2.1.3.2. Depolarizl izomrelaxnsok
A depolarizl hats suxamethonium ultrarvid hatstartama annak ksznhet, hogy ezt a vegyletet a
vrplazmban s a mjban elfordul plazma-kolinszterz (pszeudo-kolinszterz) nagyon gyorsan (a
mivacuriumnl lnyegesen gyorsabban) hidrolizlja, elbb a gyenge izomrelaxns hats szukcinilmonokolinn,
amibl aztn hatstalan borostynksav s kolin keletkezik.
361

mkdsre hat szerek
A suxamethoniumot a valdi kolinszterz (acetilkolin-szterz) nem bontja, s mivel a motoros vglemez
krnykn plazma-kolinszterz gyakorlatilag nem tallhat, a suxamethonium neuromuscularis bnt hatsa
azltal sznik meg, hogy vrszintje cskken, s gy a hats helyrl a molekulk az extracellulris trbe
diffundlnak.
Ritka farmakogenetikai anomliaknt (elfordulsi arny 1:2500) a plazma-kolinszterz aktivits cskkenhet.
Ilyen esetekben mind a suxamethonium, mind a mivacurium hatsa prolongldhat. Gyan esetn az anomlia
laboratriumi eljrssal kimutathat (a dibucain a normlis enzimet lnyegesen ersebben gtolja, mint az
aberrlt enzimet).
3.2.2. Nem depolarizl izomrelaxnsok

E csoportba tartoznak azok a vegyletek, amelyek kizrlag a motoros vglemezen gtoljk kompetitv mdon
az acetilkolin hatst. Hatstartamuk alapjn lehetnek hossz, kzepes s rvid hatstartamak.
3.2.2.1. Hossz hatstartam (>35 perc) nem depolarizl izomrelaxnsok
d-Tubocurarin. Dl-Amerikban az Amazonas s az Orinoco vidkn, Ecuadorban s Guyanban fleg
Strychnos s egyes Chondrodendron fajokblsidk ta ksztettk a bennszlttek a curarnak nevezett,
rendkvl hatkony nylmrget.
A curare elnevezs tbbfle rokon szerkezet alkaloid gyjtneve. Kzlk a d-tubocurarin a legjelentsebb. A
tubocurarint sikerlt 1935-ben tubocurarbl, majd 1943-ban a Chondrodendrum tomentosumbl kristlyosan
ellltani. A kristlyos tubocurarin fehr, vzben jl oldd por, s az egyetlen curarealkaloid, amelynek
terpis jelentsge van.
A curarval megegyez hatssal s hatsmddal rendelkezik az egyes Erythrin fajokbl elllthat eritroidin
nev alkaloid, valamint a Strychnos toxifera szmos alkaloidja (toxiferinek), melyek kztt a tubocurarinnl
250-szer hatkonyabb is van.
A curare jellegzetes hatsmdjt 1857-ben Claude Bernardfedezte fel. Ez az elemzs a gygyszertan trtnete
szempontjbl is nevezetes, mivel ez volt az els egzakt tudomnyos tmadspont-analzis, s lnyegben innen
szmthat a modern rtelemben vett experimentlis farmakolgia kezdete.
Claude Bernardegyszer mdszerrel mutatta ki, hogy curarebnulsban az rz mkds rintetlen marad. A n.
ischiadicus kipreparlsa utn, az ideg alatt lekttte a bka hts vgtagjt, gy az ideg-sszekttets psgben
tartsa mellett kizrta azt a vr- s nyirokrambl (Claude Bernard-fle ligatra), majd beadta a curart a nyaki
nyiroktmlbe. Az llat megbnulsa utn a bna lb savba mrtsra a bka keringsbl kiiktatott, teht nem
bnult vgtagjnak heves rngsval jelezte, hogy a fjdalmat rezte. Mivel a tubocurarin-oldatba mrtott ideg
nem bnult, s a curarinnal kezelt bka izmai direkt ingerlsre reagltak, arra a kvetkeztetsre jutott, hogy a
vegylet tmadspontja a motoros vgkszlk. A Claude Bernard-fle analzis s az abbl levont kvetkeztets
helyesnek bizonyult.
Macska 0,2 mg/ttkg tubocurarin iv. beadsa utn fejt leejti, sszerogy, s a fldn kszva prbl meneklni,
majd teljesen kifradva, elnylva fekszik; a cornealis reflex is gyenge. Ers cspsre fejt felkapja, haragosan
liheg, pupillja kitgul (adrenalinmobilizci). 0,250,3 mg/kg-tl a rekeszizom is megsznik mkdni, az llat
megfullad, hacsak mestersges lgzsrl nem gondoskodunk. A lgzsbnulst 0,050,1 mg/kg neostigmin iv.
befecskendezsvel meg lehet szntetni gy, hogy az llat fl perc alatt mr teljesen normlisan szaladgl.
Farmakodinmia. A tubocurarin 1015 mg dzisban iv. embernek adva elernyeszti a hasizmokat, de 2530
mg-tl mr megsznik a rekeszizom-mkds, bnul teht a lgzs. Az ntudat s a fjdalomrzs curare
beadsa utn normlis marad. Az izombnuls elszr a fej izmain szlelhet (fejleess, szemhjzrs), majd a
nyakra terjed, onnan a vgtagokra, a hasizomra, s csak azutn bnulnak az intercostalis izmok s utolsknt a
rekeszizom. A hats elmltval az aktivits visszatrsnek sorrendje fordtott. Elszr a lgzizmok tnusa ll
helyre, utna a has-, majd a vgtagizmok s vgl a nyak, illetve a fej izmai. A hats fenntartsra kisebb
adagok ismtelten adhatk. Gpi llegeztets mellett a rekeszbnuls nem jelent komplikcit.
A curare tpus hatsra jellemz, hogy az izmok petyhdten bnulnak, nincs tmeneti tnusfokozds sem, s
kolinszterz-bntkkal antagonizlhat a hats. A diethylaether fokozza a bnulst, mivel maga is gyengti az
izomtnust. A halothan az terhez hasonlan, de valamivel gyengbben hat.
A neostigmin, a pyridostigmin s a galantamin ersen gtolja a curare hatst az sszes izmokon.
362

mkdsre hat szerek
Farmakokinetika. A tubocurarin fenti iv. adagjainak hatsa nhny perc alatt kifejldik s 3040 percig tart. A
vegylet oralisan hatstalan, a szjnylkahrtyrl azonban valamelyest felszvdik (510 mg tubocurarin
sublingualisan adva spasticus szindrmkban hatsos lehet). A tubocurarin a szervezetben nem metabolizldik,
a vrszint gyors cskkensnek oka a szvetekben val eloszls. A beadott mennyisg 5060%-a 24 rn bell
vltozatlan formban kirl a vizelettel. A vegylet kirtsben az epe is rszt vesz.
Mellkhatsok. A tubocurarin a hzsejtekbl hisztamint szabadt fel, ezrt hasznlata asthma bronchiale s ms
allergis llapotok esetn kontraindiklt. A hisztamin okozta laryngospasmus az intubcit is megnehezti. A
tubocurarin klnsen nagyobb adagokban a ganglionokat is bntja, s ez a hisztaminfelszabadtssal egytt
veszlyes vrnyomssllyedst okozhat. Promethazinnal egytt adva a tubocurarin okozta
hisztaminfelszabaduls kvetkezmnyei enyhthetk.
Pancuronium. A curarnl 56-szor ersebb hats, nagyon gyorsan hat, a neuromuscularis junctit bnt
vegylet, hatstartama 4050 perc. A curarval szemben az az elnye, hogy nem idz el
hisztaminfelszabadulst s nincs ganglionbnt hatsa. Ezzel szemben blokkolja a cardialis
muszkarinreceptorokat s noradrenalint szabadt fel, ezrt tachycardit s enyhe tmeneti vrnyoms-emelkedst
okozhat. A szervezetben egy rsze (1525%-a) hasonl, de jval gyengbb hats 3- s 17-hidroxiszrmazkokk alakul, nagyobb rsze vltozatlan formban rl a vizelettel. A sebszetben 0,040,1 mg/ttkg iv.
adagban hasznlatos.
Pipecuronium. A pancuroniumhoz hasonl vegylet, mely a tubocurarinnl ersebb s tartsabb hats.
Hisztaminfelszabadulst nem okoz, a vrnyomst nem cskkenti, de bradycardit okozhat. Kzepes vagy hossz
sebszi beavatkozsok kapcsn 0,060,08 mg/ttkg adagban alkalmazhat.
Alcuronium. Egy termszetes alkaloidnak, a toxiferinnek a diallilszrmazka. A tubocurarinnl valamivel
hatkonyabb, hatstartama 6080 perc, nem depolarizl izomrelaxns (jllehet a spontn lgzs teljes
helyrellsa hosszabb idt vesz ignybe). Hisztaminfelszabadt s ganglionbnt hatsa elenysz, ezrt nem
okoz vrnyomscskkenst. Kezd adagja 0,15 mg/ttkg, ismtl adagja 0,03 mg/ttkg.
Doxacurium. Tarts (90120 perc) hats, jl antagonizlhat, a mjban metabolizld s a vesn t rl, a
tubocurarinnl mintegy hatszor hatkonyabb gygyszer.
Metocurin. A tubocurarinnl 23-szor hatkonyabb, egybknt hasonl hats vegylet.
Gallamin. Az els szintetikus vegylet (Bovet, 1946), amely a curarhoz hasonl mechanizmussal, annl
mintegy 35-szr gyengbben bntja a motoros vglemezt, s hatstartama valamivel rvidebb.
Hatsa specifikusabb, mint a tubocurarin, mivel nem bntja a vegetatv ganglionokat, s csak nagy adagban
okoz hisztaminfelszabadulst. A szven atropinszer hatst fejt ki. A szervezetben nem metabolizldik,
vltozatlan formban s teljes egszben a vizelettel rl. A placentn thatol! Kezdeti adagja 12 mg/ttkg, 40
50 perc mlva tovbbi 0,51,0 mg/ttkg adhat.
3.2.2.2. Kzepes hatstartam (2035 perc) nem depolarizl izomrelaxnsok
Vecuronium. A vecuronium a pancuroniumtl csak annyiban klnbzik, hogy az egyik nitrogn nem
kvarterner, hanem tercier formban van jelen. E minimlis szerkezeti vltozs eredmnyeknt jelentsen
mrskldik a vegylet nemkvnatos szvhatsa s megvltoznak farmakokinetikai tulajdonsgai. Hatstartama
rvidebb (2030 perc), s elimincija a vestl nagyrszt fggetlen: a beadott adagnak csak 15%-a rl a
vizelettel, mg nagy rsze az epvel tvozik. Kezd adagja 0,080,1 mg/ttkg, ismtl adagja 0,010,05 mg/ttkg.
Atracurium. A tubocurarinnl valamivel hatkonyabb s a vecuroniumhoz hasonlan kzepes hatstartam
izomrelaxns. Rvid hatst annak ksznheti, hogy kvaterner csoportjai a szervezetben spontn lehasadnak,
gy a vegylet izomrelaxns hatsrt felels forma elimincija a vestl s a mjtl is fggetlen (Hofmanneliminci). A lebomls eredmnyeknt keletkez, centrlis izgat hats laudanozin mr tlp a vr-agy gton.
A terpisan alkalmazott 0,40,5 mg/ttkg kezd adag s a 0,1 mg/ttkg ismtl adag jelenltben keletkez
laudanozinkoncentrci emelheti a beteg narkotikumszksglett, de nem kzelti meg a grcsokoz
koncentrcit.
Az atracuriumnak klnbz sztereizomerjei vannak, melyek egyikt cisatracurium nven hasznljk nem
depolarizl izomrelaxnsknt. A cisatracurium az atracuriumhoz hasonl kzepes hatstartam, s ugyancsak
spontn talakuls tjn inaktivldik, de kevesebb laudanozin keletkezik belle, s hisztaminfelszabadt
hatsa is gyengbb.
363

mkdsre hat szerek
Rocuronium. Kzepes (3040 perc) hatstartam, jl antagonizlhat, a mjban metabolizld s a vesn t
rl, a tubocurarinhoz hasonl hatkonysg gygyszer.
A nem depolarizl izomrelaxnsok kztt a rocuronium hatsa ll be leggyorsabban (onset = 12 perc, lsd
23.1. tblzat), ami bizonyos klinikai felttelek mellett (pldul tracheaintubci) nagy elnyt jelenthet. A
cardialis muszkarinreceptorokat enyhn gtolja.
3.2.2.3. Rvid hatstartam (1020 perc) nem depolarizl izomrelaxnsok
Mivacurium. Rvid (1020 perc) hatstartam gygyszer, a plazmban lv pszeudo-kolinszterz hatsra
bomlik. Hatst a neostigmin felfggeszti, a tubocurarinnl mintegy 4-szer hatkonyabb. A teljes iv. anaesthesia
(TIVA, lsd ltalnos rzstelentk cm fejezetet) fontos eleme.
Fazadinium. A nem depolarizl izomrelaxnsok kztt igen rvid hatstartam vegylet, melynek
diazocsoportjai a mjban nagyon gyorsan redukldnak. Klinikai alkalmazsrl mg kevs tapasztalat ll
rendelkezsre, elnys lehet rvid beavatkozsok kapcsn, veseelgtelensgben szenved betegeken.
3.2.3. A nem depolarizl izomrelaxnsok interakcii ms gygyszerekkel

Kolinszterz-bntkkal a nem depolarizl izomrelaxnsok hatsa felfggeszthet, ami klinikai hasznlatukat
biztonsgoss teszi. A neostigmin s a pyridostigmin az acetilkolin-szterz bntsval s a motoros
idegvgzds acetilkolin-felszabadtsnak nvelsvel, mg az edrophonium csak az acetilkolin-szterz
bntsval emeli a receptorrt verseng acetilkolin-molekulk szmt.
Az inhalcis narkotikumok, gy a methoxyfluran, az enfluran, az isofluran s a halothan nmagukban is
gtoljk a neuromuscularis ingerlettvitelt, s ez a hats hozzaddik a nem depolarizl izomrelaxnsok
hatshoz.
Tbb antibiotikum (streptomycin, neomycin, polymyxin, valamint cholistin, kanamycin, viomycin) acetilkolinantagonistaknt viselkedik a motoros vglemezen, egy rszk a streptomycin, a neomycin s a polymyxin az
acetilkolin-felszabadulst is gtolja. Jelenltkben a nem depolarizl izomrelaxnsok hatsa n.
A helyi rzstelentk s antiaritmis szerek nagy adagban a motoros vglemez acetilkolin-receptoraihoz
csatlakoz Na-csatornkat is gtoljk, s ezzel fokozhatjk mind a nem depolarizl, mind a depolarizl
izomrelaxnsok hatst.
3.3. Depolarizl izomrelaxnsok

Ebbe a csoportba tartoznak azok a vegyletek, amelyek a motoros vglemezt s krnykt az acetilkolinhoz
hasonlan, de tartsan depolarizljk. A kvetkezkben felsorolt vegyletek kzl csak a suxamethonium
(succinyl cholin), s ritkbban a suxethonium hasznlatos sebszi izomrelaxnsknt. A decamethoniumnak
trtneti jelentsge van a depolarizcis blokk mechanizmusnak felismersben (Paton s Zaimis, 1948).
Suxamethonium. Bovetlltotta el 1949-ben, s a klinikumban ma is szinte kizrlag ezt a vegyletet
hasznljk a depolarizl izomrelaxnsok kzl.
Farmakodinmia. Emberen 0,51,0 mg/ttkg iv. beadst tmeneti fascicularis izomrngsok kvetik, fleg a
facialis s a hasi izmokban. A bnuls a vgtagizmokban s a nyakizmokban kezddik, ezt kveti a lgzizmok
bnulsa, s utoljra bnulnak a facialis s pharyngealis izmok. A bnuls a beads utn 1 percen bell alakul ki,
s az emltett dzis hatsa 510 perc alatt lezajlik.
Farmakokinetika. A suxamethonium rendkvl rvid hatstartamnak oka az, hogy a pszeudo-kolinszterz
gyorsan hidrolizlja szukcinil-monokolinn (ez nem depolarizl jelleg gyenge izomrelaxns), majd jval
lassabban borostynksavv s kolinn. A vrplazma nagy enzimaktivitsnak kvetkeztben a beadott iv.
dzisnak csak csekly hnyada ri el a neuromuscularis junctit. A szinapszis krnykn gyakorlatilag nincs
pszeudo-kolinszterz aktivits, ezrt a hats megsznst valjban a suxamethoniumnak a vglemez
trsgbl az extracellulris folyadkba val diffzija hatrozza meg.
A pszeudo-kolinszterznak tbb, genetikusan determinlt vltozata van. Genetikai anomlik kvetkeztben
egyes betegek a suxamethoniumot lassan eliminljk s ilyen esetekben a blokd rkig elhzdhat. Ezalatt a
364

mkdsre hat szerek
beteget mestersgesen kell llegeztetni. Humn szrumbl ellltott kolinszterz adsval az ilyen betegek
izommkdse helyrellthat.
Mellkhatsok
A suxamethonium a szven, dzistl fggen, paraszimpatikus- s szimpatikus izgalmat, bradycardit s
(nagyob dzisban) tachycardit egyarnt okozhat, mivel izgatja mind a muszkarin-, mind a nikotinreceptorokat.
Ez mellkhatsknt szvritmuszavarokkal jrhat, klnsen elzetesen digitalisszal kezelt betegeken.
A gygyszer hyperkalaemit okozhat, ami klnsen gsi srlsek, koponyatraumk utn s
veseelgtelensgben szenved betegeken olyan mrtk lehet, hogy szvmegllst okoz. A hyperkalaemia
felteheten a tarts depolarizcival ll kapcsolatban, valdi mechanizmust azonban nem ismerjk.
Az izomrelaxcival prhuzamosan fellp s elml hats a szem belnyomsnak emelkedse.
Hisztaminfelszabadt hatsa nem szmottev.
Suxamethonium alkalmazsa utn az operlt betegek gyakran panaszkodnak izomfjdalmakrl, ami
valsznleg a fascicularis izomrngsokkal kapcsolatos. Ezek a fjdalmak az izomrelaxns hats szempontjbl
kszb alatti tubocurarinadagok elzetes befecskendezsvel megelzhetk.
A suxamethonium a hasizmok fasciculatija miatt megnvelheti az intragastricus nyomst, ami fokozza a
regurgitci s az aspirci veszlyt.
A suxamethonium ritkn (50 ezer narkzis sorn egy esetben) elfordul, de nagyon veszlyes mellkhatsa a
malignus hyperthermia. Ezt az rkletes hajlamot a suxamethonium fleg inhalcis narkotikumokkal
(halothan, enfluran) egytt adva manifesztlhatja fokozott izomtnus s rendkvli (43 C-ot is elr)
testhmrsklet-emelkeds formjban, amit arrhythmia s cyanosis ksr. Kezelsre dantrolent alkalmaznak
(lsd ksbb).
Suxethonium. Szerkezetileg csak annyiban tr el a suxamethoniumtl, hogy mindkt kvaterner nitrognhez egy
etilcsoport kapcsoldik az egyik metilcsoport helyett. Hatsban azonos a suxamethoniummal, de a pszeudokolinszterz mg gyorsabban (kb. msflszeres sebessggel) bontja.
Hexacarbacholin. Rendkvl ers s igen hossz (kb. 1 rs) hatstartam izomrelaxns, mely ppen hossz
hatstartama (nehezen szablyozhat mivolta) miatt nem alkalmas sebszi izomrelaxcira, de felhasznlhat
tetanusos grcskben.
3.3.1. A depolarizl izomrelaxnsok interakcii ms gygyszerekkel

A suxamethonium hatst meghosszabbtjk az szterktst tartalmaz helyi rzstelentk (pldul procain),
ezeket szintn a pszeudo-kolinszterz bontja, s ily mdon ugyanazrt a bontenzimrt vetlkednek. A
pszeudo-kolinszterz bnti, mint a tacrin s a hexafluronium klinikailag is felhasznlhatk a suxamethonium
s a suxethonium hatsnak prolonglsra.
A szvglikozidok s a suxamethonium interakcija veszlyes szvritmuszavarokat okozhat.
3.4. A neuromuscularis bntk klinikai alkalmazsa

A gpi narkzis s a mestersges llegeztetst szolgl intubcis technika elterjedsvel a neuromuscularis
bntk a korszer ltalnos rzstelents nlklzhetetlen gygyszereiv vltak. Idelis szer nincs, a nem
depolarizl relaxnsok elnye az antagonizlhatsggal (kolinszterz-bntk) jr biztonsg, mg a
suxamethonium elnye a rvid hatstartam. A rendelkezsre ll gygyszerek mellkhatsaikban is
klnbznek egymstl. Az alkalmazand gygyszer kivlasztsban rvnyesl szempontokat a 23.1.
tblzat foglalja ssze. Az itt feltntetett tlagos hatkonysg s hatstartam a beteg egyni rzkenysgtl
fggen nagy ingadozsokat mutathat. Ezek figyelembevtelt s az alkalmazott gygyszeradag ezekhez val
adaptlst teszi lehetv egy egyszer humnfarmakolgiai eljrs hasznlata a narkzis sorn. A n. ulnaris
elektromos ingerlsvel s a m. abductor pollicis feszlsnek s elektromos vlasznak regisztrlsval a
gygyszerhats a mtt idejn folyamatosan s objektven kvethet, s optimlis izomrelaxci rhet el.
365

mkdsre hat szerek
5.2. tblzat - 23.1. tblzat A neuromuscularis bnt gygyszerek gyakorlati

szempontbl fontos tulajdonsgainak sszehasonltsa
Gygyszer Relatv
Kezd
hatkonysg* adag
A
hats Hatsbellta
tartam
(perc)
Mellkhatsok
Eliminci
**
(mg/ttkg)
Hisztamin
felszabadts
Cardialis Vegetatv
muszkarin gangliono
erg
k
receptoro
k
Tubocurari 1
n
0,3-0,5
4-6
hossz
mrskelt
enyhe
gtls
vese (40%),
epe
Metocurin 2
0,1-0,4
4-6
hossz
csekly
enyhe
gtls
vese (40%),
epe
Doxacuriu 1
m
0,2-0,8
3-6
hossz
vese
Pancuroniu ~5
m
0,04-0,1
4-6
hossz
mrskelt
gtls
vese (80%),
mj
Pipecuroni ~2
um
0,07
2-A
hossz
vese (60%),
mj
Gallamin
~0,2
12
hossz
erteljes
gtls
vese
(100%)
Atracuriu
m
1,5
0,3-0,6
kzepes
csekly
HD***+ChE*
2-A
***
HD***+ChE*
0,3-0,6
Rocuroniu ~1
m
0,6
1-2
kzepes
csekly
gtls
mj
(75
90%), vese
Vecuroniu ~5
m
0,08-0,1
2-A
kzepes
mj
(75
90%), vese
Mivacuriu 2
m
0,2-0,3
2-A
rvid
csekly
ChE****
Suxametho 0,3
nium
0,5-1,0
1-1,5
ultrarvid
csekly
serkents
serkents
ChE****
2-A
kzepes
Cisatracuri 1,5
um
***
Tubocurarin = 1
**
Hossz: > 35 perc; kzepes: 2035 perc; rvid: 1020 perc; ultrarvid: 510 perc
***
****
Hofmann-degradci (spontn hidrolzis)

Plazma-kolin-szterz
A neuromuscularis bntkat alapvet sebszi indikciik mellett ritkbban ms terpis clokra is

felhasznljk. Alkalmasak lehetnek a harntcskolt izmok grcseinek tneti kezelsre (epilepsia, helyi
366

mkdsre hat szerek
rzstelentkkel trtn mrgezsek, tetanus), amikor termszetesen nem helyettestik az rdemi terpit, de
megakadlyozhatjk a grcsk kzvetlen szvdmnyeit (pldul csonttrs, traumk). Ugyangy korltozhatjk
a grcsk veszlyeit a pszichitriban alkalmazott elektrokonvulzv terpia sorn is, amikor maguknak a
konvulzv manifesztciknak a gtlsa nem cskkenti az elektrosokk terpis hatst. A neuromuscularis
bntk specilis alkalmazsa a mellkasfali ellenlls s az nmagban nem hatkony spontn lgzs
kikapcsolsa lgzsi elgtelensgben szenved betegek (pldul obstruktv lgti betegsgben szenvedk) gpi
llegeztetsekor.
3.5. A szarkoplazmatikus kalcium-felszabaduls gtlsa

A simaizom-grcsoldk analgijra, melyek a vegetatv beidegzstl fggetlenl hatnak a simaizomsejtekre,
sikerlt olyan vegyleteket kifejleszteni, melyek a neuromuscularis ingerlettvitel rintse nlkl, direkt
muscularis hatssal cskkentik a harntcskolt izmok feszlst. E csoportban az egyetlen klinikailag is
alkalmazott vegylet a dantrolen.
Dantrolen. Hatsmd. Hidantoinszrmazk, mely meggtolja, hogy az izomsejtmembrn normlis ingerleti
folyamata beindtsa a sejt kontraktilis mechanizmust. Dantrolen jelenltben elmarad a miozin s az aktin
interakcijt elindt aktivtor kalcium felszabadulsa a szarkoplazmatikus retikulumbl.
A kalcium felszabadulsa a szarkoplazmatikus retikulumbl az gynevezett ryanodinreceptoron keresztl megy
vgbe. A ryanodinreceptor lnyegben olyan kalciumcsatorna, amely kalcium hatsra nyitott konformcit
vesz fel, s lehetv teszi, hogy a szarkoplazmatikus retikulumbl Ca-ionok ramoljanak a citoplazmba.
A dantrolen a ryanodinreceptoron keresztl fejti ki a hatst, mivel meggtolja a csatorna megnylst, ezltal a
kontrakcihoz szksges kalcium felszabadulst.
Noha az p neuromuscularis szinapszisban a normlisan felszabadul meditor normlis izompotencilt hoz
ltre, ezt nem kveti kontrakci. Ez a hats a harntcskolt izom vonatkozsban tbb-kevsb specifikus, a
dantrolen hatsa a szvizomra s a simaizomra az eltr szerkezet ryanodinreceptorok miatt nem
szmottev.
Farmakokinetika. A dantrolen oralis adagjnak kb. harmada szvdik fel a keringsbe; a plazmban a felezsi
ideje 90 ra, a szervezetben metabolikusan inaktivldik, s a felszvdott mennyisgnek mindssze 14%-a rl
ki vltozatlan formban a vizelettel s az epvel.
Mellkhatsok. Leggyakoribb mellkhatsai: ltalnos izomgyengesg s szedci, szdls, eufria. A kezelt
betegek 12%-nl azonban slyos mjkrosodst okoz, melynek letalitsa 2030%. A mjfunkcit a kezels
sorn llandan ellenrizni kell. Mjlzi s szvelgtelensg esetn kontraindiklt.
Klinikai alkalmazs, adagols. Alkalmazhat agyi s gerincveli krosodsok okozta spasticus llapotok
(harntlzi, HeineMedin-kr, sclerosis multiplex) kezelsben. Specilis indikcija a malignus
hyperthermia, egy ritka familiris megbetegeds, melyet tbbek kztt izomrelaxnsok (suxamethonium) s
ltalnos rzstelentk manifesztlhatnak (lsd az ltalnos rzstelentkcm fejezetet). Az llapot lnyege a
szarkoplazmatikus retikulum kalciumfelszabadt mechanizmusnak a ryanodinreceptornak a zavara, amikor
a kivlt inger (pldul suxamethonium) hatsra hirtelen nagy s tarts kalciumkiramls indul meg, tmeges
izomkontrakcikkal, tejsavtermelssel s veszlyes hyperthermival. Az acidosis rendezse mellett dantrolen
(110 mg/ttkg iv.!) adsval a krfolyamat leglnyegesebb lncszembe avatkozhatunk be. Alkalmazhat
tovbb egyes antipszichotikumok ltal okozott malignus neuroleptikus szindrma kezelsre is.
A kezelst 1-szer 25 mg adaggal kezdik, amely ha szksges s lehetsges (tolerabilits) 4-szer 50100 mgra emelhet.
Perifris izomrelaxnsok
367

mkdsre hat szerek
5.3. tblzat Hatanyagnv
Gygyszerforma
Membrnstabilizl izomrelaxnsok
atracurium
inj.
gallamin
inj.
pancuronium
inj.
mivacurium
inj.
pipecuronium
porampulla
vecuronium
inj.
Depolarizl izomrelaxns
suxamethonium
inj.
Szarkoplazmatikus kalciumfelszabaduls gtlja

dantrolen
inj., kapsz
Irodalom
Goodman & Gilman (eds): The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11 th Ed. McGraw Hill, New York, 2006.
Katzung, B. G. (ed.): Basic & Clinical Pharmacology. 9 th ed. Lange/McGraw Hill, New York, Chicago, 2004.
Perifris izomrelaxnsok
Szelektven gtoljk a motoros ideg ingerletnek ttevdst a harntcskolt izomra, s petyhdt bnulst
okoznak.
A klinikailag hasznlatos gygyszerek ktfle mechanizmussal hatnak:
A vglemez nem depolarizldik az ingerlet kapcsn felszabadul acetilkolin hatsra, vagyis a membrn
rzkenysge cskken az acetilkolin irnt. E mechanizmussal hat vegyletek a nem depolarizl
izomrelaxnsok.
A vglemez s krnyke tartsan depolarizldik, s ezrt vlik az ingerlet hatstalann (depolarizl
izomrelaxnsok).
Jellemzik:
A nem depolarizl izomrelaxnsok hatsa kolinszterz-bntkkal felfggeszthet, a depolarizl
izomrelaxnsoknak nincs antagonistjuk.
A depolarizl hats suxamethoniumot a plazma-kolin-szterz (pszeudo-kolinszterz) gyorsan elbontja,
ezrt hatsa rvid, mg a nem-depolarizl izomrelaxnsok tartsabb hatsak.
A suxamethonium a hats kezdetn fascicularis rngsokat s emiatt posztoperatv izomfjdalmat okozhat.
A perifris izomrelaxnsok legfontosabb mellkhatsai:
368

mkdsre hat szerek
A tubocurarin ganglionbnt s hisztaminfelszabadt hatsval vrnyomscskkenst s bronchusszkletet
okozhat.
Az jabb nem depolarizl izomrelaxnsoknak kevesebb mellkhatsuk van, nhnyan (pancuronium,
rocuronium) blokkoljk a cardialis muszkarinreceptorokat, gy tachycardit okozhatnak.
A suxamethonium bradycardit vagy tachycardit s szvritmuszavarokat okozhat (kliumfelszabadt s
cardialis muszkarin- s nikotinreceptor-stimull hatsval), nvelheti a szem belnyomst s ritkn malignus
hyperthermit okozhat.
369
6. fejezet - VI. A kzponti

idegrendszer gygyszertana
24. Bevezets a pszichotrop szerek farmakolgijba
25. Nyugtatk, altatk s szorongscskkent szerek. Alkohol
26. Antiepileptikumok
27. ltalnos rzstelentk
28. Helyi rzstelentk
29. A neurodegeneratv betegsgek gygyszertana
30. Antipszichotikus hats vegyletek (neuroleptikumok)
31. Antidepresszv s antimnis vegyletek
32. Opioidagonistk s opioidantagonistk
33. Kbtszer-abzus. lvezeti szerek
34. A tpllkfelvtel szablyozsa
1. 24. Bevezets a pszichotrop szerek

farmakolgijba
Sperlgh Beta, Vizi E. Szilveszter, Timr Jlia, Kiss Jnos, Zelles Tibor
Az agy az lettani funkcik centrlis szablyozsban, a motoros, emocionlis s kognitv funkcik
irnytsban s sszehangolsban ltfontossg szerepet jtsz bonyolult idegi hlzatok rendszere, amely a
test egszt s sajt aktivitst is komplex, dinamikus mdon irnytja.
A kzponti idegrendszer (KIR) mkdst befolysol szerek mindennapi letnk rszei, amelyekkel szinte
minden ember kapcsolatba kerl. A pszichitriai (schizophrenia, depresszi) vagy neurolgiai (Parkinson-kr,
epilepszia) megbetegedsek kezelsre szolgl gygyszereken kvl az egszsges emberek ltal hasznlt
nyugtatk, szorongsgtlk, altatk is idetartoznak. A kzponti idegrendszerre hatnak a sebszeti mttek sorn
alkalmazott ltalnos rzstelentk, valamint az ers, opioid tpus fjdalomcsillaptk is. Ebbe a csoportba
sorolhatk az olyan kzponti idegrendszeri izgatszerek is, mint pldul a coffein vagy az alkohol, s nem
utolssorban a kbtszerek.
Br a KIR-re hat vegyletek ismerete egyids az emberisg trtnetvel, a kzponti idegrendszerre hat szerek
szisztematikus kutatsa csupn az tvenes vek vgn indult el, s ezzel prhuzamosan bvltek ismereteink az
agy funkcijt, mkdst illeten is.
A KIR mkdst szmos klnbz, nagyobbrszt a krnyki idegrendszer transzmittereivel azonos
ingerlettviv anyag szablyozza, amelyek bonyolult, egyms hatst is jelentsen befolysol, tbbszint
rendszert alkotnak (24.1. bra).
370
VI. A kzponti idegrendszer

gygyszertana
24.1. bra. A kzponti idegrendszeri neuronhlzat egyszerstett smja

A centrlis tmadspont gygyszerek a szinaptikus ingerlettvitel, illetve a klnbz transzmitterrendszerek
klcsnhatsnak befolysolsa (erstse vagy gtlsa) rvn fejtik ki hatsukat. ppen a rendszer
bonyolultsgbl kvetkezen azonban egy-egy transzmitterrendszer (akr egszen szelektv) befolysolsa is
az adaptv mechanizmusok egsz sort indthatja el, amelyekkel a centrlisan hat vegyletek tarts adagolsa
sorn, akr a terpis, akr a mellkhatsok szempontjbl felttlenl szmolni kell.
A kzponti idegrendszer szinapszisai a krnyki idegrendszer szinapszisaival megegyez mdon mkdnek, a
szinaptikus mkds s az azonos transzmitterek rszletes trgyalsa helyett utalunk a megfelel fejezetre (lsd
A vegetatv idegrendszer gygyszertana cm fejezetet).
A kzponti idegrendszerben ugyanakkor a klasszikus szinaptikus transzmisszi mellett a nem-szinaptikus
ingerlettvitel is fontos szerepet jtszik a normlis s kros informcifeldolgozsban s klnskppen a
gygyszerhatsok kzvettsben. gy a centrlis idegvgzdseknek jelents rsze nem kpez szinapszist
posztszinaptikus dendritekkel vagy sejttestekkel. A nem-szinaptikus varicositasokbl felszabadul
transzmitterek s modultorok szabadon diffundlnak az extracellulris trben, s hatsukat felszabadulsi
helyktl tvol, nem-szinaptikus receptorok aktivcijval fejtik ki. Ily mdon hatnak a monoamin
transzmitterek (noradrenalin, szerotonin, dopamin), st felteheten az acetilkolin is. Ugyanakkor a nemszinaptikusan elhelyezked receptorok s egyb transzmittert rzkel sejtfelszni molekulk (pl. transzporterek)
rzkenysge lnyegesen nagyobb, mint a szinapszisban lv trsaik. Ez azt is jelenti, hogy a gygyszerek
ezeken a receptorokon s transzportereken lnyegesen kisebb koncentrciban is hatkonyak s ltaluk az idegi
mkdsek finomabban szablyozhatak. jabban ismertt vltak olyan elkpzelsek, hogy a kzponti
idegrendszeri betegsgekben hasznlt gygyszerek egy rsze felteheten nem-szinaptikus receptorokon s
transzportereken keresztl fejti ki hatst.
1.1. A kzponti idegrendszer transzmitterei

1.1.1. Gtl transzmitterek. Neutrlis (monokarboxil-) aminosavak: GABA s
glicin
Egy bizonyos neurotranszmitter serkent vagy gtl hatsa valjban nem a transzmittertl, hanem az adott
receptortl fgg, hiszen pldul a gerincagy glicinreceptorain kifejtett gtl hatsaival szemben a glicin a
kzponti idegrendszeri excittoros NMDA-receptort aktivlja. Tekintettel azonban arra, hogy a GABA s a
glicin hatsai tlnyom tbbsgkben gtl jellegek, szoks ezen aminosavakat gtl neurotranszmittereknek
nevezni.
371

gygyszertana
A GABA-erg transzmisszi jellemzit foglalja ssze a 24.2. bra.
1, 2, 3: neuronok, amelyekbl a, b, c transzmitter szabadul fel; d, e: egyb neuronbl felszabadul

transzmitterek
1.1.1.1. GABA (gamma-aminovajsav)
A GABA a kzponti idegrendszer f gtl transzmittere. Dnten a helyi rvid interneuronokban tallhat;
hossz lefuts GABA-erg rostokat csupn a kisagy, a striatum s a hippocampus terletn mutattak ki. A
gerincvelben a GABA elssorban a preszinaptikus gtl folyamatokban vesz rszt.
A GABA felszabadulsa. A GABA-nak a glutamtbl val szintzisben a GABA-erg terminlisok
citoplazmjban jelen lv glutamt-dekarboxilz enzim (GAD) jtszik szerepet. A felszabaduls trtnhet a
vezikulkbl kalciumfgg exocitzissal, illetve kalciumtl fggetlen mdon, a citoplazmbl a
plazmamembrn GABA-visszavev (reuptake) rendszernek megfordult irny mkdsvel. Ez utbbira sor
kerlhet pldul a Na+ nyugalmi koncentrcigradiensnek cskkense esetn.
A GABA lebomlsa. A GABA szintzise s lebontsa a citromsavciklus egyik, kizrlag a GABA-erg
neuronokban ltez shuntjn keresztl valsul meg. Az agy glukztartalmnak mintegy 10%-a thalad ezen a
shuntn, ami a GABA kzponti idegrendszeri funkcikban betlttt jelents szerepre utal. A GABA
lebontsrt a terminlisokban s a gliasejtekben egyarnt jelen lv mitokondrilis enzim, a piridoxl-foszft
kofaktorral mkd GABA-transzaminz felels. Ezt az enzimet gtolja pldul az antiepileptikumknt
alkalmazott GABA-analg vigabatrin.
A GABA hatsnak felfggesztse. E folyamatban f szerepet a szinapszisbl trtn diffzi s a reuptakefolyamatok jtszanak. A GABA-erg terminlisok plazmamembrnja nagy affinits, Na +-hoz kapcsolt GABAkotranszportert tartalmaz, amely a kirlt GABA nagy rszt Na + s Cl ksretben visszaveszi a
terminlisokba. Hasonl carrier a gliasejtek plazmamembrnjn is van, ez utbbi GABA-transzporter fiziolgiai
jelentsge kevss ismert. A GABA-erg idegsejtek s a gliasejtek Na+-kotranszporterei egymssal kzeli
rokonsgban llnak, s csupn bizonyos gtlszerek irnti eltr rzkenysgk alapjn klnbztethetk meg: a
372

gygyszertana
neuronalis carrier kompetitve gtolhat pldul a GABA-analg diaminobutirttal (DABA) s nipekotinsavval,
mg a glialis carrier -alaninra rzkeny.
1.1.1.1.1. GABA-receptorok
Jelenleg hromfle GABA-receptort ismernk, ezeket rszletezi a 24.1. tblzat. A GABAA- s GABAC-receptor
tbb alegysgbl felpl ionotrop receptor. A GABA B ezzel szemben a ht transzmembrnszakaszt tartalmaz,
G-fehrje-fgg receptorok csaldjba tartozik.
6.1. tblzat - 24.1. tblzat GABA- s glicinreceptorok

GABA
GABA
Receptortpus
ionotrop
metabotrop
Jeltviteli md
Cl
K+ *
GABA
Glicin R
ionotrop
ionotrop
Ca++ **
cAMP
Agonista
GABA
GABA
GABA
glicin
izoguvacin
baclofen
izoguvacin (PA)
-alanin
muscimol (PA)
taurin
pikrotoxin
sztrichnin
muscimol
Antagonista
bicucullin
saclofen
phaclofen
GABA-transzporter- neuron:
gtl
nipekotinsav,
guvacin
glia: -alanin
*
posztszinaptikus receptorokon
**
preszinaptikus receptorokon
(Rvidts PA: parcilis agonista)

GABA
-receptor.
A GABA bektdse a GABAA-receptorhoz konformcivltozst hoz ltre a receptor kvaterner szerkezetben,

aktivlja (azaz megnyitja) a Cl-csatornt, lehetv tve a Cl szabad vndorlst a sejtmembrnon keresztl. A
tovbbiakban a Cl ramlsnak irnyt az elektrokmiai gradiens szabja meg. Ez a Cl esetben, fiziolgis
krlmnyek kztt, ltalban kvlrl a sejtbe irnyul ramlst eredmnyez. A membrnpotencil a Cl
ekvilibriumpotencilja fel mozdul el. Ez ltalban 60 s 80 mV kztt van, a sejt kiss hiperpolarizldik,
potencilja stabilizldik egy, a nyugalmi potencilhoz kzeli, annl valamivel kisebb rtken. A folyamat
vgeredmnyben antagonizlja a sejten jelen lv egyb serkent receptorokat, gy cskken annak az eslye,
hogy a sejt ms, serkent impulzusok hatsra elrje az akcis potencil keletkezshez szksges
kszbpotencilt.
A GABAA meglehetsen komplex receptor. A GABA s ms direkt GABA-agonistk (mint pldul az Amanita
muscaria nev, hallucincit okoz gomba egyik alkaloidja, a muszcimol), illetve antagonistk (mint pldul a
bicucullin) kthelye mellett tbb alloszterikus (modultoros) kthelyet(24.3. bra) tartalmaz.
373

gygyszertana
24.3. bra. A GABAA-receptor modellje s ismert kthelyei, valamint ezek ligandumai (Rvidts THIP:
(4,5,6,7-tetrahydroisoxazol[5,4-c]pyridin-3-ol)
Az alloszterikus helyekre bektd endogn s exogn ligandumok a GABA-kthely agonisti ltal kivltott
Cl-ramot pozitv vagy negatv irnyba egyarnt modullhatjk. Ennek megfelelen ezeken a kthelyeken az
agonistkon kvl azokkal ellenttes hats n. inverz agonistk is ismeretesek (lsd A farmakodinmia alapjai
cm fejezetet). A benzodiazepin-receptorok (benzodiazepin BZ kthely) agonistinak hagyomnyosan
azokat a ligandumokat nevezzk, amelyek a GABA-erg neurotranszmisszit, azaz a Cl-ramot nvelik; a
pikrotoxin-kthely esetben az elnevezs ezzel ellenttes (az agonista pikrotoxin a GABA-transzmisszit
cskkenti). A kompetitv antagonistk mindkt tpus agonista hatst kpesek felfggeszteni. A receptoron
megnyilvnul hatsossguk alapjn mind az agonistk, mind az inverz agonistk kztt tallunk teljes s
parcilis (rszleges) agonistkat. Az alloszterikus kthelyek ligandumai egyms ktdst is befolysolhatjk
(lsd A farmakodinmia alapjai cm fejezetet).
Abenzodiazepin-kthely agonistit a terpiban igen elterjedten alkalmazzk (lsd Nyugtatk, altatk s
szorongscskkent szerek cm fejezetet). A parcilis inverz agonistk kognitv funkcit, memrit javt,
vigilancianvel hatsuk rvn taln a kzeljv gretes gygyszerei lehetnek. Az n. endogn benzodiazepinligandok (endozepinek) ugyancsak pozitvan modulljk a GABA-hatst, lettani szerepkrl jelenleg mg
keveset tudunk.
A barbiturt-kthely agonisti a barbiturtok, amelyek a GABAA-receptoron hat szerek kzl a legrgebben
ismertek, altatknt, illetve antiepileptikumknt kzel kilenc vtizede hasznljk ket a klinikumban (lsd a
Nyugtatk, altatk s szorongscskkent szerek cm fejezetet).
A szteroidkthelyhez kapcsold szteroid vegyletek (pldul alfaxalon) a barbiturtokhoz igen hasonlan
hatnak.
A pikrotoxin-kthelyhez kapcsold grcskelt agonista, a pikrotoxin mellett inverz agonistk is ismeretesek,
amelyek a GABA-erg neurotranszmisszit nvelik; ezltal a pikrotoxin-kthely a jvben egy esetleges j
hatsmechanizmus antiepileptikus terpia clpontjv vlhat.
A GABAA-receptornak tfle alegysgt (, , , , s ) s ezeknek szmos izoformjt (6-fle -, 4-fle -, 3fle -, 1 -, illetve 2-fle -alegysg) ismertk fel napjainkig (lsd A farmakodinmia alapjai cm fejezetet). A
klnbz benzodiazepin-vegyletek a GABAA-receptor BZ kthelyhez val relatv affinitsuk alapjn I.,
illetve II. tpus csoportra oszthatk. gy tnik, hogy az I-es tpus (jabb elnevezs szerint 1) ktsrt, ami
pldul a zolpidemre (lsd ksbb) jellemz, az 1-, mg a II-es tpus ktsrt az 2-, 3- s 5-alegysg felels.
A jl ismert benzodiazepinreceptor-agonistknak (pldul diazepam) szokatlanul kicsi az affinitsa az 4- vagy
6-alegysget tartalmaz receptorokhoz.
374

gygyszertana
A GABAA-receptoron hat, a GABA-erg neurotranszmisszit serkentszerek hatsai:
anxiolitikus
szedatohipnotikus
grcsgtl
izomrelaxns
anesztetikus
A GABA-erg neurotranszmisszit gtl vegyletek hatsai:
anxiogen
grcskelt
GABA B
receptor. A G-fehrje-kapcsolt metabotrop GABAB-receptorok K+-csatornk nyitsn, Ca++csatornk zrsn s az adenilt-ciklz mkdsnek befolysolsn keresztl fejtik ki hatsukat (lsd 24.1.
tblzat). Aktivlsuk lass IPSP-t vlt ki, szemben a GABAA/C-receptorok ltal ltrehozott gyors IPSP-vel. A
GABAB-receptorok nem csak posztszinaptikusan, hanem preszinaptikusan is megtallhatk, ez utbbiak
ingerlse az adott neurotranszmitter felszabadulst befolysolja; egyes felttelezsek szerint a GABA
felszabadulst szablyoz autoreceptorok kizrlag a GABAB-receptortpusba tartoznak. A preszinaptikus
hats egyrtelmen bizonytott a gerincvelben, ahol a primer afferensek terminlisain lv receptoroknak a
nociceptv bemenet modullsban, mg a motoneuronokhoz fut monoszinaptikus bemenetek terminlisain
elhelyezked GABAB-receptoroknak az izomrelaxci kivltsban van szerepk. A terpiban alkalmazott
GABAB-agonista baclofen fontos szer a spasticitas kezelsben.
Feltehetleg tbb GABAB-receptor-altpus ltezik, de ennek egyrtelm igazolsa mg vrat magra.
GABA C -receptor. A GABAC-receptor ltezst elszr egy bicucullin- s baclofeninszenzitv [3H]GABAkthely szlelse kapcsn vetettk fel. Ezt a receptort sem a GABAA-receptor-antagonista bicucullin, sem a
GABAB-receptor-antagonista saclofen, illetve phaclofen nem gtolja.
1.1.1.2. Glicin
A gerincagy s az agytrzs jellegzetes gtl transzmittere, amely hatst a GABA A-receptorhoz hasonl
glicinreceptorokon, a Cl-csatorna befolysolsn keresztl fejti ki. A glicin az ltalnosan ismert metabolikus
utakon keresztl szintetizldik. A glicinen kvl a receptor agonistja a -alanin s a taurin is; antagonistja a
sztrichnin (lsd 24.1. tblzat). A tetanusztoxin a glicinfelszabaduls gtlsn keresztl vlt ki grcsket. Az
ismertetett gtl hatssal ellenttben a glicin egy alloszterikus kthelyhez kapcsoldva aktivlja a kzponti
idegrendszerben igen elterjedten jelen lv, serkent NMDA glutamtreceptort (lsd A farmakodinmia alapjai
cm fejezetet). A sztrichnin a glicinnek ezt a hatst nem antagonizlja (lsd ksbb).
1.1.2. Excittoros savas (dikarboxil) aminosavak: glutamt s aszpartt

A kzponti idegrendszerben nagy koncentrciban jelen lv savas aminosavak, mint a glutaminsav, az
aszparaginsav s esetleg a homocisztein (24.4. bra) az excittoros szinaptikus ingerletvitelben jtszanak
szerepet, az ltaluk ingerelhet receptorokat sszefoglalan glutamtreceptoroknak nevezzk (lsd A
farmakodinmia alapjai cm fejezetet is).
375

gygyszertana
24.4. bra. Excittoros aminosav-transzmitterek; specifikus agonistk

Jelentsgket mr az tvenes vekben felismertk, intenzv kutatsuk azonban csupn az elmlt 2025 vben
kezddtt meg. Br ez ideig nem rendelkeznk olyan gygyszerrel, amely hatst alapveten a
glutamttranszmisszi befolysolsa tjn fejten ki, az elmlt vek vizsglatai sorn tbb grcsgtl
vegyletrl (pldul barbiturtok, lamotrigil) kiderlt, hogy hatsukban a glutamtrendszer gtlsa is szerepet
jtszhat.
A glutaminsav szmos fontos centrlis plyarendszer transzmittere, becslsek szerint a kzponti
idegrendszerben az sszes szinapszis mintegy 50%-a, ezen bell az excittoros szinapszisok 90%-a glutamttal
mkdik.
A glutaminsav s az aszparaginsav kisebb rszben a glutaminbl, nagyobb rszben a Krebs-ciklus intermedier
termkeknt keletkezik, a tbbi transzmitterhez hasonlan vezikulkban troldik, melyekbl Ca ++-fgg
exocitzis sorn szabadul fel. A szinaptikus rsbl trtn eliminciban s gy a hats befejezdsben dnt
jelentsge van a preszinaptikus visszavteli mechanizmusnak.
Bizonyos patolgis krlmnyek kztt, mint pldul ischaemia, hypoglykaemia, amikor az intracellulris Na +tartalom a tarts depolarizci hatsra megnvekszik, a transzporter megfordulhat, s ez nerst jelleg
glutamtfelszabadulshoz vezethet, amely a sejtek kalciummal val tlteltse tjn az n. excitotoxikus tpus
sejthall (apoptzis) f oki tnyezjnek tekinthet (lsd ksbb).
1.1.2.1. A glutamtreceptorok
Az endogn excittoros aminosavak ionotrop s metabotrop receptorcsaldja farmakolgiai s molekulris
biolgiai szempontbl jl megklnbztethet tovbbi alcsoportokba sorolhat.
1.1.2.1.1. Ionotrop receptorok
Az ionotrop receptorok feloszthatk az N-metil-D-aszpartttal szelektven aktivlhat NMDA-receptorokra s
az -amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolopropionsav (AMPA), illetve a kainsav (KA) irnt szelektven
rzkeny, n. nem-NMDA-receptorokra (lsd 24.4. bra, 24.2.tblzat).
6.2. tblzat - 24.2. tblzat Glutamtreceptorok

Receptorcsald
Ionotrop
Receptortpus
NMDA
AMPA
Jeltviteli md
Na+, K+
Na+, K+
Metabotrop
kaint
376
I-es alcsoport
II/III-as alcsoport
IP3/DAG
cAMP

gygyszertana
Ca++
Agonista
NMDA
AMPA
aszpartt
kaint
kviszkalt
domot
DCG-IV (II)
AP-4 (III)
Csatornablokkol dizocilpin
Mg++
PCP
ketamin
memantin
(Rvidtsek
phencyclidin)
AP-4:
2-amino-4-foszfonium-butirt;
DCG-IV:
3-dikarboxi-ciklopropilglicin;
PCP:
NMDA-receptor. Alegysgei kationok szmra tjrhat csatornt zrnak kzre. A receptor glutamttal, illetve
NMDA-val val aktivlsakor a csatornn t befel irnyul Ca++- s Na+-ram, valamint kifel irnyul K+ram folyik, mely Mg++, illetve Zn++ jelenltben gtolhat (24.5. bra). A csatorna nyugalmi
membrnpotencilnl Mg++ ltal blokkolt llapotban van, amely blokd feszltsgfgg, s depolarizci
hatsra felolddik.
377

gygyszertana
24.5. bra. NMDA glutamtreceptor kompetitv s alloszterikus (nem-kompetitv) kthelyei (Rvidts PCP:
phencyclidin)
Az NMDA-receptoron tallhat kt/felismer helyek (24.5. bra):
Glutamt-felismerhely.
Glicinnel aktivlhat, n. koagonista kthely. Az NMDA-receptorok aktivlshoz a glutamt-felismerhely
stimullsn s a feszltsgfgg Mg++-blokk feloldsn kvl szksges mg a glicinnel aktivlhat kthely
folyamatosan aktivlt llapota is (lsd 24.5 bra).Az NMDA-receptorhoz kapcsolt glicin-felismerhely teht
excittoros glicinreceptornak tekinthet, melyet a gtl glicinreceptoroktl val megklnbztets rdekben
sztrichnin-szenzitv glicinreceptornak vagy jabban glicin-B-receptornak is neveznek.
Phencyclidin- s MK-801 kthely. Az NMDA-csatorna aktivlt, nyitott llapotban hozzfrhet kthelyet
specifikus blokkolirl phencyclidin-(PCP), illetve MK-801 kthelynek nevezik. E vegyleteket s a tovbbi,
azonos tmadsponttal hat glutamtantagonistkat NMDA-csatorna-blokkolknak nevezzk.
Alloszterikus kthely. Az endogn poliaminokkal (spermidin, spermin, putreszcin) aktivlhat alloszterikus
kthelyen keresztl a glutamt, illetve az NMDA hatsa fokozhat. Az endogn poliaminoknak lettani
modultor szerepet tulajdontanak az NMDA-receptorok szablyozsban.
Nem-NMDA-receptorok. Az ionotrop excittoros aminosav-receptorok msik jelents csoportjt kpez nemNMDA-receptorok elssorban molekulris biolgiai szempontbl klnbznek; farmakolgiailag az AMPA- s
a KA-receptorok sok tfedst mutatnak. Kzsek az agonistik s az antagonistik, csupn affinitsi soruk tr el
receptoraltpusonknt.
A nem-NMDA-receptor csatorna nyitsakor ltalban Na+-ram irnyul befel s K+-ram kifel, az alegysgek
bizonyos kombincii esetn azonban a nem-NMDA csatorna Ca++ szmra is tjrhat. A nem-NMDAreceptorok farmakolgija kevsb kidolgozott, mint az NMDA-receptorok. Az endogn agonista kthelyen
kvl, mely a glutamtot, valamint a vele kompetitven hat AMPA-t, illetve kaintot kti, egyetlen alloszterikus
modultorhelyet azonostottak, melyet a Gygyszerkutat Intzet (Budapest) munkatrsai ltal felfedezett, 2,3benzodiazepin-szrmazk, a GYKI52466 jelzs antagonista utn jabban GYKI-kthely nven emlt a
szakirodalom.
1.1.2.1.2. Metabotrop receptorok
A metabotrop glutamtreceptoroknak ugyancsak tbb altpust sikerlt azonostani, melyeket a kdol gnek
alapjn mGluR1-tl mGluR8-ig jellnek. A metabotrop receptorok nagyfok molekulris heterogenitsra
jellemz, hogy az emltett tpusok tovbbi altpusokba sorolhatk, pldul az mGluR1-nek a, b s c vltozata
ismert.
A szmos metabotrop receptoraltpus funkcionlisan kt nagy csoportba sorolhat. Az I. tpusba tartoz
receptorok (mGluR1 s 5) stimullsa a G-proteinen, illetve foszfolipz-C-n keresztl a foszfoinozitid-hidrolzis
fokozdst, a intracellulris szabad Ca++-koncentrci nvekedst, a proteinkinz-C aktivldst, illetve a
proteinfoszforilci fokozdst eredmnyezi. A metabotrop receptorok jabban II. s III. tpusra osztott msik
csoportjnak (mGluR2, 3, 4, 6, 7 s 8) a stimullsa az adenilt-ciklz aktivits cskkenshez vezet (24.2.
tblzat).
A metabotrop receptorok lettani, illetve patolgis jelentsge mg kevss ismert. Fontos szerepk lehet a
glutamt-, illetve egyb transzmisszi szablyozsban mint preszinaptikusan lokalizlt auto-, illetve
heteroreceptoroknak. Az I-es tpus receptorok facilitl, a II/III-as tpus receptorok gtl hatsak.
1.1.2.1.3. Az NMDA-receptorok fiziolgiai s patofiziolgiai jelentsge
Br mg szmos krds tisztzatlan, felttelezhet, hogy a glutamttranszmisszinak szerepe van a
kvetkezkben:
Tanulsi s memriafunkcik.
Neurodegeneratv folyamatok.
Centrlis grcsk, epilepszia kialakulsa.
378

gygyszertana
llatksrletek tansga szerint mg tovbbi folyamatokban is szerepet jtszhatnak:
Anxiets.
Izomrelaxci.
Analgzia.
A cardiovascularis funkcik kzponti szablyozsa.
Tanulsi s memriafolyamatok. Az NMDA-receptorok gyakran egytt tallhatk az AMPA- vagy a
kaintreceptorok valamelyikvel; mg az elbbi stimullsa lass depolarizcit eredmnyez, s megnveli a
Ca++-permeabilitst, az utbbiak gyors depolarizcit vltanak ki, s a Ca++-permeabilits kicsi marad. Az
AMPA/kaint receptorok teht elssorban a gyors szinaptikus transzmissziban, mg az NMDA-receptorok az
idegrendszer plaszticitsi folyamataiban vesznek rszt. Az NMDA-receptorok aktivitst vd feszltsgfgg
Mg++-blokk felfggesztdsre ugyanis csak akkor nylik md, ha a posztszinaptikus membrnt kellen intenzv
depolarizcis stimulus ri. Ez trtnik pldul a vele egytt expresszld AMPA/kaint tpus receptorok
tarts ingerlsekor, az n. hossz tv ingerleti llapot (long term potentiation, LTP) sorn, amikor a
preszinaptikus rost magas frekvencij ingerlse a posztszinaptikus membrn tartsan fennmarad
potencrozdst idzi el; ez mai tudsunk szerint a memrianyom bevsdsvel (tanuls s memriatrols)
analg mechanizmus. Az NMDA-receptorok a csatornn keresztl beraml Ca++-szignl, a proteinkinz-C
aktivcija, valamint NO-felszabaduls kzvettsvel maguk is hozzjrulnak a tartsan potencrozdott
ingerleti llapothoz.
Neurodegeneratv folyamatok. Az akut neurodegeneratv krkpek kzl a stroke, a mechanikus fejsrlsek,
convulsik kapcsn kialakul hypoxis, ischaemis llapotok, valamint az akut hypoglykaemis krzisek; a
krnikus betegsgek kzl a jelents tmegeket rint Alzheimer-kr, a Parkinson-kr, az AIDS-dementia, az
amyotrophis lateralsclerosis (ALS), valamint nhny ritkbban elfordul krkp, mint pldul a Huntingtonchorea emlthetk (lsd Neurodegeneratv betegsgek cm fejezetet), amelyekben NMDA-receptorok szerepet
jtszhatnak.
Sejthall. Az NMDA-receptorok tlzott aktivlsa (glutaminsav nagy koncentrcija) fokozza a Ca ++beramlst, s sejthallhoz vezethet.
1.1.2.1.4. A glutamttranszmisszit befolysol vegyletek terpis jelentsge
Ionotrop receptor agonistk
Az ionotrop receptorok agonistinak farmakolgiai hasznosthatsga az ingerlettvitel fokozdsa miatt
meglehetsen korltozott. Az ionotrop receptorokat aktivl endogn s exogn agonistk toxikusak, grcsket,
valamint jellegzetes excitotoxikus mechanizmussal ltrejv neurotoxikus lzit idznek el.
NMDA-csatorna-blokkolk
A neuroprotektv hats az ionotrop antagonistk kzs jellemzje. Mivel az NMDA-receptorok kzponti
szerepet jtszanak az akut s krnikus neurodegeneratv krkpekben, a gygyszerfejlesztk gretes irnynak
tartottk az NMDA-antagonistk, ezen bell elssorban az NMDA-csatorna-blokkolk neuroprotektv szerknt
val alkalmazst. Meglep mdon ezek a szerek nem vltottk be a hozzjuk fztt remnyeket. Noha az egyik
kisebb affinits NMDA-csatorna-blokkol vegylet, a memantin terpis felhasznlsra kerlt Alzheimerkrban, az eddig kifejlesztett leghatkonyabb vegylet, a dizocilpin (MK-801)vgl is alkalmatlannak
bizonyult. Egyes vizsglatokban ers neuroprotektv hatst mutatott, ms ksrletekben azonban nem, st
neurotoxikus hatsokat is megfigyeltek a szerrel kapcsolatban. Emellett klinikai vizsglatokban slyos
mellkhatsokat tapasztaltak (phencyclidinszer pszichomimetikus tnetcsoport), emiatt fejlesztst a klinikai
fzisban felfggesztettk.
Az elmlt vtized eredmnyei magyarzatot szolgltatnak a jelensgre. Kiderlt, hogy az NMDA-receptorok
alegysg-sszettelk alapjn kt, funkcionlisan igen eltr csoportra oszthatk. Az NR2A-alegysget
tartalmaz NMDA-receptorok elssorban szinaptikusan helyezkednek el, fontos szerepk van a szinaptikus
plaszticitsban s ebbl kvetkezen a tanulsi s a memriafunkcikban, emellett klnbz neuroprotektv
mechanizmusok aktivldsrt felelsek. Ezzel szemben az NR2B-alegysget tartalmaz NMDA-receptorok
elssorban extraszinaptikusan helyezkednek el, s e receptorok tlingerldse vltja ki elsdlegesen a
sejtpusztulst. A korbban hasznlt NMDA-receptor-antagonistk azrt bizonyultak hatstalannak, mert mindkt
379

gygyszertana
altpust egyformn gtoltk, gy a hatsok eredje nem mindig bizonyult klinikailag hasznosnak. Az elmlt
nhny vben tbb gygyszergyr is megkezdte szelektv NR2B-antagonistk fejlesztst, melyek kzl
bizonyos anyagok mr klinikai fzisban tartanak, s hatkony neuroprotektv hatsuk mellett klinikailag jl
tolerlhatk, mivel nem rendelkeznek kedveztlen mellkhatsokkal. Az altpusszelektv antagonistk gy
gretes j alternatvt jelentenek a neuroprotektv vegyletek piacn.
A grcsgtl hats az antagonista vegyletek msik kzs sajtossga. llatksrletben az NMDA-antagonistk
legersebben az audiogen grcsket s a maximlis elektrosokk tjn kivltott grcsket antagonizljk, a
kmiai grcskeltkkel szemben kevss hatkonyak. Az AMPA-antagonistk a ksrletes epileptogenesist
(kindling) is gtolni kpesek.
Egyb hatsok.
Egyes ionotropantagonistk llatksrletben szmottev anxiolitikus, illetve markns
izomrelaxns hatssal rendelkeznek. Szmos ionotropantagonistnak van analgetikus hatsa. llatksrletes
adatok alapjn elkpzelhet az ionotrop receptor antagonistk terpis alkalmazsa opioid kbtszer-, illetve
alkoholelvons centrlis izgalmi tneteinek mrsklsre. A hiperexcitabilitssal jr betegsgekben kezdetben
gretesnek tn NMDA-antagonistk hasznostst azonban korltozza nhny, a hatsmechanizmusbl add
mellkhatsuk.
Glicinantagonistk, illetve parcilis agonistk
Terpis szempontbl remnykeltnek tnik glicinkthelyen hat antagonistk kifejlesztse. Az alloszterikus
gtlsbl add, kedvezbb mellkhatsspektrumnak ksznheten az izomtnus cskkense, valamint a
mozgskoordinci s a kognitv funkcik romlsa csupn a grcsgtl, illetve neuroprotektv dzist
tbbszrsen meghalad adagok esetn jelentkezik. Neuroprotektv hatsuk szempontjbl tovbbi elnyt
jelent, hogy nem-kompetitv jelleg klcsnhatsukbl addan az excitotoxikus epizd sorn
hatkonysguk a glutamtszinttl fggetlen. Mg kedvezbb terpis index, illetve mg kevesebb mellkhats
vrhat a glicinfelismerhely parcilis agonistitl, melyek, nagy affinitssal bektdve elfoglaljk a
glicinkthelyet, s a glicinnl lnyegesen gyengbb agonista hatst fejtenek ki. Ennek eredmnyeknt az
NMDA-receptorok aktivitsnak finom szablyozsa, jl tolerlhat cskkense vrhat.
1.1.3. Acetilkolin (ACh)

A centrlis kolinerg szinapszisok mkdse, a receptorok tpusai megegyeznek a krnyki idegrendszer
receptoraival (lsd A vegetatv idegrendszer gygyszertana cm fejezetet). Itt az ACh-transzmisszi centrlis
jellemzit trgyaljuk.
A kzponti idegrendszerben nikotin- s muszkarinreceptorok egyarnt megtallhatk.
Nikotinreceptorok
Az excittoros ingerlettvitelben szerepet jtsz nikotinreceptorok funkcionlis jelentsgt ez ideig csupn a
gerincvelben, a Renshaw-sejtek s a motoros neuronok tkapcsoldsnl, illetve a hippocampusban sikerlt
kimutatni; az agy egyb terletein lokalizlhat nikotinreceptorok szerepe jelenleg mg kevss ismert.
Ezeknek a receptoroknak szerepe lehet a neurotranszmisszi preszinaptikus szablyozsban. A
transzmitterfelszabaduls nikotinreceptorokon keresztl a monoaminerg-, glutamterg-, GABA-erg-, kolinergs ms rendszereken egyarnt modullhat. Ezen tlmenen kimutattk a nikotinreceptorok szerept az
axonnvekeds szablyozsban. Felttelezhet, hogy a szinapsziskpzsben, a szinaptikus plaszticitsban,
illetve az bersgi szint (arousal) kialaktsban, valamint a kognitv folyamatokban is szerepet jtszanak.
A nikotin memrira gyakorolt serkent, valamint anxiolitikus hatsa alapjn a nikotinreceptorok terpis
clpontok lehetnek neurodegeneratv krkpekben, memriazavarokban.
Muszkarinreceptorok
Az agy szmos terletn megtallhat muszkarinos kolinerg receptorok tbbnyire az excittoros ingerlet
tovbbtsban vesznek rszt, egyes M2-receptoroknak azonban a lass gtls tovbbtsban van szerepe. A
muszkarinerg receptorokon a vlasz sokkal lassabban jn ltre, mint a nikotin-, GABA- vagy
glutamtreceptorokon. A muszkarinos vlasz jellegzetessge tovbb, hogy az excitci a K+-permeabilits
cskkense tjn valsul meg.
380

gygyszertana
Kolinerg neuronok indulnak ki az elagy magnocellularis magjbl s a septumbl, amelyek elssorban a
kregbe, a hippocampusba s a bulbus olfactoriusba kldenek rostokat; a formatio reticularis terletrl kiindul
rostok pedig az agytrzs s a kzpagy terlett hlzzk be. Klnsen sok kolinerg neuron tallhat a basalis
ganglionokban. A neostriatum s a n. accumbens rvid, kolinerg interneuronjai szoros klcsnhatsban llnak e
terlet dopaminerg neuronjaival.
Az agyi kolinerg transzmisszi szerepet jtszik a kvetkez folyamatokban:
A kognitv funkcik, klnsen a rvid tv memria fenntartsban. A centrlis kolinerg receptorok ers
gtlsa zavart tudati llapotot, deliriumot vlthat ki. Alzheimer-krban kimutathat a krgi s a hippocampalis
kolinerg plyk atrfija, ennek patolgis jelentsge azonban mg krdses.
A motoros folyamatok kontrolllsban. A striatalis dopaminacetilkolin egyensly megbomlsa a motoros
funkci zavarhoz (parkinsonos rigidits, choreiform mozgs) vezet.
1.1.3.1. A centrlis kolinerg rendszerre hat szerek terpis jelentsge
Centrlis hats kolinolitikus vegyleteket mtti premedikciban, tengeribetegsgben s a Parkinson-kr
kezelsben alkalmazunk. A centrlis kolinomimetikus vegyleteknek (elssorban a kolinszterz gtlknak)
Alzheimer-krban van jelentsge (lsd A neurodegeneratv betegsgek gygyszertana cm fejezetet).
Monoaminok
1.1.3.2. Noradrenalin (NA) s adrenalin
A centrlis adrenerg szinapszisok mkdse, a receptorok tpusai megegyeznek a krnyki idegrendszer
receptoraival (lsd A vegetatv idegrendszer gygyszertana cm fejezetet), jelen fejezetben a centrlis
jellemzket trgyaljuk.
1.1.3.2.1. Az adrenerg transzmisszi
A noradrenerg rendszer az agyban jellegzetes diffz beidegzsi terlettel rendelkezik. Br a katekolaminerg
neuronok csak kb. 0,5%-t kpezik az agy sszneurontartalmnak, axonjaik sokszorosan elgazdnak, s az
egyes rostok tbb ezer varicositast tartalmaznak. gy nem meglep, hogy a noradrenerg rendszernek markns
befolysa van a neuronalis funkcikra. Adrenalintartalm idegsejtek tallhatk a nyltveli formatio
reticularisban, az innen kiindul rostok felteheten a vrnyoms szablyozsban jtszanak szerepet. NAtartalm sejttestek legnagyobb szmban az agytrzsben mutathatk ki, az agytrzsi NA-erg magok kzl a
legjelentsebb a hdban tallhat locus coeruleus. Az innen kiindul plyk a dorsalis elagy, a hippocampus, a
kreg, a hypothalamus, a limbicus elagy s a kisagy fel haladnak, egyes rostok visszafordulnak a gerincvel
irnyba. Az idegvgzdsbl felszabadul transzmitter valsznleg nemcsak a szinapszisban hat, hanem
bizonyos tvolsgon bell egyb clsejtek fel is eljuthat.
1.1.3.2.2. Adrenerg receptorok
A kzponti idegrendszerben - s -receptorok egyarnt kimutathatk.
Alfa-receptorok. Az 1-receptor stimullsa a K+-konduktancia cskkentse rvn az excittoros, mg az 2receptor stimullsa a K+-konduktancia nvelse rvn inkbb az inhibitoros ingerlettvitelben jtszik szerepet.
A centrlis 1-receptorok gtlsa szedcit, lmossgrzst okozhat. Hasonl tneteket eredmnyezhet az 2receptorok stimullsa (ezrt szedlnak a centrlis 2-izgatantihipertenzv vegyletek). Az 2-receptor
gtlsnak ugyanakkor szerepe lehet nhny antidepresszns vegylet (pldul mianserin, mirtazapin) hatsban
is.
Bta-receptorok. A -receptorok kzl a neuronokon elssorban 1-receptor tallhat, a 2-receptorok
jellegzetes elfordulsi helye a glia s az rrendszer.
A centrlis NA-erg receptorok rzkenysge a klnbz agonista s antagonista vegyletek irnt (amennyiben
azok tjutnak a vr-agy gton) hasonl, mint a perifrin.
1.1.3.2.3. A centrlis noradrenerg transzmisszi szerepe
381

gygyszertana
Jutalmazsi/bntetsi rendszer s a hangulat szablyozsa. A jutalmazsi rendszer ingerlse ltal
gerjesztettmotivciszerepet jtszhat a gygyszerfggsg kialakulsban. (Erre utal az a tny, hogy a locus
coeruleus NA-erg sejtjein 2-receptorok opitreceptorokkal egytt tallhatk, valamint azok az jabb klinikai
tapasztalatok, amelyek szerint az 2-agonistk mrskelhetik a morphinelvons tneteit (lsd Kbtszerabzus
cm fejezetet). A rendszer cskkent mkdsnek ugyanakkor szerepe lehet affektv krkpek, pldul
depresszi kialakulsban.
A tpllkfelvtel szablyozsa.
A vrnyoms szablyozsa.
Egyes neuroendokrin folyamatok (pldul nvekedsi hormon szekrci) szablyozsa.
Fjdalomcsillapts. jabb eredmnyek szerint az 2-receptorok stimullsa fjdalomcsillapt hats. A NA
ltal kivltott 2-receptor-izgalomnak szerepe lehet a stressz ltal elidzett analgziban.
1.1.3.2.4. A centrlis noradrenerg transzmisszi befolysolsa tjn hat szerek
A noradrenerg transzmisszi befolysolsa tjn hat szmos antidepresszns, a NA-erg rendszer mkdst
befolysolja tovbb az amphetamin, az amphetaminszer kbtszerek s a cocain. A centrlis,
posztszinaptikus 2-receptorok stimullsa rvn cskkentik a vrnyomst egyes antihipertenzv gygyszerek
(pldul clonidin), ez utbbiakat jabban (opitokkal s helyi rzstelentkkel egytt adva) felhasznljk a
perioperatv fjdalomcsillaptsban is.
1.1.3.3. Dopamin (DA)
A DA a kzponti idegrendszerben igen fontos transzmitterszerepet tlt be. A DA-transzmisszi a NAtranszmisszihoz hasonl mdon mkdik (lsd A vegetatv idegrendszer gygyszertana cm fejezetet), de a
DA-erg idegvgzdsekbl hinyzik a dopamin--hidroxilz, s gy a tirozinbl kiindul szintzis a DAkpzdsnl megll. A DA szinaptikus rsbl trtn elimincijban s gy a hats befejezsben a NA-hoz
hasonlan dnt jelentsge van a visszavteli mechanizmusnak. A DA-transzporter molekula, br hasonl, de
nem azonos a NA-transzportfehrjvel. A DA-t, a NA-hoz hasonlan a MAO s a COMT metabolizlja,
legfontosabb metabolikus vgtermk a DOPAC (dihidrofenilecetsav) s a HVA (homovanilinsav).
1.1.3.3.1. Dopaminplyk
A kzponti idegrendszer DA-erg plyi klnbzk.
Hossz lefuts plyk:
Nigrostriatalis DA-plya, amely a DA-erg rostok mintegy 7075%-t tartalmazza; a substantia nigrbl indul
ki, s axonjai a corpus striatumban vgzdnek. Ezek a rostok a medialis elagyi ktegben a NA-erg s 5-HT-erg
rostokkal egytt futnak.
Mesolimbicus/mesocorticalis DA-plya, amelynek a kzpagyi ventralis tegmentumbl kiindul, ugyancsak a
medialis elagyi ktegben halad rostjai a limbicus rendszerben, klnsen a n. accumbensben s a tuberculum
olfactoriumban, illetve az agykregben vgzdnek.
Kzepes hosszsg plyk:
Tuberoinfundibularis DA-plya, amelynek neuronjai a hypothalamusban a n. arcuatusbl indulnak, s az
eminentia mediana kls krgben, illetve a hypophysisben vgzdnek.
Medullaris-paraventricularis DA-plya, amelynek neuronjai a III. s a IV. agykamra krl tallhatk.
Ultrarvid DA-sejtek, melyek a retinban s a bulbus olfactoriusban tallhatk.
1.1.3.3.2. Dopaminreceptorok
A DA-receptorok ltalban lass, inhibitoros hatsokat kzvettenek. Alapveten 2 nagy csoportra, D 1-receptorszer s D2-receptor-szer csaldra oszthatk, melyeken bell tovbbi altpusokat klntnk el. A receptorilis
mechanizmus mindegyik receptoron G-proteinhez kapcsolt. A DA-receptorok jellemzit foglalja ssze a 24.3.
tblzat. A mesolimbicus DA-erg rendszerben D1-, D2-, D3-, D4-receptorok egyarnt megtallhatk. A striatalis
382

gygyszertana
rendszerben elssorban D1, D2 s valsznleg preszinaptikusan lokalizlt D3 tpus receptort tallunk (D4
kevs vagy nincs). A praefrontalis kregben posztszinaptikusan elssorban D1-receptorokat tallunk, ezek
stimullsa jelents szerepet jtszik a kognitv funcikban. A praefrontalis kregben ugyanakkor a D 2-, D3receptorok elssorban preszinaptikusan lokalizltak.
6.3. tblzat - 24.3. tblzat DA-receptorok

D
-szer csald
Receptortpus
D1
Jeltviteli md
cAMP
-szer csald
D5
D2**
D3***
cAMP
cAMP ?
D4
K+
Ca++
Lokalizci
striatum,
hippocampus,
hypothalamus
n. accumbens,
striatum,
tuberculum
olfactorium,
n. accumbens,
frontalis kreg,
kzpagy,
n. accumbens
tuberculum
olfactorium
tuberculum
olfactorium
mesolimbicus
rendszer,
amygdala
Agonista
apomorfin
apomorfin
spiperon
spiperon
spiperon
apomorfin
bromocriptin
apomorfina
bromocriptin
apomorfin
fenoldopam
Antagonista
fenotiazinok
fenotiazinok
amisulpirid
clozapin
butirofenonok
amisulpirid
DA-transzport-- cocain
gtlk
mazindol
A D1- s D2-receptorcsald DA irnti rzkenysge eltr, a D2-receptorokon a DA nanomolris, a D1receptorokon mikromolris nagysgrendben hatkony.
*
**
A D2-alreceptornak mg tovbbi kt rvid s hossz izoform vltozatt klntjk el.
A D3-receptorok affinitsa az agonistk irnt nagyobb, mint a D2-receptorok (az antagonista vegyletek
irnt viszont azonos vagy ppensggel kisebb).
***
1.1.3.3.3. A centrlis dopaminerg transzmisszi szerepe

Mozgskoordinci. A nigrostriatalis plya funkcizavara hypokinesit (Parkinson-kr), illetve hiperkinetikus
tneteket (chorea, ballismus) eredmnyez.
Jutalmazsi/bntetsi rendszer. Az emocionlis vlaszok, motivci kialaktsa a mesolimbicus plyhoz
kttt.
383

gygyszertana
Kbtszer-abzusban, gy tnik, kzponti szerepe van a mesolimbicus DA-plynak. Egyre tbb adat
bizonytja, hogy a DA-erg transzmisszit kzvetlenl nvel pszichomotoros stimulns kbtszerek mellett a
DA-rendszeren keresztl megvalsul DA-reward s megersts szerepet jtszhat az opioid-, a nikotin-, st
esetleg az etanolfggs kialakulsban is (lsd Kbtszer-abzus. lvezeti szerek cm fejezetet).
A schizophrenia felttelezett kroki tnyezi kzl a leginkbb elfogadott a dopamin-hiperfunkci teria. A
DA-erg hiperfunkci pszichotikus tnetekhez, pszichzishoz vezethet.
A tpllkfelvtel szablyozsa (medullaris-paraventricularis plya).
A prolaktinfelszabaduls szablyozsa (tuberoinfundibularis plya). A DA-stimulci a prolaktinszekrcit (s
gy pldul a tejelvlasztst) cskkenti, a rendszer gtlsa hyperprolactinaemihoz vezet. A DA-rendszer
befolysolsa a nvekedsi hormon szekrcijra is hatssal lehet (lsd Az adenohypophysis hormonjai s a
termelsket regull hypothalamicus hormonok cm fejezetet).
A hnysreflex kialaktsa (kemoszenzitv triggerzna). A centrlisan hat DA-antagonistk hnyscsillapt
hatsak.
24.6. bra. 5-HT1A-receptorok a raphehippocampalis rendszerben

1.1.3.3.4. A centrlis dopaminerg transzmisszi befolysolsa tjn hat szerek
A DA-erg rendszer mkdsnek fokozsa tjn hat vegyleteket alkalmazunk Parkinson-kr kezelsben. A
DA-erg rendszer befolysolsa tjn hat szmos, fggsget okoz vegylet, pldul a cocain s az
amphetaminok.
A DA-erg rendszer mkdsnek gtlsa tjn hat vegyleteket alkalmazunk schizophrenia, pszichzis
kezelsre. A centrlisan hat DA-antagonistkat felhasznljuk tovbb mtti premedikciban, valamint
hnyscsillaptsra.
1.1.3.4. Szerotonin (5-hidroxitriptamin, 5-HT)
384

gygyszertana
A kzponti idegrendszerben jelents transzmitterszerepet betlt szerotonin szintzise, raktrozsa s
felszabadulsa hasonl a katekolaminokhoz.
A szinaptikus rsbl a szerotonin aktv transzportmechanizmussal jut vissza az idegvgzdsbe, ez a folyamat itt
is, akrcsak a katekolaminoknl, dnt jelentsg a hats megsznsben.
A szerotonin lebontsban a f szerepet a MAO enzim (elssorban annak A tpus vltozata) jtssza, a vgs,
vesn t rl metabolit az 5-hidroxi-indolecetsav (5-HIAA).
A centrlis 5-HT-erg plyk a kzpagyi raphemagvakbl indulnak ki, s diffz mdon (az NA-plykhoz
hasonlan) szinte az egsz kzponti idegrendszert behlzzk. Rostok haladnak tbbek kztt a nagyagyi s a
limbicus kreghez, a hippocampushoz s a hypothalamushoz. A raphemagok caudalis rszbl kiindul rostok a
nyltvel s a gerincvel irnyba haladnak.
1.1.3.4.1. Szerotoninreceptorok
Jelenleg a receptor gnszerkezeti klnbsge alapjn 7 szerotoninreceptor-csoportot s ezen bell szmos
altpust klntnk el, ezek kzl az 5-HT1, 5-HT2 s 5-HT47 receptor mkdse G-proteinhez kapcsolt, az 5HT3-receptor az egyetlen eddig ismert monoamin-receptor, amely ligandfgg kationcsatorna. A fontosabb, mr
igazoltan lettani jelentsggel br 5-HT-receptorokat foglalja ssze a 24.4. tblzat (lsd rszletesen a Helyi
hormonok cm fejezetben).
6.4. tblzat - 24.4. tblzat 5-HT-receptorok

Receptor-- 5-HT
tpus
5-HT
1 *
Receptor-- 1A
altpus
1B
1D
Jeltviteli
md
cAMP K+
Agonista
buspiron
suma
suma-
(PA)
triptan
triptan
Antagonist pindolol
a
cyanopindolol
pindolol
cyanopindolol
5-HT
2A
2B
5-HT
2C
IP3/DAG
Na+, K+
-metil-5HT, LSD,
DOM,
DOI,
MCPP(PA
)
2-me
5HT
ketanserin
ritanseri
ondan
setron
granisetron
tropisetron
cAMP
til- renzaprid
5-HTclomipamin, fluoxetin, fluvoxamin stb.

transzportgtlk
Az 5-HT1-receptor-csaldon bell elklntnk mg 5-HT1E, F altpusokat, ezek funkcionlis jelentsge
jelenleg kevss ismert.
*
Tovbbi, jabban azonostott 5-HT-receptor az 5-HT5A s B receptor, ezek a cAMP-szintet negatv irnyba
modulljk, valamint az
5-HT6 s 7 receptorok, melyek stimullsa a cAMP-aktivits nvekedst eredmnyezi.
(Rvidtsek DOI: 2,5-dimetoxi-4-iodofenilisopropilamin; DOM: 2,5-dimetoxi-4-iodoamfetamin; LSD:
lizergsavas dietilamid;
385

gygyszertana
MCPP: metakloro-fenil-piperazin; PA: parcilis agonista)
llatksrletes adatok s az 5-HT-erg rendszert befolysol gygyszerek terpis hatkonysga alapjn
nyilvnval, hogy az 5-HT szmos kzponti idegrendszeri funkciban vesz rszt; ugyanakkor nem vilgos mg,
hogy a klnbz receptorcsoportok kzl melyiknek milyen folyamatban, milyen jelentsge van. A
mechanizmusok pontos feldertst nehezti az is, hogy egy rendszerben, de akr egy adott idegsejt klnbz
rszein is tbbfle hasonl vagy ellenttes hats 5-HT-receptor is expresszldhat. A 24.6. brn pldul
lthat, hogy a raphe mag terletn a szomatodentrikus 5-HT1A-receptorok stimullsa az 5-HT-felszabaduls
cskkentse rvn a transzmisszit negatv irnyba befolysolja, a posztszinaptikus hippocampalis 5-HT1Areceptorok aktivlsa ezzel ellenttes hats. Mg az elbbi receptorok stimullsa anxiolitikus, az utbbi
receptorok stimullsa anxiogn hats.
1.1.3.4.2. A centrlis szerotonerg transzmisszi szerepe
A kzponti idegrendszeri 5-HT-transzmisszival szszefggsbe hozhat funkcik:
Szorongs (llatksrletek s humn klinikai tapasztalatok szerint az 5-HT1A parcilis agonisti, valamint az 5HT2- s az 5-HT3-antagonistk egyarnt anxiolitikus hatsak).
Pszichzis, hallucinci. Szmos hallucinogn anyag (pldul LSD, meszkalin, pszilocibin s nhny
amphetaminszrmazk kbtszer) az 5-HT-rendszeren keresztl fejti ki hatst; emberen az 5-HT-rendszer
stimullsa pszichzishoz hasonl llapotot hozhat ltre, egyes antipszichotikus vegyletek klinikai
hatkonysgban az 5-HT-receptorok gtlsa is szerepet jtszhat. Az 5-HT-szint hirtelen nvekedse a
szinaptikus rsben (pldul szerotonin-visszavtelt gtl s monoaminoxidz-gtl antidepresszns vegyletek
egyidej alkalmazsa) a szerotonin-szindrmnak nevezett, hyperthermival, izomrigiditssal, myoclonusszal s
mentlis zavarral jr letveszlyes llapotot idzheti el (lsd Antidepresszv s antimnis vegyletek cm
fejezetet).
Hangulat/rzelem (antidepresszns hats).
Agresszivits (bizonyos korrelci mutathat ki a szerotonerg diszfunkci s az ngyilkossg elssorban az
erszakos tpus ngyilkossgi ksztets kztt).
Alvsbrenlt (esetleg napszaki ritmus) szablyozsa.
Szenzoros ingerlettvitel (hts szarvi szenzoros plya), tbbek kztt a nociceptio befolysolsa.
Tpllkfelvtel szablyozsa.
Hnys.
Migrn.
Neuroendokrin funkcik szablyozsa (a hypothalamus CRH-termel neuronjainak stimullsa mellett a
szerotonin valsznleg kzvetlen mdon is nveli a hypophysis ACTH- s a mellkvese kortizolelvlasztst;
fokozza tovbb a prolaktin-, -endorfin-, oxytocin- s vazopresszinszekrcit is).
Testhmrsklet-szablyozs (llatksrletes adat, emberen nem bizonytott).
(Lsd mg a Helyi hormonok cm fejezetben.)
A kzponti idegrendszerre hat szerotonerg szerek elsdleges hatst s klinikai alkalmazst mutatja a 24.5.
tblzat.
6.5. tblzat - 24.5. tblzat A kzponti idegrendszerre hat szerotonerg szerek s

klinikai alkalmazsuk
Receptor
Hats
Gygyszer
Betegsg
5-HT1A
parcilis agonista
buspiron
anxiets
386

gygyszertana
ipsapiron
5-HT1D
agonista
sumatriptan
migrn
5-HT2A/2C
antagonista
methysergid
migrn
mianserin
depresszi
nefazodon
schizophrenia
risperidon
clozapin
5-HT3
antagonista
ondansetron
hnys
5-HT transzporter
gtl
fluoxetin, sertralin
depresszi
1.1.3.5. Hisztamin
A hisztamin centrlis neurotranszmitter szerepe krdses, a kzponti idegrendszerben legnagyobb
menynyisgben a hzsejtekben mutathat ki. Hisztamintartalm neuronok tallhatk a hypothalamusban,
ahonnan a rostok a kzpagy s a kreg fel haladnak.
Antagonistkkal vgzett vizsglatok szerint H1-, H2- s H3-receptor jelenlte egyarnt kimutathat. A H1receptorok elssorban a Ca++-mobilizciban vesznek rszt s ltalban excittoros stimulusokat kzvettenek,
mg a H2-receptorok a cAMP-t aktivljk s inkbb inhibitoros hatsak. A H1-receptorok gtlsa szedcit,
lmossgrzst s egyb szubjektv centrlis tnetet okozhat. A H1-receptor antagonisti potencrozzk a
depresszns vegyletek hatst. A hisztaminnak valsznleg szerepe van a hnysreflex kialaktsban; nhny
centrlis hatssal rendelkez H1-blokkol vegylet hnyscsillaptknt alkalmazhat. A H3-receptor elssorban
preszinaptikusan lokalizlt; felteheten a hisztamin s egyb transzmitterek felszabadulst gtolja.
1.1.4. Egyb neuromodultor/transzmitter anyagok

A transzmitteranyagok mellett a kzponti idegrendszerben igen sok egyb, a klasszikus transzmitterektl
bizonyos vonatkozsban eltr endogn, neuromodultor (esetleg neurotranszmitter) szerepet betlt anyagot
ismernk, amelyek fiziolgis s patolgis jelentsge nem vagy csak rszben tisztzott. Ezek az anyagok az
ingerlettvitelben fontos szablyz szerepet tltenek be, s ily mdon jabb, az eddig ismertektl eltr
hatsmd gygyszerek kifejlesztst teszik lehetv.
1.1.4.1. Endogn opioid peptidek
Az endogn opioid peptideket az Opioidagonistk s opioidantagonistk cm fejezet rszletesen trgyalja.
1.1.4.2. Nukleotidok s nukleozidok
A purin- s pirimidinnukleotidok s -nukleozidok szerept rszletesen a Vegetatv idegrendszer gygyszertana
cm fejezetben trgyaljuk, itt csak a kzponti idgrendszeri funkcik szempontjbl jelentsebb hatsokkal
foglalkozunk.
ATP- vagy nukleotidreceptorok. Az ATP- vagy nukleotidreceptorok ionotrop (P2X) s G-protein-kapcsolt
metabotrop (P2Y) fcsoportra oszthatk, amelyek megtallhatk a kzponti idegrendszer szmos terletn, gy
tbbek kztt a hippocampusban, a hypothalamusban s a kztiagyban.
Az ionotrop receptorok ltalban gyors, excittoros vlaszokat kzvettenek, elssorban a Ca ++-szignl tjn
befolysoljk a sejtmkdst, neurotranszmitterfelszabadulst eredmnyezve.
A metabotrop receptorok az IP 3/DAG rendszeren keresztl hatnak, tbbnyire lassbb vlaszokat kzvettenek,
s valsznleg a fejldsi plaszticitsi folyamatokban, illetve a neuronglia klcsnhatsok szablyozsban
jtszanak szerepet.
387

gygyszertana
Adenozinreceptorok. A kzponti idegrendszerben tallhat, preszinaptikusan lokalizlt adenozinreceptorok
stimullsa az acetilkolin-, a noradrenalin-, a dopamin-, a glutamt-, illetve GABA-felszabadulst egyarnt
rintheti. Az adenozin ltal kzvettett neuromodulci lehet gtl vagy serkent jelleg, az elbbirt az A1
tpus receptorok, az utbbirt az A2A-receptorok a felelsek. A ktfajta receptor eloszlsa s a modulci
erssge az egyes agyterleteken nem egysges. A legtbb rgiban az A1-receptorok ltal kzvettett gtl
modulci tekinthet dominnsnak, mg az A2A-receptoroknak elssorban a striatumban van szerepe, ahol a
dopaminerg neuronok mkdst befolysoljk. Emellett az adenozin egyb gtl jelleg de nem
preszinaptikus hatsokat is kzvett, gy posztszinaptikusan lokalizlt adenozinreceptorok stimullsa is
cskkentheti a szinaptikus ttevdst, s gtolhatja a neuronalis kislst (lsd A vegetatv idegrendszer
gygyszertana cm rszt).
Jelents szerepe lehet az adenozinnak egyes patolgis szitucikban is, gy pldul ischaemiban, amikor az
intracellulris ATP-tartalk cskkense adenozinakkumulcit idz el. Ilyenkor a nagy mennyisgben
felszabadul s az extracellulris trbe kerl adenozin, gtl hatsai rvn, endognneuroprotektv
modultorknt funkcionlhat. Gtolja a hypoxis-hypoglykaemis sejthallban kulcsszerepet jtsz excittoros
aminosavak felszabadulst. Kzvetlen posztszinaptikus hatssal fokozza a membrn K +-konduktancijt, ami
hiperpolarizcit okoz, s gtat vet az excitotoxikus aminosavak ltal okozott depolarizcis hullmnak. (Ezen
kt hatsrt A1-receptorok felelsek.) Kzvetlenl az rfalra hatva vasodilatatit okoz, nveli az agyi
vrramlst, illetve gtolja a thrombocytaaggregcit s a neutrophil granulocytk aktivcijt, s elsegti az
ischaemia ltal krosodott terlet jrastruktrldst (A2). Az adenozin patofiziolgiai szerept egyb
neurolgiai krkpekben is felvetettk, tbbek kztt epilepsziban, mivel az adenozin bizonyos llatksrletes
epilepsziamodellekben mintegy endogn antiepileptikumknt hatott. Az antikonvulzv hatsban feltehetleg a
K+- s Cl -konduktancira kifejtett direkt membrnstabilizl effektus jtszik szerepet.
A metilxantin vegyletek az adenozinreceptorok antagonisti, a theophyllin s a coffein centrlis stimulatv
hatsban az adenozinreceptorok gtlsa is szerepet jtszik.
Idskorban az endogn adenozintnus feltehetleg fokozdik, gy elkpzelhet, hogy a szelektv A 1-receptorantagonistk a preszinaptikus gtl neuromodulci cskkentsvel ellenslyozhatjk a kialakult kolinerg
deficitet, s javthatjk Alzheimer-krban a kognitv funkcikat.
1.1.4.3. Peptidek s monoaminok
Igen sok peptid, gy a P-anyag, enkefalinok, angiotenzin, neurotenzin, szomatosztatin, kolecisztokinin, VIP,
neuropeptid Y, TRH (thyreotrop releasing hormon), LHRH (luteinizl hormon releasing hormon), CGRP
(calcitonin gnhez kapcsolt peptid) s nhny monoamin (fenil-etil-amin, tiramin) tallhat a centrlis
neuronokban s idegvgzdsekben, amelyek transzmitterknt mkdhetnek, vagy stimulus hatsra egyb
transzmitterekkel egytt felszabadulhatnak.
A szenzoros neuronok stimullsa pldul tbbek kztt a P-anyag felszabadulshoz vezet a
gerincvelben. A P-anyag mint excittoros transzmitter rszt vesz a fjdalmas stimulus medilsban, s szmos
ms kzponti idegrendszeri funkciban is szerepet jtszhat. A peptideknek s a felsorolt monoaminoknak a
fiziolgis vagy patolgis szerepe, esetleges transzmitter vagy modultor funkcija azonban mg nem
kellkpen tisztzott.
1.1.4.4. Citokinek
Br a citokinek elssorban a gyulladsos folyamatok modullsban vesznek rszt, s centrlis hatsaik kzl is
az immunvlasz s a hypothalamushypophysismellkvesekreg tengely aktivlsban jtszott szerepk az,
amit rszletesen analizltak (lsd Az adenohypophysis hormonjai cm fejezetet), egyre tbb adat bizonytja,
hogy egyb fiziolgis, illetve patolgis agyi folyamatokban is szerepet jtszhatnak.
Az utbbi vek vizsglatai megerstettk a neuronalis nvekedsi faktor (NGF) jelenltt a kzponti
idegrendszerben. NGF-receptort talltak szmos kolinerg neuronon s nhny GABA-erg neuronon is
(legnagyobb mennyisgben a hippocampusban). A kolinerg neuronokon az NGF tbbek kztt az
acetilkolinszintzisben dnt kolin-acetil-transzferz aktivitst fokozza. Az NGF-nek a felttelezsek szerint
elssorban a kzponti idegrendszeri neurodegeneratv folyamatok (regeds, Alzheimer-kr stb.) kivdsben,
illetve lasstsban lehet jelentsge. Mivel az NGF nem jut t a vr-agy gton, jelenleg a vizsglatok dnten
az NGF-szintet befolysol folyamatok, illetve vegyletek kutatsra irnyulnak.
1.1.4.5. Neuroaktv szteroidok
388

gygyszertana
Az elmlt vek kutatsai kimutattk, hogy a szteroidhormonok szintzishez szksges enzimek megtallhatk
a kzponti idegrendszerben mind a neuronokban, mind a gliasejtekben. Az idegrendszerben koleszterinbl vagy
ms prekurzorbl frissen szintetizlt szteroidokat melyek ksrleti llatokban a mellkvesekreg s egyb
szteroidtermel mirigyek kiirtsa utn is megfelel mennyisgben kimutathatk neuroszteroidoknak vagy ms
nven neuroaktv szteroidoknak nevezzk.
A neuroszteroidok az idegrendszerben konjuglatlan formban, illetve szulft- vagy zsrsavszter formjban
tallhatk. Szintzisket a gonadalis s a corticalis szteroidok mellett valsznleg a GABAA-receptor
benzodiazepin-kthely endogn ligandjnak tartott endozepin neuropeptidek is befolysoljk.
Legjellegzetesebb kpviselik az allopregnenolon, a dihidroepiandroszteron (DHEA) s a pregnenolon,
valamint ezek szulftjai. A neuroszteroidok a szteroidhormonokra jellemz DNS-transzkripcis jeltviteli md
mellett valsznleg klnbz tpus membrnreceptoron keresztl is hatnak s szmos transzmitterrendszert
befolysolnak. Pozitv alloszterikus szteroidkthely tallhat a GABAA-receptoron, emellett a neuroaktv
szteroidok az NMDA-receptor, a kolinerg receptorok mkdst is hasonl mdon befolysolhatjk.
Felttelezik tovbb, hogy G-protein-kapcsolt membrnreceptorokhoz ktdve, second messengerek
modullsval, st esetleg membrnkttt neuropeptid-receptoron keresztl is hathatnak.
llatksrleti adatok szerint a neuroaktv szteroidok szerepet jtszhatnak a kvetkez folyamatokban:
Stressz-vlasz reakcik.
Alvsi folyamatok.
Anxietas.
Kognitv funkcik.
Neurodegenerci.
Az endogn neuroszteroidok exognen bejuttatva igen gyorsan metabolizldnak. Egyes szintetikus
szrmazkok tartsabb hats vegyleteknek bizonyultak. Ilyen szintetikus neuroaktv szteroid pldul a
ganaxolon, amely antiepileptikumknt, migrnellenes szerknt, illetve agyi vascularis megbetegedsek
kezelsben jhet szba. Mivel az letkor elrehaladtval bizonyos neuroszteroidok (pldul a DHEA-szulft)
szintjnek cskkense mutathat ki, felttelezsek szerint ids korban a lipofil karakter, a vr-agy gton
knnyen tjut szteroid-elanyagok alkalmazsa terpis rtk lehet.
Diffuzibilis meditorok
A diffuzibilis meditorok a hagyomnyos rtelemben nem tekinthetk transzmitternek, hiszen pldul nem
vezikulkban troldnak, hanem ingerlet hatsra aktulisan keletkeznek, tovbb nem exocitzissal, hanem
diffzival jutnak ki a neuronokbl.
1.1.4.6. Gz halmazllapot meditorok
Az elmlt vtized kutatsai szerint az idegsejtekben keletkez neuronalis nitrogn-monoxidnak (nNO) (illetve a
szn-monoxidnak is) jelents szerepe lehet klnbz agyi folyamatokban (rszletesen lsd A vegetatv
idegrendszer gygyszertana cm fejezetet).
Az nNO kpzdsrt felels neuronalis nitrogn-monooxid-szintetz (nNOS) az agyi neuronok kb. 12%-ban
fordul el. Az nNO-kpzds stimulusa az NMDA-receptorok aktivlsa kvetkeztben megnvekedett Ca++permeabilits, az nNOS ugyanis Ca++/kalmodulin dependens enzim. Mivel az nNOS szorosan kapcsoldik az
NMDA-receptor intracellulris oldalhoz, egyb, a Ca++-szintet befolysol hatsok nem jtszanak szerepet az
nNO-kpzdsben.
Az utbbi vek eredmnyei alapjn gy tnik, hogy az nNO a kvetkez jelensgekben jtszik szerepet:
A szinaptikus plaszticitst meghatroz jelensgekben, a hossz tv stimullsban (LTP long term
potentiation) s a hossz tv gtlsban (LTD long term depression).
Tanulsi s memriafolyamatokban.
Centrlis grcsrohamok kialakulsban.
389

gygyszertana
Sejthall (agyi ischaemit kvet, esetleg az NMDA-receptor fokozott stimullsa sorn kialakul)
bekvetkezsben.
Vasodilatatiban (elkpzelhet, hogy pldul a glutaminsav hatsra keletkez NO befolysolja a loklis
keringst).
A fentiekbl kvetkezen az nNO-nak szerepe lehet a neurotoxicitsban, a vegyletek pedig, amelyek
befolysoljk ezeket a rendszereket, felhasznlhatk lesznek a neuroprotekciban (pldul cerebralis ischaemia
kvetkezmnyeinek a kezelsre).
1.1.4.7. Arachidonsav-metabolitok
A Helyi hormonok cm fejezetben trgyalt arachidonsav-metabolitok kzponti idegrendszeri hatsairl,
eltekintve a PGE2 meditor szereprl lz kialakulsban mg viszonylag keveset tudunk. Egyre tbb adat utal
azonban arra, hogy ezek az anyagok mint diffuzibilis meditorok szerepet jtszanak klnbz agyi
folyamatokban, gy pldul a hossz tv ingerleti llapot kialakulsban vagy fenntartsban.
rdemes megemlteni tovbb, hogy a cannabisreceptor endogn ligandja, az anandamid az arachidonsav
etanolamid-szrmazka (lsd Kbtszer-abzus. lvezeti szerek cm fejezetet).
Irodalom
Nicoll, R. A.: Introduction to the Pharmacology of CNS Drugs. In: Katzung, B. G., Masters S. B., Trevor A. J.
Basic and Clinical Pharmacology. 11th (eds): pp. 357369. Lange Medical Books, New York, 2009.
Rang, H. P., Dale, M. M., Ritter, J. M., Moore, P. K. (eds): Antipsychotic drugs in Pharmacology. pp. 525533.
Churchill Livingstone, New York, 2003.
Bloom, F. E.: Neurotransmission and the Central Nervous System. In: Molinoff, P. B., Ruddon, R. W. (eds):
Goodman and Gilmans The pharmacological basis of therapeutics. pp. 267293. McGraw-Hill, New York,
2001.
2. 25. Nyugtatk, altatk s szorongscskkent

szerek. Alkohol
Barth Lornd
2.1. Szorongsoldk, nyugtatk, altatk (anxiolitikumok,

szedatohipnotikumok)
Az bersgi llapot mestersges befolysolsnak ignye, a nyugtats, a szorongs oldsa, az alvs elsegtse
igen si trekvs. Az alkoholt s az piumot tbb ezer ve hasznljk ilyen clokra (orvosilag ma mr nem
rendeljk ket, de az ngygytsban hasznlnak pldul alkoholt elalvs elsegtsre), emellett nyugtat
hatst tulajdontanak pldul a macskagykrnek (Valeriana officinalis) s szmos ms nvnynek is.
A XX. szzad els felben mg csak az n. szedatohipnotikumok (pldul barbiturtok) lltak rendelkezsre. A
XX. szzad hatvanas veitl kezdve rendelkeznk specifikusabb anxiolitikumokkal (szorongscskkentkkel),
amelyeket hipnotikumknt is hasznlnak. A leggyakrabban hasznlt ilyen vegyletcsoport a benzodiazepinek
(BDZ-k).
A kzponti idegrendszeri hatsok tekintetben jelents klnbsg van a kt f csoport dzishats grbi kztt
(25.1.bra); mg a rgebbi szerek: a barbiturtok (vagy az alkohol) dzishats grbje tbb-kevsb lineris
(nyugtat hats; az alvs elsegtse; ltalnos anesztzia: sebszi narkzis; coma; hall), addig az jabb tpus
szerek (benzodiazepinek, valamint a nem-BDZ j tpus altatk) esetben a dzishats grbe nem lineris,
azaz ezek a szerek csak jval nagyobb dzistartomnyban idznek el alvsnl mlyebb centrlis depresszit
(pldul ltalnos anesztzia, coma), teht biztonsgosabb vegyletek.
390

gygyszertana
25.1. bra. Egy hipotetikus barbiturt s egy vele kb. egyenl hatserssg benzodiazepin dzishats
sszefggsnek sszehasonltsa. Megjegyzend, hogy a benzodiazepinek ltal ltrehozott ltalnos
anesztziaszer llapot nem ugyanolyan (egyszerstve: nem olyan mly), mint a barbiturtanesztzia
Mindezek alapjn rthet, hogy az utbbi csoportba tartoz szerek majdnem teljesen kiszortottk a
szedatohipnotikumokat a szorongs s az lmatlansg kezelsbl, elssorban nagyobb terpis szlessgk
miatt.
Meg kell jegyeznnk, hogy a szedatohipnotikumok s az anxiolitikumok elklntse nem egyszer br van
alapja a hatsmechanizmus tekintetben is (lsd ksbb) , s ismernk olyan mrtkad forrsokat is, amelyek
minden ilyen szert szedatohipnotikumnak neveznek, mindazonltal hangslyozzk pl. a BDZ-k eltr
hatsspektrumt.
Nhny fogalom rvid meghatrozsa: szedatv hats: nyugtat, de egyben lmost is. Altat (hipnotikus)
hats: a szer elsegti a tbb-kevsb normlis alvst, megrvidti latencijt, megnyjtja tartamt. ltalnos
anesztzia (sebszi narkzis): reverzibilis ntudatveszts, melyben az egybknt fjdalmas ingerek sem
tudatosulnak, s reflexeket sem vltanak ki (lsd az ltalnos rzstelentk cm fejezetet). Szorongsold
(anxiolitikus) hats: cskken a flelemrzet s a szorongs, lehetleg minl kevesebb lmost, a szellemi
teljestmnyt ront effektus mellett. Centrlis izomrelaxns: olyan szer, amely cskkenti a vzizomzat tnust,
de szemben a perifris izomrelaxnsokkal nem teszi lehetetlenn a koordinlt akaratlagos mozgsokat.
2.1.1. A szedatohipnotikumok, anxiolitikumok hatsmechanizmusa

2.1.1.1. A GABAA-receptor szerepe
Mind a BDZ-k, mind a barbiturtok legfontosabb hatsmechanizmusa a gamma-amino-vajsav (GABA)
hatsnak fokozsa az ionotrop GABAA-receptorokon (pozitv modulci). A receptor aktivldsa Cl csatorna-megnylst, Cl-beramlst eredmnyez, ami a legtbb neuron membrnjn hiperpolarizcit hoz ltre
(25.2. bra). A GABA, a BDZ, illetve a barbiturtok kln-kln helyen ktdnek a receptorhoz. A BDZ
ktdst kompetitven gtl vegylet a flumazenil.
391

gygyszertana
25.2. bra. Az 5 alegysgbl ll GABAA-receptor sematikus brzolsa. A receptor aktivlsa Cl-csatorna

megnylst eredmnyezi, ami a legtbb sejtben a membrn hiperpolarizcijt vltja ki. A benzodiazepinek
(BDZ-k) s a barbiturtok elsegtik a GABA hatst
A GABAA receptorfehrje 5 alegysgbl ll. Ezeknek (hasonlan pldul az acetil-kolin nikotinreceptorhoz)
tbb tpusuk van (, , ), amelyek szintn nem egysgesek. Ez elmletileg igen nagy strukturlis
vltozatossgot eredmnyez [br nem minden kombinci stabil s nhny, pl. a kzponti idegrendszeri
(1)2(2)22 sokkal gyakoribb, mint msok]. Az agy klnbz terletei is ms s ms szerkezet GABA Areceptorokat expresszlhatnak, amelyeken az egyes anxiolitikumok ktdsi sajtsgai eltrk lehetnek.
Igazbl mg csak rszben ismerjk a natv GABAA-receptorok alegysg-sszettelt. Ez a vltozatossg
molekulris alapot kpezhet a klnbz vegyletek nmileg eltr hatsspektrumhoz, s tovbbi kutatsokra
sztnz (momentn gy tnik, hogy egren a szedatv s altat hatshoz az 1-alegysg meglte szksges, a
szorongsold hatshoz pedig a 2).
A BDZ-kthelyet szoks benzodiazepinreceptornak is nevezni, br valjban egy nagy receptorkomplexumon
belli modulcis helyrl van sz. Ennek a szerkezetben is lehet vltozatossg, ami sszhangban van BDZreceptor-altpusok kimutatsval hagyomnyos farmakolgiai mdszerekkel (BZ1-, BZ2- = 1-, 2-receptorok).
Lteznek BDZ-receptor inverz agonista anyagok, amelyek cskkentik a Cl-beramlst, gy nvelik a neuronalis
aktivitst (negatv modultorok); ezek a vegyletek szorongst s a grcskszsg nvekedst vltjk ki.
Szmos endogn BDZ-receptor-ligandumot mutattak ki; lettani-krlettani szerepk mg nem vilgos. A
flumazenil inverz agonista, amelyet a gyakorlatban antagonistaknt hasznlnak.
A BDZ-k nmagukban mg viszonylag nagy koncentrciban sem hozzk ltre a GABA-receptorok izgalmt.
Modulcis hatsuk abban nyilvnul meg, hogy az ioncsatornk GABA kivltotta megnylsi frekvencija n (a
392

gygyszertana
megnylsok tlagos tartama vagy a csatorna Cl-konduktancija viszont nem vltozik). A barbiturtok
modultor hatsnak jele, hogy jelenltkben a Cl-csatorna tlagos megnylsi tartama n meg. A barbiturtok
viszonylag nagy koncentrciban nmagukban is kpesek ltrehozni a Cl -csatorna megnylst. A membrnok
kevsb specifikus befolysolsa (amivel rgebben az egsz barbiturthatst magyarztk), tovbb a
glutamterg neurotranszmisszi gtlsa szintn hozzjrulhat kzponti idegrendszeri hatsaikhoz. A Cl csatorna gtlszere, a picrotoxin, illetve a GABA-ktdst gtlbicucullin grcskelt hats.
A GABAA-receptor szerepet jtszik vagy jtszhat szmos ms gygyszer vagy kbtszer kzponti idegrendszeri
hatsaiban (pldul ltalnos anesztetikumok, mint a propofol, halothan, tovbb egyes kbtszerek s az
alkohol hatsaiban is (lsd a Kbtszer-abzus cm fejezetet).
Anatmiailag nem knny meghatrozni a BDZ-k tmadspontjt, illetve -pontjait. A gtl hatsok (viszonylag
kis koncentrciban, illetve dzisokban) a neuraxis sok helyn kimutathatk, a gerincveltl az agykregig. (Ez
nem is csodlhat, figyelembe vve a GABA-erg feed-back s feed-forward gtls elterjedtsgt a kzponti
idegrendszerben.) Valszn, hogy az egyes hatsok szempontjbl a kzponti idegrendszer ms s ms terletei
a legfontosabbak. Mikroinjekcis llatksrletekben az amygdalbl, a hippocampusbl, st a kzpagy
substantia grisea centralisbl is kivlthat anxiolitikus(nak tekintett) hats, mg az alvst elsegt hatsban
taln a praeopticus area is fontos szerepet jtszik. A BDZ-k hatsaiban a GABAA-receptortl fggetlen
mechanizmusok is rszt vehetnek. Biolgiailag relevns BDZ-koncentrcik kivltanak olyan hatsokat is,
amelyek nem gtolhatk bicucullinnal vagy picrotoxinnal. Ezekrl a hatsokrl mg keveset tudunk. Kimutattak
interakcikat a GABAB-receptorokkal, lertk a feszltsgfgg Na+- s Ca++-csatornk gtlst stb.
2.1.2. A szedatohipnotikumok, anxiolitikumok terpis indikcii

lmatlansg (insomnia). tmeneti idre, a krlmnyek ltal kivltott vagy testi, lelki betegsgeket ksr
lmatlansg kezelsre hasznlhatunk altatt. Az elalvs elsegtsre, valamint hajnali felbreds esetn
jraaltatnak gyors hats s rvid hatstartam, tbb mint 3-4 rs hats elrsre kzepes hatstartam szert
clszer vlasztani. Lehetleg kerlni kell a kifejezetten hossz hatstartam szereket, mert ersen
befolysoljk a msnapi teljestmnyeket (lmossgot, dysphorit, mentlis, illetve motoros depresszit
okozhatnak hangover). Az altatk paradox hatsokat, nyugtalansgot okozhatnak egyes emberekben. Az
ilyen hatsok leggyakrabban geritriai, esetleg dementlt betegekben lpnek fel. Altatk, nyugtatk szedse
kerlend terhessgben s szoptats alatt.
Az altatk hatsai az alvs fzisaira. Jllehet az altatkat hasznlk tbbnyire az alvs minsgnek javulst
tapasztaljk, a BDZ-k, de mg inkbb a barbiturtok deprimljk az alvs REM- s lass hullm fzist, s
egyb vltozsokat is elidznek az alvs struktrjban (uthatsaikban ez is szerepet jtszhat). Megvonskor
tbbnyire tmeneti visszacsapsi (rebound) lmatlansg lp fel, illetve a REM-fzis tltengse jn ltre
(REM-rebound).
Alvsi apnoe. A BDZ-k s ms altatk nmagukban is, de klnsen alkohol hatsval kombinlva az
obstruktv alvsi apnoe szindrmra (OSAS) hajlamot mutat pciensekben az jszakai lgzsi zavart
gyakoribb teszik, az apnos-hypopnos peridusok hosszt megnyjthatjk, amivel akut s krnikus keringsi
rendellenessget, kisvrkri hypertensit okozhatnak. Ez nyilvn kihat az alvs minsgre s fzisaira is
(pldul mikro-bredsek), s pszichs zavarokhoz (egyebek kzt ingerlkenysghez vagy akr szorongshoz is)
vezethet. Hasznos heteroanamnzis felvtele, valamint az lettani paramterek regisztrlsa
alvslaboratriumban. Horkolkban a rszleges lgti obstrukci alvsi apnoba mehet t altatk hatsra.
(OSAS-ra utal 10 msodpercet meghalad lgzssznetek bizonyos szmon felli jelenlte, mikzben a
lgzmozgsok megmaradnak.) A mechanizmusban a fels lgti izomzat ellaztsa valsznleg szerepet
jtszik. Centrlis apnoban, amikor a lgzssznetek kapcsn nincsenek lgzmozgsok, szintn ersen
meggondoland, hogy kaphat-e a beteg altatt.
Alvsi higin. Az alvszavarok szakemberei gyakran javasoljk az alvsi szoksok megvltoztatst.
Rendszeressg a lefekvs s felkels idpontjban (a ht minden napjn!), nyugodt krnyezet, az alvsid
szndkos lervidtse fl-egy rval, relaxcis technikk alkalmazsa stb. mind hozzsegthet az altatk
hasznlatnak elkerlshez vagy minimalizlshoz. Hasznl a testmozgs, de nem kzvetlenl lefekvs eltt;
nem j sem az hsg, sem a nehz vacsora; rossz hats a bbiskols, klnsen estefel. A hlszobt
lehetleg csak alvsra hasznljuk (ne asszociljuk a munkval). Ks dlutn s este kerlendk az izgat
hats szerek (efedrin, koffein, teofillin, nikotin, fogykrs szerek, de mg az alkohol is lsd kln
fejezetben). Az alvszavarok egyes esetei komoly diagnosztikai procedrt ignyelnek, esetenknt alvsi
laboratrium segtsgvel (poliszomnogrfia). Msodlagos (testi vagy lelki betegsgeket ksr) lmatlansg
esetn az okokat fl kell derteni s ki kell kszblni. Egyes gygyszerek is ronthatjk az alvs minsgt,
393

gygyszertana
pldul bizonyos antidepressznsok, pajzsmirigyhormonok, kortikoszteroidok, antiparkinson-szerek, egyes
antihipertenzv szerek stb.
Narcolepsia: ltalnos alvsbrenlti instabilitssal jr betegsg; feltn nappali aluszkonysg mellett
fragmentlt jszakai alvs jellemzi. Tneti kezelsben mind pszichostimulnsokra, mind altatkra szksg
lehet.
Szorongs. Az anxiolitikumok hatsosak klnbz lethelyzeteket ksr tl ers flelem, szorongs s
feszltsg enyhtsre, ill. olyan pszichitriai krkpekben, ahol a szorongs, flelemrzet (pldul pnikroham
formjban) lehet a vezet tnet, illetve panasz (fbik, mint agoraphobia, szocilis fbia, neophobia, tovbb
poszttraums stressz szindrma, pnikzavar, generalizlt szorongs stb.). A szorongsoldk segthetnek az
elmegygyszati exploratiban is. Bizonyos kbtszerek (pl. amphetaminok s hasonl pszichostimulnsok,
vagy a phencyclidin) ltal kivltott izgatottsg tneti kezelsre is alkalmasak. Altatknt ritkn hasznlnak mg
barbiturtokat is, szorongsoldknt azonban szinte kizrlag BDZ-k vagy mg jabb tpus vegyletek jnnek
szba.
Anxiolitikumok alkalmazsa ms szerekkel egytt. A szorongssal, flelemrzettel jr vegetatv tnetek
csillaptsra elssorban az adrenerg -receptor-antagonistk vltak be, fleg szocilis fbiban (cskkentik a
tachycardit s a palpitatit, izomremegst, amelyek nemcsak kvetkezmnyei, hanem fenntarti is a
szorongsnak). Nagy pszichitriai krkpek kezelsre alapveten antipszichotikumokat, mnia-, illetve
depressziellenes szereket hasznlnak, de ezek mellett alkalomszeren vagy hosszabb-rvidebb kra formjban
szksges lehet anxiolitikumok adsa (emlkeztetnk arra, hogy pldul az antidepressznsok hatsa tbb hetes
latencival rvnyesl). Ugyanakkor a szorongssal jr krkpek, st a krnikus lmatlansg hosszabb tv
kezelsre is egyre inkbb antidepressznsokat, esetleg hangulatstabilizl szereket hasznlnak.
ltalnos anesztzia. Ltrehozsra rvid hats barbiturtokat hasznlnak intravnsan. BDZ-ket kiterjedten
alkalmaznak ltalnos anesztzia elksztsre, illetve elsegtsre (lsd az ltalnos rzstelentk cm
fejezetet.)
Grcsgtls. Szinte minden fajta grcss llapotban (pldul pszichostimulns-tladagols, tetania, status
epilepticus) adhat s viszonylag biztonsgos szer a diazepam (10 mg iv., szksg szerint ismtelve). A
clonazepam,lorazepamszintn antiepileptikus gygyszerek (lsd az Antiepileptikumok cm fejezetet).
Centrlis izomrelaxns hats. A BDZ-k alkalmasak lehetnek klnbz eredet vzizomspasmusok
kezelsre; az izomtnus cskkentse a feszltsgold hatsban is szerepet jtszhat, s esetenknt csillapthatja
az n. tensis fejfjst (lsd: Harntcskolt izmokra hat szerek: Centrlis izomrelaxnsok cm fejezetet).
2.1.3. A szedatohipnotikumok s anxiolitikumok felosztsa

Benzodiazepinek (pl. diazepam, clonazepam, midazolam, alprazolam) s benzodiazepinreceptoron hat nembenzodiazepin struktrk (pl. zopiclon, zolpidem).
5-HT1A-receptor parcilis agonistk: (pl. buspiron) anxiolitikumok, minimlis szedatv hatssal.
Barbiturtok: szedatohipnotikumknt mr nem vagy csak igen ritkn, de iv. anesztetikumknt, illetve
antiepileptikumknt ma is hasznlt vegyletek. Kbtszerknt is fogyasztjk ket.
Egyb szedatohipnotikumok, pl. glutethimid, meprobamat.
Melatonin receptor agonistk : ramelteon.
2.1.4. Benzodiazepinek s benzodiazepin-receptoron hat nembenzodiazepinek

E vegyletek forradalmastottk az anxiolyticus s biztonsgosabb tettk a hipnotikus kezelst. A BDZ-kre
jellemz httag gyrs szerkezetet vletlenl szintetizltk. Az -azolam-ra vgzd szerek egy tovbbi
(triazol) gyrt is tartalmaznak (25.3. bra).
394

gygyszertana
25.3. bra. Kt (eltr szerkezeti alaptpushoz tartoz) benzodiazepin, valamint a barbitursav szerkezeti kplete.
A barbitursav farmakolgiailag sokkal kevsb aktv, mint szubsztitult szrmazkai
2.1.4.1. A benzodiazepinek farmakodinmija
Hatsspektrumukra jellemz:
Kis adag: szorongsold hats. ltalban kevsb lmostanak, mint a szedatohipnotikumok, a szellemi
funkcikat is kevsb befolysoljk. Grcsgtl (antiepilepszis) s centrlis izomrelaxns hatsuk is van.
Kzepes s nagyobb adagok: a felsorolt hatsok fokozdsa. Altat (hipnotikus) hats. Egyeseken eufria is
kialakul. Anterograd amnesia (a szer hatsnak tartamra; ez orvosilag kihasznlhat kellemetlen beavatkozsok
esetn). A dzis emelsvel a lgzsdepresszi veszlye csak enyhn fokozdik; a terpis szlessg jval
nagyobb, mint a szedatohipnotikumoknl (lsd 25.1. bra).
A BDZ-k szorong betegben ltalban javtjk, egszsgesben nmileg rontjk a szellemi teljestmnyeket. Mg
nem eldnttt krds, hogy a feszltsgold s szedatv, illetve altat hats arnya azonos vagy lnyegesen
eltr-e a klnbz vegyleteknl.
A legszelektvebb feszltsgoldnak ltalban az alprazolamot tartjk, szmos ms vegyletet pedig szinte
kizrlag az alvs elsegtsre hasznlnak. Olyan llspont is van azonban, hogy mindegyik vegylet alkalmas
mindegyik indikcira, s az orvosi felhasznlst csak a hatstartam s a rendelsi szoksok befolysoljk. A
csoportostsnak egy msik formja egyes BDZ-k kiemelse mint nagy potencil szerek (fleg az alprazolam
s a clonazepam). Ez rszben az rintett gygyszerek viszonylag nagy hatserssgvel (potencia, angolul:
395

gygyszertana
potency), teht kis dzisval fgghet ssze, de tbbek szhasznlata szerint azt is jelenti, hogy e szerekkel
nagyobb sly klinikai problmk oldhatk meg (nagy hatkonysg, angolul: efficacy, lsd az ltalnos
gygyszertan cm fejezetet).
2.1.4.2. A benzodiazepinek farmakokinetikja
E vegyletek per os felszvdsa ltalban j; a vrszint tbbnyire 1-2 rn bell elri a cscst. Br
plazmafehrjkhez val ktdsk jelents, evvel kapcsolatban fontosabb interakcikra nem kell szmtani. A
szerek j lipoidoldkonysguk rvn bejutnak a kzponti idegrendszerbe (szintjk a liquorban hasonl a plazma
fehrjhez nem kttt frakcijnak szintjhez). A szerek bizonyos fok felhalmozdsi hajlamot mutatnak a
zsrszvetben (az agybl val elimincijukban a redisztribci is szerepet jtszhat). A BDZ-k s a hasonl
szerek bejutnak a magzatba s az anyatejbe is.
A BDZ-k metabolizmusban vegyletenknt vltoz mrtkben rszt vesznek oxidcis s konjugcis
folyamatok; a konjuglt metabolitok ltalban hatstalanok, s a vizelettel rlnek. Egyes metabolitok (citokrm
P-450-katalizlt oxidcis reakcik termkei) farmakolgiailag aktvak (pldul a diazepamnak tbb aktv
metabolitja is van, ami jelentsen megnyjtja a hatstartamot, mivel egyikk, a nordiazepamvagy nordazepam
lassan eliminldik) (25.4. bra). Emiatt az anyavegylet elimincis t1/2-e nem mindig mrvad a hatstartam
tekintetben. A hossz hatstartam szerek kumulldhatnak. A rvid hatstartam BDZ-k vagy nem
rendelkeznek aktv metabolitokkal, vagy azok is rvid hatsak.
25.4. bra. A diazepam metabolizmusa

Ids betegekben a BDZ-eliminci lassul, mikzben az rzkenysg ltalban n (klnsen a confusio
tekintetben); ez szksgess teheti a dzis megfelezst, valamint klns vatossgot a hossz hatstartam
szerekkel kapcsolatban.
2.1.4.3. A benzodiazepinreceptoron hat szerek osztlyozsa hatstartam szerint
2.1.4.3.1. Rvid hatstartam szerek
Midazolam (hatstartam <6 ra). El- s visszaaltatnak, tovbb ltalnos anesztzia elksztsre, illetve
bzisnarkotikumnak hasznljk. Altatnak per os dzisa 7,515 mg lefekvs eltt. Esetenknt az amnesticus
hatst tudatosan kihasznljk.
Triazolam. Szintn rvid hatstartam BDZ (t1/2: 24 ra). Egyes betegekben confusit, hajnali szorongst
vlthat ki. Elfordult gtlstalan viselkeds, agresszi is. Valszn, hogy az esetek, illetve tnetek egy rsznl
rendszeresen fllp megvonsi tnetekrl van sz. sszessgben a triazolam valsznleg nem annyira
rossz, mint a hre, legalbbis mrskelt adagokban alkalmazva.
Zolpidems zaleplon. Ultrarvid hatsak (hatstartam <4 ra). El- s visszaaltatk, szintn rendelkeznek
amnesit okoz hatssal. A zolpidembl duplex tabletta is kszl, amely gy valamivel hosszabb hats.
A Z-szerek: a zolpidem, zaleplon, zopiclon (az utbbit lsd lejjebb) szerkezetileg nem BDZ-k, de ugyanazon a
receptoron hatnak (preferljk az 1-alegysget); antidotumuk szintn a flumazenil. Izomrelaxnsnak vagy
grcsgtlnak valsznleg nem alkalmasak, altatknt viszont egyre npszerbbek. Uthatsaik ltalban
cseklyek, gy veszlyes munkt vgzknek is engedlyezhetik ket.
396

gygyszertana
2.1.4.3.2. Kzepes hatstartam szerek
Alprazolam. Anxiolitikumnak (rohamokban jelentkez vagy tarts szorongsban) s alvst elsegt szernek
hasznljk. Egyszeri adagja 0,250,5 mg (slyosabb esetben nagyobb is lehet). Elimincis felezsi ideje
tlagosan kb. 10 ra, de van aktv metabolitja is. A pszichitriban gyakran alkalmazzk per os retard
ksztmnyt.
Brotizolam s a nem-BDZ szerkezet zopiclon. Fknt altatnak hasznlt szerek. A zopiclon sztereoizomerje
az esopiclon.Adagja kb. a fele az elbbinek. Az esopiclon elnyei a zopiclonhoz kpest mg nem vilgosak.
2.1.4.3.3. Hossz hatstartam szerek
Diazepam. Per os vagy injekciban nyugtatnak, iv. antikonvulzvumnak adhat. Im. felszvdsa nem egszen
megbzhat, de nyugtatnak szoktk gy is alkalmazni. Hatstartama akr a 2 napot is meghaladhatja. Hatsai s
hossz hatstartama alkalmass teszi BDZ-k, szedatohipnotikumok, illetve alkohol megvonsi tneteinek
kezelsre.
Nitrazepam.Altat (de t1/2-e 20 ra!), nyugtat; egyes orszgokban grcsgtlknt is hasznljk.
Clonazepam (t1/2: kb. 50 ra). Antiepileptikum, szorongsold, kombinciban depresszis eredet szorongs
kezelsre is hasznljk.
Tovbbi BDZ-szrmazkok: a legels, de ma is hasznlt szer a chlordiazepoxid, tovbb
flurazepam,halazepam, lorazepam, medazepam, nordazepam(nordiazepam), oxazepam, temazepam. sszesen
kb. 20-fle BDZ van forgalomban a vilgon. A BDZ-khez hasonl szerkezet vegylet a tofisopam. Nlunk s
nhny ms orszgban feszltsggel jr llapotok kezelsre hasznljk, klnsen ha azok depresszv
jellegek.
2.1.4.4. A benzodiazepinek mellkhatsai s interakcii
lmost hats. Anxiolyticus alkalmazsnl htrnyos. Egynenknt ersen vltoz mrtkben dzisfgg
motoros inkoordinci, mentalis confusio fordulhat mg el.
Amnesia. Az amnesticus hats abban is megnyilvnul, hogy a gygyszer hatsa alatt j informcik megrtse,
illetve megtanulsa nehezebb vlik, mikzben a rgebbiek elhvsa esetleg alig krosodik.
Gyengesg, fejfjs, szdls. Viszonylag gyakori mellkhatsok.
Ritkbb pszichs hatsok. Nyugtalansg, gtlstalan viselkeds, esetleg depresszi, paranoid gondolatok.
Vrnyomscskkens. A BDZ-k dzisfgg mdon cskkentik a vrnyomst.
Elvonsi tnetek. A mellkhatsknt rzkelt tnetek, panaszok egy rsze felteheten a vrszint cskkensvel
sszefggsben rendszeresen megjelen megvonsi tnet, mint pldul hyperacusis,szorongs verejtkezssel,
figyelemzavar (lsd a Kbtszer-abzus cm fejezetet).
Interakcik. A BDZ-k s az alkohol, illetve ms kzponti idegrendszeri depressznsokhatsai additvak vagy
akr szupraadditvak (potencrozs, potencroz szinergizmus), ez is egyni vltozatossgot mutat. Slyos
lgzrendszeri betegsgek, tovbb hypovolaemia vagy szvelgtelensg mellett is megn az altatk
hasznlatnak kockzata.
2.1.4.5. Akut tladagols
Br a BDZ-k viszonylag biztonsgos szerek, jelents tladagolsuk kapcsn coma s lgzsdepresszi is
elfordulhat. Mestersges llegeztets szksgess vlhat, klnsen kevert mrgezseknl. A BDZ-k alkohollal
vagy ms kzponti idegrendszeri depressznsokkal val kombinlsa nveli a slyos mrgezs veszlyt.
Shock, acidosis fellpse esetn a szoksos kezelsi eljrsokat kell alkalmazni. Szintgy az ltalnos szablyok
rvnyesek a gyomor-bl huzambl val felszvds cskkentsre. Gyermekek ltalban rzkenyebbek BDZkre, mint a felnttek. Az ltalnos anesztzia llapotbl a beteg idvel spontn is felplhet; slyosabb esetben
flumazenil-t kell adni, iv. A flumazeniltl csak kb. 1 rs hats vrhat, gy ismtelt adsra lehet szksg. A
BDZ-k lgzsdepriml hatsnak megszntetsre nem mindig alkalmas. Mellkhatsai: nyugtalansg,
397

gygyszertana
hnyinger; kevert mrgezs esetn (klnsen, ha triciklusos antidepressznsokat is vett be a beteg) a flumazenil
slyosabb tneteket, akr grcsket s arrhythmit is kivlthat.
2.1.4.6. Benzodiazepintolerancia s -dependencia
A BDZ-k hatsaihoz bizonyos fok farmakodinmiai tolerancia kifejldhet (pldul a receptorszm cskkense
alapjn). Valamelyes kereszttolerancia (s keresztdependencia is) kimutathat alkohollal, ms kzponti
idegrendszeri nyugtatkkal s egyb depressznsokkal. Mind a pszichs, mind a fizikai dependencia
egynenknt nagyon eltr fok lehet. Mg nagy, esetleg llandan emelked adagok rendszeres hasznlata
(abzus) kapcsn is ritkk a grcskig fokozd slyos megvonsi tnetek (lsd a Kbtszer-abzus cm
fejezetet). Gyakoribb a nyugtalansg, szorongs, hyperreflexia, izomgyengesg, orthostaticus hypotensio. A
hossz hats szereknl a megvonsi tnetek ltalban enyhbbek, mivel a lass eliminci a fokozatos
megvonshoz hasonl helyzetet teremt. (A BDZ-ket rendszeres, fleg nagyobb dzis hasznlat utn clszer
fokozatosan megvonni.) Dependenseken flumazenil akut megvonsi tnetegyttest vlt ki.
2.1.5. Szerotonin 5-HT1A-receptor parcilis agonistk

Buspiron
Hatsmechanizmus. A buspiron hatsmdja nincs egszen tisztzva: valszn legfontosabb hatsa, hogy
parcilis agonista a szerotonin-5-HT1A-receptoron, de ktdik a dopamin D2-receptorokhoz is, s metabolitja
antagonista hatst fejt ki az adrenerg 2-receptorokon. Tekintve a hats lass kezdett, valszn, hogy az inkbb
valamilyen msodlagos, kompenzcs vltozssal fgg ssze, semmint a receptorok akut befolysolsval (lsd
antidepressznsok, atpusos antipszichotikumok). Veszlyes egytt adni MAO-bntkkal. (A kplett lsd a
45.2. brn.)
Farmakolgiai hatsok. A buspiron az eddigiektl teljesen eltr hatstpust kpvisel. Hatsa lassan, hetek
alatt fejldik ki. Mrskli a generalizlt szorongst, nincs viszont altat, szedatv, mozgskoordincit gtl,
izomrelaxns vagy grcsgtl hatsa. Nem mutat keresztdependencit a BDZ vagy barbiturt tpus
nyugtatkkal. Akut szorongsos rohamok kezelsre nem alkalmas.
A buspiron szrmazkainak, mint a gepironnak, ipsapironnak klinikai hatkonysga mg vizsglat trgya.
Kutatsok folynak az 5-HT1-receptorokra hat ms szerekkel, a glutamtrendszerre hat anyagokkal, a
cholecystokinin (anxiogennek tartott neuropeptid) antagonistival, adenozin-visszavtel-gtlkkal s szmos
ms hatsmechanizmus szerrel llatksrletes szorongsmodellekben, illetve a szorongs klinikai kezelsben.
Megemltenm, hogy az utbbi idben felrtkeldni ltszanak a korbban lenzett kevert
hatsmechanizmus szerek.
2.1.6. Barbiturtok
A barbiturtok a barbitursav szrmazkai (lsd 25.4. bra). Szedatohipnotikumknt val alkalmazsuk ersen
visszaszorult. Egyes kpviseliket hasznljuk antiepileptikumknt, illetve ltalnos anesztzia ltrehozsra.
Gyakori az illeglis elllts s az abzus.
A barbiturtok hatsspektrumra jellemz:
Kis adag. Szedatv (azaz nyugtat) s anxiolitikus, illetve grcsgtl (antiepileptikus) hats. Mellkhatsknt
jelentsen lmost, a pszichs, szellemi funkcikat lasstja.
Kzepes adag. Hipnotikus (az alvst elsegt) hatsak; tovbb inkoordincit, bizonyos fok interograd
amnesit, kifejezett grcsgtl hatst, eufrit hozhatnak ltre.
Nagy adag. ltalnos anesztzia (sebszi narkzis). Mrskelt lgzsdepresszi. (ltalnos anesztzia
ltrehozsra egyes rvid hatstartam barbiturtok a legalkalmasabbak.)
Mg nagyobb (toxikus) adag. Coma, nyltveli lgzsdepresszi (a CO2-rzkenysg cskken, a lgzs
vezrlsben n a hipoxia szerepe); periodikus lgzs; a spontn lgzs lellsa; vasomotoros bnuls. Ez mr a
hipnotikus adag kb. 10-szeresnl bekvetkezhet.
Gyakorlati szempontbl a barbiturtok hatstartamuk, illetve orvosi felhasznlsuk alapjn osztlyozhatk.
398

gygyszertana
2.1.6.2. A barbiturtok felosztsa hatstartam szerint
2.1.6.2.1. Lass, hossz hatstartam szerek
Ilyen pldul a phenobarbital.Aphenobarbitalt ma elssorban antiepileptikumknt hasznljk (lsd a megfelel
fejezetet). Altatnak tl hossz hats (t1/2: 45 nap!), nyugtatnak bizonyosan idejtmlt. (Rutinszer
kombinlsa msfle hats szerekkel, pldul simaizom-grcsoldkkal vagy fjdalomcsillaptkkal kerlend.)
2.1.6.2.2. Gyors hats, kzepes-hossz hatstartam szerek
Ilyen pldul az amobarbital, a pentobarbital. Az el- s talvst elsegt szerek; hasznlatuk vilgszerte
visszaszorulban van. Viszonylag gyors hatskezdetk miatt kbtszerknt is hasznlatosak (nagy adagban
euforizlnak), ezrt illeglisan is szintetizljk ket. Az elimincis t1/2 mg ezeknl a szereknl is
meghaladhatja az 1 napot.
2.1.6.2.3. Gyors, rvid hatstartam szerek
Ilyen pldul a hexobarbital, a thiopental. A hexobarbital per os hasznlata szba jhet el- s visszaaltatknt
(rgebben iv. ltalnos anesztetikumknt is adtk). A thiopentalt (amely az n. tiobarbiturtok kz tartozik) iv.
alkalmazzk, ltalnos anesztetikumknt, pldul ms szerrel ltrehozott anesztzia bevezetsre, vagy nagyon
rvid beavatkozsok eltt (lsd az ltalnos rzstelentk cm fejezetet). A gyors hats barbiturtok is
kivlthatnak eufrit.
A barbiturtok farmakokinetikja. A barbiturtok gyenge savak. Felszvdsuk per os ads utn ltalban j.
Tekintve, hogy az euforizl hats (itt ppgy, mint ms kbtszereknl) ltalban a szer agyi szintjnek gyors
emelkedsvel esik egybe, a lass hatskezdet barbiturtokkal kevesebb a visszals. Bejutnak a magzatba s
az anyatejbe is. A barbiturtok hatsnak terminlsban szmos mechanizmus szerepet jtszhat. A legtbb
barbiturt metabolizldik a mjban, s inaktv konjuglt metabolitjai rlnek ki a vesn t. Az ismertebb
barbiturtok kzl egyedl a phenobarbital rl szmotteven (1030%-ban) a vizelettel vltozatlan formban
(a vizelet lgostsval ez az arny nvelhet). Ugyanakkor a rvid hats szerek, klnsen a thiopental agyi
szintjnek cskkense nagyban a redisztribci fggvnye (az agyhoz kpest lassabb felhalmozds a zsr- s
izomszvetben). Mg a thiopental szoksos dzisai ltal ltrehozott ltalnos anesztzia tartama 58 perc, az
elimincis t1/2 a vrszintgrbe msodik () fzisban mr tlag kb.12 ra. A hexobarbital felezsi ideje
rvidebb.
A barbiturtok, klnsen a phenobarbital, nagy adagban tartsan alkalmazva enziminduktor hatst fejtenek ki a
mjban (gyorstjk a maguk s ms szerek metabolizmust, lsd ltalnos farmakolgia). Nvelik az oxidzok
s a glukuronil-transzferz aktivitst. Ez cskkentheti pldul a kumarinszrmazkok vagy a fogamzsgtlk
hatst, fokozza viszont a bilirubin konjugcijt (ezt felhasznltk pldul koraszlttek
hyperbilirubinaemijnak kezelsre). Minden barbiturt kontraindiklt porphyriban, mivel fokozzk a aminolevulinsav-szintetz aktivitst is.
2.1.6.3. Tolerancia s dependencia
A barbiturtok irnti toleranciban a hatstani tolerancia jtssza a fszerepet.
Tolerancia fejldik ki mind az altat, mind az euforizl hatshoz (abzus!), de valsznleg jval kevsb a
lgzsdepriml hatshoz. A hasznlk a hatsok cskkense miatt hajlamosak emelni az adagot, ami
lgzsdepresszit eredmnyezhet. A barbiturtok valamelyes kereszttolerancit mutatnak alkohollal s ms
kzponti idegrendszeri depressznsokkal.
Kbtszerknt a barbiturtokat fleg per os, nha iv. hasznljk. A pszichs fggsg jelents. A barbiturtok
opioidokkal vagy etanollal kombinlva fokozzk azok hatst s mrsklik a megvonsi tneteket.
Amphetaminokkal kombinlva a barbiturtok elsegtik az eufrit, ugyanakkor a kt szer klcsnsen
cskkentheti egyms nem kvnt hatsait (az lmost hatst, ill. a pszichomotoros nyugtalansgot). Az akut
barbiturtbevitel hatsai az enyhe-kzpslyos rszegsg tneteit utnozzk. Hossz tvon neurolgiai tnetek
fejldhetnek ki. Fizikai fggsg: megvonsi tnetek tekintetben a barbiturtok (az etilalkoholhoz s az
opioidokhoz hasonlan) a legveszlyesebb szerek kz tartoznak. A megvons sorn akr grcsk, hipertermia,
delrium s kiszmthatatlan keringsi reakcik is ltrejhetnek. A megvonsi tnetek rossz ltalnos llapot
betegen halllal is vgzdhetnek. Hossz hats szereknl a megvonsi tnetek ltalban enyhbbek, mivel a
lass eliminci fokozatos megvonst utnoz.
399

gygyszertana
2.1.6.4. Barbiturttladagols
E szerek terpis szlessge kicsi. F veszlyk a lgzsdepresszi, de okozhatjk a kerings sszeomlst is.
Veseelgtelensg is kifejldhet. A myocardium krostsa tdoedemt, az eszmletlensg aspiratit s
tdgyulladst vonhat maga utn. A mrgezs kezelse tneti. Az llapot idben elkezdett intenzv elltst
ignyel (addig is a lgutakat szabadd kell tenni stb.). Tarts idegrendszeri krosodsok maradhatnak vissza.
Jellegzetes szvdmny mg toxikus bullk, nekrzis kifejldse a brben.
A barbiturtokkal gyakoriak voltak a vgzetes balesetek, illetve ngyilkossgok (pldul Marilyn Monroe s
Jimi Hendrix hallt is barbiturttladagolssal hozzk sszefggsbe). A tladagols egyik lehetsges oka az
automatizmus (a zavartt vl beteg szndkolatlanul az egyik altatadagot veszi be a msik utn); ebben az
amnesia fontos szerepet jtszhat. Szksg lehet forszrozott diuresisre, hlyagkatterezs mellett. Szerenknt
vltoz, hogy hemodialzis vagy hemoperfzi segtsgvel mennyire hatkonyan tvolthatk el a plazmbl.
2.1.7. Egyb szedatohipnotikumok

Methohexital: ultrarvid hats barbiturt, iv. adsra. Elimincis t 1/2-e lnyegesen rvidebb a thiopentalnl.
Secobarbital,butabarbital: kzepes-hossz hatstartam barbiturtok.
Glutethimid: Elaltatnak hasznljk, egyre ritkbban. Szerkezetileg a thalidomiddal (rgi ksztmnye:
Contergan) ll rokonsgban. Mrgezse sorn az akut lgzsdepresszi mellett rvidebb vagy hosszabb tvon a
kerings sszeomlsa is fellphet. Addiktv. Szmos orszgban a metaqualonis forgalomban van.
Bromisoval:brmozott karbamidszrmazk, mamr ritknhasznljk.
Meprobamat: egyre ritkbban hasznlt, nyugtat s centrlis izomrelaxns hats szer. Enziminduktor, s
dependencit is okozhat.
Chloralhydrat: az els szintetikus altat volt. Prodrug, a belle keletkez 2,2,2-triklr-etanol a hatsos vegylet.
Paraldehid: csak krhzban alkalmazzk, egyre ritkbban.
Els genercis hisztamin-H 1 -receptor-antagonistk. lmost hatsukat korbban nemspecifikus
mechanizmusokkal magyarztk, ma azonban fleg kzponti idegrendszeri hisztamin-H1-receptorok gtlsra
vezetik vissza (lsd a megfelel fejezetben). jabban nyugtat, alvst elsegt nem vnykteles (OTC)
kombinlt ksztmnyekben hasznljk ket, szerencsre kis mennyisgekben.
Egyb, nehezen besorolhat hipnotikumok. A clomethiazol a BDZ-knl ritkbban hasznlt altat- s
nyugtatszer. A melatonint tbb idznn val treplst ksr alvszavar (jet-lag) kezelsre sokan
hasznosnak talljk. A tervezett elalvs eltt 1 rval szoks bevenni.
jabban a melatoninreceptor-agonista ramelteont hasznljk elalvs elsegtsre. Hatsa fggetlen a GABArendszertl.
2.1.8. Egyb gygyszerek szedatv mellkhatsa

Nhny kivteltl eltekintve (pldul a szvinfarktusban adott morphin) a szedci nem kvnt mellkhatsnak
szmt. Szedatv hatsa van a hisztamin-H1-receptor-antagonistknak (lsd fent), a muszkarinreceptorantagonista szkopolaminnak (ez amnesit is okoz), opioid fjdalomcsillaptknak, szmos antidepressznsnak,
termszetesen a hagyomnyos antipszichotikumoknak, antiepileptikumoknak s egynileg vltoz mrtkben
sok ms gygyszernek (st bizonyos fokig a placebnak is). Az adrenerg 2-receptor-izgatk is rendelkeznek
szedatv-anxiolitikus hatssal. Tbb tanulmny hasznosnak tallta a clonidint szorongsos llapotok kezelsre.
A szert kbtszer-megvons tneteinek enyhtsre is hasznljk. Egy msik adrenerg 2-receptor-izgat, a
xilazin llatgygyszati nyugtat.
Szedatohipnotikumok s anxiolitikumok
A szedatohipnotikumok (nyugtat-altat szerek, pldul phenobarbital) s anxiolitikumok (szorongscskkent
s altatszerek, pldul alprazolam, midazolam, zolpidem) kt, egymstl lesen el nem klnl
gygyszercsoport.
400

gygyszertana
Ma elssorban az anxiolitikumokat, ezen bell a benzodiazepineket s hasonl hats szereket hasznljk.
Indikciik: alvszavarok, szorongs, kbtszer-megvons, grcsk.
Rvid hats barbiturtokat hasznlnak iv. ltalnos anesztetikumnak, benzodiazepineket pedig ltalnos
anesztzia elsegtsre.
A barbiturtok s a benzodiazepinek hozzszokst okozhatnak.
Hatsmechanizmusuk legfontosabb eleme a GABAA-receptorok pozitv modullsa (a GABA hatsnak
elsegtse), ezen keresztl a neuronok membrnjnak hiperpolarizlsa.
Mellkhatsaik: motoros inkoordinci, keringsi hatsok, lgzsdepresszi (klnsen a barbiturtok
esetben) amnesia. A mellkhatsokat alkohol s szmos gygyszer flersti.
Az altatk egyik leggyakoribb ellenjavallata az alvsi apnoe, de kerlendk terhessgben s szoptat anykban
is.
A benzodiazepinek antidotuma a flumazenil.
A buspiron s szrmazkai az anxiolitikumok kln csoportjt kpezik, hatsuk lassan fejldik ki.
Szorongsos llapotok hosszabb tv kezelsre gyakran hasznlnak antidepressznsokat is.
Az anxiolitikumokat nem tancsos nhny htnl hosszabb ideig alkalmazni.
Irodalom
Bitter I.: Nyugtatk, altatk s szorongscskkent szerek. In: Frst Zs. (szerk.): Farmakolgia. 2. kiads. 338
353. old. Medicina, Budapest, 2004.
Bogan, R. K.: Treatment options for insomnia pharmacodynamics of zolpidem extended-release to benefit
next-day performance. Postgrad. Med. 120:161171, 2008.
Brunton, L. L., Lazo, J. S., Parker, K. L. (eds.): Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of
Therapeutics. 11th Ed. McGraw-Hill, New York, 2006.
Fredi J., Nmeth A., Tariska P., Bels N., Treuer T. (szerk.): A pszichitria magyar kziknyve. 3. kiads.
Katzung, B. G., Masters, S.B., Trevor, A. J. (eds.): Basic & Clinical Pharmacology. 11 th Ed. McGraw-HillLange, 2009.
Panossian, L. A., Avidan, A. Y.: Review of sleep disorders. Med. Clin. N. Amer. 93:407-425, 2009.
Ramakrishnan, K., Scheid, D. C.: Treatment options for insomnia. Am. Fam. Physician 76:517-526, 2007.
Stein, M. B., Stein, D. J.: Social anxiety disorder. Lancet 371(9618): 11151125, 2008.
Szcs A., Janszky J.: Az alvszavarok kezelse. Orv. Hetil. 146:659664, 2005.
2.2. Alkohol
lvezeti, tudatmdost szerknt az emberisg a trtnelem eltti idktl fogva hasznl alkoholt sr s bor
formjban. Tbb mint 1000 ve mr lehetv vlt tmnyebb szesz ellltsa is desztillls tjn. Br az
etanol hatstanilag a nyugtat-altat szerekhez ll kzel (s a preanesztetikus rban hasznltk pldul
amputcik eltti bdtsra is), ilyen clokra orvosilag ma mr nem alkalmazzuk. Az ngygytsban azonban
ma is felhasznljk feszltsgold, elalvst elsegt hatst, m ez a hozzszoks veszlyt rejti magban.
ltalban gy tartjk, hogy az alkoholt fogyasztk kb. 1020%-a nem tudja limitlni az ivst (alkoholabzus).
Ezek egy rsze komoly szenvedlybeteg (alkoholista), aki folytatja az alkoholizlst annak ellenre, hogy az
nyilvnval egszsggyi, illetve szocilis problmkkal jr. Az alkoholbetegsg nehezen gygythat, s kihat
a kvetkez genercira is.
401

gygyszertana
Gygyszertani rtelemben az etanol nagyon kis hatserssg szer, hiszen hatsos adagja igen nagy. Egy
tlagos, standard ital (pldul egy pohr 1,5 dl bor) az emberek jelents rszben mr hatsokat vlt ki.
Ez az ital kb. 15 g etanolt tartalmaz, ami megkzelten 1/3 mlnyi mennyisg. (Egy bajor kors srben kb.
1 liter teht kb. 1 ml alkohol van. sszehasonltsul: 1/3 mlnyi mennyisg pldul atropinbl kb. 100 g-os,
phenobarbitalbl kb. 77 g-os egyszeri dzisnak felelne meg, amely mennyisgek messze meghaladjk a
potencilisan hallos dzisokat. Etanolbl 100300 g akut bevitele okozhat slyos mrgezst, esetleg hallt. A
fatlis esetekben mrt vrszint tlagosan kb. 45 g/l (45; 400500 mg/100 ml, azaz mg%).
2.2.1. Hatsmechanizmus
Egysejt-szinten az alkohol hatsai gtl jellegek (a tzels, ill. transzmitter-felszabaduls gtlsa). Korbban az
alkohol hatsait nemspecifikus mechanizmusokkal magyarztk (interakci az idegsejtek lipidmemrnjaival).
Ma, hasonlan pldul a barbiturtok vagy szmos ltalnos anesztetikum hatsaihoz, az etanol akut idegi
hatsairt is inkbb fehrje termszet clmolekulkat tesznek felelss: kimutattk a GABA hatsnak
potencrozst GABAA-receptorokon, a glutamt-NMDA-receptorok (s valamivel nagyobb koncentrciban az
AMPA-receptorok) funkcijnak cskkenst, az acetil-kolin nikotinreceptorai s a szerotonin 5-HT3-receptorai
izgatsnak elsegtst, tovbb szmos ioncsatorna-hatst, pldul a feszltsgfgg (N s P/Q tpus) Ca++csatornk gtlst, valamint enzimeken kifejtett hatsokat (Na+/K+-ATPz, adenilt-ciklz stb.). Az ionotrop
receptorok etanolrzkenysgt nagyban befolysolja e molekulk foszforilcijnak mrtke. Az alkohol
hatsaiban endogn opioidok is szerepet jtszhatnak, amire abbl kvetkeztetnk, hogy az opioid antagonista
naltrexon cskkenti az alkohol irnti vgyat.
Emltsre mlt, hogy GABAA-receptor-agonistk (pldul a gombamreg muszcimol) rszegsghez hasonl
tneteket vltanak ki, s hogy GABAA-receptor-antagonistkkal bizonyos fokig felfggeszthetk az etanol
hatsai. Ez utbbi vegyletek azonban grcskeltk, s terpis hasznlatuk etanolintoxikci kezelsre nem
volna biztonsgos. Mint minden eufrit, illetve pozitv megerstst okoz szernl, az etanolnl is felvetdik a
mesolimbicus dopaminerg rendszer szerepe az akut hatsokban (lsd a Kbtszer-abzus cm fejezetet). A
szellemi funkcikra kifejtett akut gtlssal egybevg, hogy ksrleti krlmnyek kzt az etanol gtolja a longterm potentiation-t. rdekessg, hogy az alkohol szenzoros idegeken izgat hatst is ki tud fejteni, de ehhez az
in vivo vrszintek valsznleg nem elegendk. A tmny italok ltrehozta hipotermiban azonban szerepet
jtszhat szenzoros idegvgzdsek izgatsa az emszttraktus fels rszben.
Etanol
Hatstanilag a szedatohipnotikumokhoz ll kzel, de nincs ilyen orvosi felhasznlsa.
Hatsmechanizmusban szerepet tulajdontanak a GABAA-, nikotin- s szerotoninreceptorokon kifejtett
potencroz, valamint a glutamt NMDA-receptorait s a feszltsgfgg Ca++-csatornkat gtl hatsnak.
Pszichs hatsai viszonylag magas, 0,31 g/l-es vrszint mellett jelentkeznek; 45 g/l-es vrszint hallos
lgzsdepresszit s vasomotorkzpont-bnulst okoz.
Slyosabb akut intoxikci kihlst, comt okozhat. Az alkohol toxicitst fokozzk ms kzponti
idegrendszeri depressznsok. Intoxikciban hypoglykaemia, a folyadk- s elektrolit-hztarts felborulsa, akut
alkoholos gastritis jhet ltre.
Haznkban az alkoholfogyaszts jrmvezetknek nincs megengedve (zr-tolerancia), s szndkos
bncselekmnyt kvet el az, aki 0,8 g/l-nl magasabb vralkoholszint mellett jrmvet vezet.
Invzi. Az etanol szerves oldszer; mind apolros oldszerekkel, mind vzzel jl elegyedik, de alapveten
hidrofil (lipoidvz megoszlsi hnyadosa alacsony). Kis molekulamrete lehetv teszi a biolgiai
membrnokon val viszonylag gyors tjutst.
Felszvds. Per os bevitel utn az etanol felszvdsa mr a gyomorban megkezddik, de tlagos krlmnyek
kztt a vkonyblbl val felszvds kvantitatve jelentsebb. A vrszint alakulst a gyomorrls sebessge
jelentsen befolysolja. A vr cscskoncentrcija azonos mennyisg bevitelekor res gyomor esetn akr
ktszerese is lehet annak, mint tele gyomor esetn. res gyomorra elfogyasztott alkohol ltalban 30 percen
bell cscsvrszintet produkl. A gyomornylkahrtya kpes az alkohol egy rszt metabolizlni (alkoholdehidrogenz-aktivits). Ez a mkds nkben ltalban gyengbb, mint frfiakban.
402

gygyszertana
A portalis keringsbe felszvdott alkohol egy rsze nem jut be a szisztms keringsbe, first-pass
metabolizmus miatt. Ennek szzalkos arnya fgg a bevitt mennyisgtl, illetve a portalis vrben elrt
koncentrcitl, mivel a metabolizmus teltdik (lsd lejjebb). Rszben ez az objektv oka annak, hogy res
gyomorra bevitt alkohol hevesebben hat. Tele gyomorra bevitt ugyanolyan mennyisg teht:
Valamivel kisebb arnyban jut be a szisztms keringsbe.
Jval kisebb cscskoncentrcit hoz ltre a szisztms keringsben.
A vrben s az agyban lassabban nvekv koncentrcit produkl. (Nagyobb mennyisgek bevitelnl azonban
az els pont jelentsge cskken.)
Eloszls. Az alkohol a teljes vztrben oszlik meg, viszonylag gyorsan. Bejut a kzponti idegrendszerbe (a
vrszint s agyi koncentrci kiegyenltdse gyors s csaknem teljes), a magzatba s az anyatejbe is. A vrszint
cskkensben redisztribci is szerepet jtszik (felvtel a kisebb vrtramls szvetekbe).
Egy tlagos ital (standard drink), azaz kb. 15 g alkohol bevitele (70 kg tmeg emberben) tlag kb. 0,3 g/l
(0,3; 30 mg/100 ml, 30 mg%) vrszintet eredmnyez, de ez nagyban fgg nem csak a gyomorrlstl, de a
nemtl is (nkben magasabb vrszintek jnnek ltre, mint frfiakban) s szmos ms tnyeztl. A kt nem
tlagos kinetikai eltrseit az alkohol-dehidrogenz-aktivitson kvl az sszvztr klnbzsgvel
magyarzzuk (frfiakban ezt kzeltleg tlag 0,7 l/kg-nak, nkben 0,6 l/kg-nak szoks venni).
Metabolizmus. A bevitt alkohol tbb mint 90%-a oxidldik, dnt mrtkben a mjban. A reakcik nagy rsze
mr viszonylag alacsony vralkoholszint mellett teltdik, gy az eliminci nulladrend kinetikt kvet, azaz
idegysgenknt azonos mennyisg (tlagos felntt frfiban rnknt kb. 710 g) eliminldik. A vrszint
cskkense is azonos idegysgenknt (tlag kb. 0,15-0,2 g/l rnknt). Az etilalkohol metabolitjai: az
acetaldehid s az ecetsav:
CH3CH2OH CH3CHO CH3COOH
A lebontsrt felels enzimek a kvetkezk:
Alkohol-dehidrogenz (rvidtve ADH; nem tvesztend ssze az antidiuretikus hormonnal). Citoszolikus
enzim, a mjon kvl, kis rszben ms szvetekben is elfordul. Kofaktora a NAD +, amely NADH-v alakul.
Mivel a NAD+ korltozottan hozzfrhet, a reakci 0-rend kinetikt kvet (lsd az elz bekezdsben). Az
esetek tbbsgben az ADH bontja le a bevitt alkohol tlnyom rszt. Az enzimet a fomepizol nev vegylet
gtolja. Ez a szer enyhtheti a metilalkohol-, ill. etilnglikol-mrgezs tneteit, amelyekrt szintn a toxikus
metabolitok felelsek (lsd. ksbb). E clra nagy dzis etanolt is hasznlnak.
Aldehid-dehidrogenz (ADDH, ALDH). Az acetaldehidet oxidlja ecetsavv, mikzben NAD+ NADH-v
alakul. Mitokondrilis enzim, fleg a mjban tallhat. Nevezetes gtlszere a diszulfiram, de gtolja szmos
ms gygyszer is (lsd interakciknl). Ha ezekre a szerekre a beteg alkoholt fogyaszt, kellemetlen esetenknt
veszlyes tnetegyttes jn ltre (antabuse-reakci; acetaldehid-szindrma), ezrt ezeket a szereket alkoholszenzibilizlknak is nevezik. Fomepizol hasznos lehet ers antabuse-reakci kezelsre.
A disulfiram alkoholbetegek leszoktatsban ma is hasznlatos, br visszaszorulban van (lsd a Kbtszerabzus cm fejezetet). A reakcit (valsznleg enyhbb fokban) kis mennyisg alkohol is kivlthatja,
amennyi pldul gygyszerek oldszervel bekerlhet a gyomorba. rdekessg, hogy ADDH-gtl anyagok a
termszetben is elfordulnak, pldul nhny gombafajban; ezek csak alkohollal egytt mrgezk. Bizonyos
(fleg zsiai szrmazs) emberekben a mitokondrilis ADDH mkdse eleve gynge; krkben ritka a
mrtktelen ivs. (Az zsiaiak egy msik, kisebb populcijban kicsi az ADH-aktivits; kztk viszont gyakori
a habitulis ivs.)
Az antabuse-reakci, amelyet teht a felhalmozd acetaldehid hoz ltre, az esetek tbbsgben csak
kellemetlen (fejfjssal, az arc s a mellkas kipirulsval, hnyingerrel, szvdobogsrzssel, szdlssel,
szorongssal, hyperventilatival jr), rossz ltalnos llapot betegben azonban veszlyes is lehet (fleg a szv-,
rrendszeri hatsok miatt).
Mikroszomlis oxidci. Az etanolt a kevert funkcij oxidz rendszer is oxidlja. Jelentsge megn magas
vrszint mellett, amikor is a bevitt alkoholmennyisg szmottev rszt oxidlja, NADPH segtsgvel. (A
keletkezett acetaldehidet az aldehid-dehidrogenz, kis rszt az extrahepaticus aldehid-oxidz tovbbalaktja
ecetsavv.) Az alkohol akutan lassthatja ms szerek kevert funkcij oxidz ltali metabolizmust. Az alkohol
403

gygyszertana
induktor hats is; dzis- s idfgg mdon nveli a CYP2E1 citokrm P-450 izoenzim mennyisgt a
mjban. Ily mdon ers ivkban szmos gygyszer metabolizmusa mrskelten felgyorsul (termszetesen
slyos alkoholos mjkrosods esetn ez mr nem rvnyes). Ms enziminduktorok gyorstjk az etanol
metabolizmust, de ez a befolys nem tl jelents, mivel az ADH-ra nem terjed ki.
Exkrci. Mint ismeretes, az alkohol megjelenik a kilgzett levegben. Kvantitatve ez a bevitt mennyisg 2
3%-t jelentheti; 12% a vizelettel is rl (ezt nem hasznljk kimutatsra). Kisebb mennyisgek a verejtkben
is megjelennek.
A kilgzett (alveolaris) leveg etanolkoncentrcija a vrkoncentrcinak valamivel kevesebb mint 1/2000
rsze. Kis mennyisg alkohol elfogyasztsa utn rvid idvel a kilgzett levegben jelen lehet mg a
szjregbl, garatbl stb. szrmaz etanol is, ami blgetssel eltvolthat.
Az etanol farmakokinetikja
Az etanol kis molekulamrete rvn jl tjut a biolgiai membrnokon, gy gyorsan felszvdik a gyomorbl
huzambl s a teljes vztrben oszlik meg.
Megjelenik a kilgzett levegben s a vizeletben, de tbb mint 90%-a metabolizmus tjn eliminldik a
mjban.
Metabolitjai a mrgez acetaldehid s az ecetsav. A lebonts nagy rszt az alkohol-dehidrogenz s az
aldehid-dehidrogenz enzim vgzi.
Az aldehid-dehidrogenz gtlszerei (pldul a disulfiram) n. antabuse-reakcit vltanak ki.
Az etilalkohol metabolizmusa nulladrend kinetikt kvet. tlagos felntt 710 g etanolt tud bontani rnknt.
Nagy egyni klnbsgek vannak az alkohol- s aldehid-dehidrogenz aktivitsban, aminek rszben rkltt,
rszben szerzett alapjai vannak (pldul slyos mjbetegsg).
Az etilalkohol vagy az alkohol-dehidrogenz-gtl fomepizol lasstja a toxikus metabolitok keletkezst
metanol- vagy etilnglikol-mrgezsben.
2.2.1.2. Az etanol akut hatsai
Kzponti idegrendszer. Mrskelt alkoholbevitel akut hatsait a legtbb ember kellemesnek tallja. Nyugtat,
feszltsgold hats lp fel, a kedlyllapot tbbnyire javul, a gtlsok cskkennek. Legtbben hangosabb,
nyltabb vlnak, de vannak, akik morzusak, visszahzdbbak lesznek. Alapos elemzs kimutathatja a
motoros teljestmnyek s az tlkpessg romlst. Az alvsra az alkohol sszetett hatsokat fejt ki. Sokakban
segti az elalvst (br az alvsra fragmentl befolyssal lehet), msokat inkbb stimull.
Cardiovascularis rendszer. A vrnyoms mrskelt alkoholbevitel hatsra ltalban csak enyhn vltozik, a
brben a vrtramls n. Slyos intoxikciban a keringsszablyozs elgtelenn vlik, s a szvizom
kontraktilitsa is cskken.
Gastrointestinalis rendszer. Nagyobb alkoholmennyisgek elfogyasztsa utn akut alkoholos gastritis lphet
fl. Mechanizmusban szmos tnyez szerepet jtszhat: az alkohol klnsen tmny italok formjban
krostja a gyomorban a nykbarriert, fokozza a gyomorsav-elvlasztst, emellett a gyomornylkahrtyban s a
mjban keletkez acetaldehid is hozzjrulhat a gastritis tneteinek kivltshoz perifris s centrlis
tmadsponton egyarnt. Magas vralkoholszint mellett cskken a nyelcs perisztaltikja s a cardiasphincter
tnusa.
Urogenitalis rendszer
A vizeletelvlaszts n alkohol hatsra, amiben az antidiuretikus hormon szekrcijnak cskkense,
ugyanakkor az atrialis natriureticus peptid vrszintjnek nvekedse egyarnt szerepet jtszhat.
Szexulis funkcik. A gtlsok alkohol okozta cskkense fokozott nemi ksztetssel jrhat, ami
promiszkuitshoz vezethet; n a nem kvnt terhessg, illetve nemi ton terjed betegsgek kockzata. Az
alkohol erekcis problmkat, illetve az orgazmus cskkenst okozhatja; Shakespeare szavaival: felpiszklja a
vgyat, de cserbenhagy a vgrehajtsnl.
404

gygyszertana
Uterus. Az etanol elernyeszti a mhet, valamint gtolja az oxitocinfelszabadulst. Korbban alkoholinfzit
alkalmaztak fenyeget koraszls kezelsre, de ezt ma mr nem hasznljk, tbbek kzt azrt, mert a
szksges magas anyai vrszint rthat a magzatnak (pldul lgzsdepresszi az jszlttben, ha a szls mgis
bekvetkezik).
Metabolikus hatsok. Slyos alkoholmrgezsben cskkenhet a vrcukor- s a foszftszint, ketosis jhet ltre.
Fellphet kiszrads, a sav-bzis egyensly s az ionhztarts egyb zavarai.
2.2.1.3. Alkohol s jrmvezets
Pszicholgiai ksrletek is bizonytjk, hogy mr mrskelt alkoholbevitel is krosan hathat a jrmvezetsre.
Blykkal szimullt helyzetekben alkohol hatsra buszvezetk szkebb helyeken ksreltek meg thaladni,
mint jzanul, s ettl fggetlenl a hibk arnya is ntt.
Orszgonknt/llamonknt elgg eltr a hivatalos tolerancia; ltalban azonban a megengedett
vralkoholszint nem magasabb 0,81 g/l-nl (0,81; 80100 mg/100 ml; 80100 mg%), Nmetorszgban
pldul 0,5 g/l. Haznkban s sok ms eurpai orszgban zr-tolerancia van, de a kvetkezmnyek
szempontjbl nem mindegy, hogy milyen fok az alkoholos befolysoltsg.
0,81 g/l vrszintnl s afelett szndkos bncselekmnyt kvet el az, aki a kzlekedsben rszt vesz, alatta
szablysrtst. A laboratriumok 0,20 g/l-ig gyakorlatilag negatvnak mondjk az eredmnyt, a mrsi hibahatr
miatt; 0,21 s 0,50 g/l kzt italt fogyasztott, de nem befolysolt az illet; 0,51 s 0,80 g/l kztt: igen enyhe
fok alkoholos befolysoltsg llapotban van. Tovbb: 0,81 s 1,50 g/l kztt enyhe, 1,51 s 2,50 g/l kztt
kzepes, 2,51 s 3,50 g/l kztt slyos, efltt igen slyos fok alkoholos befolysoltsgrl beszlnk. Ez
viszonylag j egyezst mutat egy amerikai retrospektv tanulmnnyal, amely szerint 0,5 g/l-es vralkoholszintig
nem volt statisztikailag kimutathat a balesetek valsznsgnek nvekedse, 0,8 g/l-nl azonban mr
ngyszeresre, 1,5 g/l-nl pedig mr 25-szrsre emelkedett a valsznsg. Nyilvn nehz figyelembe venni
az egyni trkpessget; egy komplex teszt jelents intoxikcit mutatott ki mr 0,51 g/l-es vrszintnl a
vizsgltak 30%-ban, mg 1,5 g/l felett a vizsgltak 90%-ban, teht 10% elg jl trte/kompenzlta mg ezt a
vrszintet is.
Viszonylag kis alkoholbevitel is ltrehozhat n. patolgis rszegsget (hirtelen szemlyisgvltozssal,
agresszivitssal, amnesival) arra hajlamos emberekben.
2.2.1.4. Akut alkoholos intoxikci
Magasabb vralkoholszint mellett mr kifejezettek az intoxikci tnetei, m. vrnyoms-sllyeds,
tachycardia, beszdzavarok, ataxia, szdls, nystagmus (hnyingerrel, hnyssal), inkoordinlt mozgs, a
reakciid megnylsa, hangulati hullmzs, gtlstalansg, esetleg agresszivits. Kivve az letveszlyesen
magas vrszinteket, az alkohol inkbb stimullja a lgzst, gy respiratorikus alkalosist hozhat ltre. Mg
magasabb vralkoholszintek (tlag kb. 3 g/l) ltalnos anesztzit, illetve comt okoznak, de nem sokkal tbb
mr vasomotor- s lgzkzpont-bnulst hoz ltre. Rszegekben termszetesen a traumk s aspirci veszlye
is fennll. A slyos alkoholmrgezs sszetveszthet ms eszmletlensggel jr llapotokkal; szksg lehet
alkoholszonda hasznlatra.
Az letveszlyhez az is hozzjrul, hogy slyos alkoholintoxikciban krosodik a hszablyozs klnsen a
hideg elleni vdekezs , rszben hypothalamicus hatsok miatt, rszben a hleads nvekedse kvetkeztben
(vasodilatatio a brben). Az evvel kapcsolatos melegrzet a htermels cskkenst is kivlthatja. Tmnyebb
italok a tpcsatorna fels rszn is hamis melegrzetet okoznak, rz idegvgzdsek ingerlse rvn. A hideg
rzkelse is cskken. Vgs soron teht a maghmrsklet sllyed, kihls kvetkezhet be.
A vralkoholszint mellett az is befolysolja az alkoholmrgezs tneteinek erssgt, hogy milyen az agyi
etanolkoncentrci emelkedsnek az teme, milyen hosszan ll fenn a magas vrszint, milyen fok a
tolerancia, s van-e jelen ms kzponti idegrendszeri depresszns a szervezetben.
Kezels. Az alkoholmrgezsnek specifikus terpija nincs. A tovbbi felszvds megakadlyozsra
gyomormosst szoktak alkalmazni. letveszly esetn az alkohol hemodialzissel eltvolthat. A lgzst, a
keringst, a sav-bzis egyenslyt, a kell plazmavolument, a megfelel vrcukor- s foszftszintet,
testhmrskletet fnn kell tartani. Az idegrendszeri szvdmnyek megelzsre thiamint kell adni. Az esetleg
fellp nagyfok izgatottsgot haloperidollal szoktk kezelni (clomethiazol vagy benzodiazepinek alkohollal
egytt jelents lgzsdepresszit hozhatnak ltre, ezrt hasznlatuk nem ajnlhat).
405

gygyszertana
2.2.1.5. Interakcik
Az alkohol felerstheti szmos kzponti idegrendszeri gygyszer hatst, klnsen a szedatohipnotikumokt,
bizonyos antidepresszv s antipszichotikus szerekt, opioidokt. Antihipertenzv gygyszerekkel kombinlva
fokozott collapsushajlam lphet fel. Antabuse-reakcit vlthat ki a metronidazol, egyes cephalosporinok
(cefoperazon), a trimethoprim, a nitrofurantoin, egyes sulfonylurea antidiabetikumok s nhny ms gygyszer
s alkohol egyttes hasznlata.
2.2.1.6. Krnikus, nagy mennyisg alkoholfogyaszts hatsai
Az alkoholizmus az egyik leggyakoribb megelzhet hallok, s a munkakptelensgnek is egyik leggyakoribb
megelzhet oka. A szervi toxicits mellett indirekt mdon, baleseteken, erszakos cselekedeteken,
ngyilkossgokon keresztl is lni tud. Az egyn mellett a csald, az utdok letminsgt, egszsgt is rontja.
Kzponti idegrendszer. A kognitv funkcik romlanak, szemlyisgvltozs kvetkezik be; az tlkpessg,
az ethosz cskken, agresszivits, paranoid eszmk, hangulati hullmzs lehet jelen. Az alkohol a dementia egyik
leggyakoribb oka. Morfolgiailag zsugorods mutathat ki az agynak mind a szrke-, mind a
fehrllomnyban, belertve a kisagy szveteit is. Perifris neuropathia is ltrejhet. Nem nagyon gyakori, de
jellegzetes, slyos krkp a Wernicke-encephalopathia (bnulsokkal, comig fokozd confusival), illetve a
Korszakov-pszichzis (slyos memriazavarral, konfabulcival).
Az idegi krosodsok oka valsznleg rszint maga az etanol, illetve metabolitja, az acetaldehid, rszint a rossz
minsg tpllkozs, amely a kalriaignyt szinte teljesen az alkohol tjn fedezi, s emiatt vitaminokban
(pldul tiaminban), fehrjkben s egyb fontos anyagokban szegny. Szennyezk (pl. metanol) is
kzrejtszhatnak.
Cardiovascularis rendszer. Az alkoholizmushoz gyakran trsul hypertensio.A hats mechanizmusa nem
ismert, megvonsos jelensgek is hozzjrulhatnak. Mindenesetre ismert cardiovascularis betegsg, korbbi
cerebrovascularis trtns esetn ltalban teljes absztinencit javasolnak a betegnek.
Ismeretlen eredet arrhythmik htterben gyakran az alkohol ll. A ritmuszavarok megnyilvnulsi formi:
megnylt QT-tvolsg; pitvari tachyarrhythmik; pitvarlebegs s -fibrillatio; kamrai tachycardia. Hirtelen hall
is bekvetkezhet. Minl rgebben ll fenn a problma, annl nehezebb gygyszeresen befolysolni.
Gyakori az alkohol okozta cardiomyopathia. Az ivs teljes elhagysval a helyzet ltalban rszlegesen javul.
Ha azonban a beteg a diagnzis fellltsa utn tovbb iszik, tlag kb. 50% eslye van annak, hogy a kvetkez
5 v sorn meghal. A cardiotoxicus hatsban szerepet tulajdontanak az alkoholbl s zsrsavakbl keletkez
etilsztereknek is. Romlik a mitokondriumok s az endoplazmatikus retikulum mkdse.
Mind az ischaemis, mind a vrzses stroke gyakorisga n ers ivknl (valsznleg elssorban a binge
tpus ivknl).
Gastrointestinalis rendszer. A szjreg, a garat (s a gge) daganatainak valsznsge n ers ivkban, s a
dohnyzs tovbb nveli a tumorok eslyt. Gyakoriak a nyelcs-dysfunctik (mozgszavar, reflux) s
elvltozsok: oesophagitis, Barrett-oesophagus. N a nyelcsrk elfordulsi valsznsge, klnsen ha a
beteg dohnyzik is (a rizik dohnyos ers ivban kb. tzszerese az absztinens nem dohnyznak). Gyakori a
krnikus gastritis. A gyomorfekly elfordulsi arnya nem mutat szoros sszefggst az alkohollal, de nyugv
fekly aktivldhat, tovbb az ulcus s a H. pylori fertzs lassabban gygyul ers ivkban. Mjcirrhosis
kzismert szvdmnye a veszlyes nyelcsvarix-ruptura. Gyakoriak a blnylkahrtya elvltozsai s a
krnikus hasmens.
Hasnylmirigy. A hasnylmirigy heveny, visszatr heveny, illetve krnikus gyulladsa egyarnt gyakoribb
ers ivkon. A mirigy exokrin mkdse mellett a hormonelvlaszts is krosodhat. N a kkpzds
valsznsge is.
Mj. Kzismert az alkohol dzis- s idfgg mjkrost hatsa (steatosis alcoholica, alkoholos mjgyullads,
cirrhosis). A nk valamivel rzkenyebbek a frfiaknl. A kivlt okok kzt tartjk szmon az alkohol s az
acetaldehid direkt mjsejtkrost hatst, a NADH-tlprodukcit, a lipidperoxidcit, a mr emltett trendi
hinyokat stb. Hepatitis B vagy C egyidej fennllsa sietteti a cirrhosis kifejldst. Slyos alkoholos
mjcirrhosis csak transzplantcival orvosolhat. Alkoholistkban a nem-opioid fjdalomcsillapt paracetamol
szedse veszlyesebb lehet az tlagosnl, mert az enzimindukci miatt a reaktv metabolit (lsd ott) keletkezsi
teme gyorsabb, s a glutationdeplci miatt a metabolit a mjsejtek makromolekulihoz ktdik.
406

gygyszertana
Anyagcserezavarok. A vitaminok, svnyi anyagok anyagcserjnek sokrt zavarai fordulnak el
alkoholistkban. Fontos vegyletek bevitele s felszvdsa cskken (B-vitaminok, folsav, aminosavak stb.). Ez
szerepet jtszhat az idegrendszeri krosodsban is. Gyakori a hypocalcaemia, cskkenhet a D-vitamin
aktivldsa s az osteoblastmkds.
Hormonok. Mind frfiban, mind nben gyakoriak a nemi dysfunctik. Gonadatrophia, impotencia,
gynaecomastia (rszben a megnvekedett tesztoszteronmetabolizmus miatt), a ciklus zavarai s a termkenysg
cskkense szokott elfordulni. A zavarok, illetve elvltozsok rszben reverzibilisek. A plazma
hidrokortizonszintje ltalban megnvekedett, rszben a nagyobb ACTH-elvlaszts, rszben a cskkent
hidrokortizonmetabolizmus miatt. Hormonlis hatsokkal llhat sszefggsben a mellrk emelkedett rizikja is
ers alkoholfogyasztkban.
Hematolgiai, immunolgiai elvltozsok. A vrzsek, hinyllapotok s a csontvelmkds ltalnos
depresszija miatt az anaemik vltozatos formi, leuko-s thrombopenik fordulnak el. Cskken az
immunglobulin-kpzds, a leukocytaimmigrci, a T-sejt-funkcik. N a fertz betegsgekkel szembeni
fogkonysg (tuberculosis, listeriosis, Klebsiella-pneumonia, HIV-fertzs stb.)
Magzati hatsok. A terhessg alatti jelents alkoholfogyaszts megnveli a spontn abortus valsznsgt,
illetve vltozatos testi s szellemi krosodsokat, elvltozsokat hozhat ltre, amelyeket teljes kifejldsk
esetn foetalis alkohol szindrmnak (FAS) neveznek; ez az alkoholista anyk gyermekeinek akr 30%-t is
rintheti.
Kis fejkrfogat s ms craniofacialis s agyi alaktani eltrsek, prae- s postnatalis nvekedsi-fejldsi
visszamarads jellemzi. Szvfejldsi rendellenessg is elfordul. A gyermek- s felnttkorban az
egszsgeseknl
alacsonyabb
IQ-ban,
tanulsi,
hallsi,
beszd-rendellenessgekben,
figyelemzavarban/hiperaktivitsban, trsadalmi integrcis zavarokban nyilvnulhat meg. Egyes rszelemei
gyakrabban jelen vannak, mint a teljes szindrma. Klnsen az idegrendszeri krosodsok gyakoriak. Az
alkoholos magzati krosods nem orvosolhat, br a kszsgek termszetesen fejleszthetk bizonyos fokig.
A foetalis alkoholhatsok elfordulsa s slyossga fgg az alkoholbevitel mrtktl, s valsznleg szmt a
cscskoncentrcik nagysga is. Nem lehet azonban kizrni, hogy kis mennyisg bevitel is nveli a rizikt, br
egyes adatok szerint napi kevesebb mint 15 g alkohol kros hatsra nincs statisztikai bizonytk. Nem ismert
pontosan a kritikus peridus sem, teht lehet, hogy korai, mg fel nem ismert terhessgben trtn
alkoholexpozci is kros. Az arcfejlds rendellenessgei (pldul rvid philtrum, kis pofacsontok)
szempontjbl az els trimeszter a meghatroz, de az idegi krosods szempontjbl valsznleg a terhessg
egsz tartama kritikus peridusnak tekinthet, teht mind teratogn, mind foetotoxicus hatsokkal szmolni kell.
Valsznleg zavart szenved az agyi sejtes elemek migrcija s nylvnykpzse, fokozdik az apoptotikus
neurodegenerci. Epidemiolgiai adatok szerint alacsony szociokonmiai sttus, illetve a terhes n idsebb
kora a foetalis alkoholhatsok megnvekedett rizikjval jr egytt.
A krnikus alkoholbevitel hatsai
Mrskelt mennyisgben az alkohol rendelkezik bizonyos kedvez szv-, rrendszeri hatsokkal.
Nagy mennyisgek tarts bevitele egyrtelmen kros.
Vltozatos idegrendszeri tneteket hoz ltre (pldul dementia); ms szervrendszerekben is sok betegsg
(elssorban cardiomyopathia, mjcirrhosis, daganatok, pancreatitis) elfordulsa nvekszik habitulis ers
ivkban.
Egyes betegsgek patomechanizmusban az etanolnak, az acetaldehidnek, a zsrsavsztereknek, tovbb
hinyoknak (tiamin s ms vegyletek) tulajdontanak szerepet. N a fertzsek irnti fogkonysg is.
Az alkohol katasztroflis magzati hatsokat okozhat (testi s szellemi visszamarads).
2.2.1.7. Mrskelt rendszeres alkoholbevitel hatsa az erekre; a francia paradoxon
A koszorr-betegsgek elfordulsa a francik krben kisebb arny, mint az a teltett zsrok bevitele alapjn
vrhat volna. A jelensget a vrsborok rendszeres fogyasztsval magyarztk (bizonyos vrsborok, illetve
kkszllevek tartalmaznak is antioxidns, gykfog vegyleteket), majd kiderlt, hogy az etanol nmaga is
bizonyos vdhatssal rendelkezik. gy kevs (napi 2030 g) alkoholt rendszeresen fogyasztkban a
cardiovascularis hallozs szignifiknsan alacsonyabb, mint az absztinensekben (a cskkens akr 30%-os is
407

gygyszertana
lehet). A klnbsg klnsen frfiakban s postmenopausalis nkben lthat, praemenopausalis nkben
akikben a szv-, rrendszeri hallozs amgy is csekly alig mutathat ki. (A legjelentsebb vdhatsra
valsznleg a magas LDL-koleszterin-szinttel rendelkez frfiak szmthatnak.) Lnyegesen nagyobb
alkoholbevitel esetn a vdhats eltnik, st a szv-, rrendszeri hallozs az absztinensek szintje fl
emelkedik (J alak grbe). A cskkensben a koszorserekkel sszefgg problmk, az emelkedsben a nem
coronaria eredet szv-, rrendszeri hallokok (cardiomyopathia, arrhythmik, stroke) jtsszk a fszerepet.
Nem llthat, hogy a vdhats mechanizmusa(i) egyrtelmen ismert(ek). A legvalsznbb magyarzat az
etanolnak a szrum-lipidfrakcikra kifejtett kedvez hatsa: emeli a HDL- (leginkbb a HDL2-) szintet. Az
emltett antioxidnsok ugyanakkor cskkentik az oxidlt LDL kpzdst s endotheldependens vasodilatatit
okoznak. (A lipidfrakcikkal kapcsolatban lsd az arteriosclerosis gygyszereivel foglalkoz fejezetet.)
Felvetdik a krds, vajon ajnlhat-e pldul a mrskelt borfogyaszts absztinenseknek. Erre tbb
szaktekintly ad nemleges, mint igenl vlaszt, mivel:
Nem llnak rendelkezsre szles kr prospektv vizsglatok, a retrospektv tanulmnyok eredmnyeit (pldul
a kontrollok kivlasztsnak mdjt) nem mindenki tartja meggyznek.
Az illetknek esetleg j okuk van a teljes absztinencira (pldul alkoholista a csaldban; kbtszeres mlt
stb.).
Ha a nem rrendszeri kockzatokat is figyelembe vesszk, a helyzet mr nem is olyan j stb. stb.
2.2.1.8. Tolerancia s dependencia
Az alkohol mind tolerancit, mind pszicolgiai s fizikai dependencit ltrehoz.
Az alkohol irnti tolerancia nagyrszt hatstani jelleg, s valsznleg kompenzcis mechanizmusokkal
magyarzhat. Gyors toleranciajelensgek szinte minden pohr italnl kimutathatk, amennyiben a hatsok a
vrszint felszll szakaszban intenzvebbek, mint a leszll szak ugyanolyan szintjei mellett. Ezen fell
komoly tolerancia lassbb temben is kifejldik. A pszichs dependencia erssgt mutatja a magas visszaessi
arny, a megvonsi tnetegyttes pedig a legintenzvebbek kz tartozik (hallucinci, epileptiform grcsk,
delirium tremens s ms tnetek). Fontos a szrum K+, Mg2+,PO42 szintjnek normalizlsa, valamint tiamin
adsa.A megvonsi tnetek cskkentsre fleg benzodiazepineket (mind a kumulcit, mind a tl alacsony
plazmaszintet el kell kerlni),az esetleges agresszivits elnyomsra butirofenonokat hasznlhatnak, de
tekintettel kell lenni a grcskszsgre. A leszoktatsban hasznlhat szerek kzl a disulfiram az averzv terpia
eszkze, a naltrexon pedig cskkenti az alkohol euforizl hatst s az irnta val beteges vgyat. Eurpban
az acamprozat nev NMDA-receptor-antagonistt is hasznosnak talltk a visszaessek szmnak
cskkentsben. A leszoktats szerves rsze a pszichoszocilis megkzelts, trsbetegsgek pl. depresszi
felkutatsa stb. (Az alkoholdependencirl bvebben lsd a Kbtszer-abzus cm fejezetet.)
2.2.1.9. Az etilalkohol orvosi alkalmazsa
A 70%-os etanol, illetve alkoholos jd- s szalicilsavoldatok hatsairl lsd a ferttlentkrl szl fejezetet. A
tmny etanol expozci idegrostkrost hatst az idegsebszetben alkalmazzk neuralgik kezelsre. Az
alkohol pszichs hatsait ma mr nem szoks orvosilag felhasznlni, br megesik, hogy habitulis ivnak
mrskelt alkoholfogyasztst engedlyeznek a krhzban, hogy a megvonsi tneteket elkerljk.
Etilalkohol mint antidotum. Az alkohol-dehidrogenz szubsztrtja a toxikolgiai jelentsg metanol s
etilnglikol is. Mivel az etilalkohol kompetitv mdon gtolja ezek biotranszformcijt mrgez metabolitokk
(formaldehidd, hangyasavv, illetve glioxilsavv s oxlsavv), az etanol antidotumknt adhat metanol- s
etilnglikol-mrgezsben. Fontos a magas etanolszint folyamatos fenntartsa, ezrt a szert intzeti krlmnyek
kzt iv. adjk (clszer addig is per os alkalmazni). Hasznlhat az alkohol-dehidrogenz aktivitst gtl
fomepizol is.
Irodalom
bel T., Fehr J.: A mrskelt alkoholfogyaszts hatsa az inzulinrzkenysgre. Orv. Hetil. 150:22182221,
2009.
Bayard, M., McIntyre, J., Hill, K.R., Woodside, J. Jr.: Alcohol withdrawal syndrome. Amer. Fam. Physician
69:14431450, 2004.
408

gygyszertana
Brunton, L. L., Lazo, J. S., Parker, K. L. (eds.): Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of
Therapeutics. 11th Ed. McGraw-Hill, New York, 2006.
Grnbk, M.: The positive and negative health effects of alcohol and the public health implications. J. Intern.
Med. 265:407-420, 2009.
Lindberg, M. L., Amsterdam, E. A.: Alcohol, wine, and cardiovascular health. Clin. Cardiol. 31:347351, 2008.
Lobo, I. A., Harris, R. A.: GABA(A) receptors and alcohol. Pharmacol. Biochem. Behav. 90:9094, 2008.
Paton, A.: ABC of Alcohol: Alcohol in the body. BMJ 330:8587, 2005.
Patra, Y.: Alcohol and Global Health 1: Global burden of disease and injury and economic cost attributable to
alcohol use and alcohol-use disorders. Lancet 373:22232233, 2009.
Petersen, O. H., Tepikin, A. V., Gerasimenko, J. V., Gerasimenko, O. V., Sutton. R., Criddle, D. N.: Fatty acids,
alcohol and fatty acid ethyl esters: Toxic Ca2+ signal generation and pancreatitis. Cell Calcium 45:634642,
2009.
Rang, H. P., Dale, M. M., Ritter, J. M., Flower, R. J. : Pharmacology. 6 th Ed. Churchill LivingstoneElsevier,
Philadelphia, 2007.
Rehm, J., Mathers, C., Popova, S., Thavorncharoenshap, m., Teerawattananan, Y., Ritson, B.: ABC of Alcohol:
Treatment for alcohol related problems. BMJ 330:139141, 2005.
Szalay F.: Alkohol okozta emsztszervi betegsgek. Orv. Hetil. 144:16591666, 2003.
Vonghia, L., Leggio, L., Ferrulli, A., Bertini, M., Gasbarrini, G., Addolorato, G. Alcoholism Treatment Study
Group: Acute alcohol intoxication. Eur. J. Intern. Med. 19:561-567, 2008.
3. 26. Antiepileptikumok
Peth Gbor
Az antiepileptikumok vagy ms nven antikonvulzv (grcsgtl) szerek elssorban az epilepszia kezelsre
hasznlt gygyszerek. Az utbbi elnevezsnek megfelelen e gygyszercsoport nhny kpviseljt
alkalmazzk nem epilepszis eredet vzizomgrcsk kezelsre is. Nem minden epilepsziaforma jr
grcskkel, teht az antiepileptikum nem mindig grcsgtlknt hat. Egyes antiepileptikumok a mnis
depresszi, a neuropathis fjdalom s a migrn kezelsre is hasznlatosak.
3.1. Az epilepszia jellemzi s fajti

Az epilepszia relatve gyakori, a populci 0,51%-t rint, tbbnyire hosszan tart megbetegeds, amely az
letminsget jelents mrtkben ronthatja. Klinikai jellegzetessge, hogy alkalomszeren, ritkbban vagy
gyakrabban fellp rohamok formjban jelentkezik, amelyeknek szmos fajtja ismert, osztlyozsuk
elssorban a klinikai tnetek alapjn trtnik. Az epilepszis rohamot ltalban a corticalis neuronok egy
csoportjnak kros, magas frekvencij kislse okozza (kivtelt kpez az absence roham [lsd ksbb],
amelynl a jellegzetes idegi aktivits 3 Hz frekvencij). Ez a kros idegi aktivits kisebb-nagyobb mrtkben a
krnyez agyterletekre is kiterjedhet. Az epilepszia diagnosztikjban kiemelked fontossg az
elektroenkefalogrfia (EEG).
Az epilepszis roham kialakulsnak magyarzatra hrom, egymst nem kizr mechanizmust tteleznek fel:
Az agyi serkent (dnten glutamttal megvalsul) neurotranszmisszi fokozdsa.
A gtl (-amino-vajsavval GABA mkd) transzmisszi gyenglse.
Az idegsejtek membrnjnak krosan fokozott excitabilitsa.
Az els kt mechanizmus valsznsgt tmasztjk al azok az llatksrleti adatok, amelyek szerint a GABA Areceptor antagonistinak vagy az NMDA, AMPA, illetve kaint tpus glutamtreceptorok agonistinak agyba
trtn mikroinjekcija epileptiform grcsket vlt ki.
409

gygyszertana
3.1.1. Az epilepszia fajti

Az epilepszia lehet primer vagy idiopathis, amelynek kivlt oka nem ismert, illetve szekunder vagy
szimptomatikus, pldul fejtrauma, agyi tumor, mrgezs, infekci vagy ms egyb agyi noxa kvetkezmnye.
A hossz tvon fennll, gyakran ismtld epilepszis rohamok idegsejtpusztulst okozhatnak.
Az epilepszis rohamok lehetnek parcilisak vagy generalizltak.
Parcilis rohamnl a kros aktivits amelynek htterben gyakran kimutathat ok (lsd elbb) ll a cortex
meghatrozott rszbl indul ki, lokalizcijnak megfelel neurolgiai tnetekkel (motoros, szenzoros,
vegetatv stb.) jr, tovaterjedsnek mrtke korltozott, emiatt csak az egyik flteke rintett. Az egyszer
parcilis rohamban tudatzavar nincs, s elemi motoros (izom rngsa), szenzoros (paraesthesia) vagy vegetatv
tnetek lpnek fel. Komplex parcilis rohamban tudatzavar ll fenn, s sszetettebb tnetek jelentkeznek, mint
pldul a gondolkods, az emlkezs, a beszd, a hangulat s a magatarts zavarai, illetve eltrsei. A komplex
parcilis rohamok leggyakoribb formja a temporalis lebeny gcbl kiindul n. pszichomotoros epilepszia,
amelynl a hangulat s magatarts zavarai dominlnak.
A pszichomotoros epilepszia aurval kezddhet, amely alatt vltozatos pszichoszomatikus tnetek (jamais-vu
illetve dja-vu rzse, melegsg vagy furcsa szagok rzete) lphetnek fel. Ezt kveten a tudat zavartt vlik,
s gyakran automatizmusok (sztereotip clirnyos mozgsok) figyelhetk meg, mint pldul az ajak rgsa,
zsebkend gyrgetse, csmcsogs stb., esetleg vegetatv tnetekkel egytt. A frontalis lebenyben lv gcbl
kiindul komplex parcilis rohamnl kros testtarts, a beszd gtlsa, knyszergondolatok stb. alakulhatnak ki.
A generalizlt rohamok mindig ktoldali elektrofiziolgiai s klinikai jelekkel jrnak, illetve tudatzavarral
trsulnak, mutatva a teljes agykreg s a formatio reticularis involvltsgt. Tnusos-klnusos (grand mal)
generalizlt rohamban a beteg hirtelen elveszti eszmlett, a test izmai tnusosan megfeszlnek, extensor
spasmus formjt ltve mintegy 1 percig. Ezalatt a lgzmozgsok sznetelnek, s gyakran vizelet- s
szkletrts kvetkezik be. Ezutn szinkronizlt, klnusos (rng) grcsk lpnek fel a vgtagok terletn 12
percig. A roham utn a beteg tudata lassan tisztul fel.
A fleg gyermekkorban kezdd absence (petit mal)rohamban a beteg hirtelen abbahagyja aktulis
tevkenysgt, tudata zavartt vlik (elrved), esetleg enyhe motoros tnetek jelentkeznek (pislogs, ujjak,
karok 3 Hz-es frekvencij rngsai), majd 1020 msodperc mlva hirtelen visszatr a tudat, s a beteg
folytatja a megszaktott tevkenysgt.
A roham alatt specilis, 3 Hz-es n. tske-s-hullm jelleg elektromos aktivits lthat az EEG-n. Kimutattk,
hogy bizonyos thalamicus neuronok aktivcijnak van fontos szerepe az absence roham kialakulsban, amit e
neuronok membrnjban lev alacsony aktivcis kszb, T tpus feszltsgfgg Ca ++-csatornk megnylsa
okoz.
A myoclonus tpus rohamban hirtelen nagyon rvid, 1 msodpercig vagy mg rvidebb ideig tart
izomkontrakci jelentkezik valamely vgtagban vagy testszerte.
Atnis rohamban hirtelen elvsz a posturalis kontroll: a beteg ll helyzetben eleshet, l helyzetben
elrebukik a feje.
A LennoxGastaut-szindrma az epilepszia gyermekekben elfordul klnsen slyos formja, amelyre
tbbfle tpus roham kialakulsa s a progredil mentlis retardci jellemz.
Az infantilis spasmus tpusosan csecsemkorban kezddik, vltozatos motoros tnetekkel s mentlis
krosodssal jr egytt.
A status epilepticus nem szn vagy hamar visszatr rohamok ltal jellemzett klinikai llapot. Tbbfle
formja van, leggyakoribb a tnusos-klnusos generalizlt tpus. Mivel veszlyes llapotrl van sz (a nyelv
elharapsa miatt vrzs, a tarts grcs miatt slyos lgzszavar s kvetkezmnyes hypoxis agykrosods
alakulhat ki), azonnali orvosi beavatkozsra van szksg.
Az epilepszia jellegzetessgei s fajti
Az epilepszia megjelensi formja a roham, amely tbbnyire vzizomgrcskkel jr, de egyb megnyilvnulsi
formi is lehetnek.
410

gygyszertana
Az epilepszia lehet idiopathis vagy szekunder, az utbbi esetben agyi trauma, tumor, tlyog,
meningitis/encephalitis, intoxikci stb. kvetkezmnye.
A rohamot tbbnyire bizonyos agyi neuronok nagyfrekvencij kislse okozza, ez a kros idegi aktivits
vltoz mrtkben terjed t az agy ms terleteire.
Az epilepszis roham kialakulsnak oka lehet az agyi serkent (dnten glutamttal megvalsul)
neurotranszmisszi fokozdsa, a gtl (GABA-erg) transzmisszi gyenglse, illetve az idegsejtek
membrnjnak krosan fokozott excitabilitsa.
Az ismtld epilepszis rohamok idegsejtpusztulst okozhatnak.
A parcilis rohamok a cortex meghatrozott rszbl indulnak ki, a lokalizcinak megfelel tnetekkel jrnak.
Az egyszer parcilis rohamban tudatzavar nincs, s elemi motoros, szenzoros vagy vegetatv tnetek
jelentkeznek. Komplex parcilis rohamban tudatzavar ll fenn, s sszetettebb tnetek jelentkeznek, mint
pldul a gondolkods, a beszd, a hangulat s a magatarts zavarai.
A generalizlt rohamok az egsz agykrget rintik. Tnusos-klnusos formja (grand mal) eszmletvesztssel
jr, s a trzs- s vgtagizmok extensor spasmust kveten a vgtagokra kiterjed rngsok jellemzik. Absence
(petit mal) formjban hirtelen zavart lesz a tudat, a beteg abbahagyja aktulis tevkenygt, majd 1020
msodperc mlva ugyancsak hirtelen megsznik a roham.
A status epilepticus nem szn vagy hamar visszatr rohamokkal jellemezhet slyos klinikai llapot,
leggyakoribb formja a tnusos-klnusos grcsroham.
3.1.1.1. Az epilepszia llatksrletes modelljei
llatksrletben az epilepszit modellez vzizomgrcs vlthat ki alumnium-oxid, kobaltsk vagy penicillin
agykregre val applikcijval, ami lokalizlt corticalis lzit hoz ltre. Kainsav vagy pilocarpin
mikroinjekcija az agyba szintn grcsrohamot okoz. Egyes kmiai anyagok, pldul a pentylentetrazol
szisztms adsa szintn grcsket vlt ki; e mdszer az absence roham j llatksrletes modellje. Az agy
elektromos ingerlsn alapul maximlis elektrosokk mdszere a tnusos-klnusos generalizlt roham s a
komplex parcilis rohamok gyakran alkalmazott modellje. Az n. kindling-modell lnyege, hogy az amygdalba
ltetett elektrdok rvn alkalmazott kis intenzits elektromos ingerls ami kezdetben nem vlt ki grcst
naponta ismtelve az elektromos grcskszb progresszv cskkenshez vezet, egszen addig, mg spontn
grcsk nem alakulnak ki. Ez a facilitci kivdhet a glutamt NMDA-receptornak antagonistival, s
mechanizmusa valsznleg hasonlt a szinaptikus neurotranszmisszi facilitcijnak a hippocampusban longterm potentiation nven lert formjhoz. Tovbbi lehetsg olyan specilis llattrzsek vizsglata, amelyek
grcskkel reaglnak klnfle hang- vagy egyb ingerekre. jabban kerlt eltrbe olyan transzgenikus egerek
tanulmnyozsa, amelyekben genetikailag kitttk valamely receptor, ioncsatorna vagy egyb fehrje gnjt,
s amelyekben emiatt spontn grcsrohamok alakulnak ki. Az antiepileptikumok hatsmechanizmusnak
vizsglathoz kivlan alkalmasak az izollt agyszelet-prepartumok s az izollt agyi neuronok tenyszetei. Az
elbbiben jl elemezhetk a szinaptikus kapcsolatok, az utbbiban pedig az egyes neuronok elektrofiziolgiai
sajtossgai.
3.1.2. Az antiepileptikumok hatsmechanizmusa

Az antiepileptikumok hrom f mechanizmus rvn fejthetik ki terpis hatsukat.
A feszltsgfgg Na+-csatornk gtlsa.
A feszltsgfgg Ca++-csatornk gtlsa.
Az endogn GABA gtl hatsnak potencrozsa.
Egyes szerek hatsban msodlagosan szerepe lehet a glutamtfelszabaduls gtlsnak, illetve egyes
glutamtreceptor-altpusok blokkolsnak is.
3.1.2.1. A feszltsgfgg Na+-csatornk gtlsa
411

gygyszertana
Szmos antiepileptikum (phenytoin, carbamazepin, oxcarbazepin, valproat, topiramat, zonisamid, lamotrigin)
gtl hatst fejt ki az idegsejtek membrnjban lev feszltsgfgg Na+-csatornkra (ebben hasonltanak a
helyi rzstelentkhz s az antiaritmis szerek egyik csoportjhoz; lsd a megfelel fejezetekben).
Mint ismeretes, a feszltsgfgg Na+-csatornk hrom klnbz llapotot (konformcit) vehetnek fel.
Nyugalmi llapotban a csatorna zrva van, de megfelel nagysg, az aktivcis kszbt meghalad
membrndepolarizci hatsra kinylik. Ebben a nyitott llapotban a Na+-ionok koncentrcigradiensknek
megfelelen beramlanak az intracellulris trbe, s az ezltal ltrejv gyors s jelents mrtk
membrndepolarizci felels az akcis potencil felszll szrnak a kialakulsrt. Az nyitott llapotbl a
Na+-csatornk spontn, mintegy 1 milliszekundumon bell talakulnak az inaktv llapotba, amelyben a csatorna
zrva van, de a nyugalmi llapottal ellenttben depolarizci hatsra nem kpes kinylni. Az inaktv
konformci csak akkor tud visszaalakulni a nyugalmiba, ha a membrn kell mrtkben repolarizldik
(elssorban a feszltsgfgg K+-csatornk megnylsa miatti, az extracellulris trbe irnyul K+-ram rvn,
amely egyben az akcis potencil leszll gt s az azt kvet hiperpolarizcis peridust is ltrehozza). Amint
a K+-ram rvn egyre inkbb repolarizldik a membrn, egyre tbb Na +-csatorna kerl vissza nyugalmi
llapotba, s ezltal helyrell a membrn elektromos ingerelhetsge (lsd mg az Antiaritmis szerek s a
Helyi rzstelentk cm fejezeteket).
A Na+-csatornra hat antiepileptikumok elssorban az inaktv llapot csatornkhozktdnek, azaz
llapotszelektv affinitst mutatnak. Hatsukra az inaktv llapotban lv csatornk lassabban alakulnak t a
nyugalmi llapotba, ezltal a refrakter peridus megnylik, s az epilepszis gcban lev neuronok krosan
magas tzelsi frekvencija cskken. E szerek hatsnak fontos jellemzje az aktivits- vagy ms nven
frekvenciafgg gtls (n. use-dependence). Ez azt jelenti, hogy minl nagyobb frekvencival mkdik egy
neuron, azaz minl gyakrabban alakulnak ki membrnjban akcis potencilok, annl nagyobb mrtk a szer
Na+-csatornra kifejtett gtl hatsa. Msknt fogalmazva, annl kisebb koncentrci elegend a Na +-csatornagtl hats kivltshoz. Az aktivitsfgg gtl hats valszn magyarzata, hogy nagyobb frekvencij
aktivits esetn a csatornk gyakrabban kerlnek inaktv, azaz gygyszert ktni kpes llapotba. Az
aktivitsfgg gtls klinikai jelentsge nagy, hiszen ez az alapja annak, hogy mg a magas frekvencival
mkd epilepszis gcban nagyfok a szerek gtl hatsa, addig az agy egyb terletein a normlis intenzits
idegi aktivits nem vagy alig cskken. A Na+-csatorna-gtl szerek elssorban a parcilis rohamokban s a
tnusos-klnusos generalizlt rohamban hatsosak, absence tpus rohamban legalbbis ezen mechanizmus
rvn nem hatnak.
Az antiepileptikumok hatsmechanizmusa
Az antiepileptikumok hrom f hatsmechanizmusa ismert:
A neuronok excitabilitsnak cskkentse a sejtmembrn feszltsgfgg Na +-csatornira kifejtett gtl hats
rvn, amely az inaktv llapot csatornk nyugalmi konformciba val talakulsnak lasstsa rvn jn
ltre, aktivitsfgg gtlst eredmnyezve.
Az alacsony kszb, T tpus feszltsgfgg Ca++-csatornk gtlsa a thalamicus neuronokban az absence
roham ellenes hats f mechanizmusa. Egyes antiepileptikumok a magas kszb feszltsgfgg Ca++csatornkat gtoljk.
Az endogn GABA hatsnak potencrozsa a GABAA-receptor alloszterikus modulcija, a GABA neuronalis
uptake-mechanizmusnak vagy enzimatikus lebomlsnak gtlsa rvn.
Tovbb egyes szereknl jelentsge lehet a glutamtfelszabaduls gtlsnak s az AMPA- vagy NMDAreceptorokra kifejtett blokkol hatsnak is.
3.1.2.2. A feszltsgfgg Ca++-csatornk gtlsa
Az antiepileptikumok egyik csoportjnak (ethosuximid, trimethadion, valproat, zonisamid, valsznleg
lamotrigin) jellemzje, hogy kpesek gtolni az alacsony aktivcis kszb, T tpus feszltsgfgg Ca++csatornkat, amelyeknek fontos szerepk van a thalamicus neuronoknak az absence rohamok kapcsn
megfigyelhet ritmikus, 3 Hz-es tske-s-hullm tpus aktivitsban.
A gabapentin s a pregabalin a magas aktivcis kszb (nem T tpus) feszltsgfgg Ca++-csatornk
gtlsval cskkenti a transzmitterfelszabadulst a preszinaptikus idegvgzdsekbl, illetve mdosthatja a
posztszinaptikus membrn excitabilitst is.
412

gygyszertana
3.1.2.3. Az endogn GABA gtl hatsnak potencrozsa
Az antiepileptikumok harmadik lehetsges hatsmechanizmusa a GABA kzvettette gtl hats fokozsa. Ez
trtnhet a GABAA-receptorok pozitv alloszterikus modulcija rvn (benzodiazepinek,barbiturtok) vagy a
GABA-erg transzmisszi ltalnos fokozsval a GABA neuronalis szintzisnek serkentse, visszavtelnek
vagy lebomlsnak gtlsa rvn (valproat, tiagabin, vigabatrin, topiramat).
3.1.2.4. Az endogn glutamt serkent hatsnak cskkentse
Egyes antiepileptikumok a glutamt hatst gyengtik. A lamotrigin kpes cskkenteni a glutamtfelszabadulst,
mg a phenobarbital s a topiramat esetben AMPA-, a felbamat esetben pedig NMDA-receptor-antagonista
hatst mutattak ki.
3.2. Az antiepileptikumok csoportostsa

A szerek tbbfle szempont szerint csoportosthatk. Az albbiakban egy gyakorlati aspektus, a befolysolt
roham(ok) fajtja szerint osztlyozva trgyaljuk a szereket.
Elssorban parcilis rohamokban s tnusos-klnusos generalizlt rohamban hatkony szerek.
Csak absence tpus generalizlt rohamban hatkony szerek.
Szles spektrum antiepileptikumok.
A status epilepticus s a nem epilepszis grcsk kezelsre hasznlt szerek.
3.2.1. Elssorban parcilis rohamokban s tnusos-klnusos generalizlt

rohamban hatkony szerek
Az ebbe a kategriba sorolt szerek parcilis rohamokban s tnusos-klnusos generalizlt rohamban
hatkonyak, absence rohamban hatstalanok. Hatsmechanizmusuk rszben Na +-csatorna-gtlst, rszben
GABA-potencrozst foglal magban.
llatksrletekben ezek a szerek cskkentik az agy elektromos ingerlsvel kivltott grcsk intenzitst s
idtartamt, de nem befolysoljk a pentylentetrazollal keltett grcsk lefolyst.
3.2.1.1. Hidantoinszrmazkok
3.2.1.1.1. Phenytoin (diphenylhydantoin)
Ezt a hidantoinszrmazkot (26.1. bra) 1908-ban szintetizltk, de csak 30 vvel ksbb ismertk fel
epilepsziaellenes hatst. A phenytoin felfedezse mrfldknek szmtott az antiepileptikumok kutatsban,
mert ez volt az els olyan szer, amely terpis dzisban viszonylag mentes volt a szedatv hatstl, mutatva,
hogy ez a mellkhats nem szksgszer velejrja az antiepileptikus aktivitsnak. Kmiailag hasonlt a
barbiturtokhoz, de hatsmechanizmusa eltr azoktl.
413

gygyszertana
26.1. bra. A hagyomnyos antiepileptikumok szerkezeti kplete

Hatsmechanizmus. A feszltsgfgg Na+-csatornk mkdst aktivitsfggen gtolja (lsd korbban)
olyan mdon, hogy az inaktv konformcij csatornkhoz ktdve lasstja azok talakulst a nyugalmi
konformciba. Ezltal erteljesen cskkenti az epilepszis gcok nagyfrekvencij kislseit, de alig
befolysolja a normlis idegi aktivitst. Ez az aktivitsfgg gtls hasonl mechanizmussal s
kvetkezmnnyel rvnyes a szer antiaritmis felhasznlsra is (lsd az Antiaritmis szerek cm fejezetet).
Nagyobb koncentrciban gtolja a feszltsgfgg Ca++-csatornkat, s ezltal cskkenti a neurotranszmitterfelszabadulst.
Farmakokinetika. Per os adva ltalban jl felszvdik, de a formulzstl fggen a hatanyag abszorpcijnak
mrtke s teme egyarnt vltozik. Intramuscularisan adva felszvdsa bizonytalan. Mintegy 90%-ban ktdik
plazmafehrjkhez. Dnten metabolizmus rvn eliminldik a mjban a CYP2C9 s kisebb mrtkben a
CYP2C19 enzim rvn. A phenytoin nagyobb terpis adagjai (> 300 mg/die) telthetik ezeket az enzimeket,
aminek hatsra a szer elimincija zrrendv vlhat. Ezt a jelensget gy is szoktk emlteni, hogy a
phenytoin farmakokinetikja dzisfgg vagy ms nven nem lineris. Az utbbi kifejezs arra utal, hogy az
adagolsi tem nvelsekor a szer egyenslyi plazmaszintje zrrend eliminci esetn mr nem egyenes
arnyossg szerint, hanem ennl meredekebben s fleg kiszmthatatlanul emelkedik. A metabolizl enzimek
teltdse miatt a szer felezsi ideje az alacsonyabb terpis plazmaszinteknl mrt 624 rrl akr 5 napra is
megnylhat. Emiatt az adagols mdostsakor az j egyenslyi plazmakoncentrci sokkal lassabban alakul ki.
Mindezek miatt a phenytoin adagjnak belltsa nagy vatossgot ignyel, s a plazmaszint ellenrzst teszi
szksgess. Ers induktor hatst fejt ki a CYP2C, CYP3A4 s az UDP-glkuronil-transzferz enzimekre.
Mellkhatsok. Fejfjst, szdlst, ataxit, nystagmust, ketts ltst okozhat, de elnye, hogy terpis
dzisokban kevsb szedl, mint a legtbb antiepileptikum. Alkalmanknt zavartsg, magatartszavarok is
elfordulhatnak. Jellegzetes mellkhatsa a gingiva hyperplasija. A felsoroltakon kvl gastrointestinalis
panaszok, hirsutismus, megaloblastos anaemia (valsznleg a cskkent folsavfelszvds miatt) s
osteomalacia is elfordulhat. Ez utbbiban szerepet jtszhat a D-vitamin megvltozott metabolizmusa, az
intestinalis Ca++-felszvds cskkense s a cskkent osteonectinkpzds. A phenytoin teratogn hats: a
farkastorok, nylajak, a csontok, az izomrendszer s a bltraktus fejldsi rendellenessgei gyakrabban
fordulnak el (n. foetalis hydantoin szindrma). A status epilepticusban adott nagyobb adagok intravns
bevitele kapcsn szvritmuszavarok, vrnyomscskkens, vnafal-irritci s kzponti idegrendszeri depresszi
lphet fel. A cardiovascularis mellkhatsokrt rszben a phenytoin oldkonysgt elsegt propilnglikol
felels.
Terpis indikcik s adagols. Per os adva parcilis rohamok s tnusos-klnusos generalizlt roham
kezelsre hasznlatos. Szoksos adagja 200500 mg/die tbb rszre elosztva. Egyes orszgokban lasstott
hatanyag-kibocsts s ezrt naponta csak egyszer adand oralis ksztmnye is hozzfrhet. Intravns
injekcijt status epilepticus kezelsre hasznljk. Antiaritmis szerknt is alkalmazzk.
Kiemelt interakcik. Szaliciltok, szulfonamidok, phenylbutazon s valproat leszorthatja a phenytoint a
plazmafehrjkrl. Phenobarbital, carbamazepin s etanol egyttes szedse illetve fogyasztsa kezdetben lasstja
a phenytoin elimincijt a metabolizl enzimekrt val kompetci rvn, ksbb azonban a szerek
414

gygyszertana
enziminduktor hatsa miatt gyorsul a metabolizmusa. A phenytoin enziminduktor hatsa rvn gyorstja pldul
a warfarin, az sztrognek (oralis antikoncipiensek!) metabolizmust, cskkentve hatkonysgukat.
3.2.1.1.2. Fosphenytoin
A fosphenytoin a phenytoin foszftszter prodrugja, amelynek vzoldkonysga jobb, mint a phenytoin, ezrt
injekcija az oldkonysgjavt s cardiovascularis mellkhatsokat okoz propilnglikolt nem tartalmazza. A
plazmban gyorsan hidrolizldik, s a felszabadul phenytoin fejti ki a hatst. Ntriumsja iv. vagy im.
injekciban adhat status epilepticus kezelsre; elnye, hogy a phenytoinnl kevsb krostja a
cardiovascularis rendszert.
3.2.1.1.3. Mephenytoin, ethotoin, phenacemid
A mephenytoin, ethotoin s a phenacemid ma mr ritkn alkalmazott hidantoinszrmazkok, s gy a
phenytoinnal szerkezeti s hatstani rokonsgban llnak. A mephenytoin s az ethotoin metabolizmusa szintn
mutatja a teltds jelensgt mr a terpis dzisoknl. A mephenytoin s a phenacemid toxikusabb, mint a
phenytoin; az ethotoin mellkhatsai enyhbbek, de hatkonysga is kisebb.
3.2.1.2. Iminostilbn-szrmazkok
3.2.1.2.1. Carbamazepin
1964 ta hasznljk trigeminus-neuralgia kezelsre, antiepileptikus hatst tbb mint egy vtizeddel ksbb
ismertk fel. A carbamazepin kmiailag a triciklikus antidepressznsokhoz, elssorban az imipraminhoz
hasonlt (br azepinszrmazk, nem benzodiazepin, lsd 26.1. bra).
Hatsmechanizmus. F hatsmechanizmusa ugyanaz, mint a phenytoin: a feszltsgfgg Na+-csatornk
aktivitsfgg gtlsa. Ezenkvl egyb mechanizmusokat is lertak, de ezek jelentsge nem vilgos.
Farmakokinetika. Oralisan adva felszvdsnak mrtke kielgt, de sebessge viszonylag kicsi s egynileg
nagyon vltoz. Jelents mrtkben metabolizldik a mjban a CYP3A4 s CYP2C9 enzimek rvn. A
biotranszformcija sorn keletkez 10,11-epoxidszrmazka farmakolgiailag egyenrtk aktv metabolit. A
phenytoinhoz hasonlan a carbamazepin is ers induktor hatst fejt ki a CYP2C, CYP3A s az UDP-glkuroniltranszferz enzimekre, annak emltett kvetkezmnyeivel egytt. Enzimindukci rvn sajt metabolizmust is
felgyorstja rendszeres hasznlata sorn, emiatt plazma felezsi ideje a kezdeti 36 rrl 20 ra al cskkenhet.
Mellkhatsok. Szdls, ketts lts, ataxia jelentkezhet, szedcival csak nagyobb dzisok esetn kell
szmolni. Gyakran okoz vzretencit, ami dilcis hyponatraemihoz vezethet. Allergis reakci
eredmnyekpp brkitsek vagy agranulocytosis, ritkn aplasticus anaemia alakulhat ki. Teratogn hats
lehet.
Terpis indikcik s adagols.
Parcilis rohamok s tnusos-klnusos generalizlt roham kezelsre
hasznlatos; klnsen hatkony pszichomotoros epilepsziban. tlagos napi dzisa 6001200 mg hrom rszre
elosztva. Retard prepartumai is rendelkezsre llnak, amelyeknl kisebb a plazmaszint ingadozsa, s elegend
a napi ktszeri ads. Alkalmazhat trigeminus-neuralgiban (s a neuropathis fjdalom ms formiban is), az
akutalkoholelvons tneteinek a mrsklsre, valamint mnis depressziban egyrszt az akut mnia
kezelsre, msrszt hangulatstabilizlknt.
Kiemelt interakcik. Enziminduktor hatsa rvn gyorstja pldul a warfarin, az sztrognek (oralis
antikoncipiensek!) metabolizmust.
3.2.1.2.2. Oxcarbazepin
Az oxcarbazepin a carbamazepin 1990-ben bevezetett ketoanalgja, amely az jabb antiepileptikumok (lsd
lejjebb) csoportjba is besorolhat (26.2. bra). Plazma felezsi ideje csak 12 ra, mivel gyorsan talakul 10hidroxi-szrmazkv, amely aktv metabolit 12 rs felezsi idvel s hasonl hatsmechanizmussal, mint a
carbamazepin. E metabolit glkuronidci rvn eliminldik, a carbamazepinhez viszonytva ritkbban okoz
allergis reakcikat, s kevsb ers, de nem elhanyagolhat hats enziminduktor, elssorban a CYP3A4
enzimre vonatkozan. Gtl hatst fejt ki a CYP2C19 s az UDP-glkuronil-transzferz enzimre. Napi adagja
6001800 mg, kt rszletben. Elssorban parcilis rohamok kezelsre hasznlatos.
415

gygyszertana
26.2. bra. Nhny jabb antiepileptikum s a GABA szerkezeti kplete

3.2.1.3. Barbiturtszrmazkok
3.2.1.3.1. Phenobarbital
A phenobarbital 1912 ta hasznlt antiepileptikum, a hossz hats barbiturtok jellegzetes kpviselje (lsd
26.1. bra).
Hatsmechanizmus. A legtbb barbiturtszrmazknak van grcsgtl hatsa, de csak nagyfok szedcit vagy
akr elalvst okoz adagokban; a phenobarbital sajtossga, hogy mg tolerlhat szedci mellett hatkony
antiepileptikum. Hatsaiban fknt a GABAA-receptor alloszterikus modulcija (rszletekrt lsd a Nyugtatk,
altatk s szorongscskkent szerek cm fejezetet), jrulkosan glutamtantagonizmus jtszik szerepet. Az
elbbi mechanizmus minden barbiturtra jellemz, s a GABA GABAA-receptoron kifejtett hatsnak
potencrozsval a gtl transzmisszi fokozdst eredmnyezi. Az utbbi hats a glutamt AMPAreceptornak blokkolsval a serkent transzmisszi gyenglshez vezet.
Nagyobb koncentrciban a phenytoinhoz hasonl aktivitsfgg gtl hatst fejt ki a feszltsgfgg Na +csatornkra, illetve gtolja a feszltsgfgg Ca++-csatornk bizonyos tpusait is.
Farmakokinetika. Per os adva jl, de lassan szvdik fel. Kb. 75%-a metabolizldik a mjban a CYP2C9 s
kisebb mrtkben a CYP2C19 enzim rvn. Ers induktor hatst fejt ki a CYP2C, CYP3A4 s az UDPglkuronil-transzferz enzimre. A vesn t natv formban kirl 25%-nyi frakci elimincija serkenthet a
vizelet lgostsval (ez fokozza a gyenge sav jelleg vegylet disszocicijt, a keletkez anion hidrofilitsa
miatt kevsb tud visszaszvdni a tubulusokbl); ez kihasznlhat a tladagols kezelsben. Hossz felezsi
ideje (100 ra) miatt az egyenslyi plazmaszint nagyon lassan alakul ki, amit nemcsak a kezels indtsakor
hanem az adagols mdostsakor is figyelembe kell venni.
Mellkhatsok. Leggyakoribb mellkhatsa a szedci, amely a kezels megkezdsekor jelents lehet, de idvel
tolerancia alakul ki irnta (nha gyermekekben paradox mdon izgatottsg, idseknl zavartsg alakulhat ki).
Megaloblastos anaemia, osteomalacia s allergis reakcik is elfordulhatnak. Tladagolsa lgzkzpontdepresszit s keringsi elgtelensget okozhat. Tarts szedse sorn tolerancia s dependencia kialakulsval
kell szmolni. Enziminduktor hatsa farmakokinetikai interakcikhoz s porphyria fellngolshoz vezethet.
Teratogn hats lehet.
Terpis indikcik s adagols. Parcilis rohamok s tnusos-klnusos generalizlt roham kezelsre
hasznlatos. tlagos adagja 100200 mg naponta egyszer. Egyes orszgokban intravns injekcis ksztmnye
is van a status epilepticus kezelsre.
Kiemelt interakcik. Enziminduktor hatsa rvn gyorstja pldul a warfarin, az sztrognek metabolizmust.
3.2.1.3.2. Primidon
416

gygyszertana
Kmiailag a primidon a phenobarbital kzeli szrmazka (2-desoxy-phenobarbital, lsd 26.1. bra),
hatsmechanizmust illeten viszont a phenytoinhoz hasonlt, mivel a feszltsgfgg Na+-csatornk
aktivitsfgg gtlja. Per os hasznlatos, felezsi ideje 8 ra, s biotranszformcija sorn kt aktv metabolitt
alakul t, amelyek kzl az egyik a phenobarbital. Ez utbbi eltr hatsmd metabolitknt jrul hozz a
terpis hatshoz. A primidon adagolsnak mdostsakor figyelembe kell venni, hogy a phenobarbital
egyenslyi plazmaszintje hosszabb felezsi ideje miatt jval lassabban alakul ki, mint az anyavegylet.
Jelentsebb mellkhatsai, amelyek az anyavegylet s az aktv metabolitok egyttes hatsaibl erednek:
szedci, szdls, ataxia, ketts lts, nystagmus, hnys, megaloblastos anaemia, osteomalacia.
Parcilis rohamok s tnusos-klnusos generalizlt roham kezelsre hasznlatos, napi adagja 2501500 mg
kt rszletben. Essentialis tremor kezelsre is hasznljk.
Klasszikus antiepileptikumok
Phenytoin
a feszltsgfgg Na+-csatornk aktivitsfgg gtlsa rvn hat
farmakokinetikja nem lineris a telthet metabolizmusa miatt
mellkhatsai: cerebellaris tnetek, zavartsg, gingiva-hyperplasia, megaloblastos anaemia, osteomalacia,
teratogn hats
parcilis s tnusos-klnusos generalizlt rohamban hatkony, status epilepticusban iv. adhat, antiaritmis
szerknt is hasznljk
Carbamazepin
a feszltsgfgg Na+-csatornk aktivitsfgg gtlsa rvn hat
kevsb toxikus, mint a phenytoin: szedci, vzretenci, allergis reakcik, teratogn hats fordulhat el
parcilis (fleg pszichomotoros) s tnusos-klnusos generalizlt rohamban hatkony, trigeminusneuralgiban, mnis depressziban s az alkoholelvons tneteinek mrsklsre is adhat
Phenobarbital
a GABAA-receptorok alloszterikus modulcija rvn potencrozza a GABA hatst, AMPA-receptor-blokkol
hatsa is van
lassan metabolizldik (T1/2: 4 nap)
ersen szedatv, dependencia alakulhat ki, teratogn hats, tladagolva lgzsdepresszit okoz
parcilis s tnusos-klnusos generalizlt rohamban hatkony, status epilepticusban iv. adhat
Ethosuximid
a T tpus feszltsgfgg Ca++-csatornkat gtolja
kevss toxikus: hnyingert, anorexit okozhat, tnusos-klnusos generalizlt rohamot provoklhat
az absence roham fontos gygyszere
Valproat
a feszltsgfgg Na+-csatornkat s a T tpus Ca++-csatornkat egyarnt gtolja, s nveli a GABA szintjt az
agyban
mellkhatsai: gastrointestinalis zavarok, tremor, hajhulls, ritkn vgzetes hepatotoxicits allergis
mechanizmussal, teratogn hats
szles antiepileptikus hatsspektrum, mnis depressziban s migrn profilaxisban is hatsos
417

gygyszertana
Benzodiazepinek
a GABAA-receptorok alloszterikus modulcija rvn fokozzk a GABA-erg gtlst
szedcit, ataxit s dependencit okozhatnak
a clonazepam, clorazepat, nitrazepam, diazepam s clobazam szmos rohamtpusban hatkony, belertve a
status epilepticust is
3.2.1.3.3. Sulthiam
A sulthiam szulfonamidszrmazk, amelynek antiepileptikus hatsmechanizmusa nem ismert, taln a
karboanhidrz gtlsa rvn hat (rszletesebben lsd ksbb, az acetazolamid lersnl). Mellkhatsknt
gastrointestinalis panaszokat, hyperventilatit okozhat. Elssorban parcilis rohamokban adjk, tbbnyire ms
szerrel egytt. nllan gyermekek specilis epilepsziaformiban hasznlatos. Ritkn alkalmazott szer.
3.2.1.4. jabb elssorban parcilis rohamokban s tnusos-klnusos generalizlt rohamban
hatkony antiepileptikumok
Ebbe a csoportba azok a szerek tartoznak, amelyek az utbbi 1015 vben kerltek forgalomba. Kln
kategriba sorolsukat indokolja, hogy a jval rgebbi, tbb vtizede hasznlatban lev n. hagyomnyos
szerekhez kpest toxicitsuk kisebb s kevesebb gygyszeres interakcijuk van. Ez utbbi nagyrszt annak
tudhat be, hogy a topiramat kivtelvel nem hatnak a CYP-enzimekre. Htrnyuk, hogy kevesebb tapasztalat
ll rendelkezsre velk kapcsolatban (pldul a ritka mellkhatsok vagy a teratogenits vonatkozsban), s
hogy a hagyomnyos szereknl jval drgbbak. Mindezek miatt ltalban akkor kerl sor alkalmazsukra, ha
az elsknt vlasztott hagyomnyos szer nem hat kellkppen, vagy nem tolerlhat mellkhatsokat vlt ki. E
szerek kzl nhny racionlis gygyszertervezs eredmnye. Pldul egyes szerek gtoljk a GABA
lebomlst vagy neuronalis visszavtelt, ezltal fokozzk a kzponti idegrendszeri gtl transzmisszit.
A csoport minden tagjra igaz, hogy parcilis rohamokbans/vagytnusos-klnusos generalizlt rohamban
hatkony. A lamotrigin, a zonisamid s a levetiracetam absence s ms rohamtpusokban is hatsos (lersukat
lsd ksbb, a szles spektrum szereknl).
Valamennyi jelenleg hasznlt szert oralisan adjk; a levetiracetam iv. is adhat. Az oxcarbazepint korbban mr
emltettk.
3.2.1.4.1. Vigabatrin
A vigabatrin kmiai szerkezett a 26.2. bra mutatja. A GABA-transzaminz irreverzibilis gtlsa rvn
cskkenti a GABA intraneuronalis metabolizmust, ezltal megnvelve a felszabadthat GABA mennyisgt.
Kismrtkben a GABA neuronalis uptake-mechanizmust is gtolja. Dnten a vesn t eliminldik
vltozatlan formban.
Mellkhatsknt szedcit, zavartsgot, depreszszit, pszichotikus reakcikat s slygyarapodst okozhat.
Hossz tv alkalmazsa sorn lttrkiess lphet fel, ami esetenknt irreverzibilis lehet; emiatt ms szerekkel
nem befolysolhat parcilis rohamok kezelsre fenntartott tartalkszer.
3.2.1.4.2. Tiagabin
A tiagabin kmiai szerkezett a 26.2. bra mutatja.A GABA neuronba val visszavtelt gtolja elssorban az
1-es tpus GABA-transzporterre (GAT-1) hatva, s ezltal fokozza az agyban a GABA-erg gtl tnust. Jl
felszvdik, jelents mrtkben ktdik plazmafehrjkhez, s a CYP3A4 rvn metabolizldik, ezrt a
phenytoin, carbamazepin s phenobarbital enzimindukci rvn cskkenti a plazmaszintjt.
Fontosabb mellkhatsai: szedci, szdls, ataxia s zavartsg.
Parcilis rohamok kiegszt kezelsre hasznlatos.
3.2.1.4.3. Gabapentin
A gabapentin-t a GABA lipofil s ezrt az agyba jl penetrl analgjnak fejlesztettk ki (lsd 26.2. bra),
azonban nem hat a GABA-receptorokon. Hatsmechanizmusa sszetett: felttelezik, hogy a GABA nem
vesicularis felszabadulst vltja ki, gtolja a neuronalis GABA-uptake-et, illetve fokozza a neuronok GABA418

gygyszertana
szintjt. jabb adatok szerint a magas kszb (nem T tpus) feszltsgfgg Ca++-csatornk gtlsval
cskkenti a transzmitterfelszabadulst a preszinaptikus idegvgzdsekbl, illetve mdosthatja a
posztszinaptikus membrn excitabilitst is. Oralis biolgiai hasznosthatsga a tbbi szerhez kpest alacsony,
mintegy 50%-os. A blben a semleges aminosavak aktv transzportere rvn szvdik fel; tladagols esetn e
transzporter teltdse limitlja a keringsbe jut mennyisget, gy a mrgezs kevsb veszlyes. Vltozatlan
formban rl a vesn t, rszben emiatt nincsenek interakcii.
Mellkhatsknt szedcit, szdlst, ataxit, tremort, fradkonysgot s testslynvekedst okozhat.
Mellkhatsaihoz tolerancia alakul ki, emiatt hossz tvon jl alkalmazhat szer.
Klinikai alkalmazs s adagols: Parcilis s tnusos-klnusos generalizlt rohamokban hatkony, adagja 900
2400 mg/die 3 rszletben. Hatsos akut mniban is, hangulatstabilizl hatkonysgt mg vizsgljk. Terpis
rtk a neuropathis fjdalom kt formjban, a postherpeticus neuralgiban s a diabeteses neuropathiban.
Biztat kezdeti eredmnyek alapjn migrn profilaxisra is alkalmazhat lehet a jvben.
3.2.1.4.4. Pregabalin
A pregabalin szintn GABA-analg s sok tekintetben hasonlt a gabapentinhez. Szintn a magas kszb
Ca++-csatornk gtlsa rvn hat. Oralisan adva jl felszvdik, nem metabolizldik, s a vesn keresztl rl
ki.
Mellkhatsai: szedci, szdls, ataxia, slygyarapods.
Elssorban parcilis rohamok kezelsre hasznljk. A neuropathis fjdalom kt formjban, a postherpeticus
neuralgiban s a diabeteses neuropathiban is alkalmazzk.
3.2.1.4.5. Topiramat
A topiramat szubsztitult monoszacharid. Hatsmechanizmusban hrom komponens a feszltsgfgg Na+csatornk gtlsa, a GABA hatsnak fokozsa, az AMPA-receptorok gtlsa jtszik szerepet. Induklja a
CYP3A4 enzimet.
Mellkhatsai: szedci, szdls, zavartsg, memriazavar, slycskkens s gyenge karboanhidrz-gtl
hatsa miatt vesekkpzds. Az jabb szerek kzl kiemeli, hogy llatokban teratogn hatsnak talltk,
ennek humn relevancija nem ismert.
Parcilis valamint tnusos-klnusos generalizlt rohamokban hasznlatos. jabban hatsosnak talltk migrn
profilaktikus kezelsben is.
3.2.1.4.6. Felbamat
A felbamat kmiai szerkezett tekintve az anxiolitikumknt alkalmazott meprobamathoz hasonlt.
Hatsmechanizmusa nem tisztzott, Na+-csatorna-gtl s NMDA-receptor-antagonista hatst ttelezik fel.
Nem tl ritka mellkhatsa az aplasticus anaemia s a slyos hepatitis, ezek veszlye miatt tartalkszer. Fleg a
ms szerekkel nem kezelhet LennoxGastaut-szindrma terpijban hasznljk.
3.2.1.4.7. Rufinamid
A rufinamid a feszltsgfgg Na+-csatornk modulcija rvn fejt ki antiepileptikus hatst. Nagyrszt
metabolizmus rvn eliminldik.
Mellkhatsknt szedcit s hnyst okozhat.
LennoxGastaut-szindrmhoz trsul grcsrohamok kezelsre hasznlatos.
3.2.1.4.8. Lacosamid
A lacosamid valsznleg a Na+-csatornk inaktivldsnak a serkentsvel hat. Oralis biohasznosulsa kzel
teljes, metabolizmus rvn eliminldik, de a metabolizmus szintjn nincsenek interakcii.
Mellkhatsknt szdls, fejfjs s ketts lts alakulhat ki.
419

gygyszertana
Parcilis rohamok s tnusos-klnusos generalizlt rohamok kezelsre hasznlatos.
3.2.2. Csak absence tpus generalizlt rohamban hatkony szerek

Az idetartoz szerek kzs sajtossga, hogy gtoljk az alacsony aktivcis kszb, T tpus feszltsgfgg
Ca++-csatornkat, s csak az absence tpus rohamban hatkonyak, az egyb formkban nem, st esetleg mg
provoklhatjk is pldul a tnusos-klnusos generalizlt rohamot.
llatksrletekben ezek a szerek gtoljk a pentylentetrazollal kivltott grcsket, de nem cskkentik az agy
elektromos ingerlsvel kivltott grcsk intenzitst s tartamt, br ezek kszbt kpesek megemelni.
3.2.2.1. Szukcinimidszrmazkok
3.2.2.1.1. Ethosuximid
Az ethosuximid a szukcinimidszrmazkok kzl a legjelentsebb; 1960-ban kerlt forgalomba (kmiai
szerkezett a 26.1. bra mutatja).
Hatsmechanizmus. Gtolja a thalamusbeli neuronok membrnjban az alacsony kszb, T tpus
feszltsgfgg Ca++-csatornkat, amelyek aktivldsa az absence tpus roham kifejldsnek fontos eleme.
Farmakokinetika. Oralisan adva jl felszvdik, 75%-a alakul t hidroxilci rvn inaktv metabolitokk,
felezsi ideje 40 ra. A valproat gtolja a metabolizmust s ezltal fokozza a hatst.
Mellkhatsok. Epigastrialis fjdalmat, anorexit, hnyst okozhat. Fejfjs, szdls, csukls s allergis
reakcik is elfordulhatnak. Tnusos-klnusos generalizlt rohamot provoklhat.
Terpis indikcik s adagols. Elsknt vlasztand szer absence rohamban. tlagos adagja 5001500
mg/die egy vagy tbb rszletben.
3.2.2.1.2. Phensuximid s methsuximid
A phensuximid s a methsuximid kmiailag az ethosuximidhez hasonltanak, annak bevezetse eltt mr
forgalomban voltak. Szintn gtoljk a T tpus feszltsgfgg Ca++-csatornkat. A methsuximid toxikusabb,
a phensuximid kevsb hatkony, mint az ethosuximid.
Ma mr csak ritkn hasznlatosak.
3.2.2.1.3. Trimethadion
A trimethadion nem szukcinimid-, hanem oxazolidindion-szrmazk. Ugyangy a T tpus feszltsgfgg
Ca++-csatornkat gtolja, mint az ethosuximid. Felezsi ideje 16 ra, de aktv metabolitt (dimethadion) alakul
t a mjban, amelynek flletideje rendkvl hossz (10 nap). Ersen toxikus szer: szedci, hemeralopia, brre
s vrkpzszervekre lokalizld allergis reakcik jellemzik. Teratogn hats. Kedveztlen
farmakokinetikja s toxicitsa miatt ritkn hasznljk: az ethosuximid hatstalansga esetn jhet szba
alkalmazsa absence rohamban.
3.2.3. Szles spektrum antiepileptikumok

Azok a gygyszerek tartoznak ebbe a csoportba, amelyek nemcsak parcilis rohamokban s a generalizlt
rohamok tnusos-klnusos formjban, hanem absence illetve egyb rohamfajtkban is hatsosak.
3.2.3.1. Valproinsav (Acidum valproicum, valproat)
Az 1969 ta alkalmazott valproinsav egyszer szerkezet karbonsav (lsd 26.1. bra), amelynek pK-rtke 4,7,
ezrt a 7,4-es pH-j plazmban dnten disszocilt formban, anionknt (valproat) van jelen.
Hatsmechanizmus. A feszltsgfgg Na+-csatornkrakifejtettgtl hats magyarzhatja a hatkonysgt
parcilis rohamokban s a tnusos-klnusos generalizlt rohamban. Absence rohamban kifejtett terpis
hatsnak mechanizmusaa T tpus feszltsgfgg Ca++-csatornk gtlsa. Tarts szedsekor megjelen ksei
hatsa, hogy megemeli az agyban a GABA szintjt a transzmitter szintzisnek serkentse s/vagy lebontsnak
gtlsa rvn. Gygyszerknt a valproinsav, illetve annak ntrium- vagy magnziumsja hasznlatos.
420

gygyszertana
Farmakokinetika. Oralis felszvdsa j, 90%-ban plazmafehrjhez ktdik. Dnten metabolizmus rvn
eliminldik a mjban az UDP-glkuronil-transzferz, CYP2C9 s CYP2C19 enzimek rvn, felezsi ideje 15
ra. A metabolitok egy rsze aktv.
Mellkhatsok. Leggyakrabban gastrointestinalis mellkhatsokat (hnyinger, hnys s hasi fjdalom) okoz.
Kzponti idegrendszeri mellkhatsknt tremor lphet fel, monoterpia esetn szedatv hatsa minimlis.
Elfordulhat slygyarapods, valamint a haj elvkonyodsa s megritkulsa. Allergis mechanizmussal
thrombocytopenit s mjkrosodst okozhat. A slyos hepatotoxicitas ritka ugyan, de akr fatlis kimenetel is
lehet, fknt kisgyermekekben. Ez a mellkhats limitlja leginkbb a szer hasznlatt. Teratogn hats,
elssorban velcszrdsi rendellenessgeket okozhat.
Terpis indikcik s adagols. Parcilis rohamokban, a generalizlt rohamok tnusos-klnusos s absence
tpusban, valamint myoclonusban s atonis rohamokban is alkalmazzk. tlagos adagja 10002000 mg/die
hrom rszre elosztva. Lasstott hatanyag-kibocsts retard prepartuma is rendelkezsre ll, amely
valproinsav s Na-valproat 1:1 arny keverkt (divalproex-natrium) tartalmazza. Ennl a ksztmnynl
kisebb a plazmaszint ingadozsa, s elegend lehet a napi ktszeri vagy akr egyszeri ads. Intravns injekcis
ksztmnye is forgalomban van egyes orszgokban. A valproat hatsos akut mniban, hangulatstabilizl
hatkonysgt mg vizsgljk. A natrium-valproatot, illetve a divalproex-natriumot migrnes roham
megelzsre is hasznljk.
Kiemelt interakcik. Nagyfok plazmafehrje-ktdse s relatve nagy dzisa miatt kpes leszortani ms,
szintn ersen ktd gygyszereket, mint pldul a phenytoint. A CYP2C9 enzimre kifejtett gtl hatsa rvn
lasstja a phenytoin, a carbamazepin s a phenobarbital metabolizmust, mg az UDP-glkuronil-transzferzra
kifejtett gtl hats rvn a lamotrigint s az oxcarbazepint.
3.2.3.2. Benzodiazepinek
Rszletes lersukat illeten lsd a Nyugtatk, altatk s szorongscskkent szerek cm fejezetet.
Hatsmehanizmus. A benzodiazepinek antiepileptikus hatsa elssorban a GABA-erg gtl transzmisszi
fokozsval magyarzhat, vagyis azzal, hogy alloszterikus modulci rvnfokozzk a GABA hatst a
GABAA-receptoron. Nagyobb koncentrciban egyes szerek, pldul a diazepam a phenytoinhoz hasonl gtl
hatst fejt ki a feszltsgfgg Na+-csatornkra, ennek relevancija lehet a status epilepticus kezelsben,
amikor nagyobb adagok adsra kerl sor.
Mellkhatsok. Itt csupn a szedcit, az ataxit s az elssorban gyermekekben kialakul paradox izgalmi
llapotot, valamint a tolerancia s dependencia lehetsgt hangslyozzuk. Hirtelen megvons esetn
llapotromlsra vagy akr status epilepticus kialakulsra kell szmtani.
Terpis indikcik s adagols. Szmos vegyletet alkalmaznak klnfle epilepsziaformk kezelsre. A
clonazepam elssorban absence rohamok, myoclonus s infantilis spasmus, msodsorban parcilis s tnusosklnusos generalizlt roham kezelsre hasznlatos 110 mg/die dzisban naponta egyszer; status
epilepticusban intravnsan adhat. A clorazepat komplex parcilis rohamok, a nitrazepam tbbek kztt
myoclonus s infantilis spasmus kezelsre alkalmas 525 mg/die dzisban napi 23 rszletben adva. A
clobazam tbbfle rohamfajtban adhat ms szerrel kombinlva 2060 mg/die dzisban naponta egyszer. A
diazepam (lsd 26.1. bra) s a lorazepam elssorban status epilepticus intravns kezelsre alkalmazhat, az
utbbi elnye a hosszabb hatstartam (a diazepam ltalban vve a hossz hats benzodiazepinek kz
tartozik, de a status epilepticus kezelsekor a szveti redisztribci miatti gyors agyi koncentrcicskkens
vezet a hats megsznshez). Mindezekbl lthat, hogy egyes benzodiazepinek indikcis terlete behatrolt
ugyan, de sszessgkben mint gygyszercsoport szles antiepileptikus hatsspektrummal brnak.
3.2.3.3. Lamotrigin
Az jabb antiepileptikumokhoz tartoz lamotrigin feniltriazin szerkezet vegylet (lsd 26.2. bra).
Hatsmechanizmus. A feszltsgfgg Na+-csatornkat gtolja aktivitsfgg mdon, s kpes cskkentenia
glutamtfelszabadulst is. Valsznsthet, hogy a T tpus feszltsgfgg Ca++-csatornkat is gtolja.
Farmakokinetika. Jl felszvdik a bltraktusbl, s elssorban glkuronidci rvn eliminldik. A phenytoin,
carbamazepin s phenobarbital serkenti, mg a valproat gtolja metabolizmust.
421

gygyszertana
Mellkhatsok. Fejfjs, szdls, ataxia, ketts lts, hnyinger s allergis brreakcik, amelyek szerencsre
ritkn ugyan, de slyosak is lehetnek (StevensJohnson-szindrma). Gyakorlatilag nem szedl. Az eddig
rendelkezsre ll adatok szerint mentes a teratogn hatstl.
Terpis indikcik s adagols. Hatsos parcilis, tnusos-klnusos s absence tpus generalizlt
rohamokban. Hatsos lehet myoclonusban, atnis rohamban s LennoxGastaut-szindrmban is. Per os
alkalmazhat monoterpiban vagy ms szerrel kombinlva. tlagos adagja 300500 mg/die egyszerre vagy kt
rszletben. Mnis depressziban hangulatstabilizlknt adhat.
3.2.3.4. Zonisamid
A zonisamid szulfonamid-szerkezet, jabb antiepileptikum. Gtolja a feszltsgfgg Na+-csatornkat s a T
tpus Ca++-csatornkat. Az elbbi mechanizmusnak megfelelen hatkony parcilis s tnusos-klnusos
generalizlt rohamokban. jabb adatok alapjn absence rohamban is hatkony, ami nem meglep a
hatsmechanizmusa alapjn. Metabolizmusban rszt vesz a CYP3A4, ennek megfelelen a phenytoin,
carbamazepin s phenobarbital enzimindukci rvn cskkenti a plazmaszintjt.
Mellkhatsknt szedcit, szdlst, slycskkenst s a karboanhidrz gyenge gtlsa rvn vesekkpzdst
okozhat.
3.2.3.5. Levetiracetam
A levetiracetam szintn jabb antiepileptikum, amelyik enantiomerszelektv hatanyag, szerkezetileg a nootrop
szerknt alkalmazott piracetamhoz hasonlt. Hatsmechanizmusa nem teljesen tisztzott; jabban kimutattk,
hogy szelektven ktdik egy szinaptikus vesicularis fehrjhez. Ezltal mdosthatja a transzmitterfelszabadulst. Ktharmada vltozatlanul rl a vesn t, egyharmada metabolizldik, de nem CYP-enzimek
vagy glkuronidci rvn, gy metabolizmust ms szerek nem befolysoljk.
Mellkhatsa lehet szdls s fradtsg.
Parcilis rohamok, tnusos-klnusos s jabban absence tpus generalizlt rohamok, valamint myoclonusos
epilepszia kezelsben is hatkonynak bizonyult. Iv. infzi formjban is alkalmazhat.
3.2.3.6. Acetazolamid
Az acetazolamid karboanhidrz-gtl diuretikum, amelynek az antiepileptikus hatsmechanizmusa nem
teljesen tisztzott: valsznleg az ltala okozott cerebralis metabolikus acidosis, illetve szn-dioxidfelhalmozds rvn hat. Az epilepszia legtbb fajtjban hatsos, de diuretikus hatshoz hasonlan
epilepsziaellenes hatsval szemben is gyorsan tolerancia alakul ki. Emiatt csak egy specilis krformban, a
menstruci kapcsn slyosbod epilepsziban alkalmazzk. Egyb tulajdonsgait lsd a Vesemkdsre hat
szerek cm fejezetben.
jabb antiepileptikumok
Kevesebb mellkhatsuk s interakcijuk van, mint a klasszikus szereknek, de kevesebb a tapasztalat velk;
mindegyik hatsos parcilis s tnusos-klnusos generalizlt rohamban, a lamotrigin, zonisamid s
levetiracetam absence s egyb rohamfajtkban is.
Oxcarbazepin
a carbamazepin analgja, kevsb allergizl s gyengbb az enziminduktor hatsa
Vigabatrin
a GABA-transzaminz irreverzibilis gtlja, ezltal nveli a GABA szintjt az agyban
kevss metabolizldik, a vesn t rl
slyos mellkhatsa a lttrkiess
Tiagabin
a GABA-uptake gtlsval nveli a neuronokban a felszabadthat GABA mennyisgt
422

gygyszertana
a CYP3A4 rvn metabolizldik
Gabapentin s pregabalin
br GABA-analgok, nem a GABA-receptorokon hatnak, hanem valsznleg a magas kszb
feszltsgfgg Ca++-csatornk gtlsval cskkentik az izgat neurotranszmitterek felszabadulst
nem metabolizldnak, a vesn t rlnek vltozatlan formban
neuropathis fjdalomban is hatsosak, a gabapentin akut mniban is
Topiramat
hatsmdja sszetett: Na+-csatorna-gtl, GABA-potencroz, AMPA-receptor-antagonista hats
migrn profilaxisban is hasznljk, lehet hogy teratogn
Felbamat
Na+-csatorna-gtl s NMDA-receptor-antagonista hatst ttelezik fel
ritkn aplasticus anaemit s hepatitist okozhat
a LennoxGastaut-szindrma kezelsre fenntartott tartalkszer
Rufinamid
a feszltsgfgg Na+-csatornk modulcija rvn hat
metabolizmus rvn eliminldik
LennoxGastaut-szindrmban hasznljk
Lacosamid
a Na+-csatornk inaktivldsnak a serkentsvel hat
metabolizmus rvn eliminldik, de a metabolizmus szintjn nincsenek interakcii
Lamotrigin
gtolja a feszltsgfgg Na+- s a T tpus Ca++-csatornkat, cskkenti a glutamt-felszabadulst
minden rohamfajtban hatkony
nem szedl, s valsznleg mentes a teratogn hatstl
mnis depressziban hangulatstabilizlknt hatkony
Zonisamid
gtolja a feszltsgfgg Na+- s a T tpus Ca++-csatornkat
rszben a CYP3A4 rvn metabolizldik
a legtbb rohamfajtban hatkony
Levetiracetam
a nootrop hats piracetam enantioszelektv analgja
valsznleg a transzmitter-felszabaduls modullsa rvn hat
fknt a vesn t rl vltozatlan formban
423

gygyszertana
sokfle rohamfajtban hatkony, iv. infziban is adhat
3.2.4. A status epilepticus s a nem epilepszis grcsk kezelsre hasznlt

szerek
3.2.4.1. Status epilepticusban hasznlt szerek
A status epilepticus leggyakoribb tnusos-klnusos formjban elsknt ltalban benzodiazepint adnak
intravnsan: diazepam (egyszeri adag 10 mg, amely tbbszr ismtelhet), clonazepam (14 mg) vagy a
hosszabb hatstartam lorazepam; ezek egyikt kveten a tovbbi kezels rszeknt adhat phenytoin (250 mg)
vagy ahol hozzfrhet fosphenytoin (375 mg), illetvephenobarbital(100400 mg), szintn iv. Kezdhet a
kezels phenytoinnal (250 mg, szksg esetn megismtelhet) vagy fosphenytoinnal (375 mg) is. Az
alkalmazott szerek (elssorban a phenobarbital s benzodiazepinek) nagyobb dzisainak hatsra hypoventilatio
jhet ltre, ami intubcit s llegeztetst tehet szksgess. Amennyiben e szerek hatstalanok, ltalnos
rzstelents alkalmazsa jhet szba. Az absence tpus status epilepticusban benzodiazepin intravns adsa
indokolt, szba jhet mg a valproat is.
3.2.4.2. Nem epilepszis, vzizomgrccsel jr llapotokban hasznlt szerek
Tbbek kztt meningitis, encephalitis tneteknt, gygyszer-tladagolsban, tetanusban, valamint
kisgyermekekben lz hatsra alakulhatnak ki grcsk, amelyek kezelse akut orvosi teend. Ezekben az
esetekben diazepam, lorazepam vagy phenobarbital intravns adagolsa javasolt; a phenytoin kevsb hatsos.
3.2.5. ltalnos megfontolsok az antiepileptikumok klinikai alkalmazsval

kapcsolatban
A jelenleg rendelkezsre ll szerek a betegek 7080%-ban eredmnyeznek rohammentessget. Az
antiepileptikumok kzl tbbre jellemz, hogy slyos mellkhatsai lehetnek, kicsi a terpis szlessge s ms
gygyszerekkel interakciba lphet. Emiatt ajnlatos az alkalmazott szerek plazmaszintjnek rendszeres
ellenrzse, amennyiben ez lehetsges. Hossz felezsi idej szerek adagjnak mdostsakor figyelembe kell
venni, hogy az egyenslyi plazmaszint csak lassan alakul ki. Az antiepileptikum megvonsa fokozott
grcskszsget induklhat, erre a lehetsgre gondolni kell pldul ms szerre val ttrs megtervezsekor. Az
absence roham ellen hatkony szerek megvonsa viszonylag problmamentes, ellenben pldul a barbiturt- s a
benzodiazepin-megvons specilis problmkat okozhat a kifejld dependencia miatt. Szmos szer a CYP3A4
enzimre gyakorolt induktor hatsa rvn cskkentheti az oralis fogamzsgtlk hatkonysgt (emiatt nagyobb
sztrogntartalm prepartumok, illetve ms terhessgmegelz eljrsok javallottak).
Terhessg s antiepileptikumok. Szmos antiepileptikum teratogn hatsa rvn a magzati fejldsi
rendellenessgek
kockzatt
kthromszorosra
nveli:
a
phenytoin,carbamazepin,valproat,phenobarbital,trimethadion s az jabb szerek kzl a topiramat alkalmazst
terhessgben lehetsg szerint kerlni kell. Amennyiben egy terhes n rendszeres s slyos, magzati hypoxival
jr epilepszis rohamai ms szerrel nem kontrolllhatk, a kisebbik rossz vlasztsnak elve alapjn teratogn
hats gygyszer alkalmazsra is sor kerlhet, a teratogn hatsnl nagyobb valsznsggel bekvetkez
magzati hypoxis krosods elkerlse cljbl. Termszetesen egy ilyen slyos dnts meghozatala alapos
megfontolst s elzetes kivizsglst, valamint szmos gygyszer kiprblst ignyli. Terhessg alatt csak
monoterpia jhet szba a lehet legkisebb dzisban. Kimutattk, hogy a terhessg alatt adott folsav cskkenti a
magzatban a velcszrdsi rendellenessgek kockzatt, ennek adsa epilepszival kezelt terhesekben
hangslyozottan indokolt. Fontos az esetlegesen enziminduktor hats szerrel kezelt epilepszis terhesek Kvitamin-szupplementcija az utols hnapban, mivel a szer az jszlttben e vitamin fokozott lebomlsa miatt
vrzkenysget okozhat.
Irodalom
Eadie, M. J., Vajda, F. J. (eds): Handbook of experimental pharmacology, Vol. 138: Antiepileptic drugs:
pharmacology and therapeutics. Springer, Berlin, 1999.
Hughes, J. R.: Absence seizures: A review of recent reports with new concepts. Epilepsy & Behavior 15: 404
412, 2009.
424

gygyszertana
Lscher, W.: Animal models of epilepsy and epileptic seizures. In: Eadie, M. J., Vajda, F. J. (eds) Vol. 138:
Antiepileptic drugs: pharmacology and therapeutics. Handbook of experimental pharmacology, pp. 1962.
Springer, Berlin, 1999.
Macdonald, R. L.: Cellular actions of antiepileptic drugs. In: Eadie, M. J., Vajda, F. J. (eds) Vol. 138:
Antiepileptic drugs: pharmacology and therapeutics. Handbook of experimental pharmacology, Berlin, 1999,
Springer, pp. 123150. Springer, Berlin, 1999.
McCorry, D., Chadwick, D., Marson, A.: Current dug treatment of epilepsy in adults. Lancet Neurology
3(12):729735, 2004.
Mintzer, S.: Seizure disorders. In: Waldman, S. A., Terzic, A. (eds): Pharmacology and Therapeutics. Principles
to practice, 2009, Saunders (Elsevier), pp. 663683.
Sander, J. W.: The use of antiepileptic drugs principles and practice. Epilepsia 45(Suppl.6):2834, 2004.
Stefan, H., Feuerstein, T. J.: Novel anticonvulsant drugs. Pharmacology & Therapeutics 113(1):165183, 2007.
4. 27. ltalnos rzstelentk

Frst Zsuzsanna
ltalnos rzstelentsnek, narkzisnak (anaesthesia generalis) nevezzk az rzmkdsek s a tudat
reverzibilis, gygyszeres kikapcsolst, amely eljrs elssorban a sebszeti rzstelents szempontjbl nagy
jelentsg; az ltalnos rzstelentk felfedezse dnten jrult hozz a modern sebszet kialakulshoz.
Tgabb rtelemben a narkzis olyan depresszv hats, amely nemcsak az idegsejten, hanem minden l sejten
szvizom, sima-, harntcskolt izom is kivlthat.
A valdi sebszi anesztzia korszaka eltt sok mellkhatssal s kevs sikerrel jr fizikai mdszerekkel
(vgtagok jeges vzbe mrtsa), valamint bdt hatsukrl ismert anyagokkal (alkohol, pium, hasis) prbltk
a mttek, beavatkozsok okozta fjdalmakat csillaptani.
Az els anyag, amelynek narkotikus hatst megfigyeltk, a nitrognoxydul volt. Davy kmikus mr 1799-ben
javasolta felhasznlst sebszeti mtteknl. A kvetkez ltalnos rzstelent az ter volt, amely noha mr
a 13. szzadban ismertk, s a 16. szzadban felfedeztk rzstelent hatst csak 1818-ban Faraday ksrletei
utn kerlt medicinlis felhasznlsra. Mr 1824-ben alkalmaztk a szn-dioxid-gzt is narkzis kivitelezsre.
Az inhalcis narkzist 1844-ban Wells prblta alkalmazni fogorvosi praxisban. A nitrognoxydul nehz
adagolhatsga ma mr vilgoss teszi, hogy Wells prblkozsai mirt mondtak csdt a sebszeti
gyakorlatban. Morton, aki Wells munkatrsa volt, trt r az ter hasznlatra, s 1846-ban az
kzremkdsvel Warren sebsz vgezte az els mttet ternarkzisban. Ez a sikeres mtt volt a sebszeti
anesztzia kezdete.
1847-ben Simpson kloroformot hasznlt szlszeti fjdalom csillaptsra olyan sikerrel, hogy Viktria kirlyn
hetedik gyermeke szletsnl is ezt a szert alkalmaztk. Az ter majd azt kiszortva a kloroform hasznlata
vilgszerte elterjedt, s ezzel megindult a szisztematikus kutats az ltalnos anesztzia terletn. Haznkban is
igen gyorsan ismertt vlt az j mdszer; a nagy sebsz, Balassa, mr 1847-ben rendszeresen altatott terrel.
A modern anesztzia kezdett 1930-ra tehetjk, amikor elszr adtak intravnsan barbiturtot, nevezetesen a
thiopentalt. Egy vtizeddel ksbb mr curart alkalmaztak harntcskolt izom relaxlsra. Az els igazn
korszer altatt az inhalci tjn hat halothant 1956-ban vezettk be a gyakorlatba. Ez az ltalnos
rzstelent sokig szerepelt mint standard narkotikum, amelyhez az jabban kifejlesztett szereket
hasonltottk.
A narkzis ltalban olyan, tbb klnbz gygyszerrel elidzhet llapot, amelyre a kvetkezk jellemzk:
Analgzia.
Amnesia.
ntudatlansg.
425

gygyszertana
A szenzoros s vegetatv reflexek hinya.
Vzizom-relaxci.
Az aneszteziolgiai gyakorlatban mononarkzist rendszerint nem alkalmaznak, az esetek tbbsgben a
kvnatos llapotot nem egyetlen szerrel, hanem gygyszerek kombincijval rik el. Idelis narkotikum az
volna, amely nagyon gyorsan fejti ki hatst anlkl, hogy a szveteket izgatn; nincs kellemetlen illata;
elimincija gyors, s nem okoz utbetegsgeket; j a hatsszlessge, vagyis nagy a klnbsg a narkotikus s
a lgzsbnt koncentrci kztt. Hatkony, kell sebessggel diffundl, gy hogy minden idpontban jl
szablyozhat mlysg narkzist lehet vele fenntartani. Emellett gyorsan jut a beteg a narkzis sorn a
tolerancia stdiumba, tkletes az izomrelaxci anlkl, hogy a kapillris vrzs fokozdna. Az idelis
narkotikumtl megkvnhat lenne, hogy bomlatlanul rljn ki, s semmifle szveti krosodst ne okozzon.
Szksges kvnalom tovbb, hogy jl trolhat, robbans- s gyulladsveszly-mentes anyag legyen, amelyet
knny tiszta formban ellltani.
Br szmos narkotikumot ismernk s hasznlunk, az idelis narkotikum valamennyi kvetelmnynek jelen
ismereteink szerint egyik sem felel meg tkletesen.
4.1. Az ltalnos rzstelentk csoportostsa

Az ltalnos rzstelentket alapveten kt nagy csoportra lehet osztani: inhalcis s intravns
narkotikumokra.
Inhalcis narkotikumok. Narkotikus hats illkony folyadkok: halothan, enfluran, isofluran, desfluran,
sevofluran (rgebbi, ma mr nem hasznlatos szerek: ter, kloroform, methoxyfluran). Gznarkotikum a
nitrognoxydul.
Intravns narkotikumok. Szmos gygyszer okoz rvid ideig tart narkzist nmagban vagy
kombinciban iv. adsnl:
Barbiturtok (thiopental, methohexital).
Benzodiazepinek (midazolam, diazepam).
Opioid analgetikumok (morphin, fentanyl, sufentanil, alfentanil, remifentanil).
Propofol.
Ketamin.
Vegyes tpus szerek (droperidol, etomidat, dexmedetomidin).
4.2. A narkzis stdiumai

A klinikai narkzis stdiumok elklntse s lersa Guedel (1937) nevhez fzdik.
A stdiumok elklnlsnek neurofarmakolgiai alapja az, hogy a specifikus neuronok s idegplyk
narkotikum irnti rzkenysge klnbz. Legkevsb rzkenyek az letfontossg nyltagyi lgz- s
vasomotorcentrumok. Ez a szelektv rzkenysg teszi lehetv, hogy narkzist idzhessnk el a lgzs s a
kerings komolyabb veszlyeztetse nlkl. A narkotikum koncentrcija ugyanis minden terleten
megkzelten azonos. Ez teszi lehetv a narkzis kivitelezst, ez biztostja a sebszeti munkhoz szksges
anesztzit s izomrelaxcit, intakt lgz- s vasomotorkzpont-mkds mellett.
jabban komputer vezrelte automatizlt rendszerek segtik az aneszteziolgus munkjt, elssorban az agyi
funkcik monitorozsa tern.
I. stdium (bdulat szaka, stadium analgesiae). A narkzis megkezdstl az ntudat elvesztsig tart. A
substantia gelatinosa sejtjei mr az anesztetikum kis koncentrcijra rzkenyek: a neuronok aktivitsnak
cskkense miatt megszakad a szenzoros transzmisszi a tractus spinothalamicusban, s gy a fjdalmas
ingerlet sem halad tovbb ezen az ton. Ez magyarzhatja, hogy ebben a szakaszban a beteg fjdalomreakcija
nagymrtkben cskken, majd megsznik. Ezt az llapotot kveti a tudatveszts. A beteg nem emlkszik a
trtntekre (narkotikus gzokkal, pldul 6675% nitrognoxydul + oxign keverkvel ez a stdium szelektv
426

gygyszertana
mdon elrhet). A br kipirul, a pupillk normlis tgassgak, fnyre jl reaglnak. A pulzus valamivel
szaporbb s kiss irregulris, ami a narkotikum izgat hatsval magyarzhat. Ebben a stdiumban nem nagy
fjdalommal jr, kisebb sebszeti beavatkozsok elvgezhetk.
A narkotikum tovbbi adagolsa tvezet a kvetkez stdiumba.
II. stdium (izgalmi szak, stadium excitationis). Nagyobb agyi koncentrciban egyes inhibitoros neuronok
felszabadulnak a gtls all (Golgi II), ezrt alakul ki a stadium excitationis. A narkotikum hatsa kiterjed az
egsz agykregre, s ezltal megsznik a kreg normlis gtl hatsa a kreg alatti kzpontokra. Az ntudatlan
beteg a legkisebb ingerre is igen hevesen reagl, meneklsi reakci, inkoherens beszd, kiabls, hallucincik
jelentkeznek. Az izomtnus fokozott, a lgzs s a szvvers szapora, az arc kipirult, a pupillk tgak, fnyre jl
reaglnak, nem ritka a nystagmus. Gyakori ebben a stdiumban a hnys, a csukls. A garat- s a ggereflexek
megtartottak. Gerincagyreflexek kivlthatk.
Mivel ez a szakasz nagyon megviseli a beteg szervezett, clszer a narkotikum adagolsnak fokozsval
gyorsan tljutni rajta, illetve gygyszeres elkezelssel (premedikci) meggyorstani az izgalmi szak lezajlst,
a fenyeget veszlyeket rszben cskkenteni. Klnsen viharos lehet ez a szak krnikus alkoholistknl,
narkomnisoknl, hyperthyreosisos betegeknl, illetve izmos egyneknl. Nagyon megterhel lehet
cardiovascularis vagy respiratoricus betegsgekben szenvedk szmra.
III. stdium (sebszi narkzis szaka, stadium tolerantiae). A nem specifikus aktivl rendszerre (formatio
reticularis) gyakorolt progresszv gtls vezet el a III. stdiumhoz (sebszi anesztzia), amely a szablyos
lgztevkenysg megindulstl a lgzs megllsig tart. Erre a szakaszra jellemz a spinalis reflexaktivits
cskkense okozta izomrelaxci is. Akkor alakul ki, amikor a narkotikum hatsa rterjed a kreg alatti motoros
centrumokra, a gerincagyra, az izomtnus fokozatosan cskken (az intercostalis izmok is). Megsznik az
izgalmi szakra jellemz izomtnus-fokozds, a decerebratis izommerevsghez hasonl llapot, a vdekez
reflexek is kialszanak.
Ez a szakasz tovbbi ngy fzisra oszthat:
III/1. stdium. A lgzs szablyos, egyenletes. Ersebb fjdalomingerekre a lgvtelek mlylnek. A
szemgolyk mozgsa megtartott, a szemtekk nha excentrikusan helyezkednek el. A pupillk szklnek
(kzepesen tgak), fnyre reaglnak. Conjunctivareflex mr nem vlthat ki. Gyengl a szaruhrtya-, a nyelsi,
a hnysi s a khgsi reflex, a knnyelvlaszts viszont fokozdik.
III/2. stdium. A szemmozgs megsznstl a mellkasi lgzs cskkensig tart. A szemtekk kzpre fixlt
helyzetben vannak, a pupillk kzepesen tgak (tgabbak, mint III/1-ben), fnyre reaglnak. A corneareflex
megsznik, cskken a lgzs volumene s frekvencija. A kilgzs dominl. Cskken a vzizomzat tnusa, a fej
ellenlls nlkl forgathat jobbra-balra. A sebszi beavatkozsra legalkalmasabb peridus.
III/3. stdium. A mellkasi lgzs gyengl, majd megsznik, s a rekeszi lgzs veszi t a szerepet. Ez sokszor
nehezti a sebsz tevkenysgt. A szakasz mlypontjn belgzskor a bordk behzdnak. A belgzs egszen
megrvidl, ezt lgzsi sznet kveti a kilgzs eltt. Kialakul az n. hromfzis lgzs (belgzs sznet
kilgzs). A pupillk tgak, fnyre alig reaglnak. A knnyelvlaszts megsznik. Ilyenkor nem mlyteni kell a
narkzist a sebszi tevkenysget zavar rekeszi lgzs miatt , hanem a narkotikum adagolsnak
cskkentsvel a mellkasi lgzst kell eltrbe helyezni. Ebben a szakban megsznik a reflektorikus glottiszrs
(fokozott aspirciveszly!), ilyenkor az endotrachealis intubls knnyen, relaxns adsa nlkl is elvgezhet.
A simaizmok tnusa cskken.
III/4. stdium. A bordakzi izmok bnulstl a spontn lgzs megsznsig tart. A toxikus tladagols tnetei
mutatkoznak. A lgzsi volumen fokozatosan cskken. A bordakzi izmok mkdse teljesen megsznik, csak
a rekeszizom tart fenn egszen felletes lgzst. A hromfzis lgzs egszen kifejezett. A pupillk tgak,
fnymerevek. A vrnyoms sllyed, a pulzus szapora, knnyen elnyomhat, a beteg cyanoticus, a kerings
slyos zavara ll be.
IV. stdium (tlaltats, stadium asphyxia; vagy hdses szak, stadium paralyticum). Mivel a lgz- s
vasomotorkzpont relatve rzketlen a narkotikumok irnt, ezek csak nagy dzisban vezetnek a lgzs s a
kerings sszeomlshoz. Mg a legnagyobb elvigyzatossg mellett is elfordul a narkzis sorn gyors
tcsaps a hdses szakba. Valjban az ltalnos rzstelents egyik szaknak sem tekinthet, mert csak
tlaltats kvetkeztben jut a beteg ebbe az llapotba. A vrnyoms tovbb sllyed, a pulzus szapora, puha,
knnyen elnyomhat, a br halvny, cyanoticus, hideg vertkkel fedett. A beteg tekintete veges, pupilli
427

gygyszertana
tgak, fnyre nem reaglnak. A sznsav- s az adrenalinfelhalmozds kvetkeztben hirtelen kialakul
maximlis pupillatguls s fnymerevsg letveszlyre, a lgzs vagy a szv megllsra utal. Teljes
lgzsbnuls, bradycardia, majd szvmeglls kvetkezik be. A beteg lete srgs beavatkozssal esetleg
megmenthet. Azonnali teendk: az altatszer adsnak felfggesztse, llegeztets 100%-os oxignnel, a
kerings gygyszeres tmogatsa s szksg esetn (szvmegllskor) cardiopulmonalis resustitatio.
Az eredetileg az ternarkzisnl megfigyelt stdiumok klinikai jelei s hatrai ma a modern, klnsen a
kombinlt narkzisformk alkalmazsa esetn csak rszben szlelhetk, gyakran elmosdnak, mdosulnak vagy
kimaradnak (gyorsan jut a beteg az egyik stdiumbl a kvetkezbe, s nincs id a klinikai tnetek
kialakulshoz).
4.2.1. Perianesztetikus medikci az ltalnos rzstelentssel kapcsolatos

gygyszerels
A mttre kerl beteg individulis gygyszerelst meg kell szervezni. Az aneszteziolgiai gyakorlat
megklnbztet pre-, intra- s posztoperatv medikcit.
4.2.1.1. Az altatott beteg letfunkciinak ellenrzse, monitorozsa
A narkzis folyamn a vitlis funkcikat, a narkzis mlysgt folyamatosan ellenrizni kell.
Az anesztzia mlysgt legclszerbben a sebszi beavatkozsokra bekvetkez lgzsi-keringsi paramterek
vltozsval, ill. EEG-vel lehet monitorozni. A vitlis jelek rtkelsn tl jabb technikk segtik a
tjkozdst: az alap EEG-aktivits mrst komputer-asszisztlt indexszmtsok egsztik ki: pl. bispectral
index (BIS: egy komplex matematikai algoritmus, amelynek segtsgvel az anesztzia mlysge, az agyi
funkcik, a szedci foka monitorozhat, a sebszeti beavatkozs alatt folyamatos EEG-analzis segtsgvel),
auditoros kivltott potencil (AEP), cerebral status index (CSI) stb. Ezek a cerebralis monitortechnikk
elkerlhetv teszik a mtt kzbeni bredst, cskkentik a szksges anesztetikum menynyisgt, az
emlkezs valsznsgt.
4.2.1.2. Preoperatv medikci
A narkzis elksztshez tartozik a beteg alapos vizsglata. A beteg llapota, betegsgei befolysolhatjk a
narkotikum megvlasztst. Ha szksges, a szv s a kerings gygyszeres tmogatsrl gondoskodni kell. A
kerings nem megfelel llapota elssorban az ischaemis szvbetegsgek, a hypertonia , valamint a
lgzszervi betegsgek jelentenek komoly mtti kockzatot.
A premedikci egyik legfbb clja a beteg anamnzisnek, az elzetesen szedett gygyszereknek az
ismeretben a beteg megnyugtatsa, flelmnek lekzdse, teherbr kpessgnek fokozsa, a pszichs sttus
stabilizlsa, az inhalcis anesztetikum szksglet cskkentse, ezzel a mellkhatsok salivatio, bradycardia,
khgs, posztoperatv hnys kivdse.
Anxiolzis. A modern betegorientlt premedikci kzpontjban a szorongs oldsa ll. Az anxiolitikumok a
legklnbzbb gygyszercsoportokbl kerlnek ki: a legalkalmasabb szerek azok, amelyek egyttal amnesit
is okoznak.
A benzodiazepinek (BDZ) (diazepam, lorazepam, midazolam) a betegek megnyugtatsa mellett 60%-ban
amnesit is okoznak, alkalmasak az altats kzben fellp agitatio kezelsre is. A midazolamot lehet
alkalmazni per os, iv, vagy rectalisan is. Amita felfedeztk a benzodiazepinek antagonistjt, a flumazenilt
(lsd a Nyugtatk, altatk cm fejezetet), alkalmazsuk biztonsgosabb, mint ms szedatvumok,
amelyeknek nincs antagonistjuk. gy alkalmazsuk elsdleges fontossg drug of choice a
premedikciban.
Antihisztaminok. A H1-blokkolk szedatv mellkhatsait is hasznostjuk, amelyek a jellemz bronchodilattor,
antiemetikus hatssal egytt elnys adjuvns szerekk teszik ezeket a vegyleteket. A H 1-receptor-blokkolk
mellett szksg lehet H2-receptor-blokkolk adsra is (lsd ksbb).
Fenotiazinok (chlorpromazin, promethazin stb.) szedatv, antihisztamin s antiemetikus hatsaiknl fogva
alkalmazhatk premedikcira.
428

gygyszertana
Fjdalomcsillapts. Ha a betegnek mr a mttet megelzen fjdalma van, vagy a narkzist gyenge
analgetikus hats ltalnos rzstelentvel (halothan, barbiturtok) indukljk, mr a premedikciban kell
adni analgetikumot.
Opioidok. A sebszeti fjdalom igen intenzv. A leggyakrabban morphint, meperidint, fentanylt alkalmaznak.
Mindenkor figyelembe kell venni az opioidok szmos mellkhatst (lsd az Opioidagonistk s
opioidantagonistk cm fejezetet), melyek mlyrehatan befolysoljk a narkzis indukcijt, szvdmnyeit,
kimenett.
Nem szteroid gyulladsgtl tpus fjdalomcsillaptkat is alkalmazhatunk.
Hnyscsillapts
Szedatv hats vegyletek. ltalban elegend, ha a szedatvumknt alkalmazott szerek antiemetikus hatst
hasznostjuk; ritkbban adjuk az ers antiemetikus s bdt hats vegyletet, a scopolamint vagy a
droperidolt. A propofol mint iv. narkotikum alkalmazsa cskkenti a hnys incidencijt.
Ondansetron. jabban a citosztatikumok ltal kivltott hnysra sikerrel alkalmazott, szelektv 5-HT3antagonista antiemetikumot, az ondansetront is hasznljk.
A nem-szteroid gyulladsgtl ketorolac (iv., im.) cskkenti a hnys valsznsgt.
Mellkhatsok prevencija
Paraszimpatikus bntk. Alkalmazsukra akkor lehet szksg, amikor vagusizgalmat kivlt szerekkel (pldul
halothan) narkotizlunk. Az atropint 0,40,6 mg dzisban adjuk a bradycardia kivdsre. Asthmsoknl nem
jelent komolyabb problmt, hogy hatsra a nyk viszkzusabb vlik. Figyelmetlensg azonban atropint adni
lzas betegnek, mert az az izzads gtlsval a hleadst akadlyozza. A scopolamin nylszekrci-cskkent
hatsa kifejezettebb, mint az atropin, de gyengbben gtolja a reflex-bradycardit, klnsen gyermekeknl.
Szedatv hatsa kifejezett, viszont posztoperatve nha nyugtalansgot, dezorientltsgot okoz. A glycopyrrolat
tarts hats paraszimpatikusbnt kvaterner amin centrlis (szedatv) hatsai gyengbbek, mint a
scopolamini, szekrcicskkent hatsa ersebb, mint az atropin. Tachycardit ritkbban okoz, mint az
atropin, a bradyarrhythmikat viszont hatkonyabban blokkolja. Iv. 0,1 mg dzist 23 percenknt lehet
ismtelni.
A gyomortartalom mennyisgt/aciditst befolysol szerek. A narkzis folyamn a gyomortartalom
regurgitlhat. Ha cskkentjk a tartalom volument s aciditst (pH>2,5), azzal vdelmet biztostunk az
aspirci, illetve annak tdkrost hatsa ellen. Erre a clra H 2-receptor-blokkolk (famotidin, ranitidin),
illetve antacidok (fleg ntrium-citrt) alkalmazsa clszer a mtt eltti estn. Gastrokineticus gensek mint
pldul a dopamin-, illetve 5HT3-receptor-antagonista metoclopramid gyorstjk a gyomor kirlst, br nem
hatnak a gyomornedv-elvlasztsra vagy a pH-ra. A tapasztalatok azt mutatjk, hogy az aspirci elleni
leghatkonyabb vdelmet H2-receptor-blokkol s metoclopramid kombincija nyjtja.
2-agonistk. A clonidin, illetve a dexmedetomidin analgetikus, ill. szedatv/anxiolitikus hatsa indokolja egyre
terjed alkalmazsukat az aneszteziolgiai gyakorlatban. E szerek tovbb cskkentik az
anesztetikumszksgletet, potencrozzk a morphin hatst, javtjk a perioperativ hemodinamikai
(szimpatoadrenlis) stabilitst. Stresszold hatsuk is van. A clonidin antiischaemis hatst a kering
noradrenalin mennyisgt cskkent hatsa magyarzza.
4.2.1.3. Intraoperatv medikci
Ebben a szakaszban valsul meg a klasszikus hrmas hats a narkzis, az analgzia, az izomelernyeds msms gygyszerekkel val ltrehozsa (balanced anesztzia). Ha intubcira is sor kerl, rvid hats
izomrelaxnst (szukcinilkolint) is adnak. Nha az izomelernyedst ms specilis mdon hypotensio,
hypothermia idzik el.
4.2.1.4. Posztoperatv medikci
Neuromuscularis blokkolk hatsnak felfggesztse. A mtt utn meg kell gyzdni arrl, hogy a
neuromuscularis blokkolk hatsa elmlt: A nem-depolarizl izomrelaxnsok hatsa (lsd Izomrelaxnsok
cm fejezetet) ritkn sznik meg tkletesen spontn (kivve a modern, rvid hats vegyletekt, mint pldul
mivacurium), ezrt hatsukat reverzlni kell. Erre rendszerint kolin-szterz-bnt + antimuszkarin gygyszert
429

gygyszertana
alkalmazunk. Az utbbi adsra azrt van szksg, hogy a kolin-szterz-bnt szvhatsait kivdje. Gyakori
kombincik pldul neostigmin + glycopyrrolat vagy edrophonium + atropin.
A megfelel izomfunkci helyrellst perifris idegingerlssel lehet ellenrizni. Az adekvt reverzi jele, ha
perifris ingerls hatsra nincs izomfrads, posttetanis facilitci, illetve ha a 100 Hz ingerlsre tetanus
jelentkezik, tovbb a beteg kpes feje emelsre legalbb 5 msodpercen keresztl.
Opioidok hatsnak felfggesztse. Ha nem mlt el az opioidok lgzsdepresszis hatsa, naloxonnal kell
felfggeszteni.
A kerings s a reflexaktivits helyrelltsa
A blmkds biztostsa ha szksges, gygyszeresen (neostigmin).
Fjdalomcsillapts
Opioidok. A mtt utni fjdalomcsillapts nagy krltekintst ignyel: ersen befolysolja a preoperatv
medikci (pldul ha opioidot kapott a beteg, jbl nem lehet adni); a mtt termszete (bl- s mellkasi
mttek is kontraindikcit jelenthetnek opioidok alkalmazsra). Indokolt esetben a hossz hatstartam
methadont (510 mg per os vagy im.) alkalmazzk. Lgzsdepresszi, enyhe vrnyomscskkens, hnys,
hnyinger, elhzd breds ksrheti beadst. jabban kevert opioid agonista/antagonistkat (nalbuphin vagy
butorphanol) is alkalmaznak a posztoperatv fjdalomcsillaptsban.
Nem szteroid gyulladsgtlk (NSAID-ok). Sokszor elgsges lehet nem opioid fjdalomcsillapt, pldul
noraminophenazon vagy acetaminophen, vagy NSAID-ok (mint ibuprophen, diclofenac, ketorolac, naproxen)
adsa.
Helyi rzstelentk. Szksg esetn loklis anesztetikum alkalmazsa (infiltrci, idegblokd) is szba jhet.
4.2.1.5. A beteg szoksos, tartsan szedett gygyszerei s a perimedikci
Az altatst vgz orvosnak pontosan tisztban kell lennie a beteg teljes gygyszeranamnzisvel.
Krltekinten kell dnteni arrl, hogy a perimedikci sorn a beteg megszokott gygyszerelsn mennyire
vltoztatunk. Ezt elssorban a gygyszeres interakcik, illetve az egyes szerek farmakokinetikai viszonyainak
ismeretben dnthetjk el.
Kortikoszteroidok, antidepresszv s antihipertenzv gygyszerek. Ezek azok a leggyakrabban alkalmazott
szerek, amelyek klcsnhatsba lphetnek a mtti narkzis folyamn alkalmazott gensekkel.
Antibiotikumok. Aminoglikozidok (neomycin, streptomycin) potencrozzk a curare hatst.
Kolin-szterz-bntk. A szukcinilkolin hatst fokozzk.
Antikoagulnsok. Interakciba lphetnek a nem szteroid gyulladsgtlkkal (pldul szaliciltok), s a
vrzkenysg n.
Diuretikumok okozta hypokalaemia potencrozza a neuromuscularis blokkolk hatst.
4.3. Narkotikumok
4.3.1. Inhalcis narkotikumok
Br az anesztzia ltrejttrt felels agyi rgi(k) identifiklsa nem sikerlt maradktalanul, valsznsthet,
hogy a felszll aktivcis, poliszinaptikus plyarendszer, a formatio reticularis a tmadspont, amely az
brenlt, az ntudat fenntartsban jtszik fontos szerepet. A hippocampus mint a short term memory-ban
rintett terlet lehet felels az anesztetikumok ltal okozott amnesia kialakulsban.
430

gygyszertana
ltalnosan elfogadott, hogy az inhalcis narkotikumok (illetve a legtbb intravns szer is) cskkenti az agyi
idegsejtek spontn s kivltott aktivitst szmos agyi rgiban. Gtoljk a szinaptikus transzmisszit
cskkentve az excittoros posztszinaptikus potencilt kevsb az axonalis vezetst, az akcis potencil
terjedst. A szinaptikus transzmisszi gtlsnak htterben a transzmitter felszabadulsnak vagy hatsnak
gtlsa, illetve a posztszinaptikus sejt ingerlkenysgnek cskkentse llhat. A sebszi anesztzia llapotban a
szinaptikus transzmisszi gtlsa mellett a perifris idegek mentn az ingerletvezets rintetlen.
Mivel az inhalcis narkotikumok szerkezetket tekintve, a legtbb gygyszertl eltren, nem tartoznak
valamilyen kmiailag jl definilhat csoportba, felteheten a hatsmechanizmusban a molekulk formja,
elektronkonfigurcija nem jtszik szerepet. A szerkezeti heterogenits specifikus receptorok ltezse ellen szl.
A lipidteria. A narkotikus hats cellulris szint mechanizmust illeten a legrgebbi hipotzis a Meyer
(1899) s Overton (1901) nevhez fzd n. lipidteria. Ennek lnyege, hogy az inhalcis s az intravns
narkotikumok hatserssge jl korrell lipidoldkonysgukkal. A lipidoldkonysg mrtkl az olajvz
megoszlsi hnyados szolgl. Minl nagyobb ez a hnyados, annl lipidoldkonyabb az anyag.
A 27.1. bramutatja emberen nhny inhalcis narkotikum hatkonysgnak (minimlis alveolaris
koncentrci: MAC, lsd ksbb), illetve lipidoldkonysgnak korrelcijt. Az olajvz megoszlsi
hnyadosok 0,1-tl 10 ezerig vltoznak. A MAC-rtk fordtottan arnyos a hatkonysggal.
27.1. bra. Az olajgz megoszlsi koefficiens (lipidoldkonysg) s a narkotikum hatkonysga (MAC) kztti
sszefggs
Amint Meyer rta 1937-ben: Narkzis akkor jn ltre, amikor egy kmiailag indifferens gens elr egy
bizonyos koncentrcit a sejt lipidjben. Ez a koncentrci az llattl, illetve a sejttl fgg, de gyakorlatilag
fggetlen az adott narkotikumtl. Nemesgzok (hlium, neon, argon, kripton, xenon) is kpesek, fleg a
szinaptikus tkapcsolson hatva, anesztetikus hatst kifejteni, st a xenon s a kripton narkotikus hats. A
nemesgzok hatsa nem mond ellent a MeyerOverton-elmletnek, mivel kzlk a legersebb hats kripton
s xenon olddik a legjobban lipidekben. (A nemesgzok narkotikus hatsa elmletileg nagyon rdekes,
431

gygyszertana
gyakorlati szempontbl azonban drgasguk miatt nem jnnek szmtsba, amellett alkalmassguk elmarad a
jelenleg hasznlt gznarkotikumok mgtt.)
Az sszefggst az anesztetikus aktivits s a lipidoldkonysg kztt ismtelten megerstettk. Br korbban
az inhalcis narkotikumoknak az idegsejt lipidmtrixval val nem specifikus interakcijt gondoltk
elsdlegesnek, s szekunder kvetkezmnynek az ionfluxra gyakorolt hatst, a mai felfogs szerint az ionramvltozst az anesztetikumok s az idegsejtmembrn-alkotrszek specifikusabb interakcijval magyarzzk.
Ioncsatornk s receptorok szerepe. A szentjnosbogr fnyrt felels luciferz segtsgvel igazoltk, hogy
az egyes anesztetikumok klinikailag relevns koncentrcikban klnbz ligandkapcsolt ioncsatornkkal
lpnek klcsnhatsba.
K + -csatornk. Genetikusan manipullt receptorpopulcikon vgzett vizsglatok szerint az anesztetikumok
specifikus modultoros helyeken keresztl fejtik ki hatsukat a csatornafunkcikra. Egyes vizsglatok szerint az
inhalcis narkotikumok a neuron hiperpolarizcijt okozzk a ligandfgg K-csatorna aktivcija tjn, ami
az akcis potencil gyenglshez, azaz a kszb nvekedshez vezet. Specifikus n TREK tpus K-csatornk
szerept felttelezik. Ezek a csatornk igen elterjedtek a KIR-ben, s szmos neurotranszmitter mint pldul
ACh, DA, NE, 5-HT -hatsmechanizmusban jtszanak szerepet.
GABA-receptorok. Ma mr egyre inkbb bizonytott, hogy az inhalcis narkotikumok (barbiturtok, BDZ-k,
etomidat, propofol) hatsmdjnak lnyege, hogy facilitljk a GABA medilta gtlst GABAA-receptorokon
keresztl. Ezek a receptorok a klinikailag relevns anesztetikum koncentrcikra rzkenyek s
sztereospecifikusak. Ismeretes, hogy a GABAA-receptorok a KIR klnbz terletein az alegysgek , ill.
klnbz kombinciit (a GABA-receptor szerkezett l. Nyugtatk, altatk c. fejezet) tartalmazzk. Mind az
inhalcis, mind az iv. anesztetikumok direkt aktivljk aGABAA-receptorokat, de kis koncentrciban
facilitljk a GABA kloridionram-nvel hatst.
Molekulris farmakolgiai kisrletekben kimutattk, hogy az anesztetikum nem a GABA-kthelyhez
kapcsoldik a receptoron, hanem mind az mind a alegysg specifikus transzmembrn domainjn. Vannak
klnbsgek az egyes anesztetikumok alegysgekhez val specifikus kapcsoldsban: pl. egy specifikus
aszparttreziduum szksges a GABAA-receptor 2-alegysgben az etomidat hatshoz, de nem szksges
barbiturtok vagy propofol aktivitshoz.
nACh receptorok. Sejtkultrkon vgzett elektrofiziolgiai vizsglatok segtsgvel igazoltk, hogy az
inhalcis narkotikumok cskkentik az nACh-receptor aktivlta kationcsatornk nyitsnak idtartamt, ezzel
cskkentve az ACh excittoros hatst a kolinerg szinapszisokban.A legtbb inhalcis narkotikum gtolja az
nACh-receptorok izoformit, elssorban az 4 alegysget tartalmazkat.
NMDA-receptorok. a ketamin, egy specilis disszociatv anesztetikum (lsd ksbb) nem hat a GABAAreceptorra, de gtolja az NMDA-receptort a KIR-ben. Egyes felttelezsek szerint a nitrognoxydulnak (N2O;
lsd ksbb) ugyancsak az NMDA-receptor lehet a tmadspontja.
Az ltalnos rzstelentk hatsmdjrl alkotott terik
Lipidteria: az anesztetikumok hatkonysga lipidoldkonysgukkal korrell (MeyerOverton-elmlet), a
kmiai szerkezetnek nincs jelentsge.
Ligandkapcsolt ioncsatornkra gyakorolt hats:
Excittoros transzmisszi gtlsa:
NMDA-receptor
nACh-receptor
A gtl receptorfunkci fokozsa:
GABAA
Ingerletvezets: elssorban a szinaptikus transzmisszit gtoljk, az axonlis vezetst kevsb.
F tmadspontok: KIR egsz terlete, thalamus, cortex, hippocampus.
432

gygyszertana
Hatkonysg. Minimlis alveolaris koncentrci (MAC). Az inhalcis narkotikumok relatv hatkonysgt
az anesztetikumnak azzal a koncentrcijval szoktk kifejezni, amelynek alkalmazsakor a fjdalmas stimulus
(a sebszi beavatkozs) a pciensek 50%-ban nem vlt ki reakcit (1 MAC, 1 atm lgkri nyomson).
Tekintettel arra, hogy egyenslyi llapotban (narkzisban) az anesztetikum koncentrcija az agyban s a
tdben azonos, ez az rtk kifejezi a narkotikum hatkonysgt. MAC-rtkt tekintve is a leggyengbb
narkotikum a nitrognoxydul. Kisebb koncentrci elegend viszont halothanbl, enfluranbl a narkzis
elidzshez (27.1. tblzat).
6.6. tblzat - 27.1. tblzat Nhny inhalcis anesztetikum fizikokmiai tulajdonsgai

Anesztetikum
MAC
MAC-brenlt
Vr/gz
Agy/vr
(% v/v)
(%)
partiticis koefficiens
mrtke
(37 C-on)
(%)
Metabolizmus
halothan
0,75
0,41
2,3
2,9
> 40
isofluran
1,2
0,4
1,4
2,6
< 2,0
enfluran
1,6
0,4
1,9
1,4
8,0
sevofluran
2,0
0,6
0,7
1,7
2-5
desfluran
6,0
2,4
0,42
1,3
0,05
nitrognoxydul
105,0*
60,0
0,47
1,1
(nincs
metabolizmus)
100%-nl nagyobb MAC-rtk azt jelenti, hogy hiperbarikus krlmnyek szksgesek az 1 MAC elrshez
MAC: minimlis alveolaris koncentrci szzalk
*
Bizonyos betegsgek, a premedikci gygyszerei, az adjuvns terpia jelentsen befolysolhatja az

anesztetikumszksgletet (27.2. tblzat): pldul opioidok vagy szedatohipnotikumok jelenltben a MAC
szignifiknsan cskken.
6.7. tblzat - 27.2. tblzat A MAC-rtkeket befolysol tnyezk

MAC-rtk
Cskkent tnyezk
Nvel tnyezk
premedikci
lz
N2O egyttads
szimpatomimetikumok
hypothyreosis
jszlttkor
idskor
centrlis stimulnsok
Az aneszteziolgiai gyakorlatban tbbfle MAC-rtket definilnak klnbz kritriumok szerint. Pldul a

MAC-brenlt rtk azt az anesztetikumkoncentrcit jelenti, amelynl a beteg mr nem engedelmeskedik a
felszltsoknak, ntudatt elveszti, s amnesis erre az idszakra.
A narkzishoz szksges koncentrcik nagysgt befolysol tnyezk kzl az egyik legfontosabb az letkor
(27.2. bra).
433

gygyszertana
27.2. bra. Az letkor s a MAC-rtk sszefggsei

4.3.1.2.1. Felvtel s disztribci
Az anesztzia mlysge az anesztetikum kzponti idegrendszeri koncentrcijtl fgg. Valamely gz
koncentrcija egy gzkeverkben arnyos a gz parcilis nyomsval (tenzijval).
Az a sebessg, amellyel az egyes gensek elrik a szksges agyi koncentrcit azaz a narkzis indukcijnak
sebessge , azoknak a farmakokinetikai faktoroknak a fggvnye, melyek az anesztetikum felvtelt
(uptake), illetve eloszlst szablyozzk.
Ezek a faktorok hatrozzk meg az inhallt molekulk transzportjt a tdbl a vrbe, illetve a vrbl az agyba
s ms szvetekbe, s ugyanezek a faktorok felelsek a narkotikum inhalcijnak befejeztvel az breds
gyorsasgrt is.
A narkzishoz szksges agyi koncentrci elrsnek sebessge fgg az albbi tnyezktl:
az anesztetikum koncentrcija a belgzett levegben,
a tdventilatio mrtke,
a tdn traml vr mennyisge,
az anesztetikum koncentrcigradiense az artris s a vns vr kztt.
Az anesztetikum oldkonysga. A gyors elalvs (indukci) s breds alapvet kvetelmny, mert ez elnys
flexibilitst jelent a narkzis mlysgnek szablyozsban. Az elalvs s breds sebessge a vr-, illetve
lipidoldkonysg fggvnye.
434

gygyszertana
Praktikus szempontbl az inhalcis anesztetikumok fizikokmiailag idelis gzoknak tekinthetk.
Oldkonysguk mrtke gy a klnbz mdikban partitcis koefficienskkel jellemezhet. A vrgz
megoszlsi hnyados jellemzi a szer affinitst a vrhez, vagyis oldkonysgt a vrben a leveghz
viszonytva. Ez a tulajdonsg hatrozza meg lnyegben a narkotikum transzportjt a tdbl az artris vrbe,
s ez az a f faktor, amely befolysolja a narkzis indukcijnak s az bredsnek a sebessgt: minl kisebb a
vrgz partitcis koefficiens, annl gyorsabb az elalvs s az breds (27.3. bra).
27.3. bra. A narkotikumok vroldkonysga s a narkzis sebessge

Br az olajgz megoszlsi hnyados elssorban a hatkonysgot determinlja (lsd korbban), termszetesen
jelentsen befolysolja a disztribcis kinetikt is. Pldul egy olyan anyag, melynek vrgz partitcis
koefficiense 2, equilibrium esetn (azaz amikor a kt fzisban azonos a nyoms) a vrfzisban ktszer nagyobb
koncentrcit r el, mint a gzfzisban.
Mivel az agy nagy vrtramls szerv, s a vr-agy gt szabadon tjrhat a narkotikumok szmra, az
anesztetikum agyi koncentrcija gyakorlatilag a tdt elhagy artris vr koncentrcijval van egyenslyban.
gy a narkotikummolekulknak a bellegzett levegbl a vrbe jutsnak a kinetikja hatrozza meg a
farmakolgiai hats kinetikjt is.
Vrben rosszul oldd szerek. A nitrognoxydul oldkonysga a vrben rossz, gy a vrgz olddsi index
nagyon kicsi: 0,47. Az ter vagy methoxyfluran (ma mr nem hasznlatosak) nagyon jl olddnak a vrben, gy
indexk nagy (15, illetve 12; lsd 27.3. bra). Amikor egy, a vrben rosszul oldd narkotikum a tdbl a
vrbe diffundl, relatve kevs molekula elg ahhoz, hogy a reservoir teltdjn, a szer parcilis nyomsa a
vrben, valamint agyi koncentrcija gyorsan nvekedjen. Teht minl rosszabb a vroldkonysga egy szernek,
annl gyorsabban alakul ki az egyensly s fordtva. Ilyenkor a narkzis indukcija gyors; sima s kellemes az
elalvs, valamint az breds.
A vrben rosszul oldd narkotikum adagolsa esetben a vr gyorsan felveszi azt a mennyisget, amelyre
kpes volt, ezrt a lgzsszm vagy a lgzsi volumen nvelse nem juttat tbb narkotikumot a vrbe, teht ezen
az ton nem tudjuk rvidteni az ekvilibrcis idt. Ugyanakkor, ha a vertrfogatot nveljk, n a narkotikum
diffzija a tdbl a vrbe, megrvidl az ekvilibrcis id. gy a rosszul oldd narkotikumok csoportjban a
szvperctrfogata az a tnyez, melytl az egyensly kialakulsa elssorban fgg.
Vrben jl oldd szerek. ppen a fordtottja igaz a vrben jl olddszerek (pldul ter, methoxyfluran)
esetben annak, mint amit a rosszul olddknl tapasztalunk. Ilyenkor az inhalci kezdettl viszonylag sok
id telik el, amg a vr teltdik az anesztetikum molekulival, s kialakul az egyensly, gy az elalvs lass,
kellemetlen, s ugyanilyen az breds is (lsd 27.3. bra).Tovbb a vrben jl oldd narkotikumok minden
lgzsnl maradktalanul kirlnek az alveolusokbl, bejutnak a vrbe, ahol az anesztetikum koncentrcija
435

gygyszertana
ennek megfelel ingadozst mutat. Mivel a vr gyakorlatilag kimossa az alveolusokbl a narkotikumot, hiba
nveljk a vertrfogatot, az equilibrum nem ll be gyorsabban. Dnten fokozhatja az egyensly kialakulst
viszont, ha gyorsabban juttatjuk a narkotikumot az alveolusokba, azaz ha fokozzuk algzsszmot vagy a lgzs
mlysgt.
Az
anesztetikum
koncentrcija
a
bellegzett
levegben.
A
bellegzett
gzkeverk
narkotikumkoncentrcijnak nvelsvel termszetesen gyorsabban rhet el a megfelel narkzis, mert
gyorsabb lesz a molekulk tjutsa az alveolusokbl a vrbe. Ezt a megfigyelst hasznostjk az aneszteziolgiai
gyakorlatban olyan kzepes vroldkonysg s ezrt lass onsettel indukl anyagok esetben, mint az
enfluran, az isofluran vagy a halothan. A halothan adagolsakor pldul kezdetben 34%-os koncentrcit
alkalmaznak, hogy az elalvs sebessgt (indukci) nveljk, a narkzis fenntartshoz mr 12% is elegend.
Tdventilatio. A lgzs frekvencija s mlysge is jelents az artris gztenzi kialakulsa szempontjbl.
A ventilci fokozdsa kevss befolysolja a vrben rosszul oldd, viszont jelentsen megnveli a
kzepesen vagy jl oldd gzok tenzijt az artris vrben. Morphin hasznlata az alveolaris ventilatio
cskkentse miatt lasstja az bredst a narkzisbl.
A tdn traml vr mennyisge. Ha n a tdn traml vr mennyisge (a cardialis output n), lassabban
emelkedik a vrben jl oldd anesztetikumok artris tenzija, mert gy nagyobb vrmennyisget kell telteni
ahhoz, hogy a megfelel narkzis ltrejjjn, ezrt az indukci korai fzisa lassul. Mivel azonban az
anesztetikum szvetekhez szlltsa javul, az equilibrium ksi fzisa gyorsabban alakul ki. Ellenkez hatst
vlt ki a tdn traml vr mennyisgnek cskkense. Keringsi shock llapotban a perctrfogat cskkense
s a hyperventilatio egyttesen a narkzis kialakulst gyorstja.
Az anesztetikum koncentrcigradiense az artris s a vns vr kztt. A tdbe visszatr vns vr
jval kevesebb narkotikumot tartalmaz, mint az artris: minl nagyobb ez a differencia, annl tbb id
szksges az equilibrium elrshez. A szvetvr megoszlsi hnyados fgg a szvet vrtramlstl,
valamint a koncentrcigradienstl. gy az indukcis fzisban a nagy tramls szvetek a meghatrozk az
artris-vns koncentrcigradiens kialakulsban (27.4. bra). A nagy vrtramls szvetek az agy, a
szv, a vese, a mjjal s a splanchnicus terlettel egytt (amelyek perfzija valamivel kisebb) a nyugalmi
perctrfogatnak mintegy 75%-t kapjk.
S: oldkonysg a vrben
436

gygyszertana
A szvetekben jl oldd szerek esetben a vns vr koncentrcija kicsi, gy az egyensly lassan alakul ki. Az
izom s a br, illetve a zsrszvet rosszul perfundlt szvetek, lassabban halmozzk fel az anesztetikumokat,
mint a jobban vascularizlt szvetek. Br a legtbb narkotikum jl olddik lipidekben (nagy a zsrvz
megoszlsi koefficiensk), a zsrszvet rossz vrelltsa miatt az akkumulci lass s nem vezet egyensly
kialakulshoz olyan narkotikumok esetben, mint pldul a halothan vagy az enfluran.
Egy felntt frfi testnek mintegy 20%-a zsrszvet. A halothan lipidoldkonysga 100-szor nagyobb, mint
vzoldkonysga. Komplett equilibrium kialakulsakor az egsz testben lv halothannak kb. 95%-a tallhat a
zsrszvetben. A zsrszvet rossz tramlsa miatt az equilibrium kezdeti gyors fzisa utn egy lass fzisa
is kialakul.
4.3.1.2.2. Eliminci
A modern sebszi narkzis egyik alapkvetelmnye, hogy amikor a mtt befejezdtt, a beteg gyorsan,
kellemesen, uthatsok nlkl bredjen fel. Ez elssorban a narkotikum elimincijtl fgg. Szmos olyan
tnyez is meghatroz jelentsg az anesztetikumok elimincijban, amely az indukciban is szerepet
jtszik: pldul a tdn traml vr mennyisge, a ventilatio, az oldkonysg. Vannak azonban eltrsek is;
mg az indukci sorn a bellegzett leveg anesztetikumkoncentrcijnak nvelsvel a tdbl a vrbe
fokozdik a transzport, addig bredskor ezt a folyamatot visszafel nem lehet gyorstani, vagy pldul az
breds kezdetekor az egyes szvetek anesztetikumkoncentrcija jelentsen klnbzik, mg az indukcinl
minden szvet tenzija egyformn zr.
A vrben rosszabbul oldd vegyletek gyorsabban eliminldnak, mint a jl olddk. Pldul a nitrognoxydul
gyorsan kimosdik a szervezetbl, de mr a halothan, amely kb. ktszer olyan jl olddik az agyszvetben s
tszr olyan jl a vrben, mint a nitrognoxydul (lsd 27.3. bra), sokkal lassabban eliminldik, ezrt lassbb
az breds is a halothannarkzisbl. Fgg az eliminci a narkzis idtartamtl is: rvid narkzisbl
hamarabb, hossz narkzisbl ksbb bred fel a beteg (az izom-, zsr-, brakkumulci miatt).
4.3.1.2.3. Metabolizmus
Br az inhalcis narkotikumok f eltvozsi tja a td, bizonyos mrtkig szmolni kell a mjmetabolizmus
szerepvel is. A nitrognoxydul gyakorlatilag nem metabolizldik, a halothannak tbb mint 20%-a, mg az
enflurannak kevesebb mint 10%-a metabolizldik ugyanannyi id alatt. Az isofluran s a desfluran
metabolizldik legkevsb a flurozott anesztetikumok kzl.
Az inhalcis anesztetikumok cskken metabolizmus alapjn felllthat sorrendje:
methoxyfluran > halothan > enfluran > sevofluran > isofluran > desfluran > nitrognoxydul
Egyes anesztetikumok mellkhatsainak egy rsze vese- s mjkrosods toxikus metabolitokra vezethet
vissza. A halothan metabolizmusa sorn bromid-, illetve kloridionok szabadulnak fel, tovbb trifluorecetsav
keletkezik. A fluornak vesekrost hatsa van bizonyos koncentrci felett.
A plazmafluorid normlrtke 2 mmol/l, amely methoxyfluran-narkzis utn 510 napon keresztl emelkedett
lehet (4080 mmol/l). Ez az oka annak, hogy a methoxyflurant egyre inkbb a kevsb veszlyes enfluran vagy
isofluran, vagy az jabb szrmazkok (sevofluran s desfluran) vltjk fel.
Az inhalcis anesztetikumok farmakokinetikai tulajdonsgai
Az indukci (elalvs) s az breds sebessgt meghatroz tnyezk:
vzoldkonysg (vrgz partitcis koefficiens)
lipidoldkonysg
Alacsony vrgz partitcis koefficiens: gyors indukci s breds (N2O, desfluran)
Nagy vrgz partitcis koefficiens: lass indukci s breds (halothan)
Egyes halogenlt ltalnos rzstelentk metabolizmusa sorn toxikus mellktermkek (pldul vesetoxicitst
okoz fluoridionok) szaporodhatnak fel (a methoxyfluran ezrt nem hasznlatos).
437

gygyszertana
4.3.2. Narkotikus hats illkony folyadkok

4.3.2.1. Halothan
Fiziko-kmiai tulajdonsgok. A halothant (2-bromo-2-kloro-1,1,1-trifluoroetn) 1951-ben szintetizltk, s
1956-ta hasznljk.
Az ternl jobb hatsszlessg, annl 45-szr ersebb hats, nem gylkony narkotikum. Forrspontja 50
C. A krm, a nikkel s a titnium kivtelvel a fmeket korrodlja. Gumival s egyes manyagokkal (kivve a
polietilnt) interakciba lp. Olddsa a gpi altatrendszer gumielemeiben elmletileg lassthatja a narkzis
indukcijt, illetve az breds fzist.
Sokig az ers narkotikum halothan volt a legelterjedtebb altatszer. Ma hasznlata rszben mellkhatsai
miatt, rszben mert j, biztonsgosabb szerek kerltek forgalomba visszaszorulban van.
Az indukci sebessge. Az elalvs relatve gyors, kellemes, s ugyanilyen az breds is.
A halothanadagols abbahagysa utn kevesebb mint egy ra szksges az ntudat teljes visszanyershez.
Mellkhatsok
Cardiovascularis rendszer. A halothan a desfluranhoz, az enfluranhoz, a sevofluranhoz, az isofluranhoz
hasonlan dzisfggen sllyeszti a vrnyomst. Az anesztzia mlysgt legjobban a vrnyoms alakulsa
jelzi: a narkzis elrehaladtval progresszve cskken. A vrnyomssllyeds rszbeni oka a szvizomra kifejtett
direkt depriml hats (az output mintegy 2050%-kal cskken; a kontraktilits is cskken), a vasodilatatio,
illetve a baroreceptorokra kifejtett hats.
ltalban a halothan minden szerv vrtramlst befolysolja. A cerebrovascularis, renalis s splanchnicus
rhlzat autoregulcija krosodhat: gy a vrnyoms jelents cskkensvel e rgik perfzija komoly zavart
szenvedhet.
jabb kutatsok arra utalnak, hogy ez a hats elssorban a vascularis simaizom tnust regull NO-rendszeren
keresztl jn ltre. A br s az agy vrramlsa fokozdhat, mivel az erek tgulnak. Az intracranialis nyoms
nhet, ezt llatksrletekben nitrogn-monoxid-szintz gtl szerekkel reduklni lehet.
A szvritmus lassulsa (bradycardia) a vagustlsly miatt jn ltre, ezrt premedikciban atropint adhatunk. A
vagusaktivits fokozdhat pusztn a narkzis kivitelezse kapcsn szksges fels lgti manipulcik miatt is.
Megfelel vatossg szksges szvbetegsgekben, hypoxia, acidosis, elektrolitzavarok esetn. A szvizom
katekolaminokkal szemben rzkenny vlhat. Phaeochromocytomban a kamrafibrillatio veszlye nagy, ezrt a
halothan hasznlata kerlend.
Lgzrendszer. A halothan a lgzst deprimlja, mint ltalban a narkotikus illkony folyadkok (27.5. bra).
A halothanra jellemz a gyors, felletes lgzs. Spontn lgz betegnl az artris vr CO 2-tenzija n, a
percvolumen cskken. Ugyancsak n a differencia az alveolaris gz s az artris vr oxigntenzija kztt, ami
a gzcsere elgtelensgre utal. Ezt kontrolllt vagy asszisztlt lgzssel, illetve O 2-bellegeztetssel lehet
kompenzlni. A halothan okozta lgzsdepresszi felteheten a lgzkzpontra, a tractus solitarius belgz
neuronjaira gyakorolt gtl hats kvetkezmnye. Bronchusrelaxl hatsa asthmsoknl elnys.
438

gygyszertana
439

gygyszertana
27.4. bra. A nitrognoxydul szveti tenzijnak alakulsa az inhalci, illetve az eliminci folyamn
Vzizomrelaxl hats. A halothan a harntcskolt izmokat centrlis tmadsponttal kiss relaxlja. Nem
depolarizl izomrelaxnsok (curare) hatst s hatstartamt potencrozza, felteheten a motoros vglemez
kompetitv neuromuscularis blokkolk irnti rzkenysgnek nvekedse miatt.
Malignus hyperpyrexia. Ritkn elfordul szindrma halothannarkzisban a vzizom hipermetabolikus
reakcija, amely felteheten a szarkoplazmatikus retikulumbl val excesszv Ca ++-felszabaduls eredmnye,
drmai hmrsklet-emelkeds s izomkontraktura ksretben. Ezt a reakcit elindthatjk ms halogenlt
anesztetikumok vagy neuromuscularis blokkolk is. A malignus hyperpyrexit gyorsan emelked
testhmrsklet, az oxignfogyaszts s a CO2-termels fokozdsa jellemzi. Beavatkozs a narkotikum
lelltsa, dantrolen (izomrelaxns) adsa hinyban letlis kimenet is lehetsges.
Szerencsre ez a szindrma csak arra fogkony pcienseken jelentkezik. A hyperthermira val hajlamnak
felteheten genetikai okai vannak, mgpedig egy olyan gn mutcija lehet felels, amely a szarkoplazmatikus
retikulum Ca2+-csatornit kdolja (ryanodin receptor: nevt a receptort aktivl alkaloidrl kapta). A dantrolen
ppen ezeket a Ca++-csatornkat blokkolja. Jelenleg a legmegbzhatbb eljrs a fogkonysg kimutatsra a
vzizom biopszia szveten elvgzett koffein-halothan kontraktura-teszt.
Urogenitalis rendszer
Mhrelaxci. A halothan a mhet relaxlja, mgpedig olyan mrtkben, hogy a magzattal bizonyos intrauterin
manipulcik (pldul lbrafordts) elvgezhetk. Szlskor a kontrakcikat gtolja, a vrvesztesget nveli
ezrt ilyenkor adsa kerlend.
Vizeletretenci. A vizeletelvlaszts cskken, felteheten azrt, mert a keringsi hatsok szekunder
kvetkezmnyekppen cskken a vesn traml vr mennyisge, illetve a glomerulusfiltrci. Ids betegeken a
vzretenci hyponatraemihoz, a plazmaozmolalits cskkenshez, illetve mentlis zavarokhoz vezethet.
Ezeket a hatsokat kell preoperatv hidratcival, illetve a hypotensio prevencijval lehet kivdeni.
Mj s a gastrointestinalis rendszer
Mjtoxicits. A mjperfzijt cskkentheti, br valdi ischaemit nem figyeltek meg. A mikroszomlis
enzimek aktivitst cskkenti: ezrt befolysolja a vele egytt adott gygyszerek metabolizmust. A halothanhepatitis ritka, de slyos szvdmny. Mivel fleg ismtelt narkzis utn lphet fel, kerlni kell a halothan
halmozott alkalmazst. Alacsony oxigntenzi mellett a halothanbl klorotrifluroetil szabadgyk keletkezik s
ez a felels a viszonylag ritka halothan hepatitis kialakulsrt.
Szerencsre az incidencia alacsony, egy retrospektv tanulmny szerint 850 ezer anesztetizlt betegbl 9-en
haltak meg olyan hepatitisben, melynek nem voltak kimutathat etiolgiai elzmnyei: ebbl 7-en rszesltek
halothannarkzisban. Tipikusan 25 nappal a mtt utn lz, anorexia, hnys, hnyinger lp fel, melyet
esetenknt kitsek ksrnek. A vrben eosinophilia s a hepatitisre jellemz megvltozott rtkek mutathatk
ki. A mjkrosods progresszija esetn e szvdmny 50%-ban hallos kimenetel.
Gyerekek kevsb veszlyeztetettek. A hepatitises szvdmny veszlye miatt a halothananesztzia alkalmazsa
felntteken cskken tendencit mutat.
Hnys, hnyinger ritka.
Vegyes mellkhatsok. Az bredsi szakban gyakori a hidegrzs s a nyugtalansg. A hidegrzs hvesztesg
kvetkezmnye vagy neurolgiai tnet lehet. A nyugtalansgot azzal magyarzzk, hogy a halothannak gyenge
az analgetikus hatsa.
4.3.2.2. Enfluran
Fiziko-kmiai tulajdonsgok. Az enfluran szntelen, des z, nem gylkony, kmiailag igen stabil,
halogenlt ter (2-klr-1,1,2-trifluoroetil-difluorometil ter) tpus narkotikum. 1973 ta hasznlatos.
Az indukci sebessge. Hatsa gyorsabban alakul ki, mint a halothan (4%-os enfluran belgzsekor kb. 10
perc), annl kevsb akkumulldik a zsrszvetben s kisebb arnyban metabolizldik. A narkzis
fenntartshoz 1,53% szksges.
440

gygyszertana
Mellkhatsok
Cardiovascularis rendszer. A vrnyomst cskkenti, de a pulzus vltozatlan marad. Nem szenzibilizl
katekolaminok irnt. Kisebb az arrhythmia veszlye is.
Lgzrendszer. A lgzst koncentrcifggen deprimlja (lsd 27.5. bra), ezrt asszisztlt lgzs szksges.
(A hyperventilatit azonban kerlni kell, mert grcsk lphetnek fel.) A bronchusokat tgtja. A fels lgti
szekrcit kiss fokozza.
Vzizomrelaxl hats. A harntcskolt izmokat jl laztja, ersebben, mint a halothan. Az enfluran
izomrelaxns hatst centrlisan is s a neuromuscularis posztszinaptikus membrnon is kifejti: ez a hats
neostigminnel nem gtolhat. Ez a relaxci nha nmagban is elgsges hasi mtthez. Kompetitv
vzizomrelaxnsok hatst fokozza, ezrt nincs szksg a narkzis tlsgos elmlytsre.
Urogenitalis rendszer. Az uterust relaxlja, a vrvesztesget nveli csszrmetszsnl, szlsnl. A vese
vrtramlsra, a GFR-re gyakorolt depresszi, a vizelet mennyisgnek cskkense azonos narkzismlysg
esetn a halothanhoz hasonl mrtk. Metabolizmusa sorn keletkezik szabad fluorid, de ez ltalban nem
okoz vesetoxicitsi tneteket.
Mj s a gastrointestinalis rendszer. Mjkrosods ritka, ismtelt narkzisnl mjnekrzis elfordul.
Alkalmazst el kell kerlni, ha mjbetegsgre utal ismereteink vannak. Hnyst, hnyingert a pciensek 3
15%-nl okoz.
Grcsokoz hats. Az enfluran f htrnya, hogy grcsket okozhat, akr az indukci, akr az breds
folyamn. Ellenttben ms inhalcis narkotikumokkal, az EEG-kpen aktivits, nagy dzisban epileptiform
spike-ok lthatk. Epilepszis betegeken br nem fokozza a grcsk slyossgt kerlni kell hasznlatt.
A halothanhoz hasonlan, br annl kisebb mrtkben, fokozza az intracranialis nyomst.
4.3.2.3. Isofluran
Fiziko-kmiai tulajdonsgok. Az isofluran nem gylkony, drga narkotikum. Az enfluran izomerje (1-klr2,2,2-trifluoretil-difluoro-metilter).
Az indukci sebessge. Gyors, kellemes elalvs s breds jellemzi (vrgz partitcis koefficiense
alacsonyabb, mnt a halothan vagy az enfluran (lsd 27.3.bra). Hatsai sok tekintetben hasonlk az
enfluranihoz, viszont nem okoz grcsket, nem prokonvulzv. Fenntartsra kivl (1,52,5%).
Mellkhatsok
Cardiovascularis rendszer. Br keringsi hatsai hypotonit okoz hasonlak a halothanhoz, enfluranhoz,
mgis lnyeges klnbsg, hogy a cardialis perctrfogat jl megtartott isoflurannarkzisban. A hypotonia
felteheten a vascularis rezisztencia cskkensvel magyarzhat az izomszvetben s a brben. Br a
coronarikat tgtja, angins rohamok gyakoribbakk vlhatnak isofluran hatsra, az n. steal-mechanizmus
rvn.
Ennek mechanizmust gy kpzelik el, hogy fennll ischaemis szvbetegsg esetn a narkotikum okozta
coronariadilatatio hatsra a vr mintegy elszkik (steal), s a szvizom szk erekkel elltott terletein
ischaemia exacerbldhat.
ltalban isoflurannarkzisban kiss szaporbb a pulzus, de ez nem vezet arrhythmihoz. A katekolaminok
irnti rzkenysg hromszor gyengbb, mint a halothan esetben. Az agyi keringsre gyakorolt hatsai kevsb
marknsak, mint a halothani. Tgtja az agyi ereket , az intracranialis nyoms nhet, de kevsb, mint halothanvagy az enflurannarkzis esetben. Az isofluran tovbb bizonyos fokig vdi az agyszvetet hypoxaemia, illetve
ischaemis krosods ellen, ezrt az idegsebszetben preferljk.
Lgzrendszer. A lgzst deprimlja, kb. a halothanhoz hasonlan (lsd27.5. bra). Br a bronchusokat
relaxlja, laryngospasmus, khgs, lgti szekrcik fokozdsa is kialakul. Ez kifejezettebb, mint halothan
esetben.
Vzizom-relaxl hats. A harntcskolt izmokat elernyeszti, s fokozza mind a depolarizl, mind a nemdepolarizl izomrelaxnsok hatst. Curare dzist a felre lehet cskkenteni jelenltben. Az izomrelaxns
hats rszben centrlis, rszben a neuromuscularis junctin keresztl jn ltre, az enfluranhoz hasonlan.
441

gygyszertana
Malignus hyperthermit okozhat.
Urogenitalis rendszer. Az uterust relaxlja, teht nem hasznlhat olyan procedurkban, amikor a mhizomzat
megfelel kontrakcijra van szksg a vrvesztesg elkerlshez. A vest nem krostja.
Mj s gastrointestinalis rendszer. Minimlis mrtkben metabolizldik, a mjat nem krostja.
4.3.2.4. Desfluran
Fiziko-kmiai tulajdonsgok. A desfluran kmiailag stabil, az isofluranhoz hasonl (1-fluoro-2,2,2trifluorometil ter), relatve j narkotikum. Nem gylkony, nem korrodl, nem olddik gumiban s
manyagokban. Htrnyos, hogy forrspontja kzel van a szobahmrsklethez.
Az indukci sebessge. Mivel a desfluran vroldkonysga kisebb, mint az isofluran, hasonl a
nitrognoxydulhoz (0,42; lsd 27.3. bra, 27.1. tblzat),ezrt a narkzis indukcija s az breds gyors.
Hatkonysga jval nagyobb, mint a nitrognoxydul, br gyengbb, mint az isofluran. E tulajdonsgai
alkalmass teszik gyors, ambulns beavatkozsok elvgzsre is. A bejuttatott desfluran 80%-a 5 perccel az
inhalci kezdete utn az alveolusokba kerl, eltren a halothantl, isoflurantl vagy enflurantl. Ugyanezen
okok miatt amikor az inhalcit felfggesztjk, csekly vr/szvet oldkonysga miatt a desfluran gyorsan
eliminldik a kilgzett levegvel: az breds ktszer olyan gyors, mint isofluran esetben. A pciens 510
perccel az inhalls befejezse utn mr vlaszol a felszltsokra.
Mellkhatsok
Cardiovascularis rendszer. A desfluran keringsi hatsai az isofluranihoz hasonlak. A vrnyoms
dzisfggen sllyed, a perifris ellenlls cskkense miatt. A cardialis output jl megtartott. Indukci (vagy
az adagols hirtelen megszaktsa) folyamn a pulzus szapora lehet, ilyenkor a vrnyoms emelkedhet, s a
vrben kering katekolaminok koncentrcija n. Ez utbbi vltozsok azonban tmenetiek, s a desfluran nem
arrhythmogen. Az intracerebralis nyoms fokozdhat az erek rezisztencijnak cskkense s a metabolizmus
megvltozsa miatt. Grcsaktivits nem jellemz.
Lgzrendszer. A lgzs ersen deprimlt (lsd 27.5. bra), spontn lgz betegnl 2 MAC koncentrci
lgzsmegllshoz vezethet. Nagy koncentrcikban bellegezve irritl hats (khgs, laryngospasmus).
Vzizom-relaxl hats. A desfluran kzvetlenl relaxlja a vzizmokat, s mind a depolarizl, mind a nem
depolarizl izomrelaxnsok hatst fokozza.
Urogenitalis rendszer. Fontos, hogy nincs vesetoxicitsa, vesebetegeknek is adhat. Ez azzal magyarzhat,
hogy igen kis mrtkben metabolizldik (lsd 27.1. tblzat), s gy fluorid nem kpzdik belle.
Mj s gastrointestinalis rendszer. Nem ismeretesek toxikus hatsok, mjbetegsg sem jelent kontraindikcit.
4.3.2.5. Sevofluran
Fiziko-kmiai tulajdonsgok. A sevofluran (fluorometil-2,2,2-trifluoro-1-[trifluoro-metil]-etilter) nem
gylkony, nem irritl gens.
Az indukci sebessge. A sevofluran vr/szvet oldkonysga (0,7; lsd 27.3. bra) csekly, ezrt az
anesztzia mlysge kitnen kontrolllhat, s az breds igen gyors. Rendkvl hatkony. Sok tekintetben
hasonl a desfluranhoz, annak lgti irritl, illetve tachycardit okoz hatsa nlkl. Ezrt gyermeksebszetben
idelis. Jelents klnbsg, hogy jval nagyobb mrtkben metabolizldik, mint a desfluran (lsd 27.1.
tblzat). A beadott mennyisg mintegy 3%-a hexafluoroisopropanol formjban rl ki.
Mellkhatsok
Cardiovascularis rendszer. A sevofluran a tbbi halogenlt inhalcis anesztetikumhoz hasonlan sllyeszti a
vrnyomst a szisztms vasodilatatio miatt. A cardialis outputot is cskkenti. Az isoflurantl s a desflurantl
eltren nem okoz tachycardit, ezrt myocardialis ischaemia esetn vlasztand szer.
Lgzrendszer . A lgzsi volument cskkenti, a frekvencit nveli, a nett hats lgzsdepresszi (lsd
27.5.bra). Az artris CO2-tenzi n. A bronchusokat erteljesen relaxlja. A lgutakat nem irritlja.
442

gygyszertana
Vzizom-relaxl hats. Direkt relaxlja a vzizmokat, s mind a depolarizl, mind a nem depolarizl
izomrelaxnsok hatst fokozza.
Urogenitalis rendszer. A sevofluran nefrotoxicitsa tekintetben ellentmondak a vlemnyek. Egyes
metabolitok vesekrostk lehetnek, de ezt vesefunkcis vizsglatok nem tmasztjk al.
A sevofluran metabolizmusa sorn keletkeznek szervetlen fluoridok. A sevofluran sztessekor keletkez
termk, a compound A felels lehet a vesekrost hatsrt.
Mj s gastroinestinalis rendszer. Nem ismeretesek toxicitsra utal adatok.
4.3.2.6. Nhny rgebbi, mr nem hasznlatos narkotikus hats, illkony folyadk
Az ter, chloroform, methoxyfluran, chlorethyl stb. mra mr kiszorult a gyakorlatbl, tbbnyire
gylkonysg vagy toxicits miatt. Ezeket rviden, az ter hatsait pedig, trtnelmi jelentsge miatt, kiss
rszletesebben ismertetjk.
4.3.2.6.1. ter
Az ter (Aether ad narcosim, diethylether, C2H5OC2H5 ) sokig a leggyakrabban hasznlt narkotikum volt.
Szntelen, jellegzetes szag, desks, get z, igen illkony, gylkony folyadk. 35 C-nl forr. 1 ml = 60
csepp. Az ter vzben (vrben) jl olddik (lsd 27.3.bra), ezrt a narkzis bevezetse hosszadalmas,
kellemetlen, s hasonl az breds is.
Az ter elnye, hogy a vrkeringst s a szvet nem krostja, jl ernyeszti az izmokat s egyszeren
alkalmazhat. Kb. 30 ezer narkzisra jut egy hall.
Belgzse kellemetlen, mert a lgutakat ersen ingerli, fokozza a szekrcit. Jelents mellkhatsa, hogy
hnyingert s hnyst okoz, fleg a narkzis befejezse utn, gyakran azonban annak kezdetn is. Ez a hats az
esetek 57%-ban bekvetkezik. Ez a mellkhats nitrognoxydul alkalmazsa esetn kb. 23%-ban fordul el. Az
ternek ez a hatsa centrlis eredet. Perifrisan is befolysolja a gyomorbl traktus mkdst, cskkenti a
gyomortnust, -motilitst, -szekrcit, a bltnust is gtolja, ezrt mtt utn ileus tmadhat.
Gtolja a neuromuscularis junctin az ingerlet ttevdst s fokozza a curare hatst. A narkzis kezdeti
stdiumban a lgzkzpontot ingerli.
Az ter a veseereket szkti. A vrcukorszintet emeli. Ez adrenalinfelszabaduls kvetkezmnye. A mjat a
chloroformmal ellenttben nem krostja. Elssorban a tdn keresztl eliminldik, csak kis rsze vlasztdik
ki a vizelettel s egyb exkrtumokkal.
Lgti s tdmegbetegedsek, vesebetegsgek, acidosis, intracranialis nyomsfokozds kontraindikcit
jelent.
4.3.2.6.2. Chloroform
A chloroform (triklr-metn, CHCl3) szntelen, jellegzetes szag, desks, get z, nem gylkony folyadk,
amelyet sebszeti analgzira s narkzisra hasznltak. Lgzsbnt koncentrcija 2%. Hatsszlessge
kisebb, mint az ter. Ersen krostja a szvizomzatot, nha kamrafibrillatit vlt ki. rdekes mdon az ter
narkotikus hatsnak felfedezse s alkalmazsa utn a kloroform vtizedekre teljesen kiszortotta a
hasznlatbl a veszlytelenebb tert. 2000 chloroformnarkzisra jutott egy hall.
4.3.2.6.3. Chloraethyl
A chlorethyl (C2H5Cl) kellemes szag, desks folyadk, amely 12 C-nl forr, gylkony.
Fagyasztsos helyi rzstelentsre mr 1894-ben hasznltk. A szvet a fecskendezs helyn 20 C-ig lehl.
Az rzidegek mr 4 C-nl rzketlenn vlnak (cryoanalgesia). Tarts, ers fagyaszts a szveteket krostja
s megnyjtja a mtti seb gygyulst. Megfelelen hasznlva kis, loklis mtti beavatkozsok elvgzsre j
helyi rzstelent. Klnbz fjdalmas llapotokban is szoktk hasznlni, gy pldul gsekben, fagysban,
mhszrs esetn, klnbz tpus izomspasmusokban.
4.3.2.6.4. Methoxyfluran
443

gygyszertana
A methoxyflurant (1,1-difluoro-2,2-diklretil-metilter) a legtbb orszgban mr nem hasznljk. Szntelen,
gymlcsszag, nem gylkony, nem robbankony fluorozott ter. Vroldkonysga nagy, az terhez hasonl
(lsd 27.3. bra). Ersen olddik gumiban. Fizikokmiai tulajdonsgai miatt a narkzis indukcija lass,
mintegy 2030 percet vesz ignybe, ugyanezen okok miatt az breds is elhzd. Nha a stadium excitationis
is kialakul. Nagyon hatkony, taln a legersebb inhalcis narkotikum (MAC = 0,16%). Keringsi, lgzsi
hatsai a halothanhoz hasonlak. A harntcskolt izmokat elernyeszti, ebben mind centrlis, mind perifris
hatsai kzrejtszanak. Potencrozza a nem depolarizl neuromuscularis junctio blokkolkat, ezrt azok dzist
cskkenteni kell. A mhet nem relaxlja, ers analgetikum. Ezrt szlsnl is hasznlhat. Az n. Penthranpipa inhaltor segtsgvel a szl n maga adagolja a narkotikumot. A mjat krostja, de ez enyhe s
reverzibilis hats. A vesben a vrramlst, a glomerulusfiltrcit, a vizeletelvlasztst a halothanhoz hasonlan
cskkenti. A metabolizmus sorn keletkez fluoridionok krostjk a vest, amely mg vazopresszin hatsra
sem kpes koncentrlni a vizeletet. Az eredmny polyuria, dehidrci, hypernatraemia, azotaemia. A mortalits
kzel 20%. Ez a fluorid diabetesinsipidus-nak nevezett toxikus szindrma limitlta a methoxyfluran
alkalmazst, magas rn kvl. Oxalt is megjelenik a vizeletben mint a methoxyfluran metabolizmusnak
egyik termke, de valszn, hogy ez nem jtszik szerepet a toxikus hatsok kialakulsban.
Biotranszformcija sorn, amely nagyobb mrtk, mint ltalban az inhalcis narkotikumok (5070%-a
metabolizldik), szabad fluoridgykk, oxlsav, difluor s diklrecetsav keletkezik. Ids, kvr, illetve olyan
betegeknl, akiknl a hepaticus mikroszomlis enzimrendszer induklt llapotban van, a fluoridkoncentrci s
gy a vesekrosods veszlye is nagyobb.
E toxikus hatsok miatt az jabb ksztmnyek gyakorlatilag kiszortottk a terpibl a methoxyflurant.
4.3.3. Gznarkotikumok
4.3.3.1. Nitrognoxydul (N2O)
Fiziko-kmiai tulajdonsgok. A nitrognoxydul szntelen s gyakorlatilag szagtalan, ztelennek mondhat gz.
(N2O; Nitrogenium oxydulatum; dinitrogn-monoxid).
Kritikus hmrsklete 35,4 C. A hmrsklettl fggen 37,5 MPa (3075 atm) nyomsnl szntelen
folyadk. Acltartlyban komprimlva kerl forgalomba. A gz kmiai affinitsa minimlis. Csak narkotikus
hats, semmilyen kmiai ktsbe nem lp a szervezetben.
75% N2O + 25% O2 keverke (kjgz) a legalkalmasabb narkzisra. (A kjgz elnevezs onnan szrmazik, hogy
ez a gzkeverk gyakran okoz erotikus hallucincikat.) Maga a gz narkotikus hats, s nem az oxignhiny a
narkzis oka, br az anoxia fokozza hatst. A nitrognoxydul nmagban nem elg ers narkzis kivltsra.
Szubanesztetikus koncentrciban (3540%) analgetikus hats, 20%-ban bellegeztetve fjdalomcsillapt
hatsa 15 mg morphinval egyezik meg, amely pldul szlsi fjdalomcsillaptsra alkalmas. Gyenge
narkotikum, sebszi anesztzit csak hyperbaricus krlmnyek kztt lehet elrni. Nagy tmnysgben kell
alkalmazni a hats elrsre, mivel az anoxia elkerlsre legalbb 21% oxignt is kell adni. 21%-nl kevesebb
oxignnel adva pedig a hypoxia krosthatja az agyszvetet s a szvet.
nmagban ezrt gyakorlatilag nem is hasznljk sebszi narkzisra, legfeljebb fogorvosi beavatkozsok vagy
szlsi fjdalmak enyhtsre. Sokkal elterjedtebb intravns narkotikum beadst kveten, a narkzis
fenntartsra, adjuvns szerknt alkalmazva.
Az indukci sebessge. A vrben a gz rosszul olddik, ezrt a narkzis indukcija gyors. Felvtelt s
eloszlst specilis fizikai tulajdonsgai determinljk. Egy normlis felnttben 70% nitrognoxydul
belgzsekor 15 perc alatt 90%-os egyensly alakul ki. Ha a nitrognoxydullal egy msik ers inhalcis genst
adunk egytt, akkor annak egybknt szksges koncentrcija (MAC-rtke) jelentsen cskkenthet.
A nitrognoxydul gyors diffzija miatt az alveolaris gz trfogata cskken, s gy a msodik narkotikum
alveolaris koncentrcija n. Ennek a nagy gzfelvtelnek a kvetkezmnye az n. msodik gz effektus.
Klinikailag ez a hats elnys a narkzisindukci fzisban: ezltal ugyanis n a nitrognoxydullal egytt adott
msik inhalcis narkotikum felvtelnek sebessge, illetve n az oxign alveolaris koncentrcija, ami a
hypoxia veszlyt minimalizlja. A fordtottja trtnik viszont, amikor a narkotikum adagolst hirtelen
felfggesztik. Ilyenkor a gz a szvetekbl s a vrbl visszafel ramlik az alveolusokba, ahonnan kiszortja a
levegt, s az oxigntenzi jelents cskkenst okozza. Ezt nevezzk diffuzionlis hypoxi-nak, s ez lehet
felels a posztoperatv hypoxaemikrt. Ezrt clszer a narkzis felfggesztst oxignbellegeztetssel egytt
kivitelezni.
444

gygyszertana
Kis koncentrcikban narkoterpira hasznlatos. Alkalmas az agyi vrramls sebessgnek mrsre.
Hatsszlessge igen nagy. A narkzisbl a felbreds rendkvl gyors. Elimincija fleg a tdn keresztl
megy vgbe, kis hnyada a brn keresztl diffundl.
Mellkhatsok
Cardiovascularis rendszer. Br a nitrognoxydul in vitro negatv inotrop hats, a klinikumban mgsem
tapasztalhat kardiodepresszv hats, mivel serkenti a szimpatikus idegrendszert. Mivel rendszerint
kombinciban adjk ms halogenlt inhalcis szerekkel, ilyenkor a szvfrekvencia, a vrnyoms, a cardialis
output n. Opioidokkal egytt adva viszont cskken az artris vrnyoms, ill. a szvfrekvencia. Mind a
perifris, mind a pulmonalis erekben n a vns nyoms. Pulmonalis hypertensiban alkalmazsa nem javasolt.
nmagban nveli az agyi vrtramlst s az intracranialis nyomst.
Lgzrendszer. A nitrognoxydul enyhn nveli a lgzs frekvencijt s cskkenti a lgzs volument.
Egszsges emberen hatsa nem jelents, az artris vr CO2-tenzija normlis. Cskken azonban a hypoxira
adott vlasz.
Vzizom-relaxl hats. Nem relaxlja a vzizmokat s nem fokozza izomrelaxnsok hatst.
A mjat, az urogenitalis, illetve gastrointestinalis rendszert nem krostja.
Vegyes mellkhatsok
Zrt testregekben a lgnyoms n. Nitrognoxydul hatsra zrt testregekben (has, obstrukcis ileus, bels
fl, koponya, pneumothorax) a lgnyoms megnhet, s ez veszlyes lehet. Ennek az a magyarzata, hogy mivel
a nitrognoxydul vrgz partitcis koefficiense 34-szer nagyobb, mint a nitrogn, jval tbb nitrognoxydul
ll rendelkezsre a szvetekben, amely kicserldhet a leveg nitrognjvel. N 2-gzcsere a nyoms
nvekedsvel, mg a N2O-gzcsere a nyoms cskkensvel jr. Ezrt a fent jelzett krlmnyek kztt kerlni
kell a nitrognoxydul hasznlatt
B 12 -vitamin-hiny. Ismtelt vagy nagyon hossz ideig trtn expozci rizikt jelent. Tbbszri alkalmazs
inaktivlja a B12-vitamin-dependens metionin-szintzt , ami a DNS-szintzis gtlsval a leukocytk, illetve a
vrsvrsejtek termelst is zavarja a csontvelben, s megaloblastos anaemit okozhat.
A gyakori szubanesztetikus koncentrciknak kitett mtszemlyzetben (fogorvosoknl is), lland
kontaminci esetn, B12-vitamin-hinyhoz hasonl neuropathikat okoz. A protein- s a DNS-szintzis
krosodsa lehet a magyarzata a neuropathik vagy az abortusok s a fejldsi rendellenessgek nagyobb
arny elfordulsnak is ebben a foglalkozsi krben.
Kell technikval alkalmazva a N2O gyakorlatilag veszlytelen, 100 ezer narkzisra jut egy hall. Annyira
reverzibilis a hatsa, hogy kutykon 3 napig fenntartott lland narkzis utn az bersg nhny perc alatt,
tkletesen visszatr.
A legfontosabb inhalcis ltalnos rzstelentk
(halothan, isofluran, enfluran, desfluran, sevofluran, N2O)
Illkony folyadkok
halothan
hatkony, nem gylkony
hypotensit, arrythmit okozhat
hangover
ismtelt hasznlat mjkrost lehet (hepatitis)
hasznlata visszaszorulban
enfluran
445

gygyszertana
halogenlt anesztetikum (halothanhoz hasonl)
kevsb metabolizldik s ezrt kevsb toxikus, mint a halothan
gyorsabb indukci/breds, mint halothan esetben
epileptiform grcsk elfordulhatnak
isofluran
hasonl az enfluranhoz, de nem okoz epileptiform grcsket
coronariabetegekben cardialis ischemit precipitlhat
a lgzrendszert irritlhatja (khgs, bronchospasmus)
desfluran
hasonl az isofluranhoz
de: gyorsabb indukci s breds
lgzrendszert irritlhatja (khgs, bronchospasmus)
kevss metabolizldik
aznapi sebszetre alkalmas
sevofluran
hasonl a desfluranhoz
de: hatkonyabb s nem irritlja a lgzrendszert
3% metabolizldik, fluridot kpez (vesekrosods)
Gznarkotikum
nitrognoxydul(N
O)
kis hatkonysg, ezrt kombinlni kell illkony narkotikumokkal

gyors indukci/breds
analgetikus
ismtelt hasznlata csontvel-depresszit okozhat
4.3.4. Intravns narkotikumok

Az utbbi vekben az intravns anesztetikumok alkalmazsa gyakoribb vlt, akr az inhalcis narkzisban a
narkzis indukcijra, akr nllan a teljes intravns anesztzia (TIVA lsd ksbb) technika alkalmazsakor.
Az intravns narkotikumokat nmagukban rvid mtti beavatkozsokra, illetve diagnosztikus eljrsokban is
alkalmazzk.
Az intravns narkotikumok csoportostsa. Az iv. narkotikumok csoportjba szmos klnbz kmiai
szerkezet, kismolekulj, hidrofb, szubsztitult aroms vagy heterociklikus vegylet sorolhat barbiturtok,
egyes benzodiazepinek, opioidok, propofol, ketamin , droperidol, etomidat , amelyek jl szablyozhat, rvid
ideig (440 perc) tart teljes narkzist induklnak. Ezek a szerek hozzjrulnak az ltalnos rzstelents
flexibilitshoz, s jelenltkben az inhalcis gensek mennyisge jelentsen cskkenthet.
Farmakodinmia. A legtbb iv. narkotikum fokozza a gtl neurotransszmisszit elssorban a GABAAreceptoron keresztl. A ketamin kivtel, amely az excittoros transzmisszit gtolja a glutamterg
szinapszisokban.
446

gygyszertana
Farmakokinetika. A legfontosabb klnbsg az inhalcis s az intravns narkotikumok kztt az, hogy br
az utbbiaknl a narkzis indukcija extrm gyors akr 20 s is lehet , valamint az breds is elg gyors, az
elbbiek tdn t trtn gyors elimincijnak megfelel mechanizmust, amelynek segtsgvel az intravns
narkotikumok is hasonl sebessggel tvozhatnnak el a szervezetbl, nem ismernk.
A redisztribci utn a vrszintcskkens a metabolizmus s a perifris kompartmentekben akkumulld
molekulk mennyisgnek, lipofilicitsnak fggvnye. A parenteralis anesztetikum flletideje teht context
sensitive (lsd ksbb) s jelentsen klnbzik az egyes vegyleteknl (27.6. bra).
27.5. bra. Narkotikus illkony folyadkok lgzsdepresszis hatsa spontn lgz betegeken
4.3.4.1. Barbiturtok
A barbiturtok elnys tulajdonsga, hogy egy kar/agy keringsi id alatt narkzist induklnak. A
legelterjedtebben hasznlt barbiturt tpus iv. narkotikum a kntartalm thiopental.
Rgebben alkalmaztk a thiamylalt, valamint a nem kntartalm methohexitalt is. Hatsaikat tekintve a
barbiturtok egymshoz teljesen hasonlak. A thiopental a standard; a thiamylal hasonl; a methohexital
ersebb s rvidebb hatstartam, mint a thiopental. A methohexital elimincis flletideje rvidebb, ebben a
tekintetben elnysebb, mint a thiopental. Egyb hatsai azonban myoclonus, khgs, csukls nem teszik
alkalmass ambulns sebszeti beavatkozsok cljaira.
A thiopentalt ntriumsja formjban hasznljk, mert a szabad sav oldhatatlan. Az oldat ersen alkalikus,
instabil, ezrt mindig frissen kell kszteni. A koncentrci nem haladhatja meg a 2,5%-ot. Ha ennl nagyobb
tmnysg oldatot fecskendeznk be, s ez extravasalisan a szvetekbe jut, kifejezett fjdalom s
szvetnekrzis lphet fel.
Mg nagyobb veszlyt jelenthet, hogyha az oldat vletlenl artriba jut: ez ugyanis endarteritis, arteriolaris
spasmus, majd thrombosis, st gangraena kialakulshoz vezethet. Ilyenkor srgs teend 510 ml 1%-os
procainoldat fecskendezse az infziba, a fjdalom csillaptsra, illetve a spasmus oldsra. Heparin adsa a
thrombosis megelzsre, regionlis szimpatikus blokd az artrik tgtsa cljbl hasznos lehet.
Barbiturtnarkzisban a pupilla rendszerint szk vagy normlis mret, a szemgolyk centrlisan fixltak, a
reflexek cskkentek. A barbiturtoknak inadekvt dzisban fjdalomcsillapt hatsuk nincs, st nvelhetik a
fjdalom irnti rzkenysget. Antagonistjuk nincs, teht a tladagolsnak nincs ellenszere.
447

gygyszertana
Egy intravns szer lehet ultrarvid hats, egyszeri iv. bolus formjban, de sokkal tartsabb a hats s lassbb
az eliminci akkor, ha iv. infziban alkalmazzuk. Pldul athiopentalvrkoncentrcija az iv. beads utn
gyorsan cskken a redisztribci miatt a nagy perfzij szvetekben (pldul agy) s lassabban az izomban, a
zsrszvetben. A thiopental utni breds a bolus iv. injekci utn gyors, a gyors redisztribci miatt (27.7.
bra).
A bolusban adott iv. narkotikumok hatstartama kzel azonos. Intravns infzi esetn azonban a flletid a
redisztribci, a zsrszvetben trtn akkumulci s a metabolizmus komplex interakcijnak fggvnye. gy
az egyes szerek flletidi jelentsen klnbznek a beadott sszmennyisg s az infzi idtartama szerint
(context sensitive flletid). Az bra jl szemlteti, hogy egyes szerek hatstartama mint pldul etomidat,
propofol, ketamin csak mrskelten n az infzi idtartamval, msok viszont mint pldul diazepam,
thiopenthal drmaian n
Ha azonban a thiopenthal iv. injekcijt ismtelten beadjuk, amikor a beteg mr bredezni kezd (27.8. bra),
akkor az ismtelt injekci hatsa elhzdbb lesz, mint az elz, mert mg folyik a zsrszvetben az
akkumulci. Ezrt a thiopentalt csak indukcira hasznljuk. A thiopenthal metabolizmusa s elimincija igen
lass (elimincis t1/2 1012 ra). Egyszeri dzisnak kb. 1216%-a metabolizldik rnknt.
448

gygyszertana
27.7. bra. A thiopental eloszlsa iv. bolus adagolsnl

Mellkhatsok
Kzponti idegrendszer. Az agyi metabolizmus, oxignfogyaszts s agyi vrtramls, gy az intracranialis
nyoms cskken barbiturtok hatsra, olyannyira, hogy ez terpisan hasznosthat idegsebszeti
anesztziban, koponyari nyomsfokozds esetn. Cskken az intraocularis nyoms is. A barbiturtok
hatkony antikonvulznsok.
Cardiovascularis rendszer. Egszsges emberben a keringsre gyakorolt hats nem jelents. A vrnyoms
dzisfgen cskken, elssorban venodilatatio s kisebb mrtkben a szvizom kontraktilitsnak cskkense
miatt. Ilyenkor kompenzatorikus pulzusszaporulat lphet fel. A kompenzatorikus mechanizmusok krosodsa
esetn pldul hypovolaemia, keringsi labilits, sepsis, shock, billentyhibk, illetve -receptor-gtl terpia
keringsi elgtelensg, szvmeglls lphet fel.
Lgzrendszer. A lgzst a barbiturtok dzisfggen deprimljk; mind a szn-dioxidra, mind a hypoxira
adott vlasz cskken. Ez klnsen kifejezett opioidok jelenltben. Br a lgti nylkahrtykat nem izgatjk,
mgis a narkzis kezdetn fellphet khgs, laryngospasmus. Az anesztzia mlylsvel eltnnek ezek a
tnetek.
Vegyes mellkhatsok
Mj-, vese-, gastrointestinalis mellkhatsok nem ismertek.
Porphyria. A barbiturtok akut intermittl porphyrit exacerblhatnak, mivel indukljk a mj ALA-szintzt.
A porfirinek a delta-amino-levulinsavbl (ALA) kpzdnek, az ALA-szintz kzremkdsvel a mjban,
Barbiturtok indukljk ezt az enzimet, ezrt az ALA-termels n, a porfirinakkumulci n.
Porphyria abszolt kontraindikcit jelent, de csak kt specilis tpus: a variegate (dl-afrikai) s az akut
intermittl tpus. Ilyen esetekben a thiopenthal vagy ms barbiturtok slyos tneteket precipitlhatnak a
449

gygyszertana
perifris s az agyi idegek demyelinisatija, a KIR-ben kialakul disszeminlt lzik kvetkeztben fjdalom,
gyengesg, bnuls lphet fel. Ezrt porphyrisok narkzishoz benzodiazepinek alkalmasak.
4.3.4.2. Benzodiazepinek
Diazepam, lorazepam, flunitrazepam, valamint midazolamhasznlatos premedikcira, adjuvnsknt helyi
rzstelentsben vgzett sebszeti beavatkozsoknl, illetve intravnsan narkzis bevezetsre, nll szerknt
pedig fjdalomcsillaptst nem ignyl eljrsoknl: bronchoscopia, szvkatterezs; cardioversio stb. A
diazepam voltakppen a prototpusa ezeknek a szereknek (lsd a Nyugtatk, altatk cm fejezetet), a csoport
tbbi tagjai csupn nhny vonatkozsban tr el tle.
A benzodiazepinek alkalmazhatk iv. vagy premedikciban oralisan. Iv. adskor a diazepam s a lorazepam
oldszerk miatt okozhatnak g rzst, thrombosist. A midazolam vzoldkony, ezrt a legalkalmasabb
parenteralis alkalmazsra. Fontos tulajdonsga, hogy fiziolgis pH-nl lipidoldkonny vlik, knnyen tjut a
vr-agy gton s centrlis hatsai gyorsan rvnyeslnek. A benzodiazepineket a balanced anesztzia
technikban thiopenthallal egytt alkalmazzk gyors indukcira, tovbb izomrelaxnsokkal, analgetikumokkal
s inhalcis gensekkel kombinljk. Specilis alkalmazsuk a regionlis anaesthesiban hasznlt helyi
rzstelentk konvulzv hatsnak kivdse.
A benzodiazepinek specifikus antagonistja a flumazenil. Rvid hatstartama miatt benzodiazepinek okozta
lgzsdepressziban adst ismtelni kell.
Farmakodinmia. Lsd a Nyugtatk, altatk s szorongscskkent szerek cm fejezetet.
Farmakokinetika. Az iv. barbiturtokhoz vagy a propofolhoz kpest hatsuk kezdete (onsetje) lassbb, s az
alvs mlysge a cscshats idpontjban sem elegend sebszi beavatkozshoz. Br a diazepam gyorsan bejut
az agyba, az elalvs onsetje mgis lassbb, mint pldul a thiopenthal esetben. A plazmakoncentrci gyorsan
cskken a redisztribci (flletid: 1015 perc) miatt. 68 ra mlva jbl lmossg lphet fel, mert az epvel
val kivlaszts utn a gyomor-bl traktusbl ismt felszvds trtnik. A placentn knnyen tjut, ezrt a
foetuson is centrlis depresszi alakulhat ki. A lorazepam onsetje mg lassbb (redisztribcis flletideje
ktszerese a diazepamnak).
A midazolam onsetje gyorsabb, s rvidebb az elimincis flideje(24 ra), mint a diazepam. A midazolam s
aktv metabolitja, az -hydroxymidazolam 3 ra alatt eliminldik.
Mellkhatsok
Kzponti idegrendszeri hatsok. A szedatv, anxiolitikus hatsok mellett (lsd a Nyugtatk, altatk cm
fejezetet) az anterogradamnesit okoz hats a legfontosabb, amely midazolam alkalmazsa esetn a betegek
tbb mint 50%-nl jelentkezik, s mintegy 6 rn t tart.
Cardiovascularis s lgzrendszer. A lgzsrekeringsre gyakorolt hatsok nem jelentsek egszsges
embereken. A stabil keringsi krlmnyek teszik vonzv a benzodiazepinek alkalmazst cardiovascularis
betegsgekben szenvedknl. Opioidokkal val kombincijuk cardiovascularis, illetve lgzsdepresszit
okozhat. Nagy dzisokban kiss deprimljk az alveolaris lgzst, s acidosist okozhatnak, klnsen obstruktv
tdbetegsgekben. Ilyen esetekben a vrnyoms cskken s a pulzus szaporbb.
Vzizom-relaxl hats. Br a spasticus vzizmot relaxljk, nincs hatsuk a neuromuscularis junctira, s nem
befolysoljk specifikus izomrelaxnsok hatst.
4.3.4.3. Opioidok
Intravnsan (iv.) adagolva a morphin (13 mg),a meperidin (1025 mg), a fentanyl (100150 g/kg), az
alfentanil (150300 g), a sufentanil (0,250,5 g/kg), a remifentanil (0,0250,2 g/kg/min infziban) gyakran
hasznlatos intravns vagy inhalcis narkzis szupplementcijra, illetve a rvid s ultrarvid hatsak a
teljes intravns anesztzia (TIVA) eljrsban szerepelnek (lsd ksbb).
Nagy dzisban az opioidokat ltalnos rzstelentknt alkalmazzk szvsebszetben, illetve ms nagy
mtteknl, ahol a keringsi rezerv minimlis. A szvsebszetben a morphin hasznlata elnys:
nitrognoxydullal egytt alkalmazva, iv. infziban nagy dzisok sem deprimljk a szvet, st az output nhet,
a perifris rezisztencia cskken. A szervek vrelltsa, a vesefunkci j. A cardiovascularis stabilits igen
rtkes. Kellemetlen tapasztalat a betegek viszonylagos bersge a mtt alatt s az amnesia hinya a mtt
450

gygyszertana
utn. A remifentanil a kzelmltban bevezetett rendkvl hatkony, ultrarvid hats, szelektv m-opioid
agonista. Hatsai megegyeznek ms m-opioidokval (lsd az Opioidagonistk s antagonistk cm fejezetet).
Kmiailag nvum, hogy szterktst tartalmaz, gy a nem specifikus szveti szterzok (vr, izom) bontjk
inaktv metabolitokk. Ez a rapid extrahepaticus metabolizmus a magyarzata a gyors hatscskkensnek.
Sajtsgos, hogy a remifentanil metabolizmusban genetikus variabilits nem jtszik szerepet, tovbb, hogy
nem interferl ms, plazma-kolineszterzszubsztrtok (esmolol, mivacurium, succinylcholin) metabolizmusval.
Nagy iv. dzisok mellkas-, ill. laryngealis merevsget okozhatnak, ezzel rontjk a lgzst, hosszabb
posztoperatv lgzsdepresszira kell szmtani.
4.3.4.4. Propofol
A propofol (2,6-diisopropylphenol) igen npszer intravns altatszer, 1989-es bevezetse ta hasznlata
terjed. Kmiailag nem hasonlt egyik iv. narkotikumhoz sem. Szobahmrskleten olaj. 1%-os vizes emulzijt
hasznljk. Infzis oldatokkal inkompatibilis, kivve az 5%-os glukzt. Iv. 2 mg/ttkg thiopenthalhoz hasonl
onsettel okoz narkzist. Iv. injekcija gyors, kellemes, biztonsgos narkzist idz el. Igen gyors redisztribci
jellemzi, gyorsan metabolizldik inaktv metabolitokk. Ezrt clearance nagy, az breds, a pszichomotoros
funkcik is gyorsan helyrellnak (tiszta fej breds). Elimincis flletid: 3060 perc.
Narkzis indukcijra, fenntartsra, folyamatos infziban, opioidokkal vagy ms inhalcis gensekkel
kombinlva alkalmazzk ambulns (day-care) narkzisokra, valamint szedcira a regionlis anesztzia vagy
intenzv medicina folyamn.
jabban felfedezett elnys tulajdonsgai antiemetikus hatsa, a posztoperatv nauseavomitus (PONV)
hinya fokozzk npszersgt.
Elnys, hogy tarts infzi utn is gyors a felbreds, nincs uthats, mint pldul a barbiturtoknl
(hangover).
Mellkhatsok
Kzponti idegrendszer. Cskkenti az agyi vrramlst, az intracerebralis s intraocularis nyomst a
thiopenthalhoz hasonlan. Grcsgtl hatsa a thiopenthaltl eltren nincs.
Cardiovascularis rendszer. tmeneti cardiorespiratoricus depresszit okoz. A szisztms artris vrnyomst
cskkenti, elssorban vasodilatatio, kisebb mrtkben a kontraktilits cskkentse tjn (kb. 30%-kal). Ritkn
bradycardit okoz.
Lgzrendszer. A propofol a lgzst deprimlja (kiss erteljesebben, mint a thiopenthal). Folyamatos
infziban 600 mg/ttkg/min e mellkhats kevsb jelentkezik.
Vegyes mellkhatsok. Az injekci helyn fjdalom lphet fel. Ez a mellkhats lidocain egyttadsval vagy
jabban a fospropofol, a vzoldkony pro-drug alkalmazsval kikszblhetnek ltszik. Mjat, vest nem
krost. Hnyscskkent hatsa klnsen olyan betegeknl hasznos, akiknl nauseahnys rizikja ll fenn.
Br tjut a placentn, terhessgben is biztonsgos szernek tekintik. Prolonglt hasznlata esetn nem akaratlagos
izommozgsok, izomhipotnus, tremor lphetnek fel.
4.3.4.5. Etomidat
Az etomidat ers, ultrarvid hats, nem-barbiturt tpus, szubsztitult imidazol-szrmazk narkotikum.
Hatsmechanizmus. Hatsmdja nem ismert, kiss hasonlt a barbiturtokhoz. 0,3 mg iv. kb. 5 perces narkzist
okoz.
Farmakokinetika. Gyors indukcira alkalmas, klnsen olyan betegeknl, akiknl limitlt a cardiovascularis
rezerv. Gyors hatst magyarzza a gyors redisztribci, a gyors metabolizmus, amelynek sorn inaktv
metabolitok kpzdnek. Analgzit nem okoz, ezrt opioidok adsa indiklt.
Mellkhatsok
Kzponti idegrendszer. Az agyi keringsre, az intracranialis nyomsra, illetve metabolizmusra, valamint az
intraocularis nyomsra gyakorolt hatsai a thiopenthalhoz hasonlk.
451

gygyszertana
Cardiovascularis s lgzrendszer. Legnagyobb elnye a barbiturtokkal vagy propofollal sszehasonltva a
cardiovascularis stabilits, mivel nem sllyeszti a vrnyomst, nem cskkenti a cardialis outputot, viszont
cskkenti a szvizom oxignfogyasztst, gy elsknt vlasztand szer coronariabetegsgben,
kardiomioptikban, agyrbetegsgekben, hypovolemiban. A lgzsdepresszi mrtke kisebb, mint
thiopenthalnl.
Vegyes mellkhatsok. Nem akaratlagos izommozgsok fellphetnek (diazepammal kivdhetk). Hnys,
hnyinger, khgs, csukls gyakori. Az injekci helyn fjdalmat, posztoperatve thrombosist okozhat.
Legfontosabb s legveszlyesebb mellkhatsa, hogy a mellkvesekregben cskkenti a kortizon szintzist,
tarts hasznlata fokozza a slyos betegek mortalitst. Ez a hatsa klnsen iv. infzi alkalmazsakor lp fel,
rvid indukcis alkalmazsnl nem.
Intravns anesztetikumok
thiopental
barbiturtszrmazk
gyors hats (2030 s bolusban)
rvid hatstartam (~5 min a gyors redisztribci miatt)
lass metabolizmus, akkumulci a zsrszvetben
ismtelt adskor (infziban) a hatstartam megnylik
kis terpis szlessg (cardiovascularis depresszi)
vletlen intraartris adsnl vasospasmus veszlye
etomidat
gyors onset
hasonl a thiopentalhoz, de gyorsabban metabolizldik
a cardiovascularis/respiratorikus depresszi rizikja kicsi
nem akaratlagos mozgsokat okozhat az indukci folyamn
PONV
mellkvesekreg-szuppresszi veszlye
injekci helye fjdalmas
propofol
gyorsan metabolizldik
vrnyoms cskken
negatv inotrop
antiemeticus
igen gyors breds
aznapi sebszetre alkalmas
ketamin
phencyclidin (kbtszer) analgja
452

gygyszertana
az NMDA-receptort gtolja (egyedi hatsmd)
onset lass (25 min)
disszociatv anesztzia
vrnyoms n, lgzs nem deprimlt
dysphoria, hallucincik bredskor
gyermekeknl rvid beavatkozsokra, kis dzist kombinciban rizikbetegek cardiogen shockos llapotban
alkalmazzk
midazolam
benzodiazepinszrmazk
lassbb az onset s az offset mint a tbbi iv. szernl
rvid hatstartam (24 ra)
kevss deprimlja a keringst s a lgzst
amnesit okoz
antagonista: flumazenil
opioidok
fentanyl: (droperidollal kombinlva) neurolept analgzia
alfentanil s remifentanil: indukcira hasznlatos
remifentanil: extrm rvid hats (vr- s izom-kolin-szterz bontja)
gyors breds (TIVA)
antagonista: naloxon
4.3.4.5.1. Ketamin
A ketamin a hallucinogn hats kbtszerhez, a phencyclidinhez (PCP) hasonl, aril-cikloalkilamin
szerkezet vegylet (lsd a Kbtszer-abzus cm fejezetet). Kt optikai izomer racem keverke : S(+) s R()
ketamin. jabban izolltk a S(+) izomert , abban a remnyben, hogy a pszichotomimetikus hatsok
eliminlhatk lesznek, azonban ez nem kvetkezett be, de a ksztmny hatkonyabb a racm mdosulatnl.
Szintn jabb technolgiai formulci teszi lehetv loklis alkalmazst zleti fjdalmakban.
A neurolept analgzira (lsd ksbb) emlkeztet n. disszociatv anesztzit okoz, iv. 30 s, im. pedig 34 perc
alatt. Az adagols kezdetn a beteg a krnyezettl elszaktottnak rzi magt. Az ntudat megtartott.
Farmakodinmia. Hatsmdjaa barbiturtoktl eltr, nem a formatio reticularisra, hanem elssorban a
kregre s a limbicus rendszerre hat. Felteheten gtolja az excittoros aminosav glutamt hatst az NMDAreceptoron. A -opioidreceptorokhoz is ktdik.
Mellkhatsok
Kzponti idegrendszer. A ketamin katatnit, amnesit okoz, s jelents analgetikus hatsa van. Ez kiemelked
az ltalnos rzstelentk csoportjban. Fokozza az agy vrtramlst, nveli az intracranialis s az
intraocularis nyomst, de nem befolysolja az agyi metabolizmust. bredskor delirium, hallucincik, lnk
lmok jelentkezhetnek. Hallucincik elfordulhatnak sokszor napokkal a narkzis utn is. E hatsa miatt
kbtszerknt visszalnek vele (lsd a Kbtszer-abzus cm fejezetet). 15 v alatti gyermekeken kevsb
lpnek fel hallucincik. Diazepam, midazolam vagy propofol-premedikci cskkenti ezek elfordulst. Kis
453

gygyszertana
dzisban kombinlva ms iv. s inhalcis narkotikumokkal a lgzsdepresszi veszlye cskken, nagy rizikj
geritriai betegek cardiogen shockos llapotban pedig a cardiostimulatoros hats miatt npszersgnek rvend.
Vegyes hatsok. A ketaminnal elidzett narkzist katatonia, nystagmus, pupillatgulat, salivatio/lacrimatio,
valamint spontn vgtagmozgsok, izomtnus-fokozds ksri.
Cardiovascularis rendszer. Eltren a tbbi iv. narkotikumtl, a ketamin nveli a vrnyomst (akr 25%-kal
emelkedhet), a szvfrekvencit s a cardialis outputot, indirekt mdon, a katekolamin-reuptake centrlis s
perifris gtlsa tjn.
Lgzrendszer. A lgzs kielgt marad ketaminnarkzisban. A bronchusokat ersen tgtja, felteheten
indirekt szimpatomimetikus, illetve direkt bronchustgt hatsa rvn. Asthmban elnys.
4.3.5. Anesztziaprotokollok
4.3.5.1. Balanced anesztzia
A legltalnosabban elfogadott s a leggyakrabban alkalmazott kombinlt eljrs.
Lnyege:
Indukci egy intravns narkotikummal majd az ntudatlansg fenntartsa nitrognoxydul + illkony folyadk
(pl. sevofluran) kombincijval.
Indukci illkony folyadkkal (pl. sevofluran) s fenntarts iv. anesztetikummal (pl. propofol).
Intravns opioid szupplementci az analgzia biztostsra.
Harntcskolt izom relaxci perifrisan hat, nem depolarizl izomrelaxnsok segtsgvel.
Helyi rzstelentk alkalmazsa perifris idegblokd cljbl.
Cardiovasscularis rendszerre hat szerek (-blokkolk, 2-agonistk, kalciumcsatorna-blokkolk) az tmeneti
autonom vlaszok kivdsre.
4.3.5.2. ber szedci
Megtartott tudat melletti szedci, pldul benzodiazepinek + helyi rzstelentk alkalmazsval. Kisebb
beavatkozsokhoz elegend.
4.3.5.3. Aznapi sebszet (same day surgery, ambulns sebszet)
A pciens a beavatkozs utn hazamegy. Erre a clra rendszerint iv. benzodiazepin + propofol kombincit
alkalmaznak. Ma ennek az eljrsnak egyre nagyobb a jelentsge vilgszerte, kltsgkml hatsa, valamint a
ritkbb posztoperatv komplikcik miatt.
4.3.5.4. Totlis intravns anesztzia (TIVA)
Csupn iv. gensek folyamatos adagolsval sebszi anesztzit ltrehozni addig nem lehetett, amg olyan rvid
hats, nagy clearance-, kevs mellkhatssal rendelkez iv. anesztetikumot nem fejlesztettek ki, mint a
propofol, vagy amg olyan technikai eszkzket nem lltottak el, mint a programozhat, komputer vezrelte
infzis pumpk. A mdszer elterjedshez hozzjrult mg nhny rvid, illetve ultrarvid hats opioid
(alfentanil, remifentanil), valamint a kzepes, illetve rvid hatstartam, nem kumulld izomrelaxnsok
(vecuronium, mivacurium) felfedezse s alkalmazsa is. Szksg esetn a mtti elksztst hnyscsillapt
(ondansetron), illetve nem szteroid gyulladsgtlk adsa egszti ki.
A TIVA kivitelezsre a gyakorlatban a kvetkez szereket alkalmazzk:
Rvid hats iv. narkotikum (propofol, midazolam).
Rvid vagy ultrarvid hats opioid (alfentanil, remifentanil).
Rvid hats izomrelaxns (vecuronium, atracurium).
454

gygyszertana
A TIVA elnyei kz tartozik, hogy a propofolnak antiemetikus hatsa is van, az opioidok, a benzodiazepinek,
illetve az izomrelaxnsok hatsa antagonizlhat. Az alkalmazott szerek ltalban antikonvulzvak
(benzodiazepinek, propofol) ezrt epilepszia, koponyatrauma esetn elnysek, az agyi nyomst nem fokozzk.
Korszer, komputerrel vezrelt infzis pumpk. Az egyszer infzis pumpk hasznlatakor manulisan
vltoztathat az infzi sebessge. A komputervezrls pumpk esetben az aneszteziolgus hatrozza meg a
szksges plazmakoncentrcit, majd a komputer kiszmtja az els bolusadagot s farmakokinetikai alapon,
a fenntartshoz szksges infzis sebessget, figyelembe vve az adott gygyszerre jellemz eloszlst s
clearance-t. Az infzis pumpa a komputer ltal kiszmtott, az id fggvnyben cskken sebessggel
adagolja a gygyszert.
A remifentanilt ultrarvid hatsa klnsen alkalmass teszi a TIVA kivitelezsre. A 27.9. bra jl
demonstrlja, hogy a korbban alkalmazott gensek (fentanyl, alfentanil, sufentanil) context sensitive
flletideje (azaz a plazmakoncentrci 50%-os cskkenshez szksges id az infzi befejezse utn) s az
infzi idtartama kztt sszefggs van. Klnsen fentanyl esetben jl lthat, amely bolusban adva rvid
hats, folyamatos infziban azonban a felbreds jval ksbb kvekezik be. Remifentanil esetben ilyen
sszefggs nincs, azaz gyakorlatilag tetszleges ideig alkalmazhat, knnyen befejezhet s jl kontrolllhat
az iv. infzi a kumulci veszlye nlkl.
A plazmakoncentrci a beads utn gyorsan cskken: 120 mmol/l-rl 30 mmol/l-re kb. 15 perc alatt a j
tramls szvetekbe trtn gyors redisztribci miatt, majd ezutn lassan cskken, amint a molekula a
zsrszvetben oszlik el (kk grbe). A zld grbk mutatjk, hogy hogyan jsolhat meg elre egy kvetkez
injekci plazmakoncentrcija. A msodik injekci hatstartama hosszabb lesz, mert az eliminci lass fzisa
mg tart s mg kifejezettebb vlik
4.3.5.5. Neurolept analgzia
Az intravns kombinlt ltalnos aneszteziolgiai technikk egyik tpusa. Sajtsgos llapot, melyet ltalban
ktfle gygyszerrel egy neuroleptikummal s egy analgetikummal rnk el, s amelyet pszichs
indifferencia s motoros nyugalom jellemez. Neuroleptikumknt rendszerint droperidolt s analgetikumknt
fentanylt alkalmaznak.
A beteg nincs bren, de egyszer krdsekre vlaszolni kpes, a mtt alatt a sebsz utastsainak
engedelmeskedik. Az emocionlis reakcik hinyoznak, olyan a beteg, mintha kbl faragtk volna
(mineralizci). A neurolept analgzia szksg szerint izomrelaxnsokkal kiegszthet. ltalban sem
barbiturt, sem prolg folyadk narkotikum nem szerepel az eljrsban. Olyan tpus beavatkozsoknl
455

gygyszertana
alkalmazhat, ahol a sebsznek a beteggel kontaktust kell fenntartani a mtt alatt (pldul egyes idegsebszeti,
hallsjavt mttek) vagy gyakori kisebb beavatkozsok, ktsvltsok, diagnosztikus eljrsok.
Mivel a droperidol hatstartama 36 ra, a fentanyl viszont csak 3060 perc, a fentanylt addicionlisan,
ismtelten be kell adni, amikor a fjdalom vegetatv jelei szimpatikus aktivits (pulzuszaporulat, vrnyomsemelkeds) mutatkoznak. A droperidol mellkhatsaknt extrapyramidalis mozgszavarok lphetnek fel, kb. a
betegek 1%-ban.
A mtt utn naloxonnal fggesztik fel a fentanyl lgzsgtl hatst (remorfinizci). A fentanyl okozta
mellkasmerevsget izomrelaxnsokkal (szukcinilkolin) el lehet kerlni. A keringsre jellemz lehet a droperidol
okozta hypotonia, illetve a fentanyl vagusizgat hatsa kvetkeztben kialakul bradycardia. Az utbbi
atropinnal gtolhat.
4.3.5.6. Neurolept anesztzia
A neurolept analgziban alkalmazott szerek mellett a beteg harntcskolt izomrelaxnsokat is kap, majd N 2O
O2 3:1 vagy 2:1 arny keverkvel egsztik ki a kezelst. A betegek ntudatlanok, hangingerre nem reaglnak,
nem breszthetk. Az ntudat visszanyerse a mtt utn gyors. A betegek, br elg sokig somnolensek,
knnyen breszthetk.
Elnys, hogy a posztoperatv szakban hossz ideig nincs szksg fjdalomcsillaptsra: ha ez mgis
elkerlhetetlen, akkor enyhe fjdalomcsillaptkat (nem szteroid gyulladsgtl tpus szereket) kell adni. A
keringsi hatsok nem jelentsek, esetleg enyhe hypotonia lphet fel, amely ersdhet a testhelyzet hirtelen
vltoztatsakor. A lgzsdepresszi kifejezett lehet, ehhez hozzjrul a fentanyl mellkasmerevsget okoz
hatsa is. Mestersges lgzs, oxigngazdag gz bellegeztetse tancsos.
Irodalom
Barankay, A., Darvas, K. Frst, Zs., Tassonyi, E. (Eds) Intravns anesztzia Aesculart,1998.
Glass, P. S. A., Gan, T. J., Hoell, S.: Anesth. Analg. 1999.
Katzung: Basic & Clinical Pharmacology. 11th Ed. (EDS) B:G: Katzung, SB Masters, A.J.Trevor, McGrawHill
2009.
Krasowski, M. D., Harrison N. L.: Cell Mol. Life Sci. 55:12781303 (review), 2006
Rang, H. P., Dale, M. M., Ritter, J. M., Flower, J (EDS).: Pharmacology. 6 th Churchill Livingston, 2008.
White, P. F. (ed.): Textbook of Intravenous Anesthesia. William & Wilkins, 1997.
5. 28. Helyi rzstelentk

Kecskemti Valria, Kelemen Kroly
Helyi rzstelentk (loklanesztetikumok) azok a vegyletek, amelyek loklisan alkalmazva reverzibilis
jelleggel felfggesztik az ingerlkeny szvetek (gyakorlatban az idegrost) ingerletvezet kpessgt.
A helyi rzstelents, mint terpis eljrs, a cocain ellltsa (1860) utn valsult meg. Anrep 1879-ben
igazolta elszr, hogy intracutan adott cocainnal kpzett hlyagcsa (quadli) tvel szrhat, nem fj. 1884-ben a
cocain hatsait kutatva Siegmund Freud vetette fel helyi rzstelent hatsnak klinikai felhasznlst a
szemszetben, s Koller bcsi szemsz volt az els, aki cocainrzstelentsben vgzett szemmttet. A
rendkvli felfedezs gyorsan terjedt, s mr 18841885-ben alkalmaztk a fogszatban, illetve a sebszetben,
ahol az j eljrs nagy jelentsgnek bizonyult. Noha nemkvnatos kzponti idegrendszeri hatsai rvidesen
nyilvnvalv vltak, a cocaint jobb szer hinyban 30 ven t szles krben hasznltk. A kmiai szerkezet
s a gygyszerhats kzti sszefggsek felismersn alapul tudatos gygyszerszintzis korai s mesteri
pldja volt a procain ellltsa (Einhorn, 1905): megtartva a cocainmolekulnak a helyi rzstelent hatsrt
felels szerkezeti elemeit, eliminltk a kbtszer-tulajdonsgokat meghatroz komponenseket. A procain 50
ven t az els helyen llt a klinikailag hasznlatos helyi rzstelentk kztt. A lidocaint, mely ma a
legltalnosabban hasznlt kpviselje ennek a gygyszercsoportnak, Lfgren lltotta el 1943-ban.
456

gygyszertana
5.1. Kmia. Hatsszerkezet sszefggsek

A klinikailag hasznlatos helyi rzstelentk hrom szerkezeti rszbl tevdnek ssze: a lipofil aroms gykt
alifs intermedier lnc kapcsolja ssze a hidrofil aminocsoporttal (28.1.tblzat). Ez utbbi csoport a benzocain
esetben hinyzik, gy ez a vegylet vzben oldhatatlan. Az aroms gyk s az intermedier lnc ltalban sztervagy amidktssel kapcsoldik egymshoz, de vannak klinikailag kisebb jelentsg ms ktseket
tartalmaz helyi rzstelentk is, pldul terek (pramoxin), ketonok (dyclonin), feneditinszrmazkok
(phenacain). Az optimlis hatshoz a hidrofil s a lipofil komponens optimlis egyenslya szksges. A kts
tpustl fgg a vegylet elimincijnak mdja.
6.8. tblzat - 28.1. tblzat A legfontosabb helyi rzstelentk szerkezete s nhny

tulajdonsga
Nv
Lipofil csoport
Intermedier lnc Hidrofil

csoport
Relatv
hatkonysg
Hatstartam
(procain = 1)
szterszrmazkok
cocain
benzocain
csak kencsben
kzepes
vagy hintporban
procain
457
rvid

gygyszertana
chloroprocain
rvid
tetracain
16
hossz
lidocain
kzepes
mepivacain
kzepes
Amidszrmazkok
458

gygyszertana
bupivacain
16
hossz
ropivacain
kb. 12
hossz
etidocain
16
hossz
prilocain
kzepes
articain
hossz
Amidszrmazkok
459

gygyszertana
A fizikokmiai tulajdonsgok mellett a molekula sztereokmiai tulajdonsgai is fontosak lehetnek. Egyes helyi
rzstelentk (bupivacain, ropivacain) esetben a sztereoizomerek hatkonysga eltr.
A helyi rzstelentk gyenge bzisok, melyek vzoldkony sit hasznljuk gygyszerknt. Mivel a legtbb
helyi rzstelent pKa-rtke 89 kztt van, a HendersonHasselbach-egyenlet
(pKa: gyenge savak, gyenge bzisok pKd rtke)

rtelmben normlis szveti pH-n a bejut vzoldkony sbl rszben felszabadul a biolgiai membrnokon
thatolni kpes, lipoidoldkony, nem-ionizlt bzis. A kationnak s az elektromos tltst nem hordoz bzisnak
egyarnt szerepe van a helyi rzstelent hatsban.
Az szterszrmazkok kzl a procainmolekula aroms gyrjnek halogenlsa (chloroprocain) a
hatkonysgot fokozza s a hatstartamot rvidti (ezzel egytt a toxicitst is cskkentve), mg alkilgyk
bevitele a p-aminocsoportba (tetracain) a hatkonysgot, a hatstartamot s a toxicitst is ersen nveli.
Az amidszrmazkok esetben hosszabb alkilgyk szubsztitcija az intermedier lnchoz (etidocain) vagy a
hidrofil aminhoz (bupivacain) a hatst ersti s a hatstartamot megnyjtja (ezzel a toxicitst is fokozza), mg
a tercier amin helyett szekunder amin jelenlte a hatst kevss mdostja. A farmakolgiai hatsok
szempontjbl relevns szubsztitcik rszben a vegylet elimincis sebessgt (lsd ksbb), rszben
lipidoldkonysgt vltoztatjk meg. A tetracain, etidocain s bupivacain szabad bzis formjnak
lipidoldkonysga jval nagyobb, mint a lidocain, procain s mepivacain szabad bzis. Ez a tulajdonsg
hozzjrul az elbbi vegyletek hosszabb hatstartamhoz s ahhoz is, hogy felleti rzstelents esetn
knnyebben thatolnak az p nylkahrtykon.
5.2. Farmakodinmia
5.2.1. A helyi rzstelentk hatsmdja
A helyi rzstelentk hatsmdjnak lnyege, hogy meggtoljk az idegszvet membrnjn az ingerlkenysg
szempontjbl alapvet fontossg ionmozgsokat.
Az idegsejt s az idegrost normlis ingervezet kpessgnek alapja a fiziolgis ioneloszls: extracellulrisan
nagy Na+- s kis K+-, intracellulrisan pedig nagy K+- s kis Na+-koncentrci. Az idegszvet membrnja a
nyugalom llapotban a K+-nal szemben jval permebilisabb, mint a Na+-nal szemben. Az egyenltlen
ionmegoszls eredmnye, hogy a membrnfellet kt oldala kztt potencildifferencia van, mgpedig a
membrn kls oldala pozitv, bels oldala negatv tlts, s a feszltsgklnbsg, a membrnpotencil vagy
nyugalmi potencil rtke 70 s 90 mV kztt van.
Amikor inger ri az idegszvetet, a sejtmembrn depolarizldik, s amikor a membrnpotencil egy kritikus
rtket elr, a membrn ntriumcsatorni megnylnak, s egy befel, az elektrokmiai gradiens irnyba halad
ntriumram hirtelen tovbb depolarizlja a membrnt a ntrium egyenslyi potencilja (+40 mV) fel. A
depolarizci eredmnyeknt a ntriumcsatornk zrdnak (inaktivldnak) s a kliumcsatornk megnylnak.
A kliumkiramls a membrnt a klium egyenslyi potencil (95 mV) kzelbe repolarizlja, s a
repolarizci a ntriumcsatornkat a nyugalmi helyzetkbe lltja vissza.
A helyi rzstelentk elssorban a feszltsgfgg Na+-csatornk mkdst gtoljk meg. A
ntriumcsatornkat lipidmembrnba iktatott vizoldkony fehrjerszek alkotjk. Bizonyos fehrjerszek
specializlt mozgsa kapufunkcit (m aktivcis, h inaktivcis) teljest, nyithatja vagy zrhatja a csatornt
(lsd Antiaritmis szerek, 17.3. bra).
jabb vizsglatok nyomn a ntriumcsatornk biokmiai szerkezetrl is konkrt elkpzelst lehet alkotni. Az
emls agyszvet Na+-csatornit egy hrom alegysgbl ll, sszessgben nagyobb mint 330 kDa
molekulamret glikoprotein alkotja, melyen bell a legnagyobb, 260 kDa mret alegysg () ngy homolg
szakasza alaktja ki a sejtmembrnt thidal Na+-szelektv prust vagy csatornt. Sikerlt azonostani a Na+csatornt alkot fehrjekomplexen bell a helyi rzstelent receptor helyt is, ahol a lidocainmolekula hidrofil
plusnak egyik etilcsoportja egy fenilalaninhoz, lipofil aroms csoportja pedig egy tirozinhoz illeszkedik, gy
460

gygyszertana
hogy a fenilalanin s a tirozin kztt 6 ms aminosav helyezkedik el. A ntriumcsatorna szerkezett a
fehrjestruktra figyelembevtelvel sematikusan a 28.1. s a 28.2. bra szemllteti.
28.1. bra. A feszltsgfgg (voltage gated) Na+-csatornk fehrjeszerkezeti smja
461

gygyszertana
b) A csatorna prust gy lehet elkpzelni, hogy az bra a rszn kitertve brzolt fehrje sszetekeredik oly
mdon, hogy a ngy tartomny (IIV) S5 s S6 szegmensei (zld s fehr szegmensek) kzrevesznek egy
centrlis prust. A prus falait az S5 s S6 transzmembrn szegmensek s az ket sszekapcsol peptidhurkok
(SS1SS2 a 28.2. brn) alkotjk. A (ciklmenszn) S4 szegmensek feszltsgrzkel elemekknt irnytjk a
kapuk nyitst s zrst
462

gygyszertana
A helyi rzstelentk receptorhoz val ktdse fgg a csatorna llapottl s a vegyletekre jellemz
konstansoktl (affinitsi/disszocicis). A helyi rzstelentk a Na +-csatorna aktv, illetve inaktv llapott
befolysoljk, mg terpis koncentrciban a nyugalmi llapot csatornkhoz nem ktdnek. Ez magyarzza a
helyi rzstelent hats frekvenciafgg jellegt: egy adott helyi rzstelent koncentrci ersebben hat a
nagy frekvencival kisl axonokra, mint a nyugv rostokra.
Helyi rzstelentk emelked koncentrciinak hatsra elszr emelkedik az idegrost ingerkszbe, lassul az
ingerletvezets, cskken az akcis potencil felszll szrnak meredeksge, cskken az akcis potencil
amplitdja, vgl az idegrost teljesen elveszti azt a kpessgt, hogy akcis potencilt generljon. Mindez
annak a kvetkezmnye, hogy a helyi rzstelent molekula a ntriumcsatornhoz ktdik, s gtolja a
ntriumramot. Az ingerletvezetst gtl kszbkoncentrciban a helyi rzstelentk a nyugalmi potencilt
(nyugalmi klium- s ntriumpermeabilitst) rdemben nem befolysoljk.
A gygyszerknt hasznlt vizes oldatokban a helyi rzstelentk si nagyrszt disszocilt llapotban vannak
jelen, melyek disszocicija a szvetek pufferhatsra visszaszorul, s a helyi rzstelent molekulk egy rsze
lipoidoldkony szabad bziss alakul (28.3. bra). Ez a folyamat a helyi rzstelent hats kialakulsnak
elengedhetetlen felttele, mivel csak a lipoidoldkony forma kpes eljutni a hats helyre. Amennyiben a
szveti pufferkapacits nem elegend ennek a fizikokmia llapotvltozsnak a ltrehozshoz (pldul
gyulladsos szvetekben, ahol a manifeszt pH-rtk akr 6,0 krli rtkre is cskkenhet!), akkor a helyi
rzstelent hats elmarad. Ez sszhangban ll azokkal a klinikai (fogszati s sebszeti) megfigyelsekkel,
hogy gyulladsos terleten a helyi rzstelents gyakran sikertelen.
A 28.1. bra IV. tartomnynak S6 szegmense a-hlix formjban brzolva a hozz kapcsold rvid SS1 s
SS2 szegmensekkel, melyek rszt vesznek a prus extracellulris szjadknak alkotsban. Mindegyik karika a
IVS6 szegmens egy-egy aminosavt jelli. A helyi rzstelent molekula ktsrt felels hrom kritikus
aminsavgyk a hrom rzsaszn karika. A lidocainmolekula a fehrjemolekula 1764-es helyn lv
fenilalaninhoz (F) s az 1771-e helyen lv tirozinhoz (Y) kapcsoldik. A harmadik rintett gyk az 1760-as
helyen lv izoleucin (I). Ha ez a gyk irnytott mutagenezis rvn a kisebb trkitlts alaninnal
szubsztituldik, akkor a helyi rzstelent a membrn kls oldala fell is elrheti a receptort. gy ez a gyk
tekinthet a receptorarea kls hatrnak
A lipidoldkony bzis a molekula penetrcijhoz szksges, a csatorna belsejben lv receptorhoz azonban a
bzisok a citoplazma fell jutnak be s kationos formban ktdnek. A helyi rzstelent hatshoz hozzjrul
az is, hogy a lipoidoldkony bzis felhalmozdik a membrn lipoid llomnyban, s azt jelenltvel
deformlja. A csak lipoidoldkony formban elfordul benzocain valsznleg gy fejti ki korltozott helyi
rzstelent hatst, anlkl hogy a ntriumcsatorna specifikus receptorhoz ktdne.
Kt llati eredet toxin a tetrodotoxin s a szaxitoxin sokkal szelektvebben gtolja az idegek
ingerelhetsgt, mint a helyi rzstelentk. A tetrodotoxin egy japn tengeri halbl, a szaxitoxin egy kagylbl
szrmaz mreg. E kt toxin a ntriumcsatornk mkdsnek leghatkonyabb gtlja, gy az akcis potencilt
mr nanomolris koncentrciban megszntetik. Segtsgkkel pontosan meghatrozhat az idegek
ntriumcsatorninak szma. Noha a helyi rzstelentkhz hasonlan reverzibilisen gtoljk az idegingerlet
463

gygyszertana
vezetst, hatsukat ms receptorokon fejtik ki. Mg a helyi rzstelentk receptorai a ntriumcsatorna
intracellulris vgn helyezkednek el, a tetrodotoxin s a szaxitoxin a ntriumcsatorna extracellulris vgn lv
receptorokhoz ktdik. E rendkvl mrgez toxinok gygyszerknt nem hasznlhatk, de az ltaluk kpviselt
hats alapjt kpezheti majd a mainl szelektvebb helyi rzstelentk kidolgozsnak.
5.2.2. Eltrsek a klnbz idegrostok vezetsnek gtolhatsgban

A klnbz idegrostok rzkenysge a helyi rzstelentk irnt a rostok vastagsgtl s myelinisatijtl
fggen nagyon eltr (28.2. tblzat). Az rzrostok, klnsen a fjdalomrz rostok nagyobb
rzkenysghez az elbbieken kvl hozzjrul ezek nagyobb kislsi frekvencija is, sszhangban a helyi
rzstelentk frekvenciafgg hatsval. Ennek megfelelen az id s az alkalmazott koncentrci
fggvnyben elszr a fjdalomrzs sznik meg, ezt kveti sorban a hideg-, a meleg-, a tapints-, a
nyomsrzs kiesse, vgl a legkevsb rzkeny mozgatidegek bnulsa. Ez all a szably all kivtelt
jelenthet anatmiai okokbl a nagy idegtrzsek rzstelentse, melyekben kvl helyezkednek el krkrs
rtegekben a motoros rostok, gy ezeket elbb rheti el a helyi rzstelent, mint a mlyebben fekv
rzrostokat.
6.9. tblzat - 28.2. tblzat Klnbz idegrostok helyi rzstelentk irnti

rzkenysge
Rosttpus
Funkci
tmr
Myelin-
Vezetsi
sebessg (m/s)
Helyi
rzstelentk
irnti
rzkenysg
(m)
hvely
1220
vastag
70120
A-rostok
proprioceptio,
motoros
nyoms, tapints 512
vastag
3070
++
izomorsk
36
vastag
1530
++
fjdalom, h
25
vastag
1230
+++
praeganglionalis
<3
vkony
315
++++
hts gyk
fjdalom
0,41,2
nincs
0,52,3
++++
szimpatikus
postganglionalis
0,31,3
nincs
0,72,3
++++
B-rostok
vegetatv
C-rostok
5.2.3. A helyi rzstelentk hatsa egyb ingerlkeny szvetekre

A helyi rzstelentk nemcsak az idegrostokon, hanem ms ingerlkeny struktrkon is gtoljk a ntrium
beramlst.
Valamennyi helyi rzstelent kzponti idegrendszeri izgat hats. Tremort, nyugtalansgot, extrm esetben
klnusos grcsket okozhatnak. Az izgalmat depresszi kveti; mrgezsben a hall oka lgzsbnuls. A helyi
rzstelentk izgat hatsnak mechanizmusa valsznleg bizonyos gtlrendszerek mkdsnek
felfggesztsben ll.
464

gygyszertana
A helyi rzstelentk szvhatsa a chinidinre emlkeztet. Gtoljk a szvzom ingerlkenysgt, az
ingerletvezetst s az sszehzdsok erejt. Ennek nagy terpis jelentsge van. Egyes helyi rzstelentk
(pldul lidocain) szisztmsan adva olyan koncentrciban fejtenek ki antiaritmis hatst (lsd az Antiaritmis
szerek cm fejezetet), amely az idegingerlet vezetst nem befolysolja. Az arteriolkat a cocain kivtelvel
tgtjk.
A helyi rzstelentk a nikotinszer acetilkolin-receptor area ntriumcsatorninak bntsval valamelyest a
neuromuscularis ingerlettvitelt is gtoljk. Az szterszrmazkok a pszeudo-kolin-szterzrt, a kzs
bontenzimrt val versengs rvn kompetitven gtoljk a suxamethonium metabolizmust, s ezzel
meghosszabbtjk hatstartamt.
Helyi rzstelentknt val alkalmazs esetn e hatsok mellkhatsknt vagy toxikus hatsknt jelennek meg.
Mivel a helyi rzstelentk terpis hatsukkal azonos mechanizmussal gtoljk a ntriumcsatornk mkdst
a kzponti idegrendszerben s a szvben is, e htrnyokat eddig nehezen lehetett elkerlni. j lehetsgek
nylnak meg az ilyen rtalmak elkerlsre a cardialis toxicits sztereospecifikus jellegnek felismerse rvn,
alternatv helyi rzstelent hatsmdok felfedezsvel (a P-anyag hatsnak gtlsa) s azzal, hogy helyi
rzstelentket a spinalis anesztziban esetleg ms gygyszerekkel (pldul 2-agonistkkal) lehet
helyettesteni.
5.3. Farmakokinetika
A helyi rzstelentk farmakokinetikai viszonyainak klns jelentsget ad az a krlmny, hogy e
vegyletek toxicitst, illetve biztonsgt rszben szervezeten belli sorsuk hatrozza meg. A helyi
rzstelentk terpis tmadspontja (vezetsi blokk az alkalmazs helyn) s toxikus tmadspontja (kzponti
idegrendszer, szv) nem esik egybe, s a kialakul vrszinttl csak a toxikus hatsok fggenek.
5.3.1. Felszvds
A szisztms felszvds a beads helyrl fgg az alkalmazott gygyszer tulajdonsgain kvl a beads
lokalizcijtl is: vrb terletekrl (pldul szjnylkahrtya, lgti nylkahrtyk) a felszvds sokkal
gyorsabb, mint rosszul vascularizlt szvetekbl (pldul inak).
Helyi rszktkkel (pldul adrenalin) egytt adva a helyi rzstelentk felszvdsa lassul, ezltal egyrszt
helyi hatsuk tartsabb vlik, msrszt toxicitsuk cskken, mivel a lassbb felszvdssal az eliminci
knnyebben tud lpst tartani, s gy kevsb fenyeget magasabb vrszint kialakulsa. Ezzel a kombincival
nvelni lehet a beavatkozs sorn biztonsggal beadhat sszadagot is (lsd 28.4. tblzatot, ksbb).
A helyi rszktk fleg a rvid s kzepes hatstartam helyi rzstelentk (procain, lidocain, mepivacain)
hatst prolongljk, mg a j lipidoldkonysg, tarts hats, a szvetekhez ersebben ktd szerek
(tetracain, bupivacain, etidocain) hatstartamt kevsb befolysoljk.
Helyi rszktknt ltalban adrenalint vagy noradrenalint hasznlnak, melyeket a legkisebb hatkony
koncentrciban kell alkalmazni (1:50 0001:300 000 kzti hgtsban a fogszatban s 1:100 0001:500 000
kzti hgtsban a sebszetben, a beads helytl s mdjtl fggen). A helyi rszktk kerlendk a
vgartrikkal elltott terletek (kz- s lbujjak) rzstelentsekor, mert nekrzist okozhatnak, s hasznlatuk
nagyon megfontoland a triciklikus antidepresszv szerekkel kezelt betegeken is a veszlyes interakci miatt
(lsd
Antidepressznsok).
A
felszvd
katekolaminok
vrnyoms-emelkedst,
tachycardit,
szvritmuszavarokat, kamrafibrillatit okozhatnak, hasznlatuk szv-, rrendszeri betegsgben szenvedkn
veszlyes (pldul agyvrzses hall a fogorvosi szkben helyi rzstelents mellkhatsaknt). Klnsen
rzkenyek a katekolaminok mellkhatsai irnt a hyperthyreoticus betegek.
A katekolaminok bizonyos esetekben helyettesthetk az ADH-hatstl mentes szintetikus
vasopressinanalgokkal, felypressinnel (Phe2-Lys8-vasopressin) vagy ornipressinnel (POR 8, Orn8vasopressin), melyek hatst a triciklikus antidepresszvumok nem fokozzk, nem hatnak a szv ingerkpz s
ingervezet rendszerre, de a coronarikat ersen szkthetik.
A katekolaminok kontraindikcija a felsorolt esetekben is csak relatv. Egyes szmtsok szerint ugyanis nem
kielgt fjdalommentessg esetn a fjdalomreakci hatsra a mellkveskbl felszabadul adrenalin
magasabb vrszintet eredmnyezhet s a beteg szmra veszlyesebb lehet, mint a helyi rszktknt beadott
gygyszer.
465

gygyszertana
5.3.2. Eloszls
Az amidszrmazkok egyes szvetekben (fleg zsrszvet) tmenetileg felhalmozdhatnak, s ez cskkentheti
vrszintjket (lsd Intravns regionlis anesztzia). Az szterszrmazkok plazma felezsi ideje olyan rvid,
hogy eloszlsuk a szervezetben alig hatrozhat meg.
5.3.3. talakuls
Az inaktivls sebessge a helyi rzstelentk mrgez hatsnak egyik fontos meghatrozja.
Gyakorlati clra a legalkalmasabb, legkevsb veszlyes helyi rzstelent az olyan molekula, amely ers
hats s ugyanakkor gyorsan eliminldik. Viszonylag gyenge hats vegylet is hasznlhat lehet azonban, ha
klnsen j elimincis viszonyai miatt btran adhat (pldul procain).
szterszrmazkok. Az szterszrmazkokat a pszeudo-kolin-szterz bontja, ezrt pldul a procainnak a
szvetekben s a vrplazmban is vgbemen metabolikus talakulsa gyors. Cl-atom bevitele a 2-helyzetbe a
hidrolzist ngyszeresre gyorstja (chlorprocain), a propoxiszubsztitci viszont lasstja. Alkilszubsztitci a paminocsoportban (tetracain) az enzimatikus lebomlst kb. a harmadra cskkenti, ugyanakkor a 2-chlortetracain
mg a procainnl is gyorsabban metabolizldik. A liquornak nincs kolin-szterz-aktivitsa, ezrt spinalis
rzstelents esetn a hats mindaddig tart, amg a vegylet ki nem diffundl a vrbe.
Amidszrmazkok. Az amidszrmazkokat a mj mikroszomlis enzimei alaktjk t. A lidocain legalbb
hrom mikroszomlis lpsben inaktivldik (N-dezalkills, hidrolzis s oxidci), de a keletkez metabolitok
kztt kis mennyisgben antiaritmis s emetikus hats termk (etilglicilinxilidid) is ltrejn, aminek a
mellkhatsban lehet jelentsge. A hasznlatos amidszrmazkok kzl leggyorsabban metabolizldik a
prilocain, ezt kveti az etidocain, majd a lidocain, a mepivacain s vgl a leglassabban inaktivld
bupivocain. A mikroszomlis lebomls miatt az amidszrmazkok toxicitsa mjbetegekben nagyobb lehet. A
lidocain felezsi ideje az egszsgesekben mrt 1,8 rrl mjbetegen 6 rra is megnylhat. Az anesztziban
hasznlatos egyes gygyszereket (pldul alfentanil, midazolam) ugyanaz a P-450 izoenzim metabolizlja, mint
a ropivacaint. E gygyszerek egyttes alkalmazsa esetn a ropivacain inaktivldsa elhzdhat. A hepaticus
vrramlst cskkent gygyszerek (halothan, propranolol) szintn ksleltethetik a lidocain inaktivlst.
5.4. A helyi rzstelentk klinikai alkalmazsa

5.4.1. A helyi rzstelents formi
Attl fggen, hogy hov juttatjuk a loklanesztetikumot, a helyi rzstelents kvetkez formit
klnbztetjk meg:
Felleti rzstelents.
Infiltrcis rzstelents.
Vezetses rzstelents.
Subcutan regionlis (field block) anesztzia.
Intravns regionlis anesztzia.
Spinalis rzstelents.
Periduralis rzstelents.
Periduralis s spinalis opioid analgzia.
5.4.1.1. Felleti rzstelents
Felleti rzstelentsrl beszlnk, ha a nylkahrtyk rzideg-vgzdseit bntjuk a helyi rzstelentvel
oly mdon, hogy az rzstelent megfelel koncentrcij oldatt az rzstelenteni kvnt nylkahrtyra
cseppentjk vagy permetezzk. A nylkahrtyk felsznrl a molekulk szabadon diffundlva jutnak el a
vgkszlkekhez s rzstelentik azokat. A helyi rzstelentsnek ezt a mdjt fjdalmas diagnosztikai
eljrsok eltt, valamint a fogszatban, a szemszetben, a ggszetben s az urolgiban alkalmazzk.
466

gygyszertana
5.4.1.2. Infiltrcis (beszrses) rzstelents
Infiltrcis rzstelentst vgznk, ha az rzstelentend terletet egy vagy tbb ponton megszrva a szvetek
kz helyi rzstelentt fecskendeznk be, s a beszrt terleten a fjdalomrz vgkszlkeket bntjuk.
Alkalmas vegylettel (pldul a kevss mrgez procainnal) dolgozva olyan mennyisg oldatot lehet a
szvetek kz befecskendezni, mely az egyes rtegeket lap szerint elvlasztja, ugyanakkor rzstelenti. (A
mtt sorn a felesleges mennyisg kifolyik.) Fleg kisebb mttek elvgzsre alkalmazzk ezt az eljrst.
Nagyobb mttek esetn az infiltrcis mdszer alkalmazst a beadand helyi rzstelent sszdzisnak
toxicitsa korltozza (lsd 28.4. tblzat, ksbb).
5.4.1.3. Vezetses rzstelents
Vezetses rzstelentskor a helyi rzstelentt az rzstelentend terletet ellt idegtrzs (vagy trzsek)
kz fecskendezzk. Ezzel a mdszerrel kevesebb gygyszer bevitelvel nagyobb terletet rzstelenthetnk,
mint az elz kt eljrs esetben. Akkor alkalmazhat, ha az rzstelentend terletet ellt ideg anatmiailag
jl megkzelthet, mint pldul a n. mandibularis a fogszatban, a n. femoralis vagy n. ischiadicus a
vgtagsebszetben. De jl hasznlhat nagyobb idegfonatok (plexus brachialis, plexus cervicalis) blokdjra s
az ltaluk elltott terletek sebszi rzstelentsre is. (Vezetses regionlis anesztzia.)
5.4.1.4. Subcutan regionlis (field block) anesztzia
Esetben a helyi rzstelent oldatot subcutan adjuk be, gy, hogy az idegingerlet vezetst az
rzstelentend terlettl proximalisan szaktjuk meg. Az alkar tenyri oldalnak subcutan infiltrcija pldul
a knykrok kzelben kiterjedt brfellet rzstelensgt eredmnyezi, mely az injekci helye alatt 23 cmrel kezddik. Hasonlan rzstelenthet a hasfal s az als vgtag is. Itt ugyanazokat a gygyszereket
hasznlhatjuk ugyanolyan koncentrciban, mint az infiltrcis rzstelents esetben (lsd 28.4. tblzat,
ksbb), de a felhasznlt gygyszerek sszdzisa lnyegesen cskkenthet.
5.4.1.5. Intravns regionlis anesztzia
Esmarch-plyval elzetesen vrtelentett s a systols nyomsnl nagyobb rtkre felfjt vrnyomsmr
mandzsettval vrtelenl tartott fels vgtag egyik vnjba 1,5 mg/ttkg 0,5%-os lidocainoldatot fecskendeznk.
A teljes rzstelensg 23 perc mlva ll be, s mtt utn a vgtag felengedsekor sem kerl rtalmas
mennyisg lidocain a keringsbe. (A szveti ktds miatt ez nem tbb, mint a befecskendezett sszdzis
30%-a.)
5.4.1.6. Spinalis (subarachnoidalis) rzstelents
A gerincagyban a subarachnoidalis trbe juttatjuk a helyi rzstelentt, azonos mennyisg liquor helybe.
Az injekcit gy kell beadni, hogy azok a gerincagyi ideggykk bnuljanak, amelyekbl az rzstelentend
terlet az rz beidegzst kapja. Olyan helyi rzstelent oldatok, amelyek fajslya a liquorval azonos
(normobarikus oldat), azon a helyen hatnak, ahov azokat befecskendezzk. A punkcit azonban fleg a IIIII.
vagy IIIIV. gyki csigolya kztt szoks vgezni, ugyanakkor szksges lehet magasabban vagy mlyebben
fekv struktrk rzstelentse is. E clra a helyi rzstelent fajslyt gy kell megvlasztani, hogy az
megfelelen knnyebb (hipobarikus) vagy nehezebb (hiperbarikus) legyen, mint a liquor.
A distalis gerincveli szegmentumokat rint spinalis rzstelents (kismedence, gttj, als vgtagok) a
ngygyszati, urolgiai s sebszeti rzstelents biztonsgos mdszere. Magasabb szegmentumok
involvlsa a thoracolumbalis szimpatikus blokd kvetkeztben slyos keringsi s msodlagos lgzsi
szvdmnyeket (lgzkzpont-ischaemia) okozhat, ezrt magasabb hasi mttek esetben az
izomrelaxnsokkal kombinlt ltalnos rzstelentst tartjk biztonsgosabbnak.
5.4.1.7. Periduralis rzstelents
Az injekcit a megfelel terleten a periduralis trbe adjuk: a helyi rzstelent beszri a gerincagyi idegek
gykt bort duralemezt, azon tjutva a subarachnoidalis trbe kerl, s rzstelenti az ideggykket. Ez a
forma is a szlszeti-ngygyszati, urolgiai s sebszeti rzstelents eszkze, fleg lumbalis s caudalis (s
csak ritkn thoracalis) beadsi mddal. Ilyenkor kiterjedt szimpatikus blokd nem fenyeget, a szvdmnyeket
inkbb az okozhatja, hogy nagyobb koncentrciban kerl a helyi rzstelentszer a keringsbe. A helyi
467

gygyszertana
rzstelentk a placentn is thatolnak, s szlszeti alkalmazs esetn zavarokat okozhatnak az jszltt
letmkdseiben.
5.4.1.8. Periduralis s spinalis opioid analgzia
Morphin s ms opioid fjdalomcsillaptk kis adagban periduralisan vagy spinalisan befecskendezve tarts
(1218 rs) fjdalommentessget okoznak a beadsnak megfelel gerincveli szegmentumok elltsi terletn.
Csak a fjdalomrzs kapcsoldik ki, egyb szenzoros, vegetatv s motoros mkdsek rintetlenl maradnak.
Az opioidok szoksos mellkhatsai sem mutatkoznak, de a beads utn tbb rval (amikor a gygyszer a
lgzkzpont kzelbe diffundl) slyos lgzszavarok tmadhatnak. Az eljrst nem mtti rzstelentsre,
inkbb posztoperatv s krnikus fjdalmak kezelsre hasznljk (lsd az Opioidagonistk s
opioidantagonistk cm fejezetet).
A legfontosabb helyi rzstelentsi formkban hasznlt gygyszereket, azok hatsnak helyt s indikciit a
28.3. tblzat mutatja.
6.10. tblzat - 28.3. tblzat A legfontosabb helyi rzstelentsi formk jellemzi

A
helyi A hats helye
rzstelents
Indikci
Hasznlatos
gygyszerek
mdja
Felleti
a nylkahrtyk
szemszet, fogszat, tetracain

ggszet,
lidocain
urolgia,
diagnosztikai
beavatkozsok
idegvgzdsei
Infiltrci
fogszat, sebszet
a subcutis
idegvgzdsei
procain
lidocain
bupivacain
Vezetses
fogszat, sebszet
kevert idegek
lidocain
procain
bupivacain
mepivacain
chloroprocain
Spinalis
spinalis gykk
szlszetngygyszat,
tetracain
lidocain
Periduralis
periduralis tr
urolgia, sebszet
lidocain
bupivacain
chloroprocain
prilocain
5.4.2. A helyi rzstelentsre hasznlatos gygyszerek

468

gygyszertana
A hatsszerkezet sszefggsek ismeretben helyi rzstelent hats vegyletet knny ellltani. A tbb
szz ismert vegylet kzl mintegy tucatnyi vlt az anesztziolgia eszkzv, de a gyakorl orvos a 34
legfontosabb szer birtokban is meg tudja oldani a helyi rzstelents mindennapi feladatait.
A leggyakrabban hasznlt szerek gyakorlati alkalmazsnak szempontjait a 28.4.tblzat foglalja ssze.
6.11. tblzat - 28.4. tblzat A helyi rzstelentk gyakorlati alkalmazsnak

szempontjai
Szem Procain
pont
ok
inf. vez.
Lidocain
Konc 0,51 14
entr
ci %
0,51 12
24
(12) 0,125 0,25 1

0,25 0,75
Bead 500
hat
maxi (1000)
mlis
adag
(mg)
300
200
(20)
A
510
hats
bellt
a
(perc
)
Hats 40
tarta
(60)
m
(perc
)
6090
60
90
inf.
vez.
Tetr Bupivacain
acain
fell
inf.
vez.
fell
eti
eti
Prilocain
inf.
Mepivacain Articain
vez.
fellet inf.
i
vez.
inf.
vez.
0,51 23
12
12
400
400
150
400
(150)
(600)
10
1020
23
820
90
120
180240
60120
70110
60240
(500)
(180240)
(90180)
(180
240)
5.4.2.1. szterszrmazkok
5.4.2.1.1. Cocain
A Dl-Amerikban honos Erythroxylon coca leveleinek alkaloidja. A cocain kmiailag benzoesavas
metilekgonin. Ssavas sja (cocainum hydrochloricum) fehr, vzben jl oldd kristlyos por. Vizes oldata pH
3-nl stabil s sterilezhet, lgos kzegben forralskor elbomlik, elbb benzoesavas ekgonin kpzdik belle,
amely mr hatstalan, majd a benzoesav is lehasad.
A cocain hatkony helyi rzstelent, de alkalmazst korltozza, hogy jelentkeny ltalnos, fleg kzponti
idegrendszeri hatsokkal rendelkezik.
Helyi rzstelentknt ma mr alig hasznljk. A szemszetbl pupillatgt s corneakrost hatsa miatt
vgleg kiszorult. Felleti rzstelentknt a garat-gge nylkahrtyjn 510%-os, a hgyutakban 25%-os, a
hrgkben 1%-os cocainoldat nhny cseppje percek alatt megsznteti a fjdalomrzst. A cocainozott
nylkahrtyk a loklis szimpatikus izgalom miatt halvnyak s szrazak lesznek. A gyomorban a cocain
rzstelensget okoz, csillaptja az hsgrzst, a fjdalmat, a hnyingert. (Az inkk idejben szentnek tartottk
a kokacserjt, mert leveleinek rgcslsa megszntette hsg- s szomjsgrzsket, knnyen trv, nagy
erkifejtsre kpess tette ket, ugyanakkor kellemes pszichs llapotot, eufrit is eredmnyezett.)
469

gygyszertana
A cocain helyi rzstelent hatsn kvl gtolja a biogn aminok (noradrenalin, dopamin) visszavtelt, minek
kvetkeztben ers kzponti idegrendszeri izgat hatsokkal rendelkezik. Az amphetaminhoz hasonl,
pszichostimulns. Ennek megfelelen mrskelt adagok fokozzk az agykrgi aktivitst, fokozdik a pszichs
teljestkpessg is, cskken a fradtsgrzs (lsd a Kbitszer-abzus cm fejezetet). A gerincagyi izgalom
fokozott reflexingerlkenysgben nyilvnul meg.
llatokban ers motoros nyugtalansgot, mozgsknyszert vlt ki. Nylon 2030 mg/ttkg, patknyon 1015
mg/ttkg, kutyn mr 23 mg/ttkg hatsra fellpnek a kzponti idegrendszeri izgalom tnetei. Magasabb rend
emlskn cocainnal ugyanolyan kzponti idegrendszeri zavar idzhet el, mint a hallucinognekkel. Kutyk
nem ismerik fel gazdjukat, inverz reakcikat adnak telre vagy feltteles reflexes jelzsekre.
Nagy adagokban a cocain minden llaton epileptiform grcsket vlt ki, majd az izgalmat depresszi vltja fel,
s vgl lgzsbnulsban ll be a hall.
A cocain, mivel gtolja a noradrenalin jrafelvtelt a szimpatikus vgkszlkekbe, szimpatikus izgat hats:
szkti az ereket, emeli a vrnyomst, tachycardit vlt ki, n a vrcukorszint, gyorsul az anyagcsere, emelkedik
a testhmrsklet, tgul a pupilla (lsd a Vegetatv idegrendszer gygyszertana cm rszt). Nagy dzisok
bntjk a szimpatikus ingerlettvitelt, mire a vrnyoms sllyed, s a szvmkds is gyengl.
A cocain jl szvdik fel a nylkahrtykon t is, ezrt a helyi rzstelentsre adott adagokbl bejut
mennyisgek is kifejthetnek ltalnos hatsokat. Jelentkeny mrgez volta s euforizl hatsa miatt
(kbtszer!) vatosan kell vele bnni. Elimincija viszonylag gyors, br sokkal lassbb, mint a procain.
Mindssze 15% rl ki bomlatlanul a vizelettel.
Heveny cocainmrgezs elssorban kbtszer-tladagols kvetkezmnye, de medicinlisan is elfordulhat. A
hallos adag sc. 0,20,4 g, per os 1 g krl van, de mr kisebb adagok is vgzetesek lehetnek, ha adrenalinnal
egytt kerlnek a keringsbe. A mrgezsi tnetek lersa a Kbtszer-abzus cm fejezetben tallhat.
5.4.2.1.2. Benzocain
A benzocain a paraaminobenzoesav egyszer sztere, melyet 1902-ben lltottk el. Vzben oldhatatlan
vegylet, csak hintporban, kencsben alkalmas fjdalmas sebek, feklyek kezelsre s por vagy emulzi
formjban a gyomornylkahrtya rzstelentsre.
5.4.2.1.3. Procain
A procain a benzocain dietilamino-szrmazka. Egyik legkivlbb helyi rzstelentnk. Legnagyobb elnye,
hogy elimincis viszonyai optimlisak. Egy 70 kg-os ember percenknt mintegy 5060 mg procaint eliminl,
ami azt jelenti, hogy az infiltrcis rzstelentsre alkalmazott 0,5%-os oldatbl percenknt 1012 ml vlik
hatstalann. A gyors eliminci a mj s a vrszrum szteraktivitsnak kvetkezmnye.
A procain nem diffundl jl, ezrt nem alkalmas felleti rzstelentsre. A 0,250,5%-os oldat infiltrcis, az
14%-os pedig vezetses rzstelents cljra hasznlhat.
Idelis loklanesztetikum volna, ha ersebb lenne a hatsa, a procain azonban alapjban vve gyenge hats
vegylet, s tucatjval ismernk hatkonyabb helyi rzstelentket. Gyors metabolizldsa miatt vezetses s
infiltrcis rzstelentst ltrehoz dzisai nem vltanak ki ltalnos hatsokat. Az infiltrcis rzstelentsre
alkalmas koncentrcik tarts infzijval sem lehet szisztms procainhatsokat kivltani. Csak toxikus
adagban okoz izgatottsgot, epileptiform grcsket s vgl lgzsbnulsos hallt. Emberben, sc. adagolva, 30
mg/ttkg a hallos dzis.
5.4.2.1.4. Chloroprocain
A chloroprocain a procainnl mintegy ktszer hatkonyabb s egyben kevsb toxikus (gyorsabban
metabolizld) halognszrmazk. 13%-os oldatt infiltrcis s vezetses rzstelentsre hasznljk rvid
beavatkozsok esetn.
5.4.2.1.5. Tetracain
A tetracain a procainnl tzszer hatkonyabb s toxikusabb helyi rzstelent. Elimincis sebessgkben a
klnbsg csak ngyszeres, toxicitshoz ersebb kzponti idegrendszeri hatsa is hozzjrul
(lipidoldkonysga folytn gyorsan felhalmozdik az agyban). A nylkahrtykon is gyorsan penetrl, ezrt a
470

gygyszertana
felleti rzstelents fontos eszkze (12%-os oldatban, a toxicits cskkentse cljbl helyi rszktvel
egytt). Spinalis anesztziban 520 mg sszdzist alkamaznak.
5.4.2.2. Amidszrmazkok
5.4.2.2.1. Lidocain
Kmiailag dietilamino-dimetilacetanilid. A lidocain procainnl hatkonyabb s jl diffundl (teht a procainnal
ellenttben felleti rzstelentsre is alkalmas). Toxicitsa a procaint alig haladja meg. Hatsa gyorsabban
bell, s tartsabb, mivel lassbb az elimincija.
0,52%-os oldatban gyakorlatilag mellkhatstl mentesen alkamazhat mind felleti, mind infiltrcis s
vezetses rzstelentsre. Szvetizgat hatsa nincs. Tlrzkenysg elfordul. Adrenalin nlkl is hasznlhat.
Nagy adagokban lmossgot okozhat. Intravnsan adva antiaritmis hats. ltalnos rzstelentsnl az
intubls okozta khgst mr kis adag lidocain cskkenti.
5.4.2.2.2. Mepivacain
A mepivacain lidocainhoz hasonl szerkezet s hats, hatsa gyorsabban ll be s tartsabb. A helyi
rzstelents minden formjra hasznlhat, 12%-os oldatban.
5.4.2.2.3. Bupivacain
A bupivacain a mepivacainhoz hasonl, de N-metil helyett N-butilgykt tartalmaz szerkezet. Igen hatkony,
a tetracainhoz hasonl toxicits, de annl hosszabb hatstartam helyi rzstelent; 0,250,75%-os oldatban
hozzk forgalomba. Adrenalinnal is kombinljk (1:200 000). Klnsen ers cardiotoxicitasa vatossgot
ignyel (iv. adsa kerlend!) Cardiotoxicus mellkhatsnak kikszblse nehz. Cardiopulmonalis
tmogats, az acidosis rendezse hyperventilatival s bikarbont alkalmazsval, epinephrin s atropin adsa
megksrelhet. Az (S)-enantiomer cardiotoxicitasa kisebb mint a racm, illetve az (R)-izomer, gy
levobupivacain nven ezt alkalmazzk.
5.4.2.2.4. Ropivacain
A ropivacain a bupivacainhoz hasonl szerkezet, hatkony, hossz hats, de kevsb cardiotoxicus vegylet.
A vegylet (S)-izomerje van forgalomban, mert az (R)-izomer nagyon toxikus.
5.4.2.2.5. Etidocain
Az etidocain a lidocain tarts hats szrmazka. Az rzstelensg bellshoz szksges id azonos a
lidocainval, de az rzstelensg 23-szor tovbb tart. Infiltrcis, vezetses s periduralis rzstelentsre
hasznljk. 1,0%-os s 1,5%-os oldat formjban kerl forgalomba, 1:200 000 hgts adrenalinnal.
5.4.2.2.6. Prilocain
A prilocain a lidocainhoz hasonl hats helyi rzstelent. Infiltrcis s vezetses rzstelentsre 13%-os
oldata alkalmas, de mellkhatsai miatt (lsd ksbb) ritkbban hasznljk.
5.4.2.2.7. Articain
Az articain tarts hats amidszrmazk, infiltrcis s vezetses rzstelentsre hasznljk.
5.4.2.3. Egyb szrmazkok
Ezek ritkn hasznlt gygyszerek, jelentsgk fleg abban ll, hogy az szterszrmazkokkal vagy ami
ritkbb az amidszrmazkokkal szemben tlrzkeny betegeknek is adhatk.
5.4.2.3.1. Pramoxin
A pramoxin csak felleti rzstelentsre alkalmas szterszrmazk, szvetizgat hatsa miatt a szemszetben s
az orrnylkahrtya rzstelentsre nem hasznlhat.
5.4.2.3.2. Dyclonin
471

gygyszertana
A dyclonin rvid hatstartam aminoalkilketon-szrmazk, 0,51,0%-os oldata felleti rzstelentsre
alkalmas.
5.4.3. Toxicits, mellkhatsok

A helyi rzstelentk nem veszlytelen gygyszerek, nemzetkzi statisztikk vente 100 krli hallos
szvdmnyt regisztrlnak. Ezek egy rsze orvosi mhiba, amikor a csak felleti rzstelentsre sznt szereket
(pldul tetracain) injekci formjban juttatjk a szervezetbe. A hallos mellkhatsok tmadspontja a
kzponti idegrendszer vagy a szv.
5.4.3.1. Kzponti idegrendszer
A kzponti idegrendszeri toxicits szdlssel, hnyssal, szorongssal, nyugtalansggal kezddik, majd
izomrngsok, tlnyomrszt klnusos grcsk jelentkeznek, vgl comban, lgzsbnulsban ll be a hall. A
grcsk kezelsre legalkalmasabb a diazepam 0,1 mg/ttkg iv. Toxikus szrmazkok rds rgiban val
alkalmazsakor (pldul tetracain bronchoscopiban) a diazepam profilaktikusan is szba jhet. Rvid hats
barbiturtok is hatkonyak, de a lgzsbnuls veszlye miatt kevsb biztonsgosak. Slyos konvulzik tneti
terpijra suxamethoniumot is hasznlnak. A hypoxaemia megakadlyozsra oxignbelgzs szksges,
lgzsbnuls esetn mestersges lgzs (intubci).
5.4.3.2. Perifris idegrendszer
A helyi rzstelentk nagy koncentrciban krosthatjk a perifris idegeket. A lidocain hosszan tart spinalis
anesztzia kapcsn neurotoxicus hatsokat okozhat, aminek mechanizmusa valsznleg fggetlen a
ntriumcsatorna bntstl.
5.4.3.3. Kerings
A cardialis mellkhatsok a helyi rzstelentk quinidinszer hatsaibl kvetkeznek: szvgyengesg (negatv
inotrop hats), AV-blokk (negatv dromotrop hats), bradycardia, szvmeglls (negatv chronotrop hats),
melyekhez perifris rtgt hats is csatlakozik (az rszkt hats cocain kivtelvel). A cardiotoxicitas
szempontjbl a bupivacain klnsen veszlyes, mg jabb szrmazka, a ropivacain biztonsgosabbnak tnik.
5.4.3.4. Methaemoglobinaemia
A prilocain methemoglobinkpz metabolitja, az o-toluidin nagy mennyisgben halmozdhat fel, s cyanosist
okozhat, ha a prilocaint regionlis anesztzia sorn nagy (10 mg/ttkg feletti) adagokban alkalmazzk. A
methaemoglobinaemia szv- s lgzszervi betegek szmra klnsen veszlyes lehet. A methemoglobin iv.
adott metilnkkkel hemoglobinn reduklhat (lsd a Mregtan cm fejezetet).
5.4.3.5. Allergia
Az allergis mellkhatsok elssorban az szterszrmazkokra jellemzek, melyek metabolizmusa sorn paminobenzoesav keletkezik. Mivel az allergis reakcikrt a metabolit felels, valamennyi szterszrmazk
kztt keresztezett allergival kell szmolni. Urticaria, dermatitis, angioneuroticus oedema mellett asthma, st
anaphylaxis shock is elfordulhat. Az amidszrmazkok ritkbban allergizlnak.
Helyi rzstelentk
A helyi rzstelentk mint Na+ -csatorna-blokkolk meggtoljk az idegszvet akcis potenciljnak
keletkezst.
A helyi rzstelentk hidrofb aroms gykt, intermedier lncot s hidrofil amincsoportot tartalmaznak.
Gyenge bzisok, nem ionizlt formban jutnak t a membrnon, de az ioncsatornban lv receptorukhoz
kation formban ktdnek.
Frekvenciafgg Na+-csatorna-gtlst okoznak.
A klnbz idegrostok vezetsnek gtolhatsgi sorrendje fgg a rostok vastagsgtl, myelinisatijtl s
kislsi frekvencijtl.
472

gygyszertana
A helyi rzstelentk farmakokinetikai tulajdonsgai hatrozzk meg az rzstelents klnbz formiban
val alkalmazhatsgukat.
Mellkhatsaik a szisztms keringsbe val bejutsuk kvetkezmnye.
F mellkhatsuk: kzponti idegrendszeri, szv-, rrendszeri s allergis hatsok.
Irodalom
Catterall, W., Mackie, K.: Local anesthetics. In: Brunton, L. L., Lazo, J. S., Parker, K. L. (eds): Gilmans The
pharmacological basis of therapeutics. 11th Ed. pp. 369386. McGraw-Hill, New York, 2006.
Katzung, B. G., White, P. F.: Local anesthetics. In: Katzung, G. (ed.): Basic and Clinical Pharmacology. 11 th Ed.
pp. 439450. Lange Medical Books/McGraw-Hill, New York, 2009.
Kecskemti V., Kelemen K.: Helyi rzstelentk. In: Gyires K., Frst Zs. Farmakolgia (Farmakolgia s
Farmakoterpia I.) 416429. old, Medicina, Budapest, 2007.
6. 29. A neurodegeneratv betegsgek gygyszertana

Magyar Klmn, Szk va
A kzponti idegrendszer neuronjai kevs kivteltl eltekintve sem osztdni, sem regenerldni nem kpesek. Az
idegsejtek pusztulsa irreverzibilis vltozsokat eredmnyez, emiatt ez a terlet nem kedvez a gygyszeres
terpia szmra. Ez all bizonyos fokig kivtel a Parkinson-kr, amelyben a gygyszeres kezels, ha gygyulst
nem is eredmnyez, egy ideig a tnetek jelents javulst biztostja. A neurodegeneratv betegsgek gyakorisga
miatt intenzv, sokrt kutats folyik ezen a terleten, nmelyik kecsegtet eredmnnyel.
6.1. Az idegrendszeri krosods mechanizmusai

Az idegrendszeri krosods kt ltalnos mechanizmussal jn ltre: izgat (excittoros) aminosavak hatsra
(excitotoxicits), illetve oxidatv stressz hatsra (29.1. bra).
29.1.bra. Az excitotoxicits mechanizmusa (Rvidtsek KA: kainsav; PL: foszfolipz; AA: arachidonsav;
arg: arginin; OONO: peroxinitrit)
473

gygyszertana
6.1.1. Excitotoxicits
A glutaminsav minden idegsejtben elfordul neurotranszmitter, ugyanakkor sejtkultrban mr kis
koncentrcija is elpuszttja az idegsejteket. Ez a hats fleg az N-metil-D-aszpartt (NMDA) tpus ionotrop
glutamtreceptoron keresztl valsul meg, s a krosods NMDA-antagonistkkal kivdhet.
Ksrletesen a kainsav loklis injekcija glutaminsavat szabadt fel a neuronokbl, ami az NMDA-receptoron
keresztl sejtpusztulshoz vezet. Ebben szerepet jtszanak a glutaminsav metabotrop receptorai is.
A glutamt ltal okozott (NMDA-receptor medilta) krosods az intracellulris szabad Ca ++ koncentrcijnak
nvekedsvel jr egytt.
Ennek folyamn a glutamt elszr aktivlja az AMPA-receptorokat, ezek depolarizljk a neuronokat. A
depolarizci a feszltsgfgg Ca++-csatornk nyitst eremnyezi. A metabotrop receptorok pedig az
endoplazmatikus retikulumbl szabadtanak fel Ca++-t. Gyakori vagy tarts glutamtfelszabaduls aktivlja az
NMDA-receptorokat is, amelyeken keresztl szintn Ca++ ramlik be a sejtbe. A depolarizci gtolja a glutamt
visszavtelt, nvelve ezzel extraneuralis szabad koncentrcijt. A mechanizmus hasonl a szvizom
ischaemis krosodshoz, vagyis a neurodegenerci gy is felfoghat, mint az agy infarctusa.
A tartsan nagy intracellulris Ca++-koncentrci (Ca++-overload) legalbb ngy folyamatot indt el:
Krostja a mitokondrium energia- (ATP-) termel funkcijt. Ezltal krosodik a Ca++ felvtele az
endoplazmatikus retikulumba, valamint a kifel irnyul Ca++-membrnpumpa.
Nvekszik a Ca++-fgg protezok (kalpainok) s lipzok aktivitsa.
Aktivldik az NO szintzise, amelynek kis koncentrcija neuroprotektv, mg a nagy neurodegeneratv
hatsokat indt el.
Fokozdik a foszfolipz A2 aktivitsa, gy az arachidonsav-felszabaduls s a prosztaglandinszintzis.
A glutamt ltal kivltott reakcik nvelik a szabad gykk mennyisgt, amelyek a sejtek nekrotikus vagy
apoptotikus elhalst okozzk.
A glutamt toxicitsa ellen normlis krlmnyek kztt szmos kzmbst mechanizmus mkdik.
Legfontosabb a mitokondrium energia- (ATP-) termel kpessgnek megtartsa, mely rszben fenntartja a
membrnpotencilt, rszben mkdteti a kifel irnyul Ca++-pumpt, valamint fokozza a Ca++ felvtelt az
endoplazmatikus retikulumba, ezzel cskkentve annak intracellulris szabad koncentrcijt. Az excitci kros
szerepe egyrtelm az epilepszisok neuronkrosodsban is, amikor az izgalmi grcst kveten slyos
neuronpusztuls jn ltre.
A termszetben is elfordulnak glutamtszer anyagok. A domoinsav kagylkban, a -metilaminoalanin
plmaflkben fordul el, melyek neurodegeneratv tpus mrgezseket okozhatnak. A monontrium-glutamt
telzestnek val hasznlata is veszlyes lehet. Ismeretes az idleges nyaki merevsggel s mellkasi
fjdalommal jr, n. knai vendgl szindrma, amelynek az oka a fokozott glutamtfogyaszts lehet.
Excitotoxicits s oxidatv stressz
Az excittoros aminosavak (EAA, pldul glutamt, aszpartt) szvettenyszetben sejthallt idznek el
(excitotoxicits).
Az excitotoxicits az NMDA-receptoron kivltott agonista hats kvetkezmnye, de ms EAA-receptorok is
rszt vesznek benne (AMPA, kaint, metabotrop receptorok).
Az EAA-agonistk nvelik az intracellulris Ca++ koncentrcit (Ca++-overload).
Az excitotoxicitst elidzheti agyvrzs, epilepszia, kemiklik (kainsav), melyek glutamtfelszabadtst
idznek el.
Nagy Ca++-koncentrci nveli a szabad gyk kpzdst, krostja a mitokondrium energiatermelst, aktivlja
a szveti protezokat (kalpainok), a lipidperoxidcit, a NO szintzist s az arachidonsav metabolizmust
(prosztaglandinszintzis).
474

gygyszertana
Szmos vdekez mechanizmus aktivldik az excitotoxicitssal szemben: kifel irnyul Ca++-transzport,
fokozott energiatermels, Ca++-raktrozds az endoplazmatikus retikulumban, szabad gykket semlegest
folyamatok aktivlsa (SOD, katalz, glutathionrendszer).
A reaktv oxigngykk akkumulcija a neuronokat rzkenyti az EAA-val szemben.
Krnyezeti tnyezk, toxinok nvelik a neurodegenerci kialakulst.
Az excitotoxicits mrtke cskkenthet glutamtantagonistkkal, Ca++-csatorna-gtlkkal, szabadgykfogkkal. Ezek klinikai hatkonysga mg nem bizonytott.
Az NMDA-agonistk ltal kivltott mechanizmusok gygyszeres befolysolsa (gtlsa) terpis lehetsgeket
knl a neuronok vdelmre. Ilyenek a Ca++-aktivlt-protez-gtlk, a kalciumantagonistk, az NO-szintzisgtlk, citokinek, az antiapoptotikus stratgia. Az Alzheimer-kr kezelsben a gyenge NMDA-receptor
antagonista memantint hasznljk. Elmletileg megalapozott az NMDA-antagonista riluzol elnys hatsa
amyotrophis lateralsclerosisban (ALS), mivel a vegylet egyarnt gtolja a glutamt felszabadulst s
posztszinaptikus hatst.
6.1.1.1. Oxidatv stressz
Az agy szinte sszes energijt a glukz metabolizmusn alapul mitokondrilis oxidatv foszforilcibl nyeri,
amely ATP-t termel, s kzben a molekulris O2-bl redukci rvn H2O keletkezik. Bizonyos krlmnyek
kztt ilyenkor reaktv szabad gykk (O2 s OH, valamint H2O2) keletkeznek. Ms biokmiai reakcik is
fokozott szabadgyk-kpzdshez vezethetnek. Ilyen lehet a mikroszomlis gygyszer-oxidci, st a biogn
aminok lebontsban szerepet jtsz enzim, a monoamin-oxidz (MAO) is termel H2O2-t (lsd reakciegyenlet).
A MAO enzim, mely a mitokondrium kls faln rgzl, heterogn termszet, MAO-A s MAO-B formja
ltezik (lsd az Antidepresszv s antimnis szerek cm fejezetet). A MAO-B enzim aktivitsa az letkorral
n, ezltal szaporodik az enzim ltal termelt H2O2 mennyisge is, vagyis fokozdik a neuronokat r oxidatv
terhels, nvelve a neurodegeneratv krosods eslyt. A MAO-A enzim aktivitsa kzvetlenl szlets utn a
legnagyobb, majd a pubertsig megfelezdik, s ezen a szinten marad az let sorn.
A szabad gykk szmos kulcsmolekult krostanak: enzimeket, membrnlipideket, DNS-molekulkat. Az Fe++
s a melanin jelenlte klnsen kedvez a szabadgyk-kpzdsnek (Fenton-reakci). Az oxidatv krosodst
elidz szabad gykk s a H2O2 ellen ugyanakkor hatsos vdmechanizmusok is mkdnek a szervezetben.
Ilyen a szuperoxid-dizmutz (SOD), a katalz, az antioxidns vegyletek, mint az aszkorbinsav (C-vitamin) s
az -tokoferol (E-vitamin). A szabadgyk-kzmbst mechanizmusban a glutathionrendszer jtssza a
fszerepet. A termel- s a vdmechanizmusok egyenslynak megbomlsa az elz javra szerepet jtszhat a
neurodegeneratv krkpek ltrejttben.
Az excitotoxicits, valamint az oxidatv krosods mrtktl fggen apoptzishoz vagy slyosabb esetben
nekrzishoz vezet.
6.1.1.1.1. Apoptzis
Az apoptzis sorn a sejtek zsugorodnak, a sejtmag kondenzldik, majd az apoptotizlt sejteket a macrophagok
felfaljk. Ilyenkor a sejttartalom nem jut a sejt krnyezetbe, gy az ltalnos reakcik (gyullads, lz)
elmaradnak.
A szervezetben naponta a sejtek millirdjai semmislnek meg apoptzissal, mikzben ugyanennyi
jratermeldik, biztostva a szervezet homeosztzist.
Az apoptzis ltal elsdlegesen eliminld sejtek a blfalnylkahrtya sejtjei, az emlmirigysejtek laktci
idejn, a neutrophilek, az immunrendszer sejtjei, neuronok. Az apoptzis biztostja a flsleges sejtek
475

gygyszertana
eltvoltsval a szervek formatartst az embryogenesis sorn. Az apoptzis mint az els vdekez
mechanizmus felels a daganatsejtek elpuszttsrt.
Az apoptzis folyamatban fszereplk a cisztein-protezok vagy kaszpzok, melyek az p sejtekben inaktv
formban tallhatk (29.2. bra). Egyesek (kaszpz 8, 9) az apoptzis inicitorai, s az effektor kaszpzt
(kaszpz 3) aktivljk. jabban ms fehrjk (apoptosis initiating factor; AIP) szerepe is igazolt, melyek a
mitokondriumokbl szrmaznak, s elindtjk a programozott sejthallt.
29.2. bra. Az apoptzis mechanizmusa

Szmos antiapoptotikus faktor is ltezik a szervezetben (citokinek, hormonok, adhzis faktorok, integrinek).
Ezek sszerendezettsge teremti meg az egyenslyt a sejttlls s -elhals kztt. A folyamat irnytsban
fontos szerepet jtszanak a sejt krnyezetben termeld parakrin meditorok is. A nekrzis s az apoptzis
folyamatban szinte csak az utbbi az, amely gygyszeresen befolysolhat.
6.1.1.1.2. Nekrzis
A nekrzis esetben, szemben az apoptzissal, a sejt duzzad, oedemsodik. Az egy-egy agyterletet rint
keringsi zavar komplex folyamatot indt el. Ilyenkor a sejtmembrn felszakad, kijutnak a proteolitikus enzimek
(lizoszma) a sejtekbl, megvltozik az ioneloszls, a pH, fokozdik az NO- s az arachidonsav-szintzis,
szabad gykk kpzdnek, oedema jn ltre, ami vgl a krosodott terlet neuronjainak irreverzbilis
pusztulshoz vezet. A jelensget ltalnos tnetek, gyullads, lz ksrik.
6.2. Neurodegeneratv krkpek

A hrom leggyakoribb neurodegeneratv krkp:
Ischaemis agykrosods.
Alzheimer tpus dementia.
Parkinson-kr.
6.2.1. Ischaemis agykrosods (stroke)

476

gygyszertana
A szvbetegsg s a rk utn a stroke a harmadik leggyakoribb hallok Eurpban s szak-Amerikban. A
stroke folyamn nekrzis (lsd elbb) lp fel. A sejthall kialakulshoz mintegy 36 rra van szksg. Ennyi
id ll rendelkezsre a betegsg nmi gygyszeres befolysolsra. Az ischaemia depolarizlja a neuronokat,
ami nagy mennyisg glutamt felszabadulshoz vezet. A glutamt nveli a Ca2+ belpst a neuronba, mg az
NMDA-receptor-antagonistk vagy a kalciumantagonistk ksrleti krlmnyek kztt gtoljk a kalciumszint
emelkedst s a neuronkrosods kialakulst.
A nifedipin (kalciumantagonista) azonban nem cskkentette a klinikai tnetek kialakulst, st rtgt hatsa
miatt mg fokozta is a vrzs eslyt. A krosodsban feltehetleg az L tpus kalciumcsatornn kvl ms
tpus csatornk (N) is szerepet jtszanak.
NMDA-antagonistk hatsosak llatksrleti modellen, de mg nem vizsgltk hatsukat emberen. Sajnos ezek a
vegyletek az llatksrletek alapjn megjsolhatan slyos pszichs tneteket vltannak ki emberen, de ha
igazn hatsosak lennnek ez nem gtoln alkalmazsukat letveszly esetn.
Az adenozin-A2A-receptor-antagonistk preszinaptikusan gtoljk glutamt felszabadulst, gy hasznosak
lehetnek a neurotoxicits mrsklsre.
A stroke esetn a leglnyegesebb annak szemmel tartsa, hogy terpis hatsra csak az relzrds s a
neuronelhals kztti idben szmthatunk (terpis ablak). A thrombolyticus terpirl a plazminrendszer
kapcsn A vr s a vrkpzs gygyszertana cm fejezetben lesz sz.
Ischaemis agykrosods (agyvrzs, stroke)
A stroke thrombosis, ritkbban agyvrzs kvetkezmnye, ami a neuronok gyors nekrotikus elhalst okozza a
trtns centrumban. A centrumtl tvolodva a krnyez sejtek cskken mrtk degenercija lthat
(penumbra). Oka excitotoxicits, szabad gykk s gyullads.
A spontn regenerci foka kismrtk s vltoz.
NMDA-antagonistk cskkentik a penumbra kiterjedst llatksrletekben, de humn vizsglatok ezt mg nem
erstettk meg.
Plazmin vagy plazminognaktivtorok adsa 3 rn bell elnys lehet (thrombolysis).
6.2.2. Alzheimer tpus dementia

Az intellektulis kpessg korfgg cskkense normlis folyamatnak tekinthet, melynek sebessge azonban
egynileg rendkvl vltoz. Alzheimer-krnak korbban a preszenilis dementit neveztk, de kiderlt, hogy
az letkortl fggetlenl azonos patolgiai folyamatok hzdnak meg a betegsg htterben. Alzheimerkrnak tekintjk a dementinak azt a tpust, amikor megnevezhet ok (agyvrzs, trauma, alkohol) nem
tallhat az anamnzisben.
Gyakorisga nagy, 65 ves letkorban mintegy 5%, de 95 v fltt akr 90%-os gyakorisg. Leggyakrabban
idiopathis jelleg, de a nyolcvanas vek ta genetikailag determinlt molekulris mechanizmusok szerept is
hangslyozzk a betegsg kialakulsban. A klinikai tnetek f jellemzi a kzelmltra vonatkoz
feledkenysg (amnesia), beszdzavar (dysphasia) s a komplex mozgsok kivitelezsnek nehzsge
(dyspraxia).
A betegsg htterben a neuronok pusztulsa ll, ami fleg a hippocampusban s a basalis elagyban kifejezett.
Szvettanilag a betegsgre amyloid plakkok extracellulris megjelense, valamint a neurofibrillumok
intracellulris elfordulsa jellemz. Az elbbi -amyloid fehrjbl ll (A), mg az utbbi a mikrotubulusok
fehrjibl kpzdik (-fehrje).
Az A-amyloidok kisebb szmban egszsges agyban is megtallhatk. Prekurzorfehrjbl kpzdnek (APP).
Fleg az A40,42 megjelense karakterisztikus a betegsgre. Ezek fehrjebont enzimek, szekretzok termkei,
amelyekbl , s tpus ismeretes. Elssorban a -szekretz felels az A42 kpzdsrt, aminek
tlprodukcija Alzheimer-krban bizonytott. Mind az A40, mind az A42 megjelense (az utbbi jobban)
elsegti az apoptzist. A -fehrjk is a neuronok normlis alkotelemei, melyeknek hiperfoszforillt
szrmazkai kpezik a patolgis filamentumokat. Ezek gtoljk a gyors axonlis transzportot. A -fehrjk oki
sszefggse a neurodegenercival nem teljesen ismert, de a foszforilci gtlsa, mint terpis beavatkozs,
477

gygyszertana
megksrelend, ugyanakkor a fehrjk aggregcijt gtl n. szles spektrum antiaggregtorok utn is
intenzv kutats folyik.
A hatkony gygyszerek kidolgozst nehezti az emberi betegsget utnz llatksrleti modell hinya. Az
llatok lettartama rvidebb, mint a kr kifejldsnek az ideje. Az Alzheimer-kr etiolgiai tnyezi kztt
gyantjk a slow vrus infekcit, tovbb az alumnium-anyagcsere zavart. Ezek szerepe azonban
meggyzen mg nem bizonytott.
Az Alzheimer-kr patolgija s tnetei
Az Alzheimer-kr (AD) korfgg dementia, elklntend a vascularis tpus elbutulstl.
Patolgija: amyloidplakkok (A), neurofibrillumok megjelense, klnsen a kolinerg neuronok pusztulsa a
basalis elagyban.
Az A-plakkok fehrjefragmentumbl llnak, amelyeket a membrn normlis alkotrszbl, az
amyloidprekurzor fehrjbl (APP) az -, a - s a -szekretzok kpeznek.
Az AD-re jellemz a nagyfok A-40, -42 kpzds (neurotoxikusak).
A familiris AD ritka, az APP vagy a preszenilin gnek mutcija rvn jn ltre.
A neurofibrillumok a mikrotubulusok fehrjinek hiperfoszforillt szrmazkai.
A kolinerg neuronok pusztulsa arnyos a memriadeficittel.
A gygyszeres terpia lehetsgeit a 29.1. tblzat mutatja.
Klinikai tnetei: memriazavar (amnesia), komplex feladatok kivitelezsi zavara (dyspraxia), beszdzavar
(dysphasia).
Az Alzheimer-krra elssorban a kolinerg neuronok pusztulsa jellemz, ennlfogva a farmakolgiai
intervenci lnyege a kolinerg funkcik fokozsa. A kolin-acetil-transzferz aktivitsa is fleg a
hippocampusban cskken (3070%-ra); kismrtk az acetil-kolineszterz aktivitsa is. A muszkarinerg
receptorok szma alig, mg a nikotinerg receptorok jelentsen cskken.
Alzheimer-krban fleg a kolin-szterz-gtlk hatsa bizonytott, de mg szmos ms gygyszer is
hasznlatos, illetve kutats alatt ll a terpiban (29.1. tblzat).
6.12. tblzat - 29.1. tblzat Az Alzheimer-kr farmakoterpis lehetsgei (elmleti s

gyakorlati)
Gygyszercsoport
Hatsmd
Vegylet
Kolin-szterz-gtlk
enzimgtls
rivastigmin,
donepezil,
galanthamin,
(tacrin)
Kolinergagonistk
nikotinerg receptor stimulci
galanthamin
NMDA-antagonistk
NMDA-receptor gtlsa
memantin
Antioxidnsok
oxidatv krosods kivdse
selegilin (L-deprenyl), -tocopherol,

C-vitamin,
ksztmny
Nootropikumok
vasoprotectiv hats
478
Ginkgo
biloba
piracetam, nicergolin, vinpocetin,

gygyszertana
Ginkgo biloba ksztmny

Nem szteroid gyulladsgtlk
gyulladsgtls
indometacin, ibuprofen
sztrognek
antioxidns, trophicus hats
sztrogn, tamoxifen
Kalciumcsatorna-gtlk
sejthall kivdse
nimodipin
Komplexkpzk
Mg++, Zn++ megktse
clioquinol
Ampakinek
AMPA-receptor-modulci
fejleszts alatt
Neuropeptidek
interneuronalis
fenntartsa
Trophicus faktorok
neuroprotectiv hats
cerebrolysin, NGF
- s -szekretz-gtlk
-amyloid-4042 szintzis gtlsa
fejleszts alatt
kapcsolatok fejleszts alatt
A tacrin volt az els szintetikus kolin-szterz-gtl, amely a betegek mintegy 45%-ban javtotta a kognitv
funkcikat. Ennek ellenre a tacrin, rvid felezsi ideje s mellkhatsai (hnyinger, hasmens, mjkrosods)
miatt kikerlt a terpibl.
Manapsg nhny j kolin-szterz-gtl hasznlatos, melyek kevesebb mellkhatssal rendelkeznek. Ilyen a
donepezil (nem mjtoxikus), a rivastigmin (hosszabb felezsi id), a galanthamin (gyenge direkt
nikotinreceptor-agonista aktivitssal is rendelkezik).
Nootrop vegyletek (piracetam,nicergolin, vinpocetin, Ginkgo biloba) llatksrletekben javtjk a memrit.
Kedvez hatsuk az emberi terpiban sajnos nem bizonytott.
A gyenge NMDA-receptor-antagonista memantin cskkenti a tarts receptoraktivci okozta excitotoxicitst,
ugyanakkor nem gtolja jelentsen a glutamt normlis funkcijt, mely fontos a memria kialakulsban.
Szmos ksrletet tettek j hatsmd vegyletek ellltsra, melyek transzgenikus llatokon kedvez hatssal
rendelkeznek. gy klinikai vizsglat alatt llnak a - s -szekretz-gtlk. Remnykeltnek tnt, hogy az A
fehrje ellen immunizlt transzgenikus llatokon nemcsak az A apoptotikus aktivitsa veszett el, hanem mr
meglv plakkok is felolddtak. Sajnos a beavatkozs a kzponti idegrendszer gyulladst idzi el, ami miatt a
ksrletek abbamaradtak.
Az epidemiolgiai vizsglatok azt igazoltk, hogy az ibuprofen s azindometacin elnys Alzheimer-krban,
ugyanakkor az acetilszalicilsav vagy a prednisolon hatstalan, ami felveti, hogy az elz szerek elnys hatsa
nincs sszefggsben a ciklooxigenz-gtlssal. gy tnik, hogy kedvez hatsuk a -szekretz aktivitsnak
gtlsn alapul.
Ezrt olyan szerkezetmdostott szrmazkok ellltsra trekednek, melyek csak a -szekretz mkdst
gtoljk anlkl, hogy gtolnk a ciklooxigenz aktivitst. gy az Alzheimer-krra kifejtett kedvez hatsuk
mellett elmaradnnak a gyomorbl traktusban megjelen mellkhatsok.
Ugyanakkor a felsorolt adatokkal szemben ismtelten felvetdik a COX-2 enzim s az ltala termelt gyulladsos
meditorok (PGE2) szerepe a Alzheimer-kr patomechanizmusban. A szelektv COX-2-gtlk egyik terpis
indikcija pp az Alzheimer-kr lehet (lsd A gyullads farmakolgija cm fejezetet), jllehet jabban a
COX-1 enzim szerepe is felvetdik a betegsg patomechanizmusban.
6.2.3. Parkinson-kr
6.2.3.1. Klinikai tnetek
A Parkinson-kr hrom f klinikai tnete:
479

gygyszertana
Nyugalmi tremor, amely a kzen kezddik, s tollfoszt mozgss slyosbodhat, de az akaratlagos
mozgsok idejn cskken tendencit mutat.
Izommerevsg, amely a passzv mozgatssal szemben is megnyilvnul.
Az akaratlagos mozgsok cskkense (hypokinesia, bradykinesia). A mozgsok elindtsa, ugyangy, mint
meglltsuk is, akadlyozott.
Jellemz tovbb a betegek csoszog jrsa. A betegsget gyakran ksri dementia, ami nem felttlenl a kr
kvetkezmnye, hanem sokkal inkbb a kzponti idegrendszer ms rgiinak degenercijra vezethet vissza.
A betegsgnek legtbbszr nincs nyilvnvalan kimutathat oka, vagyis idiopathis jelleg, de kivlthatja
vrusos encephalitis, szn-monoxid-mrgezs, trauma, neuroleptikumok, endogn vagy exogn neurotoxinok.
Felttelezik autoimmun eredett is. A betegsg progresszv jelleg.
A Parkinson-kr patolgija
A basalis ganglionok (substantia nigra, striatum) progresszv degenercija, a DA-szint cskken.
Gyakran idiopathis, de lehet stroke, vrusfertzs, antipszichotikumok kvetkezmnye.
Neurotoxinok (MPTP) kivlthatjk, genetikai tnyezk elsegthetik.
Endogn, a betegsget elidz dopaminerg neurotoxin lte nem bizonytott.
Tnetei: nyugalmi tremor, izommerevsg, mozgsszegnysg.
6.2.3.2. Patofiziolgia
Neurokmiai vltozsok
Dopamin. Parkinson-krban a basalis ganglionok dopaminszintje krosan, akr a normlis rtk 10%-a al
cskken. A cskkens a corpus striatum dopaminerg idegvgzdseinek, majd ezt kveten a substantia nigra
dopaminerg neuronjainak szelektv degenercija rvn jn ltre. A noradrenalin- s a szerotonintartalom
szintn cskken Parkinson-krban, de ezek rintettsgnek mrtke nem foghat a dopaminerg rendszer
krosodshoz. A dopaminerg gtls cskkense a striatumban lv kolinerg neuronokra azt eredmnyezi, hogy
a basalis ganglionok kolinergdopaminerg egyenslya elbillen a kolinerg rendszer javra. A substantia nigra
dopaminerg neuronjait normlis krlmnyek kztt gtoljk a striatumban lv GABA-erg neuronok. Ez a
gtls krosodik Huntington-choreban (29.3. bra).
480

gygyszertana
29.3. bra. Az extrapyramidalis rendszer regulcijnak smja. A srls helye Parkinson-krban s
Huntington-choreban (Rvidtsek DA: dopamin; GABA: g-aminovajsav; ACh: acetilkolin)
A kutatsok azt mutattk, hogy a Parkinson-kr klinikai jelei akkor kezddnek, amikor a dopamintartalom 20
40%-ra cskken. A dopaminerg tnus cskkensvel leginkbb a hypokinesia fgg ssze.
A dopaminerg neuronok degenercijt legalbb hrom ellenregulcis mechanizmussal kompenzlja a
szervezet:
Megn a megmarad dopaminerg neuronok dopaminszintzisnek turnovere.
A dopaminerg receptorok szma s rzkenysge nvekszik (denervcis rzkenysgfokozds; upregulation).
Az idegvgzdsek degenercija miatt cskken az azokba trtn dopamin-visszavtel, gy a
dopamininaktivci.
E mechanizmusok hatkonysga miatt jelennek meg ksn a parkinsonismus klinikai tnetei.
Ms transzmitterek. Az izommerevsg s a tremor komplexebb neurokmiai zavar kvetkezmnye, amelyben a
dopaminon kvl ms transzmitterek (acetilkolin, noradrenalin, 5-HT, GABA) is rszt vesznek.
Neurotoxinok
MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin). 1982-ben Kaliforniban a pethidinhez hozzszokott
kbtszeres fiatalokon a parkinsonismus maradand tneteit szleltk. Azt tapasztaltk, hogy az opioid
fjdalomcsillapt pethidin (meperidin) MPTP-szennyezst tartalmaz, s a kialakul parkinsonismus a
szennyezsnek tulajdonthat.
Felismertk, hogy az MPTP indirekt ton, aktv metabolitja, az MPP + rvn krostja a nigrostriatalis
dopaminerg rendszert, s az talakulst a MAO-B enzim katalizlja. A pozitv tlts MPP+-t a dopaminerg
sejtek szelektven, aktv mechanizmussal veszik fel a basalis ganglionokba. A neurotoxin krostja a
mitokondrium anyagcserjt, ATP-termelst. Az MPTP csak a basalis ganglionok dopaminerg neuronjait
krostja, aminek az oka mindmig ismeretlen.
A dopaminerg neuron srls mechanizmusnak ismeretn alapulva ksrleti ton bizonytottk, hogy MAO-Bgtl vegyletekkel s/vagy uptake-gtlkkal az MPTP-toxicits kivdhet. Klnsen hatsos e tekintetben a
selegilin (deprenyl), amely egyrszt szelektv MAO-B-bnt hatsnl fogva meggtolja a pretoxin (MPTP)
toxinn (MPP+) trtn talakulst, msrszt az eredeti vegylet, de klnsen metabolitjai (amphetamin,
methamphetamin) gtoljk MPP+ felvtelt a dopaminerg idegvgzdsekbe.
Az exogn MPTP ez ideig az experimentlis Parkinson-szindrma kivltsra a legjobb modellvegylet. Exogn
jellegnl fogva azonban nem tehet felelss az idiopathis Parkinson-kr kivltsrt. Intenzv kutats folyik
az endogn dopaminerg-szelektv neurotoxinok utn, melyeknek szerepk lehet az idiopathis Parkinson-kr
kivltsban.
Ms neurotoxinok. Felttelezik, hogy a biogn aminokbl kpzd N-metil-tetrahidro-izokinolin vagy a
dopaminbl kpzd salsolinol endogn neurotoxin lehet, de ezek a kutatsok mg nem vezettek meggyz
eredmnyre.
6.2.3.3. A Parkinson-kr terpija
Az alkalmazhat szerek hatsmdja:
A dopaminszintet befolysol vegyletek:
levodopa,
dopaminreceptor-agonistk (bromocriptin, pergolid, pramipexol, ropinirol, apomorphin, rotigotin),
amantadin,
monoaminoxidz-gtlk (selegilin, rasagilin),
481

gygyszertana
katekol-O-metiltranszferz-gtlk (entacapon).
Centrlis kolinolitikumok.
A noradrenalinhiny ptlsa.
6.2.3.3.1. Levodopa
A Parkinson-kr kezelsnek aranystandardja, a levodopa, mindmig fszerepet jtszik a terpiban. A
dopamin nem, csak kzvetlen prekurzora, a levodopa jut t a vr-agy gton, amelybl a kzponti
idegrendszerben dekarboxilci rvn dopamin keletkezik. A dopamin a striatum dopaminerg receptoraira hat,
melyeknek t tpusa ismeretes (lsd 29.2. tblzat, valamint a Bevezets a pszichotrop szerek farmakolgijba
cm fejezetet).
Br a D2-receptorok stimulcija elsdleges szereppel br a Parkinson-kr gygytsban, a maximlis terpis
hats elrshez D1-receptorok stimulcijra is szksg van.
A levodopa farmakokinetikja. A levodopa gyorsan felszvdik a vkonyblbl, a tpllk kslelteti a
felszvdst. Fehrjegazdag tpllkok aminosav-tartalma gtolni kpes a levodopa intestinalis felszvdst s
agyi penetrcijt is. Mindkt folyamatban ugyanis rszt vesz aktv transzport is. A plazma cscskoncentrcija
oralis adagols utn 12 ra mlva jn ltre, a vegylet felezsi ideje a plazmban 13 ra, nagy individulis
eltrsekkel.
A vizelettel fleg a metabolitok (3-metoxi-4-hidroxi-fenilecetsav; homovanillinsav, HVA; dihidroxifenilecetsav, DOPAC) rlnek. A per os beadott levodopnak mindssze 13%-a jut be a kzponti
idegrendszerbe, a tbbi a perifrin dekarboxilldik. Emiatt a vegyletet nagy dzisban kell adni, hiszen
rendkvl rossz hatsfokkal hasznosul. Ha a levodopt egytt adjuk perifris eloszls dekarboxilzgtlval,
gy akr 75%-kal is cskkenteni lehet a levodopa napi dzist. Ilyen dekarboxilzgtl a carbidopas a
benserazid.
A levodopaterpia hatsfoka idvel cskken. Mr a terpia kezdetn a betegek harmada jl, harmada kevsb,
harmada szinte egyltaln nem reagl a levodopa-kezelsre.A levodopa-terpia els nhny vben kivl
eredmnyek rhetk el, ltalban azonban 34 ves kezels utn cskken a szer hatkonysga, fggetlenl attl,
hogy az indulsnl kivl vagy j rzkenysget tapasztaltak. A terpia hatsfoknak cskkense minimum kt
okra vezethet vissza. Ezek kzl egyik, hogy a betegek egy rsznl a kezels sorn egyre slyosabb
mellkhatsok alakulhatnak ki, ami miatt reduklni kell a levodopa kezdetben jl tolerlt, hatsos dzist. A
mellkhatsok fokozatos kialakulsnak a pontos oka nem ismert, de a dopaminreceptorok kifejld
szuperrzkenysge szerepet jtszhat benne. A msik ok, hogy a betegek egy nagy csoportjnl a levodopa
kezdetben hatsos dzisai elvesztik hatkonysgukat. Ennek magyarzata lehet a betegsg progresszija,
amelyet nem lasst a levodopa-kezels. Elfordul, hogy a levodopa teljesen elveszti hatst a kezels sorn,
felteheten a dopaminerg sejtek progresszv pusztulsa miatt. A levodopakezels csak szubsztitcis terpit
jelent.
A Parkinson-kr terpija
A terpia alapja a dopaminhiny ptlsa vagy a kolinerg aktivits gtlsa.
A betegsg progresszijt bizonytottan gtl vegylettel nem rendelkeznk.
A leghatkonyabb gygyszer a levodopa, amelyet dopa-dekarboxilz-gtlval (carbidopa,benserazid) adnak
egytt. A kombinci harmadik tagjaknt alkalmazhat COMT-gtl entacapon szintn gtolja a levodopa
extraneuronalis metabolizmust.
A levodopa kezdeti hatkonysga 34 ves kezels utn cskken vagy megsznik.
A levodopa-kezels mellkhatsai: hnyinger, hnys, orthostaticus hypotonia, pszichotikus zavarok, spontn
mozgsok, on-off szindrma. Hasznlt gygyszerek mg: dopaminagonistk, a MAO-B-gtl selegilin,
amantadin s kolinolitikumok. Az utbbiakat tremordominns esetekben vagy antipszichotikus kezels sorn
adjk.
A MAO-B-gtlk vagy a dopaminagonistk elsdlegessge kezd terpiaknt mg vitatott.
482

gygyszertana
A klnbz hatsmd antiparkinson-szerek kombincija megalapozott.
Kombinci sorn az egyes gygyszerek dzisait cskkenteni kell.
A szksges dzist mindig fokozatosan kell felpteni.
A legutbbi in vitro ksrletek amellett szlnak, hogy a dopamin szvettenyszetben mg krostja is a
dopaminerg neuronokat, azonban toxicitsa in vivo mg nem bizonytott.
Mellkhatsok
Perifris mellkhatsok
Gastrointestinalis mellkhatsok. Amikor a levodopt nagy dzisban dekarboxilzgtl nlkl adtk, a betegek
80%-ban tvgytalansgot, hnyingert, hnyst idzett el. Kisebb dzisokban s tbbszr adva vagy
tpllkozs utn bevve cskken ez a mellkhats. Carbidopval minimalizlni lehet. A hnyinger a
dopaminnak a vr-agy gton kvl elhelyezked hnyskzpontot stimull hatsra jn ltre.
Cardiovascularis hatsok. Lertak arrhythmit (tachycardia, kamrai extrasystole, pitvarfibrillatio) is. Ezeket a
mellkhatsokat is cskkenteni lehet dekarboxilzgtlkkal. A kisebb dzis kombinci mg Parkinson-krban
szenved szvbetegeknek is adhat. Orthostaticus hypotonit is lertak a kezels sorn.
Centrlis mellkhatsok
A dyskinesia dzisfggen jelenik meg, s gyakoribb dekarboxilzgtlval egytt adott levodopa esetn. Ha
sikerl cskkenteni a levodopa dzist, javul a dyskinesia, sajnos legtbbszr az antiparkinson-kezels
hatsfoknak rovsra. Dopaminantagonistk (butirofenonok) javtjk a dyskinesit, de slyosbtjk a
Parkinson-kr klinikai tneteit. A dyskinesia nagyon vltozatos lehet: chorea, ballismus, myoclonus, tic.
Viselkedsi zavarok. Nagyon vltozatosak lehetnek: depresszi, izgatottsg, alvszavar, hallucinci, eufria.
Gyakoribb kombinlt kezels esetn, mint ha csak levodopt kap a beteg. A dzis cskkentse vagy kihagysa
(drug holiday) terpis hats.
Egyb mellkhatsok. Mydriasis, glaucoms s kszvnyes roham, a nyl, a vizelet barns elsznezdse is
elfordulhat.
A terpis hats fluktucija. A levodopa terpia legslyosabb mellkhatsa kt formban jelenik meg:
Az egyik a beadst kveten akkor jn ltre, amikor lecskken a levodopa vrszintje. Ez az end-of-dose
akinesia.
A msik nem fgg ssze szorosan a beads idejvel (on-off jelensg). A folyamat htterben a dopaminerg
sejtek pusztulsa ll. A striatumban cskken a neuronok dopaminfelvtele s raktrozsa, valamint szablyozott
leadsa. Ezrt a gygyszer terpis svja beszkl, a bevtelt kvet magas dopaminszint gyakran okoz
dyskinesit, amelyet a vrszint cskkense miatt gyors hatscskkens, hypokinesia kvethet (off peridus).
Segthet a kisebb dzis kombinci gyakoribb beadsa, tovbb elnys lehet programozott felszabadts
ksztmnyek vagy dopaminagonistk alkalmazsa is.
A mellkhatsok cskkentse rdekben a levodopa adagolsnak kihagysa rvidebb-hosszabb idre (lsd
korbban) visszallthatja a gygyszer irnti rzkenysget s cskkentheti a mellkhatsokat. Az elhagys csak
fokozatos lehet, s optimlis idtartama, szmolva az egyni rzkenysgi klnbsgekkel, 13 ht lehet. A
terpia visszalltsnak is, fele dzissal indulva, fokozatosnak kell lennie. Legkisebb sikert a drug holiday
alkalmazsa az on-off jelensg gygytsban ri el.
Adagols. A levodopt ma ltalban perifris DOPA-dekarboxilz-gtlval (carbidopa vagy benserazid)
egytt adjk. A dekarboxilzgtl vegylet arnya a levodophoz 1:10 vagy 1:4 a ksztmnyekben. A terpit a
kisebb dzissal (25 mg carbidopa vagy benserazid, 100 mg levodopa) kezdik, naponta hromszor. A dzist
fokozatosan emelik. A legtbb beteg tlagosan 34 tablettt ignyel naponta a nagyobb hatanyag-tartalm
prepartumokbl (25 mg carbidopa vagy benserazid s 250 mg levodopa). Esetenknt a mellkhatsok
cskkentse cljbl a kisebb dzis kombincival kezelnek, s mell dopaminerg agonistt adnak. jabban a
mozgsszegny, nyelsi nehzsgekkel kszkd beteg szmra elnyben rszestik a levodopa folykony
483

gygyszertana
ksztmnyeit. A levodopa-kezels klnsen a bradykinesit gygytja jl, kevsb hat az izomrigiditsra s a
tremorra.
Kontraindikcik. A levodopa adsa kontraindiklt pszichotikus betegeknek, zrt zug glaucomsoknak,
ulcusban a vrzs veszlye miatt s malignus melanomban. Mivel a dopamin a melanin prekurzora,
hipotetikusan melanoma fellngolst idzheti el.
Interakcik. A B6-vitamin nveli a dekarboxilzaktivitst, s gy a levodopa perifris dekarboxilcijt.
MAO-A-gtlk utn levodopa adsa nveli a hypertonis krzis eslyt.
6.2.3.3.2. Dopamin-receptor-agonistk
Parkinson-krban a dopaminszintzisben szerepet jtsz enzimek megfogyatkoznak, ezrt exogn
dopaminagonistk adsa indokolt. Felszvdsukat, agyi penetrcijukat nem gtoljk az aminosavak, nem
hatnak minden dopaminreceptoron (szelektv agonistk), tovbb nem kell talakulniuk mint a levodopnak
aktv metabolitt. Szmos hatkony agonista ismert, s tbbet kzlk sikerrel alkalmaznak a terpiban (29.2.
tblzat). A bromocriptin, s a pergolid ergolinvzas vegyletek, a pramipexol, a ropinirol, a rotigotin s az
apomorphin nem tartozik az ergolinvzas csoportba.
6.13. tblzat - 29.2. tblzat Dopaminagonistk

Agonista
bromocriptin*
++
++
lisurid*
++
pergolid*
+++
++++
cabergolin*
+++
ropinirol
++
++++
pramipexol
++
++++
++
apomorphin
++++
++++
ergolin-vzas vegyletek
A dopaminagonistk kzl az ergotalkaloid tpus bromocriptin meziltsjt hasznltk elszr a Parkinson-kr

gygytsra. Kvle a nem-ergolin tpus vegyletek kzl a ropinirol, a pramipexol, valamint transdermalis
rotigotin ksztmny van forgalomban haznkban. Ezek a D 2-receptor agonisti. A bromocriptint a
hyperprolactinaemia kezelsre is hasznljk.
Farmakokinetika. A dopaminagonistk viszonylag jl felszvdnak a gyomorbl traktusbl.
Cscskoncentrcijukat 12 ra mlva rik el a plazmban. A vizelettel, az epvel s a szklettel rlnek.
Tpllkozs utn adva a gyomorbl panaszok (hnyinger) kevsb jellemzek.
Mellkhatsok. A gastrointestinalis, cardialis, mentlis zavarok s a dyskinesik megegyeznek a levodopa
mellkhatsaival. Jellemz mg rjuk a nappali fradtsgrzet, az lmossg. Elfordul mg fejfjs,
tdinfiltrci (ergolinvzasok).
Klinikai alkalmazs. Jelenleg a dopaminagonistkat tartjk a levodopa utn a legfontosabb antiparkinsonszereknek. Klnsen hatsosak motoros fluktuciban (on-off, end-of-dose dyskinesia). Sikeresen
alkalmazhatk levodopa + dekarboxilzgtlval egytt. Ilyenkor a levodopbl kisebb dzis szksges. Egytt
adhatk amantadinnal s antimuszkarin tpus vegyletekkel is.
A dopaminagonistk dzisa nagy egyni ingadozst mutat. Vese- s mjkrosods az adhat dzist jelentsen
befolysolja. Az adagolst fokozatosan kell felpteni, kzben a korbbinak legalbb felre cskkentve a
484

gygyszertana
levodopa mennyisgt. Leggyakoribb a vrnyomscskkens s a collapsus a kezels kezdetn. Emiatt
fekvbetegeken kell a terpit elkezdeni.
Kontraindikcik. A bromocriptin kerlend perifris rbetegsgekben, pszichotikus betegeken, myocardialis
infarctus utn. A nem ergolinvzas vegyletek nmileg eltr farmakokinetikai tulajdonsga clszer lehet a
hatskezdet s a hatstartam szempontjbl. A dopaminagonistk alkalmazst kerlni kell terhessgben.
Az apomorphin mint a 29.2. tblzatbl lthat a legersebb s legszelektvebb D1- s D2-receptor-agonista,
ennlfogva kivl lenne a Parkinson-kr terpijban, de alkalmazst hnytat hatsa korltozza. Perifris
dopaminantagonista vegyletek (domperidon) egyttadsval jabban sikeresen prblkoztak apomorphinnal.
6.2.3.3.3. Amantadin
Az amantadin antivirlis vegylet, amelynek antiparkinson-hatst vletlenl fedeztk fel.
Hatsmdja komplex. Fokozza a dopaminfelszabadulst az idegvgzdsekbl, s gtolja a dopamin
visszavtelt. Nem kompetitv NMDA-antagonista s antikolinerg hatssal is rendelkezik.
Kinetika. Oralisan jl felszvdik, plazma-cscskoncentrcijt 14 ra alatt ri el, plazma felezsi ideje 24
ra. Vesn keresztl, vltozatlan formban rl.
Mellkhats. Kzponti idegrendszeri zavarokat (hallucinci) mr terpis dzisban is okozhat, nagy dzisban
grcsket idz el. Fejfjs, keringsi zavarok, vizeletretenci, hnyinger, hnys is elfordulhat a kezels
sorn. Epilepszis s szvbetegek nem kaphatjk. Elhagysa csak fokozatos lehet.
Adagols. Napi 100 mg dzisban javtja a Parkinson-kr tneteit, fleg a rigort s a hypokinesit.
6.2.3.3.4. Monoaminoxidz- (MAO-) gtlk
A dopamin a MAO-A s a MAO-B enzim kzs szubsztrtja. Ennlfogva mindkt izoenzim gtlszerei
potencilisan elnysek Parkinson-krban. Az irreverzibilis MAO-A-gtlk azonban n. sajtreakcit
idzhetnek el, ezrt nem hasznlatosak a terpiban.
Selegilin(deprenyl). A MAO-B enzim szelektv gtlszere, s mint a MAO-B gtlk ltalban, nem okoz
sajtreakcit, gy j hats Parkinson-krban. A selegilin eredeti magyar gygyszer, melyet szmos orszgban,
gy az USA-ban is trzsknyveztek s gygyszerknt forgalmaznak.
Hatsmechanizmus. A selegilin kedvez hatsa Parkinson-krban csak rszben magyarzhat enzimgtl
hatsval, hozzjrul dopaminfelszabadt s uptake-gtl hatsa is. E tekintetben metabolitjai (amphetamin,
methylamphetamin) az alapvegyletnl is hatkonyabbak. A selegilin cskkenti az oxidatv krosodst, mivel
gtolja a H2O2 termeldst. Ennlfogva a betegsg korai fzisban nmagban is terpis rtk.
A selegilin olyan kis koncentrciban is neuroprotektv, amilyenben MAO-B-gtlst nem idz el.
Szvetkultrban (1091013 M koncentrcitartomnyban, hatkonyan gtolja az ektodermalis eredet sejtek
(PC12, melanocyta) neurotoxinnal vagy tpllkmegvonssal kivltott apoptzist, valamint a kaszpz 3
(proapoptotikus faktor) aktivitst. Szmos fehrje szintzist megvltoztatja. gy a Bcl-2-csald protektv
tagjainak termelst fokozza. A vegylet neuroprotectiv hatsa szvetkultrban meggyz, de in vivo mg nem
bizonytott.
A vegyletet antiapoptotikus hatsa miatt rdemes lenne kis dzisban preventve adni Parkinson-krra hajlamos
egyneknek. Ehhez azonban olyan laboratriumi jelre lenne szksg, amely a klinikai tneteket megelzve
jelezn a dopaminerg sejtek kezdd degenercijt. Sajnos ilyen korai jel a kiterjedt kutatsok ellenre sem
ismert.
A selegilin antioxidns hatshoz hozzjrul, hogy tarts adagolsa nveli a szuperoxid-dizmutz (SOD),
valamint a katalz enzim aktivitst is. Az elbbi a szuperoxidgyk (O 2) kzmbstsben, az utbbi a H2O2
semlegestsben jtszik szerepet. Az oxidatv krosods kivdsre gykfogk (E-vitamin) terpis
alkalmazsa is szba kerl Parkinson-krban.
Multicentrikus klinikai vizsglatokat vgeztek E-vitaminnal s selegilinnel kezelt, a betegsg korai fzisban
lv parkinsonos betegeken. A vizsglatok azt bizonytottk, hogy csak a selegilinnel val kezels kslelteti a
485

gygyszertana
levodopa-terpia indtsnak szksgessgt (Deprenyl and Tocopherol Antioxidative Therapy of Parkinsonism,
DATATOP study). A selegilin levodopval s carbidopval is kombinlhat. Ilyenkor cskkenteni kell a
levodopa dzist. Az E-vitamin a DATATOP vizsglat szerint hatstalannak bizonyult, ami feltehetleg
penetrcis problmkra vezethet viszsza. Nhny retrospektv s prospektv klinikai vizsglat szerint a
levodopval kombinlt selegilinterpia megnyjtotta a kombincik hatkonysgnak idtartamt s javtotta a
betegek letminsgt. A kombinlt terpia sorn, amikor a MAO-B enzim bntsa, az uptake-gtls s a
release kivltsa is cl, a selegilin 2 5 mg/nap per os dzisa ajnlatos.
Emltst rdemelnek az j MAO-B-gtl rasagilinnel kapcsolatos vizsglatok. Az enzimgtlst illeten tzszer
hatsosabb, mint a selegilin. Elnynek gondoljk, hogy az indanilvzas vegylet metabolizmusa sorn nem
kpzdik belle amphetaminszer metabolit. A selegilinhez viszonytva a neuroprotektv teszteken szinte
minden tekintetben hasonlan viselkedett. Az objektv sszehasonlts selegilinnel azonban mg vrat magra.
A MAO-A reverzibilis gtlszere, a moclobemid nem idz el sajtreakcit, ezrt terpis dzisban
hasznlhatnak ltszik Parkinson-krban. Ezen a tren mg szmottev klinikai tapasztalat szksges a
vegylettel, amelyet jelenleg antidepressznsknt alkalmaznak.
6.2.3.3.5. Katekol-O-metiltranszferz- (COMT-) gtlk
Entacapon. A dopa-dekarboxilz enzim gtlsa kompenzatorikusan a COMT enzim aktivitsnak fokozdst
eredmnyezi, amely 3-O-metildopt kpez (3OMD). Amg a MAO a biogn aminok intraneuronalis
metabolizmusrt, addig a COMT a biogn aminok extraneuronalis metabolizmusrt felels. Elnytelen a
terpia szempontjbl, hogy a 3OMD magasabb szintje kompetitve gtolja az l-dopa aktv felszvdst a
bltraktusbl s aktv transzportjt a kzponti idegrendszerbe. Ezrt intenzv kutats folyt Parkinson-krban
alkalmas COMT-gtlk kifejlesztsre. A tolcapon sikeres COMT-gtlnak ltszott, mjtoxicitsa azonban
korltozza alkalmazhatsgt. Az entacapon mentes ettl a mellkhatstl, a perifrin gtolja a COMT
enzimet, ezzel potencilja a levodopa hatst, megnyjtja hatstartamt. Kedvezen alkalmazhat a levodopa
mellett az end-of-dose akinesia mrsklsre. Szles krben alkalmazzk a levodopa, carbidopa s entacapon
hrmas kombincijt (Stalevo). A kombinci elnye mellett nehezti azonban az individulis dzis
megvlasztst.
6.2.3.3.6. Centrlis kolinolitikumok
Trtnelmileg az atropin volt az els antiparkinson-szer. A kolinerg-antagonistk hatsa azonban a levodopval
sszehasonltva limitlt. Nem javtjk lnyegesen a hypokinesit, az izommerevsget, cskkentik viszont a
tremor intenzitst. Mellkhatsaik szjszrazsg, szkrekeds, fnyiszony, ltsi zavarok, vizeletrtsi
nehzsgek szinte elviselhetetlenek. Hasznlatuk fleg a dopaminantagonista antipszichotikumok ltal
kivltott mozgszavarok gtlsra jn szba skizofrn betegeknl. A benzatropin, abiperiden, a metixen, a
procyclidinperifris hatsai gyngbbek, szdls, konfzi azonban elfordul. A betegek nem minden
antikolinerg vegyletre reaglnak jl, nagyok az egyni rzkenysgbeli klnbsgek.
6.2.3.3.7. A noradrenalinhiny ptlsa
Felttelezik, hogy a noradrenalin hinya is kzrejtszik a kezelt parkinsonismusban megjelen
bradykinesikban. Ilyenkor vltoz sikerrel a noradrenalin prekurzort (d,l-treo-3,4-dihidroxifenilszerin) adjk.
6.2.3.3.8. jabb terpis prblkozsok
1982-ben foetalis sejteket iniciltak parkinsonos betegek striatumba. A siker vltoz volt, de egyes esetekben
morfolgiai vizsglatokkal a szinaptikus transzmisszi kiplst tapasztaltk. Slyos dyskinesia is elfordult,
feltehetleg dopamintlprodukci kvetkeztben. jabb prblkozs a spheramin-terpia, amikor l-dopatermel retinalis pigment tartalm epithelialis sejteket gelatin mikrohordozhoz ktve juttatnak a striatumba.
Ilyenkor szinapszisok nem plnek ki, de a sejtek dopamintermelse nhny esetben terpis rtknek
bizonyult emberen.
6.2.3.4. A Parkinson-kr terpis stratgija
A Parkinson-kr terpijban szmos egymstl eltr protokollkoncepci rvnyesl. A betegsg
multifaktorilis eredet, progresszv jelleg s terpija is sokoldal. Meglep, hogy mintegy 35 ves tapasztalat
utn a leghatkonyabb gygyszer, a levodopa esetben sincsen kiforrott terpis koncepci. A f krds, hogy
mivel kell kezdeni s mivel kell folytatni, illetve kiegszteni a terpit? Egyrtelm azonban az llspont
atekintetben, hogy a szksges dzist valamenynyi gygyszerbl fokozatosan kell felpteni. Leghatkonyabb
486

gygyszertana
gygyszer a levodopa, annak ellenre, hogy tarts kezels sorn hatsa cskken s mellkhatsai, fleg a
mozgszavarok (dyskinesik) fokozdnak.
Az in vitro adatok s a levodopakezels hatsnak idbeni cskkense vagy megsznse, valamint a
mellkhatsok, mozgszavarok szaporodsa azt a felfogst ersti, hogy a levodopakezelst minl ksbben s
minl kisebb dzisban kell indtani. Az enyhe Parkinson-kr szimptomatikus levodopakezelst egszen addig,
amg komoly mozgszavarok nem jelentkeznek, rdemes elkerlni.
Tbbfle hatsmd gygyszer ll rendelkezsre, melyek egyttadsa teoretikusan elfogadhat. A korai
fzisban inkbb a neuroprotektv hats selegilin-kezels indokolt, mely kiegszthet amantadin adagolsval.
Vitatott a dopaminagonistk szerepe a terpia kezdetn. Sokan a dopaminagonistkat tartjk elsdlegesnek,
megelzve a selegilint. A vgs fegyver mindenesetre a levodopa, dekarboxilzgtlval egytt adva. Az
entacapon levodopamegtakart hatsa miatt szintn szba jn. A tremor cskkentsre az antimuszkarin
vegyletek hatsosabbak. A kombinatv kezels sorn az egytt adott szerek dzisa cskkentend. A
parkinsonos betegek gygyszeres kezelsnek haznkban elfogadott protokolljt a 29.4. bra szemllteti.
29.4. bra. A Parkinson-kr terpijnak felptse (az American Academy of Neurology 2002-es ajnlsa
szerint) (Rvidtsek S: selegilin; A: amantadin; DA: dopaminagonista; COMT: katekol-O-metiltranszferz;
PD: Parkinson-kr)
Teoretikus megfontolsbl a jvben mg szmos gygyszer alkalmazsa jhet szba a Parkinson-kr
terpijban. gy a reverzibilis MAO-A-gtl moclobemid, NMDA-antagonistk, Ca++-csatorna-gtlk, NOszintzis-gtlk, adenozin A2A-receptor antagonistk, Fe++-komplex-kpzk, antioxidnsok is teret nyerhetnek a
terpiban. Sebszeti eljrsok is bvtik a mozgszavarok gygytst [deep brain stimulations (DBS)]
6.2.4. Egyb neurodegeneratv betegsgek s mozgszavarok

A Parkinson-kr is a centrlis eredet mozgszavarok egyik formja, de rajta kvl egyb krformk is
idetartoznak.
6.2.4.1. Huntington-betegsg
A Huntington-kr rkletes (autoszomlis dominns) megbetegeds, az agy progresszv degenercija.
Felnttkorban indul, s gyorsan hallhoz vezet. A neurodegeneratv betegsgben a specifikus gn CAG
szekvencijnak ismtelt elfordulsa jellemz. Gyakorisgval sszefgg a betegsg gyorsabb lefolysa. A
krkpben mutns huntingtin fehrje termeldik, amely a kreg s a striatum progresszv degenercijt idzi
el dementival, choreiform mozgszavarokkal egytt. A dopaminkoncentrci a striatumban normlis vagy
nagyobb, cskkent viszont a glutamin-dekarboxilz aktivitsa, ami egytt jr a cskkent GABA-szintzissel.
487

gygyszertana
A betegsg a Parkinson-kr tkrkpe. Levodopa s dopaminagonistk rontjk, mg chlorpromazin vagy
GABA-agonistk (baclofen) javtjk az llapotot. Termszetesen ezek a gygyszerek a betegsg lefolyst nem
befolysoljk, tneti kezelst biztostanak. Tvlatilag NMDA-antagonistk, neurontranszplantci jhet szba.
6.2.4.2. Wilson-betegsg
A Wilson-betegsg herediter megbetegeds, lnyege a rzanyagcsere zavara (lsd a Mregtan cm fejezetet is).
A szrum rzszintje ugyan alacsony, de magas a szintje a zsigerekben s a kzponti idegrendszerben. A terpia
lnyege a rz kirtsnek fokozsa s felszvdsnak gtlsa.
F terpis eszkz a penicillamin, amely a rzzel komplexet kpez, s fokozza a kirlst. jabb
komplexkpz vegyletekkel mint pldul a trientin is prblkoznak. A komplexkpz vegyletek veszlye,
hogy a vasat is kirtik, ami vrkpzsi zavarhoz vezethet. Enyhbb esetben cink-acett adhat, ami cskkenti a
rz felszvdst s lerakdst.
6.2.4.3. Prionbetegsg
A spongiform encephalopathia mind emberen, mind llatokon megjelen neurodegeneratv betegsg.
Fertzssel terjed, de ltalban nem lpi t a fajok kztti hatrokat. Intenzv kutats folyik a szarvasmarhn
szlelt betegsg (BSE) tern, mely kivtelesen emberre is tterjedhet. Hasonl a CreutzfeldtJacob-betegsg
(CJD), melynek j varinsa az nvCJD, amely fertztt szarvasmarhahs fogyasztsval terjed. Egy msik
formja a kuru, ami Ppua j-Guinea terletn kannibl trzseknl fordult el. Fertztt szarvasmarhkbl
kszlt tpok birkkon is elidzhetik a krt. Az inkubcis id ismeretlen, nagyon hossz is lehet. A betegsg
oka a fehrje termszet prion, melynek elanyaga a sejt normlis alkoteleme (PrP C). Ez alakul t infektv
anyagg (PrPSc). PrP-knockout egereken a betegsg nem jn ltre, hinyzik az autokatalitikus enzim, amely a
PrPSc-t generlja. A PrP gn mutcija miatt veszti el a betegsg fajspecificitst. A terpiban a komplexkpz
clioquinolt s dopamin-antagonistkat hasznlnak, de a betegsg gygythatatlan.
6.2.4.4. Tremor
Fiziolgis tremor. A tremor az izmok ritmikus oszcillcija. A fokozott szimpatikus izgalom fiziolgis
tremort vlt ki. Ezt gtolja a 1- s a 2-receptor-antagonista propranolol, de nem gtolja a 1-szelektv-receptor
gtl metoprolol, arra utalva, hogy a fiziolgis tremorban a 2-receptor jtszik fontosabb szerepet.
Essentialis tremor. Nmileg hasonl a fiziolgis tremorhoz mind a propranolol, mind a metoprolol gtolja,
vagyis kialakulsban elssorban a 1-receptor izgatsa jtszik szerepet.
Intencis tremor. Fleg alkoholistkon, phenytoinnal kezelt epilepszisokon jelenik meg. Nincs megfelel
gygyszeres kezelse, de az elidz szer elhagysa javulst hozhat.
Nyugalmi tremor. Az intencis tremor ellentte a nyugalmi tremor, amely Parkinson-krban lp fel.
6.2.4.5. Tic
Hirtelen, koordinlt jelleg, abnormlis, ismtld mozgsok fleg az arcon, a fejen. Akaratlagosan csak rvid
ideig befolysolhatk. Ha komolyan zavarja a beteg letritmust, kezelend, br terpisan meglehetsen
rezisztens mozgszavar.
A leghatsosabb terpija a haloperidol, amelyet kis dzissal kezdenek (0,25 mg/nap), s fokozatosan emelnek
38 mg/napig. Ha a haloperidol hatstalan, fluphenazin, clonazepam, clonidin vagy carbamazepin adsais
megksrelhet.
6.2.4.6. Tardiv dyskinesia
Vltozatos, abnormlis mozgszavarok jellemzik, melyek neuroleptikumokkal val tarts kezels sorn jnnek
ltre. Furcsa, hogy a neuroleptikumok elvonsa slyosbtja a mozgszavart, mg a dzis emelse enyhti a
tneteket.
A betegsg pontos magyarzata mg nem ismert. Nem tisztzott, hogy a dopaminerg mechanizmusok zavarrl
van-e sz, amelyet a neuroleptikumok elszr gtolnak, majd a gtls kvetkeztben a receptorok
szuperrzkenysge jhet ltre, ami lehet a denervcis rzkenysgfokozds vagy a cskkent dopaminvisszavtel kvetkezmnye.
488

gygyszertana
A nigrostriatalis rendszer szablyozsban fontos szerepe van a GABA-nak, amely gtolja a dopaminerg
transzmisszit. A muscimol (GABA-agonista) penetrl a kzponti idegrendszerbe, esetenknt hatkonyan
befolysolta a tardiv dyskinesit. Slyos mellkhatsai miatt azonban terpisan nem alkalmazhat.
Prblkoztak a kolinerg rendszer aktivitsnak nvelsvel (kolin, deanol adagolsa), azonban ez sem hozott
megfelel eredmnyt. A mozgszavar kezelsre az antipszichotikumok hatsosak. Minthogy azonban itt egy
terpis spirlrl van sz, praktikusan a tardiv dyskinesia nem kezelhet hatsosan. Neuroleptikumok tarts
adsakor lehetleg meg kell elzni a kialakulst.
Irodalom
Wichmann, T., Delong, M.: Neurotransmitters and Disorders of the Basal Ganglia. In: Siegel, G. J., Albers, R.
W., Brady, S. T., Price, D. L. (eds): Basic Neurochemistry. Molecular, cellular and medical aspects. 7 th Ed.
Elsevier, Amsterdam, 2006.
Wong, P. C., Li, T., Price, D. L.: Neurochemistry of Alzheimers Disease. In: Siegel, G. J., Albers, R. W.,
Brady, S. T., Price, D. L. (eds): Basic Neurochemistry. Molecular, cellular and medical aspects. 7 th Ed. Elsevier,
Amsterdam, 2006.
Magyar, K., Plfi, M., Tbi, T., Kalsz, H., Szende, B., Szk, .: Pharmacological aspects of ()-deprenyl.
Current Medical Chemistry 11:20172031, 2004.
7. 30. Antipszichotikus hats vegyletek

(neuroleptikumok)
Timr Jlia
A kzponti idegrendszerben ers gtl hatst kifejt vegyletcsoport tagjait mint az antipszichotikum nv
mutatja klnbz eredet pszichotikus llapotok, schizophrenia mellett pl. bipolris depresszi, pszichotikus
depresszi, szenilis pszichzis stb.kezelsre alkalmazzk.
Az eredeti trankvillns (csendest) elnevezs a vegyletek szedatv hatsra, a neuroleptikum elnevezs pedig a
szedatohipnotikus szerektl eltr kzponti idegrendszeri hatsra utal. Ezek a vegyletek mr kis adagban
jellegzetes nyugalmi llapotot, indifferens magatartst, az rdeklds cskkenst eredmnyezik, ugyanakkor
mg nagyobb adagban sem hipnotikusak, s nem hoznak ltre narkzist. A neuroleptikus kezels hatsra a
pszichotikus beteg izgatottsga, zavartsga cskken, a jellegzetes pszichotikus tnetek (hallucinci, tveszmk
stb.) tbbnyire mrskldnek vagy megsznnek. A neuroleptikum elnevezs ugyanakkor arra is utal, hogy ezek
a szerek egyb neurolgiai hatsokkal is rendelkeznek. llatksrletben nagyobb dzisok jellegzetes immobilis
llapotot (katalepsit) vltanak ki. Emberen e szerek tarts alkalmazsa extrapyramidalis mellkhatsokat
eredmnyez. Az antipszichotikum s a neuroleptikum elnevezst egyarnt hasznljk a csoporthoz tartoz
rgebbi, n. tpusos (lsd ksbb) vegyletek jellsre. Az jabb atpusos vegyletek kevesebb
extrapyramidalis mellkhatssal rendelkeznek, ezeket inkbb antipszichotikumnak nevezik. jabban a kt
csoportot 1. s 2. genercis antipszichotikumknt is emltik.
Az eredetileg hgyti fertzsek kezelsre, majd freghajtknt alkalmazott fenotiazin kemoterpis hatsnak
elemzse sorn fedeztk fel egyes szrmazkainak jellegzetes trankvillns, tovbb narkzispotencroz s
antihisztamin tulajdonsgt, melyek alapjn Laborit 1950-ben mestersges hibernciban akarta felhasznlni
ket. Ezek a kutatsok vezettek azutn el a chlorpromazin szintzishez (Charpentier). A chlorpromazin s az
antihipertenzv szerknt alkalmazott reserpin specilis, az addig ismert szedatvumoktl eltr farmakolgiai
sajtossgainak, majd az tvenes vek vgn a fluor-butirofenon vegyletek trankvillns hatsnak a felismerse
(Janssen) teremtette meg a pszichofarmakolgia alapjait, szmtalan j vegylet kifejlesztst indtotta el, s
jelentkenyen megvltoztatta a pszichitriai terpis gyakorlatot.
7.1. A schizophrenia patomechanizmusa

A schizophrenia a populci 1%-ban elfordul betegsg, melynek oka, patolgiai httere mig nem tisztzott.
A megbetegeds csaldon bell halmozottan jelentkezik, az rklds inkomplett. Az utbbi idk genetikai
vizsglatai szerint, br a genetikai httr ktsgtelen, valsznleg nem egyetlen gn, hanem tbbszrs
gneltrs kombincija jtszhat szerepet a betegsg kialakulsban.
A betegsg neurokmiai htterrl bvebb ismeretekkel rendelkeznk.
489

gygyszertana
7.1.1. Dopaminhipotzis
A dopamin- (DA-) antagonista neuroleptikumok klinikai hatkonysga adja az alapjt a schizophrenia n.
dopaminhipotzisnek, amely szerint a megbetegeds htterben fokozott DA-aktivits ll. A DA-hipotzist
tmogatja, hogy a rendszer mkdst stimull vegyletek (pldul a DA-prekurzor levodopa vagy a DA
felszabadulst elsegt amphetamin) schizophren betegek llapott slyosbtjk, st nagyobb adagban
egszsges emberen is schizophren paranoira emlkeztet tnetek megjelenst provoklhatjk. Ugyancsak a
DA-hipotzis mellett szlnak azok a korbbi post mortem s jabb PET (pozitronemisszis tomographia)
vizsglatok, amelyek a DA-receptorok szmnak nvekedst mutattk ki schizophren betegeken. Bizonyos
adatok ugyanakkor arra utalnak, hogy a DA-rendszer zavara nem egysges; jabb adatok szerint cskkent
corticalis s hippocampalis DA-aktivits lehet felels a betegsg negatv tneteirt s a kognitv funkci
romlsrt (lsd ksbb).
7.1.2. Regulcis zavar modell

llatksrleti adatok s terpis tapasztalatok szerint azonban a megbetegeds htterben egyb
transzmitterrendszerek zavara is szerepet jtszik.
A glutamtrendszerszerept bizonytja, hogy egyes NMDA-receptor-blokkol vegyletek, mint pldul a
kbtszerek kz tartoz phencyclidin (lsd Kbtszer-abzus cm fejezetet), a schizophren pszichzishoz
igen hasonl tneteket vltanak ki. A glutamtrendszer jelentsgt tmogatjk tovbb azok a legjabb
eredmnyek is, melyek schizophren betegek agynak post mortem vizsglata sorn a glutamtreceptorok
denzitsnak s a glutamt agyi koncentrcijnak a cskkenst mutattk ki.
A szerotoninrendszer szerepre utal, hogy az 5-HT-rendszeren keresztl hat, hallucinogn hats LSD
kbtszer schizophreniaszer tneteket vlt ki. Az antipszichotikus vegyletek egy rsze 5-HT2- (elssorban 5HT2A-) antagonista hatssal is rendelkezik (lsd ksbb); az 5-HT2-gtls szerepet jtszhat az antipszichotikus
hatsban.
Mindezek az eredmnyek vezettek el a schizophrenia n. regulcis zavar modelljnek a felvetshez, mely
szerint a schizophrenia htterben a DA esetleges kzponti szerepe mellett tbb transzmitter vagy
neuromodultor- (szerotonin, glutamt, GABA, kolecisztokinin stb.) egyenslynak megbomlsa ll, ami a
bonyolult klcsnhatsok kvetkezmnyeknt sokfle s szmos esetben eltr mdon befolysolhat
tnetegyttest eredmnyez.
7.2. Az antipszichotikumok hatsmechanizmusa

7.2.1. Dopaminrendszer
7.2.1.1. Dopaminreceptorok
D 2 -receptor. A szerkezetileg meglehetsen klnbz antipszichotikus vegyletek kzs jellemzje a
dopaminantagonista hats. Minden, ez ideig alkalmazsra kerlt antipszichotikum kisebb-nagyobb mrtkben
ktdik a D2-receptorhoz. Az antipszichotikus hatkonysg s a D2-receptorhoz val affinits szoros
korrelcit mutat (30.1. bra). Mg az antipszichotikus hats ltrejttben a mesolimbicus DA-erg rendszer D2receptorainak gtlsa jtszik szerepet, a D2-receptor gtlsa a nigrostriatalis rendszerben felels a terpis
alkalmazs sorn igen komoly problmt jelent extrapyramidalis, a tuberoinfundibularis rendszerben pedig a
jellegzetes endokrin mellkhatsokrt (lsd a Bevezets a pszichotrop szerek farmakolgijba cm fejezetet).
490

gygyszertana
30.1. bra. A neuroleptikumok klinikai hatkonysga s a D2-receptor-affinits kztti korrelci

Az extrapyramidalis szimptmk (EPS) kialakulsa elssorban az ers dopaminreceptor-ktds
kvetkezmnye, ha a basalis ganglionban tallhat D2-receptorok 7580%-a gtolt, a tnetek kialakulsnak
rizikja igen nagy. jabban azonban nem csupn a gtls erssgt, hanem a D 2-receptorrl trtn disszocici
sebessgt is sszefggsbe hozzk az EPS megjelensvel, a gyorsan disszocil vegyletek kevsb
veszlyesek (lsd ksbb).
D 1 -receptor. A D1-receptor szerepre, gtlsnak kvetkezmnyeire vonatkoz tudsunk meglehetsen
ellentmondsos. A D1-receptor szerepe az antipszichotikus hats kialakulsban krdses, az antipszichotikus
hatkonysg s a D1-receptorhoz val affinits kztt nem mutathat ki a D2-receptorra jellemz korrelci. Mg
a DA-erg vgkszlkeken mind posztszinaptikus, mind preszinaptikus (autoinhibitoros) D 2-, D3-receptorok
tallhatk, a D1-receptorok dnten posztszinaptikusak vagy preszinaptikus heteroreceptorok. Bsgesen
tallhatk posztszinaptikus D1-receptorok a prefrontalis kregben, ezeknek a receptoroknak a stimulltsga
felteheten lnyeges szerepet jtszik a kognitv funkcikban.
D 4 -receptor. D4-receptor jelenltt ez ideig csupn a limbicus terleten s a kregben sikerlt kimutatni, a D4receptor irnti affinits s az antipszichotikus hats kztt azonban direkt korrelcit nem talltak.
Egyb receptorok . Br mint emltettk minden antipszichotikumra jellemz a DA-receptorhoz val
ktds, az egyes vegyletek affinitsa egyb receptorokhoz (5-HT, 1, 2; H1, ACh) igen eltr, ami szmos,
elssorban a mellkhatsok vonatkozsban jelents klnbsget eredmnyez. gy pldul az 1-gtls a
hipotenzv, az antihisztamin-hats a szedatv mellkhats kialakulsban jtszik szerepet. Az antikolinerg hats
a jellegzetes mellkhatsok mellett bizonyos EPS mellkhatsok kialakulst cskkentheti, ugyanakkor
ronthatja a kognitv funkcikat. Meg kell azonban jegyezni, hogy szmos kutatsi eredmny ellenre a
receptorktdsi profil s a klinikai hatkonysg sszefggse mig nem egyrtelm.
491

gygyszertana
7.2.1.2. Az antipszichotikumok farmakolgiai hatsai
Terpis hatsok:
Antipszichotikus hats. A vegyletcsald legfontosabb hatsa (lsd bevezets s klinikai alkalmazs)
Hnyscsillapt hats. Hnyscsillapt hatsukat elssorban a kemoszenzitv triggerzna DA-receptorainak
gtlsa rvn fejtik ki, habr az antiemetikus hatsban az antikolinerg s az antihisztaminerg tulajdonsg
ugyancsak szerepet jtszhat.
Mellkhatsok:
A dopaminerg rendszer gtlsval sszefgg hatsok (pldul extrapyramidalis tnetek, malignus
neurolepticus szindrma, endokrin hatsok).
Egyb centrlis hatsok (pldul szedci, toxikus confusio, a grcskszsg fokozdsa, testslynvekeds).
Cardiovascularis hatsok (pldul orthostaticus hypotensio, a QT-id megnylsa.
A vegetatv idegrendszerre gyakorolt hatsok (paraszimpatolitikus s -adrenoceptor-blokkol hats).
7.2.2. Az antipszichotikumok csoportostsa

Csoportosts a klinikai jellemzk alapjn
Az antipszichotikumok csoportjn bell a hatkonysg s a jellegzetes mellkhatsok alapjn n. tpusos (1.
genercis) s atpusos (2. genercis) vegyleteket klntnk el.
7.2.2.1. 1. genercis antipszichotikumok
Az 1. genercis antipszichotikumok, br tbbnyire jl befolysoljk a schizophrenia pozitv tneteit
(hallucinci, tveszme, zavart, inkoherens gondolkods, agitatio, pszichomotoros izgatottsg stb.), szmos
kzs htrnyos tulajdonsggal rendelkeznek, amelyek kzl a legfontosabbak:
Extrapyramidalis tnetek kialakulsa (striatalis D2-gtls).
Hyperprolactinaemia (tuberoinfundibularis D2-gtls).
Jellemzik tovbb:
A betegek mintegy 2530%-a nem javul megfelelen a terpia sorn.
Nem megfelel a hatkonysguk a negatv tnetekkel (rzelmi elsivrosods, teljestmnycskkens, szocilis
kontaktusteremtsi zavarok stb.), ill. a kognitv funkci romlsval szemben.
7.2.2.2. 2. genercis antipszichotikumok
2. genercis antipszichotikumnak azokat a tbbnyire jabban kifejlesztett vegyleteket tekintik, amelyekre az
extrapyramidalis tnetek kialakulsa kevsb jellemz. Ezeknek a vegyleteknek egy rsze emellett a tpusos
vegyleteknl hatsosabb a negatv tnetek kezelsben. Javthatjk a pszichotikus betegek kognitv funkciit,
s terpis rtkek lehetnek egyes, korbban terpiarezisztensnek tnt esetekben is. Mindemellett a
schizophrenia tarts kezelse mg nem tekinthet megoldottnak, az idelis, terpisan kellkppen hatkony,
mellkhatsoktl mentes vegylet kifejlesztse mg vrat magra.
A 2. genercis antipszichotikumok jellemzi
EPS tnetek megjelensnek kockzata kisfok.
Hatkonysg mind a pozitv, mind a negatv tnetekkel szemben.
Hatkonysg a hagyomnyos terpira rezisztens esetekben (clozapin).
Kisebb hats a prolaktinszintre (egyes vegyleteknl).
492

gygyszertana
Az atpusos elnevezs, ill. a genercis beoszts teht elssorban klinikaiklnbsget jelent. E vegyletek
hatsmdja nem egysges, az atpusos karakterrt felels mechanizmust vagy mechanizmusokat ez ideig nem
sikerlt tisztzni.
A 2. genercis vegyletek atpusosnak tekintett hatsnak htterben az albbi hatsmechanizmusok
llhatnak:
Kevert (5-HT/DA) antagonista hats. Az atpusos vegyletek legtbb kpviseljre jellemz. Ezek a vegyletek
ersen ktdnek az 5-HT2A/C- (s esetleg 5-HT6,7-) receptorokhoz is; szerotoninantagonista hatkonysguk
kifejezettebb (clozapin, olanzapin, quetiapin, sertindol, ziprasidon) vagy legalbb akkora (risperidon), mint D2antagonista tulajdonsguk. 5-HT2A-receptorok a kregben, az extrapyramidalis s a limbicus rendszerben
egyarnt kimutathatk, mind a DA, mind a glutamt kiramlst befolysoljk. A vegyletek egy rsze
(aripiprazol, ziprasidon) kapcsoldik az 5-HT1A-receptorokhoz is, ez esetleg anxiolitikus hatst eredmnyezhet.
Szelektv antagonista hats a D 2 -, D 3 -receptoron. Az atpusos vegyletek kz tartoz benzamidok sem a
D1-, sem egyb nem-DA-receptorhoz nem ktdnek. Felttelezsek szerint a szelektv D2-, D3-receptor-gtls, az
autoinhibci cskkentse rvn nveli a prefrontalis terleten a DA-kiramlst, ez magyarzhatja a negatv
tnetekkel szembeni jobb hatkonysgot. jabban kifejlesztett, klinikai vizsglat alatt ll D3/D2 antagonista
(parcilis agonista) vegylet a cariprazin, amely a D3-receptorhoz lnyegesen nagyobb affinitssal kapcsoldik,
mint a D2-receptorhoz.
Parcilis agonista hats. Az aripiprazol a D2-receptoron parcilis agonista hatst mutat. A parcilis agonistk
hatsa az adott receptoron a transzmisszi aktivitstl fgg, hiperaktivits esetn antagonistaknt, hipoaktivits
esetn pedig agonistaknt viselkednek. Az elkpzelsek szerint a mesolimbicus terleten a DA-hiperfunkci
kvetkeztben rvnyeslne, mg a tbbi DA-erg terleten kevsb jelentkezne a gtl hats.
Kisebb affinits a D 2 -receptorhoz. Az atpusos vegyletek egy rsznek (clozapin, olanzapin, quetiapin s a
parcilis agonista aripiprazol) Kd-rtke nagyobb, mint a tbbi vegylet. Az utbbi vek vizsglatai szerint az
eltrs oka, hogy e vegyletek disszocicija a receptorrl lnyegesen gyorsabb. Az endogn DA s a gyorsan
disszocil antagonistk kztt jobb a kompetci lehetsge, mint a tartsan ktd vegyletek s a DA kztt.
A kisebb mrtk D2-gtls magyarzhatja, hogy e vegyleteknl az extrapyramidalis tnetek s a
hyperprolactinaemia kockzata cskkent.
Kifejezettebb hats a mesolimbicus rendszerben. Az atpusos antipszichotikumok egy rsznek (olanzapin,
quetiapin, sertindol) hatsa, llatksrleti s bizonyos humn adatok szerint kifejezettebb a mesolimbicus
rendszerben, mint a tbbi DA-erg plyn; ezek a vegyletek kisebb EPS-kockzat mellett a prolaktinszintet is
kevsb befolysoljk.
Egyb transzmitter vagy modultorrendszerek (glutamt, glycin) befolysolsa. Ez az jabb lehetsgek kz
tartozik, ilymdon hat vegylet azonban jelenleg mg nincs forgalomban.
7.2.3. Csoportosts a kmiai szerkezet alapjn

7.2.3.1. 1. genercis vegyletek
Fenotiazinok.
Tioxantnek.
Butirofenonok.
7.2.3.2. Fenotiazinok
A fenotiazinmolekulk a D2-receptor mellett nagy affinitssal ktdnek a D1-receptorhoz, valamint a D2-szer
receptorcsoport tbbi tagjhoz (D3, D4) is.
Kmia. Hatsszerkezet sszefggsek. A triciklikus fenotiazin-molekula kzponti idegrendszeri hatshoz
megfelel szubsztitci szksges a 2. s a 10. helyen; az antipszichotikus hats felttele, hogy a gyr s az
oldallnc N-atomja kztt 3 C-atom legyen. A 2-es helyen legjobban bevlt szubsztituens pldul a klr, a
trifluormetil vagy a metilmerkapto. A 10. helyen kapcsold bzikus oldallnc szerkezete alapjn (30.2. bra)
megklnbztethet szrmazkok:
493

gygyszertana
30.2. bra. Nhny fenotiazinmolekula szerkezete

Dimetilamin-szrmazkok.
Piperidinszrmazkok.
Piperazinszrmazkok.
A dimetilamin-szrmazkok kzepes vagy kis hatkonysg vegyletek, amelyek jelents 1-gtl,
antihisztamin s antikolinerg tulajdonsggal rendelkeznek, ktdnek tovbb az 5-HT2-receptorokhoz is.
Szedatv s hipotenzv hatsuk kifejezett lehet. A csoport jellegzetes kpviselje a chlorpromazin s a
levomepromazin. A chlorpromazint ma parenteralisan, akut pszichotikus llapotban s egyb neuroleptikus
indikcikban, pl. mtti premedikciban (lsd ksbb) alkalmazzk. Ugyancsak dimetilamin-szrmazk a
promethazin, amelynek antipszichotikus hatsa gyenge, viszont kifejezett szedatv s hisztamin-H1-receptorantagonista hatssal rendelkezik, terpisan ez utbbi hatst hasznljuk ki.
A piperidinszrmazkok ugyancsak kis hatkonysg vegyletek, melyek extrapyramidalis tneteket
felteheten ers antikolinerg hatsuk kvetkeztben kevss okoznak. Jellegzetes kpviseljk a thioridazin s
a pipotiazin.
A piperazinszrmazkok nagy hatkonysg vegyletek, amelyekre az antikolinerg, szedatv s hipotenzv hats
kevsb jellemz, az elz kt csoportnl gyakrabban okoznak azonban extrapyramidalis tneteket. A csoport
tagja a fluphenazin, a perfenazin s a trifluoperazin, valamint az elssorban hnycsillaptknt alkalmazott
prochlorperazin s thiethylperazin.
A fluphenazin szabad OH-csoportja hossz sznlnc zsrsavval (dekanot) szteresthet, az gy nyert vegylet
hossz hatstartam depksztmny.
7.2.3.2.1. Tioxantnok
A fenotiazin-molekula 10-es helyen lv N-atomja C-atommal helyettesthet (30.3. bra). Az gy nyert
tioxantn-szrmazkokon bell ugyancsak megklnbztetnk dimetilamin- s piperazinvegyleteket, amelyek
a megfelel fenotiazin-molekulk analgjai. gy a chlorpromazin tioxantnanalgja a jelents antiszerotoninhatssal rendelkez chlorprothixen, a perfenazin analgja a clopenthixol, illetve ennek hatkonyabb ciszizomerje, a zuclopenthixol. A flufenazin analgja a flupenthixol. A tioxantn vegyletek affinitsa a
klnbz receptorokhoz hasonl a megfelel fenotiazin-analg affinitshoz.
494

gygyszertana
30.3. bra. Tioxantnszrmazk (chlorprothixen) s butirofenonszrmazk (haloperidol) szerkezete

A flupenthixol s a zuclopenthixol dekanot sztere tarts hats depvegylet.
7.2.3.2.2. Butirofenonok (fenilbutilpiperidinek)
A csoport legjelentsebb kpviselje az antipszichotikus kezels egyik alapszernek tekinthet, nagy
hatkonysg s nagy extrapyramidalis kockzat haloperidol. Az 1. genercis antipszichotikumok
csoportjban jelenleg a leggyakrabban alkalmazott vegylet, melynek dekanot sztere depksztmnyknt van
forgalomban. A butirofenonmolekulk (lsd 30.3. bra) ltalban meglehetsen nagy szelektivitssal ktdnek a
D2-receptorokhoz, ktdsk az egyb (D1, 5-HT, H1, 1 s kolinerg) receptorokhoz gyengbb (kivtel az
jelents -gtl hatssal is rendelkez droperidol).
A csoport msik jellegzetes kpviselje a schizophrenia kezelsben kevsb jelents droperidol, amelyet
elssorban neurolept analgzia sorn alkalmaznak (lsd az ltalnos rzstelentk cm fejezetet).
A korbban antipszichotikumknt is alkalmazott reserpint ma mr a pszichitriai gyakorlatban nem hasznljk.
A reserpin a tbbi neuroleptikumtl eltr mdon a vesicularis DA-visszavtel gtlsa s ily mdon a
preszinaptikus DA-raktrak depletlsa tjn fejti ki hatst (lsd A vegetatv idegrendszer gygyszertana cm
fejezetet).
7.2.3.3. 2. genercis vegyletek
7.2.3.3.1. Dibenzepinek s egyb triciklikus vegyletek
Hetes kzps gyrt tartalmaz triciklikus vegyletek. A csoport tagjai, gy a clozapin (30.4. bra), az
olanzapin s a quetiapin, valamint a kiss eltr szerkezet, de a dibenzepinekhez szmos vonatkozsban igen
hasonl triciklikus vegylet, a zotepin,kevert DA/5-HT-antagonista antipszichotikum.
30.4. bra. Nhny atpusos antipszichotikum szerkezete

A hatvanas vekben bevezetett clozapin alkalmazsa ers csontvel-krost hatsa miatt visszaszorult, s csak
a nyolcvanas vekben kerlt ismt igazn az rdeklds kzppontjba, amikorra szmos tanulmny alapjn
egyrtelmv vlt, hogy ez a vegylet alig okoz extrapyramidalis tneteket.
A clozapin viszonylag kis affinitssal ktdik a D2-receptorhoz, jelents viszont a ktdse a D4-, az 5-HT2A/C-,
valamint az 5-HT6- s 5-HT7-receptorhoz. Az 5-HT2/D2 ktdsi arny ersen eltolt az 5-HT2-receptor irnyba.
Ugyancsak kifejezettebb 5-HT2-ktds jellemzi a quetiapint. Az olanzapin affinitsa, br ersen ktdik az 5-
495

gygyszertana
HT2-receptorokhoz, a D1- s D2-receptorhoz is kifejezett, az 5-HT2/D2 ktdsi arny kisebb, mint a clozapin
vagy a quetiapin esetben. A zotepint ugyancsak ers 5-HT2-ktds jellemzi. Az eddigi eredmnyek alapjn
gy tnik, hogy az olanzapin s a quetiapin ersebben gtolja a mesolimbicus, mint a nigrostriatalis DAtranszmisszit.
A clozapin ers gtl hatst fejt ki a H1-, 1- s kolinerg receptorokon. A csoport tbbi tagjnak ktdsi profilja
hasonl, br a quetiapinnak az antikolinerg, az olanzapinnak pedig az -receptor-gtl hatsa kisebb. A zotepin
affinitsa a kolinerg receptorhoz viszonylag kicsi, emellett gtolja a NA-visszavtelt, ez pedig rszben
ellenslyozza -receptor-gtl hatst.
7.2.3.3.2. Benzamidok
A benzamidok szelektven ktdnek a D2- (s valsznleg a D3-) receptorhoz; kisfok EPS-kockzattal
jellemezhet antipszichotikumok. A csoport klinikumban alkalmazott tagja a sulpirid (lsd 30.4. bra), a
tiaprid s az amisulprid. A vegyletek affinitsa a H1-, az 1- s a kolinerg receptorokhoz igen kicsi.
7.2.3.3.3. Egyb heterociklikus vegyletek
A benzisoxazolszrmazk risperidon (lsd 30.4. bra), ennek nll ksztmnyknt forgalomban lev 9-OHrisperidon metabolitja, a paliperidon, a benzothiazolszrmazk ziprasidon s az imidazindolszrmazk
sertindol kevert tpus, DA/5-HT antagonista vegyletek. A risperidon specilis oldszerben oldva
depksztmnyknt is alkalmazhat.
A risperidon a D2- s az 5-HT2A/C-receptorokhoz egyforma affinitssal ktdik, nagyobb dzisok alkalmazsa
esetn (tbbnyire 8 mg felett) az extrapyramidalis tnetek megjelensnek kockzata dzisfggen n. A
ziprasidon 5-HT2A-ktdse nagyobb, 5-HT2C-ktdse megegyezik a D2-ktdsvel. A sertindol 5-HT2affinitsa nagyobb, mint D2-receptor-ktdse; elssorban a mesolimbicus DA-transzmisszit befolysolja,
endokrin hatsa viszonylag kicsi.
A risperidon s a paliperidon jelents 1-, 2- s H1-affinitssal rendelkezik, a ziprasidon kevsb ktdik az 1s a H1-receptorhoz. Mindhrom vegylet jellegzetes s terpis szempontbl fontos jellemzje az igen kis fok
kolinerg affinits. A ziprasidon ktdik az 5-HT1A-receptorhoz is, ahol parcilis agonistaknt funkcionl. A
sertindol jl ktdik az 1-receptorhoz, igen gyengn ktdik viszont a H1- s a kolinerg receptorokhoz, cardialis
hatsai miatt (lsd ksbb) csak alternatv szerknt, korbban mr egyb szerre nem reagl beteg kezelsre
alkalmazzk.
A legutbbi idben bevezetett, dihidrokarbostiril-szrmazk az aripiprazol, amely 5-HT2A-antagonista hatsa
mellett parcilis agonista a D2- s az 5-HT1A-receptoron. Az 1- s H1-receptorokhoz kzepes affinitssal
ktdik, kolinerg ktdse elhanyagolhat.
Az antipszichotikumok csoportostsa
1. genercis antipszichotikumok
fenotiazinok
tioxantnok
butirofenonok
2. genercis antipszichotikumok
dibenzepinek s egyb triciklikus vegyletek
benzamidok
egyb heterociklusos vegyletek
7.2.4. Az antipszichotikumok farmakokinetikja

7.2.4.1. Abszorpci
496

gygyszertana
Az antipszichotikumok lipidoldkony vegyletek, nagy rszk oralisan s parenteralisan egyarnt adagolhat.
Br a gyomorbl huzambl jl felszvdnak, gygyszer-hozzfrhetsgket oralis adagolsnl szmos
tnyez, elssorban a kifejezett first pass effektus cskkenti. gy pldul chlorpromazin esetben az oralis
gygyszer-hozzfrhetsg mindssze 2535% s mg a kevsb metabolizld haloperidol esetn is csupn
65%.
7.2.4.2. Disztribci
A legtbb antipszichotikum nagyon ersen ktdik a plazmafehrjkhez (>90%) s a szveti fehrjkhez,
eloszlsi trfogatuk nagy lehet (>10 l/kg). A vegyletek eloszlsa gyors, az eliminci lass, a plazma flletid
ltalban 2040 ra; az antipszichotikumok hatsa tbbnyire 2024 rn keresztl fennmaradhat.
A benzamidok s a risperidon eloszlsa ettl eltr; a risperidonnak mintegy 7080%-a ktdik a
plazmafehrjkhez, a benzamidok fehrjektdse viszonylag kicsi. A benzamidok s a risperidon felezsi ideje
is rvidebb, ugyanakkor a risperidon aktv metabolitjnak, a 9-OH-risperidonnak az elimincis ideje lass.
Meg kell azonban jegyezni, hogy a vegyletek elimincis ideje, terpis s toxikus vrszintje igen nagy
individulis eltrst mutat.
7.2.4.3. Metabolizmus
Az antipszichotikumok a mjban, elssorban mikroszomlis oxidci, majd az ezt kvet konjugci tjn
metabolizldnak, a keletkezett metabolitok tbbnyire inaktvak.
Kivtelnek tekinthet a thioridazin metabolitja, a mesoridazin, amely az anyavegyletnl hatkonyabb, a 7-OHchlorpromazin, a fenotiazinok, a quetiapin s a clozapin nhny N-demetillt szrmazka, valamint a mr
elzleg emltett, gygyszerknt forgalomban lev 9-OH-risperidon. Aktv metabolitja kpzdik tovbb a
sertindolnak is, ennek jelentsge a terpis hatsban egyelre krdses. A benzamidok nem vagy csak
kismrtkben metabolizldnak.
7.2.4.4. Exkrci
A metabolizmus sorn keletkezett hidrofil vegyletek a vesn keresztl rlnek, kisfok kivlaszts az epe tjn
is vgbemehet. A benzamidok nagy rsze vltozatlan formban rl a vesn keresztl; vesekrosods esetn
adagjukat cskkenteni kell. Az antipszichotikumok a placentn keresztl bejutnak a magzatba, kivlasztdnak
az anyatejbe is.
7.2.5. Az antipszichotikumok mellkhatsai

7.2.5.1. A dopaminrendszer gtlsval sszefgg mellkhatsok
Az extrapyramidalis tnetek az antipszichotikumok legjellegzetesebb s legtbb gondot okoz mellkhatsai.
Kialakulsuk a nigrostriatalis dopaminreceptor-gtls kvetkezmnye. A mozgszavarok egy rsze a tarts
terpia korai fzisban (12 hnap) megjelenik, mg msok csak hosszabb adagolst kveten alakulnak ki. A
korai tnetek ltalban reverzibilisek, a dzis cskkentsvel vagy az adagols megszntetsvel elmlnak.
Korai tnetek. Ezek kz tartozik az akut dystonia (a fej, a nyak, a nyelv izmainak sszehzdsa), az acathisia
(motoros nyugtalansg) s a Parkinson-szindrmra (nyugalmi tremor, rigidits s hypokinesia) jellemz
tnetek. Az akut dystonia s a Parkinson-szer tnetek rendszerint jl reaglnak a kolinolitikus antiparkinsonszerekre, sokszor az antipszichotikus kezels folytatsa sorn maguktl is cskkennek vagy megsznnek.
Ksi tnetek. Perioralis tremor, amely hnapok vagy akr vek mlva jelentkezik, antikolinerg szerekre jl
reagl. A tardiv dyskinesia a neuroleptikus kezels legslyosabb s leggyakoribb extrapyramidalis mellkhatsa,
amely az 1. genercis antipszichotikumokkal val tarts kezels sorn a betegek 1530%-ban kialakul. Az
arc- s a szj krli izmok akaratlan mozgsa, choreiform mozgsok megjelense jellemzi. Oka mig nem
tisztzott, egyes adatok szerint dopamin-szuperszenzitivits s relatv kolinerg funkci cskkens lehet a
httrben. Megfelel terpia nincs, br clonidin, propranolol, esetleg benzodiazepinek nmely esetben mrsklik
a tneteket. Az antikolinerg szerek hatstalanok, st ronthatjk az llapotot (pl. az antikolinerg hats
antiparkinson szerek, antidepressznsok). Br az antipszichotikum elhagysakor a tnetek rosszabbodnak, ill. a
dzis emelse vagy nagyobb hatkonysg vegylet adagolsa a tneteket tmenetileg elfedheti, a tnetek
megjelensekor mgis az els teend az adag cskkentse, vagy a szer elhagysa, ill. ms vegyletre val
cserje.
497

gygyszertana
Habr az EPS megjelensnek gyakorisga a 2. genercis antipszichotikumok alkalmazsa mellett cskkent, a
kezels idtartamval s a dzis nagysgval arnyosan az EPS-rizik, klnsen risperidon s perindopril
esetn n. Tardiv dyskinesia kialakulsnak a rizikja clozapin s quetiapin esetn a legkisebb, szksg esetn
ezen vegyletek alkalmazsra lehet ttrni.
Malignus neurolepticus szindrma. Ritkn, leginkbb nagy hatkonysg antipszichotikum parenteralis vagy
nagy dzis adagolsa sorn, EPS-tnetekre rendkvl rzkeny betegeken elfordul, igen slyos mellkhats,
amelyet katatonia, durva tremor, izomrigidits, stupor, labilis vrnyoms s lz jellemez. Kezels nlkl az
esetek 10%-ban hallos. Az antipszichotikum adagolst azonnal meg kell szntetni, izomrelaxns
benzodiazepint, vagy dantrolent, posztszinaptikus DA-receptor-stimull bromocriptint kell adagolni, hteni
kell a beteget. Ilyen esetekben a kezelst 2. genercis antipszichotikummal kell folytatni, br neurolepticus
szindrma ezek adagolsa sorn is elfordulhat.
A prolaktinszekrci fokozdsa. A tuberoinfundibularis DA-transzmisszi gtlsa kvetkeztben mr
viszonylag kis dzisok alkalmazsakor is fokozdik a prolaktinszekrci, ami nkben amenorrhoet,
galactorrhoet, infertilitst, frfiakon gynaecomastit, impotencit eredemnyezhet. A fokozott
prolaktinszekrcihoz nincs jelents tolerancia, a hats azonban reverzibilis, a szer elhagysakor hamar elmlik.
Br a tartsan fennll prolactinaemia s az emlcarcinoma kztt nem mutathat ki sszefggs,
emlcarcinoma, klnsen metastasis esetn az antipszichotikumok adagolst kerlni kell. A 2. genercis
vegyletek kzl a dibenzepineknek s az aripiprazolnak prolactinaemit okoz hatsa kisfok.
7.2.5.2. Egyb centrlis mellkhatsok
Szedci, aluszkonysg. Elssorban a H1- s 1-receptor gtl vegyletekre jellemz; a tarts alkalmazs
sorn rendszerint hozzszoks figyelhet meg. Kialakulhat pszeudodepresszi, amit rszben a gygyszerek
okozta akinesia okoz, antiparkinson szerekre jl reagl.
Toxikus confusio. Ers antikolinerg hats vegyletek vlthatjk ki, jellegzetes lehet pldul clozapin
adagolsa sorn (elssorban ids betegeken).
A grcskszsg fokozdsa. A kis hatkonysg dimetilamin-fenotiazinok, a tioxantnek, a haloperidol s a 2.
genercis vegyletek kzl a clozapin, az olanzapin s a sertindol a grcskszbt cskkenti; epilepszis
betegnek csak kontrolllt kezels mellett adhatk. Ugyancsak kerlni kell e vegyletek alkalmazst egyes
kbtszerek (pldul amphetaminok, cocain) tladagolsa esetn. Risperidonra, quetiapinra ez a mellkhats
kevsb jellemz, br adagolsuk epilepszia esetn ugyancsak vatossgot ignyel.
Testslynvekeds . A testsly nvelse az antipszichotikumok nagy rszre jellemz, felteheten a
szerotonerg s a hisztaminerg hatssal van sszefggsben. A testsly nvekedsnek szerepe lehet abban, hogy
az antipszichotikus kezels sorn n a diabetes mellitus (2-es tpus), illetve a metabolikus szindrma, valamint
esetleg a cardiovascularis megbetegedsek kialakulsnak rizikja. A slygyarapods s az anyagcserezavar
kockzata legkifejezettebb a dibenzepinvegyleteknl (clozapin, olanzapin), kisebb mrtk pl. halopridol,
risperidon, amisulpirid alkalmazsa esetn, ziprasidon s aripiprazol adagolsa mellett pedig minimlis. (Meg
kell jegyezni, hogy tarts antipszichotikus kezels sorn ritkntestslycskkens is elfordulhat.)
Egyb hypothalamohypophysealis hatsok. Az egyb ritkn jelentkez endokrin tnetek kzl emlthet a
glukztolerancia cskkense, Cushing-szindrma, gyerekeken pedig esetleg retardlt nvekeds. A fenotiazinvegyletek rontjk a hszablyozst, gy alkalmazsuk sorn, a kls hmrsklettl fggen, hypo- s
hyperthermia egyarnt kialakulhat. A fenotiazinok e tulajdonsga hasznlhat fel bizonyos hiberncit ignyl
mtteknl.
7.2.5.3. Cardiovascularis mellkhatsok
Orthostaticus hypotensio elssorban az ers 1-gtl vegyletekre jellemz, ehhez a mellkhatshoz a terpia
folytatsa sorn tbb-kevsb tolerancia alakulhat ki.
A QT-id megnylsa, s gy esetleg slyos kamrai
genercis thioridazin mellett jellemz mellkhatsa a
mrtkben minden antipszichotikum elidzheti. A 2.
elssorban a ziprasidon, a quetiapin s az amisulpirid
betegeknek csak vatosan adagolhatk.
arrhythmia (torsade de pointes) kialakulsa az 1.

2. genercis sertindolnak is, de kisebb-nagyobb
genercis vegyletek kzl, a sertindolon kvl,
rendelkezik ilyen hatssal, ezen hatsra rzkeny
7.2.5.4. Egyb mellkhatsok

498

gygyszertana
Paraszimpatolitikus hats kvetkezmnyeknt obstipatit, vizeletrtsi nehzsgeket, ltszavarokat,
glaucoms rohamot vlthatnak ki. Az ers antikolinerg hats elssorban ids betegek kezelsnl jelent
kifejezett problmt.
Vrkpzszervi zavarok, agranulocytosis. A clozapin agranulocytosist okoz mellkhatsa igen kifejezett, ami
az egybknt szmos elnnyel rendelkez vegylet terpis felhasznlst korltozza. Az agranulocytosis
kialakulsnak veszlye legkifejezettebb a kezels els hnapjaiban. Az jabb dibenzepinmolekulk ezt a
hematolgiai mellkhatst kevss mutatjk.
Srgasg elssorban fenotiazin-adagols mellett elfordul ritkbb mellkhats.
Enzimek (pldul
emelkedse.
alanin-transzaminz,
aszpartt-transzaminz,
laktt-dehidrogenz)
szrumszintjnek
Fotoszenzitivits, brtnetek.
Terhessg: Br az antipszichotikumok viszonylag biztonsgos szerek terhessgben, kis mrtkben nhet a
teratogn hats kockzta.
Dependencia (rebound). Br az antipszichotikumoknl gygyszerfggsg kialakulst nem figyeltk meg,
nagy dzissal vgzett kezels hirtelen felfggesztse hnyst, szdlst, remegst, ers rebound hats miatt
esetleg pszichzist, kolinomimetikus tneteket vlthat ki.
Az egyes antipszichotikumok tarts alkalmazsa sorn jelentkez legjellegzetesebb mellkhatsokat hasonltja
ssze a 30.1. tblzat. Az 1. genercis vegyleteken bell a nagy hats szerekre elssorban az
extrapyramidalis, a kis s kzepes hats szerekre az antikolinerg, szedatv s hipotenzv mellkhats a
jellemz; a 2. genercis vegyleteknl ilyen sszefggs nem llapthat meg.
6.14. tblzat - 30.1. tblzat Nhny antipszichotikum

legjellegzetesebb mellkhatsok vonatkozsban
Antipszichotikum
EPS
sszehasonltsa
Szedatv
Antikolinerg
Hipotenzv
Kis vagy kzepes hatkonysg

chlorpromazin
++
+++
+++
+++
thioridazin
+++
+++
+++
chlorprothixen
++
+++
+++
++
clozapin
+++
++
++
quetiapin
+++
++
sulpirid
ziprazidon
fluphenazin
++++
trifluperazin
+++
haloperidol
++++
risperidon
+*
Nagy hatkonysg
499

gygyszertana
olanzapin
++
++
aripriprazol
Dzisfgg
Hats: ++++ nagyon ers; +++ ers; ++ kzepes; + kicsi; nagyon kicsi
(Rvidts EPS: extrapyramidalis tnetek)
dlt bets 1. genercis antipszichotikumok
ll bets 2. genercis antipszichotikumok
Az antipszichotikumok legfontosabb mellkhatsai
EPS
korai
ksi
Prolactinaemia
Cardiovascularis tnetek
hypotensio
a QT-id megnylsa
Paraszimpatolitikus tnetek
Szedatv hats
Testslynvekeds
7.2.6. Az antipszichotikumok terpis alkalmazsa

7.2.6.1. Az antipszichotikumok pszichitriai indikcii
Schizophrenia . Az antipszichotikumok tarts adagolsnak risi jelentsge van a schizophren betegek
hossz tv kezelsben, a relapsusok megelzsben, a betegek letminsgnek javtsban. A 2. genercis
vegyletek elssorban a mellkhatsok (s gy kzvetve az letminsg javtsa, a relapsusok cskkentse)
szempontjbl trnek el az 1. genercis antipszichotikumoktl, alkalmazsuk az utbbi idben eltrbe kerlt,
egyre inkbb els vlasztand vegyletnek tekintik ket.
Egyb pszichotikus llapotok. Az antipszichotikumok alkalmazhatk akut pszichotikus llapotok, gy
schizophren pszichzis, mtt utni deliriumos llapot, idskori dementihoz, Alzheimer-krhoz trsul
pszichzis kezelsre, tovbb alkoholfgg betegek elvonsi tneteinek mrsklsre, agitltsgnak
cskkentsre (ez utbbira jl alkalmazhat a tiaprid). Kbtszerek hasznlata, ill. elvonsa sorn kialakul
pszichzis kezelsre csak azok a vegyletek alkalmazhatk, amelyek a grcskszsget nem fokozzk
(risperidon, quetiapin). Parkinson-kros betegen az l-dopa ltal kivltott pszichzisban kis dzis clozapin
alkalmazhat, jabban a parkinsonos tremor cskkensrl is beszmoltak clozapinkezels kapcsn.
Schizoaffectiv betegsgek, bipolris depresszi. Alkalmazhatk n. schizoaffectiv betegsgekben (amikor
schizophrenia s affektv megbetegeds tnetei egyarnt megjelennek), ill. (elssorban a 2. genercis szerek) a
bipolris affektv megbetegeds mnis fzisnak kezelsre is. jabb vizsglatok szerint egyes 2. genercis
vegyletek (pl. clozapin, olanzapin, quetiapin, risperidon, aripiprazol) hatkonyak lehetnek egyb szerre rosszul
reagl bipolris depresszis betegek nll vagy kiegszt hangulatstabilizl kezelsre is.
500

gygyszertana
Knyszermozgsok. Egyes antipszichotikumok, gy pldul a haloperidol, s a 2. genercis tiaprid
felhasznlhatk bizonyos mozgszavarral trsul neuropszichitriai krkpek (Gilles de la Tourette-szindrma,
Huntington-chorea, tic) kezelsre.
7.2.6.2. Az antipszichotikumok nem pszichitriai indikcii
Mg a 2. genercis antipszichotikumokat jelenleg kizrlag pszichitriai megbetegedsek kezelsre
alkalmazzk, az 1. genercis antipszichotikumoknak (neuroleptikumoknak) egyb indikcii is vannak.
Hnys , csukls , szdlses krkpek . Egyes fenotiazinok, valamint a haloperidol hasznlatos
hnyscsillaptsra (valamint a csillapthatatlan csukls kezelsre). A fenotiazin szrmazk thiethylperazint s
promethazint antipszichotikumknt nem, hnyscsillaptknt s szdlses krkpekben (Mnire-szindrma,
rntgencsmr, tengeribetegsg) viszont alkalmazzk.
Mtti premedikci. Antikolinerg, hnyscsillapt s szedatv hatsuk miatt egyes fenotiazinok
(chlorpromazin, promethazin) hasznlhatk mtti premedikcira, ill. posztoperatv fjdalom adjuvns
kezelsre. A droperidolt az ltalnos rzstelents specilis formjnak, a neurolept analgzinak a
kivitelezsre alkalmazzk (lsd az ltalnos rzstelentk cm fejezetet).
Egyb indikcik
Fjdalomcsillapts. A chlorpromazin s kivteles esetkben a haloperidol is alkalmazhat neuralgis fjdalmak,
daganatos betegsgek kiegszt terpijra.
Allergia. A promethazin antihisztaminhatsa igen jelents, allergis llapotok, anaphylaxia kiegszt kezelsre
alkalmazhat.
Legfontosabb terpis alkalmazsok
Schizophrenia (akut s hossz tv kezels)
Egyb pszichotikus llapotok
Schizoaffectiv betegsgek, bipolris depresszi
Hnyscsillapts
Mtti premedikci
7.2.6.3. Az antipszichotikumok terpis kontraindikcii
Antipszichotikumok alkalmazsa kontraindiklt vese- s mjelgtelensg, granulocytopenia, slyos
cardiovascularis megbetegeds, organikus agykrosods esetn; vatosan adhatk epilepszis betegeknek.
Lehetleg kerlni kell az antikolinerg hatssal rendelkez vegyletek alkalmazst minden olyan esetben,
amikor az antikolinerg hats kifejezett veszlyekkel jrhat (glaucoma, prostatahypertrophia stb.).
Ids betegeknek mivel rzkenyebbek az extrapyramidalis tnetek, a szedatv s az antikolinerg hatsok irnt
ugyancsak fokozott elvigyzatossggal adhatk.
Nem ajnlatos alkalmazsuk egyes kbtszerek szedse sorn kialakul pszichotikus llapotok kezelsre,
mivel a grcskszsget fokozzk.
Br llatksrletekben kzvetlen magzatkrost hatst nem mutattak ki, de a terhessg utols trimeszterben
alkalmazott antipszichotikumok extrapyramidalis neurolgiai zavarokat eredmnyezhetnek a magzatban.
Terhessgben az antipszichotikumok csak indokolt esetben, az elnyk s a kockzatok gondos mrlegelse
utn adhatk. Szoptats alatt, mivel az anyatejbe bejutnak, nem adhatk, ha adagolsuk felttlenl szksges, a
szoptatst abba kell hagyni.
7.2.6.4. Az antipszichotikumok adagolsa
Az antipszichotikumok oralisan s parenteralisan egyarnt adagolhatk. Parenteralis adagols esetn ltalban
intramuscularisan adjk ket. Hnyscsillaptsra, mtti premedikcira, szdlses krkpekben kisebb
adagokat alkalmazunk, schizophrenia kezelsekor viszont nagyobb, igen tg hatrok kztt mozg dzisok
501

gygyszertana
adagolsa is szksges lehet. A kis vagy kzepes hatkonysg vegyletek napi dzisa ltalban 100800 mg
kztt van, a nagy hats szerek napi adagja kisebb. Akut pszichotikus llapotban ltalban nagy hats szert
alkalmazunk, ilyenkor igen nagy adagok beadsra is sor kerlhet. Tarts terpia sorn a kezels rendszerint
kisebb dzissal kezddik, majd az adagot fokozatosan emelve a kezd dzis tbbszrse is adhat, ez azonban
nveli az EPS-kockzatot. A kezdeti napi 23-szori adagols utn az esetek nagyobb rszben t lehet trni a
napi dzis egy adagban (ltalban este) trtn adsra. Fenntart kezelsre rendszerint kisebb dzist
alkalmazunk. A terpis hats elrshez szksges adagols azonban igen nagy individulis eltrst mutat.
A pszichotikus betegek fbija a gygyszerekre is kiterjedhet, amit a gygyszerszeds sorn kialakul
kellemetlen mellkhatsok csak erstenek. ppen ezrt a tarts kezels sorn nagy jelentsge van a lass
felszvds vagy lass biotranszformcij n. depksztmnyeknek, melyekkel ltalban 24 htig tart
hats biztosthat. A 2. genercis vegyletek esetn, ppen a kedvezbb mellkhats profil miatt a betegek
egyttmkdse jobb, a relapszusok szmnak cskkense rszben ezzel is magyarzhat.
Az antipszichotikumokat ltalban monoterpiban alkalmazzuk, kombincira csak ritkn, elssorban a
mellkhatsok cskkentse cljbl kerl sor. 2. genercis vegyletet 1. genercis szerrel az elnyk
elvesztse miatt semmikppen sem ajnlatos kombinlni.
7.2.6.5. Az antipszichotikumok toxicitsa
Az antipszichotikumok hatsszlessge meglehetsen nagy, tladagols esetn a kzponti idegrendszeri
depresszi tnetei a jellemzek, coma, lgzsdepresszi csak igen nagy adagok mellett alakul ki. Mrgezs
esetn (tbbnyire ngyilkossg) mivel igazi antidotum nincs a megfelel toxikolgiai ellts, az letfunkcik
fenntartsa szksges. Az ers plazmafehrje ktds miatt dialysis nem jr megfelel eredmnnyel. A QT-id
megnylst okoz vegyletek tladagolsakor kamrai tachyarrhythmia lphet fel.
Farmakodinmis interakcik. Az antipszichotikumok fokozzk a centrlis depresszv vegyletek (opioid
fjdalomcsillaptk, H1-antihisztaminok, benzodiazepinek s egyb nyugtatk), a MAO-gtl vegyletek,
valamint az alkohol centrlis hatsait. Cskkentik a levodopa hatkonysgt Parkinson-krban. Egyb DAantagonista hats vegylet (pldul metoclopramid) egyidej alkalmazsa az extrapyramidalis kockzatot
nveli. A vrnyomscskkent vegyletek hipotenzv hatst ltalban erstik. A QT-id megnylst okoz
antiarrhythmis szerekkel egytt adva megn a kamrai ritmuszavar veszlye. Egyb antikolinerg szerrel val
egyttadskor mind a perifris, mind a centrlis kolinolitikus hatsok fokozdnak. Szksgess vlhat az
antidiabetikus s az antiepileptikus kezels ismtelt belltsa.
Farmakokinetikai interakcik. Carbamazepin, phenytoin, valamint a barbiturtok enzimindukl hatsuk
rvn meggyorstjk egyes antipszichotikumok lebontst, s ily mdon cskkentik a hatkonysgot.
Kompetitv antagonizmus tjn cskkentik az antipszichotikumok lebontst s nvelik a toxicitst az
antidepressznsok, klnsen a szelektv szerotoninvisszavtel-gtl (SSRI) vegyletek, valamint szmos
egyb, mjban metabolizld vegylet (pldul propranolol, cimetidin, erythromycin). Szmos
antipszichotikum fokozza az oralis antikoagulns vegyletek lebontst, s gy cskkenti azok hatkonysgt.
Irodalom
Coyle, J. T.: Glutamate and schizophrenia: Beyond the dopamine hypothesis. Cell. Mol. Neurobiol 26:365384,
2006.
Kapur, S., Seeman, P.: Does fast dissociation from the dopamine D2 receptor explain the action of atypical
antipsychotics? A new hypothesis. Am. J. Psychiatry 3:360369, 2001.
Reynolds, G. P.: Receptor mechanisms in the treatment of schizophrenia. J. Psychopharmacology 3:340345,
2004.
Seamans, J. K., Yang, C. R.: The principle features and mechanisms of dopamine modulation in the prefrontal
cortex. Progr. Neurobiol. 74:158, 2004.
Tamminga, C. A., Carlsson, A.: Partial dopamine agonists and dopaminergic stabilizers in the treatment of
psychosis. Currents Drug Targets 1:141147, 2002.
502

gygyszertana
Tomen, M., Vieta, E.: Antipsychotic agents int he treatment of bipolar depression. Bipolar. Disord. 11: 4554,
2009.
Meltzer, H.: Antipsychotic Agents and Lithium. In: Katzung, B. G., Masters, S. B., Trevor A. (eds): Basic and
Clinical Pharmacology. 11th Ed. pp. 487508, McGraw Hill Medical, New York, 2009.
8. 31. Antidepresszv s antimnis vegyletek

Magyar Klmn, Szk va
A depresszi az egyik leggyakoribb pszichitriai krkp. A lakossg mintegy 56%-a szenved a betegsgben, de
a nemzetkzi statisztikk szerint a populci akr 20%-a legalbb egyszer kezelsre szorul lete sorn. Tnetei:
aptia, pesszimizmus, nbizalomhiny, bntudat, dntskptelensg, a gondolkods s a cselekvs gtoltsga,
alvszavar, tvgycskkens.
A betegsgnek kt egymstl jl elklnthet formja van: a bipolris s az unipolris hangulatzavar.
Bipolris depresszi. Ebben az esetben a beteg hangulata oszcilll a depresszi s a mnia kztt. A mnia
tnetegyttese lnyegben a depresszi ellentte: tlzott nbizalom, kiugr fizikai aktivits, grandizus
cselekedetekre val hajlam. A bipolris krforma 1015%-ot kpvisel a betegsg spektrumban. Egypetj
ikreken vgzett vizsglatok bizonytottk, hogy a bipolris depresszi genetikusan megalapozott.
Unipolris depresszi
Endogn depresszi. Az unipolris betegsg kis rsznek az endogn depresszinak is van csaldi
halmozottsga. Az endogn depresszi brmely letkorban elfordulhat, s a depresszit kivlt esemny nincs
arnyban a betegsg mrtkvel. Az sszes depresszinak kb. 25%-a endogn jelleg.
Reaktv vagy szekunder depresszi. Ez a fajta affektivitsi zavar a betegsg leggyakoribb formja (60%).
Vesztesgek (hozztartoz halla), betegsg (rkos megbetegeds, infarctus), gygyszerek (reserpin, hormonok,
alkohol), pszichitriai megbetegedsek mind kivlt okknt szerepelhetnek.
A terpia szempontjbl a depresszi unipolris s bipolris tpus elklntse elgsges, azonban a
pszichitria nhny fontosabb alcsoportot is megklnbztet. gy az unipolris krkphez hasonl, de attl
enyhbb tarts hangulati negativitst, a dysthymit, vagy a bipolris krkp egy altpust, a cyclothymit, amikor
a mnis fzis enyhbb, s ilyenkor az alkotkszsg is dominlhat. rk, mvszek soraiban erre szmos plda
tallhat (Gogol, van Gogh). A depresszi klnbz formi nem egyformn jl reaglnak a gygyszeres
terpira.
8.1. A depresszi patogenezise

Leginkbb elfogadott a Schildkraut-fle monoamin-hipotzis, miszerint a depresszi a monoaminerg
transzmisszi funkcionlis deficitjvel, mg a mnia annak funkcionlis tlslyval magyarzhat. Schildkraut
elssorban a noradrenalin (NA) szerept hangslyozta, de a szerotonin- (5-HT-) transzmisszi zavara is egyre
inkbb egyenrang slyt kap a krkp etiolgijban.
A monoamin-terit a reserpin gygyszerknt (vrnyomscskkent) val alkalmazsa alapozta meg. A
vegylet kirti a kzponti idegrendszerben a monoaminraktrakat, amit mellkhatsknt depresszi ksr. A
monoaminoxidz- (MAO-) gtl vegyletek nvelik a raktrgranulumok monoamintartalmt, s kivdik a
reserpin okozta depresszit. A triciklusos antidepressznsok is felfggesztik a reserpin hatst, oly mdon, hogy
gtoljk a monoaminok aktv visszavtelt (reuptake), azok f inaktivcis mechanizmust.
Az utbbi vek kutatsai egyre tbb adatot hoztak felsznre a teria ellen, de annyi rv, hogy a krkp
monoamin-terija elvethet legyen, nem gylt ssze. A f ellenrv az, hogy az antidepressznsok
farmakolgiai hatsa, a MAO enzim aktivitsnak vagy a monoaminok visszavtelnek gtlsa azonnal ltrejn
a kezelst kveten, ugyanakkor a vegyletek antidepresszv klinikai hatsa csak kt-hrom hetes latenciaid
utn szlelhet. Ugyanakkor a terit erst jabb ismeret, hogy olyan antidepresszv vegyletek kerltek a
terpiba, melyek a preszinaptikus 2-receptor antagonisti, pldul a mirtazapin, s ezltal nvelik a NA s az
5-HT felszabadulst. A posztszinaptikus -adrenerg-agonista salbutamol vagy az 5-HT1A-receptor parcilis
agonistja, a buspiron (aktv metabolitja hat az 2-receptorokon is) szintn rendelkezik nmi antidepresszv
hatssal. A transzmitter aminok szintzist elsegt prekurzorok (triptofn, feniletilamin) hangulatemel
503

gygyszertana
hatsak. Az adatok erstik a depresszi monoamin-terijt, de a patogenezisben biztosan szerepet jtszik mg
a kolinerg transzmisszi, a GABA-erg rendszer s a neuropeptidek is. Egyre inkbb elfogadott, hogy nem az
akut biokmiai hatsok, hanem a kezelsre bekvetkez adaptv vltozsok vezetnek a klinikai hatshoz. A
transzmitterszint tarts nvekedse a szinaptikus rsben idvel a receptorok rzkenysgnek s/vagy szmnak
vltozst hozza ltre, ami megfigyelhet a NA- s az 5-HT-felvtelt gtlk, st az elektrosokk alkalmazsa
utn is. Kisebb mrtkben az 2-receptor-antagonistk, a -receptor-agonistk, a szelektv 5-HT-felvtelt gtlk
is kivltjk. Ezek a vltozsok idben egybeesnek a klinikai hats megjelensvel (23 ht). Az adaptv
vltozsok s a terpis hats oki sszefggse azonban mg nem teljesen tisztzott. Elsdleges, hogy a
transzport- (uptake-) gtls kvetkeztben n a szinaptikus rsben a NA koncentrcija, ami izgatja a
preszinaptikus 2-autoreceptort, ezltal gtolja a NA felszabadulst. Az adagols sorn azonban bekvetkezik
az 2-autoreceptor rzkenysgcskkense, vagyis n a szinaptikus rsben a NA koncentrcija. A
receptormkds adaptv vltozsa nem egyformn alakul ki: az 2-autoreceptor deszenzitizcija mellett
elssorban a -adrenoceptor deszenzitizcijt (a receptorkapcsolt adenil-ciklz szubszenzitivitsa) s a
receptorszm cskkenst (down-regulci) tapasztaltk, mg az 1-receptor rzkenysge vltozatlan marad.
Ugyanakkor az 5-HT1A-receptorok szenzitivitsnak fokozdst is megfigyeltk. A receptorok vltoz
rzkenysge a tarts gygyszeradagols sorn adhat taln magyarzatot az antidepresszv szerek hatsmdjra.
A 3H-imipramin-kthelyek szmnak cskkense is konzisztensen tapasztalhat az antidepresszv vegyletek,
st az elektrosokk-terpia hatsra is. Ugyanakkor a klinikai hats s az imipraminktds sszefggse
ismeretlen.
A legutbbi kutatsi eredmnyek alapjn fellltott j hipotzis szerint depressziban cskken a neuronok szma
a hippocampusban s a praefrontalis cortexben. Az antidepressznsok pedig fokozzk a neurogenesist ezeken a
terleteken, a trophicus faktor BDNF (brain-derived neurotrophic factor) termelsnek nvelsvel.
Az antidepresszv vegyletek kutatsa olyan llatksrletes teszteket ignyel, amelyeken a vegyletek hatsa
vizsglhat. Ilyen volt a reserpin vagy a neuroleptikumok ltal kivltott depresszi llatksrletes modellje.
Jobban megkzelti az emberi depresszit az anya s az jszltt elszaktsnak hatsa majmokon. Hasznljk
patknyksrletekben a tanult, remnytelen meneklsi reflexet (learned helplessness), amikor az llatokat
ismtelt kellemetlen stimulusoknak teszik ki, mikzben megakadlyozzk a menekls tjt. Az antidepresszv
vegyletek megvltoztatjk az gy kialakul belenyugvst a meneklsi kptelensgbe.
A biokmiai tesztek kzl fleg a biogn aminok visszavtelnek gtlst, vagy a MAO-gtlst vizsgljk.
Sajnos egyik teszt sem igazn prediktv a klinikai hatkonysgot illeten.
8.2. Az antidepresszv vegyletek csoportjai

Az elmlt vtizedekben vltozatos kmiai szerkezet vegyletek sort lltottk el a depresszi kezelsre.
Sajnos a hats tekintetben bizonytottan egyik csoport sem rendelkezik tt klinikai elnnyel a msikhoz
viszonytva. Vlasztsukat ezrt elssorban mellkhatsprofiljuk hatrozza meg. Az antidepresszns
vegyleteket ngy f csoportban trgyalhatjuk:
Visszavtel- (reuptake-) gtlk.
Monoaminoxidz- (MAO-) bntk.
Preszinaptikus autoreceptor-antagonistk.
Egyb antidepressznsok.
8.2.1. Visszavtel- (reuptake-) gtlk

8.2.1.1. Triciklusos antidepressznsok (TCA)
A triciklusos antidepressznsokat (imipramin, amitriptylin, clomipramin, trimipramin, dibenzepin)
klasszikus felvtelgtlknak (uptake-gtlk) is nevezik. A farmakolgiai tulajdonsgai alapjn nagyon hasonl
tetraciklusos szert, a maprotilint is clszer ebbe a csoportba sorolni.
A TCA-k kmiai szerkezete a fenotiazinokra hasonlt, ezrt elszr mint antihisztaminokat, majd mint
antipszichotikumokat hasznltk e vegyleteket, s csak vletlenl ismertk fel antidepresszv hatsukat. Br a
MAO-bntk lteztek, a TCA vegyletek voltak az elsdlegesen vlasztand szerek bevezetsk idejn. Slyos
504

gygyszertana
mellkhatsaik miatt azonban elvesztettk elsdlegessgket, s a klinikai gyakorlatban szinte az utols helyre
kerltek. Htrnyuk a fenotiazin jellegbl add mellkhatsok sokasga (antimuszkarin, antihisztamin,
antiadrenerg hats). Akut toxicitsuk (coma, ritmuszavar, kamrai tachycardia) letveszlyes. A csoport
kpviseli az imipramin s az amitriptylin, valamint ezek szrmazkai (31.1. bra).
31.1. bra. A TCA antidepresszv gygyszerek kmiai szerkezete

Hatsmechanizmus, farmakolgiai hatsok. A triciklusos antidepressznsok klnbz szelektivitssal s
erssggel gtoljk a NA s az 5-HT visszavtelt a preszinaptikus idegvgzdsbe, aminek kvetkeztben a
monoaminok tarts s nagy koncentrcijt hozzk ltre a szinaptikus rsben, illetve a posztszinaptikus
receptoron. Krnikus adagolsuk hatsra megfigyelhet a receptorok rzkenysgnek adaptv vltozsa (lsd
elbb).
A vegyleteknek jelents antimuszkarin hatsuk is van, st 1-receptor-antagonista s antihisztamin hatssal is
rendelkeznek. A felsorolt multireceptorilis hatsokon alapul a vegyletek szmos, gyakran slyos
mellkhatsa.
Farmakokinetika. A triciklusos antidepressznsok felszvdsa a belekbl nem teljes s a vegyletek jelents
first pass metabolizmust szenvednek. Fehrjektdsk szmottev. A metabolizmus sorn a gyr
hidroxilldik, s a hidroxilcsoporton glukuronidkonjugtumok kpzdnek. Az oldallnc demetilcija is
intenzv. A demetillt szrmazkok (desipramin, nortriptylin) farmakolgiailag hatsosak vagy hatsosabbak,
mint az eredeti vegylet, s ezek a metabolitok elssorban a NA felvtelt gtoljk. Felezsi idejk hossz (8
25 ra), ezrt az egyenslyi szrumkoncentrcijuk lassan alakul ki (nhny nap, ht).
505

gygyszertana
Mellkhatsok. A triciklusos antidepressznsok szmos mellkhatsa kvetkezik receptorgtl
tulajdonsgukbl. A leginkbb knz s gyakori az antimuszkarin-hatsbl ered szjszrazsg, obstipatio,
ltszavar, vizeletretenci, tachycardia. Szedatv hatsak, aminek oka a hisztamin1-receptorok blokkolsa.
Antihisztamin-hatsuk kvetkezmnyeknt okoznak testslynvekedst is. Antiadrenerg hatsuk miatt gyakori
az orthostaticus hypotonia. Szexulis funkcizavart okoznak. Cskkentik a grcskszbt, klnsen a
maprotilin. Legslyosabb mellkhatsuk azonban a ventricularis arrhythmia, ami jellemzen akut tladagolsuk
esetn lp fel. Ez a hatsuk feltehetleg a szv egyik kliumcsatornjnak, a HERG-csatornnak a blokkolsa
kvetkeztben jn ltre.
Nem depresszis egyneken szedcit, confusit, mozgskoordincis zavart okoznak. Ezek a hatsok
depresszis betegeknl is megjelenhetnek a terpia els nhny napjn, majd az antidepresszv hats
kialakulsval megsznnek.
Szmos s slyos mellkhatsuk miatt a TCA vegyletek elvesztettk elsdlegessgket a klinikumban.
Tladagols. Akut toxicits. A triciklusos antidepressznsok tladagolsa letveszlyes. Izgatottsg, mnia,
confusio, grcsk jnnek ltre, ezeket a lgzkzpont depresszija s coma kveti. Kifejezettek az atropinszer
tnetek: kipiruls, szjszrazsg, meleg, szraz br, bl- s hlyagparalysis. A slyos szvritmuszavar
kamrafibrillatihoz, hirtelen szvhallhoz vezethet. Mivel a depresszis betegek ngyilkossgi hajlama nagy, 50
dzisnl tbbet nem szabad a beteg szmra hozzfrhetv tenni. Szksges a hozztartozk kontrollja.
Interakcik. A szedatv hats triciklusos antidepressznsok fokozzk az alkohol hatst, egyttesen slyos
lgzsdepresszit okozhatnak. A MAO-bntkkal egytt nem adhatk, a slyos kzponti idegrendszeri
toxicits, szerotonin-szindrma (hyperpyrexia, grcsk, coma) veszlye miatt. Cskkenthetik egyes
antihipertenzv szerek hatst, de az orthostaticus hypotonia veszlye n. Antikolinerg szerek fokozzk
mellkhatsaik slyossgt.
Terpis indikci
A depresszi minden formja. A klinikai tapasztalatok azt mutatjk, hogy a vegyletek csak kzpslyos,
slyos depressziban hatkonyak, s nem alkalmasak a kzismert napi rossz hangulat javtsra. Sokszor a
diagnzis nem pontos, mivel nem annyira a depresszi slyossgt, az affektivits zavart, mint inkbb a ksr
vegetatv reakcikat rtkeli a kezel orvos (alvszavar, tvgytalansg, a motoros aktivits hinya, a libid
cskkense).
Pnikbetegsg. Az imipramint s a clomipramint alkalmazhatjk, de az utbbi idben a benzodiazepineket s
az SSRI szereket rszestik elnyben.
Enuresis nocturna. Az imipramin, a clomipramin s a dibenzepin lehetsges indikcija 56 ves kor felett,
tmeneti, kiegszt kezelsknt, ha az organikus ok kizrhat.
Krnikus fjdalom. Krnikus, nehezen lokalizlhat fjdalom, neuropathis fjdalom, idlt szomatikus
betegsgek miatt fellp depresszis szindrmk kezelsre alkalmazzk az amitryptilint s a clomipramint.
Migrnes fejfjs profilaxisa. Az amitryptilint alkalmazhatjk a TCA-k kzl.
A dagols. Fleg az antimuszkarin mellkhatsok rossz tolerlhatsga miatt fokozatosan emelik a
gygyszeradagot a kvnt szintre. Ez sokszor lass dzistitrlst tesz szksgess. A hossz felezsi id miatt a
napi egyszeri adagols elegend lenne, de a mellkhatsok jobb tolerlhatsga miatt clszer a napi adagot 23
rszre osztva bevenni. Hozzfrhetk retard ksztmnyek is, melyek lehetv teszik a napi egyszeri adagolst.
A gygyszeradagot ltalban az esti rkban tancsos bevenni, mivel a szedatv mellkhats ilyenkor mg
elnys is lehet a beteg szmra.
Triciklusos antidepresszv szerek (TCA)
Kmiai szerkezetk a fenotiazinokhoz hasonl.
Gygyszerek: imipramin, desipramin, amitriptylin, clomipramin.
Hasznlatuk mellkhatsaik miatt visszaszorulban van.
Hatsuk tarts, gyakori az aktv metabolit.
506

gygyszertana
Mellkhatsok: szedci (H1-blokkols), orthostaticus hypotensio (1-receptor-gtls),
szikralts, obstipatio (antimuszkarin hats), esetenknt mnia, grcs, ventricularis arrhythmia.
szjszrazsg,
Akut nagy dzisuk veszlyes (confusio, mnia, arrhythmia).

Gyakori a gygyszer-interakci: alkohol s ms kzponti idegrendszeri depressznsok, hipotenzv szerek,
anticholinerg szerek.
Tilos adni MAO-gtlkkal.
8.2.1.2. Szelektv szerotonin visszavtel gtlk (SSRI)
Kmiai szerkezetk jelentsen eltr egymstl s a triciklusos vegyletektl (31.2. bra). Ez utbbiaknl nem
hatsosabbak, de antimuszkarin mellkhatsaik hinyoznak, ezrt jobban trik a betegek, s alkalmazsuk is
biztonsgosabb. Az SSRI vegyletek (fluoxetin, fluvoxamin,paroxetin,sertralin,citalopram,escitalopram)
jelenleg els vlasztand szerek a depresszi terpijban. Az escitalopram a racm (enantiomerkeverk)
citalopramnak csak a hatkony enantiomerjt tartalmaz tiszta enantiomer gygyszer.
31.2. bra. Az SSRI antidepresszv gygyszerek kmiai szerkezete

Hatsmechanizmus, farmakolgiai hatsok. Hatsuk szelektv a szerotonintranszporterre. Az uptake gtlsa
miatt a szinaptikus rsben n a szerotonin mennyisge, mely az autoreceptorok izgatsval kezdetben cskkenti,
majd deszenzitizcijukat kveten nveli a szerotonin felszabadulst, a szerotonerg neurotranszmisszit. Az
SSRI szerek mentesek a TCA gygyszerekre jellemz receptorgtl hatsoktl.
Farmakokinetika. Jl felszvdnak a gastrointestinalis traktusbl, ersen ktdnek a plazmafehrjkhez. A
fluoxetin demetillt metabolitja, a norfluoxetin is hatkony. Felezsi ideje tbbszrse az eredeti vegyletnek,
79 nap. A fluoxetin adsakor a steady state llapot elrshez 46 htre van szksg, mint ahhoz is, hogy a
vegylet kirljn a szervezetbl. Tovbbi metabolikus talakulssal inaktivldik, mjbetegek esetn dzist
cskkenteni tancsos. A sertralin, a paroxetin, a citalopram felezsi ideje (2535 ra) lehetv teszi napi
egyszeri alkalmazsukat. A sertralin intenzven metabolizldik, ezrt mjbetegeknl dzisnak cskkentse
szksges. A fluoxetin s a paroxetin jelentsen gtolja a CYP2D6 izoenzimet. A paroxetin ezzel a sajt
metabolizmust is gtolja, ami nem lineris kinetikhoz vezet. A sertralin gyenge gtlja a CYP2D6
izoenzimnek, amelyet a legkevsb a citalopram befolysol, ezrt ennl a szernl a legkisebb a gygyszerinterakcik kialakulsnak valsznsge. A tbbi szertl eltren a fluvoxamin a CYP1A2 izoenzimet gtolja
ersen, gy ms gygyszerekkel lphet klcsnhatsba.
Mellkhatsok. A terpia kezdetn nhny betegnl szorongst, izgatottsgot, fejfjst okozhatnak. Ez a dzis
cskkentsvel, majd fokozatos emelsvel megszntethet. Gyakran okoznak insomnit, ezrt tancsos reggel
bevenni ket. Kiegsztsknt adott trazodon esti kis dzisa szedatv hatsa miatt ilyenkor elnys lehet. A
leginkbb aktivl hats a fluoxetin, ennl kevsb a sertralin s a citalopram, mg a paroxetinre nem jellemz
az aktivl hats. Gyakoriak a gastrointestinalis traktust rint mellkhatsok: hnyinger, hnys, hasmens. A
hnyinger cskkenthet, ha a gygyszert tkezs utn veszi be a beteg. Tovbbi mellkhatsuk a betegek
507

gygyszertana
jelents hnyadnl jelentkez szexulis dysfunctio: ksleltetett ejakulci frfiaknl, cskkent libido s
anorgasmia mindkt nemnl. Az SSRI szerek ltalban nem okoznak slygyarapodst, kivve a paroxetin.
Interakcik. Az SSRI vegyletek s a MAO-bntk (fleg MAO-A) kombincija gy megnvelheti az 5-HT
szinaptikus koncentrcijt, hogy letveszlyes szerotonin-szindrma alakulhat ki (izommerevsg, izomgrcsk,
hyperthermia, hypertonia). Ezrt egyttadsuk kontraindiklt. Ezt szigoran figyelembe kell venni
gygyszervltskor is, klnsen, ha a nagyon hossz felezsi idej fluoxetint cserlik MAO-bntra. A
szerotonin-szindrma kialakulhat ms szerotonerg szerekkel (clomipramin, venlafaxin, buspiron, trazodon) val
egyidej alkalmazskor is.
A CYP2D6 gtlsa miatt a fluoxetin s a paroxetin, kisebb mrtkben a sertralin (legkevsb a citalopram) tbb
gygyszer metabolizmust gtolja, ami miatt gyakoriak az interakcik. Ez figyelembe veend a triciklusos
antidepressznsok, valamint az 1C tpus antiarrhythmis szerek (flecainid, propafenon) egyttadsnl. A
fluvoxamin CYP1A2 gtl hatsa miatt megemelheti tbbek kztt, a theophyllin s a methadon
szrumkoncentrcijt, ami klinikailag jelents interakcihoz vezethet.
Terpis indikci
A depresszi minden formja.
Szorongsos zavarok: generalizlt szorongs, knyszerbetegsg (obszesszv-kompulzv betegsg),
pnikbetegsg, agoraphobia, szocilis phobia. Kezdetben benzodiazepinekkel kombinljk, mert hatsuk lassan
alakul ki.
tkezsi zavarok (bulimia, ritkbban anorexia).
Premenstrulis dysphoria.
A dagols. Hossz hatstartamuk lehetv teszi napi egyszeri adagolsukat. Aktivl, insomnit okoz, illetve
gyomorirritl hatsuk miatt clszer reggel, tkezs utn bevenni ket.
8.2.1.3. jabb visszavtelgtlk
1980 ta szmos, egymstl jelentsen eltr kmiai szerkezet s hatsmd vegylet kerlt a terpiba (31.3.
bra). Terpis rtkket tekintve hasonlak az elz vegyletekhez, eltr mellkhatsprofiljuk kvetkeztben
gazdagtjk a terpis vlasztkot. Kzlk sok elsknt vlasztand antidepresszvum. Az ide sorolt szerek
NA- s/vagy 5-HT-uptake gtl hatssal rendelkezik, ami kiegszlhet szerotoninreceptor-antagonista
hatsokkal.
31.3. bra. Az atpusos antidepresszv gygyszerek kmiai szerkezete

8.2.1.3.1. Venlafaxin, duloxetin
508

gygyszertana
A venlafaxin gtolja mind az 5-HT, mind a NA preszinaptikus visszavtelt (SNRI). Ennyiben TCA-szer
hatsokkal rendelkezik, de nem gtolja jelentsen a muszkarin-, a hisztamin-, az adrenerg receptorokat. Emiatt a
triciklusos antidepressznsoknl tapasztalt slyos mellkhatsok elmaradnak, alkalmazsa biztonsgos. Kis
dzisban az 5-HT-visszavtelt gtolja, a NA-uptake gtlsa csak nagyobb adagok hatsra jelentkezik.
Mellkhatsprofilja az SSRI szerekhez hasonl, nagy dzisban emelheti a vrnyomst. A venlafaxin s aktv
metabolitja, az O-dezmetil-venlafaxin is rvid felezsi idej (511 ra), ezrt naponta ktszer kell adni.
Programozott, lass hatanyag-leads ksztmnye naponta egyszer adhat. Alig hat a CYP enzimekre, ezrt
nem okoz jelents gygyszerklcsnhatst.
Hatsmdjt tekintve hasonl vegylet a duloxetin, azonban dzistl fggetlenl egyarnt gtolja mind a NA,
mind a 5-HT preszinaptikus visszavtelt.
Mindkt vegylet ers antidepresszns s az elsknt vlasztand szerek kz tartozik, klnsen slyos
hangulatzavarok s szorongsos zavarok kezelsre. A duloxetint neuropathis fjdalom kezelsre is
alkalmazzk 5-HT s NA visszavtelt gtl hatsa alapjn.
8.2.1.3.2. Bupropion
Abupropion gyengn gtolja a noradrenalin s a dopamin visszavtelt (NDRI). Antidepresszv hatsmdja
nem tisztzott. Nem gtolja szmotteven a muszkarin-, a hisztamin- s a noradrenerg receptorokat, ezrt a
betegek jl tolerljk. lmatlansgot, izgatottsgot, grcst okozhat, ezrt kontraindiklt epilepszis
szemlyeknl. Nem befolysolja a szexulis viselkedst, s nem okoz testslynvekedst. Naponta ktszer
adjk. Gtolja a CYP2D6 izoenzimet. Dohnyzsrl val leszoktatsnl ugyancsak alkalmazzk, amiben
szerepe lehet gyenge centrlis nikotin-antagonista hatsnak.
8.2.1.3.3. Reboxetin
A reboxetin szelektven gtolja a NA visszavtelt (NRI). lmatlansgot okoz, gyenge antikolinerg hatssal is
rendelkezik. Nagy dzisban biztonsgos, nem okoz ritmuszavart. Mellkhatsai elmaradnak a TCA szerektl.
8.2.1.3.4. Trazodon
A trazodon gtolja az 5-HT visszavtelt s az 5-HT2-receptort (SARI). Nem rendelkezik antimuszkarin
hatssal. Mellkhatsai: szedci, szdls, orthostaticus hypotensio, hnyinger. 1-receptor-gtl hatsa miatt
priapismust okozhat. Rvid plazma-flideje miatt naponta ktszer adand. Az elsknt vlasztand
antidepressznsok hatstalansga esetn alkalmazzk.
A nefazodon kmiai szerkezete s hatsmdja hasonl a trazodonhoz. Nem gtolja az 1-receptort, gy nem
okoz priapismust. Szedatv hatsa is gyengbb. Nem okoz slygyarapodst, szexulis dysfunctit. Gtolja a
CYP3A4 izoenzimet, ami a gygyszerek mintegy 50%-t metabolizlja. Ez szmos gygyszer-interakcit
eredmnyezhet.
Szelektv szerotonin-visszavtel-gtlk (SSRI)s jabb visszavtelgtlk
Gygyszerek: SSRI (paroxetin, fluoxetin, fluvoxamin, sertralin, citalopram, escitalopram), venlafaxin,
duloxetin, bupropion.
Terpis hatsfokuk a TCA-hoz hasonl.
Akut toxicitsuk kisebb, mint a MAO gtlk s a TCA-k (a tladagols veszlytelenebb).
Mellkhats: hnyinger, lmatlansg, szexulis dysfunctio.
MAO-gtlkkal egytt adva szerotonin-szindrma (hyperthermia, izomrigidits, collapsus) alakulhat ki.
Gyakran hasznlt antidepresszv szerek.
8.2.2. Monoaminoxidz-gtlk
Irreverzibilis hats, nem szelektv hidrazidok, propargilamin-, ciklopropilamin-szrmazkok s a reverzibilis
hats szelektv MAO-A-gtl moclobemid tartozik a csoportba. Az irreverzibilis hats nem-szelektv MAObntk s a szelektv MAO-A-gtlk szerepe tiraminpotencroz hatsuk miatt (sajtreakci, lsd ksbb),
509

gygyszertana
kedvez klinikai hatsuk ellenre msodlagos jelentsg a depresszi kezelsben. Ms csoportba tartoz
vegyletekre nem reagl, refrakter depresszi kezelsre dits megszortsok mellett alkalmazsuk elfordul.
A reverzibilis tpus moclobemiddel viszont kedvezk a klinikai tapasztalatok. A B tpus MAO-gtlk
antidepresszv hatsa szelektv dzisban elhanyagolhat.
Hatsmechanizmus, farmakolgiai hatsok. Az els nem szelektv MAO-gtl vegyletek irreverzibilisen
gtoltk a MAO enzimet, ami fontos szerepet jtszik a biogn aminok preszinaptikus intraneuronalis
metabolizmusban. Hatsukra nvekszik a preszinaptikus vgkszlkekben a monoaminok koncentrcija, s
idegingerletkor nagyobb mennyisg transzmitter kerl a szinaptikus rsbe, javtva a szinaptikus transzmisszi
eslyeit. A monoaminoxidz enzim a mitokondrium kls faln rgzl, heterogn termszet flavoprotein.
Szubsztrtpreferencija s gtlszer irnti rzkenysge alapjn kt tpust ismerjk. A MAO-A forma preferlt
szubsztrtja az 5-HT s a NA, mg a MAO-B enzim a feniletilamin. Kzs szubsztrtjuk a tiramin s a
dopamin. A MAO-A-t aclorgylin, a MAO-B-t a selegilingtolja szelektven (31.1. tblzat), s termszetesen
vannak nem szelektv gtlszerek is (phenelzin). Az enzim kt formja klnbz arnyban van jelen a
szvetekben. gy az agy- s a mjszvetben mindkt izoforma kzel azonos arnyban tallhat, mg az emberi
vrlemezkk kizrlag MAO-B, a humn placenta MAO-A enzimet tartalmaz. A gyomorbl traktus
nylkahrtyjban dominnsan a MAO-A fordul el. Ha nem szelektv vagy MAO-A-szelektv irreverzibilis
gtlszerekkel kezelik a betegeket, gtldik a gyomorbl traktus MAO-A-aktivitsa. gy a tpllkokban
elfordul biogn aminok, elssorban a tiramin (indirekt szimpatomimetikum) zme vltozatlanul jut a
szisztms keringsbe. Tiraminban gazdag tpllk elfogyasztsa utn (sajt, szott hering, fermentlt
tpllkok) a szervezetbe jut tiramin letveszlyes hypertonis krzist (sajtreakci) idzhet el. A szelektv
MAO-B-bnt vegyletek, gy a selegilin, nem okoznak sajtreakcit, mivel a MAO-B izoforma szerepe
msodlagos a gyomorbl traktusban a tpllk biogn aminjainak metabolizmusban. Szelektv dzis
nagysgrendben a selegilin nem gtolja szmotteven sem a NA, sem az 5-HT metabolizmust, ugyanakkor mr
szelektv dzisokban is gtolja a dopamin metabolizmust, emiatt a Parkinson-kr kezelsben van jelentsge
(lsd a Neurodegeneratv krkpek cm fejezetet). Sajtos hatsspektruma egyben azt is jelenti, hogy a
dopamin szerepe csak msodlagos lehet az emberi depressziban. Ma ltalnosan elfogadott, hogy a MAO-A
enzim irreverzibilis, suicid gtlszerei hatkony antidepresszv szerek, de alkalmazsukat korltozza a
sajtreakci elfordulsa. A reverzibilis hats MAO-A-gtl moclobemid klinikai alkalmazsval jk a
tapasztalatok. Reverzibilis hatsa kvetkeztben nem okoz sajtreakcit. Az utbbi idben transdermalisan
adagolva (tapasz), nem szelektv dzisban hasznljk a selegilint is depresszi kezelsre. Ilyen formban az
agyban hatkonyan gtolja a MAO-A enzimet is, de a gyomorbl traktus elkerlsvel megelzhet a
sajtreakci kialakulsa. A MAO-gtlk tarts alkalmazsakor a tbbi antidepressznshoz hasonlan a
receptorok adaptv vltozsa figyelhet meg a kzponti idegrendszerben.
6.15. tblzat - 31.1. tblzat A monoaminoxidz enzim specifikus szubsztrtjai s

szelektv gtlszerei
Enzim
MAO-A
Specifikus
Szelektv
szubsztrt
gtlszer
szerotonin
clorgylin
noradrenalin
moclobemid
(reverzibilis)
MAO-A + MAO-B
tiramin
iproniazid
(nem szelektv)
dopamin
phenelzin
MAO-B
feniletilamin
selegilin
dopamin
(humn agyszvetben)
510

gygyszertana
Farmakokinetika. A MAO-gtlk jl felszvdnak a gyomorbl traktusbl. A hidrazidok acetilldnak, ami
miatt metabolizmusuk intenzitsa fgg az egyn fenotpustl (gyors, illetve lass acetiltor). A vegyletek
felezsi ideje viszonylag rvid, de mivel irreverzibilisen gtoljk a MAO enzimet, hatstartamuk hosszabb (23
ht) a vegyletek felezsi idejnl. A reverzibilis enzimgtl moclobemid intenzven metabolizldik a mjban,
felezsi ideje 24 ra. Biolgiai hasznosulsa n a terpia elkezdse utn nhny nappal, mert a first pass
metabolizmusrt felels metabolikus utak teltdnek.
Mellkhatsok. A moclobemid leggyakoribb mellkhatsai: agitatio, insomnia, gastrointestinalis zavar, fejfjs,
szdls. Az irreverzibilis gtlszerek tremort, orthostaticus hypotonit, ejakulcis zavart, szjszrazsgot,
fradtsgot s testslygyarapodst okozhatnak, a legfontosabb azonban a sajtreakci veszlye (lsd elbb).
Interakcik. A MAO-gtlk nemcsak a tiramin, hanem ms indirekt szimpatomimetikumok hatst is
potencrozzk. TCA, SSRI antidepressznsokkal vagy venlafaxinnal egytt adva toxikus hats alakulhat ki (lsd
elbb). Pethidinnel egytt adva slyos lgzsdepresszi, izgalom, delirium, hyperpyrexia, grcsk lphetnek fel.
Ms opioidoknl ezt az interakcit nem figyeltk meg.
Terpis indikci
Depresszi. A MAO-gtlkra a hypochonder, fbis, izgatott depresszis betegek reaglnak jl.
Szocilis phobik kezelse.
Adagols. Haznkban csak a reverzibilis MAO-A-gtl (RIMA) moclobemid van forgalomban. Rvid felezsi
ideje s reverzibilis enzimgtl hatsa miatt napi adagjt 23 rszre elosztva kell bevenni. A kezelst kis
dzissal kezdik, amit fokozatosan nvelnek.
Monoaminoxidz-gtlk (MAOI)
Gygyszerek: phenelzin, tranylcypromin, moclobemid, transdermalis selegilin.
A tpllk-interakci miatt (sajtreakci) az irreverzibilis gtlkkiszorultak a terpibl, hasznlatuk jra
nvekvben van.
A moclobemid kivtelvel irreverzibilis enzimgtlk, ezrt hatsuk tarts.
Mellkhatsok: orthostaticus hypotensio (-gtls), atropinszer hats, slygyarapods, kzponti idegrendszeri
izgalom, nyugtalansg, lmatlansg, mjrtalom (hidrazidoknl).
Akut tladagols: kzponti idegrendszeri izgalom, grcs.
A nem szelektv s a MAO-A-szelektv irreverzibilis hats vegyletek potencrozzk a tiramin hatsait
(sajtreakci), a reverzibilis enzimgtl moclobemid kivtel.
Nem adhatk egytt TCA s SSRI hats antidepressznsokkal, pethidinnel.
Preszinaptikus autoreceptor-antagonistk
Kt 2-receptor-antagonista vegylet tallhat a csoportban, melyek a preszinaptikus gtls felfggesztsvel
fokozzk az NA- s 5-HT-felszabadulst.
8.2.2.1. Mirtazapin
A mirtazapin gtolja a preszinaptikus 2-autoreceptort, gy fokozza az NA felszabadulst. Indirekt mdon az
5-HT felszabadulst is fokozza. Antagonizlja az 5-HT2A-, 5-HT2C-, 5-HT3-receptort (NASSA). Blokkolja a H1receptort, de alig gtolja a muszkarinerg s az 1-noradrenerg receptorokat. Nem befolysolja a biogn aminok
visszavtelt. Mellkhatsa slygyarapods s szedci. Nincs jelents hatssal a CYP450 enzimekre. Hossz
felezsi ideje s szedatv mellkhatsa miatt este clszer bevenni.
A mianserin a mirtazapinhoz nagyon hasonl kmiai s farmakolgiai tulajdonsgokkal rendelkez rgebbi
szer. Az elsknt vlasztand antidepressznsok hatstalansga esetn alkalmazzk.
Egyb antidepressznsok
511

gygyszertana
8.2.2.2. Agomelatin
A melatoninerg rendszeren hat j tmadspont gygyszer (MT1- s MT2-receptor-agonista). Fokozza a DA
s az NA felszabadulst, s 5-HT2C-receptor-antagonista hats. Reszinkronizlja a circadian ritmust.
Hatkonynak talltk major depressziban. Mellkhatsai enyhk, tmenetiek: leggyakoribb az melygs, a
szdls. Elssorban a CYP1A2 izoenzim felels metabolizmusrt, ezrt az enzim gtlszerei jelentsen
lasstjk metabolizmust, emelik vrszintjt.
8.2.2.3. Tianeptin
A tianeptin hatsmdja nem ismert. Nem ktdik biogn amin receptorokon, nincs MAO-gtl hatsa, s
meglep mdon nem gtolja, hanem serkenti a szerotonin felvtelt az agykrgi neuronokba s a
hippocampusba. Jelents anxiolitikus hatsa is van. Gyakran alkalmazzk alkoholelvons szorongsosdepresszis tneteinek enyhtsre. Mellkhatsprofilja hasonl a TCA szerekhez, de azoknl enyhbb.
8.2.2.4. Orbncfkivonat (Extractum Hyperici herbae)
A Hypericum perforatum (orbncf) kivonata tbb komponenst is tartalmaz, hatanyaga a hyperforin.
Antidepresszns hatsuk mechanizmusa nem tisztzott, valsznleg az NA s az 5-HT neuronalis visszavtelt
gtoljk. Leggyakoribb mellkhatsai gastrointestinalis panaszok, nyugtalansg, fejfjs, szjszrazsg,
szexulis zavar, nagy dzisban fotoszenzitivits. Jelentsen induklja a CYP450 metabolizlenzimeket, gy
alkalmazsakor jelents a gygyszer-interakcik veszlye (pl. fogamzs-, alvadsgtlk, HIV-ellenes,
daganatellenes gygyszerek). A depresszi enyhe formiban hasznlhatjk.
8.2.3. Az antidepresszv gygyszerek klinikai alkalmazsnak irnyelvei

Kontrolllt klinikai vizsglatok azt mutatjk, hogy az antidepresszv gygyszerek klnbz csoportjai
nagyjbl egyenrtkek. A betegek egyes gygyszereket mgis jobban preferlnak, mint msokat. A
kedvezbb mellkhatsprofil s a nagyobb biztonsgossg miatt nhny jabb, korszer antidepresszvum, az
SSRI szerek, a RIMA az elsknt vlasztandk. Az egyn szmra legjobb gygyszer kivlasztsa emprin
alapul. Eligazt a krtrtnet, hiszen a legtbb beteg vagy kzeli rokona mr rszeslt kezelsben. Ilyenkor
nagy az esly arra, hogy az illet szemlynl vagy a rokoni krnyezetben bevlt gygyszer sikeres lesz. A
terpis hats objektv rtkelst nehezti, hogy a betegsgnek spontn remisszija van, amely az let folyamn
tbbszr ismtldhet, tovbb jelents a placebohats. Remisszi idejn tlbecslhet az antidepresszv terpia
rtke. Ugyanakkor a betegek kb. 3040%-a nem reagl megfelelen a gygyszeres kezelsre. A depresszis
tnetek megsznst kveten, a tnetmentes idben folytatott terpia clja lehet a visszaess megakadlyozsa
vagy bipolris krkp esetn a mnia s a depresszi vltakozsnak gtlsa.
Az antidepresszv szerek adagjt a dzis titrlsval hatrozzk meg. F szempont a hatkonysg s a
mellkhatsok tolerlhatsga. A betegek trkpessge nagyon klnbz. A mellkhatsokhoz tolerancia is
kialakulhat a kezels sorn. Az ambulns mdon kezelt betegeket kezdetben a vegyletek kis dzisval kezelik
a nagyobb biztonsg rdekben, mg krhzi osztlyon ltalban azonnal a szksges szoksos dzist adjk. A
klinikai hats legalbb ngy hetes kezels utn tlhet csak meg. A tnetek remisszijt kveten fenntart
kezelst kell alkalmazni (69 hnap). A rendkvl slyos depresszisok esetben akiknl gyakori a visszaess,
vagy akiknl az affektv zavar gygyszeresen nehezen befolysolhat hosszan tart kezels szksges.
Az antidepresszv kezelsre nem jl reagl betegek esetben a diagnzist fell kell vizsglni, vagy az adott
gygyszer dzist, esetleg a kezels idtartamt meg kell vltoztatni, st ms gygyszert vagy kezelsi mdot
kell vlasztani. Ha a beteg bipolris tpus depressziban szenved, lithiumot, ha pszichotikus,
antipszichotikumot is clszer adni. A klinikusok vlemnye szerint a beteget hetekig-hnapokig kell kezelni,
mieltt feladnnk, s sikertelennek minstennk a terpit. Hatstani csoporton belli gygyszervlts helyett
nagyobb remnnyel kecsegtet a ms hatsmd antidepressznsra val ttrs. A dzis s a kezels idtartama a
mellkhatsoktl s a klinikai rtkelstl fgg. Ha a nagyon slyos depresszi gygyszeres kezelsre nem
reagl, elektrokonvulzv terpia is mint vgs lehetsg indokolt. Intravns narkotikum (propofol),
izomrelaxns (suxamethonium) s oxignbelgzs mellett az elektrokonvulzv terpia nem szmt durva
beavatkozsnak. Depressziban a leggyorsabb hats ettl vrhat. Sok mlik a terpis sikert illeten azon,
hogy a beteg hogyan fogadja a kezelst, s hogyan teljesti az adagolsi elrsokat, hiszen a legjobb gygyszer
is csak bevve hatsos.
Az antidepresszv hats szerek mellkhatsainak sszefoglalst s az akut tladagols tneteit ismerteti a
31.2. tblzat.
512

gygyszertana
6.16. tblzat - 31.2. tblzat Az antidepresszv hats szerek mellkhatsainak

sszefoglalsa s az akut tladagols tnetei
Gygysze Gygy
r-csoport szer
Mellkhatsok
Antimuszkarin
TCA
imiprami +++
n
Orthostaticus
hypotonia
Sze-d
ci
SzexuIn-somlis dys- nia

func tio
+++
+++
++
+++
+++
Akut
Megjegyz
tladagol s
Sly-gya- s
ra-po-ds
++
slyos
kamrai
+++
biztonsg elsknt
osan
vlasztan
d/
alkalmazh
atk
leggyakra
bban
alkalmazo
tt szerek
depresszi
s
szorongs
os
krkpek
kezelsb
en, MAOgtlkkal
nem
kombinl
hatk
+++
biztonsg terpiarez
os
isztens
esetekben
is hatnak,
elsknt
vlaszthat
k
clomipra
min
trimipram
in
dibenzepi
n
amitriptyl
in
maprotili
n
SSRI
citalopra
m
escitalopr
am
fluoxetin
fluvoxami
n
paroxetin
sertralin
Egyb
uptakegtlk
venlafaxi
n
duloxetin
bupropion +
++
513
antidepres
sznsknt
alkalmaz
arrhythmi suk
a,
visszaszor
ulban,
KIR
ms
grcsk szerre
nem
reagl
betegekne
k
neuropath
is
fjdalmak
kezelse
(amitrypti
lin)
biztonsg grcsket

gygyszertana
os
reboxetin ++
trazodon
biztonsg ritmuszav
os
ar
kockzata
kicsi,
elsknt
vlaszthat
++
++
+++
okozhat,
elsknt
vlaszthat
++
szvritmu
szavart
okozhat
MAOI
phenelzin ++
++
++
++
tranylcyirreverzib promin
ilis
sajtreakc
i,
hypertoni
s krzis,
adrenerg,
TCA,
SSRI
szerekkel
nem
biztonsg
os
moclobe
reverzibili mid
s
Preszinap mirtazapi
tikus
n
receptorg
tlk
mianserin
++
++
biztonsg nem okoz

os
sajtreakc
it
++
++
biztonsg elsknt
os
vlaszthat
++
biztonsg grcst,
os
reverzibili
s
vrkpzs
i zavart
okozhat
8.2.4. Hangulatstabilizl (antimnis) szerek

A lithium carbonat specifikus antimnis vegylet, br nmi antidepresszv hatsa sem kizrt.
Hangulatstabilizl hatst tartjk fontosabbnak, mivel megakadlyozza a mnia s a depresszi egymsba
csapst bipolris betegsgben, ezrt alkalmazsa ilyen tekintetben profilaktikus. A lithiumon kvl hatkony
hangulatstabilizl gygyszer mg a grcsgtl carbamazepins valproat (lsd az Antiepileptikumok cm
fejezetet). A hangulatstabilizl szerek hatsa kb. 3 ht alatt alakul ki. Akut mnis epizdban hatkonyak az
antipszichotikumok s a nagy potencil benzodiazepinek (clonazepam) is, amelyek kombinlhatk a
hangulatstabilizl szerekkel.
514

gygyszertana
A bipolris betegsg mnis fzisnak okai ismeretlenek, de egyrtelm, hogy azok a vegyletek, amelyek
fokozzk a noradrenalin s a dopamin szinaptikus transzmisszijt a kzponti idegrendszerben, slyosbtjk,
amelyek gtoljk azt, javtjk a mnis llapot tneteit. Nem tudjuk, hogy mi idzi el a ciklikus betegsgben a
hangulat kt vgletnek egymsba csapst. Genetikai kutatsok a betegsg rkletessgrl szmolnak be.
8.2.4.1. Lithium carbonat
Hatsmechanizmus. Intenzv kutatsok ellenre a lithium hatsmdja nem pontosan ismert. Helyettesteni tudja
a Na+-t az ingerlkeny szvetekben, az akcis potencil ltrejttben, de a Na +-nl lassabban pumpldik ki a
sejtbl, ezzel megzavarja a nyugalmi membrnpotencilt, kumulldik az ingerlkeny szvetekben. Az utbbi
idben a msodlagos messenger rendszerre gyakorolt hatsnak vizsglata kerlt a figyelem kzppontjba. A
lithium kapcsoldik a G-fehrjkhez, s cskkenti receptor medilta aktivldsukat. Emellett a foszfatidilinozitol-ciklus megszaktsval gtolja az IP3 (inozitol-1,4,5-trifoszft) s a DAG (diacilglicerin) szintzist,
melynek feltehetleg kzponti szerepe van a klinikai hatsban. A lithium gtolja az adenilt-ciklz aktivitst is,
ami viszont inkbb a mellkhatsok szempontjbl fontos.
Farmakokinetika. A lithium a gyomorbl traktusbl tkletesen felszvdik, eloszlik a teljes testfolyadkban.
Szinte kizrlag a vizelettel rl, plazma flideje mintegy 24 ra. A vesetubulusokban aktv visszavtelre kerl.
Az aktv transzportrt verseng a Na+-nal, ezrt nagy Na+-koncentrci fokozza a Li+ rlst, mg a Na+-deplci
reabszorpcijnak kedvez. Ezrt dita (kevs Na+ bevitele), hasmens vagy fizikai aktivits (verejtkezssel)
fokozhatja a lithium toxicitst, csakgy, mint a diuretikumok. A dzis egy rsze az ingerlkeny szvetekben s
a vesben intracellulris felvtelre kerl, ahonnan rlse lassabb. Rendszeres adagolsnak kezdeti
szakaszban kumulci figyelhet meg, ezrt az egyenslyi plazmakoncentrcija 12 ht alatt alakul ki. A
lithium terpis vrszintje kis terpis szlessge miatt kritikus.
Mellkhatsok. A mellkhatsok arnyosak a lithium szrumkoncentrcijval. A kvnt terpis szint (0,61,2
mmol/l) esetn enyhk, ezt meghalad szrumkoncentrci esetn igen slyosak lehetnek. Ezrt szksges a
betegek lithium szrumszintjnek gyakori mrse. Jellemz mellkhatsok: hnyinger, hnys, abdominalis
fjdalom, hasmens, finom tremor, szedci, kognitv zavarok, testslygyarapods, polyuria s polydipsia. Ez
utbbi tnetek oka az antidiuretikus hormon hatsnak cskkense, mely nephrogen diabetes insipidushoz
vezethet. Krnikus kezels sorn a lithium gtolhatja a pajzsmirigy mkdst (hypothyreosis). Interstitialis
nephritis s a glomerulusfiltrci cskkense is elfordulhat. A lithium slyos toxicitsra utal a confusio, a
motoros zavarok (hyperreflexia), majd grcskhz, comhoz s hallhoz vezet szrumszintjnek emelkedse.
A lithium potencilisan teratogn, terhessgben egyni mrlegels alapjn, fokozott vatossggal adhat.
Interakcik. Az interakcik kzl megemltend, hogy diuretikumok cskkentik a lithium rlst, hasonlan
hatnak a nem szteroid gyulladsgtlk is, klnsen nagy dzisban. A lithium s a tpusos antipszichotikumok
kombincija slyos extrapyramidalis tpus mozgszavarokat idzhet el (pseudoparkinsonismus).
Terpis indikci
Bipolris depresszi. Slyos mnia akut kezelsre a lithium mellett hatsnak ksleltetett kialakulsa miatt
antipszichotikum egyttes adsra is szksg lehet. Amikor a mnia mr kontrolllt, ez fokozatosan
elhagyhat, a lithiumot pedig fenntart adagolsban tovbb kell alkalmazni. A betegsg depresszis fzisban
antidepressznsokat is adnak a lithium mell. A lithiumot a fzisok egymsba csapsnak megelzsre,
profilaktikusan is alkalmazzk.
Periodikus unipolris depresszi. Elssorban az antidepresszns szerek hatsnak fokozsra alkalmazzk,
amennyiben a monoterpia hatkonysga nem megfelel.
Schizoaffektv pszichzis. Ms szerek hatstalansga esetn.
Adagols. A mnia akut fzisban a lithium 10001500 mg/nap dzisval a terpis vrszint 12 ht alatt
elrhet. A napi dzist tpllkkal egytt, 23 alkalomra elosztva tancsos bevenni, a gyomorirritci elkerlse
rdekben. Profilaktikus kezelsre napi dzisa 7501000 mg. A lithium szrumkoncentrcija kritikus, ezrt az
adagolsnl a beteg kora, testtmege, vesefunkcija (kreatinin-clearance) figyelembe veend. Kis terpis
szlessge miatt a vrszint monitorozsa szksges. A mrsekhez a mintt a lithium bevtele utn 12 rval
kell venni.
Terhessg alatt intenzvebb a lithium rlse, ami szls utn hirtelen cskken. A szls vrhat idpontja eltt
egy httel az adagot felre kell cskkenteni az jszltt s az anya intoxikcijnak elkerlse vgett.
515

gygyszertana
8.2.4.2. Carbamazepin s valproat
A carbamazepin s a valproat a lithium racionlis alternatvi a bipolris affektv zavar kezelsben. Az
epilepszia kezelsre alkalmazott dozrozsi sma ilyenkor is megfelel. Terpis vrszintjk nem olyan
kritikus, mint a lithium esetben, s mellkhatsaik is kevsb slyosak. Hatkonyak lithiumrezisztens
esetekben is. Szksg esetn lithiummal s egymssal is kombinlhatk. Hatkonyak akut mnis epizdban s
profilaktikusan egyarnt. Tovbbi antiepileptikumok hangulatstabilizl hatkonysgt is vizsgljk.
Hangulatstabilizl gygyszerek
Leggyakrabban hasznlt a lithium carbonat.
Hatsmdja ismeretlen.
F biokmiai lehetsgek:
az inozitol-trifoszft-kpzs gtlsa
a cAMP-szintzis gtlsa
Hatsos mniban s depressziban, profilaktikusan hasznljk bipolris depressziban.
Plazmaflideje hossz, a terpis ablak keskeny.
Mellkhatsai miatt a plazmakoncentrci kontrollland, klnsen vesebetegsgben.
Diuretikumok fokozzk a mellkhatsokat.
F mellkhatsok: hnyinger, polyuria, hypothyreosis, tremor, gyengesg, zavartsg, teratogenezis,
szvritmuszavar, confusio, grcsk.
Alternatv hangulatstabilizl szerek: carbamazepin,
mellkhatsprofiljuk, biztonsgosabb alkalmazsuk miatt.
valproat;
elnyben
rszeslhetnek
jobb
Irodalom
Mann, J. J., Currier, D., Quiroz, J. A., Manji, H. K.: Neurobiology of Severe Mood and Anxiety Disorders. In:
Siegel, G. J., Albers, R. W., Brady, S. T., Price, D. L. (eds): Basic Neurochemistry. Molecular, cellular and
medical aspects. 7th Ed. Elsevier, Amsterdam, 2006.
Blier, P., Abbott, F. B.: Putative mechanisms of action of antidepressant drugs in affective and anxiety
disorders. J. Psychiatry & Neuroscience 26:3743, 2001.
Tardito, D., Perez, J., Tiraboschi, E., Musazzi, L., Racagni, G., Popoli, M.: Signaling Pathways Regulating Gene
Expression, Neuroplasticity, and Neurotrophic Mechanisms in the Action of Antidepressants: A Critical
Overview. Pharmacological Reviews 58:115134, 2006.
9. 32. Opioidagonistk s opioidantagonistk

Frst Zsuzsanna
A fjdalom riaszt, flelmet kelt jel, amely a betegsgek s srlsek leggyakoribb, sokszor els tnete lehet.
Br a fjdalom a szervezet termszetes figyelmeztet s ppen ezrt vdekez mechanizmusa Hippokratsz
egyenesen az let hzrz kutyjnak nevezte , mgis sokszor csillaptanunk kell. Akut esetekben a fjdalom
kontrollja, csillaptsa az egyik legfontosabb tneti kezels, amely az orvos mindennapi feladatai kz tartozik.
Krnikus fjdalmakban vagy gygythatatlan betegsgek elrehaladott stdiumban pedig a palliatv kezels
gyakran az egyetlen beavatkozsi lehetsg mind az orvos, mind a beteg szmra.
A fjdalomcsillapts irnti igny egyids az emberisggel. Az piumot az kori sumrok is ismertk,
hasznltk orvosi clokra: fjdalomcsillaptsra, altatsra, hasmens ellen. Mr si konyhai hulladkokban,
kkorszaki clpptmnyek maradvnyai kztt mkgubkat talltak. Alkalmazsnak els ktsgtelen
emltse az i. e. 3. szzadban Theophrastus rsaiban, majd az Ebers-papiruszokon tallhat (i.e. 16001500).
516

gygyszertana
Idelis fjdalomcsillaptnak volna tekinthet az olyan vegylet, amely szelektv mdon csak a fjdalomrzst
cskkenti, de a tbbi rzkelsi funkcit (tapints, vibrci, szagls stb.) analgetikus adagban nem befolysolja:
nem idz el szedcit s eufrit, a szellemi s testi munkakpessget pen hagyja, nem kbtszer, nagy a
hatsszlessge, nincsenek mellkhatsai (nem befolysolja a lgzst, az emsztszerveket, a keringst) s
mindemellett jl szvdik fel oralisan is, kmiailag stabil, olcsn elllthat.
Ma mg megkzeltleg sem rendelkeznk olyan fjdalomcsillaptval, amely ezeknek a kvetelmnyeknek
megfelelne.
Az opioid fjdalomcsillaptk hatkonysguknl fogva ma is a gyakorl orvos legfontosabb fegyverei a
fjdalom ellen. Farmakolgijukkal foglalkozik ez a fejezet.
ttekintjk tovbb azokat az j tudomnyos kutatsi irnyzatokat, amelyek clja az opioidokhoz hasonlan
hatkony, de azoknl biztonsgosabb fjdalomcsillaptk kifejlesztse, ellltsa, j molekulris clpontok,
tmadspontok felismerse tjn.
9.1. A fjdalom
9.1.1. A fjdalomszignl kpzdse, a fjdalom transzmisszija s percepcija
9.1.1.1. A felszll nociceptv plya
Perifria. A fjdalom keletkezse, transzmisszija s centrlis transzformcija, tudatosulsa a nocicepci.
Fjdalmat felvev szabad idegvgzdseket nociceptorokat minden szvetben tallunk. A fjdalom
tbbnyire szvetkrosods, srls eredmnye, br fellphet akkor is, ha nincs szvetkrosods. Ugyanakkor
ers kmiai, mechanikus, termlis vagy elektromos stimulusok is amennyiben elrnek egy bizonyos
kszbrtket (fjdalomkszb) fjdalommeditorokat szabadtanak fel, amelyek ingerletbe hozhatjk a
fjdalomrz receptorokat. Gyullads nveli a szvetek rzkenysgt, cskkenti az ingerkszbt.
A brbl, az izmokbl, a bels szervekbl a fjdalmas ingerletet elsrend neuronok rszben kis tmrj,
myelinhvelyes, a gyorsan terjed (1230 m/s), les, magas ingerkszb, primer (somaticus) fjdalomrt
felels A-, rszben nagy tmrj, myelinhvely nlkli, lass (0,52,0 m/s), a szekunder (visceralis), diffz
tpus fjdalomrt felels, polimodlis (termlis, mechanikus, kmiai ingereket is szllt) C-rostok szlltjk
a gerincvel hts szarvba, a substantia gelatinosba.
Gerincvel. Fiziolgis krlmnyek kztt a nociceptorokbl szrmaz ingerletet szllt elsrend
fjdalomrostok belpnek a megfelel gerincveli szegmentumba (I. neuron). A spinalisnociceptv afferens
rostok sejttestjei a dorsal root ganglionokban (DRG) helyezkednek el; a rostok a hts gykn keresztl
belpnek a gerincveli szrkellomnyba. A legtbb nociceptv afferens a hts szarv felleti rgiiban
vgzdik. A C-rostok, illetve nhny A-rost innervlja a lamina I-II-ben elhelyezked sejttesteket. Ms Arostok a hts szarv mlyebb rtegeibe (lamina V) penetrlnak. A lamina I s V sejtjei kpezik a f projekcis
utat a hts szarvtl a thalamusig.
A mlyebb rtegeknek klnbz szerepk van: pldul a lamina V tekinthet a visceralis bemenetnek:
sejtjeinek aktivitst nemcsak morphin, de pldul nitrognoxydul vagy ketamin (lsd ltalnos rzstelentk)
is gtolja. Ez lehet a magyarzata az utbbi anyagok analgetikus hatsnak. A lamina IVV-ben vgzd rostok
az intenzv, tarts fjdalmakat kzvettik. Innen a rostok tbb irnyba futnak, a gerincvel ms rszeihez, az
agytrzshz, a thalamushoz.
Supraspinalis rgi. A hts szarvbl msodrend neuronok szlltjk tovbb a fjdalom- s himpulzusokat
egytt a lateralis tractus spinothalamicusban a thalamusig, ahol a fjdalom-input integrcija megy vgbe (II.
neuron).
Az tkapcsolds utn a rostok egy rsze a kreg fel halad, ms rszk gakat ad le a putamen, a nucleus
caudatus s a pallidum fel (subcorticalis fjdalomplya). A harmadik szakasz (III. neuron) a thalamocorticalis
idegi kapcsolatok sorozata: a pontos s individulis fjdalomrzet a recipiens kreg areban keletkezik. Itt megy
vgbe az informcik feldolgozsa, tudatosulsa. Ez azonban nem azonos a fjdalommal, mert a fjdalmat
ksr affektv emocionlis komponens szubjektv tapasztalatokon alapul, s rendkvl nagy individulis
klnbsgeket mutat (felszll fjdalomrz plya, 32.5. bra a, lsd ksbb).
9.1.1.2. A leszll fjdalommodull (gtl) plya. A kapu-teria
517

gygyszertana
A felszll nociceptv plya mellett mkdik egy leszll gtl rendszer (endogn analgetikus rendszer),
amely gtolja a fjdalmas impulzus terjedst a felszll plykon (Melzack kapu-terija).
A periaquaeductalis szrkellomny (PAG) az opioidok egyik f anatmiai tmadspontja, itt trtnik a leszll
gtl plya aktivcija, amely a -receptor ltal kzvettett fjdalomcsillapt hats egyik fontos komponense
(32.5. bra b, lsd ksbb).
A spinalis szinapszisok aktivitst felteheten ez az agytrzsbl ered leszll gtl rendszer szablyozza. Ers
szenzoros ingerek, a nucleus raphe magnus (NRM) s a PAG ingerlse tjn, a fjdalomhoz hasonlan
aktivljk ezt a rendszert. Ksrletesen a PAG elektromos ingerlse vagy morphin injekcija a PAG rgiba ers
fjdalomcsillapt hatst eredmnyez.
A leszll plya egyik f transzmittere az 5-HT. Jelents szerepk lehet az endogn opioidoknak is, mert mind a
PAG, mind a substantia gelatinosa (kapu) gazdag enkephalintartalm neuronokban (lsd ksbb). A locus
coeruleusbl ered noradrenerg plyk, valamint a GABA is szerepet jtszanak a leszll plya gtl
funkcijban. Felttelezsek szerint GABAA-receptorok melyek jelenltt autoradiogrfisan igazoltk a PAGban, az NRM-ben s a n. gigantocellularisban is tnusos gtl hatst gyakorolnak a leszll plyra.
Felttelezhet, hogy elektroanalgzia vagy akupunktra alkalmazsakor a kapukontroll zrja az ingerek tjt,
felteheten az endogn opioid rendszer (lsd ksbb) aktivlsa tjn.
Taln ennek a rendszernek az a feladata, hogy az letet veszlyeztet helyzetekben a szervezetet ne bntsa meg
az elviselhetetlen fjdalom. Ez lehet a magyarzata annak is, hogy bizonyos stresszhelyzetekben az ember mirt
nem rez fjdalmat pldul kzlekedsi baleseteknl.
9.1.1.3. A nociceptv (afferens) plya kmiai meditorai. Algogen szubsztancik,
fjdalomanyagok
A szvetek srlse, izgatsa vagy megvltozott metabolizmusa kvetkeztben endogn kmiai anyagok
szabadulnak fel, amelyek ingerlik a fjdalomreceptorokat, nvelik a primer szenzoros neuronok rzkenysgt
s fjdalmat vltanak ki. Dinamikus interakci ll fenn e szveti anyagok s a szenzoros neuronokbl
felszabadul neuropeptidek kztt.
P-anyag. Fontos tachykinin transzmitter, amely az NK1-receptoron, a hozz hasonl neurokinin-A pedig az
NK2-receptorokon hat.
A P-anyag aminosavszekvencijnak megvltoztatsval, d-aminosav inkorporcijval, kifejlesztettk a Panyag kompetitv antagonistinak els genercijt, amelyek szelektven az NK 1-receptoron hatnak. E
vegyletek analgetikus, antiemeticus s migrnellenes hatssal rendelkeznek, st igretesnek tnnek depresszi
s szorongs kezelsben is.
A P-anyag szerept nemcsak a nocicepci folyamatban, hanem gyulladssal jr megbetegedsekben mint
arthritis, asthma, gyulladsos blbetegsgek, migrn is kimutattk.
Prosztaglandinok. A PGE1 s a prosztaciklin direkt izgatja a nociceptorokat, PGE 2 pedig fokozza a P-anyag
felszabadulst a szenzoros idegbl, s fokozza az 5-HT s a bradykinin algogen hatst.
E s F tpus PG-k gyulladsban s ischaemiban szabadulnak fel. Ezek az anyagok szenzitizljk az
idegvgzdseket, rszben a K+-csatorna gtlsa, rszben pedig a nociceptv gensek kationcsatorna-nyit
hatsnak facilitcija tjn (lsd Nem szteroid gyulladsgtlk cm fejezetet).
Adenosin. Az adenosinszerepet jtszik a nociceptv transzmisszi regulcijban. Mg az A1-receptorok
aktivcija analgesit okoz, felteheten a leszll purinerg gtl plya A1-receptorain keresztl, az A2receptorok aktivcija nociceptv hats a nociceptv afferens neuron stimullsa rvn, elssorban a szvben.
Capsaicin s a vanilloid receptor. A capsaicin (a paprika csps anyaga) szelektven izgatja a nociceptv
terminlokat. Hatst az afferens nociceptv neuronon expresszld vanilloid- (VR1) receptorhoz ktdve fejti
ki. Hasonl potens VR1-agonista a resiniferatoxin.
A kzelmltban ismertk fel, hogy az anandamid (a cannabinoid receptor lipid termszet endogn ligandja;
lsd a Kbtszer-abzus cm fejezetet) szintn ktdik a VR1-receptorhoz.
518

gygyszertana
Excittoros transzmitterek. jabb kutatsok szerint a transzmitterek kzl a primer afferens neuronokbl
felszabadul, AMPA-receptorokhoz ktd glutaminsav jtszik szerepet a gyors szinaptikus transzmissziban a
gerincveli els szinapszisban. ACGRP (calcitonin gene related peptid) gyullads, szvetsrls hatsra
szabadul fel a gerincveli hts szarvban, s szerepet jtszhat a centrlis szenzitizci mechanizmusban (lsd
ksbb).
Egyb perifris fjdalommeditorok. A bradykinin PG-t szabadt fel, s gy a nociceptv afferenseken ers
nszenzitizl hatsa van.
A bradykinin specifikus antagonistjt, a fjdalomcsillapt s gyulladsgtl hats icatibant nemrg fedeztk
fel. Ilyen tpus vegyletek kifejlesztse j perspektvt jelenthet a gygyszerkutatsban.
A szerotonin, a hisztamin, a gyulladsban is szerepet jtsz anyagok fjdalmat keltenek.
Tejsav, ATP, ADP, K
elssorban az ischaemis fjdalom kzvettsben jtszik szerepet.
Alacsony pH izgatja a nociceptv neuronokat a savrzkeny ioncsatornk, az ASICs nyitsa, illetve a VR 1receptorok izgatsa rvn.
A szenzoros neuronokon elhelyezked egyik ATP-receptor altpus, a P2X3 szintn szerepet jtszik a
fjdalominger kzvettsben.
Fleg a gyulladsos eredet fjdalomban jtszanak szerepet a citokinek, melyeket az immunrendszer sejtjei
termelnek, vagy a kzelmltban felfedezett gztranszmitter, a nitrogn-monoxid (NO), melyet szenzoros
neuronok szintetizlnak.
9.1.2. Fjdalomtpusok
lettani szempontbl beszlhetnk fiziolgis s patolgis fjdalomrl.
A fennlls idtartama alapjn a fjdalom lehet akut s krnikus. Az akut fjdalom rvid ideig tart, knynyen
lokalizlhat, az inger intenzitsval arnyos fjdalomtpus. Elssorban figyelmeztet szignlknt funkcionl. A
krnikus fjdalom (kritriuma, hogy tbb mint 6 hnapig tart), lehet konstans, mint pldul a rkos fjdalom,
vagy intermittl, mint pldul a migrn vagy az angina pectoris (rszletesen lsd a II. Farmakoterpia cm
ktetben).
Nociceptv fjdalom akkor keletkezik, ha a nociceptorokat srlt vagy gyulladt szvetbl felszabadul algogen
anyagok (lsd fent) stimulljk.
Neuropathis fjdalom keletkezik neurolgiai betegsgek pldul stroke, sclerosis multiplex, perifris
idegkrosodsok (mint mechanikus srls, diabeteses neuropathia) esetn, tovbb idesorolhatk olyan
htkznapibb esetek is, mint derkfjdalom, tumoros fjdalom, amputcis fjdalom stb., amikor a szenzoros
idegek srltek vagy krosodtak.
A krnikus, ill. neuropathis fjdalmak tbbsgben a normlis fiziolgis folyamatok aberrcijnak felfoghat
kros fjdalomtpusok mint hyperalgesia (enyhe inger ers fjdalmat vlt ki), allodynia (fjdalmatlan ingerek
fjdalmasak) vagy a neurogen fjdalomnak tekinthet fantom vgtagfjdalom (paraesthesik) alakulhatnak ki.
(Rszletesen lsd II. Farmakoterpia cm ktetben.)
Krnikus fjdalomban a centrlis plyk hiperexcitabilisak, mert az ismtelt C-rost-aktivci facilitlja a
transzmisszit a gerincveli hts szarvban, s az ingerek szummldsa kvetkeztben az akcis potencil
progresszv nvekedse (wind up) lp fel. A centrlis hiperexcitabilits kritikus tnyezi a spinalis NMDAreceptorok, valamint a glutamt s szmos neuropeptid szinaptikus s nem-szinaptikus felszabadulsa. Ezek
specifikus receptorokon keresztl aktivljk a NOS-t, (NO-szintetz) a ciklooxigenzt, valamint a wind up
mechanizmust s a gnexpresszit. (Rszletesen lsd II. Farmakoterpia cm ktetben.)
A fokozott ingerlkenysget a nociceptv input preemptv (megelz) blokdjval pldul helyi
rzstelentkkel ki lehet vdeni. Ez az eljrs a posztoperatv fjdalomcsillapts hatkonysgt nagyban
nvelheti.
519

gygyszertana
jszer elkpzels tarts hats helyi rzstelentk s a C-rostokat szelektven inaktivl capsaicin
kombincija, amely a capsaicin P-anyag-depletl hatsa miatt tartsan megakadlyozhatn a C-rostok
izgalmt.
Opioidok, helyi rzstelentk s NMDA-antagonistk kombincija a jv fjdalomcsillaptja lehet.
9.1.3. A fjdalomcsillapt hats vizsglata

Br valamely anyag fjdalomcsillapt hatsnak preklinikai vizsglatra tbb llatksrletes mdszert
ismernk, mgsem knny egy j vegylet emberi terpiban vrhat analgetikus hatst meghatrozni. Az
llatksrletes mdszerek tbbsge klnbz nociceptiv ingereket (termlis, h, mechanikus) alkalmaz s az
elhrt reflex reakciidejnek megnylsnak mrtkvel jellemzi a fjdalomcsillapt hatst.
Emberen a klinikai farmakolgus egy vegylet hatkonysgt ltalban nem kzvetlenl a patolgis
fjdalomban (akut mtti sebfjdalom vagy krnikus fjdalom, pldul rk) vizsglja, hanem ksrletesen
elidzett fjdalmat prbl csillaptani.
A ksrletekben alkalmazott fjdalomingerek lehetnek: h- (hideg, meleg), elektromos, mechanikai s kmiai
ingerek. Fontos kvetelmny, hogy mindig ugyanaz a szemly vgezze a vizsglatot. A betegnek egy n.
vizulis analg skln (VAS: hossza 1020 cm, 0100-ig terjed beosztssal) melynek egyik vgpontja a
kibrhatatlan, msik a fjdalommentes kell rtkelni fjdalmnak erssgt.
A fjdalom intenzitsnak megtlsben igen nagy egyni klnbsgek vannak. Ugyanolyan erssg
fjdalmat egyesek kibrhatatlannak tartanak, msok ppen hogy rzkelnek. Hozzjrul ehhez, hogy a
fjdalomkszbt, a percepcit szmos emocionlis s affektv faktor is befolysolja. Ez a magyarzata annak
is, hogy a fjdalomrzst egyes nem analgetikus hats pszichoaktv gygyszerekkel mint pldul
anxiolitikumok, neuroleptikumok, antidepressznsok is cskkenteni lehet (lsd adjuvns szerek).
9.1.4. A fjdalom kezelsnek alapelvei

Amennyiben az alapbetegsg okait nem sikerlt feltrni, illetve megszntetni, a fjdalmat, mint tnetet, minden
lehetsges eszkzzel nem kizrlagosan gygyszerekkel csillaptani kell.
A fjdalom csillaptsra alkalmazhat eljrsok:
Gygyszerek.
Noninvazv eljrsok (pldul tens, transcutan elektromos idegingerls).
Regionlis idegblokdok (perifris idegek, szimpatikus ganglionok, chemolysis).
Idegsebszeti eljrsok (chordotomia, thalamotomia).
Pszichoterpia stb.
9.2. A fjdalomcsillapt gygyszerek felosztsa

Opioidok. A fjdalomcsillaptk egyik f csoportja: az ers (major), opioid fjdalomcsillaptk (pldul
morphin) tartoznak ide. Ezeket a szereket rgebben kbt fjdalomcsillaptknak is neveztk, jellegzetes
mellkhatsuk miatt.
Ez az elnevezs azonban idejt mlta, mert ma mr ismeretesek olyan, e csoportba sorolhat
fjdalomcsillaptk, melyek nem kbtanak, pldul az agonista/antagonista tpus szerek (lsd ksbb).
Nem opioid fjdalomcsillaptk, nem szteroid gyulladsgtlk. A msik fontos csoport a gyenge (minor,
nem opioid) fjdalomcsillaptk (pl. paracetamol) ill. a nem szteroid gyulladsgtlk csoportja (pldul
aspirin). E gygyszerekre jellemz, hogy ltalban erlyes lzcsillaptk s antireumatikumok, s az opioidoktl
teljesen eltr mechanizmussal, a prosztaglandinok (PG-k) szintzisnek gtlsval hatnak (lsd a Nem szteroid
gyulladsgtlk cm fejezetet).
520

gygyszertana
Adjuvns szerek. A fjdalomcsillapt terpit n. adjuvnsszerekkel egszthetjk ki. E gygyszerek
nmagukban rendszerint nem analgetikusak, de kiegsztik, fokozzk a fjdalomcsillaptk hatst (lsd II.
ktet, Farmakoterpia).
A fjdalomcsillapt gygyszerek alapvet felosztsa
Opioidok
Nem opioid fjdalomcsillaptk, nem szteroid gyulladsgtlk
Adjuvns szerek. E gygyszerek nmagukban rendszerint nem analgetikusak, de kiegsztik, fokozzk a
fjdalomcsillaptk hatst (anxiolitikumok, antidepressznsok)
A gygyszeres beavatkozsa fjdalompercepci klnbz szintjein valsulhat meg (multimodlis
fjdalomcsillapts):
A fjdalomreceptorok szenzitizcijnak elkerlse nem szteroid gyulladsgtlkkal.
A fjdalomszignl tovbbtsnak megakadlyozsa a fjdalomreceptorokban helyi rzstelentkkel
(preemptv analgzia).
A fjdalom megszntetse centrlisan hat opioidokkal vagy ltalnos rzstelentkkel (anesztetikumokkal).
Adjuvns szerek alkalmazsa: a fjdalompercepci mdostsa pl. pszichoaktv gygyszerekkel
(anxiolitikumok, triciklikus antidepressznsok stb., antikonvulzvumok: gabapentin, carbamazepin, phenytoin
stb.) (32.1. bra)
32.1. bra. A fjdalom kezelsnek klnbz lehetsgei

521

gygyszertana
A tumorok mretnek cskkentsvel a kompreszszis tnetek cskkentse pl. szteroidokkal.
Rszletesen lsd a Farmakoterpia cm II. ktetben.
Az opioidok felosztsa
Eredetk alapjn:
Termszetben elfordul opioid fjdalomcsillaptk a mknvnyben (Papaver somniferum: morphin, codein),
illetve az emberi/llati szervezetben termeld endogn opioidok (pldul enkephalinok, endorphinok,
dynorphinok).
Flszintetikus morphinszrmazkok. A morphin, codein s a tebain kmiai szerkezetbl kiindulva ellltott
szrmazkok (pldul ethylmorphin, heroin, buprenorphin).
Szintetikus opioidok. A morphintl alig vagy jelentsen klnbz kmiai szerkezet, szintetikusan ellltott
vegyletek (pldul morphinanok, phenylpiperidinek, diphenylheptanok, benzomorphanok).
Az opioid receptorokhoz val ktdsk alapjn:
Teljes (full) agonistk. Maximlis farmakolgiai hats elrsre kpesek (morphin, fentanyl).
Kevert agonista/antagonistk. parcilis agonistk. Egyik opioid receptortpuson agonista, a msik
receptortpuson antagonista hats vegyletek (nalbuphin, butorphanol). A parcilis agonistk a maximlis
farmakolgiai hatst valamennyi receptor elfoglalsa esetn sem rik el (pldul buprenorphin).
Tiszta antagonistk (pldul naloxon).
9.2.1. Az opioidok felosztsa

9.2.1.1. Terminolgia
Opitoknak nevezzk ltalban az piumbl (morphinbl, tebainbl) szrmaztathat fjdalomcsillaptkat,
fenantrnvzas flszintetikus szrmazkokokat.
Opioidoknak nevezzk mindazokat a termszetes, flszintetikus s szintetikus agonista, illetve antagonista
szrmazkokat, valamint az endogn, morphinszer peptideket is (lsd ksbb), amelyek opioidreceptorokon
hatnak, s hatsuk naloxonnal, a kompetitv opioidantagonistval gtolhat.
Az opioidok felosztsa eredetk alapjn:
Termszetben elfordul opioid fjdalomcsillaptk. Idetartoznak a mknvnyben(Papaver somniferum)
tallhat piumalkaloidok (morphin, codein), valamint az emberi s llati szervezetben termeld endogn
opioidok (pldul enkephalinok, endorphinok, dynorphinok)
Flszintetikus morphinszrmazkok. A morphin, a codein s a tebain kmiai szerkezetbl kiindulva ellltott
szrmazkokat (pldul ethylmorphin, heroin, buprenorphin) soroljuk ide.
Szintetikus opioidok. A morphintl alig vagy jelentsen klnbz kmiai szerkezet, szintetikusan ellltott
vegyletek (pldul morphinanok, phenylpiperidinek, diphenylheptanok, benzomorphnok) tartoznak ide.
Az opioidok felosztsa az opioidreceptorokhoz val ktdsk alapjn:
Teljes (full) agonistk. Maximlis farmakolgiai hats elrsre kpesek.
Kevert agonista/antagonistk, parcilis agonistk. Egyik opioid receptortpuson agonista, a msik
receptortpuson antagonista hats vegyletek tartoznak ide A parcilis agonistk a. maximlis farmakolgiai
hatst valamennyi receptor elfoglalsa esetn sem rik el.
Tiszta antagonistk (pldul naloxon). Csak antagonista hatsokkal rendelkez vegyletek.
9.2.2. Hatsmechanizmus
522

gygyszertana
Az opioidreceptorok. Ma elfogadottan hromfle (m), (kappa) s (delta) opioidreceptor-tpust
klnbztetnk meg. Ezeket a receptorokat sikerlt klnozni. Irodalmi adatok szerint a f receptorok
szubtpusai (1, 2, 1, 2, 3, 1, 2) is elklnthetk. Az opioidok szerkezeti sajtossgaik fggvnyben
klnbz affinitssal ktdnek az egyes opioidreceptor-alfajokhoz, s ez hatrozza meg hatsspektrumukat
(32.1 tblzat).
6.17. tblzat - 32.1.

opioidreceptorokhoz
Vegyletek
tblzat
Egyes
opioidok
szelektivitsa
klnbz
Opioid receptorok
morphin
+++
meperidin
+++
methadon
+++
fentanyl (alfentanil)
+++
Tiszta agonistk
Kevert s parcilis agonista/antagonistk

pentazocin
(+)
nalbuphin
++
sufentanil
+++
buprenorphin
(+++)
butorphanol
(+)
+++
naloxon
naltrexon
Tiszta antagonistk
+ agonista; antagonista; (+) parcilis agonista; nincs hats vagy nincs humn adat
Cellulris hatsmd. Mindhrom opioidreceptortpusra jellemz, hogy G-proteinekhez ktdnek, s ezen
keresztl hatnak az ioncsatornk mkdsre, modulljk az intracellulris Ca ++-tartalmat, s hatnak a
foszforilcira (rszletesen lsd az ltalnos gygyszertan cm fejezetet). Az opioidok G-protein-kapcsolt
direkt hatsai:
Zrjk a feszltsgfgg Ca++-csatornkat a preszinaptikus idegvgzdsben.
A K+-csatorna nyitsnak facilitlsval hiperpolarizljk s gy gtoljk a posztszinaptikus neuronokat.
Mindezek kvetkeztben a neuronalis excitabilits, illetve a transzmitterek NA, ACh, szerotonin, P-anyag,
glutamt felszabadulsa cskken.
523

gygyszertana
Az opioidok hatsmdjban jelents szerepe van adenil-ciklz-gtl hatsuknak, amelynek kvetkeztben az
intracellulris cAMP-szint cskken. Felteheten ez a mechanizmus a tolerancia, illetve az elvonsi tnetek
kialakulsban is szerepet jtszik (lsd ks
Opioid fjdalomcsillaptk hatsmdja s tmadspontjai
Hatsmd
ltalban -receptor-agonistk
teljes agonistk
parcilis agonistk
kevert agonista/antagonistk
Cellulris hatsmd
zrjk a feszltsgfgg Ca++-csatornkat a preszinaptikus idegvgzdsben
a K+-csatorna nyitsnak facilitlsval hiperpolarizljk s gy gtoljk a posztszinaptikus neuronokat
Transzmitter-felszabadulst (glutamt, ACh, P-anyag stb.) preszinaptikusan gtoljk
Tmadspontok
Felszll fjdalomrz plya
Centrlis
gerincveli szrkellomny hts szarv (substantia gelatinosa)
thalamus
cortex
Perifris
gyulladsban a szenzoros idegek perifris terminljn kimutatott funkcionlis -opioid-receptorokat serkentik
Leszll fjdalomgtl plya
aktivljk a periaquaeductalis szrkellomnybl (PAG), illetve raphe magvakbl kiindul, enkephalinokat,
GABA-t, illetve 5-HT-t tartalmaz leszll plykat, melyek gtoljk a substantia gelatinosa neuronjait (lsd
32.5. bra)
9.2.3. Endogn opioid peptidek

A hetvenes vek derekn jelents felfedezsek lttak napvilgot. Autoradiogrfis s immunhisztokmiai
mdszerekkel sikerlt feltrkpezni a morphinkt helyeket (receptorokat) llati agyban, s felfedeztk azokat
az opioid aktivits peptideket, melyek e kthelyek endogn ligandumainak tekinthetk. Megoszlsukra
jellemz, hogy ltalban ott tallhatk, ahol a fjdalom percepcija megy vgbe (gerincvel, lamina III,
periaquaeductalis szrkellomny stb.).
Az endogn opioid peptideket hrom f csoportra oszthatjuk:
Enkephalinok.
Endorphinok.
Dynorphinok.
Ezek a peptidek genetikusan jl megklnbztethet ltalban 250260 aminosavbl ll prekurzorokbl
kpzdnek, jellegzetes anatmiai megoszlst mutatnak s funkcionlisan klnbznek.
524

gygyszertana
9.2.3.1. Enkephalinok
1975-ben izolltk az els, 5 aminosavbl ll opioid peptideket: a leucin-s metionin-enkephalint (Leu-, illetve
Met-enkephalin). Az enkephalinok a proenkephalin (proenkephalin A), illetve a prodynorphin (proenkephalin
B) prekurzorbl kpzdnek. A Leu-enkephalin s Met-enkephalin, a kt pentapeptid csak a terminlis
aminosavban klnbzik. A proenkephalinban a Met-enkephalin szekvencija hatszor ismtldik, a Leuenkephalin szekvencia egyszer fordul el (32.2. bra).
32.2. bra. A hrom opioid peptidcsald proteinprekurzorainak sematikus brzolsa

9.2.3.2. Endorphinok
Nagyobb molekulk, farmakolgiailag legaktvabb a 31 aminosavat tartalmaz bta-endorphin (tartalmaz egy
Met-enkephalin-szekvencit), a hypophysisben proopiomelanocortinbl (POMC) kpzdik. A POMC egyttal
prekurzora a nem opioid aktivits -MSH-nak, ACTH-nak, -LPH-nak is. Ez utbbinak a szekvencija a Cterminlison a -endorphin.
9.2.3.3. Dynorphinok
A dynorphin As dynorphin Ba prodynorphinbl kpzdik. Megoszlsuk hasonl az enkephalinokhoz, jelents
mennyisget izolltak a gerincvel hts szarvbl.
A dynorphin A szerepet jtszhat a gerincveli nociceptv transzmisszi szenzitizcijban. Szintje megn
szvetsrlskor, gyulladsban, ami hozzjrul a hyperalgesia kialakulshoz. Felttelezik, hogy ez a
mechanizmus az opioid rendszertl fggetlenl, NMDA-, ill. bradykininreceptorokon keresztl valsul meg.
Az opioid peptidek fiziolgis szerepe nem teljesen tisztzott. A -endorphint mivel fleg a hypophysisben
termeldik, hatstartama relatve hoszszabb, hatst a felszabaduls helytl tvolabb fejti ki neurohormonnak
525

gygyszertana
tekintik, mg az enkephalinokat szlesebb kr megoszlsuk, gyors lebomlsuk, szinaptikus lokalizcijuk miatt
neurotranszmittereknek vagy modultoroknak gondoljk. Felttelezsek szerint a fjdalomcsillapt hats az
exogn s endogn opioidok egyttes hatsnak eredmnye (32.3. bra).
Felttelezik tovbb, hogy ezek a peptidek a gerincvelben s az agytrzsben funkcionl, leszll komplex
fjdalomgtl rendszer neuromodultorai vagy neurotranszmitterei.
A -endorphin egyformn ktdik a - s a -receptorhoz, de sokkal kevsb affinis a -receptorhoz. A Met- s
Leu-enkephalin nagy affinitssal ktdik a -, tzszer kisebb aktivitssal a -, s gyakorlatilag egyltaln nem
ktdik a -receptorokhoz. A prodynorphin fragmensek, a dynorphin A s dynorphin B nagy affinitssal
ktdnek a -receptorokhoz, de jelents az affinitsuk a - s a -receptortpusokhoz is.
9.2.3.4. Endomorphinok
A kzelmltban felfedezett, analgetikus hats endomorphin-1sendomorphin-2, felteheten a -receptorok
endogn ligandjai, mivel nagy affinitssal ktdnek ehhez a receptortpushoz.
Szerkezetket tekintve nem hasonltanak egyik ismert endogn opioid peptidhez sem, mivel amidlt
tetrapeptidek. Prekurzoraikat mg nem ismerjk. Cellulris lokalizcijuk sem teljesen feltrt, de annyi mr
bizonyosnak ltszik, hogy elssorban olyan diszkrt agyi rgikban fordulnak el, ahol nagy a -receptorsrsg. Megtallhatk a primer szenzoros neuronokban s a gerincveli hts szarvban is.
(Rvidtsek ENK: enkephalinok; DYN: dynorphin; END: endorphin)

9.2.3.5. Nociceptin
Ugyancsak a kzelmltban azonostottak rgcslkon kvl emberen is egy olyan j tpus receptort, amely
jelents aminosav-homolgit mutat a klasszikus opioidreceptorokkal. Ezt a G-protein-kapcsolt receptort
opioidszer (opioid-like) receptornak ORL1 neveztk el.
rdekes, hogy a szerkezeti hasonlsg ellenre, a klasszikus, nem szelektv opioid receptor ligandok, amelyek
egyforma nagy affinitsal ktdnek -, -, illetve -receptorokhoz, rendkvl alacsony affinitst mutatnak az
ORL1 receptorhoz. Ezrt kezdetben, ligand hjn, tallan elneveztk rva (orphan) receptornak Br a
szerkezeti hasonlsg alapjn opioid receptornak lehetne tekinteni, farmakolgiai homolgirl mgsem
beszlhetnk.
526

gygyszertana
E receptor endogn ligandjt azta sikerlt megtallni, amelyet nociceptinnek(orphanin FQ) neveztek el. Az j
rendszer neve N/OFQ rendszer. Ma mr az orphanin prekurzort is sikerlt azonostani: a pro-orphaninbl hasad
le a nocistatin, az orphanin s az orphanin2. A nociceptin szerkezetileg leginkbb a dynorphinokhoz hasonl.
A receptor, illetve endogn ligandjnak fiziolgis szerepe mg tisztzsra vr. Nehezti a tisztnltst, hogy e
heptadekapeptid elgg labilis, s az eddigi szakirodalom egyarnt beszmol antinociceptv, ill.
pronociceptv/hyperalgesis (ezrt kapta a nociceptin nevet), illetve allodynis hatsairl. Felttelezik, hogy az
N/OFQ rendszer szerepet jtszik tbbek kztt a tanuls, a hangulat, a szorongs, khgs folyamataiban, ill. a
Parkinson-kr patomechanizmusban.
Br a nociceptin jelentsgt ma mg nem ismerjk, mint minden ilyen felfedezs, hossz vekre stimullhatja a
kutatst, s j perspektvkat nyithat j tpus fjdalomcsillapt mechanizmusok megismersben.
9.2.4. Az pium (mkony) s alkaloidjai

Az piuma mknvny (Papaver somniferum) retlen gubjnak gyantaszer koncentrtuma, amely sszesen
mintegy 40 klnbz alkaloidot tartalmaz.
Az retlen mkfejet harnt bemetszik, kifoly nedvt megszrads utn piumkalcsba gyrjk s mklevlbe
burkoljk. Pora szrksbarna szn, kbt szag, vzben zavarosan oldd, keser z. Az piumkivonatokat
mr az korban nagy haszonnal alkalmaztk a grg, arab s knai orvosok egyarnt. Az illeglis pium
rendszerint kis tglk vagy kekszek formjban kerl a feldolgozhelyekre. Apr piumdarabkkat pipban
elszvnak, vagy alkoholos oldatban feloldva megisznak. A legtbb illeglis morphinderivtum a nvnyi eredet
alkaloidok szrmazka.
A nepenthe (grg sz, jelentse: szomorsgtl mentes) amelyet az Odsszeiban emltenek valsznleg
piumot tartalmazott. Az piumszvs egszen a kzelmltig nagyon gyakori volt Knban s a Kzel-Keleten.
Az aktv alkaloidok izollsa s az injekcis t felfedezse utn Nyugaton is elterjedt. Az els epidmia
idszaka az amerikai polgrhbor idejre tehet, amikor az pium szinte kizrlagos gygyszere volt a
harctren srlt katonknak. A felntt lakossg kb. 4%-a hasznlt rendszeresen opitokat a hbor utni
idszakban.
piumksztmnyek. Br az piumksztmnyeket Pulvis opii, Tinctura opii, Pulvis Doveri elssorban
morphintartalmuk miatt adjk, a mellkalkaloidok erstik s mdostjk a morphin hatst. Adagolsuk is
morphintartalmuk fggvnye. Az pium klnsen a blmozgsokra hat ersen, gtolja azokat, opstipl szer.
Mg az pium atonis obstipatit okoz a benne lv papaverin miatt, a morphin okozta obstipatio spasticus
jelleg.
A narcotin s a tebain a lgzkzpontot izgatva gyengti a morphin depresszv hatst. A narcotin a codeinnel
egyenl erssg khgscsillapt.
Az piumalkaloidok f csoportjai
Fenantrnvzas alkaloidok: morphin (515%), codein (0,5%), tebain (0,2%).
Benzil-izokinolinszrmazkok: papaverin (0,51%), narcein (0,3%).
Ftalidizokinolin-szrmazkok: narcotin (57%).
Farmakolgiai szempontbl a fenantrnvzas piumalkaloidokon kvl a benzil-izokinolinok kzl a papaverin a
legfontosabb. Mg az elbbiek fjdalomcsillaptk, az izokinolinok simaizomgrcs-oldk, ezek kzl a
legersebb a papaverin. A tbbi alkaloid terpisan nem jelents.
Kmia. Hatsszerkezeti sszefggsek
A morphin a fenantrnvz C3 helyn fenolos, a C6 helyen alkoholos OH-csoportot tartalmaz. A C7C8 helyen
ketts kts van. Jellemz a C13 helyen kvaterner sznatom, vagyis olyan szn, amelynek minden vegyrtke
ms-ms sznatomhoz ktdik, valamint a 17. tercier nitrogn, amely egy N-metil-piperidin gyr rsze. A
termszetes morphin balra forgat; a jobbra forgat mdosulat nem hatkony. (32.2. tblzat, 32.4. bra).
6.18. tblzat - 32.2. tblzat A legfontosabb termszetes s flszintetikus

(fenantrnvzas) morphinszrmazkok
527

gygyszertana
morphin
nv
pozcik
C3
ketts kts
C6
C14
Termszetes alkaloidok
morphin
OH
OH
CH3
C7=C8
tebain
OCH3
OCH3
CH3
C6=C7
C8=C14
codein
OCH3
OH
CH3
C7=C8
Flszintetikus szrmazkok
ethylmorphin
OC2H5
OH
CH3
C7=C8
heroin
OCOCH3
OCOCH3
CH3
C7=C8
=0
CH3
dihydromorphin OH
on
dihydrocodein
OCH3
OH
CH3
oxymorphon
OH
=0
OH
CH3
oxycodon
OCH3
=0
OH
CH3
nalorphin
OH
OH
CH2CH=CH2
C7=C8
nalbuphin
OH
OH
OH
CH2
528

gygyszertana
naloxon
OH
=0
OH
CH2CH2=CH2
naltrexon
OH
=0
OH
CH2
a) A morphin konvencionlis brzolsa; az A, B, C gyr kpezik a fenantrnvzat
b) A morphin trbeli brzolsa; a C gyr kd formj s a papr skjban helyezkedik el; a D gyr szk
konfigurcij s merleges a papr skjra
Az 5, 6, 9, 13 s 14 sznatom aszimmetriacentrum, ezek hatrozzk meg a trbeli orientcit
32.4. bra. A morphinreceptor hipotetikus modellje (Beckett s Casy utn)

A termszetes fenantrnvzas alkaloidok kzl a codein csupn abban klnbzik a morfintl, hogy a fenolos
hidroxilcsoport helyett metoxicsoportot tartalmaz.
A termszetes tebain mindkt hidroxilcsoport helyett metoxicsoportot, valamint a C gyrben kt ketts ktst
( 6,7, illetve 8,14) tartalmaz. A tebainnak nincs fjdalomcsillapt hatsa, azonban prekurzorknt
alkalmazzk fontos flszintetikus 14-OH-szrmazkok (oxycodon, naloxon) s a morphinnl 1000-szer ersebb
etorphin szintzisben.
Viszonylag korn az tvenes vekben felismertk, hogy a morphinszer fjdalomcsillaptk szerkezetben
bizonyos kzs elemi sajtossgok tallhatk.
Ezek a szerkezeti sajtossgok a kvetkezk: egy lapos aroms gyr a lap skjban; tercier nitrogn, amely egy
rvid sznhidrognlnccal (merleges a lap skjra) kapcsoldik Az anionos helyhez kapcsoldik a tercier
nitrogn, a kavitshoz a rvid sznlnc, s a lapos fellethez az aroms gyr.
E kzs szerkezeti jegyek alapjn alkotta meg hipotetikus morphinreceptor-modelljt Beckett s Casy (32.4.
bra). A modell azt is jl demonstrlja, hogy az optikai izomerek kzl csak az egyik a balra forgat
mdosulat lehet hatkony, mert a tkrkp a jobbra forgat izomer nem tud ktdni ehhez a
receptorstruktrhoz.
529

gygyszertana
A morphinvz azon rsze, amely a receptorfellethez ktdik, kkkel van jellve

9.2.4.1. Flszintetikus szrmazkok
A flszintetikus morphinszrmazkok hatsa s vegyi szerkezete kztt szoros sszefggs van.
A fenantrnvz 3, illetve 6 pozcijnak szubsztitcija, illetve a 78 ketts kts felbontsa (lsd 32.2. tblzat)
mennyisgi vltozsokat idz el, elssorban az analgetikus hatkonysgot befolysolja.
A fenolos (C3) hidroxil szterifiklsa, valamint terkpzs (pldul codein, ethylmorphin) cskkenti.
Ugyanilyen vltoztats az alkoholos hidroxilon (C6) nveli a hatkonysgot.
A C3, illetve a C6 szubsztitcik jelentsen befolysoljk a farmakokinetikai tulajdonsgokat. A C3 helyen
metilcsoport jelenlte (pldul oxycodon) cskkenti a first pass effektus irnti rzkenysget. gy az ilyen
vegyletek oralis:parenteralis hatkonysgi arnya jobb.
Mindkt hidroxil szterifiklsa ltalban cskkenti a hatst kivtel a diacetyl-morphin (heroin), amely
ersebb hats a morphinnl.
Az alkoholos hidroxil oxidcija (pldul morphinon) s a 78. helyen lv ketts kts reduklsa (pldul
dihydromorphin) a hatst fokozza.
A tercier N-en vgzett beavatkozsok minsgi vltozsokat idznek el:
Kvaternerezs a centrlis hatsokat megsznteti.
Metil helyett nagyobb gykk (allil, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil stb.) szubsztitcija antagonista hatst
eredmnyez. Bizonyos szrmazkoknl az agonista aktivits is megtartott.
9.2.4.2. Szintetikus szrmazkok
A morphinhoz egszen hasonl szerkezet flszintetikus szrmazkokon kvl szmos, kmiailag jelentsen
klnbz szintetikusvegylet rendelkezik a morphinhoz hasonl farmakolgiai hatsokkal. Ezek fbb
530

gygyszertana
csoportjai (a morphin kmiai szerkezettl tvolods sorrendjben): morphinanok, benzomorphanok,
phenylpiperidinek (meperidin s szrmazkai) s diphenylheptanok (methadonok) (lsd ksbb).
Mivel az opioidok csoportjban ma is a morphint tekintjk referens vegyletnek, standardnak, amelyhez
hasonltjuk a tbbi szrmazkot, annak farmakolgiai hatsait rszletezzk, az egyb vegyletek esetben csak a
klnbsgeket emeljk ki.
9.2.4.2.1. A morphin
A morphint az piumbl 1805-ben, Sertrner nmet gygyszersz izollta. Ez volt az els ismert alkaloid.
Els, mg nem pontos tapasztalati kplett Liebig hatrozta meg 1831-ben, s szmos tves szerkezeti kplet
utn a helyes szerkezetet Robinson s Gulland rta le 1925-ben. Gates s Tschudi pedig 1952 s 1956 kztt
szintzissel igazolta a szerkezetet.
Sok helyen mig is piumbl vonjk ki. Olcsbb ennl a mkfejbl s mkszalmbl val kivonsi eljrs, a
magyar Kabay Jnos szabadalma, melynek alapjn haznk a morphinszrmazkokat exportl orszgok sorban
elkel helyen ll.
A mknvny szrtott gubja s szra is jelents mennyisget tartalmaz a morphinbl s codeinbl. Egyes
kbtszeres csoportok ezekbl ksztik a mktet.
Br mindkt f alkaloid totlszintzise ismert, ellltsuk szintetikus ton drga s bonyolult.
A morphin ssavas sja (morphinium chloratum) fehr, t alak kristlyokbl ll por, amely vzben (4%) s
alkoholban (2%) olddik. Az oralis, retard ksztmnyek morfinszulftot tartalmaznak.
9.2.4.3. Centrlis hatsok
9.2.4.3.1. Fjdalomcsillapt hats
A morphin legfontosabb gygyszertani hatsa a fjdalomcsillapts, amely a legklnbzbb eredet s
erssg fjdalmakban rvnyesl.
Az opioidok mind a fjdalom percepcijra, mind az egynnek a fjdalom ltal kivltott reakcijra, a fjdalom
affektv komponensre is hatnak. A morfin mlyrehatan megvltoztatja a pszichs llapotot. Cskkenti a
szorongst, a fjdalomtl val flelmet. A legmagasabb szintre kifejtett hatsra vall, hogy a morfinnal kezelt
beteg mskppen reagl az t r fjdalmas ingerekre: nem koncentrl, nem gondol r, fjdalmt kifejezetten
msknt li t. Experimentlis s klinikai farmakolgiai vizsglatok tansga szerint az opioid analgetikumok
emelik a fjdalomkszbt.
A fjdalomcsillapt hats mechanizmusra jellemz a centrlis jelleg. Az opioidok direkt gtoljk az
tkapcsoldst a felszll plyn a gerincvelben, az opioidreceptorokban gazdag substantia gelatinosban
(32.5. bra a, B), valamint a thalamocorticalis plykon (32.5. bra a, C). Gerincvel kzeli adagolsi mdok
(epiduralis, intrathecalis) esetn a spinalis tmadspontot nagy koncentrciban rik el a szerek. Az opioidok
aktivljk a periaquaeductalis szrkellomnybl (PAG), illetve raphemagvakbl (n. raphe magnus, NRM; 32.5.
bra b, A, B) kiindul, enkephalinokat, GABA-t, illetve 5-HT-t tartalmaz leszllplykat, melyek gtoljk a
substantia gelatinosa neuronjait. Az exogn s endogn opioidok ltal indirekt aktivlt fjdalomgtl neuron
gtolja a gtl (GABA-erg) interneuront (dezinhibci), melynek eredmnye a nociceptiv folyamat fokozott
gtlsa a gerincvel hts szarvban (32.6. bra).
531

gygyszertana
532

gygyszertana
(Rvidtsek PAG: periaquaeductalis szrkellomny; NRM: nucleus raphe magnus)
A morphin fjdalomcsillapt hatsban szerepet jtszanak az endogn opioid peptidek is: felteheten a receptor serkentse endogn opioid peptidek felszabadulshoz vezet (lsd 32.3 bra), amelyek addicionlisan ,
ill. -receptorokon keresztl hozzjrulnak a hatshoz. gy, mg szelektv ligandok esetn is komplex folyamat
indul el, amelynek eredmnyekppen szmos szinapszis, transzmitter s receptortpus vesz rszt a nett
fjdalomcsillaptsban.
jabb adatok szerint mind az endogn, mind az exogn opioidok elidzhetnek analgzit a KIR terletn kvl
is. Pldul gyulladsos fjdalomban a morphin perifris tmadsponttal is csillaptja a fjdalmat (32.5. bra a,
A). Funkcionlis -receptorokat azonostottak a szenzoros neuronok perifris terminljn, ezek aktivcija
cskkenti a szenzoros neuron akivitst s a transzmitterrelease-t. A srlt/gyulladt szvetben az immunsejtek
-endorphint termelnek, s felteheten ez a peptid felels a fiziolgis -receptor-aktivcirt a perifrin.
Opioidok perifris adagolsa pl. trdzletbe, arthroscopos trdmttek folyamn 24 rig tart
fjdalommentessget biztost.
9.2.4.3.2. Szedatv hats
A morphin fjdalomcsillapt hatsban szerepet jtszik anxiolitikus, valamint jelentkeny altat hatsa is.
Idsebbeken inkbb rvnyesl ez a hats, mint egszsges fiatalokban. Alvsban a fjdalomkszb ersen n.
Ms centrlis depressznsokkal egytt adva a szedci fokozdik. A fenantrnvzas szrmazkok, mint pldul
a morphin inkbb szedlnak, mint a szintetikusak, pldul a meperidin vagy a fentanyl. A morphin megszaktja
a normlis REM- s NREM-fzisokat. Amnesit nem okoz.
Ers hipnotikus hatsa egyes llatokon (nyl, kutya) kifejezett, viszont sok fajon (macska, l, szarvasmarha,
serts, medve, tigris, oroszln stb.) ers izgatottsgot, dhngst, futsknyszert vlt ki. Macskn a morphin
rkig tart dhngst idz el. Az llat gy viselkedik, mintha kregirtott lenne, a legkisebb ingerre
szlssges reakcikkal vlaszol. Sok esetben emberen s kutyn is a morphin depresszv hatst megelzen
izgalmi tnetek (nyugtalansg, hnyinger, szkletrts) szlelhetk.
9.2.4.3.3. Eufria
A fjdalomcsillapt hats morphinadagok emberen j kzrzetet, kellemes hangulatot okoznak. A
morphineufria kezdetben nem nehezti a szellemi munkt, st, inkbb megknnyti a klvilgtl val
elszakadst. A morphinkbulatra gynyrkdtet, sznes kpzetek jellemzk, majd az eufris llapot mly
alvsba torkollik (nod a fej leesse az lmossgtl). Az eufria felteheten a limbicus rendszer
kzvettsvel jn ltre. Iv. adskor mind a morphin, mind a heroin az orgazmushoz hasonl rzetet
abdominalis orgasmus-t idz el. Az eufria kialakulsa jelentsen fgg a krlmnyektl. Feszlt,
nyugtalan betegen kifejezett lehet, de pldul krnikus fjdalomban szenvedkn nem lp fel, st ilyenkor a
pciensek inkbb nyugtalann vlnak morphin hatsra. Fjdalommentes llapotokban els zben alkalmazva
eufria helyett kellemetlen diszkomfortrzst (lmossg, apathia, a fizikai aktivits cskkense) is okozhat a
morphin.
Lgzsdepresszis hats
A morphin emberen s llaton egyarnt cskkenti a lgzkzpont ingerlkenysgt. Ekvianalgetikus dzisokban
a klnbz morphinszrmazkok hasonl mrtk lgzsdepresszit okoznak. Lipidoldkonyabb gensek
esetn a lgzsdepresszi gyorsabban alakul ki. (Az agonistaantagonista tpus szerek kevsb okoznak
lgzsdepresszit).
A mophinszrmazkok mr fjdalomcsillapt adagban cskkentik az agytrzsi lgzkzpont rzkenysgt a
CO2 irnt, ezrt gyrl a lgzs, cskken a lgzsvolumen. Klnsen gyermekek rzkenyek erre a hatsra. A
hypoxia kvetkeztben morphin hatsa alatt a glomus caroticum kemoreceptorainak ingerlkenysge fokozott.
A fjdalom a lgzsdepresszi fiziolgis antagonistja. Ha a fjdalom megsznik pl. mtt kvetkeztben
a lgzsdepresszi manifesztldik.
A morphin lgzsdepriml hatsnak msodlagos kvetkezmnye, hogy a CO2-felhalmozdst ksr agyi
rtguls miatt mr terpis adagban megn a liquornyoms. Megfelel ventilcival ez a hats meggtolhat.
Morphinmrgezsre (tladagolsra) szakaszos (CheyneStokes) lgzs jellemz. Nagyobb morphinadagok
ugyanis olyan mrtkben cskkentik a lgzkzpont ingerlkenysgt, hogy hosszabb sznetek szksgesek a
533

gygyszertana
deprimlt lgzkzpont ingerlshez elegend CO2-felhalmozdshoz. Ilyenkor msodlagosan felborul a vrben
a sav-bzis egyensly, cskken az O2-teltettsg, az alveolaris PCO2 n, vgl lgzsbnulsban ll be a hall.
A morphin lgzsdepresszis hatsa egszsges lgzsfunkci esetn jl tolerlhat, azonban
agynyomsfokozds, asthma bronchiale, obstruktv tdbetegsgek, cor pulmonale stb. esetn veszlyes lehet.
Asthma bronchials betegeken a lgzkzpont depresszijn tl jelentsen ronthatja az llapotot a morphin
bronchusszkt (hisztaminfelszabaduls), illetve khgscsillapt hatsa, ezrt adsa kontraindiklt.
ltalnos rzstelentk, trankvillnsok
lgzsdepresszi fokozdik.
(neuroleptikumok),
alkohol,
szedatvumok
jelenltben
Slyos dyspnos llapotokban (pldul asthma cardiale, infarctus, tbc), amikor a nehzlgzs nagy
munkatbbletet r a szvre, s hallflelemig fokozd szorongst rez a beteg, morphin hatsra a dyspnoe
gyorsan cskken, a lgzs gyrl, gazdasgosabb vlik, elmlik a beteg szorongsa. Ilyen llapotokban a
morfin letment lehet.
9.2.4.3.4. Khgscsillapt hats
Br a morphin ersen cskkenti a khgsi kzpont ingerlkenysgt is, khgscsillaptnak a hozzszoks
veszlye miatt nem alkalmazzk. Erre a clra codeinszrmazkokat hasznlnak. Az opioidok khgscsillapt
hatsa nem mindig kvnatos, mert ennek lgti obstrukci, illetve atelectasia lehet a kvetkezmnye,
amennyiben a szekrtumok nem tudnak eltvozni, s felhalmozdnak a lgutakban.
rdekes, hogy a khgscsillapt hatst kzvett receptorok nem sztereoszelektvek, jobbra forgat
enantiomerek is hatkonyak (pldul dextrometorphan).
9.2.4.3.5. Hnyinger, hnys
A morphin izgatja a kemoszenzitv triggerznt (CTZ, area postrema), vagyis a IV. agykamra fenekn
elhelyezked, kmiai anyagokra rzkeny receptormezt, amelynek izgalma reflexesen okoz hnyst. Az
opioidok emetikus hatsa rszben centrlis, rszben perifris. Meg kell jegyezni, hogy a CTZ fiziolgisan a
vr-agy gton (BBB, blood brain barrier), ill. az agy-CSF gton kvl helyezkedik el (technikailag perifrisnak szmt), ezzel magyarzhat, hogy perifrisan hat opioidantagonistk (PAMORAs: peripherally acting
opioidreceptor-antagonista, lsd ksbb) ezt a hatst gtolni kpesek. Az emetikus hatshoz hozzjrulhatnak az
enteralis idegrendszerbl rkez afferens impulzusok, az opioidok bmotilitsra gyakorolt hatsai (obstipci)
szintn aktivlhatjk a CTZ-t. Az emeticus hatst emberen mr fjdalomcsillapt adagok kifejtik. A
morphinnak ez a mellkhatsa igen gyakori: a betegek 40%-ban jelentkezik melygs s hnys.
A kemoszenzitv triggerzna a morphin okozta izgalom utn depressziba jut, s amg a morphin nem
eliminldik, az ugyanerre a receptormezre hat apomorphinnal (nem analgetikus, dopaminagonista
morphinszrmazk) s ms hnytatkkal sem lehet hnyst kivltani.
A morphin hnytat hatsban felteheten vestibularis faktorok is szerepet jtszanak. Fekvbetegeken a terpis
morphinadagok sokkal ritkbban idznek el melygst, mint jrbetegeken. Fenotiazinok, ondansetron
hatkony lehet opioidok okozta hnyinger csillaptsban.
9.2.4.3.6. Pupillaszkt hats (miosis)
Az analgetikus hats opioidok ltalban szktik a pupillt. Ms specieseken (majom, macska) mydriasist
okoznak (32.3. tblzat).
6.19. tblzat - 32.3. tblzat A f opioidreceptor-tpusok ltal kzvettett farmakolgiai

hatsok
Opioidreceptor-
Funkcik
szubtpus
( m)
Supraspinalis s spinalis analgzia;
534

gygyszertana
Euphoria,
Szedci;
Lgzsdepresszi;
Gastrointestinalis tranzit lassulsa;
Miosis;
Hormonmodullsa
neurotranszmitterfelszabaduls
Fiziklis dependencia
(delta)

Lgzsdepresszi
Hormon-,
modullsa
(kappa)
neurotranszmitterfelszabaduls

Diszfria/pszichotomimetikus hats;
Gastrointestinalis tranzit lassulsa
Miosis
Mivel ehhez a hatshoz nincs hozzszoks (32.4. tblzat), az extrm szk pupilla (thegypupilla) a
morphintladagols megbzhat tnete. A pupillaszkt hatst paraszimpatikus plyk mediljk. Atropin s
morphinantagonistk gtoljk ezt a hatst.
6.20. tblzat - 32.4. tblzat Az opioidok egyes hatsaihoz kialakul tolerancia

mrtknek sszehasonltsa
A kialakul tolerancia mrtke
Nagyfok
Kzepes
Minimlis vagy semmi
analgzia
bradycardia
miosis
eufria (dysphoria)
hypotensio
obstipatio
szedci (mentlis tnetek)
konvulzv hats
lgzsdepresszi
antagonista hats
antidiuretikus hats
emeticus hats
khgscsillapt hats
9.2.4.3.7. Mellkasmerevsg
535

gygyszertana
A nagy trzsizmok tnust tbb opioid fokozza. Rgebben azt gondoltk, hogy ez spinalis hats, jabb
vizsglatok azonban a hats supraspinalis eredett ltszanak altmasztani. Veszlye abban ll, hogy rontja a
lgzizmok mkdst. Elssorban ersen lipidoldkony opioidok (fentanyl, sufentanil, alfentanil, remifentanil)
gyors, iv. adsakor lp fel. Br opioidantagonistk gtoljk ezt a hatst, ilyenkor az analgetikus hats is
megsznik. Ezrt, ha szksges az analgzia fenntartsa, neuromuscularis blokkol adsa javallt.
9.2.4.3.8. Egyb kzponti idegrendszeri hatsok
Neuroendokrin hatsok. A morphin gtolja a hypothalamusban a gonadotropin releasing hormon (GnRH) s a
corticotropin releasing factor (CRF) felszabadulst, ezltal cskken a kering LH, FSH, ACTH s endorphin mennyisge. Cskken a tesztoszteron s a cortisol plazmakoncentrcija. A morphin fokozza a
prolaktin-, szomatotropin- s az ADH-szekrcit.
Grcsokoz hats. A morphin, illetve a hasonl opioidok nagy dzisokban grcsket okoznak, felteheten a
hippocampalis pyramidalis sejtek izgalma miatt, a GABA-felszabaduls gtlsn keresztl. Gyerekek
rzkenyebbek erre a mellkhatsra. rdekes, hogy a naloxon egyes szrmazkok esetben hatkonyabban
(morphin, methadon), mg msok esetben (meperidin) gyengbben gtolja a grcsket. Antikonvulznsok nem
mindig hatkonyak.
9.2.4.4. Cardiovascularis hatsok
p kerings mellett a morphin cardiovascularis hatsai vrnyoms, pulzus, EKG nem jelentsek, klnsen
fekv betegen.
9.2.4.4.1. Vrnyoms
A morphin deprimlja a vasomotorkzpontot, gtolja a baroreceptor-reflexeket. Hisztaminfelszabadulst,
artria- s vnadilatatit okoz. Mindezek eredmnyekppen enyhn cskkenti a vrnyomst. Agyi rtgulat s
kvetkezmnyes intracranialis nyomsnvekeds lphet fel, amikor a lgzsdepresszi kifejezett. Okozhat
orthostaticus hypotonit, amelyhez hozzjrul hisztaminfelszabadt hatsa is. A vasodilatatio H 1-blokkolkkal
parcilisan, naloxonnal teljesen gtolhat.
vatosan kell opioidterpit alkalmazni olyan betegeken, akiknek a kering vrmennyisge valamilyen oknl
fogva cskkent (hypovolaemia), mert ilyenkor a vrnyoms jelentsen eshet. Ugyancsak fokozdhat a
vrnyomscskkent hats antihipertenzv terpiban rszesl betegeken.
9.2.4.4.2. Pulzus
A vaguskzpontot ingerli, ezrt bradycardit okoz. A meperidin a morphintl eltren tachycardit okozhat
antimuscarin hatsnak kvetkeztben.
9.2.4.4.3. A szv munkja
A morphin tehermentesti a szvet: 815 mg iv. tgtja az ereket, cskkenti a szvizom oxignfogyasztst, a bal
kamra vgdiastols nyomst s gy a szv munkjt is, ami akut cardialis dekompenzciban, valamint a
szvsebszetben, coronariabetegsgben terpis rtk.
Az angina pectorisban jelentkez, elviselhetetlennek tartott, hallflelemmel jr fjdalom csillaptsa a
srgssgi orvosi beavatkozsok jelents hnyadban szerepel. A slyos llapot megszntetsre a morphin a
leghatkonyabb eszkz, anxiolitikus, fjdalomcsillapt, illetve kedvez hemodinamikai hatsainak
ksznheten.
Felttelezik, hogy egyes shockos llapotokban (endotoxikus, hypovolaemis) endogn opioidok szabadulnak fel.
Ezen az alapon kerlhet sor opioidantagonista (naloxon) alkalmazsra ilyen llapotokban.
9.2.4.5. Gastrointestinalis rendszer
A morphin az opioidreceptorokban gazdag gastrointestinalis rendszer szmos helyn (vkony- s vastagbl)
fokozza az izomtnust s cskkenti a motilitst, amely sokszor slyos obstipcihoz vezethet (opioid induced
bowel dysfunction , OBD), amelyhez tolerancia nem alakul ki.
536

gygyszertana
Ksrletesen a morphin s a hozz hasonl opioid fjdalomcsillaptk meggtoljk a kis frekvencij ingerlsre
ltrejv acetilkolin-felszabadulst a blbl. Ez a nagyon jellegzetes hats magyarzhatja, hogy a morphin
cskkenti a blfal ingerlkenysgt, a normlis motilitst s a vladktermelst. Azonkvl cskkenti a szkelsi
reflexet, egyszersmind fokozza a blfal simaizomzatnak tnust, periodikusan spasmust vlt ki, fokozza a nem
propulzv kontrakcikat, viszont a propulzikat gtolja, a sphincterek zrdnak. E hatsok eredmnyeknt a
gyomor- s bltartalom mennyisge cskken (kevesebb gyomor-, pancreas-, blnedv, valamint epe termeldik),
lelassul az elrehalads a gyomor-bl huzamban (a sphincterek zrdsa a gyomor rlst, illetve a bltartalom
elrehaladst gtolja, a gyomor lass kirlse miatt az oralisan adott ms gygyszerek felszvdsa lassul),
lassul a passzzs is, mivel a perisztaltika gyengl. Mind a vkony-, mind a vastagbl rintett.
Ez a mellkhats sok gondot okoz a klinikumban, mert a betegek mintegy 6090%-ban fordul el. A hats
elssorban perifris (az enteralis idegrendszer rintett), de felttelezhetek centrlis komponensek is. A
morphinszrmazkok obstipl hatst a perifrisan hat opioidantagonistval, a metilnaltrexon-bromiddal
vagy az alvimopannal (lsd opioidantagonistk) lehet gtolni.
Az opiodok okozta obstipci kialakulsnak okai
A blfal simaizomtnusa n
Gyomorrls s a perisztaltika lasstsa
Szekrcicskkens
Sphincterek megnvekedett tnusa
Fokozott folyadkabszorpci
Szklet deszikkldsa
Ezt a mellkhatst egyes centrlis hatsokkal nem rendelkez morphinszrmazkok (pldul loperamid,
diphenoxylat) esetben, hasznostjk a terpiban nem bakterilis eredet hasmens gtlsra.
Az opioidok direkt obstipl hatsn tl kimutattk, hogy postoperativ ileus (POI) kialakulsban az exogn
opioidokon kvl az endogn opioid peptideknek is szerepk van. Ezt POI llatksrletes modellen mrt
megnvekedett -endorfin-szintek tmasztottk al.
9.2.4.6. Biliaris rendszer
Morphin hatsra n az intrabiliaris nyoms, amely klikhoz vezethet. Buprenorphin, meperidin, fentanyl
kevsb nvelik. A morphin sszehzza az Oddi-sphinctert, ami epe-, s pancreasnedvrefluxot, majd ennek
kvetkeztben a plazma amilz- s lipzszintjnek emelkedst eredmnyezi.
9.2.4.7. Urogenitalis rendszer
ltalban a morphin deprimlja a vese mkdst, rszben azrt, mert cskken a vesn traml vr
mennyisge, rszben pedig azrt,
mert a hgyhlyag simaizomzatnak tnusa n. A sphincterek grcse, a vizeletretenci s a vizelsi nehzsg
morphinmrgezsben katterezst tehet szksgess.
A morphin gtolja a vizeletelvlasztsi reflexet is, ezrt a hlyag teltsgt ellenrizni kell, mert az tltltdhet,
s a beteg nem veszi szre. Mivel az ureter simaizomtnusa is n, ureterk esetn az llapot romlik morphin
hatsra. A diuresist a hypophysis ADH-termelsnek nvelse tjn is cskkenti.
Morphin hatsra a mh tnusa cskken, felteheten mind centrlis, mind perifris mechanizmusok tjn. A
szls elhzdv vlik.
9.2.4.8. Vegyes hatsok
9.2.4.8.1. Br
A morphin hisztaminfelszabadt hatsa kvetkeztben a br kimelegszik, viszket (pruritus), izzad.
537

gygyszertana
A pruritus naloxonnal gtolhat, intraspinalis adskor is fellp. Morphin s meperidin alkalmazsakor
trvnyszer, oxymorphon, methadon, fentanyl adsakor nem.
Fellphetnek allergis reakcik (csalnkits, erythema) is, ezek a reakcik naloxonnal nem gtolhatk.
9.2.4.8.2. Immunrendszer
A morphin cskkenti a termszetes killer- (NK-) sejtek citolitikus aktivitst, s a mitognek okozta
lymphocytaprolifercit, gy immunszuppresszv hats. Ez magyarzza a fertzsek irnti fogkonysgot
krnikus alkalmazsnl (abzus). A szvetkrosods helyre vndorl leukocytk endogn opioidokat
szabadtanak fel, amelyek cskkentik a gyulladsos fjdalmat, gy a hats nagyon komplex.
A morphin farmakolgiai hatsai
Centrlis
Analgzia
Eufria
Szedci
Lgzsdepresszi
Khgscsillapt hats
Hnys/hnyinger
Pupillaszklet (miosis)
Izomrigidits (fentanyl)
Perifris
Obstipatio*
Biliaris nyoms n
Vizeletretenci
Uterus tnusa cskken*
Cardiovascularis depresszi* (egszsges szv/rrendszer esetn nincs)
Hisztaminfelszabaduls
bronchusszklet, hypotensio
viszkets, brkipiruls, izzads, urticaria
Endokrin hatsok (ADH, ST n, LH cskken)
Immunszuppresszi*
*Centrlis hatsok is szerepet jtszhatnak
9.2.5. Opioidreceptorok s az ltaluk kzvettett farmakolgiai hatsok

Ma mr meglehetsen jl definilt azoknak a farmakolgiai hatsoknak a kre, amelyeket az egyes
receptortpusok kzvettenek (lsd 32.3. tblzat).
A klinikumban jelenleg hasznlt opioidok tbbsge -receptoron keresztl hat. Ez a receptortpus felels az
analgetikus, az eufrit okoz, a lgzsdepriml s a dependencit okoz hatsokrt. A - s -receptoron
keresztl megvalsul hatsok (lsd 32.3. tblzat) kevsb tisztzottak.
538

gygyszertana
9.2.6. Az opioidrzkenysget befolysol tnyezk

Bizonyos krlmnyek megvltoztathatjk a beteg rzkenysgt az opioid analgetikumok irnt.
A vr-agy gt fejletlensge. A szl nnek adott morphin az jszlttben (ahol a vr-agy gt fejletlen)
lgzsdepresszit okoz, olyan esetben is, amikor az anyban nem.
letkor. Idsebbekben a morphin hatstartama hosszabb.
Mjbetegsg. Mivel az opioidok a mjban metabolizldnak, mjbetegsgekben a dzisokat vatosan kell
megllaptani, mert megnvekedhet a bioavailability, vagy kumulldik az oralisan beadott szer.
Vesebetegsg. Vesebetegsgek jelentsen megvltoztathatjk az opioidok (morphin, codein, meperidin)
farmakokinetikjt. Ilyenkor az aktv metabolitok (pldul morphin-6-glukuronid, lsd ksbb)
felhalmozdhatnak s toxikus tneteket vlthatnak ki. Vesebetegekben a meperidin metabolitja a normeperidin
felhalmozdhat, s ez tremort s grcsket okozhat.
Tladagolsmrgezs
ngyilkossg (fleg orvosok, polnk), ritkbban sszecserls, illetve kbtszer-tladagols kvetkeztben
tallkozunk heveny morphinmrgezssel.
Az opioidok biztosan letlis dzist nehz meghatrozni akr tolerns, akr nem tolerns emberben. A
feldolgozott esetek azt mutatjk, hogy ez a mennyisg methadon esetben kb. 4060 mg oralisan, morphin
esetben pedig parenteralisan ltalban 120 mg fltt van, s semmikppen sincs 30 mg alatt. Irodalmi adatok
szerint mr 13 g morfin okozta mrgezst is tlltek.
Sokszor fatlis kimenetel lehet az elvons lezajlsa utn a visszaess els adagja is: ugyanis ilyenkor a
tolerancia gyorsan, jelentsen cskken, s az addig jl trt dzis toxikus lgzsdepresszit okoz.
A tladagols legtbbszr heroinnal trtnik. Mivel az utcai heroin minsge, tisztasga, azaz drogtartalma
igen vltoz, a tladagols veszlye llandan fennll. Hirtelen hallt okozhat az iv. alkalmazott illeglis heroin
anaphylactoid reakcit elidz ismeretlen szennyezettsge is. Sokszor alkohollal vagy ms KIR-depressznssal
val kombinls nveli a mrgezs slyossgt.
A kialakul jelents tolerancia ellenre a hall oka rendszerint lgzsdepresszi.
Klinikai tnetek. A tnetek hnyssal, fejfjssal kezddnek, kbultsg, majd fokozatosan mlyl narkzis,
coma fejldik ki. A pupilla szk, a lgzs felletes, igen gyr (24/perc), szablytalan, gyakran CheyneStokes
tpus, a beteg cyanoticus. A vrnyoms a lgzsi elgtelensg fokozdsval progresszven cskken: ilyenkor a
pulzus kicsiny s puha. A testhmrsklet cskken, a br hideg, nyirkos. A szimmetrikusan szk pupilla slyos
hypoxia esetn dilatlhat. A vzizmok flaccidak, az llzlet relaxlt, a nyelv htracsszhat. Ha tllik a
betegek, a felgygyuls lass. Gyakoriak a ml remisszik. A hallt a 612 ra alatt kifejld lgzsbnuls
okozza. Ha ezt elhrtjuk, akkor tdgyullads, tdoedema fenyeget.
A heroin- (morphin-) tladagols jellegzetes trisza
Eszmletveszts (coma)
Lgzsdepresszi
Extrm miosis (thegy-pupilla)
Ksleltetett tpus toxicits lphet fel lehlt brbe injicils vagy alacsony vrnyoms, shock esetn. Ilyenkor a
szer nem tud azonnal felszvdni, s mivel a hats nem kielgt, ezrt jabb adag beadsra kerl sor. Amikor a
kerings helyrell, a radagolt nagy mennyisg hirtelen felszvdik.
Utbetegsgek: tarts fej- s gyomorfjsok, szkrekeds, brkitsek, albuminuria, td-, bl- s agyvrzs
lphet fel.
Egszen j veszlyt jelentett a meperidin illeglis ellltsakor keletkez mellktermk, az N-metil-4-fenil1,2,3,6-tetrahidro-piridin, MPTP (culprit), egy neurotoxin. 1982-ben Kaliforniban furcsa betegsg lpett fel
539

gygyszertana
szintetikus opioidhasznlk krben. A betegek hirtelen elvesztettk rdekldsket, akaraterejket, mozgsuk
beszklt, kommunikcira kptelenn vltak, mikzben minden szt rtettek. Az orvosok schizophren
katatonit, hysterit diagnosztizltak. Egy fiatal orvos a klasszikus Parkinson-kr tneteit vlte felfedezni, s
ennek megfelel terpit l-dopt alkalmazott, sikerrel (lsd a Neurodegeneratv betegsgek cm fejezetet).
A diagnzis fellltst knnyti tnyomok felfedezse, az esetleges jellegzetes krnyezet (szubkultra),
trsasg; nehezti viszont a kevert mrgezs gyanja. Klns figyelmet rdemel, ha a mrgezs methadonnal
trtnt, mert ennek hatsa 2472 rig tart.
Az opittladagols terpija. A ventilatio biztostsa a legfontosabb feladat: a lgutak szabadd ttele,
oxignbellegeztets, intubci. A specifikus s potens opioidantagonista naloxon beadsa (iv. 0,20,4 mg)
azonnal reverzlja a toxikus hatsokat. Kerlni kell egyszerre tl nagy naloxondzisok beadst, mert fiziklisan
dependens pciensnl slyos, heveny absztinencia-szindrmt vlthatunk ki (precipitci) az antagonista
beadsval. Ha a naloxon a szoksos dzisban nem hat, adst 34 percenknt meg kell ismtelni: ha 10 mg
sszdzisig nincs drmai hats, a diagnzis volt helytelen. (A naloxonnl tartsabban hat tiszta antagonista a
naltrexon.) Fontos, hogy csak tiszta antagonista hasznlhat mrgezsben, mert a kevert tpus szerek agonista
hatsaiknl fogva tovbb ronthatjk a lgzst, mg a nem opioidok okozta mrgezsekben is.
Br alapelveit tekintve hasonl eljrst kell kvetni akkor, ha a mrgezs kevert tpus (agonistaantagonista)
szerrel kvetkezett be (pldul buprenorphin), ilyenkor azonban jval nagyobb dzis legalbb 1015 mg
naloxont szksges adni.
Ha a mrgezs ms KIR-depressznsokkal egytt trtnt, a naloxon akkor is hatsos, st vannak olyan
bizonytkok, hogy a naloxon (naltrexon) bizonyos mrtkig kpes gtolni ms centrlis depressznsok hatsait
is.
Farmakokinetika
ltalban a morphinszrmazkok hatstartama 46 ra. 10 mg morphin vrhat hatsmaximuma iv. adsnl 20
30 perc, per os vagy im. 6090 perc. A lipidoldkonyabb szerek hatsa gyorsabban kezddik, s gyorsabban is
cseng le.
9.2.6.1. Abszorpci
Az opioidok felvtelt a klnbz szvetekbe s szervekbe szmos kmiai s fiziolgiai faktor szablyozza.
Gyakorlatilag valamennyi opioid ktdik a plazmafehrjkhez, br klnbz mrtkben. A legtbb opioid jl
szvdik fel subcutan s intramuscularis adagolsnl, tovbb a szj, az orr s a gyomorbl traktus
nylkahrtyjrl.
A per os hatkonysgban azonban jelents klnbsgek vannak az egyes szrmazkok kztt. Ennek az az oka,
hogy dacra az esetleges gyors felszvdsnak a blcsatornbl, az aktulis farmakolgiai hats gyengbb, mint
parenteralis adagolsnl, mert a mj kzvetlenl felszvds utn first pass metabolizmus tjn inaktivlja az
oralisan bejuttatott molekulkat. Ez indokolja azt is, hogy oralisan mindig jval nagyobb dzisokat kell adni,
mint parenteralisan. A nylban nem jelenik meg morphin. Az anyatejbe minimlis mennyisg jut be, viszont
terhessgben nem szabad adni, mert a mhlepnyen t bejut a magzati keringsbe.
Klnlegesek a felszvdsi s eloszlsi viszonyok, ha epiduralisan vagy intrathecalisan adunk opioidokat.
A morphin, mint relatve gyenge lipidoldkonysg vegylet, beads utn rostrad fel terjed, ami a
koncentrcitl s a nyomsviszonyoktl fggen ksi mellkhatsokhoz vezet. A hats tartssgt nem
annyira az elimincis viszonyok klnbzsge (a CSF- s a plazmaeliminci sebessge egyarnt 34 ra),
hanem a CSF-ben elrt igen nagy gygyszer-koncentrci magyarzza. Ez ugyanis depknt funkcionl, s tbb
mint 24 rs peridusra elegend hatsos morphint biztost.
A morphin igen kis adagja ers s tarts (2436 ra) analgzit okoz spinalis bejuttats esetn, gyengbb
szedatv s lgzsdepresszv hats mellett. Az aneszteziolgiai gyakorlatban az intrathecalisan adott morphin
lgzsdepresszis hatst gy kerlik el, hogy a test fels rszt megemelik, hogy ezzel megakadlyozzk a
morphin rostralis terjedst a CSF-ben. Hasonl hatst rhetnek el, ha a morphint dextrz hyperbaricus oldatban
adjk be. Epiduralis adagolskor, mivel a dura mater fl adjuk az oldatot, a nagy vascularis felvtel miatt a
vrszint magas, intrathecalis adagolskor pedig elssorban a CSF-ben lesz magas, mg a plazmban igen kicsi a
hatanyag-koncentrci.
540

gygyszertana
Ersen lipidoldkony vegyletek spinalis beadsakor pldul heroin, hydromorphon stb. az analgzia
jellegzetesen szegmentlis, a neuronalis szvetbe val gyors abszorpci miatt. Ilyenkor kell a legkevesebb
mellkhatssal szmolni.
9.2.6.2. Disztribci
Az opioid vegyletek viszonylag gyorsan elhagyjk a vrt, s legnagyobb koncentrciban a jl perfundlt
parenchyms szvetekben (vese, td, mj, lp) halmozdnak fel. rdekes mdon a f raktrozsi hely nagy
tmegnl fogva a vzizom. A lipofil karakter miatt a legtbb morphinszrmazk a zsrszvetben is
felhalmozdik, klnsen olyan, lassan metabolizld, ersen lipidoldkony gensek, mint a fentanyl.
Nehezebben jutnak be az agyba az olyan amfoter karakter vegyletek, mint a morphin. A tbbi szervhez kpest
az opioidok agyi koncentrcija kicsi. A vr-agy gton a C3-szubsztitult szrmazkok (codein, heroin) jl
penetrlnak.
jszlttekben a vr-agy gt hinyzik. Mivel a morphin a placentn is knnyen tjut, szls krli
alkalmazsakor az jszlttek lgzsdepresszival szlethetnek.
9.2.6.3. Metabolizmus
Konjugci. A morphin metabolizmusban a legfontosabb t a fenolos (C3) s az alkoholos (C6) hidroxil
konjugcijaglukuronsavval. A folyamat fleg a mjban megy vgbe. A vrben a morphin fleg konjuglt
formkban van jelen. A C3 helyen konjuglt morphin nem hatkony, st egyes megfigyelsek szerint
antagonizlja a morphin hatst s neuroexcittoros hatssal (grcsk) rendelkezik. Hatst felttelezsek
szerint nem -receptorok kzvettik, hanem a GABA/glycin rendszer. A C3 helyen szubsztitult flszintetikus
szrmazkok kevsb konjugldnak, gy jobban hatnak oralisan is, mert ezltal elkerlik a mj first pass
inaktivl mechanizmust. Sokig azt gondoltk, hogy a polros metabolitok farmakolgiailag hatstalanok,
jabban azonban azt igazoltk, hogy a morphin-6-glukuronid(M6G) aktv metabolit, amelynek analgetikus
hatkonysga meghaladja a morphint.
Az aktv metabolitok veseelgtelensg esetn felhalmozdhatnak, s az analgzia elmlylshez, ugyanakkor a
mellkhatsok felersdshez is vezethetnek. Ezrt vesebetegeken a dzis redukcijra van szksg.
Mivel az jszlttek mjnak konjuglkpessge kicsi, a morphinszer gygyszerek hatstartama n: ez
veszlyes lgzsdepresszit okozhat.
A glukuronidok, ha a blbe jutnak a biliaris exkrci tjn, ott hidrolizlnak, s a morphin ismt felszvdik
(enterohepaticus kerings).
Hidrolzis. sztereket (pldul meperidin, heroin, illetve az ultrarvid hats remifentanil) kznsges szveti
szterzok hidrolzis tjn bontanak. Biotranszformcija sorn elszr 6-(mono)-acetylmorphinra (6-MAM)
hidrolizl, majd morfinn alakul, amely azutn a szoksos mdon glkuronldik. Felteheten a heroin hatsa
az aktv metabolitoknak tudhat be. A 3-O-metilcival codein kpzdik.
N-demetills. A normorphinkpzds nem kpvisel jelents metabolikus utat a morphin esetben. Az gy
kpzdtt metabolit kiss hatkonyabb, mint a morphin. Voltak olyan elkpzelsek is, hogy ez a szervezetben
hatsos forma felels a morphinhatsrt. Ellene szl, hogy az antagonistkbl is keletkezhetnek
norszrmazkok, ezek mgsem rendelkeznek morphinaktivitssal.
9.2.6.4. Kivlaszts
A morphin mr 6 rn bell nagyrszt eliminldik, a polros metabolitok elssorban a vizelettel tvoznak el.
24 rn bell 75%-a kirl. Kis mennyisg a szklettel s a verejtkkel is rl. A glukuronidlt metabolitok az
epben is kivlasztdnak, az enterohepaticus cirkulci azonban csak alrendelt szerepet jtszik a kivlasztsi
folyamatban.
Gygyszeres interakcik
Szedatohipnotikumok. Egyttadskor a centrlis depresszi klnsen a lgzsdepresszi fokozdik
-adrenerg-agonistk. Fokozhatjk a morphin hatst, mint pldul a clonidin.
541

gygyszertana
Antipszichotikumok (neuroleptikumok). Fokozzk a szedatv hatst, a lgzsre gyakorolt hats vltoz. A
cardiovascularis hatsok kifejezettebb vlhatnak. Egyes fenotiazinok br fokozzk a morphin szedatv hatst
antianalgetikus hatsuk miatt a morphindzis nvelst teszik szksgess a kielgt analgzia ltrehozsra.
Triciklikus antidepressznsok. Fokozzk a morphin hatst. Ezt elssorban krnikus, neuropathis
fjdalmakban hasznostjk. Intrinsic analgetikus hatsuk nincsen.
MAO-bntk. Egyttadsuk opioidokkal relatve kontraindiklt klnsen meperidinnel , mert hypertonia,
hyperpyrexis coma lphet fel.
Amphetamin. Kis dzisokban fokozza a morphin analgetikus s euforizl hatst, szedatv hatst cskkenti
(Brompton-koktl).
Antihisztaminok. Egyes vegyletek fokozhatjk a morphin hatst (pldul hydroxyzin).
Kontraindikcik
Az albb felsorolt llapotok krltekint s vatos dntseket tesznek szksgess, a kockzatok s haszon
gondos mrlegelst kvnjk meg.
Lgzszervi megbetegedsek. Mindenfle lgzszervi megbetegeds kockzatot jelent, gy ezek az llapotok
(pldul asthma bronchiale, emphysema, krnikus cor pulmonale, kyphoscoliosis), valamint slyos obesitas stb.
kontraindikcit jelentenek.
Mj- s veselzik. A morphin metabolizmusa, kirlse zavart szenved, ezrt a dzist cskkenteni kell ilyen
betegeken.
Terhessg. Terhessg alatti krnikus morphinhasznlat kvetkeztben a foetus fiziklisan dependenss vlik in
utero s jszlttkorban.Az jszltt lgzsdepresszival szlethet.
Fejsrlsek. Br a fejsrlsek nem jelentenek abszolt kontraindikcit, nagyon felelssgteljesen kell
mrlegelni opioidok hasznlatt a lgzsdepreszszi, a CSF-nyoms nvekedse, valamint a hnys veszlye
miatt. A miosis pedig zavarhatja a diagnzis fellltst, illetve a srls alakulsnak kontrolljt.
Vegyes kontraindikcik. A morphin irnti rzkenysg n a kvetkez llapotokban: colitis ulcerosa,
pancreatitis, uraemia, hypothyroidismus, Addison-kr.
A krnikus alkalmazs kvetkezmnyei
Az opioidok krnikus adagolsnak mindenkori veszlye a tolerancia, valamint a pszichs s fiziklis
dependencia.
A medicinlis alkalmazson kvl, a morphint euforizl hatsa miatt kbtszerknt is fogyasztjk: nkezleg,
nem gygytsi clra alkalmazzk, visszalnek vele (abzus). A gyorsan kialakul tolerancia miatt mind
nagyobb mennyisgek bevtele vlik szksgess az eufria elrshez. Ezrt krnikus morphinmrgezs
(morphinismus), dependencia alakul ki.
A statisztikk azt mutatjk, hogy az egszsggyiek kztt sokkal nagyobb mrtk az opitabzus arnya, mint
ms populciban.
9.2.6.5. Tolerancia
Mind a morphinra, mind a morphin tpus termszetes, flszintetikus s szintetikus opioidagonistkra, st az
endogn opioid peptidekre is jellemz a tolerancia kialakulsa, vagyis tarts adagolsuk kvetkeztben hatsuk
gyengl, s a dzisok nvelse szksges ugyanakkora hats elrshez.
A tolerancia jelentsen befolysolja az abzus formjt s valsznsti a tovbb hasznlatot. Itt ugyanis arrl
van sz, hogy addig kell nvelni az adagot, ameddig az lmny bekvetkezik, illetve az elvonsi tnetek nem
jelentkeznek.
A tolerancia rendszerint 24 hetes folyamatos vagy ismtelt adagols utn lp fel. Megfigyeltek azonban mr a
beads utn 1224 rn bell is hatsgyenglst.
542

gygyszertana
A morfinista 0,52 g-ot is szedhet naponta az eufria elrse cljbl, de elfordul 1520 g-os adagok
rendszeres bevtele is. (A morphin tlagos hallos adagja, egyszeri beadskor 0,120,4 g a hozz nem szokott
egyneken!)
A tolerancia mrtke ersen fgg az ads gyakorisgtl, a dzisok nagysgtl, az egyes dzisok kztt eltelt
idtl. Minl gyakrabban adunk nagy dzisokat, annl hamarabb alakul ki a tolerancia, s minl hosszabb id
telt el az egyes kis dzisok kztt, annl kevsb kell r szmtani. A tolerancia igen nagy fok is lehet. Nem
ritka pldul az olyan eset, hogy 10 napon bell napi 50 mg-rl 500 mg-ra nvelik a morphin dzist, a lgzsi
funkcik vltozatlanok, ugyanakkor az obstipci s a miosis jelents mrtk. A folyamatosan bevitt nagy
dzisok, az elvonsi tnetektl val lland flelem nveli a fggsget is.
rdekes mdon nem minden hatshoz alakul ki tolerancia, illetve a kialakul tolerancia mrtke nem azonos az
egyes hatsokhoz. Megtrtnhet, hogy a kbtszer-lvez, aki fokozatosan egyre nagyobb dzisokat szed az
lvezet (euphoria, gynyr, rush) megszerzse cljbl, ki van tve olyan toxikus hatsoknak, melyekhez nem
alakult ki tolerancia. A -receptorok ltal kzvettett, az abzus szempontjbl legfontosabb mentlis
hatsokhoz igen gyorsan alakul ki tolerancia (lsd 32.4. tblzat). Ez teszi szksgess a dzisok lland
nvelst.
Igen fontos annak ismerete, hogy az analgetikus, valamint a lgzsdepresszv hatshoz kialakult tolerancia
nhny nap alatt elmlik.
Nhny napos absztinencia utn (pldul a morphinista rizetbe kerlt vagy ms okbl nem jutott a szerhez)
azrt lehet letlis egy olyan morphindzis, amelyhez elzleg mr a szervezet hozzszokott (azaz nem vltott ki
lgzsdepresszit), mert a tolerancia cskkensvel ez a dzis ismt slyosan deprimlja a lgzkzpontot.
Ugyanakkor az emetikus hatshoz kifejldtt tolerancia az elvons utn hnapokig is fennmaradhat.
Termszetesen a tolerancia kifejldsnek, illetve megsznsnek mrtke a klnbz opioid
analgetikumoknl eltr lehet.
Tolerancia kialakul a kevert agonista/antagonista tpus opioidokhoz is. Elssorban a hallucincik (dysphoria),
a szedci, a lgzsdepresszi cskkenst figyeltk meg az agonista/antagonistkkal val krnikus kezels
hatsra. Ez nem jelent szksgszeren kereszttolerancit a tiszta agonistkkal.
Az antagonista hatshoz nem alakul ki hozzszoks sem a kevert tpus szerek, sem a tiszta antagonistk
esetben (lsd 32.4. tblzat)
Kereszttolerancia azonos receptoron hat szerek kztt alakul ki. Ez elssorban a -agonista tpus szerekre
jellemz. A kereszttolerancia azonban lehet parcilis s inkomplett is. Ez a magyarzata a terpiban
alkalmazott opioid rotci elvnek. Pldul ha a beteg mr nem reagl jl a morphinra, a hydromorphonra
ttrs hatkony lehet, akr a szoksosnl kisebb dzisban is.
9.2.6.6. A tolerancia s a dependencia kialakulsnak lehetsges mechanizmusai
A kiterjedt kutatsok ellenre sem sikerlt e bonyolulult mechanizmusokokait megnyugtatan tisztzni. Az is
vitatott, hogy e jelensgek kialakulsrt ugyanaz vagy ms mechanizmus tehet-e felelss.
A tolerancia alapveten cellulris adaptcinak foghat fel.
Nhny, a tolerancia s dependencia kialakulsnak mechanizmusval kapcsolatos, jelenleg is kutats trgyt
kpez elkpzelst az albbiakban vzolunk:
a) A ciklikus AMP szerept bizonytottk neuroblastoma-sejtkultrkban. Morphin hatsra ezen az adenilciklz opioidreceptor-expresszira kpes prepartumon a cAMP-termels cskken. Egy id utn a cAMP
mennyisge visszatr az eredeti szintre, annak ellenre, hogy a morphin tovbbra is jelen van a prepartumban
(tolerancia). A morphin eltvoltsa utn viszont a cAMP-szint a kiindulsi rtknl magasabb szintre
emelkedik, ez pedig elvonsi tnetknt foghat fel (dependencia), 32.7. bra.
543

gygyszertana
32.7. bra. A morphintolerancia s a fiziklis dependencia (elvonsi tnet) kialakulsnak lehetsges biokmiai
modellje
Az intracellulris cAMP cskkense a cAMP-dependens protein-kinzokon keresztl cskkenti a specifikus
transzkripcis faktorok foszforilcijnak fokt, ezltal nvelve specifikus gnek mint pldul amelyek az
adenil-ciklzt s bizonyos G-proteineket, illetve ms regultoros fehrjket kdolnak transzkripcijt.
A cAMP mennyisgnek nvekedse szmos cellulris funkcit befolysol a cAMP-fgg protein-kinzok
megnvekedett aktivitsa miatt. Ez rinti az ioncsatornk aktivitst (a sejtek excitabilitsa n) vagy klnbz
enzimek, transzkripcis faktorok mkdst. Felteheten ezek a vltozsok csak a rvid tartam napok, hetek
tolerancirt, dependencirt felelsek, mg a valdi krnikus addikci, a svrgs s az ismtld relapszus
mechanizmusait kevss magyarzzk.
b) A receptorreaktivci szerepe. A cAMP-rendszerre gyakorolt hats nem magyarzza kellkppen a tolerancia
jelensgt. Egy jabb hipotzis szerint a receptor-recycling fontos szerepet jtszhat. Fiziolgis krlmnyek
kztt, miutn az endogn ligand stimullta a -receptort, endocitzis utn a receptor jra rzkenny s
jrahasznosthatv vlik a plazmamembrnon. Genetikailag mdostott egereken kimutattk, hogy a morphin
hatsra nem jn ltre endocitzis (receptorinternalizci), ami nagyban hozzjrulhat tolerancit s
dependencit okoz hatshoz. Ezzel szemben a methadon (szintn -agonista opioid), amelyet
morphindependencia kezelsre hasznlnak endocitzist vlt ki. Ezek alapjn felttelezik, hogy a -receptorok
normlis rzkenysgnek fenntartshoz szksges az endocitzist kvet recycling, a reaktivci.
-arrestin. A deszenzitizci (tolerancia, tachyphylaxia) a receptorregulci ismert mdja. A deszenzitizci f
mechanizmusa a receptorfoszforilci. Agonistk okozta GPCR (G protein-coupled receptors) internalizcit a
GRK (G protein-coupled receptor kinase) ltal kzvettett foszforilci, az ezt kvet -arrestin-kts jellemzi.
A foszforilci fokozza a receptorok rzkenysgt a -arrestin irnt. Amikor a -arrestinhez ktdik a receptor,
G-protein-aktivl kpessge cskken. Ezt a mechanizmust elszr az adrenoceptoroknl ismertk fel. A arrestin-1 (arr1) s a -arrestin2 (arr2) fontos szerepet jtszik a GPCR-k funkcijban (trafficking). A arr2
szerept igazoltk -opioidreceptor regulcijban. A morphin gyenge szubsztrtja a arr 2-ktsnek. arr2 knock
out egereken azt talltk, hogy a morphin analgetikus hatsa fokozdott s csak limitlt tolerancia alakult ki.
rdekes, hogy ezek az llatok nem voltak rzkenyek a morphin olyan toxikus mellkhatsaira, mint az
obstipci vagy a lgzsdepresszi.
544

gygyszertana
c) A receptorsztkapcsolds folyamatnak szerepe a tolerancia kialakulsban. E hipotzis szerint a tolerancia
kialakulsa a -receptor s a G-protein strukturlis kapcsoldsnak, a msodik messenger rendszernek a
zavarra vezethet vissza.
d) jabban -opioidreceptorok szerept mutattk ki a tolerancia kialakulsban, ill. fenntartsban.
e) NMDA-receptorok szerepre utalnakllatksrleti adatok. NMDA-antagonistk (pldul ketamin,
dextrometorphan), cskkentik a tolerancia kialakulst a morphinhoz (-agonistkhoz). Ebbl kiindulva
feltteleztk, hogy olyan NMDA-antagonistk kifejlesztse, amelyek elsegthetnk a -receptor
jrakapcsoldst a target ioncsatornkhoz, klinikailag hasznos eszkzk lehetnnek az opioid analgetikus
tolerancia prevencijban vagy reverzlsban.
f) Vannak, akik az endogn opioidok szerept felttelezik a dependencia kialakulsban. Az elmlet lnyege,
hogy krnikus alkalmazskor az exogn opioidok feedback-mechanizmus tjn visszaszortjk az
endorphinok termeldst (lsd 32.3. bra); elvonskor az endogn opioidok hinya elvonsi szindrmt vlt ki.
Az elmlet kiterjeszthet ms transzmitterrendszerekre is, vagyis az opioidok tarts alkalmazsuk sorn gtoljk
a transzmitterek szintzist, felszabadulst, ami feedback-mechanizmus tjn oda hat, hogy a szintetizl
enzimek aktivitsa megn, tbb transzmittert lltanak el: ennek gtlshoz egyre nagyobb s nagyobb
mennyisg szksges az illet szerbl (tolerancia); a szeds abbahagysakor, elvonskor pedig a fls
mennyisgben ellltott transzmitter (szimpatikus, paraszimpatikus stb.) elvonsi tneteket vlt ki
(dependencia).
g) Hiperalgzia. rdekes jelensg, hogy tarts morphin- (fentanyl-, remifentanil-) adagolskor megn az
rzkenysg a fjdalom irnt (hiperalgzia). A spinalis dynorphinrendszer vagy a bradykininreceptor aktivcija
jtszhat szerepet e jelensg kialakulsban.
9.2.6.7. Dependencia. Fggsg
Az opitok tarts, krnikus adagolsa (abzusa) mind pszichs, mind fizikai dependencit kivlt.
ltalban az opitabzus a kvetkez esetekben alakul ki:
Opitokkal vgzett orvosi kezels utn (ez az eseteknek csak igen kis hnyadban kvetkezik be).
Experimentlis, rekrecis hasznlat sorn, amely sokszor intenzv, knyszeres hasznlatba megy t.
Az opitabzus diagnzisa egszsggyieknl vagy methadon fenntart programban rsztvevknl nem knny,
mert ltszlag teljesen normlisan funkcionlnak. Ismeretesek 15 ves heroinhasznlat mellett normlis,
produktv letvitelre kpes individuumok is, akik vekig csak alkalomszeren nylnak a droghoz s nem vlnak
fizikailag dependenss tle.
Kezdetben a morphin a szellemi kpessgeket, az emlkezst, st a mvszi alkotmunkt sem rontja, esetleg az
eufris, nyugodt lelkillapot mg el is segtheti azt. Fokozatosan kialakul azonban egy olyan stdium, amikor
a betegek csak addig rendezettek, amg a morfin hatsa alatt llnak, s amint a hats elmlt, fokozatosan
depressziba kerlnek, s elvesztik munkakpessgket. A morphindependens egyn jelleme lassanknt
talakul. rzelmi vilgnak kzppontjba a morphin megszerzse kerl; ennek rdekben mindenre kpess
vlik. Idvel a felfogs, az emlkezkpessg s minden intellektulis mvelet nehzkes lesz, a kbtszerfgg
elhanyagolja a munkjt, karrierjt, csaldjt. Tovbb slyosbthatja a helyzetet, hogy idvel hallucincik,
flelemrzs, ldztetses tveszmk tmadhatnak.
A krnikus mrgezsre jellemz szomatikus tnetek is kialakulnak. A beteg fokozatosan leromlik. Bre
halvnysrga szn, szraz, petyhdt s korpz lesz. Mindentt tszrsok s a szmtalan sszefoly injekcis
srls, fertzs, gennyeds nyomn hegesedsek bortjk testt. A haj szl s csomkban hull. Az
emsztnedvek hinyos termelse tvgytalansgot okoz. Idlt blhurut, tarts obstipci (idnknti hasmens)
alakul ki. A pupillk szkek, a fogak szuvasodnak, a szexulis aktivits gyengl, majd megsznik. Vgl a
beteg csontt-brr sovnyodva intercurrens betegsgben (sepsis stb.) hal meg.
Fiziklis dependencia. tpus opioidagonistk (pl. morphinon, heroinon kvl oxycodon, hydromorphon,
meperidin stb.) tarts adagolsnak megszaktsakor vagy antagonista beadsra pszichs s szomatikus
(fiziklis) elvonsi tnetek lpnek fel (absztinencia-szindrma).
545

gygyszertana
A fiziklis dependenciig mindig fokozatosan jut el az opitlvez. Eleinte ltalban gy rzi, hogy kontrolllni
tudja a drog szedst, s kezdetben csak homlyos elkpzelsei vannak arrl, hogy fggv vlhat. Napi tbb
rekrecis dzis heroint (vagy hasonl opitot) szed egyn hetek alatt klinikailag manifeszt dependenss
vlhat.
Az elvons idszakban a rush pozitv megerst (reinforcing) hatst (lsd a Kbtszer-abzus cm
fejezetet) mg fokozza az elvonsi tnetek gyors megszntetsnek vgya.
Sok, fizikailag dependens egyn knytelen berni azzal, hogy a szoksos adag mr csak az absztinenciaszindrma elkerlsre elegend. Az absztinencia-szindrma elkerlhetetlenl bekvetkezik az utols
heroinadag utn 812 rval vagy antagonista beadsra.
ltalnos szably, hogy a rvid hatstartam kbtszerek rvid ideig tart, de intenzv , a hosszabb
hatstartamak elhzdbb, de enyhbb elvonsi tneteket okoznak (32.8. bra a, b).
A morphin gtolja az adenil-ciklzt, gy cskken a cAMP-kpzds (fekete vonal); ezt kveti egy szekunder
adenil-ciklz expresszi nvekeds (kk vonal), olyan mrtkben, hogy a cAMP-termels visszatr az eredeti
szintre, dacra a morphin jelenltnek, azaz tolerancia (T) fejldik ki; amikor a morphinexpozci megsznik,
cAMP-tltermels van (elvonsi tnetek), amely a fiziklis dependencia (D) jele; ezek a tnetek addig llnak
fenn, ameddig az adenil-ciklz-expresszi visszatr a normlis szintre
Az elvonsi tnetegyttest rendkvl heves izgatottsg, szorongs, flelemrzs, srs, remegs vezeti be:
gyakoriak a dhrohamok, a hallucincik. Feldlt llapotban a beteg gyilkossgot, ngyilkossgot kvethet el.
Minl slyosabb az addikci, annl slyosabbak az elvonsi tnetek. A pszichs tneteket jellemz szomatikus
elvonsi tnetek ksrik. A morphin elhagysa utn 56 ra mlva ers szekrci indul meg; b nyladzs,
hasmens, izzads, pollutio. Rhinorrhoea, lacrimatio, hnys, gyakori sts, borzongs (libabr),
hyperventilatio, hyperthermia, mydriasis, izomfjdalom, slycskkens, hemokoncentrci jellemz.
A morphin (heroin) elvonsi tnetei
A tnetek 04 slyossgi kategrikba sorolhatk:
0ers vgy s szorongs
1sts, knnyezs, orrfolys, izzads
546

gygyszertana
2elz tnetek + mydriasis
libabr
tvgytalansg
tremor
hhullm
hidegrzs
ltalnos fjdalmak
34elz tnetek ersdse + a hmrsklet, a vrnyoms s a pulzusszm nvekedse
A testi llapot ersen s rohamosan romlik. Fradkonysg, ers kimerls jelentkezik. A beteg fjdalmakrl,
paraesthesikrl panaszkodik. A legslyosabb esetekben vasomotor-gyengesg, esetleg letveszlyes
szvgyengesg kvetkezhet be. A slyos llapot morphinnal vagy rokon vegyletvel megszntethet
(szuppresszi).
Az 1. fokozat elvonsi tnetei nem ignyelnek kezelst. A krkp enyhe influenznl nem slyosabb. A
megvonsos llapot kezelst a 2. fokozat esetn kell elkezdeni.
A tnetek idbeli lefolysa jellemz.
Korai tnetek (primer absztinencia). 1214 rval az utols adag utn nyugtalan alvs, rossz breds, majd
mydriasis, anorexia, libabr, nyugtalansg, tremor, intenzv sts, tsszgs, lacrimatio, izzads, hasmens,
pollutio, hnys, coryza, gyengesg, depresszi lp fel. Erre a szakaszra jellemz mg, hogy vltakozva fzs,
kimelegeds, pilomotorizgalom (hideg pulyka tnet), csontfjdalom, izomfjdalom jelentkezik. A ht-, illetve
a vgtagok izomspasmusa akaratlan rg mozgst (kicking the habit) vlt ki. A CO 2-ra adott lgzsi vlasz
eltlzott (rebound). Leukocytosis (tbb mint 14 000/mm3), a tpllkhiny, hnys, izzads miatt slyveszts,
dehidrci, ketosis, sav-bzis zavar, cardiovascularis collapsus kvetkezik be. Grcs nem jellemz. Az llapot
ritkn hallos kimenetel. A tnetek intenzitsa 24 rval az elvons utn a leghevesebb, 710 nap alatt ez a
fzis elmlik.
Ksi tnetek (szekunder absztinencia). Az ismertetett tnetek lezajlsa utn a lgzkzpont CO2-rzkenysge
megint cskken. Ez a fzis 2630 htig is eltarthat, de ezt hypotensio, bradycardia, hypothermia, mydriasis
jellemzi. Egszsges egyneken ritkn ignyel srgssgi beavatkozst, s nem jelent letveszlyt. Az ilyenkor
jellemz stresszintolerancia, az nbizalom/nrtkels cskkense, a rossz kzrzet rendszerint relapsushoz
vezet.
Az elvonsi tnetek elmltval a beteg llapota ltalban gyorsan javul. A krnikus morphinmrgezs
fokozatosan megsznik, s a beteg teljesen visszanyeri normlis testi s lelki egyenslyt. A visszaess azonban
rendkvl gyakori, amelynek a pszichs dependencia, a gygyszertl val emocionlis fggs az oka. Az
orvosok flelme ettl a jelensgtl az a tnyez, amely alapveten limitlja az opioid fjdalomcsillaptk
klinikai hasznlatt.
Antagonista ltal kivltott (precipitlt) elvonsi szindrma. Igen gyors onset s slyos tnetek (slyosabbak,
mint spontn elvons esetn) jellemzik. A hats csak nagy dzis agonistval (pldul morphin) ellenslyozhat.
Akutan, robbansszeren alakul ki az elvonsi tnetegyttes, a tiszta opitantagonista naloxon beadsakor. Ez a
nagy affinits, kompetitv antagonista azonnal leszortja a -receptorrl a morphint (heroint stb.), s ezrt mr
3 perccel a beads utn igen heves elvonsi tnetek jelentkeznek. A hats maximuma 1020 perccel a beads
utn ll be. Az llapot nagyon slyos lehet, de kb. 1 ra alatt lecseng. A naloxon ltal induklt elvonsi
szindrma az antagonista hatstartamnak fggvnye s direkt sszefggst mutat a dependencia fokval (32.8.
bra, c).
Opitdependens egynnek kis dzis antagonista beadsa diagnosztikus rtk, akr az addikci tnyt akarjuk
tisztzni, akr a farmakoterpia stratgijt akarjuk fellltani.
jszlttek elvonsi szindrmja. Az opioidelvons specilis esete az opioiddependens anya jszlttjnek
elvonsi szindrmja. Mivel az opitok tjutnak a placentn, s a szls folyamn a bevitel sznetel, az
547

gygyszertana
jszlttn 610 rval a szlets utn elvonsi tnetek lpnek fel: ingerlkenysg, magas hang srs, tremor,
csukls, hiperaktv reflexek, szapora lgzs, hasmens, tsszgs, sts, lz.
Heroinaddikt anya esetben mr az els napon, methadonszednl tbb nap utn lphetnek fel a tnetek. A
methadonelvons az jszlttn slyosabb, de jobb prognzis szindrmt vlt ki, mint a heroinelvons.
Ha az anya morfinista, az adagot fokozatosan cskkenteni s a foetust monitorozni kell, mert az intrauterin
elvons hallos kimenetel lehet.
A terpia az jszltt kezelse oralis piummal (paregoric, alkoholos piumoldat 2 ml/34 rnknt) vagy
methadonnal.
A praenatalis piumdependencia tarts kvetkezmnyeinek mechanizmusa kevss tisztzott. Ajnlatos az anyt
methadonon tartani s az jszlttet kezelni. Az anyt elvons al vetni azzal a veszllyel jrhat, hogy jrakezdi
az utcai opitabzust, s gy az jszltt nem kapja meg a megfelel perinatalis elltst.
Szintetikus morphinszrmazkok elvonsi tnete. A farmakokinetikai klnbsgek (elssorban a
hatstartam, lsd ksbb) magyarzzk, hogy pldul meperidin elvonsakor a szindrma igen hevesen, nhny
ra alatt lezajlik. A meperidin utols adagja utn 3 rval kezddik s 812 ra mlva ri el cscspontjt az
elvonsi tnetegyttes, majd 24 ra alatt fokozatosan cskken. ltalban a tnetek megegyeznek az elzkben
lertakkal, kivve az izomrngst, amely kifejezettebb.
Methadon esetben napok telnek el az elvonsi tnetek cscspontjig.Az utols dzis utn 24-48 rval
kezddik az enyhbb primer vagy korai absztinencia-szindrma, amely a 3. napon ri el a maximumt, s a 3.
hten kezd cskkenni. Gygyuls a 6. httl vrhat. Methadon esetben is br a szer megvonsa csak enyhe
tneteket vlt ki az antagonistval precipitlt szindrma igen slyos lehet. A 32.9. bra mutatja az elvonsi
tnetek slyossgt, idbeli lefolyst, morfinnal sszehasonltva.
548

gygyszertana
c) Antagonistval precipitlt elvonsi tnetek

Kevert agonista/antagonistk, parcilis agonistk elvonsi tnetei.A kevert opioid agonista/antagonistk, mint
pldul pentazocin, butorphanol, nalbuphin,valamint a parcilis agonistk (buprenorphin) lnyegesen gyengbb
abzuspotencillal rendelkeznek, mint a tiszta -agonistk. A buprenorphin kivtelvel egyik sem mutat
keresztdependencit a heroinnal, viszont elvonsi tneteket precipitlhatnak.
Elhagysuk ugyancsak vezethet elvonsi tnetek kialakulshoz, de ezek teljesen ms jellegek s
termszetek, mint a m-agonistk esetben. Ezek a tnetek szorongs, tvgycskkens, testslycskkens,
tachycardia, borzongs, a testhmrsklet nvekedse, hasi grcsk ltalban nem slyosak. A pentazocin, a
kevert agonista/antagonista analgetikum rendelkezik bizonyos pozitv megerst hatssal, gyenge
abzuspotencillal. Nem medicinlis hasznlata elfordul. A pentazocin az antihisztamin tripelennaminnal
kombinlva a Ts and blues nven egy idben npszerv vlt a kbtszerlvezk krben. Ezt az
abzusproblmt viszont thidaltk a pentazocinnaloxon kombincis tabletta formullsval (lsd ksbb).
Keresztdependencia jellemz a tiszta -agonista opitok kztt, de nem szlelhet m-agonistk s parcilis
agonistk (kivtel a buprenorphin) vagy m-agonistk s kappa-agonistk kztt. Mg a gyengbb magonistk mint a kodein vagy dextropropoxifen s a heroin kztt is keresztdependencia ll fenn.
Az opitelvonsi tnetegyttes ritkn jelent valdi letveszlyt. Beavatkozs hinyban is elmlik, s kevsb
veszlyes, mint pldul alkohol vagy barbiturtok okozta absztinencia-szindrma, amelyhez sok tekintetben
hasonl (lsd Kbtszer-abzus cm fejezet, 33.6. tblzat).
549

gygyszertana
Pszichs dependencia. Az opioidok droghsget, drogkeres magatartst kivlt hatsairt az ltaluk okozott
eufria, nyugalom, a stressz-szitucik irnti indifferencia, (klnsen iv. adskor) felels elssorban. Ehhez
hozjrul a szexulis orgazmusra emlkeztet abdominalis tnetegyttes, valamint az rmszerzs irnti vgy
mint motivci a drog megszerzsre s lvezetre (abzus).
A pszichs dependencia nagyon bonyolult s sok rszletben mg ma sem feltrt s ismert jelensg, s sok orvos
szmra jelenti az opioidok szles kr alkalmazsnak legfbb akadlyt.
Mgis az opioidok e tnyleges veszlyei ellenre sem ltezhet olyan krlmny, amely miatt a megfelel s
szksges fjdalomcsillaptst meg lehetne tagadni az arra rszorul betegektl. Az opioidok
abzuspotenciljtl val babons flelem vagy a kbtszerek felrsval kapcsolatos trvnyi elrsok
szigorsga sem lehet akadlya az adekvt, opioid alap fjdalomcsillaptsnak. Ma ez klnsen igaz, amikor
ers hats, retardlt felszvds oralis ksztmnyek is rendelkezsnkre llnak.
Addikci. A tolerancia, valamint a specifikus elvonsi (absztinencia) szindrma (fiziklis dependencia) s
jellegzetes pszichs dependencia (droghsg, drogkeres magatarts) egyttes fennllst ltalban addikcinak
nevezik, melynek lnyege, hogy az letvitel kzppontjban a drog megszerzse ll.
9.2.7. A morphin klinikai alkalmazsa

Adagols, ksztmnyek. Akut s krnikus fjdalomcsillaptsra 1015 mg sc., im., 1060 mg per os;
szvsebszeti anesztziban 23
mg iv.; intrathecalisan 0,11 mg, epiduralisan 26 mg.
A krnikus fjdalomcsillaptsban kvethet eljrsok:
Pro re nata (szksg szerinti adagols, PRN). A PRN szerint a beteg csak akkor kap fjdalomcsillapt
injekcit, amikor az elrt 46 ra eltelt, hiba trt mr vissza a fjdalom korbban. gy a beteg vrakozni
knyszerl addig, amg olyan slyos lesz a fjdalma, hogy mr csak nagy szedatv, emeticus stb.
mellkhatsokkal jr dzisok hatsosak. Ma mr ezt a metdust nem fogadjk el, korszerbb kezelsi mdok
vltottk fel.
ra szerinti adagols. Mai felfogsunk szerint folyamatos fjdalomban nem szabad megvrni, amg a beteg
ignyli a fjdalomcsillaptt, hanem preventve 34 rnknt vagy mg gyakrabban, az individulis szksglet
szerint oralisan kell adagolni. Ha ugyanis folyamatosan, azaz szigoran ra szerint (legalbb 4 rnknt)
adjuk az oralis ksztmnyt, megfelel vrkoncentrcit biztostunk, megkmljk a beteget az injekci
kellemetlensgeitl, s kielgt fjdalommentessget biztostunk. Ez a kezelsi forma kisebb dzisok
alkalmazst teszi lehetv, gy a mellkhatsokkal is kevsb kell szmolni.
A WHO ltal ajnlott lpcszetes kombinatv fjdalomcsillapts. Tumoros betegek fjdalomcsillaptsra a
WHO ltal kidolgozott lpcszetes rendszer ajnlott, amely szerint opioidok mellett nem szteroid
gyulladsgtlk s adjuvns szerek kombincijt alkalmazzk (lsd II. ktet, Farmakoterpia).
Transdermalis (TDS = transdermal delivery system) bejuttatssal (tapasz) is megfelel szisztms hats, stabil
vrszint rhet el. Elssorban fentanylt adagolnak ilyen mdon onkolgiai betegek tarts fjdalomcsillaptsra.
Sublingualisan adagoljk pldul a buprenorphint.
Intranasalis adagols is clravezet lehet olyan esetekben, amikor mskppen nem lehetsges a beads.
Regionlis (spinalis) analgzia. A spinalis tmadspont, ill. a spinalis opioidreceptorok jelenltnek igazolsa
indokolta az intrathecalis, ill. epiduralis adagols bevezetst, mivel gy adagolva a szereket, direkt hatsuk van
a gerincveli opioidreceptorokra. Ez az adagolsi forma a dzisok cskkentst tette lehetv, regionlis
analgzit eredmnyezett, ill. a centrlis mellkhatsok (lgzsdepresszi, hnys-hnyinger) redukcijval jrt.
Br kezdetben azt remltk, hogy az epiduralis adagolsnl centrlis mellkhatsok nem lpnek fel, s a
motoros, vegetatv vagy egyb szenzoros funkcik rintetlenek maradnak, a tapasztalatok azt mutatjk, hogy
ksi, naloxonnal reverzlhat lgzsdepresszi ilyenkor is fellphet. Viszkets, hnyinger, hnys ugyancsak
nem ritka mellktnetek a gerincvel kzeli adagolsok kvetkeztben. Spinalis adagolsra leggyakrabban
hasznlatos szerek a morphinon kvl a fentanyl s szrmazkai.
550

gygyszertana
PCA (patient controlled analgesia). Relatve j bejuttatsi technika a betegvezrelt fjdalomcsillapts, a PCA
(patient controlled analgesia). Rendszerint morphint adagolhat magnak a beteg egy pumpa segtsgvel,
amelynek programozsa kizrja a tladagols lehetsgt.
Innovcis adagolsi formk
TCI = target controlled infusion (komputerizlt pumpa segtsgvel alaktjk ki a kivnt plazmaszintet).
OFFC = oral transmucosal (nyalka) fentanyl-citrat ttrses tumoros fjdalmakban.
OROS = oral osmotic pump (pl. hydromorphon oldatot tartalmaz, az ozmzis miatt az oralis biohasznosuls n).
DUROS = gyufaszl mret br alatti implantci (1 ves idtartam).
OXYTREX = oxycodon (10 mg) + ultraalacsony dzis (0,001 mg) naltrexon (antagonista). Tolerancia
kialakulsa kevsb vrhat.
REMOXY = abzusrezisztens
injektlhat/szippanthat.
forma:
oxycodontartalm,
viszkzus,
ragads
kapszula,
nem
AEROLEF = inhallhat (aerosol liposoma) fentanyl. Gyors onset: ttrses fjdalomban elnys.
A morphin injekciban (Morphinum hydrochloricum), illetve oralis retardkapszulban (pl. M-Eslon) s
tablettban (MST Continus), morfin-szulft s formjban van forgalomban. Korszer fjdalomcsillaptsra
nyjt lehetsget a gygyszer-technolgia fejldse: a kontrolllt (retardlt) felszvds tablettk (kapszulk)
alkalmazsa lehetv teszi a napi 23 adagban val oralis beadst, ami egyenletes vrszintet biztost, s javtja a
compliance-t is.
Egyes retard ksztmnyek a mikrokapszula-technolginak ksznheten tpszondn keresztl is adhatk,
illetve telbe is keverhetk. E ksztmnyek elnye a tartsabb s stabilabb analgzia.
Kszthet a morphinbl magisztrlisan(Morphini hydrochloridum) kp, oldat, (csepp), br ma a korszerbb
gyri gygyszerformkat rszestik elnyben.
9.3. Az opioidreceptorokon hat legfontosabb termszetes,

flszintetikus s szintetikus vegyletek
9.3.1. Termszetes vegyletek
9.3.1.1. Codein
A codein fjdalomcsillapt hatsa 6-szor, de khgscsillapt s lgzsdepresszv hatsa csak 3-szor
gyengbb a morphinnl.
Hatsmdja nem egszen tisztzott; gyenge affinitssal ktdik az opioidreceptorokhoz. Felttelezhet, hogy
khgscsillapt hatst nem a sztereospecifikus - vagy -receptorok kzvettik, mivel jobbra forgat,
analgetikus hatssal nem rendelkez szrmazkok (pldul a dextrometorphan) is j khgscsillaptk.
Oralisan 30 mg codein ekvianalgetikus 300600 mg acetilszalicilsavval: kombincijuk additv szinergizmust
eredmnyez. A codeint lehet kombinlni nem szteroid gyulladsgtlkkal, simaizomgrcs-oldkkal,
ephedrinnel. Khgscsillapt hatsa 15 mg-ban kifejezett: knz szraz, kpetrtssel nem jr khgsek
gygyszere (lsd Khgscsillaptk cm fejezetet). A blmozgsokat gtolja, obstipl. Ez utbbi hatsa enyhe
diarrhoeban terpis rtk. Angina pectorisban adjuvns szer.
Nem kbtszer, enyhe hozzszokst, codeinismust lertak, valdi dependencit nem.
A szervezetben mintegy 10%-a morphinn alakul. Kvalitatve klnbzik a morphintl abban, hogy nagy
dzisban izgatottsgot, grcsket okoz.
Codein, oxycodon esetben a first pass effektus kisebb a C-3 helyen jelen lv metilszubsztitci
kvetkeztben.
551

gygyszertana
Ma egyre ritkbban alkalmazzk a codeinszrmazkokat khgscsillaptsra addiktv termszetk s egyb
mellkhatsaik (obstipatio) miatt.
9.3.2. Flszintetikus (fenantrnvzas) szrmazkok

9.3.2.1. Morphinszrmazkok
A dihydromorphinon (hydromorphon) a morphinnl kb. 8-szor, a 14-OH-szrmazk, azoxymorphon a
morphinnl kb. 10-szer ersebb -agonista analgetikum. Farmakolgiai hatsaik a morphinival teljesen
megegyeznek.
A heroint (diacetylmorphin) a morphin mindkt hidroxilcsoportjnak acetillsval lltjk el. (Az illeglisan
ellltott heroin intenzv ecetszaga innen ered.) Ers fjdalomcsillapt s kbtszer.
A versenylovakat izgatja, futsukat gyorstja, lgszomjukat cskkenti (tiltott dopping). Angliban alkalmazzk
orvosi clra, fleg terminlis llapotban, oralisan.
Ersen lipidoldkony vegylet. Biotranszformcija sorn morphinn alakul, hatsa ennek az aktv metabolitnak
tulajdonthat. Hatstartama rvidebb, mint a morphin (2 ra).
Hasznlata a legtbb orszgban tiltott, illeglis, szigor nemzetkzi kontroll alatt ll (lsd rszletesen a
Kbtszer-abzus cm fejezetet).
9.3.2.2. C-3 helyen szubsztitult morphin- (codein-)szrmazkok
A codein szrmazkai
azoxycodontartoznak ide.
kzl
dihydrocodein(hydrocodin),
adihydrocodeinon(hydrocodon)
Ezek valamennyien gyengbbek a morphinnl (kivve az oxycodont, amely azzal megegyez hatkonysg),
illetve ekvianalgetikus dzisban adagolva ugyanolyan mellkhatsokkal rendelkeznek. A dihydrocodein a
codeinnl ersebb, nem kbt hats fjdalom- s khgscsillapt. Az oxycodon kbtszer, daganatos
betegsgekkel jr fjdalmak, illetve khgs csillaptsra hasznljk.
A codein, oxycodon, hydrocodon demetillst a CYPD6 vgzi, amelynek hatsra aktv metabolitok (pl.
codeinbl morphin) kpzdnek. A CYPD6 genetikai polimorfizmust kimutattk s sszefggsbe hoztk az
analgetikus hatsok egyni variciival.
A C-3 helyen etilcsoportot tartalmaz morphinszrmazk az ethylmorphin. A codeinhez hasonl, valamivel
ersebb analgetikum. 2050 mg-ban oralisan hat: khgst, fulladst csillapt; nthban a szekrcit s a
nylkahrtya-duzzanatot cskkenti. A szem nyirokramlst fokozza. Nem szteroid gyulladsgtlkkal
kombinljk.
9.3.2.3. N-szubsztitult flszintetikus vegyletek
Tulajdonsgaikat a kevert agonista/antagonistknl (nalorphin, buprenorphin, butorphanol stb.), illetve a tiszta
antagonistknl (naloxon, naltrexon) trgyaljuk rszletesen.
Szintetikus opioidok
9.3.2.4. Morphinanok
Kmiai szerkezet tekintetben a morphinhoz a legkzelebb ll csoport.
Legismertebb az agonista levorphanol. A d-izomer, a dextrorphan analgetikus hatssal nem rendelkezik. Az Nallil-szrmazk levallorphan antagonista karakter. A levorphanol metillt jobbra forgat szrmazka, a
dextrometorphan khgscsillapt (lsd ksbb). A butorphanolagonista/antagonista szrmazk (lsd ksbb).
9.3.2.5. Fenilpiperidinek (meperidin s szrmazkai)
9.3.2.5.1. Meperidin (pethidin)
Nlunk a legismertebb s leggyakrabban alkalmazott szintetikus morphinszrmazk a meperidin. Analgetikus
hatsa 710-szer gyengbb a morphinnl im., sc. 75100 mg meperidin ekvivalens 10 mg morphinnal. Oralisan
552

gygyszertana
is jl s gyorsan hat (bioavailability: 4060%). Hatsa 15 perc mlva kezddik s 24 rig tart. Br a
meperidin szerkezete jelentsen eltr a morphintl, mgis ahhoz hasonlan -agonista, morphinszer
analgetikum.
A meperidin s morphin hatsai kztti klnbsgek
A meperidin:
Kevsb hipnotikus.
Nem csillaptja a khgst.
Rvidebb a hatstartama (24 ra).
Nem okoz obstipcit.
Kevsb okoz vizeletretencit.
Kevsb relaxlja az uterust; nem lasstja a szls folyamatt.
Biliaris hatsa gyengbb (de az Oddi-sphinctert sszehzza).
Mioticus hatsa gyengbb.
Toxikus adagokban (vagy vesebetegekben) tremort, grcsket okoz (valsznleg metabolitja, a normeperidin
felels ezrt).
Lgzsdepresszv s emeticus hatsa gy arnylik a fjdalomcsillapt hatshoz, mint a morphin.
Cardiovascularis hatsa im. s per os nem jelents, iv. nvelheti a szvfrekvencit. (Ezrt tachycardiban adsa
kontraindiklt.)
Spasmogen hatsa az analgetikus hatshoz viszonytva gyengbb, mint a morphin. Antimuszkarin hatsa
vitatott, de egyes mellkhatsai szjszrazsg, ltszavarok emellett szlnak. Ms gygyszerek felszvdst
ksleltetheti a gyomorkirls lasstsa miatt.
Mtti premedikciban gyakran alkalmazzk, klnsen a mellkas- s a szvsebszetben, mert gtolja a szvs a bronchusreflexeket.
Farmakokinetika. Mivel ameperidinfleg a mjban metabolizldik, mjcirrhosisban a bioavailability (80%) s
a hatstartam n. Metabolizmusa sorn elszr meperidinsavv hidrolizl, majd rszben konjugldik, illetve
normeperidinn demetilldik, amely hallucinogn s konvulzv metabolit, majd normeperidinsavv hidrolizl.
A normeperidin jelents mennyisgben felhalmozdhat vesebetegekben, illetve olyan betegekben, akik
tbbszrs, nagy dzisokat kaptak. Nagy koncentrcikban grcsket okoz, klnsen gyerekekben.
Interakcik. MAO-bntkkal egytt adva slyos lgzsdepresszi, delirium, hyperpyrexia s grcsk
jelentkezhetnek. Ennek oka felteheten az, hogy a MAO-bntk valamilyen alternatv metabolikus utat
gtolnak, melynek kvetkeztben a normeperidinkpzds fokozdik. Chlorpromazin, triciklikus
antidepressznsok fokozzk a lgzsdepresszit, a diazepam nem.
9.3.2.5.2. Diphenoxylat
A diphenoxylat kizrlag obstipl hatssal rendelkez meperidinszrmazk, mely Reasec nven atropinnal
kombinlva hasznlatos nlunk. Metabolitja, a difenoxin is obstiplszer. A diphenoxylat a legklnbzbb
eredet telellergik, ditahibk, utazs/stressz, menstruci okozta hasmensekben hasznlhat napi 20 mg
dzisban. Nagy adagokban (60 mg) enyhe eufrit okoz, szupprimlja a morphinabsztinencia-szindrmt. Mivel
nem olddik vzben, abzusveszly gyakorlatilag nincs.
9.3.2.5.3. Loperamid
A loperamid szintn diarrhoeban hasznlatos, ms opitaktivitssal nem rendelkez gygyszer. Az agyba
nehezen jut be. Lasstja a gyomor-bl motilitst, a szekrcikat cskkenti. Dependencit nem okoz.
Kalciumdependens enzimek aktivitst gtolja: nagy dzisban az opioidreceptorokon kvl a calmodulinhoz is
553

gygyszertana
ktdik. Szoksos napi dzisa 48 mg, maximum napi 16 mg. Legfbb mellkhatsa, hogy hasi grcsket
okozhat.
Mindkt szert hnapokig adagoltk; az elvons az brn feltntetett 0. napon kezddtt; az ordintn az elvonsi
tnetek intenzitst tntettk fel pontrendszer alapjn
9.3.2.5.4. Fentanyl
A fentanyl az egyik legersebb opioid analgetikum, amely klinikai alkalmazst nyert. Mintegy 100-szor
ersebb, mint a morphin. A fentanyl analgetikus, valamint lgzsdepresszv hatsa igen ers, de rvid ideig (30
60 perc) tart. Rvid hatstartamt nagyfok lipidoldkonysga s a gyors redisztribci okozza. A P450
izoenzim, a CYP3A4 N-dealkillja a fentanylt a mjban. CYP3A4 a vkonyblben is tallhat, ez felels a
fentanyl first pass metabolizmusrt oralis adagols esetn.
Sovny betegekben elhzdbb hats. Hisztaminfelszabadulst kevsb okoz, mint a morphin. (Ez ltalban
jellemz a fenilpiperidin-szrmazkokra.) Izomrigiditst okoz (mellkasmerevsg), ami tovbb nehezti a lgzst.
Ez felteheten a striatalis dopaminerg rendszerre gyakorolt hats, amely naloxonnal gtolhat. Intravnsan
kombinljk egy butyrophenonszrmazkkal, a droperidollal az n. neurolept analgziban, illetve
anesztziban. A droperidol nem fokozza sem analgetikus, sem eufris hatst (lsd ltalnos rzstelentk
cm fejezetet). 0,050,1 mg fentanyl ekvivalens 12 mg morphinnal, illetve 1020 mg meperidinnel iv.
adagolva.
Az ersen lipidoldkony fentanylszrmazkok transdermalisan is jl felszvdnak. Tapasz formjban
alkalmazzk krnikus (elssorban tumoros) fjdalomcsillaptsra. Hatanyag-tartalomtl fggen egy tapasz 2
3 napig tart fjdalommentessget biztost. Elfordulhat, hogy nem minden hats idtartama azonos: egyes
hatsok tovbb fennmaradnak, mint az analgzia (pldul lgzsdepresszi).
A fentanylt s szrmazkait alkalmazzk epiduralisan s intrathecalisan is.
A fentanyl analgjai az alfentanil, illetve a sufentanil, a legjabb pedig a remifentanil. Az alfentanil
szelektv s hatkony -agonista analgetikum, gyengbb, mint a fentanyl. Hatsa gyorsabban kezddik s mg
rvidebb ideig tart. A remifentanil ultrarvid hats -opioid, hatsa 12 perc alatt kezddik s 810 perc alatt
el is mlik mivel szter lvn, hatst a szveti szterzok bontjk (lsd ltalnos rzstelentk cm fejezetet).
9.3.2.6. Diphenylheptanok (methadon s szrmazkai)
9.3.2.6.1. Methadon
A methadon hatsspektruma lnyegben a morphinval megegyez, -agonista tpus analgetikum.
Tablettban s injekciban van forgalomban.
jabban a racm (d,l) mdosulatrl kimutattk, hogy gtolja az NMDA-receptorokat s a monoaminok
reuptake-jt. Ezek a nem-opioid tulajdonsgok magyarzhatjk, hogy morphinra kevss reagl fjdalmakban
is hatsos.
Elnyei kz tartozik, hogy oralisan hatkony (2,515 mg). A szjnylkahrtyrl is felszvdik. A
cscskoncentrcit az agyban 12 rval a beads utn ri el. Hatsai igen hossz ideig 2472 rn keresztl
fennllhatnak. Tartsan szupprimlja ms opioidok elvonsi tneteit. Mioticus s lgzsdepresszv hatsai is
hossz ideig tartanak. Hnytat, gastrointestinalis, valamint biliaris hatsai morphinszerek. Szedatv hatsa
gyengbb. Tarts adagolsakor izzads, lymphocytosis, a plazma prolaktin-, globulin-, albuminszintjnek
nvekedse figyelhet meg. Obstipl hatshoz rszleges tolerancia alakul ki.
554

gygyszertana
A methadon ersen ktdik plazmafehrjkhez, szveti fehrjkhez (mintegy 85%-ban); kumulldik, ezrt
elvonskor ezekrl a helyekrl lassan szabadul fel. Valsznleg ez a magyarzata az elhzd, enyhe
absztinencia-szindrmnak, a tolerancia viszonylag lass kialakulsnak, valamint annak a jelensgnek is, hogy
methadon jelenltben a morphin vagy heroin injekcija nem vltja ki a gyors euforizl hatst.
A methadon biotranszformcija sorn N-demetilldik, majd pirrolidineket s pirrolint kpez. A vizeletben s
az epben rl. Phenytoin s rifampicin gyorstja a methadon metabolizmust.
F klinikai alkalmazsa a fjdalomcsillaptson tl az opioid- (heroin-) absztinencia kezelse. Relatve j
methadon-szrmazk az 1--acetylmethadol (levomethadyl acett;LAAM), melyet a heroinfggk kezelsre
hasznlnak (lsd a Kbtszer-abzus cm fejezetet).
9.3.2.6.2. Propoxyphen
A propoxyphen kmiailag a methadon rokona, de analgetikus aktivitsa gyenge. Kombincikban hasznljk,
pldul paracetamollal.
9.3.3. Kevert agonista/antagonistk. Parcilis agonistk

9.3.3.1. Fenantrnvzas vegyletek
9.3.3.1.1. Nalorphin
A nalorphin az els specifikus morphinantagonista volt, amelyet felfedeztek. Ksbb kimutattk kevert
agonista/antagonista hatsait. Ma mr nem hasznlatos.
Morphinantagonista hatsn (analgzia, lgzsdepresszi, izollt szvetprepartumok) kvl, fleg nagyobb
dzisokban, sajt analgetikus hatsa is van. Ez utbbi felteheten -receptorokon kifejtett agonista aktivitsnak
tulajdonthat, mg a -receptorokon antagonistaknt gtolja a morphin hatsait. A fenantrnvzas nalorphin
okozta dysphoria felteheten a - vagy -receptoron keresztl jn ltre. A nalorphin klinikai hasznlatt sok
orszgban az emltett mellkhatsa miatt szntettk meg.
9.3.3.1.2. Nalbuphin
A nalbuphin analgetikus hatst fleg -receptorok kzvettik (-agonista), ugyanakkor ers antagonista a receptoron. Analgetikus hats tekintetben 10 mg nalbuphin ekvivalens 10 mg morphinnal, a hats bellsa s
idtartama plazma felezsi id 23 ra is a morphinhoz hasonl. Eltren a morphintl, a dzis nvelse 30
mg-on tl mr nem fokozza tovbb a lgzsdepresszit (ceiling hats; 32.10. bra).
555

gygyszertana
32.10. bra. A morphin s a nalbuphin lgzsdepresszis hatsnak sszehasonltsa

A keringst viszonylag rintetlenl hagyja. Gastrointestinalis hatsai kvalitatve morphinszerek; biliaris hatsa
kiss gyengbb. Kis dzisban (510 mg) enyhe fejfjst, izzadst, lmossgot okoz. Nagyobb dzisokban (70
mg) alkalmazva dysphoria, gondolatrohans, orientcis zavarok gyakoriak. Lgzsdepresszv hatst
naloxonnal nehezebben lehet gtolni. Morphinhoz hozzszokottakon elvonsi tneteket precipitl.
Dependenciakapacitsa a pentazocinhoz (lsd ksbb) hasonlan gyenge.
Posztaddiktok kbtszerrl leszokottak kis dzis hatst morphinszernek rzik, mg nagyobb dzisban
barbiturtnak minstik.
Nem tekintik kbtszernek. Fleg parenteralisan alkalmazzk.
9.3.3.1.3. Buprenorphin
A buprenorphin tebainszrmazk. Parcilis -agonista. 2550-szer hatkonyabb a morphinnl. Mellkhatsai
(miosis, lgzsdepresszi, szedci, cardiovascularis hatsok, hnys stb.) a morphinhoz hasonlak. Ersen
lipidoldkony, jl felszvd, tartsan hat vegylet. Sublingualisan, tapasz formban is alkalmazzk.
556

gygyszertana
Im. adva 0,4 mg buprenorphin ekvipotens 10 mg morphinnal. Hatstartama tbb mint 6 ra, felteheten a
receptorrl val lass disszocici kvetkeztben. Nagy dzis naloxonnal hatsai megelzhetk, de nehezen
gtolhatk, ha mr kialakultak.
Tladagolsakor (br ez ritkn fordul el) a naloxon gyakorlatilag hatstalan. Ezrt ilyenkor doxapramot,
lgzkzpont-izgatt kell adni.
Morphindependens egynekben elvonsi szindrmt precipitl (-antagonista hats). ltalban jl szvdik fel:
sublingualisan (0,40,8 mg), subcutan (0,20,4 mg). Dependenciakapacitsa mrskelt, ez egyik f elnye.
Metabolizmusa sorn dealkilldik s glukuronidldik, a szklettel (67%) s a vizelettel (33%) rl.
jabban alkalmazzk opitdependens egynek detoxifiklsra, heroinistk lass leszoktatsra is (lsd a
Kbtszer-abzus cm fejezetet).
9.3.3.2. Morphinanszrmazkok
9.3.3.2.1. Butorphanol
A butorphanol -agonista analgetikum. Szedatv hatsa jelents. Analgetikus hatsnak jellege a pentazocinra,
illetve buprenorphinra emlkeztet. 23 mg ekvivalens 10 mg morphinnal. A -agonistktl eltren
lgzsdepresszv hatsa csak egy hatrig nvekszik, majd a dzis emelsvel tovbb nem fokozdik (ceiling).
Pentazocinhoz hasonlan nveli a pulmonalis artris nyomst, fokozza a szv munkjt. Mellkhatsai:
lmossg, gyengesg, izzads, hnyinger.
9.3.3.3. Benzomorfn-szrmazkok
9.3.3.3.1. Pentazocin
A pentazocin a legrgebben ismert benzomorphan tpus agonista-antagonista analgeticum. A kappa-receptoron
agonista, mg a -receptoron 1/5 nalorphin erssg antagonista.
Ma mr kevs helyen alkalmazzk, 3060 mg pentazocin analgetikus hatsa ekvivalens 10 mg morphinval.
Oralisan kb. a codeinnel egyenrtk fjdalomcsillapt. Jl szvdik fel oralisan, sc. s im. is.
Mellkhatsai: izzads, szdls, hnyinger, ritkbban hnys, nalorphinszer pszichomimetikus hatsok
(szorongs, rmlmok, hallucincik); fleg nagyobb (60 mg feletti) dzisokban jelentkeznek. Cardiovascularis
hatsai jelentsen eltrnek a morphinitl: a szisztms s pulmonalis vrnyoms, a szvfrekvencia, a szv
munkja n. Megn a plazmban a katekolaminkoncentrci. Gastrointestinalis, illetve lgzsdepresszv hatsai
morphinszerek. Tladagolskor lgzsdepresszi s a morphintl eltren, magasabb vrnyoms s
tachycardia lp fel. Sc. vagy im. adva irritatv hats. Tarts adagolskor pszichs s fizikai dependencit okoz.
Ugyanakkor morphinhoz hozzszokottakon elvonsi tneteket vlt ki (-antagonista hats), ezrt nem alkalmas
szubsztitcira heroin- vagy morphindependenseken. Oralisan abzuspotencilja kisebb, mint parenteralisan.
Tolerancia is kialakul.
A pentazocintablettkat egyes orszgokban naloxonnal egytt ksztik el (0,5 mg), hogy megakadlyozzk
hasznlatukat injekcis clra, kbtszerknt. Ugyanis per os a naloxon nem hat, de feloldva igen, s ez
averzvv teszi a pentazocin hatst, melyet gy mr nem kvnnak adagolni. Szoks nem szteroid
gyulladsgtl tpus analgetikumokkal (acetilszalicilsav, acetaminophen) is kombinlni. Kezdetben nem
minstettk kbtszernek, ma a WHO s ms nemzetkzi szervezetek kontrollja al tartozik.
9.3.3.3.2. Meptazinol s dezocin
557

gygyszertana
A meptazinol oralisan is hatkony, rvid hats analgetikum. Jelenleg gy tnik, hogy mentes a morphinszer
mellkhatsoktl, nem okoz sem eufrit, sem dysphorit, sem lgzsdepresszit. Mellkhatsai ms jellegek,
mint a morphini: nausea, szedci, izzads, szdls, atropinszer tnetek. Rvid hatstartama s a
lgzsdepresszi hinya miatt szlszeti fjdalomcsillaptsra ltszik alkalmasnak. Opioidokhoz
hozzszokottakon elvonsi tneteket precipitlhat. Adezocin szerkezetileg a pentazocinhoz hasonl, parcilis agonista vegylet. Analgetikus hatsa hasonl a morphinhoz. Lgzsdepresszis hatsra ceiling-effektus
jellemz.
9.3.3.4. Vegyes hatsmd s szerkezet vegyletek
A tramadol a triciklikus antidepresszns trazodon szrmazka, metabolitja. Mrskelt hatkonysg, centrlis
tmadspont analgetikum: hatkonysga a morphinnak mintegy 1020%-a. Br hatsait felteheten rszben
-opioidreceptorok kzvettik, a lgzst-keringst kevsb deprimlja, s dependencia kialakulsval is jval
kevsb kell szmolni, mint a klasszikus morphinszrmazkoknl. Nagy dzisokban grcsket okoz. Epilepszia
kontraindikcit jelent. Jellemz mellkhatsai nausea, szdls. Vizeletretencit s obstipcit kevsb okoz.
Gtolja a noradrenalintranszportert (NET). Az jabb kutatsok szerint hatsait rszben szerotoninreceptorokon
keresztl fejti ki, amit az is bizonyt, hogy analgetikus hatst az 5-HT3-antagonista ondansetronnal gtolni
lehet. Oralisan alkalmazva 50100 mg-ban 90%-a felszvdik, hatstartama 46 ra. Biotranszformcija
sorn oxidatve dealkilldik, majd glukuronidldik. Atpusos pldul neuropathis fjdalmakban is
hatsos lehet.
A tapentadol j analgetikum, gyenge -agonista, jelents noradrenalin-reuptake-gtl hatsa van. Naloxonnal
kevsb, de 2-antagonistval gtolni lehet. A NET-et ersebben gtolja, mint a tramadol, de a SERT-re
(szerotonintranszporter) annl kevsb hat.
9.4. Tiszta opioidantagonistk

Az agonista hatsoktl gyakorlatilag mentes antagonistkat soroljuk ebbe a csoportba. A tiszta antagonistkra
jellemz, hogy csak agonista jelenltben hatnak, nmagukban nincs karakterisztikus farmakolgiai hatsuk
(specifikus aktivitsuk).
Jelenleg e szereknek legnagyobb terpis jelentsge az opioidtladagols, -mrgezs lekzdsben van.
jabban perifrisan hat ksztmnyeket opioid mellkhatsok kikszblsre hasznlnak.
Ksrleti adatok vltak ismertt arrl, hogy opioidantagonistk gerincvel-srls modellekben, valamint
cerebrovascularis betegsgekben (stroke) javthatjk az llapotot, a regionlis ischaemia cskkentsvel.
Naloxonsnaltrexon.A naloxon rvid (12 ra), a naltrexon hosszabb hatstartam (flletid 10 ra)
gygyszer. A naltrexon oralisan is hat, br metabolizmusban szintn fontos szerepet jtszik a gyors inaktivci.
Metabolikus talakulsuk dnt rsze a glukuronidci. Naltrexon (100 mg) oralisan adva 48 rn keresztl
gtolja a parenteralis heroin hatst (lsd a Kbtszer-abzus cm fejezetet).
Mindkt antagonista nagy, br klnbz affinitssal ktdik mind a -, -, illetve -receptorokhoz.
Legnagyobb az affinitsuk a -receptorokhoz (lsd 32.1. tblzat).
Az opioidantagonistknak fontos szerepk van a kutatsban, az opioidreceptorok differencilsban, valamint az
endogn opioidrendszer fiziolgijnak, illetve bizonyos patofiziolgis llapotokban jtszott szerepnek
(kerings, hormonhztarts, tvgyszablyozs stb.) tisztzsban. Az endogn opioidoknak a fjdalom
percepcijban jtszott fontos szerepe ellen szl, hogy intakt llaton, emberen a naloxon nem okoz
hyperalgesit. Bizonyos krlmnyek kztt azonban, amikor felttelezhet az endogn opioidrendszer
aktivcija (pldul stressz vagy akupunktra), a naloxon gtolja a ltrejtt analgzit, illetve hyperalgesit
558

gygyszertana
okoz. Ugyanezen elv alapjn az endotoxinok vagy hypovolaemia okozta shockban, vagy cerebralis ischaemik
elidzte hypotoniban a naloxon emeli a vrnyomst a perifris ellenlls nvelse nlkl.
A naloxon 0,40,8 mg dzisban, iv. vagy im. adva, 12 perccel a beads utn a morphintladagols okozta
lgzsdepresszit teljesen megsznteti. Nagyon lnyeges annak szem eltt tartsa, hogy rvid hatstartama
miatt az adagols ismtlsre van szksg, mg akkor is, ha a pciens llapota ltszlag mr rendezdtt, 12
ra mlva ugyanis a visszaess veszlye fenyeget.
10 mg naloxon elegend 25 mg heroin komplett antagonizlsra is. Nha fellp az n. overshoot (tllvs)
fenomn, vagyis az antagonista hats megsznse utn pldul a lgzsdepresszi ersebb lehet, mint a gtls
eltt volt. Alkalmazzk sebszi anesztziban vagy szlskor adott opioidok hatsnak felfggesztsre is.
A tiszta antagonistk drmai terpis hatsukon kvl diagnosztikus rtkek is opioidmrgezsben
(tladagolsban). Ha a lgzsdepresszi nem javul gyorsan hatsukra, a diagnzis volt hibs. Latens
dependencia felfedsre is lehet hasznlni ha felttlenl szksges (pldul brsgi eljrs) , de ez nem
humnus eljrs.
A naltrexon naponta (vagy msnaponta) oralisan vagy havi implantatum formjban, kooperlni hajland
morphinistknak adagolva, gtolja az eufrit, detoxifikl, gy hozzsegti a beteget a leszokshoz. A legjabb
kutatsok szerint nemcsak opioid-, hanem alkoholdependenciban is hatsos (lsd a Kbtszer-abzus cm
fejezetet).
jabban opioidok iv. vagy epiduralis alkalmazsakor, igen kis dzis naloxon (0,04 mg) vatos titrlsval
sikeresen gtoljk az egyes mellkhatsokat, mint pl. viszkets, nausea, anlkl, hogy a fjdalomcsillapt hatst
cskkentenk.
PAMORAs (peripherally acting mu opioid receptor antagonists)
Methylnaltrexon bromid (Relistor) (MNTX) kvaterner naltrexonszrmazk, mely oralisan adva nem szvdik
fel a gyomor-bl traktusbl. F hatsa az opioidok gastrointestinalis tranzit gtl (obstipl), ill. antiemetikus
hatsnak kivdse. A centrlis hatsok (pl. analgzia) vltozatlanok.
559

gygyszertana
Alvimopan (Entereg). j szerkezet vegylet, nem morphinszrmazk.

2008-ban az FDA (Food and Drug Administration, USA), majd az EMEA (Eurpai gygyszergynksg)
engedlyezte e msik perifrisan hat opioidreceptor-antagonista, az alvimopan forgalmazst. E vegylet
kinetikai tulajdonsgainak ksznheti perifris szelektivitst: mrskelten nagy zvitterion (ikerion) formja s
polaritsa gtolja gastrointestinalis felszvdst s a vr-agy gton tjutst. Klinikai alkalmazsa szintn az
opioidok okozta obstipci, de indikcija elssorban a blrezekcit (vkony- vagy vastagbl) kvet
posztoperatv ileus (POI). A POI patofiziolgijban fontos szerepet tulajdontanak a sebszi beavatkozs
okozta stressz hatsra felszabadul endogn opioidok a gastrointestinalis rendszer -receptorait stimull
hatsnak, vagy a mttek folyamn gyakran alkalmazott opioid analgetikumok gtl hatsnak (a colon
simaizomtnusnak nvelse, a propulsiv aktivits cskkense stb., lsd elbb).
Az opioidok osztlyozst klinikai szempontbl mutatja be a 32.5. tblzat.
6.21. tblzat - 32.5. tblzat Opioid fjdalomcsillaptk s antagonistik sszefoglal

tblzata
Kmiai csoport
Fenantrnvzasok
Ers agonistk
Gyenge/kzepes
Agonista/
Tiszta
agonistk
antagonistk
antagonistk
morphin
codein
nalbuphin
naloxon
hydromorphon
oxycodon
buprenorphin
naltrexon
oxymorphon
ethylmorphin
560
methyl-naltrexon-Br

gygyszertana
heroin
dihydrocodein
hydrocodon
dextrometorphan
Diphenylheptanok
methadon
propoxyphen
Phenylpiperidinek
meperidin
diphenoxylat
fentanyl
difenoxin
sufentanil
loperamid
alfentanil
remifentanil
Morphinanok
levorphanol
Benzomorphanok
butorphanol
pentazocin
dezocin
Vegyes szrmazkok
tramadol
alvimopan
tapentadol
9.4.1. Az opioidok terpis indikcii

9.4.1.1. Fjdalomcsillapts
Fjdalomtpusok. Morphin tpus analgetikumot ignyelnek a rvid krhzi tartzkodssal jr sebszeti
beavatkozsok okozta fjdalmak, a hosszabb gygykezelst ignyl gsi srlsek s a gygythatatlan
tumoros betegsgekkel (lsd II. ktet: Farmakoterpia) jr lethosszig tart fjdalmak. Szlsi fjdalomban is
alkalmazhatnak opioidokat. vatosnak kell azonban lenni alkalmazsuknl, mert ezek a vegyletek tjutnak a
placentaris barrieren, s deprimlhatjk az jszltt lgzkzpontjt. Ha ez megtrtnik, rgtn
naloxoninjekcit kell adni. Vese- s epekklika ers analgetikumot ignyel, de mivel a morphin fokozza a
simaizmok tnust, paradox mdon a fjdalom fokozdhat. Ilyenkor a dzis nvelse segthet. Meperidin
elnysebb alternatva.
A folyamatos tompafjdalom jobban reagl morphinra, mint az les, kzvetlen fjdalom. (Morphin hatsa alatt
pldul a sebfjdalmat jl tri a beteg, de az injekcis t szrsra hevesen reagl).
Klnsen a tarts, krnikus jelleg fjdalmakat csillaptja kitnen. A morfin sokkal hatkonyabb a patolgis
fjdalmak, mint egszsges emberben, felttlen ingerekkel ksrletesen ltrehozott fjdalom csillaptsban.
Kevsb hatsos neuropathis eredet fjdalmakban, mint pldul fantom vgtagfjdalom, ms tpus
deafferentcis fjdalmak, trigeminus-neuralgia stb.
A fantom vgtagfjdalom kezelse sok problmt okoz. Az amputlt vgtagra lokalizlt fjdalom lehet
causalgis, neuralgis, spasticus. A kezelsre az els tpusban amitryptilin, propranolol, a msodik tpusban
carbamazepin, propranolol, a spasticus formban pedig tizanidin-monoterpia ajnlott. A csonkol mttek
sorn nagy a jelentsge a premedikcinak, az intraoperatv antinocicepcinak s a perioperatv gyullads
prevencijnak. Opioidpremedikci mellett, regionlis blokdban elvgzett mtt, diclofenac vagy hasonl
NSAID szerek alkalmazsa a pre- s posztoperatv fjdalomcsillaptsban, ltalban hatsosnak bizonyul.
Ilyen elkszts mellett a fantomfjdalom incidencija 63%-rl 25%-ra cskkent egy ortopdiai
betegcsoporton. Az egyb beavatkozsi lehetsgek kztt rdemes megemlteni a TENS antinociceptiv
technikt, valamint a kmiai simpathectomit. jabban calcitonininfzit is eredmnynyel alkalmaztak.
561

gygyszertana
A polyneuropathis fjdalmak diabetes mellitus, alkoholizmus, hepatopathia kezelsben B-vitaminoknak,
elssorban a tyaminnak (B1) van jelentsge. (II. ktet, Farmakoterpia).
Fjdalomcsillapts s letkor
Gyermekek. Sokszor elfordul, hogy csecsemk, gyermekek posztoperatv fjdalomcsillaptsa elgtelen,
egyrszt abbl a tvhitbl fakadan, hogy nem rzik olyan intenzven a fjdalmat, mint a felnttek, msrszt
pedig az addikcitl val flelem miatt.
Egy retrospektv tanulmnyban arrl szmolnak be, hogy egy hasonl opercin tesettgyermekkor pciens
sszesen 24, mg a felntt sszesen 671 dzis analgetikumot kapott. Szmos vizsglat bizonytja azonban, hogy
mr a koraszlttek, csecsemk is reaglnak a fjdalomra (tachycardia, mimika stb.), mert a nociceptv plyk
neuroanatmiai, illetve neurofiziolgiai rtelemben elg rettek ehhez. rzstelentk tomptjk ezeket a
reakcikat.
Csecsemk esetben nagyon ers a flelem a morphin alkalmazstl: ennek elssorban az a magyarzata, hogy
az opioidmetabolizmus kb. 3 hnapos korig igen lass, gy a szervezetbl fleg a nagy, intermittl bolusok
lassan rlnek ki. Azonban az egyenletes hatst biztost morphininfzit ajnljk csecsemknl s
gyermekeknl is. 6 hnaposnl fiatalabb csecsemk esetben 0,015 mg/ttkg/h, idsebb csecsemknl,
gyermekeknl 0,025 mg/ttkg/h a javasolt mennyisg.
Specilis indikci morphinhoz vagy heroinhoz szokott anyk elvonsi tnetekkel szletett jszlttjnek pium
oralis adsa (paregoric: kmforos piumtinktra).
Idsek. Ez a betegcsoport szintn klnleges elbrlst ignyel, mert az ids emberek fjdalomra
rzkenyebbek, s nluk a fjdalomrzs is tartsabb.
Mg fiatalok s kzpkorak egy adott sebszi eljrst kveten 34 nap alatt felplnek, az idseknl ez
lassbb folyamat, amely hosszabb ideig tart fjdalomcsillaptst tesz szksgess.
ltalban azonban az ids betegek sem kapnak nagyobb dzis vagy hosszabb ideig tart fjdalomcsillapt
kezelst, mint fiatalabb trsaik, teht ha erre nem fordtunk figyelmet, szksgtelenl hagyjuk szenvedni az ids
korosztlyt.
9.4.1.2. Dyspnoe
Morphin iv. injekcija drmai hats a balkamra-elgtelensg kvetkeztben fellp pulmonalis oedema egyik
vezet tnete, a dyspnoe kezelsben. A hatsmechanizmus felteheten a lgszomj okozta szorongs, valamint a
cardialis preload (cskkent vns tnus), illetve afterload (cskkent perifris rezisztencia) cskkentsvel
magyarzhat. Az opioidok azonban kontraindikltak lgti irritnsok ltal kivltott pulmonalis oedemban,
kivve ha slyos fjdalom indokolja adsukat.
9.4.1.3. Perioperatv medikci
A morphin indikcija a perianesztetikus medikciban elsrang fontossg (lsd az ltalnos rzstelentk
cm fejezetet).
Premedikci. Morphinszrmazkokat szedatv, anxiolitikus s analgetikus hatsaikat hasznostva
alkalmazhatunk nllan vagy szedatvumokkal, nem szteroid gyulladsgtlkkal, antidepressznsokkal stb.
egytt.
Intraoperatv medikci. A mtt folyamn elssorban a nagyhats, potens opioidokat mint pldul a
fentanyl, sufentanil, remifentanil alkalmazzk. Az opioidokat kombinlhatjk ltalnos rzstelentkkel vagy
adhatjk nagy dzisokban nllan mint primer anesztetikumokat, jabban infziban (remifentanil, lsd
ltalnos rzstelentk cm fejezetet). Hasznlatuk elssorban a cardiovascularis sebszetben vagy egyb
nagy rizikfaktor sebszeti eljrsokban indokolt.
Posztoperatv medikci. Opioidok alkalmazsra csak akkor kerl sor, ha a mtt folyamn nem alkalmaztak
ilyen szereket, vagy ha azok hatsa mr ellenrztten elmlt. A kzepes hatserssg, kevert
agonista/antagonista tpus opioidok, mint pldul a nalbuphin, ajnlhatk posztoperatv fjdalomcsillaptsra,
mivel az egyik legkellemetlenebb opioid-mellkhats a lgzsdepresszi kevsb jellemz rjuk. A fentanyl
562

gygyszertana
s szrmazkai injekciban nem megfelelek posztoperatv, illetve krnikus fjdalomcsillaptsra, rvid
hatstartamuk (1045 perc), illetve slyos lgzsdepresszit kivlt hatsuk miatt.
9.4.1.4. Diarrhoea
Az opioidok brmilyen eredet hasmenst effektven gtolnak. Termszetesen infekcis eredet diarrhoeban
nem helyettesthetik a megfelel kemoterpit. piumksztmnyeket rgta alkalmaznak erre a clra mint
pldul a paregoric (oralisan alkalmazhat kmforos piumoldat). Ma azonban elnyben rszestik azokat a
szintetikus morphinszrmazkokat, amelyek szelektven a gastrointestinalis rendszerre hatnak, s gyakorlatilag
nincs hatsuk a KIR-re. Ilyenek pldul a diphenoxylat vagy a loperamid.
9.4.1.5. Terminlis llapot
A terminlis llapot ltalban opioidterpit ignyel, a fjdalom meglttl fggetlenl.
Lehetsg szerint arra kell trekedni, hogy a betegeket injekcimentesen lehessen kezelni. Az jabb
transdermalis (tapasz), ill. oralis retard ksztmnyek alkalmasak erre a clra. Ezzel a betegek
kiszolgltatottsgt jelentsen lehet cskkenteni, illetve otthoni elltsukat biztostani, ami ltalban a legtbb
beteg szmra kvnatos. Rszletesen lsd II. ktet, Farmakoterpia).
9.4.1.6. Az opioidaddikci terpija
Az agonista tpus szrmazkokat detoxifiklsra, illetve fenntart szubsztitucis terpira, az antagonistkat
elssorban detoxifiklsra alkalmazzk (lsd a Kbtszer-abzus cm fejezetet).
Opioidok terpis indikcii
A morphin (illetve hasonl gygyszerek) terpis indikcija:
Fjdalom.
Szorongs (letveszlyes llapotokban, pldul shock, haematemesis, infarctus).
Dyspnoe (akut balkamra-elgtelensgben).
Perioperatv medikci.
Diarrhoea (slyos esetek, a bltraktus preoperatv nyugalomba helyezse).
Terminlis llapotok.
Opioidaddikci terpija.
9.4.1.7. Centrlisan hat (opioid) khgscsillaptk
9.4.1.7.1. Codein s szrmazkai
A codein, ethylmorphin s a dihydrocodein tartoznak ide (lsd korbban, illetve a Khgscsillaptk cm
fejezetben).
9.4.1.7.2. Narcotin
Noscapin nven korbban hasznlatos volt a narcotin is. Termszetes piumalkaloid. Csak khgscsillapt
hatsa van. Nagy dzisokban hisztaminfelszabadulst, bronchusszkletet, hypotonit, toxikus adagban
grcsket okoz. Szoksos dzisa naponta 46-szor 1530 mg.
9.4.1.7.3. Dextrometorphan
A dextrometorphan szintetikus (morphinan-) szrmazk: a codeinanalg metorphan d-izomerje. Az l-izomertl
eltren sem analgetikus hatssal, sem dependenciapotencillal nem rendelkezik. Nem ktdik az
opioidreceptorokhoz, hatst naloxon nem gtolja. Valszn, hogy centrlis tmadsponttal nveli a khgsi
inger kszbt. Hatsmechanizmusban NMDA-receptor-gtl hatsnak is szerepet tulajdontanak, br a
pontos hatsmd nem ismert. Kb. a codeinnel ekvipotens, 1530 mg a szoksos adagja. Gastrointestinalis
563

gygyszertana
mellkhatsai nem jelentsek. Nlunk nmagban vagy kombincikban van forgalomban (pldul Rhinathiol,
Robitussin).
9.4.1.7.4. Levopropoxyphen
A levopropoxyphen a gyenge opioidagonista dextropropoxyphen l-sztereoizomerje. Opioid hatsai nincsenek.
Szedatv.
9.5. Perspektvk a fjdalomcsillaptsban

Br szmos gygyszer ll a klinikum rendelkezsre, a fjdalomcsillapts krdse korntsem tekinthet
megoldottnak. Ezrt a kutatsok szmos terleten folynak tovbb hatkonyabb, biztonsgosabb analgetikumok
ellltsa cljbl.
Opioidok
-agonistk. Br a -ligandok kutatsa igen intenzv, s rendkvl nagy szm j molekula vlt ismertt az
utbbi vtizedben, fjdalomcsillaptknt ezek nem vltottk be a hozzjuk fztt remnyeket. Ennek az a
magyarzata, hogy analgetikus hatsuk arnyban kivtel nlkl rendelkeznek a morphinra jellemz kros
mellkhatsokkal. j elkpzelsnek tnik perifris -receptorokon hat fjdalomcsillaptk kifejlesztse.
-receptor-agonistk. Kezdetben igen vonz alternatvnak tnt szelektv -receptor-ligandok ellltsa. E
receptortpus teljes biokmiai s farmakolgiai karakterizlsa egy szelektv agonista, az aryl-acetamid U50,488
kdszm vegylet segtsgvel trtnt, amelynek szerkezete egyik ismert opioidhoz sem hasonlt. Szrmazkai
kzl kt vegylet jutott el a klinikai vizsglat stdiumba: a spiradolin (U62,066) s az enadolin (Cl977). Br a
jellegzetes centrlis -mellkhatsok, a szedci s a dysphoria limitljk e vegyletek klinikai hasznlatt,
felvetdtt, hogy roszszul penetrl, elssorban perifrisan hat szrmazkaik (pldul asimadolin,
EMD61753) j hatsak lehetnek gyulladsos fjdalmakban, osteoarthritisben. Szedatv, illetve diuretikus
mellkhatsaik elnysek lehetnek. A -agonistk neuroprotektv hatsa gretes lehet stroke-ban, traums
fejsrlsekben.
-receptor-agonistk. Elmletileg nagyon rdekesnek tnnek a -agonista peptidek mint addiktv potencil
nlkli analgetikumok. Ezekbl a kutatsokbl azonban eddig mg nem szrmazott direkt klinikai elny. Clzott
kmiai szintzissel szelektv delta-antagonistt naltrindol mr sikerlt ellltani, de hatsos nem peptid
agonista eddig mg nem vlt ismertt.
Kevert agonista/antagonistk. -receptor-agonista/-receptor-antagonistk. A dependenciapotencil kutatsa
kzben figyeltek fel -receptor-agonista/-receptor-antagonista szrmazkokra, amelyek ers fjdalomcsillapt hats mellett elhanyagolhat fggsget s obstipatit okoztak.
Enkefalinzgtlk. Gtoljk az endogn opioid peptidek lebomlst a szervezetben. Ilyen pldul pldul a
thiorphan, amelynek llatksrleti adatok szerint analgetikus hatsa van s dependencit nem okoz.
Nociceptinreceptoron hat vegyletek. A ma mg kevss ismert endogn nociceptin rendszer szintn
lehetsget nyjthat j tpus fjdalomcsillaptk ellltsra.
Nem opioidok
Nem opioid neuropeptidek. A szomatosztatin s a kalcitonin szisztematikusan s intrathecalisan adva
analgetikus hats. Analgok kutatsa folyik.
A P-anyag nem peptid antagonisti. Potencilisan j analgetikumok lehetnek.
Purinerg receptorok. Adenosinanalgokat, illetve adenosin-kinz-antagonistkat vizsgltak, valamint P2X3
receptorok szerept valsznstettk a neuropathis, illetve krnikus fjdalom transzmisszijban.
Capsaicin- (vanilloid-) receptoron hat vegyletek. jszer elkpzels egy tarts hats helyi rzstelent s a
C-rostokat szelektven inaktivl capsaicin kombincija, amely tartsan megakadlyozhatn a C-rostok
izgalmt.
564

gygyszertana
NMDA-receptoron hat vegyletek. j perspektvkat jelenthet a fjdalomcsillaptsban helyi rzstelentk
vagy NMDA-antagonistk kombincija opioidokkal, amelyek egyttesen klnbz tmadspontokon
ltrejv hatkony analgzit eredmnyezhetnek.
Acetilkolin-receptoron hat szerek. Epibatidin. Az n-ACh receptoron hat epibatidin (egy bizonyos fajta bka
brbl ellltott nikotinagonista) ers fjdalomcsillapt hats molekula.
Ca ++ -csatorna-blokkolk. Conopeptid. Egy tengeri csiga, a Conus magus neuroaktv mrge, az (omega-)
conopeptid ers analgetikus hatssal rendelkezik. Szintetikus analgja, a ziconotid mr forgalomban van,
kizrlag intrathecalis adagols cljra, slyos, krnikus fjdalomban. Hatsmdja egszen jszer: gtolja a
primer nociceptiv neuronok centrlis terminlisn elhelyezked, neuronalis, N tpus, feszltsgfgg Ca++csatornt (N-VSCC). Gtolja pronociceptiv anyagok glutamt, P-anyag, CGRP stb. felszabadulst. Jelenleg
arra nincs elg adat, hogy a neuraxis centrlisabb helyein is hasonl hatst fejtene ki. Mellkhatsai: nausea,
szdls, ataxia, esetleg hallucincik, mentlis zavarok.
Eddig tbb mint 2000 emberen tanulmnyoztk mr, slyos krnikus fjdalmakban, stroke, bypass-mtt,
illetve agyi trauma okozta ischaemis neurodegenerciban.
Premptv analgzia. A perifris idegek hiperexcitabilitst a nociceptv input premptv (megelz)
blokdjval pldul helyi rzstelentkkel ki lehet vdeni. Ez az eljrs a posztoperatv fjdalomcsillapts
hatkonysgt nagyban nvelheti.
Irodalom
Goodman & Gilman (eds): The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11 th Ed. McGraw Hill, New York, 2006.
Frst Zs. (szerk.): Farmakolgia, Medicina, Budapest, 2001.
Rang, H., Dale, M. M. Ritter, J. M, Moore, P. K.(eds): Pharmacology. 5 th Ed. Churchill Livingstone, New York,
2003.
Waldhoer, M., Bartlett, S. Whistler: Ann. Rev. Biochem. 73:93, 2004.
Sawynok, J.: Can. J. Phyisiol. Pharmacol. 64:1, 1986.
Martin, W. R.: Pharmacol. Rev. 35:283, 1983.
Borgland, S. L.: Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 28:147, 2001
Meldrun, M. L.: Opioids and Pain Relief. Prog. Pain Res. IASP Press, Seattle, 2003
10. 33. Kbtszer-abzus. lvezeti szerek

Frst Zsuzsanna
A kbtszerek (pszichotrop, tudatmdost szerek) kzs tulajdonsga, hogy olyan klnleges hajtervel
(drive) brnak, amellyel mentlisan tbb-kevsb egszsges szemlyeket rknyszertenek arra, hogy a
valsg ell kmiai vakcira menjenek, drogot szedjenek. Ez a specilis kpessg felels a farmakolgiai
szempontbl legfontosabb tulajdonsg, a dependencia s ennek kvetkeztben az abzus kialakulsrt.
Az ember trtnelmnek csaknem minden szakban tallt magnak valamilyen tudatmdost anyagot a
klnbz fakrgekben, levelekben, bogykban, kaktuszokban, gombkban, gyomnvnyekben. Ma mr
legalbb 6000 nvnyrl tudjuk, hogy befolysoljk a pszichs magatartst, pszichotrp hatsaik vannak.
Ismereteink vannak arrl, hogy a ks kkorszaki ember, vezredekkel a civilizci hajnala eltt, felfedezte s
megtallta a termszetben a legtbb ma is ismert nvnyi vagy llati eredet szedatvumot, narkotikumot,
euforikumot, hallucinognt vagy stimulnst azaz a pszichotrop szereket.
A mkgubk jelenlte az si konyhai hulladkokban azt jelzi, hogy az ember korn alkalmazta azokat a
technikkat s drogokat, amelyek segtsgvel transzcendentlis lmnyekhez juthatott. Deliriumot okoz
szerek, mint az Atropa belladonna vagy a Datura stramonium, az si kultrkban is jl ismertek voltak.
Az ENSZ adatai szerint 4850 milli rendszeres kbtszer-fogyaszt l a vilgon.
565

gygyszertana
A marihuna a legnpszerbb illeglis drog az Egyeslt llamokban; mintegy 67,7 milli amerikai (33,4%)
hasznlt letben legalbb egyszer marihunt. A vilgon mintegy 300 milli ember l marihunval.
Az USA-ban mintegy 1,11,3 milli ember l intravns kbtszerekkel, ebbl kb. 500 000-en heroinistk. 50
milli nikotinaddiktot, 18 milli alkoholistt (problma-ivt) s tbb milli kokainistt tartanak nyilvn. Az
amerikaiak vente 9 millird dollrt kltenek heroinra, 30 millird dollrt kokainra, 8 millird dollrt
marihunra s 2 millird dollrt egyb tiltott szerekre. Az USA-ban fogyasztott heroin 68%-a Dlkeletzsibl, 15%-a Dl-Amerikbl, 9%-a Dlnyugat-zsibl, 8%-a pedig Mexikbl szrmazik.
A legjabb trendekrl ksztett statisztika alapjn az USA-ban ntt a heroin hasznlata, a ksztmnyek
tisztasga, az rintett populciban a fiatalabbak arnya, s ntt a szippants s a szvs, cskkent viszont az
intravns formban val alkalmazs. A kokain hasznlata kiss cskkent, illetve stabilizldott. A
metamphetaminfogyaszts ntt.
Az Eurpai Uni droggyekkel foglalkoz szervezete, az European Monitoring Centre for Drug and Drug
Addiction (EMCDA) az 1999. vben els zben adott ki jelentst a kzp- s kelet-eurpai orszgok kbtszerfogyasztssal kapcsolatos adatairl.
Br a cannabis a leggyakoribb drog Eurpban, a stimulns jelleg szerek az amphetaminszrmazkok
fogyasztsa ugrsszeren n. Eurpban az sszlakossg 530%-a, a fiatalok mintegy 40%-a fogyaszt
rendszeresen marihunt.
Magyarorszgon 3555 ezer drogfggrl s mintegy 70120 ezer alkalmi fogyasztrl tudunk. Sajnlatos,
hogy a kzelmltban megkrdezett kzpiskols korosztly 7080%-a kiprblt valamilyen drogot. A kemny
drogokkal visszalk szmt mintegy 10 000-re becslik. Ez utbbiak 1/3-a cocaint, 2/3-a heroint fogyaszt.
Budapesten mintegy 4000 heroinistt tartanak nyilvn. Ezek a szmok nagyok, de eurpai sszehasonltsban
szerencsre nem vagyunk az elsk kztt az illeglis drogfogyasztsban (33.1 bra).
33.1. bra. Illeglis droghasznlat Eurpban (2007)

Magyarorszgon kzismerten az alkohol a vezet drog: haznkban az alkoholbetegek szmt 1 millira, az
alkoholizmus ltal veszlyeztetett szemlyek szmt 2 millira becslik. Ugyancsak riaszt mreteket lt az
alkohol s gygyszerek egytt fogyasztsa nlunk, eurpai viszonylatban is (33.2. bra).
566

gygyszertana
33.2. bra. Gygyszer s alkohol egytt fogyasztsa Eurpban (2007)

Az alkohol mellett haznkban hagyomnyos drogozsi szoks a csavarlaztk, ragasztk inhallsa
(szipuzs).
Szmos egyb slyos kvetkezmny mint az AIDS, a hepatitis, a gygyszerrezisztens tbc terjedse a kzs
fecskendhasznlat kvetkeztben, valamint a bnzs egy rsze mind a drogabzus szmljra rhat. A
haznkban kbtszer-tladagols kvetkeztben regisztrlt halleseteket mutatja a 33.1. tblzat.
Figyelemremlt, hogy a szedativumokkal kapcsolatos visszalsek okozta hallesetek szma fellmlja a tiltott
drogok szmljra rhat elhallozsok szmt.
6.22. tblzat - 33.1. tblzat Drogszedssel kzvetlenl kapcsolatba hozhat hallesetek

Magyarorszgon 19972007 kztt
v
Kbtszer 1997
1998
1999
2000
2001
2003
Opitok
46
23
40
35
39
24
23
Marihuana
Amphetami 1
nok
Szedatvum 255
ok
210
281
198
214
220
160
2007
**
A 2003. vi adatokat a Focal Point, a tbbi vek adatait a Semmelweis Egyetem Igazsggyi Orvostani
Intzete szolgltatta.
*
A 2007. vi adatok a Szocilis s Munkagyi Minisztrium Jelents a magyarorszgi kbtszerhelyzetrl

2008 szakmai kiadvnysorozatban jelent meg.
**
A kbtszerekkel kapcsolatosan a kvetkez feladatok kerlnek a gyakorl orvos ltterbe:

Akut tladagols srgssgi kezelse.
567

gygyszertana
Az elvons tneteinek kezelse.
A visszaess megakadlyozsa, tarts rehabilitci elrse.
10.1. A kbtszer-abzus ltalnos krdsei

10.1.1. Terminolgia
10.1.1.1. Abzus (visszals)
Abzus a pszichotrop szerek
nem orvosi cl,
az adott kultra ltal elfogadott orvosi vagy trsadalmi formkkal ellenttes,
nkez adagolsa,
azzal a cllal, hogy a hangulatot, a tudatot, a pszichs sttust befolysoljk.
Abban a kontextusban, hogy egy adott droghasznlat esetben mi minsl abzusnak, nem annyira a szer
termszete, hanem a hasznlat formja a dnt. Pldul napi 50 mg diazepam alkalmazsa arra a clra, hogy
fokozza a methadon hatst abzus. Ugyanakkor ilyen dzisban val alkalmazsa anxiolitikumknt
egyszeren misuse, azaz helytelen hasznlat. gy a mezsgye az egyes szerek legitim, trsadalmilag elfogadott
hasznlata s abzusa kztt nagyon keskeny.
10.1.1.2. Abzuspotencil
Egy szernek az a kpessge (kapacitsa), hogy mennyire kpes kzvetlen, azonnali kielglst, rmt, mmort,
j rzst (well being, high) elidzni. Az amphetamin vagy a heroin pldul kpesek azonnal ilyen
hatsokat kivltani, mg az antidepressznsok nem.
Sok esetben a leglis vagy illeglis droghasznlk tbbfle szert fogyasztanak egyszerre (polytoxicomania,
polydrugabusus).
10.1.1.3. Dependencia. A gygyszer- (drog-) fggsg fogalma
Pszichs dependencia. A pszichs fggs drogkeres magatartsban, a szer megszerzsre knyszert
vgyban, svrgsban manifesztldik.
Ebben az llapotban az egyn nmaga kielglsre, rmre hasznlja ismtelten a szert, nem trdve annak
kockzataival egszsgre, csaldjra, munkjra, krnyezetre nzve. (Az ers dohnyosok is j pldk erre a
magatartsra.)
Fizikai (fiziklis, fiziolgiai vagy szomatikus) dependencia. Fizikai dependencirl akkor beszlhetnk,
amikor a szerek megvonsa (abbahagysa, illetve kompetitv antagonista beadsa: precipitci) jellegzetes
elvonsi vagy absztinencia-szindrmt idz el, amelynek tnetei sokszor ellenttesek az illet drog akut
hatsaival (rebound), s rendszerint annak mr csekly dzisaival enyhthetk (szuppresszi). A fiziklis
dependencia mrtke szoros sszefggst mutat a tolerancival. A fizikai dependencia ltalban akkor lp fel,
ha a szert hossz ideig alkalmazzk. Alkalmi droghasznlat nem okoz fiziklis dependencit.
Pldul a KIR-depressznsok akut adskor emelik a grcskszbt, elvonskor viszont spontn convulsikat
idzhetnek el. Hasonlkppen az amphetaminszer stimulnsok eleinte cskkentik a fradtsgot, az tvgyat,
egyidejleg lnksget, emelkedett hangulatot elvonskor ezzel ellenttesen fradtsgot, apathit s
hyperphagit okoznak.
A pszichs dependencia a legtbb esetben megelzi a fizikai dependencit, de nem vezet szksgszeren ahhoz.
Meg kell jegyezni, hogy tolerancia s fiziklis dependencia nem csak kbt-, illetve lvezeti szerek, hanem
szmos olyan farmakon fogyasztsakor is kialakulhat, melyeket azutn sohasem nadagolnak, s hasznlatuk
nem vezet abzushoz. Ilyenek pldul egyes antikolinerg szerek, dopaminantagonistk, imipramin stb.
568

gygyszertana
Hasonlkppen br rebound jelleg elvonsi tneteket lehet megfigyelni -adrenerg-antagonistk, Ca++csatorna-blokkolk vagy 2-adrenerg-agonistk krnikus adagolsa utn ezek nadagolsa nem alakul ki.
Keresztdependencia. Azonos vagy hasonl hats gygyszercsoportok egyes tagjai kztt keresztdependencia
lp fel. Errl akkor beszlhetnk, amikor az egyik szer kpes a msik ltal okozott elvonsi tneteket gtolni,
illetve fenntartani a dependens llapotot. Pldul keresztdependencia ll fenn az opioidok osztlyn bell a receptor-agonistk kztt (ez a racionlis alapja az opitabzus methadonterpijnak) vagy az alkohol,
barbiturtok, benzodiazepinek kztt. A keresztdependencia lehet parcilis vagy teljes, szimmetrikus vagy
aszimmetrikus.
10.1.1.4. Addikci
Kevsb jl definilt fogalom: ltalban olyan slyos fggsgi llapotot jelent, amelyben fizikai s pszichs
dependencia egyttesen van jelen. Az Amerikai Pszichitriai Trsasg (APA) mint pszichitriai betegsget
definilta az addikcit: kritriumokat (tneteket) fogalmazott meg, amelyek meghatrozott arny jelenltt az
addikci bizonytknak kell tekinteni. Ezeket a kritriumokat a Diagnosis Statistical Manual (DSM) IV.
ajnlsban fektette le, amely gy nemzetkzileg egysges szempontrendszer alkalmazst teszi lehetv az
addikci felismersben s terpijban.
Egyes szerzk a kzelmltban jradefiniltk a fogalmakat: elvlasztjk a dependencit s az addikcit: A rgen
fiziklis dependencia nven szmontartott jelensget egyszeren dependencinak, mg a pszichs
dependencit addikcinak nevezik.
Az addikcit jellemzi az ers motivci a drog megszerzsre, dacra a negatv konzekvenciknak. Idvel a
droghasznlat knyszeress vlik, makacs, krnikus, relapsusokkal jr betegsg, amely nehezen gygythat. A
relapsust elidzheti: a szer jraadagolsa, stressz vagy olyan krlmnyek, amelyek emlkeztetnek a korbbi
droghasznlatra. Ez a jelensg sszefggsbe hozhat a tanuls s memriatrolsi folyamatokban alapvet
szerepet jtsz szinaptikus plaszticitssal (long term potentiation: LTP).
10.1.2. Az addikci kialakulst befolysol tnyezk

Vulnerabilits. Szmtalan pldt ismernk arra, hogy egyes emberek kiprbljk a kbtszereket, de abba
tudjk hagyni, s nem vlnak rabjv. Msok folytatjk a szedst, mgsem lesznek slyosan dependenss.
Vannak viszont, akiknl lekzdhetetlen knyszer alakul ki a folytatsra, s slyos fggsgbe kerlnek a szerrel.
ltalban a kbtszerfggt a kvetkez szemlyisgjegyek jellemzik:
Impulzv, j izgalmakat keres.
A trsadalmi normk tekintetben rebellis.
A frusztrcit nehezen tolerlja.
Veszlykeres.
letkor. Vannak olyan adatok is, hogy egyes drogok hasznlata s az letkor, illetve bizonyos fejldsi
szakaszok kztt sszefggs van: azaz a viszonylag gyengbb szerek lvezete megelzi a veszlyesebb
illeglis drogok fogyasztst (addikcis cseppk- s stdiumelmlet). E szereket pldul nikotin, alkohol,
szerves oldszerek, esetleg marihuna a pubertskorban, illetve ezeken kvl a receptre kaphat (n.
prescribing), egybknt leglis gygyszerek fiatal felnttkorban kzvett (gateway) drogoknak neveztk el.
Kimutattk azt is, hogy minl korbban kerl valaki kapcsolatba a marihunval, annl nagyobb a valsznsge
a ksbbi heroinhasznlatnak. A drogszedsi szoksok vltozsa a genercis letformavlts jele lehet.
Szociolgiai faktorok. Az adott fldrajzi, illetve trsadalmi krnyezetnek jelents a befolysa az abzus
kialakulsra: milyen magatartsformkat tolerl: milyen droghasznlatot tart elfogadhatnak: mit minst
rekrecinak, mely szerek hasznlatt tiltja szigoran.
Pldul a nyugati orszgokban a krnyezeti stressz, a szorongs kikszblsre, a trsadalmi rintkezs
megknnytsre a koffein, a dohnyzs s az alkohol mint az nmedikci bizonyos fajti ltalnosan
elfogadott nemzeti drogok. A Kzel-Kelet egyes rszein a cannabis elfogadhat, de pldul az alkohol tiltott
szer. Bizonyos amerikai bennszltt trzseknl hallucinognek (pldul peyot) hasznlata vallsi clokra
569

gygyszertana
megengedett. A dl-amerikai Andokban, a ritka magaslati levegn a cocain, a kokalevl rgcslsa az hsg
ellen s a munkavgzs megknnytsre ltalnos gyakorlat.
Megllapthat teht, hogy brmely tudatmdost (kbt, pszichotrop) szer hasznlata hrom tnyez
bonyolult klcsnhatsn alapul:
A hasznl szemlyisge.
Az alkalmazs krlmnyei, krnyezete.
Maga a szer.
10.1.3. Epidemiolgia
Az addiktv drogfogyaszts prevalencijt (elterjedtsgt) eredenden nehz mrni, illetve felbecslni, a drogok
illeglis jellege s a fogyasztk specilis viselkedsminti miatt.
A felmrs krdves mdszerei objektvek s reproduklhatk: pldk a kbtszer-szedsi szoksokkal
kapcsolatban feltett krdsekre:
Fogyasztott-e kbtszert?
a lifetime, azaz az addigi let folyamn,
az elmlt vben,
az utbbi 30 napban,
az elz napon.
10.1.3.1. Tolerancia
Egyes szerek hatkonysga ismtelt adsuk kvetkeztben fokozatosan cskken, s egyre nagyobb dzisokra
van szksg ugyanannak a hatsnak az elrshez. Fiziklis dependencia fellpse nem trvnyszer minden
olyan esetben, amikor tolerancia kialakul.
10.1.3.1.1. A tolerancia lehetsges formi
Metabolikus (diszpozicionlis) tolerancia. A krnikus adagols hatsra megvltoznak a farmakokinetikai
viszonyok. Ezek kvetkezmnye lehet, hogy pldul megnvekszik a metabolizmus, s ezrt a hats helyre
kisebb koncentrciban jutnak el az anyagok. A tolerancinak ez a tpusa nem tl jelents: 34-szeres
hatscskkenshez vezet.
Farmakodinmiai (funkcionlis) tolerancia. A szer egy adott koncentrcijnak hatsa cskken, ltalban a
szervezetnek a drog hatst kompenzl adaptcija kvetkeztben. A jelensg elssorban receptorok, enzimek
funkcionlis vltozsaival magyarzhat. Az ilyen jelleg tolerancia mrtke jval nagyobb, a folyamat jval
intenzvebb lehet (lsd az Opioidagonistk s opioidantagonistk cm fejezetet).
10.1.4. Az abzus neurobiolgija. A reward-elmlet. Reinforcing

A klnbz tpus pszichoaktv szerek kzs sajtossga hogy valamilyen reward (jutalom, ajndk, pozitv
lmny, eufria) tulajdonsggal rendelkeznek. Ez az a sajtossg, ami elidzi, megersti (reinforcing) az
ismtelt hasznlatot, az nadagol magatartst.
llatksrletekben a legtbb kbtszer pldul opitok, barbiturtok, benzodiazepinek, etanol, anaestheticus
gzok, oldszerek, KIR-stimulnsok, phencyclidin, nikotin, koffein nadagolsa kivlthat. Rgcslk
kpesek annak felismersre, hogy egy bizonyos kar lenyomsra kbtszert injicilhatnak maguknak. Pldul
a cocaintartalm injekcit adagol kart akr 4000-szer is kpesek lenyomni, hogy megszerezzk azt.
llatksrletekben gy prediktve, indirekt mdon mrhet a reinforcing (megerst) kpessg vagy euforign
tendencia. Az llatok nadagol magatartsa meglep hasonlsgot mutat az emberi viselkedssel. Ez
altmasztja azt a nzetet, hogy nem szksges valamilyen klnleges pszichs prediszponltsg a
drogfogyaszt magatarts elkezdshez vagy folytatshoz, hanem a drog maga az, amely a szeds knyszert
570

gygyszertana
kivltja. Patknyok, majmok az egyes drogokat meg is tudjk klnbztetni egymstl (diszkriminci):
pldul a morphint egy pszichostimulnstl (pldul amphetamin), de meg tudjk klnbztetni ms szerektl
(pldul a naloxontl, a vehikulumtl stb.) is. A diszkriminatv stimulus tulajdonsgon alapul nadagols az
addiktv karakter igen ers bizonytka.
Kivtelek a cannabis vagy az LSD, amelyek nadagolst llaton eddig nem sikerlt kimutatni. Olyan szereket,
mint pldul chlorpromazin az llatok szintn soha nem nadagolnak, mert averzv (kellemetlen, visszataszt)
tulajdonsgnak rzkelik. Ez abban nyilvnul meg, hogy megtanuljk elkerlni annak a karnak a lenyomst,
amely ilyen injekcit juttat a testkbe (negatv reinforcer). A benzodiazepineket nadagoljk ugyan, de
valsznleg nem azrt, mert pozitv megerstk, hanem azrt, hogy elkerljk a gyorsan kialakul elvonsi
tneteket, pldul a szorongst.
A droghasznlat teht olyan magatartsforma, amelyet a droghats kvetkezmnyei tartanak fenn. Azok a
kvetkezmnyek, amelyek megerstik ezt a viselkedst, a pozitv reinforcerek, amelyek gyengtik, ellene
hatnak, a negatv reinforcerek (pldul a kellemetlen mellkhatsok). Pozitv reinforcement-nek tekinthet
minden olyan akr krnyezeti (emberen a trsasg, a szubkultrai krnyezet, llatksrletben egy megszokott
ketrec), akr magatartsbeli tnyez, amely emberen drogszedshez, llatksrletben nadagolshoz vezet. Az
egyes drogok nem egyformn hatkony megerstk. Az opioidok, a cocain igen ers, a koffein gyenge
reinforcer.
Amikor egy reward tulajdonsg szer krnikus adagolshoz a szervezet adaptldott, s az adagolst
elhagyjuk, elvonsi tnetek jelentkeznek. Ezt az egyed nadagolssal tudja elkerlni, teht az elvons is
reinforcerknt funkcionl.
A legelterjedtebb nzetek szerint a reward tulajdonsg ltrejttben hrom fontos agyi transzmitterrendszer a
dopamin (DA)-, a GABA- s az endogn opioid rendszer jtszik szerepet. A legjabb neurofarmakolgiai
kutatsok szerint az agyi reward-szisztma a klnbz tpus kbtszereknl a specifikus, csak az illet
szerre jellemz rendszereken kvl szmos kzs neuroanatmiai elemet is rint.
A mesolimbicus dopaminrendszer az addiktv szerek elsdleges tmadspontja.
A rendszer a ventralis tegmentalis aretl (VTA) ered, amely rostokat ad le a nucleus accumbens (amygdala,
hippocampus, frontalis kreg) fel. A VTA projekcis neuronjai dopaminergek, izgalom hatsra DA szabadul
fel bellk (33.3. bra).
33.3. bra. A ventralis tegmentalis arebl (VTA) kiindul s a nucleus accumbensben, a praefrontalis kregben,
az amygdalban s a hippocampusban vgzd DA-erg projekcik. Az a brn (sagittalis metszet) szaggatott
vonalak jelzik a horizontlis s korona irny metszetek helyt
571

gygyszertana
ltalnos trvny: az addiktv szerek mind aktivljk br klnbz mechanizmusokkal a mesolimbicus
DA-erg rendszert. Az elektromos ingerls vagy a termszetes reward mint pldul tpllk is
dopaminfelszabadulst okoz a nucleus accumbensben. Ez a dopaminfelszabaduls jtszik felteheten szerepet a
reward, illetve reinforcing tulajdonsgok ltrejttben (33.4. bra).
Cellulris hatsmechanizmusuk alapjn a kbtszerek 3 f csoportba oszthatk:
III. Gio-protein-kapcsolt receptorokhoz (GPCRs),
III. Ionotrop receptorokhoz vagy ioncsatornkhoz,
III. Dopamintranszporterhez (DAT),
ktd szerek (33.2. tblzat, 33.4. bra).
6.23. tblzat - 33.2. tblzat A kbtszerek* felosztsa hatsmechanizmusuk szerint

Vegylet
Primer molekulris Farmakolgiai

target
jellemzs
DA neuronra
RR
gyakorolt hats
G-protein-kapcsolt receptorokat (GPCR) aktivl szerek

Opioidok
OR (Gi0)
agonista
dezinhibci
Cannabinoidok
CB,R (Gi0)
agonista
dezinhibci
Y-hidroxivajsav
(GHB)
GABABR (Gio)
gyenge agonista
dezinhibci
LSD, mescalin,
5-HT2AR (Gq)
parcilis agonista
excitci
excitci,
dezinhibci (?)
psylocybin
Ionotrop receptorokhoz s ioncsatornkhoz ktd szerek
Nikotin
nAChR (2|2)
Alkohol
GABAAR, 5-HT3R,
nAChR, NMDAR,
Kir3 csatorna
Benzodiazepinek
GABAAR
pozitv modultor
dezinhibci
Phencyclidin,
ketamin
NMDAR
antagonista
DA-uptake-gtl
agonista
Biogn amin transzporterekhez ktd szerek

Cocin
DAT, SERT, NET
Amphetamin
DAT, NET, SERT, reverzlja

VMAT
transzportot
a DA-uptake-gtl,
5
szinaptikus deplci
Ecstasy
SERT > DAT, NET
reverzlja
transzportot
a DA-uptake-gtl,
?
szinaptikus deplci
inhibitor
572
**

gygyszertana
*
**
Azok a szerek, melyek a 3 mechanizmus egyikbe esnek

RR = az addikci relatv rizikja: 1 = nincs addikci; 5 = ers addikci
(Rvidtsek 5-HT 3 R: szerotoninreceptor; CB1R: cannabinoidreceptor; DAT: dopamintranszporter; Kir3

csatorna: befel irnyul K + -csatorna; NET: norepinephrintranszporter; NMDAR: N-methyl-D-aspartat
receptor; SERT: szerotonintranszporter; VMAT: vesicularis monoamin transzporter)
33.4. bra. Addiktv szerek neurofarmakolgiai osztlyozsa primer targetjk alapjn

Amint a 33.2 tblzat adatai s a 33.4. bra jl szemllteti:
A GPCR-on hat vegyletek gtoljk a neuronokat posztszinaptikus hiperpolarizci s preszinaptikus
transzmitter-release gtlsa tjn. A VTA-ban ezek a szerek elssorban a loklis gtl GABA neuronon hatnak
(I. osztly).
Az ionotrop receptorokhoz s az ioncsatornkhoz ktd szerek kombinltan hatnak DA, ill. a GABA
neuronon, gy vltva ki a DA-felszabadulst (II. osztly).
A monoamin transzporterekhez ktd szerek vagy gtoljk a DA reuptake-jt (cocain), vagy serkentik a DA
non-vesicularis felszabadulst (amphetaminok). Br ezek a kbtszerek rinthetik ms transzporterek (SERT,
NET) mkdst is, ez nem olyan jelents az addikciban, amit jl bizonyt, hogy az SSRI vagy NET gtl
antidepressznsok nem okoznak addikcit (III. osztly).
A 33.5. bra jl demonstrlja a cocain s az amphetamin hatsmdja kztti klnbsget. A cocain gtolja a
DA-transzportert (DAT), cskkenti a DA visszavtelt, ezltal n a DA extracellulris koncentrcija. Az
amphetamin viszont szubsztrtja a DAT-nak, amely kompetetve gtolja a DA-transzportot, s maga is belp a
sejtbe. Itt interferl a VMAT-tal (vesicular monoamine transporter) s megakadlyozza a szinaptikus vezikulk
tltdst. Ezrt a vezikulk depletldnak (kirlnek) s a citoplazmatikus DA-szint megn. Ez a DAT
irnynak megfordulshoz vezet (reverz transzport), amely folyamat fokozza a DA non-vezikulris
felszabadulst, tovbb nvelve az extracellulris DA mennyisgt.
573

gygyszertana
33.5. bra. Kokain s amphetamin hatsmechanizmusa a dopaminerg neuronon

A legkorszerbb technikkkal kapott pozitronemisszis (PET) sznkpek (brain imaging) elemzse szintn a
DA2-receptorok szerept igazolta, elssorban stimulns abzusban.
CART peptidek. Izgalmas j terlet az n. CART (cocain and amphetamine regulated transcript) peptidek
szerepnek kutatsa az abzus mechanizmusban. Ezek a felttelezett j bl-agy peptid neurotranszmitterek
(kotranszmitterek) az abzuson (reward s reinforcement mechanizmusok) kvl szerepet jtszanak a
tpllkozsban, a szenzoros folyamatokban, a stresszben s a fejldsben.
Nem-addiktv szerek abzusa
Egyes tudatmdost szerek abzusa nem vezet addikci kialakulshoz. Elssorban olyan anyagokrl van sz,
amelyek nem okoznak eufrit, nem vltjk ki a reward (jutalom, pozitv lmny rzst: ilyenek a
hallucinognek (pl. az LSD) vagy a disszociativ anesztzit kivlt szerek (pl. PCP, ketamin, lsd 33.2.
tblzat). Ezeknek a szereknek nem a mesolimbicus DA-erg rendszer a primer tmadspontja, hanem krgi s
thalamicus neuronok. Az LSD pl. aktivlja az 5-HT2A-receptorokat a praefrontalis kregben, fokozza a
glutamaterg transzmisszit, s olyan szenzoros informcikat szllt, amelyek felelsek lehetnek a fokozott
percepcirt.
A PCP s a ketamin a gondolat s a test szeparltsgt (disszocici) okozza, nagy dzisban pedig stuport s
comt vlt ki, az NMDA-receptorok gtlsa miatt. Br ez a kbtszercsoport nem okoz dependencit s
addikcit, bizonyos hossz hatstartam vltozsokat elidzhetnek: pl. LSD fogyasztsa utn vekkel
jelentkezhet a flash back(a szer hatsra emlkeztet hallucincik, bad trip lmnyek), vagy pl. a PCP
krnikus hasznlata irreverzibilis pszichzishoz (schizophrenia) vezethet.
10.1.5. Az abzusszerek farmakolgiai csoportostsa

Br a kbtszerek a mr ismertett szmos kzs hatssal rendelkeznek (reward), fontos egyedi tulajdonsgaik
miatt jelentsen klnbznek is egymstl, farmakolgiailag jl elklnthet csoprtokra oszthatk (33.3.
tblzat).
6.24. tblzat - 33.3. tblzat A jelenleg legelterjedtebb abzusszerek farmakolgiai

osztlyozsa
Opioidok
574

gygyszertana
morphin
heroin
Kzponti idegrendszeri depressznsok
barbiturtok
alkohol
benzodiazepinek
-hydroxyvajsav (GHB)
Szimpatomimetikus pszichomotoros stimulnsok
cocain
amphetaminok (ecstasy)
Koffein s nikotin
Cannabinoidok
marihuna
hasis
Pszichedelikumok
(hallucinognek, pszichotomimetikumok)
LSD
mescalin
phencyclidin (PCP)
Inhalnsok
ipari oldszerek
anesztetikumok
Egyb drogok; prescribing (receptre rhat) szerek
Rgebben a feloszts egyik formja szerint kemny s lgy drogokat klntettek el. A drogok ilyenfajta
osztlyozsa vitathat. A kemny drogok ltalban azok, amelyek tarts hasznlata slyosan veszlyezteti az
egyedet, megakadlyozza a trsadalomba, a csaldba val beilleszkedst, kptelenn teszi az rintett szemlyt a
tanulsra, a munkra, nagyfok pszichs s fiziklis dependencit, slyos addikcit okozva. Ebbe a csoportba
elssorban a heroin,a cocain,amorphin s analgjaik tartoznak. A lgy drogok kevsb vltanak ki fggsget.
Pszichs dependencia gyakoribb, a fiziklis dependencia gyenge, kivve azokat az eseteket, amikor nagyon
nagy adagokat fogyasztanak pldul barbiturtokbl, alkoholbl. Ebbe a csoportba tartoznak a szedatvumok, az
anxiolitikumok,acannabis stb.
A hasznlat mdjt is minsthetjk kemny-nek vagy lgy-nak, attl fggen, hogy a hasznl lete
rtelmnek, cljnak, kzponti krdsnek tekinti (kemny hasznlat) vagy csupn vletlenszeren,
alkalomszeren (rekrecis droghasznlat, lgy hasznlat) nyl hozz.
10.1.6. Nemzeti s nemzetkzi drogkontroll

575

gygyszertana
Nemzetkzi kontroll. A pszichotrop szerek kontrolljt a WHO ltal fellltott Schedule of Controlled
Substances (33.4. tblzat) IIV. osztlyba val sorolsa alapjn vgzik.
6.25. tblzat - 33.4. tblzat A WHO kontrollja al es pszichotrop szerek

csoportostsa (Schedule of Controlled Substances)
Osztlyok
Kritriumok
Pldk*
I.
nincs
medicinlis
hasznlat, flunitrazepam (Rohypnol)
jelents addikcis potencil
opioidok (heroin)
hallucinognek
PCP)
(LSD,
mescalin,
marihuna
GHB
II.
medicinlis hasznlat,
addikcis potencil
jelents opioidok, pium, opitok: morphin

s hasonl vegyletek:
oxymorphon,
oxycodon,
hydromorphon;
szintetikus
szrmazkok: meperidin, methadon,
fentanyl s szrmazkai stimulnsok:
cocain,
amphetaminok,
methylphenidat
(Ritalin)
carmabinoidok
(nabilon)
depressznsok:
amobarbital,
pentobarbital,
secobarbital,
glutethimid
III.
medicinlis hasznlat,
addikcis potencil
mrskelt opioidok: buprenorphin, codein,

dihydrocodein, pium: csekly
mennyisg
stimulnsok:
phendimetrazin
benzphetamin,
depressznsok: II. osztlyba sorolt

szerek + nem kontrolllt
szerek (kis mennyisg), butabarbital,
ketamin, thiopental
cannabinoidok: dronabinol
anabolikus
szteroidok:
fluoxymesteron, methyltestosteron,
nandrolon, oxandrolon, testosteron
IV.
medicinlis
hasznlat,
addikcis potencil
gyenge opioidok: butorphanol, pentazocin,

propoxyphen
stimulnsok: mazindol, modafinil,
phentermin, sibutramin
depressznsok: BDZ-k: alprazolam,
576

gygyszertana
chlordiazepoxid
(Librium),
clonazepam (Rivotril) stb.
egyebek: meprobamat, methohexital,
phenobarbital, zolpidem stb.
*
A lista nem teljes
A feloszts egyik f alapelve, hogy az adott szert hasznljk-e medicinlisan vagy sem, illetve hogy
dependenciakapacitsa milyen mrtk.
Jl ismert a kbtszerek elleni kzdelemben aktvan rszt vev szervezetek s szakemberek eltt, hogy ezeket a
listkat kijtsszk az n. designer drogok szintzisvel. Ezek ellltsakor olyan kisebb vltoztatsokat,
modifikcikat eszkzlnek az ismert, egybknt a WHO ltal kontrolllt anyagok kmiai szerkezetben,
amelyek nem befolysoljk alapveten a farmakolgiai hatsokat, elssorban a kbt jelleget.
Ezrt a listkat folyamatosan kell ellenrizni, karbantartani, hogy a titkos, fldalatti (clandestine)
zuglaboratriumokban, sokszor igen tehetsges vegyszek ltal megtervezett s ellltott j drogok is
ellenrzs al kerljenek. Ilyen szerek pldul a rendkvl hatkony, heroinszer fentanylanalgok, mint a
China White vagy klnbz phencyclidinszrmazkok. Ezeknek az anyagoknak a gyrtsa nyugtalant
problma a jogi gyakorlatban, mivel ellltsukkor mg nem minslnek illeglis szernek, kimutatsukra mg
nem fejlesztettek ki megfelel mdszereket, emellett olyan tneteket is okozhatnak, melyek az orvosok szmra
ismeretlenek.
Nem minden szer okoz egyttesen pszichs s fiziklis dependencit. A 33.2. tblzat tnteti fel a legfbb
szerek dependenciakaraktert az addikci kialakulsnak relatv rizikjt (relative risk of addiction, RR).
Nemzeti kontroll. A csekly s a jelents mennyisg fogalma. Magyarorszgon a Legfelsbb Brsg
definilja a csekly mennyisg s a jelents mennyisg fogalmt, abbl a clbl, hogy a droggal ktfle
kapcsolatban llkat kbtszerbirtokls csekly mennyisgben sajt clra, illetve kbtszer-birtokls
jelents mennyisgben (33.5. tblzat) kereskedelmi clra bntetjogilag biztonsggal el lehessen
klnteni. Nagy trsadalmi s jogi problmt jelent ugyanis annak meghatrozsa, hogy ki minsl beteg
narks-nak, fggsgben szenved, gygytand embernek, ki egyszer futrnak vagy pedig a szervezett
kbtszer-kereskedelem fontos lncszemnek forgalmaznak (dealer). A piaci forgalomban lv klnbz
minsg s tisztasgi fok anyagokat az eljr hatsgnak igazsggyi szakrtvel kell megvizsgltatnia, aki a
vlemny elksztsekor arrl is nyilatkozik, hogy az adott koncentrtum milyen mennyisg tiszta hatanyagot
tartalmaz.
6.26. tblzat - 33.5. tblzat A kbtszerek Magyarorszgon az 1979. vi 5.

trvnyerej rendelet 23. alapjn meghatrozott csekly, illetve jelents
mennyisgei
I. A kbtszer csekly mennyisg, ha
a)bzis formban megadott tiszta hatanyagtartalom (g)
LSD
0,001
morphin
0,9
heroin
0,6
methadon
1,0
pethidin
1,0
codein
1,0
577

gygyszertana
dihydrocodein
0,8
amphetamin, metamphetamin
0,5
MDA, MDMA, MDE, MBDB, PIA s PEA
1,0
cocain
2,0
ketamin
1,0
mennyisget nem haladja meg

b)tetrahydro-cannabinol (THC) esetn a tiszta hatanyagtartalom az 1,0 gramm mennyisget nem haladja meg,
c)a cannabisnvny esetn a nvnyegyedek szma legfeljebb 5.
II. A kbtszer jelents mennyisg a trvny szerint akkor, ha az adott kbtszer esetben
meghatrozott csekly mennyisg fels hatrnak 20-szoros mrtkt meghaladja
(Rvidtsek MDA: methylen-dioxy-amphetamin; MBDB: N-methyl-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-2-butanamin; MDE: N-ethyl--MDA; MDMA: methylen-dioxy-methamphetamin; PEA: N-methyl-1-phenyl-ethylamin;
PIA: 1-N6-(2-phenylisopropyl)adenosin)
A tovbbiakban a legfontosabb kbtszerek farmakolgiai hatsait, mellkhatsait, toxicitst s a lehetsges
terpit rszletezzk.
10.2. Opioidok
Az opioidok farmakolgijt, valamint tolerancit s dependencit (abzust) okoz hatsait, valamint az
elvonsi szindrma rszletes lerst lsd az Opioidagonistk s opioidantagonistk cm fejezetben. Itt csak a
heroin abzust rszletezzk.
Heroin abzus. A legszlesebb krben hasznlt illeglis opit a flszintetikus morfinszrmazk heroin
(diacetilmorfin). A heroin voltakppen prodrug, ugyanis belle a szervezetben aktv metabolitknt morfin
kpzdik. A heroint titkos laboratriumokban a termszetes morfinbl szintetizljk igen egyszer s olcs
eljrssal. Hatsainak jellege teljesen azonos a morfinval, mg gyakorlott kbtszerlvez sem tudja iv.
ekvipotens adagjaikat megklnbztetni.
A legismertebb opioid abzusszerek utcai neveket is kapnak: pldul a heroin utcai neve Big H, Harry,
Hero stb., a morphin: M, Miss Emma, Sister M stb.). ltalban elszr a kvncsisg, a trsasg (szubkultra)
befolysa, rbeszlse vezet az opitok hatsnak kiprblshoz.
A heroin hasznlata a hatvanas vekben terjedt el. Ezt rszben a viszonylag knny hozzfrhetsggel, rszben
azzal a demogrfiai robbanssal magyarzzk, amely a II. vilghbor utn kvetkezett be. 1971-ben a
Vietnamban harcol amerikai katonk 42%-a lt heroinnal.
A krnyezeti tnyezk jelents szerepre utal, hogy a vietnami hbor idejn a Vietnamban harcol, nagy dzis
heroinhoz hozzszokott katonkon nem lptek fel komoly elvonsi tnetek, amikor hazatrtek s abbahagytk a
kbtszerezst.
10.2.1. Adagols
Injektls s inhalls. A heroint elssorban intravnsan vagy szvs (inhalls) formjban juttatjk be a
szervezetbe.
Az utcn kaphat 1 adag (lvs) heroin mennyisge ltalban kevesebb mint 25 mg. Tisztn ritkn ruljk,
szne is vltoz. Sokszor a hozzadott adalkanyagoktl (kaka, barna cukor) barns szn. ra vltoz, de igen
drga. Hatsa dzistl fggen 35 rn t tart. gy napi tbbszri adagols szksges az elvonsi tnetek
578

gygyszertana
elkerlsre s a megfelel lvezet elrsre. Ez azonban rksen arra kszteti a heroindependens egynt, hogy
pnzt vagy kapcsolatot szerezzen, amelyek segtsgvel hozzjuthat a vgyott droghoz.
Dlkelet-zsiban a heroinszvs epidmisan elterjedt: heroinport kevernek klnbz szvhat anyagok
dohny, nvnyek kz.
A kezd heroinistk szvssal vagy sc. injekcival (skin popping, belvs) kezdik, s ksbb trnek r az iv.
adagolsra. A heroin jval lipidoldkonyabb, mint a morfin, ezrt gyorsabban penetrl az agyba. Inhalls tjn
is 12 percen bell megjelenik a vrben. Az iv. alkalmazs a leghatkonyabb, mert a legttbb hats gy
vrhat: ezrt ez a forma vlt a legnpszerbb a kbtszerlvezk krben. Az iv. bolus olyan nagy
koncentrcihoz vezet az agyban, hogy azonnal fellp az ltalnos melegrzet, a szexulis orgazmushoz hasonl
llapot, a mmor, a gynyr (rush; kick; thrill), amely az abzus kialakulsnak kzvetlen elidzje,
oka. Ez az llapot mindssze 45 msodpercig tart, amelyet eufria, majd vgtelen nyugalom, lmossg (nod: a
fej leesse, blints) kvet.
A heroin (morfin) tladagols tneteit (lsd Opioidagonistk s antagonistk c. fejezet).
Az iv. adagols veszlyei:
Tladagols.
Tlyogok, thrombophlebitis a beads helyn.
Terhessgi komplikcik (dependens jszltt).
Igen veszlyes gyakorlat a kzs fecskendhasznlat, amely a vr tjn terjed betegsgek kialakulsban
jelents tnyez.
Msodinfekcik veszlye:
AIDS
bakterilis endocarditis, meningitis, osteomyelitis
hepatitis B
pneumonia
septicus pulmonalis embolia
tetanus
Ismeretesek olyan statisztikk, melyek szerint nagyvrosi AIDS-es frfibetegek 34%-a az abzus sorn kzsen
hasznlt fecskendtl fertzdtt meg. Ugyanebben a csoportban a nbetegek 80%-a esetben az egyedli
rizikfaktor sajt, illetve szexpartnerk kzs fecskendhasznlata volt. A heroinhasznlat jellegzetes trgyai:
fecskend, getett kanl, vegzr kupak, borotva, vatta, szemcseppent, pipa.
A kzs thasznlat veszlyeinek elkerlsre sok orszgban bevezettk a tcsereprogramot: amennyiben a
kbtszerekkel visszalk leadjk a hasznlt tket, ingyen kapnak steril injekcistt egyni hasznlatra
(rtalomcskkents).
Az utbbi vekben megfigyeltk, hogy az USA-ban a heroinszippants s az -inhalls (szvs) npszersge
n, nyilvn az AIDS-tl val flelem miatt.
Azok az amerikai s angol ksrletek, amelyekben heroint leglisan juttattak szenvedlybetegeknek, igen vegyes
eredmnyekhez vezettek. Voltak, akik ennek hatsra normlis letet tudtak lni, tanultak, dolgoztak, gyereket
neveltek, ugyanakkor msok gy is a bnzs, a prostitci ldozatai lettek. A mortalitsi arny nagyobb volt a
leglisan droghoz juttatottak krben, mint az tlag populciban. Ennek valsznleg az elzmnyek,
alkoholizmus stb. lehetnek az okai. Maguk az opitlvezk ltalban bksek, nem agresszvek, de ha a drog
megszerzse csak bnzsen keresztl lehetsges, ettl sem riadnak vissza. Maguk gyakran esnek gyilkossgok
ldozatul.
579

gygyszertana
Oralis adagols. Bevtelkor elssorban az lmost hats jellemz. Az egyn relaxltt, gondtalann, kiss
lmoss vlik, de ebben az llapotban kpes szmos tevkenysg, pldul beszlgets folytatsra. Ez a
magatarts elssorban az opitokra jellemz: alkohol vagy KIR-depressznsok hatsa pldul a viselkedsben
azonnal szlelhet.
10.2.1.1. Az opioidaddikci terpija
Opitdependens betegek terpija ltalban lehet farmakolgiai, pszichoszocilis vagy mindkett. Optimlis
esetben a teljes gygyulsig, a beteg visszatrsig a normlis letbe (rehabilitci) tart. Krnikus, megrgztt
kbtszeresek szmra a farmakoterpit kell elnyben rszesteni. Rvidebb ideig tart abzus esetn a
pszichoszocilis intervenci nmagban is hatkony lehet.
A pszichoszocilis kezelsi metdusok ismertetse nem tartozik e knyv profiljba, ezrt csak rviden utalunk
nhny ltalnosan elfogadott eljrsra: drogmentes kzssgek, egyni pszichoterpia, kzs munkacsoportok,
meditatv csoportterpia stb. Ezt a fajta kezelst sokszor hnapokig, vekig kell folytatni a siker remnyben.
A legtbb kezelsi eljrs a kemny droghasznlatra van kidolgozva. Kvnatos lenne termszetesen olyan
stratgik kialaktsa is, amelyek megelznk az alkalomszer droghasznlat talakulst rendszeres,
megrgztt, knyszeres, kbtszeres letvitelbe. Ktsgtelen az is, hogy az abzus kialakulsnak ez a korai
ciklusa rendszerint nem kerl az egszsggyi szakemberek ltkrbe.
Orvosilag nagyon fontos annak a meghatrozsa, hogy dependens vagy nem dependens egynrl van-e sz, ez
hatrozza meg ugyanis a kezels stratgijt.
A farmakolgiai kezels elssorban a beteg detoxifiklst (az adott szertl mentess vlst) jelenti: ennek
elvei az egyes szereknl azonosak.
Detoxifikls. A farmakoterpia clja elssorban az adott kbtszer kzmbstse, eltvoltsa a szervezetbl.
Ez lehetsges oly mdon is, hogy a beteget elszr egy gyengbb elvonsi tneteket kivlt, hasonl hats
kbtszerrel kezeljk azaz helyettestjk (szubsztituljuk), az abzus eredeti anyagt , majd optimlis
esetben errl a szerrl leszoktatjuk a kbtszer-lvezt. Olyan betegek detoxifiklsa, akik csupn tmenetileg
kaptak opioidokat (pldul fjdalomcsillaptsra), az adag fokozatos cskkentsbl ll. A iatrogen dependencia
ritkn vezet illeglis droghasznlathoz.
Az opioiddependens egyn detoxifiklsa nmagban ritkn elgsges a relapszus prevencijhoz. A legtbb
heroinfgg tbbszr is tmegy detoxifiklson, akr medicinlisan, akr azrt, mert nem jutott hozz a szerhez,
pldul brtnbe kerlt stb., azonban a visszaess gyakori.
Methadonszubsztitcis terpia. Az opitdependencia terpijban legelterjedtebben alkalmazott eljrs.
Ktsgtelen, hogy az abzusterpia folyamn alkalmazott methadon fenntart programban val rszvtel is az
abzus egy formja, de a bevtel folyamatos orvosi ellenrzs mellett trtnik (csak orvos jelenltben, oldott
formban lehetsges a kbtszer terpis adagolsa).
A methadon kivlan alkalmas a detoxifikcira: biolgiai hasznosthatsga jval nagyobb, mint a morfin
vagy heroin, gy oralisan is hasznlhat szubsztitcira. A methadon hatsnak onsetje gyors: 30 perc,
hatstartama 2448 ra. Ezrt az elvons onsetje 24 ra. Nem kis problmt jelenthet az orvos szmra annak
mrlegelse, hogy mikor rhat fel opioidot bejr pciensnek: ugyanis a heroinlvezk igen meggyzen
tudnak elvonsi tneteket produklni, hogy ezltal megszokott kbtszerkhz jussanak. Kezdetben 10 mg
oralis (hnys esetn parenteralis) methadont kell adni, majd a beteget obszervlni. Ha az elvonsi tnetek
(ldbrzs, mydriasis, cardiovascularis vltozsok) 46 ra mlva is fennllnak, tovbbi 10 mg adhat, majd 4
6 rnknt kell a methadont ismtelni a tnetek megsznsig (ritkn van szksg 40 mg-nl tbbre 24 ra
alatt). Az els 24 rs szksglet mennyisgt ezutn felezni kell, s ezt a dzist kell adagolni 12 rnknt.
Azutn naponta a teljes 24 rs adagot 510 mg-mal kell cskkenteni. gy kzepes slyossg addikci esetn a
kezdeti 3040 mg methadonnal vgzett bevezet kezels utn 48 nap alatt zajlik le a megvons. Alapszably: 1
mg methadon 2 mg heroin, 4 mg morfin vagy 20 mg meperidin szubsztitcijra elegend.
Az eljrs lnyege a hossz hatstartam methadonnal val szubsztitci. Az elvons kezelsnek alapja a
keresztdependencia. Ennek farmakolgiai princpiuma az, hogy az iv. adagolt abzusszert (morfin, heroin) egy
tartsan hat, oralisan is aktv ekvivalenssel helyettestjk.
580

gygyszertana
A methadon szaturlja az opioidreceptorokat, gy jelenltben elmarad az iv. heroin ltal kivltott eufris
komponens (high) ttrsszer jelentkezse. Az oralis adagols elnye az is, hogy ezltal elkerlhet a trsas
fecskendhasznlat, gy az AIDS veszlye is. A beteget elszr stabilizljuk a methadonnal, majd fokozatosan
elvonjuk tle. Az elvonsi szindrma nem olyan slyos a hossz flletid miatt (lsd Opioidagonistk s
opioidantagonistk cm fejezet, 32.9. bra)s utna a beteg lassan leszoktathat a methadonrl is
(methadonprogram). Egyetlen htrnynak tnik, hogy az elvonsi tnetek viszonylag hossz ideig
perzisztlnak.
A methadon egyik szrmazknak, amelyet 1993-ban vezettek be az USA-ban az 1--acetil-methadolnak
(LAAM) onsetje lassbb (24 h) s mg tartsabban hat (4872 h), mint a methadon. Ennek magyarzata, hogy
a mjban aktv bomlstermkekk (norLAAM) hasad.
Fiziklisan dependens egyneknek oralisan adagolva 7296 rig kivdi az elvonsi tnetek jelentkezst. gy
elegend lehet 72 rnknt 1 dzis a tnetmentessghez. A LAAM-ot kedvelik a pciensek, kellemes szubjektv
hatsokrl szmolnak be. Hirtelen elvonsa nem okoz slyosabb tneteket, mint a fokozatos lepts.
Krnikus visszaess esetn a fenntart methadonkra hasznos lehet. lland ellenrzs mellett nagy dzis
methadont (40120 mg/die) adagolunk. Ez a dzis kielgti a vgyat, s nagymrtkben gtolja a heroin hatsait,
amennyiben az a szervezetbe kerl.
Az USA-ban vente tlag 125 ezer ember vesz rszt a fenntart methadonprogramban. Elvileg lehetsg van a
beteg otthoni kezelsre methadonnal, de ehhez nagyon szigor kontroll kell. Ugyanis a methadon
abzuspotencilja a morphinhoz hasonl. A pciensnek legalbb 3 hnapig heroinmentesnek kell lennie ahhoz,
hogy otthoni kezelst kapjon. A gygyulshoz szksges id igen vltoz: lehet nhny hnap, de lehet 20 v is
vagy mg tbb. Emiatt sokan brljk a methadonprogramot. Igen nagy elnye viszont a szubsztitcis
terpinak, hogy a betegek leglisan jutnak kezelshez, nem tltik idejket a drog illeglis megszerzsvel,
illetve a szksges anyagi bzis megteremtsvel, gy csaldjukkal, letkkel, karrierjkkel tudnak trdni.
Naltrexonterpia. A msik mdszer az opioidantagonista naltrexonnal val oralis kezels. Ezt az eljrst
elssorban olyan addiktokon lehet alkalmazni, akikben ers a motivci a drogmentessgre, a valdi
gygyulsra. A mdszer lnyege, hogy a betegnek elszr abba kell hagynia a kbtszer szedst, tl kell jutnia
az elvonsi szindrmn, s szervezetnek drogmentess kell vlnia. Ez heroin utn tlagosan 7, methadon utn
10 nappal kvetkezik be. Ekkor kezddhet csak a valdi terpia, a tarts hats antagonista naltrexon oralis (heti
3-szor 100150 mg), illetve az eredeti kbtszeriv. injekcijnak szimultn adagolsval.
A kbtszer elhagysa utn az oralis naltrexonterpit kell folytatni a teljes gygyulsig.
A naltrexont kezdetben 24 rnknt 50 mg dzisban oralisan adjuk nhny napig, majd 4872 rnknt 100
mg-ot adagolunk. Ez megakadlyozza a heroin-mmor kialakulst. Ennek a terpinak a legfontosabb
kontraindikcija mjbetegsg. A betegek nem kedvelik ezt az eljrst, ezrt egyttmkdsk sem kielgt.
Ennek oka, hogy az opit elhagyst kvet diszkomfortrzs, dysphoria sokig fennll.
A kt terpis eljrs kztti alapvet klnbsgre fel kell hvnunk a figyelmet: az els eljrs sorn, a
methadonterpival vgl is egyik opitot egy msikkal helyettestnk, s gy teljes megvons, valdi
absztinencia nem jn ltre. A naltrexonterpia alkalmazsakor viszont a pciensnek teljesen t kell lnie az
elvonsi szindrmt, meg kell vrni ennek kialakulst s lecsengst. Ez eltt nem is szabad elkezdeni az
antagonistaterpit, mert egybknt slyos elvonsi tneteket provoklunk.
A f gyakorlati problma mindkt mdszernl, hogy tl gyakran kell gygyszereket szednie a betegeknek. A
mdszerek mellett rvelk arra hivatkoznak, hogy az nem htrny, ha a beteg gyakrabban knytelen felkeresni a
kezelorvost. gy ugyanis a pszicholgiai tmogats s rhats is eredmnyesebb lehet.
Ultrarvid opioid detoxifikci (UROD) Lnyege, hogy a detoxifiklst narkzisban vgzik. Rvid hats
benzodiazepin- vagy barbiturtnarkzisban naltrexonkezelst alkalmaznak. Amikor a pciens bred, ellenrzik
az elvonsi tneteket. Ha mg fennllnak, akkor tovbb altatjk, egszen addig, amg a detoxifikci
tnetmentes.
Buprenorphin. Ez a tarts hats, parcilis mu agonista vegylet az utbbi idk tapasztalatai szerint egyarnt
hasznlhat az elvons prevencijra s terpijra is. Amikor a buprenorphint krnikus fjdalomcsillaptsra
hasznljk, nem alakul ki fiziklis dependencia, mivel nagyon lassan disszocil le a receptorrl, s gy a
receptorok jelents frakcija hossz ideig foglalt marad. A buprenorphinadagols hirtelen megszaktsa csak
gyenge fiziklis elvonsi szindrmt okoz. Heroindependenciban szubsztinensknt val alkalmazst hossz
581

gygyszertana
hatstartama miatt az addikt populci kedvezen fogadja. Ugyanakkor a buprenorphin egyes opithatsokat
antagonizl. A 33.6. bra jl demonstrlja, hogy az elvonsi tnetek hogyan vltoznak a msnaponknt adott, 8
mg/die sublingualis buprenorphin hatsra, a pupillatmr vltozsval prhuzamosan. Amikor az elvonsi
tnetek (pontrendszerben score mrve) cskkennek a buprenorphin hatsra, a pupilla szkl. A
buprenorphinmentes napokon a pupilla tgabb s a score is nagyobb.
33.6. bra. Az elvonsi szindrma slyossgnak (score) s a pupilla tmrjnek vltozsa buprenorphin
msnaponknti adsnak hatsra
Egyes ajnlsokban a buprenorphint mint klnbz terpis eljrsok sszekt elemt (hdterpia) javasoljk
opitdependencia gygytsra (33.7. bra).
582

gygyszertana
Egy-egy pont 10 beteget reprezentl
Kiegszt terpia. Mivel az elvonsi tnetegyttes legtbb szimptmja a szimpatikus idegrendszer
aktivcijra s stresszllapotra vezethet vissza, az elvons vegetatv tneteinek mrsklsre az 2-adrenerg
receptor agonistk (clonidin, lofexidin), illetve -antagonistk adst javasoljk. A clonidin 1017 mg/ttkg/die
dzisban jelentsen segti az elvons ambulanter kezelst, gyorstja a detoxifiklst. A clonidin nem hat az
elvons pszichs tneteire, pldul a dysphorit, a droghsget nem csillaptja. Nagy elnye, hogy nem
kbtszer, s tarts adagolsa nem okoz addikcit. A hats nem specifikus clonidinre, ms 2-agonista, pldul
a lofexidin s a guanfacin is alkalmazhat erre a clra.
Krhzi elvons esetn nagyobb dzist is lehet adni: 25 mg/ttkg dzisban mr szmolni kell a primer
mellkhatsok szjszrazsg, szedci, orthostaticus hypotonia stb. fellpsvel.
A terpia eredmnyessge szempontjbl fontos a j fizikai llapot. Az esetleg egyidejleg fennll egyb
betegsgek pldul angina pectoris, colitis ulcerosa, pulmonalis elgtelensg stb. kezelsre is figyelmet kell
fordtani.
A fiziklis dependencia mechanizmust jabban kutattk locus coeruleusprepartumon is. A locus coeruleus
sejtjeinek kislsi rtjt a morphin gtolja. Toleranciban a kisls normalizldik. Morphin eltvoltsakor a
kisls mrtke a kontrollszintnl magasabb, naloxon hozzadsra az rtkek tovbb nnek. Lnyegben
ugyanez jtszdik le a fiziklis dependenciban, vagyis az elvonsi tnetek folyamn. Ez lehet a magyarzata
annak, hogy a clonidin az 2-adrenerg receptor agonista, amely ugyancsak gtolja a locus coeruleus
neuronjainak kislst, valamint a cAMP kpzdst gtolja az elvonsi tneteket. Mg rdekesebb, hogy a
clonidinnek van fjdalomcsillapt hatsa is.
Tneti kezelsknt anxiolitikumok, altatk adsa is tancsos.
Alternatv j terpis lehetsgek az opitabzus kezelsben. Idelis gygyszer lehetne az addikci
gygytsra egy tarts hats, csekly vagy semmi abzuspotencillal rendelkez, nem opioid vegylet.
Jelenleg ilyen gygyszerrel nem rendelkeznk.
Opioidok. A kutats kiterjedten folyik tbbfle irnyban. Clpontok az endogn opioidrendszer, illetve
klnbz opioidreceptorokon hat j tpus ligandok.
Endogn opioid peptidek. Abbl a meggondolsbl kiindulva, hogy ha az endogn opioid peptidek lebomlst
meggtoljuk, azok methadonszer hatst gyakorolhatnak, mert megn a receptorra jut, elssorban -ligandok
koncentrcija. gy javasoljk pldul enkefalinzgtlk (lsd Opioidagonistk s opioidantagonistk cm
fejezetet) alkalmazst. Ksrletesen egyes dynorphinfragmensek (-agonistk) is hatsosan cskkentettk az
opioidelvonsi tneteket.
-agonistk. jszer gondolat -opioid analgetikumok kifejlesztse azon az alapon, hogy e vegyletek
fjdalomcsillapt hatst nem ksrik mellkhatsok, mint pldul az obstipatio, st valdi fiziklis
dependencia sem.
Kevert -agonista/-antagonistk. Hasonlan sikeres kutats eredmnye volt az, amely a DIPP [psi]-amid
felfedezshez vezetett: ez a vegylet az elbbivel ellenttben: -agonista s -antagonista aktivitssal
rendelkezik egyszerre. Ez a hatsspektrum azzal a meglep kvetkezmnnyel jrt, hogy mg a -antagonista
komponens gtolta a morphinszer tolerancia s dependencia kialakulst, a -komponens ltal kzvettett
analgzit nem befolysolta.
Kevert / agonistk. Nemrgiben ismertk fel egy ers fjdalomcsillapt hats dimer enkephalin analg, a
biphalin (200-szor hatkonyabb, mint a morphin) jellegzetes profiljt: - s -agonista aktivits (2 az 1-ben
stimultor). Ennek a kombincinak az az elnye, hogy az analgetikus hats fokozdik, de a mellkhatsok
(obstipatio, fiziklis dependencia) nem. A problma jelen pillanatban e vegyletek rossz penetrcija a vr-agy
gton keresztl, ezrt a kutats folyamatos, a jl penetrl, kis molekulk irnyban.
Nem opioidok. A nem opioidok kzl, egyes adatok szerint az NMDA-antagonistk gtolhatjk, st
visszafordthatjk a -agonistkhoz kifejld tolerancit, st egyes elvonsi tneteket is javthatnak, mivel a
szimpatikus idegrendszert deprimljk.
Kevs adat ll mg rendelkezsre az ibogain (12-metoxi-ibogain egy afrikai nvny a Tabernanthe iboga
gykerben tallhat, pszichoaktv indolalkaloid ) hatsairl. A legjabb kutatsok szerint az ibogain emberen
583

gygyszertana
enyhti a heroin elvons okozta fiziklis s a pszichs tneteket (szuppresszi), s 619 mg/ttkg ibogain 6
hnapig hatkonyan gtolja az opioidelvonsi szindrmt. Egyes irodalmi adatok szerint hatsosan gtolja a
kokaindependencit is.
Az opitabzus terpija
Detoxifikls
Methadon (LAAM) oralis szubsztitcis terpia.
Naltrexon oralis antagonista terpia.
UROD (elvons intravns narkzisban).
Buprenorphin (hd) szubsztitcis terpia.
Kiegszt terpia
2-agonistk (clonidin, lofexidin).
-blokkolk.
Szorongsoldk.
10.3. Kzponti idegrendszeri depressznsok

A barbiturtokon s a benzodiazepineken (BDZ) kvl klnbz egyb szedatohipnotikumok, valamint az
alkohol tartoznak ide (ltalnos farmakolgiai hatsaikat lsd a Nyugtatk, altatk s szorongscskkent szerek
cm fejezetben). jabban a kbtszerlvezk krben a GHB (-hydroxybutyric acid ) hasznlata terjedt el.
A szedatohipnotikumokkal az els kontaktus rendszerint orvosi elrsra jn ltre.
Huzamos idej kezels folyamn sok esetben sem az orvos, sem a beteg nincs tudatban annak, hogy a szerre
dependencia alakult ki. Elfogadjk, hogy az abbahagyskor jelentkez anxiets, tremor, lmatlansg az eredeti
betegsg visszatrsnek kvetkezmnye. Sokszor valban nehz les hatrt vonni a helytelen adagols
kvetkezmnyei, a tnetek perzisztlsa, valamint a gygyszer-dependencia kztt.
10.3.1. Barbiturtok s benzodiazepinek

E vegyletek hatsai sok tekintetben hasonlk, br nem teljesen azonosak. Pldul a benzodiazepinek dzis
hats grbi laposak, sszehasonltva a barbiturtok jval meredekebb grbivel. A teoretikus dzishats
grbk jl demonstrljk, hogy a benzodiazepinek a terpis (anxiolitikus) adagnl csak sokkal nagyobb
dzisban okoznak slyos intoxikcit, mint akr a barbiturtok, akr a szintn centrlis depresszns alkohol
(33.8. bra).
33.7. bra. A buprenorphin-hdterpia elve

A KIR-depresszns-abzus s az azzal kapcsolatba hozhat hallesetek elfordulsi arnya jval nagyobb, mint
az opitok (lsd 33.1. tblzat).
584

gygyszertana
A szedatvumabzus klnfle mdokon fejldhet ki. Az emocionlis zavarokban szenvedk a felejts vgett
fordulnak ilyen szerek fel. Msok az alkohol hatshoz hasonl dezinhibcit s az azt kvet kellemes
lmossgot keresik. Vannak, akik felvltva hasznlnak depressznst s stimulnst, vagy egyik szer hatsnak
ellenslyozsra alkalmazzk a msikat.
A multidrog-abzus jellegzetes esetnek szmt a pszichostimulnsamphetamins a depresszns barbiturtok
kombincija. Ez azzal a meglep kvetkezmnnyel jr, hogy a kivltott hangulatemelkeds jval fokozottabb,
mint az egyes komponensek kln-kln hasznlatakor.
Sokszor tapasztalhat, hogy heroinfggk a gyenge illeglis heroin hatsnak nvelsre vagy a
herointolerancia cskkentsre barbiturtokat vagy benzodiazepineket alkalmaznak. gy elfordulhat, hogy a
methadonprogramban rsztvevk egyszerre opit-, s szedatvumdependensek.
Barbiturtok. Br a barbiturtok klinikai alkalmazsa jelentsen httrbe szorult, utcai hasznlatuk
folytatdik. A barbiturtok kzl a gyorsan hatkat rszestik elnyben, mint a pentobarbital (yellow
jackets), secobarbital (red devil) a lassan hat phenobarbitallal szemben.
Benzodiazepinek. A benzodiazepinek a GABAA receptor pozitiv modultorai (lsd Nyugtatk, altatk s
szorongscskkent szerek cm fejezetet). A GABAA receptor alegysgei (, , ) kzl a VTA-ban a DA
neuronon tallhat GABA receptorbl hinyzik az 1 alegysg. Az interneuronban expresszld,
nagymennyisg GABAA receptor magyarzhatja a a mezolimbikus DA rendszer dezinhibicijt, s gy a
rewarding hatst.jabb kutatsok szerint az 5 alegysg felels a a BDZ-k szedatv hatshoz kifejld
tolerancirt s felteheten az alkohol (melynek szintn targetje a GABAA receptor ) dependencirt is.
A benzodiazepinek kzl is a rvidebb hatstartamak az elterjedtebb abzusszerek. A lipidoldkonyabb
genseket mint pldul diazepam, alprazolam, lorazepam stb. prompt hatsaik miatt inkbb hasznljk
nem medicinlis clra. A benzodiazepin-szrmazk flunitrazepam amnesis hatsa miatt ktes hrnvre tett
szert: nemi erszak ldozatait bdtjk el vele, mivel az emlkezetkihagys miatt a srtettek nem emlkeznek
arra, mi trtnt velk.
10.3.2. Egyb szedatohipnotikumok, anxiolitikumok

Metaquvalon, glutethimid, meprobamat etanolszer intoxikcit okoznak.
10.3.3. A kzponti idegrendszeri depressznsok abzusnak jellemzi

Adagols. A szedatohipnotikumokat rendszerint oralisan adagoljk. Benzodiazepinekbl tbb szz milligramm
fogyasztsa is elfordul naponta, st igen nagy grammnyi mennyisgek sem okoznak hallos mrgezst.
Tladagols. Br ezeket a szereket tbbnyire konstans hatanyag-tartalm tablettk, kapszulk formjban
alkalmazzk, vgzetes tladagolsok is elfordulnak. Mrgezsnl a pupillk lassak, szkek, a lgzs
deprimlt, lass, felletes. Jellegzetes neurolgiai tnetek jelentkeznek: egyes reflexek hinyoznak vagy
cskkentek. A pciens ingerekre nem reagl. Nystagmus, diplopia, strabismus, vertigo jellemz (lsd a
Nyugtatk, altatk s szorongscskkent szerek cm fejezetet). Antagonista nincs, kivve a benzodiazepineket
(flumazenil).
Toleranciadependencia
Tolerancia. A szedatv hatshoz kialakul, a lgzsdepresszihoz viszont nem. Ez az oka annak, hogyha
valamelyik szedatvumot egy msik, hasonlan lgzsdepresszit okoz szerrel egytt veszik be pldul
alkohollal , letlis lgzsbnuls lphet fel.
Dependencia. Mind pszichs, mind fizikai dependencia fellphet tarts hasznlatuk esetn. Az ilyen tpus
gygyszerfggst alkoholbarbiturt tpus dependencinak nevezik. A csoporton bell: barbiturtok, nembarbiturtok, benzodiazepinek s alkohol kztt keresztdependencia ll fenn.
Ismeretes a benzodiazepineknl az n. terpis dzisdependencia jelensge. Ez azt jelenti, hogy tlagos
terpis dzisaik (lsd Nyugtatk, altatk s szorongscskkent szerek cm fejezetet) adagolsnak lelltsa
klasszikus elvonsi tnetekhez vezet: slyvesztesg, paraesthesik, fejfjs. Ezrt gyelni kell arra, hogy a
terpis alkalmazs megszntetse is fokozatos legyen.
585

gygyszertana
Elvonsi szindrma. A szedatvumok s az alkohol elvonsi tnetei igen hasonlak (33.6. tblzat). Ezek
gyakran az akut hatsokkal ellenttesek (rebound): dysphoria, anxiets, nyugtalansg, paraesthesik,
brfrgessg rzse, hiperreflexia, lmatlansg, EEG-abnormalitsok (REM-fzis nvekedse), izomgyengesg,
tremor. (Ha ez utbbi kt tnet egyszerre van jelen, slyos fizikai dependencira utal.) Grcs fellpse
srgssgi beavatkozst tesz szksgess. A rvid hats szerek elvonsi tnetei az els 8 rban javulst
mutathatnak, de a kvetkez 16 rban fokozd anxiets, tremor, izomgrcsk, nausea, hnys lphet fel.
6.27. tblzat - 33.6. tblzat Opitok s centrlis depressznsok okozta elvonsi

tnetegyttes sszehasonltsa
Opitok
Alkohol/barbiturt
anxiets s dysphoria
anxiets s dysphoria
svrgs s drogkeres
svrgs s drogkeres
magatarts
magatarts
alvszavar
alvszavar
nausea s hnys
nausea s hnys
hyperpyrexia
hyperpyrexia
lacrimatio
tremor
orrfolys
hyperreflexia
sts
hyperacusis
piloerekci (libabr)
delirium
izzads
grcsk
mydriasis
hall
hasi grcsk
tachycardia s hypertensio
nem akaratlagos mozgsok
A konvulzik 1648 rval az elvons utn jelentkezhetnek. Slyos esetekben delirium, hallucincik,
pszichzisszer krkpek manifesztldhatnak. Tarts hats szerek esetn az elvonsi szindrma csak a 45.
napon jelentkezik. Konvulzik csak a 89. napon lpnek fel. Ezt kveten a szindrma tbbnyire kialszik.
Az elvonsi szindrma terpija
Szubsztitcis terpia. Ha rvid hats barbiturt pldul pentobarbital volt az abzusszer, lellts utn
phenobarbitallal szubsztituljuk mint farmakolgiailag ekvivalens, de tarts hats analggal, hasonlan, mint
az opioidok esetben a methadonnal. A phenobarbital elnye hossz hatstartamn kvl plazma felezsi id
dependenseken: 90 ra kitn antikonvulzv hatsa. Szubsztitcira egybknt brmely ms barbiturt
alkalmas, nemcsak pentobarbital, hanem glutethimid-, chloralhydrat-, meprobamat-, illetve alkoholelvons
szuppresszijra is. Ha tarts hats szert szedett a pciens, azt kell ismtelten adni. ltalban meg kell keresni
azt a dzist, amely enyhe intoxikcit okoz ataxia, nystagmus, lass beszd , s ezen kell stabilizlni a
betegeket.
A tesztdzis ltalban 200 mg pentobarbital. A legtbb beteg szmra kielgt 0,20,4 g 6 rnknt, de
elfordul 2,5 g/24 rs szksglet is. Az enyhe intoxikcit fenn kell tartani 2436 rn keresztl, gy hogy a
beteg a slyosabb tnetektl tremor, insomnia, irritabilits mentes legyen. Tovbbi dzisokra rendszerint
nincs szksg, kivve azoknl a betegeknl, ahol a felezsi id 40 rnl kevesebb.
586

gygyszertana
Tneti terpia. Propranolol, clonidin hatsos lehet. Az elvonsnak ezutn fokozatosan, a dzis kezdeti 1525%os, majd 510%-os napi cskkentsvel kell vgbemennie. A komplett detoxifikcit kb. 2 ht alatt kell elrni.
GHB (-hydroxybutyric acid ), Gina, liquid ecstasy
A GHB a GABA bomlstermke, a szervezetben kis mennyisgben termeld, egyenlre ismeretlen funkcij
endogn anyag. A hatvanas vekben ltalnos rzstelentknt hasznltk, azonban kis hatsszlessge miatt
mr nem hasznljk. Farmakolgija komplex, mert kt klnbz kthellyel rendelkezik:
Nagy affinits kthely (1 M/ismeretlen funkci).
Kis affinits kthely (1 mM, GABAB-receptornak felel meg).
A VTAban a GABAB-receptorok nagy szmban vannak jelen minden neuronon. A GABA neuronok sokal
rzkenyebbek GHB-ra, mint a DA neuronok. Mivel a GHB gyenge agonista, csak a rekrecis hasznlat esetn
alkalmazott dzisokban befolysolja a GABA neuronokat s magyarzza a reinforcing hatst. Nagyobb
dzisokban azonban hiperpolarizlja a DA neuronokat s gtolja a DA release-t. Ez a gtls a VTA-ban kizrja
ms abzus szerek aktivl hatst, gy felmerlhet hasznosthatsga ms addiktv szerek irnti svrgs
cskkentsben.
A szntelen, szagtalan, ztelen folyadkot az ldozatok italba csempszik, amelybl a GHB 2030 perc alatt
felszvdik. Felttelezsek szerint a GABAB-receptor a felels a GHB farmakolgiai hatsairt: eufria, a
szocilis sszetartozs rzse (klubdrog, diszkdrog), fokozott szenzoros rzkelsek, amnzia. Rviddel a
beads utn szedci s comatosus llapot lp fel, amelyben az ldozat vdekezsre kptelen (nemi erszak,
bncselekmny ldozata vagy elkvetje lehet), s nem emlkszik vissza semmire.
10.3.4. Alkohol
Az alkohol centrlis depresszv hatsmdja az ltalnos rzstelentkhz hasonl: nveli az idegsejtmembrn
fluiditst (lsd Nyugtatk, altatk s szorongscskkent szerek s Alkohol cm fejezetet). Cellulris szinten
az etanol tisztn depresszv, br nvelheti az impulzusaktivitst a KIR egyes rszeinek pldul a reward-rt
felels mesolimbicus dopaminerg plyk dezinhibcija tjn. Vannak olyan elkpzelsek is, melyek szerint
az alkohol egyes metabolikus termkei -opioidreceptorokat serkentenek, -endorphin-felszabadulst vltanak
ki, gy eufrit idznek el.
Az alkohol fokozza a GABA-gtlst, a benzodiazepinekhez hasonlan, a GABAA-receptorokon keresztl. A
benzodiazepinekhez hasonl hatsmd miatt megksreltk az etanol hatsait flumazenillel, a benzodiazepinantagonistval gtolni. Br a flumazenil gtolta az alkohol centrlis hatsait, ez az antagonizmus inkbb
fiziolgis, mint receptorilis (farmakolgiai), amely a flumazenil s az alkohol ellenttes hatsain alapul. A
flumazenil alkalmazsa etanolintoxikciban, illetve dependenciban azonban nem vlt be, mert fokozza az
alkohol fogyasztst s gy az intoxikci veszlyt is.
jabb kutatsok eredmnyei alapjn felttelezik, hogy az alkohol a GABAA receptoron kvl szmos egyb
receptort s cellulris funkcit rint: Kir3/GRK csatornk, adenosin reuptake,glycin receptor, 5-HT3 receptor,
NMDA receptor.
Az etanol gtolja a feszltsgfgg kalciumcsatornk nyitst. A glutamt excittoros hatsait az alkohol olyan
koncentrcikban gtolja, amelyekben kimutathat KIR-hatsai vannak. Ez a hats fontos lehet az alkohol
okozta memriazavarok ltrejttben, ugyanis az NMDA-receptorok szerepet jtszanak a hossz tv
szinaptikus plaszticitsban, amely mai felfogsunk szerint a memriafunkci alapja. Ugyancsak az NMDAreceptorok aktivcija felels az alkohol- s cocainmegvons sorn fellp epilepszis rohamokrt, illetve
kapcsolatban lehet azzal a jelensggel is, hogy az ismtelt drogmegvonsi epizdok a fizikai dependencia mg
rapidabb kifejldst segtik el, s circulus vitiosus-szeren mg slyosabb elvonsi tneteket okoznak.
A krnikus alkoholfogyaszts kvetkezmnyeit rszletesen a Nyugtatk, altatk s szorongscskkent szerek
s az Alkohol cm fejezet trgyalja. Alkoholizmus nveli ms anyagok krost hatsnak rizikjt. Ilyen
betegek pldul rzkenyebbek a dohnyzs vagy hepatotoxicus anyagok okozta rtalmakra. Alkoholra
specilisan jellemz, eltren a tbbi nyugtattl, hogy krnikus, nagy mennyisg fogyasztsa slyos
avitaminosisokhoz klnsen a B-vitamin-csald s malnutritihoz vezet. Gyakori a dehidrlds a gyakori
hnys, az alkoholos gastritis miatt.
587

gygyszertana
Megvltozik tovbb a gygyszerek metabolizmusa, elssorban azok, melyeket a citokrm-P-450 rendszer
metabolizl. Az alkohollal kapcsolatba hozhat betegsgek miatt igen nagy a krhzba kerlsi arny.
Adagols. Az alkoholt oralisan viszik be. Ha molekulris alapon szmolnnk az abzusszerekbl elfogyasztott
mennyisgeket, kitnne, hogy az etanolfogyaszts messze meghaladja az sszes tbbi szert.
Tladagols. Az akut alkoholos intoxikci terpija. Nem csak nem-tolerns egyneken, hanem krnikus
alkoholistkon is fellphet slyos alkoholos intoxikci. A tneteket lsd a Nyugatatk, altatk s
szorongscskkent szerek s az Alkohol cm fejezetben.
Az intoxikci foka a vr alkoholkoncentrcijtl, az alkoholszint nvekedsnek a sebessgtl s az
expozci idtartamtl fgg. Az ivs mdja, a gyomor teltsgi llapota, esetleges ms gygyszerek jelenlte
ersen befolysolhatja az llapotot.
A legfontosabb cl a lgzsdepresszi s az aspiratio (hnys) kivdse. Anyagcserezavarok, mint pldul
hypoglykaemia, ketosis kikszblsre glukzt, a hnys kvetkeztben fellp dehidrci kezelsre
elektrolitoldatokat kell adni. Ha a hnys slyos, a kliumot is ptolni kell, amennyiben a vesefunkci normlis.
Fontos a foszftszint ellenrzse s szksg szerint ptlsa (klnsen, ha glukzt is adtunk), mert hinyban a
sebgygyuls zavara, neurolgiai krosodsok s nvekv fertzsveszly lp fel.
Tolerancia. Gyorsan kialakul az alkoholhoz. Hatkonysga 2 ht alatt felre-harmadra cskken. Mind a
tolerancia, mind a dependencia kialakulsa ersen fgg az elfogyasztott alkohol mennyisgtl s az
alkoholizmus idtartamtl.
Az alkohol krnikus fogyasztsa a metabolizmus fokozdshoz vezet (metabolikus vagy diszpozicionlis
tolerancia), mivel a farmakokinetikai viszonyok megvltoznak: az etanol elimincija is meggyorsul. A szveti
(farmakodinmis) tolerancia jele, hogy tolerns egyedben nagyobb vrkoncentrcik szksgesek egy adott
hats elrshez, mint egszsges szervezetben. Ez a tolerancia in vitro is kimutathat, s ms centrlis
depressznsokkal szemben mint barbiturtok, benzodiazepinek is kialakul (kereszttolerancia). Ez az alapja
annak, hogy alkoholistkat nehezebb elaltatni. Nincs kereszttolerancia az alkohol s az opitok kztt.
rdekes, hogy a barbiturtokhoz hasonlan az alkohol letlis dzisa sem n jelentsen tolerancia llapotban, s
mrgezskor slyos lgzsdepresszi lphet fel.
Dependencia. Az alkoholra mind pszichs, mind fiziklis dependenciajellemz. Az alkohol jutalmaz (reward)
s megerst (reinforcing) tulajdonsgai hasonlak ms kbtszerekhez. Az abzus jellegzetessge viszont,
hogy az alkohol hatsa egyszerre lehet szorongsold (nyugtat), de pszichomotorosan stimull is. A krnikus
alkoholabzus az alkoholizmus-szindrma fzisai: a problmaivs, a rendszeres (kemny) ivs s a
kialakul addikci.
A problmaivs a feszltsg oldsra, az emocionalis problmk cskkentse cljbl ismtld
alkoholfogyaszts. ltalban nem alakul ki dependencia a ritkn, de nagy mennyisget fogyasztk (binge)
esetben. Az alkoholbetegek II. tpusa nagy jdonsgokat, izgalmakat, eufrit keres, a veszlyeket nem kerli,
elidzi. Az I. tpus kevsb keresi az jdonsgokat, inkbb a veszlyek elkerlsre trekszik, s elssorban a
szorongs oldsnak cljbl iszik. A diagnzist ltalban a pciens anamnzise alapjn lehet csupn fellltani,
mivel nincs igazn megbzhat s rzkeny marker a krnikus alkoholizmus kimutatsra. Mgis nhny
vrkomponens jellegzetes megvltozsa jelzsnek tekinthet. Ilyenek: hyperurikaemia, megnvekedett gGT (ez
az enzim az alkoholistk 80%-ban nagyobb rtket mutat). Nem specifikus, mert egyes gygyszerek
phenytoin, phenobarbital , illetve mjbetegsgek hatsra is megn, azonban igen jl hasznlhat az
absztinencia monitorozsra az emelkedett szrum-trigliceridszint. Ezek mellett jelzsrtk lehet pldul a
transzferrin-izoformk megjelense (sznhidrthinyos llapotokra jellemz).
10.3.4.1. Elvonsi szindrma
A tnetegyttes ltalban napi 34 liter sr vagy fl liter tmny ital tbb hnapon keresztl tart
fogyasztsnak beszntetse utn jelentkezik. Jellege igen hasonl a szedatvumokhoz, s sok vonatkozsban
az opit tpushoz is.
588

gygyszertana
Az elvonsi tnetek 1272 rval a rendszeres alkoholbevitel megsznst kveten kezddnek. Sokszor
azonban elg a vrkoncentrci relatv cskkense is pldul 300 mg/dl-rl 100 mg/dl-re , ez precipitlhatja
az absztinencia-szindrmt.
Minimlis dependenciaszint mellett az elvons csupn alvszavarokat (REM-fzis n), nauset, gyengesget,
szorongst vlt ki. Az llapot 57 napon bell rendezdhet. Az akut, korai megvonsos tnetegyttes gyakran
teljesen vratlanul lp fel, sokszor olyan esetben, amikor a beteg ms ok folytn krhzba kerl. Ilyenkor a
tnetegyttes megjelense diagnosztikus problmt jelenthet.
10.3.4.1.1. Az elvonsi szindrma tnetei
Delirium. Ers italozs kzben vagy megvonst kveten egyarnt jelentkezhet paranoid pszichotikus llapot, a
megvonsos tnetegyttesre jellemz remegs (elssorban a kz remegse), zavartsg, kds sensorium nlkl.
A beteg egszsgesnek tnhet, eltekintve az akusztikus hallucinciktl, melyek gyakran ldztetses jellegek,
s agresszv, valamint paranoid viselkedst is kivlthatnak. Az alkoholmegvons tnetei a szorongstl, a
cskkent kognitv funkciktl, a remegstl kezdve a fokozd irritabilitson, tlrzkenysgen t a jelents
morbiditssal s mortalitssal jr delirium tremensig fokozdhatnak. A delirium tremens mortalitsa a korai
diagnzis s a kezels fejldse kvetkeztben cskkent.
A delirium tremens akut organikus pszichoszindrma, amely tbbnyire az utols alkoholfogyasztst kveten
2472 rval (elfordul az is, hogy csak 710 nap mlva) jelentkezik. Zavartsg, tremor, szenzoros
tlrzkenysg, vizulis hallucincik (kgy, bogr ltsa stb.), vegetatv izgalmi jelek, a testhmrsklet
emelkedse, izzads, dehidrci, elektrolitzavarok (hypokalaemia, hypomagnesaemia), tnusos-klnusos
grcsk, cardiovascularis rendellenessgek jellemzik.
Minden megmagyarzhatatlan delirium esetn gondolni kell alkoholmegvonsra.
Epileptiform grcsk. Grcsk (amelyek szinte megklnbztethetetlenek a grand mal-tl) korn
rendszerint mr az els 24 rban fellpnek. Ennek valsznsge nagyobb olyan betegek esetben, akiknek
anamnzisben tbb megvonsos llapot szerepelt mr.
Cardiovascularis tnetek. Krnikus alkoholhasznlat szvritmuszavarokhoz (supraventricularis tachycardia,
pitvarfibrillatio) vezethet. A kamrai tachycardik llhatnak alkoholdependensek hirtelen hallnak htterben.
Elvonskor a vegetatv (fleg szimpatikus) aktivci jelei (palpitatio, tachycardia, labilis vrnyoms)
dominlnak.
Vegyes tnetek. Tremor, izzads, mydriasis, hasmens, hnyinger, tachypnoe tapasztalhat.
A tnetegyttes nagyon sok tekintetben emlkeztet az opitok, ill. barbiturtok elvonsi tneteire (lsd 33.6.
tblzat).
Ksi tnetek. A korai megvonsos tnetek mellett hossz idn keresztl fennmarad alvszavar, szorongs,
depresszi, ingerlkenysg, kimerltsg s emocionlis labilits is jelentkezhet. E tnetek hnapokon t
perzisztlhatnak, s nhny esetben krnikuss vlnak.
FAS (fetal alcoholic syndrome, magzati alkohol szindrma). Alkoholista anyk gyermekei nemcsak elvonsi
tneteket mutatnak a szlets utn, de fejldsi rendellenessgeket elssorban mentlis retardcit is
gyakran szlelnek nluk.
10.3.4.1.2. Az alkoholelvonsi szindrma terpija
Anxiolitikumok. Slyos megvonsos krkp esetn hospitalizci s 510 mg oralis s a klinikai
szksglettl fggen 14 rnknt intravnsan adott benzodiazepin szksges. Fontos a vitlis funkcik s a
folyadk-elektrolit hztarts llapotnak monitorozsa. A stabilizci utn a szedlt llapot fenntartshoz
oralisan 812 rnknt alkalmaznak diazepamot. Ha a nyugtalansg, remegs s ms megvonsos jelek
fennmaradnak, a dzist addig kell emelni, amg a megfelel szedci be nem kvetkezik.
Enyhe vagy kzepes absztinencia-szindrma ambulanter is megoldhat, kiszrts: az alkoholfogyaszts
lelltsa, rvid oralis benzodiazepin-kra mellett.
Antikonvulzv szerek phenytoin, topiramat adsa akkor szksges, ha a krelzmnyben grcsroham
szerepel.
589

gygyszertana
Ez esetben per os 500 mg phenytoin adhat teltadagknt, majd jabb 500 mg nhny ra mlva (azaz 1 g 46
ra alatt). Ezutn napi 300 mg-os adaggal kell a kezelst folytatni, melyet a szrumszint meghatrozsval
kvethetnk. 400800 mg/die oralisan adott carbamazepin a benzodiazepinekhez hasonlan hatkony.
A chlomethiazol mellett haznkban a hasonlan szedatohipnotikus, antikonvulzns s izomrelaxns
hatsmeprobamatot is kiterjedten hasznljk.
A szimpatikus idegrendszerre hat szerek. 5 mg/ttkg clonidin per os cskkenti a cardiovascularis tneteket,
s anxiolitikus hatssal is rendelkezik. -adrenoceptor-antagonistkat pldul propranololt is lehet adni.
Disulfiram (Antaethyl). A disulfiram jelentsen megvltoztatja az alkohol intermedier metabolizmust, gy
alkohollal egytt fogyasztva a vr acetaldehid-koncentrcija 510-szer nagyobb lesz, mint a kezeletlen
egyedekben.
A disulfiramot kezdetben a gumiiparban hasznltk mint antioxidnst, amikor szrevettk, hogy a vele dolgoz
munksok tlrzkenny vltak alkoholra.
Az alkohol mintegy 90%-ban metabolizldik, elssorban a mjban, szukcesszv oxidcik tjn:
etanol acetaldehid ecetsav
Mintegy 510% alkohol tvozik vltozatlan formban. Br ez a frakci nem jelents, mgis ez teszi lehetv a
vr etanolkoncentrcijnak meghatrozst a killegzett leveg alkoholtartalma alapjn (alkoholszonda). A
vrkilgzett leveg alkoholkoncentrcijnak arnya relatve konstans: pldul 80 mg/100 ml etanolvrkoncentrci esetn a killegzett levegben 35 mg/100 ml etanol jelenik meg.
Normlis krlmnyek kztt a mj alkohol-dehidrogenz enzimje hatsra kpzd toxikus s reaktv
oxidcis termk, az acetaldehid nem halmozdik fel a szvetekben, mivel az aldehid-dehidrogenz enzim
szinte azonnal tovbboxidlja.
A disulfiram az aldehid-dehidrogenz enzim SH-csoportjaival reakciba lp, s ezltal irreverzibilisen az j
enzimszintzisig inaktivlja azt. A disulfiram f metabolitja, a dietilditiokarbamt szmos metalloenzimmel
(tbbek kztt a dopamin--hidroxilzzal DBH vagy az alkohol-dehidrogenzzal) keltot kpez, gy
inaktivlja azokat. Az utbbi magyarzhatja az emelkedett vralkoholszintet disulfiramkezels sorn. A DBHgtls a noradrenalinszintzis cskkenshez vezet, ez magyarzza a disulfirametanol interakci hipotenzv
konzekvencijt.
Genetikai faktorok jelentsgre utal, hogy zsiaiak mintegy 50%-ban az aldehid-dehidrogenz izoformja
(ALDH1) expresszldik: ezekben az egyedekben disulfiramszer reakci lp fel alkohol hatsra, ezrt az
alkoholizmus nagyon ritka ebben a npcsoportban.
A disulfiram sc. vagy implanttum formjban alkalmazva ellenrztt alkoholszenzibilizcit vlt ki.
Jelenltben az alkoholfogyaszts slyos tnetekkel kipiruls, tachycardia, hyperventilatio, pnikreakci jr,
gy az alkoholelvons averzv terpijnak foghat fel. Implanttum formjban 6 hnapig hat.
rdekes, hogy etanol jelenltben nhny ms gygyszer is mint pldul a szulfonamidszrmazk oralis
antidiabetikum, a chlorpropamid vagy a protozoonellenes metronidazol, tovbb egyes cephalosporinok vagy a
hgyti ferttlent nitrofurantoin a disulfiramhoz hasonl reakcikat vlt ki. A kzelmltban egy knai nvnyi
kivonatrl mutattk ki, hogy daidzintartalma miatt szintn aldehid-dehidrogenz-gtl hats.
Kiegszt terpia. Specilis ditban nagy dzisban vitaminokat (tiamin, piridoxin, folsav, C-vitamin) kell
adni.
Az alkoholistknl gyakori egyb betegsgekre is figyelemmel kell lennnk: mjbetegsg, alvadsi zavarok,
srlsek ezek kombincija gyakran vezet a sokszor fel nem ismert subduralis haematomhoz.
Az alkoholos hallucinosis amely nem tpusos megvonsos szindrma kezelse ms pszichzisokhoz
hasonl. Hospitalizci s megfelel mennyisg antipszichotikum szksges.
j lehetsgek az alkoholizmus terpijban
590

gygyszertana
Opitok. Mr rgebben ismeretesek voltak olyan elkpzelsek, elssorban llatksrletes adatok alapjn, hogy
azalkohol reinforcing hatsban az endogn opioidrendszer szerepet jtszhat.
Kis dzis morfin serkenti, mg nagy dzis gtolja rgcslk alkoholfogyasztst. Ezek az adatok vezettek oda,
hogy emberen is megvizsgltk a naltrexon hatst alkoholelvonsi programban rsztvevkn.
Tbb ezer betegen vgzett multicentrikus klinikai vizsglatok sorn az alkoholizmus kezelsre, detoxifikls
utn adjuvns szerknt napi 50 mg naltrexont adtak. Naltrexon hatsra alkoholistkon a placebhoz
viszonytva a mjfunkcis prbk bizonytottan javultak. Cskkent az elfogyasztott alkohol mennyisge s a
relapsus veszlye is.
A naltrexonos csoportban egy 6 hnapos follow up vizsglat kimutatta, hogy az alkohol irnti vgy jelentsen
cskkent. A naltrexon legnagyobb elnye a placebval szemben, a fenti vizsglatok tansga szerint, hogy
mivel a krnikus alkoholistkon okozza a legslyosabb szomatikus kellemetlensgeket a legjobb eredmny
ppen azokban a csoportokban vrhat, amelyekben a relapszus rizikja a legnagyobb.
GABA-receptoron hat neuroszteroidok. Ismeretes, hogy emlsagy kpes szteroidok (neuroszteroidok)
szintzisre. Gliasejtek pldul progeszteront s metabolitjt, valamint allopregnanolont szintetizlnak. Az
utbbi nagy affinitssal ktdik a GABAA-receptorkomplexhez, s ezzel pozitvan modullja a receptor
rzkenysgt GABA irnt. Mivel etanolelvonskor a szorongs s a depresszi kezelsre benzodiazepineket
s barbiturtokat amelyek a GABAA-receptorok pozitv alloszterikus modultorai sikerrel alkalmaznak,
elkpzelhet, hogy a neuroszteroid-bioszintzis deficitje szerepet jtszhat azokban a patolgis viselkedsi
vltozsokban, amelyeket az alkoholelvons okoz.
Kis betegltszm csoportban elvgzett klinikai vizsglatok tansga szerint indometacinkezels amely
helyrelltja a cskkent plazma-allopregnanolonszintet j hats volt alkoholos betegek elvonsi tneteinek
enyhtsben.
Szerotoninreceptoron hat szerek. A SSRI hatsmd citalopram, fluoxetin vagy az 5-HT2-receptor-antagonista
ritanserineredmnyessgt nem sikerlt egyrtelmen bizonytani. Buspiron egy parcilis 5-HT1A-receptoragonista cskkentette az alkoholbevitelt egy 3 hnapos vizsglat sorn.
Egyb szerek. Az acamprosat (calcium acethyl-homotaurinat), GABA-analg, gyenge NMDA-antagonista
cskkenti az ivs gyakorisgt, a relapszust. Ondansetron,egy 5-HT3-antagonista hnyscsillapt cskkenti az
alkoholfogyaszts frekvencijt, mennyisgt, az alkohol irnti vgyat.
A monoterpik viszonylagos sikertelensge miatt javasoljk kombincik pldul naltrexonondansetron
acamprosat alkalmazst.
10.4. Szimpatomimetikus pszichomotoros stimulnsok

A csoport legismertebb tagjai a cocain s az amphetamin,de szmos egyb stimulns is rendelkezik
abzuspotencillal. F centrlis hatsaik:
A motoros aktivits fokozdsa.
Eufria, centrlis izgalom.
Sztereotip viselkeds.
Anorexia.
10.4.1. Amphetaminok
Az amphetamint 1920-ban szintetizltk s 1930-ban hasznltk elszr orvosi clokra.
Az amphetaminabzus 1940-ben kezddtt. A II. vilghborban a katonk kztt igen npszer volt.
Klnsen Japnban hasznltak risi mennyisget a hbor utni peridusban, amely gyakorlatnak azutn
drki szigorsggal vetettek vget. Az amphetaminabzus tanulmnyozsra Japn kivtelesen alkalmas, mivel
a msodik vilghbort kvet amphetaminepidmia utn a jelenleg is tart msodik amphetaminhullm
sajtossga, hogy szemben pldul az USA-val Japnban az amphetamin hasznlata nem trsul ms drogok
(cocain, heroin, marihuna) fogyasztsval.
591

gygyszertana
Az amphetaminok dopaminerg hatsa a neurotranszmitter-release fokozdsnak kvetkezmnye, ami rszben a
MAO-bnt hats (az enzimatikus bonts gtlsa), rszben a reuptake-gtls, reverz transzport s/vagy direkt
posztszinaptikus receptoraktivci kvetkezmnye. Az amphetamin s a vele rokon feniletilaminok, a dopamin,
a noradrenalin, az 5-HT uptake-rt felels transzporterekkel lpnek interakciba a reinforcementfolyamatokban fontos szerepet jtsz mesolimbicus plykon (lsd 33.3., 33.4., 33.5. bra).
A kznyelv az amphetaminokat, az ecstasyt s a GHB-t diszkdrogoknak nevezi. Az amphetaminok kz a
dextroamphetamint (d-amphetamin), valamint a metamphetamint (Methedrin, speed) soroljk. Ezek a
vegyletek a katekolaminokhoz (dopamin, illetve noradrenalin), illetve a feniletilamin tpus hallucinognekhez
hasonl szerkezet szintetikus anyagok (33.9. bra). A gyrben szubsztitult szrmazk a fenfluramin
mentes az amphetaminszer hatsoktl. A phenylpropranolaminnak br cskkenti az tvgyat nincs
abzuspotencilja. A mazindol sokkal kevsb reinforcer, mint az amphetamin, st inkbb averzv hats, ez
limitlja abzuspotenciljt. Ms stimulnsok, mint pldul a methylphenidat (Ritalin), a fenmetrazin (WHO
ltal kontrolllt II. osztly kbtszerek) is abzusszerek.
592

gygyszertana
33.9. bra. Nhny pszichotrop szer kmiai szerkezete

Szmos pszichoaktv amphetaminhomolg ismeretes, ezek szma n, mindig jabbakat, ersebbeket
szintetizlnak. Fjdalmas paradoxon, hogy mg risi erfesztseket tesznek vilgszerte a kbtszer-fogyaszts
visszaszortsra, ez a kzdelem sokszor j s mg veszlyesebb drogok kifejlesztshez vezet.
593

gygyszertana
Ma a stimulnsabzus meglehetsen elterjedt, a szereket akr nmagukban, akr egyb szerekkel kombinlva
alkalmazzk.
Adagols. Kezdetben az USA-ban viszonylag kis adagokban, oralisan hasznltk e szereket, a barbiturtokkal
felvltva. Veszlyess akkor kezdtek vlni, amikor az illeglisan szintetizlt metamphetamint mr intravnsan
hasznltk. jabban az amphetaminabzus a metamphetaminkristlyoknak (ice) a crack cocainhoz hasonl
elszvsa, inhallsa formjban folyik. A fst gyors bolust juttat az agyba, az iv. injekcihoz hasonlt. Mivel a
metamphetamin hatsa tartsabb, mint a cocain, az intoxikci rkig fennmaradhat egyetlen szvs utn.
Az amphetaminabzus tipikus formja alkalomszer ngygyszerezssel kezddik, ltalban olyan
foglalkozsoknl, ahol tarts figyelemsszpontostsra van szksg: pldul katonk, piltk, kamionsofrk,
dikok, mvszek. Nha depressznsokat vagy alkoholt hasznlnak a stimulnsok ellenslyozsra, pldul
lmatlansg ellen. Ez ciklikus hangulatvltozsokhoz fenn s lenn vezet.
Hasznlatuk kzepes dzisban hiperaktivitst, a fizikai s mentlis teljestkpessg nvekedsnek rzst, a
munkabrs fokozdst okozza. Az alvsigny cskken. Az amphetaminabzus (run), az iv. nadagols
rush-hoz vezet, amely rzst az orgasmushoz szoktk hasonltani. Ezt szellemi lnksg, eufria kveti.
Perifris hatsai kzl a szimpatikusaktivits fokozdsa (vrnyoms-emelkeds) s a gastrointestinalis
motilits cskkense jellemz.
Az egyn igyekszik fenntartani az intoxikci llapott, rszben azrt, hogy az rm rzse minl tovbb
tartson, rszben pedig azrt, hogy elkerlje a posztintoxikcis kellemetlensgeket. Lertak mr napi 4000 mg
amphetaminbevitelt is.
Tladagols. Az akut stimulnsintoxikci klinikai jelei verejtkezs, tachycardia, magas vrnyoms,
mydriasis, hiperaktivits s akut organikus pszichoszindrma tudatzavarral s dezorientcival.
Ha az amphetamint nhny napon bell ismtelten alkalmazzk az eufria fenntartsa cljbl, az
amphetaminpszichzisnak nevezett llapot lphet fel, amely ersen emlkeztet akut schizophrenis rohamra,
hallucincikkal, paranoid szimptmkkal s agresszv magatartssal. Ugyanakkor ismtld sztereotip
viselkeds jelentkezhet (pldul ciptisztts, rzsafzr-morzsols.
A stimulnsok krnikus alkalmazsa akr tvgycskkentsre is esetenknt tlrzkenysget (kindling),
tarts viselkedsi szenzitizcit idz el az agyban, ami az egynt sebezhetv teszi jabb pszichotikus
epizdok kialakulsra. Ezek a pszichotikus epizdok amphetaminads nlkl is visszatrhetnek, spontn
(hasonlan az LSD- vagy a marihunaabzus sorn megfigyelt flashback-hez) vagy alkoholivshoz trsultan.
Ilyen szemlyekben akr kis mennyisg s enyhe stimulns, pldul koffein is kivlthat paranoid reakcikat,
valamint akusztikus hallucincikat.
A krnikus amphetamin iv. abzus jellegzetes tnete a nekrotizl arteritis, amely fatlis agyi
haemorrhagikhoz vagy veselzikhoz vezethet.
Tolerancia-szenzitizci. A hatsgyengls hamar bekvetkezik amphetaminok krnikus hasznlatnl. A
toleranciadzis spirl addig n, amg vagy elfogy a kszlet, vagy az egyn teljesen kimerl.
Ebben az llapotban a drogszeds knyszere olyan ers, hogy a beavatkozs szinte lehetetlen.
llatksrletekben a stimulnsok krnikus adsakor opitjelleg fizikai dependencit nem lehet szlelni, de
erteljes nadagolst igen, ami a pszicholgiai dependencia modellje dnt bizonytka.
A stimulns tpus szerekre (amphetaminok, cocain) jellemz lehet reverz tolerancia azaz szenzitizci
kialakulsa. llatksrletekben mutattk ki, hogy ismtelt adagolskor ugyannak a dzisnak hatsa fokozottabb
lehet. Emberen ez lehet a magyarzata a krnikus szedkn kialakul pszichzisnak.
Dependencia. Jelents pszichs s mrskelt /gyenge fiziklis dependencia kialakulsa jellemz.
Elvonsi szindrma. Nem olyan karakterisztikus, mint az opioidoknl. Megvonskor fradtsg, anhedonia,
depresszi, hyperphagia, EEG-abnormitsok alakulhatnak ki. Elfordul 1018 rig tart alvs (crashing) is.
594

gygyszertana
Br az vitatott, hogy ezek a tnetek valdi fiziklis dependencit reprezentlnnak, mgis az abzus
fenntartsban s a terpis beavatkozs stratgijnak meghatrozsban szerepk lehet.
Szemlyisgvltozs, ldzsi hallucincik, befel forduls, ellensges magatarts, gyanakvs nem ritka.
Slyos abzusnl toxikus pszichzis is fellphet, amelyet nehz differencildiagnosztikailag elklnteni a
paranoid pszichzistl. Jellegzetes, hogy a dzis emelkedsvel paranoid tartalmak (az a knyszerkpzet tmad,
mintha bogarak mszklnnak a br alatt: mikroba-tboly) jelenhetnek meg; a vakarzs miatt a brn
krjelz hmhinyok lthatk, sztereotipia, fogcsikorgats jelentkezik, majd teljes pszichzis bontakozhat ki,
gyakran agresszv megnyilvnulsokkal. Az llapot antipszichotikus kezelst ignyel (lsd az Antipszichotikus
hats vegyletek (neuroleptikumok) cm fejezetet).
10.4.1.1. Ecstasy (MDMA)
A ksbb ismertt vlt amphetaminszrmazkok kzl a 2,5-dimetoxi-4-metilamphetamin (DOM, STP,
super treated petrol), az jabbak kzl a metilndioxiamphetamin (MDA), illetve fleg a 3,4-metiln-dioximetamphetamin (MDMA, ecstasy, E, XTC; a WHO ltal kontrolllt, I. osztly kbtszer) is abzusszerek
(lsd 33.9. bra), gyorsan npszerv vlt. Ecstasy a prototpusa az n. designer drug-oknak. Az amphetamin,
illetve metamphetamin metilndioxi-funkcijnak szubsztitcija az anyavegyletek eredetileg
pszichostimulns hatst pszichedelikusra vltoztatja.
Az MDMA hasonlan az amphetaminokhoz a biogn amin transzportot reverzlja (lsd 33.5. bra), de eltren
az utbbiaktl, a szerotonin transzportert (SERT) preferlja, gy hatsra a 5-HT extracellulris koncentrcija
n meg jelentsen. A pszichomotoros stimulnsokrl az utbbi nhny vben derlt ki, hogy neurotoxikusak: a
metilamphetamin a dopaminerg, az MDMA pedig elssorban a szerotoninerg neuron terminlok degenercijt
idzi el. Felteheten ez is hozzjrul abzust indukl hatsukhoz.
Adagols. Az MDMA npszersgnek rszben az a magyarzata, hogy relatve biztonsgosnak tartjk, mivel
oralisan, 50100 mg-os tablettban vagy kapszulban alkalmazzk, gy a fecskendhasznlat s a tladagols
veszlyeit elkerlik. Sok esetben azonban nhny tabletta elfogyasztsa is vgzetess vlt.
Tladagols. A tnc kzben eszmletlenl sszees (dance-drug) vagy grcsl, tachyarrhythmis, magas
vrnyoms, magas testhmrsklet, acidoticus, merev izomzat, izzad, tg pupillj fiatalok esetben
felttlenl ilyen tpus szerek jelenltre kell gondolni.
A vgyott j hangulat, az eufria, az rzkelsek fokozdsa, a trsasgkeress, az lnksg azonban gyorsan
cskken az MDMA gyakori hasznlata sorn, a kellemetlen, st veszlyes mellkhatsok nvekedsvel egytt.
Ezek kztt a legfontosabb a termoregulci romlsa (hyperpyrexia, 4042 C), amely klnsen kifejezett a
zrt klubokban, nagy tmegben, dehidrldott szemlyeken. Az llapot ersen emlkeztet a hgutra, az
atropin- vagy szaliciltmrgezsre. Hepatotoxicits (srgasg), aplasticus anaemia, neurotoxicits is fellphet,
pszichitriai krkpek (depresszi, pnik, ngyilkossg, deperszonalizci, paranoia) exacerbldhatnak, de
nem zrhat ki de novo indukcijuk sem. Vizulis flashback jellemz.
Slyos esetekben DIC (disszeminlt intravascularis coagulatio), hyperkalaemia, akut veseelgtelensg lp fel.
Hallos kimenetel nem ritka. Ha az els 60 rt tllik van remny a felplsre.
Az MDMA-tladagols terpija. Az MDMA-intoxikci terpija tneti: ketanserin (5-HT2-antagonista),
chlomethiazol (szedativum), dantrolen (izomrelaxns), hts.
10.4.1.2. Chat (kat)
Szerkezeti rokon a termszetes alkaloid cathinon, amely a Catha edulis vagy khat nev nvny leveleiben
tallhat, a Kzp-Keleten s Afrikban termesztik. A cathinon szintn dopamint szabadt fel az intraneuronalis
raktrakbl. A levelek rgsa amphetaminhoz hasonl hatsokat vlt ki. A jelzett terleteken igen sokan lnek
vele. Itt a trsadalom nem tli el szigoran a hasznlatt.
10.4.2. Cocain. Crack

A cocacserje (Erythroxylon coca) leveleit az Andok magas hegyein l dl-amerikai bennszlttek kb. 1200 ve
hasznljk: felteheten azrt, mert a cocain javtja a fizikai teljestmnyt, cskkenti az hsget, a nagy magassg
okozta fradtsgrzetet.
595

gygyszertana
A coca nvnyt 1580-ban importltk elszr Eurpba. A cocaint, a legfbb pszichoaktv alkaloidot, 1860-ban
izolltk. Korai trtnethez tartozik, hogy az els Coca Cola dtital egyik komponense volt. Az 1914-es
Harrison Kbtszertrvny megtiltotta recept nlkli, nem medicinlis hasznlatt. Freud a cocaint
pszichostimulns hatsa miatt prblta pciensein alkalmazni. Ekzben szemsz kollgja, Kller felfedezte
helyi rzstelent tulajdonsgt. E hatst sokig hasznltk medicinlisan.
Jelenleg a kokaint a WHO a II. kbtszerosztlyba sorolja (lsd 33.4. tblzat) mint medicinlisan is hasznlt,
rendkvl ers addiktv potencillal rendelkez szert (RR=5 , lsd 33.2 tblzat). A cocain tulajdonkppen egy
nagyon ers amphetamin (super speed) 10 mg amphetamin vagy 16 mg iv. cocain hatsait gyakorlott
cocainlvez sem tudja megklnbztetni de annl sokkal slyosabb dependencihoz s tladagolskor
azonnali hallhoz vezet. A cocain hasznlata az elmlt vtizedben jelentsen megntt s tekintettel rendkvl
nagy addikcis potenciljra, komoly npegszsggyi problmt jelent vilgszerte.
A cocain mind a kzponti, mind a vegetatv idegrendszert aktivlja. A centrlis hatsok kz tartozik a fokozott
bersg, emelkedett hangulat s well being, fokozottenergia, a mindentuds rzse s a szexualits
fokozdsa.
A sportteljestmnyek is fokozdnak, klnsen olyan sportokban, amelyek fokozott figyelmet s
llkpessget ignyelnek. Br az amphetaminhats kicsi, hatsa jelents lehet kzdsportokban. gy az olyan
szimpatomimetikus, egyes orszgokban OTC (recept nlkl kaphat) szerek mint a pseudoephedrin,
fenilpropranolamin tiltott doppingnak szmtanak a sportolknl.
Eltren a centrlis depressznsoktl, amelyek hatsa alatt nincs vgy a tovbbi drogszedsre, a cocain mg
fennll hatsa alatt is stimullja jabb s jabb hasznlatt.
A cocain az elegns, gazdag mvszkrk kedvelt kbtszere az USA-ban. A nyugati orszgokban is
elterjedten fogyasztjk, hasznlata az elmlt 1015 vben jelentsen megntt (1990-ben 2 millira tettk
azoknak az amerikaiaknak a szmt, akik rendszeresen, legalbb havonta egyszer szedtk). Egy kzelmltban
kzztett NIDA-statisztika szerint 5 millian szedik rendszeresen s tbb mint 20 milli ember prblta ki
legalbb egyszer. Az USA-ban a vrosi asszonyoknak tbb mint 10%-a szedett cocaint terhessge alatt.
Adagols. A cocainhasznlat mdja tbbfle lehet. Vannak, akik a cocaint csak alkalomszeren hasznljk,
pldul sszejveteleken, koncerteken.
A cocaint a nvnybl vonjk ki. A cocapaszta durva kivonat, amely 4080%-ban tartalmaz cocainszulftot.
A cocaint hidroklorid sja formjban (utcai nevek: coke, snow, blow) alkalmazzk leggyakrabban. (A s
keser, fehr, kristlyos anyag, a kristly neve: flake = pehely.) Az ersen lipidoldkony szabad bzis, a crack a
tisztbb s ersebb forma.
Intranasalis alkalmazs. Szippants.
szalmaszlbl szippantjk be.
A cocain-hidrokloridot intranasalis hasznlat sorn kzvetlenl
A szippants (snuff) trtnhet egy kis sszehajtott paprlap segtsgvel is, amelybe elre lemrt mennyisget
helyeznek (line). A felszvds ebben az esetben lassbb a vasoconstrictio miatt, mely vgl a mucosa
irritcijhoz, sinusitishez, septumperforcihoz vezethet; a hats 23 perc mlva kezddik, s a kzepes
mrtk mmor (eufria, izgatottsg, nvekv energia) kb. 30 percig tart.
Intravns alkalmazs. A cocain-hidroklorid 30 msodperc utn hat, s rvid kb. 15 percig tart , igen
intenzv mmort okoz, azonban gy igen knny tladagolni.
A cocain rsze lehet a politoxikomninak is.: pldul a speedball a cocain s a heroin keverke, amelyet iv.
adnak be, azzal a cllal, hogy fokozzk a rush rzst.
Methadon fenntart programban rsztvevk, ha mindenron kbulathoz akarnak jutni, cocaint szednek, mert
ennek hatst nem befolysolja a methadon.
Oralis alkalmazs. Ilyen mdon nagyon ritkn szedik.
Rgs. A hasznlat egyszer formja, hogy a cocalevelet felmelegtik, s alkalikus anyaggal (pldul getett
levl hamujval) egytt rgjk, azrt, hogy a szjbl a felszvds gyorsabb legyen. gy enyhe mmor rhet el,
amely 510 perc utn kezddik, s kb. egy rig tart. Mg a cocalevl rgsa nem vlt ki fggsget, a paszta
596

gygyszertana
elfstlse, amely egyes perui vrosokban npszer, jelents mrtk pszichopatolgiai, illetve toxikus hatshoz
s slyos dependencihoz vezet.
Inhalls. jabban a cocainbzis a crack alkalmazsa terjed ilyen mdon.
A crack ellltsa knny: nem ms, mint a kznsges cocain-hidroklorid szdabikarbnval s vzzel
hevtve.
A cracket rendszerint kis kemny rgk, darabkk (chips, rocks) formjban rustjk, viszonylag olcsn. A
cocainbzis (illkony cocain alacsony forrsponttal) a pipa melegtsekor azonnal inhallhat, msodperceken
bell hat, s tbb percig tart intenzv mmort nyjt.
A cocain elszvsakor a vrkoncentrci gyorsan emelkedik, az iv. adshoz hasonl onsettel (33.10. bra). Az
intranasalis s klnsen az oralis ads onsetje lassbb.
33.10. bra. A cocainintoxikci intenzitsa az id fggvnyben, ekvivalens adagok klnbz mdon val
bejuttatsa esetn
A cocaint gyorsan metabolizljk a vr- s mj-szterzok, amelyek hatsra azonos, a vizelettel kivlasztott
vgtermk keletkezik. A mjban a cocain N-demetilldik norcocainn, amely szintn a vizeletben jelenik meg,
kis mennyisgben.
Cocainmetabolitok kimutatsa a vizeletben a cocainhasznlat bizonytka. Metabolitjai a hajban is lerakdnak.
A hajszlak analzise lehetv teszi a cocainfogyaszts mdjnak nyomon kvetst. Ezzel a technikval jval
tbb cocainlvezt mutattak ki, mint amennyien nknt bevallottk hasznlatt. Abzust a terhessg alatt az
jszltt hajnak cocainanalzisvel lehet kimutatni.
Tladagols. A szabad bzis igen intenzv hatsa jelents lipidoldkonysgnak tulajdonthat, s ezzel
magyarzhat, hogy igen slyos tneteket okoz. A kerings sszeomlsa, ritmuszavar, szvinfarctus, tmeneti
ischaemis elvltozsok, grcsk, stroke, migrnes tnetek, hyperthermia, tdkrosods fordulhat el.
Gondolnunk kell a cocainhasznlatra, ha tisztzatlan orrvrzs, fejfjs, fradtsg, insomnia, szorongs,
krnikus rekedtsg, depresszi jeleit szleljk. A KIR tnetek kzl anxiets, paranoia, hallflelem, balsorsvgzetrzs, nyugtalansg jellemz.
A pciensek kiszmthatatlann s agresszvv vlhatnak. A stimulnsintoxikci jellegzetessge, hogy amint a
szerek izgat hatsa elmlik, letrtsg, fradtsg, irritabilits, enyhe depresszi lphet fel. A cocain helyi
rzstelent hatsa magyarzhatja grcsk kialakulst.
A cocain tladagolsa rendszerint vgzetes, az ldozat percek alatt meghal arrhythmia, lgzsdepresszi s
grcsk kvetkeztben. Akik tllik, 3 ra alatt magukhoz trnek.
597

gygyszertana
Egy a kzelmltban vgzett NIDA (National Insitute of Drug Abuse) felmrs szerint az USA-ban, New
Yorkban elkvetett 4298 gyilkossg ldozatai 31%-nak testben talltak cocaint. Az ldozatok 1050-szer
nagyobb valsznsggel kerlnek ki kortl, nemtl s fajtl fggen a cocainlvezk ltalnos tborbl. A
felttelezsek szerint az ldozatok maguk provokljk a bncselekmnyeket, mivel knnyen irritlhatk,
paranoisan gondolkodnak, verblisan s fizikailag is agresszvek. Az ldozatok 2/3-a 1534 ves, 86%-a frfi.
Terhessgi szvdmnyek mint spontn abortus, placentalevls, teratogn hats, a magzati nvekeds ksse, a
membrnok rs eltti ruptrja, microcephalia, nvekedsi retardci, agyi infarctusok, fejldsi
rendellenessgek, valamint jszlttn a szletst kvet nhny hten bell jelentkez elvonsi tnetek
(tremor, les, magas hang srs, verejtkezs, a vgtagok felleti hmhinya s gastrointestinalis zavarok)
jellemzk az anyai cocainhasznlatra.
Tolerancia. A cocainhoz jelents tolerancia alakul ki.
Dependencia. A pszichs dependencia igen ers,a fizikai fggs kevsb kifejezett.
Elvonsi szindrma. A cocain elvonsa szorongst, hangulati kilengseket s deliriumot okozhat, krnikus
abzusa ugyanazokat a problmkat okozza, mint ms stimulnsok (lsd korbban). A cocain hirtelen
megvonsa nem letveszlyes. Tbbnyire nhny napig-htig tart heves vgyat, alvszavart, grcsket,
boldogtalansg rzst (anhedonia), hyperphagit, kimerltsget, slyos depresszit (gyakran suicid
fantzikkal) okoz.
A cocainelvons terpija. A stimulnsokkal elkvetett visszalsnek gy a cocainabzusnak sincs standard
terpija. A methadon adshoz hasonl eljrsnak nincs analgija a cocain esetben.
Antipszichotikumok. A tladagols vagy toxikus pszichzis kezelse brmely ms pszichzis terpijval
megegyez: kell dzis antipszichotikum szksges.
Dopaminerg szerek.
kezelsre:
A dopaminhipotzis alapjn dolgoztak ki elmleti lehetsgeket a cocainismus
A dopaminreceptorok blokdja. A haloperidol s a chlorpromazin nem vltotta be a hozz fztt remnyeket. A

szelektv D2-blokkol flupentixollal kapott tjkozd vizsglatok eredmnyei gretesek. Ez a szer elssorban a
cocain utni svrgst cskkenti, mikzben az eufris komponenst nem befolysolja.
A cocainkthely specifikus gtlsa a dopamintranszporteren, a dopamintranszport gtlsa nlkl.
A cocain lebomlsnak gyorstsa. Jelenleg ksrleti stdiumban vannak olyan katalitikus antitestek, amelyek a
cocain hidrolzist 1001000-szeresre nvelik a spontn hidrolzishez viszonytva.
Szubsztitcis terpia. A szelektv dopaminuptake-gtlkkal (pldul mazindol, buproprion), dopamin-D2agonistkkal (pldul bromocriptin) vagy dopaminfelszabadtkkal (pldul amantadin) vgzett ksrletek nem
meggyzek, klinikai vizsglatokban nem bizonyultak hatkonyabbnak, mint a placebo. Lehetsges, hogy az
emltett vegyletek hatsa nem elg lass s tarts, ami szksges lenne ahhoz, hogy a cocain utni svrgst
hatkonyan cskkentse.
Opitok. Mivel a jelenlegi felfogs szerint a dopamin-rewardrendszer tbb ms abzusszer opitok, nikotin,
amphetaminok kzs tmadspontja, a terpinak is vannak kzs lehetsgei, amelyek az emltett
kbtszerekkel visszalk, illetve a polidroghasznlk gygytsra is alkalmasak lehetnek. gy pldul a
buprenorphin a heroinaddiktok kezelsben jabban hasznlatos kevert hats opit jelentsen cskkentette
majmokon vgzett ksrletben a kokain nadagolsnak frekvencijt. A naltrexonkiprblsa polidrogabzust
folytatknl (DSM4 kritriumok alapjn kivlogatott, heroint s kokaint egytt hasznlknl) szintn
eredmnyes volt: jelentsen cskkent a kokainpozitv vizeletek mennyisge.
Triciklikus antidepressznsok. Az agyi rewardszisztma szenzitivitsnak cskkentsvel minimalizljk az
elvons okozta diszkomfortrzst. Pldul imipraminnvelte az absztinencia idtartamt s cskkentette a
cocain okozta svrgst. Desipramin j hats volt anhedonia, dysphoria, depresszi cskkentsben.
598

gygyszertana
Egyb szerek. Iv. diazepam s propranolol hatsos terpia lehet. Egyes vlemnyek szerint az antikonvulzv
carbamazepin szoksos dzisa a megvonsos idszakban jelentkez vgyat cskkenti (felteheten a kindling
jelensgre hatva).
10.4.3. Koffein
A koffein a vilgon legelterjedtebb pszichoaktv szer. Szmos dtital, valamint a kv, a kaka, a tea illetve,
tbb, recept nlkl is kaphat gygyszer-kombinci pldul enyhe fjdalomcsillaptk (Kefalgin, Quarelin,
Saridon, Coldrex stb.) alkotrsze. gy viszonylag nagy mennyisg kerlhet ellenrzs nlkl fogyasztsra.
A tbbi metilxantin stimulnssal egytt a kvbabban (Coffea arabica), a tealevelekben (Thea sinensis), a
kakaban (Theobroma cacao), az afrikai kladiban (Cola acuminata) fordul el.
Egy tlagos cssze kv 0,0850,150 g, egy ers kv 0,2 g koffeint is tartalmazhat.
Az akut oralis koffeinbevitel bersget okoz, cskkenti a fradtsgot s fokozott figyelemkoncentrcit idz el.
Lefekvs eltti fogyaszts lmatlansgot, szorongst vlthat ki. 0,15 g-nl nagyobb dzisok idegessget,
nyugtalansgot, tremort, mg nagyobb dzisok pedig grcsket okozhatnak. Fontosak a megbzhat ismeretek a
teljes metilxantin-bevitelrl, amikor a pciens lmatlansgrl, nyugtalansgrl panaszkodik. 1 g/die
koffeinbevitel klnsen olyan asthms betegeknl, akik theophyllint szednek bronchodilattorknt (lsd a
Lgzrendszer farmakolgija cm fejezetet) mr komoly tneteket okozhat.
A koffein hatsairt a metilxantinok neurokmiai hatsait teszik felelss:
Gtoljk a ciklikus nukleotid foszfodieszterzt, ami a cAMP koncentrcijnak nvekedshez, ez pedig a
katekolaminok szintjnek emelkedshez, egyes agyi rgik aktivitsnak fokozdshoz vezet.
Adenozinanalg antagonistk (szerkezetk igen hasonl az adenozinhoz). Az adenozin gtolja az adenozinciklzt, a koffein pedig antagonizlja az adenozint mind az A1-, mind az A2-receptoron keresztl; ez szintn a
cAMP kpzdst facilitlja.
Toleranciadependencia. Tolerancia viszonylag gyorsan kialakul a stimulatv hatsokhoz. A metilxantinok
ltal okozott dependencival kapcsolatosan viszonylag kevs objektv munkt ismernk, ezrt a megtls
ellentmondsos. Elvonsi tnetek mr akr 12 cssze rendszeres napi fogyasztsa esetn is elfordulhatnak.
Ers kvivknl a reggeli kv elmaradsa fradtsgot, irritabilitst, munkakptelensget, letargit,
nyugtalansgot, fejfjst idzhet el. Ennek onsetje 1224, cscsa 2048 ra, idtartama 1 ht.
10.5. A nikotin s a dohnyzs

A dohny termesztse, leveleinek rgsa s elszvsa Amerikban s Ausztrliban akkor terjedt el, amikor az
eurpai felfedezk ott jrtak. A 16. szzadban vlt ismertt Eurpban s Angliban is.
A 19. szzad msodik felig csak frfiak ltek vele, s elssorban pipzs formjban terjedt el. A
cigarettagyrts csak a 19. szzad vge fel kezddtt. Ekkor mr nk is lveziv vltak. Rvidesen
szembeslni kellett azonban azzal a problmval, amely napjainkig sem olddott meg: mi a fontosabb, a
dohnybl szrmaz haszon vagy az egszsg vdelme? Ma amikor igen nagy propagandt fejtenek ki
veszlyessgrl pldul az Egyeslt llamokban jelentsen cskkent a dohnyzs mrtke. A
kereskedelemben egyre gyakoribb a filteres, illetve kisebb nikotintartalm cigarettk rustsa.
A dohnyfst egyetlen aktv hatanyaga a nikotin, a carcinogen ktrnyokat s a szn-monoxidot nem szmtva.
Egy tlagos cigaretta 917 mg nikotint tartalmaz, amelynek 10%-a szvdik fel. Ers dohnyosoknl a COkpzds mennyisge is fontos lehet. A nikotin a tdbl jl felszvdik, de a szjbl s a nasopharynxbl
gyengn. Az inhalci szksges a felszvdshoz: minden slukk megklnbztethet bolust juttat a KIR-be.
A dohnyzs a nikotin miatt vezet abzushoz. rdekes, hogy maga a nikotin gyenge pszichs hatsokkal
rendelkezik: hangulatvltozsok elidzse, a stressz cskkentse, bizonyos teljestmnyek fokozdsa. A
centrlis hatsok lehetnek egyarnt stimulatvak (pldul berebb lesz a dohnyos) vagy gtlk, amikor pldul
stresszhelyzetben nyugtat hats. Br az agy nikotinreceptorai kiss klnbznek a perifrin levktl,
funkcijuk hasonl az excittoros kolinerg receptorokhoz. Spinalis szinten reflexgtls jelentkezik, ami
vzizom-relaxcihoz vezet.
599

gygyszertana
A nikotin az nACh-receptoron hatva fontos szerepet jtszik az agyi kognitv folyamatokban, hatsra a kognitv
teljestmny fokozdik. Rewarding hatst a VTA DA-receptorain expresszld nACh-receptorokon fejti ki.
Amikor a nikotin izgatja ezeket a projekcis neuronokat, DA szabadul fel a nucleus accumbens-ben s a
frontalis kregben.
jabban genetikai vizsglatokat folytatnak az nACh-receptor 210 s 24 alegysgek sszettelnek
jelentsgrl nikotindependenciban.
Adagols. A dohnyzs: pipa, szivar cigaretta elszvsa. A pipa- vagy szivarfst kevsb savas, mint a
cigarettafst, gy az elbbiek mr a szjbl s a nasopharynxbl is felszvdnak, jobban, mint a tdbl. A
felszvds jval lassabb, mint a bellegzett cigarettafstbl, de ksbbi s hosszabban tart peak jelentkezik
a plazma nikotinkoncentrcijban szivarozs, illetve pipzs kvetkeztben, mint cigarettzsnl (33.11. bra).
33.11. bra. A nikotin plazmakoncentrcijnak alakulsa a dohnyzs klnbz formi folyamn

A vrkoncentrci gyorsan cskken a redisztribci miatt a vr s a szvetek kztt. A mjban inaktv
metabolit, a cotinin keletkezik, amelynek hossz plazma flletideje lehetv teszi a dohnyzs mrtknek
kvetst.
Tolerancia. A hatsgyengls felteheten a nikotinreceptorok deszenzitizcijnak kvetkezmnye. Egyes
centrlis hatsokra (pldul arousal) kevsb alakul ki tolerancia. Radioaktvan jelzett nikotin segtsgvel
kimutattk, hogy krnikus nikotinbevitel hatsra a receptorok szma n az agyban. Ugyanez trtnik ers
dohnyosok agyban is. Azonban mivel a nikotin cellulris hatsa cskken ez a megnvekedett
receptorszm inkbb deszenzitizlt, mint funkcionlis receptorokat jelent.
Dependencia. Szmukat tekintve a nikotinfggk szma risi a tbbi abzusszerhez viszonytva: egyes
szmtsok szerint az orszgok lakossgnak kb. 50%-a rintett! A dohnyzknl mind fiziklis, mind pszichs
dependencia kialakul, a nikotin addikcis potencilja jelents, egyike a legaddiktvabb szereknek. A
nikotinhsg jelenti a knyszert a dohnyzs fenntartsra. A dohnyzs addiktv termszete bizonytottan a
nikotindependencin alapul, ugyanis kimutattk, hogy nikotinmentes cigaretta nem helyettesti addikt
dohnyosoknl a megszokott nikotintartalm cigarettt.Mind humn, mind llatksrletekben elvonsi
szindrma jelentkezik, amikor a regulris nikotinbevitel megszakad.
llatksrletek is e mellett szlnak: pldul patknyok inkbb nikotinoldatot vlasztanak ivsra a kznsges vz
helyett. A nikotin-reward rdekben klnbz feladatokat oldanak meg. Patknyoknl nikotintartalm injekci
nadagolsa gyorsan kialakul. A nikotin reward tulajdonsgt mecamylaminnal, egy nikotinagonista
ganglionbntval gtolni lehet llatksrletekben.
600

gygyszertana
Nikotinelvonsi szindrma. F tnetek: irritabilits, pszichomotorosfeladatok megoldsnak zavarai,
agresszivits, alvszavarok. Mrhet vltozsok: pulzusszmcskkens, hzs. Az elvonsi szindrma sokkal
kisebb intenzits, mint opitok esetben. A nikotinelvonsi szindrma cscsa 2448 h, idtartama 10 nap. A
nikotinhsg mg vekig eltarthat.
A nikotinaddikci terpija. A legtbb dohnyos szeretne felhagyni kros szenvedlyvel, de viszonylag
kevsnek sikerl. A legsikeresebb dohnyzselvon klinikk is csak 25%-os eredmnyrl szmolhatnak be:
ennyien maradtak absztinensek 1 v utn is.
Nikotinszubsztitcis terpia. Ennek clja a dohnyzs abbahagyst ksr fiziklis s pszichs dependencia
enyhtse. Mivel a nikotin hatstartama relatve rvid, s a gastrointestinalis traktusbl nem szvdik fel jl,
rggumivagytransdermalis tapasz segtsgvel juttatjk be naponta. Ez utbbi 24 rs lland vrszintet ad.
Ezeknek a ksztmnyeknek meglehetsen sok mellkhatsuk van: nausea, hasi grcsk, khgs, lmatlansg,
izomfjdalom. Mivel coronariaspasmust is okozhatnak, szvbetegeknek nem adhatk.
Klinikai farmakolgiai vizsglatok kimutattk, hogy a szubsztitcis terpia szbeli s egyb szupportv
terpival egybektve is csupn mintegy megktszerezi az eslyt a leszoksra. Magnak a nikotinnak az
adagolsa nmagban, tancsads s szupportv terpia nlkl, mint OTC ksztmny, a dohnyzs gygytsra
nem vlt be, nem bizonyult jobbnak, mint placebo.
Br ezek az eljrsok nem elg hatkonyak, meglehetsen drgk is, mgis viszonylag olcs formi a preventv
medicinnak, ismerve a dohnyzssal sszefggsbe hozhat betegsgek nagyfok morbiditst s mortalitst.
nACh receptor parcilis agonistk. A kzelmltban a 4, 2-alegysget tartalmaz nACh-receptor kt parcilis
agonistjt cytisin-t (nvnyi eredet) ill. annak szintetikus szrmazkt, a vareniclin-t fejlesztettk ki.
Mindkt vegylet elfoglalja a VTA-ban a DA neuronon elhelyezked nACh-receptort, gy gtolja a nikotin
ktdst, hatsait. A vareniclin htrnya, hogy ronthatja az autvezets biztonsgt s suicid gondolatokhoz
vezethet.
Buproprion. Az antidepressznsbuproprion ltalban pszichoterpival egytt hasznlatos.
Rimonabant. A CB1 cannabinoid receptor antagonista (lsd ksbb) alkalmazsval biztat eredmnyeket rtek
el a dohnyzsrl val leszoktats farmakoterpijban.
Clonidin. Az 2-adrenoceptor-agonista, szmos dependencit okoz szer (opitok, cocain) mellett a nikotin
elvonsi tneteit is kpes csillaptani. Nikotinelvonskor oralisan vagy tapasz formjban alkalmazzk, s a
nikotindependencia gygytsban kb. olyan hatkonynak talltk, mint a nikotinszubsztitcit. A clonidint
mellkhatsai miatt hypotensio, szjszrazsg, lmossg nem alkalmazzk erre a clra szleskren.
Mecamylamin. E ganglionbnt nikotinantagonista alkalmazsa emberen nem vltotta be a hozz fztt
remnyeket.
Kis dzisban fokozhatja a dohnyzst. Nagy dzisban amely hatkonyan gtoln a nikotint tl sok vegetatv
mellkhatssal rendelkezik ahhoz, hogy biztonsggal lehessen alkalmazni a nikotindependencia terpijra.
10.5.1. Cannabinoidok (marihuna, hasis, f)

10.5.1.1. Cannabis sativa
A cannabis vezredek ta ismert nvnyi alkaloid. Fleg Keleten, Knban, illetve Indiban talltak
feljegyzseket a nvnyrl.
Bizonyra ismeretes volt a grgk szmra is. szak-Amerikba a bevndorlk vittk be a 19. szzadban, de
trsadalmi problmt csak ennek a szzadnak az elejn kezdett jelenteni. Egyes becslsek szerint 200300 milli
ember hasznlja valamilyen formban.
Taln nem tlzs azt lltani, hogy a marihuna nemcsak az egyik legrgebben ismert, de a legelterjedtebben
hasznlt kbtszer is.
A Cannabis sativa, indiai kender a kznsges kendernvny, legfbb pszichoaktv alkaloidja a 9tetrahydrocannabinol (THC). Az a nvnyi varins, amelybl a ktelet fonjk, csekly pszichoaktivitssal br.
601

gygyszertana
A marihuna, a nvny szrtott levelei, virgja kb. 13% THC-t tartalmaz. Ebbl ksztik a dohnyzsra
alkalmas keverket. Mivel kls megjelense hasonlt a levgott fhz, utcai neve grass, azaz f. Hasisnak
nevezik a nvny szrtott, gyantaszer kivonatt, amely kb. tzszer nagyobb koncentrciban tartalmazza a
THC-t, mint a levlanyag.
A nvny klnbz rszeinek hatanyag-tartalma eltr. Leghatkonyabb a nnem virgzat felsznn lv
gyantaszer exszudtum (charas), hatserssgben ezt kveti a szrtottlevl s a nnem virghajts (bhang),
valamint a virgszirombl nyerhet gyantaszer anyag (gnja). Legkevsb hatkonyak a nnem virg
alacsonyabb hajtsai s levelei, valamint a hmnvny rszei. A vulkanikus talajon ntt marihuna higannyal
szennyezett lehet.
A nvnyben elfordul (kb. 60), ltalban vzben oldhatatlan vegyletek (cannabinoidok), kzl pldul a
cannabinol (CBN) gyenge biolgiai hatkonysggal rendelkezik, a cannabidiol (CBD) pedig inaktv (33.12.
bra).
33.12. bra. Az endogn cannabinoidok, prekurzoraik s metabolitjaik kmiai szerkezete

A bioszintetikus t a nvnyben a CBD-vel kezddik, a THC-val folytatdik s a CBN-nel fejezdik be. gy az
egyes cannabinoidok jelenltbl a nvny korra lehet kvetkeztetni. A THC kimutatsra radioimmunassay-t
nem sikerlt kidolgozni, mert kmiailag nem klnthet el a tbbi cannabinoidtl. gy azonostsa biolgiai
kzegekben nehz. A delta-THC aktv metabolitja a 11-OH-9-THC. Ennek mennyisge nem jelents, gy
felteheten nem ez felels a pszichoaktv hatsrt, hanem maga a THC. Azutn a THC talakul inaktv
metabolitt, rszben konjugldik. Enterohepaticus recirkulcin megy keresztl.
10.5.1.2. Cannabinoidreceptorok s endogn ligandok
Kiterjedt kutatsok eredmnyekppen, nhny vvel ezeltt cannabinoidreceptorokat izolltak elszr rgcslk
agyban, amelyekrl a klnozs utn megllaptottk, hogy a G-proteinnel kapcsold, enantiomerszelektv
receptorok osztlyba tartoznak.
llati szveteken kvl humn agyban is kimutattak cannabinoidreceptorokat, ezeket CB1-receptoroknak
neveztk el.
A cannabis CB
-receptorra jellemz sajtossgok
Gtolja az adenil-ciklzt, sztereoszelektv, pertussistoxin-szenzitv mdon.

Elssorban a pszichoaktv cannabinoidokra rzkeny.
Gtolja a Ca++-csatornt, aktivlja a K+-csatornt (az opioidokhoz hasonlan).
Gtolja a transzmitterfelszabadulst.
A kthelyek szma jval nagyobb, kb. tzszer annyi, mint a heterogn opioidreceptorok egyttesen.
602

gygyszertana
A CB1-receptorok megoszlsa az agyban nagyjbl megfelel a cannabis centrlis farmakolgiai hatsainak.
Nagy mennyisgben fordulnak el a hippocampusban (j informcik raktrozsa, memriazavarok). A
corticosteroid-release lehet felels a hangulat, viselkeds vltozsairt. A basalis ganglionok cannabisreceptorai
kzvetthetik a statikus ataxit, akinesit, a nem akaratlagos mozgsokat, egyltaln a motoros koordinci
zavarait. A mesolimbicus dopaminerg plya ahol ugyancsak nagy szmban tallhatk cannabisreceptorok a
reward-mechanizmusban jszik szerepet. A hypothalamus receptorai felelsek a hypothermirt. A cannabis
fjdalomcsillapt hatssal is rendelkezik, felteheten az endogn ligand a fjdalomkszbt tnusosan
modullja. A kialakul centrlis analgzia ms, mint a morphin esetben, de nem kizrhat, hogy ugyanaz az
agytrzsi rendszer rintett. A CB1-receptor KIR-en kvli lokalizcija is ismert.
Retrogrd transzmitter. A specifikus cannabinoidreceptorok felismerse vezetett az endogn ligand
azanandamid(az ananda szanszkrit sz, jelentse rm, boldogsg) a kannabimimetikus eikozanoid
felfedezshez, amely az arachidonsav amidszrmazka. Ugyancsak endogn ligand a 2-arachidonyl-glycerin
(2-AG). Ezek a nagyon lipidoldkony molekulk a posztszinaptikus szomatodendritikus membrnon
szabadulnak fel, s tdiffundlva az extracellulris tren ktdnek a preszinaptikus CB 1-receptorokhoz,
amelynek kvetkeztben gtoljk a transzmitter (glutamt vagy GABA) felszabadulst. E miatt a specilis
hatsmd miatt nevezik az endocannabinoidokat retrogrd transzmittereknek.
A THC, az opioidokhoz hasonlan , a GABA preszinaptikus gtlsn keresztl, a DA receptor dezinhibicija
tjn hat a VTA-ban (lsd 33.4. bra).
A receptor a () izomerek irnt tszr rzkenyebb, mint a (+) irnt. A perifris cannabinoidreceptor, a
CB2szubtpus, csupn 45% homolgit mutat a CB1-receptorral.
10.5.1.3. Adagols
A marihunt ltalban kzzel sodort cigaretta (joint) formjban hasznljk, rendszerint trsasgban, a
cigarettt krbeadva, megosztva egymssal.
A j minsg anyag kb. 500 mg marihunt (515 mg tetrahydrocannabinol) tartalmaz; felezsi ideje 7 nap.
A marihuna formaldehidben ztatva s szrtva (AMP) szokatlan tneteket, vegetatv zavarokat s slyos
tmeneti cognitiv krosodst okoz. A szvs (inhalls) farmakokinetikailag ekvivalens az iv. adssal. Egyes
orszgokban oralis ksztmnyek formjban vagy a nvnyi alkotrszeket megfzve alkalmazzk. gy
fogyasztva azonban nagyon lass a felszvds. Ezrt az oralis bevitelt a hats fokozsa rdekben
cigarettzssal kombinljk.
A hatanyag igen lipidoldkony, gyorsan felszvdik a tdbl. A hats 1530 perc mlva kezddik, 46 rig
tart.
Centrlis hatsok. A THC elsorban a KIR-re hat, depresszv s pszichotomimetikus hatsok egyvelegt
okozva, amelyet centrlis eredet, de perifrisan jelentkez autonm hatsok ksrnek. Gyakorlott
marihunalvez 23 szippants utn mr rzi a hatst.
Eufria. Kzepes dzisban a marihuna hatsa ktfzis: a korai szakasz a well being, relaxci, grandiozits
rzse: az eufria (high), a rszegsghez hasonl llapot.
Ebben a stdiumban megvltozik az idlmny (az id lassan mlik), felszabadulnak az emcik. Jellemz a
csillapthatatlan nevetsi knyszer, a deperszonalizci, a szenzoros mkdsek lesedse, intenzv, fantasztikus
hangok, ltvnyok ksretben. Az egyn szubjektve nagyobb nbizalmat s kreativitst rez magban, de ez
nem mutatkozik meg az aktulis teljestmnyben. Jellemz s felteheten az abzus f motivcija, hogy a
zenei, mvszi, szexulis lmnyek felfokozottak marihuna hatsra. Ez utbbit egyes szerzk vitatjk. Az
agresszivitst nem fokozza.
Percepcis zavarok. A pszichomotoros jelleg feladatteljests (egyszer tanulsi, memriafeladatok) vagy az
autvezets biztonsga romlik. Ksbb az egyn relaxltt vlik, magba fordul, s lomszer llapotba kerl. A
gondolkods, koncentrls nehz, de erfesztssel sikerl.
Nagyon nehz annak eldntse, hogy okoz-e a cannabis tarts pszicholgiai vltozsokat? A kognitv
krosodsok kialakulsa valszn, br ezzel kapcsolatosan az llsfoglals nem egyrtelm. Vannak olyan
603

gygyszertana
nzetek, hogy schizophrenit okozhat, vagy fokozatosan kialakul aptihoz, az nrtkels cskkenshez
vezet. Ktsges azonban, hogy ez a cannabis hatsnak tulajdonthat-e?
Pszichotomimetikus hatsok. Nagy dzisok okozhatnak tmenetileg pszichotomimetikus hatsokat. Specilis
kezelsre akkor van szksg, ha esetleg bad trip (lsd ksbb) jelentkezett. A marihuna hatsra a meglv
pszichs betegsgek manifesztldhatnak.
tvgyfokozds
A testhmrsklet cskkense
Antiemetikus hats
Analgetikus hats (ezt ksrleti llatokon is ki lehet mutatni).
Perifris hatsok. Ezek kzl a legfontosabbak:
Tachycardia (szimpatikusgtlval kezelhet).
Szembelvelltsg (vasodilatatio, klnsen a sclern s a conjunctivn: vrs szem).
Intraocularis nyomscskkens.
Bronchodilatatio.
A legjellegzetesebb krjelz tnet a pulzusszm nvekedse s a vrs szem.
A vrnyoms eshet, klnsen ll helyzetben. Izomgyengesg, bizonytalan jrs, tremor, a mly nreflexek
fokozdsa fellphet. A hatsok kicsit hasonlak, br jval kevsb kifejezettek, mint ms hallucinognek,
pldul az LSD hatsai. A klnbsg az, hogy flelemkelt hallucincik, paranoid flelmek ritkbbak a
cannabis esetn, mint LSD-nl.
Immunszuppresszv hats. In vivo s in vitrokrlmnyek kztt is kimutattk a 9-THC immunszuppresszv
hatst. A cannabis aktv hatanyaga rontja a sejt medilta, illetve a humorlis immunitst s a fertzsek elleni
vdekezst.
Ksi hatsok
Lgzrendszer. Laryngitis s rhinitis jelentkezik krnikus obstruktv lgzszervi betegsggel.
Szv. EKG-elvltozs gyakori, de csak tmeneti cardialis zavar jelentkezik marihuna hasznlata esetn.
Hormonlis hatsok. Krnikus alkalmazskor nknl vrzsi rendellenessg, anovulatio lphet fel, frfiakban
alacsonyabb a plazma tesztoszteronszintje, cskken a spermaszm.
Egy irodalmi adat szerint tbb mint 50%-os cskkenst talltak mindkt paramterben heti 10 marihuns
cigaretta elszvsa esetn.
A THC teratogn s mutagn hatsokkal rendelkezik rgcslkon s kromoszma-rendellenessgeket okoz
humn fehrvrsejteken. Ugyanakkor nem talltak nagyobb szmban foetalis malformatikat vagy rkot a
cannabishasznlk krben.
A cannabis (THC) farmakolgiai hatsai
Akut hatsok
Centrlis hatsok
Eufria, well being (high), relaxlt, rszegsghez hasonl llapot.
Percepcis zavarok (a gondolkods, koncentrls, emlkezs zavara).
Pszichotomimetikus hatsok (nagy dzisok: bad trip mentlis betegsgek manifesztldhatnak).
604

gygyszertana
tvgy fokozds.
Testhmrsklet cskkens.
Antiemetikus hats.
Analgetikus hats.
Perifris hatsok
Tachycardia (szimpatikusgtlval kezelhet).
Szembelvelltsg (vasodilatatio, klnsen a sclern s conjunctivn: vrs szem).
Intraocularis nyoms cskkens.
Bronchodilatatio.
Immunszuppresszv hats
Ksi hatsok
Lgzrendszer: laryngitis, rhinitis, krnikus obstruktv lgzszervi betegsg.
Szv (EKG-elvltozsok).
Hormonlis hatsok (nknl vrzsi
tesztoszteronszint, cskkent spermaszm).
rendellenessg,
anovulatio,
frfiakban
alacsonyabb
plazma-
10.5.1.5. Terpis alkalmazs

Agonistk. A cannabis nhny hatsa mint pldul az intraocularis nyomscskkent, antikonvulzns,
bronchustgt, analgetikus, hnyscsillapt terpis rtk lehet glaucomban, rkos fjdalomban, illetve a
rk kemoterpis gygyszerei okozta hnys csillaptsban vagy sclerosis multiplexben stb. A szintetikus
THC-analg a dronabinol vagy a nabilon az USA-ban (s tbb eurpai orszgban) hivatalos gygyszer. Ezeket
elssorban antiemetikumknt (citosztatikumok okozta hnyinger csillaptsra; lsd Az emsztrendszer
gygyszertana cm fejezetet), izomrelaxnsknt (sclerosis multiplex), ill. krnikus fjdalom csillaptsra
alkalmazzk.
Antagonistk. Az utbbi vek kutatsainak eredmnye a CB1-receptor-antagonista rimonabant (Acomplia)
farmakolgiai hatsainak felismerse. Elssorban tvgycskkent hatsa vltott ki nagy rdekldst: az n.
rizik-betegek (2. tpus diabetes, > 30 kg/m2 BMI, dyslipidaemia stb.) testslynak cskkentsre hasznltk,
s br jelents hatkonysgrl szmoltak be, slyos mellkhatsai depresszi, ngyilkossg miatt
alkalmazst felfggesztettk.
10.5.1.6. Tladagols
A THC tladagolskor nem okoz letveszlyes lgzsi vagy cardiovascularis funkcizavarokat, mint az opitok
vagy az alkohol, ezrt relative biztonsgosabb azoknl. Hangulati ingadozsok, eufria, szorongs, flelem,
nha pnikrohamok fellphetnek.
A krnikus marihunahasznlat kimutatsa vizeletvizsglattal, pontos gyjts s meghatrozs esetn
megbzhat: egyszeri hasznlata utn 46, krnikus abzus esetn 2050 napig lehet kimutatni a vizeletbl.
10.5.1.7. Toleranciadependencia
Tolerancia. Kialakulsa kisfok.
Dependencia. Fizikai dependencia igen enyhe absztinencia-szindrmban nyilvnul meg.
10.5.1.8. Elvonsi tnetek
605

gygyszertana
Jellege hasonl az opit- vagy alkoholelvonsi tnetekhez nausea, agitci, irritabilits, confusio,
tachycardia, izzads stb. , de azoknl lnyegesen enyhbbek. Az elvonsi szindrma nem vezet srget
drogkeres magatartshoz, knyszerhez. (Az addikci relatv rizikja RR = 2; lsd 33.2. tblzat.)
A marihuna f veszlye, hogy elssorban az ifjsg rdekldik irnta, s hogy a kezdeti marihunalvezetre
rplhet a kemny drogok hasznlata (gateway drog). A memria zavarai, a cskkent motivci s aktivitsi
szint akadlya lehet a serdlk kognitv s trsadalmi fejldsnek.
A marihuna hatsra kialakul amotivcis szindrma azt jelenti, hogy j szocilis htter, gretes fiatal
emberek elvesztik rdekldsket az iskola, a plya irnt, s belpnek egy olyan szubkultrba, ahol a
drogfogyaszts termszetes s elfogadott letforma.
A NIDA hatalmas kampnyt indtott 1995-ben a tindzserek s a fiatal felnttek kbtszer-hasznlata ellen,
amelynek jelszava:
Get High, Get Stupid, Get AIDS
Minden bizonnyal felvetdhet a ktsg, hogy vajon a drogfogyaszts a problmk oka, vagy inkbb annak a
kvetkezmnye, hogy eleve problmkkal kzd fiatalok vlasztottk megoldsknt?
Sokan vannak azon a vlemnyen, hogy amg nem rnk el jelents haladst olyan leglis gyilkos szerek,
mint az alkohol vagy a nikotin fogyasztsnak cskkentse tern, jabb rekrecis szerek felszabadtsa a mr
meglvk npszersgnek cskkentse rdekben remnytelen spekulci csupn.
10.6. Pszichedelikumok (hallucinognek, pszichotomimetikumok)

A hallucinognek kzs tulajdonsga, hogy mlyrehat befolyst gyakorolnak a gondolkodsra, a percepcira, a
hangulatra, a viselkedsre, anlkl hogy jelents pszichomotor-stimulcit vagy depresszit okoznnak.
Hatsukra a gondolkods s a percepci eltorzul, lomszer jelensek, vzik jelentkeznek. Az llapot
komplexebb annl, mint hogy egyszeren eufrinak minstsk.
Ami a terminolgit illeti, a hallucinogn kifejezs nem egszen pontos, mert az idesorolhat szerek kzl nem
mindegyik rendelkezik ilyen hatssal, illetve ez a hats csak rsze a spektrumuknak. A pszichotomimetikus
szt azrt hasznljk, hogy jelezzk ezeknek az anyagoknak a termszetes (endogn) pszichzisokhoz hasonl
llapotot elidz hatsait. A pszichedelikumkifejezs arra utal, hogy ezeknek a szereknek a tudatot kitgt,
a belelt s felfedez kpessget nagyfokban nvel hatsai vannak. Ismeretesek azonban olyan nzetek is,
hogy ezek a hatsok megegyeznek ms dezinhibcit okoz szerek, pldul az alkohol hatsaival.
A hallucinognek hatsmechanizmusban nem a DA-rendszer jtszik szerepet (nem-addiktv kbtszerek,
lsd korbban). Az LSD (psilocybin, mescalin) nem addiktvak, ami altmasztja azt az elkpzelst, hogy csak a
mesolimbicus DA-release tjn hat szerek addiktvak. A hallucinognek az jabb felfogs szerint
glutamtfelszabadulst okoznak a kregben, felteheten a thalamusbl rkez excittoros afferens input
nvelse tjn. Az LSD f molekulris targetje a szerotonin-5-HT2A-receptor, melyen hatva gtolja a szerotonin
felszabadulst.
10.6.1. A hallucinognek osztlyozsa

A hallucinognek kmiailag kt f osztlyba sorolhatk: fenetilaminok s indolaminok. Szoktk gy is
differencilni ket, hogy vagy hasonltanak a termszetes neurotranszmitterekre (pldul az LSD s a psilocybin
az 5-HT-hoz; a mescalin a fenilalkilaminokhoz hasonl stb.), vagy nem hasonltanak (phencyclidin). Egyes,
gyrben szubsztitult amphetaminok, mint pldul a metilndioxi-metamphetamin (MDMA; lsd 33.9. bra),
ide is sorolhatk.
A mescalin a prototpus fenetilamin-struktra, illetve a psilocybin (indoletilaminszrmazk), ezek a
termszetben fordulnak el, mg az LSD a szemiszintetikus, indolamin tpus szer, az anyarozs- (ergot)
alkaloidok rokona a termszetben nem fordul el. A mescalin elssorban a noradrenerg neuronokon hat,
hatsai az LSD-hez hasonlatosak. Egy mexiki kaktusz alkaloidja. Aldous Huxley tette hress The doors of
perception cm mvben. A psilocybin gomba eredet anyag, amely jval gyengbb hallucinogn, mint az
LSD.
606

gygyszertana
A pszichedelikumok kzs tulajdonsga mg, hogy medicinlisan nem alkalmazzk, gy a WHO kontroll szerint
(lsd 33.4. tblzat) az I. jegyzkbe soroljk ket.
10.6.2. Lizergsavas dietilamid (LSD)

Az LSD utcai neve: sav, acid, Lucy in the Sky with Diamonds.
Az LSD-t mintegy 40 vvel ezeltt egy svjci kutat, Hoffman fedezte fel, mikzben az ergotalkaloidok kztt
analeptikumokat keresett.
Az LSD vizsglata kzben furcsa hallucincikat tapasztalt sajt magn. Ezutn risi mennyisget 250 got nyelt le, melynek hatst gy rta le, hogy krltte groteszk, sznes larcot visel, kaleidoszkpszer
arcokat lt, nyugtalan, izgatott, fejben, vgtagjaiban nehzsget rez, mintha lommal volna megtltve.
llapott tisztn rzkeli, mintha kvlrl szemlln egy fggetlen megfigyel. Ez az llapot nhny rn t
tartott, majd msnapra nyomtalanul elmlt.
Farmakolgiai hatsok
Centrlis hatsok. Az LSD szmos szomatikus, perceptulis s pszichs hatssal rendelkezik: szdls,
gyengesg, tremor, nausea, paraesthesik, ltszavarok, hallucincik (vizulis, auditorikus, taktilis,
olfaktorikus), hallszavarok. Az idrzk elvesztse, a mentlis funkcik zavarai, a fantasztikus ltomsok s
gondolatok, a szenzoros modalitsok olyan confusija, hogy pldul a hangokat ltvnyknt lik meg (sznes
hangok) jellemzk.
Br a gondolati folyamatok illogikuss, kapcsolatnlkliv vlnak, a szemly mgis tudatban van annak, hogy
ezeket a zavarokat a drog okozta.
Idrendben a hallucinognek hatsra a feszltsgrzst elszr rzelmi felszabaduls kveti, srssal vagy
nevetssel (12 ra). Ksbb rzkelstorzulsok, vizulis illzik s hallucincik, idnknt az ego
szthullstl val flelem is jelentkezik. Alkalmanknt az LSD rendkvl zavar szindrmt (bad trip,
lidrces utazs) okoz, amelyet fenyegetettsg, paranoid hallucincik jellemeznek.
Ez odig mehet, hogy gyilkossgi vagy ngyilkossgi ksrleteket kvetnek el. Az EEG-kpen hyperarousal
llapotnak megfelel kp lthat. Sok szempontbl az llapot ersen emlkeztet az akut schizophrenira. A
hallucincik flashback formjban hetek vagy hnapok mlva jra jelentkeznek.
A memria romlsa, gondolkodsi nehzsg, az tlkpessg elvesztse, hangulatvltozsok jellemezhetik mg
az llapotot. Kzny, vgzetszer rzsek is fellphetnek. Termszetesen a reakci klnbz szemlyekben
ms s ms, s jelentsen eltrhet a tnetek idtartama (time frame) is. Korbbi emocionlis problmk, a
kbtszer-lvez elvrsai s az alkalmazs krlmnyei is befolysoljk az lmnyt.
Sokan vitatjk, s nincs egysges felfogs a tekintetben, hogy az LSD s a tbbi pszichotomimetikus drog okoze maradand mentlis betegsget? Tny, hogy a bad trip-et kvet llapotokban agresszv magatarts, tarts
pszichopatolgiai llapotok lphetnek fel. Az LSD-t mindenkppen veszlyes szernek kell tekinteni, eltren a
hatvanas vek hippi szubkultrinak lelkes vlemnytl, akik azt hangoztattk, hogy ez egy bks,
lmnyfokoz szer.
Perifris hatsok. A tnetek kzl a szimpatikus idegrendszer izgalma, pupilladilatci, pulzusszaporulat,
enyhe vrnyoms-emelkeds, tremor, nyugtalansg figyelhet meg. Ezek a hatsok nagyon hasonltanak a
mescalin s a psilocybin ltal kivltott hatsokra, melyeknl a tnetek hullmzsa (ersdse s gyenglse)
tipikus.
Adagols. Az LSD-t rendszerint oralisan hasznljk, 0,52 g/ttkg dzisban. Illeglis rustshoz tablettban,
zselatin ngyszgekben (ablakveg) vagy impregnlt papr (blotted acid), blyeg formjban ksztik.
Nagyobb dzisok hatsa 1012 rig tart.
Tolerancia az LSD-hez, illetve kereszttolerancia a tbbi pszichotomimetikumokkal szemben hamar kialakul.
Dependencia nemjellemz (nem addiktv kbtszer).
Elvonsi szindrma. Az LSD adagolsnak megszaktsa nem jr elvonsi tnetekkel.
607

gygyszertana
Az LSD-t, illetve a tbbi pszichotomimetikumot (kivve a phencyclidint) ksrleti llatok nem nadagoljk,
ellenttben a tbbi abzusszerrel. Ennek oka valsznleg az, hogy ezeknek a szereknek inkbb averzv, mint
reinforcing tulajdonsgaik vannak.
Az LSD-abzus terpija. Az akut epizd kezelse sorn elssorban arra kell vigyzni, hogy a beteg veszlyes
viselkedse ne vezessen srlshez vagy hallhoz. Tbbnyire elegend a krnyezet, a felgyelet biztostsa,
amg a drog lebomlik, a hats elmlik.
Slyos esetekben, kevs mellkhatssal rendelkez antipszichotikum(pldul 5 mg haloperidol
intramuscularisan) nhny rnknti adsa szksges lehet, amg a beteg visszanyeri nkontrolljt. Ha
flashback jn ltre (a lidrces utazs-bl visszamarad gondolatok, sznes kpek, melyet enyhe ingerek,
pldul marihuna, alkohol, pszichs trauma is beindthat), rvid antipszichotikum-kra (pldul 5 mg oralis
trifluoperazin alkalmazsa nhny napig) ltalban elegend. Nha hosszabb idn keresztl is visszatrhet a
flashback, s ilyenkor tartsabb, kis dzis neuroleptikus kezelsre van szksg.
10.6.3. Phencyclidin (PCP, angyalpor, a por).Ketamin

Ketamin (utcai neve: special K) s a phencyclidin, PCP (utcai nevek: angyalpor, a por; hog).
Mindkt vegyletet elszr mint iv. anesztetikumot alkalmaztk medicinlisan, de a PCP toxicitsa,
mellkhatsai miatt kiszorult a gyakorlatbl. A kzelmltig llatgygyszati clra hasznltk Sernylan nven, s
innen ered utcai neve: hog (serts). Ma mr csak a ketamint hasznljk ltalnos rzstelentknt (lsd
ltalnos rzstelentk cm fejezetet).
A kbtszerlvezk ismtelten betrnek az llatkrhzakba ketamint keresve. Elssorban a fiatalok kedvelik. A
rave-partikon, maratoni tncversenyeken lett npszer mint hallucincikat, sznes lmokat,
fradhatatlansgot okoz szer. Nagy adagokban ez a szer is bad trip-et, hallflelmet idz el. Fogyasztst
nehz kontrolllni, mivel orvosi hasznlatban is van.
A ketamin s a PCP az excittoros aminosav, az NMDA use-dependens, nem kompetitiv antagonisti. Krdses
azonban, hogy ez az antagonizmus mennyiben felels a PCP-abzusrt. A dizocilpin az NMDA-csatornablokkol sokkal kevsb okoz pszichotomimetikus hatsokat, mint a PCP, br sok egyb hatsuk hasonl.
rdekes elmleti lehetsget jelent PCP-szer anyagok alkalmazsa neuroprotektv szerknt ischaemis vagy
commotis agyi krosodsokban, amelyekben a glutamtnak szerepe lehet, mivel kivdhetik az NMDA-receptor
tlingerlsnek kvetkeztben fellp excitotoxicitst.
Adagols. Mindkt vegylet fehr kristlyos por. Utcai hasznlatuk orlisan (kapszula, tablettetta, oldat) vagy
injektlva s inhallva trtnhet. Az inhalci utn gyors a felszvds, a tnetek nhny perc mlva
jelentkeznek. 1530 perc alatt ll be a hatsmaximum.
A PCP addig nem jelentett komoly abzusveszlyt, amg nem kezdtk el szvni, illetve szippantani: az epidmia
ezutn kezddtt. A PCP-t rendszerint szrtott nvnyrszekkel dohny, petrezselyem vagy marihuna
keverik, s nyers cigarettt ksztenek belle. Crystal joints vagy killer weed az utcai neve. (A joint sz itt
cigarettt jelent, amelyet krbeadnak; weed: gaz, dohny, marihuna.) A PCP hatsaiban a szimpatomimetikus
stimulnsok, barbiturtok s hallucinognek hatsai keverednek. Az utbbi idben hasznlata visszaszorulban
van. A ketamin autvezetsnl s mint date rape-drug (a nemi erszakot megknnyt szer) veszlyes lehet,
klnsen ha a hasonl clokra hasznlt, amnesit is okoz flunitrazepammal kombinljk.
Farmakolgiai hatsok. Enyhe intoxikci eufrihoz, zsibbadsrzshez vezet. Kzepes intoxikci
desorientatit, a krnyezettl val elhatroldst, testsmazavart, hall-kzeli lmnyeket, tmad viselkedst,
szokatlan ermutatvnyokat (rszben az anesztetikus hats kvetkezmnye), a tapintsi s a proprioceptorokbl
jv ingerek dezintegrcijt okozza. A percepcis zavarokat okoz hatsok nem olyan kifejezettek, mint a
klasszikus hallucinognek esetben.
A hatsok kz sorolhat mg a szexulis teljestmny fokozsa (ez utbbi miatt kapta a PCP a love boat,
illetve lovely utcai neveket). A PCP-abzus f veszlye a kockzatokat, veszlyeket vllal magatarts, a
szemlyisgvltozs, pszichzis kialakulsa.
A szomatikus tnetek kz szdls, ataxia, dysarthria, nystagmus, a fels szemhj visszahzdsa, res
tekintet, hyperreflexia, tachycardia tartozik. Emelkedhet a vrnyoms, a lgzsszm, fokozdhat az izomtnus
608

gygyszertana
s n a vizeletelvlaszts. Alkalmazsuk a terhessg els trimeszterben nveli a spontn abortusok s a
congenitalis defektusok elfordulsi gyakorisgt.
Toleranciadependencia. Tolerancia kialakulsa mrskelt; addikcit nem okoz szerek. (33.2. tblzat).
rdekes, hogy a ketamin ill. a PCP kivtelesek a hallucinognek kztt, mert ezeket llatok nadagoljk.
Tladagols. Slyos intoxikci (20 mg vagy tbb beadsakor) az emltett tnetek fokozdsval jr, ezenkvl
grcsk, mlyl coma, hypertensiv krzis s slyos pszichotikus gondolkodsi zavar is fellphet.
ltalban a hallucinognek toxicitsra jellemz, hogy nagy dzisok pnikreakcit okozhatnak (bad trip).
PCP hasznlatakor akut pszichotikus vagy depresszv reakcik csak ersen prediszponlt szemlyeknl
jelentkeznek. Az tlkpessg hinya miatt az egyn nmagra is veszlyes lehet, gy amg a szer hatsa tart,
felgyeletre van szksg.
A tladagols azonnali hallt is okozhat, hypertensiv krzis, lgzslells s grcsk miatt. Az izomszvet
lebomlsa kvetkeztben veseelgtelensget okoz myoglobinurit is lertak. Az utcai hallucinognmintk
szennyezsknt tartalmazhatnak sztrichnint vagy ms mrgeket.
10.6.3.1. A tladagols terpija
A ketamin ill. a PCP tladagolsa igen veszlyes lehet, ha nem ismerjk fel azonnal. A kezelsre nincs standard
szisztematikus program. A megfigyelsek azt mutatjk, hogy aki egyszer hallucinognt szed, az h marad
ehhez az osztlyhoz, nem lesz politoxikomn sem. A legjobb terpia a szubkultrbl val kiemels.
A differencildiagnzis sorn tbb utcai szer szba jhet, mert a phencyclidin hatsa hasonlt a szedatvumok, a
tbbi pszichedelikum, illetve a marihuna ltal kivltott hatsokhoz. Vr- s vizeletvizsglat tmpontot adhat.
Benzodiazepinterpia hatkony lehet a szorongs cskkentsben, a grcsk kivdsben.
Antipszichotikumok ronthatjk az llapotot, de ha schizophreniaszer tnetek lpnek fel, adsuk szksgess
vlik.
10.6.4. Inhalnsok
Szmos illkony kmiai anyag vagy gz rendelkezik abzuspotencillal, jellegzetes KIR-hatsuk miatt. Hrom
alapvet csoportba oszthatk:
Gzok (N2O).
Alifs nitritek.
Illkony folyadkok, ipari oldszerek.
10.6.5. Gzok N2O, nitrognoxydul

Ez az inhalcis narkotikum (lsd ltalnos rzstelentk cm fejezetet), gyorsan bell, rvid ideig tart
intoxikcit okoz.
Szinte kizrlag egszsggyiek hasznljk abzus cljra. Rgen msok csak nehezen tudtak hozzfrni, ma
egyes orszgokban nyltan ruljk az n head shop-okban. Belgzskor rendszerint 35%-os tmnysgben
oxignnel keverve koncentrlsi nehzsget, bizonytalan jrst, eufrit, lomltst, vizulis s auditoros
funkcizavarokat okoz.
10.6.6. Alifs nitritek

Az alifs nitritek ltalban folyadkok. Az amyl-nitrit ampullt medicinlisan angina kezelsre hasznljk. Az
ampullkat feltrve bellegzik, emiatt a szert az ampulla roppansa miatt popper-nek nevezik.
Utcai formja az izobutil-nitrit, amelyet vegben rustanak (locker room, rush).
609

gygyszertana
A nitritek vasodilatatorok. Hatsukat szdls, eufria, pulzusszaporulat, speeding, brkipiruls, hypotensio,
cerebralis ischaemia jellemzi. A szexulis aktivitst is fokozzk: klnsen homoszexulis frfiak krben
terjedt el hasznlatuk az orgazmus elnyjtsnak cljbl. Ritkn syncopt vagy nagy mennyisgek
hasznlatakor methaemoglobinaemit okozhatnak. A szubjektv hats 5 msodperctl 15 percig tart.
Toleranciadependencia. Hamar kialakul a tolerancia. Megvonsos tnetek nem ismeretesek. Az absztinencia
utn gyorsan visszatr az eredeti vlaszkszsg. Hossz tv hatsknt krosthatjk az immunrendszert s
lgzszavarokat okozhatnak.
10.6.7. Illkony folyadkok, ipari oldszerek

A narkotikus illkony folyadkok, ter, kloroform stb. hasznlata visszaszorult.
Az ipari oldszerek csoportjba szinte kontrolllhatatlan mennyisg anyag sorolhat. Kzttk a
legismertebbek: tolun, heptn, hexn, benzn, triklretiln, metiletilketon stb.
Az aeroszol hajtgzokat is inhalltk egy idben, de most azokat kevsb veszlyes anyagokbl ksztik, gy
abzusuk megsznt.
Klnsen elterjedt a toluntartalm festkhgtk, manyag ragasztk (glue), a csavarlazt folyadk,
valamint benzintartalm old- s tiszttszerek, metil-kloroform, metiln-klorid hasznlata. Benzin, toluol,
petrleum, ter, ngyjtfolyadk, tiszttfolyadk, festkold, oldszer sok hztartsi szerben van (pldul
krmlakk, rgp-javtfestk stb.), gy knny hozzjuk jutni.
Az oldszerek abzusnak motivcija ltalban az alacsony r, a knny beszerezhetsg, knyelmes
csomagols, a gyors hats. ltalban a rosszabb anyagi krlmnyek kztt l, a tanulsban is problmkkal
kzd tizenves fik a f fogyasztk, a szipuzk. Az egyes toxikus gensek identifiklsa nehz, mert ezeket
ritkn hasznljk tiszta formban, gyakran keverik ms anyagokkal. Hatsaik nagyban hasonltanak az
alkoholhoz.
Adagols. Az oldszerrel benedvestett rongyot, vattt plasztikzacskba teszik, s gzeit llegzik be (sniffing,
szipuzs). A kialakul pszichs dependencia ismtelt hasznlathoz vezet. A klinikai hatsok rvid ideig, 510
percig tartanak.
Hatsok. A tpusos intoxikcit kezdetben eufria, rad rzsek, elmosdott beszd, relaxlt rszegsg,
majd desorientatio, az idrzk elvesztse, hallucincik jellemzik. Nagy dzisok esetn akut tnet lehet
eszmletveszts, cardiorespiratoricus elgtelensg vagy lells; krnikus alkalmazs mj-, vesefunkcis
eltrseket, vrkpzsi zavarokat okoz. Tovbbi veszlyeket jelenthet az aspirci (hnys).
Akut intoxikci. Agresszv s impulzv magatartst eredmnyezhet. Vgzetes kimenet lehetsges.
10.7. Egyb drogok, prescribing szerek

Az orvos ltal felrhat (prescribing) leglis szerek helytelen hasznlata, illetve a velk val visszals
(abzus) vilgszerte nvekv problmt jelent. Egy a kzelmltban vgzett USA felmrs szerint 68 milli
felntt amerikai hasznl olyan szereket, amelyeket nem az orvos rt fel szmukra. A vizsglatot megelz
hnapban a legtbben 4,7 millian fjdalomcsillaptkat (klnsen oxycodont, hydrocodint), 3,0 millian
trankvillnsokat/nyugtatkat/anxiolitikumokat, 1,2 millian stimulnsokat szedtek sajt lvezetkre.
Haznkban egyes szabadforgalm (OTC) gygyszerek, pldul a phenylpropanolamin-szrmazkok (ephedrin)
s antihisztaminok gyakran enyhe fjdalomcsillaptkkal (Coderit, Epherit) kombinlva vannak forgalomban.
Szmos tvgycskkent a phenylpropanolamin s koffein keverke; egyes helyeken e drogokat mint bren
tart szereket ruljk.
A phenylpropanolamin a stimulnsok valamennyi hatsval rendelkezik, belertve a verejtkezst, feszltsget,
vrnyoms-emelkedst, akusztikus s vizulis hallucincikat, paranoid tartalmakat, s esetenknt deliriumot.
Agresszi s az impulzuskontroll cskkense is ismert. Alvszavar gyakran jelentkezik, mg kis mennyisgek
esetben is.
610

gygyszertana
Az antihisztaminok kisebb-nagyobb mrtkben deprimljk a kzponti idegrendszert, ezrt szedatvumknt is
hasznlatosak (alvssegtk). Alkohollal egytt fogyasztva fokozdik a kzponti idegrendszerre kifejtett
hatsuk.
Deliriumot okoz hallucinognek, mint pldul centrlis antimuszkarin szerek, (scopolamin), egyes
antiparkinson-szerek, triciklikus antidepressznsok, freghajtk gyakran alkohollal egytt fogyasztva
alkalomszer abzust induklhatnak. Atropintartalm nvnyekkel magok, tek formjban fogyasztva is
folytatnak visszalst. Ilyenek pl. a maszlagos nadragulya (Atropa belladonna), a csattan maszlag (Datura
stramonium), a belndek (Hyoscyamus niger) stb. Hatsukra a gondolkods nehzz vlik, zavart tudati llapot,
hallucincik jelentkezhetnek.
A scopolamin tpus antimuszkarin szerek okozta deliriumra ber s ntudatlan llapotok vltakozsa,
desorientatio, gondolkodsi nehzsg, jelents, napokig tart memriaveszts jellemz. Az atropinszer
antimuszkarin anyagokat egyes szak- s kzp-amerikai indin trzsek ritulisan alkalmazzk. Br sokan
kellemetlennek tartjk e szerek hatsait, vannak, akik visszalnek vele. Kezels kolin-szterz-bntkkal
vgezhet.
10.7.1. Hashajtk
Abzusuk az elektrolit-hztarts felborulst okozhatja, ami organikus pszichoszindrmhoz vezethet.
Leginkbb idsek hasznljk a hashajtkat, akik egybknt is rzkenyebbek a fiziolgiai vltozsokra.
Anabolikus szteroidok
E szereket az izomzat fejlesztsre (eszttikai szempontbl), illetve az izomer nvelsre (sport) hasznljk. A
belgygyszati mellkhatsok mellett jelents hangulatvltozst, agresszivitst, paranoid tveszmket is elidz
abzusuk (lsd II. ktet Farmakoterpia, Gygyszeres teljestmnyfokozs cm fejezetet).
Szteroidokkal egytt alkoholt s stimulnsokat is gyakran hasznlnak. Szteroiddependencia esetn a megvonsi
tnetek: kimerltsg, depresszv hangulat, nyugtalansg s lmatlansg lehet (lsd II. ktet Farmakoterpia,
Gygyszeres teljestmnyfokozs cm fejezetet).
Irodalom
Basic and Clinical Pharmacology., 11th edition (B.Katzung, S. B. Masters, A. Trevor, eds), McGraw Hill Lange.
Elekes Zsuzsanna (2005): A drogfogyaszts nemek kztti klnbzsgei s hasonlsgai. In: Nagy I.,
Pongrcz T., Tth I. Gy. (szerk.): Szerepvltozsok. Jelents a nk s a frfiak helyzetrl 2005. TRKI
Ifjsgi, Szocilis s Eslyegyenlsgi minisztrium 177-193. old.
Elekes Zsuzsanna (2009): Egy vltoz kor vltoz ifjsga. A fiatalok alkohol- s egyb drogfogyasztsa
Magyarorszgon ESPAD 2007. NDI-LHarmattan megjelens alatt.
EMCDDA (2004): ves jelents. A kbtszer-problma az Eurpai niban s Norvgiban. EMCDDA
Lisszabon
EMCDDA (1997): Estimating the Prevalence of problem Drug Use in Europe. Scientific Monograph Series No
1EMCDDA.
Hibell, B., Guttormsson, U., Ahlstrm, S., Balakireva, O., Bjarnason, T., Kokkevi, A., Kraus, L. (2009): The
2007 ESPAD Report. Substance Use Among Students in 35 European Countries. Stockholm. CAN, EMCDDA,
Council of Europe, 406.
Jelents 2004: Jelents a magyarorszgi
Eslyegyenlsgi Minisztrium Budapest.
Jelents (2008): 2008-as
(www.drogfokuszpont.hu)
ves
Jelents
kbtszerhelyzetrl.
az
EMCDDA
Ifjsgi,
szmra.
11. 34. A tpllkfelvtel szablyozsa

Rnai Andrs, Timr Jlia
611
Csaldgyi,
Nemzeti
Szocilis
Drogfkuszpont

gygyszertana
A tpllkfelvtel s az energiahztarts zavarai jelenleg az gynevezett civilizlt vilg egyik legnagyobb
egszsggyi veszlytnyeziv vltak. Az elhzs, melyet >30 kg/m2 testtmegindexben definilunk, az
ezredfordulra az Egyeslt llamok felntt lakossgnak mintegy 30%-t, a tlslyossg pedig 60%-t
rintette, s a mutatk hasonlak a nyugat-eurpai npessgben is. Az elhzs a 2-es tpus diabetes mellitus s
szmos szv-, rrendszeri betegsg kiemelked kockzati tnyezje, de szerepet jtszhat bizonyos daganatos
betegsgek morbiditsi tnyezi kztt is.
Kialakulsnak htterben genetikai, krnyezeti s pszicholgiai faktorok kombincija ll. Az elhzs
tekinthet egyfajta evolcis csapdnak is, amennyiben az emberisg fejldsnek korbbi szakaszaiban a j
tpllkfelvtelt, kalriatrolst s takarkos energiafelhasznlst kdol genomikai mintzat biztostotta a jobb
tllsi eslyeket. A civilizci fizikailag megknnytette a tpllkszerzst, ugyanakkor az letvitelt
mozgsszegny tette. Pszichs tnyezk a tpllkfelvtel s az energiahztarts mindkt irny eltoldst
okozhatjk; a slyosabb zavarok, mint az anorexia nervosa, a tlevs (bulimia) s az evsrohamok (binge
eating) mr a pszichitria hatrterletre esnek.
11.1. Az energiahztarts szablyozsa

A tpllkfelvtel (kalriabevitel), az energiatrols s az energialeads finom szablyozsa biztostja az
energiahztarts lettani egyenslyt. Mind a tpllkfelvteli ksztetst (hsgrzet), mind a tpllkfelvteli
ciklus hosszt s elfordulsi gyakorisgt (jllakottsg), mind az energiatrols s -leads mrtkt integrlt
neuralis s humorlis/hormonlis tnyezk alaktjk ki.
Az energiatrols legjelentsebb mdja a triglicerid formban, a zsrszvetben val trols. Emberben a barna
zsrszvet nem jelents, a fehr zsrszvet kt formja klnthet el. A fels testfl vagy visceralis s az
als testfl vagy subcutan (abdominalis, glutealis, femoralis) zsrszvet kzl az elbbi ltszik szorosabb
sszefggsben llani a metabolikus s cardiovascularis krkpekkel. A zsrraktrak kpzdst s
mobilizlst is neurohumoralis szablyozs ellenrzi, visszajelz mechanizmusok befolysnak megfelelen.
11.1.1. Centrlis szablyozs

Az energiahztarts legfbb integrcis kzpontja a hypothalamus, jrulkos integrativ funkcij a nyltveli
area postrema (AP)nucleus tractus solitarii s dorsalis (motoros) vagusmag komplex (NTSDVN) (34.l. bra).
612

gygyszertana
34.1. bra. A tpllkfelvtel centrlis szablyozsnak smja

Mindkt szablyoz kzpont alkalmas a perifrirl rkez humorlis jelzsek fogadsra, mivel a
hypothalamusban a nucleus arcuatus (ARC), az agytrzsben pedig az area postrema terletn a vr-agy gt
tjrhat. A kt kzpont ktirny vetleti kapcsolatban ll egymssal, a limbicus rendszerrel s az agytrzsi
tkapcsolhelyekkel is (pldul parabrachialis magcsoport). A hormonlis kimenet szablyozst fknt a
hypothalamus biztostja, a vagusafferentcit az NTS fogadja, s a DVN adja a vaguskimenet relevns rszt. A
szimpatikus kimenet, cranialis kontroll alatt, a thoracolumbalis gerincveli oldalszarvbl van.
A hypothalamusban t magcsoport, az ARC, a nucleus paraventricularis, a ventromedialis s a dorsomedialis
mag s a dorsolateralis hypothalamus area jtszik szerepet a tpllkfelvtel szablyozsban.
Az egyszerstett, n. dulis szablyozsi kzpont teria szerint a lateralis hypothalamus area az
hsgkzpont, mg a ventromedialis hypothalamus a jllakottsg-kzpont. Az elbbi elssorban inhibitoros
dopaminerg, az utbbi pedig stimulatv szerotonerg befolys alatt ll. Br centrlisan hat anorexignek nagy
rsze ezen a terleten fejti ki hatst, a dulis szablyozsi teria helybe egy lnyegesen sszetettebb
szablyozsi modell lpett. Hasonlkppen a tpllkfelvtel szablyozsban korbban megismert biogn amin
(noradrenerg, dopaminerg, szerotonerg) kontroll mellett nagyszm peptid meditort s receptort ismertnk fel,
613

gygyszertana
melyek kiemelt jelentsgek a szablyozsban fokoz (orexign) vagy cskkent (anorexign) befolysaik
rvn.
Kiemelt gygyszerfejlesztsi program j mechanizmussal hat fogyasztszerek kifejlesztse, melynek egyik
lehetsges tja pp ennek az jabban megismert finom szablyozsi rendszernek a farmakolgiai befolysolsa.
Orexign hats endogn meditorok:
A neuronalisan kolokalizlt, az Y1 s 5 tpus receptorokon hat neuropeptid Y (NPY) s az agouti-related
peptid (AgRP).
Az orexinek (orexin 1-s -2 tpus receptorokon).
A pontosan nem azonostott szerkezet endokannabinoidok (CB1-receptoron).
A melaninkoncentrl hormon.
A galanin (GAL-1-receptoron).
Anorexign hats endogn peptid meditorok:
Az NPY-nal azonos rgiban hat melanocytastimull hormon, melanocortin 3 (MC3 s MC4 tpus
receptorokon hatva).
CART peptid (cocain-amphetamin regulated transcript), a corticotropin-releasing hormon, az urocortin III s a
kolecisztokinin (CCK-B receptoron).
Valsznstik, hogy az AgRP az MC3 s MC4 receptoron kifejtett antagonizmusa kvetkeztben
tpllkfelvtel-fokoz hats.
Az NTS-DVN komplexben az orexign peptidek kzl a galanin, az anorexignek kzl a vagusafferentci
jeltvitelben szerepet jtsz CCK (itt valsznleg CCK-A-receptoron hatva) emelhet ki.
11.1.1.1. Perifris szablyoz s visszajelz rendszerek
Tpanyagok sszetevi. Humorlis ton biztost visszajelzst a glukz; mind az ARC mind az area postremaNTS terletn tallhatk glukzrzkel szenzorok. A zsrsavoxidcis termkek a vagusafferentcival,
neuralis ton adnak visszacsatolst.
Leptin. A perifris zsrtartalkokrl az adipocytk ltal termelt, 1994-ben felfedezett hormon, a leptin
szolgltatja a legkzvetlenebb visszajelzst.
A megismersben jelents szerepet jtszott a hyperphagis s elhzott ob/ob egrtrzs, amely funkcionlisan
leptinhinyos. A leptintermels a zsrraktrak nagysgval arnyos. Leptinreceptorok mind az ARC, mind az
AP-NTS terletn jelen vannak; a nucleus acrcuatusban a leptinreceptok aktivlsa gtolja az orexign hats
NPY/AgRP felszabadulst, teht a tpllkfelvtelt cskkenti.
A leptin az egyik kiemelt jelentsg n. adipostat hormon.
Inzulin. Az inzulinszintn jelents adipostat faktor. Br nem olyan kzvetlen formban, mint a leptin esetn,
a kering inzulin alapszintje is korrelcit mutat a szervezet zsrtartalkaival. A perifrin az inzulin serkenti a
nem-szterestett zsrsavak eltnst s gtolja a lipolzist, emellett kzponti idegrendszeri (ARC, AP-DVN)
receptorokon hatva cskkenti a tpllkfelvtelt.
A lipolzist befolysol tnyezk emellett a kzelmltban felfedezett adiponectin, rezisztin, a TNF-, az
interleukin-6, valamint ismerten a szimpatikus idegrendszer aktivitsa.
Glucagon-like peptid (GLP-1). A glucagon-like peptid tpllkfelvtel-fgg mdon keletkezik az endokrin
pancreasban s a gyomorbl traktus egyb endokrin elemeiben, a glukagonnal azonos prekurzormolekulbl.
Br feltteleznek centrlis komponenst is a hatsban, a GLP-1 hatsa elsdlegesen perifris szervezds.
GLP-1 serkenti a glukzfgg inzulinfelszabadulst, fokozza az inzulin-bioszintzist, serkenti a pancreasszigetsejtek prolifercijt s gtolja a glucagonszekrcit. Emellett gtolja a savszekrcit a gyomorban s
614

gygyszertana
lasstja a gyomor rlst. gy tnik teht, hogy a GLP-1 elsdleges funkcija nem a tpllkfelvtel, hanem a
postprandialis fzis szablyozsa.
Pancreaticus polypeptid (PP) s peptid YY. A pancreaticus polypeptid (PP) s a peptid YY a neuropeptid Ynal rokon csaldba tartoz, a perifrin tpllkozsfgg mdon termeld peptid.
Perifris adskor a PP s PYY cskkenti a tpllkfelvtelt s lasstja a gyomor rlst, mg ksrletesen
centrlis (agykamrai) bevitel mellett a PP serkenti a tpllkozst s a gyomorrlst. Az eltr hatsoknak a kt
adsmd mellett eltr Y receptortpuson kifejtett hatsok szolglhatnak magyarzatul (anorexign hats az
ARC NPY neuronjain tallhat Y2 tpus gtl autoreceptorokon, orexign hats Y5 receptortpuson).
Ghrelin. A ghrelin az egyetlen perifris peptidhormon, amely a tpllkfelvtelt egyrtelmen serkenti. F
termelsi helye a gyomor, s a termeldst valsznleg a kalriabevitel szablyozza.
A kering ghrelin szint alacsonyabb kvr embereken; hezskor a szint megn, s tpllkozs utn ismt
gyorsan cskken. Lehetsges, hogy a ghrelinnek a tpllkozsi aktivits kezdemnyezsben van szerepe. A
serkent hats centrlis, valsznleg a NPY/AgRP neuronok kzvettik.
11.2. A tpllkfelvtel gygyszeres befolysolsa.

tvgycskkentk (fogyasztszerek, anorexignek)
Az ismertetett szles s egyre bvl ismereteink ellenre mind ez ideig csak kevs tvgycskkent
gygyszerrel rendelkeznk, a petid, illetve humorlis (leptin) vonalat befolysol s terpisan alkalmazhat
vegyletek kifejlesztse mg vrat magra. Az ez ideig forgalomba hozott tvgycskkent szereket
tmadspontjuk alapjn centrlis s perifris hats vegyletekre osztjuk. Az jabban kifejlesztett cannabinoidreceptor antagonista vegyletek anorexign hatsban centrlis s perifris mechanizmusok egyarnt szerepet
jtszanak.
Fontos megjegyezni, hogy az tvgycskkent vegyletek csupn elsegtik a tpllkfogyaszts cskkenst,
fogyaszt hatsuk csak megfelel dits kezelssel rvnyeslhet, slyos elhzs esetn igen sokszor csak
sebszi beavatkozssal lehet tarts eredmnyt elrni.
11.2.1. Centrlis hats fogyasztszerek

Kmia . A centrlisan hat anorexignek az amphetamin szerkezeti rokonai.
Hatsmechanizmus. A centrlis tmadspont fogyasztszerek kzs jellemzje, hogy a tpllkfelvtel
hypothalamicus regulcijt befolysoljk, a katekolaminerg s/vagy a szerotonerg rendszer aktivitst nvelik.
A dopamin- (DA-) transzmissz nvelse a hypothalamus lateralis rszben tallhat hsgkzpont gtlsn
keresztl, a szerotonin- (5-HT-) transzmissz nvelse a ventromedialis jllakottsgkzpont serkentse rvn
fejti ki hatst.
Az eredetileg antidepresszns vegyletnek kifejlesztett sibutramin mind a noradrenalin-, mind az 5-HTvisszavtelt gtolja.
Az els fogyasztszerknt alkalmazott vegylet a pszichostimulns hats amphetamin volt, amely a DAfelszabaduls fokozsa rvn cskkenti az tvgyat. Hasonl hatssal egyb centrlis hats
szimpatomimetikumok, pldul az ephedrin is rendelkezik. (lsd A vegetatv idegrendszer gygyszertana cm
fejezetet). Az amphetaminhoz hasonl mdon, catecholaminkiramls fokozsa rvn hat a phentermin, a
mazindol pedig a cateholamin- (elssorban DA-) felszabaduls serkentse mellett a transzmitter-visszavtelt is
gtolja. Ugyancsak tvgycskkent hatsa van a 5-HT-felszabadulst serkent fenfluraminnak s
dexfenfluraminnak. Ezek a vegyletek Magyarorszgon s az Eurpai Uniban erre a clra nincsenek
trzsknyvezve.
11.2.1.1. Sibutramin
Farmakokinetika. A sibutramin a tpcsatornbl jl felszvdik, first pass metabolizmusa jelents, a mjban
keletkez kt fontosabb metabolitja az anyavegylethez hasonl aktivitst mutat; elimincis felezsi idejk 14
16 ra.
615

gygyszertana
Mellkhatsok. Centrlis stimulns (fejfjs, hnyinger, nyugtalansg, lmatlansg stb.) s szimpatikusizgat
hatsok (tachycardia, palpitatio, vrnyoms-emelkeds) a leggyakoribbak, emellett szkrekeds, zrzkelsi
zavar, szjszrazsg is jelentkezhet. Elfordulhat grcsroham. A tnetek a kezels sorn tbbnyire
mrskldnek, nagyobb adagok hirtelen elhagysakor depresszis tnetek jelentkezhetnek. jabban slyos
cardiovascularis mellkhatsai miatt szmos orszgban, gy Magyarorszgon s az EU-ban is felfggesztsre
kerlt.
Klinikai alkalmazs. Obesitas rvid tv (23 hnapos) kezelsre, ill. a testslycskkens tarts fenntartsra
javallt. A sibutramin kezels maximlis idtartama egy v, hatstalansg esetn (a testslycskkens nem
kielgt, vagy az elrt testslycskkenst a beteg nem tudja tartani) a gygyszerszedst 3 hnap utn abba kell
hagyni.
Adagols. ltalban napi 1015 mg dzisban adagoljk, a napi adagot reggel az tkezs eltt vagy azzal
egyidejleg kell bevenni.
Kontraindikcik. Cardiovascularis betegsgek esetn tilos adni. Nem adhat tovbb terhessg s szoptats
alatt, pszichitriai krkpekben, valamint gyerekeknek s idseknek.
Gygyszeres interakcik. A tpllkfelvtel cskkentse rvn az inzulinhatst fokozhatja, az inzulinignyt
cskkentheti. Fokozza a MAO-gtl vegyletek centrlis hatsait, a szerotoninszintet emel centrlis hats
szerekkel (SSRI antidepresszns) egytt adva szerotonin-szindrma kialakulst provoklhatja. vatosan kell
egyttadni a QT-tvolsg megnylst okoz szerekkel, illetve ilyen llapot fennllsa (K +- vagy Mg++-hiny)
esetn.
11.2.2. Perifris hats fogyasztszerek

Ez ideig az egyetlen perifris tmadspont, a tpllkfelszvds befolysolsa tjn hat anorexign az
orlistat.
Farmakodinmia. A pancreaslipz gtlszere, amely a lassan leboml orlistatlipz komplex kialakulsa rvn
inaktivlja az enzimet. Az enzimgtls kvetkezmnyeknt cskken a tpllk eredet trigliceridek hidrolzise,
cskken a zsrsav- s monoglicerid-kpzds, a felszvdsra alkalmatlan trigliceridek pedig a szklettel
tvoznak. Nem befolysolja ugyanakkor az orlistat a gyomor-bl rendszer egyb enzimjeinek (amilz, tripszin
stb.) a mkdst.
Farmakokinetika. A vegylet felszvdsa rossz, a szisztms keringsbe igen kis mennyisgben bejut
vegylet kt f metabolitja farmakolgiailag inaktv.
Mellkhats. Gastrointestinalis tneteket (gyakori szkelsi inger, steatorrhoea, hasmens, hasi fjdalom)
okozhat.
Klinikai alkalmazs, adagols. Tlslyos betegek kezelsre enyhn cskkentett kalrij ditval egytt
alkalmazhat, szoksos adagja 120 mg a ftkezsek eltt, alatt vagy utn (1 rn bell). Amennyiben az tel
zsrt nem tartalmazott, a gygyszer bevtele kihagyhat. Ha 3 hnapos kezels sorn nem kvetkezik be
kielgt testslycskkens, a kezelst abba kell hagyni. A kra maximlis idtartama kt v. jabban kisebb,
60 mg-os dzis adagolst is megfelelnek tartjk egyes esetekben, ilyenkor a mellkhatsok kisebbek, jobban
tolerlhatk.
Kontraindikci. Felszvdsi rendellenessg. Elgsges tapasztalat hinyban nem adhat gyerekeknek,
idseknek, mj- s vesebetegeknek, valamint terhessgben.
Gygyszeres interakcik. Nem ajnlatos egytt adni egyb, felszvdst befolysol vagy anorexis hats
gygyszerrel (acarbos, biguanidok). A zsroldkony vitaminok felszvdst gtolhatja. Orlis
antikoagulnsokkal val egyttadskor a vralvadsi paramtereket fokozottan ellenrizni kell.
11.2.3. Cannabinoidreceptor-antagonistk
A szelektv CB1-receptor-antagonista vegyletek az endogn endokannabinoid rendszer befolysolsa rvn
rszben centrlisan, a tpllkfelvtel szablyozsval, rszben perifrisan, elssorban a mjban s a
zsrszvetben, a cukor- s zsrhztarts szablyozsval befolysoljk az energiahztartst.
616

gygyszertana
Az elsknt kifejlesztett s klinikai gyakorlatba bevezetett vegyletet, a rimonabant-ot azonban veszlyes
mellkhatsai (depresszi, szorongs, alvszavarok, ngyilkossgi ksztets fokozdsa) miatt visszavontk.
Irodalom
Cummings, D. E., Schwartz, M. W.: Genetics and pathophysiology of human obesity. Ann. Rev. Med. 54:453
471, 2003.
Drucker, D. J.: Minireview: the glucagon-like peptides. Endocrinology 142:521527, 2001
Murphy, K. G., Bloom, S. R.: Gut hormones int he control of appetite. Exp. Physiol. 89:507516, 2004.
Palkovits, M.: Hypothalamic regulation of food intake. Clin. Neurosci. 56:288302, 2003.
Wierzbicki, A. S.: CB inhibition for the metabolic syndrome. Int. J. Clin. Pract. 60:16791706, 2006.
Zhang, Y., Proenca, R., Maffei, M., Barone, M., Leopold, L., Friedman, J. M.: Positional cloning of the mouse
obese gene and its human homologue. Nature 372:425432, 1994.
617
7. fejezet - VII. a vrkpzs s a

vralvads gygyszertana
35. A vrkpzsre hat szerek
36. A vralvadst befolysol szerek
1. 35. A vrkpzsre hat szerek

Riba Pl
A haematopoesis a csontvelben zajl, a vr alakos elemeit vrsvrtesteket, thrombocytkat s
fehrvrsejteket termel folyamat. Egszsges egynnl a napi produkci 200 millird sejt, de szksg esetn
ennl tbb is termeldhet. A haematopoesishez svnyi anyagokra (vas), vitaminokra (B 12, folsav) s a szervezet
ltal termelt nvekedsi faktorokra (pldul erythropoetin, thrombopoetin) van szksg.
A vrkpzs zavara alapveten ktfle lehet: vagy patolgisan sok alakos elem termeldik (pldul
polycythaemia vera, leukaemik), vagy pedig tl kevs. Az utbbi esetben, amennyiben a vrsvrtestek szma
cskken, anaemirl, cskkent thrombocytaszm esetn thrombocytopenirl, cskkent fehrvrsejtszm esetn
pedig leukopenirl beszlnk. E hrom patolgis elvltozs kzl az anaemia klnbz formi a
leggyakoribbak.
1.1. Anaemikban hasznlt gygyszerek

Az anaemikat kivlt okaik szerint csoportosthatjuk. Az anaemia oka egyrszt lehet a haematopoesis
cskkense, ez leggyakrabban valamely, a folyamathoz szksges anyag hinya miatt jn ltre, msrszt
elidzheti fokozott vrveszts, ha a haematopoesis nem tud lpst tartani a vesztesggel.
1.1.1. Vas (Fe)

Hatsok. A vas mai ismereteink szerint szervezetnk legfontosabb nyomeleme, a hemoglobin egyik
alkotrsze. Az emberi szervezet vastartalma kb. 4 g, ebbl a legtbb (70%) a hemoglobinban, a fennmarad
rsz a myoglobinban (8%), a terminlis oxidci citokrm enzimjeiben (2%), a transzferrinben (0,1%) s a
reticuloendothelialis rendszer (mj, lp, csont) raktraiban, illetve macrophagokban (20%) tallhat. A hemben
Fe++ (ferro) formban lv vas kpes megktni a molekulris oxignt s a szvetekbe eljutva azt leadni. A
specifikus szlltfehrjhez, a transzferrinhez kttt vasat a csontvelben proliferld erythroid sejtek veszik
fel. Az erythroid sejtek membrnjn transzferrinreceptorok tallhatk, amelyek a transzferrin ktdse utn
internalizldnak. A vas intracellulris levlsa utn a transzferrinreceptor visszajut a sejtmembrnba, s jabb
transzferrinmolekula fogadsra kpes. Vashiny esetn a szrum szabad transzferrinszintje (teljes vaskt
kapacits) megn.
Farmakokinetika. A szervezetben a vasanyagcsere lebonyoltsra specifikus vasszllt s vasraktroz
rendszer tallhat. A tpllkkal felvett vas ferri-ion formban a duodenumbl s a proximalis jejunumbl
szvdik fel a blhmsejtekbe. A gyomorsav s a C-vitamin elsegti az ionos vas felszvdst, mivel gtoljk
annak oxidcijt ferri (Fe+++) vass. Leggyakoribb vasforrs a hs, amelyben az leginkbb hemhez kttt
llapotban fordul el. A hem-vas 20%-os, mg a ferro-vas 10%-os hatsfokkal szvdik fel. Normlisan naponta
0,51 mg vasra van szksgnk, ami 1020 mg vas bevitelvel biztosthat. A nvnyekben tallhat vas kisebb
hatsfokkal szvdik fel, mert a nvnyi komplexek ersebben ktik, s a blben nehezebben vlik le rluk. A
felszvdst egyb keltorok is gtolhatjk.
A blhmsejteken a vas aktv transzporttal jut t. A felszvds mrtkt a vasigny hatrozza meg, de napi 50
100 mg-nl tbb mg extrm vashinyban sem szvdhat fl. A keringsben a vas ferri ion formjban
transzferrinhez ktdik. A vas raktroz fehrji a ferritin s a hemosziderin. A ferritinben trolt vas
mobilizlhat. A ferritin apoferritinbl s vasbl ll, az apoferritin szintzist a szabad vas szintje hatrozza
meg. Kis vastartalom esetn az apoferritin szintzise visszaszorul, nagy vastartalom fokozza a szintzist. Ezrt
vashiny esetn a plazmban mrhet ferritin koncentrcija cskken.
618
VII. a vrkpzs s a vralvads

gygyszertana
Szervezetnkben nincs specifikus vaskirt mechanizmus. Kis mennyisg vas tvozhat a levl
blhmsejtekkel a szkletben, nyomokban pedig az epvel, a vizelettel s a verejtkkel. Az gy tvoz vas
azonban nem tbb napi 1 mg-nl. Jelentsebb fiziolgis vasveszts nknl, menstrucikor fordul el.
Terpis alkalmazs. A vas egyetlen klinikai indikcija a vashinyos anaemia vagy annak megelzse. A
vashinyos anaemia, amely az anaemik leggyakoribb tpusa, kialakulhat abszolt mrtkben cskkent
vasbevitel, felszvdsi zavarok (pldul gyulladsos blbetegsgek) vagy fokozott igny (jszlttek,
klnsen koraszlttek, gyermekek, terhessg), illetve vrveszts (menstruci, occult vrzs) esetn. A
menstruci sorn a nk akr 30 mg vasat is veszthetnek. Nknl postmenopausban, illetve frfiaknl a
leggyakoribb ok az occult vrzs, amely leggyakrabban gastrointestinalis eredet. A vashinyos anaeminak a
tnetek slyossga szempontjbl hrom fokozata van. Kifejezett vashinyban hypochrom, microcytaer
anaemit ltunk, magas transzferrin- s alacsony ferritinszinttel.
Vasksztmnyek
Oralis ksztmnyek. A vashinyos anaemit az esetek dnt tbbsgben oralis vasksztmnyekkel
kezelhetjk, amelyek legtbbjben a vas ferro-ion formjban tallhat. Leggyakoribb vegyletek a ferroszulft s a ferro-fumart, de komplexlt vasat is alkalmazhatunk oralisan, ilyen a vas-hidroxid-polimaltz.
Mivel az oralisan adott vas 25%-a kpes felszvdni, s a szervezet maximum 50100 mg vasat kpes egy nap
felvenni, a leggyorsabb szubsztitcihoz napi 200400 mg vasat kell adni. Ezt a dzist azonban nem minden
beteg tolerlja, ekkor kisebb dzisokat kell adni, de gy is teljes, br lassbb vasptls rhet el. Az oralis
kezelst 36 hnapig kell folytatni, gy nemcsak a klinikai kpet korrigljuk, hanem a raktrakat is feltltjk.
Interakcik.
A vas knnyen lp klcsnhatsba keltkpz vegyletekkel kzlk a tetracyclin
antibiotikumok a legfontosabbak mely klcsnhats a vas felszvdsnak cskkenshez vezet. H2-blokkolk
s Mg++ szintn gtolja a vas felszvdst.
Mellkhatsok. Az oralis ksztmnyek legfontosabb mellkhatsai a hnyinger, epigastrialis diszkomfortrzs,
grcss hasi fjdalom, obstipatio, illetve ritkbban hasmens. A tnetek slyossga dzisfgg, a dzis
cskkentsvel a mellkhatsok intenzitsa cskken. A betegek a klnbz ksztmnyeket nem egyformn
tolerljk. Az oralis vas feketre festi a szkletet, ez megnehezti a gastrointestinalis occult vrzs diagnzist.
Parenteralis vasksztmnyek. A parenteralisan adhat vas egy stabil vas-dextrn (ntrium-vas(III)-glukont)
komplex, amelyben a kis molekulatmeg dextrnhoz vas-hidroxid (vas-hidroxid-szacharz) formjban
ktdik a vas. Ionos vasat szigoran tilos adni, mivel ferri formban precipitlja a fehrjket, ferro formban
pedig ersen narkotikus hats, s gyorsan ferri-vass oxidldik. Vasat parenteralisan slyos felszvdsi
elgtelensg vagy olyan nagyfok vrzs esetn kell adni, amikor a szubsztitci oralis vasksztmnyekkel
nem biztosthat. A ksztmny intramuscularisan vagy intravnsan adhat. Ebben az esetben a teljes
vasszksglet 12 g, amely adhat 1020 napra elosztva, be lehet azonban adni a teljes dzist egyszerre is, lass
infziban.
Mellkhatsok. A parenteralis vasksztmnyek legveszedelmesebb mellkhatsa az anaphylaxis shock. A
teljes dzis beadsa eltt kicsi dzist adnak im. vagy iv., s az anaphilaxis tnetek megjelense esetn a
parenteralis kezelst nem alkalmazzk. Intramuscularis alkalmazskor a beads helyn barns elsznezds
keletkezik, a beteg pedig fjdalmat rezhet.
Kontraindikcik. Nem adhatunk vasat haemosiderosis s haemochromatosis esetn, a vashasznosts
zavaraiban (lom-anaemia, sideroachresticus anaemia, thalassaemia) s nem vashinyos anaemikban
(megaloblastos anaemia, haemolyticus anaemia). A vas akut mjbetegsgben s porphyria cutanea tardban is
ellenjavallt.
Vasmrgezs
Akut vasmrgezs. Gyermekeknl fordulhat el, mr 10 tabletta vas is fatlis kimenetel mrgezst okozhat. A
vasmrgezs tnete a nekrotizl gastroenteritis hnyssal, hasi fjdalommal, vres szklettel. A kezdeti slyos
tnetek utn tmeneti javuls kvetkezik be, amely utn shock, dyspnoe, metabolikus acidosis, coma alakul ki,
mindezek hallos kimenetelek lehetnek. A mrgezs kezelsekor egyrszt bltmosssal el kell tvoltani a
mg fel nem szvdott tablettkat, msrszt parenteralisan adott deferoxaminnal egy vaskt keltor
molekulval gyorstani kell a felszvdott vas kirlst. Emellett tneti kezelst is kell alkalmazni. Fontos
tudni, hogy az aktv szn nem kti meg a vasat, teht adsa hatstalan (lsd a Mregtan cm fejezetet).
619

gygyszertana
Krnikus vasmrgezs. A krnikus vasmrgezs, amelyet haemochromatosis nven ismernk, ritka. Ilyenkor
vas rakdik le a szvben, a mjban, a pancreasban s ms szervekben. Oka leggyakrabban rkltt genetikai
elvltozs.
1.1.1.1. B12-vitamin s folsav
A B12-vitamin s a folsav (acidum folicum) a vrkpzsben egymshoz kapcsolt folyamatokban vesz rszt,
farmakodinmijukat clszer egytt trgyalni. Hinyukban megaloblastos anaemia alakul ki.
B12-vitamin
Kmia.
A B12-vitamin (cyanocobalamin) egy kobalttartalm, nukleotidhoz kapcsold porfirinszer
szerkezetbl ll (35.1. bra). A kobalthoz szmos csoport kapcsoldhat kovalens ktssel, gy pldul cianid
(cyanocobalamin) vagy hidroxilcsoport (hydroxicobalamin). A vitamin aktv formi a dezoxiadenozilkobalamin
s a metilkobalamin. A B12-vitamin klnbz vltozatait baktriumok szintetizljk, s a tpllkkal vesszk
magunkhoz. Legfontosabb B12-vitamin-forrsunk a mj, a hs, a tojs, valamint a gabonaflk.
(Rvidtsek A: amygdala; PVN: nucleus paraventricularis; DM: nucleus dorsomedialis; VM: nucleus
ventromedialis; ARC: nucleus arcuatus; NTS: nucleus tractus solitarii; DVN: dorsalis motoros vagusmag; AP:
620

gygyszertana
area postrema, CCK: kolecisztokinin; GLP-1: glucagon-like peptide-1; CG: ganglion coeliacum; IML:
oldalszarv)
Farmakokinetika. A B12-vitamin felszvdshoz egy, a gyomornylkahrtya fedsejtjei ltal termelt fehrjre,
az gynevezett intrinsic faktorra van szksg. Az intrinsic faktor termeldse atrophis gastritisben megsznik,
ekkor alakul ki a megaloblastos anaemia egyik formja, az anaemia perniciosa.A distalis ileumbl felszvdott
B12-vitamin a vrben a transzkobalamin II-nek nevezett specifikus transzportfehrjhez ktdve szlltdik, s a
mjban troldik. Napi szksgletnk 2 g, a mjban trolt mennyisg pedig 30005000 g, gy a teljes
deplcihoz a felszvds megsznse esetn is kb. 5 vre van szksg.
Folsav (acidum folicum)
Kmia . A folsav hrom szerkezeti egysgbl, pteridinbl, p-amino-benzosavbl s glutaminsavbl ll (35.2.
bra). Az emberi szervezet folsavszintzisre nem kpes, de a tpllkkal felvett folsavat tetrahidrofolsavv
reduklja, amely gy vlik mkdkpes enzim-kofaktorr. Legfontosabb folsavforrsaink a zldsgek, de sok
folsav tallhat az lesztben, a mjban s a vesben. A napi szksglet 50200 g, ami terhessgben 300400
g-ra n. A mjban 520 mg folsav raktrozdik.
35.1. bra. A cianokobalamin szerkezeti kplete. A cianidcsoport (pirossal jellve) helyre ms kmiai
csoportok is kapcsoldhatnak (pldul CH3 a metilkobalaminban, OH a hidroxikobalaminban vagy
dezoxiadenozilcsoport)
Farmakokinetika. A folsav a vizelettel s a szklettel rl, s nmi metabolizmus is trtnik. A folsavbevitel
megsznse esetn a plazmaszint napokon bell cskken, a megaloblastos anaemia pedig 16 hnap alatt
kialakulhat.
Hatsok. Szervezetnknek B12-vitaminra kt enzimreakciban van szksge. A vitamin egyrszt az N 5metiltetrahidrofolsav tetrahidrofolsavv alaktsban vesz rszt, melynek sorn kobalaminbl metilkobalamin
621

gygyszertana
kpzdik, majd a metilcsoport homociszteinhez kapcsoldva metionint hoz ltre, a metilkobalamin pedig
visszaalakul kobalaminn. A reakcit a homocisztein-metil-transzferz katalizlja. A msik reakci a pratlan
sznatomszm zsrsavak lebontsakor keletkez metilmalonil-KoA izomerizcija szukcinil-KoA-v, amelyet
a metilmalonil-KoA-mutz enzim katalizl. A reakcihoz dezoxiadenozilkobalaminra van szksg.
A folsav tetrahidrofolsavv talakulva az aktv C1-tredkek szlltsban s a timidilt-szintetz enzim ltal
katalizlt reakciban, a dUMP dTMP-v val talaktsban vesz rszt. Ebben a reakciban a tetrahidrofolsav
dihidrofolsavv oxidldik.
B12-vitamin-hinyban felhalmozdik az N5-metiltetrahidrofolsav, a tetrahidrofolsav pedig fokozatosan
depletldik, ez pedig a purin nukleotidok s a dTMP szintzisnek a cskkenshez vezet. A metilmalonilKoA felhalmozdsval egyidejleg idegrendszeri elvltozsokat figyelhetnk meg, ez az gynevezett
funicularis myelosis. A metilmalonilsav szerepe a funicularis myelosisban nem tisztzott. Folsavhinyban az
idegrendszeri elvltozsok nem jelennek meg. A B12-vitamin s a folsav egyttmkdst a 35.3. bra mutatja.
35.2. bra. A folsav szerkezeti kplete. A jelzett (piros) ketts ktsek a tetrahidrofolsavban redukldnak. Az R
jelzs helyen kapcsoldhatnak a tetrahidrofolsavhoz a C1 tredkek
Terpis indikcik
Megaloblastos anaemia. A B12-vitamin s a folsav legfontosabb terpis indikcija a megaloblastos anaemia,
amelyet mind a B12-vitamin, mind a fosav hinya okozhat. A megaloblastos anaemia hematolgiai kpe
hyperchrom macrocytaer anaemia.
Megaloblastos anaemia diagnosztizlsa esetn az els teend az ok megkeresse. Neurolgiai tnetek csak B 12vitamin-hinyban fordulnak el. Ha B12-vitamin-hiny okozza az anaemit, a vitamin parenteralis ptlsra van
szksg, amely a legtbb esetben lethossziglan tart.
B
12
-vitamin-hiny
Oka lehet:
Anaemia perniciosa, amikor a gyomor-fedsejtek nem termelnek intrinsic faktort.
622

gygyszertana
Rszleges vagy totlis gastrectomia.
Hinyhoz vezethetnek malabsorptis szindrmk, gyulladsos blbetegsgek s vkonybl-resectio is.
Nem megfelel tpllkozs (idsek, terhes nk, fogykrzk).
Folsavhiny
Kialakulhat:
Alkoholistkon a mj krosodsa miatt.
Dialysis eltvoltja a folsavat a keringsbl.
Folsavhinyt okozhat a tumoros betegek kezelse a dihidrofolsav-reduktz-gtl methotrexattal.
B 12 -vitamint tartalmaz ksztmnyek. Adagols. Magyarorszgon szmos cyanocobalamin-tartalm
ksztmny van forgalomban, mind oralis, mind parenteralis formban. Hydroxicobalamin kizrlag injekci
formjban rhet el. A B12-vitaminnak a megaloblastos anaemin kvli indikciiban a terpis hats nem
bizonytott. Hiny esetn a kezd dzis 1001000 g cyanocobalamin vagy hydroxocobalamin
intramuscularisan, naponta vagy msnaponta, 12 htig. A fenntart terpia ugyancsak 1001000 g B12-vitamin
intramuscularisan, havonta egyszer, lethossziglan. Neurolgiai tnetek megjelense esetn 6 hnapig minden
hten egy injekcit kell adni intramuscularisan, s csak ezutn kell ttrni a havi fenntart kezelsre. A kezels
hatsra a csontvel 48 rn bell regenerldik, 23 nap mlva pedig a keringsben is megjelennek a
reticulocytk. A hemoglobinszint 12 hnap alatt normalizldik.
Folsavksztmnyek. Adagols. Folsavat szmos vitaminkombinci tartalmaz, ezek oralisan alkalmazhatk.
Parenteralis folsavptlsra ritkn van szksg, mivel mg malabsorptis szindrmban is elgsges a folsav
felszvdsa. Napi 1 mg folsav ltalban elegend a vrkp normalizlsra s a raktrak feltltsre.
Profilaktikus folsavterpia terhessgben, alkoholistk kezelsben s haemolyticus anaemiban vagy
mjbetegsgben szenved, illetve dialyzlt betegeknl megfontoland. A methotrexatkezels folsavhinyt okoz
hatst az N5-formil-tetrahidrofolsavval lehet mrskelni.
Kontraindikcik. A B12-vitamin alkalmazsnak abszolt kontraindikcii nincsenek. Folsavat nem szabad
adni folsavdependens tumorok esetn, tisztzatlan eredet megaloblastos anaemiban, s ha a beteg a folsavra
hiperszenzitivitst mutat.
1.1.1.2. Erythropoetin (epoetin-, epoetin-,-darbepoetin)
Kmia. Az erythropoetin a hemopoetikus nvekedsi faktorok kz tartozik. Eredetileg slyos anaemiban
szenved betegek vizeletbl izolltk, manapsg rekombinns DNS technolgival lltjk el. Szerkezetileg
nagymrtkben glikozillt, 165 aminosavat tartalmaz fehrje.
Hatsok. Az erythropoetin az erythroid prolifercit s differencildst stimullja az erythroblastokon lv
erythropoetinreceptor aktivlsval. Emellett fokozza a reticulocytk kiramlst a csontvelbl. Az endogn
erythropoetin szveti hypoxia hatsra a vesben termeldik. A fokozott erythropoetintermelds korriglja az
anaemit, ha az nem vas- vagy vitaminhiny, primer vagy szekunder (gygyszer vagy krnikus betegsg okozta)
csontvel-depresszi kvetkeztben jn ltre. ltalban a szrum hemoglobin-koncentrcija s
hematokritrtke fordtott arnyban ll az erythropoetin-koncentrcival, kivve krnikus veseelgtelensg
okozta anaemiban, amikor az erythropoetinszint is alacsony. Ilyenkor ugyanis a vese nem termel elegend
mennyisget. Ebbl kvetkezik, hogy erythropoetinkezelsre legjobban a krnikus vesebetegsg okozta anaemia
reagl.
Farmakokinetika. Intravns ads utn uraemis betegekben plazma flletideje 413 ra. Dialysissel nem
tvolthat el. Dzisait nemzetkzi egysgekben (IU) jelzik.
Terpis indikcik. Az erythropoetin legfbb klinikai indikcija a krnikus veseelgtelensg okozta
anaemia. Ilyenkor az erythropoetin alkalmazsa elkerlhetv teszi a transzfzit. Ha az anaemia erythropoetin
adsa mellett is fennll, vashiny vagy folsavhiny lehetsge is felvetdhet.
623

gygyszertana
Ritkbban adhat erythropoetin aplasticus anaemia vagy egyb csontvel-elgtelensg esetn, myeloproliferativ
s myelodysplasis krkpekben, myeloma multiplexben s daganatos vagy krnikus gyulladsos
betegsgekben, AIDS-ben kialakul anaemikban is.
Egyb indikcik: zidovudinkezels okozta anaemia HIV-fertzttekben, autolg transzfzi cljbl ismtelt
vrvtel okozta anaemiban s haemochromatosis terpijban.
Sportolk tiltott doppingszere (lsd a Klinikai farmakolgia ktetben).
Mellkhatsok. Az erythropoetin leggyakoribb mellkhatsa a gyorsan nvekv hemoglobin-koncentrci
miatt fellp hypertonia s thrombosisos szvdmnyek megjelense.
Kontraindikcik. Az erythropoetin legfontosabb kontraindikcija a nem kontrolllt hypertonia. Azok a
betegek sem kaphatnak erythropoetint, akiken antithromboticus profilaxis nem alkalmazhat.
1.1.1.3. Anaemiban alkalmazott egyb gygyszerek
Egyes sideroblastos anaemik jl reaglnak pyridoxin-ra (B6-vitamin), a ritkn elfordul hipoproliferatv
anaemit riboflavin-nal (B2-vitamin) lehet kezelni.
Anaemik gygyszerei
Vas
Szlltfehrje: transzferrin.
F raktrozfehrje: ferritin.
A szervezet sszvastartalma: 4 g.
Napi vasszksglet: 0,51 mg, nknl s terhessgben nagyobb.
Terpis indikcik: hypochrom microcytaer anaemia magas transzferrin-, alacsony ferritinszinttel.
Gygyszerek: vas ferro vagy komplexlt formban.
Mellkhatsok: hnyinger, epigastrialis diszkomfortrzs, grcss hasi fjdalom, obstipatio.
Vasmrgezs: kisgyermekeknl akr 10 tabletta is okozhatja, terpia: gyomormoss, deferoxamin.
B
12
-vitamin s folsav
B12-vitamin- (cyanocobalamin-) raktr: mj, 30005000 g.

Folsavraktr: mj, 520 mg.
Napi B12-vitamin-szksglet: 2 g
Napi folsavszksglet: 50200 g, terhessgben: 300400 g.
A B12-vitamin szerepe: a homocisztein-S-metiltranszferz s a metilmalonil-KoA-mutz kofaktora.
A folsav szerepe: a szabad C1-tredkek szlltsa, purin nukleotidok s dTMP szintzisben kofaktor.
Terpis indikcik: megaloblastos anaemia (hyperchrom, macrocytaer anaemia).
Kezels: ha B12-vitamin-hiny ll fenn, akkor cyanocobalamin vagy hydroxicobalamin intramuscularisan,
folsavhinyban folsav oralisan.
Erythropoetin
A vese termeli hypoxia hatsra, az erythroid sejtek prolifercijt s differencildst fokozza.
Legfbb indikcija a krnikus veseelgtelensg okozta anaemia.
624

gygyszertana
Legfontosabb mellkhatsa: hypertonia.
1.1.2. Neutropenikban hasznlt gygyszerek

1.1.2.1. Nvekedsi faktorok
Jelenleg kt myeloid nvekedsi faktor, a G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) s a GM-CSF
(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) rhet el klinikai alkalmazsra. Eredetileg mindkettt
humn sejtkultrkbl tiszttottk, ma mr azonban rendelkezsre ll humn rekombinns G-CSF (rHuG-CSF,
filgrastim,lenograstim) s GM-CSF (rHuGM-CSF, sargramostim,molgramostim) is.
Kmia s farmakokinetika. A filgrastim 175 aminosavbl ll nem glikozillt fehrje, a sargramostim pedig
127 aminosavbl ll s rszben glikozillt. A sargramostim hrom eltr molekulatmeg peptidbl ll.
Intravns vagy subcutan adagols utn plazma flletidejk 27 ra.
Hatsok. A myeloid nvekedsi faktorok a klnbz myeloid elalakok ltal kifejezett specifikus
receptoraikat aktivlva a myeloid progenitor sejtek differencildst s prolifercijt idzik el. Mindkt
ltaluk stimullt receptor a tirozin-kinzok kz tartozik. A G-CSF a mr neutrophil irnyba elktelezett
progenitor sejtekre hat, valamint fokozza a mr rett neutrophil granulocytk fagocitaaktivitst s tllsket a
keringsben. A G-CSF a csontveli ssejteket is mobilizlja, megnveli koncentrcijukat a plazmban. A GMCSF-nek tbb hatsa van, mint a G-CSF-nek. A GM-CSF mind a granulocyta, mind az erythroid s
megakaryocyta progenitor sejtek rst, prolifercijt stimullja. A G-CSF-hez hasonlan hat az rett
neutrophil granulocytkra. Interleukin-2-vel egytt a T-sejt-prolifercit is fokozza.
Mellkhatsok. A G-CSF leggyakoribb mellkhatsa a fejfjs s a csontfjdalom. A GM-CSF nagyobb
dzisban lzat, rossz kzrzetet, izom- s zleti fjdalmat s kapillriskrosods miatt bekvetkez oedemkat,
pleuralis s pericardialis folyadkgylemet okozhat. Allergis reakci ritka.
Terpis indikcik. A G-CSF s a GM-CSF szmos neutropenival egytt jr krkpben indiklt lehet, gy
tumoros betegek csontvel-szuppresszit okoz kemoterpis kezelse, akut myeloid leukaemia kemoterpis
kezelse utn. Ezeken kvl adhat mg congenitalis neutropeniban, ciklikus neutropeniban, valamint
myelodysplasihoz s aplasticus anaemihoz trsul neutropeniban s csontvel-transzplantci utn. jabb
indikcit kpez autolg transzplantci eltt a perifris ssejt gyjts, mivel a G-CSF mobilizlja az
ssejteket.
Neutropenik gygyszerei
Kt myeloid nvekedsi faktor: G-CSF (filgrastim), GM-CSF (sargramostim).
A G-CSF a myeloid elalakok fejldst segti el.
A GM-CSF mind a myeloid, mind az erythroid s megakaryocyta progenitorokra hat.
F indikci: citosztatikus kezels hatsra kialakul neutropenia (pldul csontvel-transzplantci).
Mellkhatsok: fejfjs, csontfjdalom.
1.1.3. Thrombocytopeniban hasznlt gygyszerek

1.1.3.1. Oprelvekin s thrombopoetin
Kmia s farmakokinetika. A slyos thrombocytopenia gygyszerei az interleukin-11 (oprelvekin) s a
thrombopoetin. Az oprelvekin az interleukin-11 rekombinns DNS technolgival ellltott analgja, subcutan
adagols utn plazma flletideje 78 ra. A thrombopoetin glikozillt fehrje, amely szmos szervben
termeldik, de legfbb forrsa a mj.
Hatsok. Az interleukin-11 specifikus sejtfelszni receptor aktivlsval stimullja a megakaryocyta progenitor
sejt s szmos lymphoid s myeloid elalak prolifercijt. Emellett a perifrin nveli a thrombocytk s a
neutrophil granulocytk szmt.
A thrombopoetin egyrszt fokozza a megakaryocyta-elalakok nvekedst, msrszt az rett megakaryocytkat
is stimullja, s fokozza a thrombocytk vlaszkszsgt az aggregcis stimulusokra.
625

gygyszertana
Mellkhatsok. Az interleukin-11 mellkhatsai a gyengesg, a szdls, a haemodilutio miatt kialakul
anaemia, dyspnoe s pitvari arrhythmik. A thrombopoetin mellkhatsairl mivel a gygyszert egyelre
kevs betegen prbltk ki nincs elegend informci.
Terpis indikcik. Az interleukin-11-et a nonmyeloid daganatos betegekben, a citotoxikus kemoterpit
kvet thrombocytopenia kialakulsnak megelzsre hasznljk. A thrombopoetin egyelre klinikai
kiprbls alatt van, kemoterpia induklta s csontvel-transzplantci sorn kialakul thrombocytopenia
kezelsre. Magyarorszgon mg nincsenek forgalomban.
Thrombocytopenik gygyszerei
Interleukin-11 (oprelvekin), thrombopoetin.
Az interleukin-11 stimullja a megakaryocyta progenitor sejt s szmos lymphoid s myeloid elalak
prolifercijt.
A thrombopoetin fokozza a megakaryocyta elalakok nvekedst, stimullja az rett megakaryocytkat s
fokozza a thrombocytk vlaszkszsgt az aggregcis stimulusokra.
Az interleukin-11-et a nonmyeloid daganatos betegekben, a citotoxikus kemoterpit kvet thrombocytopenia
kialakulsnak megelzsre hasznljk.
A thrombopoetin felhasznlsa ksrleti stdiumban van
Irodalom
Friedmann T.: A vr s vrkpzs gygyszertana. In: Knoll J. (szerk.): Gygyszertan. 7. kiads. Medicina
Knyvkiad, Budapest, 1990.
Machovich R.: A nukleotidok anyagcserje. In: dm V. (szerk.): Orvosi biokmia. Semmelweis Kiad,
Budapest, 1996.
Machovich R.: Az aminosavak anyagcserje. Purin-anyagcsere. In: dm V. (szerk.): Orvosi biokmia.
Semmelweis Kiad, Budapest, 1996.
Santi, D. V., Masters, S. B.: Agents Used in Anemias; Hematopoietic Growth Factors. In: Katzung, B. G.,
Masters, S. B., Trevor A. J. (eds): Basic and Clinical Pharmacology. 11 th ed. Lange Medical Books/McGrawHill, 2009.
2. 36. A vralvadst befolysol szerek

Kles Lszl
A vr az p rplyn bell folykony, viszont az r srlse esetn a srls helyn megalvad. Amennyire
magtl rtetd jelensgrl van sz, annyira bonyolult szablyozrendszer elemeinek (rendothel, vrlemezkk
s nagyszm plazmaprotein) sszehangolt, pontos egyttmkdsn alapul. Annak ellenre, hogy a szervezet
rplyja meglehetsen srlkeny, a vralvadsi rendszer egyenslya viszonylag nehezen borul fel.
Amennyiben ez mgis megtrtnik, az letet jelentsen veszlyeztet helyzet alakulhat ki, akr vrzkenysg,
akr fokozott vralvadsi hajlam formjban, st a ktfle vralvadsi zavar egyidejleg is elfordulhat (pldul
a disseminlt intravascularis coagulatio DIC esetben).
Tekintve, hogy a vralvadsi rendszer mkdsnek rszletes lersa meghaladja egy farmakolgia tanknyv
kereteit, a kvetkezkben rviden, egyszerstve rjuk le a mkdst. Mindazonltal igyeksznk azokra a
rszfolyamatokra nagyobb hangslyt fektetni, amelyek elemei mai ismereteink szerint a farmakoterpia szmra
clstruktrt jelentenek, s beavatkozsi lehetsget knlnak a patolgis folyamatokba.
2.1. A haemostasis alapmechanizmusai

Az p endothel tbb ponton is a vralvadsi folyamatok ellen hat, s nagymrtkben felels azrt, hogy
fiziolgis krlmnyek kztt az rplyban lv vr nem alvad meg. Amennyiben azonban az rplya
626

gygyszertana
megsrl, olyan folyamatok indulnak el, amelyek a vr loklis alvadsa s vgs soron az rplya integritsnak
helyrelltsa irnyba hatnak.
Az rsrls ltal kivltott els vlasz a helyi rszklet, amely egyrszt az rfalsimaizmok kzvetlen reakcija,
msrszt a loklisan felszabadult rszkt anyagok (tromboxn A2, szerotonin, adrenalin) hatsra jn ltre.
Kzben elkezddnek azok a folyamatok is, amelyek a hiba tarts s vgleges elhrtst biztostjk. A
thrombocytk kitapadnak a srls rvn szabadd vlt subendothelialis kollagn rostokhoz s a krosodott
endothelhez, aktivldnak, majd sszecsapzdnak (aggregldnak). Az rsrls helyn kialakul egy
thrombocytadug. Ezzel prhuzamosan elindul a vralvads folyamata, amely vrben oldhatatlan fibrinhl
kpzdshez vezet, s az a vr sejtes elemeivel egytt ltrehozza a srlst vglegesen s stabilan elzr
alvadkot. Az alvadkkpzdst, amely nhny perc alatt lezajlik, lassan kveti az rkat, napokat ignyl
reparcis folyamatsor, amely az alvadk eltvoltst (fibrinolzis) s a fiziolgis llapot helyrelltst
(sejtprolifercis folyamatok, az rendothel folytonossgnak helyrelltsa) eredmnyezi.
A felvzolt esemnysorbl hrom elemet clszer a farmakolgiai beavatkozsi lehetsgek szemszgbl
megvizsglni: a thrombocytk szerept, a fibrinkpzds folyamatt s a fibrinolzist.
2.1.1. A thrombocytk
A vrben kering (nem aktivlt) vrlemezkk kis mret (23 m tmrj), sejtmag nlkli, korong alak
testecskk. A csontvel megakaryocytibl szrmaznak, fiziolgis krlmnyek kztt szmuk 150300
ezer/l, s 812 nap az letidejk. Klnleges tulajdonsguk, hogy amennyiben az rfal integritsa megsznik,
s a subendothelialis mtrix szabadd vlik, a thrombocytk ott kitapadnak (adhzi), s ennek
kvetkezmnyeknt aktivldnak s aggregldnak.
Thrombocyta-adhzi . A kitapadsban felszni proteinek, mint pldul a fibronektin, vitronektin s a
trombospondin, valamint a glikoprotein Ib/IX komplex jtszanak szerepet. Ez utbbi egy kzvett risfehrjt
(von Willebrand-faktor) ignyel a subendothelialis mtrix kollagnjhez val ktdshez.
Thrombocyta-aktivci . Vrlemezkk kitapadsa (a kollagn kontaktus) a thrombocytk aktivldshoz
vezet. Ennek sorn megvltozik az alakjuk, nylvnyokat nvesztenek, ezltal a felsznk megn. A
granulumaikban trolt anyagok (pldul ADP, szerotonin) kirlnek, s bennk tromboxn A 2 kpzdik. A
membrnjukban lv G-protein-kapcsolt receptorok aktivlsa az intracellulris Ca++-szint emelkedst,
valamint a protein-kinz C mkdsnek a fokozdst eredmnyezi, amelyek a mr emltett alakvltozsban,
valamint a szekrciban jtszanak jelents szerepet. A vrlemezke aktivlsban fontos tnyezk tbbek kztt:
a trombin (a PAR-1, azaz protez aktivlta receptor 1-es altpusn), a vrlemezke eredet ADP (P2Y1- s P2Y12receptoron), szerotonin (5-HT2A-receptoron), adrenalin (2-receptoron), tromboxn A2 (TP-receptoron),
valamint a fehrvrsejtek ltal termelt thrombocyta-aktivl faktor (PAF-receptoron). A felsorolt anyagok
hatsra az aktivci folyamata felgyorsul.
Fiziolgis krlmnyek kztt egyidejleg beindulnak azok az esemnyek is, amelyek az aktivldst gtoljk,
s gy azt korltok kz szortjk. Ezek kzl kiemelhet az p endothelsejtekben kpzd prosztaciklin,
valamint az endothelbl felszabadul NO, amelyek a cAMP-, illetve a cGMP-szint emelse rvn az
aktivlssal szemben hatnak. A vrlemezkkre hat vegyletek sszetett hatst mutatja, hogy a fentiek kzl az
adrenalin -receptorokon az aktivlds ellen hat.
Thrombocyta-aggregci . A vrlemezke aktivldsa sorn megvltozik a membrn egyik glikoproteinkomplexnek, a GP IIb/IIIa receptornak a konformcija. A konformcivltozs ltal a fibrinogn, valamint
egyb argininglicinaszparaginsav szekvencit tartalmaz n. RGD-fehrjk (pldul von Willebrand-faktor,
vitronektin) irnt megn az affinits, amelyek gy az aktivlt thrombocytkhoz ktdnek, s azok kztt hidakat
kpeznek. Ennek kvetkezmnye a thrombocytaaggregci, amely az adhzival egytt a subendotheliumhoz
tapad fehr thrombus kialakulshoz vezet, s vgs soron a vralvadsi kaszkd segtsgvel megteremti a
szilrd alvadk kialakulsnak a feltteleit. Patolgis llapotokban, kedveztlen ramlsi viszonyok (erek
szklete) esetn a fenti aktivlsi folyamatot a thrombocytt rt mechanikai hatsok (a szklet miatt fellp
nyrerk) is kivlthatjk, s ezltal elsegthetik a thrombosis kialakulst.
2.1.1.1. A vralvadsi kaszkd (a fibrinkpzs folyamata)
Az alvadsi (koagulcis) kaszkd tbb lpcss reakcisorozat, amelynek sorn egy-egy proenzim aktv
enzimm alakul t, olyan mdon, hogy minden lpsnl egyre tbb aktv enzimmolekula kpzdik. A
folyamatsor az erteljes pozitv visszacsatolsok kvetkeztben egyre jobban felgyorsul, s rvid idn bell
627

gygyszertana
fibrinszlakbl ll fehrjehl jn ltre, amely a hlban rgzlt alakos elemekkel egytt alkotja az alvadkot.
Egyidejleg beindulnak a ksbb rszletezsre kerl antikoagulns mechanizmusok is, s fiziolgis
krlmnyek kztt a koagulci (csakgy, mint az antikoagulns aktivits) a srls helyre lokalizlt marad.
A klasszikus elkpzels szerint a proenzimek aktivldsa kt ton indulhat el. Srlt felleten jellemz az in
vivo (kls indts, azaz extrinsic) alvadsi t, mg a kmcsbe levett vr az in vitro (bels indts, azaz
intrinsic) ton alvad meg. Az rplyban lezajl vralvadsi folyamat jellemzen az extrinsic ton indul el,
mikzben az intrinsic t legtbb lpse nlklzhetetlen pozitv visszacsatolsi tnyezknt vesz rszt benne
(36.1. bra).
piros: B12-vitamin-reakcik; zld: folsavreakcik; srga: enzim

Az rfal srlsekor az endothelsejtek membrnjban specilis fehrjk, n. szveti faktorok (SzF) vlnak
szabadd. A szveti faktorok a VII faktorral aktv komplexet kpeznek, s ez a X faktor aktivlshoz (Xa)
vezet. A VIIa-SzF komplex a X mellett a IX faktort is aktivlja, s a IXa elsegti s nagymrtkben felgyorstja
a X Xa talakulst. Ez utbbi reakci egy aktivtor komplex keletkezst ignyli, amelyhez szksg van a
IXa faktoron kvl Ca-ionokra, negatv tlts foszfolipid-felletre (az aktivlt thrombocytk membrnja
biztostja) s egy a reakcit felgyorst regultor fehrjre (VIIIa faktor, amely az enzim s szubsztrtja
megfelel trbeli elrendezs ktdst segti el). A VIII faktor aktivlsban elssorban a trombin, kisebb
mrtkben a Xa jtszik szerepet (pozitv visszacsatolsok). Emltst rdemel, hogy a VIIIa inaktivlsrt is a
trombin felels (negatv visszacsatols), hiszen abban az esetben, ha az p endothelsejt trombomodulinjhoz
ktdik, szubsztrtspecificitsa megvltozik, s a fibrinogn helyett (lsd ksbb) a VIIIa faktort inaktivl
protein C-t aktivlja. Az aktivtor komplexben szerepl VIII s IX faktor jelentsgt mutatja, hogy genetikai
eredet hinyukban alakul ki a kt kzismert slyos alvadsi zavar, a haemophilia A, illetve haemophilia B.
Az elz lpsben kpzdtt Xa szerepe, hogy egy jabb aktivtor komplexet kpezve a protrombin trombin
talakulst katalizlja. Ebben a komplexben a Xa, foszfolipid felszn s Ca ++ mellett regultor fehrjeknt az Va
vesz rszt, amelynek aktivlsa s inaktivlsa ugyanazon tnyezk hatsra megy vgbe, mint a VIII faktor
esetben (szerkezetileg is hasonltanak egymsra).
A trombin az alvadsi kaszkd kulcsmolekulja. Egyrszt hastja a fibrinognt, s a kpzdtt fibrin
monomerekbl pl fel a fibrinhl. Mindennek stabilitshoz nlklzhetetlen a XIIIa faktor, amely egyetlen
kivtelknt az alvadsi kaszkdban szerepl enzimek kzl nem protez, hanem transzglutaminz, s a
fibrinmolekulk oldallncai kztt kovalens ktseket hoz ltre. A XIII faktort szintn a trombin aktivlja. A
628

gygyszertana
trombin ezek mellett az alvadsi kaszkd szablyozsban is kulcsszerepet jtszik. Pozitv visszacsatolsknt
aktivlja a XI faktort (az intrinsic t egy korai proteza), a VIII s az V regultorfehrjt (lsd elbb), valamint
rszt vesz a thrombocytk aktivlsban. Negatv visszacsatolsknt pedig p endothelsejteken a protein C
aktivlsa rvn a regultorfehrjk elbontsval az alvadsi folyamat korltozsban jtszik alapvet szerepet.
A vralvadsgtl gygyszerek hatsmechanizmusnak megrtshez lnyeges annak ismerete, hogy az alvadsi
kaszkd szmos proteznak (ezek kzl ngy a koagulcit elsegt: protrombin, VII, IX, X faktor, egy pedig
antikoagulns, a protein C) szintzishez K-vitaminra van szksg. Ezek a mjban szintetizld proenzimek
ugyanis csak akkor teljes rtk enzimfehrjk, ha glutaminsav-oldallncaik helyzetben karboxilldnak. Ez a
karboxilci elengedhetetlen ahhoz, hogy kalciumot kssenek, s ennek segtsgvel az enzim az aktivtor
komplexben foszfolipid fellethez vagy msik fehrjhez ktdjn. A karboxilcihoz koenzimknt a Kvitamin reduklt formjra, valamint oxignre s szn-dioxidra van szksg. A karboxilci nlkl
funkcionlisan inaktv proenzimek kpzdnek, ezrt K-vitamin-hinyban alvadsi zavar alakul ki, K-vitaminantagonista vegyletek alkalmazsval pedig vralvadsgtl hats rhet el.
Ismernnk kell a vralvadsgtl vegyletek farmakolgijnak megrtshez, a trombin gtlsnak a
lehetsgeit is. A legfontosabb trombininhibitor az antitrombin III, amely a trombinnal, valamint a Xa faktorral
(gyengbben a IXa, a XIa, a XIIa faktorral, valamint kallikreinnel) inaktv komplexet kpez, gy azok hatst
irreverzibilisen felfggeszti. Ez az inaktivci nmagban lassan megy vgbe, a felgyorsulshoz egy
kofaktorra van szksg, amely lehet pldul az endothelsejtek ltal termelt heparn-szulft. Terpisan a heparin
ilyen kofaktor jelleg hatst hasznljuk ki (lsd ksbb).
A trombin tovbbi lehetsges gtlszere a mg kevss tisztzott fiziolgiai jelentsg heparin-kofaktor II. A
fentiekkel ellenttben a korbban emltett p rendothelben keletkez trombomodulin nem gtolja a trombin
enzimatikus aktivitst, hanem mintegy tkapcsolja azt a koagulcit serkent hatsmdrl a protein C kpzs
s a kvetkezmnyes VIIIa- s Va-inaktivlsra, azaz antikoagulns hatsmdra.
A vralvadsi faktorok fiziolgis inhibitorai kztt megemlthet mg a TFPI (tissue factor pathway
inhibitor), amelynek humn terpis jelentsge mg nincs, de rekombinns TFPI-vel biztat eredmnyt
mutat llatksrleteket vgeztek.
2.1.1.2. A fibrinolzis
A srls elzrst, ezltal az akut problma elhrtst kveten a szervezet vgs soron az eredeti llapot
helyrelltsra trekszik. Ehhez szksges a fibrinalvadk proteolitikus lebontsa, amelyet tovbbi, e fejezetben
nem rszletezett sejtprolifercis, regenercis folyamatok ksrnek.
A fibrinolitikus rendszer (36.2. bra) kulcsszereplje a plazminognbl kpzd protez aktivits plazmin. A
plazminogn plazmin talaktsra szervezetnkben kt szerin-protez kpes: a szveti tpus s az n.
urokinase tpus plazminogn aktivtor. Mg ezek az endogn anyagok nmagukban is enzimaktivitssal
rendelkeznek, addig a testidegen aktivtor streptokinase hatshoz elbb arra van szksg, hogy
plazminognhez ktdjn, s csak ez a komplex kpes hatkonyan tovbbi plazminognt aktivlni.
629

gygyszertana
36.1. bra. A vralvadsi kaszkd

A plazminogn nagy affinitst mutat a fibrinhez (annak lizin oldallncaihoz), gy a vrrgben ahhoz ktdve
feldsul. Mivel a plazminogn fibrinszlakhoz trtn ktdse olyan szerkezeti vltozst hoz ltre, amely
elsegti a plazminogn aktivtorok ktdst, azok hatsa fiziolgis krlmnyek kztt a thrombusban
rvnyesl. Br a plazmin elssorban a fibrint bontja, emellett a fibrinognt, valamint az V s a VIII faktort is
kpes hastani. A fibrinolzis vgtermkei kzl a nagy molekulatmeg fibrinognfragmentumok gtoljk a
fibrinpolimerizcit.
Miutn a plazmin hastotta a fibrint, szabadd vlik, s fiziolgisan a plazmininhibitorok elssorban az 2antiplazmin, emellett az 2-makroglobulin, a C1-inhibitor s az 1-antitripszin inaktivljk. A fibrinolzis
gtlinak msik csoportjt a plazminognaktivtor-inhibitorok kpezik. Kzlk emltst rdemel a
plazminognaktivtor-inhibitor-1 (PAI-1), amely az endothelsejtekben termeldik, s az akut fzis proteinek
kz tartozik. A lizin szerepe a plazminogn fibrinhez val ktdsben lehetsget ad arra, hogy terpisan
lizinanalgokat (pldul -aminokapronsav, lsd ksbb) hasznljunk a fibrinolzis gtlsra.
A fokozott vralvadsi hajlamot s annak kvetkezmnyeit cskkenteni/elhrtani kpes vegyletek hrom nagy
csoportba sorolhatk: thrombocytagtlk, antikoagulnsok s fibrinolitikumok.
2.2. Thrombocytagtlk (thrombocytaaggregci-gtlk)

A thrombocytafunkci gtlsra jelenleg hasznlt szerek ltalban a kvetkez hrom tmadspont egyikn
hatnak: a tromboxn A2 szintzis gtlsa, a vrlemezke membrnjn tallhat P2Y12 receptorok, valamint a
GPIIb/IIIa receptorok antagonizmusa. A fejezet vgn szt ejtnk kt, a fentiektl eltr mdon hat
vegyletrl, amelyek azonban terpis szempontbl nem jelentsek.
A thrombocytafunkcit gtl vegyletek artris thromboembolis esemnyek profilaxisra s kezelsre
hasznlhatk. Az artris thrombosisok kialakulsban ugyanis az rfaldefektus talajn kialakul
thrombocytaaggregci a legfbb kivlt ok. Vns thrombosisok kezelsre vagy megelzsre nem
alkalmasak, valsznleg azrt, mert vns thrombosis esetn elssorban pangs s az ramls lassulsa talajn
keletkeznek a thrombusok, amelyek szemben az artris thrombussal elssorban fibrinbl s
vrsvrtestekbl llnak, s a thrombocytk nem jtszanak jelents szerepet a kialakulsukban.
2.2.1. A tromboxn A2 szintzist gtl vegyletek

Az arachidonsavbl kpzd termkek kzl a vrlemezke eredet tromboxn A2 a thrombocytk aggregcijt
fokozza, mg az endothel eredet prosztaciklin ez ellen hat. Elmletileg kt mechanizmussal lehet a tromboxn
A2 szintjt cskkenteni: a tromboxn-szintetz vagy a ciklooxigenz (COX) gtlsval.
630

gygyszertana
A tromboxn-szintetz-gtlk a tanknyv rsnak a pillanatig terpisan nem vltak be, amit a szakirodalom
azzal magyarz, hogy olyan ciklikus endoperoxid intermedierek felszaporodshoz vezetnek, amelyek fokozzk
a thrombocytaaggregcit. Ezzel szemben a COX-gtl klasszikus vegylet, az acetilszalicilsav mind a mai
napig a legfontosabb, leggyakrabban alkalmazott thrombocytaaggregci-gtl.
2.2.1.1. Acetilszalicilsav
Az acetilszalicilsav (ASA, acetylsalicylic acid) legfontosabb tulajdonsgai a 44. fejezetben rszletes trgyalsra
kerlnek, ezrt itt csak a thrombocytaaggregci-gtls szempontjbl jelents pontokat emeljk ki.
Farmakodinmia. Az ASA a COX enzim irreverzibilis gtlja, ezltal cskkenti mind a thrombocytaaggregcit fokoz tromboxn A2, mind az aggregcit gtl prosztaciklin szintjt. A kt prosztanoid kztt
ASA hatsra mgis arnyeltolds jn ltre: a tromboxn A 2 gtlsa kifejezettebb lesz, mint a prosztaciklin.
Az arnyeltolds kialakulsra hrom egymst kiegszt elmlet prbl magyarzatot adni:
Az els a tmadspont helyt jelli meg, mint dnt tnyezt. Amint erre korbban utaltunk, a tromboxn A2-t
elssorban a vrlemezkk termelik, mg a prosztaciklin endothel eredet. Mg a thrombocyta a vrben kering,
addig az endothelsejt helyhez kttt clpont. Az ASA-t thrombocytagtls cljra oralisan adagoljuk, kis
dzisban (ltalban napi 100 mg), lassan felszvd ksztmny formjban. Mindez azt eredmnyezi, hogy a
blbl folyamatosan felszvdva tartsan viszonylag nagy koncentrcija alakul ki a portalis vnban. A
vegylet ezutn a mjba kerl, ahol tlnyom rsze a mr csak reverzibilis COX-gtl szalicilsavv alakul
t, s az alapvegylet a szisztms keringsben a vena portaehoz kpest igen kis koncentrcit r el. (Az ASA
biolgiai hasznosulsa a lassan felszvd, kis hatanyag-tartalm ksztmnyek esetn <5%.) Tekintve, hogy a
kering s a vena portaeban elbb-utbb megjelen thrombocytk az irreverzibilis COX-gtl ASA-val, mg az
rplya tlnyom rsznek endothelsejtjei a reverzibilis COX-gtl szalicilsavval tallkoznak, a tromboxn A2
szintzise ersebb gtls al kerl, mint a prosztaciklin.
A msodik elmlet a thrombocyta s az endothelsejt kztti funkcionlis klnbsggel magyarzza az
arnyeltoldst. A vrlemezke sejtmag nlkli sejt, nem kpes j enzimet szintetizlni, gy a COX irreverzibilis
gtlsa esetn a tromboxn A2-szintzis a vrlemezke teljes lettartama alatt blokkolva lesz. Az ASA
hatstartama e tekintetben teht a thrombocyta lettartamnak fggvnye (napok), radsul az ismtelt adagok
hatsa a thrombocytk esetben kumulldik. Az endothelsejtek viszont kpesek az ott akr mg irreverzibilisen
blokkolt COX helyett is jat szintetizlni, azaz az endothelsejteken az ASA hatsa a thrombocytkhoz kpest
rvidebb idej lesz, a prosztaciklin szintje kisebb mrtkben cskken, mint a tromboxn A 2-.
A harmadik elmlet abbl indul ki, hogy a vrlemezke tromboxn A 2 -szintzisben elssorban a COX-1
jtszik szerepet. Ezzel szemben az endothel prosztaciklin termelsben a COX-2 fontosabb. Az ASA kis
koncentrciban erteljesebben hat a COX-1-re, mint a COX-2-re, azaz a thrombocyta tromboxn A2-termelse
ersebb gtls al kerl, mint a prosztaciklin-termels az endothelben.
Farmakokinetika. Az oralisan alkalmazott, lassan felszvd ASA ksztmnyek biolgiai hasznosulst a
fentiekben jellemeztk. Az ASA tovbbi farmakokinetikai sajtossgai a 44. fejezetben tallhatk.
Mellkhatsok. Lsd a 44. fejezetet. Az ASA kis dzisban sem mentes a gastrointestinalis rendszert rint
mellkhatsoktl. Radsul a thrombocytafunkci gtlsa fokozhatja a vrzses szvdmnyek veszlyt.
sszessgben a thrombocytagtl ASA-adagok alkalmazsa esetn a gastrointestinalis vrzs rizikja fennll,
br a nagy ASA-adagokhoz kpest kiss (23-szorosan) cskken.
Indikcik. Az ASA napi 100 mg-os adagban artris thromboembolis szvdmnyek profilaxisra, illetve
kezelsre hasznlatos, pldul instabil angina pectoris, szvinfarctus, coronaria-angioplastica, cerebrovascularis
keringsi zavarok, artris rsebszeti beavatkozsok. Szvinfarktus s instabil angina esetn a kezelst 500 mgos parenterlis telt dzissal kezdhetjk.
Interakcik. Ms tmadspont vrlemezkeaggregci-gtlkkal egytt adva szinergista hatst fejtenek ki,
azonban a vrzsveszly is fokozdik. Antikoagulnsokkal s trombolitikumokkal egytt adva is n a vrzs
veszlye. Alkoholfogyaszts gtolhatja a thrombocyta-aggregcit s megnyjthatja a vrzsi idt, fokozhatja az
ASA hatst.
A nem szteroid gyulladsgtlk tbbsge a COX reverzibilis gtlja, ezek a vegyletek is befolysolhatjk a
thrombocytafunkcit, az ered egyttes hatst az irreverzibilis COX-gtl ASA-val azonban nehz megjsolni.
631

gygyszertana
Az ASA farmakokinetikai interakciit lsd a 44. fejezetben.
2.2.1.2. Triflusal
A triflusal az ASA-hoz kmiailag hasonl, azonban annl komplexebb mdon hat vegylet. A triflusal a COX
irreverzibilis, mg aktv metabolitja, a 2-hidroxi-4-trifluormetilbenzoesav (HTB) a COX reverzibilis gtlja.
Emellett mindketten gtoljk a foszfodiszterzt, st in vitro a triflusal az NO-kpzst is stimullja. A triflusal
oralisan alkalmazva jl s gyorsan felszvdik, a vrben szterzok hatsra gyorsan HTB-v alakul. A HTB
rszben glicinnel konjugldva, rszben vltozatlan formban, lassan (t 1/2 kb. 34 ra), a vesn t rl. A vrben
9899%-ban plazmafehrjkhez ktdik, ebbl leszortsos interakcik szrmazhatnak (pldul nem szteroid
gyulladsgtlkkal s a warfarinnal). A triflusalt elssorban akut szvinfarctust kveten, a cardiovascularis
trtnsek megelzsre alkalmazhatjuk, oralisan, napi 600 mg-os (egyszeri vagy osztott) adagban.
Gyakori mellkhatsai: emsztsi zavar, egyb gastrointestinalis panaszok (pldul obstipatio, hnys,
tvgytalansg, puffads) s fejfjs. Ulcus, aktv vrzs s 18 ves kor alatt kontraindiklt (az utbbi esetben a
klinikai tapasztalatok hinya miatt).
Thrombocytagtlk (thrombocytaaggregci-gtlk)
A thrombocytagtlk artris thromboembolis esemnyek (pldul szvinfarctus, instabil angina pectoris,
cerebrovascularis keringsi zavarok) kezelsre s megelzsre hasznlatosak.
A leggyakrabban alkalmazott thrombocytagtl az acetilszalicilsav (ASA).
Az ASA a COX irreverzibilis gtlja, gy cskkenti a prosztaglandinszintzist.
Farmakokinetikai, farmakodinmis s funkcionlis okok miatt az ASA hatsra a vrlemezkben termeld,
az aggregcit fokoz tromboxn A2 szintzise erteljesebben cskken, mint az endothel eredet, aggregcit
gtl prosztaciklin.
Az ASA thrombocytagtl adagja napi 100 mg, oralisan, lassan felszvd ksztmny formjban.
A ticlopidin s a clopidogrel aktv metabolitjai a vrlemezke P2Y12 ADP receptornak nem-kompetitv
antagonisti.
Oralisan alkalmazott vegyletek, ulcusos krtrtnet esetn kerlhetnek eltrbe a thrombocytagtl
terpiban.
Gastrointestinalis s vrkpzszervi zavarokat okozhatnak (elssorban a ticlopidin), jabb adatok szerint e
vegyletek sem teljesen veszlytelenek feklyes krelzmny esetn.
A GPIIb/IIIa felszni glikoprotein receptornak antagonisti az abciximab, az eptifibatid s a tirofiban.
A vegyletek csak iv. hatkonyak, instabil angina s non-Q infarctus esetn jhet szba az alkalmazsuk.
2.2.2. A thrombocytamembrn P2Y12-receptornak antagonisti

A vrlemezkk kt G-protein-kapcsolt P2Y-receptorral rendelkeznek, a P2Y1- s a P2Y12-receptorral. Az ADP
mindkettn keresztl fokozza a vrlemezke-funkcit. A tienopiridinszrmazk ticlopidin, clopidogrel, illetve a
csoport legjabb kpviselje a prasugrel a P2Y12-receptor nem kompetitv antagonistja.
Farmakodinmia. A vegyletek prodrugok, azaz aktv metabolitokat kpezve gtoljk irreverzibilisen a
thrombocyta G-protein-kapcsolt P2Y12-receptort, ezltal a vrlemezke ADP-medilt adhzis, aggregcis s
szekrcis funkciit. A maximlis hats 411 napos folyamatos terpia utn alakul ki, s a vrlemezke-funkci a
szerek elhagysa utn kb. 1 ht utn ll teljesen helyre. A hats kialakulsa gyorsthat, ha a terpia kezdetn
nagyobb, telt adagokat alkalmazunk.
Farmakokinetika.
A vegyletek jl szvdnak fel oralis adagols esetn. Tbb mint 90%-uk
plazmafehrjkhez ktdik. A mjban jelents first pass talakulson mennek keresztl, azaz a hatshoz
szksges aktv metabolitok gyorsan kialakulnak. A ticlopidin nagyobb rsze a vesvel rl, a clopidogrel
esetben kb. 50% rl a vesvel, s 45% a szklettel. Egyszeri dzis utn a felezsi idejk 8 ra krl van, tarts
632

gygyszertana
adagols, egyenslyi helyzet bellta esetn ez 3050 rra n. A ticlopidin kirlse jelentsen lassul idsebb
korban.
Indikcik s terpis alkalmazs. A ticlopidin s a clopidogrel tulajdonkppen minden olyan vralvadssal
kapcsolatos kros llapotban hasznlhat, amelyre egybknt az ASA-t is alkalmazzuk. Tekintve az ASA
ulcerogen tulajdonsgt, ltalnos nzet, hogy gyomor- s nyomblfeklyes anamnzis esetn a P2Y12antagonistk a vlasztand thrombocytagtl szerek. A P2Y12-antagonistk ms tmadsponton hat
vrlemezke-gtl vegylettel (pldul ASA) egytt adva szinergista hatst fejthetnek ki. A ticlopidin terpis
adagja 2 250 mg/nap, a clopidogrelt pedig napi 1 75mg-os adagban adjuk. Amint erre mr utaltunk, a terpia
bevezetse sorn esetenknt nagyobb adagokat alkalmazhatunk a hats gyorsabb bellta rdekben (pldul
egyszeri 300 mg indtsknt a clopidogrel esetben.)
Mellkhatsok. A ticlopidin a terpia els 3 hnapja alatt gyakran okoz gastrointestinalis problmkat
(hasmens, hnys, epigastrialis fjdalom). A betegek kevesebb mint 10%-ban alakulnak ki petechik,
purpurk, illetve orrvrzs, amelyek azonban ltalban nem teszik szksgess a terpia felfggesztst.
Elfordulhat a koleszterinszint kb. 10%-os emelkedse.
Ugyancsak a ticlopidinterpia els 3 hnapjban a betegek 0,8%-ban slyos leukocytopenia jn ltre, amely a
terpia felfggesztse esetn nhny nap alatt normalizldik. Ritkbban elfordulhat thrombocytopenia is. A
vrkpzszervi mellkhatsok miatt a terpia els 3 hnapjban rendszeres vrkpellenrzsre van szksg. A
clopidogrel szignifiknsan kevesebb vrkpzszervi mellkhatst vlt ki, s alkalmazsa sorn
vrkpellenrzsre nincs szksg.
Egyes tanulmnyok arrl szmoltak be, hogy clopidogrelkezels esetn is szmthatunk a feklyes tnetek
kijulsra s az ebbl szrmaz komplikcikra, taln a fekly gygyulshoz elengedhetetlen angiogenesis s
az endothelproliferci gtlsa miatt. Felvetdik teht a krds, hogy folytassuk-e az eddigi gyakorlatot, s
kezeljk-e a thrombocytagtlst ignyl, de egybknt feklyen tesett beteget P2Y12-antagonistval, illetve ha
nem, akkor mi a megfelel terpia ebben az esetben. Mindazonltal a krdsfelvets annyira j, hogy korai
lenne e tekintetben llst foglalni, s tovbbi ismeretek hinyban a megszokott gyakorlat megvltoztatst
tancsolni.
Interakcik. A vralvadst s a thrombocytafunkcit gtl vegyleteket egytt adva hatsuk sszeaddhat, s
gy a vrzs kockzata is n. Prednisolon cskkenti a ticlopidin ltal megnyjtott vrzsi idt. Antacidumok
cskkentik a ticlopidin plazmaszintjt (2030%-kal), cimetidin viszont fokozza azt. A theophyllin felezsi ideje
n ticlopidinnel val egyttes adagols esetn. Clopidogrel esetn ezeket az interakcikat nem figyeltk meg.
Kontraindikcik. A P2Y12-antagonistk nem alkalmazhatk a velk szemben fennll ismert tlrzkenysg,
haemorrhagis diathesisek, megnylt vrzsi idvel jr vrkpzszervi betegsgek, aktv vrzsek, slyos
mjkrosods esetn, valamint terhessg s szoptats ideje alatt (ez utbbi esetekben a szerek biztonsgossgt
dokumentl adatok hinya miatt).
Csak a ticlopidinre vonatkoz tovbbi
thrombocytopenia s agranulocytosis.
kontraindikcik:
krtrtnetben
elfordult
leukopenia,
2.2.3. Glikoprotein IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) receptor antagonistk

Amint erre korbban utaltunk, a vrlemezkemembrn felszni glikoproteinjnek meghatroz szerepe van a
thrombocyta-aggregtumok kialakulsban. Antagonisti az ASA-tl, illetve a P2Y-receptor-antagonistktl
eltr hatsmd vrlemezkefunkci-gtlst tesznek lehetv. A GPIIb/IIIa antagonistk kztt
megklnbztetnk receptorellenes antitestet (abciximab), valamint szintetikus peptid, illetve nem peptid
termszet antagonistkat. A jelenleg terpis forgalomban lv szerek kzs farmakokinetikai htrnya, hogy
oralisan nem hatkonyak.
2.2.3.1. Abciximab
Az abciximab a GPIIb/IIIa receptor elleni monoklonlis antitest antignkt fragmense. Nagy affinitssal
ktdik a receptorhoz, gtl hatsa gyakorlatilag irreverzibilisnek tekinthet. Nem teljesen szelektv a
GPIIb/IIIa receptorra, ktdik a vrlemezkken kvl az endothelsejteken s simaizomsejteken tallhat
vitronektinreceptorhoz is.
A vegylet csak iv. alkalmazhat. Metabolikus felezsi ideje rvid, kb. 30 perc, azonban irreverzibilis gtl
hatsa miatt a biolgiai felezsi ideje sokkal hosszabb, a vrlemezke-aggregcit rkig (1824 ra) gtolja.
633

gygyszertana
Coronariathrombosis (instabil angina, szvinfarctus) percutan transluminalis coronaria-angioplasticval (PTCA)
val kezelse esetn heparinnal s ASA-val egytt adva cskkenti a thromboembolis szvdmnyek, a
restenosis elfordulst.
Az abciximab kicsi terpis szlessggel rendelkezik. Elsdleges mellkhatsa a vrzs (slyosabb vrzs 3
4%), amelynek veszlye nagymrtkben fgg az egyidejleg alkalmazott heparindzistl, ezrt egyttes
alkalmazsuk esetn testslyhoz adaptlt heparindzisok alkalmazsa szksges. A vegylet hossz
hatstartamra tekintettel slyos vrzs esetn vrlemezke-transzfzira lehet szksg. Tovbbi slyos
komplikci lehet a thrombocytopenia (0,52%).
2.2.3.2. Szintetikus, kompetitv GPIIb/IIIa receptor antagonistk
Szemben az abciximabbal ezek a vegyletek a receptor kompetitv antagonisti, hatstartamuk ltalban rvid
(adagolsuk befejezse utn 24 rval a vrlemezkk visszanyerik teljes funkcijukat). Az abciximabnl
szelektvebb a hatsuk, nem ktdnek az endothel- s egyb sejtek vitronektinreceptoraihoz.
Az eptifibatid a GPIIb/IIIa ktsben szerepet jtsz fibrinognszakasz karboxi-terminlisnak analgja, 6
aminosavbl ll ciklikus heptapeptid, szerkezete hasonlt az RGD-fehrjkre. A tirofiban nem peptid
termszet, specifikus GPIIb/IIIa antagonista. Mindkt vegylet kizrlag parenteralisan hatkony. Instabil
angina esetben az infarctus, valamint non-Q (nem transmuralis) infarctus esetben a progresszi megelzsre
hasznlhatk. ASA-val s heparinnal egytt javasolt az adsuk, az eptifibatidet s a tirofibant egymssal viszont
nem szabad kombinlni. Fennll vagy a kzelmltban (30 nap) bekvetkezett aktv vrzs esetben, slyosabb
mttek, traumk utn 6 htig, thrombocytopenia, megnylt (>1,52) INR, slyos veseelgtelensg,
mjkrosods, ismert tlrzkenysg esetn nem alkalmazhatk.
Mellkhatsaik kzl a vrzs emelhet ki, a tirofiban esetben ezenkvl thrombocytopenia (1,5%), valamint
hnyinger, lz, fejfjs (1%) jelentkezhet.
A tirofiban mellett tovbbi nem peptid termszet GPIIb/IIIa receptor antagonistk kifejlesztse is folyamatban
van. Az oralisan is hatkony vegyletek egyelre nem bizonyultak terpisan hasznlhatnak.
2.2.4. Egyb thrombocytagtlk

2.2.4.1. Dipyridamol
A dipyridamol vazodilattor vegylet, amely a vrlemezke-funkcit a vrlemezke cAMP- s/vagy cGMPszintjnek emelse rvn cskkenti. nmagban nem jelents a thrombocytagtl hatsa, esetleg ASA-val vagy
oralis antikoagulnssal kombinlva lehet tle elnyt remlni, pldul cerebrovascularis betegsgek msodlagos
profilaxisban. (Magyarorszgon kizrlag ASA-val kombinlva van forgalomban.) Br szmos vizsglat utal
arra, hogy nagy intravns dipyridamoladagok, angina pectoris esetn, a hypoxis terleten fokozott
myocardialis ischaemia kialakulshoz vezethetnek az n. steal effektus ltal, oralis alkalmazs esetn
valsznleg nem vetdik fel ez a problma.
2.2.4.2. Iloprost
Az iloprost prosztaciklin-analg, amely amellett, hogy gtolja a thrombocyta-funkcit, dilatlja a kis artrikat
s vnkat, s tovbbi, rszleteiben nem tisztzott kedvez hatsokat fejt ki a mikrocirkulcira. Slyos
perifris artris keringsi zavarok (pldul thrombangitis obliterans, Raynaud-kr) ms terpira nem reagl
eseteinek a kezelsre jhet szba. Csak szigor felgyelet mellett, krhzban vagy megfelelen felszerelt
jrbeteg-klinikn lehet alkalmazni, infzis pumpval adagolhat. Terhessg, szoptats, vrzsveszly, slyos
coronariabetegsg esetn nem alkalmazhat.
Leggyakoribb, esetenknt rosszul tolerlt mellkhatsai (3070%) brpr, fejfjs s gyomor-bl rendszeri
panasz, amelyek klnsen a kezels kezdetn jelentsek.
2.3. Antikoagulnsok
A vralvadsi kaszkdot gtl vegyleteket antikoagulnsoknak nevezzk. Hatsmdjuk alapjn beszlhetnk a
faktorok direkt vagy indirekt inaktivcija, illetve a szintzisk gtlsa rvn hat antikoagulnsokrl, amelyek
kzl az els csoport kpviselit (nhny kivtellel) csak parenteralisan, a msodik csoportt pedig jellemzen
oralisan alkalmazzuk, ezrt az utbbiak jellsre az oralis antikoagulns kifejezs is elterjedt.
634

gygyszertana
2.3.1. A faktorokat inaktivl antikoagulnsok

Ezek a vegyletek egy gtlegysg rszeknt (indirekt faktor inhibitorok) vagy nmagukban (direkt trombinilletve Xa-inhibitorok) a vralvadsi faktor(ok)hoz ktdve, az(oka)t inaktivljk. A csoport legismertebb,
klasszikus vralvadsgtl vegylete a heparin.
2.3.1.1. Indirekt faktorinhibitorok: heparin
Az alvadsgtl terpiban egyik mrfldknek szmt heparint az orvostanhallgat Jay MacLean fedezte fel
1916-ban, nem sokkal ezutn kutya mjbl Howell izollta. Terpis clra a heparin ksztmnyeket ma
serts-blnylkahrtybl vagy marhatdbl nyerik, s Na+- vagy Ca++-s (heparin sodium, heparin calcium)
formjban kerlnek alkalmazsra.
A heparin a hzsejtek szekrtumos granulumaiban tallhat, valsznleg a hisztamin s bizonyos protezok
raktrozshoz szksges. Amint a hzsejtekbl felszabadul, a macrophagok gyorsan fagocitljk s lebontjk,
ezrt a plazmbl fiziolgis krlmnyek kztt nem lehet kimutatni. A szervezetben megtallhat
heparinszer proteogliknknt emltst rdemel az endothelsejtek ltal termelt s azok membrnjn, illetve a
subendothelialis mtrixban kimutathat heparn-szulft is, amely lnyegben hasonl hatst fejt ki az alvadsi
rendszerre, mint a heparin.
Kmia. A serts-blnylkahrtybl nyert n. nem frakcionlt heparin (unfractioned heparin, UFH) negatv
tlts glkzaminoglikn. Klnbz diszacharidegysgekbl pl fel, amelyeket egy aminocukor (dglkzamin) s egy uronsav (d-glkuronsav vagy l-iduronsav) alkot. Az gy felplt lncok hossza vltoz, s a
molekulatmegk is 5 s 30 kDa kztt vltozik. Radsul a lncot alkot egysgek nagy rsze kzmbs az
alvadsgtl hats szempontjbl, de szerepet jtszhat mellkhatsok, allergis reakcik ltrehozsban, s
hozzjrul a bizonytalan biolgiai hasznosulshoz (lsd ksbb). Ezrt az UFH-bl depolimerizlssal rvidebb
lnc, frakcionlt, kis molekulatmeg (ltalban kisebb, mint 6 kDa) heparinokat (low molecular weight
heparin, LMWH) lltottak el. Kzjk tartozik adalteparin, az enoxaparin, anadroparin, a
parnaparin,areviparin, a bemiparin, a certoparin,azardeparin s a tinzaparin.Az LMWH ksztmnyek
farmakokinetikai tulajdonsgaikban s hatsmdjukban is klnbznek az UFH-tl, ugyanakkor egymstl is
klnbznek, ezrt bizonyos ltalnossgok (ltalnos hatsmd, kzs farmakokinetikai jellemzk)
megllaptsn tl nem lehet az LMWH ksztmnyeket azonosnak tekinteni s (pldul adagols
szempontjbl) egysgesen kezelni. A kzttk lev klnbsgek rszletes ismertetse azonban meghaladja e
tanknyv kereteit.
Farmakodinmia. A heparin alvadsgtl tulajdonsga a szerin-protezinhibitor antitrombin III trombint
inaktivl hatsnak kb. ezerszeres felgyorstsn alapul. A heparin szerepe gy kpzelhet el a reakciban,
mint egy olyan ktfelszn, amelyhez mind az antitrombin III, mind a trombin ktdik, s ezltal interakcijuk
lnyegesen knnyebben, gyorsabban vgbemegy. Konkrtan az antitrombin III lizinjhez a heparin egy
pentaszacharid-alegysge mutat nagy affinitst, amely vltakozva 3 szulfatlt glkzaminbl s 2 uronsavbl
pl fel (36.3. bra). Emellett a heparin olyan konformcivltozst is indukl az antitrombin III szerkezetben,
amelynek rvn reaktv helye knnyebben elrhetv vlik a trombin szmra. Amint az antitrombintrombin
interakci vgbement, a heparinrl levlnak, s ahhoz jabb antitrombin III tud ktdni. E reakcihoz legalbb
18 monoszacharidbl felplt molekulra van szksg, amely az UFH-ra jellemz. Emellett a heparinantitrombin III komplex a Xa faktort is inaktivlja, ehhez azonban kisebb alegysgek is elegendek, amelyek az
LMWH-ban dominlnak. Az LMWH kisebb alegysgei a trombin inaktivlsra nem megfelelek. Ebbl
kvetkezik az a lnyeges klnbsg az UFH s az LMWH kztt (36.4. bra), hogy mg az UFH mind a
trombint, mind a Xa faktort inaktivlja (1:1 arnyban), addig az LMWH esetben a Xa faktor inaktivlsa
dominl (az arny 24:1).
635

gygyszertana
36.2. bra. A fibrinolitikus rendszer
36.3. bra. A heparin pentaszacharid-alegysge

A heparin polianion jellege miatt szmos a szervezetben elfordul anyaggal komplexet kpez, valamint a
sejtmembrnhoz is ktdni tud, ami megmagyarzza sokrt biolgiai hatst. Az endothelsejtekben stimullja
a heparn-szulft szintzist, valamint TFPI-t szabadt fel. Valsznleg ugyancsak elsegti a szveti
plazminogn aktivtor felszabadulst, s gy nveli a fibrinolitikus aktivitst. Az endothelsejtek felsznhez
ktdtt heparin fokozza annak negatv tltst, ami javtja az endothel antitrombotikus tulajdonsgt.
Az rfalbl a heparin lipoprotein-lipzt tesz szabadd, ami a trigliceridek hidrolzishez vezet. Ez a hats in
vitro nem mutathat ki, s LMWH esetben lnyegesen gyengbb, mint az UFH esetben. A heparin gtolja a
sejtnvekedst sejtkultrban, nvekedsi faktorokat kt, valamint gtolja a simaizomsejt-prolifercit.
Farmakokinetika. A heparin felszvdsa a blbl nagyon rossz, ezrt parenteralisan alkalmazzuk. (Az im.
alkalmazs a haematomakpzds veszlye miatt kizrt, gy marad az sc. s az iv. adagolsi lehetsg.) Az sc.
adagolt UFH biolgiai hasznosulsa csekly (kb. 30%) s meglehetsen vltozkony. A heparin az rplyban
endothelhez, macrophagokhoz, illetve plazmaproteinekhez ktdik (lsd elbb), ami egyszeri iv. adag esetn a
plazmaszint gyors cskkenshez vezet. A plazmakoncentrci csak azutn kveti arnyosan a dzist miutn
ezek a kthelyek teltdtek, s a dzishats sszefggs is ekkor vlik a megszokott lineriss. A jelensg
termszetesen a heparin kirlst is kompliklja.
A heparin metabolizmusrl viszonylag keveset tudunk, a mjban s a plazmban is elfordulnak heparint bont
enzimek (heparinzok, heparin-szulfamidzok s egyb depolimerizl enzimek). Vgl is a heparin nagy rsze
deszulfatlt formban a vizelettel rl. Felezsi ideje 6090 perc. A heparin nem jut t a placentn, s nem
jelenik meg az anyatejben, azaz terhessg esetn s szoptats idejn is alkalmazhat (vatosan, s termszetesen
csak ha mindenkppen szksg van r!).
Az LMWH-k farmakokinetikja a kvetkezkben klnbzik az UFH-tl. Sc. adagols esetn a felszvds
megbzhat, s tbb mint 90%-os. Az LMWH-k kevsb ktdnek endothelhez, macrophagokhoz,
plazmafehrjkhez. A dzishats sszefggs mr kis koncentrciban is lineris, mert nincs szksg a
kthelyek kezdeti teltsre. Az LMWH-k is a vesn keresztl rlnek, felezsi idejk hosszabb, mint az UFH, 24 ra. Az LMWH-k sem jutnak t a placentn, s az anyatejben sem jelennek meg.
Klinikai alkalmazs . Heparin indiklt a kvetkez krkpekben: posztoperatv vns thrombosisok s
visszatr thromboembolis esemnyek profilaxisa, mlyvns thrombosis s tdembolia terpija, artris
embolik terpija, extracorporalis kerings sorn az antikoagulns hats biztostsa. Mindezek mellett a
heparin rszt kpez(het)i az instabil angina, az akut szvinfarctus s a DIC terpijnak, valamint a brmilyen
636

gygyszertana
okbl vgzett thrombolysis ksr terpijaknt hasznlatos. Amennyiben tarts antikoagulns kezelsre van
kilts, a heparinnal egytt elindthatjuk az oralis antikoagulns kezelst, amelynek a hatsra 45 napot vrni
kell, utna viszont tveheti a heparin antikoagulns szerept, s a heparin elhagyhat. Terhessg s szoptats
alatt vgzett antikoagulns kezelsre viszont kizrlag heparin alkalmazhat.
Az LMWH-k vns thrombosisok peri- s posztoperatv profilaxisban, valamint mlyvns thrombosis s nem
masszv tdembolia kezelse sorn az UFH-hoz mrhet hatkonysgot mutatnak. Emellett instabil angina
kezelsnek rszeknt, valamint haemodialysis sorn az antikoagulns hats biztostsra jnnek szba. Legfbb
elnyk az UFH-hoz kpest az, hogy napi egyszeri vagy kt sc. injekci kielgt antitrombotikus hatst
biztost, azaz egybknt tarts hospitalizcira nem szorul betegek ambulns thrombosisprofilaxisra kivlan
alkalmasak. Tovbbi elnyk a megbzhatbb farmakokinetika, amely lehetv teszi a testslyra szmtott sc.
terpit a hats folyamatos laboratriumi monitorozsa nlkl (lsd ksbb). Valsznnek ltszik az is, hogy
mellkhatsprofiljuk is jobb az UFH-nl. Mindezek miatt a profilaktikus cl antikoagulns kezelsben az
LMWH-k gyakorlatilag teljesen kiszortottk az UFH-t. Az LMWH-k hatsa azonban kiss lassabban alakul ki,
s masszv embolik kezelsre nem mindig elgg hatkonyak, ezrt amennyiben ersebb akut hatsra van
szksg, legalbbis a terpia kezdetn, UFH adand.
Terpis alkalmazsi smk, a hats monitorozsa
A heparinksztmnyek adagjait nemzetkzi egysgekben (NE) mrjk. 1 mg kb. 160 NE-nek felel meg. 1 NE
egysg heparin akadlyozza meg 1 ml citrttartalm birka- vagy marhaplazma alvadst standardizlt
krlmnyek kztt (37 C-on 1 rn keresztl, CaCl2 hozzadsa esetn). Az UFH s az LMWH-k NE rtkei
nem hasonlthatk ssze, mert azok meghatrozsra klnbz standardokat hasznlnak, egyes LMWHksztmnyeket pedig mg-ban mrnek.
Az UFH profilaktikus cllal val alkalmazsa esetben a leggyakoribb kezelsi sma: napi 23 50007500
NE sc. vagy az 57 NE/kg/ra iv. inf. Embolik s mlyvns thrombosis terpija esetben 5000 NE kezd iv.
bolut 10001500 NE/ra iv. infzi kvet. Mindazonltal a heparinra adott vlasz s gy a kvnatos adag a
bizonytalan farmakokinetika miatt nem uniformizlhat, ezrt a hats kvetse folyamatos monitorozst kvn,
s ehhez kell a dzist igaztani (illesztett dzis kezels). Az UFH hatsnak kvetsre az aktivlt parcilis
tromboplasztinid (aPTI) mrse alkalmas.
Az aPTI tulajdonkppen az intrinsic aktivlsi utat mri: citrttal antikoagullt, vrlemezkementes plazmhoz
kalciumot, foszfolipidet s kaolint adunk a kmcsben, s mrjk az alvadsi idt.
Helyesen belltott heparinterpia esetn az aPTI 1,52,5-szerese a kezels kezdete eltt mrt kontrollrtknek.
Folyamatos infzi esetn kezdetben 6 rnknt szksges az aPTI-t ellenrizni, s ennek megfelelen az
infzi sebessgt mdostani, majd amikor bellt az egyenslyi llapot, ttrhetnk a napi egyszeri
monitorozsra. Tarts, profilaktikus cl heparinkezels esetn clszer az aPTI-t 1,5-szeresre belltani, s az
egyenslyi llapot elrse utn rendszeres napi monitorozs nem felttlen szksges, ritkbb ellenrzs is
elegend lehet.
Az LMWH-prepartumok, amint emltettk, nem uniformizlhatk. Ezzel egytt embolia vagy thrombosis
kezelsre a klnbz ksztmnyekbl ltalban 175200 NE/kg 12-szer sc. naponta hasznlatos, a
profilaktikus kezels pedig ltalban napi egyszeri 25005000 NE sc. adagot kvn. A ksztmnyek egy rsze
slyosabb esetben iv. infziban, illetve kezdeti iv. bolusknt is hasznlhat, ms rszk kizrlag sc. adhat.
Az LMWH-k nem befolysoljk lnyegesen az aPTI-t, gy ezzel a laboratriumi teszttel nem monitorozhatk.
Erre azonban ltalban nincs is szksg, kiszmthatbb farmakokinetikjuk miatt az alkalmazsi lersban
szerepl dzisok megfelel mrtk terpis szintet s hatst eredmnyeznek. Veseelgtelensgben, amikor a
lertakkal ellenttben szksges a hats monitorozsa, erre az anti-Xa assay hasznlhat.
Amennyiben azt tapasztaljuk, hogy a beteg nem vagy nem megfelelen reagl a heparinksztmnyekre, a
terpis kudarc lehetsges oka az antitrombin III veleszletett vagy szerzett hinya. Amennyiben a plazma
antitrombin-aktivitsa a normlis rtk 70%-a alatt van, a heparinkezelst antithrombin III infzival lehet
kiegszteni; termszetesen ilyenkor figyelembe kell venni a heparin adagjnak meghatrozsakor, hogy az
alvadsgtl hats fokozdik. Az antithrombin III ksztmnyek emberi plazmbl kszlnek, ritkn
tlrzkenysgi reakcit vlthatnak ki, illetve alkalmazsuk sorn nem zrhat ki teljes biztonsggal
vrusfertzsek tvitelnek a lehetsge sem.
Mellkhatsok
637

gygyszertana
Vrzs. A heparinterpia leggyakoribb mellkhatsa. Slyos vrzs (agyvrzs, masszvabb gastrointestinalis
vagy urogenitalis vrzsek) gyakorisga a klnbz vizsglatok eredmnyei alapjn 36% krli, a letlis
vrzs <1%. Enyhbb vrzses szvdmnyek (microhaematurik, fognyvrzs, orrvrzs) termszetesen ennl
jval gyakoribbak. Az LMWH-k ltalban kevesebb vrzses szvdmnnyel jrnak, taln azrt mert
jellemzen sc. adjuk ket, s az iv. heparinterpia e tekintetben nagyobb rizikval jr, mint az sc. Az aPTI
kvnatos tartomnyba val (1,52,5-szeres) emelkedse nem zrja ki a vrzses szvdmny lehetsgt, az
aPTI-rtkek nem korrellnak teljes mrtkben a vrzs gyakorisgval. A heparinterpia felfggesztsekor az
antikoagulns hatsa rkon bell elmlik, slyos vrzs esetn azonban a hats ennl gyorsabb
felfggesztsre van szksg. Erre a clra a protamin-szulftot hasznlhatjuk (lsd ksbb).
Thrombocytopenia (HIT). A heparinterpia msik komoly veszlye, kt formja van. Az I. tpus reverzibilis
thrombocytopenia a terpia kezdetn (ltalban az els 4 napon) alakul ki, gyakorisga 510%. A
vrlemezkeszm 2030%-kal cskken, s a jelensg valsznleg tmeneti thrombocyta-aggregtumok
keletkezsre vezethet vissza.
A II. tpus, slyos, gyakran letveszlyes thrombocytopenia leggyakrabban a kezels 511. napjn lp fel, a
vrlemezkeszm 50 000/l al esik, s immunolgiai mechanizmus ll a htterben. Gyakorisga 0,53%,
LMWH-k alkalmazsa esetn kisebb, mint UFH-val kezelt betegeken. Alapja, hogy a heparin s a PF4
(vrlemezke faktor 4) multimolekulris komplexet kpez, ami antitestek kpzdst vltja ki. Ezen antitestek a
heparinnal s a PF4-gyel immunkomplexet kpezve egy vrlemezke-receptort aktivlnak, ami aggregcihoz,
jabb faktorok felszabadulshoz s trombinkpzshez vezet. Az antitestek az endothel heparn-szulftjhoz
ktdve az endothelt is krosthatjk, s koagulcit elsegt anyagok felszabadulst vltjk ki. Mindezek
rtelmben a klinikai kpben csak ritkn dominlnak vrzses szvdmnyek, ezzel szemben az esetek 40%ban paradox mdon slyos thromboembolis komplikcik (artriaelzrds, tdembolia, vns
thrombosisok) alakulnak ki. A letalits 2030%. A heparinterpit azonnal fel kell fggeszteni, s a
vralvadsgtl kezelst ms vegylettel (hirudin, danaparoid, ksbb oralis antikoagulnsok) kell folytatni. E
veszlyek miatt heparinterpia ideje alatt gyakori thrombocytaszm-ellenrzsre van szksg.
Egyb mellkhatsok. A heparin tovbbi mellkhatsai kzl kiemelhet a nagy dzis tarts kezels (36
hnap) sorn (LMWH-k alkalmazsa esetn ritkbban, mint UFH esetn) kialakul osteoporosis s az ennek
kvetkeztben megjelen spontn csonttrsek. Tovbbi, ritka mellkhatsok: hajhulls, allergis jelleg
problmk (urticaria, rhinitis, knnyezs, lz, bronchospasmus). A heparin viszonylag gyakran vlt ki enyhe
mjenzimeltrseket (transzaminzszint-emelkeds), ezenkvl 20 000 NE/nap vagy afltti adagban gtolhatja
az aldoszteron szintzist s hyperkalemit okozhat. Klnsen akkor ll fenn ennek a veszlye, ha a beteg
egyidejleg K+-megtakart diuretikumot vagy ACE-gtlt is kap.
Diagnosztikus nehzsget okozhat, hogy a heparin laboratriumi teszteket befolysolhat (sllyeds,
komplementktsi tesztek, pajzsmirigyhormon-szintek meghatrozsa). Bizonyos krlmnyek kztt
elfordulhat a heparin hatsnak a cskkense (lz, tumoros betegsgek). Paraproteinaemik esetn a vrben
rosszul oldd heparinparaprotein aggregtumok kpzdhetnek, ezrt ilyenkor clszer in vitro a beteg
plazmja s a heparin kztti sszefrhetetlensget kizrni.
A heparinhats felfggesztse . A protamin lazacspermbl izollt bzikus, argininben gazdag protein, egy
polikation, amely a polianion, savany heparint neutralizlja a vrben. 100 NE UFH kzmbstsre kb. 1 mg
protaminra van szksg. A protamin-szulft viszonylag gyakran allergizl, amely az enyhe urticaritl az
anaphylaxis shockig terjedhet. Ezrt clszer a protamint igen lassan infundlni. Az LMWH-ksztmnyek
csak parcilisan s nagyobb adagban antagonizlhatk protaminnal.
Interakcik . A heparin vralvadsgtl hatst fokozzk mindazon vegyletek, amelyek a vralvadsra vagy a
thrombocytafunkcira gtl hatst fejtenek ki.
Nitroglycerin iv. infzija cskkentheti a heparin hatst. A heparin egyes anyagokkal rosszul oldd
komplexet kpez, ezrt nem szabad kzs oldatba (infzi) kerlnik. Ilyenek bizonyos antibiotikumok (pldul
penicillinek, tetracyclinek, erythromycin), illetve pszichofarmakonok (pldul chlorpromazin, chlordiazepoxid).
Kontraindikcik . Aktv vrzs, tlrzkenysg, a krelzmnyben II. tpus HIT. Relatv kontraindikci
minden olyan tovbbi llapot, amely fokozza a vrzses szvdmny eslyt, illetve amelyben a vrzses
szvdmnyek klnsen slyos komplikcikat vlthatnak ki, pldul terpiarezisztens hypertonia, slyos
retinopathia, beszklt mj- s vesefunkci, akut pancreatitis, slyos anyagcsere-betegsg (pldul diabetes
mellitus), elrehaladott malignoma, ids letkor, intubci. Heparinterpia sorn lehetleg kerlni kell a kisebb
638

gygyszertana
invazv beavatkozsokat, pldul nem ajnlott im. injekci adsa, biopszia, epiduralis anesztzia, lumbalpunctio
stb.
Fondaparinux. A fenti biolgiai termkekkel szemben a fondaparinux egy szintetikus pentaszacharid, az UFH
s az LMWH antitrombinkt pentaszacharid-alegysgnek szintetikus analgja. Mindezek alapjn
tulajdonkppen a lehet legkisebb molekulasly heparinnak tekinthet. Csak a Xa-t inaktivlja. Sc. alkalmazva
biolgiai hasznosulsa kzel 100%, felezsi ideje 1517 ra, ezrt naponta csak egyszer kell alkalmazni. A
vesn keresztl rl, vltozatlan formban, veseelgtelensg esetn kontraindiklt. Vns tromboemblis
esemnyek megelzse, valamint instabil angina s myocardilis infarctus kezelse tartozik az indikcii kz.
Nem kpez thrombocytaellenes immunkomplexet, s gy valsznleg nem vlt ki immunmedilt
thrombocytopenit. Vrzses szvdmnyt azonban okozhat, s protamin nem fggeszti fel a hatst.
A fondaparinuxhoz hasonl vegylet azidraparinux.Nagyobb affinitssal ktdik az antitrombin III-hoz,
lnyegesen hosszabb hatstartammal rendelkezik, heti egyszeri sc. adagja elegend lehet a Xa-funkci gtlsra.
2.3.1.2. Indirekt faktorinhibitorok: heparinoidok (heparinszer antikoagulnsok)
Antikoagulnsok
Az antikoagulnsok a vralvadsi kaszkdot gtl vegyletek.
A heparin az antitrombin III faktorokat inaktivl hatst gyorstja fel.
Az UFH a IIa s Xa faktor inaktivlst, mg az LMWH ksztmnyek elssorban a Xa faktor inaktivlst
segtik el.
A heparinksztmnyeket parenteralisan (sc. vagy iv.) adagolhatjuk vns s artris thrombosisok,
thromboembolis esemnyek kezelsre s profilaxisra, akut esetben inkbb az UFH-t, profilaxisra inkbb az
LMWH ksztmnyeket.
A hats monitorozsra az UFH esetn az aPTI-t mrjk, az LMWH-k esetben az aPTI erre nem alkalmas, de
a monitozsra ltalban nincs is szksg.
A heparin legveszlyesebb mellkhatsai a vrzs s a thrombocytopenia (HIT), a hats felfggesztsre a
protamint hasznlhatjuk.
A hirudin direkt trombininhibitor, a trombinhoz ktdve inaktivlja azt.
A hirudinksztmnyeket parenteralisan, elssorban HIT esetn alkalmazzuk.
A kumarinszrmazkok (oralis antikoagulnsok) a K-vitamin-dependens alvadsi faktorok (II, VII, IX, X)
szintzist (azok -karboxilcijt) gtoljk.
Legfontosabb kpviselik a warfarin s az acenocoumarol.
Hatsuk lassan alakul ki (2436 ra), K-vitaminnal (ugyancsak lassan) antagonizlhat.
Hatsuk monitorozsra az INR meghatrozsa szksges.
Legfontosabb mellkhatsaik a vrzs s a kumarinnekrzis, magzatkrost hatsuk van, s nagyszm
gygyszer-interakci kompliklja terpis felhasznlsukat.
Sulodexid. A sulodexid sertsduodenumbl ellltott nagy tisztasg ksztmny, amely heparint (80%) s
dermatn-szulftot (20%) tartalmaz. Elssorban a Xa-aktivitst gtolja. Enyhbb thrombosisok profilaxisra
vagy thrombosis veszllyel jr llapotok kezelsre (pldul varicositas, felletes visszrgyullads, ulcus
cruris) jhet szba. A kezelst iv. kell kezdeni, de ltezik oralis alkalmazsra engedlyezett formja is, amelyre
a kezels krnikus szakaszban t lehet trni.
Danaparoid. Heparn-szulft (84%), dermatn-szulft (12%) s kis mennyisg kondroitin-szulftok keverke.
Elssorban a Xa elleni hatsa jelents. Sc. alkalmazva 100% a biolgiai hasznosulsa, a vesn keresztl rl, 25
rs felezsi idvel. Mivel a II. tpus HIT esetben kpzd antitestekkel nagyon ritka a keresztreakcija,
alkalmas lehet HIT kialakulsa esetn az antikoagulns kezels folytatsra. Legfontosabb mellkhatsa vrzs,
hatsa nem fggeszthet fel protaminnal. Plasmapheresissel tvolthat el a szervezetbl.
639

gygyszertana
Pentosan polysulphat. Nvnyi eredet (bkkfa krgbl szrmaz) heparinszer vegylet, az antithrombin IIItl fggetlenl gtolja a Xa faktort s a thrombint, fokozza a fibrinolzist s az endothelregenercit. Cskkenti
a vr viszkozitst, gtolja az rfal-simaizomsejt prolifercit. Sc. alkalmazva kzel 100% a biolgiai
hasznosulsa, de oralisan adhat formja is ltezik. A heparinnl gyengbb a hatsa a vralvadsra. Vns
thrombosisok peri- s posztoperatv profilaxisra hasznlhat, naponta 2-szer (oralisan 3-szor) alkalmazva.
2.3.1.3. Direkt trombininhibitorok: hirudin
Kmia . Az orvosi picbl(Hirudo medicinalis) izollt, egyetlen lncbl ll, kis mret (7 kDa) protein,
amelyet intramolekulris diszulfidhidak stabilizlnak. Az orvosi gyakorlatban hasznlt rekombinns
hirudinksztmnyek a lepirudin s a desirudin, egy szulftcsoport hinyban klnbznek a termszetes
hirudintl. Mindennek nincs lnyeges kvetkezmnye sem a farmakodinmira, sem a farmakokinetikra.
Farmakodinmia . A hirudin az n. direkt trombingtlk prototpusa, az eddig ismert legersebb szeletv,
irreverzibilis trombingtl, amely hatst a trombinhoz ktdve, azzal 1:1 arnyban enzim-inhibitor komplexet
kpezve fejti ki. A trombin mindkt fontos kthelyhez, a katalitikus (aktv) s a szubsztrtfelismer helyhez is
ktdik. Direkt trombingtlnak azrt nevezzk, mert hatsa az antitrombin III-tl vagy ms kzvett anyagtl
fggetlen. Inaktivlja a thrombusban a fibrinhez ktdtt trombint is. Egyb antikoagulns protezokra vagy a
komplementrendszerre nem fejt ki hatst.
Farmakokinetika . A hirudin csak parenteralisan alkalmazhat, sc. alkalmazs esetn teljes mrtkben
felszvdik. A vesn keresztl rl, rvid (11,5 rs) felezsi idvel. Veseelgtelensg termszetesen
lnyegesen lassbb kirlshez (t1/2: 1540 ra) s kumulcihoz vezet.
Indikci . A hirudin elmletileg legfontosabb indikcija antitrombotikus hats biztostsa HIT esetn.
Emellett szba jhet egyb esetekben is, mind thromboembolis llapotokban, mind posztoperatv (pldul
cspprotzis-beltets) thrombosisprofilaxisban. Hatsnak kvetsre az aPTI hasznlatos, annak 1,53szorosra val emelse ajnlott.
Mellkhatsok . A hirudinksztmnyeket a betegek viszonylag jl tolerljk. Nagy dzisok alkalmazsa esetn
vagy thrombocytagtlkkal kombinlva a vrzses szvdmny veszlye n. A hirudin enyhn immunogn,
azonban a kpzd antitestek nem jrnak a heparinhoz hasonl thrombocytopenival. Idnknt allergis
reakcikat figyeltek meg (pruritus, urticaria). A hirudinnak ellenszere nincs, haemodialysissel vagy
haemofiltratival tvolthat el, amennyiben nem elegend az adagols felfggesztse. A vegylet terhessg s
szoptats ideje alatt kontraindiklt.
2.3.1.4. Egyb direkt trombininhibitorok
Bivalirudin. Szintetikus hirudinszer vegylet, a hirudinhoz hasonlan mindkt trombinkthelyhez ktdik.
Hatsa gyorsabban alakul ki, s hatstartama rvidebb, mint a hirudin, clearance-e nagyobb rszt fggetlen a
vestl, ezrt potencilisan kisebb veszlylyel jr az alkalmazsa. Iv. infziban adhat, percutan coronariaangioplastica sorn.
Argatroban. Szintetikus, kis molekulj trombininhibitor, amely azonban csak a trombin katalitikus (aktv)
helyhez ktdik. Rvid felezsi idej, kirlst a vese llapota nem rinti, az a mjfunkcitl fgg. Iv.
infziban adhat (aPTI-ellenrzs mellett) HIT esetn. Zavarja az INR meghatrozst, s ezzel az oralis
antikoagulns terpia ellenrzst.
Dabigatran etexilate. Oralisan alkalmazhat direkt trombininhibitor, egy prodrug, amelyet a nem specifkus
szterzok bontanak, gy jn ltre az aktv vegylet. Naponta egyszer alkalmazzuk, a vesn keresztl rl.
Vns tromboemblis szvdmnyek megelzsre hasznlhat trd- s cspprotzis mtt utn.
Rvid ideig forgalomban volt els orlis trombininhibitorknt a ximelagatran nev vegylet, amelyet
azonban slyos mjkrost hatsa miatt 2006-ban a gyrt visszavont.
2.3.1.5. Direkt Xa-inhibitorok
Rivaroxaban. Orlisan alkalmazhat vegylet, amelyet naponta egyszer alkalmazunk, indikcis terlete vns
tromboemblis szvdmnyek megelzse trd- s cspprotzis mtt utn. Rszben vltozatlan formban
(30%), rszben a mjban metabolizldva a vesn keresztl rl. Tovbbi direkt Xa-inhibitorok, mint pl. az
apixaban fejlesztse folyamatban van.
640

gygyszertana
2.3.2. Szintzisgtl antikoagulnsok (kumarinok, oralis antikoagulnsok)

A XIX. szzad vgn az USA szaki llamaiban, valamint a szomszdos Kanadban (az addig e clra hasznlt
gabonaflk helyett) egy, a lherhez hasonlt takarmnyfflt, fehr somkrt (Melilotus alba) hasznltak a
szarvasmarhk takarmnyozsa, amelybl siltakarmnyt ksztettek. A XX. szzad elejn az llattenysztk
idnknt az llatok elhullst, az elhullott llatoknl nagyfok vrzsek jeleit tapasztaltk. Ez a megfigyels
vezetett el annak a felismershez, hogy a sil helytelen fllesztse (rothadsa) kzben a somkrban lv
rtalmatlan kumarinszrmazkokbl biszhidroxikumarin (dicoumarol) alakul ki, amely a blbl felszvdik, s
antikoagulns hatssal rendelkezik. A kumarinokat, a tapasztalatok kvetkezmnyeknt, sokig elssorban
patknyirtnak hasznltk (ez a felhasznlsuk mind a mai napig megmaradt), majd pontosabban tisztztk a
kumarinszrmazkok vralvadsgtl hatsmechanizmust, s az oralis antikoagulnsokat az 1950-es vektl
vezettk be a humn terpiba.
Kmia. A kumarinvzon a 4-es pozciban egy OH-szubsztitci szksges az antikoagulns hatshoz, azaz az
oralis antikoagulnsok 4-hidroxi-kumarin-szrmazkok. Legfontosabb kpviselik a warfarin, az
acenocoumarol s a phenprocoumon. A hasonl hats 1,3-indandion-szrmazkok mellkhatsprofilja
kedveztlenebb, ezrt kiszorultak a terpibl.
Farmakodinmia. A kumarinok vralvadsgtl hatsa azon alapul, hogy hatsuk kvetkeztben a K-vitamindependens vralvadsi faktorok: a protrombin, a VII, a IX s a X faktor (valamint a protein C) csak
funkcikptelen elanyagknt szintetizldnak a mjban, s nem tartalmaznak a fiziolgiai hatsukhoz
nlklzhetetlen -karboxi-szubsztitcikat glutaminsav-oldallncaikon. Enlkl nem tudnak kalciumot ktni,
s ezltal a foszfolipid-felsznekhez ktdni.
A glutaminsav-karboxilcit katalizl enzim koenzimknt reduklt K-vitamint hasznl. A karboxilcihoz az
energiaforrs a reduklt K-vitamin oxidcija K-vitamin-epoxidd. Az epoxid formbl a K-vitaminnak vissza
kell alakulnia reduklt hidrokinon formv ahhoz, hogy jabb karboxilcihoz hasznlhat legyen. (Minden Kvitamin-molekula tbb szzszor keresztlmegy ezen a cikluson mieltt lebomlana). A kumarinszrmazkok
elsdleges hatsa, hogy a K-vitamin kompetitv antagonistiknt a K-vitamin visszaalaktst gtoljk epoxid
formbl hidrokinon formv (36.5. bra). A kvetkezmny, hogy nem tkletes, funkcionlisan inaktv
vralvadsi proenzimek kpzdnek.
36.4. bra. Az UFH s az LMWH hatsmdja

E hatsmdbl kvetkezik, hogy a maximlis kumarinhats lassan, 2436 ra alatt fejldik ki. (Ennyi id alatt
fogynak el a korbban szintetizlt, funkcionlisan aktv faktorok.) Ezrt ha az antikoagulci srget, a kezels
kezdetn heparin adsval kell a vralvadsi rendszer mkdst gtolni. Mindez pldul a gyakorlatban gy
641

gygyszertana
kpzelhet el, hogy egy idben indul a heparin- s a kumarinkezels, aztn a kumarinhats megjelensvel
prhuzamosan a heparin lassan elhagyhat.
Az emltett K-vitamin-dependens alvadsi faktorok kztt a legrvidebb lettartammal (6 ra) a koagulcit
gtl protein C rendelkezik. Ezrt a kumarinok hatsa e faktorra vonatkozan teljesedik ki elszr, ami
potencilisan a kezels kezdetn az alvadsi rendszer fokozott aktivitsnak a veszlyt jelentheti
(kumarinnekrzis, lsd ksbb).
Farmakokinetika . A terpisan hasznlt kumarinszrmazkok (warfarin, acenocoumarol, phenprocoumon)
felszvdsa igen j, biolgiai hasznosulsuk oralis adagols esetn kzel 100%. A plazmban fehrjkhez,
elssorban albuminhoz ktdik a molekulk tbb mint 90 (a warfarin esetben 99) szzalka. tjutnak a
placentn, s (a warfarin kivtelvel) az anyatejben is megjelennek. A mjban metabolizldnak (elzetes
hidroxilci utn vagy anlkl glkuronsavval konjugldnak), s nagyobb rszben a vizelettel, kisebb rszben
az epvel (enterohepaticus krforgs lehetsges) rlnek. A felezsi idejk jelents egyni variabilitst mutat. A
warfarin felezsi ideje 2560 ra (ltalban 40 ra krli), ehhez kpest az acenocumarol rvidebb (924 rs),
a phenprocoumon hosszabb (130160 rs) felezsi idvel rendelkezik. Ennek megfelelen az acenocumarol
hatsa alakul ki s cseng le a leggyorsabban (hatstartam kb. 2 nap), mindez a warfarin esetben lassabban
trtnik (25 napos hatstartam), mg a phenprocoumon esetben a leglassbb (hatstartam 714 nap).
Indikci, klinikai alkalmazs s a hats monitorozsa . A kumarinszrmazkok akut mlyvns thrombosis
s tdembolia esetn bevezet heparinterpia utn a terpia folytatsra, illetve profilaktikusan alkalmazhatk,
emellett, pitvarfibrillatio, mbillenty-beltets s szvinfarctus utn a thromboembolis szvdmnyek
megelzsre, mttek (pldul ortopdiai vagy ngygyszati beavatkozsok) esetn a vns thrombosisok
profilaxisra hasznlatosak.
A terpisan hasznlt vegyletek fenntart adagjai: warfarin 210 mg, acenocumarol 112 mg, phenprocoumon
0,756 mg. A fenti tg dzistartomnyok oka a korbban emltett jelents egyni farmakokinetikai variabilits,
ezrt alkalmazsuk sorn fontos a hats kvetse s a dzis ehhez igaztsa. Amennyiben gyorsabban akarjuk
elrni az egyenslyi plazmaszintet, a terpit a fenntart adagot kiss (maximum 2-szer) meghalad dzisokkal
is kezdhetjk, ilyenkor egy-kt nap utn trnk t az egyenslyi plazmaszintet fenntart adagok alkalmazsra.
Ha azonban a beteg elzleg nem kapott heparint, nem ajnlott nagyobb kezd adagok alkalmazsa (a
kumarinnekrzis fokozottabb veszlye miatt).
A hatsuk kvetsre a protrombinaktivits vltozsnak a kvetse az alkalmas (a cl az, hogy hossz tv
terpia esetn a protrombinaktivits a normlis 25%-a, de semmikppen sem kevesebb mint 20%-a legyen). A
protrombinaktivits mrtkre a protrombinid ad tmpontot.
A protrombinid a kvetkezkppen mrhet. Citrttal antikoagullt plazmhoz kalciumot s tromboplasztint
adunk a kmcsben, s mrjk az alvadsi idt. A tromboplasztin szveti faktort s foszfolipideket tartalmaz
agyextraktum, a teszt az extrinsic alvadsi t aktivitst jellemzi. Tekintve, hogy a teszthez hasznlt reagensek
s maga a pontos mdszer is laborrl laborra vltozik, a teszteredmnyeket standardizljk: a vizsglt egyn
protrombinidejt nem kezelt, normlis vralvadsi funkcival rendelkez egynektl gyjttt referenciavr
protrombinidejhez viszonytjk. Ez a hnyados azonban mg mindig nem biztost egymssal biztonsggal
sszevethet rtkeket, mert a tromboplasztin reagens eltr rzkenysg lehet. Ezrt a reagens forgalmazja
kteles megadni egy n. ISI- (international sensitivity index) rtket, amely azt mutatja, hogy milyen a
ksztmny rzkenysge a WHO standardhoz kpest. Ezt az ISI-rtket a hnyados (INR, azaz international
normalized ratio) kiszmtsnl a kvetkezkppen kell figyelembe venni: INR= (PT beteg/PTreferencia)ISI.
ltalban a terpis clunk az, hogy az INR-rtk 1,53 kztt legyen, de vns thrombosis hossz tv, kis
dzis profilaxisa esetn 1,21,5 kztt clrtk is elfordul, mg protzisek beltetse vagy ismtld
szisztms embolizci esetn 3 fltti INR-rtk is kvnatos lehet. Az INR-t eleinte naponta kell
meghatrozni, majd ha az egyensly a kvnt szinten bellt, a teszteket lassan ritktva eleinte hetente, majd
hossz terpia esetn akr ennl is ritkbban kell, illetve elegend meghatrozni. Amennyiben heparinterpirl
trnk t oralis antikoagulns kezelsre, amint ezt korbban mr jeleztk, 45 nap tfeds (mindkt szert adjuk)
szksges, s a heparin csak azutn hagyhat el, miutn az INR legalbb 2 egymst kvet napon a kvnatos
tartomnyban van. Az INR-rtket a heparinterpia nem befolysolja.
Mellkhatsok
Vrzs. A kumarinszrmazkok leggyakoribb mellkhatsa. Enyhbb (pldul fogny-, orrvrzs) gyakorisga
1020%. Slyosabb bels (gastrointestinalis, genitourinalis) vrzsek kevesebb mint 5%-ban fordulnak el, s
642

gygyszertana
gyakori, hogy valamilyen alapbetegsg (ulcus, tumor) talajn alakulnak ki. A hallos (pldul intracranialis)
vrzs gyakorisga <1%. A vrzs rizikja jl belltott INR esetn is fennll, drmaian n azonban, ha az INR
4 fl emelkedik. Vrzst termszetesen nemcsak a megfelel terpis indikcival alkalmazott kumarinok
okozhatnak, hanem oralis antikoagulnsok nem rendeltetsszer hasznlata (pldul ngyilkossgi ksrlet) s a
kumarin tpus patknyirt ksztmnyekkel trtnt mrgezs is hasonl akut komplikcihoz vezethet.
Magzatkrost hats. A kumarinksztmnyek, mint mr emltettk, tjutnak a placentn, s teratogn
hatsak: slyos malformatik (pldul nasalis hypoplasia, chondrodysplasia punctata, kzponti idegrendszeri
fejldsi zavarok), valamint vrzses szvdmnyek kialakulshoz, akr a magzat hallhoz is vezethetnek.
Ezrt tilos a hasznlatuk terhessg esetn, ilyenkor heparin a vlaszthat alvadsgtl szer.
Kumarinnekrzis. Ritka, de nagyon kellemetlen komplikci a br s a subcutan zsrszvet nekrzisa
(kumarinnekrzis). A terpia 38. napja kztt alakulhat ki, s a htterben a subcutan zsrszvet
kapillrisainak, venulinak kiterjedt thrombosisa ll. Elszr fjdalmas pr jelenik meg az rintett brszakaszon,
amely 24 rn bell lesen elhatrolt, kkesfekete nekrotizlt terlett alakul. Extrm esetben a kvetkezmnyek
drmaiak is (pldul amputci) lehetnek. A problma htterben valsznleg az ll, hogy az antikoagulns
funkcij protein C szintzist is gtoljk a kumarinok, s ez a faktor gyorsabban elhasznldik, mint a tbbiek,
azaz a kezels kezdetn tmenetileg loklisan fokozott vralvadsi hajlam lphet fel (klnsen olyan
betegeken, akiknek eleve cskkent a protein C szintje). Hasonl elvltozsokat megfigyeltek K-vitamin-hiny
esetben is. Mivel a kumarinok nekrotikus elvltozsokat precipitlhatnak, HIT esetn a thrombocytaszm
rendezdsig ms alvadsgtl (pldul hirudin, danaparoid) vlasztand.
Br ltezik aktivlt protein C-t (drotrecogin alfa) tartalmaz ksztmny, az slyos vrzs veszlyvel jr, s
kizrlag slyos szepszis kiegszt terpijaknt alkalmazhatjuk. Ilyenkor ugyanis a mikrocirkulci szintjn
tlzottan aktivldik a vralvads, amely szerepet jtszik a szepszis sorn kialakul szervi elgtelensgek
pathomechanizmusban.
Egyb mellkhatsok.
Tovbbi ritka mellkhatsok: allergis reakcik (urticaria, gygyszerlz),
gastrointestinalis panaszok (hnyinger, tvgytalansg, hasmens, hasi grcsk), hajhulls, csonttrsek utn a
gygyuls lassulsa, enyhe transzaminzszint-emelkeds.
A kumarinterpia 38. hetben a talpon s a nagylbujj oldaln kkesvrs, nha fjdalmas elsznezdsek
alakulhatnak ki, amelyek azonban reverzibilisek, s jellegzetessgk, hogy a lb felemelsre elhalvnyodnak.
A kumarinhats felfggesztse . Amennyiben enyhbb vrzs alakul ki, illetve az INR a kvnt terpis rtk
fltt, de 5 alatt van, s a beteg nem vrzik, elegend lehet az oralis antikoagulns terpia tmeneti
felfggesztse, s ksbb kisebb adagokkal, az INR megfelel belltsval val folytatsa. Amennyiben az INR
57 fltt van, s vrzs alakult ki vagy fenyeget, K1-vitamin (phytomenadion) adand oralisan (520 mg
cseppekben) vagy parenteralisan (110 mg lassan iv.). A K-vitamin hatsa a korbban lertak rtelmben csak
lassan, hossz rk alatt teljesedik ki. Ezrt amennyiben az emltetteknl is nagyobb problma lpett fel
(letveszlyes vrzs, vagy az INR>20), a K-vitamin-terpia (10 mg lass infziban) mellett friss, fagyasztott,
K-vitamin-dependens faktorokat tartalmaz plazma transzfzijra knyszerlnk, amelynek az ismtlsre is
szksg lehet. A K1-vitamin iv. adsa fokozott vatossgot ignyel (lassan adni!), mert anaphylaxis reakcit,
gyors iv. ads esetn dyspnot, mellkasi fjdalmat vlthat ki, s akr hallt is okozhat.
Interakcik. Az oralis antikoagulnsok hatsait befolysol tnyezk kzl az els kzenfekv lehetsg az
trend K-vitamin-tartalma. Szervezetnk K-vitamin-szintje azonban nemcsak az trendtl fgg, hanem a Kvitamint termel blbaktriumoktl is, ezrt a blflrt krost antibakterilis terpia is befolyssal lehet a
kumarinok hatsaira. Mindezen tl az oralis antikoagulnsok alkalmazsval kapcsolatban nagyon komoly
gyakorlati problma, hogy nagyszm farmakokinetikai vagy farmakodinmis eredet gygyszer-interakcival
rendelkeznek.
Farmakokinetikai interakcik. A felszvdst, a plazmaalbumin-ktst, illetve a metabolizmust rinthetik. A
felszvdst gtolhatjk, gy a kumarinok szintjt cskkenthetik, az adszorbens tpus vegyletek, az
antacidumok vagy a cholestyramin.
A kumarinok, mint emltettk, nagymrtkben ktdnek plazmaalbuminhoz s egyb fehrjkhez. Ezrt azok a
vegyletek, amelyek hasonl tulajdonsggal rendelkeznek (pldul NSAID), leszorthatjk onnan ket, ezltal
elvileg fokozhatjk a vrzses szvdmnyek veszlyt. Mindezek ellenre gy tnik, hogy ez a problma
klinikailag nem nagyon jelents.
643

gygyszertana
Fontosabbnak tnnek a metabolizmus sorn kialakul interakcik. A kumarinok metabolizmust egy sor
vegylet gtolja, jelentsen fokozva a vrzs veszlyt. Ilyen pldul a phenylbutazon s a sulfinpyrazon
(pirazolonszrmazk nem szteroid gyulladsgtlk, amelyek radsul a leszortsos interakcira is kpesek), a
metronidazol, a fluconazol, a szulfonamidok, az amiodaron, a disulfiram s a cimetidin.
Lteznek olyan vegyletek is, amelyek enzimindukci rvn az oralis antikoagulnsok lebontst felgyorstjk,
gy vrszintjket cskkentik. Klasszikus pldk a barbiturtok s a rifampicin, de ilyen hatst fejt ki a
carbamazepin, a phenytoin, a griseofulvin s a haloperidol is.
Farmakodinmis interakcik. Szinergista vagy antagonista befolyst jelentenek az oralis antikoagulnsok ltal
ltrehozott vralvadsgtl hatsra. A vralvadst gtl egyb vegyletekkel, thrombocytagtlkkal,
fibrinolitikumokkal egytt adva a vralvadsgtl hats kifejezettebb lesz. Mjbetegsg, anabolikus szteroidok a
faktorok termelsnek cskkense, hyperthyreosis a faktorok fokozott turnovere miatt vezethet a kumarinok
hatsnak fokozdshoz. Bizonyos cephalosporinok (azok, amelyek N-metiltiotetrazol-oldallncot
tartalmaznak, pldul cefamandol, cefoperazon) nem csak a blflrt krosthatjk, hanem direkt gtl hatst is
kifejtenek a K-vitamin-epoxid-reduktzra.
Farmakodinmis okokbl gtolja a kumarinok hatst a K-vitamin mellett a hypothyreosis (a faktorok cskkent
turnovere), erteljes diuretikus terpia (a faktorok koncentrcija) s a kortikoszteroidok (a faktorok
termelsnek fokozsa).
Genetikai polimorfizmus. A populci egy igen kis rsze (nhny esetet rtak le) rkletes mdon rezisztens a
kumarinokra, valsznleg a K-vitamin-epoxid-reduktzt kdol gnben trtnt mutci miatt, mg a populci
tlag 10%-a (az europid embertpus esetn 1020%) fokozottan rzkeny warfarinra, az esetkben a warfarint
lebont enzim (CYP2C9) genetikai okbl cskkent aktivitsa felels a jelensgrt.
Kontraindikcik . Abszolt kontraindikci a terhessg s az aktv vrzs. Amint a heparin esetben, a
kumarinok esetben is relatv kontraindikci minden olyan llapot, amely fokozza a vrzses szvdmny
eslyt, illetve amelyben a vrzses szvdmnyek klnsen slyos komplikcikat vlthatnak ki.
2.3.3. Fibrinolitikumok (trombolitikumok)

A thrombusok feloldsa cljbl a legkzenfekvbbnek tn megolds plazmin adsa, amellyel az 1950-es
vekben ksrleteztek, de nem vlt be, elssorban a plazmban lv plazmininhibitorok, a slyos allergis
reakcik s egyb, pldul trolsi nehzsgek miatt. Ezrt erre a clra a szervezet sajt fibrinolitikus
(plazminognt plazminn alakt) rendszernek azta megismert direkt vagy indirekt stimullit alkalmazzuk.
Az ilyen hatssal rendelkez vegyletek iv. adva ltalnos fokozott fibrinolitikus llapotot hoznak ltre, s mind
a vd hats, vrzst elhrt thrombusokat, mind a patolgis thromboembolusokat feloldjk. Mindazonltal a
fibrinolzis ltalnos serkentse fokozottabban rvnyes a rgebbi (els genercisnak is nevezett),
sztreptokinz, illetve urokinz alap vegyletekre, amelyek mind a kering, mind a fibrinhez kttt
plazminognt aktivljk. Velk szemben a szveti plazminogn aktivtorok (az jabb, msodik genercis
fibrinoltikumok) elssorban a fibrinhez kttt plazminognre hatnak, ami a kpzd thrombusra korltozd
fibrinolzist eredmnyez, s kevsb vezet a rendszer szisztms aktivlshoz.
2.3.3.1. Fibrinolitikus hats vegyletek
Sztreptokinz. A streptokinase egy lncbl ll polipeptid (47 kDa), a Streptococcus haemolyticus termeli.
nmagban nincs enzimaktivitsa, viszont a plazminognnel aktivtor komplexet kpezve, annak
konformcijt megvltoztatva kpes a plazminognt arra ksztetni, hogy tovbbi plazminognmolekulkat
plazminn alaktson. E hatsmd htrnya, hogy nagy koncentrci alkalmazsa esetn elvileg elfordulhat,
hogy az aktivtor komplex kialaktshoz annyi plazminognt hasznldik el, hogy nem marad elegend szabad,
plazminn alakthat plazminogn. A msik problma, hogy hatsra a kering plazminogn is plazminn
alakul, ami a vrben a fibrin s fibrinognlebomlsi termkek nagy koncentrcijhoz vezet. A
fibrinognlebomlsi termkek mind a fibrinpolimerizcit, mind a thrombocytafunkcit gtoljk, ami azt
eredmnyezi, hogy a hats a legkevsb sem marad a thrombusra lokalizlt.
A streptokinase csak iv. infziban alkalmazhat, felezsi ideje igen rvid: 2040 perc. Mivel mindannyian,
letnkben tbbszr is, tesnk Streptococcus-fertzsen, plazmnkban olyan ellenanyagok vannak, amelyek
inaktivljk a Streptococcusban kpzdtt proteint. Ezrt a kezels bevezetseknt ezek neutralizlsa
rdekben egy nagyobb adag alkalmazsra lehet szksg. A kezels kvetkeztben 12 hten bell magas
644

gygyszertana
antisztreptokinz-antitest titer alakul ki, ami a kvetkez 612 hnapban hatstalann teszi a streptokinase-t.
(Helyette urokinz vagy szveti plazminogn aktivtor adhat).
Anistreplase.Az anistreplase (APSAC: anysoilated plazminogen-streptokinase activator complex) tiszttott
humn plazminogn s a bakterilis eredet sztreptokinz 1:1 arny (aktivtor) komplexe.
Mivel a komplexet a vrben az 2-antiplazmin gyorsan inaktivln, ettl megvdend, a komplex
plazminognjnek aktv centrumhoz p-nizssavat ktttek. A komplex ennek ellenre kpes a fibrinhez ktdni
(a fibrinktdshez szksges lizin-kthelyet az nizssav ktse szabadon hagyja), a fibrin lehastja rla az
nizssavat, s a komplex kpes lesz tovbbi plazminognek aktivlsra. Br az nizssav a vrben spontn is
lehasad a komplexrl, az anistreplase a vrrgre elvileg egy kicsit nagyobb szelektivitst mutat s hatkonyabb,
mint a sztreptokinz. A klinikai eredmnyek mgsem igazoltk elmleti elnyeit, s jelentsgt nagyrszt
elvesztette.
Fibrinolitikumok
A fibrinolitikumok (trombolitikumok) a plazminognplazmin talakulst fokozzk s gy a thrombus
feloldshoz vezetnek.
Iv. alkalmazhatk akut szvinfarctus, mlyvns thrombosis, tdembolia, perifris relzrds s ischaemis
stroke (szigor kritriumok alapjn) kezelsre. A kezels elkezdsnek csak a thromboembolis esemny
bekvetkezttl eltelt rvid id esetn van rtelme (max. nhny ra).
Minden fibrinolitikus kezelst antikoagulns s ha szksges, thrombocytagtl kezelsnek kell kvetnie, hogy
megakadlyozzuk a rethrombotisatit.
A sztreptokinz Streptococcusok ltal termelt polipeptid, amely nmagban nem rendelkezik enzimaktivitssal,
a plazminognnel aktivtor komplexet kpezve fokozza a plazminognplazmin talakulst.
Az urokinz emberi vizeletbl izollt enzim, nmagban is aktv.
A szveti plazminogn aktivtor (alteplase) az endothelsejtek ltal termelt enzim, nmagban is aktv, az
elzkhz kpest kevsb vezet a fibrinolitikus rendszer szisztms aktivlshoz.
A fibrinolitikus terpia jellemz szvdmnye a vrzs, emellett a testidegen sztreptokinz allergis reakcikat
okozhat.
Staphylokinase.Eredetileg Staphylococcus aureusbl izollt, 136 aminosavbl ll (15,5 kDa) protein, amelyet
jabban rekombinns technikval lltanak el. nmagban enzimatikusan nem aktv, a plazminognnel 1:1
arnyban komplexet kpez, de szemben a sztreptokinz-plazminogn komplexxel aktvv csak akkor vlik,
ha a komplexben lv plazminogn plazminn (s gy a komplex staphylokinz-plazmin komplexsz) alakul.
Elnye lehet, hogy a komplexet a plazmban az 2-antiplazmin gyorsan inaktivlja, ezrt szisztms
plazminognaktivlshoz kevsb vezet, az aktivls elssorban a fibrinfelsznen megy vgbe. A populciban
(a sztreptokinzhoz kpest) kevsb gyakori az ellene irnyul antitestek jelenlte.
Urokinz. Az urokinase emberi vizeletbl izollt enzim, amely vesesejtkultrbl is izollhat, illetve jabban
gntechnolgiai eljrssal is ellltjk. Egylnc prourokinz (saruplase) formjban klnbz sejtek
termelik, a plazmban tripszin, kallikrein vagy plazmin ketthastja, s a kt lnc diszulfidhddal sszekapcsolva
nyeri el vgleges formjt.
Hatsa elssorban abban klnbzik az elzktl, hogy nmagban is aktv szerin-protez, a plazminognt
direkt mdon (elzetes komplexkpzs nlkl) plazminn alaktja. Az utbbi vekben derlt ki, hogy urokinz
bizonyos protezok hatsra egy kisebb molekulatmeg (enzimatikusan tovbbra is aktv) urokinz formv
alakthat. Mg a nagy molekulatmeg forma nem mutat szelektivitst a fibrinhez ktdtt plazminognhez,
addig a kis molekulatmeg varins szelektv a thrombusban tallhat plazminognre. Az urokinz felezsi
ideje 15 perc, iv. infzi formjban alkalmazhat. Mivel nem testidegen anyag, nem kpzdnek ellene
antitestek.
Szveti plazminogn aktivtor. Elssorban endothelsejtek ltal termelt, klnbz emberi szervekben s
szvetekben megtallhat szerin-protez, amely a plazminognt direkt mdon plazminn alaktja. Egy fibrinkthellyel is rendelkezik, s a fibrinhez kttt plazminognen nhny szzszor nagyobb az aktivitsa, mint a
645

gygyszertana
kering formn, ezrt kevsb vezet a fibrinolitikus rendszer szisztms aktivlshoz. A keringsben a PAI-1
gyorsan inaktivlja.
Terpisan gntechnolgiai mdszerrel ellltott formjt, az alteplase-t hasznljk. Felezsi ideje nhny
perc, iv. infzi formjban alkalmazhat.
A reteplase s a tenecteplase a szveti plazminogn aktivtor rekombinns technikval ellltott mutnsai. A
reteplase egy delcis mutns, az alteplasenl nhny aminosavval s alegysggel kevesebbet tartalmaz. A
hinyz alegysgek kzl az egyik egy nagy affinits fibrin-kthely, azaz a reteplase fibrinszelektivitsa
kisebb, mint az alteplase-. Hatsa azonban gyorsabb s erteljesebb. PAI-1 inaktivlja. Az alteplasenl kicsit
hosszabb (1518 perc) a felezsi ideje. Elnye, hogy kt iv. bolusinjekci elegend belle, nem szksges
folyamatosan infundlni.
A tenecteplase hrom clzott pontmutci kvetkeztben rezisztens a PAI-1 gtl hatsra. Hosszabb a felezsi
ideje, egy bolusinjekci megfelel hatst biztost.
2.3.3.2. A fibrinolitikumok klinikai alkalmazsa s jellemzik
Alkalmazs. A fibrinolitikumok jellemz indikcii: akut szvinfarctus, mlyvns thrombosis, tdembolia,
perifris relzrds, ischaemis stroke (szigor kritriumok alapjn). Akut szvinfarctus esetn a perkutn
coronariaintervencik (PCI) elnyt lveznek a thrombolzissel szemben, annak alkalmazsa akkor indokolt, ha a
PCI nem elrhet. Fontos, hogy a kezels elkezdsnek csak a thromboembolis esemny bekvetkezttl eltelt
rvid id esetn van rtelme, pldul az alteplase-terpit myocardialis infarctus esetn 36, esetleg max. 12
rn bell, stroke esetn 3 rn bell el kell kezdeni. Minden fibrinolitikus kezelst antikoagulns, s ha
szksges, thrombocytagtl kezelsnek kell kvetni, hogy megakadlyozzuk a rethrombotisatit.
A streptokinase adagja szvinfarctus kezelse sorn 1,5 milli NE/ra, 13 rn t, perifris vna- vagy
artriaelzrds rvid idtartam thrombolysise esetn 1,5 milli NE/ra legalbb 6 rn t. A 6 rs iv. infzi
a kvetkez napon megismtelhet. Vna- vagy artriaelzrds streptokinase-zal val hossz idtartam
thrombolysise sorn 100 ezer NE/ra adagot adunk 15 napig. A streptokinase-kezels maximlis idtartama 5
nap. Kisebb fenntart adagok alkalmazsa esetn a kezelst indthatjuk 250 000 NE rvid id (2030 perc) alatti
infzijval.
Az alteplase adagolsi smja infarctus esetn: 15 mg kezd bolusknt, majd 50 mg 30 perc alatt, utna 35 mg
60 perc alatt (90 perces protokoll), vagy 10 mg bolus, 50 mg/els ra, aztn 10 mg/30 perc 100 mg sszdzisig
(3 rs protokoll). Tdembolia kezelse sorn az alteplasee adagja 10 mg bolus iv. injekci, aztn 90 mg 2 ra
alatt infziban, mg stroke esetn a maximlis adag 90 mg/60 perc, amelynek a 10%-a adhat kezd bolus
formjban.
Amennyiben a vegyleteket mdunkban ll clzottan a thrombotizlt terletre, intraarterialisan alkalmazni,
termszetesen sokkal inkbb lokalizlt fibrinolitikus hats elrsre nylik md. Ebben az esetben termszetesen
msfajta adagolsi sma szerint adjuk ket, ennek rszletes ismertetse azonban meghaladja knyvnk kereteit.
Mellkhatsok
Vrzs. A fibrinolitikumok legfontosabb szvdmnye a vrzs (a hallos vrzs gyakorisga 0,5%, de kisebbnagyobb vrzsek a kezelt betegek 15%-ban fellphetnek), amely terpijra viszont a fibrinolzist gtl szerek
(lsd ksbb) alkalmasak. Rvidebb fibrinolitikus terpia (13 ra pldul szvinfarctus kezelse esetn)
kevesebb vrzses komplikcit okoz, mint amikor 12 rig, vagy napokig adjuk a fibrinolitikumokat. Az
alteplasee a streptokinase-hoz kpest ritkbban okoz nagy vrzssel jr szvdmnyt.
Allergia. A streptokinase a vrzsen kvl tlrzkenysgi reakcikat (allergis reakcik, lz, hidegrzs - ritkn
akr anaphylaxis shock is) okozhat.
Kontraindikcik. Aktv vrzs, haemorrhagis betegsgek, 3 hnapon bell trtnt agyvrzs, slyos
gastrointestinalis vrzs, 10 napon bell vgzett sebszi beavatkozs (idertve a biopszit is), slyos trauma,
akut pericarditis, slyos hypertonia, aortaaneurysma esetn nem alkalmazzuk a fibrinolitikumokat, illetve
alkalmazsuk esetn vrvtel, im. injekci, biopszia kerlend. Tovbbi kontraindikcijuk a bakterilis
endocarditis s mitralis stenosis pitvarfibrillatival. A streptokinase tovbbi kontraindikcija az ismert
tlrzkenysgi reakci.
646

gygyszertana
2.4. Vrzscsillaptk
A vrzscsillapt vegyletek fokozhatjk a vralvadst, gtolhatjk a fibrinolzist, illetve lehetnek egyszeren
rszkt vagy fehrjedenaturl, relzr anyagok. Alkalmazsi mdjuk szerint megklnbztethetnk loklis
s szisztms vrzscsillaptkat.
Loklisan alkalmazott vrzscsillaptk
Fehrjedenaturl vegyletek. Adsztringens hatsuk van. Ilyen pldul a vas(III)klorid-oldat, a kliumalumnium-szulft (tims), a krmoxid vagy a hg hidrognperoxid oldat. Valsznleg a denaturlt proteinek
zrjk el az ereket, s ezrt csillaptjk a vrzst a kis ereken s a kapillrisokon.
Nagy molekulj anyagok. Ilyen pldul a kollagn, a zselatin (felszvd zselatinszivacs) vagy a fibrinhab
(loklisan alkalmazott fibrinn alakul fibrinogen). Ezek felszni tulajdonsgaiknl fogva aktivljk az intrinsic
alvadsi utat. Loklis trombin is fibrinkpzshez vezet, a loklis fibrinksztmnyek thrombin-t (pldul
fibrinogen, trombinszivacs), XIII faktort (plasminogen) s egyb sszetevket (pldul fibronektin) is
tartalmazhatnak.
Vasoconstrictorok. Adrenalin (epinephrin) vagy noradrenalin loklis vasoconstrictor hatsukkal jrulhatnak
hozz a vrzs csillaptshoz.
2.4.1. Szisztmsan alkalmazott vrzscsillaptk

2.4.1.1. Vralvadsi faktorok ptlsa
A vralvads fokozsnak (pontosabban helyrelltsnak) ignyt jelentik azok a specilis esetek, amikor
rkletes betegsg vagy egyb kros llapot kvetkeztben vralvadsi faktor(ok) hinya vagy cskkent
mkdse alakul ki, s a vrzs a cskkent vralvads kvetkezmnye. Legismertebb ilyen rkletes betegsgek
a hemophilia A (VIII faktor hiny) s a hemophilia B (IX faktor hiny), de spontn vrzs alakul ki, ha brmely
fontosabb vralvadsi faktor aktivitsa a normlis aktivits 510%-a alatt van.
A vralvadsi faktorok hinynak ptlsra szba jhet friss fagyasztott plazma, cryoprecipitatum, plazmbl
szrmaz, hvel/detergenssel kezelt, illetve rekombinns faktor koncentrtumok alkalmazsa. A biolgiai
eredet ksztmnyek esetben mg a legkrltekintbb eljrssal sem lehet teljesen kizrni a fertzsveszlyt
(klns tekintettel a vrusfertzsekre). Ezrt mindig gondos mrlegelst ignyel a terpia szksgessge.
Friss fagyasztott plazma. A legtbb alvadsi tnyezt pldul II, V, VII, X, XI, XIII faktor, antitrombin III,
protein C, fibrinogn az eredeti koncentrci legalbb 70%-ban tartalmazza. Vrvtelt kveten 624 rn
bell megfagyasztva, 18 (de inkbb 25 C) alatt troljk. Azonnali vrzscsillapt hats elrsre, slyos
faktorhinyban (pldul DIC, kumarintladagols stb.) hasznlhat, mindig vrcsoportazonos plazmt kell adni.
A fertzsveszly mellett mellkhatsknt, nagyobb mennyisgek bevitele esetn a citrtreakci
(hypocalcaemia) lehetsge rdemel emltst, valamint a plazmban lv komplement az esetleges autoimmun
alapbetegsget ronthatja.
Cryopraecipitatum. Ha a fagyott plazmt lassan olvasztjk ki, a maradk n. cryopraecipitatumban tallhat a
VIII-as faktor aktivits zme, de vWF-t, XIII faktort, fibrinognt is tartalmaz. Rgebben haemophilia s von
Willebrand-betegsg kezelsre, fibrinogn ptlsra (pldul DIC-ben) alkalmaztk, ma inkbb a tovbbi
koncentrlshoz elanyag.
Faktorkoncentrtumok. A faktorksztmnyek kztt kzepesen tiszta, igen tiszta s n. nagyon nagy
tisztasg, biolgiai eredet, valamint rekombinns technikval ellltott ksztmnyeket klnbztetnk meg.
A haemophilia A s haemophilia B kezelsre VIII faktort (factor VIII, factor VIII recombinant), von
Willebrand-faktort (factor von Willebrand) s IX faktort (factor IX, nonacog alfa) tartalmaz ksztmnyek
llnak rendelkezsre. A faktorhinyos llapotok kezelse lehet szksg szerinti (vrzs vagy vrzsveszly
esetn), illetve a megelzst clz faktorptlssal. Az elbbieken tl elrhet a rekombinns technikval
ellltott VIIa faktor(eptacog alpha) ksztmny, amely VII faktor hinyos betegek, illetve slyos
haemophilisok vrzscsillaptsn kvl cskkenti a thrombocytopathis s a thrombocytopenis
vrzkenysget is. A K-vitamin-dependens faktorok hinya vagy kumarintladagols esetn hasznlhatk azok
a ksztmnyek, amelyek a hiny ptlshoz szksges faktorokat (factor II, factor VII, factor IX, factor X)
egytt tartalmazzk. Br a XIII-as faktor veleszletett hinya igen ritka, slyos mjbetegsgben, leukaemikban
647

gygyszertana
szerzett formja elfordulhat. Ptlsra a XIII faktor ksztmny mellett friss fagyasztott plazma is hasznlhat.
Veleszletett s szerzett hypofibrinogenaemia esetn fibrinogen koncentrtumot alkalmazhatunk.
2.4.1.2. A thrombocytk ptlsa thrombocyta-koncentrtumok
Elvileg elllthat tbb donortl szrmaz, teljes vrbl nyert ksztmny, de korszerbb s sokkal kevesebb
kockzattal jr az apheresissel ellltott, egyedi thrombocyta-koncentrtum hasznlata. Ez utbbit egy donorbl
lltjk el, fehrvrsejt-kontamincija igen csekly, vrsvrsejtek benne nem mutathatk ki. Szrt
thrombocytkra van szksg transzplantci eltt, tarts, ismtelt thrombocyta-szubsztitci sorn, vagy ha
klnsen fontos, hogy kikszbljk a cytomegalovirus-fertzst. Klnleges esetekben (pldul csontveltltets eltt, koraszltteknl stb.) a ksztmny irradilsa is indokolt lehet.
Amegakaryocyts, slyos thrombocytopeniban, pldul citosztatikus kezelsek, leukaemik sorn,
thrombocytopathikban vrzs sorn, illetve mtti elkszts rszeknt jhetnek szba. Hasznlatuk sorn
krokozk (vrusok) tvitele, allergia, anaphylaxia veszlye nem kszblhet ki teljesen. Az AB0kompatibilitsra, klnsen, ha ismtelt thrombocytaptlsra lehet szmtani, mindenkpp trekedni kell, de
nem felttele a srgs szubsztitci kivitelezsnek. Immun thrombocytopeniban, DIC-ben, megakaryocyts
thrombocytopeniban adsuk nem javallt.
2.4.1.3. Fibrinolzis-gtlk
Amennyiben fokozott fibrinolzis alakult ki, a vrzs vagy a vrzsveszly elhrtsa cljbl fibrinolzisgtlkat alkalmazhatunk. Termszetesen ez a helyzet akkor is, ha a tladagolt trombolitikumokkal mi magunk
vltottuk ki a krosan fokozott fibrinolzist.
Antifibrinolitikus -aminokarbonsavak. Szintetikus vegyletek, amelyek a lizinnel szerkezeti hasonlsgot
mutatnak. A fibrinnel versengenek a plazminogn, illetve a plazmin lizinkt helyeirt, elfoglalva a lizinkthelyeket, hozzfrhetetlenn teszik azokat a fibrinmolekula lizinje szmra. Elsknt az aminokapronsavat (aminocapronic acid) vezettk be a terpiba, majd felfedeztk a p-aminomethylbenzoesav
s a tranexmsav (tranexamic acid, az aminokapronsavnl 510-szer ersebb) fibrinolzist gtl hatst is.
Mindezek a vegyletek oralisan adhatk, a blbl gyorsan felszvdnak (biolgiai hasznosuls 4060%), de
gyorsan ki is rlnek (nhny ra alatt vltozatlan formban a vizelettel), ezrt naponta tbbszr kell adni ket.
Szksg esetn termszetesen adhatk im. vagy iv. (lass injekci vagy infzi formjban) is.
Az aprotinin bzikus egylnc polipeptid, amelyet marhatdbl lltanak el. A plazmin mellett a tripszint s
a kallikreint is gtolja. A szabad plazminon tl a sztreptokinz-plazmin komplexre is hatsos. Oralisan nem hat,
a kezdeti telt dzis utn tarts infziban adjuk. Adagjt n. kallikreininaktivcis egysgben (KIU) adjuk
meg, 125 KIU elg a plazmin, ennek kb. 3-4-szerese a kallikrein gtlshoz. Az utbbi idben elrhetv vltak
a rekombinns technikval ellltott aprotininksztmnyek.
A fibrinolzis-gtl kezels indikcii. Felhasznlsi terletk a loklis s generalizlt krosan fokozott
fibrinolzis esetei. Szba jhetnek ngygyszati (menorrhagia s metrorrhagia, intrauterin eszkz melletti
vrzs), szls sorn fellp vrzsek kezelsre, de fl-orr-ggszetben, fogszatban, szemszetben
(hyphaema) s urolgiai mttek esetn is. Haemophilia s egyb vrzkenysgek kiegszt terpijra,
intracranialis aneurysma rupturja utn az jabb vrzsek megelzse, a gyomor-bl huzam fels rszbl
szrmaz s az als hgyti vrzsek, prostatectomia kiegszt kezelsre is hasznlatosak. A tranexmsavat,
az aprotinint sikerrel alkamaztk a szvsebszetben is.
Alkalmazsukkal kapcsolatban ltalban rvnyes, hogy olyan vrzseket clszer velk csillaptani, ahol nem
kell tartani az reg alvadkkal val eltmeszeldstl s kvetkezmnyes szervkrosodstl (teht pldul a
fels hgyutak vrzseiben nem alkalmazandk).
A fibrinolzis-gtlk mellkhatsai. Ritka mellkhatsaik a hnyinger, a hasmens, az tmeneti
vrnyomsess, de myopathit, myoglobinurit, st kzponti idegrendszeri tneteket (grcs, delirium) is
okozhatnak. Az llati eredet aprotininnel kapcsolatban nagyon ritkn (<0,5%) anaphylaxis reakcit is
megfigyeltek. Tladagolsuk esetn a thrombosis kockzata n.
2.4.1.4. A vralvadst egyb mdon fokoz vegyletek
A desmopressin a vazopresszin analgja, amely nem rendelkezik annak rszkt hatsval, viszont az
antidiuretikus hatsa erteljesebb annl. Emellett tmenetileg fokozza az endothelbl a VIII faktor-von
Willebrand-komplex felszabadulst, s emeli annak szintjt. Fokozza a szveti plazminogn aktivtor
648

gygyszertana
felszabadulst is, azaz a haemostasisra egyidejleg, egymssal ellenttes irny hatsai vannak. Mivel a VIII
faktor szintzisre nem hat fokozlag, nem clszer gyakran ismtelni, mivel ilyenkor a szveti plazminogn
aktivtor felszabadt hats kerl eltrbe, vagyis mg fokozhatja is a vrzkenysget.
Szba jhet a hasznlata enyhe haemophilia A-ban, illetve von Willebrand-betegsgben. Javasolt egyb
vrzkenysgekben is, gy thrombocytopathikban, uraemiban, mjcirrhosisban (pldul biopszia eltt), illetve
megksrelhet minden ismeretlen okbl megnylt vrzsid esetn.
Mellkhatsknt fejfjst, hnyingert, gyomortji fjdalmat, hasi grcsket, arckipirulst, vrnyomsesst
okozhat, nagyon ritkn koponyari nyomsfokozdshoz vezethet. Tladagolskor hyponatraemia, vzretenci
lphet fel. Hypertoniban s coronariabetegsgben fokozott vatossgot ignyel. Kontraindikcii: instabil
angina, szvelgtelensg; a von Willebrand-betegsg bizonyos altpusaiban (IIb, III) nem hatkony.
Terhessgben, szoptatsban lehetleg kerlend, de nem abszolt ellenjavallt. Ellenszere nincs, tnetek
jelentkezsekor az infzi megszaktand.
K-vitamin. A II, VII, IX, X. alvadsi faktor teljes rtk szintzishez szksges (lsd elbb). Zsrban oldd
vitamin, mely elssorban a zldsgflkben tallhat (K1: phytomenadion), de a normlis blflra is kpezi (K 2:
menaquinon). A szintetikus K3-vitamin (menadion) hematolgiai s a mjat rint slyosabb mellkhatsok
veszlye miatt a humn terpiban nem hasznlatos. Felszvdsukhoz epesavas skra van szksg. Hatsuk
rk (kb. 6 ra) mlva kezddik s csak tbb mint 24 ra mlva teljesedik ki.
A K-vitamin (csak a K1 forma hatsos) kumarintladagolsban jn szba, ha az INR magas (>57),
vrzsveszly van, de fontos szem eltt tartani, hogy a K-vitamin nem fggeszti fel azonnal a kumarinok
hatst. A kumarinhats felfggesztsvel kapcsolatos rszletesebb tudnivalkat lsd az antikoagulnsok
lersnl. Rutinszer (ltalban oralis) K-vitamin-ptlsban rszesl minden jszltt, emellett alkalmazhatjuk
a K-vitamint (oralisan, indokolt esetben im. vagy iv.) slyos mjelgtelensgben, felszvdsi zavarokban, a
blflra (pldul antibiotikum-kezelst kvet) krosodsakor, tarts parenteralis tplls sorn.
Konjuglt sztrognek. Az sztrognksztmnyek kzl hemosztatikus indikcival alkalmazsra kerlhetnek
az n. equin sztrognek, amelyet eredetileg terhes kanck vizeletbl lltottak el, s kb. 5060% sztronszulftot s 2030% equilin-szulftot tartalmaznak. A fogamzsgtlknt hasznlt gesztagn + sztrogn
kombincik ugyancsak alkalmazhatk. Pontos vrzscsillapt hatsmechanizmusuk nem ismert, az
sztrognek vralvadsra kifejtett hatsait lsd a 49. fejezetben. Szba jhetnek sebszi s kissebszeti
gyakorlatban pre- s posztoperatv, kapillris s parenchyms vrzsek esetn, de hatsukat objektv, ellenrztt
vizsglatok nem dokumentljk. Tekintve, hogy ilyenkor a fogamzsgtl dzisnl nagyobb adagokra van
szksg,
tartsabb
alkalmazsnl
szoksos
mellkhatsaik
(cardiovascularis
komplikcik,
endometriumcarcinoma) fokozott veszlyvel kell szmolni.
Az etamsylat valsznleg a vrlemezkk endothelhez trtn adhzis kpessgt javtva s a kapillrisok
rezisztencijt helyrelltva cskkenti a vrzsidt s a vrzkenysget. Nem hat a koagulcis kaszkdra s a
fibrinolitikus rendszerre. Oralisan vagy iv. alkalmazhatjuk kisebb (fl-orr-ggszeti, ngygyszati, urolgiai,
fogszati stb.) mttek alatt s utn szivrg vrzs, valamint brmely eredet vagy lokalizcij kapillris
vrzs (pldul haematuria, metrorrhagia, menorrhagia, epistaxis stb.) megelzsre illetve kezelsre.
Irodalom
Bates, S. M., Ginsberg, J. S.: Treatment of Deep-Vein Thrombosis. N. Engl. J. Med. 351:268277, 2004.
Glusa, E., Pindur, G.: Pharmakologie der Hmostase antithrombotische und blutstillende Therapie. In:
Aktories, K., Frstermann, U., Hofmann, F., Starke, K. (eds): Allgemeine und spezielle Pharmakologie und
Toxikologie. 9. Auflage. Elsevier, Mnchen, 2005.
Hambleton, J.: Drugs used in Disorders of Coagulation. In: Katzung, B. G. (ed.): Basic and Clinical
Pharmacology. 9th Ed. Lange Medical Books/McGraw-Hill, New York, 2004.
Lange, R. A., Hillis, L. D.: Antiplatelet Therapy for Ischemic Heart Disease. N. Engl. J. Med. 350:277280,
2004.
Pflieger Gy., Blask Gy.: A vr s a vrkpzs gygyszertana. In: Frst Zs. (szerk.): Farmakolgia. Medicina
649

gygyszertana
Schulman, S.: Care of Patients Receiving Long-Term Anticoagulant Therapy. N. Engl. J. Med. 349:675683,
2003.
Shapiro, S. S.: Treating Thrombosis int he 21st Century. N. Engl. J. Med. 349:17621764, 2003.
650
8. fejezet - VIII. Vitaminok

37. Vitaminokrl ltalban. Zsroldkony vitaminok
38. Vzoldkony vitaminok
1. 37. Vitaminokrl ltalban. Zsroldkony vitaminok

Timr Jlia
A vitaminok a tpllk tjn kis mennyisgben a szervezetbe bejut szerves anyagok, melyek jelenlte
nlklzhetetlen az emlsk szmra fontos lettani folyamatok fenntartshoz. jabb elnevezs szerint
vitamereknek nevezzk azokat a vitaminokat, amelyek tbbfle kmiai formban (pldul pyridoxin, pyridoxal,
pyridoxamin B6-vitamin) vagy prekurzor formban (pldul karotin A-vitamin) fordulnak el.
A vitaminokat ltalban nagybetkkel szoktk megjellni, de hasznljk a jellegzetes hatsukat kifejez
neveket, st jabban egyre gyakrabban a kmiai elnevezseket is.
Oldkonysguk alapjn kt csoportjukat klnbztetjk meg:
Zsrban oldd vitaminok. Jellemz rjuk, hogy a szervezetben felhalmozdnak s tladagolsuk
hypervitaminosishoz vezethet.
Vzben oldd vitaminok. Gyors felszvds s gyors kirls jellemz rjuk, a szvetek megfelel
vitaminteltettsghez ezeknek az anyagoknak a folyamatos felvtele szksges. A vzoldkony vitaminok
ltalban fontos sejtfermentek alkotrszei; egy rszk foszforilci (pldul a thiamin) vagy purin/pirimidin
nukleotidokhoz val kapcsolds rvn (pldul a nikotinsav) alakul t hatkony molekulv. Az utbbi idben
egyes vzoldkony vitaminok zsroldkony formjt is ellltottk, ilyen molekula pldul a benfotiamin,
amelynek biolgiai hatkonysga jobb, mint az eredeti vitamin.
Ha a szervezet vitaminignye nagyobb, mint a vitaminbevitel, hypovitaminosis fejldik ki, melynek tnetei a
vitamin bevitelvel ha mg nem alakultak ki irreverzibilis elvltozsok gyorsan s eredmnyesen
megszntethetk. Teljes vitaminhiny (avitaminosis) nagyon ritka; a fontosabb vitaminok teljes hinya hallos
kvetkezmnyekkel jrhat.
Primer mdon kialakul hypovitaminosisrl beszlnk, ha a bejutott vitamin mennyisge kevesebb a
tpllkfelvtel cskkense (ids, leromlott llapot betegek, krnikus alkoholistk, stb.) vagy a tpllk
sszettelnek megvltozsa (pldul fogykra) miatt. Szekunder mdon alakulhat ki hypovitaminosis
felszvdsi zavarok (gyomor-, blhurut, srgasg, krnikus alkoholizmus) miatt. A blbaktrium-flrt
megvltoztat antimikrobs kezels a K-vitamin s a biotin szintzisnek cskkense rvn eredmnyezheti
ezek hypovitaminosist. Ugyancsak szekunder hypovitaminosishoz vezethet a megnvekedett vitaminszksglet
(terhessg, szoptats, lzas llapot, hyperthyreosis, elhzd betegsgek, stb.).
ltalban az egy vagy csak nhny vitaminra szortkoz hypovitaminosis elfordulsa ritka. Enyhe
vitaminhinyos llapot kezelsre, illetve profilaxisra elssorban vitaminkombincikat alkalmazunk, melyek
klnsen az n. multivitaminok egy rsze a vitaminok mellett svnyi anyagokat is tartalmaznak. Ezek a
ksztmnyek az ismert vagy felttelezett napi szksgletnek tbb-kevsb megfelel fiziolgiai mennyisget
tartalmazzk; kifejezett hypovitaminosis esetn ennl nagyobb adagokra is szksg lehet.
Az utbbi idben eltrbe kerlt egyes vzoldkony vitaminok nagyobb, n. farmakolgiaimenynyisgben
val alkalmazsa, pldul nagy dzis C-vitamin adagolsa fertzsben az immunrendszer stimullsa cljbl,
vagy a B-vitamin-csaldba tartoz, neuroprotektv hatsnak tartott B 1-, B6- s B12-vitamin egyttes adagols
neuropathia kezelsre. Ezeknek a nagy dzisoknak a valdi terpis hatkonysga jelenleg mg krdses.
Az E-vitamin, a C-vitamin s az A-vitamin, illetve a tpllkban elfordul elanyaga, a b-karotin, antioxidns
hats. A szervezetet krost aktv gykk kpzdsnek cskkentse s ily mdon esetleges protektv
jelentsgk cardiovascularis betegsgekben vagy carcinogenesisben jelenleg is intenzv kutats trgya.
651
VIII. Vitaminok
A vitaminokat egyes jellegzetes esetekben nllan alkalmazzuk, pldul K-vitamint az oralis antikoagulnsok
hatsnak ellenslyozsra, a B12-vitamint s a folsavat anaemia perniciosban, a D-vitamint a csontrendszer
homeostasisnak a fenntartsra. Ezeket a vitaminokat a megfelel fejezetekben trgyaljuk.
1.1. A-vitamin s egyb retinoidok

1.1.1. A-vitamin (retinol)
Br a tpllkozsi hiny s a farkasvaksg sszefggst csak a XIX. szzad kzepn ismertk fel, a
farkasvaksg kezelsre mr i. e. 1500-ban, Egyiptomban loklis mjkezelst javasoltak, Hippokratsz pedig
marhamj fogyasztst tallta hatkonynak. Az A-vitamint 1913-ban fedezte fel kt egymstl fggetlenl
dolgoz kutatcsoport (McCollum s Davis, illetve Osborne s Mendel).
Az A-vitamin provitaminja a srgarpban, cklban, kelkposztban, parajban, saltban bsgesen tallhat karotin, amelybl a blfalban karotinz enzim hatsra retinol kpzdik; maga a -karotin A-vitamin-hatssal
nem rendelkezik. Nagy mennyisg A-vitamin tallhat viszont a halak mjolajban, az emlsk mjban,
tovbb a vajban, a tojssrgban s a tejsznben.
Kmia. Az A-vitamin (retinol) -ionos gyrt tartalmaz primer alkohol; a gyr teltetlensge elengedhetetlen
a hatshoz. Az A-vitamin-csaldba tartozik emellett a retinol aldehidszrmazka (retinal) s savszrmazka
(retinolsav) is (37.1. bra). Az A-vitaminok oldallncban tallhat ketts ktsek tbbfle cisztransz
konfigurci kialakulst teszik lehetv. A termszetben elfordul retinol klnbz cisz-transz izomerek
keverke, a szintetikus retinol csupa-transz-izomer (tretinoin), amely azonban a szervezetben rszben ciszizomerr alakul. A retinolt, a retinolhoz hasonl kmiai szerkezet termszetes s szintetikus szrmazkokat
egyttesen retinoidoknak nevezzk. A msodik genercis szintetikus aroms retinoidoknl a lncvgi gyrt
aromss vltoztattk, ilyen vegylet az acitretin. A harmadik genercis ksztmnyek, pldul a bexarotene
vagy a tazarotene kt aroms gyrt tartalmaznak (arotinoidok).
36.5. bra. A kumarinok hatsmdja

Mivel a retinoidok s a szintetikus vegyletek hatsai s a mellkhatsknt kialakul hypervitaminosis jellemzi
lnyegben azonosak, ezeket kzsen trgyaljuk, a ksbbiekben az egyes vegyletek farmakokinetikai s
klinikai jellemzit, specilis mellkhatsait kln ismertetjk.
A retinoidok fiziolgiai hatsai. Az A-vitaminnak, illetve a retinoidoknak szmos folyamatban, gy a retina
plcasejtjeinek megfelel mkdsben, a csontnvekedsben, a reprodukciban, az embrionlis fejldsben, az
epithelialis sejtek nvekedsben s differencildsban, a hmszvet psgnek a fenntartsban lnyeges
szerepk van.
Az A-vitamin klnbz formi klnbz hatsokrt felelsek. A retina fnyrzkenysgt biztost rodopszin
kpzdshez a retinolbl kpzd 11-cisz-retinl szksges. Az epithelsejtek differencildsval s
kreatinizcijval sszefgg folyamatokban a retinol s a retinolsav jtszik szerepet, ez utbbi viszont nem
befolysolja a retina mkdst. Az epithelialis szvetben a retinoidok a gnexpresszi befolysolsn
keresztl bizonyos fehrjk (pldul fibronektin) szintzist nvelik, msoknak (pldul kollagenz)
652
VIII. Vitaminok
szintzist cskkentik; a retinolsav valsznleg hatkonyabb, mint a retinol. Befolysoljk tovbb bizonyos
hormonok s nvekedsi faktorok receptorainak expresszijt is, ez ugyancsak hozzjrulhat a sejtnvekedsre
s differencildsra kifejtett hatsukhoz. Ez ideig kt a sejtmagreceptorok nagycsaldjba tartoz
retinolsavreceptor csaldot sikerlt kimutatni, a retinolsav-receptor (RAR retionic acid receptor) s a retinoid
X receptor (RXR) csaldot. A retinoidokra rzkeny szvetek az RAR s az RXR receptorok szmos altpust
expresszljk, a termszetes s az aroms retinoidok szmos retinoidreceptorhoz ktdnek, a harmadik
genercis arotinoidok szerkezet merevebb, ktdsk szelektvebb, elssorban az RXR receptoraltpushoz
ktdnek.
llatksrletben a retinoidok adagolsa lasstja a premalignus sejtek rosszindulatv vlst, a mr kialakult
tumorok nvekedst, illetve a metasztzisokat kevss befolysolja, premalignus/malignus llapotokban a
szintetikus retinoidokat alkalmazzk (lsd ksbb).
Egszsges felnttben a szvetek retinoidtartalka igen nagy, hypovitaminosis csak az A-vitamin-bevitel
hosszan tart cskkense vagy hinya, illetve a zsrfelszvdst befolysol megbetegedsek esetn lp fel.
Sokkal rzkenyebbek az A-vitamin hinyra a gyerekek. Valdi hypovitaminosis kialakulsa a tartsan hez
vagy slyosan alultpllt gyermekek krben gyakori.
Hypovitaminosisban a szem kthrtyja s szaruhrtyja kiszrad, xerophthalmia, keratomalacia,
panophthalmia keletkezik. A mucintermel epithelialis sejtek szma cskken, helyket rtegezett, mucint nem
termel, kreatinizl sejtek foglaljk el; megindul a basalis sejtek prolifercija, a hm elszarusodik. A csontok
kompaktllomnya megvastagszik, a vrkpzs cskken, a gerincagy nmely helyn a myelin eltnik, s ez
bnulsokkal jrhat. A szervezet vdekezkpessge a klnbz fertzsekkel szemben cskken.
Farmakokinetika
Felszvds. A -karotinnak csak kb. 1/3-a jut be a vkonybl falba, ahol a 1515 C-atomok kztti ketts
ktsnl felhasadva retinoll, illetve rszben retinolsavv alakul. A tpllkban lv A-vitamin (retinol) nagy
rsze szter, tbbnyire palmitt; a retinilsztereket a blcsatornban a pancreasenzimek hidrolizljk. A retinol
felszvdsa a gyomorbl traktusbl ha a bejut mennyisg nem haladja meg jelentsen a napi ignyt
tkletes; tlzott bevitel esetn a fls mennyisg egy rsze a szklettel tvozik.
A felszvdott retinol egy rsze kzvetlenl bejut a keringsbe, nagyobb rsze specifikus, karrier medilta
folyamat segtsgvel abszorbeldik; ezt a folyamatot a vkonybl sejtjeiben tallhat specifikus cellulris
retinolkt fehrje (CRBP-II) segti el. A vkonyblsejteken bell a retinol nagy rsze jbl szterifikldik, s
a kilomikronokhoz kapcsoldik, nagyobb A-vitamin-adagok esetn a retinilszterek egy rsze a kis denzits
lipoprotein (LDL) frakcihoz ktdik.
Zsrfelszvdsi zavarok, blfertzs, mj- s hasnylmirigybetegsg, cysticus fibrosis esetn a felszvds
cskken. Br a retinol zsroldkony molekula, felszvdsa vizes szuszpenzibl nagyon j, zsrfelszvdsi
zavarok esetn ilyen ksztmnyek alkalmazsa javasolt.
Eloszls. A retinol legnagyobb mennyisgben a mjban raktrozdik, retinilszter, mindenekeltt retinolpalmitt
formjban. Ha a tpllk A-vitamin-tartalma cskken, teltett raktrak esetn a mj a vitaminhinyt hossz
ideig kpes ptolni, a vitaminhiny tnetei csak hnapok mlva jelentkeznek. A blbl felszvd, illetve a
mjbl a keringsbe jut retinol 95%-ban a mjban termeld, az 1-globulinfrakcihoz tartoz, specilis
retinolkt fehrjhez, az RBP-hez kapcsoldik. A plazmban az RBP a tiroxinkt fehrjvel, a
transthyretinnel komplexet kpez, ez a komplex vdi az RBP-t (s a retinolt) a lebontstl s az elimincitl.
Ha a retinolraktrak s az RBP teltdik, akr fokozott bevitel, akr cskkent raktrozsi kpessg (pldul
mjkrosods) miatt, megn a lipoproteinhez kapcsold retinilszterek mennyisge; felteheten elssorban
ezek a retinilszterek felelsek a hypervitaminosis toxikus tneteinek a megjelensrt.
A-vitamin-hiny esetn az RBP-szekrci cskken, az RBP a mjban akkumulldik. Fehrjehiny esetn
viszont cskken az RBP szintzise, gy a felszvdott retinol nagyobb hnyada rl ki gyorsan a szervezetbl.
Az RBP-bl a retinol a szvetekben a sejt fellethez rve levlik, szterifikldik, s specilis, szinte minden
szvetben megtallhat retinolkt fehrjhez (CRBP-I) kapcsoldik. Ez a fehrje trolja, illetve a sejten bell a
megfelel helyre szlltja a retinolt, amely, a sejttpustl fggen, biolgiailag aktv retinll vagy retinolsavv
alakul.
653
VIII. Vitaminok
Metabolizmus. A retinol egy rsze glukuronsavval konjugldik, s bekerl az enterohepaticus krforgalomba.

Emellett klnbz vzoldkony metabolitok keletkeznek, amelyek a vizelettel, illetve a szklettel tvoznak. A
vizeletben retinol ltalban nem mutathat ki.
Mellkhatsok. Az A-vitamin tladagolsnak, a hypervitaminosisnak a tnetei csak nagy dzisok (50 000100
000 NE) tarts, tbb hnapos adagolsa esetn jelentkeznek. Jellemz a szraz, viszket, levl br, fissurk az
ajkon, anorexia, papillaoedema s intracranialis nyomsfokozds (pseudotumor cerebri), hepatosplenomegalia,
fibrosis stb. Slyos fejfjssal, intracranialis nyomsnvekedssel, hnyssal, papillaoedemval jr akut
mrgezst csak extrm nagy dzis (12 milli NE) vlt ki (ilyen nagy mennyisg A-vitamint tartalmaz pldul
a jegesmedve mja). Csecsemk s kisgyermekek rzkenysge lnyegesen nagyobb; napi 25 00050 000 NE
A-vitamin 1 hnapon keresztl val adagolsa mr toxikus. Ugyancsak n az A-hypervitaminosis
kialakulsnak kockzata a retinolkt fehrje plazmakoncentrcijnak cskkense esetn, pldul
mjmegbetegedsekben, alkoholistkban, fehrjehinyos llapotokban.
llatksrletek szerint nagy dzis retinol vagy egyb retinoid adagolsa, klnsen az els trimeszterben, slyos
magzatkrosodst hoz ltre, ezrt terheseknl fokozott figyelmet kell fordtani a tladagols elkerlsre. Meg
kell azonban jegyezni, hogy llatksrleti vizsglatok szerint A-vitamin-hinyos tpllk adagolsa ugyancsak
teratogn hats lehet.
A loklisan alkalmazott retinoidok erythemt, brkiszradst okozhatnak, az UV-besugrzs brkrost hatst
elsegtik, hasznlatuk esetn kerlni kell a tlzott napozst. Allergit ritkn okoznak.
Terpis indikcik. Az A-vitamint elssorban a hypovitaminosiskezelsre, illetve bizonyos esetekben
(csecsem- s kisgyermekkor, terhessg, szoptats) a hypovitaminosis megelzsre adjuk, tbbnyire retinol,
retinolacett vagy retinolpalmitt formjban. Ezenkvl alkalmazhat klnbz brgygyszati
megbetegedsekben, mint acne, psoriasis, ichthyosis stb. Hasznlatt az jabb szintetikus retinoidok bizonyos
mrtkig httrbe szortottk.
Szles kr vizsglatok szerint a kanyars megbetegedsek gyakorisga s mortalitsa A-vitamin adagolsval
cskkenthet; ennek alapjn ajnlja a WHO, hogy mindazokban az orszgokban, ahol a kanyar mortalitsa 1%
felett van, kanyars megbetegeds esetn azonnal nagy dzis A-vitamint kell adagolni.
Adagols. Az A-vitamin hatkonysgt nemzetkzi egysgben (NE) mrik, 0,3 g retinol, illetve 0,6 g karotin felel meg 1 NE-nek. A retinol kapszula, olajos csepp, illetve olajos injekci formjban van
forgalomban. Hypovitaminosis megelzsre vitaminkombincikban napi 15005000 NE-et adagolnak,
hypovitaminosis kezelsnek szoksos adagja napi 20 00030 000 NE nhny hten keresztl. E-vitamin (30
40 NE) egyidej alkalmazsa a retinol raktrozst elsegti. Emellett az A-vitamint alkalmazzk loklisan
kencsben, glben.
Terhessgben napi 5000 NE-et meghalad mennyisg nem adhat.
Gygyszeres interakcik. Neomycin, cholestyramin, paraffin gtolja a retinol felszvdst a blbl. Oralis
fogamzsgtlk nvelik a plazma A-vitamin-szintjt. A hypervitaminosis kialakulsnak veszlye miatt Avitamin egyb retinoidokkal egytt nem alkalmazhat.
1.1.1.1. Tretinoin, isotretinoin s alitretinoin
Kmia. A tretinoin a retinolsav csupa-transz-izomere, az isotretinoin a retinolsav13-cisz vltozata, az
alitretinoin ugyancsak szintetikus retinolszrmazk. Mg az epithelialis szvetekre kifejtett hatkonysg
vonatkozsban nincs klnbsg a vegyletek kztt, az isotretinoin toxicitsa (hypervitaminosis kialakulsnak
rizikja) mintegy tszr kisebb.
Farmakokinetika. A tpllkban kis mennyisgben elfordul tretinoin a blcsatornbl knnyen, a retinolra
jellemz transzportmechanizmus nlkl szvdik fel s jut a portalis keringsbe. A loklisan alkalmazott
tretinoin nagy rsze az epidermisben marad, a brre juttatott mennyisgnek kb. 5%-a jelenik meg a vizeletben.
Az isotretinoin oralis hozzfrhetsge res gyomorban kb. 20%, tpllkkal egytt bevve nagyobb. A
plazmafehrjkhez ersen ktdik, flletideje 6 s 36 ra kztt van, egyes metabolitjai, gy a 4-oxoisotretinoin, mg hosszabb ideig kimutathatk a plazmban. Rszben vltozatlanul, rszben konjuglt formban
vlasztdik ki az epvel, illetve a vizelettel.
654
VIII. Vitaminok
Mellkhats. Az isotretinoin adagolsa sorn izomfjdalom, gyulladsos blbetegsg, depresszi, viselkedsi

zavarok, a lipidprofil romlsa, magas trigliceridszint esetn pancreatitis jelentkezhet. Egyb mellkhatsai
megegyeznek az A-vitamin mellkhatsaival.
Terpis indikcik, adagols. A tretinoint csak loklisan alkalmazzuk (tbbnyire szalicilsavval kombinlva)
szemlcsk kezelsre. Az isotretinoin loklisan acne vulgaris, oralisan slyos, ms kezelsre nem reagl acne
kezelsre adagolhat, kezd adagknt napi 0,5, a ksbbiekben napi 0,51 mg/ttkg dzisban. A nhny hetes
kra befejezse utn kb. 8 htig mg tovbbi javuls vrhat, szksg esetn 2 hnap kihagysval a kra
megismtelhet. Az alitretinoint kizrlag loklisan, AIDS-betegeken a Kaposi-sarcoma brtneteinek a
kezelsre alkalmazzk.
Gygyszeres interakci. ltalban nem adhat egytt ms keratolitikus szerrel, illetve tetracyclinnel, ez
utbbival egytt adva esetleg intracranialis nyomsnvekedst (pseudotumor cerebri) okozhat. Nem adhat
egytt A-vitaminnal.
Kontraindikci. Nem adhat az isotretinoin terhessgben, mjelgtelensgben, illetve magas vrlipidrtkek
mellett (a hypertriglyceridaemit elzetesen kezelni kell). Teratogn hatsa miatt adagolsa sorn, majd azt
kveten mg legalbb 1 hnapig szlkorban lv nknek fogamzsgtlst kell alkalmazni. Nem adhat
szoptats alatt. Terhessgben tretinoin loklis alkalmazsa sem javallt.
1.1.1.2. Etretinat s acitretin
Kmia. Az etretinat s az acitretin szintetikus 2. genercis retinoid, az etretinat a hatkony acitretin molekula
elanyaga, ma a klinikumban ez utbbi vegyletet alkalmazzk.
Farmakokinetika. Az acitretin oralis gygyszer-hozzfrhetsge kb. 60%. Ersen ktdik a
plazmafehrjhez. Egyetlen adag acitretin bevtele utn a vegylet plazma flletideje mindssze 79 ra,
ismtelt adagols sorn azonban kumulldik, plazma flletideje 5060 rra n.
Br az acitretin kevsb kumulldik, mint az etretinat (melynek flletideje egyves kezels utn akr 100150
nap is lehet), acitretinadagolst kveten egyes betegek plazmjban etretintot mutattak ki, acitretin tarts
adagolsa esetn hossz (mintegy 40 napos) elimincis idvel kell szmolnunk.
Terpis indikcik. Az acitretint slyos szarusodsi zavarok, illetve psoriasis kezelsre alkalmazzk napi
2530 mg dzisban. A tarts adagols sorn kialakulhat az A-hypervitaminosis tnetegyttese, igen jelents
tovbb a vegylet teratogn hatsa. A kifejezett kumulldsbl s a jelents teratogn hatsbl kvetkezen
a fogamzsgtlst szlkorban lv nknek a kezels befejezse utn mg legalbb 2 vig folytatni kell.
Gygyszeres interakci. Nem adhat egytt tetracyclinnel (az intracranialis nyomsnvekeds veszlye miatt),
csak vatosan adhat egytt phenytoinnal (egyms plazmafehrje-ktdst cskkentik). Nem adhat egytt Avitaminnal.
1.1.1.3. Adaplene
Kmia. Az adaplenen szintetikus retinoid, amely szerkezetben eltr a tbbi vegylettl, naftalsav szrmazk.
Terpis indikci. Mrskelten slyos acne kezelsre loklisan alkalmazhat ksztmny, a kezels tartama
ltalban 3 hnap.
1.1.1.4. Bexarotene
Kmia. A bexarotene kt aroms gyrt tartalmaz 3. genercis retinoid.
Farmakokinetika. Oralis alkalmazs utn a plazmacscs kb. 2 ra alatt kialakul. Ersen ktdik a
plazmafehrjkhez, a mjban a citokrm P450 rendszer segtsgvel metabolizldik, a kirls dnten az
epn keresztl trtnik.
Mellkhats. Szelektvebb receptorktdse miatt kevsb okoz izom- s zleti fjdalmat, mint az isotretinoin,
egyb mellkhatsai (leukopenia, hypothyreosis, hyperlipidaemia, centrlis tnetek stb.) kifejezettek.
Terpis indikcik. Elrehaladott cutan T-sejtes lymphoma (CTCL) brtneteinek kezelse.
Adagols. Oralisan adagolhat, a testfellet alapjn meghatrozott napi adagot egyszerre kell bevenni.
655
VIII. Vitaminok
Kontraindikci. Magzatkrost hatsa kifejezett, szlkorban lv nnek csak negatv terhessgi teszt utn,
megfelel fogamzsgtls mellett adhat (lsd mg acitretin).
Gygyszeres interakci. Kisfok enzimindukl hatsa lehet, szmos, ugyancsak a citokrm P450 (CYP3A4)
enzimrendszeren keresztl metabolizld vegylet hatst befolysolja, klnsen fontos, hogy cskkentheti
az oralis fogamzsgtlk hatkonysgt.
Az ugyancsak 3. genercis tazarotene-t loklisan, acne kezelsre alkalmazzk, terhessgben nem
alkalmazhat.
1.1.1.5. Bta-karotin
A tpllkban bsgesen elfordul, A-vitamin-hatssal nem rendelkez A-vitamin-elanyagot, a -karotint
antioxidns hatsnak talltk, szerept, esetleges terpis jelentsgt a rkos, illetve cardiovascularis
megbetegedsek kezelsben vagy prevencijban az elmlt vtizedben intenzven kutattk, egyrtelm
bizonytst azonban nem nyert. A -karotin mellett a termszetben mintegy 600 hasonl szerkezet,
karotinoidnak nevezett anyag tallhat, ezek kzl mintegy negyvenet a tpllkkal rendszeresen fogyasztunk.
1.2. E-vitamin (-tocopherol)

Kmia. Az E-vitamin hidrokinon s fitol kondenzcijval elllthat vegylet. A termszetben eddig 8
klnbz, E-vitamin-aktivitssal rendelkez, hasonl kmiai szerkezet vegyletet izolltak, a legfontosabb az
-tocopherol, amelynek jobbra forgat mdosulata a hatkonyabb. Az E-vitamin tbbnyire d,l-tocopherol vagy
d,l-tocopherol acetatformban kerl felhasznlsra.
Fiziolgiai hatsok. Az E-vitaminnak farmakolgiai hatsai nincsenek, fiziolgiai hatsai nem tisztzottak,
hatsban szerepe lehet antioxidns tulajdonsgnak. Bizonyos fontos sejtalkotrszeket (pldul koenzim-Q)
vdhet az oxidcitl, cskkentheti a toxikus oxidcis termkek kialakulst a teltetlen zsrsavakbl, pldul a
linolnsavbl vagy az arachidonsavbl, megakadlyozza tovbb az A-vitamin s a karotinok oxidcijt.
Ezenkvl valsznleg befolysolja a B12-vitamin transzportjt. Ezeknek a hatsoknak a tnyleges jelentsge
azonban bizonytalan.
llatksrletekben szmos E-vitamin-megvons esetn kialakul zavar szlelhet, gy idegrendszeri
elvltozsok, nekrotizl myopathia, a gonadotrop hormonok termelsnek cskkense stb. A hmekben a
spermatogenezis s a nemi sztn megsznik, a herk degenerldnak. A nstnyekben a terhessg krosodik, a
magzat a mhben elpusztul s a placentval egytt felszvdik. Ksrleti llatban E-vitamin hinyban anaemia
alakul ki, a vrsvrtestek oxidlszerekkel szembeni rzkenysge megn. Ez utbbi jelensg kis
tocopheroltartalm emberi plazmban is kimutathat. Emberben azonban ez ideig E-vitamin-hinnyal
magyarzhat betegsget vagy tneteket nem sikerlt kimutatni.
Farmakokinetika
Felszvds. Az E-vitamin intestinalis felszvdshoz, a tbbi zsroldkony vitaminhoz hasonlan, epe jelenlte
szksges. A tpllk tocopheroltartalmnak mintegy 3540%-a szvdik fel, a tbbi a szklettel kirl. A
blbl az E-vitamin a nyirokutakon keresztl jut be a keringsbe, elszr a mjba kerl, ahonnan a VLDL
frakcihoz kapcsoldva szekretldik.
Eloszls. Szveti eloszlsa egyenletes, a mj s a zsrszvetek az E-vitamint raktrozzk, s E-vitamin-felvtel
hinyban is hosszabb idn keresztl biztostjk a megfelel vrszintet.
Metabolizmus s kirls. Az E-vitamin kirlse elssorban epvel trtnik, nagyobb mennyisg bevitele
esetn metabolitjai a mjban rszben glukoronizldnak, s a vizelettel rlnek. A placentn trtn tjutsa
rszleges; az anyatejbe jl kivlasztdik.
Mellkhatsok. Nagy adagok gastrointestinalis zavarokat okozhatnak.
Terpis indikcik. Az E-vitamin alkalmazhat minden olyan llapotban, amely E-hypovitaminosissal
sszefggsben lehet (sterilits, habitulis abortus, menstrucis zavarok, loklis keringsi zavarokon alapul
vgtag-megbetegedsek, izombetegsgek, mint pldul atrophia, dystrophia muscularis). Felvetdik ezenkvl
adagolsnak lehetsge anaemik kezelsre, tovbb cardiovascularis s daganatos megbetegedsek
profilaxisra. Tnyleges terpis hasznossga krdses.
656
VIII. Vitaminok
Indokolt viszont E-vitamin adagolsa mindazokban az esetekben, amikor a szervezet E-vitamin-elltottsga

tnylegese cskkenhet (pldul cholestaticus icterus, cysticus fibrosis, malabsorptis szindrma stb.). E-vitamin
nagy, n. farmakolgiai dzisa alkalmazhat nagy koncentrcij oxignkezelsben rszesl koraszltteknek
mint antioxidns hats vegylet cskkentheti a retrolentalis fibroplasia kialakulst. Adhat terhessgben s
laktci alatt a megnvekedett E-vitamin-szksglet fedezsre.
Adagols. E-vitamin-hiny kezelsre nagyobb, n. farmakolgiai dzisokat, azaz napi 100300 mg-ot
adagolunk oralisan. Felszvdsi zavar esetn olajos injekcibl 23 naponta, parenteralis tplls esetn
naponta alkalmazunk 30 mg-ot. Hypovitaminosis megelzsre a napi adag 2030 mg oralisan, rendszerint
vitaminkombincikban kerl felhasznlsra. (Az E-vitamin hatkonysga megadhat NE-ben is, 1 NE 1 mg dlalfa-tocopherol-acettnak felel meg.)
Gygyszeres interakci. Az E-vitamin nveli az A-vitamin felszvdst a blbl, elsegti a raktrozst,
cskkentheti az A-hypervitaminosis tneteit. vatosan adand egytt K-vitaminnal, illetve oralis
antikoagulnsokkal, mivel a vralvadsi idt megnyjthatja.
Irodalom
Fox, P. L., Merk, H. F., Bickers, D. R.: Dermatological pharmacology. In: Brunton, L. L., Lazo, J. S., Parker K.
L. (eds.): Goodman et Gilmans The Pharmacological basis of therapeutics 11 th edition. pp. 16791773. McGaw
Hill, New York, 2006.
2. 38. Vzoldkony vitaminok

Timr Jlia
2.1. B-vitamin-komplex
B-vitamin-komplex nven szmos, kmiai szerkezett s biolgiai aktivitst tekintve igen eltr vegyletet
foglalunk ssze, melyeket eredetileg mjbl, illetve lesztbl vontak ki. Kzs jellemzjk, hogy ltfontossg
enzimek koenzimeknt mkdnek (38.1. bra), gy elssorban a fiziolgiai hatsaik a jellemzk; farmakolgiai
hatsuk tbbnyire a hinyllapot kvetkezmnyeinek megszntetse.
37.1. bra. A b-karotin s az A-vitaminok szerkezete
657
VIII. Vitaminok
2.1.1. B1-vitamin (thiamin)

Kmia. A thiamin pirimidin- s tiazolgyrbl felpl molekula, amely a szervezetben thiamin-difoszfokinz
kzremkdsvel foszforilldik. A hatkony forma a thiaminpirofoszft, mely cocarboxylase nven van
forgalomban. Thiaminszrmazk a benfotiamin (s-benzoilthiamin-monofoszft), amelynek zsroldkonysga
jobb, mint az anyavegylet.
Fiziolgiai hatsok. A thiaminpirofoszft a sznhidrt-anyagcserben, gy az -ketosavak dekarboxilcijban,
valamint a pentzhexz talakulsban vesz rszt (lsd 38.1. bra), hinyban a glukztalakuls anaerob
irnyba toldik el. Megn a szervezet thiaminignye, ha az energia elssorban sznhidrtbl szrmazik; ennek
gyakorlati jelentsge lehet parenteralis tplls, illetve nagy mennyisg dextrzbevitel esetn.
Emberben a hypovitaminosis tvgytalansgot, gyomorbl atonit; az avitaminosis (beriberi) slyos
polyneuritist okoz, amely oedemval, cardiovascularis tnetekkel, szvelgtelensggel trsulhat. B 1hypovitaminosis kialakulsnak leggyakoribb oka a krnikus alkoholizmus, ahol az alkohollebonts miatt
megnvekedett B1-vitamin-igny a hinyos tpllkozs miatt cskkent vitaminfelvtellel trsul. N a B 1vitamin-igny az anyagcsere fokozdsakor (hyperthyreosis), gastrointestinalis zavarokban, terhessgben.
Farmakokinetika
Felszvds. A gyomorbl rendszerbl a thiamin egy rsze aktv transzport rvn abszorbeldik, nagyobb
mennyisg esetn jelents rsze passzv diffzival jut a keringsbe. Napi 1015 mg feletti mennyisg
felszvdsa korltozott. A benfotiamin gastrointestinalis felszvdsa mg nagyobb dzisok esetn is arnyos a
bevitt mennyisggel, ily mdon akkor is alkalmazhat oralisan, amikor nagyobb dzisok adagolsa szksges.
Kirls. Ha a thiaminfelvtel nagyobb, mint a maximlis napi igny, akkor elszr a szveti raktrak
teltdnek, majd a fls thiaminmennyisg a vizelettel rl.
Mellkhatsok. Nagyobb adagok iv. adsakor anaphylaxis reakci elfordulhat.
Terpis indikcik. A B1-vitamint a thiaminhiny vagy valdi beriberi kvetkezmnyeknt kialakult
legklnbzbb eredet idegszveti krosodsok (gy pldul alkoholizmus sorn kifejld neuritis, terhessgi
neuritis, Wernicke-encephalopathia, Korzakov-szindrma, diabeteses neuropathia), illetve szvmkdsi
zavarok s specilis B1-vitamin-dependens enzymopathik kezelsre alkalmazzk. Indokolt lehet nagyobb
mennyisg thiamin parenteralis adagolsa minden olyan esetben, amikor a szervezet sznhidrt-felhasznlsa
megn (pldul diabeteses coma, alkoholista beteg srgssgi elltsa).
Adagols. Profilaktikus cllal napi 25 mg dzisban adagolva szmos vitaminkombinci alkotrsze.
Hinybetegsg kezelsre 1050 mg thiamin, slyos esetben (diabeteses coma, intoxikci, eclampsia,
terhessgi toxaemia, slyos mjfunkcizavar stb.) parenteralisan 50100 mg cocarboxylase, vagy nhny napig
100200 mg thiamin adhat. A benfotiamin napi dzisa 100150 mg, tbb rszletben adagolva. jabban a
benfotiamint (illetve injekciban a thiamint) relatve nagy dzis cianokobalaminnal (0,25 mg) s egyes
ksztmnyekben pyridoxinnal (90 mg) kombinlva is alkalmazzk neuropathia kezelsre.
2.1.1.1. B2-vitamin (riboflavin)
Fiziolgiai hatsok. A riboflavinbl flavokinz katalizlta foszforilci rvn kt koenzim, a flavinmononukleotid (FMN) s a flavin-adenin-dinukleotid (FAD) keletkezik, melyek klnbz
redoxfolyamatokban, hidrogntvitelben vesznek rszt (lsd 38.1. bra).
A B2-hypovitaminosis pharyngitist, stomatitist, cheilosist (szraz, repedezett ajak), glossitist, a szjzugban
rhagadok megjelenst, slyosabb esetben dermatitist, anaemit, corneavascularisatit, neuropathit okoz.
Farmakokinetika. A riboflavin a gyomorbl csatornbl specifikus transzportmechanizmussal szvdik fel,
melynek sorn flavokinz enzim kzremkdsvel foszforilldik. Ha a bevitel meghaladja a napi
szksgletet, a fls mennyisg nagy rsze vltozatlan formban rl a vizelettel. A vastagbl baktriumai is
termelnek riboflavint, ez azonban valsznleg nem abszorbeldik, hanem a szklettel kirl.
Terpis indikcik. Napi 510 mg-os dzisban szmos vitaminkombinci alkotrsze.
2.1.1.2. Nikotinsavamid (nicotinamid) s nikotinsav (acidum nicotinicum)
658
VIII. Vitaminok
Kmia. A nikotinsav a szervezetben biolgiailag aktv nicotinamidd alakul t. A kt vegylet fiziolgiai

(vitamin) hatsai nem trnek el egymstl, ugyanakkor a nikotinsav, a nikotinamidtl eltren, szmos
farmakolgiai hatssal is rendelkezik (lsd rgrcsold gygyszerek cm fejezetet). Nikotinsav a szervezetben
bonyolult enzimreakcik sorn triptofnbl is kpzdik, fehrjehinyos tpllkozs a nikotinsavhiny tneteit
erstheti.
Fiziolgiai hatsok. A nikotinamid a sejtlgzs redoxfolyamataiban ltfontossg piridin nukleotidoknak, a
nikotinamid-adenin-dinukleotidnak (NAD), illetve foszforillt formjnak, a NADP-nek egyik pteleme (lsd
38.1. bra).
A nikotinsav, illetve a nikotinamid hinya br-, gastrointestinalis s neuralis tnetekkel jellemezhet pellagrt
eredmnyez. Pellagra alakulhat ki a triptofnfelszvdst rint metabolikus megbetegedsben, illetve bizonyos
5-HT-termel tumorok esetn.
Farmakokinetika. A nikotinsav s a nikotinamid jl felszvdik a gyomorbl rendszerbl. Legfontosabb
metabolitjuk az N-metilnikotinamid. Terpis dzisok adsa esetn csak minimlis mennyisg vitamin jelenik
meg a vizeletben, nagy dzisok adsakor azonban a vitamin nagy rsze vltozatlan formban rl.
Terpis indikcik, adagols. Vitaminhiny kezelsre elssorban a nikotinamidot alkalmazzuk; napi 1525
mg-os dzisban szmos vitaminkombinci alkotrsze. A nikotinsav napi 150300 mg-os dzisban
hyperlipidaemia s perifris rszklet kezelsre (lsd rgrcsold gygyszerek cm fejezetet), de
pellagrban a hiny ptlsra is adagolhat.
Gygyszeres interakci. Az oralis fogamzsgtlk cskkentik a triptofnnikotinsav-talakulst, ily mdon
nvelhetik a napi nikotinamid-szksgletet.
2.1.1.3. B6-vitamin (pyridoxin)
Kmia. Az eredetileg B6-vitaminnak elnevezett pyridoxin mellett annak szrmazkai, a pyridoxal s a
pyridoxamin is hasonl hatsokkal rendelkeznek. A mjban mindhrom vegylet a hatkony pyridoxal-5foszftt alakul.
Fiziolgiai hatsok. A B6-vitamin szmos, az aminosavak metabolizmusban szerepet jtsz enzimnek
(transzamilz, glutaminsav-dekarboxilz) a koenzime; jelentsge van tbbek kztt a triptofnszerotonin,
metionincisztein talakulsban (lsd 38.1. bra).
Farmakokinetika. A B6-vitamin mindhrom formja knnyen felszvdik a gyomorbl csatornbl, a mjban
metabolizldnak.
Mellkhatsok. Nagy dzisok (napi 200 mg felett) tarts adagolsa sorn szenzoros neuropathia megjelenst
szleltk (pyridoxindependencia).
A B6-vitamin-hiny seborrhoes brtneteket, glossitist, stomatitist, neuritist, a grcskszb cskkenst,
esetleg anaemia kialakulst eredmnyezi. Izollt B6-vitamin-hiny ritka, a krnikus alkoholistk mintegy 30%ban ms B-vitamin-hinnyal egytt kimutathat.
Terpis indikcik, adagols. Pyridoxinhiny megelzsre napi 520 mg, pyridoxinhinyban napi 50100
mg adhat per os vagy parenteralisan. Alkalmazzk tovbb terhessgi hnys csillaptsra 2040 mg
dzisban. Pyridoxindependens betegek kezelsre ltalban napi 2040 mg, diabeteses neuropathia kezelsre
100200 mg dzisban adagolhat. Akut alkoholos intoxikciban, illetve krnikus alkoholistkban kialakult
zsrmj kezelsre napi 500 mg alkalmazhat. Alkalmazzk tovbb csecsem- s kisgyermekkorban (esetleg
glutaminsav-dekarboxilz hiny kvetkeztben) kialakul n. pyridoxindependens epilepszia kezelsre.
Isoniazid- (lsd antituberkulotikumok) tladagols esetn a tnetek mrsklsre parenteralisan, 1 mg
isoniazid/1 mg pyridoxin adhat.
Gygyszeres interakcik. Szmos vegylet, gy pldul az izonikotinsav, a penicillamin, az oralis
fogamzsgtlk B6-vitamin-antagonista hatsak, e gygyszerek neurolgiai mellkhatsai B6-vitamin
adagolsval cskkenthetk vagy felfggeszthetk. Cskken a vr pyridoxal-foszft-tartalma terhessgben,
illetve oralis fogamzsgtlkat szed nkben, valamint dohnyosokban.
2.1.1.4. Pantotnsav s dexpanthenol
659
VIII. Vitaminok
Kmia. A pantotnsav (acidum panthotenicum, B 5-vitamin) optikailag aktv szerves sav, biolgiai
hatkonysggal csak a d-mdosulat rendelkezik. A dexpanthenol a pantotnsav alkoholanalgja, amely a
szervezetben pantotnsavv alakul.
Fiziolgiai hatsok. A pantotnsav a CoA alkotrsze, gy szmos enzimfolyamatot katalizl; fontos szerepet
jtszik a sznhidrtok, a zsrsavak anyagcserjben, a glukoneogenezisben, a szteroidhormonok, a porfirinek
szintzisben (lsd 38.1. bra). A kt vegylet hatsa teljesen azonos, a klinikumban tbbnyire a dexpanthenolt,
vitaminkombincikban a pantotnsavat alkalmazzk.
Ksrletesen pantotnsav-antagonista (-metil-pantotnsav) adagolsa als vgtag paraesthesival,
izomfibrillatival, lbfejfjdalommal (burning feet szindrma), hasgrccsel, hnyssal jr llapotot hoz ltre. A
pantotnsavhinyos llapot spontn kialakulst emberen nem szleltk, a normlis tpllkozs (elssorban hs,
tojs) bsgesen tartalmaz pantotnsavat.
Farmakokinetika. A gyomorbl csatornbl mindkt vegylet jl felszvdik, eloszlsuk egyenletes. A
szervezetben nem metabolizldnak, nagy rszk a vizelettel rl. Az anyatejben megjelennek.
Terpis indikcik, adagols. A dexpanthenol oralisan adagolhat burning feet szindrma (a lbfej
fjdalmas llapota) kezelsre napi 200500 mg-os adagban, illetve parenteralisan olyan pantotnsavhinyllapotokban, amelyek tpllkozs tjn nem rendezhetk (mestersges tplls, krnikusan dializlt
betegek vitaminptlsa). Loklisan dermatitis, gs, decubitus, aranyeres panaszok kezelsre alkalmazhat. A
pantotnsav, elssorban kalciums formjban, 1015 mg dzisban vitaminkombincik alkotrsze.
2.1.1.5. Biotin
Kmia. A biotin optikailag aktv szerves sav. Br a termszetben a biotin tovbbi szrmazkai, gy pldul a ds l-szulfoxid-biotin is megtallhatk, ezek vitaminszerepe nem ismeretes. A biotint korbban B7-, illetve Hvitaminnak is neveztk.
Fiziolgiai hatsok. A biotin klnbz koenzim-A-vegyletek (piruvt, acetil, stb.) kofaktora, szerepet jtszik
a CO2 fixlsban s a transzkarboxilciban, gy rszt vesz a sznhidrt- s zsranyagcserben (lsd 38.1. bra).
Kialakulhat biotin-hypovitaminosis tarts parenteralis tplls sorn, elssorban akkor, ha az egyidejleg
fennll krnikus blgyullads miatt a blflra biotintermelse cskken. Emberen egybknt biotinhiny csak
specilis esetekben (pldul nyers tojs fogyasztsa hossz idn keresztl) jhet ltre; dermatitis, alopecia,
atrophis glossitis, izomfjdalom, hyperaesthesia jellemzi.
Farmakokinetika. A biotin felszvdsa j, a felszvdott vitamin nagyobb rsze intakt formban, kisebb rsze
metabolizmus utn rl a vizelettel.
Terpis indikcik, adagols. ltalban a tbbi vitaminnal egytt, klnbz multivitamin-ksztmnyekben
s csecsem-gygytpszerekben a napi szksgletnek megfelel 0,030,1 mg dzisban kerl terpis
felhasznlsra. Tarts parenteralis tplls esetn felttlenl szksges biotin adagolsa.
Nagyobb dzis, napi 510 mg biotin alkalmazhat infantilis seborrhoeban, valamint a biotinfgg enzimek
genetikai defektusa esetn.
2.1.1.6. Kolin, inositol, karnitin
A kolin, az inositol s a karnitin vitaminjellege krdses. Mindhrom anyagra jellemz, hogy nemcsak a
tpllkkal kerl be a szervezetbe, hanem szintzis tjn a szervezeten bell is kpzdik.
2.1.1.6.1. Kolin s inositol
Fiziolgiai hatsok. Lipotrop hats anyagok, foszfolipidek alkotrszei, elsegtik a metilcsoportok tvitelt.
A kolin szerepet jtszik az acetilkolin s a PAF kpzdsben is (lsd 38.1. bra).
llatksrletben a kolinhiny szmos tnetet okoz, tbbek kztt a mj elzsrosodst, cirrhosist, haemorrhagis
vesekrosodst stb., emberen azonban kolinhiny-tneteket ez ideig nem mutatattak ki.
Farmakokinetika. A kolin a tpllkban fleg lecitin formjban tallhat. A felszvdott lecitinbl a blfalban
kolin-glicerofoszft kpzdik, ez rszben a mjban, rszben a bl nyirokrendszern keresztl a perifris
660
VIII. Vitaminok
szvetekbe kerl. A szabad kolin felszvdsa gyengbb. Az inositol a gyomorbl rendszerbl jl felszvdik.
Jelents mennyisg kolin, illetve inozitol van az anyatejben, jszltteknek s csecsemknek szksges lehet
az anyatejnek megfelel mennyisg kolin, illetve inozitol ptlsa.
Terpis indikcik. Az inozitol 30 mg dzisban vitaminkombincik alkotrsze.
2.1.1.6.2. Karnitin
Kmia. A szervezetben a karnitin balra forgat mdosulata kpzdik, s csak ez rendelkezik biolgiai
aktivitssal.
Fiziolgiai hatsok. Szerepet jtszik a zsrsavak oxidcijban, a sznhidrtok metabolizmusban, fokozza az
oxidatv foszforilcit, elsegti egyes szerves savak kirlst.
Primer karnitinhiny figyelhet meg egy ritkn elfordul rkletes megbetegedsben. Msodlagos
karnitinhiny alakulhat ki, ha a vesetubulusok mkdsnek zavara kvetkeztben n a karnitinkivlaszts,
valamint ismtelt haemodialysis sorn. Karnitinhiny kialakulhat esetleg kis sly, koraszltt jszltteken is.
A karnitinhiny az izmok zsrtartalmnak nvekedsvel, szv- s vzizommkdsi zavarokkal jr. A racm
forma a myasthenia gravishoz hasonl tneteket produklhat; felteheten a jobbra forgat mdosulat kompetci
rvn gtolja az l-izomer transzportjt s funkcijt.
Farmakokinetika. Az l-karnitin a
transzportmechanizmussal jut be a sejtekbe.
gyomorbl
rendszerbl
jl
felszvdik,
majd
aktv
Terpis indikcik. Levocarnitin (12 g/nap, tbb rszletre elosztva) adagolhat primer karnitinhinyban,
illetve tartsan haemodialysissel kezelt betegeknek.
2.2. C-vitamin (acidum ascorbicum)

A C-vitamin-hiny okozta skorbutot vszzadok ta ismerik. 1747-ben James Lind 12 skorbutos tengersz
kezelse sorn egyrtelmen megllaptotta, hogy a betegsg citrom vagy narancs adsval gygythat. 1928ban Szent-Gyrgyi Albert paprikbl, illetve mellkvesbl izollt egy redukl hats anyagot, amelyrl 1932ben Waugh s King megllaptotta, hogy azonos a citrom antiskorbut-aktivits hatanyagval. Ezutn neveztk
el a vegyletet aszkorbinsavnak, s hamarosan meghatroztk a szerkezett.
Kmia. Az aszkorbinsav (acidum ascorbicum) ers reduklszer, a szervezetben dehidroaszkorbinsavv
oxidldik, s rszt vesz az oxidcis folyamatok szablyozsban. Optikailag aktv vegylet,
skorbutantagonista hatssal elssorban az l-forma rendelkezik.
Fiziolgiai hatsok. Jelents fiziolgis szerepe van az aszkorbinsavnak a kollagnszintzisben (a lizinOHlizin s a prolinOH-prolin talakulsban), ily mdon a fogak, a csontok s a kapillrisendothel psgnek,
illetve megfelel fejldsnek a biztostsban. Jelentsge van tovbb a karnitin szintzisben, a
tetrahidrofolsavfolinsav, valamint a dopaminnoradrenalin talakulsban, egyes a peptidhormonok, mint
pldul oxytocin, ADH, kolecisztokinin kpzdsben szerepet jtsz enzimek aktivitsnak fokozsban.
Valsznleg rszt vesz a mellkvesekreg szteroidszintzisben. Elsegti a vas intestinalis abszorpcijt. A Cvitamin bizonytott farmakolgiai hatsokkal mg extrm nagy dzisok esetn sem rendelkezik.
Valdi C-vitamin-hiny (skorbut) ma mr csak igen ritkn, slyos dits hiba miatt fordulhat el
kisgyermekekben, egyedl l, ids emberekben, illetve kbtszer-fogyasztkon. A C-vitamin hinya
fognyvrzst s -feklyesedst, a brben, a csontvelben s az zletekben vrzseket, petechik megjelenst
okozza. Az zletek megduzzadnak, a csontok (klnsen a spcsont) s az izmok fjdalmass vlnak. Anaemia
alakul ki, a sebgygyuls romlik, a skorbutos beteg knnyen vlik fertzs ldozatv. Gyermekek C-vitaminhinya a MllerBarlow-kr kialakulst okozza.
N a C-vitamin-igny terhessgben, szoptatskor, sebszeti mttek, fertzsek esetn, valamint oralis
fogamzsgtlk hasznlata sorn. A dohnyzs fokozza a C-vitamin metabolizmust, a dohnyosok C-vitaminszksglete nagyobb.
Farmakokinetika. Az aszkorbinsav felszvdsa igen j, eloszlsa egyenletes. Az aszkorbinsav a vesn
keresztl, rszben vltozatlanul, rszben oxalt-metabolit formjban rl. A szervezetben kb. 1500 mg
aszkorbinsav raktrozdik. Napi 60 mg C-vitamin-bevitellel ez a mennyisg ltalban fenntarthat, napi 200 mg
661
VIII. Vitaminok
C-vitamin-bevitelnl a szervezet aszkorbinsavtartalma kb. 2500 mg-ra n, s megn a vese aszkorbinsavkivlasztsa. Feltlttt raktrak esetn a napi 100 mg-ot meghalad bevitel nagyobb rsze kirl.
Mellkhatsok. Az aszkorbinsav terpis dzisban mellkhatsokat nem okoz. Napi 1 g-os adagok alkalmazsa
diarrhoet vlthat ki, n az oxalt- s urtrts, vesek kpzdhet. Skorbut tnetei alakulhatnak ki nagy dzis
C-vitamint szed anyk jszlttjeiben, valamint n. megadzisok tarts alkalmazsakor a szer hirtelen
elhagysa esetn.
Terpis indikcik, adagols. A C-vitamint elssorban skorbut megelzsre, illetve kezelsre alkalmazzuk.
Megelzsre oralisan napi 60100 mg, parenteralisan, a gyorsabb kirls miatt napi 200 mg adagolsa
ajnlatos. Valdi skorbut kezelsre napi 1 g C-vitamin adsa is szksges lehet. Adagolhat ezenkvl Cvitamin a legklnbzbb, esetleges C-vitamin-hinyra utal tnetekben (ulcus, fogszuvasods, gingivitis,
parodontosis, haematuria, haemorrhagis diathesis, tavaszi fradtsg stb.), valamint a megnvekedett igny
kielgtsre fertz betegesgekben, terhessgben, szoptats alatt (az anyatej C-vitamin-tartalma arnyos az
anya ltal fogyasztott C-vitamin mennyisggel). Az aszkorbinsav, mint reduklszer, elsegti a methemoglobin
hemoglobinn val visszaalakulst, erre a clra napi 200500 mg-os dzisban idiopathis s gygyszer
kivltotta methaemoglobinanaemiban egyarnt alkalmazhat egyb kezels kiegsztsre. Vasterpia esetn a
vasfelszvds elsegtsre adagolhat.
A C-vitamin egyb antioxidns szerrel, gy E-vitaminnal, A-vitaminnal egytt adagolva protektv hats lehet
korfgg cataracta s maculadegenerci ellen, az erre vonatkoz klinikai tapasztalatok azonban mg
szegnyesek. Klinikai prblkozsok folynak extrm nagy dzisok (napi 510 g) alkalmazsval
cardiovascularis betegsgekben, vrusfertzs profilaxisra, illetve carcinoma kezelsre, az eddigi eredmnyek
azonban nem bizonyultak meggyznek.
A C-vitamin tabletta, illetve injekci formjban egyarnt forgalomban van. Ezenkvl szmos
vitaminkombinci alkotrsze, adagoljk lzcsillaptkkal, antibiotikumokkal s vrusellenes szerekkel egytt
is.
2.3. Rutosid
A flavon-glikozidok kz tartoz, a hajszlerek ellenllst nvel, permeabilitst cskkent vegylet,
korbban P-vitaminnak is neveztk. A nemzetkzi irodalom alapos vizsglatok alapjn ma nem ltja
bizonytottnak a flavonoidoknak tulajdontott, kapillrispermeabilitsra kifejtett hatsokat. Nem soroljk ezt a
csaldot a vitaminok kz, s tagjait a fokozott kapillrispermeabilitssal jr rbetegsgek gygytsra
hatstalannak nyilvntjk.
A rutosid napi 2030 mg dzisban aszkorbinsavval kombinlva klnbz eredet purpurkban, vrednyfragilitssal kapcsolatos vrzsekben hasznlatos, emellett megtallhat egyes vitaminkombincikban.
2.4. Tioktnsav (thioctic acid)

1951-ben borjmjbl kivont, majd a ksbb kristlyos formban is ellltott antioxidns vegylet, amely
baktriumokban s nvnyekben kpzdik. Az, hogy a blcsatorna mikroorganizmusai ellltjk-e, az emberi
szervezet kpes-e a bioszintzisre vagy a tpllk esszencilis alkotrsznek tekintend, mg nem tisztzott.
Kmia. Nyolc sznatomos sav (oktosav), amelyben az oxosav oxignjt knatom helyettesti (tiosav).
Fiziolgiai hatsok. A tioktnsav (thioctic acid) a piruvt-dehidrogenz, az -ketoglutart-dehidrogenz s az
elgaz lnc aminosavak dehidrogenlsban rszt vev enzimek mkdsben jtszik szerepet, hinya az
oxidatv anyagcsere (aerob glikolzis) zavarhoz vezet. Az inzulinra szinergista hatst gyakorol, a
glukzfelhasznlst elsegti. Emellett szmos tanulmny szmol be a tioktnsav szabadgykfog szereprl.
Farmakokinetika. A per os bejuttatott tioktnsav gyorsan s jl felszvdik, a mjban metabolizldik, a
metabolitok a vesn t rlnek.
Terpis indikcik, adagols. Diabeteses polyneuropathis rzszavarok kezelsre napi 600 mg-os adagban
alkalmazzk oralisan vagy parenteralisan. (Emellett klnbz eredet mjfunkcis zavarok, pldul
vrusfertzs, gombamrgezs esetn adagolsakor a mjfunkcis rtkek javulst rtk le.)
662
VIII. Vitaminok
Kontraindikcik. Kell tapasztalat hinyban terhessgben, illetve szoptats alatt, valamint gyermekeknek
nem adhat.
Gygyszeres interakcik. Az inzulin s az oralis antidiabetikumok vrcukorszint-cskkent hatst erstheti.
Cisplatinnal s egyb fm-komplex vegyletekkel reakciba lphet, egyms hatst cskkenthetik. A kezels
idtartama alatt alkohol fogyasztsa tilos, az alkohol s metabolitjai a tioktnsav hatst gyengthetik.
Irodalom
Blomhoff, R., Blomhoff, K. K.: Overview of retinod metabolism and function. J. Neurobiol. 66:606630, 2006.
Depeint, F., Bruce, W. R., Shangari, N., Mehta, R., OBrien, P. J.: Mitochondrial function and toxicity: role of
the B vitamin family on mitocondrial energy metabolism. Chem. Biol. Interact. 163:94112, 2006.
Kaushansky, K., Kipps, T., J.: hematopoetic agents: Growth factors, Minerals and vitamins. In: Brunton, L. L.,
Lazo, J. S., Parker, K. L. (eds.): Goodman et Gilmans The pharmacological basis of therapeutics 11th edition.
pp. 14331465. 1737 , McGraw-Hill, 2006.
Linster, C. L., Van Schaftingen, E.: Vitamin C. Biosynthesis, recycling and degradation in mammals. FEBS J.
274:122.
Li, Y., Schellhorn, H. E.: New developments and novel therapeutic perspectives for vitamin C. J. Nutr.
137:21712184, 2007.
Rodrigo, R., Guichard, C., Charles, R.: Clinical pharmacology and therapeutic use of antioxidant vitamins.
Fundam. Clin. Pharmacol. 21:111127, 2007.
Sethuraman, U.: Vitamins. Pediatr. Rev. 27:4455, 2006.
663
9. fejezet - IX. Az emsztrendszer

gygyszertana
39. A gyomor- s nyomblfekly gygyszerei
40. Az emszts farmakolgija, a mj- s epemkdsre hat szerek
41. Hashajtk s hasmenst gtl szerek
42. Hnytatk, hnyscsillaptk s prokinetikus szerek
43. A gyulladsos blbetegsgekben alkalmazott gygyszerek
1. 39. A gyomor- s nyomblfekly gygyszerei

Gyires Klra
A peptikus fekly a gyomorbl rendszer fels szakaszn kialakul ulceratv elvltozs, melynek kifejldshez
HCl s pepszin szksges. Leggyakrabban a gyomorban s a duodenumban alakul ki, elfordulhat azonban az
oesophagus distalis rszn, valamint a jejunumban. Az akut fekly, mely elssorban gygyszerek hatsra
alakul ki, klnbzik a valdi, krnikus peptikus feklytl mind patomechanizmusban, mind gygyulsi
kszsgben.
A fekly gygyszeres kezelsnek alapvet cljai:
A fjdalom cskkentse.
A fekly gygyulsnak elsegtse.
A fekly kijulsnak megakadlyozsa.
A gygyszeres terpia stratgija, hogy helyrelltsa az egyenslyt az agresszv tnyezk (pldul gyomorssav,
pepszin, Helicobacter pylori) s a defenzv faktorok (pldul bikarbont, mucus, prosztaglandin) kztt (39.1.
bra). A fekly kezelsben alkalmazott gygyszerek elssorban az agresszv faktorok cskkentsre
irnyulnak, szksges lehet azonban a mucosalis vdelmet fokoz szerek alkalmazsra is.
38.1. bra. Jelentsebb metabolikus folyamatok, amelyekben a B-vitamin-komplex tagjai mint koenzimek
szerepet jtszanak (Rvidtsek NAD: nikotinsav-adenin-dinukleotid; NADH: reduklt nikotinsav-adenindinukleotid; NADP: nikotinsav-adenin-dinukleotid-foszft; FAD: flavin-adenin-dinukleotid; FADH: reduklt
flavin-adenin-dinukleotid; TPP: thiamin-pirofoszft)
Az agresszv s protektv faktorok kzti egyensly megbomlsa klnbz az egyes feklytpusokban. A
gyomorfeklyre jellemz, hogy ltalban nem ksri a gyomorsav hiperszekrcija, feltehetleg a protektv
tnyezk cskkense ll a nylkahrtya-krosods mgtt. Okai kztt gyakran fellelhet Helicobacter pylori
664
IX. Az emsztrendszer
gygyszertana
infekci s nem szteroid gyulladsgtlk szedse (lsd A gyullads farmakolgija cm fejezetet). Tovbb a
tnetek mgtt nem ritkn malignus elvltozsok rejlenek. pp ezrt a kezels megkezdse eltt biopszit kell
vgezni, ui. a gyomorrk tnetei is tmenetileg enyhlnek gygyszeres kezelsre, s gy az adekvt kezels
ksedelme vgzetes lehet. Gyomorfekly 40 ves kor alatt csak elvtve fordul el. Szemben a duodenalis
fekllyel a gyomorfekly miatt krhzban tlttt napok szma nem cskkent lnyegesen az j gygyszeres
terpis lehetsgek ellenre sem.
A duodenalis fekly elssorban az antrum distalis rszn s a duodenumban tallhat, s a gyomorssav
hiperszekrcija jellemzi. 23-szor gyakrabban fordul el frfiakon, mint nkn, br az utbbi idben a nkn
val elfordulsa is emelked tendencit mutat. Patomechanizmusban a Helicobacter pylori infekci s a nem
szteroid gyulladsgtlk szintn szerepet jtszhatnak, malignus folyamat azonban ritkn. A savelvlasztst gtl
szerek bevezetse ta az ulcus duodeni miatti hospitalizci nagymrtkben cskkent.
A jellegzetes feklyes fjdalom, az ezt ksr emsztrendszeri zavarok s a gastrointestinalis hipermotilits
leggyakrabban nhny nap alatt (nem ritkn rk alatt) megszntethet alkalmas dita s gynyugalom,
valamint megfelel gygyszeres terpia segtsgvel, de hetekig, hnapokig tarthat a fekly begygyulsa.
Klinikai farmakolgiai szempontbl nem knny eldnteni, hogy a gygyulsban milyen rsze van a
gygyszeres terpinak, s ez klnsen j vegyletek rtkelsnl gond.
1.1. A gyomorsav-szekrci mechanizmusa s a

gyomorvdelemben szerepet jtsz tnyezk
A gyomorssav-elvlasztsban szerepet jtsz f mechanizmusok a kvetkezk (39.2. bra):
b) Feklybetegsg vagy az agresszv tnyezk tlslynak, vagy a protektv tnyezk cskkensnek a

kvetkezmnye
Idegi mechanizmus. A fokozott vagusaktivits acetilkolin (neurotranszmitter) felszabadulshoz vezet.
A vagus efferens rostjai az enteralis idegrendszer ganglionjain vgzdnek, ahol nikotinos, illetve muszkarinos
(M1) kolinerg receptorok tallhatk. Az enteralis neuron kis rszben a gyomor mucosalis rtegben projicil,
ahol a felszabadul acetilkolin a parietalis sejtekhez diffundl, s az M 3-as receptorokhoz ktdve fokozza a
665
gygyszertana
savszekrcit. Tovbb az acetilkolin eldiffundl az enterochromaffin sejtekhez, melyekbl M 1-receptorokon
keresztl hisztamint szabadt fel.
Endokrin mechanizmus.
eredmnyezi.
Az antralis G-sejtekbl s hzsejtekbl gasztrin (hormon) felszabadulst
Az antrumban elhelyezked G-sejtek szintetizljk s szekretljk a gasztrint klnbz ingerek, pldul az

enteralis idegrendszerbl felszabadul acetilkolin s gasztrin releasing peptid hatsra.
Tovbb a gyomorba kerl tpllk rszben a gyomor dystensija, rszben a tpllk aminosav s peptid
komponenseinek direkt stimull hatsa rvn fokozza a gasztrin felszabadulst. Fokozdik a gasztrin
felszabadulsa akkor is, ha a gyomor pH-rtke 3 fel emelkedik. A felszabadul gasztrin a keringsbe jutva ri
el a clsejtet, a parietalis sejteket, illetve az enterochromaffin sejteket, melyeken gasztrin-, illetve CCK-Breceptorok aktivlsn keresztl hisztaminfelszabadulst indukl.
Parakrin mechanizmus. Ennek sorn hisztamin (loklis hormon) szabadul fel az enterochromaffin sejtekbl.
Az acetilkolin az M1-receptoron s a gasztrin a CCK-B-receptor szubtpuson keresztl fokozza az
enterochromaffin sejtekbl a hisztaminfelszabadulst. A hisztamin feltehetleg a kzs meditor a gyomorsavelvlaszts szablyozsban, mivel mind az acetilkolin, mind a gasztrin okozta fokozott savelvlasztst a H 2blokkolk antagonizltk.
A felszabadult hisztamin H2-receptoraihoz ktdve fokozza az adenil-ciklz aktivitst, kvetkezskpp a
cAMP-szintet. Az acetilkolin s a gasztrin direkt is hat a parietalis sejtekre, ahol receptoraikhoz (M 2/3, illetve
gasztrinreceptorokhoz) ktdnek, s a receptorok kzvettsvel nvelik a citoszol Ca ++-tartalmt.
A cAMP s/vagy a Ca-ionok aktivljk a H+/K+-ATP-zt, aminek kvetkeztben az intracellulrisan
elhelyezked H-ion kicserldik a gyomorlumenben lv K+-nal. A protonpumpa aktivldsval prhuzamosan
ui. megn a membrn permeabilitsa Cl s K+ irnt, s gy a gyomorlumenbe kilp K+ cserldik ki az
intracellulris H+-okkal (39.3. bra).
666
gygyszertana
M: muszkarinreceptor; N: nikotinreceptor; G: gasztrinreceptor; H2: hisztaminreceptor)

A H+ a parietalis sejtben kpzd H2CO3 karboanhidrz enzim ltal katalizlt disszocicijbl szrmazik, s
a H+ mellett keletkez HCO3 kicserldik a plazmbl szrmaz klrionnal, s ez a klrion kerl ki a lumenbe a
membrnpermeabilits fokozdsa kvetkeztben (lsd 39.3. bra).
A fsejtek termelik a pepszinognt, mely a gyomorban 1,83,6-es pH-rtken pepszinn alakul.
A savtermels endogn gtli pldul a szomatosztatin, a kalcitonin, a glukagon, a VIP (vasoactiv intestinalis
peptid) s a prosztaglandinok.
A gyomorban lv agresszv faktorok mellett szmos defenzv tnyez biztostja a gyomornylkahrtya
integritst. A nylkahrtya-vdelemben szerepet jtszik a mucosalis barrier (mely biztostja a mucosa
impermeabilitst a H+-okkal szemben), a gyomornyk- s a bikarbontszekrci, az epithelialis sejtek igen
gyors regenercis kszsge, valamint a gyomorban jelen lv prosztaglandinok nylkahrtyavd hatsa. A
prosztaglandinok mucosalis vdhatsuk mellett gtoljk a gyomorssav-szekrcit az adenil-ciklz enzim
gtlsn keresztl.
A gyomorsav-elvlaszts mechanizmusa
A gyomorsav elvlasztsban szerepet jtsz endogn vegyletek: az acetilkolin, a gasztrin s a hisztamin.
Az acetilkolin s a gasztrin hatst rszben a hisztaminfelszabaduls fokozsval, rszben a parietalis sejtekre
gyakorolt direkt hats rvn fejti ki.
Az msodlagos tviv rendszer az acetilkolin s a gasztrin esetben a Ca ++, a hisztamin esetben a cAMP.
A cAMP s a Ca-ionok aktivljk a parietalis sejtekben elhelyezked H+/K+-ATP-zt, ennek kvetkeztben az
intracellulrisan elhelyezked H+ kilp a gyomorlumenbe.
667
gygyszertana
A prosztaglandin E2 s I2 gtolja a gyomorsav-elvlasztst, fokozza a gyomor mucustermelst s a mucosalis
vrramlst.
Normlis krlmnyek kztt a gyomorban lv agresszv faktorok (HCl s pepszin), valamint a nylkahrtya
defenzv folyamatai egyenslyban vannak. Feklybetegsg akkor alakulhat ki, ha ez az egyensly megbomlik,
s vagy az agresszv faktorok jutnak tlslyra (H. pylori), vagy pedig a nylkahrtya rezisztencija cskken
(lsd 39.1. bra). Duodenalis fekly esetben elssorban a fokozott savszekrci, mg gyomorfeklyben
elssorban a defenzv nylkahrtyafaktorok cskkense a jellemz.
A feklybetegsg kezelsben hasznlatos szerek hatsuk alapjn a kvetkez csoportokra oszthatk:
A savszekrci gtlsa
Hisztamin H2-receptor-blokkolk:
cimetidin, ranitidin, famotidin, nizatidin
Muszkarinreceptor-antagonistk s M1-muszkarinreceptor-antagonistk:
tercier s kvaterner tropeinszrmazkok
pirenzepin, telenzepin
Protonpumpagtlk:
omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol
Egyb szekrcigtl vegyletek:
triciklikus antidepresszv szerek: trimipramin, doxepin
szomatosztatin
gasztrinantagonistk: proglumid
Az elvlasztott sav kzmbstse
antacidok
A nylkahrtya-rezisztencia nvelse
sucralfat
kolloidlis bizmut
prosztaglandinok, pldul misopoprostol
A Helicobacter pylori eradiklsa
metronidazol
bizmutsk
tetracyclin
amoxicillin
clarithromycin
1.1.1. A gyomorsav-szekrci gtlsa

1.1.1.1. Hisztamin H2-receptor-antagonistk
668
gygyszertana
A H2-blokkolk a hisztamin kompetitv (neutrlis) antagonisti a H2-receptorokon, ill. jabb adatok szerint
inverz agonistk. Cskkentik a basalis, az tkezssel stimullt s az jszakai savelvlasztst, valamint gtoljk
mind a hisztaminnal, mind a gasztrinnal vagy acetilkolinnal stimullt gyomorszekrcit. Cskken a szekrtum
volumene s hidrognion-koncentrcija, valamint cskken a pepszin s az intrinsic faktor elvlasztsa is. A H 2blokkolk elsegtik a fekly gygyulst is, azonban szedsk befejezst kveten a fekly kijulsnak
arnya 8090% a duodenalis s 70% krli a gyomorfekly esetben. A kijuls megakadlyozsra fenntart
kezels alkalmazhat.
A terpisan alkalmazott H2-receptor-blokkolk: cimetidin, ranitidin, famotidin s nizatidin (39.4. bra).
(Lsd mg a 45.1. brn a H1-blokkolk szerkezetvel sszehasonltva.)
669
gygyszertana
670
gygyszertana
A szekrciban szerepet jtszik a H+/K+ -ATPz protonpumpa (P), amely a hidrogniont a gyomorlumenbe
juttatja; a HCI kpzdshez szksges kloridiont s a H+/K+ cserhez szksges kliumiont a klium- s
kloridionok egyirny, lumen fel irnyul transzportja szolgltatja, a kloridion a plazmbl szrmazik a
HCO3-ionokkal val kicserlds rvn (Rvidtsek C: szimport karrier; A: antiport)
Farmakokinetika. A vegyletek jl felszvdnak oralis adagolst kveten; legjobban a nizatidin (90%), ezt
kveti a cimetidin (6070%) s leggyengbben a famotidin s a ranitidin (4050%) szvdik fel. Felezsi idejk
23 ra, a nizatidin valamivel rvidebb (13 ra). A vesben vlasztdnak ki, nagyrszt metabolizlds
nlkl. Ezrt a vesefunkcik romlsa esetn a dzist cskkenteni kell.
A klnbz H2-receptorblokkolk nhny kinetikai jellemzjt a 39.1. tblzatfoglalja ssze.
9.1. tblzat - 39.1. tblzat Hisztamin H2-receptor-blokkolk sszehasonltsa

Jellemz
tulajdonsg
Cimetidin
Ranitidin
Famotidin
Nizatidin
Biolgiai
hasznosuls (%)
80
50
40
> 90
Relatv hatkonysg 1
510
32
510
Hatstartam (ra)
12
Relatv
hats
a 1
citokrm
P-450
aktivitsra
0,1
Napi
dzisok 800 mg este
peptikus feklyben
vagy
300 mg
40 mg este
300 mg este
vagy
vagy
vagy
2 400 mg
2 150 mg
2 20 mg
2 150 mg
Napi
dzisok 2 800 mg
gastrooesophagealis
reflux betegsgben
(GERD)
2 150 mg
2 20 mg
2 150 mg
Mellkhatsok. A H2-blokkol vegyleteket a betegek jl tolerljk, viszonylag kevs a mellkhats.

Hasmens, izomfjdalmak, brkitsek s hypergastrinaemia lphet fel. Idsebb betegeken nha zavartsg,
aluszkonysg elfordulhat. A cimetidin ezenkvl tarts alkalmazsa esetn nha libidcskkenst, impotencit
s gynaecomastia kialakulst okozhatja frfiakon. A hats oka rszben az, hogy a cimetidin fokozza a prolaktin
termelst, rszben, hogy ktdik az andrognreceptorokhoz, valamint gtolja az sztradiol metabolizmust. Ez
utbbi hats magyarzata, hogy a cimetidin gtolja a citokrm P-450 enzimrendszert. (pl. CYP1A2, CYP2C9,
CYP2D6, CYP3A4, lsd A gygyszerek sorsa a szervezetben, Farmakokinetika cm fejezetet). Ennek
kvetkeztben szmos gygyszer hatst is megnyjtja, mint pldul a theophyllin, a phenobarbital, a
phenytoin, a benzodiazepinek.
Terpis indikcik
Peptikus fekly.
Az ulcus pepticum kezelsben a H2-receptorblokkolk alapvet szerek, br a
protonpumpagtlk bevezetse ta jelentsgk egyre inkbb cskken. A duodenalis fekly 48 hetes kezels
esetn ltalban meggygyul. A gyomorfekly gygyulsi arnya rosszabb, 48 hetes kezels utn a betegek 50
75%-a gygyul. A gygyulsi arny javthat a kezels tovbb folytatsval. Helicobacter pylori pozitivits
esetn a terpia kiegsztend a Helicobacter pylorieradiklsval, melynek eredmnyeknt cskken mind a
duodenalis, mind a gyomorfekly kijulsnak veszlye.
671
gygyszertana
A NSAID-induklta feklyek esetben a H2-receptorblokkolk gyors gygyulst eredmnyeznek, ha a NSAID
szedse nem folytatdik. Amennyiben a NSAID szedst folytatni kell, ebben a protonpumpagtlk parallel
alkalmazsa nyjthat vdelmet a fekly, vrzs kialakulsval szemben.
Gastrooesophagalis reflux betegsg (GERD). Amennyiben a panaszok rendszertelenl, ritkbban jelentkeznek,
a hisztamin H2-receptorblokkolk vagy az (igen gyorsan hat, de rvid hatstartalm) antacidok intermittl
alkalmazsa hatsos lehet. A panaszok gyakori jelentkezse esetn a H2-receptorblokkolk legalbb napi
ktszeri adsa hoz kell terpis eredmnyt. Slyosabb esetekben azonban protonpumpagtlk adsa indokolt.
Egyb indikcik. Kzlk kiemelend a stresszfekly, mely leggyakrabban intenzv osztlyokon fekv slyos
llapot, eszmletlen betegeken alakulhat ki. Ezekben az esetekben a pH 4 krli rtkre belltsa javallt.
Alkalmazzk tovbb srgssgi mtteknl a savaspirci megelzsre.
Elfordul, hogy a beteg nem reagl a H2-receptorblokkolval vgzett kezelsre (idsebb betegek, dohnyosok).
Ilyenkor a vegyletek tovbbi, nagyobb dzisban val adagolsval, msik H 2-receptorblokkolra vagy
protonpumpagtlra val ttrssel, esetleg nylkahrtya-rezisztencit nvel szerek alkalmazsval lehet
prblkozni.
Adagols. A hisztamin H2-receptor-blokkolk peptikus feklyben alkalmazott szoksos dzisait a 39.1. tblzat
foglalja ssze. A vegyletek 48 hten keresztli adsa hoz kell terpis eredmnyt. Fenntart kezels cljra a
napi dzis felt este clszer bevenni (lsd 39.1. tblzat).
1.1.1.2. Muszkarinreceptor-antagonistk
A hagyomnyos, atropinszer antikolinerg vegyletek jelentsge a feklyterpiban nagymrtkben cskkent,
mivel a gyomorssav-szekrcit csak olyan dzisban gtoljk szmotteven, melyben egyb
paraszimpatikusbnt hatsaik is megjelennek. Hasznlhatk fels gastrointestinalis spasmusok, illetve az ezzel
egytt jr grcss fjdalom kezelsre.
A pirenzepins atelenzepin szelektv gtli a muszkarin M1-receptornak.
Hatsmechanizmus. M1-receptor tallhat a paraszimpatikus ganglionokban, ezenkvl felvetdtt esetleges
jelenltk a hisztamint szekretl sejteken (br itt a muszkarinreceptor-altpusok nincsenek egyrtelmen
meghatrozva). A parietalis sejteken dominnsan M3-receptorok tallhatk, gy a korbbi felttelezssel
ellenttben itt az M1-receptor-blokkolk hatsa minimlis. A kzponti idegrendszerbe ezek a szerek csak
kismrtkben jutnak be.
Adagols. A pirenzepin dzisa 23 50 mg, a telenzepin napi 3 mg-os adagban hatkony.
1.1.1.3. Protonpumpagtlk
Hatsmechanizmus. A savelvlaszts utols lpst katalizlja a H+/K+-ATP-z. Ez a pumpa csak a parietalis
sejtekben tallhat. A pumpa gtli kzl terpisan a szubsztitult benzimidazol-szrmazkok, az omeprazol,
a lansoprazol, a pantoprazol, a rabeprazolsazesomeprazolvlt jelentss. Brmilyen mrtk
szekrcigtlsra kpesek, napi egyszeri dzissal kzel 100%-os gtl hats rhet el (39.5. s39.6. bra).
672
gygyszertana
39.5. bra. A protonpumpa gtlk szerkezete s hatsmechanizmusa
673
gygyszertana
39.6. bra. Az omeprazol hatsa a gyomorsav-szekrcira. A fokozott savszekrcit egszsgeseken,

pentagasztrin-infzival vltottk ki
A vr kzel neutrlis pH-rtkn a vegyletek stabilak, lipidoldkonyak, gy knnyen belpnek a parietalis
sejtek szekretorikus csatorniba, ahol a savas pH-n (pH 3 alatt) protonldnak, s gy a sejtben rekednek (csak a
nem-ionizlt molekula kpes passzv transzportra! lsd az ltalnos gygyszertan cm fejezetet). Az omeprazol
parietalis sejtekben trtn akkumulcija teht pH-fgg, minl alacsonyabb a pH, annl nagyobb mrtk az
akkumulci. A protonlt forma trendezdsvel keletkezik egy intermedieren keresztl az aktv metabolit
(sulfenamid), mely a H+/K+-ATP-z kritikus pontjn lv szulfhidrilcsoporthoz kovalensen ktdik. Omeprazol
hatsra az enzim gy irreverzibilisen bnul, enzimaktivits csak jabb H +/K+-ATP-z kpzdse utn figyelhet
meg (lsd 39.5. bra).
Farmakokinetika. A lansoprazol jl, az omeprazol vltoz mrtkben szvdik fel oralis adagols sorn, ui. a
gyomorssav hatsra inaktivldik, ezrt a gyomorsavval szemben vdelmet nyjt specilis kapszulkban
forgalmazzk. Gyorsan metabolizldnak, plazmafelezsi idejk 30120 perc (39.2. tblzat).
9.2. tblzat - 39.2. tblzat Protonpumpagtlk sszehasonltsa

Vegylet
Biolgiai
(%)
hasznosuls Felezsi id (h)
Napi dzis (mg)
Omeprazol
4065
0,51
20
Esomeprazol
5089
1,2
2040
Lansoprazol
8090
1,5
30
Pantoprazol
77
1,9
40
Rabeprazol
52
0,72,0
20
Mellkhatsok. A protonpumpagtlkat a betegek igen jl tolerljk. Ritkn (1,53%) hnyinger, hnys,

brkits, hasi fjdalom, fejfjs jelentkezhet.
674
gygyszertana
A savszekrci tarts gtlsa azonban szmos elssorban teoretikus, a humn gyakorlatban nem igazoldott
problmt vet fel:
Felvetdtt, hogy a szekrcit ersen gtl vegyletek tarts adagolsa sorn kialakul hypochlorhydria
kedvez a gyomorban a baktriumok elszaporodsnak, melyek a tpllk nitrttartalmt carcinogen
nitrzaminn alaktjk, s ez elmletileg gyomorrk kialakulsnak a veszlyt fokozhatja. A gyakorlatban
szerencsre erre nincs bizonytk.
Tovbbi esetleges problma, hogy a H. pylori pozitv betegeken a protonpumpagtlk tarts adsa a
baktriumok elszaporodst okozhatja, s az gy fellp krnikus gastritis elsegtheti atrophis gastritis,
intestinalis metaplasia kialakulst, ami nvelheti gyomorcarcinoma kialakulsnak a veszlyt. Azonban a
mindennapos gyakorlatban ennek veszlye sem igazoldott.
A savszekrci gtlsa kvetkeztben n a gyomorban a pH, ami a gasztrintermelds fokozdst
eredmnyezi, s a fellp hypergastrinaemia carcinoid tumor kialakulshoz vezethet a gyomorban, illetve
trofikus hatsa rvn a colonban is fokozhatja carcinoma kialalkulsnak a veszlyt. Hasonlan azonban az
elbbi teoretikus problmkhoz, a humn gyakorlat ennek veszlyt sem tmasztja al.
Klinikai alkalmazs
Gastrooesophagealis reflux betegsg . A GERD kezelsre leghatkonyabbak a protonpumpagtlk. Napi
egyszeri dzisban enyhtik a tneteket, s elsegtik a mucosalis erzi gygyulst a betegek 8590%-nl. A
napi egyszeri kezelsre nem reagl betegek esetben szksg lehet a vegyletek napi ktszeri bevitelre.
Peptikus fekly. A duodenalis fekly 4 hetes, a gyomorfekly 68 hetes kezelst kveten a betegek 90%-ban
gygyul. A nem-szteroid gyulladsgtlk okozta feklyek terpijra s a NSAID szedse sorn a megelzsre
is alkalmasak a protonpumpagtlk szemben a H2-receptorblokkolkkal, melyek a fekly gygyulst csak a
NSAID szedsnek felfggesztse utn segtik el.
ZollingerEllison-szindrma esetn elsknt vlasztand szerek.
Egyb indikcik. Hasonlan a H2-receptor-blokkolkhoz, a protonpumpagtlkat is alkalmazzk intravnsan
slyos llapot, eszmletlen betegeken a stresszfekly megelzsre. Tovbb gastrinomk konzervatv
kezelsre a protonpumpagtlk a legalkalmasabbak (omeprazol 60120 mg/nap).
Adagols. Az omeprazolt napi egyszeri 20 mg-os (kezdetben esetleg 40 mg-os) dzisban alkalmazzk peptikus
fekly kezelsre. Nagyobb adaggal, tarts kezelsre lehet szksg gastroduodenalis reflux, refrakter fekly,
illetve ZollingerEllison-szindrma kezelsben. A tbbi protonpumpagtlt is 2040 mg-os dzistartomnyban
alkalmazzk (lsd 39.2. tblzat).
1.1.1.4. Egyb szekrcigtl vegyletek
A triciklikus antidepresszv vegyletek gtoljk a gyomorssav-elvlasztst, melyben szerepet jtszhat
antimuszkarin s H2-receptor-blokkol hatsuk is. A klinikumban a trimipramin s a doxepin feklygtl
hatst hasznljk fel.
A szomatosztatin cskkenti a gyomorban a ssav, a pepszin s a gasztrin szekrcijt, a duodenumban a
szekretin elvlasztst s a pancreasban az endokrin s exokrin tevkenysget. Cskkenti a splanchnicus terlet
vrtramlst anlkl, hogy a szisztms vrnyomst befolysoln. Terpisan szintetikus analgjt, az
octreotidothasznljk fekly vrzsnek meglltsra. Htrnya, hogy csak parenteralisan adhat.
A gasztrinantagonistaproglumid s a kalciumantagonistk feklyterpiban betlttt helye mg krdses, a
vizsglatok mg ksrleti stdiumban vannak.
1.1.2. Az elvlasztott gyomorsav kzmbstse (antacidok)

Az antacidok a H2-receptorblokkolk s protonpumpagtlk bevezetse eltt alapvet gygyszerek voltak a
peptikus fekly kezelsben. Ma is szles krben alkalmazzk gyomorgs, dyspepsis panaszok ellen mint
vny nlkl kaphat szereket.
1.1.2.1. Az antacidok jellemzi
675
gygyszertana
Hatsmechanizmus. Az antacidok gyenge bzisok, melyek a ssavval st kpeznek, minek kvetkeztben
cskken a gyomornedv aciditsa. Ezenkvl amikor a gyomornedv pH-ja 4 fl emelkedik, a pepszin aktivitsa
cskken, illetve megsznik, ami szintn szerepet jtszik a vegyletek terpis hatsban.
jabb adatok szerint kis dzis antaciddal is elrhet a fekly gygyulsa. Ez felveti azt a lehetsget, hogy a
vegyletek hatsban a savkzmbstsen kvl egyb komponensek is szerepet jtszanak. llatksrleti adatok
szerint az antacidok fokozzk pldul a mucosalis prosztaglandin-produkcit s a bikarbontelvlasztst.
Az antacidok hatsa fgg a vegylet gyomorban val oldkonysgtl, a kationok fiziolgiai hatsaitl, a
vzoldkonysgtl s a vegylet reaktivitstl. A NaHCO3 vzoldkonysga pldul igen j, gyorsan kifejti
kzmbst hatst, s gyorsan felszvdik a gyomorbl. Az Al(OH) 3 rossz oldkonysga miatt lassan fejti ki
hatst, azonban tarts neutralizl kapacitssal rendelkezik (39.3. tblzat).
9.3. tblzat - 39.3. tblzat Az egyes antacidok fbb jellemzi

Vegylet
Kzmbst
kapacits
Gyomorban
kpzd s
A s oldkonysga
Mellkhats
NaH CO3
nagy
NaCI
kivl
szisztms alkalosis
folyadkretenci
Ca CO3
mrskelt
kzepes
CaCI2
hypercalcaemia
vesekkpzds
tej-alkli-szindrma
AI(OH)g
nagy
AI(CI)g
gyenge
szkrekeds
hypophosphataemia
Mg(OH)2
nagy
Mg(CI)2
gyenge
hasmens
hypermagnesaemia
(veseelgtelensgben
)
Adagols. tkezseket kveten kb. 45 mEq/h mennyisg HCl kerl elvlasztsra. tkezs utn 1 rval
bevett 156 mEq antacid kb. 2 rn keresztl hatsosan kzmbsti az elvlasztott gyomorsavat. A klasszikus
adagolsi sma szerint az antacidokat naponta 7 alkalommal kell bevenni; a ftkezsek utn 1 s 3 rval (gy
tartsabb a neutralizl hats), illetve 1 adagot lefekvskor. A napi ajnlott dzisok eltrst mutatnak, elgsges
lehet napi 400 mEq sszmennyisg, 100 mEq-nyi adagokra (tkezsek utn 2-szer 50, illetve lefekvskor 100
mEq) elosztva.
Antacidok kombinlsa. A kombinls clja egyrszt gyors s tarts hats ksztmnyek ltrehozsa,
msrszt a mellkhatsok antagonizlsa (pldul laxatv s obstipl hats), illetve a neutralizl kapacits
nvelse. Leggyakrabban az Al(OH)3 + Mg(OH)2 kombincit alkalmazzk.
Gygyszer-interakcik. Az antacidok a gastrointestinalis pH s motilits, tovbb keltkpzs tjn szmos
gygyszer felszvdst befolysolhatjk. Cskken pldul a vas, a digoxin, a warfarin, nhny gyulladsgtl,
tetracyclin, ranitidin(!) stb. biolgiai hatkonysga antacidok szedse sorn.
1.1.2.2. Gyakran alkalmazott antacidok
A klinikumban leggyakrabban alkalmazott antacidok a kvetkezk.
Ntrium-bikarbont (Natrii hydrogencarbononas). Hatsa igen gyorsan kialakul, s a gyomorfjdalmat nhny
percen bell cskkenti. A ssav kzmbstse sorn keletkez CO2 br reflektorikusan oldja a
676
gygyszertana
pylorusgrcst, ezltal gyorstja a gyomor rlst , feszt hatsa miatt diszkomfortrzst, flatulentit
okozhat, s utlagos savtermels-fokozdst vlthat ki.
A ntrium-bikarbont felszvdsa kvetkeztben kialakul alkalosis j vesefunkci esetben csak tmeneti, s
klinikai tneteit tekintve nem jelents.
Nagyobb dzisok alkalmazsakor a megntt ntriumbevitel szv- s vesebetegeken oedemt s cardialis
problmkat okozhat, valamint veszlyes lehet magas vrnyomsban szenved betegek esetben. Ugyancsak
nagyobb dzis NaHCO3 s/vagy CaCO3 tejjel trtn egyidej fogyasztsa sorn alakulhat ki a tej-alkliszindrma, melynek oka a nagy mennyisg kalcium- s alklibevitel. A tnetegyttest fejfjs, gyengesg,
hnys, szkrekeds, hasi fjdalom, kalciumk-kpzds a vesben; a laboratriumi leleteket tekintve
hypercalcaemia, alkalosis s azotaemia jellemzi.
Magnziumsk. A MgO (Magnesium oxydatum, Magnesii oxydum leve) s a Mg(OH) 2 (Magnesium
hydroxydatum) savkzmbst hatsa gyorsan kialakul, azonban mint minden magnziums, hashajt
hatsak. Laxatv hatsukban az ozmotikus hatson kvl szerepet jtszhat a Mg++ kolecisztokinin-szekrcit
fokoz hatsa is.
A magnzium-triszilikt (Magnesium trisilicicum) s a MgCO3 (Magnesium carbonicum) neutralizl hatsa
lassan alakul ki.
A magnziumsk csak kismrtkben szvdnak fel (tlag 10%), veseelgtelensg esetn azonban kirlsk
gtolt, s ekkor bradycardit okozhatnak.
Alumnium-hidroxid (Aluminium hydroxydatum, Aluminii oxydum hydricum. Savkzmbst kapacitsa
gyenge. A gyomorssav jelenltben alumnium-kloridd alakul, mely kocsonyaszeren bevonja a
gyomornylkahrtyt, s vdi a sav ingerhatstl. A blben az AlCl3 oldhatatlan sv, fleg alumniumfoszftt alakul. Ennek kvetkeztben a szervezetben hypophosphataemia alakulhat ki, amit terpisan ki is
hasznlnak veseelgtelensget ksr magas foszftszint cskkentsre.
Alumnium-hidroxid tarts adagolsa esetn a foszftvesztesg miatt anorexia, izomgyengesg, osteomalacia
alakulhat ki. Krnikus veseelgtelensgben a kis mennyisgben felszvdott alumnium encephalopathit hozhat
ltre.
Az alumnium-hidroxid szintn abszorbelja a pepszint, s ellenttben a Mg-skkal, obstipatit okoz.
Kalcium-karbont (Calcium carbonicum, Calcii carbonas). Tarts alkalmazsa kerlend. A kalciumion
fokozza a gasztrintermelst, valamint direkt is izgatja a parietalis sejteket, aminek kvetkeztben a
savelvlaszts utlag fokozdhat. Nagyobb mennyisg tej s CaCO3 egyttes fogyasztsa a tej-alkliszindrma kialakulshoz vezethet (lsd korbban).
1.1.3. A gyomornylkahrtya-rezisztencia nvelse

1.1.3.1. Sucralfat
A sucralfat szulfatlt poliszacharid, a szacharz szukrz-oktaszulft alumniumsja.
Hatsmechanizmus. A gyomorban pH 4 alatt a vegylet igen intenzven polimerizldik, aminek eredmnye

egy nylkahrtyhoz tapad gl kpzdse. A tovbbiakban az alumniumkomponens ledisszocil a
szacharzrszrl, s a negatv tlts szukrz-oktaszulft elektrosztatikusan ktdik a srlt sejtekbl kilp
pozitv tlts fehrjemolekulkhoz, teht affinitsa sokkal nagyobb a krosodott feklyes szvethez, mint a
677
gygyszertana
normlis epitheliumhoz. Terpis hatshoz hozzjrul az is, hogy abszorbelja a pepszint s az epesavakat. A
betegek jl trik, leggyakoribb mellkhatsa az obstipatio. A felszvdott alumnium veseelgtelensg esetn
okozhat csak problmt.
Mellkhats. Mivel a sucralfat nem szvdik fel, igen kevs a mellkhatsa. Alumniumtartalma miatt
obstipatit okozhat. Mivel az alumnium kis mennyisgben felszvdik, veseelgtelensg esetben tartsan nem
szabad adni.
Klinikai alkalmazsa. Terpis hats gyomor- s nyomblfeklyben, valamint gastritisben, azonban
alkalmazsra ritkn kerl sor. Hatsos a kritikus llapotban lv betegeken a stressz induklta vrzsek
megelzsre.
Mivel aktivldshoz savas pH kell, nem szabad prhuzamosan antaciddal, H 2-receptorblokkolval vagy
protonpumpagtlval bevenni.
Adagolsa. Dzisa 4 1 g, a tablettt tkezs eltt (hogy megelzzk a sucralfat ktdst a tpllk
fehrjihez), illetve lefekvskor kell bevenni.
1.1.3.2. Kolloidlis bizmutvegyletek
Bizmut-oxid, bizmut-szubnitrt, bizmut-szubcitrt, bizmut-szubszalicilt.
Hatsmechanizmus. A bizmut keltot kpez a nylkahrtya glikoproteinjeivel elssorban a feklyes terleten.
Ennek eredmnyeknt egy rteg alakul ki a feklyes szvet felsznn, amely vdhatst biztost a sav s a
pepszin krost hatsval szemben. Tovbb a kolloidlis bizmutvegyletek gtoljk a pepszinaktivitst,
fokozzk a prosztaglandinok kpzdst. Ezenfell azt talltk, hogy a bizmutvegyletek hatsosak a
Helicobacter pylori ellen, mely baktriumnak az elfordulsi gyakorisga gyomorfeklyben 70%-os,
nyomblfekly esetn pedig kb. 90%-os. Klinikai adatok szerint cimetidinnel kezelt betegek esetben a kezels
befejezst kveten a fekly egy-kt ven belli kijulsnak arnya 8090% krl mozog, bizmutskkal
kezeltek esetben azonban ez az arny csak 20%.
A fekly kisebb kijulsi arnyt a bizmutsk Helicobacter pylorira gyakorolt bactericid hatsval
magyarzzk.
Mellkhats. A bizmutsk a nyelv s a fogak stt elsznezdst okozhatjk (elssorban a szirup).
Veseelgtelensgben encephalopathia veszlye llhat fenn.
Adagols. 4 120 mg.
1.1.3.3. Prosztaglandinok
A prosztaglandinok kzl a gyomornylkahrtyban elssorban prosztaglandin-E2 s -I2 tallhat. Terpis clra
a szintetikus PGE1 metilszrmazkt, a misoprostolthasznljk. E vegylet per os adva nem bomlik el a
gyomorban.
Hatsmechanizmus. A prosztaglandinok szekrcigtl hatsuk mellett a gyomorbl rendszerben mucosalis
vdhatst is kifejtenek.
Nylkahrtyavd hatsukban tbb tnyez jtszik szerepet: pldul a nyk- s a bikarbontszekrci
fokozdsa, a mucosalis vrramls fokozsa, a H+ mucosba trtn diffzijnak a gtlsa (illetve a H+
kimosdsa) s az epithelium regenercijnak fokozsa.
Mellkhatsok. A misoprostol hasmenst (a betegek 30%-ban), hasi grcsket, valamint mhsszehzdst
okozhat. Ezrt tilos adni terheseknek!
Terpis indikcik. A nem szteroid gyulladsgtlk okozta gyomorfekly megelzse s kezelse klnsen
a fokozottan veszlyeztetett betegeken (lsd A gyullads farmakolgija cm fejezetet). Azonban a
mellkhatsok gyakorisga, kellemetlen volta alkalmazst ersen korltozza. Mint arrl a korbbiakban sz
volt, a protonpumpagtlkkal hasonl eredmnyessg kevesebb mellkhats rn elrhet.
Adagols. 4 0,2 mg.
678
gygyszertana
1.1.4. A Helicobacter pylori eradiklsa

A Helicobacter pylori (H. pylori) Gram-negatv plca, melynek nagy valsznsggel szerepe van a gastritis, a
peptikus fekly, a gyomorlymphoma s az adenocarcinoma kialakulsban, fenntartsban. A gyomor- s
duodenalis feklyben szenvedk 7090%-ban identifiklhat a H. pylori. A feklybetegsgben jtszott
szerepre utal, hogy a baktrium eradiklsa esetn gyorsabb a fekly gygyulsa, s kisebb a fekly kijulsi
arnya. Pldul ha feklybetegeket szekrcigtlkkal kezelnek a H. pylori eradikcija nlkl, akkor a fekly
kijulsnak eslye 2 ven bell 80%, ugyenez az rtk 56% csupn, amennyiben a H. pylori eradikcijt is
elvgeztk.
A baktrium eradiklsra klnbz kezelsi smk ajnlottak. Az antibiotikumok kzl metronidazol,
amoxicillin, clarithromycin, tetracyclin hatkony a baktrium ellen. Mivel a rezisztencia gyorsan kialakul,
clszer tbb antibakterilis szert alkalmazni.
A H. pylori eradiklsra alkalmas nhny kezelsi javallat (napi dzisok):
Protonpumpagtl alap hrmas kezels:
protonpumpagtl 2
+
clarithromycin (2 500 mg) + amoxicillin (2 1000 mg), vagy
clarithromycin (2 500 mg) + metronidazol (23 400500 mg), vagy
amoxicillin (2 1000 mg) + metronidazol (2 500 mg)
A kezels idtartama 7 nap, egyes vlemnyek szerint 14 nap.
Klasszikus hrmas terpia:
metronidazol (23 400500 mg)
bizmuts (bizmut-szubszalicilt vagy szubcitrt) (4 120 mg)
tetracyclin (4 500 mg) vagy amoxicillin (34 500 mg)
A kezels idtartama ltalban 14 nap (esetleg kevesebb), a mellkhatsok gyakorisga kb. 80%.
Ngyes kezels:
Az elbbi hrmas kombincit gyakran kiegsztik
protonpumpagtlval pldul omeprazollal (2 20 mg).
szekrcigtl
A kezels idtartama ekkor 7 napra cskken.

Ranitidinbizmut-citrt (RBC) alap hrmas kezels:
RBC 2
+
amoxicillin (2 1000 mg) + clarithromycin (2 500 mg), vagy
amoxicillin (2 1000 mg) + metronidazol (23 400500 mg), vagy
clarithromycin (2 500) + metronidazol (23 400500 mg)
A kezels idtartama 7 nap.
Ranitidinbizmut-citrt (RBC) alap ketts kezels:
RBC 2
679
gygyszerrel,
leggyakrabban
gygyszertana
+
clarithromycin (2 250500 mg)
A kezels idtartama ekkor 14 nap.
A gyomor- s nyomblfekly, GERD kezelsre hasznlatos vegyletek
Savelvlasztst gtlk, gyomorssav-kzmbstk
hisztamin H2-receptor-blokkolk: cimetidin, ranitidin, famotidin; nizatidin (ulcus pepticum, GERD)
muszkarinreceptor-antagonistk: pirenzepin, telenzepin (ulcus pepticum)
protonpumpagtlk: omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol (ulcus pepticum, GERD,
ZollingerEllison-szindrma)
antacidok: MgO, Al(OH)3 (ulcus pepticum tneteinek cskkentse, dyspepsia, GERD)
Nylkahrtya-rezisztencit fokoz szerek
sucralfat (gyomor-s nyomblfekly)
kolloidlis bizmut (gyomor-s nyomblfekly)
misoprostol (NSAID okozta fekly megelzse)
Helicobacter pylori eradikcijra hasznlatos antimikrobs szerek
metronidazol
bizmutsk
amoxicillin
tetracyclin
clarithromycin
2. 40. Az emszts farmakolgija, a mj- s

epemkdsre hat szerek
Gyires Klra
2.1. A gyomorsav-elvlaszts fokozsa, illetve hinynak ptlsa

A gyomorban az emsztst fokoz szerek (stomachica), a keseranyagok (amara) s a fszerek (aromatica)
reflektorikusan nvelik a gyomornedv-elvlasztst.
A keseranyagok a szj nylkahrtyjrl kivltd reflexszel hatnak, tvgyat gerjesztenek, hsgrzetet
okoznak. A keseranyagokat kevssel tkezs eltt kell bevenni, mert amg koncentrltan a gyomorban vannak,
cskkentik a szekrcit. Az alkalmazott keseranyagok leggyakrabban nvnyi eredetek, melyekbl
tvgygerjeszts cljra tekat, szeszes kivonatokat stb. ksztenek.
A Magyar Gygyszerknyvben jelenleg a kvetkez drogok, illetve ksztmnyek szerepelnek: Cariophylli flos
(szegfszeg), Chinae succirubrae cortex, Cynosbati pseudofructus (csipkebogy), Strychni semen, Extractum
strychni siccum, Tinctura amara, Tinctura chinae composita, Tinctura strychni. Keser, fszeres z
hatanyagokat tartalmaz a vermut ksztshez felhasznlt fehr rm (Artemisia absynthium), valamint a
narancshj, melybl zest tinktra (Tinctura aurantii) kszl.
tvgygerjeszt hatsak a fszerek is, melyek a gyomor s a bl nylkahrtyjt izgatva vrbsget okoznak,
fokozzk a szekrcit, a perisztaltikt, elsegtik a gzok eltvozst, a sphinctereket ernyesztik, s elsegtik a
680
gygyszertana
nehezen emszthet telek feldolgozst (karminatv hats). A fszerek szeszes kivonata (Tinctura aromatica)
hasznos stomachicum, illetve karminatvum. A ssavtermelst fokozza tovbb a koffein, a hg alkohol, a
kolinerg izgalom, a gasztrin s a hisztamin.
Savhinyban tartsan szksgess vlhat a HCl ptlsa. A ptlsra 10%-os ssav alkalmas (Acidum
hydrochloridum dilutum), melybl 1040 cseppet kell egy pohr vzbe tenni, s tkezs eltt, kzben s utn a
fogzomnc kmlse cljbl szvszl alkalmazsval 3 rszletben elfogyasztani. Ez a kis mennyisg sav
elegend lehet achylia gastrica, illetve gastricus diarrhoea terpijra. Szksges lehet azonban a sav tnyleges
ptlsra ennl nagyobb (38-szoros) mennyisg ssav beadsa is. A ssavat gyakran pepszinnel adjk egytt.
Ilyenkor 1%-nl tmnyebb HCl-t nem szabad alkalmazni, mert inaktivlja az enzimet. Knyelmesebb a ssavat
tabletta formjban szedni. Erre alkalmas a trimetilglikolnak ssavval alkotott intramolekulris sja (Betainium
chloratum), amely feloldsa sorn a vzben betainra s ssavra hidrolizl. Egy grammja 40 csepp hg ssavnak
felel meg. Alkalmas savptlsra a citromsav (acidum citricum) s a borksav (acidum tartaricum) is.
Savtermelsi zavarokban pufferol tablettkat is alkalmaznak, ezek mind hypo-, mind hyperaciditasban
hasznosak lehetnek, pldul a NaH2PO4 s a NaHSO4, kt savany s keverke a gyomornedv pH-jt 2,7-re
lltja be.
2.2. Az emsztenzimek ptlsa

Pepszin. Savhiny esetn a ssavval egytt pepszint (Pepsini pulvis) is szoktak adni. Ennek terpis
szksgessge ktsges, mivel a ssav adsa maga is megindtja a pepszintermelst.
Pancreasenzim. Ha a pancreas enzimtermelse 10% al cskken, a zsrok s a fehrjk emsztsnek
cskkens kvetkeztben malabsorptio, steatorrhoea, fogys s hasmens lphet fel. Az emsztnedvek hinyos
termelsnek htterben krnikus pancreatitis, cysticus fibrosis, illetve pancreasresectio llhat. A
pancreasenzimek ptlsra alkalmas prepartumok a pancreatins a pancrelipz,melyekamilz, lipz s protez
keverkt tartalmazzk. A pancreatin pancreaskivonat, melyben az enzimtartalom kicsi, a pancrelipzban az
enzimek feldstva tallhatk; kb. 12-szer nagyobb a lipz- s 4-szer nagyobb a proteolitikus enzimaktivitsa.
Terpisan elssorban a pancrelipz-tartalm prepartumokat hasznljk.
A pancreasenzimeket tartalmaz ksztmnyek blben oldd s nem blben oldd prepartumok formban
vannak forgalomban. Mivel a gyomor-HCl s a pepszin a pancreasenzimeket inaktivlja, a nem blben oldd
ksztmnyekhez savszekrci-gtlkat kell rendelni. Forgalmaznak kapszullt formt is, amely az enzimet
savrezisztens microsphaera formban tartalmazza.
A pancreasenzimeket tartalmaz prepartumokat minden tkezsnl be kell venni. Sztrgs nlkl kell
lenyelni, mivel nylkahrtya-irritcit, mucositist okozhatnak.
Protez. Protezintraduodenalis bevitele gtolja a kolecisztokinin szekrcijt s ennek kvetkeztben a
pancreasenzimek termeldst. Ez az alapja a pancreasenzimek alkalmazsnak krnikus pancreatitis esetben;
adsuk hatsra cskken a pancreas mkdse, a jratokon belli nyoms s a fjdalom.
Protezinhibitorok. A protezinhibitoroknak, melyeket llati szvetekbl, illetve nvnyekbl lltanak el,
farmakolgiai jelentsgk lehet olyan krfolyamatokban, ahol a fokozott fehrjebonts kros lehet, pldul
traums s posztoperatv szvetsrlsekben, valamint akut pancreatitisben. Protezinhibitor hats (a
kallikreinin aktivlsa rvn) az aprotinin.
Galantozidz. Laktzintolerancia esetn alkalmazhat a galantozidzt(-galantosidase) tartalmaz ksztmny,
mely a laktzt glukzra s galaktzra bontja.
Epesav. Az epesavakattartalmaz gygyszerksztmnyeket gyakran alkalmazzk az emszts elsegtsre,
mivel a hatsukra fellp fokozott epeszekrci javtja a felszvdst, emsztsi zavarok esetn cskkenti a
teltsgrzetet, a flatulentit.
2.3. A mj- s epemkdsre hat szerek

2.3.1. Epesavak
A mjban termelt epe az epehlyagban kb. 1/10-re besrsdve raktrozdik. A duodenumba val bemlst az
emsztsi folyamatnak megfelelen a szekretin s a kolecisztokinin szablyozza. Az epesavak s a bilirubin a
681
gygyszertana
vkonyblbl felszvdnak s visszajutnak a mjba, gy fiziolgis krlmnyek kzt minimlis az epesav- s a
bilirubinvesztesg.
Kmia. Az epe epesavakat, koleszterint, mucint, bilirubint s mszskat tartalmaz.
A legfontosabb epesav a cholsav, achenodeoxycholsav (chenodeoxycholic acid, CDCA, chenodiol) (primer
epesavak), valamint a deoxycholsav (szekunder epesav), mely az elzkbl kpzdik a colonban baktriumok
hatsra, s amely felszvdst kveten a primer epesavakkal egytt vesz rszt az epesavak krforgsban.
Kis mennyisgben jelen lv epesav mg az ursodeoxycholsavs a litocholsav. Az epesavak fleg glicinnel s
taurinnal
ktdve,
mint
pldul
glycocholsav,
taurocholsav,
glycochenodeoxycholsav
s
taurochenodeoxycholsav vannak jelen az epben. Flszintetikus szrmazk a dehydrocholsav(acidum
dehydrocholicum).
Hatsok. Koleretikus (cholagog) hatsak, amelyen az epetermels fokozst rtjk. El szoktk klnteni a
hidrokoleretikus hatst, amikor egy vegylet nagyobb vztartalm, hgabb epe termeldst vltja ki.
Az epesavakon kvl melyek a leghatkonyabb koleretikumok koleretikus hatssal rendelkezik a szekretin, a
hisztamin, a fehrje-bomlstermkek (albumzok, peptonok), a mentol, a retek, a glauberss svnyvizek, a
szalicilsav stb.
Az epesavak az epben ugyancsak jelen lv foszfolipidek segtsgvel emulgeljk, oldatban tartjk az
epben lv koleszterint. Ha az epesavak koncentrcija tl kicsi vagy a koleszterin koncentrcija tl nagy az
epben, a koleszterin kicsapdik, s megindul a kkpzds az epehlyagban. Ennek alapjn meggtolhat a
kkpzds, illetve a mr kialakult k feloldhat az epe epesavtartalmnak nvelse vagy koleszterinszintjnek
cskkentse rvn.
Az epesavak emulgeljk a tpllk zsrtartalmt, gy elsegtik az emszts s a felszvds folyamatt.
Vannak vegyletek, melyek kolekinetikus hatsuk rvn serkentik az epehlyagbl az epe kirlst. Ezen
hatsukat vagy a duodenumbl kiindul reflexszel, vagy hormonlis ton vltjk ki. Ilyenek pldul az olaj-, a
pepton-, a kolecisztokinin-, a glaubers-, az illolaj-tartalm drogok, pldul a Curcuma domestica. A MgSO4
(1030%-os oldat) s a sorbitol (1030%-os oldat) szintn kirti az epehlyagot.
Indikci
Az emszts elsegtse. Mivel a fokozott epeszekrci elsegti a zsrok emulgelst, fokozza a felszvdst,
cskkenti a teltsgrzetet, a flatulentit.
A kkpzds gtlsa. Az epesavak induklta fokozott epeszekrci elsegti az epben lv koleszterin
emulgelst, oldatban tartst, valamint az intrahepaticus epeutak megtisztulst, az epeutakban a pangst,
ezltal a pangs kvetkeztben fellp gyullads cskkenst.
Primer biliaris cirrhosis. Korai fzisban javtja a mjfunkcikat s a szvettani kpet.
Kontraindikci. Akut hepatitis, epehlyagtlyog, valamint az epejratok mechanikus obstrukcija.
2.3.1.1. Epesavtartalm szerek
Chenodiol.Epek oldsra leggyakrabban a chenodiolt hasznltk, mely rszben gtolja a koleszterin szintzist
a mjban, rszben nveli az epben az epesavak arnyt. Mivel az epe koleszterinnel val teltettsge cskken, a
korbban k formjban kicsapdott koleszterin kpes ismt felolddni. Alkalmazstl csak akkor vrhat
eredmny, ha az epek csak koleszterinbl ll, ha a mj- s az epehlyag-funkci normlis, s a k mrete
kisebb mint 5 mm.
A chenodiol 624 hnapos szedse utn a betegek 60%-ban vrhat eredmny. A gygyszer szedsnek
befejezse utn gyakori a k jrakpzdse.
Mellkhatsknt hasmenst (40%) s mjkrosodst (3%) okozhat.
Dzis: 15 mg/ttkg/nap.
682
gygyszertana
Ursodeoxycholic acid (UDCA, ursodeoxykolsav). A msik alkalmazott epesav, mely kevesebb mellkhatssal
rendelkezik s sokkal kisebb mrtkben okoz mjkrosodst s diarrhoet. Kolds mellett primer biliaris
cirrhosisban is alkalmazzk.
Dzisa 10 mg/ttkg/nap 1224 hnapon t.
2.3.2. Epeadszorbensek
A cholestyramin gyanta egy bzikus anioncserl gyanta vzben oldhatatlan kloridja, mely megkti az
epesavakat a blben, s gy meggtolja felszvdsukat. Hasonl hats a cholestipol.
Terpisan felhasznlhat:
Koleszterinszint cskkentsre az arteriosclerosis megelzse cljbl.
Obstiplszerknt, ugyanis a vkonyblben fel nem szvdott fls mennyisg epesav a vastagblbe jutva
gtolja a vz- s az elektrolit-visszaszvst, s hasmenst okozhat (pldul vkonybl-resectio utn). A
cholestyramin epesavakat megkt hatsa kvetkeztben gtolhatja az gy ltrejtt hasmenst.
Krnikus, elzrdsos icterusban, mivel a cholestyraminnal gtolhat a blbe jut epefrakci visszaszvdsa,
s gy enyhthetk a krnikus icterus kellemetlen tnetei (pruritus).
Mellkhatsa steatorrhoea.
2.3.3. Mjmkdsre hat szerek

2.3.3.1. Gygyszerek okozta mjkrosods
A mj a kzti anyagcsere legfontosabb szerve, amely kzponti szerepet jtszik a sznhidrt-, a lipid- s a
fehrje-anyagcserben, valamint a gygyszerek, vegyi anyagok metabolizmusban, detoxiklsban. A
klnbz vegyletek oralis beads esetn elszr a mjba jutnak a felszvds sorn, s csak ezutn jutnak be a
szisztms keringsbe. gy a mjat a vegyletek nagyobb koncentrcija ri, mint a tbbi szervet. Ennek
kvetkezmnye, hogy szmos gygyszer fejt ki mjkrost (hepatotoxicus) hatst. A gygyszerek okozta
hepatotoxicus hats megjelensi formjt tekintve a kvetkez tpusokra oszthat:
A mjkrosods elre vrhat, megjsolhat s kialakulsa dzisfgg. A mjkrost hats
llatksrletekben s modelleken jl reproduklhat.
Ezek a gygyszerek egyrszt direkt mjsejtkrosodst okozhatnak, mint pldul a paracetamol s a vas
tladagolsa, napi 2 g-nl nagyobb dzis szalicilt, tetracyclin, tovbb methotrexat, azathioprim s a ksrletes
mjkrosods elidzsre alkalmas szn-tetraklorid.
Msrszt a bilirubin metabolizmust, kivlasztst zavarhatjk meg s okoznak cholestasist pldul az
andrognek, az anabolikus szteroidok, az sztrognek, a progesztognek s a rifampicin.
A mjkrost hats nem jsolhat meg elre, nem dzisfgg. Az adott gygyszert szedkn relatve kis
szzalkban alakul ki. A mjkrosods valsznleg hiperszenzitv alapon fejldik ki, s gyakran ksri egyb
hiperszenzitv reakci, pldul brkits, zleti fjdalom. Gyakrabban fordul el a gygyszer ismtelt adsnl.
Akut mjsejtnekrzist okoz a gygyszerek egy rsze, pldul halothan, MAO-bntk, az antiepileptikumok s
az antituberkulotikumok egy rsze, szulfonamidok, phenylbutazon, indometacin, ibuprofen, methyl-dopa,
quinidin. E gygyszereknl a mjkrosods mrtke a mjfunkcis prbk enyhn pozitvv vlstl az akut
hepatitis kialakulsig vltozhat.
Cholestasis, elzrds s srgasg tnetei jelenhetnek meg chlorpromazin, chlorpropamid s thiouracil szedse
sorn.
Krnikus aktv hepatitis. Egyes vegyletek tarts bevitelekor alakulhat ki, mint pldul methyl-dopa,
dantrolen, nitrofurantoin, isonicid tarts szedst kveten.
683
gygyszertana
Mjfibrosis vagy -cirrhosis. Kialakulhat pldul alkohol tarts fogyasztsakor, illetve methotrexat krnikus
adsa sorn. Az utbbi esetben cskkenthet a mjkrosods, ha hetente visznek be nagyobb dzist a
szervezetbe, a naponta adott kisebb dzisok helyett.
Jindulat mjdaganat. Kialakulhatnak szintetikus andrognek, anabolikus szteroidok nagy dzisai, illetve
fogamzsgtlk tarts (tbb mint 5 v) szedse utn.
Az itt emltett vegyleteken kvl termszetesen sok egyb gygyszer rendelkezik enyhbb-slyosabb
mjkrost hatssal.
2.3.3.2. Mjvd szerek
Mjvd anyagnak tekintjk azokat a vegyleteket, amelyek a ksrleti mjkrosodst kivdik s a mj ellenll
kpessgt fokozzk. A legtbb farmakolgiai tanknyvbl ez a fejezet hinyzik, mivel a bizonytkon alapul
terpis elv alapjn hatsos mjvd szer nem ll rendelkezsre.
Ismeretes azonban nhny vegylet, mely a klnbz jelleg mjkrosodst direkt, indirekt mdon
cskkentheti.
Akut mjnekrzis esetn adhat a silymarin, egy flavonolignn-szrmazk. A Silybum
marianumbl(mriatvis) vonjk ki, a npi gygyszatban mr rgen ismert. A silymarin keverk, a f izomer a
silibinin, amely llatksrletben vdelmet nyjt a szn-tetraklorid, az amanitin s a phalloidin mjkrost
hatsval szemben. Antioxidns s szabadgykfog hatssal is rendelkezik. Ezenkvl gtolja a
lipidperoxidcit, fokozza a mjsejtek regenercijt s membrnstabilizl hats. Klinikai alkalmazsa
gombamrgezsben, alkoholos mjbetegsgekben, mjcirrhosisban, krnikus hepatitisben javasolt.
A beteg csak cskkent detoxiklsra kpes mjat tehermentesteni lehet a toxikus anyagokat termel blflra
visszaszortsval. Erre a clra a szles spektrum, a tpcsatornbl gyakorlatilag fel nem szvd neomycin-t,
ill. jabban a rifaximin-t (lsd a Baktriumellenes szerek cm fejezetet) hasznljk, mely helyi hatsa rvn
visszaszortja a blbaktriumok szaporodst. A neomycin tarts adagolsa sorn szmolni kell az esetleg kis
mennyisgben felszvd neomycin nephrotoxicus hatsval. Fontos tovbb a szintetikus
diszacharidszrmazk, a laktulz. A hashajt hats laktulz a blben szerves savakra bomlik, amelyek
jelenltben gtolt az ammnia s egyb, a kzponti idegrendszer szmra toxikus anyagok felszvdsa.
Lehetsges, hogy a laktulz hatsra megvltozik a normlis baktriumflra.
A tioktnsav (acidum thiocticum) vagy liponsav diszulfidtartalm vegylet. Mint mjvdszer tbb mint 10
ve alkalmazott ksztmny haznkban. llatksrletek szerint vdelmet nyjt a szn-tetraklorid mjkrost
hatsval szemben, megakadlyozza a kros zsrdepozcit s elsegti a glikogn lerakdst. Alkalmazhat
akut s krnikus hepatitisben, alkoholos mjkrosods s Amanita phalloides mrgezs esetn.
Kolin s metionin adsa zsrmj esetn j hats lehet. Hatsmechanizmusuk valsznleg az, hogy a kolin
alkotrsze a zsrtranszportban rszt vev lecitinnek s egyb foszfolipideknek. A metionin a kolinkpzshez
szksges metildonor, ez magyarzza a kolinhoz hasonl mjvd hatst. A metionint j hatsnak talltk
paracetamol s szn-tetraklorid okozta mjkrosods esetn.
Inzulinglukagon kombinci j hatsnak bizonyult llatksrletben vrusos hepatitis ellen. Humn
vizsglatok szerint alkoholos hepatitisben is kedvez hats.
3. 41. Hashajtk s hasmenst gtl szerek

Gyires Klra
3.1. Hashajtk
A hashajtk azok a vegyletek, melyek a szkletrtst gyorstjk s a belek kirtst megknnytik. A
hashajtk az egyik leggyakrabban s sokszor indokolatlanul alkalmazott gygyszercsoport. lland hasznlatuk
kros, mivel megzavarjk a normlis blmunka finoman koordinlt reflexmechanizmust. A hashajtk tarts
szedse sorn a vz- s az elektrolitveszts kvetkeztben fokozdhat az aldoszteronprodukci, s a
kvetkezmnyes K+-veszts cskkenti a blrendszer tnust, motilitst. Ennek eredmnyeknt a beteg
szksgt rzi a hashajt ismtelt szedsnek. Steatorrhoea, fehrjeveszts szintn kialakulhat. A hashajtk
684
gygyszertana
indokolatlan s korltlan szedse renyhe blmkdst, leten t tart emsztsi zavarokat, flatulentit,
meteorismust vlthat ki, s gy komoly krt okoz a betegnek.
Tarts hashajtszeds utn gyakori utkvetkezmny a neurogen szkrekeds, mivel a hashajtk tl ersen
rtik ki a blhuzamot, ezrt a kra utn elegend salaknak kell felgylemlenie ahhoz, hogy a normlis
szkrts visszalljon. Ez a beteget a hashajt tovbbi szedsre sztnzi, amelyet azutn mr nehezen tud
elhagyni. Ezenkvl a hashajtknak szisztms hatsai is lehetnek.
Hashajt hatssal nagyszm s klnbz kmiai szerkezet vegylet rendelkezik. Hatsmdjuk s
hatserssgk nagyon vltozatos. A hats erssge, a hashajt rvn kpzdtt szklet sajtossgai alapjn
megklnbztetnk laxatv, purgatv s drasztikus hatst. Laxatv hatsrl beszlnk, amikor az rtett szklet
formlt. A purgatv hatsra ppes, a drasztikusra egszen folykony szklet rtse jellemz.
A legtbb hashajt kisebb adagban laxatv, nagyobb dzisban purgatv hats. Drasztikus hatssal csak egyes
vegyletek rendelkeznek, ezek ersen izgatjk a blfalat, ers alhasi vrbsget okoznak.
A purgatv megjells abbl a tlhaladott elgondolsbl szrmazik, hogy a bl kitiszttsa egyben
flttlenl a szervezet mregtelentst is jelenti.
A hashajtk a kvetkez alapvet tmadspontokon fejtik ki hatsukat:
A colonban trtn vzvisszatarts rvn (a hashajt vegylet hidrofil sajtsga, illetve ozmotikus hatsa miatt)
n a szklet mennyisge s puhasga, fokozdik a bltartalom tovbbtsnak gyorsasga.
A nylkahrtyra gyakorolt direkt s indirekt hats rvn cskken a vzvisszaszvs a colonban.
Fokozdik a blmotilits, s ennek kvetkeztben cskken a s- s vzvisszaszvs.
A gygyszeres hashajts legfontosabb indikcija a szkrekeds. Az obstipatio nem betegsg, hanem tnet.
Htterben szmos ok llhat, pldul blbetegsg, endokrin, idegrendszeri elvltozsok, gygyszerhatsok
(41.1. tblzat). Slyos atoniban a blmkdst ers paraszimpatikusizgatk, spasticus obstipatiban pedig
grcsoldk normalizljk.
9.4. tblzat - 41.1. tblzat Nhny obstipatit okoz gygyszer

Antacidok (kalcium-karbont, alumnium-hidroxid)
Antikolinerg vegyletek
Antihisztaminok (H1-receptorblokkolk, antikolinerghats)
Antiparkinson-szerek (antikolinerg hats)
Kortikoszteroidok
Clonidin
Diuretikumok (hypokalaemia)
Phenothiazinok (antikolinerg hats)
Ganglionblokkolk
Hashajtk (krnikus hasznlat esetn)
Izomrelaxnsok
Lithium
MAO-gtlk
Nem szteroid gyulladsgtlk
685
gygyszertana
Octreotid
Opioidok
Propranolol
Triciklikus antidepressznsok (antikolinerg hats)
Vas
Verapamil
Jelentsek a hashajtk akut s krnikus blhurutokban. A heveny blhurutot leggyakrabban a blfalat izgat
gens (romlott, nehezen emszthet vagy fertztt bltartalom) okozza, s ilyenkor a hashajts a bl
megtiszttst szolglja. Krnikus blhurutokban enyhe hashajts hasznos lehet (pldul ivkra).
regek, legyenglt betegek, mellkasi s hasi mtttek stb. esetben a hashajtk ppes, knnyen rthet szklet
kialaktsval megvjk a beteget az ers hasprs okozta tlerltets kros kvetkezmnyeitl.
A hashajt vegyleteket hatsmdjuk alapjn ngy csoportra lehet felosztani:
Szkletmennyisg nvelse tjn hatk: nvnyi rostok, kolloidlis hashajtk.
Ozmotikus hashajtk: fel nem szvd sk s sznhidrtok.
A szklet puhtsa rvn hat vegyletek.
A blfal izgatsval hat hashajtk.
A fenti klasszikus hashajtcsoportok mellett jabb mechanismussal hat szerek is alkalmazsra kerltek, mint
pl. a kloridcsatorna-aktivllubiproston, a perifris opioidreceptor-antagonistk, a methylnaltrexones
azalvimopan, valamint az 5-HT4-receptor-antagonistk.
Hashajt adsa nlkl, a vgbl izgatsval is ki lehet vltani szkelsi reflexet s ezzel a felhalmozott blsr
kirlst. Ezt a clt szolglja a bents (melyhez fl liter langyos vizet alkalmaznak) vagy a vgbl
nylkahrtyjt helyileg izgat szerek (pldul glicerin, szappan) alkalmazsa csrben vagy kpban. A glicerin
csrben (5 15 ml tisztn vagy 15 rsz vzzel hgtva) nhny perc alatt bsges szkletrtst okoz.
Hasznlatos ezenkvl a glicerines vgblkp is.
A klnbz mechanizmussal hat hashajtk latenciaidejt a 41.2. tblzat foglalja ssze.
9.5. tblzat - 41.2. tblzat Klnbz hatsmechanizmus hashajtk hatsnak

latenciaideje
Hashajttpus
hatsmechanizmusa
Vegylet
Hats latenciaideje
Szkletmennyisg nvelse
agar
13 nap
kolloidlis
hashajtk
formlt szklet)
Ozmotikus hashajtk
(lgy, metil-cellulz
magnzium-szulft
13 ra
anorganikus sk, sznhidrtok ntrium-szulft

(lgy, flfolykony, folykony
laktulz
szklet)
13 nap
Szkletpuhts (lgy szklet)
13 nap
dioktil-szulfo-borostynksav-Na
686
gygyszertana
Blfalstimullk
szklet)
(flfolykony ricinusolaj
24 ra
phenolphthalein
610 ra
bisacodyl
610 ra
antrakinonszrmazkok
szenna
610 ra
epesavak
dihidrokolsav
610 ra
Kloridcsatorna-aktivlk
lubiproston
24 rn bell
blizgat olajok
difenil-metn-szrmazkok
3.1.1. A szkletmennyisg nvelsvel hat hashajtk

3.1.1.1. Nvnyi rostok, hidrofil kolloidok
A civilizci elterjedsvel az emberisg tpllkozsban nagymrtkben cskkent a tpllk rosttartalma,
ennek kvetkezmnye a colon hinyos teldse. Ez a hinyos telds fontos szerepet jtszik a szkrekeds, az
irritabilis colon szindrma s a colondiverticulumok kialakulsban.
A nvnyi rostban gazdag dita a legalkalmasabb a funkcionlis eredet szkrekeds, valamint az emltett
patolgis elvltozsok profilaxisra. Clszer, hogy a tpllk rostanyagtartalma elrje a napi 2060 g-ot. A
laxatv hats oka, hogy a rostok a blben nem emsztdnek meg, gy nem szvdnak fel. A colonba vltozatlanul
jutnak el, s ott vizet felvve megduzzadnak. Nagy mennyisg, lgy, formlt szklet kpzdst eredmnyezik
a vz blben val visszatartsa rvn. A tpllkban tallhat rostok lnyegben a nvnyek sejtfalai, melyek
poliszacharidokat (cellulz, hemicellulz, pektin) s lignint tartalmaznak.
Igen nagy a rosttartalma a korpnak (2550%). Rostban gazdagok mg a zldsgflk (pldul 1 g srgarparost
23 g vizet kt meg), valamint a gymlcsk s a gabonaflk (pldul a rostanyagban gazdag, teljes rls
kenyr).
Kolloidlis hashajt a flszintetikus metilcellulz, mely a vizet megktve alaptrfogatnak 25-szrsre is
megduzzad. A gyomorban teltsget okoz, amit fogykrk elsegtsre hasznlnak. Hasonl hats a karboximetilcellulz-Na, amely enyhe savkzmbst is.
Kolloidlis hashajtnak tekinthetk a szrtott gymlcsk (aszalt szilva, alma, fge), a szilvalekvr, tovbb az
agar (tengeri algk kivonata), a tragacantha (Astragalus fajok mzgja) s a gummi arabicum (Acacia senegal
mzgja).
Mellkhatsknt blobstrukcit okozhatnak.
Kontraindikltak blszklet, sszenvsek esetn. Alkalmazsukkor a blobstrukci elkerlsre naponta
legalbb 2 l folyadkot kell fogyasztani.
3.1.2. Ozmotikus hashajtk ss hashajtk

Idetatoznak a blbl csak minimlis mrtkben felszvd anorganikus sk, illetve a fel nem szvd
sznhidrtok (pldul laktulz, glicerin).
A hashajtsra olyan skat clszer felhasznlni, melyek nem vagy csak csekly mrtkben szvdnak fel, gy a
vizet a bllumenben visszatartjk, illetve hipertnis koncentrciban a szervezettl vizet vonnak el. A
desztilllt vznek s az izotnis konyhasoldatnak nincs hashajt hatsa, mert gyorsan felszvdik, de mr a
3%-os konyhasoldat (pldul fl liter tengervz) hasmenst okoz, mert a felszvds eltt fel kell hgulnia. A
hats kialakulsnak latenciaideje a laxatv hats erssge szerint szintn klnbz: kisebb, laxatv dzis
esetben a hats 1012 ra mlva jelenik meg, mg a purgatv dzisnl kb. 3 ra mlva.
3.1.2.1. Anorganikus sk
687
gygyszertana
Leggyakrabban a magnzium sit, valamint a ntrium s a klium foszftjt, szulftjt s tartartjt hasznljk.
Enyhbb hashajtsra j hats a magnzium-hidroxid, erlyesebb hats elrsre clszerbb a magnziumszulftot alkalmazni. A magnziumsk fokozzk a kolecisztokinin elvlasztst is. A ntrium-szulftot, ntriumfoszftot s ntrium-citrtot oralis beads mellett bentsknt is alkalmazzk.
A klnbzkesersk, pldul ntrium-szulftot (Glaubers), magnzium-szulftot(Kesers), kliumntrium-tartartot (Seignette-s), a skeverkek, pldul a Kroly-s (Pulvis Caroli) ntrium- s kliumszulftot, valamint ntrium-kloridot s -bikarbontot tartalmaznak. Ugyanezek a sk felelsek a keservizek
hashajt hatsrt. Hazai termszetes keservizek: Apenta, Ferenc Jzsef, Hunyadi Jnos, Igmndi, Mira
glauberss gygyvz.
Hatsmechanizmus. Amagnzium- s ntrium-szulft tmny oldatban bevve nveli a bltartalom ozmotikus
nyomst, amelyet a beml emsztnedvek felhgtanak. A vastagblben azonban a fel nem szvd s
meggtolja a hgtfolyadk felszvdst is, teht vizet von el a szervezettl. A ntrium-szulft nagyobb
dzisban (2025 g fl pohr vzben) oly nagy mennyisg vizet von el a szervezettl, hogy alkalmas az
intracranialis nyoms cskkentsre.
Mellkhatsok. A ss hashajtk mellkhatst elssorban a felszvd kationok, esetleg anionok okozhatjk.
Magnziumskat ezrt csak p vesemkds esetn szabad adni, ntriumsk adsa kontraindiklt szv- s
vesebetegeken, a foszftok cskkenthetik a plazma ionizlt kalcium mennyisgt s hyperphosphataemit
okozhatnak. A hipertnis oldatok alkalmazsakor vzelvon hatsuk miatt dehidratci jhet ltre, ezrt
ilyenkor szksges a kell mennyisg folyadkbevitel. Idseknek nem ajnlatos adni.
3.1.2.2. Fel nem szvd sznhidrtok
Legfontosabbak a laktulz, a glicerin, a szorbitol s a mannitol.
A laktulza fruktz s a laktz szemiszintetikus diszacharidja, s mivel a bl enzimjei nem hidrolizljk,
felszvdni nem tud, gy hashajt hats. A vastagblben (bakterilis hatsra) lebomlik organikus savakra, s
valszn, hogy a luminalis pH cskkense fokozza a blmotilitst s a szekrcit. Emellett a viszonylag kis
molekulatmeg termkek ozmotikus hatst is kifejtenek. Hashajt hatsa a bevitel utn 13 nappal jelentkezik.
Alkalmazzk tovbb slyos mjbetegsgben az encephalopatia megelzsre, mivel cskkenti az ammnia
felszvdst a blbl (lsd Mjvd anyagok). A laktulz abdominalis diszkomfortrzst, nauset, flatulentit
okozhat.
Dzisa 310 g.
A szorbitol s a mannitol ozmotikus hashajt hatsa mind oralis (70%-os oldat), mind rectalis (30%) ads esetn
rvnyesl.
A glicerin(glicerol) ozmotikus hashajt hatsn kvl fokozza a rectalis kontrakcikat, a rectum rlst, ennek
alapjn kpban is alkalmazzk.
A polyethylen glycol,mely fel nem szvd, ozmotikusan aktv cukormintizotnis oldat egytt adva klnbz
skkal (ntrium-szulft, ntrium-klorid, ntrium-bikarbont, s klium-klorid) biztonsgos, hatsos hashajt,
mivel nem okoz eltoldst a vz- s elektrolit-hztartsban. Akut hashajtsra (pl. mttek, gasztrointesztinlis
endoscopos vizsglatok eltt) gyors bevitel szksges (24 L 24 rn bell). Krnikus obstipci esetn a fenti
sszettel por kisebb dzisait alkalmazzk. Szemben a szorbitollal s a lactulzzal nem okoz hasi grcsket s
flatulencit.
3.1.3. A szklet puhtsval hat hashajtk

Docusat, dioktil-szulfoborostynksav-ntrium (Docusat sodium, docusatum natricum, dioctyl natrium
sulfosuccint). Elsegti a vz beramlst a vastagblben halad szkletbe, gy azt puhtja, kirthetsgt
elsegti. Hatsa 13 nap mlva jelentkezik. Hasonl hatsak az ersen felletaktv poloxamerek.
Paraffinum liquidum. A petrleumdesztillci maradkbl nyert szntelen, szagtalan, ztelen olaj, amelynek
nincs kzvetlen hashajt hatsa.
Farmakolgiai hatsok. Mivel csak igen kis mennyisgben szvdik fel a vkonyblbl, a vastagblbe jutva a
bltartalmat emulgelja, puhv s sikamlss teszi, idlt szkrekedsben megknnyti a beszradt szklet
kirtst, a blnylkahrtyt bevonva cskkenti annak izgalmt, s spasticus obstipatiban oldja a grcst.
688
gygyszertana
Csecsemkben, gyermekekben vzveszts nlkl elsegti a szklet rtst. Egyltaln nem izgatja a
blhuzamot. Terheseknek, regeknek, legyenglt betegeknek is elnys hats.
Mellkhatsok. A felszvd paraffin a mesenterialis nyirokcsomkban ktszvetes burjnzst, paraffinoma
kialakulst okozhatja. A vgblen t kiszivrg olaj irritcit s knyelmetlensget okozhat. Cskkenhet a
zsroldkony vitaminok felszvdsa. Aspirci miatt lipoid-pneumonia kialakulst is megfigyeltk (fleg
tarts, esti bevtel esetn).
Dzis. Felntteknek napi 1530 g a hatkony adag.
3.1.4. A blfal izgatsval hat hashajtk

Ezek a vegyletek gtoljk a vz s az elektrolitok felszvdst, nvelik a nylkahrtya permeabilitst, s
fokozzk a blmotilitst a enteralis idegek direkt stimulcija rvn. A ntrium- s vzvisszaszvs cskkense
az intestinalis Na+/K+-ATP-z gtlsnak a kvetkezmnye. Felvetdtt, hogy tarts alkalmazsuk sorn a bl
plexus myentericus mkdse krosodik, ami colonatonihoz, dilatcihoz vezet. Ezen aggodalmak azonban
nem igazoldtak.
Hatsuk a bevtel utn 68 rval kezddik.
A blfal izgatsval hat vegyletek csoportostsa:
Termszetes anyagok (antrakinonszrmazkok).
Szintetikus anyagok (difenil-metn-szrmazkok).
Blizgat olajok.
Egyb szrmazkok (pldul kn).
3.1.4.1. Termszetes anyagok: antrakinonszrmazkok
Szmos nvny antranolglikozidokat tartalmaz, amelyeknek aglikonjai, az n. emodinok, ers hashajt
hatsak. Az emodinok di- vagy trihidroxi-antrakinon-szrmazkok.
A legfontosabb antranol-glikozidokat tartalmaz nvnyek: a legelterjedtebben alkalmazott szennalevl (Sennae
folium), mely hatanyaga a Senna glycosid.
Hasznlatos tovbb az Aloe s a Cascara sagrada, a rebarbaragykr (Rhei rhizoma) s a bengefakreg
(Frangulae cortex).
Az antranol-glikozidok n. prodrug-ok, az aktv hatanyag, az emodin, a colonban a blbaktriumok hatsra
keletkezik, gy hatsa a vastagblre korltozdik. Mivel a hats kialakulshoz a vegyletnek el kell jutnia a
colonba, a hatshoz minimum 6 ra szksges. A kismrtkben felszvdott hatanyag az epvel, a vizelettel, az
anyatejjel vlasztdik ki.
Tarts adsa a colon barna pigmentcijt melanosis coli okozhatja.
A drogokban az emodinok mellett mg ms hatanyagok is vannak. A rebarbaragykr pldul krizofanolsavat
tartalmaz, amely az emodinhoz hasonlan a savany vizeletet barnra, a lgosat pirosra festi.
Ebbe a csoportba tartozik mg az ugyancsak hashajt hats 1,8-dihidroxi antrakinon (dantron). A vegylet
tarts adagols sorn ksrleti llatokban mj- s bldaganatot okozott, ezrt visszavonsra kerlt. Br ilyen
hatst a termszetes antrakinonszrmazkoknl nem figyeltek meg, tarts adsuk nem clszer.
3.1.4.2. Szintetikus anyagok: difenil-metn-szrmazkok
Igen nagy klnbsgek (48-szoros) figyelhetk meg az ebbe a csoportba tartoz gygyszerek irnti egyni
rzkenysgben. Hatsuk a bevtel utn 68 rval jelentkezik, mivel elssorban a colonra hatnak.
Mellkhatsaik kzl f problma, hogy nagyobb dzisok esetben igen ers a laxatv hats, amit jelents
folyadk- s elektrolitveszts ksr. Allergis brreakcik szintn elfordulhatnak. A vizeletet rzsasznre
festik. Idetartozik a phenolphthalein s a bisacodyl.
689
gygyszertana
Phenolphthalein.(Phenolphthaleinum) Vmossy nksrletben fedezte fel hatst 1902-ben. A vkonyblbl
egy rsze (1520%) felszvdik, s rszben az epvel kivlasztdva, mg a beads utn 23 nappal is elsegti a
puha szkletrtst. Nem vezet alhasi vrbsghez, ezrt gyermekek, regek, legyenglt betegek, terhesek,
aranyeresek is jl trik.
Potencilis cardialis toxicitsa miatt egyes orszgokban (USA) alkalmazst beszntettk.
llatksrletben tartsan nagy dzisok alkalmazst kveten a blben malignus elvltozsokat figyeltek meg.
Dzisa 30200 mg per os.
Bisacodyl. A phenolphthaleinhez hasonl hats az 1953-ban bevezetett diphenyl-metn-szrmazk, a
bisacodyl, mely a habitulis obstipatio atonis s dyskinesis formiban 1020 mg-os adagban hatkony, per os.
3.1.4.3. Blizgat olajok
Ricinusolaj (Ricini oleum virginale). A Ricinus communis magvaibl sajtolt szntelen olaj, mely ricinolsavas s
izoricinolsavas trigliceridbl ll.
Farmakolgiai hats . A ricinusmag ezenkvl egy igen toxikus fehrjt, ricint is tartalmaz.
A ricinusolajbl a vkonyblben hidrolzis sorn keletkezik a ricinolsav, mely fokozza a perisztaltikt s gtolja
a folyadkfelszvdst. Mivel rosszul szvdik fel, a vastagblben a blsarat sikamlss teszi s kirlst
megknnyti.
A vastagbeleket teljesen kirti, jbli szkletrts csak nhny nap utn vrhat ismt. Igen ers hashajt
hatsa miatt elssorban egyszeri, akut hashajtsra clszer hasznlni, fleg enteritis esetn. Tartsan nem
adhat, mivel dehidrcit okozhat (emiatt csecsemknek nem szabad adni), valamint a tpllk felszvdst
gtolhatja.
A hats a bevtel utn 16 rval jelentkezik.
Mellkhats . Az esetleges tl ers hashajt hats dehidrcit s az elektrolit-hztarts zavart okozhatja. Ers
stimulatv hatsa miatt mhkontrakcikat is okozhat, a szlst megindthatja, terhessg alatt ezrt ne adjuk.
Bevtele igen kellemetlen, hideg gymlcslvel, tejjel, alkohollal prbljk rossz zt cskkenteni.
Adagols. A ricinusolaj 1030 g adagban biztos hats Ma mr ritkn hasznljuk.
3.1.4.4. Egyb szrmazkok
3.1.4.4.1. Kloridcsatorna-aktivtor
A lubiproston prosztnsavszrmazk, mely a 2-es tpus kloridcsatornt (ClC-2) aktivlja a vkonyblben.
Ennek eredmnyeknt kloridtartalm folyadk szekrcija indul el a bllumenbe, mely fokozza a blmotilitst.
Nem alakul vele szemben tolerancia.
Terpisan krnikus obstipciban, ill. az irritbilis bl szindrma obstipcival jr formjban adjk.
Mellkhatsknt melygst okozhat, mivel gtolja a gyomorrlst. Terheseken kerlend, mivel a ksrleti
llatokon terhessgmegszakadst okozott.
3.1.4.4.2. Opioidreceptor-antagonistk
A methylnaltrexon s az alvimopanszelektv opioid receptor antagonistk, melyek nem jutnak be a kzponti
idegrendszerbe, gy csak a perifris opioidreceptorokat blokkoljk, s nem befolysoljk az opioidok
centrlisan induklt analgetikus hatst.
A methylnaltrexonta krnikus opioidkezels okozta obstipci kezelsre hasznljk (0,15 mg/kg sc. 2
naponknt), amennyiben ms szer hatstalan volt. Az alvimopant rvid tv kezelsre hasznljk a blrezekcit
kvet posztoperatv ileus cskkentsre.
(Rszletesebben lsd az Opioidagonistk s opioidantagonistk cm fejezetben.)
3.1.4.4.3. 5-HT4-receptor-agonistk
690
gygyszertana
Az 5-HT4-receptoron nagy affinits parcilis agonista tegaserod az irritbilis bl szindrma szkrekedssel jr
formjban hatsos. A kezdetben biztonsgosnak tn gygyszer a ksbbiekben tbb esetben okozott slyos
cardiovascularis trtnseket, mely hatsrt az 5-HT1B-receptor gtlst tettk felelss. Ezrt kivonsra kerlt.
Cardiovascularis problmkat okoz a msik 5-HT4-agonista, a cisaprid is, a cardialis hERG csatornk gtlsa
rvn (lsd mg Irritbilis bl szindrma gygyszerei, Helyi hormonok cm fejezetet).
A Prucalopridnagy affinits 5-HT4-agonista, nem hat sem az 5-HT1B-receptorokra, sem a hERG csatornkra.
Klinikai kiprbls alatt van.
A vzben oldhatatlan, mosott knpor(Sulfur pulveratum lotum) enyhe hashajt hats, mivel belle a blben a
blflra s a blhmsejtek hatsra lassan kn-hidrogn keletkezik, amely perisztaltikafokoz hats. Krnikus
obstipatiban a kn j hats, klnsen szennval kombinlva. Napi 12 kvskanl Pulvis sennae compositus
tarts kezelsre alkalmas.
Az epesavak hashajt hatsnak alapja, hogy cskkentik a vz s az elektrolitok felszvdst. A dehidrokolsav
megbzhat hashajt napi 0,751,5 grammos dzisban. Emellett hidrokoleretikus hatsuk is van.
3.1.5. Hasmenst gtl szerek (obstipnsok)

A hasmensnek szmos oka lehet, mint pldul fertzs, toxinok, gygyszerek (41.3.tblzat), szorongs stb.
9.6. tblzat - 41.3. tblzat Hasmenst okoz gygyszerek

Adrenerg-neuron-blokkolk
Antimikrobs szerek (pldul szulfonamidok, tetraciklinek, a legtbb szles spektrum antibiotikum)
Epesavak
Kolinerg-izgatk
Quinidin
Nem szteroid gyulladsgtlk (fenamtok)
Prokinetikus szerek
Prosztaglandinok
A hasmenst ksr egyb tnetek slyossga fgg nemcsak a kivlt oktl, de a beteg ltalnos llapottl,
tplltsgtl is. A fejld orszgokban vente 4-5 milli halleset kvetkezik be akut hasmens miatt. Az akut
hasmens az alultpllt csecsemk egyik leggyakoribb halloka.
Hasmens sorn etiolgitl fggen rszben fokozott blmotilits, rszben a bllumenbl a folyadk
visszaszvdsnak cskkense, illetve a bllumen fel trtn fokozott elektrolit- s vzszekrci figyelhet
meg.
A hasmens formi:
Az ozmotikus diarrhoea esetben az ozmotikusan aktv vegyletek elgtelen felszvdsa (emsztsi zavar,
malabsorptio) vltja ki a hasmenst. Tpllkmegvons hatsra cskken a hasmens.
Baktriumtoxinok (Salmonella, Shigella, Escherichia coli, Vibrio cholerae) hatsra a cskkent visszaszvds
mellett igen jelents a bllumen fel trtn elektrolit- s vzszekrci, amely utbbiban a cAMP szerepe
alapvet. A baktriumtoxinok az adenil-ciklz-aktivits fokozsval nvelik a cAMP-szintet.
(Tpllkmegvons szemben az ozmotikus hasmenssel nem befolysolja a diarrhoea mrtkt.)
A hasmensek egy rsznl megfigyelhet a blnylkahrtya permeabilitsnak fokozdsa, ami mgtt
ltalban blbetegsg (colitis ulcerosa, coloncarcinoma) vagy az epe elgtelen felszvdsa (pldul
ileumresectio) ll.
691
gygyszertana
A klnbz etiolgiai htter hasmensek etiolgitl fgg kezelsre alkalmas gygyszerek s eljrsok:
A vz- s elektrolithztarts fenntartsa.
Adszorbensek, adsztringensek adsa.
Blmotilits-gtlk alkalmazsa.
Epesav-ktk gyantk adsa.
Octreotid.
Szksg esetn antimikrobs kezels.
3.1.5.1. A vz- s elektrolithztarts fenntartsa rehidrcis terpia
A hasmens legnagyobb veszlye a dehidrci. pp ezrt legfontosabb a folyadk s az elektrolit ptlsa. Az
oralis rehidrcis terpia lnyege glukzelektrolit oldat bevitele. A glukz s az aminosavak felszvdsa ui. a
bl epithelialis sejtjein keresztl egytt trtnik a ntriummal (kotranszport), gy a glukz s az aminosavak
fokozzk a ntrium- s az azt kvet vz- s klrvisszaszvdst a bllumenbl. A glukz NaCl-oldat szles
kr alkalmazsa jelentsen cskkentette a blfertzs okozta hallozst a fejld orszgokban.
Az oralis rehidrcis oldat sszettele:
20 g glukz,
3,5 g NaCl,
2,9 g Na-citrt,
1,5 g KCl,
1000 ml vzben oldva.
3.1.5.2. Adszorbensek, adsztringensek
Hatsukban feltehetleg szerepet jtszhat, hogy a blnylkahrtya felletn bevonatot kpeznek, toxinokat
adszorbelnak, illetve a mucosa felsznn adsztringens hatsuk rvn vdhrtyt kpeznek s cskkentik a
szekrcit.
Adszorbens hats a carbo activatus,a caolin(hidrlt magnzium-alumnium-szilikt), a talcum s apektinek.
Adsztringens hatssal rendelkeznek a csersavtartalm prepartumok, pldul az albumenum tannicum s a
bizmutsk, pldul a bismuthum subgallicum. (Bismuthi subgallas). A bismuthum subsalicylicum (Bismuthi
subsalicylas) j hatst fejt ki enyhe, kzepesen slyos hasmensben (pldul utazsi hasmensben), hatsban
rszben a bizmut adszorbens tulajdonsga, rszben a szalicilt gyulladsgtl hatsa jtszhat szerepet.
3.1.5.3. A blmotilitst gtl vegyletek
A blmotilitst gtl szerek alkalmazsa indokolt lehet enyhe, kzpslyos hasmensekben, irritabilis colon
szindrmban, valamint gyulladsos blbetegsgekben. Nem szabad azonban adni vres hasmens esetn, s ha
a hasmenst magas lz vagy toxikus tnetek ksrik.
3.1.5.3.1. Opioidok
Hatsmechanizmus: Az opioidok gastrointestinalis rendszerre gyakorolt hatsban mind centrlis, mind
perifris komponensek rszt vesznek. A perifrin a kolinreg preszinaptikus vgkszlkeken a -opioidreceptorok aktivlsa rvn cskkentik az acetilkolin-felszabadulst a submucosalis s myentericus
plexusokban, gy cskken a perisztaltikus mozgs, n a pylorus, az ileocoecalis s a rectalis sphincter tnusa,
cskken a szekrci, mely utbbi hatsban -opioid-receptorok is rszt vesznek. Mindkt receptortpus szerepet
jtszik az opioidok okozta fokozott s- s vzvisszaszvsban.
692
gygyszertana
Terpisan felhasznlhat a codein obstipns hatsa. Manapsg inkbb a kt szintetikus (fenilpiperidin)
szrmazkot, a diphenoxylatot s a loperamidot hasznljk, melyek a kzponti idegrendszerbe csak
kismrtkben (vagy nem) jutnak be, s hasmenst gtl hatsuk olyan dzisban is ltrejn, amely nem okoz
szmottev centrlis hatst.
Diphenoxylat.Hasmenst gtl hatsa ersebb a morphinnl. Terpis dzisban (520 mg) nem rendelkezik
morphinszer hatsokkal, nagyobb dzisokban (25-szrs) azonban jellegzetes centrlis opioidhatsokat
(lgzsdepresszit, valamint hnyingert, hnyst) okoz. Hatst a naloxon antagonizlja. Gyakran kombinljk
atropinnal.
Loperamid. Szerkezetileg hasonl a diphenoxylathoz. A kzponti idegrendszerbe igen gyengn penetrl, nincs
analgetikus hatsa, hasmenst gtl hatsa kb. 50-szer ersebb, mint a morphin. Ksrleti adatok szerint
felszvdst kveten 85%-a a gyomorbl rendszerben tallhat meg. Hnyingert, hnyst, hasi grcsket
okozhat. Hatsa gyorsan kialakul, 4 mg kezd dzis utn napi 16 mg adhat.
Mindkt vegylet nagyobb dzisai esetn szkrekeds, paralyticus ileus s toxikus megacolon alakulhat ki.
3.1.5.3.2. Egyb vegyletek
A simaizomra hat vegyletek kzl a mebeverin (rezerpinszrmazk) direkt mdon hat a colonmotilitsra.
Klnsen hatsosan gtolja a colon hipermotilitst, ezenkvl oldja a blspasmusokat.
Antikolinerg vegyletek hatsosak lehetnek krnikus hasmensben.
Az 2-adrenoceptor-agonista clonidin cskkentheti a bltnust s a szekrcit.
3.1.5.4. Epesavkt gyantk
Az epesavak normlis krlmnyek kztt felszvdnak a vkonyblbl. A vkonybl megbetegedsei (pldul
Crohn-betegsg), illetve resectija esetn az epesavak felszvdsa cskken, s a colonba jutva azt izgatjk, s
hasmenst okoznak.
Az epesavkt gyantk a cholestyramins a cholestipol az epesavakat megktve meggtoljk azok hasmenst
okoz hatst.
Mellkhatsok. Obstipatio, flatulentia, a zsrfelszvds zavara. Gtoljk szmos gygyszer felszvdst, ezrt
kerlni kell egyttes adsukat ms gygyszerrel.
Dzis: 3 45 g.
3.1.5.5. Octreotid
A 14 aninosavbl ll szomatosztatin szmos lettani hatssal rendelkezik, gy cskkenti tbb hormon (gasztrin,
kolecisztokinin, glukagon, inzulin, nvekedsi hormon stb.) s az intestinalis folyadk szekrcijt, a gyomor
bl motilitst, az epehlyag kontrakciit. A portalis s a splanchnicus vrtramlst cskkenti vasoconstrictor
hatsa kvetkeztben. A szomatosztatin igen rvid felezsi ideje miatt (3 perc iv. beads utn) a klinikumban
szintetikus analgjt, azoctreotidotalkalmazzk (lsd mg A gyomor- s nyomblfekly gygyszerei cm
fejezetben).
Indikci. Gastrointestinalis neuroendokrin tumorokat, vagotonit, dumping-szindrmt, AIDS-t ksr
hasmens.
Dzis: 100250 g (sc.).
3.1.5.5.1. Antimikrobs terpia
Egyszer gastroenteritises krkpekben ltalban nincs szksg antibiotikus kezelsre, illetve brferttlent
alkalmazsra, mivel a hasmens az esetek nagy rszben spontn gygyul, ezenkvl a hasmenst igen gyakran
vrus okozza. A gyomorbl fertzsekben hatkony antimikrobs szereket lsd az l krokozk okozta
betegsgek kemoterpija cm fejezetben.
A gyomorbl rendszer motilitsra hat szerek
693
gygyszertana
Hashajtk
Szkletmennyisg nvelse tjn hatk
nvnyi rostok, kolloidlis hashajtk (metilcellulz)
Ozmotikus hashajtk
fel nem szvd sk (Na2SO4, MgSO4)
sznhidrtok (laktulz, polyethylen glycol)
A szklet puhtsa rvn hatk (docusat, paraffinum liquidum)
A blfal izgatsval hatk (szenna, aloe, cascaria, phenolphthalein, bisacodyl, ricinusolaj)
Egyb: kloridcsatorna-aktivls (lubiproston),opioidantagonistk: (methylnaltrexon, avimopan)
Hasmensgtlk
Oralis rehidrci (izotnis NaCl + glukz)
Motilitsgtls (loperamid, diphyenoxylat)
Adszorbensek, adsztringensek (carbo activatus, albumen tannicum, bismuthum subgallicum)
Prokinetikus szerek (lsd Hnytatk, hnyscsillaptk s prokinetikus szerek cm fejezetet)
Gyomorbl motilits fokozsa hashajt hats nlkl (domperidon, loperamid)
Gyomorbl motilits fokozsa hashajt hatssal (cisaprid)
4. 42. Hnytatk, hnyscsillaptk s prokinetikus

szerek
Gyires Klra
4.1. Hnytatk s hnyscsillaptk

A hnys kzpontja a nyltagyi formatio reticularis lateralis rszben helyezkedik el. A hnyskzpontban nagy
szmban tallhatk muszkarin M1, hisztamin H1, szerotonin 5-HT3- s neurokinin 1- (NK1-) receptorok. A
hnyskzpontba a kvetkez helyekrl rkezik inger (42.1. bra):
694
gygyszertana
42.1. bra. A hnys mechanizmusa (Rvidtsek M: muszkarin; N: nikotin; G: gasztrin; H1: hisztamin H1;
D2: dopamin D2; 5-HT3: 5-hidroxitriptamin-3)
A IV. agykamra fenekn, a vagusmagok kzelben elhelyezked a hnyskzponttl elklnl, de azzal
funkcionlis egysget alkot kemoszenzitv triggerzna fell, amely a vrben, illetve a cerebrospinalis
folyadkban jelen lv kmiai anyagok irnt nagyon rzkeny terlet. A vr-agy gt kevss fejlett a
kemoszenzitv triggerzna terletn, funkcionlis szempontbl azon kvl helyezkedik el, gy receptorait
knnyen elrik a vrben kering emeticus anyagok. A kemoszenzitv triggerznban dopamin D2-, szerotonin 5HT3-, neurokinin NK1- s opioid-receptorok dominlnak, ezenkvl kisebb mrtkben muszkarin M1- s
hisztamin H1-receptorok is jelen vannak. E kzpontra hatva okoz hnyst szmos gygyszer, mint pldul a
morphin, az apomorphin, a szvglikozidok, az l-DOPA, a bromocriptin, daganatellenes szerek stb.
A vestibularis rendszerbl, mely szerepet jtszik a tengeri-, lgibetegsgben kialakul hnys
patomechanizmusban. A vestibularis magvakban muszkarin M1- s hisztamin H1-receptorok tallhatk.
A visceralis terletrl, gy elssorban a tpcsatorna klnbz rszeirl s a szv fell. A spinalis s a vagalis
visceralis afferentcit 5-HT3-receptorok kzvettik. A gastrointestinalis rendszerben ugyanis szmos inger (akut
fertzs, distensio, besugrzs, kemoterpis szerek) szerotoninfelszabadulst eredmnyez. Ezeknek az
ingereknek egy rsze a nucleus tractus solitarii plyin keresztl a hnyskzpontba jut.
A garat fell, melynek innervcijrt a vagus ideg felels. Az afferentciban a n. glossopharingeus s n.
trigeminus vesz rszt. Az inger ugyancsak a nucleus tractus solitarii plyin keresztl jut a hnyskzpontba.
A magasabb agytrzsi s krgi struktrk fell, amelyeknek az emocionlis, a szaglsi, a ltsi ingerek, ill.
pszichitriai megbetegedsek kvetkeztben ltrejv hnysban van szerepk.
A hnytatk s a hnyscsillaptk vizsglatra azok az llatok alkalmasak, amelyek kpesek hnyni (macska,
kutya, galamb); a rgcslk nem hnynak.
A hnytatszerek tmadspontjnak meghatrozsakor elbb a hats perifris vagy centrlis jellegt llaptjk
meg. A centrlis tmadspont hnytatszer iv. kisebb adagban s hamarabb hat, mint per os, s a hnys
ksrjelensgei a tpcsatorna teljes kiirtsa esetn is ltrejnnek. Azok a hnytatk (pldul rz-szulft,
emetin), amelyek kizrlag a gyomornylkahrtya izgatsa tjn vltanak ki reflexes hnyst, teljesen
hatstalanok a gyomor kiirtsa utn.
Szmos hnytat sszetett hatsmd, rszben perifris, rszben centrlis tmadspont. A digitalisglikozidok
hnytat hatsban pldul szerepel a kemoszenzitv triggerznra, a gyomor emetikoszenzibilis
vgkszlkeire kifejtett hats, st a szvfal kemoreceptorainak ingerlsvel kivltott vagushats is.
695
gygyszertana
4.1.1. Hnytatk (emetikumok)

A hnytats jelentsge csekly. Szksg esetn clszerbb gyomormosst alkalmazni. Ha szksges hnytatni,
meg kell prblni elbb a hnyst a garatfal izgatsval, langyos konyhass oldattal (fl pohr vzben oldott 1
evkanl konyhas) kivltani.
Ipecacuanha. Srgs esetekben jl hasznlhat hnytat, amely emetinttartalmaz. Hnytat hatsban perifris
(gyomor) s centrlis (kemoszenzitv triggerzna) komponensek is rszt vesznek.
Apomorphin. Flszintetikus morphinszrmazk, dopaminreceptor-agonista vegylet, melynek hnytat hatsa a
morphinnl jval ersebb, tbbi farmakolgiai hatsa a morphinhoz hasonl, de annl jval gyengbb. 510
mg-os dzisban rvid nausea utn jn ltre hnytat hatsa.
4.1.2. Hnyscsillaptk
A hnys csillaptsa fontos tneti kezels. A hnyscsillaptk hatsmechanizmusuk alapjn a kvetkez
csoportokra oszthatk (42.1. tblzat).
9.7. tblzat - 42.1. tblzat Hnyscsillapt gygyszerek felosztsa

Gygyszer
Tmadspont
Hisztamin H
- s muszkarinreceptor-antagonistk
cyclizin, diphenhydramin, dimenhydrinat
vestibularis magok, hnyskzpont s gyomor
promethazin, thiethylperazin
scopolamin
Dopamin D
Szubsztitult benzamidok
CTZ* s gyomorbl rendszer
metoclopramid
Benzimidazolok
CTZ s gyomorbl rendszer
domperidon
Butyrophenonok
CTZ s gyomorbl rendszer
haloperidol
droperidol
Phenothiazinok
hnyskzpont, CTZ s gyomorbl rendszer
chlorpromazin
prochlorperazin
thiethylperazin
5-HT
ondansetron
CTZ, hnyskzpont s bl
696
gygyszertana
granisetron
dolasetron
tropisetron
palonosetron
ramosetron
Egyb vegyletek
citotoxikus vegyletek okozta hnys
Kortikoszteroidok
dexamethason
methylprednisolon
Cannabinoidok
dronabinol, nabilon
Benzodiazepinek
lorazepam
alprazolam
hnyskzpont s CTZ
Neurokinin 1-receptor-antagonista
aprepitant
*
CTZ: kemoszenzitv triggerzna
4.1.2.1. Antihisztaminok H1-receptor-blokkolk

A H1-blokkolk igen gyengn hatnak a kemoszenzitv triggerzna izgalma okozta hnysokban, ellenben igen j
hatsak tengeri-, lgibetegsgben, ahol a hnys kialakulsban a vestibularis rendszer jtszik szerepet, illetve
a gyomorban helyileg hat emetikus vegyletek okozta hnysokban.
Hnyscsillapt hats H1-receptor-blokkol vegyletek pldul a phenotiazinok kzl a
promethazin,athiethylperazin(elssorban dopaminantagonista), tovbb a jelents muszkarinreceptorantagonista
hatssal
is
rendelkez
diphenhydramin,dimenhydrinat,
cyclizin,
chlorcyclizin,
mepyramin,cinnarizin. A vegyletek paraszimpatolitikus hatsa hozzjrul hnyscsillapt hatsukhoz.
A H1-receptorblokkolk elssorban profilaktikusan alkalmazva hatsosak, azaz ha a hnyinger, hnys
kialakulsa eltt veszik be ket. A mr bekvetkezett hnys esetn is rendelkeznek antiemetikus hatssal, de
hatsuk ekkor gyengbb.
Muszkarinreceptor-antagonistk Elssorban a scopolamint hasznljk hnyinger, hnys cskkentsre.
Hatsos a labyrinthus izgalma s a gyomorban helyileg hat emetikus ingerekkel szemben, de hatstalan a
kemoszenzitv triggerzna izgalma miatt fellp hnysban. Igen j tengeri- s lgibetegsgben, elssorban
profilaktikus alkalmazs esetn. Mellkhatsknt paraszimpatolitikus tnetek jelentkeznek (szjszrazsg,
ltszavar, glaucoma, vizeletretenci stb.).
4.1.2.2. Dopamin D2-receptor-antagonistk
A dopaminantagonistk elssorban a kemoszenzitv triggerznra direkt izgat hatst kifejt vegyletek, illetve
ingerek okozta hnysban j hatsak.
697
gygyszertana
A phenothiazinok kzl pldul a chlorpromazin, a prochlorperazins a trifluoperazin antipszichotikus hatsuk
mellett hatsos hnyscsillaptk, mg a thiethylperazintcsak mint hnyscsillaptt alkalmazzk.
A butyrophenonok (pldul haloperidol, droperidol) antipszichotikus hatsuk mellett szintn kifejtenek
antiemetikus hatst.
Benzamid szerkezet a metoclopramid,a trimethobenzamid, benzimidazol-szrmazk a domperidon.
Az utbbi vegyletek elsdlegesen hnyscsillaptk. Emellett perifris hatssal is rendelkeznek: fokozzk a
gyomor s a vkonyblrendszer fels rsznek motilitst (lsd ksbb).
Metoclopramid
Hatsmechanizmus. A metoclopramid blokkolja a dopaminreceptorokat a kemoszenzitv triggerzna terletn,
aminek kvetkeztben hnyscsillapt hats. Centrlis hatsa mellett a perifrin fokozza a gyomorrlst s
a vkonybl fels rsznek a motilitst, mely hatst kihasznljk oesophagealis reflux kezelsben (lsd
ksbb).
Nagy dzisban hatsos a daganatellenes citotoxikus szerek okozta hnysban (valsznleg 5-HT3-receptorantagonista hatsnak ksznheten), klnsen egyb antiemetikus szerekkel kombinlva (pldul
kortikoszteroidokkal, benzodiazepinekkel s muszkarinreceptor-antagonistkkal, illetve cannabinoid- s H1receptor-blokkolkkal).
Farmakokinetika. Jl felszvdik oralis bevitelt kveten, azonban a mjban a first pass hats miatt a
vegyletnek csak 75%-a kerl a szisztms keringsbe. A vr-agy gton knnyen tjut, bejut a placentba is, s
az anyatejben is nagy koncentrcit r el. A vesben vlasztdik ki, felezsi ideje 48 ra.
Mellkhatsknt a dopaminantagonistkra jellemz zavarokat okozhat az extrapyramidalis rendszerben
(dystonia, dyskinesia, trismus stb.), valamint galactorrhoet idzhet el.
Dzis: 1015 mg.
Domperidon
Hatsmechanizmus. Dopaminantagonista vegylet. Hnyscsillapt hatsa rszben a kemoszenzitv triggerzna
terletn lv dopaminreceptorok blokkolsnak, rszben a perifrin a metoclopramidhoz hasonl a
gyomorrlst fokoz hatsnak ksznhet.
Farmakokinetika. Mivel a vr-agy gton kevsb jut t, mint a metoclopramid, hnyscsillapt hatsa
gyengbb, msrszt az extrapyramidalis rendszert is kevsb befolysolja. (Nem szabad azonban elfelejteni,
hogy az agy-vr gton val tjuts hinya esetn is fellphetnek kzponti idegrendszeri tnetek, az agy-vr gt
ui. nem minden agyterleten van jelen pldul a hnyst, a hszablyozst, a prolaktinszekrcit szablyoz
kzpontok.) Br oralisan gyorsan s jl felszvdik, a first pass mjmetabolizmus miatt a vegyletnek csak 15%a kerl a keringsbe.
Mellkhats. A betegek jl tolerljk, s mivel az agy-vr gton nem jut t, nem okoz extrapyramidalis,
tneteket. Ritkn fellphet fejfjs, galactorrhoea, amenorrhea.
Dzis: 2040 mg.
4.1.2.3. Szerotonin 5-HT3-receptor-antagonistk
Klnsen hatsosak a daganatkemoterpiban hasznlatos citotoxikus szerek okozta hnys ellen.
Hnyscsillapt hatsukban szerepet jtszik a hnyskzpontban s a kemoszenzitv trigger zna terletn
elhelyezked 5-HT3-receptorok blokkolsa, de ennl fontosabb a perifrin, a spinalis s a vagalis afferenseken
elhelyezked 5-HT3-receptorok gtlsa. A daganatellenes szerek ugyanis szerotonint szabadtanak fel a
blnylkahrtya enterochromaffin sejtjeibl. A felszabadult szerotonin aktivlja a blben s a kzponti
idegrendszerben az 5-HT3-receptorokat, aminek kvetkeztben hnys jn ltre. Elssorban a kemoterpis
szerek okozta akut hnyst gtoljk, kevss hatnak a ksi hnys kialakulsra. Az akut hnys megelzsre
vagy iv. injekci formjban 30 perccel, vagy oralisan adva 1 rval a kemoterpis szer infzija eltt clszer
adni.
698
gygyszertana
Hatsosak a vegyletek tovbb a posztoperatv s a posztirradicis hnysban is. Hatsuk fokozhat egyb
antiemetikus szerekkel val kombinlssal, pldul dexamethasonnal, phenothiazinnal, metoclopramiddal,
illetve benzodiazepinekkel.
Mellkhatsuk kevs, jl tolerlhat, biztonsgos szerek, fejfjs, szdls, szkrekeds elfordulhat.
Kismrtk QT-intervallum-megnylst okozhatnak (dolasetron!).
Ondansetron. Szelektv 5-HT3-antagonista, br enyhn gtolja az 5-HT4, 5-HT1b, 5-HT1c, - s 1-receptorokat
is. Adst clszer a daganatkemoterpia eltt megkezdeni intravnsan (8 mg) vagy oralisan (24 mg). A 24
rn tli, ksi hnys ellen tovbbi 5 napig oralis vagy rectalis adsa javasolt.
jabb szrmazkok a hatkonyabb s szelektvebb tropisetron,granisetronsdolasetron (felezsi idk: 49
ra) s az 5-HT3-receptor irnt mg nagyobb affinitst mutat, igen tarts hatspalonosetron(felezsi id: 40
ra). Intravnsan s oralisan (kivve palonosetron) alkalmazhatk (42.2. bra).
42.2. bra. A szerotonin s az 5-HT3-receptor-blokkol hnyscsillapt vegyletek kmiai szerkezete

4.1.2.4. Egyb hnyscsillapt vegyletek
4.1.2.4.1. Cannabinoid-szrmazkok
A marihuna aktv hatanyaga a tetrahydrocannabinol (THC), illetve szrmazkai j hnyscsillaptk.
Hatsmdjuk nem ismert, a kemoszenzitv triggerznra hatva cskkentik a hnyst s a hnyingert. Elssorban
az egyb szerre nem reagl, daganatellenes szerek okozta hnys profilaxisra alkalmazzk. Hatsuk fokozhat
egyb antiemetikumokkal val kombinlssal (phenothiazinokkal!). Hnyscsillapits mellett mg
tvgyfokozknt is alkalmazzk AIDS-es betegeken s anorexiban. A klinikumban a dronabinol(9tetrahydrocannabinol) van forgalomban. Hatst a CB 1-receptor-szubtpusokon fejti ki.
Mellkhatsknt hallucinci, dezorientci, szdls, tvgyfokozds s vegetatv tnetek (tachycardia,
hypotonia) jelentkezhetnek.
Dzis: 5 mg/m2 per os, 24 rnknt ismtelhet
A msik klinikumban alkalmazott cannabinoid a THC-analg nabilon.
4.1.2.4.2. Kortikoszteroidok
Nagy dzis szteroid (methylprednisolon,dexamethason) hnyscsillapt hatst fejt ki. Hatsmdjuk nem
ismert. Elssorban a kemoterpis gygyszerek okozta hnyscsillaptsra alkalmazzk ket.
Fokozzk az 5-HT3-receptor-antagonistk hatst a kemoterpis szerek okozta korai s ksi (24 ra utn)
hnys prevencijban. Tovbb klnsen j hatsnak tnik a dexamethason + metoclopramid kombinci a
citosztatikus kezels utn fellp ksi (24 ra utn) hnys csillaptsra.
A dexametasont intravnsan 820 mg-os dzisban a kemoterpis kezels eltt, majd napi 8 mg oralis dzisban
24 napig a kezels utn adagoljk.
699
gygyszertana
4.1.2.4.3. Szedatohipnotikumok
A benzodiazepinek diazepam,lorazepam,alprazolam nem nagyon hatkony hnyscsillaptk, de a szedatv,
amnesit okoz s anxiolyticus hatsuk hasznos lehet a citosztatikumok s szorongs induklta hnysok
megelzsre, s gyakran alkalmazzk egyb hnyscsillaptkkal kombinlva.
Hnyscsillapt szedatohipnotikum mg a chlorbutanolum (triklr-butil-alkohol).
4.1.2.5. Neurokinin 1 (NK1-) receptor-antagonistk
Felvetdtt a NK1-receptorok szerepnek vizsglata a hnys patomechanizmusban, mivel a P-anyag vnsan
adva hnyst okoz, tovbb NK1-receptorok tallhatk a hnyskzpontban s a kemoszenzitv trigger zna
terletn. Igazoldott, hogy az NK1-receptor-antagonistk hnyscsillapt hatsak. Az oralisan hatkony
aprepitant szelektv NK1-receptor-antagonista, a fosaprepitantvnsan adand, s talakul aprepitantt. A
kemoterpis szerek okozta akut s ksi hnys megelzsre alkalmasak, elssorban kombinciban
alkalmazzk az 5-HT-antagonistkkal s kortikoszteroidokkal. Aprepitanttal val kombincijuk jelentsen
nveli a hnyscsillapt hatst.
Mellkhatsknt szdls, hasmens lphet fel.
A hnys sorn bekvetkez klorid- s vzvesztesg alkalosist s dehidrcit okoz, ami circulus vitiosusknt
tovbb fokozza a hnyst. Tarts hnyssal jr llapotokban teht az ion- s a vzhztarts helyrelltsa
msodlagosan szintn hnyscsillapt hats.
4.1.3. A gyomorbl motilitst fokoz (prokinetikus) szerek

A gyomorbl rendszer motilitst szelektven fokoz vegyletek (prokinetikus szerek) szmos terpis
indikcival brnak. Azok a szerek, melyek fokozzk az als oesophagussphincter tnust, terpis rtkek
lehetnek gastrooesophagealis reflux betegsgben. A gyomorrlst fokoz szerek hatsosak lehetnek
gastroperesis s mtt utni cskkent gyomorrls kezelsben. A vkonybl motilitst fokoz vegyleteket
pldul a posztoperatv ileus s a krnikus intestinalis pszeudoobstrukci kezelsre alkalmazzk. Vgl a
colonmotilitst fokoz szerek az obstipatio kezelsben lehetnek hatsosak.
Az enteralis idegrendszer ganglionsejtek s idegrostok hlzata, mely a submucosban (plexus submucosus) s
a cirkulris s longitudinlis izomrtegek kztt (plexus myentericus) tallhat. A plexus myentericus
interneuronjai melyek calcitoni gn rokon (calcitonin gene-related) peptidet (CGRP) s acetilkolint
tartalmaznak szerepet jtszanak a a perisztaltikus reflex szablyozsban; elsegtik proximalisan az
excittoros transzmittterek, distalisan a gtl meditorok felszabadulst. Br az extrinsic paraszimpatikus s
szimpatikus idegek is szerepet jtszanak a blmotilits szablyozsban, az enteralis idegrendszer nllan is
kpes regullni a gyomor-bl rendszer motilitst.
Az acetilkolin s a P-anyag excittoros aktivits (kontrakci) medilsban jtszik szerepet.
A vasoactive intestinal peptide (VIP), az NO s az ATP az izomaktivits gtlsban s a relaxciban vesz rszt.
A dopamin a gastrointestinalis rendszerben gtl hatst fejt ki, cskkenti az acetilkolin-felszabadulst a
myentericus plexusbl, s cskkenti az oesophagealis s a gyomorkontrakcik intenzitst. Teht a
dopaminreceptor-antagonistk fokozzk a gyomorbl motilitst.
A szerotonin komplex szerepet tlt be az izomaktivits szablyozsban, izgat hats mellett gtl hatsokat is
medil a klnbz szerotoninreceptorok aktivlsval (5-HT4, 5-HT3).
700
gygyszertana
A blben a kmiai s mechanikus inger hatsra az enterochromaffin sejtekbl felszabadul szerotonin az
extrinsic vagalis s spinalis afferens neuronokon elhelyezked 5-HT3-receptorok izgatsa rvn hasi fjdalmat,
hnyingert vlt ki. A felszabadul szerotonin izgatja tovbb az 5-HTlp-receptorokat, melyek a myentericus
plexus interneuronjaihoz projicil intrinsic primer afferens rostokon tallhatk, s szereppel brnak a
perisztaltikus reflexaktivitsban. Az intrinsic primer afferens rostokon preszinaptikusan elhelyezked 5-HT4receptorok fokozzk az acetilkolin s a CGRP felszabadulst.
A szerotoninreceptrorokon hat szerek kzl az 5-HT3-receptor antagonistk s az 5-HT4-receptor agonistk
brnak jelentsggel mint prokinetikus vegyletek, illetve mint a gyomorbl rendszer motilitst modull
szerek (42.3. bra).
42.3. bra. A gastrointestinalis motilitst modull 5-HT3- s 5-HT4-receptorokon hat szerek

A motilin rszben az excittoros neuronokat, rszben az izomsejteket direkt stimullja.
A prokinetikus hats vegyleteket a 42.2. tblzat foglalja ssze.
9.8. tblzat - 42.2. tblzat A prokinetikus vegyletek osztlyozsa

Farmakolgiai osztly
Alosztly
Vegyletek
Hatsmechanizmus
Kolinerg-agonista
kolinszrmazkok
betanechol
acetilkolin-szterz-
s egyb szrmazkok
muszkarinreceptoraktivci
gtlk
neostigmin
acetilkolin mennyisgnek
s egyb szrmazkok
Dopaminreceptor-
benzimidazolok
domperidon
antagonista
nvelse
dopamin- (D2-) receptor

antagonizmus
Szerotonin- (5-HT)
szubsztitult
cisaprid
5-HT3-receptor gtls
receptor modultor
benzamidok
metoclopramid
5-HT4-receptor aktivci
5-HT3-receptor gtls
5-HT4-receptor aktivci
dopamin- (D2-) receptor
antagonizmus
Motilinszer vegylet
makrolidok
erythromycin
4.1.3.1. Kolinomimetikumok
701
motilinreceptor-aktivci
gygyszertana
A gyomorbl rendszer motilitst fokozza a kolinerg idegrendszer izgalma. A betanecholtterpisan is
alkalmazzk erre a clra. A vegylet stimullja az M3-receptorokat az izomsejteken s a myentericus plexus
szinapszisaiban.
Gastroparesisben,
gastrooesopha-gealis
reflux
betegsgben
alkalmaztk.
A
muszkarinreceptorok direkt izgatsa azonban a kontrakcikat globlisan, nem koordinltan fokozzk, s a
propulzv aktivits vgs soron csak kismrtkben fokozdik.
Hatsuk nem szelektv a gyomorbl rendszer simaizmaira, a muszkarinreceptoron szmos egyb hatst is
kivlt, s ezrt sok a mellkhatsa, ritkn kerl alkalmazsra.
A neostigminfokozza mind a gyomor-, mind a vkony- s vastagbl-motilitst.
4.1.3.2. Dopaminreceptor-antagonistk
A metoclopramidszubsztitult benzamid, a domperidon benzimidazol-szrmazk. Mindkt vegylet D2receptor-antagonista hatssal rendelkezik, mely hats a gastrointestinalis rendszerben a kolinerg hats
potencrozst eredmnyezi. A D2-receptor aktivlsa ugyanis gtolja az acetilkolin felszabadulst a plexus
myentericusbl. Elnyk mg, hogy hnyscsillapit hatsak is, ugyanis a cskkent gyomorrls
kvetkeztben gyakran lp fel hnyinger, illetve hnys. A metoclopramid prokinetikus hatsban mg igen
fontos az 5-HT4-receptorokon kifejtett agonista hatsa, melynek eredmnyeknt fokozdik az acetilkolin
felszabadulsa.
A vegyletek hatsra fokozdik az als oesophagussphincter tnusa, a gyomor spontn motilitsa, a
pylorussphincter elernyed, tovbb fokozdik a vkonybl fels szakaszn a perisztaltika s a motilits, ennek
kvetkeztben gyorsul a gyomor kirlse. A colon motilitst nem befolysoljk.
4.1.3.3. Szerotoninreceptor-modultorok
Hatsmechamizmus. A bezamid szerkezet cisaprids a metoclopramid prokinetikus hatsban a
szerotoninreceptorokra gyakorolt hatsuk meghatroz, az excittorios interneuronokon elhelyezked 5-HT4receptorokon kifejtett agonista hatsuk mellett enyhe antagonista hatst fejtenek ki a gtl interneurokon
tallhat 5-HT3-ra. A fels blszakaszok mellett a cisaprid hat a colonra is.
Mellkhats. A cisaprid (kplett lsd a 45.2. brn) a colonra gyakorolt prokinetikus hatsa kvetkeztben hasi
grcsket, hasmenst okozhat (15% gyakorisg). Fokozhatja az alkohol s a diazepam felszvdst. Az utbbi
idben szleltk slyos esetenknt hallt okoz ventricularis arrhythmit (tachycardia, fibrillatio, QTmegnyls) okoz hatst, melynek oka a kardilis hERG csatornk gtlsa. Emiatt tbb orszgban kivontk a
forgalombl. Az arrhythmogen hats kialakulsnak veszlye fokozott, ha a cisaprid mellett a beteg a citokrm
P-450 enzimet gtl gygyszert szed (pldul ketoconazol, makrolid antibiotikum, HIV protez gtlk). A
metoclopramid mellkhatsait lsd korbban.
4.1.3.3.1. A dopaminreceptor-antagonistk s szerotoninreceptor-modultorok terpis
indikcii
Gastrooesophagealis reflux betegsg (GERD). Hatsosak a GERD tneti kezelsre, erosiv oesophagitisben
azonban nem hatnak. Legtbbszr antiszekretorikus vegyletekkel kombinljk ket.
Cskkent gyomor motilits/rls. A metoclopramid s a domperidon jl alkalmazhat a posztoperatv szakban
fellp cskkent gyomorrls, diabetes mellitushoz trsul gastoparesis kezelsre.
Nem feklyhez trsul dyspepsia. A betegek kis rsznl tnetek enyhlst eredmnyezik.
4.1.3.4. Motilinagonistk: macrolidok
A macrolidok (mint pldul az erythromycin) direkt stimulljk a motilinreceptorokat a gyomorbl rendszer
simaizmain. Az erythromycint terpisan diabeteses gastroparesisben alkalmazzk, dzisa 3 mg/kg iv. vagy
200250 mg per os rnknt. Hatshoz azonban gyorsan kialakul a tolerancia.
4.1.4. Az irritabilis bl szindrma (IBS) gygyszerei

Idiopathis, krnikus betegsg, melyet abdominalis diszkomfortrzs jellemez (grcsk, feszls stb.),
hasmens vagy obstipatio, vagy mindkett. A kezels clja a hasi fjdalom, diszkomfortrzs cskkentse, ill. a
blfunkcik javtsa. A hasmenssel jr formkban j hatsak lehetnek a hasmenst gtl gygyszerek,
702
gygyszertana
klnsen a loperamid alkalmazsa, mg a szkrekedssel jr formkban rostds tpllk-kiegsztkkel,
ozmotikus hashajtkkal lehet prblkozni.
A krnikus hasi fjdalom cskkentsre hatsosak lehetnek a triciklikus antidepresszv szerek kis dzisai. Ebben
a dzisban nincs kzponti idegrendszeri hatsuk, de mdostjk a blrendszerbl kiindul afferentcit,
befolysolhatjk az enteralis rendszerben a receptorok pl. szerotonin mennyisgt, gy a visceralis
afferentcit, s j hats lehet a vegyletek antikolinerg hatsa is.
A tovbbiakban az IBS gygyszereit ismertetjk.
4.1.4.1. Antikolinerg szerek
Alkalmazhatk az antikolinerg szerek (atropin), hatsuk nem meggyz, s sok a mellkhatsuk.
4.1.4.2. Szerotonin 5-HT3-receptor-antagonistk
Alosetron. Az 5-HT3-receptor-antagonista alosetront az irritabilis bl szindrma kapcsn fellp hasmens
kezelsben talltak hatsosnak (lsd mg a Hnyscsillaptk s Helyi hormonok cm fejezeteket). Az 5-HT3receptorokat blokkolja a bl afferens neuronjain, ennek kvetkeztben cskken a bldistensio okozta motoros
reflexes aktivci. A centrlis 5-HT3-receptorok blokkolsa szintn cskkenti a visceralis ingerekre indukld
centrlis vlaszt. Az elz hatsok eredmnyeknt cskken a colon motilitsa. Lassabban disszocil le az 5-HT3receptorokrl, mint a tbbi receptorantagonista, gy tartsabb hatst fejtenek ki.
Mellkhatsknt slyos szkrekeds, ischaemis colitis alakulhat ki.
Terpis alkalmazs. Elssorban nkn, slyos, hasmenssel jr IBS esetn, ha ms szerre nem reaglt a
beregsg.
Dzisa: 1 mg naponta 12-szer cskkenti az alhasi fjdalmat s a hasmenst.
4.1.4.3. Szerotonin 5-HT4-receptor
Tegaserod. Az 5-HT4-receptor parcilis agonista a tegaserod az irritabilis bl szindrma szkrekedssel jr
formjban volt hasznlatos (lsd mg a Hnyscsillaptk s Helyi hormonok cm fejezeteket), mrskelten
hatsos. A mucosalis afferens neurokon elhelyezked 5-HT4-receptorok izgatsa kvetkeztben
neurotranszmitterek kztk CGRP, ACh szabadulnak fel, melyek elsegtik a bl perisztaltikus
reflexaktivitst, a proximalis blszakasz kontrakcijt s a distalis relaxcijt.
2007 mrciusban cardiovascularis mellkhatsai (5-HT1B-receptor gtlsa) miatt kivontk forgalombl.
4.1.4.4. Kloridcsatorna-aktivlk
A lubiproston a 2-es tpus kloridcsatornt aktivlja, krnikus szkrekedsben hasznljk. Ezenkvl
alkalnazzk az IBS szkrekedssel jr formban nkn 2 8 mg-os dzisban, frfiakban hatsossga nem
bizonytott. Terheseken kerlend az alkalmazsa (lsd mg a Hashajtk s hasmenst gtl szerek cm
fejezetet).
A hnyscsillaptk klinikai alkalmazsa
Hisztamin H1-receptor-blokkolk
cyclizin: tengeri-, lgibetegsg
cinnarizin: tengeri-, lgi betegsg, vestibularis eredet hnys
promethazin: slyos terhessgi hnys (ha felttlen szksges)
Antikolinerg vegyletek
scopolamin:tengeri-, lgibetegsg, posztoperatv hnys
Dopamin D2-receptor-antagonistk
703
gygyszertana
phenothiazinok: uraemia, besugrzs, vrusos gastroenteritis, slyos terhessgi hnys (ha felttlenl
szksges)
metoclopramid: uraemia, besugrzs, vrusos gastroenteritis, gygyszerek okozta hnys
Szerotonin 5-HT3-receptor-antagonistk
ondansetron: daganatellenes szerek, besugrzs okozta hnys, posztoperatv hnys
Cannabinoidok
dronabinol: daganatellenes szerek okozta hnys
Neurokinin NK1-receptor-antagonista
aprepitant: daganatellenes szerek okozta hnys
5. 43. A gyulladsos blbetegsgekben alkalmazott

gygyszerek
Gyires Klra
A krnikus gyulladsos blbetegsgek (IBD) a colitis ulcerosa s a vkonybl distalis rszre lokalizld
Crohn-betegsg. Etiolgijuk, patomechanizmusuk ismeretlen. A gygyszeres kezelsnek a clja ketts: a
remisszi indukcija s a remisszi fenntartsa. Alapvet fontossg az elvltozs pontos lokalizcija, mert
ennek alapjn lehet dnteni a loklis (rectalis bevitellel) vagy szisztms kezelsrl.
A gyulladsos blbetegsgben alkalmazott gygyszerek:
5-aminoszalicilsav-ksztmnyek.
Kortikoszteroidok.
Citotoxikus szerek.
TNF--ellenes szerek.
Antibiotikumok.
5.1. 5-aminoszalicilsav
Az 5-aminoszalicilsav (5-ASA, mesalamin, mesalazin) gyulladsgtl hatsa rvn fontos terpis szer
gyulladsos blbetegsgekben, elssorban a colitis ulcerosa kezelsben, Crohn-betegsgben kevss hatkony.
Az ulceratv colitis enyhe s kzepesen slyos formiban elsnek vlasztand szer.
Hatsmechanizmus. Nem teljesen ismert, gtolja a ciklooxigenz mellett a leukotrinek kpzdst, s
rendelkezik gykfog hatssal is. Gtolja tovbb a gyulladsos citokinek kpzdst s a NF-B aktivitst.
Kinetika. Kinetikjra jellemz, hogy oralis adst kveten nagy rsze felszvdik, gy a blhats elrshez
olyan nagy dzisokat kellene alkalmazni, melyek irritljk a gyomorbl rendszert.
Ezrt loklisan (kp, enema) alkalmazhat, illetve specilis, savrezisztens, mikrogranultumokat tartalmaz,
lass hatanyag-felszabadulst biztost prepartumokat fejlesztettek ki, melyekbl a hatanyag a distalis
vkony-, illetve vastagbl terletn vlik hozzfrhetv. Ezek a mesalaminksztmnyek.
5.1.1. Mesalaminksztmnyek
A mesalaminprepartum mikrogranultumaibl a vkonyblben, illetve pH 7 rtken (distalis ileum, proximalis
colon) vlik szabadd az 5-ASA.
5.1.1.1. Azoszrmazkok
704
gygyszertana
Kifejlesztettek tovbb olyan gygyszerformulkat, melyekben az 5-aminoszalicilsav azo-ktssel kapcsoldik
egy msik molekulhoz, pldulsulfasalazinesetben a sulfapiridinhez, vagy az azo-kts kt 5aminoszalicilsav-molekult kapcsol ssze, pldul az olsalazinban.Az azo-kts ui. nagymrtkben lasstja az 5ASA felszvdst a vkonyblben. A colonban a baktriumok hatsra az azo-kts felbomlik, s felszabadul a
ktsbl az 5-aminoszalicilsav.
Mellkhatsok. Az 5-ASA-ksztmnyeket e betegek jl tolerljk, mellkhatsknt fleg nagyobb dzisokat
kveten hnyinger, hasi fjdalom, hasmens, ritkn nephritis lphet fel.
Sulfasalazin(salazosulfapyridin). Az 5-aminoszalicilsav s a sulfapyridin kombincija (lsd mg A gyullads
farmakolgija cm fejezetet). Elssorban a colon gyulladsos betegsgeiben hatkony, kevss hat Crohnbetegsgben.
Mellkhats. A sulfapyridint lassan acetillk kztt gyakrabban alakul ki mellkhats. Kzlk hnyinger,
hnys, fejfjs, arthralgia, myalgia a gyakoribbak, ritkn a sulfonamid-komponens miatt csontvel-depresszi
s allergis reakci (exfoliativ dermatitis, hepatitis, pneumonitis stb.) lphet fel. Tovbb kialakulhat
oligospermia, amely a kezelst kveten megsznik. Cskken a folsav felszvdsa is.
Dzis. Kezdetben 4 g/nap, ami cskkenthet 2 g/nap mennyisgre fenntart kezelskor.
Olsalazin (olsalazin sodium). Mellkhatsai kzl leggyakoribb a hasmens (10%), melyet nem szabad
sszetveszteni a gyulladsos blbetegsget ksr hasmenssel.
Balsalazid. Hasonl hatssal rendelkezik.
Kortikoszteroidok
Hatsmechanizmus. Cskkentik a gyulladsban rszt vev meditorok produkcijt, gy pldul a citokinek
(TGF-, IL-1) s a kemokinek (IL-8) kpzdst, a gyulladsos sejtadhzis molekulk expresszijt, a
foszfolipz A2 s NO-szintz transzkripcijt. Leggyakrabban hasznlt szrmazkok a prednisolon sa
methylprednisolon, melyeket oralisan, ill. a hydrocortison, amit rectalisan alkalmaznak (enema, kp, hab) a
colonra gyakorolt hats nvelse s a szisztms hatsok cskkentse cljbl. A budesonid-ot szintn
alkalmazzk az IBD kezelsben, oralis beadst kveten azonban igen gyorsan lebomlik a mjban (first pass
hats). A hats loklis nvelse cljbl rectalisan is alkalmazzk, tovbb rendelkezsre ll mr olyan
prepartum, melybl oralis bevitelt kveten a hatanyag a distalis vkonyblben s a colonban szabadul fel.
A glukokortikoidok tovbbi hatsait, mellkhatsait lsd a Mellkvesekreg-hormonok s antagonistik
fejezetben.
5.1.2. Citotoxikus szerek

Azathioprin,6-mercaptopurin.Mind a Crohn-betegsgben, mind a colitis ulcerosban indukljk s fenntartjk a
remisszit. A vegyletek felezsi ideje igen rvid (2 ra), de aktv metabolitjuk (thioguanin) koncentrldik a
sejtekben. Elsegtik a betegsg remisszijt (36 hnapos kezels utn a betegek 5060%-a remissziba jut) s
azt fenn is tartjk.
A mellkhatsok kzl a leggyakoribb a hnyinger, hnys, csontvel-depresszi s mjkrosods. A 6mercaptopurint metabolizl tiopurin-S-metiltranszferz cskkent szintje, ill. hinya fokozza a vegylet
toxicitst (csontvel-depresszi!)
Methotrexat. F hatsa, hogy gtolja a dihirofolt-reduktzt, tovbb gtolja az interleukin-1 gyulladst kelt
hatst. Elssorban Crohn-betegsgben hatsos, colitis ulcerosban a hatsa bizonytalan. Az alkalmazott kis
dzis methotrexat (1225 mg/ht) valsznleg nem rendelkezik antiproliferatv hatssal, de gtolja a
gyulladsos folyamatot. Mellkhatsok elssorban ennl nagyobb dzisok alkalmazsa esetn jelennek meg,
mint pl. csontvel-depresszi, mucositis, alopecia. A methotrexat induklta mjkrosods a gyulladsos
blbetegsgben (s rheumatoid arthritisben) szenved betegeken lnyegesen ritkbban alakul ki, mint a
psoriasisos betegeken.
(A vegyletek egyb hatsait lsd A daganatos megbetegedsek gygyszerei cm fejezetben).
5.1.3. Monoklonlis antitestek
705
gygyszertana
5.1.3.1. TNF--antagonistk
A gyulladsos blbetegsgekben kulcsszerepet jtszik a tumornecrosis-faktor (TNF). Kt biolgiailag aktv
formja ismeretes, a solubilis TNF s membrnkttt TNF. Receptora a TNF-receptor, amelynek stimulcija
kvetkeztben aktivldik a NF-kB, a macrophagokbl szmos proinflammatorikus citokin szabadul fel,
tovbb a T-sejtek aktivcija, prolifercija, valamint az endothelialis adhzis molekulk (melyek felelsek a
leukocytamigrcirt) fokozott kpzdse figyelhet meg.
A gyulladsos blbetegsgek kezelsre a humn TNF ellen kifejlesztett monoklonlis antitestek az
infliximab,adalimumab s a legjabb certolizumab.Mindhrom vegylet nagy affinitssal ktdik a solubilis s
a membrnkttt TNF-hez, gy megakadlyozza azok ktdst a TNF-receptorokhoz.Az infliximabot
infziban, az adalimumabot s a certolizumabot subcutan (sc.) adagoljk.
Mellkhatsaik kzl a legfontosabb a fertzsek kialakulsa (pl. fels lgti infekcik, slyosabb esetben tbc,
invazv gombafertzs, hepatitis B-reaktivci, bakterilis sepsis stb.), melyeknek fellptt fokozhatja az
egyidej kortikoszteroidkezels.
Kialakulhatnak infzis reakcik (>10%, klnsen ismtelt alkalmazs esetn). Az utbbi kivdsre adhat
acetaminophen, hisztamin H1-receptor-blokkolk s kortikoszteroidok.
Hatsossguk egy id utn cskkenhet az ellenk kifejld ellananyag-kpzds miatt.
A nem kezelt gyulladsos blbetegsgben szenved betegeken n a lymphoma kialakulsnak gyakorisga. A
lymphoma kialakulsnak kockzatt ugyanakkor nvelheti az TNF-ellenes kezels, klnsen, ha
immunmodultorokkal kombinljk.
Infliximab. TNF--ellenes monoklonlis antitest, mely mind a szabadon kering, mind a membrnhoz kttt
TNF--formhoz kpes ktdni. A Crohn-betegsg kezelsre alkalmazzk. Az infliximab a betegek
ktharmadnl tneti javulst s egyharmadnl a betegsg remisszijt erdmnyezi. Hatsos a
fistulakpzdssel jr folyamatokban, 6-mercaptopurin-, methotrexat-rezisztens esetekben. A hats kialakulsa
ltalban 2 ht utn vrhat. Felezsi ideje 810 nap.
Dzis. 5 mg/kg infziban a 0., 2. s 6. hten. Hatsossg esetn a remisszi fenntartsra az infzis kezelst
ismtlik 612 hetes idkzkben.
Adalimumab. A rheumatoid arthritisben alkalmazott msik TNF--ellenes, teljesen humn eredet antitest. A
kezdeti 160 mg sc. dzist a 2. s 6. hten 80 mg dzisra cskkentik. Fenntart dzisa 40 mg 2 hetente.
Biztonsga s hatkonysga Crohn-betegsgben mg kivizsgls alatt ll.
Certolizumab. Kezdeti dzisa 400 mg sc. a 0., 2. s 4. hten. Fenntart dzisa 400 mg ngyhetenknt.
(A tovbbi hatsokat lsd A gyullads farmakolgija s Az immunrendszert befolysol gygyszerek cm
fejezetben.)
5.1.3.2. Integrinellenes szerek
Az intregrinek a fehrvrsejtek felsznn lv adhzis molekulk, melyek az endothel felsznn lv adhzis
molekulkkal, a szelektinekkel klcsnhatsba lpve elsegtik a fehrvrsejtek kitapadst az endothelre s az
rfalon trtn migrcijt a krnyez szvetekbe. Az integrinek heterodimerekbl llnak, melyek az - s alegysgeket tartalmazzk. A natalizumab, egy IgG4, humanizlt monoklonlis antitest, mely az -4 alegysghez
ktdik, gy megakadlyozza fehrvrsejtek kitapadst s migrcijt a szvetekbe.
A klinikai kiprbls sorn a natalizumab hatsosnak bizonyult kzpslyos, slyos Crohn-betegsgben. A
kezels sorn 3100 betegbl 3 esetben progresszv multifoklis leukoencephalopathia alakult ki. A slyos
mellkhats oka a polyomavrus aktivldsa, mely a felntt lakossg 80%-ban latens formban jelen van. A
natalizumabot tmeneti visszavons utn most ismt engedlyeztk szigor felttelek betartsa mellett (pl. a
beteg nem kaphat prhuzamosan immunszuppresszv szert).
5.1.3.3. IFN--ellenes szerek
706
gygyszertana
Megfigyeltk, hogy a Crohn-betegek blfalsejtjeiben a TNF- mellett magas az IFN--szint is, melynek szintn
jelents szerepe lehet a betegsg kialakulsban. Ellltottak IFN--ellenes monoklonlis antitestet is. A
ksztmny mg klinikai kiprbls alatt van.
5.1.4. Antibiotikumok
Felvetdtt a blbaktriumok (Bacteroides) szerepe is az IBD patomechanizmusban. gy antibiotikumok
alkalmazsa tovbbi lehetsg elssorban a Crohn-betegsg kezelsben. A leggyakrabban hasznlt
antibiotikum a metronidazol, a ciprofloxacin s a clarithromycin.
A gyulladsos blbetegsgek terpis lpcsi
Enyhe megbetegeds
5-aminoszalicilsav (Crohn-betegsg, colitis ulcerosa)
Loklis kortikoszteroidok (colitis ulcerosa)
Budesonid (Crohn-betegsg)
Kzpslyos vagy az elz szerekre refrakter enyhe megbetegeds
Oralis kortikoszteroidok
Cytotoxicus szerek (mercaptopurin, azathioprim, methotrexat)
TNF-antagonistk
Slyos, vagy az elz szerekre refrakter kzpslyos megbetegeds
Intravns kortikoszteroidok
TNF-antagonistk
Cyclosporin (colitis ulcerosa)
Natalizumab (Crohn-betegsg)
Mtt
Irodalom a 3943. fejezethez
Bopari, V. et al.: Guide to the use of proton pump inhibitors in adult patients. Drugs 68:925, 2008.
Briejrer, M. R., Akkermans, R. M. et al.: Gastrointestinal prokinetic benzamides: the pharmacology underlying
stimulation of motility. Pharmacol. Rev. 47:631651, 1995.
Brunton, L. L.: The Goodman and Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11 th Ed. pp. 1023,
McGraw-Hill, New York, 2006.
Chan, F. K., Long, W. K.: Peptic ulcer disease. Lancet 360:933, 2002.
Flake, Z. A., Scalley, R. D., Bailey, A. G.: Practical selection of anti-emetics. American Family Physician 69/5,
March 1., 2004.
Gasztroenterolgiai mdszertani levelek: reflux betegsg, Helicobacter pylori infekci: Magyar Orvos
Gasztroenterolgiai Mellklet. 2004.
Hanauer, S. B.: Envolving concepts in treatment and disease modification in ulcerative colitis. Aliment
Pharmacol. Ther27 (Suppl. 1.): 15, 2008.
Hasketh, P. J.: Chemotherapy-induced nausea and vomiting. N. Engl. J. Med. 358:2482, 2008.
707
gygyszertana
McQuaid, K. R.: Drugs used in the treatment of gastrointestinal disorders. Katzung, B. G., Masters, S. B.,
Trevor, A. J. Basic and Clinical Pharmacology 11 th Edition pp. 1067, 1095. Lange Medical Books, McGraw Hill
Medical, New York, Chicago, San Francisco, Lisboa, London, Madrid, 2009.
Thomas, J. et al: Methyl-naltrexone for opioid-induced constipation in advanced illness. N. Eng. J. Med.
358:2332, 2008.
Tomor Katalin: Crohn betegsg kezels vagy gygyts. Gygyszereink 1:1518, 2005.
708
10. fejezet - X. A gyullads

farmakolgija s a helyi hormonok
44. Nem szteroid gyulladsgtlk, nem opioid fjdalomcsillaptk, antireumatikumok s kszvnyellenes szerek
45. Helyi hormonok (autakoidok)
1. 44. Nem szteroid gyulladsgtlk, nem opioid

fjdalomcsillaptk, antireumatikumok s
kszvnyellenes szerek
Gyires Klra
A gyulladsos megbetegedsek gygyszeres terpijnak clja ketts: egyrszt a fjdalom s a gyullads
cskkentse, msrszt a gyulladsos folyamat progresszijnak lasstsa, illetve meglltsa. A fjdalom
cskkentse elssorban a gyulladsos folyamat gtlsval rhet el. A kt legfontosabb gyulladsgtl
vegyletcsoport: a nem szteroid gyulladsgtlk s a szteroid gyulladsgtlk, a glukokortikoidok. A nem
szteroid gyulladsgtlk szles krben hasznlt rvidtse a NSAID (Non-steroid antiinflammatory drugs). A
nem szteroid gyulladsgtlk nhny vegylet kivtelvel elssorban a vascularis fzist gtoljk, s kevss
vagy egyltaln nem hatnak a cellulris fzisra. Cskkentik a fjdalmat s a gyulladst mind akut, mind
krnikus gyulladsos folyamatokban. A glukokortikoidok igen ers gyulladsgtlk, tbb ponton hatva gtoljk
a gyullads mind a vascularis (oedema, hyperaemia), mind a cellulris (kemotaxis, fagocitzis) fzist. Tarts
adagolsukat slyos mellkhatsaik ersen korltozzk. Krnikus gyullads esetn (pldul rheumatoid arthritis)
a tneti terpia mellett a kezels msik clja a szvetdestrukcival jr gyulladsos folyamat lasstsa, illetve
meglltsa. A betegsg lefolyst lasst vegyletek az n. lassan hat rheumaellenes, illetve a betegsg
lefolyst mdost vegyletek. Hatsmdjuk nem teljesen ismert, toxicitsuk lnyegesen nagyobb, mint a nem
szteroid gyulladsgtlk.
1.1. A gyullads meditorai

A gyullads patofiziolgiai jelentsge ketts: egyrszt vdelmi funkcit tlt be, melynek clja a kls krost
gens eliminlsa. Ez a szervezet szmra hasznos, clszer reakci. Msrszt a gyullads sorn felszabadul
endogn anyagok szvetkrost hatsak, pldul arthritis esetn a gyullads elrehaladtval csont-, illetve
porckrosods, valamint az zlet egyb elemeinek destrukcija jhet ltre. Ez utbbi a szervezet szmra kros
hats, s ezrt clszer gtolni.
A gyulladsban hrom fzis klnthet el:
Akut vascularisfzis, melyet loklis vasodilatatio s a kapillrispermeabilits fokozdsa jellemez.
Szubakut cellulris vagy immunfzis, melyben fehrvrsejtek s fagocitl sejtek infiltrcija figyelhet meg.
Krnikus, proliferatv fzis, amikor szveti degenerci s fibrosis dominl.
A gyulladsos folyamat elindtsban klnbz exogn vagy endogn ingerek vehetnek rszt. Az inger
hatsra hzsejtekbl s basophil leukocytkbl hisztamin, valamint a sejtmembrnbl a foszfolipz-A2 enzim
hatsra arachidonsavszabadul fel. Az arachidonsavbl a ciklooxigenz enzim hatsra rvid letidej,
fjdalomkelt, szvetkrost s vasoconstrictit okoz endoperoxidokkpzdsn keresztl szintetizldnak a
prosztaglandinok, melyek kzl a PGE1 s PGE2 kiemelked szereppel br a fjdalom, a gyullads s a lz
medilsban, illetve potencrozza egyb, a gyulladsos reakci sorn felszabadul meditorok hisztamin,
bradykinin, szerotonin hatst. Az 5-lipoxigenz enzim hatsra alakulnak ki a leukotrinek. A leukotrinek
kzl az LTB4kemotaktikus hatssal rendelkezik, s a fagocitkat stimullva azokbl szabad oxigngykk (O2,
H2O2, HOCl) s lizoszomlis ezimek felszabadulst eredmnyezi. Az LTC4 (mely bronchusconstrictit is okoz),
az LTD4 s az LTE4 fokozza az erek permeabilitst s elsegti az oedema kialakulst.
709
X. A gyullads farmakolgija s a
helyi hormonok
Az 1990-es vek elejn ismertk fel, hogy a ciklooxigenz (COX) enzimnek kt tpusa ltezik, az egyik az
induklhat COX-2, mely a gyulladsban szerepet jtsz prosztaglandinokat szintetizlja, s citokinek,
mitognek, endotoxinok hatsra aktivldik a gyulladsos szvetekben (macrophagokban, synovialis
szvetekben), a msik a konstitutv COX-1, mely a szervezet egyb szveteiben (pldul gyomorban,
vrlemezkkben, vesben, kisebb mennyisgben az erekben) az lettani funkcik szablyozsban szerepet
jtsz prosztaglandinok szintzisrt felels.
A COX-2 indukcijt gtoljk a gyulladsgtl hats citokinek (IL-4, IL-10) s a glukokortikoidok. Az utbbi
vek kutatsai bizonytottk, hogy szemben az eredeti felttelezssel, a COX-2 konstitutv funkcit is betlt, gy
megtallhat kis mennyisgben a gyomorban, a vesben, a kzponti idegrendszerben, a mhnylkahrtyban s
nagyobb mennyisgben az erekben. Valsznleg jelentsggel br a megtermkenytett petesejt
implantcijban, tovbb a szls folyamatban. Ugyanakkor a COX-1 is bizonyos mrtkben szerepet jtszik
a gyulladsos folyamatokban.
Az akut gyulladsos folyamatok meditorai kztt meg kell emlteni a nitrogn-monoxidot (NO) is.
Keletkezsben az NO-szintz induklhat formja jtszik szerepet, mely jelen van klnbz gyulladsos
sejtekben (macrophagokban), s citokinek, illetve bakterilis lipopoliszacharidok hatsra indukldik (lsd a
Vegetatv idegrendszer gygyszertana cm fejezetet). Ezenkvl a hisztamin, a bradykinin s a szerotonin NO-t
szabadt fel az endothelbl, mely vasodilatatit, permeabilitst fokoz hatsval nveli az akut gyulladsos
reakcit, valamint stimullja a prosztaglandinok kpzdst. Az NO gyulladsgtl hatssal is rendelkezik;
gtolja a neutrophil sejtek s a vrlemezkk adhzijt s az utbbiak aggregcijt.
A leukocytk, a vrlemezkk s az endothelsejtek gyulladsos gcban trtn akkumulcijban fontos szerepet
jtszanak az n. sejtadhzis molekulk, pldul a klnbz szelektinek, az intercellulris adhzis molekulk
(ICAM1), a vascularis sejtadhzis molekula (VCAM1) s leukocyta integrinek. Az utbbi idben ezen
molekulknak fokozott jelentsget tulajdontanak a gyullads kialakulsban, s a gyulladsgtlk kutatsnak
egyik j irnya pp a sejtadhzis molekulk gtlsnak lehetsgeit vizsglja. Nhny NSAID vegyletrl is
kimutattk, hogy gtolja az adhzis molekulk expresszijt.
A felsorolt endogn anyagokon kvl fontos szerepet tltenek be a gyulladsban a komplementrendszerelemei,
melyek a sejtsrlskor felszabadul lipopoliszacharidok hatsra aktivldnak, s alapvet szerepk van a
gyullads szmos trtnsnek (permeabilits fokozdsa, kemotaxis, opszonizci, fagocitzis stb.)
ltrejttben.
A PAF(platelet activating factor, vrlemezke-aktivl faktor) fokozza az erek permeabilitst, a fehrvrsejtek
aggregcijt s kemotaxist, valamint a lizoszomlis enzimek libercijt.
A citokinek pldul interleukinek (IL-1 s IL-1, IL-2, IL-6. IL-8, IL-12, IL-18), a tumornekrzis-faktor s
(TNF-, TNF-) s az interferon- (IF ) a gyulladsos folyamat szmos lpshez kapcsoldnak; fokozzk
a kemotaxist, a lizoszomlis enzimek libercijt, a killing mechanizmust, a chondrocytkban cskkentik a
proteoglikn-szintzist s fokozzk a kollagenzaktivitst stb. A proinflammcis citokinek mellett
antiinflammcis citokinek is ismertek (pldul IL-1Ra, IL-4, IL-6, IL-10, IL-13) (lsd mg a Helyi hormonok
cm fejezetet).
A granulocytamacrophag kolniastimull faktor (GM-CSF) a granulocytk, macrophagok aktivldst, a
vrlemezke eredet nvekedsi faktor(platelet derived growthfactor; PDGF) a fibroblastok kemotaxist, a
prolifercis folyamatot serkenti, valamint az jabb kutatsok szerint j COX enzim kpzdst induklhatja.
A synovialis folyadkban nagy lehet a P-anyag koncentrcija, mely szintn szerepet jtszhat a gyulladsos
fjdalom kialakulsban.
A meditorok egymssal bonyolult klcsnhatsban vannak; gy pldul a citokinek fokozzk a PAF, a PGE 2, a
leukotrinek, a tromboxn felszabadulst, az endoperoxidok egy adott koncentrciig fokozzk a
ciklooxigenz aktivitst, a PGE2 gtolja a leukocytk aktivldst, a lizoszomlis enzimek felszabadulst, az
interleukinok kpzdst, a komplementrendszer tagjai serkentik vasoactiv aminok, reaktv oxigngykk,
prosztaglandinok, PAF felszabadulst stb. A gyullads nerst folyamata teht a felsorolt anyagok kzti
klcsnhats eredmnyeknt jn ltre.
A gyulladsos meditorok hatsnak ellenslyozsra a gyulladsos terleten szmos gyulladsgtl hats
anyag kpzdik, gy pldul a mr emltett interleukin-1-receptor antagonista (IL-1ra), az interleukin-10
(cskkenti a citokinek, prosztaglandinok kpzdst), az interferon- (myelosuppressziv hatsa mellett gtolja a
710
helyi hormonok
kollagn szintzist s a macrophagok kollagenztermelst). A krnikus gyulladsos folyamatok pldul
rheumatoid arthritis gtlsnak egyik j s igretes tja az anti-citokin hats vegyletek kifejlesztse.
1.1.1. Nem szteroid gyulladsgtlk s nem opioid fjdalomcsillaptk

A nem szteroid gyulladsgtlk (NSAID) hrom legfontosabb terpis hatsa:
Gyulladsgtls.
Fjdalomcsillapts.
Lzcsillapt hats.
1971-ben John Vane s munkatrsai kimutattk, hogy az aspirin s az indometacin kis koncentrcii
meggtoljk a prosztaglandin- (PG-) bioszintzist a ciklooxigenz enzim gtlsa rvn, amely enzim az
arachidonsavbl a ciklikus endoperoxidok, illetve PG-ok kpzdst katalizlja (44.1. bra). Vane ezrt a
felfedezsrt Nobel-djban rszeslt (1982). A tovbbi kutatsok igazoltk, hogy a klnbz kmiai
szerkezettel rendelkez nem szteroid gyulladsgtl vegyletek hatsmdjukban megegyeznek: valamennyi
gtolja a ciklooxigenz (COX) enzimet.
44.1. bra. A prosztaglandinok, a tromboxn, a prosztaciklin s a leukotrinek bioszintzise

A kutatsok kvetkez fzisa igazolta (az 1990-es vekben), hogy a vegyletek tbbsge gtolja mind a
konstitutv COX-1-et, mind az induklhat COX-2 enzimeket. A COX-2 gtlsa eredmnyezi legalbbis
rszben a vegyletek gyulladsgtl, fjdalomcsillapt s lzcsillapt hatst, mg a COX-1 gtlsa a felels
elssorban a vegyletek ulcerogn mellkhatsrt (44.2. bra).
711
helyi hormonok
44.2. bra. A ciklooxigenz-1 s ciklooxigenz-2 (COX-1, COX-2) enzim elfordulsa s lettani, krlettani
szerepe
A ciklooxigenz enzim gtlsa lehet irreverzibilis (aspirin) s reverzibilis, kompetetv (pldul ibuprofen,
piroxicam).
Az egyes vegyletek klnbz mrtkben hatnak a COX-1, illetve a COX-2 enzimre (44.1. tblzat):
10.1. tblzat - 44.1. tblzat NSAID-k felosztsa COX-1-, COX-2-gtl hatsuk alapjn
Csoport
IC50:COX-2/COX-1
(intakt sejtek)
1. Relatv szelektv COX-1-gtlk
166
aspirin
60
indometacin
100
sulindac
250
piroxicam
175
tolmetin
2. Kevss szelektv COX-1-gtlk
15
ibuprofen
3. COX-1-, COX-2-gtlk
1,3
712
helyi hormonok
flurbiprofen
1,4
nabumeton
0,7
diclofenac
4. Szelektv COX-2-gtlk
0,1
etodolac
0,09
meloxicam
0,06
nimesulid
0,00034
celecoxib
< 0,00034
rofecoxib
Az aspirin, az indometacin, a sulindac, a tolmetin, a piroxicam, a naproxen, a ketoprofen, a flurbiprofen s a
ketorolac ersebben gtolja a COX-1-et, mint a COX-2-t. Hasonl, de gyengbb szelektivitst mutat a COX-1
irnt az ibuprofen s a mefenaminsav.
A diclofenac s a nabumeton (aktv metabolitja a 6-metoxi-2-naftilecetsav) valamivel ersebben gtolja a
COX-2 enzimet, mint a COX-1-et.
Szelektv COX-2-gtl pldul az etodolac, a meloxicam, a nimesulid.
Lnyegesen nagyobb a COX-2 irnti szelektivitsa a coxiboknak, mint pldul a celecoxib, rofecoxib,
etoricoxib, valdecoxib (a parecoxib aktv metabolitja), lumiracoxib.
(Az egyes vegyletek COX-1-, illetve COX-2-gtl hatsnak mrtkben eltrsek lehetnek a mrsi kzegtl
fggen, pldul intakt sejtek, teljes vr.)
Korrelci ll fenn a vegyletek gyulladsgtl s prosztaglandinszintzis-gtl hatsa kzt. A
prosztaglandinszintzis gtlsn mint legvalsznbb hatsmechanizmuson kvl egyb hatsok is szerepet
jtszanak e vegyletek gyulladsgtl hatsban. Tbbek kztt gtoljk a szuperoxid-anion kpzdst, a
leukocytk aggregcijt s adhzijt, lizoszomlis enzimek felszabadulst, a lymphocytk funkcijt.
Pldul a phenylbutazon s a sulindac jelents oxigngykfog kapacitssal rendelkezik, a ketoprofen
stabilizlja a lizoszmamembrnt, az indometacin gtolja a fehrvrsejt-migrcit, az aspirin pedig gtolja az
NFB expresszijt, melynek alapvet szerepe van a gyulladsos meditorok kpzdsben.
1.1.1.2. A nem szelektv ciklooxigenz-gtlk farmakolgiai hatsai
Gyulladsgtls. Mint az mr a fentiekben emltsre kerlt, a gyulladsos folyamatban szmos meditor vesz
rszt, s a gyullads klnbz fzisaiban ms s ms meditor br kiemelked jelentsggel. Ennek
megfelelen a nem szteroid gyulladsgtlk a gyullads azon fzisait, illetve tpusait fogjk gtolni, melyekben
a PG-ok szerepet jtszanak.
Az arachidonsavbl a ciklooxigenz enzim hatsra kpzd E tpus prosztaglandinok (PGE 1, PGE2)
elsdlegesen a gyullads vascularis fzisban jtszanak szerepet (vasodilatatit, permeabilitsfokozdst s
oedemt okoznak). Ebbl kvetkezleg a ciklooxigenz enzim gtli cskkentik a gyulladsos prt, az oedemt
s a fjdalmat, nem befolysoljk azonban ltalban a (LTB 4-medilt) sejtmigrcit. (Nhny NSAID
klnsen nagy dzisban cskkenti a fehrvrsejtek akkumulcijt, ez azonban az esetek tbbsgben nem a
lipoxigenz enzim gtlsnak az eredmnye.)
A tarts adagols sorn fellphet porckrosods. Ennek patomechanizmusban tbbek kzt szerepet jtszhat a
ciklooxigenzgtlk loklis keringsre kifejtett hatsa. Ismert ui., hogy a gyulladt zlet (pldul a femurfej)
keringse fokozott. Ennek gtlsa az rtgt prosztaglandinok szintzisnek cskkentsvel vrelltsi
zavart s kvetkezmnyes szvetkrosodst eredmnyezhet.
713
helyi hormonok
Terpisan a NSAID vegyleteket gyakran alkalmazzk az zletek gyulladsos folyamataiban, rheumatoid
arthritis, osteoarthritis, spondylitis ankylopoetica (Bechterew-kr), Reiter-szindrma kezelsben, mivel
gyulladsgtl s analgetikus hatsuk rvn cskkentik a mozgskorltozottsgot, s javtjk a beteg
letminsgt. Hatsuk azonban elssorban tneti, a betegsg szvetkrosodssal jr progresszijt nem
kpesek megakadlyozni.
Fjdalomcsillapt hats. A nem szteroid gyulladsgtlk az enyhe s kzepes erssg fjdalmak
csillaptsra alkalmasak, klnsen j hatsak a posztoperatv s a gyulladsos eredet fjdalmakban. A
gyulladsos eredet fjdalomban a citokineknek s a bradykininnek klnsen fontos szerepk van, ezek az
anyagok ui. prosztaglandinokat liberlnak, melyek (PGE!) hyperalgesit kivlt hatsak, vagyis egybknt
hatstalan mechanikai vagy kmiai inger a PGE jelenltben fjdalomkelt hatsv vlik. A NSAID szerek
fjdalomcsillapt hatsnak alapja, hogy a ciklooxigenz enzim gtlsa kvetkeztben nem keletkezik E tpus
prosztaglandin sem, teht a fjdalomrz receptorok szenzibilizlsa egyb fjdalomkelt meditorok irnt nem
jn ltre.
J hatsak klnbz gyulladsos eredet fjdalmakban: az enyhe, kzepesen ers fjdalommal jr zleti
gyulladsokban, izom, illetve r eredet fjdalmakban. Hatsosak lehetnek a fejfjsok egyes tpusaiban is,
mivel az NSAID szerek gtoljk a PG-ok cerebralis rtgulatot okoz hatst. Analgetikus hatst fejtenek ki
tovbb fogfjsokban, szls utni fjdalmakban, rkos folyamat csontmetasztzisa kvetkeztben fellp
fjdalmas llapotokban, valamint krnikus posztoperatv fjdalom esetn teht mindazon esetekben,
melyekben felttelezhet a fokozott prosztaglandinszintzis. Maximlis analgetikus hatsuk lnyegesen elmarad
az opioidok hatkonysgtl, de ugyanakkor nem okoznak lgzkzpont-depreszszit s dependencit.
Klinikai adatok szerint nhny NSAID mint pldul indometacin, naproxen, diflunisal hatsos lehet olyan
slyosabb fjdalom esetben is, melyek kialakulsban a PG-ok nem jtszanak szerepet.
A vegyletcsoport nevben szerepl (s ma is gyakran hasznlt) nem kbt fjdalomcsillapt terminolgit
felvltotta a nem-opioid fjdalomcsillapt terminolgia, ui. az opioidok kztt is vannak nem kbt
szrmazkok.
Lzcsillapt hats. A homoioterm szervezetek a htermels s a hleads egyenslyozsval biztostjk az
lland testhmrskletet. A szablyozs bonyolult reflexfolyamat, melyet a kztiagyban lv hszablyozsi
kzpont irnyt.
Lz kialakulhat mikroorganizmus, szvetkrosods (infarctus, malignus folyamatok), gyullads hatsra. A fenti
faktorok a leukocytkbl interleukin-1 felszabadulst indukljk, mely a keringssel bejutva az agyba a
hypothalamus praeopticus terletn elhelyezked szelektv rzkenysg idegelemeken fejti ki hmrskletemel hatst a PGE2-szintzis fokozsa, illetve a PGE2-induklt cAMP-szint-emelkeds rvn (44.3. bra). A
PGE2-nek a lz patomechanizmusban betlttt szerepre utal, hogy agykamrkba adott PGE2-infzi
ugyancsak lzat okoz.
714
helyi hormonok
44.3. bra. A lz keletkezsnek patomechanizmusa

A NSAID szerek a prosztaglandinok szintzist gtolva cskkentik a lzat, de nem befolysoljk a normlis
testhmrskletet. Br a diflunisal kivtelvel valamennyi vegylet rendelkezik lzcsillapt hatssal,
kzlk szmosat mellkhatsaik miatt nem hasznlnak antipiretikumknt (pldul phenylbutazon).
Hematolgiai hatsok
Antiaggregcis hats. A vrlemezkkben termeldik a tromboxn-A2 (TXA2), mely az ereket sszehzza s
fokozza a vrlemezkk aggregcijt. A NSAID szerek a ciklooxigenz (COX-1) enzim gtlsn keresztl
cskkentik a tromboxn szintjt s gtoljk a thrombocytk aggregcijt (kivtel: a szalicilsav nem acetillt
szrmazkai s a szelektv COX-2-gtlk). Klnsen kifejezett ez a hats, ha az alkalmazott vegylet pldul
acetilszalicilsav irreverzibilisen gtolja a ciklooxigenzt, ui. a thrombocytknak nagyon kicsi a
fehrjeszintetizl kpessgk, gy a ciklooxigenz enzimet sem tudjk regenerlni. Ezrt az acetilszalicilsav
enzimbnt hatsnak idtartama azonos a thrombocyta lettartamval (811 nap) (lsd mg A vralvadst
befolysol szerek cm fejezet). Az antiaggregcis hats rszben terpis rtk, amit kihasznlnak az
embolisatio profilaxisban, msrszt a vrzsi id megnylsa mellkhatsknt jelentkezhet.
Egyb hematolgiai hatsok. A legveszlyesebb mellkhatsai a NSAID-nak az agranulocytosis s az
aplasticus anaemia. Szerencsre igen ritkk, azonban az indometacin, aminophenazon s phenylbutazon
esetben valamivel gyakrabban alakulhatnak ki.
715
helyi hormonok
A gyomor- s blnylkahrtyra gyakorolt hats. NSAID szedse sorn gyakori a hnyinger, a hnys, a
hasmens, br obstipatio is elfordulhat. Statisztikai adatok szerint a NSAID szert szed betegek 30%-nl
jelentkezik valamilyen gastrointestinalis panasz, s tbb mint 10%-nl alakul ki gyomorfekly. A nylkahrtya
krosodsa gyakran tnetmentes lehet. Ezrt kln figyelemmel kell ksrni azokat a betegeket, akiknl fokozott
a veszlye a gastrointestinalis nylkahrtya-krosods kialakulsnak. Ezek kz tartoznak elssorban a
feklybetegek, az idsebb nbetegek, a rheumatoid arthritisben szenvedk s a dohnyosok. Magyarorszgon
vente kb. 700 betegnl alakul ki fatlis kimenetel NSAID okozta gastrointestinalis vrzs.
A nylkahrtya-krosods mechanizmusa. Cskkent prosztaglandinszintzis miatt (elssorban a COX-1 gtlsa
kvetkeztben) cskken a gyomornylkahrtya vdelmi funkcija, s erzi, fekly, vrzs alakulhat ki,
fggetlenl a bevitel mdjtl. A PGE2 gtolja ui. a gyomorsav-szekrcit, s szerepe van a gyomor
vdnyktermelsben, a gyomornylkahrtya barrier funkcijnak fenntartsban, mely megakadlyozza, hogy
a sav visszadiffundljon a gyomor lumenbl a submucosalis szvetekbe, ahol azokat krosthatja. A NSAID
szerek gyomorkrost hatsban a szisztms okok mellett szerepet jtszik a vegyletek loklis, direkt irritatv
hatsa is, hisz kmiai szerkezetket tekintve a NSAID-hoz tartoz szerek dnt tbbsge szerves sav. Savas
karakterknl fogva a gyomor ersen savas pH-rtkn nem ionizlt formban vannak jelen, gy knynyen
felszvdnak. A felszvdst kveten a mucosasejtekben azonban a pH sokkal magasabb, a vegyletek ionizlt
llapotba kerlnek, gy a membrnokon nem kpesek passzvan tdiffundlni, kvetkezskpp a mucosalis
sejtekben koncentrldnak. Ennek kvetkeztben megvltozik a sejtek permeabilitsa, s a H + a
gyomorlumenbl visszadiffundl a sejtekbe, ahol azok krosodst okozza. Ha a gyomornylkahrtya-krosods
relatv kockzati rtkt vizsgljuk, nagy az eltrs az egyes vegyletek kztt. (A relatv rizik az az rtk,
amely megmutatja, hogy hnyszor nagyobb az adott tnet megjelensnek valsznsge a gygyszert szed
csoportban a kontrollcsoporthoz kpest.) Legnagyobb a relatv kockzat az azapropazon, a piroxicam s a
ketoprofen, kisebb az indometacin, a naproxen s a diclofenac, legkisebb az ibuprofen esetben. A legkisebb a
gastrointestinalis nylkahrtya-krosods mint az vrhat a szelektv COX-2-gtl vegyletek esetben
(44.4. bra).
A nylkahrtya-krosods cskkentse.
lehetsg van:
A gyomornylkahrtya loklis krosodsnak cskkentsre tbb
44.4. bra. A klnbz NSAID szerek gastrointestinalis kockzata (ibuprofen = 1)

A loklis, direkt krost hats cskkenthet a vegylet tkezs utni, b folyadkkal val bevtelvel,
pufferolt ksztmnyek alkalmazsval. A rectalis s parenteralis bevitellel cskkenthet a vegylet kzvetlen
gyomorkrost hatsa, de termszetesen kialakulhat a szisztms hats kvetkezmnyeknt is nylkahtyaerosio, -fekly.
716
helyi hormonok
A gastroduodenalis nylkahrtya-krosods megelzsre s kezelsre leghatkonyabbak a
protonpumpagtlk. Cskkentik a NSAID szedse sorn gyakran jelentkez dyspepsit is. A hisztamin H 2receptor-blokkolk kevss hatkonyak (lsd A gyomor- s nyomblfekly gygyszerei cm fejezetet).
A szintetikus PGE1-analg, a misoprostol (4 0,2 mg) vdhatssal br mind a gyomor-, mind a duodenalis
feklyekkel szemben, azonban a mellkhatsok (pldul hasmens, hasgrcsk) hatrt szabnak alkalmazsnak.
A vesre gyakorolt hatsok. Mivel a prosztaglandinok a vese fiziolgijban szmos szerepet jtszanak, a
NSAID szerek:
Cskkenthetik a vesefunkcikat a vesekerings befolysolsa rvn.
Cskkenthetik a folyadkkivlasztst.
Nephrotoxicus hatsak lehetnek.
A vesefunkcik cskkense. A NSAID szerek egszsges egyneken, normlis vesekerings mellett nem
befolysoljk a vesefunkcikat. A vesben termelt, vasodilatatit okoz prosztaglandinoknak alapvet szerepk
van a vesekerings s a glomerularis filtrci fenntartsban, ha a vese vrelltsa valamilyen okbl cskkent
(pldul szvelgtelensg, krnikus vesebetegsg, mjcirrhosis, ids kor). Ebben a folyamatban a COX-2-nek
van jelents szerepe. Ilyen esetekben, ha a beteget NSAID-dal kezelik, kiesik a PG-ok kompenzatorikus,
keringsfenntart hatsa, cskken a glomerularis filtrci, s akut veseelgtelensg alakulhat ki. Az emltett
megbetegedsekben, illetve a vesekerings egyb okbl trtn esetleges cskkense (pldul hypovolaemia)
esetn szksges a vesefunkcik rendszeres ellenrzse a NSAID-dal val kezels alatt.
S- s vzretenci alakulhat ki, ami oedemakpzdsben manifesztldhat. A PG-ok ui. szerepet jtszanak a
diurzisben, mivel gtoljk a klr visszaszvst s az antidiuretikus hormon hatst. Hinyukban fokozdik a
klr s a vz visszaszvsa s az ADH hatsa. Hyperkalaemia is kialakulhat, mivel gtldik a prosztaglandinok
ltal induklt reninangiotenzinaldoszteron rendszer aktivitsa. (Egyes adatok szerint a sulindac nem
befolysolja a vesben a PG-szintzist, gy adhat vesebetegsgben.)
Nephrotoxicus hats. Elssorban a klnbz NSAID szerek kombincija esetn fejldhet ki slyos,
esetenknt irreverzibilis vesekrosods, melynek formi a krnikus interstitialis nephritis, a papillanekrzis,
illetve akut veseelgtelensg. Igen ritka, fleg azokban a betegekben alakulhat ki, akik veken keresztl
ismtelten szednek nagy dzis NSAID szert (pldul rheumatoid arthritisben). Hatsmechanizmusa nem
ismert, felttelezik, hogy szerepet jtszhat kialakulsban a veseischaemia, ami a loklis vazodilatatv hats
prosztaglandinszint-cskkens kvetkezmnye. Gyakrabban alakul ki nbetegekben. (Korbban a phenacetint
tettk felelss e nephropathia kialakulsrt, ez a felttelezs azonban nem igazoldott.)
Mhre, terhessgre, szlsre. magzatra gyakorolt hats
Az E s F tpus prosztaglandinoknak ers mhsszehz hatsuk van. Menstruci alatt az endometriumbl
nagy mennyisg prosztaglandin szabadul fel, ami az uterus kontraktilitsnak nagymrtk fokozdst s
mhgrcsk kialakulst eredmnyezi. Ez az alapja a nem szteroid gyulladsgtlk terpis hatsnak
dysmenorrhoeban.
Terhessg alatti hatsok. A PGF2- s a PGE-szrmazkok szintzise a szlst megelz rkban drmaian
megn. Ezrt prbltk a PG-szintzis-gtlkat pldul az indometacint vagy acetilszalicilsavat koraszls
megelzsre (32. terhessgi ht eltt) alkalmazni. Azonban a prosztaglandinszintzis-gtls a magzati ductus
arteriosus id eltti zrdshoz vezethet, ami a perinatalis mortalits veszlyt fokozza. Ezrt NSAID szereket
terhessg alatt tartsan nem szabad adni. (A szelektv COX-2-gtlk bevezetse nagy remnyeket keltett a
koraszls kezelse tern, ui. az volt a felttelezs, hogy ezek a vegyletek cskkentik a mhkontrakcikat
okoz prosztaglandinok szintzist anlkl, hogy cskkentenk a magzatban a ductus arteriosusban is jelen lv
konstitutv COX-1 aktivitst. Azonban igazolst nyert, hogy a ductus arteriosus tnusnak szablyozsban a
COX-2 is rszt vesz, teht a mellkhats a szelektv COX-2-gtlk alkalmazsa sorn is fellphet.)
A szlsre gyakorolt hats. Szls eltt adva fokozdhat a vrzs szls alatt, a cskkent mhtevkenysg miatt
szlsi komplikcik alakulhatnak ki, s a szls elhzdhat.
Amennyiben terhessg alatt NSAID szedsre szksg van, kis dzis aspirin a legbiztonsgosabb (nagy
dzisban teratogn lehet), szls eltt azonban szedst mindenkppen abba kell hagyni.
717
helyi hormonok
Magzati hats. A prosztaglandinoknak alapvet szerepk van a ductus arteriosus nyitott llapotnak
fenntartsban, s a terhes anyk indometacinnal, acetilszalicilsavval val kezelse a ductus id eltti zrshoz
vezethet. Msrszt a PG-szintzis-gtlknak e hatst a terpiban is felhasznljk: ha szls utn a ductus
nyitott marad, sebszi megolds helyett megprblkoznak indometacin vagy acetilszalicilsav adsval.
Hiperszenzitv reakci. A nem szteroid gyulladsgtlk szedse esetn rhinitis, asthma bronchiale,
angioneuroticus oedema, generalizlt urticaria jelentkezhet. Gyerekeken ritka, elssorban kzpkoraknl
figyelhet meg a mr emltett tnetegyttes; az orrpolip, az asthma, a krnikus urticaria prediszponl tnyez.
A jelensg mechanizmusa nem ismert, kialakulsban az immunrendszer nem jtszik szerepet, felttelezik, hogy
a ciklooxigenz enzim gtlsa miatt fokozdik az arachidonsav lipoxigenz enzim ltal katalizlt
metabolizmusa, melynek eredmnyeknt fokozottan kpzdnek leukotrinek (LTC4, LTD4, LTE4, az SRS-A
komponensei). Ezek a leukotrinek alapvet szerepet jtszanak az allergis, anaphylaxis folyamatokban.
A nem szteroid gyulladsgtlk legfontosabb terpis hatsai
A NSAID-k terpis hatsa a ciklooxigenz enzim (elssorban a COX-2) gtlsnak a kvetkezmnye, melynek
eredmnyeknt a prosztaglandinszintzis cskken. A hrom legfontosabb terpis hats:
Gyulladsgtl hats, mely a vasodilatatit, a permeabilitsfokozdst s a kvetkezmnyes oedemt indukl
prosztaglandinok (PGE2, prosztaciklin) cskkent kpzdsnek a kvetkezmnye. A gyulladsos sejtek
akkumulcija azonban nem cskken.
Fjdalomcsillapt hats, mivel a prosztaglandinszint-cskkens eredmnyeknt cskken a nociceptv
idegvgzdsek rzkenysge a fjdalomkelt vegyletek (pldul bradykinin, szerotonin) irnt.
Lzcsillapt hats, mivel a hypothalamusban a testhmrsklet emelkedsben alapvet fontossg, pyrogenek
induklta prosztaglandinszint-emelkeds elmarad.
Brreakcik leggyakrabban a mefenaminsav, illetve a sulindac alkalmazsa utn alakulhatnak ki. Ritkn
jelentkezik a slyos StevensJohnson-szindrma (pirazolidinszrmazkok, ritkbban piroxicam szedse
kapcsn).
Az egyes gyulladsgtlk kztt keresztrzkenysg figyelhet meg, azaz ha az egyik szedse sorn a
hiperszenzitv tnetek megjelennek, vrhat, hogy a tbbi nem szteroid gyulladsgtl szedsekor is
hasonlkpp reagl a beteg. Teht ha pldul az aspirinnel szemben hiperszenzitv reakcik lptek fel,
kontraindiklt brmely egyb NSAID adsa, mivel letveszlyes anaphylacticus shock alakulhat ki.
A 44.2. tblzat a nem szteroid gyulladsgtlk prosztaglandinszintzis-gtls kvetkeztben kialakul
mellkhatsait foglalja ssze.
10.2. tblzat - 44.2. tblzat Nem szteroid gyulladsgtlk prosztaglandinszintzisgtls kvetkeztben ltrejv mellkhatsai
Szervrendszer, folyamat
Hats
Mechanizmus
Gyomorbl
erosiv gastritis, fekly
PGE2-szintzis gtlsa, ui. a PGE2

cskkenti
a savszekrcit s
mucosalis vdelmet
Vrlemezke-
megnylt vrzsi id
aggregci gtlsa
Vese
fokozza
tromboxn-A2-szintzis gtlsa
a vrlemezkkben, ui. a TXA2
fokozza a vrlemezke-aggregcit,
s rszkt hats
ntrium-, vzretenci,
hyperkalaemia, oliguria,
718
renalis PG-szintzis-gtls,
szerepet jtszik
mely
helyi hormonok
a vese vrramlsban, a Na+- s

H2O-kivlasztsban,
anuria
a reninfelszabadulsban
Hiperszenzitv reakcik
bronchusspasmus, rhinitis,
brkits
a ciklooxigenz
fokozdik
gtlsa
miatt
a lipoxigenz-aktivits
Mh
elhzd szls,
cskkent mhtnus
a
prosztaglandinok
sszehz hatsnak
simaizom-
hinya
A nem szteroid gyulladsgtlk legfontosabb mellkhatsai
Gastrointestinalis panaszok, pldul dyspepsia, hnyinger, hnys. Tarts szeds esetn gyomornylkahryaerosik, vrzs, feklyek kialakulsa, melynek oka a mucosalis protektv hats prosztaglandinok szintzisnek
cskkense.
Renalis mellkhatsok egyik formja a reverzibilis veseelgtelensg, mely azokon a betegeken alakulhat ki,
akiknek a vesekeringse cskkent, s a NSAID szedse kvetkeztben kiesik a kompenzatorikus PGE 2-medilt
vesertgt hats. S-vz visszatarts kvetkeztben oedemk lphetnek fel. Nagy dzisok tarts szeds esetn
nephropathia alakulhat ki, melynek mechaniznusa nem ismert.
Brreakcik, bronchospasmus.
Ritkbban mjkrosods, csontvel-depresszi.
1.1.1.3. A szelektv ciklooxigenz-2-gtlk farmakolgija
Kmia. A szelektv COX-2-gtlk kzl a legjelentsebb csoport, az n. coxibok kmiailag nem egysges
csoport. A kmiai szerkezetben kzs, hogy egy heterociklikus maghoz 2 szubsztitult fenilgyk kapcsoldik
(kivtel a lumiracoxib, amely diclofenacszrmazk).
A fenilgykhz trtn szubsztitci alapjn elklnthetk a szulfonamid-szrmazkok (celecoxib s
valdecoxib) s a metilszulfon-szrmazkok (rofecoxib s etirocoxib). Arilecetsav-szrmazk a lumiracoxib.
Farmakolgiai hatsok. A szelektv COX-gtlk legtbb farmakolgiai hatsa megegyezik a nem szelektv
COX-gtlkval, kivve, hogy nem gtoljk a thrombocytaaggregcit, s kevss okoznak
gyomornylkahrtya-krosodst. Rendelkeznek gyulladsgtl, fjdalomcsillapt s antipierikus hatssal,
azonban nem hatkonyabbak, mint a nem szelektv COX-gtlk. Terpis felhasznlsuk feltehetleg tovbbi
indikcikkal bvl. Ugyanakkor a mellkhatsok tern is jabb, nem vrt hatsok lphetnek fel a szelektv
COX-2-gtlk alkalmazsa sorn (44.3. tblzat).
10.3. tblzat - 44.3. tblzat Nem szelektv COX-gtl s a szelektv COX-2-gtl

mellkhatsainak sszehasonltsa
Mellkhats
Nem szelektv COX-gtlk
Szelektv COX-2-gtlk
Gyomor-bl fekly
igen
nem, illetve ritkbban
Vrlemezkefunkci-gtls
igen
nem
Szlsi tevkenysg gtlsa
igen
igen
Vesefunkcik gtlsa
igen
igen
719
helyi hormonok
Hiperszenzitv reakcik
vizsglata folyamatban
igen
A lzheimer-kr megelzse. Megfigyeltk, hogy az Alzheimer-kr elfordulsi gyakorisga kb. a felre cskkent
a tartsan NSAID-ot szed populciban. Ennek magyarzata az lehet, hogy az Alzheimer-krban kialakul
gyulladsos folyamatok szerepet jtszhatnak a betegsg ltrejttben. Jellemz ui. a plakkok terletn -amyloid
megjelense, microglia-aktivci, citokinek s egyb gyulladsos meditorok felhalmozdsa. A szelektv
COX-2-gtlk terpis jelentsge elssorban a tnetmentes, de genetikailag nagyobb kockzat egynek
kezelsben rejlik. Ezen egyneknl a kezels a klinikai tnetek megjelenst ksleltetheti, illetve megelzheti.
jabb adatok szerint a COX-1 is szerepet jtszik az Alzheimer-kr patomechanizmusban, gy a nem szelektv
COX-gtlk adsa indokolt.
Malignus folyamatok gtlsa. A COX-2-gtlk alkalmasak lehetnek malignus folyamatok megelzsre, illetve
kezelsre. Szmos praemalignus s malignus szvetben (pldul vastagbl, gyomor, pancreas, epeutak, td,
hlyag, prostata) ui. fokozott COX-2-kpzdst mutattak ki. A fokozott COX-2-expresszi dnten PGE2termelsen keresztl procarcinogen hats. A PGE2 ui. egyrszt fokozza a tumorsejt-prolifercit (elssorban
az angiogenesis stimullsa rvn), msrszt szmos immunfunkcit cskkent (pldul a tumornvekedst gtl
T- s B-lymphocytk prolifercijt, az NK-sejt-aktivitst, az INF- s az IL-2 szekrcijt). Ezek alapjn a
COX-2-gtlk adsa indokolt a familiris adenomatosus polyposisban (mely a colorectalis carcinomk 1%-rt
felels). Tovbb felvetdik, hogy a hagyomnyos daganatterpis protokollokat kiegsztsk COX-2-gtlk
adsval.
Gastrointestinalis mellkhatsok .
A szelektv COX-2-gtlk jelents elnye, hogy lnyegesen kisebb
arnyban okoznak gyomornylkahrtya-krosodst. Enyhbb panaszok azonban a betegek 1030%-nl
elfordulhatnak, mint pldul dypepsia, hasi fjdalom, hasmens, hnyinger, hnys.
Felvetdtt, hogy a szelektv COX-2-gtlk cskkentik a gyomorfekly gygyulst. A feklyes terlet szln
ui. megn a COX-2 mRNS-expresszija, s a kpzd PGE2 szerepet jtszik a gygyuls folyamatban (pldul
nvekedsi faktorok kpzdsnek stimullsval). Mivel a szelektv COX-2-gtlk egyik terpis indikcija a
posztoperatv fjdalmak cskkentse, tisztzand krds, hogy hogyan befolysoljk e vegyletek a
sebgygyulst.
Cardiovascularis szvdmnyek. Mivel a COX-1-medilt vrlemezke-aggregcit a szelektv COX-2-gtlk
nem befolysoljk, nem okoznak vrzses szvdmnyeket. Azonban az utbbi vekben szmos elssorban
cardiovascularis mellkhats megjelense teszi krdsess a szelektv COX-2-gtlk tovbbi sorst.
A cardiovascularis szvdmnyek alapja, hogy a vrlemezkk ltal termelt, vrlemezke-aggregcit indukl
tromboxn kpzdst a COX-1 enzim katalizlja, mg az rfalban kpzd rtgt prosztaciklin szintzisrt
elssorban a COX-2 enzim a felels. Mg a tradicionlis NSAID szerek gtoljk mind a tromboxn, mind a
prosztaciklin kpzdst, a coxibok nem vagy igen kis mrtkben hatnak a tromboxn kpzdsre (COX-1),
ugyanakkor meggtoljk a prosztaciklin kpzdst (COX-2), aminek eredmnyeknt vrnyoms-emelkeds,
fokozott atheromakpzds, s thrombosiskszsg lphet fel a coxibok szedse sorn (44.5. bra a, b).
720
helyi hormonok
44.5. bra. Az rfalban termelt prosztaciklin s a vrlemezkkben termelt tromboxn

Mindezek alapjn cardiovascularis kockzattal rendelkez betegeknek kontraindiklt klnsen nagy
szelektivits COX-2-gtlk adsa.
2004 szeptemberben a rofecoxibot kivontk a forgalombl, mivel a colorectalis polip profilaxisnak
elemzsre indtott klinikai (APPROVe) vizsglat sorn igazoldott, hogy a rofecoxibot szedknl megntt a
slyos thromboembolis szvdmnyek gyakorisga a placebval kezelt csoporthoz kpest. Ugyancsak 2004ben kerlt visszavonsra a valdecoxib thromboembolis kockzatot nvel hatsa miatt.
A vesefunkcik befolysolsa. Fokozott mrtkben vetdik fel, mivel a vese lettani funkciinak fenntartsban
a COX-2 ltal szintetizlt prosztaglandinok alapvet szereppel brnak, klnsen olyan betegeken, akiknl a
vesekerings valamilyen okbl cskkent (pldul vese-, mjbetegsg, szvelgtelensg, volumendeplci,
idskor stb.). Br ilyen esetekben a szelektv COX-2-gtlk alkalmazsnl a beteg fokozott ellenrzse
ajnlatos, a klinikai vizsglatok nem talltak szignifikns klnbsget a vesemellkhatsok tekintetben a
coxibok s egyb, hagyomnyos NSAID alkalmazsa esetn.
Hiperszenzitv reakcik . Acelecoxib s a valdecoxib szerkezetben tallhat szulfonamidgyk jelenlte miatt
allergis reakcit vlthat ki a szulfonamid antimikrobs szerekre allergis reakcit mutat egyneken
721
helyi hormonok
hasonlan az egyb, szulfonamid szerkezet vegyletekhez (pldul furosemid, hydrochlorothiazid,
sulfanylurea). Alkalmazsuk ezrt kontraindiklt azon betegeken, kiknl az antibakterilis szulfonamidokra
slyos, illetve letveszlyes allergis reakcik lpnek fel.
Reprodukcis rendszer. Ksrleti adatok szerint COX-2 enzimmel nem rendelkez (knock-out) egereken
cskkent a reprodukcis kszsg.
1.1.1.4. A nem szteroid gyulladsgtlk farmakokinetikja
A NSAID-k gyenge savak, pK-rtkk 5 alatt van. Oralis adagols sorn jl felszvdnak. Lipidoldkonyak, s
ersen ktdnek a plazmafehrjkhez. Klnbsg kztk a felezsi idben van (lsd ksbb). A NSAID-k
inaktivldsa a mjban trtnik, elssorban glukoronidkonjugcival. Veseelgtelensg esetn ezek a labilis
metabolitok lassan rlnek, s knnyen visszaalakulhatnak az eredeti molekulv (reciklizci), ezzel fokozva a
toxicits veszlyt. A sulindac, diclofenac, meclofenamat s indometacin jelents mrtkben rl az epvel s a
szklettel. Idskorban a vese-clearance cskkense miatt NSAID szerrel a kezels klnsen nagy odafigyelst
ignyel; cskkent clearance-rtket figyeltek meg naproxen, ketoprofen, sulindac, diflunisal s ibuprofen
esetben.
1.1.1.5. Interakcik
Nem szteroid gyulladsgtlk egyb gygyszerekkel val egyttadsakor szmos farmakokinetikai s
farmakodinmiai interakci jhet ltre. Farmakokinetikai interakcik kzl kiemelend, hogy a gyulladsgtlk
nagymrtkben ktdnek a plazmafehrjkhez, ennek kvetkeztben szmos gygyszerrel versengenek a
plazmafehrje kthelyeirt, illetve a mr ktdtt gygyszert onnan kiszorthatjk (pl. oralis antidiabetikumok,
oralis antikoagulnsok). Msrszt szmos gygyszer kivlasztsa cskkenhet a NSAID vegyletekkel val
egyttadsakor (pl. litium, aminoglikozidok, methotrexat).
1.1.1.6. A nem szteroid gyulladsgtlk s nem opioid analgetikumok felosztsa
A nem szteroid gyulladsgtl, nem opioid (a korbbi terminolgia szerint nem-kbt) fjdalomcsillapt s
lzcskkent vegyletek felosztsa tbb szempont szerint lehetsges.
Feloszts kmiai szerkezet szerint. Leggyakrabban a kmiai szerkezetk szerinti felosztst hasznljk, amelyet
a44.4. tblzat mutat be. Az egyes csoportokra jellemz kmiai szerkezetek a 44.6. brn lthatk.
10.4. tblzat - 44.4. tblzat Nem szteroid gyulladsgtlk, lzcskkentk s nem

opioid fjdalomcsillaptk kmiai szerkezet szerinti felosztsa
Szaliciltok
acetilszalicilsav, acetilszalicilsav-kalciumkarbo-nt,
natrium salicylat, diflunisal, salicylamid, cho-lin
salicylat, cholin magnesium trisalicylat, sal-salat,
methylsalicylat, 5-amino-szalicilsav, sul-fasalazin
Arilpropionsav-szrmazkok
ibuprofen, naproxen, tiaprofensav, flurbiprofen,

fenoprofen, ketoprofen, indoprofen, dexibuprofen,
dexketoprofen, tiaprofensav
Indol- s indnecetsav-szrmazkok
indometacin, acemetacin, sulindac, etodolac
Heteroarilecetsav-szrmazkok
tolmetin, diclofenac, aceclofenac, ketorolac
Enolsavak (oxicamok)
piroxicam, tenoxicam, lornoxicam, meloxicam
Pirazolonszrmazkok
phenylbutazon, oxyphenbutazon, sulfinpyrazon,

kebuzon,
tribuzon,
azapropazon,
phenazon,
aminophenazon, metamizol (noraminophenazon)
722
helyi hormonok
Antranilsav-szrmazkok (fenamatok)
mefenaminsav,
meclofenaminsav,
nifluminsav,
flufenaminsav, tofenaminsav, etofenamat
Alkanonszrmazkok
nabumeton
Para-aminophenol- (anilin-) szrmazkok
paracetamol, phenacetin
Egyb szerkezet
proquazon
Szelektv COX-2-gtlk
Szubsztitult diaryl heterocyclicus szrmazkok
celecoxib, valdecoxib, parecoxib
szulfonamid-szrmazkok
rofecoxib, etoricoxib
metilszulfon-szrmazkok
Heteroarylecetsav-szrmazk
lumiracoxib
Sulfonanilid
nimesulid
Feloszts hatstartam alapjn. A felezsi id alapjn a NSAID szerek az albbi 2 nagy csoportra oszthatk:
Rvid (6 rnl rvidebb) felezsi idej NSAID szerek: aspirin, indometacin, diclofenac, tolmetin, etodolac,
ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen, flufenaminsav, nifluminsav, tiaprofensav s a proquazon.
Hossz (10 rnl hosszabb) felezsi idej NSAID szerek: phenylbutazon, ketophenylbutazon, tribuzon,
piroxicam, tenoxicam, naproxen, azapropazon, nabumeton, sulindac, szalicilt, meloxicam.
A rvid felezsi idej NSAID szereket ltalban 68 rnknt kell adni, gyorsan elrik a maximlis
plazmaszintet.
Feloszts gyulladsgtl hatkonysguk alapjn:
Analgetikus hats s ers gyulladsgtls: szaliciltok,
pirazolonszrmazkok (phenylbutazon), azapropazon.
ecetsavszrmazkok,
oxicamok,
egyes
Analgetikus hats, kzepesen ersgyenge gyulladsgtls: propionsav-szrmazkok, fenamtok.

Analgetikus hats s minimlis gyulladsgtl hats: paraaminophenol-szrmazkok.
Nhny gyakrabban alkalmazott gyulladsgtl, fjdalomcsillapt s lzcskkent vegylet felezsi idejt s
fontosabb jellemzit a 44.5. tblzat foglalja ssze.
10.5. tblzat - 44.5. tblzat Nhny gyakrabban hasznlt NSAID s nem opioid
analgetikum sszehasonltsa
Vegylet
Plazma felezsi id (h)
Megjegyzs
0,3 (35)*
irreverzibilis COX-gtl, fjdalom-,

lz-,
gyulladscskkent,
thrombocytaaggregci gtl, GI
panaszok,
vrzs;
kisebb
fjdalmakban elsnek vlasztand
szer; gyerekeken vrusfertzsben

aspirin
723
helyi hormonok
Reye-szindrma veszlye
diflunisal
813
aspirinnl kevesebb GI irritci,

hosszabb hatstartam
ibuprofen
elsnek vlasztand gyulladsgtl,

legkedvezbb mellkhatsprofil
naproxen
14
ibuprofennl hatkonyabb, kedvez

mellkhatsprofil
mefenaminsav
gyengbb gyulladsgtls, hasmens,

haemolyticus anaemia, brreakcik
nabumeton
24*
prodrug, kevesebb mellkhats, mint

az aspirinnl, jelents antipiretikus
hats
paracetamol
24
biztonsgos
fjdalomcsillapt
enyhbb fjdalmakban, lzcsillapt,
minimlis gyulladsgtl hats;
tladagolsa mjkrosodst, tartsan
adsa vesekrosodst okoz, nem
ulcerogn, de 2 g felett elfordulhat
gyomornylkahrtya-irritci
diclofenac
12
kzepesen ers gyulladsgtls s

enyhbb GI mellkhats
sulindac
7(18)*
prodrug, indometacinhoz hasonl, de

kevss hatkony s kevss toxikus
indometacin
ers ciklooxigenz-gtls, ulcerogen

hats
mellett
szmos
egyb
mellkhats,
pldul
fejfjs,
hematolgiai problmk
tolmetin
ibuprofenhoz hasonl hatkonysg,

kevs mellkhats
piroxicam
45
20%
gyakorisggal
mellkhatsok, flzgs, kits
tenoxicam
72
az lland plazmakoncentrci 2 ht
mlva alakul ki
etodalac
kevesebb GI mellkhats
meloxicam
20
kevesebb GI mellkhats
11
kevesebb
GI
thromboembolis
fokozdhat
GI
Szelektv COX-2-gtlk
celecoxib
724
mellkhats,
kockzat
helyi hormonok
GI: gastrointestinalis
*
az aktv metabolit felezsi ideje
E vegyletek kzl kivlasztani egy adott ksztmnyt fjdalomcsillaptsra vagy lzcskkentsre ltalban nem
okoz problmt. Nehezebb a vlaszts, ha a cl a gyulladsgtls.
Igen nagy egyni klnbsgek lehetnek a terpis hatsban, mg szerkezetileg egsz kzel ll ksztmnyek
esetben is. Egy ht (ms javallat szerint 4 ht) ltalban elg annak megtlsre, hogy egy adott gygyszer
hatsos-e vagy nem. Ez id alatt rendszerint a mellkhatsok is megjelennek, kivve a gastrointestinalis
tneteket, melyek sokszor csak ksbb fejldnek ki. Amennyiben nem sikerlt elrni kell terpis hatst egy
ht alatt, msik gygyszerrel kell prblkozni.
Fjdalomcsillaptsra elsdlegesen vlasztand szer az aspirin, illetve szrmazkai, alternatv gygyszer (az
aspirinads kontraindikcija esetn) a paracetamol.
Gyulladsgtlsra elsknt valamelyik propionsav-szrmazkot (ibuprofen!) rdemes megprblni.
44.6. bra. A klnbz nem szteroid gyulladsgtlk kmiai szerkezete
1.2. Nem szelektv ciklooxigenz-gtlk

1.2.1. Szalicilsav-szrmazkok
si idk ta ismeretes, hogy a fzfk krge lzcsillapt hats. Az egyik fzfafaj (Salix alba) krgbl 1827ben egy szalicinnek elnevezett, keser glikozidot vontak ki. A szalicin hidrolzise sorn szalicilalkohol
725
helyi hormonok
(szaligenin) szabadul fel, melybl oxidci tjn Piria lltotta el 1838-ban a szalicilsavat. A szalicilsav
metilszter formjban a Gaultheria procumbens illolajnak is alkotrsze. A Gaultheria-olajbl 1844-ben
lltottk el a szalicilsavat. 1860-ban Kolbe s Lantemann kidolgozta a szalicilsav nagyzemi szintzist
fenolbl, ez tette lehetv a szaliciltok szles kr terpis alkalmazst. 1876-ban fedeztk fel j hatst
heveny rheums lzban (Stricker s MacLegan), s hgysavrtst fokoz hatst is megfigyeltk (Se). 1879ben alkalmaztk elszr kszvny kezelsre (Campbell). Szrmazkai kzl a mig leghasznlatosabb acetilszalicilsavat 1853-ban lltottk el (Gerhardt). Kivl fjdalomcsillapt s hcskkent hatst Dreser ismerte
fel 1899-ben, s a szalicilsav rgen hasznlt elnevezse (acidum spiricum) alapjn, Aspirin nven hoztk
forgalomba.
Kmia. A szalicilsav kmiailag o-oxi-benzoesav. Az orto-helyzetben lv OH jelenlte a szaliciltion
jellegzetes gygyszertani hatsban fontos szerepet jtszik. A para- s a metaszalicilsav hatstalan. A
szalicilsavat terpisan a brgygyszatban alkalmazzk.
Belsleg a szalicilsav olyan szrmazkait hasznljuk, amelyek kevsb izgatjk a gyomornylkahrtyt.
Acetillt szrmazk az acetilszalicilsav (acidum acetylsalicylicum, aspirin) s kalciumsja, az acetilszalicilsavkalciumkarbont, mely az aspirinnl jobban oldd vegylet.
Nem acetillt szrmazkok. A ntrium-szalicilt (natrium salicylicum, szalicilsavas ntrium), diflunisal,
salsalat, cholin salicylat, cholin magnesium trisalicylat. Kevss hasznlatos a hcskkent salicylamid s
csak klsleg, rheums fjdalmak ellen, bedrzslsre alkalmazzk az ers vrbsget okoz methylsalicylatot
(szalicilsavas metilszter). Az 5-aminoszalicilsav s a sulfasalazin gyulladsos blbetegsgekben terpis
szer.
Hatsmechanizmus. Az aspirin acetillja a ciklooxigenz enzimet, aminek kvetkeztben az enzim
irreverzibilisen bnul. Egyb hatsai, melyek hozzjrulhatnak az aspirin hatshoz: a lizoszomlis membrn
stabilizlsa, a fehrvrsejtek migrcijnak, illetve az rfalhoz tapadsnak gtlsa, valamint a
kallikreinrendszer gtlsa.
Fleg a gyullads krnikus formjban lehet jelentsge annak, hogy az antitestkpzdst, az antignantitest
reakcit s a ktszvet mukopoliszacharid-szintzist, illetve sszettelt olyan irnyba vltoztatjk, hogy
barrier jn ltre az infekci s a gyullads tovaterjedsnek meggtlsra.
Farmakolgiai hatsok
Fjdalomcsillapt hats. A szaliciltok elssorban az enyhekzepesen ers fjdalmakkal jr llapotokban
(fejfjs, arthralgia, myalgia, fogfjs, szls utni fjdalmak) hatkonyak, kevss cskkentik a zsigerekbl
kiindul fjdalmakat, nha azonban heves fjdalmakban is (migrn, neuralgia, tumoros eredet fjdalom)
hatkonyak lehetnek.
Fjdalomcsillapt hatsuk elssorban perifris tmadspont, azonban hatsukban valsznleg centrlis
komponens is szerepet jtszik.
Lzcsillapt hats. Lzcskkent hatsukat hasonlan a tbbi NSAID-hoz centrlis tmadsponttal fejtik ki a
hypothalamus praeopticus terletn. A szaliciltok nagyobb terpis dzisokban fokozzk az
oxignfelhasznlst s az anyagcsert, gy toxikus dzisban paradox mdon lzat, izzadst vltanak ki, ami
dehidrcihoz vezethet (lsd szaliciltmrgezs).
Gyulladsgtl hats. A szaliciltok (fleg a ntrium-szalicilt) hossz ideig az akut rheums lz kezelsben
alapvet fontossg vegyletek voltak. A terpis hats kifejtshez nagy adagokra volt szksg (58 g/nap). A
szaliciltkezels a klinikai tneteket, valamint a hisztolgiai kpet is nagymrtkben javtja, a folyamat
progresszijt s a kvetkezmnyes szveti krosodst (pldul szv) azonban nem kpes meggtolni.
Hgysavrtsre gyakorolt hats. A szaliciltok hgysavrtst befolysol, gy kszvnyellenes hatsa
dzisfgg. 12 g napi dzis esetn a hgysavkivlaszts cskken s n a plazma urtszintje. 23 g napi dzis
nem befolysolja az urt kivlasztst, mg 5 g-nl nagyobb napi dzis esetben erteljesen fokozdik a
hgysav rtse, azonban ezt a nagy dzist a betegek mr rosszul tolerljk.
Hematolgiai hatsok. Aspirin hatsra megn a vrzsi id, pldul 0,65 g aspirin egszsgeseken kb.
ktszeresre nyjtja meg a vrzsi idt. Ennek oka, hogy az aspirin irreverzibilisen gtolja a ciklooxigenz
enzimet a vrlemezkkben. A hats idtartama teht azonos a vrlemezkk letidejvel, ami 811 nap.
726
helyi hormonok
Mivel megn a vrzsi id, aspirint tilos adni slyos mjkrosodsban, K-vitamin-hinyban, haemophiliban,
valamint ha lehetsges, abba kell hagyni a szalicilt szedst mtti beavatkozs eltt 1 httel. Ugyanakkor az
aggregcigtl hatst terpisan is ki lehet hasznlni coronaria- s agyi thrombosisok, embolisatio, relzrds
megelzsre.
Az aspirin dzist elmletileg gy kell megvlasztani, hogy az gtolja a TxA2 szintzist, de csak kismrtkben
befolysolja a prosztaciklin szintjt. Az optimlis dzis nincs meghatrozva, a klnbz adatok szerint terpis
hats lehet napi 40325 mg aszpirin; leggyakrabban 75100 mg napi dzisban alkalmazzuk
thrombocytaaggregci-gtlsra. Napi 5 g-nl nagyobb szaliciltdzisok esetben cskkenhet a protrombinszint,
mely hats K-vitaminnal antagonizlhat. A hats oka valsznleg a szaliciltok s K-vitamin kzti
kompetci.
A szaliciltok a vr alakos elemeinek szmt normlis krlmnyek kzt nem befolysoljk. Igen ritkn
thrombocytopenit, aplasticus anaemit, agranulocytosist okozhatnak.
Gyomorbl rendszer. A szaliciltok hnyingert, hnyst okozhatnak, ami rszben loklis nylkahrtya-irritci
kvetkezmnye, rszben nagy szaliciltdzisok utn a kemoszenzitv triggerzna izgatsnak az eredmnye.
Gyomorfekly, vrzs, korbbi fekly fellngolsa jellemz gastrointestinalis tnetei a szaliciltoknak, ezrt ha
az anamnzisben feklybetegsg szerepel, kerlend adsa. Napi 34,5 g aspirin, mely a gyulladsgtl dzis,
tartsan adva a szklet normlis napi 0,6 ml vrvesztst 38 ml/nap rtkre emeli. Klnsen nagy a
nylkahrtya-krosods veszlye a rosszul oldd prepartumok (pldul aspirin) alkalmazsa esetben,
amelyek rszecski a gyomor redi kz keldve irritljk a gyomornylkahrtyt. A nem acetillt
szrmazkok kevesebb gastrointestinalis mellkhatst okoznak. A krnikus vrzs vashinyos anaemia
kialakulst okozhatja, illetve hallos kimenetel vrzst is elidzhet. (A nylkahrtya-krosods
mechanizmust s a cskkentsre irnyul prblkozsokat lsd elbb.)
Lgzs. A szaliciltok fokozzk a lgzst direkt s indirekt ton. Terpis dzisban fokozzk az
oxignfelhasznlst s a CO2-produkcit, mivel sztkapcsoljk az oxidatv foszforilcit. A fokozott CO 2termels eredmnye a lgzkzpont stimullsa. Ekzben a lgzkzpontot direkt is izgatjk a szaliciltok, s e
hatsok egyttes eredmnyekppen hyperventilatio jn ltre. Toxikus dzisok esetn a lgzkzpont
depresszija kvetkezik be.
Savbzis egyensly. Kezdetben a lgzs fokozdsa kvetkeztben respiratorikus alkalosis alakul ki. Ezt a
szervezet kompenzlja fokozott bikarbontkivlasztssal, amit Na+- s K+-exkrci ksr, s a vr pH-rtke
normlis rtket r el. Ez a fzis gyakran lthat intenzv szaliciltterpiban rszesl betegeken.
Toxikus dzisok esetn metabolikus acidosis jn ltre, amit respiratorikus acidosis is ksr, a lgzkzpont
depresszija kvetkeztben.
Vese. Mint azt mr a korbbiakban emltettk, a szaliciltok is s- s vzretencit, valamint szvbetegsg,
hypovolaemia estn akut veseelgtelensget okozhatnak. A szaliciltok mg tarts kezels esetn is ritkn
okoznak vesekrosodst, azonban kombincikban (pldul phenacetinnel) tarts, nagy dzisokat alkalmazva
papillarnekrzist, interstitialis nephritist vlthatnak ki.
Mj. A mjkrosods egyik formja dzisfgg, nagyobb dzis szalicilt tarts szedse sorn alakulhat ki.
ltalban tnetmentes, a mjenzimrtkek nagyobb volta jelzi a mj rintettsgt. Az esetek kb. 5%-ban
mjmegnagyobbods, hnyinger, srgasg alakulhat ki, ekkor a szalicilt szedst abba kell hagyni. Ezrt is
clszer kerlni a szaliciltok szedst krnikus mjbetegsg esetn.
Sznhidrt-anyagcsere. A szaliciltok cskkenthetik a vrcukorszintet, azonban nagyobb dzisok alkalmazsa
esetn hyperglykaemia alakulhat ki, ami rszben a fokozott glikogenolzis, rszben az aerob glikolzis
cskkensnek, valamint a glukokortikoidok fokozott szekrcijnak kvetkezmnye.
Oxidatv foszforilci. A szaliciltok nagyobb, gyulladsgtl dzisokban sztkapcsoljk az oxidatv
foszforilcit, hasonlan a 2,4-dinitrofenolhoz. Ennek kvetkezmnyekppen n az oxignfelvtel, fokozdik a
szn-dioxid-termels, s emelkedik a testhmrsklet. Ez az oka a toxikus szaliciltdzisok esetben fellp
testhmrsklet-emelkedsnek.
Kzponti idegrendszeri hatsok. Nagyobb dzis szalicilt szedse esetn kezdetben flzgs, (reverzibilis)
hallscskkens, szdls, ritkbban a kemoszenzitv triggerzna stimulcijnak a kvetkezmnyeknt
hnyinger, hnys, tovbb zavartsg jhet ltre (salicylismus). A kzponti idegrendszerre toxikus; kezdetben
annak izgalma (grcsk), majd depresszija kvetkezik be. Delirium, coma szintn kialakulhat.
727
helyi hormonok
Terhessg s szaliciltok. Tarts szaliciltszeds a terhessg alatt az jszltt testtmegnek szignifikns
cskkenst eredmnyezheti. Tovbb kifejezetten nagyobb mrtk a perinatalis mortalits, szls eltti, utni
vrzsek alakulhatnak ki, s a szls elhzdv vlik, fleg a harmadik trimeszterben val tarts
szaliciltszeds esetn.
Farmakokinetika
Felszvds. A szaliciltok oralis adagols sorn jl szvdnak fel. Felszvdsuk rszben a gyomorban, de fleg
a vkonyblben megy vgbe. A szalicilsavas ntrium felszvdsa gyorsabb, mint az acetil-szalicilsav.
Maximlis vrszintjket a beadst kvet kb. 2 rban rik el. A szalicilsav a brrl is felszvdik.
Eloszls. A szaliciltok megtallhatk az sszes vladkban (nyl, epe, tej, valamint az zleti savban, a
placentban, a cerebrospinalis folyadkban stb.); tjutnak a placentn is. A gyulladsgtl dzis alkalmazsnl
a szalicilt plazmakoncentrcija 2030 mg/100 ml, ami kb. 6-szorosa a fjdalomcsillaptshoz szksges
dzisnak. Az aspirin a plazmban gyors hidrolzis rvn biolgiailag aktv szaliciltt alakul.
A szalicilt 8090%-ban ktdik a plazmafehrjkhez. Rheumatoid arthritisben a betegek hypalbuminaemisak,
gy a plazmban magasabb a szabad szaliciltszint. A szaliciltok szmos gygyszerrel versengenek a
plazmafehrje kthelyeirt (pldul oralis antidiabetikumok, nem szteroid gyulladsgtlk, probenicid,
penicillin, hgysav, bilirubin, phenytoin stb.).
Biotraszformci. Az aszpirin a szveti s plazmaszterzok hatsra gyorsan hidrolizl (szrum felezsi id
1520 perc) ecetsavra s szaliciltra. A mjban a szalicilt legnagyobb rsze glicinnel konjugldik, s kialakul
a szalicilursav (75%). Tovbbi metabolitjai szter- s ter-glukoronidok (15%), valamint az oxidci rvn
keletkezett gentizinsav (1%). A szalicilt egy rsze (kb. 10%) szabad szalicilsav formjban rl (44.7. bra).
44.7. bra. Az aspirin s a szalicilt metabolizmusa

Kirls. E metabolitok a vizelettel rlnek. jabban emberen a gentizinsav glicinnel konjuglt formjt is
kimutattk a metabolitok kztt.
A kirl szabad szalicilsav mennyisge nagymrtkben fgg a vizelet kmhatstl. Ersen lgos vizeletben
akr 80%-ra is megnhet a szalicilsav-rts, mg a savas vizeletben 5%-ra cskkenhet.
Mellkhatsok. A szaliciltok mellkhatsai a lert hatsokbl kvetkeznek, s nagy rszk megegyezik a tbbi
nem szteroid gyulladsgtl okozta mellkhatsokkal (a gastrointestinalis nylkahrtya krosodsa, vesvel
kapcsolatos mellkhatsok, vrzsek, vrzsi id megnylsa stb. (lsd 44.2. tblzat).
Tovbbi mellkhatsok:
728
helyi hormonok
Hiperszenzitv reakcik. Asthmsokon, brkitsben szenvedkn gyakrabban jelentkeznek, s olyan betegeken
is kialakulhatnak, akik korbban nem voltak aspirinre rzkenyek. A nem acetillt szrmazkok kevss
okoznak allergis tneteket.
Kzponti idegrendszeri hatsok. Hyperventilatio s respiratorikus alkalosis nagyobb, tartsan alkalmazott
szaliciltdzisok kvetkezmnyeknt jelentkezik (44.8. bra).
44.8. bra. sszefggs a plazma szaliciltszintje s a mellkhatsok megjelense kztt

Mj. rintettsge mint aszimptomatikus hepatitis jelentkezhet.
Reye-szindrma. Kialakulsrt a szaliciltokat teszik felelss. Elssorban gyerekeken jn ltre. Tnete slyos
mjkrosods s encephalopathia. A ritka, de gyakran fatlis szindrma brnyhiml vagy influenza, illetve
egyb vrusfertzsekben alakulhat ki a szaliciltok szedse sorn. Br a szaliciltok szerepe, mint oki tnyez,
a slyos krkp kialakulsban nem bizonytott, az epidemiolgiai sszefggs igen kifejezett. pp ezrt
brnyhiml s influenzavrus-fertzs esetn gyerekeknek tilos szalicilt adsa.
Terpis indikcik
Lzcsillapts, fjdalomcsillapts, gyulladsgtls. A szaliciltokat alkalmazzk fjdalom- s lzcsillaptsra
(4 rnknt 325600 mg) s gyulladsgtlsra: rheumatoid arthritis, degeneratv zleti megbetegedsek
(pldul osteoarthritis), akut rheums lz, lupus erythematosus enyhbb forminak s egyb rheumatoid
krkpek kezelsben. A gyulladsgtl hats elrsre magas, napi 34,5 g feletti sszdzisra van szksg (20
30 mg/100 ml plazmaszint).
Antiaggregcis hats. Elssorban az acetilszalicilsavat hasznljk vrlemezkeaggregci-gtlsra:
coronariamegbetegedsek, mlyvns thrombosis megelzsre, illetve kezelsre, napi 40325
leggyakrabban 75100 mg-os dzisban.
Egyb indikcik
Terhessgi hypertonia, praeeclampsia, mely krkpben a TxA2 relatv tlprodukcija figyelhet meg a PGI2-hz
kpest. Ilyenkor napi 60100 mg aspirin terpis rtk.
A colon- s rectumcarcinomk incidencijt cskkenti az aspirinnal val tarts kezels.
Alzheimer-kr kialakulsnak kockzatt cskkenti az aspirin.
A besugrzs okozta hasmens ugyancsak cskken az aspirin hatsra.
729
helyi hormonok
Helyi hats: a szalicilsav 10%-os koncentrciban keratolitikus hats, amit felhasznlnak tykszemek, gombs
fertzsek, ekzems dermatitisek kezelsben.
Interakcik. Az alkohol fokozza a gyomorvrzs veszlyt. Az aspirin szmos gygyszert kiszort a
szrumfehrje-ktsbl (pldul tolbutamid, chlorpropamid, egyb NSAID, phenytoin, probenicid,
methotrexat). Gtolja a sulfinpyrazon, valamint a probenicid kszvnyellenes hatst. A szaliciltok s a
penicillin kzt kompetci ll fenn a vesben a tubularis kivlasztsrt. A kortikoszteroidok cskkentik a
szaliciltok vrszintjt. Acetazolamid s ammnium-klorid fokozza a szalicilt okozta intoxikcit.
Szaliciltmrgezs. A tarts nagy adag szaliciltbevitel (plazma-szaliciltszint 5070 mg/100 ml) enyhe
toxikus tneteket okozhat, ezenkvl a szaliciltokat gyakran alkalmazzk ngyilkossgi mregknt. Kezdetben
a mr emltett tnetek jelentkeznek, flzgs, hallscskkens, fejfjs, zavartsg, hyperpnoe, alkalosis.
Nagyobb dzisok utn (75 mg/100 ml) a lgzkzpont depresszija, acidosis, hyperpyrexia, dehidrci,
protrombinszint-cskkens, tdoedema, grcsk, coma alakulhat ki. Lzas, dehidrlt gyerekek esetben
fokozott a szaliciltintoxikci veszlye, mr relatve kis dzisok alkalmazsa esetn is. Gyerekeken 4 ves kor
alatt nem alakul ki a kezdeti respiratorikus alkalosis, hanem nagyobb terpis dzisok esetben rgtn a
slyos metabolikus acidosis jn ltre. A szaliciltok hallos adagja 1030 g, br ennl sokkal nagyobb dzis
(130 g) bevitelt is tlltk. A hall a lgz- s a vasomotorkzpont bnulsnak a kvetkezmnye.
Ha a mrgezst blben oldd szaliciltprepartum okozta, sokkal hosszabb megfigyelsre van szksg, mivel a
vegylet felszvdsa is sokkal ksbb (6 ra) kezddik.
Metilszalicilt esetben a dominns tnetek: centrlis izgalom, hyperpnoe, hyperpyrexia.
Terpia. 1,2 mol/l (10%-os) iv. ntrium-bikarbont s 0,551,1 mol/l (1020%-os) glukzinfzi adsa a
legfontosabb.
1.2.1.1. Ksztmnyek s jellemzik
1.2.1.1.1. Acetillt szrmazk
Az irreverzibilis ciklooxigenz-gtl acetilszalicilsav (acidum acetylsalicylicum, aspirin) s kalciumsja az
acetilszalicilsav-kalciumkarbont, amely az aspirinnl jobban oldd vegylet.
1.2.1.1.2. Nem acetillt szrmazkok
Ntrium-szalicilt (Natrium salicylicum). A szalicilsav ntriumsja, az aspirinnl kb. 1/3-szor gyengbb
fjdalom-, lzcsillapt s gyulladsgtl.
Diflunisal. A szalicilsav difluor-fenilszrmazka. A ciklooxigenz enzimet szemben az aspirinnel
reverzibilisen bntja. Az aspirinnl ersebb gyulladsgtl s fjdalomcsillapt, ellenben lzcsillapt hatsa
minimlis.
Cholin magnesium trisalicylat. Gyengn gtolja a ciklooxigenz enzimet, gyulladsgtl hats. Nem gtolja a
thrombocytaaggregcit. Minimlis a gastrointestinalis s a vesre gyakorolt mellkhatsa.
Salsalat (szalicilszalicilsav). 2 molekula szalicilsavv metabolizldik, gyengn gtolja a ciklooxigenz
enzimet. Rosszul szvdik fel, akut fjdalomcsillaptsra nem adjk, fleg rheumatoid arthritis kezelsre
alkalmazzk.
Metilszalicilt. Loklisan alkalmazzk mint hyperaemizl szert.
5-aminoszalicilsav (5-ASA, mesalamin, mesalazin). A gyulladsos blbetegsgek kezelsre hasznlatos.
Oralis adagols mellett igen gyengn hat, prblkoztak rectalisan, szuszpenziknt val alkalmazsval.
Sulfasalazin (salazosulfapyridin). A vegyletben az 5-aminoszalicilsav kovalensen ktdik a sulfapyridinhez.
Rosszul szvdik fel, a colonban a baktriumok hatsra lehasad 5-aminoszalicilsav terpis hats gyulladsos
blbetegsgekben (lsd A gyulladsos blbetegsgekben alkalmazott gygyszerek cm fejezetet).
1.2.2. Arilpropionsav-szrmazkok
730
helyi hormonok
A propionsav-szrmazkok viszonylag j csoportja a nem szteroid gyulladsgtlknak. A betegek jobban
tolerljk, mint a szaliciltokat, az indometacint s a pirazolonszrmazkokat, jllehet ezek a vegyletek is
rendelkeznek a nem szteroid gyulladsgtlkra jellemz mellkhatsokkal. Klnsen elnys a mellkhatsok
szempontjbl az ibuprofen.
Fjdalomcsillapt, gyulladsgtl s hcskkent hatsuk mellett nhny szrmazk (naproxen) gtolja a
fehrvrsejtek migrcijt is. Kszvnyben gyulladsgtl hatsuk rvn szintn hatsosak. Hasonlan a
tbbi nem szteroid gyulladsgtlhoz, a propionsav-szrmazkok is nagymrtkben ktdnek a
szrumfehrjkhez (99%). A vegyletcsald tbb tagja tjut a placentn, s bejut az anyatejbe, szoptats alatt
ezrt adsuk nem javasolt (pldul naproxen, ibuprofen).
Hasonlan a tbbi NSAID-hoz, a gygyszerklcsnhats alapja a propionsav-szrmazkok szrumfehrjkhez
val nagyfok ktdse. Azonban szemben a tbbi NSAID szerrel, a propionsav-szrmazkok nem
befolysoljk az oralis antidiabetikumok s a warfarin hatst. Ennek ellenre a warfarinnal egytt adni csak
vatosan szabad, mivel a warfarin, mint alvadsgtl, fokozhatja a GI vrzseket. Mind az ibuprofen, mind a
naproxen aspirinnel val kombinlsa a gyulladsgtl hatsok cskkenst eredmnyezi.
1.2.2.1. Ibuprofen
Farmakokinetika. Az ibuprofen lassan penetrl az zleti rsbe, s ott tartsan nagy koncentrcit r el, aminek
kvetkeztben hatsa tartsabb, mint az rvid felezsi ideje (2 ra) alapjn vrhat volna. 90%-a ktdik a
plazmafehrjkhez.
Mellkhatsok. A gastrointestinalis panaszok a leggyakoribbak, br ezek sokkal enyhbbek a szaliciltokhoz
kpest. Tovbb brkitst, flzgst, ritkn asepticus meningitist okozhat (fleg lupus erythematosusban
szenved betegeken).
Indikci. Gyulladsgtlknt (rheumatoid arthritis, osteoarthritis) s analgetikumknt (pldul dysmenorrhoea)
alkalmazzk. A nyitott ductus arteriosus zrsra is hatkonyabb s biztonsgosabb, mint az indometacin.
Adagols. Gyulladsgtlsra napi 24003200 mg, fjdalomcsillaptsra 200600 mg.
Interakci. Aspirinnel val egyttadskor cskken a gyulladsgtl hatsa, valamint cskken az aspirin
antiaggregcis hatsa; teht ibuprofen cskkenti az aspirin protektv hatst a thromboembolis esemnyekkel
szemben.
1.2.2.1.1. Naproxen
A naproxen az ibuprofennl jval hosszabb felezsi idvel rendelkezik (14 ra), idseken ez mg dupljra
emelkedhet.
Mellkhatsai. A gastrointestinalis s a kzponti idegrendszeri (fejfjs, szdls, flzgs, depresszi stb.)
tnetek, valamint a brkits a gyakoribb.
Terpisan elssorban gyulladsgtlknt hasznljk zleti gyulladsos folyamatokban. Fjdalomcsillaptknt
gyulladsos fjdalmak (tendinitis, bursitis) s dysmenorrhoea kezelsre alkalmazzk.
Adagols. Gyulladsgtlsra 2-szer 250500 mg, kszvnyben 3-szor 250 mg.
1.2.2.1.2. Acidum tiaprofenicum (tiaprofensav)
Az acidum tiaprofenicum rendelkezik a nem szteroid gyulladsgtlk hrom f hatsval: az analgetikus, a
gyulladsgtl s az antipiretikus hatssal.
Mellkhatsai hasonlak a tbbi propionsav-szrmazkhoz, elnye, hogy kevss krostja a vest s a porcot.
Terpisan elssorban mint gyulladsgtlt (rheumatoid arthritis, osteoarthritis stb.) hasznljk.
Adagols. 2 300 mg.
1.2.2.1.3. Ketoprofen
731
helyi hormonok
A ketoprofen gtolja a ciklooxigenz mellett a lipoxigenz enzimet is, stabilizlja a lizoszmamembrnt s
gtolja a bradykinin hatst. Ennek ellenre gyulladsgtl hatsa nem nagyobb a tbbi NSAID-hoz kpest.
Mellkhatsai ltalban enyhk, dyspepsia, gyomorpanaszok, folyadkretenci elfordulhat.
Terpis alkalmazsa az elbbi vegyletekvel megegyezik.
1.2.2.1.4. Flurbiprofen
A flurbiprofen nagy koncentrcit r el a synovialis folyadkban, gy elssorban gyulladsgtlknt
alkalmazzk. Gyulladsgtl hatsa komplex, ksrletesen gtolja TNF- s a nitrogn-monoxid szintzist is.
Hasznlatos lgyrszlzik esetben is.
1.2.2.1.5. Fenoprofen
A fenoprofen prodrug, a szervezetben kpzdik belle aktv metabolit, gy a gyomornylkahrtyt kevss
krostja. Alkalmazsa sorn az interstitialis nephritis gyakrabban lp fel.
1.2.2.1.6. Oxaprozin
Az oxaprozin igen hossz felezsi idvel rendelkezik (5060 ra). A hgysavrtst kismrtkben fokozza, gy
potencilisan elnysebb az alkalmazsa kszvnyben a tbbi NSAID-hoz kpest.
1.2.3. Indol- s indnecetsav szrmazkok

1.2.3.1. Indometacin (indometacinum, metindol)
Az indometacin klinikailag nagyon ers antiflogisztikum, mely llatksrletekben 1020-szor hatkonyabb,
mint a phenylbutazon.
Farmakolgiai hatsok. A ciklooxigenz enzimet igen hatkonyan gtolja, gyulladsgtl hatsa ersebb, mint
amely a ciklooxigenz gtlsbl kvetkezik.
Gtolja a foszfolipz A-t s C-t, valamint a fehrvrsejtek migrcijt.
Rendelkezik analgetikus, hcskkent s kszvnyellenes (br nem fokozza a hgysavrtst) hatssal is.
Farmakokinetika. Az indometacin felezsi ideje 311 ra. Vizelettel s szklettel rl.
Mellkhatsok. Megjelensk gyakorisga igen nagy (3550%).
A gyomorbl rendszer nylkahrtyjt krostja, egyik legersebb ulcerogen hats gyulladsgtl vegylet,
diarrhoet is okozhat.
Kzponti idegrendszeri mellkhatsknt slyos fejfjs jelentkezhet (a tartsan indometacint szed betegek 25
50%-ban), tovbb szdls, zavartsg szintn elfordulhat.
A vrkpzrendszer szintn krosodhat (neutropenia, thrombocytopenia, aplasticus anaemia). Az
indometacinkezels elfedheti az interkurrens fertz folyamatok jeleit, latens bakterilis folyamatok
fellngolhatnak.
Hiperszenzitv reakcik szintn jelentkezhetnek, adsa kontraindiklt orrpolip, angiooedema, illetve asthms
anamnzis esetn.
A mellkhatsok gyakorisga s slyossga miatt az indometacint analgetikumknt nem clszer alkalmazni s
gyerekeknek sem szabad adni.
Terpis indikcii
Gyulladsgtl hatst hasznljk ki elssorban, alkalmazzk akut kszvnyes roham, osteoarthritis, rheumatoid
arthritis, spondilitis ankylopoetica s egyb gyulladsos zleti megbetegedsek kezelsre. Nem zleti
gyulladsban is hasznlatos (pldul pericarditis, pleuritis).
732
helyi hormonok
Lzcsillaptnak ltalban nem hasznljuk, kivve a Hodgkin-krban kialakul lzat, amely ellen a tbbi
hcskkent hatstalan.
Ductus arteriosus zrsra az acetilszalicilsav mellett az indometacint alkalmaztk koraszltteken, a kezels
az esetek 70%-ban hatsos, azonban az indometacin mellkhatsai korltozzk ez irny alkalmazst.
Indometacin helyett alkalmas lehet az ibuprofen is a ductus arteriosus zrsra.
Adagols. 23-szor 50 mg, maximum 200 mg naponta.
Interakcik. Az indometacin cskkenti az ACE-gtlk, a -blokkolk s a diuretikumok vrnyomscskkent
hatst. A probenicid nveli az indometacin vrszintjt.
1.2.3.2. Sulindac
Az indometacinhoz szerkezetileg sok hasonlsgot mutat sulindac prodrug, szulfidmetabolitja aktv. Ers
gyulladsgtl hats, hatsa az indometacin hatkonysgnak kb. a fele.
Terpisan posztoperatv fjdalmakban s zleti gyulladsos folyamatokban alkalmazzk. jabb adatok szerint
gtolja a familiris intestinalis polyposist, valamint a colon, a vastagbl s a prostata malignus daganatainak
kifejldst. Ersebben gtolja a COX-2-t, mint a COX-1-et.
Adagols. Analgetikumknt 2 200 mg.
1.2.4. Heteroarilecetsav-szrmazkok
1.2.4.1. Diclofenac
A diclofenac rendelkezik a NSAID szerek klasszikus hrmas hatsval, gy gyulladsgtl, fjdalomcsillapt
s lzcsillapt. A COX-2 enzimet valamivel ersebben gtolja, mint a COX-1-et.
Farmakokinetika. Jl felszvdik oralis adagolst kveten, rvid a felezsi ideje (12 ra). Mivel azonban
akkumulldik a synovialis folyadkban, terpis hatsa ennl jval hosszabb tartam.
Mellkhatsok. A gastrointestinalis hatsok a leggyakoribbak. Ezenkvl a mjenzimrtkek nvekedhetnek,
kzponti idegrendszeri tnetek, brkits s folyadkretenci lphet fel. Terheseknek, gyerekeknek s szoptats
alatt nem javasolt szedse.
Terpisan rheumatoid arthritis, osteoarthritis, illetve spondylitis ankylopoetica kezelsre hasznljk
elssorban. Alkalmazzk ezenkvl akut fjdalmas llapotokban mint analgetikumot (pldul bursitis,
posztoperatv fjdalmak, dysmenorrhoea). Szemszetben is alkalmazzk a mttek utni gyullads
cskkentsre.
Adagols. Napi 100200 mg.
1.2.4.2. Ketorolac
Br a ketorolac rendelkezik a NSAID-okra jellemz hatsokkal, elssorban mint analgetikumot hasznljk
enyhekzepesen ers fjdalmakban. Jelents analgetikus hatsa rvn a morphin szubsztitulsra is alkalmas
(pldul posztoperatv fjdalmak).
1.2.4.3. Tolmetin
A tolmetin a szaliciltoknl ersebb, de az indometacinnl, phenylbutazonnl gyengbb gyulladsgtl. Rvid a
felezsi ideje. Terpisan elssorban rheumatoid arthritisben, valamint annak juvenilis formiban hasznljk.
Kszvnyben hatstalan.
Mellkhatsok 2540%-ban fordulnak el, hasonlak a tbbi NSAID mellkhatsprofiljhoz.
1.2.5. Enolsavak
1.2.5.1. Oxicamszrmazkok
733
helyi hormonok
Az oxicamszrmazkok hatkony gyulladsgtlk. Mivel felezsi idejk hossz, elg napjban egyszer adni
ket.
1.2.5.2. Piroxicam
A piroxicam gyulladsgtl hatsa elri az indometacin s az aspirin hatkonysgt, s br a gyomorkrost
hatsa kifejezett, a betegek jobban tolerljk, mint a szaliciltokat vagy az indometacint. Gtolja a leukocytk
aktivldst. Fjdalomcsillapt s lzcsillapt hatsa is van.
Farmakokinetika. Oralisan tkletesen felszvdik, 99%-ban ktdik a plazmafehrjkhez, plazma felezsi ideje
4850 ra.
Terpisan elssorban mint gyulladsgtlt hasznljk, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, spondylitis
ankylopoetica kezelsre, esetenknt alkalmazzk mint analgetikumot is (pldul posztoperatv szakban,
dysmenorrhoeban).
Adagols. Napi 20 mg egyszerre vagy kt rszre elosztva.
1.2.5.3. Tenoxicam
A tenoxicam hasonl a piroxicamhoz, de plazma felezsi ideje mg hosszabb, 70 ra.
Adagols. Napi egyszeri 20 mg.
1.2.5.4. Meloxicam
A meloxicam COX-2 enzim irnt klnsen kis terpis dzisokban szelektivitst mutat, br a
szelektivitsa sokkal kisebb a coxibokhoz viszonytva. Ennek megfelelen kevesebb a gastrointestinalis
mellkhatsa, s mg a terpis dzisoknl nagyobb dzistartomnyban sem gtolja a vrlemezkk aktivitst.
1.2.6. Pyrazolonszrmazkok
1.2.6.1. Phenylbutazon
A phenylbutazon gyulladsgtl hatsa igen ers, analgetikus s antipiretikus hatsa gyengbb, mint a vele egy
csoportba tartoz aminophenazonnak. Gtolja a hgysav tubularis reabszorpcijt. Toxicitsa miatt indikcis
terlete ersen korltozott.
Farmakokinetika. Oralisan teljesen felszvdik. Tbb mint 90%-a ktdik a plazmafehrjkhez, felezsi ideje
igen hossz, 5565 ra. Egyik metabolitja, az oxiphenylbutazon, farmakolgiailag szintn aktv, s tarts
adagols sorn akkumulldik.
Mellkhatsok. A phenylbutazon szedst a betegek rosszul trik. A kezeltek 1045%-ban alakul ki valamilyen
mellkhats:
Gastrointestinalis panaszok, (dyspepsia, peptikus feklyek kialakulsa vagy fellngolsa, vrzsek).
A vrkpzrendszer krosodsa (aplasticus anaemia, agranulocytosis, ez lehet dzisfgg s reverzibilis vagy
idiosyncrasin alapul irreverzibilis).
Idegrendszeri tnetek (fejfjs, szdls, lmatlansg, eufria, idegessg).
S- s vzretenci miatt oedemk (a plazmatrfogat 50%-kal is nhet, ezrt szvbetegeknek, magas
vrnyomsban szenvedknek adsa kontraindiklt).
Hiperszenzitv reakcik.
Terpis indikci. Kszvny, rheumatoid arthritis s egyb arthritisek akut, fjdalmas szaknak rvid
idtartam kezelse. Alkalmazzk tovbb felletes thrombophlebitis kezelsre, amennyiben egyb
gyulladsgtlk nem voltak hatsosak. A kezels megkezdse eltt gondosan kell mrlegelni a kezels
kockzatt, 1 htnl tovbb nem szabad adni, kivve a spondylitis ankylopoetica slyos formiban. Loklis
gyulladsgtlsra kencs formjban hasznljk.
734
helyi hormonok
Adagols. Napi 400 mg ltalban elegend a terpis hatshoz. Idseknek, valamint gyerekeknek adsa nem
ajnlott.
Kombincis ksztmnyek: prednisolonnal szoktk kombinlni.
Gygyszer-interakcik. A plazmafehrjkrl egyb, mr lektdtt gygyszereket (antikoagulnsok,
szulfonamidok, egyb gyulladsgtl vegyletek) leszorthat, gy azok farmakolgiai s toxikus hatsai
fokozdhatnak.
1.2.6.2. Oxyphenbutazon
A phenylbutazonnal azonos rtk, annak egyik aktv metabolitja, az N1 helyen oxyphenylcsoportot tartalmaz
oxyphenbutazon. Hatsai, mellkhatsai, terpis indikcii azonosak a phenylbutazonival.
1.2.6.3. Kebuzon (ketophenylbutazon)
A kebuzon mint gyulladsgtl kerl terpis felhasznlsra mozgsszervi megbetegedsekben s akut
kszvnyben napi 1200 mg-os dzisban.
1.2.6.4. Tribuzon
A tribuzon hatkony gyulladsgtl, krnikus gyulladsokban a phenylbutazonnl lnyegesen ersebb
hatsnak bizonyult. Alkalmazzk akut kszvny kezelsre is.
Mellkhatsai hasonlak a tbbi pirazolonszrmazk (phenylbutazon) mellkhatsaihoz.
Adagols. 4-szer 250 mg naponta, amennyiben javuls lpett fel, a dzis cskkenthet napi 250500 mg-ra.
1.2.6.5. Azapropazon (apazon)
Az azapropazon hatsspektruma a phenylbutazonhoz hasonl, teht gyulladsgtl, fjdalomcsillapt,
lzcsillapt, valamint kszvnyellenes hatssal rendelkezik.
Lassan diffundl a synovialis folyadkba. A ciklooxigenz enzimet gyengn gtolja. Sokkal kevsb toxikus,
mint a phenylbutazon.
Mellkhatsok. Azonosak a tbbi NSAID mellkhatsaival. Szemben a vegyletcsoport tbbi tagjval, az
azapropazon nem okoz agranulocytosist.
Terpisan rheumatoid arthritis, osteoarthritis, akut kszvny kezelsre hasznljk.
Adagols. Napi 9001200 mg tbb rszre elosztva, akut kszvnyes roham esetn a kezd adag 2400 mg, ami
cskkenthet 1800 mg, illetve 1200 mg dzisra.
1.2.6.6. Sulfinpyrazon
A sulfinpyrazon ers hgysavrt hatssal rendelkezik, ezrt kszvny ellen hasznlatos (lsd Kszvnyellenes
szerek).
1.2.6.7. Phenazon, aminophenazon, noraminophenazon
Farmakolgiai hatsok. A phenazon (azophen, antipyrin), aminophenazon (aminopyrin, amidopyrin,
amidazophenum), metamizolum natricum (noraminophenazon) vegyletek erteljes hcskkent s
analgetikus hatsak, valamint rendelkeznek gyulladsgtl hatssal is. A hgysavrtst nem fokozzk. Az
aminophenazon sokkal hatsosabb analgetikum s antipiretikum, mint a phenazon, 0,10,5 g-os dzisban ersen
s tartsan (58 ra) cskkenti a lzat. A noraminophenazon az egyik legersebb nem kbt
fjdalomcsillaptnk.
Mellkhatsok. A vegyleteknek szmos toxikus hatsa van, melygs, hnys, tvgytalansg, urticaria, herpes
labialis mellett legfbb mellkhatsuk, hogy agranulocytosist okoznak, melynek gyakorisga szerencsre kicsi
(kisebb mint 0,01%). Nagy dzisok tarts alkalmazsa fokozott rizikt jelent, br tny, hogy arra rzkeny
egyneken nem szksges tl tarts adagols e mellkhats kialakulshoz. Szmos orszgban ezrt e
735
helyi hormonok
vegyletek mr nincsenek forgalomban. Nagyobb adagokban a kzponti idegrendszert izgatjk, grcsket
okozhatnak. 810 g hallos.
Terpisan elssorban mint fjdalomcsillaptk s hcskkentk kerlnek alkalmazsra.
Adagols. Az aminophenazon 0,10,5 g-os, a noraminophenazon 0,51 g-os dzisokban hat. A
noraminophenazon parenteralisan is (pldul iv.) adhat, dzisa ebben az esetben 11,25 g. Intravnsan lassan
kell adni a shock veszlye miatt.
Kombincik. Az aminophenazon gyakori alkotrsze klnbz hcskkent, fjdalomcsillapt
kombinciknak, fleg phenacetinnel s szedatv dzis barbiturttal, illetve koffeinnel kombinljk.
1.2.7. Antranilsav-szrmazkok (fenamtok)

Az antranilsav-szrmazkok az tvenes vektl ismertek, azonban sem terpisan, sem mellkhats
szempontjbl nem bizonyultak elnysebbnek a tbbi nem szteroid gyulladsgtlnl.
rdekes hatsuk, hogy a prosztaglandinszintzis gtlsn kvl a prosztaglandinok egyes hatsait is
antagonizljk (fleg a meclofenaminsav).
Ebbe a csoportba tartoz vegyletek:
mefenaminsav (acidum mefenamicum),
meclofenaminsav (acidum meclofenamicum),
flufenaminsav (acidum flufenamicum).
nifluminsav (acidum niflumicum).
Mellkhatsaik. Kiemelked a diarrhoea, amely esetenknt slyos lehet, ezenkvl dyspepsia, fekly szintn
kialakulhat. A meclofenaminsav adsa terheseknek, a mefenaminsav gyerekeknek ellenjavallt.
Farmakokinetika. Rvid hats gygyszerek, felezsi idejk 24 ra.
Terpisan a mefenaminsavat elssorban mint analgetikumot alkalmazzk, j hatsak dysmenorrhoeban. A
meclofenaminsav gyulladsgtl hatst rheumatoid arthritis, osteoarthritis kezelsre hasznljk.
Adagols. A napi dzis mefenaminsav esetben 4-szer 250 mg (1 htnl nem hosszabb ideig), a
meclofenaminsavnl pedig 34 50 mg, maximum napi 400 mg.
Nifluminsav (acidum niflumicum)
Mellkhatsai. Els helyen llnak a gastrointestinalis panaszok.
Terpisan zleti s nem zleti gyulladsos folyamatok kezelsre hasznljk.
Adagols. 3-szor 250 mg, javuls esetn cskkenthet napi 250500 mg-ra.
1.2.8. Alkanonszrmazkok
1.2.8.1. Nabumeton
A nabumeton nem savas vegylet, in vitro gyengn gtolja a ciklooxigenz enzimet.
Prodrug, a szervezetben hatkonyabb savas metabolitt (6-metoxi-2-naftilecetsav) alakul, mely ersebben
gtolja a COX-2-t, mint a COX-1-et. Az aktv metabolit hatstartama hossz, felezsi ideje 24 ra.
Mellkhatsok. Fejfjst, flzgst, szdlst, brkitst, viszketst okozhat. A gyomorbl rendszer rszrl
sokkal kevesebb a mellkhats, ami rszben magyarzhat a vegylet prodrug karaktervel, rszben, s ez a
fontosabb, a nabumaton COX-2-t szelektvebben gtl tulajdonsgval.
Terpisan rheumatoid arthritis, osteoarthritis kezelsre hasznljk.
736
helyi hormonok
Adagols. 1000 mg naponta egyszer.
1.2.9. Para-aminophenol- (anilin-) szrmazkok

Ebbe a csoportba tartozik az acetanilid, a phenacetin s mindkt vegylet aktv metabolitja, a paracetamol.
Az anilinszrmazkok analgetikus s hcskkent hatsa a szaliciltokhoz hasonl, ezzel szemben nincs
gyulladsgtl s kszvnyellenes hatsuk. nem (vagy csak igen magas dzisokban) okoznak gastrointestinalis
mellkhatsokat, nem hatnak a vrlemezkk aggregcijra.
1.2.9.1. Acetanilid
Az acetanilid mint minden anilinszrmazk ers vrmreg, terpisan nem hasznljk.
1.2.9.2. Phenacetin
A phenacetin kevsb okoz methaemoglobinkpzdst, mint az acetanilid, haemolyticus anaemia,
methaemoglobinaemia mgis elfordulhat a kezels sorn. Emellett vesekrosodst tubularis necrosist
okozhat. A phenacetin euforizl hatsa gygyszerabzus forrsa lehet. Elvonsakor nyugtalansg, izgatottsg
alakulhat ki. Terpisan 0,51 g-os adagban 48 rn keresztl hat. Elssorban analgetikus kombincik
alkotrsze (44.9. bra).
44.9. bra. A phenacetin s a paracetamol kmiai szerkezete

1.2.9.3. Paracetamol (acetaminophen)
A phenacetin aktv metabolitja a paracetamol, mely az etilgyknek a mjban trtn lehasadsval kpzdik. A
paracetamol gyengn gtolja a ciklooxigenz enzimet. Nem ismert pontosan, mi az oka annak, hogy cskkenti a
lzat, a fjdalmat, de nem befolysolja a gyulladsos folyamatot.
Ennek egyik lehetsges magyarzata, hogy a paracetamol a perifrin nem vagy csak gyengn gtolja a
prosztaglandinszintzist, ezzel szemben az agyban gtolja a ciklooxigenz enzim aktivitst vagyis az agyi
ciklooxigenz enzim (COX-3?) rzkenyebb lenne a paracetamolra.
A msik lehetsges magyarzat, hogy gyulladsos folyamatokban a fagocitzis kvetkezmnyekpp nagy a
peroxidok koncentrcija, ami fokozza a ciklooxigenz aktivitst, gy azt a paracetamol nem kpes gtolni,
mivel a ciklooxigenz enzim aktivitst csak kismrtkben cskkenti.
Paracetamol
Hatkony fjdalom- s lzcsillapt, de minimlis a gyulladsgtl hatsa.
Nem krostja a gyomornylkahrtyt (napi 2 g alatti dzisban).
737
helyi hormonok
Toxikus dzisok (12 g/nap) esetn 2448 ra utn slyos gyakran fatlis mjkrosods alakul ki, aminek
oka, hogy a nagy dzisok hatsra kimerl a mj normlis konjugcis kapacitsa, s oxidzok hatsra Nacetyl benzoquinon kpzdik. Ha az N-acetyl benzoquinon nem konjugldik glutathionnal, a mjsejtek
pusztulst eredmnyezi.
A glutathionszint emelkedst okoz vegyletek (N-acetylcystein, methioin) korai adsa (per os) megelzheti,
illetve cskkentheti a mjkrosodst.
Farmakokinetika. Felszvdsa gyors s tkletes, egyenletesen eloszlik valamennyi testnedvben,
plazmafehrjhez val ktdsk 3050% kzt mozog. Legnagyobbrszt (60%) glukuronsavas s szulft(35%) konjugcival inaktivldik, kis rszbl a citokrm P-450 hatsra (N-hidroxilcival) N-acetil-pbenzoquinon kpzdik, egy igen reakcikpes vegylet. A paracetamol felezsi ideje kb. 2 ra.
Mellkhatsok. Ritkk, nha allergis brreakcik alakulhatnak ki. A szaliciltrzkeny betegek ritkn
rzkenyek a para-aminophenol-szrmazkokra.
A legnagyobb problmt a maximlis terpis dzis kt-hromszorosnl jelentkez slyos esetenknt
vgzetes mjkrosods okozza. (Alkoholistknl mr napi 46 g is toxikus lehet.) A mjkrosods oka, hogy a
nagy paracetamoldzisoknl a mj normlis metabolizl (konjugci) kapacitsa kimerl, s az oxidzok
hatsra fokozott mrtkben kpzdik a toxikus N-acetil-p-benzoquinon. Az N-acetil-p-benzoquinon
glutathionnal trtn konjugls rvn inaktivldik. Ha a rendelkezsre ll glutathion elhasznldik,
felhalmozdik a toxikus metabolit, mely a mjsejtfehrjk SH-csoportjaival lp reakciba, s a mjsejtek
pusztulst okozza. A paracetamol tladagols tnetei kezdetben hnyinger, hnys. A mjkrosods tnetei
2448 ra mlva jelentkeznek. Ha a mrgezst idben felismerik, megelzhet a mjkrosods: vagy a
glutathionkpzds fokozsval (pldul acetilcisztein oralis vagy intravns adsval), vagy a konjugci
serkentsvel (metionin, cisztein). E vegyleteket 12 ra eltelte utn nem szabad adni, mivel ekkor a
mjkrosods mr nem elzhet meg, de fokozdhat mjcoma kialkulsnak a veszlye.
jabban lertak gyomornylkahrtya-irritcit nagyobb paracetamoldzisok (4 g) esetben.
Terpis indikci. A paracetamolt fjdalom- s lzcsillaptknt alkalmazzk, klnsen rtkes gygyszer
azokban az esetekben, mikor szaliciltok adsa kontraindiklt (pldul gyomorfekly, alvadsi zavar, asthma
esetn).
Adagols. Az egyszeri dzis 3251000 mg, a maximlis napi dzis 4 g.
Napi 4 g paracetamol azonos analgetikus hatst fejt ki, mint az ibuprofen (300600 mg). Gyerekeknek az
egyszeri dzis 40480 mg kzt van, kortl s testslytl fggen. 10 napon tl csak igen indokolt esetben
szabad adni.
Kombincik. A phenacetin s a paracetamol szmos analgetikus gygyszer-kombinci
pirazolonszrmazkokkal, esetleg codeinnel, illetve etyl-morphinnal kombinljk.
rsze,
1.2.10. Egyb szerkezek

1.2.10.1. Proquazon
A proquazon nem savas karakter vegylet, gy loklis krost hatsa kisebb, mivel nem koncentrldik a
mucosalis sejtekben. Ennek kvetkeztben kevss okoz gyomornylkahrtya-lzikat. Gyulladsgtl,
analgetikus s antipiretikus hatsa van.
Mellkhatsok. Gastrointestinalis, vrkpzsi zavarok s allergis tnetek jelentkezhetnek.
Terpis indikcik. Az zletek fjdalmas, gyulladsos megbetegedse, valamint extraarticularis gyulladsos
folyamatok (bursitis, tendinitis).
Dzis. Napi 600 mg, tbb rszre elosztva, kivteles esetekben 1200 mg-ig emelhet.
1.2.11. Szelektv COX-2-gtlk

1.2.11.1. Coxibok
738
helyi hormonok
A coxibok szelektv COX-2 enzim gtlk. A COX-2 enzim irnti szelektivitsi sorrendjk a kvetkez:
celecoxib<valdecoxib (parecoxib aktv metabolitja) <rofecoxib<etoricoxib<lumiracoxib (a legszelektvebb,
egyetlen savas karakter coxib).
Elszr a celecoxib, a rofecoxib s a valdecoxib kerlt humn forgalmazsra, kzlk a rofecoxib s a
valdecoxib a cardiovascularis kockzat nvekedse miatt 2004 szn, illetve 2005 tavaszn kivonsra kerlt, a
celecoxib ma is forgalomban van. Magyarorszgon a celecoxib mellett a parecoxib s lumiracoxib rendelhet.
A thromboembolis szvdmnyek kialakulsnak veszlye miatt coronaria-, illetve cerebrovascularis
megbetegeds esetn alkalmazsuk ellenjavallt.
A fontosabb coxibok kmiai szerkezett a 44.10. bra tartalmazza.
44.10. bra. Coxibok szerkezeti kplete

1.2.11.1.1. Celecoxib
Mivel a celecoxib szulfonamidcsoportot tartalmaz, szulfonamid-rzkenysg esetben kontraindiklt.
Farmakokinetika. Jl szvdik fel oralisan, felezsi ideje 11 ra, metabolizmusban a citokrm P-450 rendszer
szerepet jtszik.
Indikci: rheumatoid arthritis, osteoarthritis
Adagols. 2 100200 mg
1.2.11.1.2. Parecoxib/valdecoxib
A parecoxib prodrug, aktv metabolitja a valdecoxib, az els injekcis ksztmny a szelektv COX-2-gtlk
kztt. Fokozott thromboembolis kockzat s StevensJohnson-szindrmt okoz hatsa miatt szintn
kivonsra kerlt az USA-ban, ms orszgokban forgalomban van.
1.2.11.1.3. Lumiracoxib
Az lumiracoxib diclofenacszrmazk, egyetlen savas karakter, legszelektvebb COX-2-gtl vegylet. Tbb
orszgbl kivontk elssorban mjkrost hatsa miatt.
1.2.11.2. Nimesulid
739
helyi hormonok
A nimesulid gyenge sav. Forgalomba hozatala utn derlt ki, hogy ersebben gtolja a COX-2-t, mint a COX1-et. Cskkenti a szabad oxigngykk keletkezst, s gtolja a foszfolipz-A2 enzimet. Gtolja a
porcdestrukcit. Oralisan adva jl felszvdik. 99%-ban ktdik a plazmafehrjkhez.
Mellkhatsknt ritkn slyos mjkrosods lphet fel.
Terpis indikcik. Akut fjdalmak, primer dysmenorrhoea.
Kontraindiklt alkalmazsa mjbetegsg esetn, gyerekeken, terheseken s szoptats alatt.
Adagols. 2-szer 100 mg.
1.2.11.3. Meloxicam
A meloxicam kevss szelektv COX-2-gtl (lsd az oxicamszrmazkoknl).
A szelektv COX-2-gtlk s a nem szelektv COX-gtlk kzti klnbsgek
Gastrointestinalis mellkhatsaik sokkal enyhbbek, mivel nem gtoljk a gyomormucosa integritsban
szerepet jtsz konstitutv ciklooxigenz (COX-1) enzimet.
A COX-2-gtlk nem befolysoljk a thrombocyta-funkcit, mivel nem gtoljk a tromboxnszintzisrt
felels konstitutv ciklooxigenz (COX-1) enzimet.
A COX-2-gtlk fokozhatjk a thromboembolis krkpek kialakulsnak veszlyt, klnsen coronariavagy cerebrovascularis megbetegedsben szenvedk esetben, mivel gtoljk az rfalban a konstitutv funkcit
betlt COX-2 enzimet, mely felels a vasodilatator prosztaciklin szintzisrt.
1.3. Rheumatoid arthritisben alkalmazott vegyletek

A rheumatoid arthritis (RA) kezelsben hrom nagy vegyletcsoportnak van jelentsge:
Nem szteroid gyulladsgtlk.
Kortikoszteroidok.
Betegsg lefolyst mdost antireumatikumok, lassan hat antireumatikumok, remittv szerek, illetve a
bzisterpis szerek sszefoglal nven emlegetett gygyszercsoport. (A betegsg lefolyst mdost
vegyletcsoport szles krben alkalmazott rviditse: DMARD (disease modifying antirheumatic drug).
Ez utbbi vegyletcsoport alkalmazsa akkor vetdik fel, ha NSAID szerrel vgzett kezelsre nem javul a beteg
llapota, s a gyulladsos folyamat slyos (zleti destrukci progredil, tbb zlet rintett, az aktv synovitis
perzisztl, illetve extraarticularis manifesztcik lpnek fel). Mivel azonban a porckrosods s a csonterosik a
betegsg els kt vben alakulnak ki, jabban felvetdtt ez utbbi vegyletcsoport adsnak szksgessge a
betegsg egsz korai szakban, a diagnzissal egyidejleg (elssorban methotrexat).
Jellemz, hogy a terpis hats csak hetek-hnapok mlva jelenik meg szemben a nem szteroid
gyulladsgtlk s a kortikoszteroidok hatsnak gyors, esetenknt promt kialakulsval. A kezelstl a
betegsg progresszijnak lassulsa, esetleg megllsa vrhat.
Ehhez hasonl a glukokortikoidok indikcis terlete, de szemben a lassan hat antireumatikus szerekkel, a
glukokortikoidok hatsa azonnali s drmai, de nem befolysoljk a betegsg lefolyst. A legjabb adatok
szerint a kis dzis, krnikus glukokortikoidkezels azonban szintn lassthatja a csontelvltozsok
progreszijt.
1.3.1. Nem szteroid gyulladsgtlk

A vegyletek cskkentik az akut gyulladst s kvetkezskppen a fjdalmat. Szmos nem szteroid
gyulladsgtl ll rendelkezsre, a megfelel dzisban alkalmazva hatkonysguk kzt nincs szmottev
klnbsg, egyik vegyletrl sem mondhat el, hogy jobb antireumatikum, mint a msik. Azonban a betegek
rszrl igen nagyok az individulis klnbsgek a terpis hatsban. Ha 4 hetes kezels utn sem szlelhet
kielgt terpis hats, a kezelst egy msik nem szteroid gyulladsgtlval kell folytatni.
740
helyi hormonok
1.3.2. Glukokortikoidok
A glukokortikoidok terpis hatsban mind gyulladsgtl, mind immunrendszerre gyakorolt hatsuk szerepet
jtszik. Adsuk akkor vetdik fel, ha a gyulladsos folyamat slyos, bels szervi manifesztcik (pldul
vasculitis), akut polyarthritises shubok jelennek meg, s ha a betegek nem reaglnak a NSAID szerrel folytatott
terpira. A glukokortikoidok a legslyosabb gyulladsos folyamatban is drmai hatsak. Az eddigi llspont
szerint nem befolysoljk a betegsg lefolyst, gy az zleti s a porckrosods folytatdik. Azonban jabb
adatok szerint kis dzis glukokortikoid tarts adsa a csont- s zleti elvltozsok progresszijt radiolgiai
megfigyelsek alapjn lasstja.
A terpia megkezdse eltt mrlegelni kell azt is, hogy a szteroidok kevs betegen hagyhatk el a tnetek
slyosbodsa nlkl.
Hatsmechanizmus. A glukokortikoidok gtoljk a gyullads valamennyi fzist: a vascularis, a cellulris s a
ktszveti, reparcis fzist. Gyulladsgtl hatsuk rszben annak ksznhet, hogy gtoljk az arachidonsav
felszabadulst a foszfolipidekbl. jabb adatok szerint szelektven gtoljk a COX-2 enzim expresszijt, a
cytokinek, adhzis molekulk s az induklhat NO kpzdst s fokozza a gyulladsgtl hats annexin-1
szintzist. Cskkentik a fibroblastok prolifercijt.
Mellkhatsok. Kis dzis glukokortikoid (510 mg/nap prednisolon) kezels esetn is fellphet slynvekeds,
cushingoid tnetek, n a cardiovascularis kockzat s az osteoporosis kialakulsnak veszlye (lsd a
Mellkvesekreg-hormonok s antagonistik cm fejezetben).
Adagols. A kezelst kis dzissal (510 mg/nap prednisolon) rdemes elkezdeni. Br lehet a kezd dzis
nagyobb is (1520 mg), nhny ht mlva clszer a dzist 10 mg al cskkenteni. A napi dzist ajnlott egy
adagban bevinni, ekkor ui. kevesebb mellkhats lp fel, mint ugyanazon dzis tbb adagban val bevitele
esetn.
1.3.3. Lassan hat antireumatikumok (a betegsg lefolyst mdost

vegyletek)
Ebbe a csoportba a kvetkez vegyletek tartoznak:
Immunszuppresszv s immunmodultor szerek
Citotoxikus szerek
methotrexat
leflunomid
mycophenolat mofetil
azathioprim
cyclophosphamid
chlorambucil
Cyclosporin
Anticitokinek
TNF-gtlk etanercept infliximab adalimubab
IL-1-receptor antagonista anakinra
T-sejt aktivcijnak gtlsa
abatacept
CD20 B-lymphocyta-ellenes szerek
741
helyi hormonok
rituximab
Szintetikus szrmazk
levamisol
Egyb szerek
antimalris szerek hydroxychloroquin chloroquin
aranysk
D-penicillamin
sulfasalazin
(Az egyes szerek rszletes trgyalsa Az immunrendszert befolysol szerek, A daganatos megbetegedsek
gygyszerei s a Protozoonellenes szerek cm fejezetben tallhat.)
1.3.3.1. Citotoxikus szerek
1.3.3.1.1. Methotrexat
A methotrexat az RA terpijnak egyik legfontosabb elsvonalbeli vegylete. Hatsa viszonylag korn (46
ht alatt) megjelenik, a betegek jl tolerljk, s az egyetlen vegylet a lassan hat antireumatikumok kzl,
melynek szedst a betegek 5 ven tl is tolerljk. A methotrexatkezels megfontoland perzisztl aktv
folyamat esetn, klnsen, ha a prognosztikai jelek nem kedvezek. Hatkony dzisa sokkal kisebb malignus
betegsgekben alkalmazott kemoterpis dzisnl.
Hatsmechanizmus. A methotrexat citotoxikus vegylet, folsav-antagonista, gtolja a dihidrofolsav-reduktzt.
Ez a hatsa azonban nem valszn, hogy sszefgg az RA-ban szlelt kedvez hatsval, mivel az RA-ben
alkalmazott hatkony dzisban valsznleg nem rendelkezik immunszuppresszv hatssal. Rheumatoid
arthritisben kifejtett kedvez hatsa sszefgghet aminoimidazolkarboxamid- (AICAR-) transzformilz s a
timidilt szintzt gtl hatsval, aminek kvetkezmnye a kemotaxis gtlsa.
Mellkhats. Mellkhatsprofilja kedvezbb, mint a tbbi citotoxikus szer.Hnyinger s a nylkahrtyk
ulceratija a leggyakoribb, tovbb dzisfgg mjkrosods alakulhat ki, ami a mjenzimrtkek
emelkedsben manifesztldik, cirrhosis azonban ritkn alakul ki (1%). Elfordul a csontvel depreszszija.
Az eddigi adatok alapjn nem carcinogen.
Kontraindikci. Vese-, mjbetegsg, alkoholizmus, leuko-, thrombocytopenia, terhessg.
Adagols. Leggyakrabban 1517,5 mg/ht dzisban alkalmazzk, 3035 mg/ht dzisig emelve a terpis hats
n. E dzisok cskkentik az jabb erosik megjelenst.
1.3.3.1.2. Leflunomid
A leflunomid j, hatkony vegylet, kmiailag isoxazolszrmazk. Hatsrt elssorban metabolitja felels.
Hatkonysga a methotrexathoz hasonl, alternatv szerknt alkalmazhat, ha a beteg a methotrexatkezelst a
mellkhatsok miatt nem tolerlja. Kombinlsa methotrexattal kedvez terpis hatst eredmnyez.
Hatsmechanizmus. Gtolja a dihidroorotat-dehidrogenzt, aminek eredmnyeknt cskken a ribonukleinsavszintzis, cskken a stimullt sejtek nvekedse, gy a T-sejtek prolifercija s a B-sejtek ltal termelt
autoantistestek mennyisge. Tovbb megfigyelhet a gyulladsgtl hats interleukin-10-receptor mRNS
nvekedse, s a proinflammatorikus interleukin-8 receptor A tpusnak mRNS-, valamint a TNF--fgg NF
cskkense.
Farmakokinetika. A vegylet aktv metabolitjnak felezsi ideje 15 nap. Mind a leflunomid, mind metabolitja
nagymrtkben ktdik a plazmafehrjkhez. A hats kifejldsnek idtartama 48 ht, valamivel gyorsabb,
mint a methotrexat esetben. (A hatsmechanizmust s a vegylet kinetikjt rszletesebben lsd Az
immunrendszert befolysol vegyletek cm fejezetben.)
742
helyi hormonok
Mellkhats. A betegek elg jl tolerljk, elssorban gastrointestinalis panaszokat, a mjenzimrtkek
emelkedst, brkitst, alopecit okozhat, valamint teratogn hats.
Kontraindikci. Mjbetegsg, terhessg.
Adagols. az els hrom nap teltadagknt napi 100 mg per os, ezt kveten napi 20 mg javasolt fenntart
dzisknt.
1.3.3.1.3. Mycophenolat mofetil
A mycophenolat mofetil aktv metabolitja a mycophenolsav, mely gtolja a citozin-monofoszft-dehidrogenzt
s szekunder mdon a T-lymphocytk prolifercijt. Gtolja tovbb a fehrvrsejt endothelhez trtn
adhzijt az E- s P-szelektin, valamint az intracellulris adhzis molekula 1 gtlsval.
Mellkhatsai az azathioprin mellkhatsaihoz hasonlk; a gastrointestinalis rendszer krosodsa, a mj s a
vrkpzrendszer krosodsa lphet fel.
Rheumatoid arthritisben nap 2 g dzisban fejthet ki hatst.
1.3.3.1.4. Egyb citotoxikus szerek
Az egyb citotoxikus szerek alkalmazsra a reumatikus betegsgek csak slyos, egyb kezelsre nem reagl,
reverzibilis formiban, illetve letveszlyes komplikcik megjelense esetn kerl sor.
A vegyletek mellkhatsai ltalban slyosak, pldul fokozzk a malignus betegsgek kialakulsnak eslyt,
csontvel-depresszit s mjkrosodst okoznak. Potencilis carcinogen hatsuk miatt klnsen
megfontoland fiatalabb korban val alkalmazsuk.
Az azathioprin s a cyclophosphamid igen hatsos, toxikus szer. Hatsukra cskken az jabb zletek
megbetegedse. Jellemz, hogy a gyulladsos tnetek cskkentse helyett inkbb lelasstjk esetleg
meglltjk a folyamatot. Egyidej szteroidszeds esetn cskkentik a beteg szteroidszksglett. A
chlorambucil szintn hatsos, de igen toxikus szer, a csontvel szuppresszija mellett azoospermia s
amenorrhoea alakulhat ki, valamint n a malignus betegsgek kialakulsnak veszlye (leukaemia ltrejttnek
rizikja 10-szer nagyobb). Alkalmazsra minden egyb terpis prblkozsra rezisztens esetekben kerl sor.
1.3.3.2. Cyclosporin
A cyclosporin kifejlesztse igen jelents lps volt, mivel szelektivebb s specifikusabb hats s a
lymphocytk egy szubpopulcijra hat. gy mellkhatsai, br jelentsek, enyhbbnek mondhatk az
immunrendszert befolysol egyb citotoxikus szereknl. Elssorban a sejtes immunvlaszt cskkenti. Gtolja
tbbek kzt a stimullt T-lymphocytk induklta IL-2 s IL-3, valamint az INF- gnek transzkripcijt.
Oralis adagols sorn vltoz mrtkben szvdik fel, a grapefruit juice nagymrtkben fokozza a cyclosporin
biolgiai hozzfrhetsgt.
Mellkhatsai kzl kiemelend vesekrost hatsa. Nephrotoxicitasa fokozdik egyidej nem szteroid
gyulladsgtl szedse esetn. Szemben a tbbi immunszuppresszv vegylettel, nem krostja a csontvelt.
Hypertonit, hyperglykaemit szintn kivlthat.
Rheumatoid arthritisben kis (7,5 mg/nap vagy ennl kevesebb) dzisban adva hatsos.
1.3.3.3. Anticitokinek
A legtbb RA ellen hasznlatos szer tbb tmadsponttal rndelkezik, mg a viszonylag T-sejt-specifikus szerek
(cyclosporin, leflunomid) hatsa sem korltozdik egy citokin hatsnak felfggesztsre. Intenzv kutats
folyt/folyik a RA immunterpis, n. biolgiai terpis kezelsnek kifejlesztsre. Ennek a kutatsi
koncepcinak a lnyege, hogy egy patomechanizmus egy-egy konkrt pontjt (pldul egy citokint, annak
receptort, adhzis molekult stb.) clozzk meg, elssorban biolgiai molekulkkal s nem egy kmiai
vegylettel. Ennek szp pldja a TNF--antagonistk kifejlesztse.
Ezt a koncepcit nemcsak a gyulladsos betegsgek gygyszerfejlesztsi stratgijban alkalmazzk, hanem
pldul malignus daganatok, infekcik kezelsre fejlesztend vegyletek esetben is.
743
helyi hormonok
1.3.3.3.1. TNF-antagonistk
A TNF- (proinflammatorikus citokin) nagy mennyisgben tallhat a rheumatoid arthritises zletekben, a
synovialis macrophagok s a lymphocytk termelik. Ennek alapjn vetdtt fel, hogy a TNF-antagonistk
hatkony vegyletek lehetnek az RA terpijban amit a klinikai gyakorlat bizonytott is, klnsen olyan
esetekben, melyekben a klasszikus antireumatikus szerek nem voltak hatsosak.
Alkalmazsuk azonban szmos problmt vet fel, gy a legfontosabb az infekcik kialakulsnak veszlye,
illetve hossz tvon krds, nem fokozdik-e a tumorok kialakulsnak rizikja. Kltsges voltuk szintn
korltozhatja alkalmazsukat.
Etanercept. Humanizlt TNF- receptor-fzis fehrje, 2 szolubilis TNF-receptor p75 formjbl ll, s ez
ktdik humn IgG1 fc szakaszhoz.
Hatsmechanizmus. Szolubilis TNF-receptor, mely megkti a TNF--t a szrumban, s ezltal azt biolgiailag
inaktivlja, mivel megakadlyozza, hogy a TNF- reakciba lpjen a sejt felsznn lv receptorokkal. Klinikai
vizsglatok szerint kedvez terpis hats, minimlis mellkhatsspektrummal.
Farmakokinetika. Csak parenteralisan adhat, hossz a felezsi ideje (70 ra).
Mellkhatsok. Enyhk, a fels lgti megbetegedsek gyakorisga fokozdhat.
Adagols. 25 mg sc. hetente ktszer; mind monoterpiban, mind methotrexattal kombinlva alkalmazzk.
Infliximab. TNF--ellenes monoklonlis antitest, ktdik a keringsben lv s valsznleg a membrnhoz
kttt TNF--hoz is.
Hatsmechanizmus. A keringsben megkti a TNF--t, s gy megelzi, hogy ktdjn a gyulladsos sejtek
felsznn lv TNF--receptorokhoz. Hasonlan az etanercepthez, az infliximab is gtolja a TNF- aktivitst.
Eredetileg Crohn-betegsg kezelsre alkalmaztk, az utbbi idben terjesztettk ki terpis alkalmazst a
rheumatoid arthritisre.
Mellkhats. Mivel az ellenanyag 25%-ban tartalmaz egrre jellemz szekvencit, ellenanyag termeldse
kvetkezhet be, ami cskkenti az infliximab hatst. Slyos fertzsek (sepsis, tbc) lphetnek fel.
Adagols. 3 mg/kg iv. infziban, ami ismtlend az ezt kvet 2. s 6. hten, majd adsa 8 hetente szksges.
Methotrexattal kombinlva szoktk alkalmazni.
Adalimumab. Rekombinns humn TNF-ellenes monoklonlis antitest, gy meggtolja a TNF- ktdst a
sejtfelszni receptorokhoz. Ennek kvetkeztben gtolja a T-sejt- s macrophagfunkcikat. Hatkony mind
monoterpiaknt, mind methotrexattal kombinlva.
Mellkhatsknt a tbbi TNF-antagonisthoz hasonlan gyakoribb vlhat infekcik (tbc!) kialakulsa.
1.3.3.3.2. Szolubilis IL-1-receptor antagonista
Anakinra. 100 mg/kg sc. dzisban gtolja a gyulladsos tneteket, javuls mutatkozik a radiolgiai elvltozsok
tekintetben. Infekcik, sepsis veszlye fokozdik alkalmazsa sorn. Hatkonysgnak rtkelshez mg
hinyzik a nagyszm betegen vgzett tarts kezels hatsnak elemzse.
1.3.3.4. T-sejt aktivcijnak gtlsa
1.3.3.4.1. Abatacept
Az abatacept gtolja az antignprezentl sejtek T-sejtet aktivl funkcijt azltal, hogy ktdik az
antignprezentl sejtek felsznn lv CD80/86-hoz, melynek alapvet szerepe van a T-sejt aktivcijban
(lsd Az immunrendszert befolysol szerek cm fejezetet).
Monoterpiban vagy egyb betegsg lefolyst mdost szerrel kombinlva alkalmazzk kzpslyos vagy
slyos rheumatoid arthritisben, ha az egyb rheumaellenes szerre nem alakul ki kell terpis hats.
Mellkhatsknt az infekcik gyakorisga nhet. Ellenjavallt TNF--antagonistkkal kombinlni, mivel
fokozdhat a slyos fertzsek veszlye.
744
helyi hormonok
Adagols: infziban a 0., 2. s 4. hten 500 mg-os (60 kg testslyig), ill. 750 mg-os dzisban (60100 kg)
esetn.
1.3.3.5. CD20 B-lymphocyta-ellenes antitest
1.3.3.5.1. Rituximab
Kimra monoklonlis antitest, inaktivlja a B-lymphocytk sejtfelszni CD20-t. Ennek eredmnyeknt cskken
az antignprezentci s kvetkezmnykpp cskken a proinflammcis citokintermels (lsd a Daganatos
megbetegedsek gygyszerei cm fejezetet).
Alkalmazsa kzpslyos vagy slyos rheumatoid arthritisben indokolt, mikor a TNF--antagonistk nem
eredmnyeztek kell terpis hatst. Methotrexttal kombinl-jk.
Mellkhatsknt a kezels kezdetn a betegek 30%-nl kits lphet fel.
Dzis: 2 1000 mg 2 hetes klnbsggel.
1.3.3.6. Szintetikus szrmazk
1.3.3.6.1. Levamisol
Hatsok. Kezdetben a levamisolt freghajtknt alkalmaztk. Immunmodulator hatssal rendelkezik.
Levamisol hatsra a cellulris immunrendszer cskkent vlaszkszsge visszatr a normlis szintre. Hatsra
fokozdik a kemotaxis, a fagocitzis s a T-lymphocytk aktivitsa. Rheumatoid arthritisben paradox mdon
hatsos, br alkalmazsra ritkn kerl sor.
Mellkhatsok. Kitsek, a vrkpzrendszer krosodsa, hnys, szjnylkahrtya-feklyek.
Adagols . Napi 4050 mg az els hten, a msodik hten 80100 mg, majd a harmadik httl 120150 mg. Az
aranyvegyletekhez s penicillaminhoz hasonlan hatsnak megjelense 34 hnap utn vrhat.
1.3.3.7. Egyb szerek
1.3.3.7.1. Antimalris szerek
Az antimalris szerek kzl a chloroquin(chloroquin phosphat) (4-aminokinolin) s a hydroxychloroquin
hasznlatos rheumatoid arthritisben. Terpis alkalmazsuk a tneteket enyhti, de a betegsg folyamatt nem
lltja le. Alkalmazzk lupus erythematosus kezelsre is. Kevsb toxikusak, de kevsb hatsosak, mint a
penicillamin vagy az aranysk, a betegek kb. fele reagl a kezelsre.
Hatsmechanizmus. Pontosan nem ismert, immunszuppresszv hatsak, gtoljk a T-sejt-aktivcit, a
mitogninduklt lymphocytaprolifercit, a kemotaxist, a lizoszmamembrnt stabilizljk, gtoljk a toxikus
oxigngykk kpzdst, valamint az interleukin-1 termeldst.
Farmakokinetika. Felszvdsuk utn szmos szervben lerakdnak, gy pldul a retinban, a tdben, a
mjban, a vesben. E szervek megbetegedse esetn adsuk kontraindiklt.
Mellkhats. Legjellegzetesebb mellkhatsuk elssorban a chloroquinnal val kezels sorn a
retinakrosods (fnyrzkenysg, esetleg vaksg), mivel a retinban akkumulldnak. Ezenkvl brlzikat,
idegrendszeri tneteket, leukopenit, gastrointestinalis panaszokat is okozhatnak.
Adagols. A chloroquin napi dzisa 250 mg, a hydroxychloroquin napi 2 200 mg. Javuls 36 hnap utn
vrhat (lsd Protozon elleni szerek cm fejezet).
1.3.3.8. Aranysk
Az aranysk (aurothiomalat, aurothioglucos) a legutbbi ideig elsvonalbeli antireumatikumnak szmtottak,
azonban mellkhatsaik s a beadssal kapcsolatos knyelmetlensg (vekig tart, kezdetben hetenknti, majd
havonta beads intramuscularisan) miatt alkalmazsuk httrbe szorult; adsuk olyan krnikus perzisztl
formkban vetdik fel, melyek egyb, kevss toxikus szerekre nem reaglnak. Magyarorszgon jelenleg nincs
forgalomban aranyprepartum.
745
helyi hormonok
Hatsmechanizmus. Terpis hatsukban valszn szerepet jtszik fehrvrsejt-migrcit, fagocitzist gtl s
lizoszmamembrnt stabilizl hatsuk, valamint az interleukin-1 termelsnek gtlsa. Az aranysk gtoljk a
betegsg progresszijt, egyb gyulladsos folyamatban gyakorlatilag hatstalanok.
Farmakokinetika. Oralis adagols sorn felszvdsuk rossz s ezrt parenteralisan intramuscularisan
adagoljk. Ersen ktdnek a szrumfehrjkhez, majd a klnbz szvetekben koncentrldnak (zletek
synovialis sejtjeiben, macrophagokban, a mj, a vese s a mellkvesekreg sejtjeiben). Felezsi ideje igen
hossz (1 hnap, ami tovbb emelkedhet tarts adagols sorn).
Mellkhatsok. Gyakoriak, a betegek egyharmadnl kialakulnak. Leggyakrabban a br s a nylkahrtyk
krosodsa (viszkets, erythema, exfoliativ dermatitis, stomatitis, pharyngitis, colitis stb.) jelentkezik. Krostjk
ezenkvl a vest (nephrosis), a mjat s a vrkpzst. Hiperszenzitv reakci, encephalopathia, neuropathia
szintn kialakulhat. Valamelyest cskkenthet a mellkhatsok slyossga, ha a kezelst nvekv dzisokkal
vgzik. Amennyiben a kezelst megszaktjk az els toxikus tnetek megjelensekor, cskken a slyosabb
elvltozsok kialakulsnak veszlye.
Adagols. A kezdeti im. 50 mg/ht dzis lassan 1 g/ht dzisig emelhet. Fenntart dzisa 50 mg/ht, mely
vekig adhat. Ha a kezels 4 hnapig nem hoz kell javulst, t kell trni ms rheumaellenes szerre.
1.3.3.8.1. Penicillamin
A penicillamin d-mdosulatt hasznljk antireumatikumknt. A betegek 75%-a reagl a penicillaminnal
folytatott kezelsre. A hats megjelense hetek mlva kezddik, javuls hnapok utn kvetkezik be. Toxicitsa
miatt ritkn hasznljk.
Hatsmechanizmus. A vegylet mdostja az immunfolyamatokat; gtolja a kollagn szintzist, a macrophagok
tevkenysgt, s ennek kvetkeztben az interleukin-1 felszabadulst. Gtolja a komplementaktivldst s az
immunglobulin-termeldst.
A penicillamin ersen reaktv vegylet, fmionokkal keltot kpez. Ezt a tulajdonsgt hasznljk ki a Wilsonkr kezelsben, melyben rz akkumulldik az agyban, a vesben s a mjban.
Mellkhatsok. Kezdetben gastrointestinalis tneteket (hnyinger, hnys, anorexia) s zrzsvltozst okozhat,
ksbb ezek a tnetek mrskldhetnek. Br- s nylkahrtya-lzik, vrkpzrendszer- s vesekrosods
(proteinuria, a betegek 20%-ban), valamint tarts szedse esetn myasthenia gravis kialakulhat.
Adagols. A kezelst szintn emelked dzisokkal vgzik. A kezdeti napi 250 mg 13 hnap mlva 500,
maximum 750 mg-ra emelhet. Aranyskkal nem szabad kombinlni, mivel keltkpz tulajdonsga miatt az
aranyat megkti.
1.3.3.8.2. Sulfasalazin (salazosulfapyridin)
Hatsmechanizmus. A sulfasalazint (sulfapyridin s szalicilt kombincija) elssorban a bl gyulladsos
megbetegedseiben hasznljk (pldul colitis ulcerosa). A blben 5-amino-szalicilsav s sulfapyridin kpzdik
belle, s mg a blgyullads gtlsrt az 5-amino-szalicilsav, addig az antireumatikus hatsrt valsznleg
elssorban a sulfapyridin komponens a felels (lsd Az emsztrendszer gygyszertana cm fejezetet).
Rheumatoid arthritisben a penicillaminnal s az arannyal azonos mrtk hatst fejt ki, azonban a hatsos dzis
nagyobb, mint amit colitis ulcerosa terpijra hasznlnak.
Hatsmechanizmusban szerepet jtszhat, hogy cskkenti az IgM s IgA rheumatoid faktor kpzdst.
Mellkhatsok. Gastrointestinalis tnetek mellett a haemopoeticus rendszer zavara (anaemia, leukopenia), veses kzponti idegrendszeri (fejfjs, szdls, hallucinci) problmk, valamint hiperszenzitv reakcik
lphetnek fel. Frfiakon tmeneti infertilitst okozhat. Nem teratogn.
Farmakokinetika. Oralis adagols esetn rosszul szvdik fel. A hats 610 ht alatt, gyorsabban alakul ki, mint
a tbbi lassan hat antireumatikum esetben.
Dzis. 500 mg/nap, ami hetente emelhet 500 mg-mal, maximum 3 g napi dzisig.
1.3.4. Kszvnyellenes szerek

746
helyi hormonok
Embereken a nukleoproteinek anyagcsere-vgtermke a hgysav; rosszul oldd vegylet. Purinmentes
trenden tartott egszsges emberek vizeletben napi 1,52,9 mmol (0,30,5 g) hgysav tallhat.
Emlsllatokban az urokinz enzim a hgysavat allantoinn alaktja, ami sokkal jobban oldd vgtermk. A
magas hgysavszint s a kszvny oka lehet:
A hgysav cskkent kivlasztsa a vesben, ami vagy a vese valamilyen elvltozsnak, vagy bizonyos
gygyszerek (diuretikumok, kis dzis szalicilt, nikotinsav, alkohol) hgysavrtst gtl hatsnak a
kvetkezmnye.
A hgysav fokozott kpzdse, aminek oka rszben enzimdefektus kvetkeztben ltrejv fokozott
purinszintzis. Kszvnyes betegek szervezetben nemcsak nukleoproteinekbl, hanem pldul glicinbl,
glutaminbl is kpzdik hgysav. A hgysav fokozott kpzdst ezenkvl nagyfok sejtpusztuls (pldul
citosztatikumokkal val kezels) is kivlthatja.
A kszvny klinikailag mint hyperurikaemia s zleti gyullads jelentkezik. Ha a vrben a hgysavszint kthromszorosra emelkedik, akkor az az zletek krnykn, a porcszvetben az igen rosszul oldd hgysavas
ntrium formjban vlik ki. gy keletkeznek a tophusok.
A kivlt hgysavas ntriumkristlyokat a synoviocytk, illetve a fehrvrsejtek fagocitljk, s a fagocitzis
sorn degeneratv enzimek, kemotaktikus vegyletek s savas anyagok szabadulnak fel. Az gy kialakul savas
pH kedvez milit jelent az jabb kristlyok kivlshoz. A fokozott kristlykpzds eredmnyekpp az
zletben fokozdik a fagocitzis, gy jabb destruktv s savas kmhats anyagok szabadulnak fel, minek
kvetkeztben a gyulladsos folyamat tovbb fokozdhat. gy nmagt erst folyamat alakul ki (44.11. bra).
44.11. bra. Patofiziolgiai folyamatok a kszvnyes zletben

Ezek alapjn teht a kszvny kt f tnete a hyperurikaemia s az zleti gyullads. A terpia ennek a kt
tnetnek a megelzsre, illetve megszntetsre irnyul.
A kszvny ellen alkalmazott vegyletek:
A fehrvrsejtek migrcijnak a gtlsa: colchicin.
A gyulladsos reakcit gtl vegyletek: pldul indometacin, piroxicam, ibuprofen, naproxen, azapropazon,
kortikoszteroidok.
A hgysavszintzist gtl vegyletek: allopurinol.
A hgysav rtst fokoz vegyletek: probenicid, sulfinpyrazon.
747
helyi hormonok
A fehrvrsejtek migrcijnak gtlsa
1.3.4.1. Colchicin
A colchicin antipiretikus, analgetikus, illetve antireumatikus hatssal nem rendelkezik, nem fokozza a
hgysavrtst sem, mgis mr napi 37 mg sszadagban jl gtolja a fjdalmas heveny kszvnyrohamot, s
annak kijulst is megakadlyozza. Hatsa annyira specifikus a kszvnyre, hogy hatkonysga esetn a krt
diagnosztizlni lehet. Adagolsa nagy vatossgot ignyel, mert veszlyes mreg.
Hatsmechanizmus. Gtolja a leukocytk migrcijt a gyulladsos gcba, s ennek kvetkeztben nem jn
ltre fagocitzis, gy a gyullads nmagt erst folyamata megszakad. A colchicin ugyanis a fehrvrsejtekben
ktdik a tubulin fehrjhez, aminek kvetkeztben az nem polimerizldik mikrotubulusokk, s gy gtldik a
fehrvrsejtek migrcis s fagocitl tevkenysge.
Farmakokinetika. A colchicin oralis adagols esetn jl felszvdik. Rszben a gastrointestinalis rendszerben,
rszben a vesben vlasztdik ki.
Mellkhatsok. Slyosak lehetnek: hasi fjdalom, hasmens, hnys, hajhulls, csontvel-depresszi,
vesekrosods alakulhat ki. A tnetek megjelensekor a kezelst abba kell hagyni a mg slyosabb
mellkhatsok elkerlse cljbl. Nagy dzisok 12 nap alatt okoznak lgzs- s szvbnulsos hallt.
Adagols. A colchicint akut kszvnyes roham gtlsra kezdetben rnknt, majd ktrnknt 0,50,6 mg-os
dzisban adjuk addig, amg a fjdalom nem cskken kell mrtkben, illetve mg a slyos hasmens nem szab
hatrt a tovbbi kezelsnek. ltalban az sszdzis 1,83 mg, a maximlis tolerlhat dzis ltalban 67 mg.
Profilaktikusan alkalmazva elg 0,51,5 mg dzis naponta, illetve msodnaponta.
1.3.5. A gyulladsos reakcit gtl vegyletek

Nem szteroid gyulladsgtlk. A NSAID kszvnyellenes hatsa a gyulladsban fontos meditor funkcit
betlt prosztaglandinok szintzisnek gtlsbl addik. Ezenkvl az indometacin s a phenylbutazon gtolja
az urtkristlyok fagocitzist. Az indometacin a colchicin mellett alternatv szer a kszvny kezdeti
terpijban, amennyiben a colchicin hatstalan, vagy mellkhatsai miatt a beteg nem tolerlja. Kezdetben napi
34 50 mg adsa szksges, ami hatsossg esetn cskkenthet 34 25 mg-ra. A kezels idtartama
ltalban 57 nap.
A tbbi NSAID is hatsos akut kszvnyes rohamban (az aspirin is, a tolmetin kivtelvel).
Glukokortikoidok. Alkalmazsukra az emltett vegyletek hatstalansga esetn kerl sor. A prednisolon
kezdeti dzisa 40 mg, amelyet aztn tancsos mielbb cskkenteni. A prednisolon elhagysakor relapszus
lehetsges, ezrt mr a szteroidterpia alatt clszer profilaktikusan colchicint is adni.
1.3.6. A hgysavszintzist gtl vegyletek

1.3.6.1. Allopurinol
A xantin-oxidz katalizlja a hipoxantin (6-oxipurin) talakulst xantinn (2,6-dioxipurin), majd hgysavv
(2,6,8-trioxipurin). Az allopurinol szerkezete hasonl a hipoxantinhoz, gy a xantin-oxidz alloxantinn
metabolizlja.
(Rvidtsek PG: prosztaglandin; L-1: interleukin-1; LTB4: leukotrin B4; PMN: polimorf magv leukocyta;
MNP: mononukleris fagocita)
748
helyi hormonok
Az allopurinol s metabolitja, az alloxantin (oxipurinol) nem kompetitven gtolja a xantin-oxidzt,
kvetkezskppen a hgysav kpzdst (44.12. bra). Adsra vekig, esetleg egsz leten t szksg van.
Napi 300 mg-os dzisban cskkenti a plazma urtkoncentrcijt, az urtkoncentrci cskkense pedig
elsegti a mr kialakult tophusok felolddst.
44.12. bra. Az allopurinol hatsa a hgysavszintzisre

Farmakokinetika. Oralis adagols sorn az allopurinol kb. 80%-ban felszvdik. A xantin-oxidz metabolizlja.
A keletkez termk, az alloxantin felezsi ideje szemben az allopurinol 40 perces felezsi idejvel hossz,
1820 ra, gy elgsges naponta egyszer bevenni.
Mellkhatsok. Leggyakoribb a hiperszenzitv reakcik fellpte, nha a slyos exfoliativ dermatitis is
kialakulhat. A kezels els heteiben fokozdhat a kszvnyes rohamok gyakorisga, ilyenkor colchicin vagy
indometacin profilaktikus adsra lehet szksg. Elfordulnak mg gastrointestinalis panaszok, hnyinger,
hnys, hasmens. Ritkbban csontvel-depresszi, vasculitis s perifris neuritis is kialakulhat.
Adagols. Kezdetben napi 100 mg, amelyet 3 ht alatt kell emelni a hatsos napi 300 mg-ig.
Interakcik. A 6-mercaptopurin s az azathioprim metabolizmust a xantin-oxidz gtlsa miatt cskkenti, gy
azok dzist 5070%-kal cskkenteni kell.
A hgysavrtst fokoz szerek
A hgysav reabszorbeldik a proximalis tubulusokban, majd a distalisokban szekretldik, s itt jabb
reabszorpci is vgbemegy. A hgysavrtst fokoz kt terpis szer a probenicid s a sulfinpyrazon.
Hatsmechanizmus. Mindkett a hgysavhoz hasonlan szerves sav. Ennek megfelelen versengenek a
hgysavval a vesben mind az aktv reabszorpcirt, mind a tubularis szekrcirt. A hgysavrtst fokoz
szerek kis dzisban a szekrci gtlsval cskkentik a hgysavkivlasztst, s paradox mdon emelik a szrum
hgysavszintjt. Ezrt kezdetben, amg a vegyletek el nem rik a vesben a reabszorpci gtlshoz szksges
koncentrcit, gtoljk a hgysav rtst, s akut rohamot provoklhatnak. Ezrt a terpia kezdetn clszer kis
dzis colchicint is adni. Nagyobb dzisban a (jelentsebb) reabszorpci gtlsval fokozzk a kivlasztst, s
cskkentik a szrumban a hgysav mennyisgt.
749
helyi hormonok
Terpis indikci. A hgysavrtst fokoz szerek adsra akkor kerl sor, ha a szervezet urttartalmnak a
cskkentse szksges. Pldul ha a tophusok megjelentek, ha az akut kszvnyes roham gyakorisga fokozdik
s ha a plazmahgysavszint olyan magas, hogy szveti krosods veszlye fenyeget. Kedvez hats esetn a
tophusokban lerakdott urtok reabszorbeldnak, cskken a gyulladsos tnet, s a csont remineralizcija
megindul. Azoknak a betegeknek, akiknl eleve fokozott a hgysavkivlaszts, hgysavrt vegyleteket nem
clszer adni, mivel n az urttartalm vesekvek kpzdsnek veszlye.
1.3.6.2. Probenicid
Gtolja a szerves savak tubularis transzportjt. Egyrszt napi 0,51 g-os dzisban gtolja a hgysav
visszaszvdst a proximalis tubulusokba, ezrt kszvnyben j hats. Msrszt, mivel a hgysav a proximalis
tubulusokban is szekretldik, s a probenicid kis dzisban hasonlan a kis dzis szaliciltokhoz ezt a
folyamatot is gtolja, cskken a hgysavrts, ezrt kis adagok alkalmazsa kszvnyben kedveztlen lehet.
Mivel nem rendelkezik analgetikus s gyulladsgtl hatssal, az akut rohamban hatstalan. Gtolja a penicillin
tubularis szekrcijt is, aminek kvetkeztben n a penicillin vrszintje.
Farmakokinetika. A probenicid oralis adagolst kveten teljesen felszvdik, 90%-a ktdik a
plazmafehrjkhez, felezsi ideje 58 ra.
Mellkhats. Gastrointestinalis panaszokat, allergis tneteket okozhat.
Adagols. Az els hten napi 0,5 g, amit aztn napi 12 g-ra kell emelni. Kezdetben nagymrtkben fokozdik az
urtrts, s a vizeletben urtkristlyok jelenhetnek meg. Ezrt a vizelet pH-rtkt 6 vagy 6 fl kell emelni
(pldul 510 g ntrium-bikarbonttal), s bsges folyadkbevitelt kell biztostani a kkpzds megelzsre.
Gygyszer-interakci. Gtolja az indometacin, nhny cephalosporin, a tiazidok s a penicillinek tubularis
szekrcijt, mely utbbi klcsnhatst terpisan is kihasznljk a penicillin vrszintjnek emelsre.
Aspirinnel nem szabad kombinlni, mivel a kt szer egyms hatst antagonizlja.
1.3.6.3. Sulfinpyrazon
Az oxphenylbutazon szrmazka, mely a probenicidnl valamivel gyengbben gtolja a hgysav tubularis
reabszorpcijt, valamint gtolja szekrcijt is. Hgysavszintet cskkent hatsa mellett cskkenti a
vrlemezkk aggregcijt is. Ennek terpis jelentsge az infarctusterpiban vizsglat alatt ll.
Gyulladsgtl hatsa kisebb, mint a phenylbutazon.
Mellkhats. Gyomorbl panaszokat okozhat, cskkent vesefunkciknl vatosan kell adagolni. A vesekvek
megelzsre b folyadkbevitelre van szksg.
Adagols. Kezdetben 2 50 mg, melyet aztn szksg esetn emelni kell 4 100 mg-ra.
Interakci. Fokozza az oralis antidiabetikumok hypoglykaemizl hatst. Az aspirinnal gtoljk egyms
hatst. Terpis rtk a sulfinpyrazon s probenicid kombinlsa, mivel hgysavrt hatsaik sszeaddnak.
Irodalom
Brodnszky V., Czirjk L., Geher P. s mtsai: A rituximab szerepe a rheumatoid arthritis kezelsben. Orvosi
Hetilap 148/40:18831893, 2007.
Brune, K., Hinz, B.: Selective cyclooxygenase-2 inhibitors: similarities and differences. Scand. J. Rheumatol.
33:16, 2004.
Burke, A. et al., Analgesic-antipyretic, and anti-inflammatory agents; Pharmacology of gout. In: Brunton, L. L.
et al. (eds.): The Goodman and Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th Ed. pp. 671716,
McGraw-Hill, New York, Chicago, San Fransisco, Lisboa, London, Madrid, Mexico City, 2006.
Celotti, F., Laufer, S.: Anti-Inflammatory Drugs: New multitarget compounds to face an old problem. The dual
inhibition concept. Pharmacological Research 43:5, 2001.
Cryer, B.: COX-2-specific inhibitor or proton pump inhibitor plus traditional NSAID: Is either approach
sufficient for patients at highest risk of NSAID-induced ulcers? Gastroenterology 127:12561262, 2004.
750
helyi hormonok
Finckh, A., Aronson, M. D.: Cardiovascular risks of cyclooxygenase-2 inhibitors: Where we stand now. Annals
of Internal Medicine 3:212214, 2005.
FitzGerald, G. A.: Coxibs and cardiovascular disease. N. Engl. J. Med. 351:17091711, 2004.
Frlich, J. C.: A classification of NSAIDs according to the relative inhibition of cyclooxygenase isoenzymes.
TIPS 18:3031, 1997.
Furts, D. E. et al.: Non-steroidal antiinflammatory drugs, disease modifiying drugs, antirheumatic drugs, nonopioid analgesics and drugs used in gout. In: Katzung, B. G., Masters, S. B., Trevor, A. J. (eds): Basic and
Clinical Pharmacology 11th Edition pp. 1067, 1095. Lange Medical Books, McGraw Hill Medical, New York,
Chicago, San Francisco, Lisboa, London, Madrid, 2009.
Goldbach-Mansky, R., Lipsky, P. E.: New concepts in thetreatment of rheumatoid arthritis. Annu. Rev. Med.
54:l97216, 2003.
Hawk, E. T. Viner, J. L., Umar, A. et al.: Cancer and the cyclooxygenase enzyme (Implication for treatment and
prevention). Am. J. Cancer 1:2755, 2003.
Hoozemans, J. J., Veerhuis, R., Rozemuller, A. J.et al.: Non-steroidal anti-inflammatory drugs and
cyclooxygenase in Alzheimer,s disease. Curr. Drug Targets 4:461468, 2003.
McAdam, B. F., Catealla-Lawson, D., Mardini, I. A. et al.: Systemic biosynthesis of prostacyclin by
cyclooxygenase-2, the human pharmacology of selective inhibitor of COX-2. Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
96:272277, 1999.
Rang, H. P., Dale, M. M.: Antiinflammatory and immunsuppresants. In: Pharmacology. Sixth edition. pp. 226
247. Elsevier, 2007.
Sgev, G., Katz, R. J.: Selective COX-2 inhibitors and risk of cardivascular events. Hospital Physician, February,
3946, 2004.
Sheng, H., Shao, J., Morrow, J. D. et al.: Modulation of apotosis and Bcl-2 expression by prostaglandin E2 in
human colon cancer cell. Cancer Res. 58:362366, 1998.
Subbramaiah, K., Dannenberg, A. J.: Cyclooxygenase-2: a molecular target for cancer prevention and treatment.
Trends Pharmacol. Sci. 24:96102, 2003.
Topol, E. J.: Arthritis medicines and cardiovascular events House of COXibs. JAMA, 3:366388, 2005.
Xu, X. C.: COX-2 inhibitors in cancer treatment and prevention a recent development. Anti-Cancer Drugs
13:127137, 2002.
Warner, T. D , Giuliano, F., Vojnovic, I., Bukasa, A., Mitchell, J. A., Vane, J. R.: Nonsteroid drug selectivities
for cyclooxygenase-1 rather than cyclooxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: A full in
vitro analyses. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96:75637568,1999.
Willoughby, A. D, Moore, R., Adrian, N., Colville, R. P.: COX-1, COX-2, COX-3 and the future treatment of
chronic inflammatory disease. Lancet 355:646648, 2000.
2. 45. Helyi hormonok (autakoidok)

Peth Gbor, Szolcsnyi Jnos
A helyi hormonok olyan endogn anyagok, amelyek hatsa loklisan, a felszabaduls vagy termelds helynek
krnykn (parakrin hats) vagy magn a szekretl sejteken (autokrin hats) jelentkezik. Hasznlatos az
autakoid (grg autosz = sajt, akosz = gygyhats szer) elnevezs is azoknak a helyi hormonoknak a
megjellsre, amelyek lettani, krtani szerepe elssorban krost ingerek s krfolyamatok elleni vlaszok,
pldul gyullads kivltsban van. Ezek a biolgiailag aktv anyagok tbbnyire egyb funkcikat is elltnak,
sejtek kztti jeltvivknt (neurotranszmitter vagy neuromodultor hats) vagy a keringsbe kerlve,
szisztms hatsokat vltanak ki. Az ebbe a csoportba sorolt vegyletek kztt vannak biogn aminok
(hisztamin, szerotonin), lipidek (prosztanoidok, leukotrinek, lipoxinok, vrlemezke-aktivl faktor), peptidek
751
helyi hormonok
s fehrjk (bradykinin, angiotenzin-peptidek, endotelinek, atrialis natriureticus peptid, P-anyag, kalcitoningnrokon peptid, szomatosztatin, interleukinok, interferonok s egyb citokinek), purinvzas vegyletek (adenozin5-trifoszft ATP, adenozin-5-difoszft ADP, adenozin), melyek a clsejteken receptorokhoz ktdve fejtik
ki hatsukat. A nitrogn-monoxid (NO) a neuronokon s a gyulladsos sejteken kvl kpzdhet az endothelben
is, s endothel-derived relaxing factor-knt (EDRF) mint msodlagos meditor egyb autakoidok (hisztamin,
szerotonin, bradykinin) hatsainak kzvettsben vehet rszt.
A felsorolt vegyletek tbbsgt ms fejezetek is trgyaljk. (A szerkezeti kpletek kzl nhny az adott
fejezet mellett a jelen fejezetben is szerepel az agonista s antagonista szerek szerkezetnek egyttes
megjelentse, sszehasonltsa cljbl. Az angiotenzin-peptidek, az endotelinek, a purinvzas vegyletek s az
NO farmakolgiai aspektusait ms fejezetek trgyaljk.
2.1. Hisztamin
A hisztamin (lsd 45.1. bra) biolgiai hatsait s felttelezhet szerept az anaphylaxis reakci kivltsban
Sir Henry Dale s munkatrsai rtk le 1910-tl megjelen kzlemnyeikben. A hisztamin emlsszvetekben s
-szvetnedvekben, llati mrgekben s nvnyi szvetekben szles krben megtallhat, s ezt jelzi elnevezse
is (grg hisztosz = szvet).
Szintzis . A hisztamin hisztidinbl kpzdik a hisztidin-dekarboxilz enzim hatsra. A szintzis (s trols)
legfontosabb helye a hzsejtek s a vr basophil granulocyti. Emltst rdemelnek mg a gyomornylkahrtya
hzsejtekhez hasonl n. histaminocyti s a kzponti idegrendszer hisztaminerg neuronjai.
Trols s felszabaduls. A bzikus jelleg hisztamin a hzsejtekben intracellulris granulumokban troldik
(0,1-0,2 pmol/hzsejt) savas jelleg fehrjhez s heparinhoz 1:3:6 arnyban ktdve. Gyulladsos vagy
allergis reakcikban a hzsejtek degranulcijvalszabadul fel az egyb preformlt meditorokkal (heparin,
protez) egytt. E reakci kapcsn gyulladsos meditorok (prosztaglandinok, leukotrinek, citokinek) de novo
szintzise is vgbemegy. Allergis betegsgekben az antign sejtfelszni IgE-hez ktdve Ca++-beramlst s
intracellulris Ca++-felszabadulst eredmnyez. A megnvekedett intracellulris Ca++-koncentrci a
neurotranszmitterek felszabadulshoz hasonl mdon exocitzist vlt ki. Bzikus karakter gygyszerek mint a
morfin, a tubocurarin, a vancomycin vagy polipeptidek (bradykinin, P-anyag), polimixin-B, valamint az
eosinophil granulocytkbl felszabadul bzikus proteinek nem receptorilis mechanizmuson keresztl, az
intracellulris Ca++-koncentrci emelse rvn szabadtanak fel hisztamint a hzsejtekbl. A terpisan
hasznlt orvosi szkf (Chamomillae anthodium, Chamomillae flos) illolajban lv azulen mrskelten
hisztaminfelszabadt hats. Ers hats hisztaminfelszabadt anyagok egyes mh-, pk- s kgymrgek,
valamint a ksrletesen hasznlt metoxi-feniletilaminok keverke, a 48/80 jelzs vegylet. Egyes gygyszerek
gtoljk a hzsejtek degranulcijt (lsd ksbb).
Metabolizmus. A hisztamint fleg az imidazol-N-metil-transzferz enzim metabolizlja, s a keletkezett Nmetil-hisztamin azutn a monoamin-oxidz (MAO) hatsra N-metil-imidazol-ecetsavv alakul. A hisztamin
oxidlsban szerepet jtszik a nem specifikus diamin-oxidz is. A hatstalan metabolitok a vizelettel rlnek
ki.
Hisztaminreceptorok. Szelektv ligandumok segtsgvel ngy hisztaminreceptor-tpust jellemeztek, majd
molekulris klnozs utn meghatroztk a szerkezetket s jeltviteli mechanizmusukat. A
hisztaminreceptorok fbb jellegzetessgeit a 45.1. tblzat szemllteti. rdekes, hogy a hisztamin affinitsa
ngyfle receptora irnt jelentsen klnbzik (H3 ~= H4 > H2 > H1 receptor). A hisztaminreceptorok mind a
ngy tpusnl konstitutv aktivits mutathat ki specilis in vitro rendszerekben, elssorban transzfektlt
sejtekben.
10.6. tblzat - 45.1. tblzat A hisztaminreceptorok ngy tpusnak jellegzetessgei

Sajtossg
Receptor
H
Agonista
-receptor
histaprodifen
Neutrlisan tagonista nem ismert
-receptor
-receptor
-receptor
impromidin
R--metilhisztamin
clobenpropit
burimamid
thioperamid
JNJ 7777120
752
helyi hormonok
clobenpropit
impromidin
Inverz agonista
diphenhydramin
cimetidin ranitidin
loratadin
famotidin nizatidin
nem ismert
nem ismert
cetirizin
fexofenadin stb.
Gn
3p25
5q35.3
20q13.33
18q11.2
Szerkezet
487 AS
359 AS
445 AS
390 AS
G-protein tpusa
Gq/11
Gs
Gi/0
G/o
Jeltvitel
IP3/DAG, PLA2 NF- cAMP

kB
cAMPj, MAPK
IP3/DAG, cAMPj,
MAPK
Fontosabb hatsok
rtgulat
neurotranszmitter-
myeloblastok,
felszabaduls
promyelocytk
gtlsa
differencildsa
ssav szekrci
plazma-extravasatio rtgulat
bronchoconstrictio
pozitv inotrop
viszkets
hats
hzsejtek, basophil
brenlt-alvs,
s eosinophil sejtek
kognitv funkcik
kemotaxisa
szablyozsa
(Rvidtsek G: G-protein; IP3: inozitol-1,4,5-triszfoszft; DAG: diacilglicerin; cAMP: ciklikus adenozin-3,5monofoszft;
MAPK: mitognaktivlt protein-kinz; AS: aminosav)
A hisztamin lettani hatsai
Keringsi hatsok, gyullads. Az arteriolk tgulsa a perifris ellenlls cskkensvel s brkipirulssal jr,
a hisztamin H1-receptorok izgatsa rvn jn ltre, emberben endothelfgg s NO-kzvettett mdon. Egyes
llatfajokban a hatsban az rsimaizomzat hisztamin H2-receptorainak izgatsa is rszt vesz.
A posztkapillris venulk endotheljnek citoszkeletonja trendezdve sszehzdst vlt ki, s gy
interendothelialis rsek keletkeznek, melyeken t plazma ramlik ki, duzzanat jn ltre, s kialakul a gyullads
korai stdiuma. Intradermalis injekci utn a kt helyi vascularis vlaszt (rtgulat, plazma-extravasatio) mg
axonreflex ltal kivltott piros udvar is ksri (Lewis-fle hrmas vlasz).
jabb adatok szerint a hisztamin a H1-receptor kzvettsvel kpes aktivlni egy transzkripcis faktort, a
nukleris faktor kappa B-t (NF-B), s ennek rvn fokozza szmos, a gyulladsos reakcikban rszt vev
peptid s fehrje, mint pldul adhzis molekulk (ICAM-1), citokinek (pldul IL-1, IL-6, TNF-, IF-, GMCSF) termeldst (e rvidtsek magyarzatt lsd ksbb). Ennek eredmnyekppen a hisztamin az allergis
mechanizmus gyullads sejtes fzisra is hat a T-lymphocytk, az eosinophil sejtek s a fibroblastok
funkcijnak serkentsvel, illetve szerepe van az immunvlasz kialakulsban is. jabb adatok alapjn a
hisztamin a hzsejteken, a basophil granulocytkon s az eosinophil sejteken lv H 4-receptorok aktivlsa
rvn kzvetlenl fokozza e gyulladsos sejtek kemotaxist, illetve a klnfle kemokinek eosinophil
granulocytkra kifejtett kemotaktikus aktivitst.
753
helyi hormonok
A hisztaminnak direkt szvhatsai vannak, a H2-receptorok izgatsa rvn pozitv chronotrop s inotrop hatst
vlt ki, a H1-receptorokon keresztl pedig gtolja a pitvarkamrai tvezetdst.
A hisztamin az rzideg-vgzdseken lev H1-receptorok izgatsval viszketst s axonreflexet kpes kivltani.
Simaizom-hatsok. A vascularis vlaszokon kvl a hisztamin a H1-receptorok izgatsa rvn az inozitol-1,4,5triszfoszft (IP3) okozta Ca++-szignl kzvettsvel a simaizmokat, kztk a hrgk s bronchiolusok izomzatt
sszehzza. Asthms betegekben a hisztaminrzkenysg nagyobb, mint egszsgesekben.
A hisztamin H2-receptorok izgatsa s a ciklikus adenozin-3,5-monofoszft (cAMP) szintjnek emelkedse ltal
kivltott simaizom-elernyeds (bronchus, uterus) emberben csekly jelentsg, s a hisztamin tbbi
simaizomra (epehlyag, hgyhlyag, ureter) kifejtett hatsai sem szmottevek.
Gyomorssav-termels. Klinikai szempontbl a hisztamin legfontosabb hatsa, hogy a parietalis sejtek H 2receptoraira hatva a cAMP szintjnek emelse rvn fokozza a gyomor ssavelvlasztst, s szerepet jtszik az
ulcus pepticum kialakulsban. A szekrcifokoz hats kisebb dzissal vlthat ki, mint a keringsi hatsok.
lettani krlmnyek kztt az emberi gyomor falban a parietalis sejtek kzelben tallhat, hzsejtekhez
hasonl histaminocytkbl folyamatos a hisztaminfelszabaduls. Gasztrin vagy acetilkolin hatsra a
hisztamintermelds jelentsen fokozdik, ennek rvn a hisztamin lettani szerepet jtszik a gyomorssavszekrcinak mind a cephalicus, mind a gastricus fzisban (lsd Az emsztrendszer gygyszertana cm
fejezetet).
Kzponti idegrendszeri hatsok. Az agyban tallhat hisztaminerg neuronok fontos szerepet tltenek be az
brenltalvs ciklus, a kognitv funkcik, a tpllkfelvtel s a testhmrsklet szablyozsban.
Transzmitterfelszabaduls szablyozsa. A hisztaminerg neurotranszmisszis mechanizmusok posztszinaptikus
receptorai a helyi hormonlis szveti hisztaminreceptorokhoz hasonlan a H1- s H2-tpusba tartoznak. A
hisztamin H3-receptorok preszinaptikus receptorok, amelyek aktivcija a cAMP szintjnek cskkentse rvn
gtolja a hisztaminerg neuronok vgzdseibl trtn hisztaminfelszabadulst. E receptorok ms
neurotranszmitterek (acetilkolin, dopamin, noradrenalin) felszabadulst is hasonl mdon szablyozzk. A H 3receptorok szmos agyterleten (pldul a cortexben) s a perifris szvetekben is kimutathatk.
2.1.1. Antihisztaminok (hisztaminreceptor-antagonistk)

Az els antihisztamin hats vegyletet Bovet s Staub rta le 1937-ben, amit csakhamar a terpisan is
hasznosthat hisztaminantagonistk felfedezse kvetett.
Hatsmechanizmus. Az sszes H1-receptor-antagonista kompetitv mdon, reverzibilisen gtolja a hisztamin
ktdst a H1-receptorhoz. A kiindul molekulk kzs szerkezeti jellegzetessge, hogy a hisztamin etilnamin
(C-C-N) oldallnca megtartott (45.1. bra). H1-receptorral transzfektlt sejteken vgzett jabb vizsglatok az
sszes eddig vizsglt H1-antihisztaminrl kidertettk, hogy valjban nem neutrlis antagonista, hanem inverz
agonista mdjra viselkednek a H1-receptoron, vagyis konstitutv aktivitst mutat H1-receptorok alapaktivitst
(pldul az agonista hinyban vgbemen IP3-felhalmozdst vagy NF-B-aktivcit) cskkentik (lsd A
farmakodinmia alapjai cm fejezetet). Br ez a felismers lnyegben az egsz gygyszercsoportot rinti, nem
befolysolja a szerek klinikai alkalmazsnak alapelveit, hiszen jelen tudsunk szerint nincs olyan krllapot,
amelyben a H1-receptorok konstitutv aktivitst mutatnnak. Mint ismeretes, spontn aktivitst nem mutat
rendszerben a neutrlis antagonista s az inverz agonista hasonl mdon gtolja az agonistk ktdst s
hatst.
754
helyi hormonok
45.1. bra. A hisztamin s nhny H1-, illetve H2-receptor-antagonista szerkezeti kplete

A hisztamin H1-receptor-blokkolk kztt els s msodik genercis szerek klnbztethetk meg.
Az els genercis H1-receptor-blokkol szerek jellemzi:
A vr-agy gton knnyen tjutnak, s ezrt kzponti idegrendszeri hatsaik kifejezettek.
755
helyi hormonok
Szelektivitsuk korltozott, mivel a H1-receptorok mellett antagonista hatsak a muszkarin-, egyes kpviselik
az adrenerg - s egyes szerotoninreceptor-altpusokon is.
A msodik genercis H1-receptor-blokkol szerek:
A vragy gton rosszul penetrlnak.
Nagymrtkben szelektvek a H1-receptorra.
Kmia. Kmiai szerkezetk alapjn mind az els, mind a msodik genercis H 1-receptor-antagonistk tbb
csoportba sorolhatk (lsd 45.1. bra).
Az els genercisantihisztaminok felosztsa kmiai szerkezet alapjn:
1.Alkilaminok: dimetinden, pheniramin, chlorpheniramin.
2.Piperazinok: hydroxyzin, cyclizin, meclizin, oxatomid.
3.Piperidinek: cyproheptadin, ketotifen.
4.Etilndiamin-szrmazkok: chloropyramin, pyrilamin, tripelennamin.
5.Etanolaminok: diphenhydramin, dimenhydrinat, carbinoxamin, clemastin, setastin.
6.Fenotiazinok: promethazin.
Msodik genercis antihisztaminok felosztsa kmiai szerkezet alapjn:
1.Alkilaminok: acrivastin.
2.Piperazinok: cetirizin, levocetirizin.
3.Piperidinek: loratadin, desloratadin, fexofenadin, mizolastin, levocabastin, olopatadin, ebastin.
4.Egyb vegyletek: azelastin, emedastin, epinastin, mequitazin.
Farmakolgiai hatsok
Simaizom- s rhatsok. A H1-antagonistk a hisztamin simaizom-kontrakcit kivlt hatst gtoljk a
hrgkben, a blben s a nagyereken, de cskkentik az endothelfgg rtgulatot, brprt s a posztkapillris
venulk permeabilitsfokozdst is. A H1-antagonistk utn megmarad rtgulat H2-antagonistkkal
blokkolhat. A szenzoros idegvgzdsek H1-receptorainak izgatsval kivltott axonreflex eredmnyeknt
kialakul piros udvar is gtolhat H1-receptor-blokkolval.
Gyulladsgtl hatsok. Msodik genercis antihisztaminokkal kapcsolatban kimutattk, hogy pldul a
cetirizin, a levocetirizin, a loratadin, a desloratadin, a fexofenadin szmos citokin (pldul IL-1b, IL-6, IL-8,
TNF-a, GM-CSF) termeldst cskkenti, az adhzis molekula ICAM-1 expresszijt down-regullja, s
klnfle gyulladsos sejtek (pldul eosinophilek) aktivitst mrskli. E hatsok egy rszt klinikailag
relevns gygyszer-koncentrciknl is ki tudtk mutatni. Ezekkel a hatsokkal kapcsolatban nem szabad
elfelejteni, hogy a hisztamin a H1-receptorok aktivlsa rvn szmos citokin s az ICAM-1 kpzdst fokozza
(lsd elbb), gy az antihisztaminoknak a gyullads sejtes fzisra kifejtett gtl hatsa legalbbis rszben
magnak a H1-receptor-blokknak a kvetkezmnye. Egyes antihisztaminok (ketotifen, azelastin, epinastin,
olopatadin) a H1-receptor-antagonizmustl fggetlenl gtoljk a hzsejtek degranulcijt, valsznleg a
Ca++-beramls gtlsa rvn (lsd ksbb). Egyes szerek kpesek cskkenteni a szuperoxid gykk s a
leukotrinek szintzist, valamint toxikus anyagok felszabadulst az aktivlt eosinophil sejtekbl.
Anaphylaxia. Tengerimalacban az anaphylaxis bronchusgrcs gtolhat H1-antihisztaminokkal, de emberen ez
a hats alig mutathat ki. A bronchoconstrictio kivltsban ugyanis a hisztamin hatsa csekly jelentsg a
leukotrinekhez s egyb meditorokhoz kpest. A H1-bntk a viszketst jl gtoljk, a hypotensit viszont
alig.
756
helyi hormonok
Kzponti idegendszeri hatsok. Az els genercis antihisztaminoknl jelentsek. Egyrszt a szedatv, illetve a
kognitv funkcikat gtl mellkhatsokrt felelsek, msrszt a vestibularis magvakban tallhat H 1- s
muszkarinreceptorok blokkolsa terpisan hasznosthat antiemetikus hatst eredmnyez.
Farmakokinetika. A hisztamin H1-antagonistk jl felszvdnak a blrendszerbl, s oralis alkalmazs utn 13
rval a plazmakoncentrcijuk elri maximumt. A hats ltalban 46 rig tart, de a szisztmsan hasznlt
msodik genercis szerek (cetirizin, levocetirizin, loratadin, desloratadin, fexofenadin) elri a 24 rt,
lehetv tve a napi egyszeri adagolst. Megoszlsuk a szervezetben j, figyelemre mlt, hogy a brbe adott
hisztaminnal kivltott hrmas reakci jelents mrtkben gtolva van 36 rn tl is, amikor az antihisztamin
szer plazmakoncentrcija mr egszen alacsony szintre cskkent. Az els genercis szerek jl tjutnak a vr
agy gton, ezzel szemben a msodik genercis antihisztaminok sokkal rosszabbul (a fexofenadin gyakorlatilag
nem), ennek oka egyrszt hidrofil karakterk, msrszt az, hogy szubsztrtjai az agyi kapillrisok
endothelsejtjeiben tallhat P-glikoproteinnek, amely aktvan visszapumplja ket a plazmba. A H 1antagonistk tbbsge a mjban metabolizldik, elssorban mikroszomlis oxidci rvn. A msodik
genercis szerek kzl tbb (pldul a mizolastin, loratadin, desloratadin) a CYP3A4 enzim szubsztrtja, ami
ezen enzim induktoraival s gtlival eredmnyezhet interakcit. A cetirizin, a levocetirizin s az acrivastin
fleg vltozatlan formban rl a vesn t, mg a fexofenadin az epvel.
Mellkhatsok. ltalnossgban a msodik genercis szerek sokkal kevesebb mellkhatst okoznak mind
terpis adagban, mind tladagols esetn.
Kzponti idegrendszer. Az els genercis gygyszereknl gyakran elfordul szedci, aluszkonysg,
fradtsg, cskkent figyelem s szellemi teljestmny, a reakciid megnylsa (autvezets!) s fleg idsebb
korban zavartsg. Esti bevtelk mg msnap is a kognitv s a pszichomotoros tevkenysg gtlst okozhatja,
esetleg szubjektv lmossgrzet nlkl. Az els genercis ksztmnyeknl nyjtott hats formulzssal s
napi egyszeri adagolssal cskkenthet a nagyobb plazmakoncentrcinl szmottev szedatv hats. Egyb
toxikus kzponti idegrendszeri tnetek: szdls, ketts lts, dyskinesia, ingerlkenysg, gyermekeknl
grcsk. A szedatv hats antihisztaminok fokozzk az alkohol s ms kzponti idegrendszeri depressznsok
hatst. A msodik genercis szereknl a szedci s a kognitv funkcik cskkense jval kisebb mrtk, a
fexofenadinnl gyakorlatilag elhanyagolhat.
Perifris antikolinerg mellkhatsok. Csak az els genercis szerekre jellemzek: szjszrazsg, ltsi
zavarok, vizeletretenci, szkrekeds. Ezenkvl vltozatos gyomorbl rendszeri tnetek, mint tvgytalansg,
melygs, hasmens is elfordulhatnak.
Cardiovascularis rendszer. Tpusosan az els genercis szereknl fordulhat el tachycardia, supraventricularis
arrhythmik s az adrenerg -receptor-bnt hats szereknl hypotensio. Szmos els genercis szer (pldul
diphenhydramin, hydroxyzin) s kt ma mr a forgalombl kivont msodik genercis szer, a terfenadin s
az astemizol magasabb plazmaszintnl megnyjtja a QT-idt, s ezltal hajlamost korai utdepolarizci s
polimorf ventricularis tachycardia (torsades de pointes) kialakulsra.
Ezekrl a szerekrl kimutattk, hogy a H1-receptor-blokkol hatstl fggetlenl gtoljk a szvben a K+csatornk egy altpust (n. HERG1-csatorna), amely a szvizomsejtek membrnjnak repolarizcijban fontos
szerepet jtszik. A terfenadin s az astemizol plazmaszintjnek megemelkedse kapcsn slyos, esetenknt
hallos kimenetel ritmuszavarok fordultak el, fleg a lebomlsukat lasst CYP3A4-gtl gygyszerekkel
val interakci eredmnyeknt.
A terfenadin nll gygyszerknt bevezetett aktv metabolitja, a fexofenadin, valamint a cetirizin s a loratadin
csak extrm magas koncentrciban blokkoljk a K+-csatornkat, s gyakorlatilag nem arrhythmogenek.
Ellenben a mizolastinnl mr alacsonyabb plazmaszintnl enyhe K+-csatorna-gtl hatst tapasztaltak.
Allergis dermatitis s fotoszenzibilizci. Elssorban loklis alkalmazskor fordulhat el, de nem ritka
szisztms ads utn sem. Loklis ads sorn a beteg szenzibilizldhat.
Hematolgiai eltrsek. Leukopenia, haemolyticus anaemia ritkn elfordul.
Egyb mellkhatsok. Emltst rdemel mg, hogy fleg a fenotiazinok gyenge 1-adrenoceptor-blokkol
hatsuk rvn hypotensit okozhatnak, tovbb hogy az antihisztaminoknl gyakori a helyi rzstelent hats
(diphenhydramin, promethazin). A cyproheptadin szerotoninantagonista hatsa miatt testslynvel hats. Az
azelastin s a levocabastin orrspray nylkahrtya-irritcit okozhat.
Klinikai alkalmazs
757
helyi hormonok
Allergis rhinoconjunctivitis. Sznanthban az orrfolyst, tsszentst, viszketst hatsosan cskkentik, az
orrnylkahrtya-duzzanatra kevsb s szerenknt vltoz mrtkben hatnak. Allergis conjunctivitisben a
knnyezst s a szemviszketst az sszes H1-antagonista szer jl gtolja. Pollends idszakban a tnetek
megelzsre is bevltak, st sokak szerint ez az adekvt alkalmazsi md. Szisztms kezelsre elssorban
hasznlatos szerek: loratadin,desloratadin,cetirizin,levocetirizins fexofenadin. Helyileg, intranasalisan vagy
szemcsepp formjban adhat: levocabastin, azelastin, emedastin, olopatadinsepinastin, sokszor rszkt
szimpatomimetikummal, esetleg natrium-cromoglycattal egytt. A helyileg alkalmazott szerek gyorsabb hatst
eredmnyeznek, kisebb mrtkek a szisztms mellkhatsaik, de naponta legalbb ktszer kell adni ket. A
H1-receptor-bntk fels lgti fertzsekben mint vrusos rhinitis, sinusitis, otitis media hatstalanok.
Urticaria. Egyarnt cskkentik a brprt, a flare-t, a plazma-extravasatit s a viszketst. Allergis betegsgek
akut brtneteinek kezelsre jl bevltak, viszont kevsb egyrtelm hatsossguk atopis dermatitisben.
Asthma bronchiale. ltalnossgban a H1-antihisztaminok terpis hatsa minimlis, ami azzal magyarzhat,
hogy emberben a hisztamin szerepe az asthma patomechanizmusban korltozott. A cetirizin ugyanakkor gtolja
az asthma kialakulst nagy rizikj atopis gyermekekben. Olyan asthms betegekben, akiknl allergis
rhinitis is fennll, egyes msodik genercis szerek az asthms tneteket is enyhtik. Loratadin, illetve cetirizin
kombincija leukotrinantagonistval hatsosabb asthmban, mint a komponensek kln-kln (lsd A
lgzrendszer farmakolgija cm fejezetet).
Anaphylaxia. Az anaphylaxis reakci tnetei kzl az antihisztaminok elssorban az angiooedemt, a
viszketst s az urticarit kpesek mrskelni. Adjuvnsknt val alkalmazsuk indokolt.
Egyb indikcis terletek
Hnyinger, hnys, szdls. Utazsi betegsgben, illetve ms vestibularis eredet, hnyingerrel, szdlssel
jr krkpekben (pldul Mnire-szindrma) els genercis szer, elssorban a dimenhydrinat,
diphenhydramin s promethazin javallt. Antiemetikus hatsa van a cyclizinnek s a meclizinnek is.
Szerotoninantagonista hatsa rvn a cyproheptadin tbbfle krkp kezelsre hasznlatos (lsd ksbb).
Szedatohipnotikumknt hasznlatos a diphenhydramin s a promethazin. A promethazint alkalmazzk
preoperatv szedatvumknt is, valamint narkzispotencirozs s mestersges hibernci cljbl is adjk.
Adagols. A nlunk hasznlt, szisztmsan adott els genercis szerek adagolsa: chloropyramin 3 25 mg,
dimenhydrinat 200400 mg napi tbb rszletben, dimetinden 1 4 mg, cyproheptadin 3 4 mg, ketotifen 2 1
mg, promethazin 3 12,5 mg. A szisztmsan hasznlt msodik genercis szereket naponta egyszer adjk a
kvetkez dzisokban: loratadin 10 mg, desloratadin 5 mg, mizolastin 10 mg, cetirizin 10 mg, levocetirizin 5
mg, fexofenadin 120180 mg.
AH
-antihisztaminok fontosabb jellemzi
Az els genercis szerek a H1-receptorok mellett blokkoljk a muszkarinreceptorokat is, illetve a vragy
gton knnyen tjutva jelents kzponti idegrendszeri hatsaik vannak.
A msodik genercis szerek nagymrtkben szelektvek a H1-receptorokra, az agyba kevss jutnak be, s gy
centrlis hatsaik minimlisak.
Az els genercis szerek mellkhatsa lehet szedci, antikolinerg hatsok, esetleg cardiovascularis zavarok
(-blokkol hats). A msodik genercis szereknl csak minimlis szedci fordulhat el. A helyileg adott
szerek allergis reakcikat okozhatnak.
Allergis rhinoconjunctivitis, urticaria, anaphylaxia szisztms kezelsre elssorban msodik genercis
szereket (loratadin, desloratadin, cetirizin, levocetirizin, fexofenadin) hasznlnak per os. Rhinoconjunctivitisben
helyileg adhat vegyletek: levocabastin, azelastin, emedastin, olopatadin (szemcsepp, orrcsepp, spray).
Utazsi betegsghez vagy ms vestibularis megbetegedshez trsul hnyinger, hnys megelzsre s
kezelsre els genercis antihisztamin (pldul dimenhydrinat, diphenhydramin) adhat.
758
helyi hormonok
Az els H2-receptor-bnt (burimamid) ellltshoz 1972-ben Black s munkatrsainak olyan
hisztaminanalgokkal vgzett szisztematikus szerkezet-hats vizsglatai vezettek, melyekben az imidazolgyr
megtartott. Egy tovbbi imidazolszrmazk, a cimetidin mr terpisan felhasznlhat szernek bizonyult, s az
jabb szerek mint ranitidin, famotidin, nizatidin is hasonl ts gyrt (furn, tiazol) tartalmaznak (lsd
45.1. brn a H1-receptor-antagonistkkal sszehasonltva). H2-receptorral transzfektlt sejteken vgzett
ksrletek igazoltk, hogy a klinikailag hasznlt H2-receptor-bntk nem neutrlis antagonistk, hanem a H1antihisztaminokhoz hasonlan inverz agonistk. E szerek farmakolgijt rszletesen lsd Az emsztrendszer
gygyszertana cm fejezetben.
2.1.1.3. H3-receptoron hat szerek
A hisztamin H3-receptoronon hat szelektv agonista ligandum az R-()-metilhisztamin, szelektv H3-receptorantagonista pedig a thioperamid,clobenpropit s az impromidin. Korbban emltettk, hogy az agy hisztaminerg
neuronjai fontos szerepet tltenek be az brenlt fenntartsban, s hogy a bellk trtn
hisztaminfelszabadulst a preszinaptikus H3-receptorok aktivlsa cskkenti.
llatksrletekben a H3-receptor-agonistk a hisztaminfelszabaduls gtlsa rvn alvst elsegt hatsak, mg
a H3-receptor-antagonistk a hisztaminkiramls nvelsvel az bersget fokozzk. Mindezek alapjn felmerl
a H3-receptoron hat ligandumok klinikai alkalmazsnak lehetsge alvszavarok, illetve narcolepsia,
alvsmegvonst kvet lmossg s a jet-lag kezelsben. Arra is van llatksrleti adat, hogy a H 3-receptorantagonistk javtjk a kognitv funkcikat azok krosodst kveten. Felttelezhet, hogy a kolinerg
neuronokbl trtn fokozott acetilkolin-felszabaduls a felels e kedvez hatsrt.
A hisztamin korbban emltett, hzsejtekre s eosinophil granulocytkra kifejtett, H 4-receptor ltal kzvettett
kemotaktikus hatsainak alapjn felmerl a H4-receptor-antagonistk alkalmazsnak lehetsge esetleg H1receptor-antagonistval kombinciban I-es tpus tlrzkenysgi reakcin alapul betegsgek (pldul
allergis rhinitis s asthma bronchiale) kezelsben.
A legjabb llatksrleti adatok szerint H1- s H4-receptor-antagonista kombinlt adsa jobban csillaptja a
viszketst, mint az egyes szerek nmagukban.
2.1.2. Hzsejtmembrn-stabilizl szerek

Az idesorolt szerek kpesek gtolni a hzsejtek degranulcijt, ami nemcsak hisztamin, hanem
prosztaglandinok, leukotrinek s citokinek felszabadulsval/kpzdsvel is jr (lsd korbban). Ide tartozik a
natrium-cromoglycat (ms nven cromolyn-natrium) s a hasonl kmiai szerkezet nedocromil-natrium. E
kt szer egyb mechanizmusok rvn is kpes gtolni az allergis reakcikat: pldul eosinophil s neutrophil
sejtek kemotaxisnak cskkentse, axonreflexek gtlsa a lgutakban stb.
Inhalciban adva asthma bronchiale fenntart (a rohamot megelz) kezelsre hasznlatosak (lsd a
Lgzrendszer farmakolgija cm fejezetet). Hidrofil karakterk miatt csak minimlis mrtkben szvdnak
fel a bronchialis nylkahrtyrl s a blbl, ezrt szisztms mellkhatsaik nincsenek. Helyi mellkhatsknt
khgst s tmeneti bronchospasmust okozhatnak.
Adhatk allergis rhinoconjuctivitis kezelsre is orrspray vagy szemcsepp formjban, br az ocularis
tnetekre kevsb hatnak.
H1-antihisztamin hatsa mellett hzsejtmembrn-stabilizl hatssal rendelkezik a ketotifen, az azelastin, az
olopatadin, az epinastins a cetirizin is. Ezeket a szereket is allergis rhinoconjuctivitisben hasznljk, loklisan
adva (a ketotifent asthmban per os adjk). Tovbbi degranulcit gtl szerek a lodoxamid s a spaglumatnatrium. Az adrenerg 2-receptor-agonistk a hzsejtekben fokozzk a cAMP kpzdst, s ennek rvn
gtoljk a degranulcit.
2.1.3. Szerotonin
A harmincas vekben Erspamer izollt a blrendszerbl egy indolvegyletet, melyrl ksbb kiderlt, hogy
azonos a vr alvadsa utn a szrumbl nyert rszkt hats anyaggal. Ennek kmiai szerkezett 1948-ban
dertettk fel, s ekkor neveztk el elfordulsra s hatsra utalva szerotoninnak (45.2. bra).
759
helyi hormonok
45.2. bra. Szerotoninreceptoron hat agonistk s antagonistk szerkezeti kplete

Elforduls, szintzis, metabolizmus s trols. A szervezetben a szerotonin jelents mennyisgben fordul el
a blnylkahrtya enterochromaffin sejtjeiben, a vrlemezkkben, a kzponti s az enteralis idegrendszer
neuronjaiban. Bioszintzisnek elanyaga a triptofn, amelybl a triptofn-hidroxilz hatsra 5-hidroxitriptofn keletkezik, majd dekarboxilci rvn 5-hidroxi-triptamin, azaz szerotonin. Ez utbbi lpst az laroms-aminosav-dekarboxilz (ms nven dopa-dekarboxilz) katalizlja, amely a katekolaminok
szintzisben is rszt vesz. A szerotonint az adrenerg metabolizmusnl trgyalt monoamin-oxidz (MAO) bontja
oxidatv dezaminls rvn 5-hidroxi-indol-acetaldehidd, amelybl az aldehid-dehidrogenz hatsra alakul ki
az 5-hidroxi-indolcetsav vgtermk, mely a vizelettel rl ki. A vrlemezkk s neuronok nagy affinits
felvev (uptake) rendszerrel brnak. Az enterochromaffin sejtekben egyb meditorokkal, szveti hormonokkal
(szomatosztatin, P-anyag, vasoactiv intestinalis polipeptid) egytt troldik s szabadul fel a szerotonin.
Szerotoninreceptorok. 1957 ta ismert a szerotoninreceptorok kt altpusa (D s M), melyeket Gaddum s
Picarelli rt le. Az utbbi vekben egyre tbb szerotoninreceptor-tpust s -altpust izolltak, jellemeztek s
klnoztak. Jelenleg 7 f tpust ismernk, melyek kzl egy kzvetlenl ioncsatornt vezrel (5-HT3-receptor), a
tbbi G-proteinhez kapcsolt, ht transzmembrn szakaszt tartalmaz szerpentinreceptor.
5-HT 1 -receptorok. t alcsoportjuk van: 5-HT1A-, 5-HT1B-, 5-HT1D-, 5-HT1E- s 5-HT1F-receptor. Ezek a
receptorok 362-422 aminosavat tartalmaz fehrjelncok, aktivcijuk gtolja az adenil-ciklzt. Fleg kzponti
idegrendszeri neuronokon tallhatk: 5-HT1A-receptor fleg a raphemagokban s a hippocampusban, 5-HT1B- a
substantia nigrban, 5-HT1D- a substantia nigrban s az agyi, illetve meningealis ereken, 5-HT1E-receptor a
760
helyi hormonok
cortexben s striatumban. Az 5-HT1A- s 5-HT1B-receptorok elssorban autoreceptorok. K+-csatornk megnyitsa
rvn hiperpolarizcit okoznak (5-HT1A-receptor), gtoljk a feszltsgfgg Ca++-csatornkat s gy a
transzmitterek felszabadulst.
Az 5-HT1A-receptor szelektv agonistja az aminotetralin (8-OH-DPAT: 8-hidroxi-[2-N,N-dipropilamino]tetralin), parcilis agonisti: buspiron, gepiron s ipsapiron.
Az 5-HT1D-receptor szelektv agonisti: sumatriptan, zolmitriptan, eletriptan, naratriptan, rizatriptan, almotriptan
s frovatriptan.Az ergotaminsdihydroergotaminkevsb szelektv5-HT1D-receptor-agonistk.
Szelektv antagonistk egyelre egyik alcsoportnl sincsenek.
5-HT 2 -receptorok. Hrom alcsoportjuk ismert: 5-HT2A, 5-HT2B s 5-HT2C. Ezek a receptorok 458-479
aminosavat tartalmaz, 60%-ban homolg struktrj fehrjelncok. Foszfolipz-C-hez kapcsold receptorok,
melyek izgatsra IP3 s diacilglicerin kpzdik. Az 5-HT2A- s 5-HT2B-receptoroknak elssorban a perifrin, az
5-HT2C-receptoroknak pedig a kzponti idegrendszerben van funkcionlis jelentsge.
Az 5-HT2A-receptorok izgatsa az arteriolk, bronchusok s ms simaizmok sszehzdst, thrombocytaaggregcit s a venulk permeabilitsnak fokozdst vltja ki. A neurotranszmitterek (acetilkolin, dopamin,
serkent aminosavak) s hormonok (adrenalin, vazopresszin) felszabadulst mdostja, s gy a kzponti
idegrendszerben az alvsban, a nocicepciban s a motoros szablyozsban jtszik szerepet. Relatve szelektv
antagonisti:
metergolin,ketanserin,ritanserin,mianserin,mirtazapin,methysergid,pizotifen,cyproheptadin,clozapin,olanzapin,s
ertindol s risperidon (e szerek kisebb-nagyobb mrtkben az 5-HT2C- s ms, nem szerotonerg receptorokat is
blokkoljk).
Az 5-HT2B-receptorok mRNS-e a szvben, a tdben s a vesben, valamint a gyomor-bl rendszerben mutathat
ki. Funkcionlis jelentsgk kevss ismert (patkny fundusprepartumon kontrakcit vltanak ki).
5-HT2C-receptorok a plexus chorioideusban, a limbicus rendszerben, az agytrzsi ganglionokban s a
hypothalamusban tallhatk. Szerepk van a tpllkfelvtel, a flelem s a migrn kivltsban, valamint a
cerebrospinalis folyadk termeldsben. Valban szelektv agonista s antagonista mg nincs.
5-HT 3 -receptor. Az egyetlen szerotoninreceptor, mely ligandfgg kationcsatornt kpez, s mkdshez
nem szksges msodlagos hrviv molekula. t alegysgbl ll, melyek mindegyike ngy transzmembrn
szakaszbl pl fel. Kizrlag idegelemeken tallhat, izgatsa depolarizcit s transzmitterfelszabadulst vlt
ki a szenzoros, szimpatikus, paraszimpatikus s enteralis idegvgzdseken. A kzponti idegrendszerben
kevesebb receptor tallhat, mint a perifrin. A szenzoros izgats fjdalmat, reflexes vlaszokat (pldul
hnys, pulmonalis kemoreflex) vlt ki.
Szelektv agonista a 2-metil-5-HT, valamint az m-kloro-fenilbiguanid,
ondansetron,tropisetron,granisetron, palonosetron, dolasetron s alosetron.
szelektv
antagonista:
5-HT 4 -receptor. Az enteralis idegrendszerben, simaizmon s mirigyeken, valamint a kzponti idegrendszerben

tallhat. Izgatsa aktivlja az adenil-ciklzt.
Agonistja a cisaprid s a metoclopramid; e szerek kismrtkben blokkoljk az 5-HT3-receptorokat, az utbbi a
dopamin D2-receptort is. Szelektv parcilis agonista a tegaserod. Ksrleti clra mr vannak szelektv
antagonistk.
5-HT 5 -receptorok. Kt altpus (5-HT5A- s 5-HT5B-receptorok) gnjt klnoztk eddig. A hippocampusban, a
cortexben s a gerincvelben tallhatk. Az 5-HT5A-receptorok aktivlsa gtolja az adenil-ciklzt. Az 5-HT5Breceptorok msodlagos hrviv rendszere ismeretlen.
5-HT 6 - s 5-HT 7 -receptorok. Szerkezeti sajtossguk alapjn kln receptortpusok. Aktivcijuk fokozza
az adenil-ciklz aktivitst. Elssorban a kzponti idegrendszerben mutattk ki e receptorok mRNS-t.
A szerotonin lettani hatsai. A szerotonin hatsai sokrtek, szveti hormon funkcijn kvl jelentsek
idegrendszeri hatsai, melyeket csupn rintlegesen ismertetnk.
rrendszer. Az rrendszerre tbbszrs hatst fejthet ki a szerotonin:
761
helyi hormonok
Az 5-HT1B/1D-receptorok aktivlsa rvn a meningealis s a pulmonalis ereken vasoconstrictit okoz.
Az r-simaizomzaton lev 5-HT2A-receptorok aktivcija rvn a nagyobb artrikat, arteriolkat sszehzza.
Az endothelsejteken lev 5-HT2A-receptorok aktivcija rvn NO kzvettette rtgulatot vlt ki egyes
terleteken (pldul vzizomzat, agyhrtyk), ehhez hozzjrulhat a szimpatikus idegvgzdsbl trtn
noradrenalinfelszabaduls gtlsa a prejunctionalis 5-HT1-receptorok aktivlsa rvn.
A venulkat sszehzza, s fokozza a kapillrispermeabilitst.
A vrlemezkk aggregcijt fokozza az 5-HT2A-receptorok izgatsval. Az rfalhoz kitapadt thrombocytkbl
felszabadul 5-HT az endothellel nem fedett, srlt intimj rszakaszokon vasoconstrictit, mshol rtgulatot
vlt ki.
Gyomorbl traktus . A blrendszer nylkahrtyjnak enterochromaffin sejtjeibl fesztsre vagy vagusizgalom
hatsra felszabadul 5-HT a simaizom-mkdst fokozza azltal, hogy hat az afferens idegvgzdsekre (5HT3- s 5-HT4-receptor), a myentericus neuronokra (5-HT3- s 5-HT1B-receptor), valamint kzvetlenl a
simaizomra (5-HT2A- s 5-HT2B-receptor). Az enterochromaffin sejtek malignus carcinoid daganatban a
fokozott perisztaltika s egyb gastrointestinalis s keringsi tnetek kivltsrt jelents mrtkben a
szerotonin a felels.
rzideg-vgzdsek. Kzlk elssorban a nociceptorokat, a kisvrkri kemoreceptorokat s a n. vagus
gastrointestinalis rzideg-vgzdseit izgatja 5-HT3-receptorokon keresztl. gy a kros krlmnyek kztt
felszabadul szerotonin fjdalomrzst, keringsi reflexeket (pulmonalis kemoreflex) s hnyingert, hnyst vlt
ki.
Kzponti idegrendszer. A kzponti idegrendszer szerotonerg neuronjai szerepet jtszanak az alvs, a magatarts,
a percepci, a motoros mkdsek, az tvgy, a szexulis aktivits s a testhmrsklet szablyozsban,
valamint a fjdalomrzsben. Neuronalis szinten a hiperpolarizcirt az 5-HT1A- s 5-HT1B-, a lass
depolarizcirt az 5-HT2A- s 5-HT4-, a gyors depolarizcirt az 5-HT3-receptorok felelsek. A receptorok
heterogenitsa szles kr lehetsget biztost farmakolgiai befolysolsukra, vltozatos krkpek kezelsre.
2.1.4. A szerotoninreceptor-agonistk s -antagonistk terpis felhasznlsa

Az ebbe a csoportba sorolhat szerek (lsd 45.2. bra) tbbsge ms fejezetben kerl rszletes ismertetsre,
emiatt itt csak vzlatos felsorolsuk tallhat.
2.1.4.1. Szerotoninreceptor-agonistk
Az 5-HT-agonistk kzl csak 5-HT1- s 5-HT4-receptor-izgatkat hasznlnak terpis clbl:
buspiron,gepiron,ipsapiron Szorongscskkentknt hasznlatosak, az 5-HT1A-receptorok parcilis agonisti;
a benzodiazepinekkel ellenttben nem okoznak szedcit (lsd a Nyugtatk, altatk s szorongscskkent
szerek cm fejezetet).
sumatriptan, zolmitriptan, eletriptan, naratriptan, rizatriptan, almotriptan, frovatriptan. Az 5-HT1D-receptor
agonisti, a migrnes roham kezelsben kiemelked szerepk van (lsd mg a Vascularis fejfjsok cm
fejezetet); ergotamin s dihydroergotamin.A migrnes roham ellen rgta hasznlatos szerek az 5-HT1Dreceptor parcilis agonisti, de ms receptoron is hatnak (az adrenerg a-receptorokon az ergotamin parcilis
agonista, a dihydroergotamin antagonista).
A migrn patomechanizmusban jabb vizsglatok alapjn jelents szerepet jtszanak a meningealis erek krli
trigeminusvgzdsekbl felszabadul neuropeptidek, pldul a P-anyag s a kalcitoningn-rokon peptid
(CGRP). Az idegvgzdsek aktivldsa e neuropeptidek kzvett hatsa rvn rtgulatot s
plazmakiramlst (neurogen gyulladst) okoz.
A peptiderg szenzoros idegvgzdseken gtl 5-HT1D-receptorok vannak, melyek agonisti hatsosan gtoljk
a szenzoros neuropeptidek felszabadulst, a vascularis vlaszokat s a fjdalmat. Migrnellenes hatsukban a
meningealis erekre kifejtett vasocontrictor hatsuk is szerepet jtszhat.
Szls utni atonis vrzsek csillaptsra alkalmas az ergotamin mhsszehz hatsa miatt (mind a
szerotonin- mind az adrenerg -receptorok stimulcija hozzjrulhat a hatkonysghoz).
762
helyi hormonok
A d-lizergsav-dietilamid (LSD) tbbfle 5-HT-receptort izgat. Elssorban hallucinogn hatsa jelents, mely 5HT2A- s 5-HT2C-receptor-agonista tulajdonsgval fgg ssze (lsd a Kbtszer-abzus cm fejezetet).
cisaprid, metoclopramid Az 5-HT4-receptor agonisti, fokozzk a gyomor motilitst s a gastrooesophagealis
sphincter tnust. Az n. prokinetikus gygyszerek kz tartoznak, amelyeket a gyomor cskkent motilitsa s
lassult rlse, valamint refluxbetegsg esetn alkalmaznak (lsd Az emsztrendszer gygyszertana cm
fejezetet).
tegaserod Az irritabilis bl szindrma szkrekedssel jr formjban hasznlatos, az 5-HT4-receptor parcilis
agonistja.
2.1.4.2. Szerotoninreceptor-antagonistk
Az 5-HT-antagonistk kzl jelenleg csak 5-HT2- s 5-HT3-receptor-bntkat alkalmaznak terpis clbl.
ketanserin Antihipertenzvsperifris rtgt szerknt hasznlatos. Az 5-HT2A/2C-receptor antagonistja,
gtolja a szerotonin ltal kivltott vasoconstrictit s vrlemezke-aggregcit. Vrnyomscskkent hatsban
szerepet jtszik az -adrenerg receptorok blokkolsa is. rdekes mdon a teljes hats csak nhny hetes
adagols utn alakul ki, amit az 5-HT2A/2C-receptorokra gyakorolt paradox down-regulcival magyarznak. A
hisztamin H1-receptorokat is bntja. Hasonl szer a ritanserin, amely szelektvebb az 5-HT2A/2C-receptorokra.
methysergid 5-HT2A/2C-receptor-antagonista hats ergotalkaloid. Egyrszta migrn profilaxisban
hasznlatos, msrszt gtolja carcinoid tumorban a szerotonin ltal kivltott hasmenst, bronchospasmust s
egyb tneteket. Hatsos a gyomor eltvoltst kveten kialakul dumping-szindrmban is. Migrnes
rohamban az NO medilta rtgulat, a szenzoros neuropeptid CGRP felszabadulsa s a plazmakiramls a
meningealis erek endotheljnek 5-HT2A- s rszben 5-HT2B-receptorainak izgatsa rvn jn ltre.
pizotifen,ritanserins metergolin Ugyancsak 5-HT2A/2C-receptor-antagonistk, a migrn profilaxisban is
bevltak.
cyproheptadin 5-HT2A- s els genercis hisztamin H1-receptor-antagonista. A migrn profilaxisn kvl a
carcinoid tumor s a dumping-szindrma tneteinek mrsklsre, tvgyjavt hatsa rvn anorexia nervosa,
cachexis, rekonvaleszcens llapotok kezelsre, valamint antihisztamin-hatsa rvn sznantha, urticaria
terpijra alkalmazhat.
mianserin s mirtazapin Az 5-HT2A/2C-receptorokon kvl az adrenerg 2-receptorokat is blokkoljk,s
antidepressznsknt hasznlatosak (lsd az Antidepresszv s antimnis vegyletek cm fejezetet).
sertindol, risperidon,olanzapinAz 5HT 2A/2C s a dopamin D2-receptorokat blokkoljk, mint j tpus
antipszichotikumok a schizophrenia kezelsben hasznlatosak; valamint a clozapin is, amely az 5-HT2A/2Creceptorok mellett a dopamin D1- s D4-, kisebb mrtkben a D2-receptorokat is gtolja. Ezek a szerek a
klasszikus antipszichotikumokhoz kpest kevesebb extrapyramidalis mellkhatst okoznak (lsd az
Antipszichotikus hats vegyletek cm fejezetet).
ondansetron,tropisetron, granisetron, palonosetron s dolasetron Az 5-HT3-receptor-antagonisti, hatsos
hnyscsillaptk, melyeket klnsen a citosztatikumok s a radioterpia ltal kivltott ers hnys
cskkentsre hasznlnak (lsd Az emsztrendszer gygyszertana cm fejezetet). A szerotonin a gyomor s
bl rzideg-vgzdsein, a kemoreceptor triggerznn s a nucleus tractus solitariin keresztl izgatja a
hnyingerrt felels afferentcit. Ezeken a hatshelyeken gtolnak az 5-HT3-receptor-bntk.
alosetron Ugyancsak 5-HT3-receptor-antagonista, az irritabilis bl szindrmakapcsn fellp hasmens
kezelsben talltk hatsosnak.
A szerotoninreceptor-agonistk s -antagonistk indikcii
Szerotoninreceptor-agonistk:
Az 5-HT1A-receptorok parcilis agonisti (pldul buspiron, gepiron, ipsapiron) szorongscskkentknt
hasznlatosak.
A szelektv 5-HT1D-receptor-agonista sumatriptan, zolmitriptan s eletriptan migrnes roham kezelsre
alkalmas, hasonlan a kevb szelektv hats ergotaminhoz s dihydroergotaminhoz.
763
helyi hormonok
Az 5-HT4-receptor-agonista cisaprid s metoclopramid prokinetikus hats szerek.
Az 5-HT
2A/2C
-receptor-antagonistk kzl:
A ketanserin s a ritanserin vrnyomscskkentknt s perifris rtgtknt hasznlatos.

A methysergid, a pizotifen s a cyproheptadin migrn profilaxisra, carcinoid tumor s dumping-szindrma
kezelsre alkalmas.
A mianserin s a mirtazapin antidepresszns hats (2-adrenoceptor-blokkolk is).
A klnfle dopaminreceptorokat (fleg a D2-tpust) is blokkol clozapin, olanzapin, risperidon, sertindol j
tpus antipszichotikumok a schizophrenia kezelsre.
Az 5-HT
-receptor-antagonistk:
ondansetron, tropisetron, granisetron, palonosetron s dolasetron antiemetikumknt fleg a citosztatikumok

okozta hnys kezelsre hasznlatosak.
A szerotonerg neuronokra hat szerek:
A szerotonint felszabadt s tvgycskkent hats fenfluramin s dexfenfluramin.
A szerotonin aktv visszavtelt gtl triciklikus antidepressznsok s szelektv szerotonin-reuptake-gtlk
(SSRI).
a szerotonin intraneuronalis metabolizmust cskkent monoamin-oxidz- (MAO)-gtlk.
2.1.5. A szerotonerg neuronokra hat szerek

Az amphetaminszer vegyletek kzlaztvgycskkentknt alkalmazott fenfluramin s dexfenfluraminkpes
felszabadtania szerotonint az agyi szerotonerg neuronokbl. A triciklusos antidepressznsok alapvet
hatsmechanizmusa, hogy gtoljk a noradrenalin s a szerotonin neuronalis uptake-mechanizmust. A szintn
depressziban alkalmazott szelektv szerotonin-reuptake-gtlk (SSRI) csak a szerotonin visszavtelt
blokkoljk, a monoamin-oxidz (MAO) gtli pedig a szerotonin intraneuronalis lebomlst gtolva megnvelik
az 5-HT-raktrakat a neuronokban.
2.2. Lipid eredet loklis hormonok

A sejtmembrn foszfolipidjeibl foszfolipz enzimek hatsra keletkez vegyletekbl szintetizld loklis
hormonok az eikozanoidok s a vrlemezke-aktivl faktor (platelet-activating factor, PAF). A lipid eredet
autakoidok nem troldnak a szvetekben, hanem lettani vagy kros krlmnyek kztt kmiai vagy fizikai
ingerek hatsra de novo szintetizldnak. Az els lipidoldkony, biolgiailag aktv vegyleteket az
ondfolyadkban talltk meg amerikai, svd s angol kutatk a harmincas vekben. Innen szrmazik a
prosztaglandin elnevezs.
2.2.1. Eikozanoidok
Az eikozanoidok olyan lipidek, melyek legfbb prekurzora a 20 sznatomos (grg, eikoza = hsz), ngy ketts
ktst tartalmaz esszencilis zsrsav, az arachidonsav (5,8,11,14-eikoza-tetransav, 45.3. bra). Az
arachidonsav a sejtmembrnok foszfolipidjeiben a glicerin kzps sznatomjhoz szterktsben kapcsoldva
tallhat. Elssorban a foszfolipz-A2 s rszben a foszfolipz-C s -D hatsra szabadul fel (lsd 45.3.bra)
fibroblastokbl s endothelsejtekbl a kininek, hzsejtekbl az antignantitest reakci, vrlemezkkbl pedig
a trombin ltal kivltott aktivci eredmnyeknt. Az arachidonsavbl tbbek kztt a kvetkez enzimek
hatsra keletkezhetnek eikozanoidok:
764
helyi hormonok
45.3. bra. Az arachidonsav felszabadulsban szerepet jtsz enzimek hatsa

EnzimEikozanoid
ciklooxigenzokprosztanoidok
5-lipoxigenzleukotrinek
12-lipoxigenz12-hidroxi-eikoza-tetransav
(12-HETE), illetve hepoxilinek
15-, majd lipoxinok 5-lipoxigenz
Ezeken tl egyb eikozanoidok is ismertek (lsd ksbb).
765
helyi hormonok
2.2.1.1. Ciklooxigenz-termkek: prosztanoidok (prosztaglandinok, prosztaciklin s
tromboxnok)
A prosztanoidok bioszintzise. A ciklooxigenz (COX) vagy ms nven prosztaglandin-endoperoxid-(PGH2)szintz hatsra az arachidonsavbl oxidci s gyrzrs rvn prosztaglandin-G2 (PGG2) keletkezik, amely
azutn peroxidcival prosztaglandin-H2-v (PGH2) alakul. Ezen instabil kztitermkbl prosztaglandinok
(PGD2, PGE2, PGF2), prosztaciklin (PGI2) s tromboxnok (pldul TXA2) kpzdnek (45.4., 45.5. bra).
766
helyi hormonok
767
helyi hormonok
(Rvidtsek PLA1: foszfolipz-A1; PLA2: foszfolipz-A2; PLC: foszfolipz-C; PLD: foszfolipz-D; DAGlipz: diacilglicerin-lipz)
45.4. bra. Nhny prosztanoid szerkezeti kplete

Az elnevezsekben a betjelzs a gyr szubsztitcijban lv eltrseket, a szm az oldallncok ketts
ktseinek szmt, az jelzs az OH-csoportok cisz-pozcijt jelzi. A COX kt izoenzime kzl a COX-1
folyamatosan expresszld, mindig jelen lv (konstitutv) enzim. A COX-2 induklhat enzim, kpzdse
gyulladsos meditorok hatsra indul meg. Mindkt enzim az endoplazmatikus retikulumban tallhat, ismert
szerkezet glikoprotein, melynek cDNS-t sikerlt klnozni, s a szubsztrttal val molekulris interakci is
jrszt tisztzdott. Az arachidonsav ciklooxigencijt s peroxidcijt az enzimben tallhat apolros
csatorna mlyn lv hem-Fe alegysg vgzi. Az arachidonsav COOH-csoportja az apolros csatorna bemeneti
nylshoz kzeli arginin (Arg 120) guanidinocsoportjhoz ktdve sznlncnak kzps rszvel
kapcsoldik a hemcsoport melletti tirozinhoz (Tyr 385). Az arachidonsav beilleszkedst irreverzibilisen gtolja
az acetilszalicilsav azltal, hogy acetillja az 530-as helyen tallhat szerint.
Prosztanoidreceptorok. Termszetes agonistk (PGD2, PGE2, PGF2, PGI2, TXA2) irnti elsdleges affinitsuk
alapjn kaptk elnevezsket (DP-, EP-, FP-, IP-, TP-receptor).
A receptorok cDNS-t sikerlt klnozni. Mindegyik ht transzmembrn szakasszal rendelkez, G-proteinhez
kapcsolt szerpentinreceptor, 359-488 aminosavbl ll fehrjelnccal. Az EP-receptornak 4 altpusa (EP1-, EP2, EP3-, EP4-receptor) ismert. Adenil-ciklz-aktivlssal (EP2-, EP4-, DP-, IP-receptor), adenil-ciklz-gtlssal
(EP3-receptor) s foszfolipz-C-aktivlssal (EP1-, FP-, TP-receptor) megy vgbe a jeltvitel. A ksrleti clra
hasznlt nhny specifikus agonista s antagonista abszolt szelektivitsa mg bizonytsra vr.
A prosztanoidok fiziolgiai s patofiziolgiai hatsai
Keringsi rendszer. Ers rtgt s vrnyomscskkent hats a PGE 1, a PGE2, de klnsen a PGI2.
rszkt hats a TXA2, valamint a PGG2 s a PGH2. A szveti mikrocirkulci fokozsban felteheten
szerepet jtszik a PGI2, mg a srlt rszakaszokon a thrombocytkbl felszabadul TXA2 vasoconstrictit
eredmnyez.
Gyullads s fjdalom. A gyulladsos folyamat sorn felszabadul PGE 2 s PGI2 tgtja a prekapillris
arteriolkat, s elsegti ms gyulladsos meditorok (hisztamin, bradykinin) vascularis hatsait. Ez a fokoz
hats rvnyesl a posztkapillris venulkon is, ahol elssorban ez ton nvelik a prosztaglandinok a
plazmakiramlst. Ennek megfelelen a COX-gtlk cskkentik a gyulladsos reakci humorlis fzist. A
gyullads sorn keletkez prosztaglandinok a perifris nociceptv idegvgzdseket nem izgatjk, de
szenzibilizljk ms fjdalomkelt anyagokkal (pldul bradykinin), mechanikai s hingerekkel szemben, gy
768
helyi hormonok
hozzjrulnak a gyulladsos hyperalgesia s fjdalom kialakulshoz. A perifris nociceptor-izgalom hatsra
PGE2 s PGI2 keletkezik a gerincvel hts szarvban, ahol ezek a prosztanoidok facilitl hatst fejtenek ki a
nociceptv neurotranszmisszira. A fentiek alapjn rthet, hogy a COX-gtlk analgetikus hatsak. Krnikus
gyulladsban a macrophagokbl felszabadul PGE2 hatsa a meghatroz, amely azonban nem csupn
gyulladst elsegt, hanem gyulladst cskkent hatsokat is kivlt. gy pldul a PGE 2 gtolja a neutrophil
granulocytkbl a lizoszomlis enzimek s toxikus oxignmetabolitok, a macrophagokbl pedig a citokinek
felszabadulst.
Lz. A lz kialakulsban a PGE2 lnyeges meditor. Az interleukin-1 fokozza a PGE2-felszabadulst. Lzban
megn a PGE2-koncentrci a liquorban s az ells hypothalamusban. Ksrleti krlmnyek kztt PGE 2-t
adva az agykamrba vagy az ells hypothalamusba tipikus koordinlt lzreakcit lehet kivltani. Ez rthetv
teszi a COX-gtl szerek lzcsillapt hatst.
Vrlemezkk. A vrlemezkk aggregcijt a thrombocytkbl felszabadul TXA2 elsegti, mg az erek
endotheljbl szrmaz PGI2 gtolja. gy az p intimj ereknl a vrlemezkk kitapadsa gtolt, ugyanakkor a
thrombocytk aggregldnak a srlt ereknl (vrzscsillapods) vagy kros krlmnyek kztt az
endothelhinyos rszakaszokon.
Gyomor-bl rendszer. A PGE2 s PGI2 gastroprotectiv hats, gtolja az ulcus pepticum kifejldst. A
hatsmechanizmus sszetett. Az eredetileg felttelezett citoprotekcin kvl kimutathat a gyomornylkahrtya
vrramlsnak a fokozdsa, a gyomorsav- s a pepszinszekrci cskkentse, tovbb a nyk- s
bikarbonttermels fokozsa. A COX-bntk alkalmazsnl nylkahrtya-lzik jnnek ltre, amelyben
elsdleges szerepe a COX-1 enzim bntsnak van.
A srlt nylkahrtyn keresztl a H+-ok visszadiffundlnak, s fokozzk a prosztaglandin-termeldst, msrszt
a szenzoros receptorok izgatsa rvn neuropeptidek (P-anyag, kalcitoningn-rokon peptid CGRP)
felszabadulst eredmnyezik, amelyek szintn mikrocirkulcit fokoz s gastroprotectiv hatsak.
A gyomorbl rendszer hosszanti simaizmt a PGE2, PGF2 s TXA2 egyarnt sszehzza. A krkrs izomzatot
a PGE2 elernyeszti. A bl lumenbe irnyul folyadk- s elektrolitszekrcit szmos prosztanoid fokozza.
Emberben a prosztanoidok a PGI2 kivtelvel hasmenst okoznak.
Vese.
A vesben a prosztaglandinok a vrramls szablyozsban, a tubularis mkdsben s a
reninszekrciban egyarnt szerepet jtszanak. PGE2 s PGI2 szintetizldik a vesben, amelyeknek kpzdse
nagysgrenddel nvekedhet cskkent vesekeringsnl vagy antidiuretikus hormon hatsra. A PGE2 s a PGI2
tgtja a veseereket, fokozza a vrramlst, elssorban renalis rszkletet kivlt krlmnyek kztt (pldul
fokozott szimpatikus tnus, illetve angiotenzin-II-termelds esetn). Direkt tubularis tmadsponttal diuresist,
natriuresist s kaliuresist vltanak ki, de a glomerularis filtrcira nem hatnak. A juxtaglomerularis sejtekre
hatva fokozzk a reninszekrcit. A TXA2 cskkenti a vese vrramlst s a glomerularis filtrcit.
Lgzrendszer. A bronchusok simaizmt a PGD2, PGF2 s TXA2 sszehzza, a PGE2 s PGI2 viszont
elernyeszti. Asthms betegek bronchialis hiperreaktivitst a PGD2 fokozza, s a PGF2 irnti rzkenysg is
megn. A leukotrinek azonban hatsosabban vltanak ki bronchusgrcst, gy COX-bntk esetben a
leukotrinek irnyba eltolt arachidonsav-metabolizmus miatt fokozdhat a bronchoconstrictor hatsok irnti
rzkenysg (aszpirin-asthma). (lsd A nem szteroid gyulladsgtlk, nem opioid fjdalomcsillaptk,
antireumatikumok s kszvnyellenes szerek cm fejezetet).
Nemi szervek. A nem terhes mh corpusnak simaizomzatt emberben a PGF2 sszehzza, a PGE2 viszont
elernyeszti, a terhessg msodik trimesztertl viszont mindkt prosztaglandin kontrahl hats. A mh
cervicalis rszre e prosztanoidok relaxl s felpuht hatst fejtenek ki. A fjdalmas havi vrzs
(dysmenorrhoea) tneteinek kialakulsban valsznleg szerepet jtszik a PGF2, mivel COX-bntkkal
mrskelni lehet a panaszokat. A COX bntsa elhzdv teszi a szlst, ami arra utal, hogy szlsnl az
oxytocin mellett a prosztanoidok is fokozzk az uterus kontrakciit (lsd A nem szteroid gyulladsgtlk, nem
opioid fjdalomcsillaptk, antireumatikumok s kszvnyellenes szerek cm fejezetet). A PGI 2 nveli a
trophoblast vrelltst. A PGF2 luteolitikus hats, ezrt llatgygyszatban abortvumknt hasznljk.
Emberben viszont ebbl a szempontl nem elg hatkony.
Szem. A PGE2 s a PGF2 cskkenti a szem belnyomst a csarnokvz uveoscleralis ton trtn elfolysnak
serkentsvel.
769
helyi hormonok
Csontrendszer. A prosztanoidok, fknt a PGE2 serkenti a csonttplst a csontreszorpci s -kpzds egyms
utni fokozsval. llatksrletes adatok szerint a COX-gtlk lasstjk a csonttrsek gygyulst.
Malignus daganatok. A PGE2-rl s a TXA2-rl kimutattk, hogy facilitl hatsak a tumorkpzdsre:
serkentik a daganatsejtek kialakulst, prolifercijt, a tumorok vascularisatiojt s az tttek kpzdst.
Mindez felveti a COX-gtlk daganatellenes hatst, amelyre vonatkozan klinikai adatok is lteznek (a
rszleteket illeten lsd A nem szteroid gyulladsgtlk, nem opioid fjdalomcsillaptk, antireumatikumok s
kszvnyellenes szerek cm fejezetet).
Klinikai alkalmazs. Termszetes prosztanoidok, pldul PGF2 (dinoprost), PGE2 (dinoproston), PGE1
(alprostadil), PGI2 (epoprostenol), valamint a stabilabb, tartsabb hats szintetikus analgok, mint pldul a
15-metil-PGF2 (carboprost), tovbbi PGF2-analg latanoprost, bimatoprost, travoprost s unoproston, a
PGE1 16-metilszter-szrmazka (misoprostol), valamint a tbbszrsen szubsztitult PGE 1-analg gemeprost,a
PGE2-analg sulproston s a PGI2-szrmazk iloprost s treprostinil hasznlatosak.
Mvi vetls, szlsmegindts, atonis vrzs csillaptsa. Ezek a terpis felhasznlsok a szerek
mhsszehz, illetve a nyakcsatornra kifejtett tgt, felpuht hatson alapulnak. A terhessg msodik
trimeszterben, amikor az uterus oxytocinrzkenysge mg kicsi, prosztaglandinokkal lehet mvi vetlst
induklni. Erre a clra a sulprostont iv. infziban, a dinoprostot iv. infziban, extraamnialisan vagy
intraamnialisan, a dinoprostont intravaginalisan adjk. Az els trimeszterben a prosztaglandinok sem kpesek
komplett vetlst ltrehozni. Azonban a progeszteronreceptor-antagonista mifepristonnal val elkezels utn
48 rval intravaginalisan adott gemeprost vagy oralisan adott misoprostol mr alkalmas a korai terhessg
megszaktsra. Vkuumaspircit megelzen a nyakcsatorna tgtsra is adhat pldul a gemeprost
intravaginalisan. A terminushoz kzeli idpontban szls megindtsra a dinoprost iv. infziban, a
dinoproston intravaginalisan alkalmazhat. A carboprost im. injekci formjban cskkenti a szls utni
atonis vrzst; hasonl clbl adhat a sulproston is iv. infziban (lsd mg A simaizmok mkdsre hat
szerek cm fejezetet).
Ulcusellenes szerknt elssorban a PGE1 gyomorsavrezisztens szrmazkt, a misoprostolt hasznljk, oralisan.
Elssorban a COX-gtlk okozta gyomornylkahrtya-krosods megelzsre hasznljk. Alkalmazst magas
ra, hasmenst valamint mhkontrakcit kivlt hatsa korltozza. Terhessgben adsa kontraindiklt (lsd mg
az Emsztrendszer gygyszertana cm fejezetet).
A keringsi rendszer betegsgei. PGE1(alprostadil) vagy PGI2 (epoprostenol) iv. infzijval szls utn
megakadlyozhat a ductus arteriosus (Botallo-vezetk) zrdsa, ami bizonyos szvfejldsi rendellenessgek
mtti megoldsig kedvezbb hemodinamikai helyzetet tart fenn. E szerek infzija slyos, gangraent okoz
perifris rbetegsgek, haemodialysis vagy coronariaplasztika esetn cskkenti a vrlemezkk aggregcijt s
ezltal a thrombosisveszlyt, javtja a mikrocirkulcit. A PGI 2 cskkenti a pulmonalis erek tnust, gy az
epoprostenol s szrmazkai (iloprost, treprostinil) iv. vagy inhalciban adva alkalmasak pulmonalis
hypertensio kezelsre is. A PGE1(alprostadil) rtgt hatsa rvn a corpus cavernosumba adva erekcit idz
el, ami az impotencia diagnosztikjban (erek vlaszkszsgnek vizsglata) s terpijban is felhasznlhat.
Ritkbban okoz priapismust, mint a tbbi vazodilattor anyag.
Egyb terpis alkalmazs. A PGF2 loklisan adva tartsan cskkenti az intraocularis nyomst, ezrt stabil
analgjai, mint a latanoprost, bimatoprost, travoprost s unoproston glaucoma kezelsre hasznlatosak
szemcsepp formjban adva.
Mellkhatsok. A mhsszehz prosztaglandinok a tl ers kontrakcik miatt a mhre lokalizld fjdalmat
okozhatnak. Gyakori mellkhatsa a prosztaglandinoknak a hnyinger, hnys. A PGI 2 kivtelvel a
prosztanoidok hasmenst, illetve kliks fjdalmat okozhatnak. Tovbbi lehetsges mellkhatsok:
bronchospasmus (PGF2), vrnyomscskkens (PGI2, PGE2), lz (PGE2). A nem mhre lokalizld
mellkhatsok valsznsge nagyobb szisztms adsmd esetn.
A prosztanoidok klinikai alkalmazsi terletei
A msodik trimeszterben abortvumknt, illetve terminusban a szls megindtsra hasznlatos az iv., extravagy intraamnialisan, illetve intravaginalisan adott dinoprost (PGE 2), dinoproston (PGE2) s sulproston (PGE2analg).
Az els trimeszterben abortus elidzsre alkalmas a PGE 1-analg gemeprost vagy misoprostol a
progeszteronreceptor-antagonista mifepriston elkezelst kveten.
770
helyi hormonok
Szls utni atonis vrzs kezelsre alkalmas a carboprost (15-metil-PGE2) s a sulproston.
Ulcus pepticum ellen hasznlhat szer a PGE1-analg misoprostol, amely fleg a nem szteroid gyulladsgtlk
gyomorkrost hatsnak megelzsre alkalmas.
A ductus arteriosus nyitva tartsra alprostadil (PGE1) vagy epoprostenol (PGI2) adhat iv. infziban.
Vrlemezke-aggregci gtlsra s pulmonalis hypertensio kezelsre is hasznlatos az iv. adott alprostadil s
epoprostenol.
Az alprostadil (PGE1) a corpus cavernosumba injektlva az impotencia diagnosztikjban s kezelsben
hasznlatos.
A PGE2-analgok (latanoprost, bimatoprost, travoprost s unoproston) cskkentik a szem belnyomst, s
ezrt glaucoma helyi kezelsre hasznlatosak.
2.2.1.2. Lipoxigenz-termkek: leukotrinek, hepoxilinek s lipoxinok
A lipoxigenzoka citoszolban tallhat enzimek, amelyek a tbbszrsen teltetlen zsrsavak hidroperoxidszrmazkokk trtn talakulst katalizljk. A biolgiai szempontbl legfontosabb arachidonsavbl
keletkez termkeket hidroperoxi-eikoza-tetransavaknak (HPETE) nevezzk. Tbbfle lipoxigenz
klnbztethet meg (legfontosabbak az 5-s, 12-es s 15-s) aszerint, hogy melyik sznatomnl hatnak az
arachidonsavra, s ennek megfelelen tbbfle HPETE keletkezhet (lsd 45.5. bra). Ezek a vegyletek
instabilak, s tbbek kztt a megfelel hidroxi-eikoza-tetransavakk (HETE) alakulhatnak t spontn vagy
peroxidzok hatsra. A legrszletesebben vizsglt lipoxigenz-termkek a leukotrinek. Nevk egyrszt f
kpzdsi helykre, a fehrvrsejtekre, msrszt a bennk lv hrom konjuglt ketts ktsre utal. Ezenkvl
mg egy tovbbi ketts kts tallhat a molekulkban.
A leukotrinek bioszintzise. A leukotrintermeldst kivlt ingerek hatsra megn az intracellulris Ca ++koncentrci, aminek kvetkeztben az 5-lipoxigenz egy n. 5-lipoxigenz-aktivl fehrjhez (FLAP)
kapcsoldik. Ennek hatsra az enzim a sejtmembrnhoz ktdik, s az arachidonsavbl 5-HPETE-t kpez, ami
azutn a leukotrin A4-szintz rvn LTA4-gy alakul. Ezen instabil kztitermk sorsa ktfle lehet. Vagy LTB4gy alakul, vagy glutationnal konjugldva LTC4kpzdik belle. Ez utbbibl a glutaminsav lehastsval
LTD4, majd a cisztein eltvoltsa utn LTE4 keletkezik. A LTC4-et, LTD4-et s LTE4-et sszefoglalan
ciszteinil- vagy peptido-leukotrineknek nevezik (lsd 45.5. bra). E hrom anyag egyttese azonos a korbban
SRS-A-nak (slow-reacting substance of anaphylaxis) nevezett anaphylaxis meditorral. A leukotrinek
metabolizmusa sorn az LTC4 s az LTD4 LTE4-gy alakul. Ez utbbi az LTB4-hez hasonlan a mjban
zsrsavoxidl enzimek rvn bomlik le.
A leukotrinek hatsai. Az LTB4 a BLT1- s BLT2-receptoron keresztl fejti ki hatsait, amelyek aktivcija Gprotein rvn a foszfolipz-C serkentst eredmnyezi. Az LTB4 kemotaktikus hats a neutrophil s eosinophil
granulocytkra, valamint a monocytkra. Serkenti a neutrophil granulocytk aggregcijt s degranulcijt,
emellett fokozza endothelialis adhzijukat s transendothelialis migrcijukat is. A prosztaglandinokhoz
hasonlan szenzibilizlja a nociceptorokat.
A ciszteinil-leukotrinek is ktfle receptorhoz kpesek ktdni: a CysLT1-receptor s a CysLT2-receptor
aktivcija G-protein rvn a foszfolipz-C serkentst eredmnyezi. A peptido-leukotrinek hatkony
bronchoconstrictorok, emellett fokozzk a lgutakban a nykszekrcit, s nylkahrtya-oedemt okoznak. A
coronarik sszehzsval cskkentik a szv vrelltst, ami negatv inotrop hatshoz vezet. A posztkapillris
venulk permeabilitsnak fokozsval plazma-extravasatit vltanak ki. Ezenkvl hatssal vannak szmos
citokin szintzisre is. Mindezek alapjn mind az LTB4, mind a ciszteinil-leukotrinek gyulladsos s
immunfolyamatok valszn meditorainak tekinthetk.
2.2.1.2.1. Egyb lipoxigenz-termkek
A leukotrineken kvl egyb eikozanoidok is szintetizldnak lipoxigenzok hatsra az arachidonsavbl. A
12-lipoxigenz rvn 12-HPETE keletkezik, amely egyrszt talakulhat a kemotaktikus hats 12-HETE-v
(lsd 45.5.bra), msrszt molekulris trendezdssel hepoxilinek (epoxi-hidroxi-eikoza-trinsavak)
kpzdhetnek belle. A 15-lipoxigenz ltal kpzett 15-HPETE, valamint a belle keletkez 15-HETE egyarnt
lehet az 5-lipoxigenz szubsztrtja, s gy a ktfle (15-s s 5-s) lipoxigenz egyms utni hatsra kpzdnek
a lipoxinok (LX), amelyek az arachidonsav trihidroxi-szrmazkainak tekinthetk (lsd 45.5. bra). A LXA4 s a
771
helyi hormonok
LXB4 kpes gtolni az NK- (natural killer) sejtek aktivitst. A LXA4 a LTB4-hez hasonlan kemotaktikus hatst
fejt ki a neutrophil granulocytkra, vascularis hatsai pedig hasonlak a ciszteinil-leukotrinekhez.
2.2.1.3. Egyb eikozanoidok
A harmadik enzimcsald, amelyik az arachidonsavbl biolgiailag aktv termkeket kpez, a citokrm-P450. Az
ennek hatsra kpzd eikozanoidokrl mg viszonylag keveset lehet tudni.
Az eikozanoidok tovbbi csoportjt kpezik az izoprosztnok, amelyek az arachidonsav nem enzimatikus,
szabad gykk ltal katalizlt peroxidcis reakciinak termkei. Ezek az anyagok kmiailag prosztaglandinsztereoizomerek, eddig lert rszkt hatsukon kvl egyb hatsaik s biolgiai jelentsgk feldertse
folyamatban van.
Kimutattk, hogy az agyban az arachidonsav etanolaminnal val sszekapcsoldsa anandamid kpzdshez
vezet, amely a CB1 kannabinoidreceptor endogn liganduma, s ezrt a tetrahidrokannabinolhoz hasonl
hatsokat vlt ki (lsd Kbtszer-abzus cm fejezetet).
2.2.2. Vrlemezke-aktivl faktor (PAF)

1971-ben Henson felismerte, hogy a leukocytkbl olyan anyag szabadul fel, amely a thrombocytk
aggregcijt fokozza. A ksbbiekben platelet-activating factor (PAF) nvre keresztelt anyag szintzise (lsd
45.5. bra, 45.6. bra) szorosan kapcsoldik az eikozanoidokhoz.
772
helyi hormonok
773
helyi hormonok
A rvidtsek magyarzatt lsd a szvegben
A membrnfoszfolipidekbl a 2. sznatomrl a foszfolipz-A2 hatsra lehasad a zsrsav (elssorban
arachidonsav, amelybl eikozanoidok szintetizldhatnak), s az gy visszamarad anyag a PAF prekurzora (n.
lizo-PAF). A kettes sznatomon acetil-koenzim-A segtsgvel trtn acetillds rvn jn ltre a PAF, amely
nem egysges anyag, mivel az 1-es sznatomhoz terktssel kapcsold alkillnc hossza eltr lehet. A PAF
metabolizmusapontosan fordtottja a szintzisnek: a 2-es sznatomon az acetilcsoport visszacserldik ms,
hosszabb acilcsoportra.
A PAF klnfle ingerek (pldul antign-antitest reakci, trombin, egyb autakoidok) ltal kivltott de novo
szintzisre szmos sejttpus kpes: thrombocytk, neutrophil s eosinophil granulocytk, hzsejtek,
endothelsejtek stb.
A PAF hatsmechanizmusa. A PAF hatsait sejtfelszni, G-proteinhez kapcsolt PAF-receptor kzvetti,
amelynek izgatsa a foszfolipz-C s a foszfolipz-A2 aktivcijt eredmnyezi. A clsejtben keletkez IP 3 s
diacilglicerin a PAF-hatsok intracellulris kzvettje, mg az arachidonsavbl kpzd eikozanoidok
(esetleges intracellulris jeltviteli szerepkn kvl) a sejtbl kilpve rszt vesznek egyes PAF-hatsok
kivltsban.
A PAF hatsai
Gyullads. A PAF hatsai alapjn joggal tekinthet gyulladsos meditornak. Hatkony rtgt, emellett
fokozza a posztkapillris venulk permeabilitst, s hyperalgesit okoz. Szmos sejttpusra fejt ki kemotaktikus
hatst. Serkenti a neutrophil sejtek s a monocytk aggregcijt, valamint az eosinophilek degranulcijt.
Simaizmok. A bronchialis, gastrointestinalis s a mh-simaizomzatot sszehzza. A bronchoconstrictin kvl a
lgutakban fokozza a szekrcit, s bronchialis hiperreaktivitst is kpes kivltani.
Thrombocyta-aggregci. Serkenti a vrlemezkk aggregcijt, s fiziolgis szerepe van a thrombocytamkds szablyozsban.
Reprodukci. Valsznleg szerepet jtszik a reprodukciban is azltal, hogy rszt vesz az ovulci, az
implantci s a szlsi mhkontrakcik szablyozsban.
2.2.3. Az eikozanoidok s/vagy a PAF szintzist vagy hatsait gtl anyagok

E fejezet azokat a vegyletcsoportokat foglalja ssze, amelyek gtl hatst fejtenek ki az eikozanoidok s/vagy
a PAF szintzisre vagy hatsaira (lsd 45.5. bra). Ezek kzl a glukokortikoidok s a nem szteroid
gyulladsgtlk rgta hasznlt gygyszerek, mg a tbbi csoport jobbra mg a klinikai kivizsgls
stdiumban lv genseket foglal magba.
2.2.3.1. Gyulladsgtl szteroidok (glukokortikoidok)
Tbb mechanizmussal is kpesek beavatkozni a lipid eredet autakoidok szintzisbe. Egyrtelmen igazolt,
hogy a COX-2 kifejezdsre gtl hatst gyakorolnak, ami hozzjrul a gyullads terletn a prosztanoidok
szintzisnek cskkenshez. Egyes adatok szerint gtoljk a foszfolipz-A2 expresszijt, msrszt az ltaluk
induklt fehrje termszet annexinek (korbbi nevkn lipokortinok) cskkentik ennek az enzimnek az
aktivitst.
2.2.3.2. Nem szteroid gyulladsgtlk
Alapvet hatsuk a COX gtlsa, ami lehet reverzibilis (legtbb szer) vagy irreverzibilis (aszpirin). Ebbl
kvetkezik, hogy hatsukra cskken a prosztanoidok kpzdse, de nem gtldik a tbbi eikozanoid s a PAF
szintzise. Minthogy a COX gtlsa miatt tbb arachidonsav ll rendelkezsre a lipoxigenz enzimek szmra, a
leukotrinek s rokon vegyleteik termeldse mg fokozdhat is. Ezltal a leukotrineknek a prosztanoidokhoz
viszonytott mennyisge megn, aminek szerepe lehet az e szerek szedsekor nha kialakul
bronchoconstrictiban (n. aszpirin-asthma) (lsd A nem szteroid gyulladsgtlk, nem opioid
fjdalomcsillaptk, antireumatikumok s kszvnyellenes szerek cm fejezetet).
2.2.3.3. Leukotrinreceptor-antagonistk s leukotrinszintzis-gtlk
774
helyi hormonok
A Cys-LT1-receptor-antagonisti (zafirlukast, montelukast, pranlukast) asthma bronchiale fenntart
kezelsben szerny, de szignifikns hatst mutattak, valsznleg a peptidoleukotrinek mr emltett
bronchialis hatsainak gtlsa rvn. Hatsuk kifejezettebb a nem szteroid gyulladsgtlk ltal induklt
bronchoconstrictiban (lsd feljebb). Tovbbi alkalmazsi terletk asthmban az inhalcis
glukokortikoidokkal val kombinci (lsd A lgzrendszer farmakolgija cm fejezetet). jabban allergis
rhinitisben is adjk ket. E szerek per os hasznlatosak, s rendkvl biztonsgosak (ennek f oka, hogy a nem
gyulladsos szvetekben minimlis a leukotrinek kpzdse). Az 5-lipoxigenz-gtl vegyletektl elmletileg
jelentsebb s szlesebb spektrum klinikai hatkonysg vrhat, hiszen ezek a vegyletek nemcsak a ciszteinilleukotrinek, hanem az LTB4 szintzist is gtoljk. Az ebbe a csoportba tartoz zileuton biztat klinikai hatst
eredmnyezett asthma bronchialban, allergis rhinitisben s colitis ulcerosban. Htrnya, hogy naponta 4-szer
kell adni, s hogy mjkrosodst okozhat.
2.2.3.4. Tromboxnreceptor-antagonistk s tromboxnszintzis-gtlk
E szerek hatst szmos cardiovascularis, pulmonalis s renalis megbetegedsben vizsgltk. Ezek zmben
ltvnyos klinikai hatst nem tapasztaltak, de a tromboxnszintz-gtlk (pldul a dazoxiben) instabil
anginban s praeeclampsiban hatsosnak bizonyultak.
A tromboxnreceptor-antagonistk (pldul a sulotroban) a coronaria-bypass utni restenosis gyakorisgt
cskkentettk, illetve nephrosis-szindrmban s diabeteses nephropathiban mrskeltk a proteinurit.
Egyes vegyletek, mint pldul a ridogrel, mind szintzisgtl, mind receptorantagonista hatssal rendelkeznek.
A tromboxnszintzis szelektv gtlsa aszpirin kis dzis, intermittl adagolsval az artris thrombosis
megelzsnek igazoltan j mdszere (lsd mg A vralvadst befolysol szerek cm fejezetet).
2.2.3.5. PAF-receptor-antagonistk
Asthma bronchialban a vrakozsokkal ellenttben semmifle rtkelhet klinikai javulst nem eredmnyeztek.
Egy jabb antagonista, a lexipafant klinikai hatkonysgt akut pancreatitisben vizsgljk.
2.2.4. Peptidmeditorok
Az utbbi 2530 v eredmnyei alapjn a helyi szveti vlaszokrt felels ismert elsdleges jeltviv molekulk
dnt tbbsge peptid vagy fehrje. Az endogn peptidmeditorok ltalban 540 aminosavbl ll lineris
lncot kpeznek, melynek C-terminlisa gyakran savamidknt vgzdik, vagy ms nem peptid (glikozillt,
acetillt stb.) rszt tartalmaz. A mintegy 50 aminosavnl hosszabb peptidlncot mr fehrjnek nevezzk. A
peptidek az amin s lipid tpus meditorokhoz hasonlan specilis receptormolekulkhoz ktdve fejtenek ki
hatst. A peptidreceptorok vagy G-proteinhez kapcsolt, msodlagos hrvivkkel mkd, vagy kzvetlenl
enzimhez, leggyakrabban tirozin-kinzhoz kapcsolt receptorok (az eddig ismert meditorok kzl tirozinkinzhoz kapcsolt receptort csak peptidek vagy proteinek aktivlnak). A biolgiailag aktv peptidek kevs
kivtellel terpisan nem hasznlhatk, gyors metabolizmusuk miatt. Szmos szelektv hats nem peptid
analgot, stabilabb ciklikus peptidszrmazkot, n. peptidomimetikumot mr sikerlt ellltani. Ezek
bevezetse a terpiba azonban sok peptidszrmazk esetben mg nem valsult meg.
A peptidmeditorok kz tartoznak hormonok, neurotranszmitterek s enteralis hormonok, melyek ismertetsre
ms fejezetekben kerl sor. Hasonlkppen ms fejezetekhez tartozik a reninangiotenzin rendszer, az
endotelinek, az atrialis natriureticus peptid. Ezrt ebben a rszben a szveti hormon sajtossguk mellett ms
fejezetekbe kevsb besorolhat bradykinin s kallidin, illetve a neuropeptidek kerlnek ismertetsre. Rviden
sszefoglaljuk a citokinek farmakolgiai aspektusait is.
2.2.5. Kininek: bradykinin s kallidin

Ezen anyagok felfedezshez az vezetett, hogy felismertk, hogy az emberi vizelet, illetve bizonyos
kgymrgek enzimatikus aktivitsuk rvn plazmafehrjkbl olyan anyagot kpeznek, amely cskkenti a
vrnyomst, valamint lass s tarts simaizom-kontrakcit okoz. Ma mr tudjuk, hogy e hatsokrt kt rokon
anyag felels: a nonapeptid bradykinin (grg brady = lass, kinein = mozog) s az N-terminlison plusz egy
lizin aminosavat tartalmaz dekapeptid, a kallidin (ms nven lizil-bradykinin). E kt vegyletet szefoglalan
kininek nven szoktk emlteni.
Bioszintzis, metabolizmus. A kininek egyarnt keletkezhetnek az rplyn bell s kvl a szvetekben, oly
mdon, hogy fehrjeprekurzorukbl, a kininognekbl hastdnak ki proteolitikus enzimek, a kallikreinek
775
helyi hormonok
hatsra. Ezeknek az enzimeknek az inaktv elalakjai a prekallikreinek. A plazmban lv prekallikrein a
negatv tlts felsznnel, pldul kollagnnel val rintkezs kvetkeztben aktivld XII-es alvadsi faktor
(Hageman-faktor) hatsra alakul t plazma-kallikreinn. Ennek szubsztrtja az n. nagy molekulatmeg
kininogn, amelybl bradykinint hast ki. A szveti prekallikrein szvetkrosods, gyullads vagy allergis
reakci kapcsn aktivldik szveti kallikreinn, amely a nagy s a kis molekulatmeg kininognbl egyarnt
kpes elssorban kallidint kihastani. A kininek elimincija gyors, flletidejk a plazmban kevesebb mint fl
perc. Metabolizmusukban kt enzim jtszik szerepet. A kininz-II, amely elssorban a tdben tallhat az
endothelsejtek luminalis felsznhez kapcsoldva, lehastja a C-terminlisrl a kt szls aminosavat, inaktv
termkeket eredmnyezve. Ez az enzim azonos az angiotenzinkonvertl enzimmel (ACE). Az ACE-gtlk
terpisan kihasznlt rtgt hatsnak s bizonyos mellkhatsainak (szraz khgs s angioneuroticus
oedema) kialakulsban szerepe lehet a kininek felszaporodsnak. A kininz-I csak a C-terminlis aminosavat,
az arginint hastja le, s a visszamarad dez-Arg9-bradykinin, illetve dez-Arg10-kallidin mg hatsos a kininek
B1-receptorn (lsd mg az Antihipertenzv szerek cm fejezetet).
Kininreceptorok. Ktfle kininreceptor ismeretes, amelyek G-proteinhez kapcsoltak, s aktivcijuk hatsra
mind a foszfolipz-C, mind a foszfolipz-A2 serkentdik. Ez utbbi miatt a kininek bizonyos hatsait
eikozanoidok kzvettik, ugyangy mint a PAF esetben. A B2-receptorok llandan jelen vannak a
szvetekben, s bradykininnel, valamint kallidinnel egyarnt aktivlhatk. A B1-receptorok induklhatk, azaz
normlis krlmnyek kztt kismrtkben expresszldnak, de gyullads, szvetkrosods vagy trauma
hatsra kifejezdsk fokozdik. A B1-receptorokhoz a bradykinin kevss ktdik, aktivlsukra fknt a
kallidin s a kininz-I-termkek (lsd elbb) kpesek. A ktfle receptor ltal kzvettett hatsok igen
hasonlak.
A kininek hatsai
rhats. A kininek hatkony rtgtk, ezen hatsuk rszben endothelfgg, aminek kzvettsben NO s
prosztaciklin vesz rszt. jabb adatok szerint szerepk van a humn coronariakerings szablyozsban.
Normotensiv llapotban a kinineknek nincs lnyeges szerepk a vrnyoms-szablyozsban, ellenben bizonyos
tpus hypertensikban jelents mrtkben felszaporodnak, s rtgt hatsuk rvn rszt vesznek a
vrnyoms-emelkeds kompenzlsban. Fokozzk a posztkapillris venulk permeabilitst, ami
plazmakiramlst eredmnyez.
Fjdalom. A kininek a nociceptorok izgatsa rvn fjdalmat s hyperalgesit kpesek kivltani, algogn
hatsukat a prosztaglandinok s az LTB4 potencrozzk.
Simaizom. Lassan kifejld, tarts simaizom-kontrakcit okoznak elssorban a bl s a mh izomzatn.
Mindezen hatsok alapjn a kininek gyulladsos meditoroknak tekinthetk. Ksrleti adatok szerint szerepet
jtszanak a haemodialyzl kszlkek manyag membrnja ltal nha kivltott anaphylaxis tnetek
kialakulsban, valamint az allergis rhinitis, az asthma bronchiale, a kszvny, a rheumatoid arthritis, a colitis
ulcerosa s a pancreatitis patomechanizmusban. Serkentik a spermiogenezist, s kpesek a vr-agy gt
gyengtsre. E kt utbbi hatson alapul a kininek esetleges jvbeni klinikai felhasznlsa a frfi meddsg
kezelsre, illetve a citosztatikumok kzponti idegrendszeri penetrcijnak elsegtsre.
A kininhatsok gtlsa
Kallikrein-inhibitorok. Az aprotinin szles spektrum protezinhibitorknt nemcsak a kallikreint, hanem a
tripszint s a plazmint is gtolja. Ez utbbi hatsnak megfelelen a hyperfibrinolysis kezelsre hasznljk iv.
infziban. jabban coronaria-bypass mtt kapcsn is adjk, mivel cskkenti a vrvesztesget a perioperatv
peridusban.
Kininreceptor-antagonistk. A B2-receptorok szelektv s hossz hats gtlja, az icatibant (HOE 140)
kimutathat javulst okozott septicus shockban s a pancreatitishez trsul hypotensiban. jabban oralisan
felszvd szelektv B2-receptor-antagonistkat is kifejlesztettek. A B1-receptorok szelektv antagonisti is
rendelkezsre llnak. A kininantagonistk esetleges klinikai felhasznlsa mg vrat magra.
2.2.6. Neuropeptidek: tachykininek, kalcitoningn-rokon peptid (CGRP),

szomatosztatin
E peptidek megtallhatk az elsdleges rzneuronokban, a kzponti s az enteralis idegrendszer bizonyos
idegsejtjeiben, ahol neurotranszmitter s/vagy neuromodultor funkcit ltnak el (a szomatosztatin a gyomor
776
helyi hormonok
bl traktus nylkahrtyjban s a pancreasban is termeldik). Ezenkvl a neuropeptidek helyi hormonknt is
mkdhetnek.
2.2.6.1. Tachykininek
A tachykininek emlsk s ktltek szveteibl izollt, 10-11 aminosavbl ll endogn meditorok, melyek
N-terminlisn az 5 aminosav sorrendje: fenilalaninxglicinleucinmetionin. Termszetes kpviselik
emlsfajokban a P-anyag (undekapeptid), a neurokinin-A (dekapeptid) s a neurokinin-B (dekapeptid), melyek
rvidtse SP, NKA, illetve NKB.
Tachykininhatsok. A tachykinin elnevezs arra utal, hogy a bradykininnel ellenttben a klnfle szervek
simaizomzatn gyors kontrakcit vltanak ki. Az emlsfajok tachykininjei olyan neuropeptidek, melyek a
szvetekben a C-rostokhoz tartoz nociceptv rzideg-vgzdsekbl felszabadulva neurogen gyulladst
vltanak ki azltal, hogy a posztkapillris venulk permeabilitsnak fokozsa rvn plazmakiramlst okoznak.
A P-anyagnak neurotranszmitter szerepe van a nociceptv plya els ttevdsi helyn, a gerincveli hts
szarvban.
Tachykininreceptorok. Hrom tachykininreceptor ismeretes, melyek 407-468 aminosavat tartalmaznak, Gproteinhez kapcsoldnak, s f jeltviteli tjuk a foszfolipz-C serkentse. Az emls-tachykininek mindhrom
receptort izgatjk, de a P-anyag elssorban az NK1-receptort, az NKA az NK2-receptort s az NKB az NK3receptort. Szelektv agonistk s tartsabb hats nem peptid antagonistk is ismeretesek. A szelektv NK1receptor-antagonistk klinikai vizsglata gyulladsgtl-analgetikumknt az llatksrletekben tapasztalt
kedvez hatsokkal ellenttben kibrndt eredmnnyel zrult. Ugyanakkor az NK1-receptor-antagonistk
hatkonynak mutatkoztak a depresszi kezelsben s a citotoxikus hats daganatellenes szerek okozta hnys
megelzsben. Utbbi clra hasznlt szer az oralisan adhat aprepitant illetve iv. hasznlatos elalakja, a
fosaprepitant (a rszleteket illeten lsd Az emsztrendszer gygyszertana cm fejezetet).
2.2.6.2. Kalcitoningn-rokon peptid (CGRP)
Az elnevezs arra utal, hogy e peptid gnje szoros rokonsgban ll a kalcitoninval. 37 aminosavbl ll, s
szerkezeti hasonlsgot mutat a kalcitoninnal. A pajzsmirigy C-sejtjeiben, a cardiovascularis s az urogenitalis
traktusban is megtallhat. A CGRP-receptor G-proteinhez kapcsolt, aktivcija az adenil-ciklzserkentst
eredmnyezi. A CGRP potens s hatkony rtgt. A C-rostokhoz tartoz nociceptv rzideg-vgzdsekbl
felszabadulva rtgt hatsval hozzjrul a neurogen gyullads kialakulshoz. jabb llatksrleti adatok
szerint e peptid is szerepet jtszik a nociceptv plya els ttevdsi helyn, a gerincveli hts szarvban, s
specifikus antagonistja antihiperalgetikus, illetve antinociceptv hats. Nem peptid CGRP-antagonistk (az iv.
adhat olcegepant s az oralisan hatkony telcegepant) gretesnek tnnek migrnes roham kezelsre
(migrnellenes hatkonysgukban antinociceptv hatsuk mellett a dura mater neurogen gyulladsnak gtlsa is
szerepet jtszhat, lsd elbb).
2.2.6.3. Szomatosztatin
A hypothalamusban termeld szomatosztatin hormonknt hatva (= growth hormone release-inhibiting
hormone, GHRIH) a hypophysisben gtolja a nvekedsi hormon (GH) s a TSH szekrcijt. A 14 vagy 28
aminosavbl ll peptid megtallhat a kzponti idegrendszer ms terletein is (neurotranszmitterknt
mkdve), illetve a pancreas Langerhans-szigeteiben s a gyomorbl huzam nylkahrtyjban, ahol helyi
hormonknt funkcionl. A szomatosztatin gtolja szmos gastrointestinalis hormon s meditor (gasztrin,
cholecystokinin, vazoaktv intestinalis polipeptid [VIP]), glukagon, inzulin s szerotonin) elvlasztst, valamint
cskkenti a blmotilitst s a blnedv szekrcijt. A szomatosztatin G-proteinhez kapcsold receptorokon hat,
amelyeknek t tpusa (sst1-, sst2-, sst3-, sst4-, sst5-receptor) ismeretes. A jeltvitel elssorban az adenil-ciklz
gtlsa rvn megy vgbe. A keringsbl gyorsan eliminld s szles hatsspektrum peptidet nem
hasznljk gygyszerknt, de tartsabb hats s szkebb receptorspecificits (fleg az sst 2-, sst3- s sst5receptoron hat) analgjait (octreotid, lanreotid) parenteralisan adva acromegalia, gastrinoma, VIP-oma,
glucagonoma, insulinoma, carcinoid tumor s hasmens kezelsre alkalmazzk. Mivel az rszkt hats
octreotid cskkenti a portalis rendszerben a vrnyomst, nyelcs-varixbl trtn vagy ms gastrointestinalis
vrzs csillaptsra is alkalmas. A szomatosztatin a primer afferensek perifris vgzdseiben is megtallhat,
s onnan felszabadulva a neurogen gyullads kialakulst gtolja, teht a tachykininekkel s a CGRP-vel
ellenttes hats, st, a nem neurogen mechanizmus gyulladsos reakcikat is mrskli. llatksrletes adatok
szerint az idegvgzdsekbl felszabadul szomatosztatin a keringsbe bekerlve testszerte gyulladsgtl s
antinociceptv hatsokat fejt ki. Mindezek alapjn analgjai kiprbls alatt llnak mint j tpus
gyulladsgtlk, illetve analgetikumok.
777
helyi hormonok
A paprika csps anyaga, a kapszaicin specifikus farmakolgiai receptorn (n. tranziens receptorpotencil
vanilloid 1-es tpus, TRPV1) hatva loklisan, kencs vagy alkoholos oldat formjban a brbe drzslve g
rzst vlt ki a perifris nociceptorok egy jelents populcijnak, a forr, mechanikai s kmiai ingerekkel
egyarnt aktivlhat polimodlis nociceptoroknak az izgatsval. E folyamat rszeknt a polimodlis
idegvgzdsek peptiderg alcsoportjbl szenzoros neuropeptidek (tachykininek, CGRP, szomatosztatin)
szabadulnak fel, amelyek helyi rtgulatot, plazma-extravasatit (egyttesen neurogen gyulladst) s
simaizomvlaszokat, valamint tvoli gyulladsgtl s antinociceptv hatsokat vltanak ki (lsd feljebb). A
kapszaicint bedrzslszerknt rgta hasznljk arthritises, myalgis fjdalmak cskkentsre, n. ellenirritns
hatst felttelezve. Szmos llatksrletes modellben kimutattk, hogy a TRPV1-receptor nlklzhetetlen a
termlis hyperalgesia kialakulshoz; ennek megfelelen TRPV1-antagonistkat fejlesztenek j hatsmd,
kzvetlenl a nociceptorokon hat analgetikumnak. Kapszaicin magasabb koncentrcii a kezdeti izgat
hatst kveten a polimodlis idegvgzdsekre gtl, n. deszenzibilizl hatst fejtenek ki. Ennek rszeknt
a taktilis s a hidegrzet intaktsga mellett analgzia, a neuropeptidek deplcija s a neurogen gyullads gtlsa
kvetkezik be. Ezt a szelektv deszenzibilizl, azaz rzneuron-blokkol hatst aknzzk ki klfldn makacs
neuropathis fjdalmak kezelsekor (0,075 %-os kapszaicinkoncentrcij kencs vagy 8%-os brtapasz).
jabban klinikai vizsglatok kezddtek olyan TRPV1-receptor-agonistkkal, melyeknl a neuronblokkol hats
minimlis izgats utn jn ltre.
2.2.7. Citokinek
A citokinek csaldja egyebek mellett az albbi genseket foglalja magba:
Haemopoeticus nvekedsi faktorok erythropoetin, granulocyta-macrophag kolniastimull faktor (GMCSF), granulocyta kolniastimull faktor (G-CSF), macrophag kolniastimull faktor (M-CSF), ssejt-faktor
(stem cell factor, SCF), thrombopoetin).
Interferonok (IFN-, - s -).
Interleukinok (IL-1-12 s egyebek).
Tumornekrzis-faktor (TNF- s -).
Egyb nvekedsi faktorok (pldul epidermalis nvekedsi faktor, EGF; vascularis endothelialis nvekedsi
faktor, VEGF; thrombocyta eredet nvekedsi faktor, PDGF).
Kmiailag a citokinek polipeptidek, illetve fehrjk, amelyek gyakran glikozilltak. Szintziskre ami
ltalban de novo megy vgbe szmos sejttpus (macrophag, lymphocyta, fibroblast, endothelsejt stb.) kpes.
Citokinhatsok. A citokinek a clsejtek membrnjban lv specifikus receptorokon keresztl fejtik ki
hatsaikat. E receptorok srsge viszonylag kicsi, de ezt ellenslyozza a ligandumok irnti nagy affinitsuk.
Egyazon citokint tbbfle sejt kpes termelni, s ugyanaz a citokin sokfle clsejtre kpes hatni, esetleg egyazon
sejten tbbfle hatst is kivltva. Ezenkvl egy adott citokin tbb ms citokin termeldst s/vagy hatst is
mdosthatja akr a serkents, akr a gtls irnyba. Mindezek kvetkeztben a citokinek kztt bonyolult
funkcionlis hlzatok alakulhatnak ki. A citokinek autokrin, parakrin, st endokrin hatsokat is kifejthetnek.
Nagyon sokfle fiziolgis/patofiziolgis folyamat szablyozsban jtszanak alapvet szerepet. Ezek kzl
legfontosabb a cellulris s humoralis immunvlasz, a gyulladsos reakcik s a vrkpzs. Hatsaik rszleteit
illeten utalunk a korbbi tanulmnyokra.
2.2.7.1. A citokinek klinikai alkalmazsa
Egyes citokinek rutinszeren hasznlt gygyszerek, ugyanakkor msok mg a klinikai kiprbls kezdeti
fzisban vannak. A citokinek hatsainak feldertst s terpis alkalmazst egyarnt elsegtette az a tny,
hogy gntechnolgiai eljrsok rvn tiszta prepartumok ellltsa vlt lehetv. Az albbi pontok
sszefoglaljk a terpisan alkalmazott citokinek farmakolgijnak alapjait. (E vegyletek, valamint a
hatsaikat antagonizl gensek rszletes tulajdonsgait illeten lsd A vr s a vrkpzs gygyszertana,
Antimikrobs kemoterpia, Az immunrendszert befolysol szerek s A daganatos megbetegedsek gygyszerei
cm fejezetet.)
Haemopoeticus nvekedsi faktorok. A vrsvrtest-kpzst serkent erythropoetin rekombinns formit
(epoetin-, epoetin-, darbepoetin-) tbbek kztt a krnikus veseelgtelensghez s a citotoxikus
terpihoz trsul anaemia kezelsre hasznljk. A GM-CSF a G-CSF-fel szemben nemcsak a neutrophil
granulocytk, hanem az eosinophil sejtek, a macrophagok s a thrombocytk kpzdst s funkcijt is
778
helyi hormonok
serkenti. A rekombinns humn G-CSF (filgrastim, lenograstim) s a rekombinns humn GM-CSF
(sargramostim, molgramostim) a daganatok citotoxikus kemoterpija sorn vagy akut myeloid leukaemia
kapcsn fellp neutropenia kezelsre, illetve autolg vagy allogn ssejt-transzplantci sorn a graft
mkdsnek serkentsre hasznlatos. E szerek alkalmazhatk ssejtferzis elksztsben is, mivel nvelik
az ssejtek szmt a perifris keringsben. A rekombinns humn IL-11 (oprelvekin) a citotoxikus terpia
okozta thrombocytopenia kezelsre hasznlatos, mivel serkenti a megakaryocytk rsi folyamatt. A
rekombinns humn ssejt-faktor (SCF) kiprbls alatt ll ssejt-mobilizls cljra. A rekombinns humn
thrombopoetin szintn mg ksrletes stdiumban van a citotoxikus terpia okozta thrombocytopenia
kezelsben.
Interferonok. Klnfle ingerek (pldul vrusinfekci) hatsra indukld fehrjk, amelyeknek hrom f
fajtja ismert. Az IF- (amely tbb mint egy tucat rokon fehrje gyjtneve) s az IF- f termeli a
macrophagok, a fibroblastok s az endothelsejtek, mg az IF- az antign-aktivlta T-lymphocytkban s NKsejtekben kpzdik. Mindegyik interferonnak van antivirlis, antiproliferatvsimmunstimulns hatsa, de ezek
egymshoz viszonytott jelentsge tpusonknt eltr. Az IF- s - esetben az antivirlis hats dominl, mg
az IF--nl az immunstimulci a legkifejezettebb. Az interferonok antivirlis hatsban elssorban a virlis
mRNS transzlcijnak gtlsa jtszik szerepet, de minden bizonnyal fontos az immunstimulci is (amelynek
rsze a macrophagok, a T-lymphocytk s az NK-sejtek aktivcija).
A rekombinns humnIF- a B-, C- s D-vrus okozta krnikus hepatitis, valamint a papillomavrus ltal
kivltott condyloma acuminatum terpijban hasznlatos. Ezenkvl alkalmazzk a herpesvrusok okozta egyes
krkpek bizonyos eseteiben. Az immunstimulcinak az ettl fggetlen antiproliferatv hatssal egytt szerepe
van az interferonok daganatellenes hatsban is. Az IF--t hasznljk hajas sejtes leukaemia, krnikus myeloid
leukaemia, myeloma multiplex, melanoma malignum s az AIDS-hez kapcsold Kaposi-sarcoma terpijban.
A rekombinns humnIF- alkalmazhat sclerosis multiplex kezelsben; hatsmechanizmusa ismeretlen.
A rekombinns humn IF- alkalmazhat krnikus granulomatosus megbetegedsekben, mivel aktivlja a
fagocitasejteket, s fokozza azokban a toxikus oxigngykk termelst.
Az interferonok adhatk iv., im. s sc. egyarnt. Legfontosabb mellkhatsuk egy akut influenzaszer
szindrma, amelyre lz, fejfjs, izomfjdalom, hnys s hasmens jellemz. Nagyobb dzisok adsa utn
csontvel-mkdsi zavarok, idegrendszeri s cardialis mellkhatsok lphetnek fel.
Egyb citokinek. A rekombinns humn IL-2-t (aldesleukin) alkalmazzk malignus daganatok, elssorban
melanoma malignum s vesecarcinoma, az jabb klinikofarmakolgiai vizsglatokban pedig akut myeloid
leukaemia kezelsre. Ezen anyag a cellulris s humorlis immunvlaszban egyarnt fontos szerepet jtszik
(serkenti a helper s a citotoxikus T-lymphocytk, valamint a B-sejtek prolifercijt, illetve a macrophagok s
az NK-sejtek mkdst), s valsznleg immunstimulns hatsa rvn segti el a daganatsejtek pusztulst.
Adjk hagyomnyos mdon injekciban s infziban, de alkalmazsnak lteznek egyb mdszerei is.
Ezek sorn vagy leukoferzissel nyernek kering lymphocytkat, vagy a daganat biopszijval tumorinfiltrl
lymphocytkat, amelyeket a szervezeten kvl, in vitro kezelnek IL-2-vel, majd az gy aktivlt sejteket (limfokin
aktivlta killer sejtek LAK), illetve tumorinfiltrl lymphocytk TIL) visszajuttatjk a pciens keringsbe.
Az IL-2 mellkhatsainak (hypotensio, tdoedema, lz, mj- s vesekrosods) kialakulsban szerep jut az
aktivlt lymphocytknak s a msodlagosan felszabadul egyb citokineknek (pldul interferonok, TNF).
A rekombinns humn IL-11-rl a fentiekben mr trtnt emlts.
2.2.7.2. A citokinek termeldst vagy hatst gtl szerek
A citokinek nemcsak mint gygyszerek jnnek szmtsba, hanem a krnikus gyulladsos s autoimmun
betegsgekben betlttt meditor szerepk miatt olyan gensknt is, amelyek szintzisnek s/vagy hatsainak
gtlsa az emltett llapotokban terpis rtk lehet.
Glukokortikoidok. A glukokortikoidok gyulladsgtl s immunszuppresszv hatsnak valsznleg
legfontosabb mechanizmusa szmos citokin szintzisnek, illetve receptorai expresszijnak gtlsa (a
rszleteket illeten lsd a Mellkvesekreg-hormonok s antagonistik cm fejezetet).
Aranyvegyletek. Citokinellenes hatst tteleznek fel az aranyvegyletekre vonatkozan is (lsd a Nem
szteroid gyulladsgtlk, nem kbt fjdalomcsillaptk, antireumatikumok, kszvnyellenes szerek cm
fejezetet).
779
helyi hormonok
Citokinellenes antitestek s tirozinkinz-gtlk. Egyes gyulladsos s autoimmun betegsgek, valamint a
malignus tumorok kezelsben j terpis megkzeltst jelent bizonyos citokinek vagy azok receptora ellen
termelt monoklonlis antitestek alkalmazsa.
A rheumatoid arthritis s/vagy a gyulladsos blbetegsgek (Crohn-betegsg s colitis ulcerosa) kezelsben
alkalmazhatk a TNF--ellenes monoklonlis antitestek: az infliximab, adalimumab s a certolizumab. A
rheumatoid arthritisben hatkony mg az etanercept is, amely egy TNF--receptorfragmensbl s IgGfragmensbl ll fzis protein, amelyik specifikusan kpes megktni a TNF--t. Az anakinra az IL-1
receptornak termszetes (endogn) antagonistja, amely rekombinns mdon ellltva szintn a rheumatoid
arthritis kezelsre hasznlatos (lsd a Nem szteroid gyulladsgtlk, nem kbt fjdalomcsillaptk,
antireumatikumok, kszvnyellenes szerek cm fejezetet).
Immunszuppressznsknt hasznljk (elssorban transzplantci sorn) az IL-2 receptora ellen termelt
monoklonlis antitesteket (basiliximab s daclizumab).
A daganatellenes terpiban szmos citokinellenes antitestet alkalmaznak. A trastuzumab, cetuximab s a
panitumumab az epidermalis nvekedsi faktor (EGF) receptornak egyik altpusa ellen termelt monoklonlis
antitestek, amelyeket olyan daganatok kezelsre hasznlnak, amelyekben ez a receptor expresszldik a
tumorsejtek membrnjban s aktivcija hozzjrul a tumorsejtek prolifercijhoz; az elbbit
emlcarcinomban, az utbbiakat colorectalis daganatokban adjk. A bevacizumab a vascularis endothelialis
nvekedsi faktor (VEGF) elleni monoklonlis antitest, amelyet colorectalis daganatok kezelsre hasznlnak.
A ranibizumab szintnVEGF-ellenes antitest, amelyet neovascularis maculadegeneratio kezelsre hasznlnak.
A gefitinib s az erlotinib az EGF-receptor tirozinkinz-aktivitst gtl szerek, amelyeket tdrkban
alkalmaznak. A chronicus myeloid leukaemia kezelsre hasznlt imatinib, dasatinib s a nilotinib egyb
hatsaik mellett a thrombocyta eredet nvekedsi faktor (PDGF) receptornak tirozinkinzt gtoljk, mg a
pldul vesecarcinoma ellen hasznlt sorafenib s sunitinib szmos citokin receptorilis tirozinkinznak
gtlszerei.
Irodalom
Barnes, N. M., Sharp, T.: A review of central 5-HT receptors and their function. Neuropharmacology 38:1083
1152, 1999.
Branchek, T. A., Blackburn, T. P.: 5-HT6 receptors as emerging targets for drug discovery. Annual Reviews of
Pharmacology and Toxicology 40:319334, 2000.
Edvinsson, L. (ed.): Migraine and headache pathophysiology. Martin Dunitz, London, 1999.
Estelle, F., Simons, R.: Drug Therapy: Advances in H1-Antihistamines. New England Journal of Medicine
21:22032217, 2004.
Leurs, R., Church, M. K., Taglialatela, M.: H1-antihistamines: inverse agonism, anti-inflammatory actions and
cardiac effects. Clinical and Experimental Allergy 32:489498, 2002.
Taniyama K. et al.: Functions of peripheral 5-hydroxytryptamine receptors, especially 5-HT4 receptor, in
gastrointersitnal motility. Journal of Gastroenterology 35:575582, 2000.
780
11. fejezet - XI. Az endokrin rendszer

gygyszertana
46. Az adenohypophysis hormonjai s a termelsket regull hypothalamicus hormonok
47. Pajzsmirigyhormonok s antitireoid anyagok
48. Mellkvesekreg-hormonok s antagonistik
49. Az ivarszervek gygyszertana s a szexulis aktivitst befolysol szerek
50. A sznhidrt-anyagcsere gygyszertana
51. A kalcium- s csontanyagcserre hat gygyszerek
1. 46. Az adenohypophysis hormonjai s a

termelsket regull hypothalamicus hormonok
Rcz Kroly, Makara Gbor
Az endokrin funkcik szablyozsban meghatroz szerepet jtszanak a hypophysis ltal termelt hormonok. A
hypophysis mkdsnek idegrendszeri szablyozsa a hypothalamusban termeld neurohormonok, illetve az
azok szintzist befolysol idegi struktrk rvn valsul meg. A hypophysis kt rsznek (adenohypophysis
s neurohypophysis)hormontermelst ahypothalamus klnbz mechanizmussal szablyozza.
A kzponti idegrendszer s az adenohypophysis ltal szablyozott bels elvlaszts mirigyek kapcsolata a
specifikus hypothalamicus szablyoz hormonok rvn valsul meg. A perifris hormonok termelsnek
negatv feed-back szablyozsa ugyancsak dnten a hypothalamicus szablyoz hormonokon keresztl jn
ltre, br az adenohypophysis ltal szablyozott perifris hormonok kzvetlenl is befolysolhatjk az
adenohypophysis hormontermelst. Az adenohypophysis-hormonok fbb jellemzit s a termelsket
szablyoz hormonokat az 46.1. tblzat foglalja ssze.
11.1. tblzat - 46.1. tblzat Az adenohypophysis-hormonok fbb jellemzi s

szablyozsa
Jellegzetessg
Prolactin
Nvekedsi
hormon
Corticotrop
Gonadotrop
Thyreotrop
hormon
hormon
hormon
(ACTH)
(LH, FSH)
(TSH)
(GH)
Hormontermel lactotrop
sejt
somatotrop
corticotrop
gonadotrop
thyreotrop
Hormontpus
polipeptid
polipeptid
polipeptid
glikopeptid
glikopeptid
Aminosavtartalom
199
191
39
LH: 204
211
FSH: 210
Szekrciserken TRH, sztrogn, GHRH,
t
VIP
grelin
GHRP, CRH,
vasopressin,
citokinek
781
GnRH, aktivin, TRH

sztrogn
XI. Az endokrin rendszer

gygyszertana
Szekrcigtl
dopamin
szomatosztatin,
IGF-I
glukokortikoid
nemi hormonok, T3, T4, dopamin,

inhibin
szomatosztatin,
glukokortikoid
Clszerv
eml,
egyb szvetek
mj,
szvetek
egyb mellkvesekreg petefszek, here
pajzsmirigy
F hats
tejelvlaszts
IGF-I serkents, kortikoszteroid-- nemi

hormon T4-szintzis s nvekeds
szekrci
szekrci
szekrci
serkents,
serkentse
folliculusnveked serkentse
s s csrasejtrs
serkentse
Normlis szint
n: 515 ng/ml
szrumban
frfi: 510 ng/ml
pulzatilis
szekrci
2060 pg/ml
19 IU/l
0,38,0 mIU/l
miatt
kevsb
informatv
CRH: corticotrop releasing hormon; GHRH: nvekedsi hormon releasing hormon; GHRP: nvekedsi hormon
releasing peptid (szintetikus GH szekretagog); GnRH: gonadotropin releasing hormon; IGF-I: inzulinszer
nvekedsi faktor I; TRH: thyreotrop releasing hormon; T3: trijdtironin; T4: tiroxi
Az adenohypophysis vrelltsnak 8090%-t biztost portalis rrendszer kulcsszerepet jtszik a
hypothalamus s az adenohypophysis kztti funkcionlis kapcsolat kialaktsban. A portalis rrendszer a fels
hypophysis-artrinak a hypophysisnyl terletn prekapillris arteriols plexust alkot ereibl szrmazik (46.1.
bra). A portalis rrendszer teszi lehetv, hogy a hypothalamicus neuronokbl pulzusszeren kiraml
releasing hormonok lnyeges hguls nlkl rjk el az adenohypophysist, s pulzatilis hypophysishormonkiramlst vltsanak ki.
782

gygyszertana
46.1. bra. A hypophysis vrelltsa

Az adenohypophysis egyes hormonjai s az azokat szablyoz hypothalamicus hormonok funkcionlis egysget
alkotnak, ezrt a tovbbiakban az egyes hypophysishormonokat s a megfelel hypothalamicus hormonokat
egyttesen trgyaljuk.
A hypothalamus- s hypophysishormonokat, illetve szintetikus analgjaikat a kvetkez clokra hasznlhatjuk
fel:
Diagnosztikus cl.
Hormonhiny esetn szubsztitcira.
Egyb clbl, amikor rendszerint nagyobb, n. farmakolgiai dzisok adagolsra van szksg.
1.1. Nvekedsi hormon (growth hormone, GH)

Kmia. Szekrci. A hypophysis somatotrop sejtjeiben kt klnbz molekulatmeg (22 kD s 20 kD) GH
kpzdik; a nagyobb mennyisgben termeld 22 kD-os molekula 191 aminosavbl ll. A GH szekrcijt
sszetett rendszerek szablyozzk. A hypothalamicus nvekedsi hormon releasing hormon (GHRH) serkenti a
GH-termelst s -kivlasztst. A grelin s a grelinreceptorokon hat szintetikus vegyletek serkentik a GHRH-t,
s kzvetlenl is fokozzk a GH-kiramlst, mg a hypothalamicus szomatosztatin gtolja a GH-szekrcit. A
somatotrop sejtek GH-elvlasztst az inzulinszer nvekedsi faktor-I (IGF-I, somatomedin C) s maga a GH
is gtolja. A hypothalamusban mind a GH, mind az IGF-I serkenti a szomatosztatin s gtolja a GHRHszekrcit.
A GH-elvlasztst a cirkadin ritmus mellett a pulzusszer kiramls jellemzi; a nap sorn mintegy 13
alkalommal alakul ki nagy szrum-GH-cscs. Szekrcija az jszakai alvs idejn fokozdik; ezen bell a lass
783

gygyszertana
hullm alvs alatt a legnagyobb mrtk, mg a gyors szemmozgssal jellemzett alvsi szakaszban a legkisebb.
A GH-termels a puberts utn cskken, s idskorban a pubertskori rtk mindssze 15%-t teszi ki. A GHelvlasztst szmos kls inger s tnyez mdostja; hezs, hypoglykaemia, fizikai terhels, stressz,
sztrognek, aminosavak, dopamin s glukagon fokozza, mg elhzs s glukokortikodok cskkentik a
nvekedsi hormon szekrcit. A 24 rs integrlt nvekedsi hormon szekrci nkben nagyobb, mint
frfiakban, ugyanakkor a pulzatilis jelleg kifejezettebb frfiakban, mint nkben.
A terpiban alkalmazott emberi GH-t rekombinns DNS technolgival lltjk el; aminosav-sszettele s szekvencija a hypophysisben termeld 22 kD molekulatmeg molekulval azonos (somatropin).
Hatsmechanizmus. A GH a perifris sejtek (elssorban a mj) GH-receptoraihoz ktdik; a receptorok
extracellulris rsze a szolubilis GH-kt fehrjvel (GHBP) azonos. A nvekedsi hormon molekula ktdse
a receptor dimerizldst vltja ki, az intracellulris jeltvitelt a JAK/STAT rendszer kzvetti.
A GH elssorban az intermedier anyagcserre hat kzvetlenl, egyb hatsait fknt az inzulinszer nvekedsi
faktor-I kzvetti. Az IGF-ek mintegy 5080 kDa molekulatmeg peptidek; kt f tpusuk az IGF-I s IGF-II.
Mind az IGF-I, mind az IGF-II a mjban kpzd IGF-kt fehrjkhez (IGFBP) ktdik, melyek
bioaktivitsukat mdostjk. A kering IGF-I dnten a mjbl szrmazik, de szmos egyb perifris
szvetben is kpzdik. Az IGF-I f ktfehrjje a GH szablyozsa alatt ll IGFBP-3. Az IGF-IGFBP-3
dimer egy msik fehrjealegysggel, az n. acid-labil alegysggel alkot egy hrmas komplexet. A GH mind az
acid-labil alegysg, mind az IGFBP-3 szrumszintjt nveli. Bizonyos IGFBP-k nagyobb affinitssal ktik az
IGF-eket, mint az IGF-receptorok, s ezrt megakadlyozzk a sejten belli jeltvitel aktivldst.
A szrum IGF-I-koncentrcijt szmos tnyez befolysolja. Koncentrcija szletskor kicsi, a pubertsig
fokozatosan nvekszik, majd a harmadik vtizedtl cskken, s idskorra kis rtket r el. GH-hinyban kicsi,
mg acromegaliban nagy a szrum IGF-I-koncentrcija. Nkben az IGF-I-szint magasabb, mint frfiakban.
hezs vagy alultplltsg a GH-receptor rzketlensgt vltja ki, ami a mjban az IGF-I-szintzis cskkenst
okozza. A GH-receptor inaktivl mutcii GH-inszenzitivits-szindrmt okoznak; a krkp kezelsre
rekombinns IGF-I-et alkalmaznak.
Farmakolgiai/fiziolgiai hatsok. A GH (IGF-I kzvettsvel megvalsul) primer hatsa a nvekeds
serkentse. GH-hinyos gyermekekben serkenti a nvekedst. Gyermekekben s felnttekben helyrelltja a
GH-hiny okozta kros elvltozsokat. Felnttekben javtja a GH-hinnyal sszefgg osteopenit, nveli a
fizikai terhelhetsget, kedvez hats az letminsgre s cskkenti a GH-hinyos betegek fokozott
cardiovascularis morbiditsnak s mortalitsnak kockzatt. Fokozza a fehrjeszintzist, nitrognretencit vlt
ki, nveli a lipolzist, cskkenti a trigliceridek felvtelt a zsrdepkba. GH hatsra cskken a visceralis
zsrtmeg, nvekszik az izomtmeg, fokozdik a ntrium-, klium- s vzretenci, nvekszik a szrumfoszftkoncentrci. Az inzulin hatsnak antagonizlsval a GH ronthatja a glukztolerancit.
Farmakokinetika. Subcutan injekciban alkalmazva biohasznosulsa j (kb. 80%), flletideje 23 ra.
Mellkhatsok. ltalban a kezels kezdetn jelentkeznek (folyadkretenci, zleti fjdalom, izomfjdalom,
paraesthesia, ritkn hypertonia, fejfjs); a mellkhatsok elfordulsa s gyakorisga a kezels sorn spontn
vagy a dzis redukcijval cskken. A glukztolerancia romolhat. A kezels alatt hypothyreosis alakulhat ki, s
ritkn a szrumcortisol-koncentrci cskkenhet. Az adagols helyn esetenknt brreakci alakulhat ki. Igen
ritkn benignus intracranialis nyomsfokozdst figyeltek meg. Nhny esetben antitestkpzdst szleltek. A
somatropinkezels daganatos betegsget vagy a daganatok kijulst provokl hatsval kapcsolatos
felttelezst a jelenlegi tapasztalatok nem erstik meg.
Terpis indikcik. Gyermekekben GH-hiny, Turner-szindrma okozta vagy krnikus veseelgtelensghez
trsul nvekedsi zavar. Felnttkorban hypothalamus-hypophysis betegsg s/vagy annak kezelse
kvetkeztben ltrejv slyos GH-hiny. jabb vizsglatok nagy gyakorisggal mutattak ki slyos GH-hinyt
subarachnoidealis vrzst vagy traums agysrlst elszenvedett betegekben. A gyermek- s felnttkori GHhinyt a kezels megkezdse eltt GH-stimulcis tesztekkel kell igazolni. Gyermekkori GH-hinyban szenved
felnttekben a kezels csak a GH-hiny jraigazolsa utn kezdhet meg. Egyb hypophysishormon-hiny
esetn a megfelel hormonptlst a somatropinkezels eltt kell megkezdeni.
Adagols. Gyermekekben a napi adagot a testtmeg vagy a testfelszn alapjn hatrozzk meg. GH-hinyos
gyermekekben a somatropin szoksos kezd adagja 0,070,1 NE/testslykg (0,0250,035 mg/testslykg) vagy
2,13,0 NE/testfellet m2 (0,71,0 mg/testfellet m2) naponta subcutan injekciban alkalmazva; a napi adag a
nvekeds temtl fggen nvelhet. Turner-szindrmban s krnikus vesebetegsgben szenved
784

gygyszertana
gyermekekben ennl nagyobb napi adagot alkalmaznak. GH-hinyos felnttekben a kezd adag 0,450,9 NE
(0,150,3 mg) naponta, amelyet fokozatosan, a klinikai tnetek, esetleges mellkhatsok, illetve a szrum IGF-Iszint fggvnyben kell a krnikus fenntart adagra nvelni (0,93,0 NE, 0,31,0 mg naponta). Nk napi adagja
rendszerint nagyobb, mint frfiak.
Kontraindikcik. Brmilyen eredet aktv daganatos betegsg. Gyermekekben zrt epiphysis. Felnttekben
diabeteses retinopathia vagy benignus intracranialis nyomsfokozds. Nylt szvmttet vagy hasi mttet,
tbbszrs baleseti traumt vagy akut lgzszervi betegsget kvet komplikcik. Alkalmazsa nem javasolt
terhessgben.
1.1.1. Nvekedsi hormon felszabadt hormon (sermorelin, growth hormone

releasing hormone, GHRH)
Kmia. A hypothalamicus GHRH 44 aminosavat tartalmaz; a GH-szekrcit serkent hatsrt a molekula Nterminlis szakasza felels (az 137, illetve 140 aminosavat tartalmaz rvidebb molekulk is nvelik a GHelvlasztst).
A somatotrop sejtek felsznn elhelyezked GHRH-receptor a G-fehrjhez kapcsolt receptorcsaldba tartozik.
Aktivcija az intracellulris cAMP-rendszeren keresztl a somatotrop sejtek prolifercijt s
hormonszekrcijt vltja ki. A GHRH-receptor inaktivl mutcii alacsonynvst okoznak.
Farmakokinetika. A GHRH intravnsan, subcutan s nasalisan is alkalmazhat; intravns adagols esetn
plazma flletideje kb. 7 perc.
Klinikai alkalmazs. Diagnosztikai clbl, a GH-hiny diagnzisra alkalmazzk. Szoksos adagja
felnttekben 1 g/kg intravnsan.
Grelin (ghrelin)
Kmia. Szekrci. A 28 aminosavat tartalmaz grelin dnten a gyomormucosa neuroendokrin sejtjeiben, de
szmos egyb szervben is kpzdik. A molekula jellegzetessge a 3. aminosav-pozciban elhelyezked
szerinen jelen lv n-octanoyl-lnc. Serkenti a GH-elvlasztst s fokozza a tpllkfelvtelt. Grelinreceptorok
mind a hypothalamusban, mind a hypophysisben jelen vannak.
Farmakokinetika. Intravns adagols esetn a plazmban flletideje 2730 perc.
Klinikai alkalmazs. Klinikai vizsglatokban bizonytottk, hogy a grelin serkenti a GH- (s gyengn az
ACTH-, a cortisol- s a prolactin-) szekrcit, de diagnosztikai alkalmazsa nem terjedt el.
A grelin tvgynvel, illetve energia-szablyozsban betlttt szerepe, tovbb cardiovascularis s
gastrointestinalis hatsai jelenlegi kutatsok trgyt kpezik.
Tbb vvel a grelin felfedezse eltt ellltottak olyan szintetikus molekulkat, melyek hatsosan serkentettk
a GH-szekrcit (szintetikus GH szekretagogok). Ksbb vlt ismertt, hogy ezek a molekulk a
grelinreceptorokon fejtik ki biolgiai hatsukat. Az els, emberben rszletesen vizsglt molekula egy
hexapeptid, a hexarelin nmagban vagy a GH-szekrcit serkent ms molekulkkal egytt adagolva
alkalmasnak bizonyult a GH-hiny diagnzisra. Szjon t adagolhat, szintetikus, nem peptid GH-szekretagog
molekulkat is kifejlesztettek.
1.1.2. Nvekedsi hormon felszabadulst gtl hormon szomatosztatin.

Szomatosztatin-analgok
Kmia. Az emberi szomatosztatin egy bels diszulfidhidat tartalmaz tetradekapeptid, melynek szmos
analgjt ellltottk. A klinikai gyakorlatban jelenleg alkalmazott szintetikus szomatosztatin-analgok a bels
diszulfidhidat tartalmaz 8 aminosavbl ll octreotid s a tarts hats, n. slow release (SR) formban
ellltott lanreotid. Egy j szomatosztatin-analg, a pasireotid (SOM 230) hatkonysgt jelenleg II. fzis
klinikai vizsglatokban tanulmnyozzk. A gygyszerfejleszts tovbbi j vvmnya egy n. hibrid molekula, a
dopastatin (BMI-23A387), melynek sajtossga, hogy szomatosztatin-analg tulajdonsgn kvl D2
dopaminreceptor-agonista hatssal is rendelkezik.
785

gygyszertana
Hatsmechanizmus. A klinikai gyakorlatban jelenleg alkalmazott szintetikus szomatosztatinanalgok
(octreotid, lanreotid) az tfle szomatosztatinreceptor kzl a 2-es s az 5-s receptorhoz ktdnek. A klinikai
kiprbls alatt ll pasireotid receptorktdsi spektruma szlesebb (a 2-es s 5-s receptorokon kvl az 1-es
s 3-as receptorokhoz is nagy affinitssal ktdik), ezrt klinikai hatkonysga vrhatan fellmlja az
octreotidt. A szomatosztatin gtolja a hypophysisben a GH- s a TSH-termelst, a pancreasban az inzulin s a
glukagon, valamint a gastrointestinalis rendszerben kpzd szmos hormon szekrcijt. Cskkenti a
gyomorsavtermelst, a hasnylmirigy bikarbont- s enzimszekrcijt, az epeelvlasztst, a gastrointestinalis
rendszer vrramlst, gtolja az aktivlt immunsejtek mkdst s tumorgtl hatst fejt ki. A szomatosztatinanalgok a szomatosztatinhoz hasonl hatsokkal rendelkeznek. (lsd mg a Helyi hormonok cm fejezetet).
Farmakokinetika. A szomatosztatin plazma flletideje 12 perc, kirlse elssorban a vesn keresztl
trtnik. Az octreotid elimincija lnyegesen lassbb, plazma flletideje 90 perc, subcutan adagols esetn
egszsges s acromegalis egynekben mintegy 8 rn t gtolja a GH-szekrcit. A lanreotid SR egyszeri
adagja 714 napig, az octreotid LAR s a lanreotid autogl egyszeri adagja 28 napig biztost terpis hatst. A
tarts hats szomatosztatin-analgok legfbb elnye a knyelmes adagolsi md.
Mellkhatsok . A mellkhatsok ltalban enyhk s tmenetiek (diarrhoea, hnyinger, hasi diszkomfortrzs,
ritkn malabsorptio). Tarts kezels esetn a betegek 2030%-ban epebesrsds s tnetmentes
epekkpzds, illetve ritkn bradycardia, a szrumtiroxinszint cskkense s a glukztolerancia romlsa
jelentkezhet.
Terpis indikcik. A szomatosztatin terpis alkalmazst a rvid hatstartam ersen korltozza. A
szomatosztatin-analgokat acromegaliban, TSH-termel hypophysisadenomban, gastroenteropancreaticus
neuroendokrin daganatok s carcinoid tumorok esetn alkalmazzk. A daganatokhoz trsul hormontltermels
okozta tnetek megszntetsn vagy cskkentsn kvl a tarts kezels a daganatok regresszijt vagy
stabilizcijt vlthatja ki. Az octreotid tovbbi terpis indikcii: pancreasmtt perioperatv idszaka,
pancreasfistula, oesophagusvarix-vrzs, valamint szerzett immunhinyos betegsghez trsul diarrhoea.
Adagols. Az octreotid szoksos adagja 8 rnknt 100200 g subcutan injekci, de egyes betegekben napi 3
50 g is hatkony lehet. A dzist a klinikai vlasz, illetve hormontltermelssel jr daganatok esetn a
szrumhormonszintek alapjn kell belltani. Az octreotid-LAR 10, 20 vagy 30 mg intramuscularis injekciban
alkalmazva 4 hten keresztl biztost a subcutan octreotid injectival megegyez terpis hatst. A lanreotid SR
ksztmnyt 714 naponknt 30 mg adagban, mg a lanreotid autogl formulcit 4 hetente 60, 90, vagy 120 mg
adagban alkalmazzk (mindkettt intramuscularis injekci formjban).
1.1.3. Prolactin
Kmia. Szekrci. A 199 aminosavat tartalmaz prolactint a hypophysis lactotrop sejtjei termelik. Szerkezete
bizonyos hasonlsgot mutat a nvekedsi hormonval s a humn placentalis lactogenvel (hPL). A
prolactinszekrci a hypothalamus tuberoinfundibularis neuronjai ltal termelt dopamin tnusos gtl hatsa
alatt ll, ami a lactotrop sejteken jelen lv specifikus dopaminreceptorokon keresztl jn ltre.
A prolactinszekrci serkentst vltja ki a TRH, valamint a vasoactiv intestinalis peptid (VIP), mg a
glukokortikoidok s a pajzsmirigyhormonok enyhn gtoljk a prolactinelvlasztst. A fiziolgis
prolactinszekrci pulzatilis jelleg, s jellegzetes diurnlis ritmicitst mutat (plazmakoncentrcija az elalvs
utn nvekszik, s a legnagyobb rtket 4 rval az alvs kezdete utn ri el). Nkben az sztradiolszint
ovulci eltti nvekedse mrskelt, mg a terhessg s a szoptats jelents prolactinszint-nvekedst vlt ki. A
szrumprolactinszint nvekedst okozza tkezs, fizikai terhels, szexulis aktivits, valamint akut
stresszllapotok. A basalis prolactinszint nkben az sztrognek hatsa miatt magasabb, mint frfiakban.
A prolactin a vrben heterolg formban kering: 85%-a aktv formj, 22 kD mret, nem glikozillt monomer,
8%-a dimer formj, 4656 kD mret n. big prolactin s 15%-a polimer formj, 150 kD mret, n. bigbig prolactin. A nagyobb molekulatmeg frakcik kevsb ktdnek a prolactinreceptorokhoz, ezrt biolgiai
aktivitsuk is kisebb. A polimer prolactinfrakci koncentrcijnak nvekedse (macroprolactinaemia) nem
vagy ritkn okoz reprodukcis zavart.
Hatsmechanizmus. A prolactinreceptor transzmembrn fehrje. A receptor intracellulris szakasza homolg a
GH-receptor intracellulris szakaszval. Az emln kvl a hypophysisben, a mjban, az agyban, a szvben s a
lymphocytkban mutattk ki. A prolactinmolekula ktdse a receptor dimerizldst vltja ki, az
intracellulris jeltvitelt a JAK/STAT rendszer kzvetti.
786

gygyszertana
Farmakolgiai/fiziolgiai hatsok. A prolactin nlklzhetetlen a tejelvlaszts megindtshoz s
fenntartshoz. A szoptats a gerincveli idegi struktrk kzvettsvel vlt ki akut prolactinkivlasztst. A
tejelvlasztst serkent hatsn kvl a hypothalamicus GnRH s a hypophysis gonadotrop szekrcijnak
gtlsa rvn mind nkben, mind frfiakban gtolja a reproduktv mkdst. A prolactinszint nvekedse
nkben a petefszekben a folliculogenesis gtlst, a granulosasejtek aromatzaktivitsnak cskkenst s a
menstrucis ciklus lutealis fzisnak rvidlst okozza, ami rvid vagy inadekvt lutealis fzishoz,
anovulcihoz s cskkent sztrogntermelshez vezet. Frfiakban a gonadotrop hormon szekrci cskkense
a tesztoszteronkpzs cskkenst s a spermatogenezis zavart vltja ki.
1.1.3.1. A hyperprolactinaemia terpija
A hyperprolactinaemia kezelsre dopaminagonista szereket alkalmazunk.
1.1.3.1.1. Bromocriptin
Kmia. A bromocriptin ergotalkaloid-szrmazk; hatst a dopaminreceptorokhoz ktdve fejti ki (lsd A
neurodegeneratv betegsgek gygyszertana cm fejezetet).
Farmakodinmia. A bromocriptin elssorban a hypophysis lactotrop sejtjein fejti ki hatst (cskkenti az
intracellulris cAMP-szintet s a transzkripci szintjn gtolja a prolactinszintzist). E hatsn kvl a
hypophysis prolactintermel micro- s macroadenomjban daganatregresszit vlt ki. Acromegaliban az
esetek 1020%-ban gtolja a GH-elvlasztst.
Mellkhatsok. Elssorban a kezels kezdetn jelentkeznek mellkhatsok, ezrt a kezelst kis adaggal kell
megkezdeni s az adagot fokozatosan kell nvelni. A kezels mellkhatsai: hnyinger, hnys, hypotonia,
palpitatio, szdls, fejfjs, fradkonysg, obstipatio, orrduguls, ritkn Raynaud-szindrma, psychosis,
stenocardia, collapsus.
Farmakokinetika. Lsd a Neurodegeneratv betegsgek cm fejezetet.
Terpis indikcik:
Prolactintermel hypophysis micro- s macroadenomk esetn elsknt vlasztand terpis eszkz (kivve, ha
a macroadenomkhoz trsul neurooftalmolgiai komplikcik, vagy hypophysis-apoplexia srgs mttet tesz
szksgess). A kezels elhagysa a prolactinszint nvekedsnek, a klinikai tnetek kijulsnak s a
hypophysisdaganat nvekedsnek kockzatval jr, ezrt a kezelst hossz ideig kell folytatni.
A tejelvlaszts megszntetse szls utn, ha erre van szksg.
Funkcionlis, illetve idiopathis hyperprolactinaemia esetn a trsul amenorrhoea, galactorrhoea s infertilits
megszntetse.
Acromegaliban lnyegesen ritkbban hatsos a prolactintermel hypophysis-adenoms esetekhez kpest.
TSH-termel adenomban a fokozott TSH-termels cskkentse (rendszerint egyb kezelsi eljrsokkal
kiegsztve).
Parkinson-kr (lsd a Neurodegeneratv betegsgek cm fejezetet.)
Adagols. Oralisan adagolhat vegylet. Plazma flletideje rvid (kb. 3 ra), ezrt a napi adagot rendszerint 2
(vagy 3) rszre osztva alkalmazzk. Hyperprolactinaemis llapotokban a napi adagot a hyperprolactinaemia
mrtke alapjn tancsos belltani. A javasolt napi adag enyhe hyperprolactinaemia esetn 12 2,5 mg, mg
jelents hyperprolactinaemit okoz prolactintermel macroadenomban ennl jval magasabb (515 mg
naponta). Br teratogn hatst nem tapasztaltak, a terhessg alatti alkalmazst ltalban nem javasoljk, a
bromocriptinkezels fokozatos elhagyst tartjk indokoltnak.
Gygyszeres interakcik. Az erythromycin nveli a szrum bromocriptinkoncentrcijt. A dopaminantagonista
szerek cskkentik a bromocriptin hatst.
1.1.3.1.2. Quinagolid
Kmia. A quinagolid nem ergotalkaloid D2-dopamin-agonista vegylet.
787

gygyszertana
Farmakodinmia. A bromocriptinhez hasonlan
bromocriptinrezisztens esetekben is hatsos lehet.
gtolja
prolactinelvlasztst.
Elnye,
hogy
Mellkhatsok. A bromocriptinhez kpest lnyegesen ritkbban okoz mellkhatst, ezrt

bromocriptinintolerancia esetn is alkalmazhat. A mellkhatsok spektruma a bromocriptinhez hasonl.
Farmakokinetika. Per os bevitelt kveten a felszvds j. A first pass metabolizmus jelents, a vegyletnek
mintegy 5%-a rl vltozatlan formban. A bromocriptinhez hasonlan a plazmban mintegy 90%-a
fehrjkhez ktdik. Hatstartama a bromocriptinhez kpest lnyegesen hosszabb, mintegy 24 ra.
Terpis indikcik. Hyperprolactinaemival jr llapotok kezelsre oralisan alkalmazhat vegylet.
Adagols. A kezelst kis adaggal kell kezdeni (3 napig 0,025 mg, majd 3 napig 0,050 mg, naponta egy
alkalommal, rendszerint este). A terpis adagot a prolactinszint cskkensnek mrtke hatrozza meg, az
tlagos napi adag 0,0750,150 mg.
Kontraindikcik. Mj- vagy veseelgtelensg. Terhessg ltrejtte esetn a kezels felfggesztse ajnlott.
Gygyszeres interakcik. Dopaminantagonista szerek a vegylet hatst cskkentik. Az alkohol rontja a
tolerancit.
1.1.3.1.3. Cabergolin
Kmia. A cabergolin ergotszrmazk dopaminagonista vegylet.
Farmakodinmia. A bromocriptinhez hasonlan gtolja a prolactinelvlasztst. Bromocriptinrezisztens
esetekben is hatsos lehet.
Mellkhatsok. A bromocriptinhez kpest lnyegesen ritkbban okoz mellkhatst. Bromocriptinintolerancia
esetn is alkalmazhat.
Farmakokinetika. Legfontosabb jellemzje a hossz hatstartam.
Terpis indikcik. Hyperprolactinaemival jr llapotok kezelsre oralisan alkalmazhat vegylet.
Adagols. Szoksos adagja hetente 1 vagy 2 alkalommal 0,51 mg szjon t.
1.1.4. Pajzsmirigyhormon-stimull hormon (thyreotrop hormon, TSH)

Kmia. Szekrci. Az adenohypophysis thyreotrop sejtjeiben kpzd thyreotrop hormon kt alegysgbl ll; a
glikoprotein hormoncsald valamennyi tagjban azonos -alegysgbl, valamint a specifikus biolgiai hatsrt
felels -alegysgbl. A TSH szintzist a 3 aminosavbl ll hypothalamicus trophormon, a
thyreotropinfelszabadt hormon (TRH) szablyozza. A dopamin, a szomatosztatin s a glukokortikoidok
gtoljk a TSH-szekrcit.
A DNS-technolgival ellltott - s -alegysgeket sejttenyszetekbe transzfektlva rekombinns emberi
TSH-t (rhTSH) lltottak el, melyet napjainkban mr klinikai clokra alkalmaznak.
Hatsmechanizmus. A TSH hatst a pajzsmirigysejtek TSH-receptoraihoz ktdve fejti ki: serkenti a
pajzsmirigyhormonok szintzist s szekrcijt, valamint nveli a pajzsmirigy mrett s fokozza annak
vascularisatijt (lsd a Pajzsmirigyhormonok s antitireoid anyagok cm fejezetet).
Farmakokinetika. Az rhTSH nagyobb szilsavtartalma miatt metabolizmusa lassbb, de biolgiai aktivitsa
nem klnbzik lnyegesen a hypophysis eredet TSH biolgiai aktivitstl.
Mellkhatsok. Az rhTSH jl tolerlhat, legfbb mellkhatsai az enyhe hnyinger s fejfjs.
Terpis indikcik. Diagnosztikai clra teljes pajzsmirigy-eltvoltson tesett differencilt pajzsmirigycarcinoms betegekben a teljes test jdszcintigrfis vizsglat eltt alkalmazzk intramuscularis injekci
formjban (0,9 mg rhTSH-injekci kt egymst kvet napon). Az rhTSH f elnye, hogy alkalmazsa esetn
nincs szksg a diagnosztikai vizsglatok eltt a pajzsmirigyhormon-ptl kezels felfggesztsre (a
szubsztitcis kezels felfggesztse komoly tneteket s panaszokat okozhat).
788

gygyszertana
1.1.5. Thyreotropin-felszabadt hormon (thyreotropin-releasing hormon, TRH)

Kmia. Szekrci. A TRH a legkisebb molekulatmeg hypothalamicus hormon, mindssze 3 aminosavbl ll.
A hypothalamicus TRH-felszabadulst napszaki ingadozs s pulzatilis ritmus jellemzi. A TRH-szekrcit
gtolja (a negatv feed-back mechanizmuson keresztl) a tiroxin s a trijdtironin; ugyancsak a TRH-szekrci
cskkenst okozzk a glukokortikoidok, a szomatosztatin s a komoly stressz. Nvekszik a TRH-szekrci
hidegben s pszichotikus llapotokban.
A TRH nem csak a hypothalamusban, hanem a kzponti idegrendszer egyb terletein is termeldik, ahol
neurotranszmitter szerepet tlthet be. Ez utbbi funkcijval sszhangban a kzponti idegrendszerben TRHreceptorok jelenltt bizonytottk.
Hatsmechanizmus. A TRH hatsosan fokozza a szrum TSH- s prolactinszintjt, fiziolgis llapotban a
tbbi hypophysishormon szekrcija nem vltozik. Bizonyos patolgis llapotokban (acromegalia,
mjbetegsg, vesebetegsg, anorexia nervosa) TRH hatsra a szrum GH-szintje nvekedhet. Cushing-kr
egyes eseteiben TRH adsa utn az ACTH-szekrci nvekedst is megfigyeltk.
Farmakokinetika. Intravns adagols esetn a TRH gyorsan metabolizldik, a plazmban flletideje 45
perc.
Mellkhatsok. TRH adagolsa utn rvid ideig tart vizelsi inger, a szjban fmes zrzs, hnyinger,
vrnyoms-emelkeds alakulhat ki. Hypophysisdaganatos betegekben ritkn daganatbevrzst provoklhat.
Terpis indikcik. A TRH diagnosztikai alkalmazsnak jelenlegi legfbb terlete hypophysiselgtelensg
gyanja esetn a hypophysis TSH-termel kapacitsnak felmrse. A teszt sorn 200 g TRH-t adagolnak
intravnsan. A teszt alkalmazsa a hyperthyreosis diagnzisra az ultraszenzitv TSH-vizsglatok elterjedse
ta httrbe szorult. Br a TRH hatsosan serkenti a prolactinszekrcit, prolactintermel hypophysisadenomkban diagnosztikai cl alkalmazsa nem vlt be.
Korai vizsglatokban a TRH kedvez terpis hatst mutattk ki gerincvel eredet izomatrophiban s
amyotrophis lateralsclerosisban, azonban a ksbbi vizsglatok nem mutattak ki egyrtelm javulst. Ms
vizsglatokban a TRH-kezels gerincvel-, illetve agysrlst kvet llapotokban bizonyult hatkonynak. A
TRH-t gyermekkori neurolgiai krkpekben is alkalmaztk (West-szindrma, epilepszis encephalopathia,
nehezen kezelhet epilepszia), a kezels valdi eredmnyessgnek megtlshez azonban mg nincsen
elegend ismeretnk.
1.1.6. Adrenocorticotrop hormon (corticotropin, ACTH)

Kmia. Szekrci. A hypophysis corticotrop sejtjeiben a 39 aminosavat tartalmaz ACTH egy prekurzor
hormon, a 226 aminosavbl ll proopiomelanocortin (POMC) rszeknt kpzdik.
A POMC-bl szrmaz tbbi peptid az N-terminlis peptid, a -lipotropin (-LPH), a joining peptid, valamint
a tovbbi enzimatikus hastsbl szrmaz -endorphin, -melanocyta-stimull hormon (-MSH) s -LPH,
tovbb az ACTH-bl szrmaz -MSH s corticotropin-like intermediate lobe peptid (CLIP).
A POMC-szintzist a glukokortikoidok gtoljk, mg a corticotrop releasing hormon (CRH), az argininvasopressin (AVP) s a gyulladsos citokinek (interleukin 6, leukaemia inhibitory factor) serkentik. Az ACTHmolekula N-terminlis vgn egyetlen aminosav hinya jelentsen mrskli a biolgiai aktivitst, mg a Cterminlis vgn a 2539. aminosav hinya nem cskkenti a molekula hatkonysgt. A diagnosztikban az 1
24 aminosavat tartalmaz szintetikus humn ACTH1-24 (tetracosactin) ksztmny hasznlata terjedt el. Az
ACTH-szekrcira a lksszer kiramls miatti pulzatilis oszcillci, valamint jellegzetes napszaki ritmus
jellemz (a cscsszekrci reggel 6 rakor szlelhet, majd a nap folyamn folyamatosan cskken, s a
legkisebb rtket jjel ri el). A napszaki ACTH- s cortisolritmust szmos fiziolgis s patolgis folyamat
befolysolhatja (stressz, fizikai terhels, akut betegsgek, hypoglykaemia). Akut gyulladsos s septicus
folyamatokban az ACTH-t indukl gyulladsos citokinek a hypothalamicus CRH- vagy vasopressinszekrci
serkentsvel, a POMC-termels fokozsval, illetve a glukokortikoidok negatv visszacsatolsnak gtlsval
(centrlis glukokortikoidrezisztencia) aktivljk a hypothalamushypophysismellkvesekreg tengelyt.
Hatsmechanizmus. A mellkvesekreg-sejteken jelen lv adrenocortin-2-receptorokhoz ktdst kveten
az ACTH egy nukleotidkt G-fehrjn (Gs) keresztl serkenti az adenil-ciklzt. A keletkez msodik hrviv
cAMP a fehrjekinz A-t aktivlva szmos fehrjt foszforill. Az akut hats legfontosabb kvetkezmnye a
789

gygyszertana
szteroid-bioszintzis enzimeinek s a bioszintzishez szksges egyb fehrjekomponensek szintzisnek
fokozdsa. Krnikus ACTH-hatsra a mellkvesekreg bels zninak hyperplasija alakul ki, mg ACTHhinyban a mellkvesekreg atrophiss vlik.
Farmakolgiai/fiziolgiai hatsok. Az ACTH nlklzhetetlen a mellkvesekreg normlis mkdsnek s
struktrjnak fenntartsban. F fiziolgiai hatst a mellkvesekreg-sejteken fejti ki: fokozza a
glukokortikoid, mineralokortikoid, valamint androgn hormonok termelst. A glukokortikoidtermels
szablyozsban az ACTH-nak kulcsfontossg szerepe van; a szrumcortisolszint az ACTH-szint vltozsait
rvid ideltoldssal kvetve az ACTH napszaki ritmusval prhuzamosan vltozik (mindkett reggel a
felbreds krli rban a legmagasabb, majd folyamatos cskkens utn a ks dlutni s esti rkban
alacsonny vlik, s a legalacsonyabb rtket az elalvs utn 12 rval ri el).
A cortisollal ellenttben az aldosteron multifaktorilis szablyozs alatt ll, melynek legfontosabb komponensei
az angiotensin II, az extracellulris kliumion-koncentrci s az ACTH. Akut ACTH-hatsra az
aldosterontermels nvekszik, krnikus ACTH-expozci azonban az aldosterontermel zona glomerulosa
sejtek deszenzitizcijt s az aldosterontermels cskkenst vltja ki. A mellkvesekregben kpzd
andrognek legfontosabb szablyozja az ACTH, azonban egyb hypophysis s nem hypophysis eredet
hormonok szerepre is utalnak adatok.
Az ACTH extraadrenalis hatsai kzl kiemelked a brpigmentcit okoz, melanocytastimull hats. A
zsrszvetben lipolitikus hats, fokozza az inzulinrelease-t, nveli az izomszvetben a glukz- s aminosavfelvtelt, s nagy dzisban serkenti a nvekedsi hormon elvlasztst.
Farmakokinetika. Az ACTH-ksztmnyek kt formban llnak rendelkezsre. A rvid hats, vnsan,
subcutan vagy intramuscularisan alkalmazhat ksztmnyek gyorsan metabolizldnak, plazma flletidejk
1015 perc. A tarts hats, subcutan vagy intramuscularisan adagolhat ksztmnyek (depot ACTH)
felszvdsa lass, hatsuk 4872 rig tart.
Mellkhatsok. Akut egyszeri alkalmazs esetn ritkn alakul ki mellkhats; ezek az ACTH-hatsra
megnvekedett mennyisg mellkvesekreg hormonokkal (hypertonia, oedema), szenzitizcival (brpr,
anaphylaxis reakci) vagy a trsul betegsggel llhatnak sszefggsben (ACTH-adagols hormonptl
kezelsben nem rszesl primer mellkvesekreg-elgtelensgben szenved betegekben hypadrenis krzist,
phaeochromocytomban szenved betegekben hypertonis krzist, mellkvese-daganatos betegekben
daganatbevrzst provoklhat). Krnikus ACTH-adagols esetn glukokortikoid-tladagols tnetei (iatrogn
Cushing-szindrma, lsd a Mellkvesekreg-hormonok s antagonistik cm fejezetet) s nkben
hyperandrogenismus tnetei alakulhatnak ki.
Terpis indikcik. A rvid hats ACTH124-ksztmnyeket a primer vagy szekunder mellkvesekregelgtelensg diagnzisra alkalmazzk. A standard ACTH-teszt sorn 250 g ACTH124 intravns adsa eltt s
utn vgeznek szrumcortisol-meghatrozst; a szekunder mellkvesekreg-elgtelensg diagnzisra
rzkenyebb teszteket is kidolgoztak (1 g ACTH124 intravns adsa). Terpis clbl a tarts hatst biztost
depot ACTH-ksztmnyek llnak rendelkezsre, ezek alkalmazsa azonban a parenteralis alkalmazsi md
miatt a legtbb krkpben httrbe szorult. Tarts glukokortikoid-kezelst kveten a mellkvesekreg
mkdsnek serkentsre ma mr ritkn alkalmazzk.
1.1.7. Corticotropin-felszabadt hormon (corticotropin-releasing hormon,

CRH)
Kmia. Szekrci. A CRH 41 aminosavbl ll peptid; klinikai alkalmazsra emberi s juh-CRH ll
rendelkezsre (a juh-CRH 7 aminosavban tr el az emberi CRH-tl).
Hatsmechanizmus. Az ACTH-termelst szablyoz CRH a hypothalamus paraventricularis magvban
kpzdik, s hatst a corticotrop sejteken lv CRH-R1-receptorokon fejti ki. A receptor aktivcija az adenilciklz aktivlsn keresztl fokozza a POMC kpzdst. A corticotrop sejtekre gyakorolt hatsn kvl a CRH
szmos egyb kzponti idegrendszeri hatssal is br (viselkeds, hangulat, tpllkfelvtel, szimpatikus
idegrendszeri aktivci); ezek tbbsge a stresszhatsra aktivld hypothalamushypophysis rendszer
funkcijt kiegsztve a homeostasis fenntartst szolglja. Mindezeken kvl a CRH befolysolja az immun-, a
cardiovascularis, a gastrointestinalis s a reproduktv rendszer mkdst.
790

gygyszertana
A hypothalamushypophysismellkvesekreg tengely mkdsnek szablyozsban jelents szerepe van a
hippocampusnak s az agytrzsbl (locus coeruleus) kiindul noradrenerg plyknak. Emellett a CRHkiramls az opioid peptidek folyamatos gtl befolysa alatt ll.
A
hypothalamushypophysismellkvesekreg
tengely
aktivits
vltozsa
szmos
betegsg
patomechanizmusban jtszhat szerepet (affektv krkpek, depresszi, gyulladsos folyamatok, autoimmun
betegsgek).
Farmakokinetika. Az intravnsan adagolt CRH gyorsan metabolizldik, kevesebb mint 1%-a rl
vltozatlan formban a vizelettel. Az emberi CRH plazma flletideje 9 perc, a juh-CRH plazma flletideje 18
perc.
Mellkhatsok . Intravns adagolst kveten kipiruls, dyspnoe, ritkn vrnyoms-emelkeds alakulhat ki.
Terpis/diagnosztikai indikcik. Diagnosztikai clra alkalmazzk Cushing-kr s ectopis ACTHtltermels elklntsre, Cushing-kros betegekben vgzett idegsebszeti mtt utn a beavatkozs
eredmnyessgnek tisztzsra, valamint hypophysiselgtelensg gyanja esetn a hypophysis ACTH-termel
kpessgnek felmrsre. A standard CRH-teszt sorn 1 g/kg (vagy 100 g) juh vagy emberi CRH-t
adagolnak intravnsan (a juh-CRH az emberi CRH-hoz kpest valamivel hatkonyabban serkenti az ACTH- s
a kortizolszekrcit).
1.1.8. Gonadotrop hormonok: luteotrop hormon (LH) s folliculusstimull

hormon (FSH)
Kmia. Szekrci. A hypophysis gonadotrop sejtjeiben termeld LH s FSH a glikoprotein hormoncsald
tagja. Br az LH-hoz hasonl hats human choriogonadotropin (hCG) nem a hypophysisben, hanem a
placentban kpzdik, az LH-hoz s FSH-hoz hasonl szerkezete, valamint a hypophysisgond tengely
betegsgeiben klinikai alkalmazsa indokoltt teszi, hogy a hCG-t is ebben a fejezetben trgyaljuk.
Valamennyi gonadotrop hormon kt alegysgbl ll, melyek kzl az -alegysg polipeptid szerkezete az sszes
glikoprotein-hormon esetben azonos, mg a -alegysg klnbzik. Mindkt alegysget a cisztein aminosavak
s a diszulfidktsek nagy szma, valamint az alegysgekhez kapcsold sznhidrt jellemzi. A
sznhidrtkomponens jelentsen befolysolja valamennyi glikoprotein hormon biolgiai aktivitst s
metabolizmust.
Az LH, FSH s hCG esetben azonos -alegysg 116 aminosavbl ll prekurzorbl kpzdik; a 24 aminosavat
tartalmaz n. leader peptid enzimatikus hastsval jn ltre a 92 aminosavat tartalmaz -alegysg. Az LH
121 aminosavbl ll -alegysge szintn prekurzor molekulbl, a 145 aminosavat tartalmaz -alegysgprekurzorbl a 24 aminosavbl ll leader peptid poszttranszlcis hastsa rvn keletkezik. A hCG alegysge esetben a poszttranszlcis hasts hinyzik, s a biolgiailag aktv hCG -alegysgt alkot
aminosavak szma megegyezik az LH -alegysg-prekurzorval (145 aminosav).
A hypophysis gonadotrop sejtjeinek LH- s FSH-szekrcijra a pulzusszer kiramls jellemz, melyet a
pulzatilis gonadotropin releasing hormon (GnRH) szekrci irnyt. A GnRH szablyoz hatsa az LH s FSH
-alegysgek expresszijnak serkentsn keresztl valsul meg. A ktfle -alegysg expresszijnak
egymshoz viszonytott arnyt a GnRH-pulzusok jellege dnten befolysolja; a GnRH-szekrci
frekvencijnak nvekedse az LH--alegysg transzkripcijt serkenti (LH/FSH arny n), mg a cskkent
GnRH-pulzci az FSH--alegysg transzkripcijt nveli (LH/FSH arny cskken). Reproduktv korban az
LH-pulzusok amplitdja tlagosan 40%-kal haladja meg a bazlis LH-szintet, s a pulzusok kztti n.
interpulzus-id tlagos idtartama 55 perc. Frfiakban a tesztoszteron gtolja, mg nkben az sztrogn a
klinikai krlmnyektl fggen serkenti vagy gtolja a hypophysisben a gonadotrop hormon szekrcit (lsd
Az ivarszervek gygyszertana s a szexulis aktivitst befolysol szerek cm fejezetet).
Hatsmechanizmus. A gonadotrop hormonok a G-fehrje csaldba tartoz receptorokon keresztl fejtik ki
hatsukat; a hormonok receptorokhoz ktdse az adenilt-ciklz-rendszer aktivlsa rvn az intracellulris
cAMP-szint nvelst, a fehrjekinzok aktivlst s klnbz fehrjk foszforilcijt vltja ki.
Az LH s a hCG az LH-receptorokat, az FSH az FSH-receptorokat aktivlja. A petefszekben az LH-receptorok
elssorban a folliculusok theca/interstitialis sejtjeinek s a preovulcis folliculusok granulosa, sejtjeinek
felsznn, mg a herben a Leydig-sejtek membrnjn tallhatk. Az FSH-receptorok a petefszekben a
791

gygyszertana
granulosasejtek felsznn s a herben
spermatogoniumokon helyezkednek el.
Sertoli-sejtek
bazlis
plazmamembrnjn,
valamint
Farmakolgiai/fiziolgiai hatsok. Nkben ovulcit kivlt s corpus luteumot fenntart hatsain kvl az
LH serkenti a petefszek theca/interstitialis sejtjeinek andrognkpzst, a folliculusfejlds ksi szakaszban
az FSH-val szinergista hatst fejt ki, s hozzjrul a kis antralis folliculusok nvekedshez s fejldshez.
Frfiakban az LH serkenti a here Leydig-sejtjeiben a tesztoszteron kpzst s indirekt mdon (a Sertoli-sejtek
tesztoszteronrzkenysge miatt) befolysolja a spermatogenesist. A hCG ugyanolyan hatst fejt ki az
ivarszervekre, mint az LH, amit e kt hormon hatst kzvett egyfle receptor (LH-receptor) magyarz.
Nkben az FSH serkenti a petefszekben a folliculusok rst, fokozza a granulosasejtekben az aromatz
aktivitst s ezltal az andrognek sztrognn talakulst. Frfiakban az FSH serkenti a spermatogenesist;
fokozza a Sertoli-sejtek mitzist s nveli a Sertoli-sejtekben szmos fehrje szintzist. Br az FSH jelenlte
elengedhetetlen a spermatogenesis pubertskori beindulshoz, valamint hypophysiselgtelensggel jr
llapotokban a fertilits helyrelltshoz, a hypogonadotrop hypogonadismus bizonyos eseteiben az FSH s
hCG-adagolsval kivltott spermatogenesis hCG adagolssal is fenntarthat. Hypogonadotrop
hypogonadismusban szenved nkben ovulciindukcihoz mind LH- (hCG-), mind FSH-adagolsra szksg
van.
Az LH-nak (s hCG-nek) a here tesztoszterontermelsre kifejtett serkent hatsa rvid idn bell ismtelt
adagols esetn jelentsen cskkenhet, ami az LH-receptorok szmnak cskkensvel s posztreceptormechanizmusokkal hozhat sszefggsbe.
A hCG f forrsa a placenta, de kisebb mennyisgben egyb szervek s szvetek is termelik. Szekrcija terhes
nkben a trophoblastsejtek tmegvel arnyos; a fogantats utn 69 nappal mr kimutathat a szrumban s
koncentrcija az utols menstrucit kvet 810 htig nvekszik. Ezt kveten a 18. gesztcis htig
szrumkoncentrcija lassan cskken, majd a terhessg vgig vltozatlan szinten marad. A terhessg korai
szakaszban a placenta ltal termelt hCG f hatsa a corpus luteum fenntartsa. Az anyai hCG fimagzatban a
here Leydig-sejtek tesztoszterontermelsnek serkentse rvn elsegti a kls nemi szervek differencildst.
Mindezeken kvl szerepe lehet a terhessgre jellemz immunszuppresszv llapot kialaktsban.
A tbbi gonadotrop hormonhoz rszben hasonl szerkezete miatt a hCG nem csak az LH-receptorokat, hanem
az FSH-, st TSH-receptorokat is aktivlhatja. Ennek tulajdonthat, hogy a terhessg kezdeti szakaszban
megnvekedett hCG-koncentrci a pajzsmirigy hormontermelsnek serkentse miatt egytt jr a szrumTSH-koncentrci cskkensvel. A trophoblastsejtek tltengse esetn (mola hydatidosa s egyb
trophoblastbetegsgek) a nagy menynyisgben kpzd hCG a TSH-receptorok aktivcija miatt
hyperthyreosist okozhat. Ms daganatok is termelhetnek hCG-t (pl. seminomk); ezekben a betegsgekben a
szrum-hCG-koncentrci tumormarkerknt hasznlhat.
Farmakokinetika. Az LH viszonylag gyorsan metabolizldik, plazma-flletideje 20 perc, metabolikus
clearance rtja kb. 25 ml/perc. Az FSH metabolizmusa az LH-hoz kpest lassbb, plazma-flletideje 34 ra,
metabolikus clearance rtja 14 ml/perc. A hCG metabolizmusa az LH-nl is lassbb, plazma-flletideje 24
ra. Mg a hypophysisben kpzd LH-nak kis tredke jelenik meg a vizeletben, a hCG mintegy 22%-a
vltozatlan formban rl a vizelettel.
A gonadotropinok metabolizmust az alegysgekhez kapcsold sznhidrtkomponens dnten befolysolja.
Minl nagyobb mennyisgben tartalmaznak sznhidrtot (klnsen szilsavat), annl lassbb a
metabolizmusuk; az LH-hoz kpest tbb szilsavat tartalmaz FSH plazma-flletideje az LH-hoz viszonytva
hosszabb, mg a leghosszabb plazma-flletidej humn choriogonadotropin (hCG) szilsavtartalma a
legnagyobb.
Mellkhatsok. Nkben az ovulciindukci sorn alkalmazott gonadotrop hormon ksztmnyek (elssorban a
hCG) petefszek-hyperstimulcis szindrmt okozhatnak, ami akr az letet veszlyeztet slyos
szvdmnyekhez vezethet (petefszek megnagyobbodsa, petefszek cisztk, melyek rupturja vrzst
okozhat, hasi, mellregi s pericardialis folyadkgylem, dyspnoe, lgzsi elgtelensg, oliguria). Nvelik a
thromboembolis szvdmnyek kockzatt. Ritkn emsztrendszeri mellkhatsok (hnyinger, hnys) s
psychs rendellenessgek jelentkezhetnek. Frfiakban a pubertas beindtsra vagy az infertilits kezelsre
hasznlt hCG-ksztmnyek a here tesztoszterontermelsnek serkentse rvn acnt s a tesztoszteronnak
sztrognn talakulsa miatt gynaecomastit okozhatnak. Hosszan tart kezels frfiakban a prostata
proliferatv elvltozst is kivlthatja.
792

gygyszertana
Terpis indikcik. A terpiban napjainkban alkalmazott ksztmnyek vizeletbl kivont vagy rekombinns
gntechnolgival ellltott gonadotrop hormonokat tartalmaznak. A vizeletbl ellltott ksztmnyek nem
homognek; a hCG-ksztmnyeket terhes nk vizeletbl, mg az FSH-ksztmnyeket (human menopauzlis
gonadotropin) posztmenopauzs nk vizeletbl lltjk el. Mind a hCG-t, mind az FSH-t gntechnolgiai
eljrssal is ellltottk s a humn rekombinns hCG-t s FSH-t a klinikai gyakorlatban is alkalmazzk.
Nkben az injekcis formban rendelkezsre ll gonadotropinksztmnyeket ovulciindukci cljra,
asszisztlt reprodukcis eljrs sorn, valamint slyos gonadotrop hormon hinyos betegekben ovulci
kivltsra alkalmazzk. Ovulci indukci sorn a gyakran alkalmazott terpis protokoll szerint naponta 75
150 NE FSH-ksztmnyt adagolnak, majd a petefszek ultrahanggal s/vagy szrumsztradiol-mrssel
kvetett terpis vlasztl fggen 714 nappal ksbb a napi FSH adagot 37,575 NE-vel nvelik. Az
optimlis hats szlelsekor az utols FSH-injekci adsa utn 2448 rval az ovulci kivltsra 500010
000 NE hCG-t adnak. Asszisztlt reprodukcis eljrs sorn, valamint slyos gonadotrop hormon hinyos
nkben a terpis protokoll klnbzik. Frfiakban a gonadotrop hormon ksztmnyeket a puberts kivltsra
(ksi puberts esetn 3 hnapon t heti egy alkalommal 5000 NE hCG-injekci), valamint hypogonadotrop
hypogonadismusban a here tesztoszterontermelsnek s a spermatogenesis serkentsre (4 hnapon t heti 3
150 NE FSH, hCG-vel egytt adagolva) alkalmazzk. A hCG-ksztmnyeket fikban diagnosztikai clbl a
rejtettherjsg megllaptsra s a here mkdsnek megtlsre is hasznljk.
1.1.9. Gonadotropin releasing hormon (GnRH)

Kmia. Szekrci. A GnRH (ms nven luteotrop hormon releasing hormon, LHRH) 10 aminosavbl ll
dekapeptid, mely a GnRH-neuronokban prekurzor molekulbl az n. szignlpeptidnek s a GnRH-asszocilt
peptidnek nevezett molekulaszakaszok lehastsval kpzdik. A hypophysis gonadotrop hormon
szekrcijnak szablyozsa a hypothalamicus GnRH-neuronokon keresztl valsul meg, de GnRH-neuronok
ms agyterleteken, st a kzponti idegrendszeren kvl is tallhatk.
A GnRH-szekrcit a pulzusszer kiramls jellemzi, ami a GnRH-neuronok intrinsic sajtossga. A GnRHneuronokon sztrognreceptor jelenltt jabban mutattk ki; az sztradiol, tesztoszteron s progeszteron
valsznleg kzvetlenl a GnRH-neuronokon s a velk afferens kapcsolatot ltest, szteroidreceptorral
rendelkez neuronokon keresztl gtolja a pulzatilis GnRH-szekrcit (negatv feed-back). Az sztradiolnak a
gonadotrop hormon szekrcira kifejtett serkent hatsa (pozitv feed-back) rszben a hypothalamicus GnRHszekrci serkentsn, rszben a hypophysisben a gonadotrop sejtek GnRH irnti rzkenygnek nvelsn
keresztl valsul meg.
A GnRH-szekrcit a szteroidhormonokon kvl szmos neurotranszmitter is befolysolja (pl. a noradrenalin,
opioid peptidek).
Hatsmechanizmus. A GnRH a GnRH-receptoron fejti ki hatst. A GnRH-receptor a G-fehrje kapcsolt
csald tagja, a GnRH ktdse a receptorhoz a foszfoinozitolspecifikus foszfolipz C aktivcija rvn az
extracellulris kalcium beramlst, ill. a diacilglicerin-fehrjekinz C jeltviteli ton keresztl a sejten bell
trolt kalcium felszabadulst vltja ki. A GnRH ktdse a receptorhoz a MAPK kaszkdot is aktivlja.
Farmakolgiai/fiziolgiai hatsok. A hypothalamicus GnRH-neuronokbl pulzusszeren kiraml GnRH a
portalis rrendszeren keresztl ri el a hypophysist, ahol a gonadotrop sejtek felsznn jelen lv GnRHreceptorokhoz ktdve vltja ki a pulzatilis LH- s FSH-szekrcit. A GnRH szekrci cskkense (pl. laktci
alatt vagy alultpllt llapotokban) a gonadotrop hormon szekrci cskkensn kvl a gonadotrop sejteken
jelen lv GnRH-receptorok szmnak cskkenst vltja ki, ami pulzatilis GnRH-adagolssal helyrellthat (a
GnRH-pulzusoknak a receptorszmot nvel hatst receptor up-regulcinak nevezik). A GnRH-nak a GnRHreceptorok up-regulcijt kivlt hatsa tehet rszben felelss az ovulcit megelzen hirtelen jelentkez
nagy mennyisg gonadotropinkiramlsrt. A pulzatilis GnRH-szekrcinak receptor up-regulcit kivlt
hatsval ellenttben a GnRH folyamatos adagolsa a GnRH-receptorok szmnak cskkenst (receptor downregulci) s a gonadotrop hormon szekrci cskkenst vltja ki (deszenzitizci).
A GnRH-receptor down-regulci jelensge kiemelt klinikai jelentsggel br. A GnRH-receptor downregulcijt kivlt tarts hats GnRH-agonistk adagolsa korai pubertasban szenved gyermekekben
megsznteti a hypothalamushypophysis-gonad tengely korai aktivcijt. A GnRH-agonistk s antagonistk
egyb terpis indikciit ksbb emltjk.
Farmakokinetika. A GnRH flletideje rvid (24 perc); a gyors metabolizmusrt peptidzok tehetk
felelss, melyek az 5. s 6., 6. s 7. vagy a 9. s 10. aminosav kztti ktseket hastjk. Ezeken a kritikus
793

gygyszertana
helyeken az aminosavak kicserlsvel a peptidzokra kevsb rzkeny, klnbz biolgiai tulajdonsgokkal
rendelkez GnRH-agonistkat s -antagonistkat lltottak el, melyeket a klinikumban alkalmaznak.
A GnRH-agonistk tbbsgben a 6. pozciban elhelyezked glicin ms aminosavra kicserlse biztostja a
metabolikus stabilitst, mg a decapeptid C-terminlisnak mdostsval a receptoraffinits nvekedst rtk
el. A GnRH-agonistk adagolsa a kezdeti agonista hatst kvet 13 hten bell GnRH-receptor downregulcit s kvetkezmnyes hypogonadotrop hypogonadismust vlt ki.
Az eredeti dekapeptidhez kpest tbb aminosav cserje vagy delcija rvn ellltott GnRH-antagonistk a
GnRH-receptorhoz ktdve kompetitv mdon gtoljk az endogn GnRH hatsnak rvnyeslst. Az
agonistkkal szemben gonadotrop hormon szekrcit gtl hatsuk azonnal kifejldik. Az elsknt kifejlesztett
GnRH-antagonistk hisztamin-release-t is provokltak.
Mellkhatsok. A terpis vagy diagnosztikai clbl alkalmazott GnRH mellkhatsai rendszerint ritkk s
enyhk (kipiruls, hnyinger). Hypophysisdaganatban szenved betegekben kivtelesen ritkn daganatbevrzst
provoklhat.
A GnRH-agonistk (buserelin, leuprorelin goserelin*, triptorelin) a kezdeti hypophysisgonad tengely
aktivci miatt az alapbetegsggel kapcsolatos panaszokat tmenetileg slyosbthatjk (pl. kiterjedt
hormondependens daganatok esetben a csontmetasztzisokkal sszefgg fjdalmak), azonban ezek a
mellkhatsok a hypophysis-gonad tengely gtlsnak kifejldse utn megsznnek. tmeneti mjfunkcis
eltrsek, vesemkds-romls, neurolgiai tnetek (paraesthesia, adynamia) is elfordulhat. A hypophysis
gonad tengely gtlsnak kifejldse reproduktv korban lv nkben szekunder amenorrhoet,
libidocskkenst, frfiakban potenciazavart, testszrzetgyrlst, hereatrophit, mindkt nemben hhullmokat
s osteoporosist okozhat. Az injekci helyn ritkn loklis reakci is jelentkezhet. Kivtelesen ritkn anafilaxis
reakcit szleltek.
GnRH-antagonistk (cetrorelix, ganirelix) s FSH-ksztmny egyttes alkalmazsakor (pl. asszisztlt
reprodukcis eljrs sorn az LH-szekrci gtlsa rvn kontrolllt petefszek-hyperstimulatio kivltsa)
petefszek-hyperstimulatis szindrma alakulhat ki. Mhen kvli terhessg, fejfjs, szdls, melygs, az
injekci helyn loklis brreakci is elfordulhat.
Terpis indikcik. A GnRH-ksztmnyt diagnosztikai clbl (25100 g egyszeri bolus injekci)
hypogonad llapotokban a hypophysis gonadotrop hormon termel kapacitsnak megtlsre alkalmazzk, br
a vizsglattal a hypogonadismus hypothalamicus vagy hypophysis eredete nem minden esetben klnthet el
egyrtelmen. Terpis clra GnRH-hinyos llapotokban (pl. hypothalamicus anovulci, Kallmann
szindrma) a fertilits helyrelltsra/kivltsra hasznljk. A GnRH ilyen cl alkalmazsakor pulzatilis
adagolsra van szksg (pl. minipumpval 2 rnknt subcutan).
A GnRH-agonista ksztmnyeket hormondependens daganatok (prostatark, emlrk), endometriosis, myoma
uteri, valamint korai pubertas kezelsre alkalmazzk (GnRH-receptor down-regulcija, lsd elbb). A GnRHagonistkat subcutan s intramuscularis injekci formjban, valamint intranasalisan adagoljk. Depotksztmnyek is rendelkezsre llnak, melyeket rendszerint havonta egy alkalommal alkalmaznak.
A GnRH-antagonistkat asszisztlt reprodukcis eljrs sorn az id eltti ovulci megelzsre hasznljk. A
kezels FSH-ksztmny adagolsval kezddik, melyet 6 nappal ksbb napi egy alkalommal GnRH-agonista
subcutan adsval egsztenek ki mindaddig, amg a megfelel mennyisg s mret folliculus kifejldik. Ezt
kveten a tszk vgs rst hCG adsval vltjk ki. A GnRH-antagonistkat anovulcis metrorrhagia
kezelsre is alkalmazzk.
1.1.10. A neurohypophysis hormonjai: vazopresszin s oxytocin

A hypophysis hts lebenybl felszabadul vazopresszint A vesemkdsre hat szerek cm fejezet, az
oxytocint A simaizmok mkdsre hat szerek cm fejezet trgyalja.
2. 47. Pajzsmirigyhormonok s antitireoid anyagok

Tmr Jlia
A pajzsmirigyben kt alapvet fontossg hormon termeldik. A follicularis sejtekben kpzdnek a tiroid
hormonok, azaz a tiroxin (thyroxin, T4) s a trijdtironin (liothyronin, T3), amelyek a nvekedsben s a
794

gygyszertana
fejldsben, az anyagcsere-folyamatokban, a sejtek energia-hztartsnak a szablyozsban jtszanak dnt
szerepet. A C-sejtekben a Ca++-szintet befolysol hormon, a kalcitonin tallhat. Ez utbbit a parathyreoid
hormonnal egytt A kalcium- s csontanyagcserre hat gygyszerek cm fejezetben trgyaljuk.
2.1. Tiroxin, trijdtironin

A tiroxint Kendall izollta 1915-ben. Kmiai szerkezete 1926ban vlt ismertt, Harington s Barger 1927-ben
szintetizlta. A trijdtironint 1952-ben lltottk el.
Kmia. A jdatom jelenlte a C3 s a C5 pozciban a hats szempontjbl elengedhetetlen (47.1.bra). Az els
gyrn csak a C3 helyen szubsztitult n. reverzT3 (rT3) biolgiailag inaktv, ugyanakkor a msodik gyrben
csak a C3 helyen szubsztitult T3 mintegy ngyszer hatkonyabb, mint a C35 helyen dijdszubsztitult
tiroxin. Teljes pajzsmirigyhormon-aktivitssal a termszetes balra forgat mdosulatok rendelkeznek, a
szintetikusan elllthat d-tiroxin hormonlis hatsai lnyegesen gyengbbek.
47.1. bra. A tiroxin metabolizmusa

Bioszintzis. A pajzsmirigyhormonok egy specilis glikoprotein, a tireoglobulin szintzise sorn kpzdnek. A
kt, egyenknt 330 kDa molekulatmeg alapegysgbl ll tireoglobulin a pajzsmirigy-acinussejtek
kolloidjban troldik. A hatkony pajzsmirigyhormonok kialaktsa tbb lpsbl ll folyamat (47.2. bra).
47.2. bra. A pajzsmirigyhormonok bioszintzise

Jdfelvtel. A pajzsmirigy jdkoncentrl kpessge nagy, a pajzsmirigy jdtartalma a plazma jdtartalmnak
(0,0020,004 mg/ml) 2050-szerese, stimullt llapotban 100-szorosa is lehet. A jdfelvtelt a Na+/J szimporter
795

gygyszertana
fehrje segti. Ennek mkdst bizonyos anionok (pldul tiociant, nitrt, perklort) gtoljk. A hypophysis
tireotrop hormonja (TSH) a jdtranszportot fokozza.
Jdbepls. A jd peroxidz enzim jelenltben oxidldik, s a tireoglobulin tirozinmolekulihoz
kapcsoldik, mono- (MIT) s dijdtirozin (DIT), majd ezek kapcsoldsa rvn T 3 s T4 kpzdik, ez utbbi
folyamatot ugyancsak a peroxidz katalizlja. Az antitireoid hats tioamidok (lsd ksbb) gtoljk, a TSH a
H2O2-kpzds nvelse rvn fokozza a jdbeplst.
Endocitzis s proteolzis. A tireoglobulint tartalmaz kolloid endocitzis tjn a follicularis lumenbl a
follicularis sejtbe jut, ahol a proteolitikus enzimek lebontjk. A TSH a lizoszma-endopeptidz enzim
aktivitsnak nvelse rvn ezt a folyamatot is serkenti. A tireoglobulin hidrolzist kveten a T 3 s a T4 kijut
a vrramba, a MIT s a DIT ltalban a follicularis sejten bell marad s metabolizldik, a bellk lehasad
jd pedig visszapl a folyamatosan szintetizld tireoglobulinba. A tireoglobulinban a T 4:T3 arny 5:1, teht a
pajzsmirigybl kijut hormon dnten nagyobb rsze tiroxin.
Perifris tiroxintalakuls. A vrben kering T3 nagyobb rsze a T4 perifris metabolizmusa (dejodinci)
sorn keletkezik; a perifris szvetekben a T 4-nek mintegy 3035%a alakul t T3-m (kb. 4045%-bl inaktv
rT3 keletkezik). A T3-m talakulst az 5-dejodinz enzim katalizlja. Mindkt vegylet nagyon ersen, tbb
mint 99%-ban ktdik a plazmafehrjkhez, legnagyobb rszben a tireoidkt globulinhoz (TBG)
kapcsoldnak. A T4 affinitsa a globulinhoz lnyegesen nagyobb, mint a T 3-, a T4 emellett kapcsoldik a
tiroxinkt prealbuminhoz (transztiretin) is. A dejodinz mkdst szmos vegylet, pldul amiodaron,
jdtartalm kontrasztanyagok, -blokkolk, mellkvesekreg-hormonok, emellett hezs, slyos megbetegeds
cskkenti.
A TSH a pajzsmirigyhormonok termelst teht tbb fzisban, gy a jdfelvtel s a jdbepls nvelse, az
endocitzis s a proteolzis serkentse tjn is befolysolja, hatssal van tovbb a pajzsmirigy vrtramlsra
is. A jd hatsa a pajzsmirigyhormonok szintzisre bonyolult; fgg a bejutott jd mennyisgtl, a bejuts
idtartamtl s a pajzsmirigy llapottl. A vr jdtartalma a jdfelvtelt s a hormonszintzist a TSH-tl
fggetlen, intrathyreoid, autoregulcis mechanizmussal befolysolja; nagy mennyisg jd a jdbepls
gtlsa rvn a hormonszintzist cskkenti. Euthyreoid vagy hypothyreoid pajzsmirigyben kis mennyisg jd a
hormonszintzist fokozhatja; nagyobb mennyisg jdbevitel, pldul jdtartalm ksztmny (antiszeptikum,
kptet, amiodaron) a hormonegyenslyt felborthatja, euthyreoid golyvt vagy hypo-, esetleg hyperthyreosist
okozhat.
A pajzsmirigyhormonok jelents szerepet jtszanak a fejldsben s a nvekedsben. Hypothyreosis, a
pajzsmirigy mkdsnek elgtelensge csecsem- vagy kisgyermekkorban trpesget, szellemi visszamaradst
(cretenismus), felnttkorban az anyagcsere s az letfolyamatok lassbbodsval jr jellegzetes krkpet,
myxoedemt eredmnyez. Tireoglobulin elleni autoimmun reakci lehet az oka a hypothyreoidismusnak
Hasimoto-thyreoiditisben. Nagy jdtartalm gygyszerek tarts adagolsa, pajzsmirigymtt, illetve 131I-kezels
(lsd ksbb) ugyancsak kivlthat hypothyreosist.
Hyperthyreosis, a hormon tltermelse az anyagcsere fokozdsval, tachycardival, j tvgy ellenre jelents
fogyssal s a kzponti idegrendszer ingerlkenysgnek fokozdsval jr megbetegedshez, n.
hyperthyreosis-szindrmhoz vezet. A hyperthyreosis-szindrma leggyakoribb oka a BasedowGravesbetegsg, de lehet a htterben toxikus adenoma, multinodularis golyva, thyreoiditis, megnvekedett TSHelvlaszts s mg szmos egyb ok. A BasedowGraves-betegsg autoimmun betegsgnek tekinthet,
amelyben a lymphocytk TSH-receptor-stimull antitestet, ms nven thyreoideastimull immunglobulint
(TSI) termelnek, ez a TSH-receptorhoz ktdve a TSH-hoz hasonl de annl hosszabb idtartam stimulatv
hatst fejt ki.
Hatsmechanizmus. A pajzsmirigyhormonok a gnaktivls tjn hat hormonok csoportjba tartoznak.
Receptorilis hatst a T3 fejt ki. A citoplazmba belpve a T 4 T3-m alakul, a T3 pedig, a szteroidoktl eltren,
elzetes citoplazmatikus receptorktds nlkl lp be a sejtmagba s ktdik a T 3-receptorokhoz (47.3. bra).
A T3-receptor a c-erb onkognek (hormonreszponzv nukleris transzkripcis faktorok) csaldjba tartozik, ebbe
a csaldba tartoznak a szteroidhormonoknak, valamint az A- s D-vitaminnak a receptorai is. A T 3-receptornak
s formjt klntjk el, amelyek mennyisge s arnya szvetenknt vltoz; ez magyarzhatja a T 3
klnbz szervekre kifejtett eltr hatsait. A hormonreceptor komplex a DNS meghatrozott
thyreoidspecifikus rszhez (THRE: thyroid hormon responsive element) kapcsoldva modullja a
gntranszkripcit s ily mdon a fehrjeszintzist. A T 3-receptor alapllapotban ktdik a DNS-elemekhez s
represszlja azokat, a hormonreceptor-ktds pedig a represszi megszntetse rvn aktivlja a
796

gygyszertana
gntranszkripcit. A T3-receptorok szma a homeostasis fenntartsa rdekben vltozhat, hezskor nemcsak
a kering T3 mennyisge, hanem a nukleris T3-receptorok szma is cskken.
(Rvidtsek I: ionizlt jd; IO: oxidlt jd; MIT: monojdtirozin; DIT: dijdtirozin; T3: trijdtironin; T4:
tiroxin;)
A pajzsmirigyhormonoknak bizonyos, nem gnaktivcihoz kttt, hanem pldul a sejtmembrn szintjn
megvalsul hatsaik is vannak. jabban pajzsmirigyhormon-kt helyek jelenltt mutattk ki
mitokondriumokban is. Elkpzelhetnek tartjk, hogy ezeknek a felteheten kevsb jelents
hormonhatsoknak egy rszt a tiroxin induklja.
2.1.1. A hypothyreosis gygyszerei

2.1.1.1. A pajzsmirigy hormonjai
A hypothyreosis pajzsmirigyhormonokkal kompenzlhat. A korbban alkalmazott szrtott pajzsmirigypor
helyett ma szintetikus levothyroxint (T4) vagy liothyronint (levotrijdtironin, T 3) alkalmazunk.
Farmakolgiai hatsok. A kvlrl bejuttatott pajzsmirigyhormonok hatsai megegyeznek a termszetes
hormonok fiziolgiai hatsaival. Nvelik az alapanyagcsert, serkentik az oxidatv folyamatokat, rszt vesznek a
testhmrsklet szablyozsban. Fokozzk a katekolamin-rzkenysget, ennek megfelelen nvelik a
katekolaminok lipolitikus s glikogenolitikus hatst, gy nvelik a szabad zsrsav s a vrcukorszintet, ez
utbbi hatsban a glukzfelszvds nvelse is szerepet jtszik. Nvelik a szvfrekvencit, ennek oka
valsznleg a -receptorok gnexpresszijnak fokozsa, br elkpzelhet, hogy nem a receptorok szma n,
hanem a szignl ersdik. Ugyancsak a fokozott katekolamin-rzkenysg kvetkezmnye a hyperthyreosisra
jellemz tremor, izzads, szorongs, nyugtalansg.
Farmakokinetika. Az exognen bejuttatott hormonok farmakokinetikai jellegzetessgei megegyeznek a
termszetes hormonok jellemzivel.
Abszorpci. Az oralisan beadott vegyletek a vkonyblbl jl felszvdnak, a levothyroxin abszorpcija 75
90%, a liothyronin 95%. Slyos myxoedems llapotban a felszvds jelentsen cskken.
Disztribci. A kvlrl bejutatott vegyletek a termszetes hormonokhoz hasonlan ersen ktdnek a
plazmafehrjkhez. A tiroxinra jellemz tartsabb ktds miatt a T4 hatsa lassabban ll be s tartsabban
megmarad, biolgiai flletideje 7 nap. A T 3 hatsa gyorsabban alakul ki s hamarabb lezajlik, biolgiai
flletideje 1 nap.
797

gygyszertana
Metabolizmus. A tiroxin lebontsnak legfontosabb lpse a dejodinci. Az exognen bejutatott tiroxin az
endogn hormonhoz hasonlan T 3-m alakul (lsd 47.1. bra). A maradk tiroxin s a dejodinlt termkek (T 3,
rT3) a mjban glukuronsavval vagy szulfonsavval konjugldnak. Valsznleg a metabolizmus vltozsa miatt
hyperthyreosisban a tiroid hormonok flletideje cskken, hypothyreosisban n.
Exkrci. A metabolitok vizelettel s epvel rlnek, az epvel rtett vegyletek egy rsze belp az
enterohepaticus krforgalomba.
Mellkhatsok. A thyreoid hormonok, elssorban nagyobb kezdeti adagok alkalmazsakor vagy idsebb
korban cardialis panaszokat (tachycardia, angina, arrhythmia) okozhatnak, emellett megjelenhetnek a
hyperthyreosisra jellemz egyb tnetek is. Klnsen rzkenyek a mellkhatsokra a myxoedems betegek.
Terpis indikcik
Hypothyreosis. A pajzsmirigyhormonokat elssorban hypothyreosis (cretenismus, myxoedema,
pajzsmirigymttet vagy 131I-kezelst kvet hypofunctio) kezelsre, az elgtelen pajzsmirigyfunkci ptlsra
alkalmazzuk.
A TSH- mkds visszaszortsa . Sor kerlhet r pldul euthyreoid struma, pajzsmirigymtt utni struma
vagy recidvaprofilaxis, TSH-fgg carcinoma esetn.
Hyperthyreosis tioamid-kezelse mell kiegszt kezelsknt.
Diagnosztikus cllal pajzsmirigy-szuppresszis tesztben
Kontraindikcik. Mivel kis mennyisgben bejutnak az anyatejbe, szoptats alatt vatosan alkalmazandk.
Adagols. A felnttszervezet pajzsmirigyhormon-ignye meglehetsen stabil, a jl belltott dzist ltalban
nem szksges vltoztatni. A pajzsmirigyhormonokat oralisan adagoljuk, csupn myxoedems coma esetn
kerlhet sor parenteralis (iv.) alkalmazsra. Br a T 3 hatkonyabb, szubsztitcis terpira, ma
kiegyenslyozottabb hatkonysga, hosszabb hatstartama, kisebb toxicitsa miatt gyakorlatilag csak a
levothyroxint alkalmazzuk. Adagolst rendszerint kisebb dzisokkal kell kezdeni, majd lassan (12 hetenknt)
s nagyon fokozatosan lehet emelni a fenntart napi 0,10,25 mg dzis elrsig, amelyet a biztosabb s
egyenletesebb felszvds rdekben reggel, hgyomorra ajnlatos bevenni.
Gygyszeres interakcik
A hatkonysg cskkentse . A pajzsmirigyhormonok hatkonysgt szmos vegylet cskkenti. Az
sztrognek (antikoncipiens kezels), a methadon, a clofibrat a pajzsmirigyhormonok fehrjektdsnek
fokozsa, a cholestyramin, a sucralfat, a vas, az alumniumtartalm antacidok a blfelszvds cskkentse, az
enzimindukl szerek (phenytoin, carbamazepin, rifampicin, protezgtl antivirlis vegyletek) a
metabolizmus fokozsa, a rntgenkontrasztanyag ipodat, a -gtlk, a glukokortikoidok, az amiodaron, slyos
betegsg vagy hezs az 5-dejodinci gtlsa rvn.
A hatkonysg nvelse . Nvelik a pajzsmirigyhormonok hatkonysgt, azaz fokozhatjk a toxicitst azok a
vegyletek, amelyek cskkentik a pajzsmirigyhormonok TBG-ktdst, gy pldul az androgn hormonok,
egyes nem szteroid gyulladsgtlk (pldul szaliciltok), a furosemid, a dicumarol.
Ms vegyletek hatsnak befolysolsa . Fokozhatja a pajzsmirigyhormon-kezels a kumarinszrmazkok
hatst (leszortja a fehrjrl). Diabeteses betegen nvelhetik az inzulin-, illetve az oralis antidiabetikum
ignyt.
2.1.1.2. Jd (kis adag fiziolgis hats)
A pajzsmirigy elgtelen mkdsnek oka lehet a jdhiny is. A napi jdszksglet kb. 0,1 mg, ezt a tpllk s
az ivvz ltalban fedezi, golyvaendmis vidken azonban szksg lehet jdozott konyhas alkalmazsra.
Strumaprofilaxisra, illetve normo- vagy hypofunctis golyva kezelsre napi 0,10,2 mg jd adagolhat.
2.2. A hyperthyreosis gygyszeres kezelse

Antithyreoid kezelsre az n. hyperthyreosis-szindrma esetn van szksg. Antithyreoid hatst el lehet rni:
798

gygyszertana
A pajzsmirigyhormonok bioszintzisnek gtlsval.
A pajzsmirigy sugrdestrukcija tjn.
Ezen tlmenen hyperthyreosis kezelse sorn komoly jelentsge van a kiegszt kezelsnek, elssorban
olyan vegyletekkel, amelyek a pajzsmirigyhormon hatsait gtoljk.
2.2.1. A pajzsmirigyhormonok bioszintzisnek gtlsa

2.2.1.1. Jd (nagy adag farmakolgiai hats)
Farmakolgiai hatsok. Nagy adagban alkalmazott jd kezdeti hatsa a hormonszintzis visszaszortsa; a
bioszintzis minden lpst, gy sajt felvtelt, a jdtirozil, illetve jdtironin kialakulst, a tireoglobulin
endocitzist s a proteolzist egyarnt gtolja, ez utbbi hatsa a legkifejezettebb. A jd hatsra a pajzsmirigy
megkisebbedik, vascularisatija cskken, a hyperthyreosis tnetei mrskldnek. Ez a hats azonban tmeneti, a
jd antithyreoid hatsa a maximumt 1015 napon bell elri, ezutn a hats cskken, st az llapot
hyperthyreosisba csaphat t.
Farmakokinetika. A jd a blcsatornbl jl felszvdik, egyenletes eloszls utn (mikzben a pajzsmirigy
erteljesen felveszi) a vesn t gyorsan kirl. tjut a placentn, tarts alkalmazsa terhessgben kerlend,
mivel magzati golyvt okozhat.
Mellkhatsok. A pajzsmirigyre kifejtett hatsokon kvl a leggyakoribb problmt az akut allergis reakci,
illetve ritkbban, a jodismusnak nevezett llapot (brtnetek, a nylmirigyek megduzzadsa, nylkahrtyairritci, lz) kialakulsa jelenti.
Terpis indikcik . A jdot thyreotoxicus krzis kezelsre, illetve thyreoidectomia mtti elksztse
cljra alkalmazzuk, ez utbbi esetben nhny napig (614) adagolhat kzvetlenl a mtt eltt. Emellett
nukleris vszhelyzetben slyos reaktorbalesetek sorn alkalmazand sugrprofilaxisra, a jdizotpok
szervezetbe trtn beplsnek s gy a pajzsmirigyrtalomnak a megelzsre.
Adagols. A jdot K-jodid formjban oralisan adagoljuk, thyreotoxicus krzis kiegszt kezelsre napi 400
800 mg, mtti elksztsre kezdetben napi 50100 mg, majd fokozatosan emelve napi 200 mg dzisban. A
100 mg feletti napi dzisok 23 rszletre elosztva adagolandk.
2.2.1.2. Tioamidok: tiouracil- s merkaptoimidazol-szrmazkok
Kmia . A tioamid vegyleteket szerkezetk alapjn tiouracil- s merkaptoimidazol-szrmazkokra oszthatjuk;
mindkt vegyletcsoport szerkezetben megtallhat a tiokarbamid-csoport, melynek jelenlte szksges az
antithyreoid aktivitshoz (47.4. bra). A tiouracil vegyletek kzl a propylthiouracilt, a merkaptoimidazolszrmazkok kzl a carbimazolt s aktv metabolitjt, a thiamazolt (metimazol) alkalmazzuk terpisan. A
thimazol mintegy tzszer hatkonyabb, mint a propylthiouracil.
(Rvidtsek T3: trijdtironin; T4: tiroxin; TBG: tiroxinkt globulin; R: receptor)

Hatsmechanizmus. Farmakolgiai hatsok
A peroxidz enzim mkdsnek, ily mdon a jdbepls s a tirozilmolekulk kapcsoldsnak gtlsa.
Ennek megfelelen cskken a tireoglobulin s a T4/T3 szintzis. A pajzsmirigy jdfelvtelt nem befolysoljk.
Antithyreoid hatsuk csak bizonyos id (34 ht) eltelte utn mutatkozik meg, amikorra a pajzsmirigyben
raktrozott tireoglobulin-mennyisg mr lecskken.
A perifrin a T4 T3 talakuls gtlsa s a T4rT3 talakuls elsegtse. Ez a hats propylthiouracil esetben
kifejezettebb, mint a thiamazolnl. Emellett BasedowGraves-betegsgben a tioamid-kezels sorn a
799

gygyszertana
thyreoideastimull immunglobulinok mennyisge gyakran cskken; krdses, hogy
immunszuppresszv hats vagy pedig egyszeren a hyperthyreosis javulsnak a kvetkezmnye.
ez
valban
Farmakokinetika
Abszorpci. A propylthiouracil a blcsatornbl gyorsan felszvdik, oralis hozzfrhetsge azonban csak 50
70%, ez rszben az inkomplett abszorpcibl, rszben a kifejezett first pass mjmetabolizmusbl kvetkezik. A
thiamazol teljes mrtkben felszvdik.
Disztribci. A propylthiouracil mintegy 75%-ban ktdik a plazmafehrjkhez, a thiamazol plazmafehrjektdse jelentktelen. A keringsbe jutott vegyleteket a pajzsmirigy rvid idn bell aktvan felveszi, gy a
vegyletek rvid plazma flletideje (propylthiouracil esetben 8090 perc, thiamazolnl 46 ra) a
hatkonysgot nem befolysolja.
Metabolizmus . A tioamid vegyletek a mjban metabolizldnak.
Eliminci. Az inaktv glukuronidmetabolitok fknt a vizelettel rlnek, a propylthiouracil kirlse valamivel
gyorsabb. tjutnak a placentn, s felhalmozdnak a magzati pajzsmirigyben, valamint bejutnak az anyatejbe.
Mivel a plazmafehrjkhez ersebben ktd propylthiouracil adagolsa mellett ennek a mrtke kisebb,
terhessgben s szoptats alatt ha felttlenl szksges propylthiouracilt adagolunk.
Mellkhatsok. Legkomolyabb mellkhatsuk a csontvel-krosts, enyhbb esetben leukopenia, esetleg
thrombocytopenia, slyosabb esetben agranulocytosis s rendkvl ritkn aplasticus anaemia alakulhat ki. A
csontvel-krosods rizikja idsebb korban, illetve nagyobb adagok alkalmazsakor kifejezettebb. A tnetek
tbbnyire a kezels els hnapjaiban jelentkeznek, a kezels azonnali elhagysa utn rendszerint
visszafejldnek. A thiamazol s propylthiouracil kztt kb. 50%os keresztszenzitivits van, slyosabb
mellkhatsok esetn nem ajnlatos az egyik szerrl a msikra vltani. A csontvel-krost hats miatt tioamidkezels alatt a vrkpet rendszeresen ellenrizni kell. Emellett brtnetek, lz, fejfjs, zleti duzzanat s
fjdalom, paraesthesia, vasculitis jelentkezhet, ezek azonban nem felttlenl ignylik a kezels megszaktst.
Nha toxikus mjrtalom is kialakul. A tioamidok a vr pajzsmirigyhormon-tartalmnak cskkentse rvn
strumigen hatsak.
Terpis indikcik . A tioamid vegyleteket hyperthyreosis kezelsre alkalmazzuk BasedowGravesbetegsgben, thyreoidectomia eltt az euthyreosis elrsre, 131I-kezels eltt s utn, amg a radiojd-kezels
hatsa ki nem alakul, valamint thyreotoxicus krzisben.
Kontraindikcik . Thiamazol adagolsa terhessgben s szoptats alatt ellenjavallt, propylthiouracil nem
adhat 6 ves kor alatt.
Adagols . Oralisan adagoljuk ket, a kezelst rendszerint nagyobb kezd adaggal kezdjk, majd a hats
kialakulsa utn fokozatosan t lehet trni fenntart adagra. A thiamazol kezd dzisa 60 mg/nap, fenntart
adagja ltalban 20 mg/nap. A propylthiouracil kezd dzisa napi 250300 mg, fenntart adagja napi 25150
mg. A propylthiouracil szintzisgtl hatsa 67 rn keresztl tart, ezrt a napi dzist 23 rszletben adagoljuk.
A thiamazol hatstartama tbb mint 24 ra, a napi adag egyszerre bevehet.
Fenntart tioamid-kezels mell a kezels ksbbi idszakban (tbbnyire a 2. vben) napi 0,050,1 mg
levothyroxin adagolhat, a kombinlt kezels a relapszusok szmt nem befolysolja, cskkenti viszont a
hypothyreosis kialakulsnak a veszlyt. Terhessg alatt kombinlt kezels nem alkalmazhat.
A kezels idtartama BasedowGraves-betegsgben ltalban 12 v, a visszaess gyakorisga miatt ismtelt
kezelsre is szksg lehet. Amennyiben a tioamid-kezels nem hozza meg a kvnt eredmnyt, egyb kezelsi
eljrs (mtt, 131I) jn szba.
Gygyszeres interakcik . Jd, jdtartalm gygyszerek, kontrasztanyagok cskkentik a tioamid vegyletek
hatst. A tiroxin cskkenti a propylthiouracil felvtelt a pajzsmirigybe, ezt a kombinlt kezels sorn
figyelembe kell venni. Propylthiouracil-kezels alatt a kumarinszrmazkok hatsa fokozdhat (vetlkeds a
plazmafehrjkrt).
2.2.1.3. Perklort
A perklort ion (ClO4) a Na+/I szimporterre kifejtett hats rvn gtolja a jd pajzsmirigybe val felvtelt s
ily mdon a pajzsmirigyhormon szintzist; nem befolysolja ugyanakkor a felvett jd beplst. Mivel a
800

gygyszertana
hatvanas vekben nhny esetben a kezels sorn slyos, fatlis kimenetel aplasticus anaemia kialakulst
szleltk, hasznlata ersen visszaszorult, s csak ritkn, specilis esetekben (pldul tioamid-intolerancia)
alkalmazzk. Az utbbi vekben azonban, az antiaritmis amiodaron kiterjedt hasznlata sorn kialakul
pajzsmirigy-mkdsi rendellenessgek kezelsre, alkalmazsa ismt eltrbe kerlt. Magisztrlisan rhat fel.
2.2.2. A pajzsmirigy sugrdestrukcija

2.2.2.1. 131I-kezels
Hatsmechanizmus . A 131I-et a pajzsmirigy a nem radioaktv jdhoz hasonlan, aktvan felveszi s
koncentrlja. A 131I elssorban -sugrzst bocst ki, br kis mennyisgben -sugarakat is. A -sugrzs
penetrlkpessge kb. 0,5 mm, a pajzsmirigyen kvl nem okoz krosodst.
Mellkhats . Malignizl hatst amely miatt hossz ideig csak idsebb korban alkalmaztk ma mr,
sokves tapasztalat utn nem tartjk valsznnek. Legkomolyabb mellkhatsa a hypothyreosis; a korai (2 ven
belli) hypothyreosis kialakulsa dzisfgg; ksi szvdmnyknt azonban, akr kisebb dzisokkal vgzett
kezels utn vekkel is megjelenhet. Ilyenkor levothyroxin adsa szksges.
Terpis indikcik . 131I-kezels alkalmazhat BasedowGraves-krban, nodularis golyvban s pajzsmirigy
eredet tttes rosszindulat daganat kezelsre. A kezels eltt, ha lehetsg van r, a beteget tioamid
vegylettel euthyreoid llapotba hozzuk; klnsen fontos az euthyreoid llapot elrse idsebb betegeken vagy
egyidejleg fennll cardialis megbetegeds esetn. A 131I-kezelst kvet javuls nhny nap vagy 12 ht
mlva kezddik, a teljes hats ltalban 3 hnap alatt fejldik ki, nha szksgess vlhat a kezels
megismtlse. A kezels utn a tnetek mrskldsig, illetve megsznsig egyb antithyreoid-kezels
(tioamid, -receptor-blokkol) szksges.
Kontraindikci . Nem adhat terhessgben, szoptats idejn, gyermekkorban.
A 131I felezsi ideje 8 nap, a 132I felezsi ideje lnyegesen rvidebb (2 ra), a 123I ugyancsak rvid felezsi idej
(13 ra) s a sugrzsi energija is kisebb. Ez utbbi kettt kizrlag gyermekkorban alkalmazzk diagnosztikai
cllal.
2.2.3. Kiegszt kezelsek

Szimpatolitikumok . A hyperthyreosis cardialis tnetei -szimpatolitikumokkal mrskelhetk, ezek a
vegyletek mint adjuvns szerek igen fontosak a hyperthyreosis kezelsben. A -receptor-blokkolk kzl az
ISA aktivitssal nem rendelkez vegyletek alkalmazhatk, leghatkonyabb a propranolol, amely kismrtkben
a perifris T4T3 talakulst is gtolja. Alkalmazzuk ket pajzsmirigymtteknl, 131I-kezels eltt, alatt s
utn a tnetek mrskldsig, valamint tioamid-kezels kezdetn, amg a tioamid hatsa ki nem alakul. (Meg
kell itt jegyeznnk, hogy hyperthyreosis legkisebb gyanja esetn a -blokkolk adagolsa eltt tisztzni kell a
diagnzist, ellenkez esetben e szerek a tneteket a betegsg vltozatlan fennllsa vagy progredilsa mellett
elfedik.) Thyreotoxicus krzisben a propranololt vagy az esmololt intravnsan alkalmazzuk. Bta-blokkol
kontraindikcija esetn (pldul asthmban) a Ca++-csatorna-blokkol diltiazem adhat, a tbbi Ca++csatornablokkol vegylet kevsb hatsos.
Mellkvesekreg-hormonok . Bizonyos pajzsmirigygyulladsokban, thyreotoxicosis slyos eseteiben, illetve
krzisben glukokortikoid-ksztmnyek (prednisolon, methylprednisolon, dexamethason) alkalmazsa is
szksgess vlhat.
Thyreotoxicus krzisben a -blokkol, tioamid, jd s glukortikoidkezels mellett szksges a folyadkhztarts
egyenslyban tartsa (esetleg K+-ptls), profilaktikus antibiotikumadagols. Vgs esetben szksg lehet
plazmaferezisre vagy haemodyalizisre.
A hypothyreosis gygyszerei
tiroxin (T4)
trijdtironin (T3)
I (kis dzis fiziolgis hats)
A hyperthyreosis gygyszerei
801

gygyszertana
tioamidok (PTU, thiamazol)
I (nagy dzis farmakolgiai hats)
131I
-receptor-blokkolk
Irodalom
Abraham, P., Avenell, A., Watson, W. A., Park, C. M., Bevan, J. S.: Antithyroid drug regimen for treating
Graves hyperthyroidism. Cochrane Database of Systematic Reviews (2):CD003420, 2005.
Cooper, D. S.: Antithyroid drugs. New England Journal of Medicine 352:905917, 2005.
Dong, B. J., Greenspan, F. M. S.: Thyroid and Antithyroid Drugs. In: Katzung, B. G., Masters S. B., Trevor A.
J. (eds.): Basic and Clinical Pharmacology 11th Ed. pp. 665680. Lange Medical Books, New York, 2009.
Escobar-Morreale, H. F., Botella-Carratero, J. I., Escobar del Rey, F., Morreale de Escobar, G.: Treatment of
hypothyroidism with combination of levothyroxine plus liothyronine. J. Clin. Endocrinol. Metab. 90:4946
4954, 2005.
Roberts, C. G., Ladenson, P. W.: Hypothyroidism. Lancet 363:793803, 2004.
3. 48. Mellkvesekreg-hormonok s antagonistik

Szilvssy Zoltn, Timr Jlia
3.1. Mellkvesekreg-hormonok
A termszetben elfordul mellkvesekreg-hormonok (kortikoszteroidok) olyan szteroid struktrt tartalmaz
molekulk, melyek a mellkvesekregben termeldnek, s onnan szabadulnak fel. A termszetes s szintetikus
kortikoszteroidok egyrszt a mellkvesekreg rendellenes mkdsnek diagnosztizlsra s kezelsre
hasznlatosak, msrszt a fiziolgisnl nagyobb, n. farmakolgiai dzisokban gyulladsos megbetegedsek
s immunolgiai krkpek terpijban kerlnek alkalmazsra.
A mellkvesk lettani jelentsgt elsknt Thomas Addison rta le 1855-ben, annak felismerse azonban,
hogy a mellkvesekreg mkdse letfontossg, valamint hogy a kreg- s velllomny klnbz
hormonokat szekretl, egszen az 1920-as vekig vratott magra. 1936-ra mellkvesekreg-kivonatokbl mr
szmos szteroidhormont lltottak el, azonban a klinikai kiprblshoz mennyisgk kevs volt.
1948-ban a kortizont mr elegend mennyisgben sikerlt ellltani, s a rheumatoid arthritis terpijban
mutatott rendkvli hatkonysgt a kvetkez vben publikltk. 1950-re kiderlt, hogy az aktv, termszetben
elfordul hormon a kortizol (hydrocortison). Az azta eltelt id alatt szmos szintetikus kortikoszteroidot
szintetizltak s javasoltak klinikai kiprblsra. Ezek tbbnyire termszetes anyagokbl (fleg nvnyi
szterolokbl) szrmaznak. A kutats alapvet clja, hogy a hydrocortisonnl szelektvebb hats, olyan
szteroidokat lltsanak el, melyek brmely, mellkvesekreg-elgtelensgben nem szenved beteg kezelsben
mint gyulladscskkent vagy immunszuppresszv szerek alkalmazhatk.
A kortizon kiprblsnak vben a kortikotropin (adrenocorticotrop hormon, ACTH) is elrhetv vlt klinikai
kiprblsra.
A mellkvesekreg szmos szteroidmolekult szintetizl s juttat a keringsbe. A hormonhatssal rendelkez
szteroidokat aszerint, hogy hatsukat elssorban az intermedier (fehrje- s sznhidrt-) anyagcsere vagy a svz hztarts szablyozsa rvn fejtik ki, glukokortikoid s mineralokortikoid hormonokra oszthatjuk. In vivo a
f glukokortikoid hormon a kortizol s a f mineralokortikoid hormon az aldoszteron. A mellkvesekregben
androgn vagy sztrogen hatsokkal rendelkez szteroidhormonok is szintetizldnak, azonban rszleteiben e
hormonokkal itt nem foglalkozunk.
A termszetben elfordul kortikoszteroidokban a glukokortikoid s mineralokortikoid aktivits nem vlik
kln. Valjban szmos glukokortikoid gyakorol jelents hatsokat a s-vz hztartsra. A kortikoszteroidok
802

gygyszertana
szerkezetmdostsnak egyik clja a glukokortikoid s mineralokortikoid hatsok sztvlasztsa. Sajnos a
gyulladsgtl hatst a glukokortikoidok egyb hatsaitl nem sikerlt elklnteni.
A kortikoszteroidok termeldsnek hinya. Ez az Addison-kr, amely izomgyengesggel, alacsony
vrnyomssal,
depresszival,
tvgytalansggal,
testslycskkenssel,
hypoglykaemival
s
hyperpigmentatival jr egytt. A betegsg vagy autoimmun etiolgij, vagy a mellkvest roncsol krnikus
gyulladsos llapotok, mint pldul tuberkulzis hozhatjk ltre. Ha a glukokortikoidokat terpis cllal
hosszabb idn keresztl nagy adagokban adjuk a betegeknek, cskken az endogn kortikoszteroid-termels.
Ilyen esetekben a kezels hirtelen abbahagysra akut mellkvesekreg-elgtelensg alakulhat ki.
A kortikoszteroidok tlprodukcija. Ilyenkor a klinikai kp attl fgg, melyik szteroidhormon dominl. A
fokozott glukokortikoid-szekrci (vagy a glukokortikoidok huzamosabb idn t val adagolsa) Cushingszindrmt okoz. Ha mineralokortikoid hormon tlprodukci ll fenn, ez a ntrium/klium egyensly zavart
okozza. A mellkvesekreg hiperaktivitsnak vagy tumornak kvetkezmnye a primer hyperaldosteronismus
vagy Conn-szindrma (a magasvrnyoms-betegsg egyik nem gyakori, de fontos oka). A szekunder
hyperaldosteronismus vesebetegsgek, mjcirrhosis vagy pangsos szvelgtelensg kvetkeztben jhet ltre.
3.1.1. A kortikoszteroidok bioszintzise s felszabadulsa

Valamennyi hormonhatssal rendelkez szteroidmolekula prekurzora a koleszterin. Funkcionlis szempontbl a
mellkvesekreg kt f rtegre oszthat. A glukokortikoid- (s szexulhormon-) tvonal enzimjei elssorban a
zona fasciculata s a zona reticularis sejtjeiben tallhatk, a mineralokortikoid tvonal enzimjeit pedig a zona
glomerulosa tartalmazza. A kreghormonok szintzist a 48.1. bra szemllteti.
803

gygyszertana
47.4. bra. A legfontosabb tioamid-vegyletek szerkezete (kiemelt rsz tiokarbamid-csoport)

A szintzis els lpse a P450scc (koleszterinoldallnc-bont liz) ltal katalizlt koleszterinpregnenolon
talakuls. Ezt a reakcit stimullja az ACTH, illetve az angiotenzin II. Csak a zona glomerulosa sejtjeiben
tallunk angiotenzin II receptorokat, s ezekben a sejtekben tallhat a mineralokortikoid-szintzis tovbbi
lpseihez szksges aldoszteron-szintetz (P450aldo). A zona fasciculata/zona reticularis sejtjeiben kpzdik
804

gygyszertana
viszont a 17--hidroxilz (P45017), a P45017,20liz s a 11--hidroxilz (P45011). Ezek az enzimek a
glukokortikoid- s a szexulhormonok szintzisben vesznek rszt. Szmos vegylet gtolja a szintzist (lsd
48.1. bra).
Egszsges felnttben naponta mintegy 1020 mg kortizol s mrskelt sbevitel mellett 100200 g
aldoszteron termeldik.
3.1.1.1. Glukokortikoidok
A glukokortikoidok szintzise s felszabadulsa a szksgleteknek megfelelen a hypophysis ells lebeny
hormon (adrenocorticotrop hormon, ACTH) hatsra megy vgbe. Az ACTH-szekrcit a hypothalamicus
corticotrop releasing hormon (CRF) s a vrben lv glukokortikoidok szintje szablyozza (lsd
dexamethasonszuppresszis teszt). A CRF felszabadulst a glukokortikoidokon kvl a kzponti
idegrendszerbl rkez impulzusok is befolysoljk.
Basalis glukokortikoid-szint mellett az endogn kortikoszteroidok koncentrcija a vrben napszaki ingadozst
mutat: legnagyobb reggel 8 rakor s legkisebb jfltjban. Az opioid peptidek a CRF szekrcijra tnusos
gtl hatst gyakorolnak. A CRF felszabadulst pszichs tnyezk, tovbb rendkvli meleg vagy hideg,
srlsek s fertzsek is befolysolhatjk. Valjban ez a mechnizmus felels a hypophysismellkvese
tengely aktivldsrt stressz-szituciban.
3.1.1.1.1. Aldoszteron
Az aldoszteron szintzisnek s felszabadulsnak szablyozsa meglehetsen komplex. Ma gy vlik, hogy a
szablyozs elssorban a plazma elektrolit-sszetteln s az angiotenzin II rendszeren alapul. A kis plazmantrium- vagy nagy plazma-kliumkoncentrci a zona glomerulosa sejtjeit stimullva serkenti az
aldoszteron felszabadulst. A szervezet ntriumtartalmnak deplcija pedig a reninangiotenzin rendszert
aktivlja. Az angiotenzin II egyik figyelemremlt hatsa az aldoszteron szintzisnek s felszabadulsnak
stimullsa.
Az ACTH (lsd az Adenohypophysis-hormonok cm fejezetet) az aldoszteron szekrcijt csak mrskelten
serkenti. Br az aldoszteron ACTH-szekrcit gtl hatst elg jelentsnek, a kortizol ltal kifejtettnek mintegy
egyharmadra becslik, a mellkvesekreg ltal szintetizlt aldoszteron mennyisge a hypophysis ACTHszekrcijnak gtlsra nem elegend. Megfigyeltk, hogy hypophysectomit kveten ACTH hinyban
az aldoszteron szekrcija folyamatosan cskken, mintegy felre annak, amit egszsgeseken mrnek.
3.1.1.2. Kmia. Hatsszerkezeti sszefggsek
3.1.1.2.1. Termszetes mellkvesekreg-hormonok
A termszetes mellkvesekreg-hormonok szerkezeti sajtossgait jl mutatja a kortizol (hydrocortison)
szerkezete (48.2. bra). Jellemz az A gyr teltetlensge (C4C5 kztti ketts kts), a C3 s C20 helyen keto-,
a C21 helyen hidroxil-, a C10 helyen metilcsoport jelenlte. A C13 helyen (az aldoszteron kivtelvel) ltalban
metilgykt, a C11 helyen pedig (a dezoxikortikoszteron kivtelvel) hidroxilcsoportot tallunk. Valszn, hogy
a C11 helyen a hidroxilcsoport jelenlte szksges a glukokortikoid-, de nem felttlenl szksges a
mineralokortikoid-hatshoz. (Ha a C11-en ketocsoport van, a molekula a mjban alakul t aktv,
hidroxilcsoportot tartalmaz vegylett, pldul a kortizon kortizoll.) A kortizolban a C17 helyen
hidroxilcsoportot tallunk, ennek jelenlte valsznleg szksges a glukokortikoid-aktivitshoz.
805

gygyszertana
Kk sznnel szedett nevek: bioszintzisgtl gygyszerek

3.1.1.2.2. Szintetikus ksztmnyek
Szisztmsan alkalmazott ksztmnyek . A szintetikus ksztmnyekben a termszetes szteroidokra
jellemz szerkezeti sajtossgok figyelembevtelvel megfelel szerkezeti vltoztatsokkal a glukokortikoids mineralokortikoid-aktivits sztvlaszthat.
A C9 helyen F-szubsztitci a kiindulsi molekulra jellemz hatsokat ersti (pldul fludrocortison). Ha az
A-gyrben a C1C2 kztt is ketts kts van, az a glukokortikoid-aktivitst ersti, a mineralokortikoidaktivitst gyengti (pldul prednisolon, prednison); a C6 helyen vgzett szubsztitci (methylprednisolon) a
glukokortikoid-aktivitst enyhn nveli, a mineralokortikoid-aktivitst kismrtkben tovbb cskkenti. A C16
helyen CH3 vagy OH jelenlte ersd glukokortikoid-aktivits mellett megsznteti a mineralokortikoidaktivits (pldul triamcinolon, dexamethason, betamethason).
A termszetes s szintetikus kortikoszteroidok relatv hatkonysgt mutatja a 48.1. tblzat.
11.2. tblzat - 48.1. tblzat Termszetes s szintetikus kortikoszteroidok relatv

hatkonysga
Kortikoszteroid
Relatv
Mineralokortikoid
806
Glukokortikoid

gygyszertana
aktivits*
cortisol
cortison
0,8
0,8
aldosteron
500
desoxycorticosteronacetat
20
fludrocortison
125
10
prednisolon
0,8
prednison
0,8
methylprednisolon
0,5
triamcinolon
betamethason
25
dexamethason
25
Cortisolhoz viszonytott
Loklisan alkalmazott ksztmnyek . Az elbbi, nagyrszt loklisan is alkalmazhat vegylet mellett szmos
szintetikus, elssorban loklis alkalmazsra kerl vegylettel rendelkeznk, melyeknek (klnsen a
brgygyszatban alkalmazottaknak) nagyobb a zsroldkonysga s/vagy fokozott a mjmetabolizmusa. Ez
utbbi kvetkezmnyeknt a helyi alkalmazs sorn felszvd mennyisgek a szisztms mellkhatsok
tekintetben kevsb veszlyesek. Ilyenek az aeroszol vagy nasalis cseppek formjban is alkalmazott
budesonid,fluticason,mometason,beclometason, valamint az oldat, kencs vagy krm formjban hasznlt
clobetasol,fluocinolon,flumetason, fluorometholon.Egyes loklis ksztmnyeket clysma (colitis ulcerosa),
illetve gyomorsavrezisztens tabletta (Crohn-betegsg) formjban is alkalmazzk.
3.1.1.3. Hatsmd
A kortikoszteroidok hatst intracellulris receptorok kzvettik. Ezek az intracellulris receptorok a
gntranszkripcit regull receptorok nagy csaldjba tartoznak (idesorolhatk mg a nemi hormonok, a
pajzsmirigyhormonok, a D3-vitamin, valamint a retinolsav receptora is). Felttelezik, hogy minden sejtben
mintegy 10100 szteroidreszponzv gn tallhat.
3.1.1.3.1. Glukokortikoidok
Sejtmagreceptorok. A glukokortikoidok, belpve a sejtekbe, a citoplazmban tallhat specifikus
receptorokhoz (glukokortikoid-receptor , GR s glukokortikoid-receptor , GR) ktdnek. Ezek a
glukokortikoidok irnt jelents affinitssal rendelkez receptorok gyakorlatilag valamennyi szvetben
megtallhatk, mintegy 300010 000/sejt mennyisgben, szmuk a klnbz szvetekben vltoz. A GR-t
mr klnoztk, 777 aminosav-maradkot tartalmaz. A receptor, a citoplazmban hshockfehrjkkel komplexet
kpez. A glukokortikoid-molekulval trtnt klcsnhatst kveten a receptor aktivldik, azaz
konformcivltozson megy keresztl, leszakad a hshockfehrjrl, ami praktikusan a DNS-kt domn
szabadd vlst jelenti (lsd az ltalnos farmakolgia cm fejezetet). A szteroidreceptor komplex ezutn
dimereket kpez, majd bejut a magba, s a DNS-molekula szteroidreszponzv rszhez ktdik. A hats akr
bizonyos gnek represszija (a transzkripci megakadlyozsa) vagy ms gnek indukcija (a transzkripci
inicicija ) lehet (48.3. bra).
807

gygyszertana
48.3. bra. Glukokortikoid vegyletek hatsmdja (Rvidtsek Glu: glukokortikoid; R: receptor; CBG:
kortikoszteroidkt fehrje; GRE: glukokortikoidreszponzv elemek; Hsp: hshock fehrje; DNS:
dezoxiribonukleinsav; mRNS: messenger ribonukleinsav)
Gnrepresszi bizonyos transzkripcis faktorok hatsnak a gtlsa rvn jn ltre. Ezek a transzkripcis
faktorok, normlis krlmnyek kztt, a ciklooxigenz-2 (COX-2), klnbz citokinek s adhzis faktorok,
valamint az NO-szintz induklhat izoformjnak gnjein kapcsoldnak. A kollagenz enzim gnjeinek basalis
s induklt transzkripcija mdosul s az osteoblastokban az oszteokalcin gn D 3-vitamin ltali indukcija
gtolt.
Az indukci specifikus mRNS-ek kpzdst jelenti, amelyek ezt kveten specifikus fehrjk szintzist
irnytjk. A glukokortikoidok az intermedier anyagcserre gyakorolt hatsukban kzremkd enzimeken
(mint pldul a cAMP-fgg protein-kinz) kvl az annexin-1 (korbbi terminolgia szerint lipokortin-1)
kpzdst is indukljk. Az annexin-1 a glukokortikoidoknak a hypothalamusra s a hypophysis ells
lebenyre gyakorolt negatv feedback-hatsban jelents szerepet jtszik, tovbb gyulladsgtl hatssal is
rendelkezik, vlheten a foszfolipz A2 gtlsa rvn. Ahogyan az elre megjsolhat, a glukokortikoidok
gyulladsgtl hatsnak kialakulshoz tbb ra szksges, mivel az annexin-1 s egyb aktv fehrjk
keletkezse relatve lass folyamat.
Gyors glukokortikoid - hatst medil receptorok
A glukokortikoidok rendelkeznek olyan farmakolgiai hatsokkal is, melyek az elbbiekben lert hatsokhoz
kpest sokkal rvidebb id alatt jnnek ltre. Pldaknt emlthetnnk, hogy a kortikoszteron tbb-kevsb
azonnal gtolja a Ca++-ramokat a hippocampus neuronjaiban. Az ilyen non-genomikai glukokortikoidhats nem
a gnekkel, hanem specifikus membrnreceptorokkal trtn interakci kvetkeztben jn ltre. Ez a hats
hasonl jelleg, mint amit pldul a neurotranszmitterek idznek el, s az intracellulris Ca++-koncentrci
megvltozst eredmnyezi. Az ilyen gyors glukokortikoid-hats biolgiai jelentsge mind ez ideig nem
teljesen tisztzott, de fontos szerepet jtszhat egyes, az intermedier anyagcserre gyakorolt, valamint kzponti
idegrendszeri (lsd Bevezets a pszichotrop szerek farmakolgijba cm fejezetet) hatsaikban.
A glukokortikoidok hatsmdja
A glukokortikoidok intracellulris receptorokhoz ktdnek. A keletkez hormonreceptor komplexek
dimerizldnak, majd a DNS-sel klcsnhatsba kerlve mdostjk a gntranszkripcit: egyes fehrjk
szintzist indukljk, msokt viszont gtoljk.
A metabolikus hatsaikat kzvett legtbb fehrje enzim, pldul a cAMP-fgg protein-kinz, azonban nem
minden metabolikus hatsuknak ismerjk a genetikai httert.
Egyes, gnszinten is ismert gyulladsgtl s immunoszuppresszv hatsaik a kvetkezk:
808

gygyszertana
a ciklooxigenz-2 gn, az interleukinok s sejtadhzis molekulk gnjeinek, valamint az NO-szintz gn
transzkripcijnak a gtlsa
osteoblastokban az oszteokalcin gn D3-vitamin ltali indukcijnak a gtlsa s a kollagenz gn
transzkripcijnak a mdostsa
a hypothalamusra s a hypophysis els lebenyre gyakorolt negatv visszacsatolsban fontos szerepet jtsz s
gyulladsgtl hatssal is rendelkez annexin-1 szintzisnek fokozsa.
A glukokortikoidok gyors, nem genomikai hatsokkal is rendelkeznek.
3.1.1.3.2. Mineralokortikoidok
Az aldoszteron, hasonlan a glukokortikoidokhoz, specifikus intracellulris receptorokhoz ktdik. Eltren
azonban a glukokortikoid-receptortl, amelyik a legtbb szvetben elfordul, aldoszteron-receptorral csak
nhny n. cl- (target-) szvet rendelkezik. Ilyenek pldul a vesben, tovbb a vastagblben s a
hgyhlyagban lv epithelialis sejtek.
A mineralokortikoid-receptorokat tartalmaz sejtek 11-hidroxiszteroid-dehidrogenz aktivitssal is
rendelkeznek. Ez az enzim a kortizolt kortizonn alaktja, mely a mineralokortikoid-receptor irnt csak
mrskelt affinitst mutat, ily mdon biztostva, hogy ezek a sejtek valban csak a mineralokortikoid hormon
(aldoszteron) hatst kzvettsk.
pp gy, mint a glukokortikoidok esetben, az aldoszteronligandnak a receptorral trtn klcsnhatsa
specifikus fehrjk transzkripcijt eredmnyezi. Korai hats a vese distalis tubulus sejtjei apicalis
membrnjban a ntriumcsatornk szmnak fokozdsa, majd ksbb a basolateralis membrnban a Na +/K+ATPz molekulk szmnak a megnvekedse. Ily mdon az aldoszteron hatsra fokozdik a ntrium
visszaszvdsa, ez lumen-negatv potencilhoz vezet, ami kedvez a K+ kilpsnek. A Na+/K+-ATPz fokozott
mkdse miatt n tovbb a klium beramlsa a tubulussejtekbe, ami aztn az apicalis membrn
kliumcsatornin keresztl a klium fokozott kivlasztst eredmnyezi.
A glukokortikoidokhoz hasonlan a DNS-re gyakorolt hatson kvl az aldoszteron is rendelkezik nem
genomikai hatsokkal. Ilyen hatsknt tartjk szmon az aldoszteronnak a ntriumberamlsra gyakorolt hatst
a tubulussejtek apicalis membrnjban lokalizld Na+/H+ cserl kzvettsvel.
3.1.1.4.1. Mineralokortikoidok
Az aldoszteron f hatst a vese distalis tubulusaiban s a gyjtcsatornban fejti ki, ahol serkenti a ntrium
visszaszvst s egyidejleg fokozza a klium s a hidrogn szekrcijt. Hyperaldosteronismusban jelents
ntrium- s vzretenci llhat fenn, megn az extracellulris folyadktrfogat, hypokalaemia, alkalosis s
hypertensio alakul ki.
3.1.1.4.2. Glukokortikoidok
Gyulladsgtl s immunszuppresszv hats . A glukokortikoidok jelents gyulladsgtl s immunszuppresszv
hatssal rendelkeznek. A gyullads korai s ksi manifesztciit egyarnt gtoljk, azaz nem csak a
vasodilatatio s a folyadkexszudci miatti kezdeti brprt, duzzanatot, tovbb fjdalmat, hanem a
sebgygyulst s a krnikus gyulladst ksr sejtprolifercit is. A krokozk, a fizikai s kmiai rtalmak, az
autoimmun betegsgek vagy hiperszenzitivits okozta gyulladsos reakcikat egyarnt kpesek mrskelni.
A gyulladsos sejtekre gyakorolt hatsok:
A sejtadhzis faktorok s a relevns citokinek gnjeinek transzkripcijt gtolva cskkentik a neutrophil
leukocytk migrcijt, valamint a leukocytk s a macrophagok aktivitst.
Az interleukin-2 (IL-2) s receptora gnjnek transzkripcijt gtolva cskkentik a T helper lymphocytk
hatst s a T-sejtek klonlis prolifercijt.
Cskkentik a fibroblastok funkcijt, kvetkezskppen kevesebb kollagn s glukzaminoglukn termeldik;
mindez hozzjrul a krnikus gyullads s a sebgygyuls ksr tneteinek a mrskldshez.
809

gygyszertana
A gyulladsos meditorokra s az immunvlaszra gyakorolt hatsok
A ciklooxigenz-2 (COX-2) expresszijnak gtlsa kvetkeztben cskken a prosztanoidok termeldse.
A relevns gnek transzkripcijnak gtlsa kvetkeztben cskken egyes citokinek (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL5, IL-6, IL-8), a tumornekrzis faktor (TNF-) s sejtadhzis faktorok, tovbb a granulocyta-macrophag
kolniastimull faktor termeldse.
Cskken a komplementkaszkd komponenseinek mennyisge a plazmban.
Cskken az induklt NO termeldse.
Cskken a hisztaminfelszabaduls a basophil sejtekbl.
Cskken az IgG termeldse is.
A glukokortikoidok gyulladsgtl s immunszuppresszv hatsait ltalban farmakolgiai hatsoknak
tekintik, amin azt rtjk, hogy ezek minsgileg klnbzek az endogn glukokortikoidok fiziolgis,
metabolikus s regulatorikus hatsaitl (lsd ksbb). Mindazonltal a gyulladsgtl s immunszuppresszv
hatsok fiziolgisnak is tekinthetk, amennyiben meggtoljk a szervezet hatkony vdekez reakciinak
tlzott voltt, amelyek egybknt a homeostasist veszlyeztetnk. Ezeknek a hatkony fiziolgiai/farmakolgiai
hatsoknak rendkvl nagy a jelentsgk olyan betegsgekben, ahol az immunrendszer aktivldsa vagy a
gyulladsos reakci nem kvnatos. E szerek alkalmazsa azonban azzal a ve-szllyel jr, hogy elnyomjk
(szuppresszljk) a fertzssel szembeni vdekezst s cskkentik az esszencilis gygyulsi folyamatokat.
Transzplantci sorn, amikor az tltetett szvet kilkdsnek a gtlsra alkalmazzk, a glukokortikoidok
sokkal hatkonyabban gtoljk az j immunvlasz inicicijt s genercijt, mint a mr kialakult
immunvlaszt, ahol a sejtproliferci korbban mr ltrejtt.
Az intermedier anyagcserre gyakorolt hatsok
Sznhidrtfehrje anyagcsere. A glukokortikoidok elssorban a sznhidrt- s fehrje-anyagcsert
befolysoljk. A glukz felvtelt s hasznostst egyarnt cskkentik, ugyanakkor fokozzk a
glukoneogenezist, ezltal hyperglykaemit okoznak. Egyidejleg fokozdik a glukz glikogn formjban val
trolsa, ami az emelkedett vrcukorrtkre adott vlasz, a fokozott inzulinszekrci kvetkezmnynek
tekinthet. Cskken a fehrjeszintzis s fokozdik a fehrjk lebomlsa, klnsen az izomban.
Zsranyagcsere (permisszv hats). A glukokortikoidok a katekolaminok ltal stimullt lipolzisre n.
permisszv hatst gyakorolnak, glukokortikoidok hinyban a katekolaminok lipolzist stimull hatsa nem
vagy csak sokkal kisebb mrtkben rvnyesl. A katekolaminok a lipzt cAMP-fgg kinz rvn aktivljk,
s ez ignyli a glukokortikoidok jelenltt. Hossz idn keresztl nagy dzisban adott glukokortikoid a
zsrszvet Cushing-szindrmra jellemz jraeloszlst hozza ltre (n az abdominalis zsrszvet
mennyisge, blnypp).
A hypothalamusra s az ells hypophysislebenyre kifejtett negatv feedback-hats
Az endogn s az exogn glukokortikoidok egyarnt negatv feedback-hatst gyakorolnak a CRF s az ACTH
szekrcijra. Exogn glukokortikoidok a CRF- s az ACTH-szekrcit depresszlva gtoljk az endogn
glukokortikoidok szekrcijt, s gy a mellkvesekreg atrophijt s inszufficiencijt okozzk.
Ha a kezels hosszan tart, akr hnapokba kerlhet, mg a kezels abbahagyst kveten a mellkvesekreg
normlis funkcija visszatr.
A csontrendszerre, a Ca
++
- homeostasisra kifejtett hatsok
A blben cskkentik a Ca++ felszvdst, ugyanakkor nvelik a vese Ca++-rtst, gy negatv Ca++-egyenslyt
eredmnyeznek, amely azutn a parathormon elvlasztsnak nvekedshez s ily mdon az osteoclastaktivits
fokozdshoz vezet.
A glukokortikoidok a kollagenz enzim gn transzkripcijt mdosthatjk, s gtolhatjk az osteoblastokban a
kollagn szintzisrt felels gn D3-vitamin ltali indukcijt.
810

gygyszertana
Tartsan adva a glukokortikoidok cskkentik a csontmtrixot kpz osteoblastok mkdst, s serkentik a
csontmtrixot elbont osteoclastok mkdst.
A glukokortikoidok hatsai
Metabolikus hatsok:
Sznhidrt-anyagcserre gyakorolt
glukoneogenezis, hyperglykaemia.
hats:
cskkent
glukzfelvtel
glukzhasznosts,
fokozott
Fehrje-anyagcserre gyakorolt hats: fokozott fehrjebonts, cskkent fehrjepts.

Zsranyagcserre gyakorolt hats: a lipolitikus hormonokra kifejtett permisszv hats, valamint a zsrszvet
Cushing-szindrmra jellemz jraeloszlsa.
Regulatorikus hatsok:
A hypothalamusra s az ells hypophysislebenyre kifejtett negatv visszacsatols, ami az endogn
glukokortikoidok cskkent felszabadulst eredmnyezi.
rhatsok: cskkent vasodilatatio, cskkent folyadkexszudci.
Gyulladsos sejtekre gyakorolt hats:
az akut gyulladsos terleten a leukocytk migrcija s aktivitsa cskken
a krnikus gyulladsos terleten a mononukleris sejtek aktivitsa cskken, az erek prolifercija s a fibrosis
mrskldik
lymphoid szvetben a T- s B-sejtek klonlis expanzija s a citokint szekretl T-sejtek hatsa cskken.
Gyulladsos s immunmeditorokra gyakorolt hats:
a citokinek hatsa s termeldse cskken (belertve szmos interleukint, a tumornekrzis faktor -t s a
granulocyta-macrophag kolniastimull faktort)
az eikozanoidok termeldse gtolt
az IgG termeldse gtolt
a vrben a komplementkaszkd komponenseinek mennyisge cskken.
Mivel az exognen bejutatott hydrocortison s a szintetikus vegyletek disztribcija s metabolizmusa
lnyegben megegyezik a termszetes hormonokval, elszr a termszetes hormonok farmakokinetikjt
ismertetjk.
3.1.1.5.1. A termszetes hormonok farmakokinetikja
Kortizol
Disztribci. A mellkvesekregbl felszabadul kortizolaplazmban fehrjkhez ktdik. A mj egy, az 2globulinok csaldjba tartoz kortikoszteroid-kt fehrjt (corticosteroid binding protein, CBP ) szintetizl,
amely normlis krlmnyek kztt a kering hormon mintegy 75%-t megkti. A maradknak mintegy
20%-a szabadon, fehrjhez nem ktve, a tovbbi 5% pedig laza albuminktsben tallhat. Ez a 25% kpes
arra, hogy a clsejtekre hatst gyakoroljon. 2030 g/dl-t meghalad plazmakortizolszintnl a CBP teltdik, s
a plazma szabad kortizolszintje gyorsan n. A CBP mennyisge terhessgben, sztrognkezels hatsra s
hyperthyreosisban felszaporodik, hypothyreosisban s fehrjehinyos llapotban pedig cskken. A kortizol
flletideje a keringsben mintegy 6090 perc. A flletid hosszabb lehet, ha a kortizol (hydrocortison) nagy
mennyisgben kerl alkalmazsra, tovbb stressz-szituciban, hypothyreosisban, mjbetegsgben.
811

gygyszertana
Metabolizmus. A kortizolnak csupn 1%-a rl vltozatlan formban a vizelettel. A kortizolnak mintegy 20%-a
a vesben (s mineralokortikoid-receptorral rendelkez egyb szvetekben) tallhat enzim, a 11hidroxiszteroid-dehidrogenz hatsra kortizonn alakul. A kortizon nagy rsze s a maradk kortizol a mjban
inaktivldik oly mdon, hogy az A gyrben a C4C5 kztti ketts kts teltdik, majd a 3-hidroxiszteroiddehidrogenz hatsra tetrahidrokortizon s tetrahidrokortizol keletkezik. A C 20-on lv ketocsoport redukcija
rvn egy kevs kortoll, illetve kortolonn alakul. Az oldallnc (C20 s C21) a kortizol mintegy 510%-ban
lehasad, s az gy keletkez vegyletek tovbbmetabolizldnak, s mint 11-oxi-17-ketoszteroidok, szabad vagy
glukuronsavval, illetve knsavval konjuglt formban a vizelettel rlnek.
Aldoszteron. Az aldoszteron flletideje rvidebb, mint a kortizol, csupn 1520 perc. Nem ktdik
plazmafehrjkhez. Fleg a mjban metabolizldik, hasonlan a kortizolhoz. A 24 rs vizeletben mintegy 50
g konjuglt tetrahidroaldoszteron jelenik meg.
3.1.1.5.2. A szintetikus kortikoszteroidok farmakokinetikja
Abszorpci . A hydrocortison s a szintetikus vegyletek oralisan alkalmazva jl s gyorsan felszvdnak. A
glukokortikoidok, br kisebb mrtkben, de egyb nylkahrtyrl (orr, conjunctiva), a bronchusokbl s
bizonyos fokig a brn keresztl is bejutnak a keringsbe. Nagyobb mennyisgek tarts adagolsa vagy nagy
brfelleten val alkalmazs esetn ez a mennyisg jelents lehet, szisztms mellkhatsokat,
kregszuppresszit is kivlthat.
Disztribci. A szintetikus szrmazkok disztribcija a kortizolhoz hasonl, azonban nagyobb arnyban
ktdnek az albuminhoz.
Metabolizmus. A szintetikus szrmazkok metabolizmusa hasonl a kortizolhoz, a C1C2 kztti ketts kts
s az F-szubsztitci a metabolizmust cskkenti, a hatstartamot megnyjtja.
A kvlrl bejuttatott cortison s a szintetikus prednison biolgiailag inaktv, a mjban alakul t a hatkony
kortizoll, illetve prednisolonn, ebbl kvetkezen loklisan hatstalanok, mjelgtelensgben hatkonysguk
cskken.
Excrci. A szintetikus kreghormonok metabolitjainak nagy rsze a vizelettel rl.
Hatstartam. A relatve rvid hatstartam kortizolhoz kpest (biolgiai flletid 812 ra) a szintetikus
glukokortikoidok kzepes vagy hossz hatstartamak lehetnek.
Kzepes hatstartam (biolgiai flletid 1236 ra) pldul a prednisolon, prednison, methylprednisolon s
a triamcinolon.
Hossz hatstartam (biolgiai flletid 3672 ra) pldul a dexamethason s a betamethason.
Viszonylag rvid hatstartam a fludrocortison.
A glukokortikoidok fiziolgis hatsai nemkvnatos hatss vlnak akkor, amikor a vegyletek nagyobb
dzisokban s/vagy hosszabb idn t kerlnek alkalmazsra. (A hinyz mellkvesekreg-mkds
szubsztitcijra alkalmazott terpia sorn ezeket a mellkhatsokat nem figyeltk meg.)
Akut mellkvesekreg-elgtelensg. Hosszan tart glukokortikoid-kezelst kveten a kezels hirtelen
abbahagysa akut mellkvesekreg-elgtelensget eredmnyezhet. A mellkvese-funkci helyrellshoz
legalbb kt hnap szksges, de a dzistl s a kezels idtartamtl fggen ez az id akr 18 hnap is
lehet. Br a kezels hirtelen elhagysa utn megjelen tnetek a glukokortikoid hinyra jellemzk, ezek
normlis kortizolszint mellett is megjelenhetnek, ami arra utal, hogy tarts kezels sorn kortikoszteroiddependencia alakulhat ki.
A fertzsre val hajlam nvekedse. Nemkvnatos hats a fertzsre vagy sejtkrosodsra bekvetkez
vlasz szuppresszija. A fertzsek glukokortikoidokkal kezelt betegeken a szoksostl egszen eltr jelleggel,
pldul lz nlkl, j kzrzet mellett, gyulladsos vlaszreakci nlkl idzhetnek el komoly elvltozsokat.
Latens infekcik fellngolhatnak, interkurrens infekcik rendkvl slyos kvetkezmnyekkel jrhatnak.
Glukokortikoidok inhalcija (asthma bronchiale tarts kezelse) elsegtheti candidiasis kialakulst. Ha
812

gygyszertana
brmilyen bakterilis vagy vrusfertzsben szenved betegnek glukokortikoidot kell adni, illetve a
glukokortikoid-kezels alatt fertzs lp fel, megfelel kemoterpis kezelst kell szimultn vgezni.
Cushing-szindrma. Amikor a glukokortikoidokat gyulladsgtlknt vagy immunszuppresszv szerknt
hasznljk, az intermedier anyagcserre, illetve a s-vz hztartsra gyakorolt hatsok nemkvnatos
mellkhatsnak tekinthetk. Az ilyen clbl kezelt betegeken Cushing-szindrma elfordulhat.
Osteoporosis. A glukokortikoidok csontra gyakorolt hatsa egyrszt a kalcium- s a foszftanyagcsere
szablyozsa, msrszt az osteoblastok ltali kollagnszintzis cskkentse, illetve a kollagenz ltali fokozott
kollagnlebomls rvn valsul meg. Az osteoporosis kialakulsnak rizikja a tarts kezels legfbb ellenrve.
A csont vrelltsra gyakorolt hats kvetkezmnye lehet a femurfej avascularisnekrzisnak kialakulsa.
Diabetes. A kvlrl bejuttatott glukokortikoidok hatsra kialakul hyperglykaemia miatt akr manifeszt
diabetes is kialakulhat.
Gyomorfekly. Tarts glukokortikoid-terpia sorn felteheten a Helicobacter pylori elleni immunvdekezs
gyenglse miatt fekly kpzdhet, meglv feklyek slyosbodhatnak. Fekly kialakulsnak a veszlye
elssorban akkor kifejezett, ha a beteg egyidej nem szteroid gyulladsgtl terpiban is rszesl.
A vzizomzat tmegnek cskkense. Ugyancsak kezelst limitl tnyez lehet a kezels sorn kialakul
izomgyengesg, illetve a vzizomzat tmegnek cskkense.
Nvekeds gtlsa. Gyermekekben az anyagcserehatsok klnsen a fehrje-anyagcserre kifejtett hats a
nvekeds gtlst okozhatjk, mg relatve kis dzisok hatsra is akkor, ha a kezels tbb mint 6 hnapig tart.
Kzponti idegrendszeri hatsok. Egyes betegeken eufria, msokon depresszi vagy pszichotikus tnetek
(agresszi) lphetnek fel. Fokozdik a grcskszsg.
Egyb mellkhatsok. A tarts kezels sorn kialakul egyb mellkhatsok kztt emltend a glaucoma, az
intracranialis nyomsfokozds, a hypokalaemia, a fokozott vralvadkonysg, a lz, a menstrucis
rendellenessg cataractakpzds, a sebgygyuls elhzdsa.
A glukokortikoidok farmakokinetikja s nemkvnatos hatsai
A glukokortikoidokat szjon t, parenteralisan vagy loklisan alkalmazhatjuk. A vrben e szerek
kortikoszteroid-kt fehrjhez kapcsoldnak, a sejtekbe passzv diffzival lpnek be.
Nemkvnatos hatsaikat leginkbb akkor figyelhetjk meg, amikor gyulladsgtl vagy immunszuppresszv
szerknt szisztmsan, hossz idn keresztl kerlnek alkalmazsra (ilyen esetekben az anyagcserre gyakorolt
hatsok nemkvnatos hatsnak tekinthetk). A legfontosabbak ezek kzl:
a fertzsre adott vlaszreakci gtlsa
az endogn glukokortikoid-szintzis gtlsa (mellkvesekreg-szuppresszi)
anyagcserehatsok (pldul diabetes)
osteoporosis
iatrogn Cushing-szindrma
ulcus
3.1.1.7.1. Endokrin cl terpis felhasznls
Mellkvesekreg-elgtelensg. Primer mellkvesekreg-hypofunctio (Addison-kr) esetn a glukokortikoid- s
a mineralokortikoid-hinyt egyarnt ptolni kell. Szekunder mellkvesekreg-elgtelensgben rendszerint a
glukokortikoid-aktivits ptlsa is elegend.
813

gygyszertana
Congenitalis adrenalis hyperplasia. A kortizolszintzis specifikus zavarval jr congenitalis adrenalis
hyperplasiban a hiny ptlsra, illetve az ACTH-termelds visszaszortsra alkalmazzuk ket.
Adrenalectomia . Cushing-szindrms betegnek az adrenalectomia alatt s utn nagy dzis kortizol adagolsa
szksges, amelyet azutn fokozatosan lehet cskkenteni a hiny ptlsra elegend szintre.
Diagnosztika . A hypophysismellkvesekreg rendszer mkdsnek vizsglatval sszefgg diagnosztikai
tesztekben mivel az ACTH-termelst a leghatkonyabban gtolja a dexamethasonszuppresszis tesztet
szoktk alkalmazni.
A magzati tdrs elsegtse . Mivel a magzati td rst a foetalis kortizolszekrci szablyozza,
koraszls esetn, a szls eltt a szl nnek adagolt nagy dzis glukokortikoid cskentheti a respiratorikus
distressz szindrma kialakulsnak veszlyt.
3.1.1.7.2. Nem endokrin cl terpis felhasznls
A glukokortikoidokat rendkvl szles krben alkalmazzk nem endokrin megbetegedsekben, ahol elssorban
gyulladscskkent s immunszuppresszv hatsukat hasznljk ki.
Gyulladsos megbetegedsek . Gyulladsos megbetegedsek kezelsnl mindig szem eltt kell tartani, hogy a
glukokortikoidok csak a tneteket befolysoljk (az akut, letveszlyes tneteket cskkentik vagy megszntetik,
az elhzd gyullads kvetkezmnyeit mrsklik vagy kivdik), de az alapbetegsget, a kivlt okot nem
szntetik meg. Csak a legjellegzetesebbeket kiemelve: hasznlhatk osteoarthritisben, rheums carditisben,
gyulladsos blbetegsgekben, thyreoiditisben, hepatitis bizonyos formiban.
Br ellentmondsnak tnik, sor kerlhet adagolsukra slyos akut infekcikban; pldul Gram-negatv
sepsisben az akut gyulladsos tnetek elnyomsa, gyerekeknl H. influenzae meningitisben a ksbbi
neurolgiai krosodsok kivdse cljbl.
Kollagn-vascularis megbetegedsek . Igen hatkonyak klnbz kollagn-vascularis megbetegedsekben,
gy lupus erythematosusban, rheumatoid arthritisben, polymyositisben, dermatomyositisben, polyarteritis
nodosban.
Allergis megbetegedsek . Az allergis tneteket (anaphylaxis shock, asthma bronchiale, sznantha,
urticaria, szrumbetegsg, kontakt dermatitis stb.) cskkentik vagy megszntetik, hatsuk kifejldshez
azonban bizonyos id kell. Asthma bronchialban s allergis rhinitisben elssorban loklisan alkalmazhat
ksztmnyeket (spray, orrcsepp) adagolunk, s csak a legvgs esetben trnk t a szisztms alkalmazsra.
Brgygyszati megbetegedsek . A brgygyszati megbetegedsek kzl letmentk pemphigusban, s igen
hatkonyak egyb esetekben (ekzema, seborrhoes dermatitis, psoriasis, pruritus stb.) is.
Szemszeti megbetegedsek . Szemszeti megbetegedsekben a mlyebb, elhzd gyulladsok (pldul
uveitis, iridocyclitis, szemideggyullads) kvetkezmnyeinek kivdsben rendkvl jelentsek. Alkalmazsuk
sorn vigyzni kell azonban arra, hogy a bakterilis, virlis vagy gombs fertzs tneteit elfedhetik. A szem
belnyomst nvelhetik, tartsabb adagols sorn a szem belnyomsnak rendszeres ellenrzse vlhat
szksgess.
Daganatos megbetegedsek . Citosztatikumokkal egytt adva javulst okozhatnak akut lymphoid
leukaemiban, lymphomban, Hodgkin-krban, de emellett a legklnbzbb malignus megbetegedsekben
enyhthetik a tneteket, segthetik a remisszit. Hatkonyak lehetnek agyi daganatokhoz vagy metasztzishoz
trsul agyoedemban.
Immunszuppresszi . Rendkvl lnyeges szerepk van transzplantci sorn, amikor az immunrendszer
szuppresszijra, a beltetett szvet kilkdsnek megakadlyozsra igen nagy dzisokat alkalmazunk.
Egyb indikcik . Hatkonyak szmos egyb megbetegedsben, gy pldul thrombocytopenis purpurban,
haemolyticus anaemiban, sarcoidosisban, nephrosis-szindrmban. Haemorrhagis s septicus shockban
adjuvns szerknt kerlhetnek felhasznlsra. Alkalmazhatk citosztatikumok okozta, illetve egyb etiolgij
slyos hnys csillaptsra.
3.1.1.8. Kontraindikcik
814

gygyszertana
A glukokortikoid vegyleteket klnsen vatosan kell alkalmazni cardiovascularis megbetegedsek, pepticus
fekly, osteoporosis, pszichzis, glaucoma, valamint fertzsek, klnsen herpes simplex vrus fertzs esetn.
A glukokortikoidok legfontosabb klinikai alkalmazsa
Mellkvesekreg-elgtelensg (Addison-krban) esetn a hinyz hormon ptlsa.
Gyulladsgtl s immunszuppresszv szerknt:
asthma bronchialban
helyileg, klnbz gyulladsos brbetegsgek, allergis conjunctivitis, rhinitis kezelsre
slyos allergis reakcik (hiperszenzitivits) kezelsre
klnbz, autoimmun etiolgij vagy gyulladsos komponenssel is rendelkez betegekben (rheumatoid
arthritis s egyb n. ktszveti betegsgekben, gyulladsos blbetegsgekben, haemolyticus anaemia
bizonyos formiban, idiopathis thrombocytopenis purpurban)
szerv- vagy csontvel-transzplantcit kveten az tltetett szvet kilkdsnek a megakadlyozsra
Daganatos megbetegedsekben:
citosztatikumokkal kombinciban egyes malignus elvltozsok (Hodgkin-kr vagy akut lymphoid leukaemia)
kezelsre
primer vagy metasztatizlt agytumoros betegeken az agyi oedema cskkentsre
kemoterpival kapcsolatos hnyinger, hnys cskkentsre, az antiemetikus kezels egyik komponenseknt
3.1.1.9. Adagols
A szintetikus glukokortikoidokat klnbz mdokon juttathatjuk be a szervezetbe.
Szisztms (parenteralis, oralis) adagols
Szubsztitcis terpia. E clbl olyan vegyleteket adagolunk, amelyek mineralo- s glukokortikoidaktivitssal egyarnt rendelkeznek. Akut mellkvesekreg-elgtelensgben azonnal iv. 100 mg hydrocortisont
adunk, majd a kezelst tarts infzi formjban kell folytatni. Az llapot rendezdse utn t lehet trni az im.
adagolsra, majd fokozatosan bellthat a fenntart adag. Krnikus mellkvesekreg-elgtelensgben ltalban
napi 2030 mg hydrocortisont adagolunk, kiegsztve az ersebb mineralokortikoid hats fludrocortisonnal.
Ilyenkor egyb szintetikus ksztmny nem alkalmazhat.
Nem szubsztitcis terpia. Nem szubsztitcis terpiban elssorban a kzepes hatstartam szintetikus
szteroidok kerlnek felhasznlsra A kezels idtartama szerint beszlhetnk rvid tv, 12 hetes (s
rendszerint lksszer), valamint hossz tv, fenntart kezelsrl. A lkskezels sorn az els nap relatve
nagy adagot adunk (pldul 30 mg prednisolont), majd fokozatosan cskken adaggal folytatjuk a kezelst
egszen a gygyszer teljes elhagysig.
Autoimmun betegsgekben a krzisllapotok lekzdsre szba jhet ris adagok (pldul 5001000 mg
methylprednisolon) intravns alkalmazsa. Tarts kezelsre azonban a vegyleteket ltalban oralisan
adagoljuk. A gyulladscskkent hats mr viszonylag kis dzisoknl (pldul napi 510 mg prednisolon)
jelentkezhet, szmos esetben (pldul immunszuppresszi, pemphigus, sclerosis multiplex) lnyegesen nagyobb
adagok (napi 50100 mg prednisolon) szksgesek. ltalban a kezels kezdetn nagyobb adagokra van
szksg, majd a napi dzis fokozatosan cskkenthet a mg hatsos szintre.
Gyulladsos megbetegedsek, asthma bronchiale s allergis reakcik kezelsre rectalisan alkalmazhat a
prednison mikronizlt formja.
A tarts szisztms adagols sorn a kregszuppresszv hats cskkentsre klnbz terpis varicikkal
prblkoznak. gy tarts alkalmazs esetn, ha a kezels napi egyszeri dzissal megoldhat, elnysebbnek
tartjk a kora reggeli adagolst, ami jobban megfelel a termszetes napszaki ingadozsnak. Hosszan tart
kezels esetn a nemkvnatos hatsok cskkentse cljbl adagolhatk a glukokortikoidok msodnaponta,
815

gygyszertana
ilyenkor termszetesen nagyobb dzisban. Elssorban immunszuppresszi cljbl val adagolsnl s egyes
autoallergis megbetegedsek terpija sorn felvetdtt megadzisok (g-os nagysgrend) hetenknti vagy
havonknti adagolsa, ennek hatkonysga s elnye mg nem tisztzott.
Glukokortikoid adagolst mg rvid tv alkalmazs esetn is csak fokozatosan szabad abbahagyni. Minl
hosszabb volt a kezels, annl tbb idt kell hagyni arra, hogy a mellkvesekreg hormonlis tevkenysge
visszatrjen. Stressz vagy fenyeget stressz esetn a glukokortikoid adagjt ismt emelni kell.
Tarts adagols sorn az osteoporosis veszlynek cskkentse cljbl, kalciumot, D-vitamint, biszfoszfontot
(lsd A kalcium- s a csontanyagcserre hat gygyszerek cm fejezetet), a fekly kivdsre H 2-blokkol
vegyleteket lehet adagolni, valamint szksges lehet K+-ptls s fehrjeds dita.
Loklis adagols . Helyileg alkalmazva a szteroidok szisztms toxicitsnak valsznsge hacsak nem
extrm nagy adagokat alkalmazunk jelentsen cskken.
Intraarticularis adagols. Arthritis, bursitis, spondylitis stb. esetn intraarticularisan vagy a szvetek kz
loklisan adagolhatk, elssorban a tarts hats ksztmnyek, mint pldul a betamethason. Ebben az esetben
a legkomolyabb mellkhatst fertzs jelenti, amely nmelykor rk alatt kialakulhat. Az ismtelt
intraarticularis alkalmazs nveli az zleti destrukci veszlyt, szteroidok intraarticularis alkalmazsra csak
bizonyos intervallumonknt (minimum 3 hnap) kerlhet sor.
Oralis vagy rectalis alkalmazs. Az ers hats, kifejezett first-pass metabolizmussal jellemezhet s ezrt
relatve kevss szisztms hats budesonid, megfelel, pH-fgg vdrteg bevons kapszulban oralisan
vagy clysmban rectalisan adagolhat Crohn-betegsg s ulcerativ colitis bizonyos formiban.
Aeroszol, orrcsepp formjban adagolhatk asthma bronchiale, allergis rhinitis kezelsre.
Egyb loklis alkalmazs. Kencs, krm, hab, spray, szemcsepp, szemkencs, orrcsepp s flcsepp formjban;
nmagban vagy antiszeptikummal, antibiotikummal kombinlva szmos ksztmny van forgalomban. Nem
szabad azonban elfelejteni, hogy nagyobb felleten val tarts adagolsakor (klnsen az ers szisztms
hatssal rendelkez vegyletek) kregszuppresszi kialaktsra elegend mennyisg juthat a keringsbe.
Fokozhatjk a kreghormonok hatst az sztrognek (antikoncipiens kezels), valsznleg a szteroidok
metabolizmusnak lasstsa tjn. A phenobarbital, a phenytoin enzimindukl hatsa kvetkeztben a
szteroidok metabolizmust gyorstja, hatkonysgukat cskkenti. Addison-kros beteg szubsztitcis terpija
sorn barbiturtok alkalmazsa krzist vlthat ki. A diuretikus kezels sorn fellp K +-vesztesget, az
antikoagulnsok hatkonysgt, illetve toxicitst nvelhetik. Szles spektrum antibiotikummal (pldul
tetraciklin) egytt adva nvelik a rezisztens mikroorganizmusok ltal okozott slyos infekcik (candidiasis)
kialakulsnak veszlyt.
3.1.2. A mellkvesekreg-hormonok antagonisti s szintzisnek gtli

A mellkvesekreg-hyperplasia tumor, Cushing-kr kezelse elssorban mtti. Az itt rszletezett
kortikoszteroid-antagonista vegyletek alkalmazsa mtt eltt, esetleg alatt, illetve inoperabilis esetekben jn
szba.
3.1.2.1. Szintzisgtlk
3.1.2.1.1. Metyrapon
A metyrapon a P-45011 enzim gtlszere, gy erteljesen cskkenti a 11-dezoxikortizolkortizol talakulst.
Mivel cskken a kortizol szintzise, megsznik a feedback-gtls, n az ACTH-szekrci s jl mkd
hypophysismellkvesekreg esetn megn a 11-dezoxikortizol koncentrcija. A metyrapont a hypothalamus
hypophysismellkvesekreg rendszer mkdkpessgnek diagnosztizlsra alkalmazzk, orlisan
alkalmazhat. Felhasznlhat tovbb mellkvesekreg-daganatok esetn (leginkbb mtt vagy
rntgenbesugrzs eltt) a kortizoltlprodukci cskkentsre. Ez az egyetlen szintzisgtl vegylet, amely
terhessgben is adhat. Cushing-kr kezelsre ltalban nem alkalmazzk. Mellkhatsknt, az aldoszteron- s
az andrognszintzis nvekedse miatt, s- s vzretencit, illetve hirsutismust, emellett gastrointestinalis
tneteket okozhat.
816

gygyszertana
3.1.2.1.2. Aminoglutethimid
Az aminoglutethimid a P-450scc enzim gtlszere, megakadlyozza a koleszterinpregnenolon talakulst, ezltal
mind a mineralo- s glukokortikoidok, mind a szexulhormonok szintzist cskkenti. Az aromatz enzim
gtlsa rvn cskkenti tovbb az andrognsztrogn talakulst is. Terpisan felhasznlhat esetleg
ketoconazollal (lsd ksbb) s/vagy metyraponnal egytt daganat kvetkeztben kialakul, mitotanra (lsd
ksbb) nem reagl Cushing-kr esetn a szteroidtlprodukci cskkentsre. Tbb rszletre elosztott napi 12
g-os dzisban orlisan adagolhat. Korbban alkalmaztk egyidej mineralo- s glukokortikoid-adagols
mellett emlcarcinoma bizonyos eseteiben, ma, az jabb antisztrogn s aromatzgtl vegyletek
birtokban erre a clra nem alkalmazzk. A gastrointestinalis s a neurolgiai mellkhatsok megjelense
dzisfgg; esetenknt hematolgiai eltrsek is kialakulhatnak.
3.1.2.1.3. Mitotan
A mitotan a DDT (diklr-difenil-triklretn)-hez hasonl szerkezet citotoxikus anyag, amely szelektv mdon
puszttja a mellkvesekreg-sejteket s gtolja a kreghormonok szintzist.
Farmakokinetika. Oralisan kb. 40% szvdik fel, a zsrszvetben felhalmozdik, kirlse a zsrszvetbl igen
lass. A mjban metabolizldik, a metabolitok a vesn, ill. epn keresztl rlnek.
Mellkhatsok. Szmos mellkhatssal rendelkezik, gy hasmens, hnyinger, hnys, brtnetek,
magatartszavarok, depresszi, aluszkonysg, ritkn retinopathia alakulhat ki. Ezenkvl anaemia, leukopenia,
thrombocytopenia, haemorrhagis cystitis, hepatitis elfordulhat. Alkalmazsa sorn szksg lehet kiegszt
kortikoszteroid-kezelsre.
Terpis indikcik. Inoperabilis mellkvesekreg-rk tneti kezelsre alkalmazhat.
Adagols. Az adagolst napi 2-3 g-mal kell kezdeni, ami a szrumszint monitorozsa mellett igen fokozatosan
emelhet.
Gygyszerklcsnhats. A citokrm P450 enzimek induktora, ezrt szmos vegylet metabolizmust
befolysolja. Spironolacton a mitotan hatst gtolja.
3.1.2.1.4. Ketoconazol
A ketoconazol gombaellenes szer, amely az antifunglis dzisnl nagyobb adagban gtolja a P-45017 enzimet,
s gy a glukokortikoidok s a szexulhormonok kpzdst. Mg nagyobb dzisban a P-450scc-t, s gy a teljes
kortikoszteroid-szintzist is gtolja. Aminoglutethimiddel s/vagy metyraponnal egytt adagolva alkalmazhat a
szteroidtlprodukci cskkentsre. A mj citokrm-P450 enzimnek gtlsa rvn szmos vegylet
metabolizmust cskkenti, tovbb mjkrost hatsa van. Klnsen veszlyes interakcit szleltek nhny
nem szedatv antihisztamin vegylettel (terfenadin, astemizol) val egyidej adagolsakor az elbbi
vegyletek lebontsnak gtlsa kvetkeztben megnylt QT-id s slyos kamrai tachyarrhythmia alakult ki.
3.1.2.1.5. Trilostan
A trilostan a 3--hidroxiszteroid-dehidrogenz reverzibilis gtlszere, gy mind a kortizol-, mind az
aldoszteronszintzist gtolja. Oralisan adhat ksztmny, terpis rtke nem tl jelents.
3.1.2.1.6. Abirateron
Az abirateron a P450-17--hidroxilz s 17,20-liz gtlszere, cskkenti a kortizol s a szexulhormonok
kpzdst. Prostatacarcinoma kezelsre oralisan alkalmazhat, jelenleg klinikai kiprbls alatt ll.
3.1.2.2. Glukokortikoid-antagonistk
3.1.2.2.1. Mifepriston (RU486)
A mifepriston szintetikus szteroid, elssorban progeszteronantagonistaknt alkalmazzk (lsd Az ivarszervek
gygyszertana cm fejezetet). Nagyobb dzisban ktdik a glukokortikoid-receptorokhoz is, s gtolja a
glukokortikoidok hatst, a feedback-szablyozs gtlsa rvn, ugyanakkor nveli az ACTH- s a
kortizolszintet. Oralisan adhat ksztmny, terpis felhasznlhatsga Cushing-kr kezelsre krdses,
jelenleg kizrlag mellkvesekreg-daganat vagy ectopis ACTH-szindrma esetn alkalmazzk.
817

gygyszertana
3.1.2.3. Mineralokortikoid-antagonistk
3.1.2.3.1. Spironolacton
A spironolacton a dezoxikortikoszteron mdostsval nyert vegylet, aldoszteronreceptor-antagonista.
Farmakolgiai hatsok. Farmakokinetika (lsd a Diuretikumok cm fejezetet).
Mellkhatsok. Hyperkalaemia, gynaecomastia, menstrucis zavarok, szedci, gastrointestinalis tnetek.
Terpis indikcik . Alapveten diuretikumknt alkalmazott vegylet (lsd Diuretikumok cm fejezetet),
amelyet emellett egyb clra is felhasznlnak:
Primer hyperaldosteronismus diagnosztizlsra, mtti elksztsre, illetve inoperabilis esetekben fenntart
kezelsre.
Szekunder hyperaldosteronismussal trsul refrakter oedemk (mjcirrhosis, nephrosis-szindrma, slyos
ascites) kezelsre.
Kontraindikcik. Nem adhat terhessgben, szoptats alatt, anuriban, illetve ersen beszklt vesefunkci
esetn.
Adagols. Adrenalectomia elksztsre napi 100400 mg, fenntart kezelsre 23 naponknt 50200 mg.
Gygyszeres interakcik (lsd Diuretikumok cm fejezetet).
3.1.2.3.2. Eplerenon
Az eplerenon a spironolactonhoz hasonl, annl szelektvebb aldoszteron-antagonista, jelenleg hypertensio s
szvelgtelensg kezelsre alkalmazzk (lsd Diuretikumok cm fejezetet).
3.1.2.3.3. Drospirenon
A drospirenon aldoszteron-antagonista tulajdonsggal is rendelkez progeszteronantagonista. sztrognnel
kombinlva antikoncipiensknt, ill. posztmenopauzlis hormonterpia sorn alkalmazzk (lsd Az ivarszervek
Irodalom
Chroussos, G. P.: Adrenocorticosteroids and adrenocortical antagonists. In: Katzung, B. G., Masters, S. B.,
Trevor, A. J. (eds.): Basic and Clinical Pharmacology. 11th Edition: pp. 681697, Lange Medical Books, New
York, 2009.
Bamberger, C. M., Schulte, H. M., Chroussos, G. P.: Molecular determinants of glucocorticoid receptor function
and tissue sensitivity to glucocorticoids. Endocr. Rev. 17:245, 1996.
Chroussos, G. P.: The hypothalamic-pituitary-adrenal axis suppression and immune-mediated inflammation.
New Engl. J. Med. 332:1351, 1995.
4. 49. Az ivarszervek gygyszertana s a szexulis

aktivitst befolysol szerek
Kles Lszl, PApp Gyrgy, Kopa Zsolt
4.1. Az ivarszervek gygyszertana

A gonadoknak (nkben a petefszek, frfiakban a here) kt alapvet feladata van. Egyrszt ivarsejteket
kpeznek (gametogn funkci), msrszt olyan hormonokat termelnek (endokrin funkci), melyeknek
meghatroz szerepe van a frfi s a ni nemi jelleg kialaktsban s fenntartsban, valamint hozzjrulnak
egyb lettani funkcik optimlis mkdshez.
818

gygyszertana
A gonadok ltal szintetizlt szteroid szerkezet vegyletek a nemi hormonok. Nkben a petefszekben egyrszt
sztrognek keletkeznek nagy mennyisgben, amelyek kzl a legfontosabb s biolgiailag legaktvabb az
sztradiol (az ovarium egyik f termke), kevsb hatkony az sztron s az sztriol (amelyek inkbb a mjbl
s ms nem gonadalis szvetekbl szrmaznak). Az ovarium msik f termke a progeszteron. Terhessg esetn
a placenta, illetve a fetoplacentaris egysg a dominl hormonforrs.
A legfontosabb frfi nemi hormonok (andrognek): a tesztoszteron (a here f termke), illetve a sok tekintetben
hatkonyabb, az andrognreceptorokhoz ersebben ktd 5-dihidrotesztoszteron (DHT), amely
tesztoszteronbl keletkezik egyes clszervekben (pldul prostata). Emellett gyenge andrognaktivitssal
rendelkezik az androsztendion s a dehidroepiandroszteron, amelyek jellemzen extragonadalis eredetek,
pldul a mellkvesben termeldnek.
Ma mr tudjuk, hogy ni nemi hormonok frfiakban is kpzdnek, st fontos szerepet tltenek be s fordtva. A
kvetkezkben elssorban a felsorolt hormonok s analgjaik farmakolgijt trgyaljuk rszletesen, az
ivarszervek ltal termelt rszben mg tisztzatlan szerep s a farmakolgiban jelents szereppel nem br
egyb anyagokra (pldul inhibin, aktivin, relaxin) nem trnk ki rszletesen.
4.1.1. A nemi hormonok bioszintzise

A 49.1. bra mutatja be azokat a reakciutakat, amelyek szerepet jtszanak a nemi hormonok szintzisben.
Azt, hogy egy adott sejtnek/szervnek mi az elsdleges vgtermke, az dnti el, hogy a szintzishez szksges
enzimek kzl melyek llnak rendelkezsre. A szintzis szablyozsa is ezen enzimek aktivitsnak a
szablyozsa rvn megy vgbe.
819

gygyszertana
49.1. bra. A nemi hormonok bioszintzise

A szintzis obligt elanyaga a koleszterin, amelynek oldallnct egy citokrm P450, a CYP11A1 (citokrm
P450scc) lehastja s pregnenolon keletkezik.
A progeszteron szintzise. A pregnenolonbl egy dehidrogenz hatsra kpzdik a progeszteron.
820

gygyszertana
A progeszteron a corpus luteumban az elsdleges vgtermke a szteroidszintzisnek, terhessg esetn termelse
ksbb a placentba helyezdik t. Kismrtkben a mellkvese is hozzjrul a termelshez. Frfiakban is
megtallhat mint a tesztoszteron-szintzis (lsd ksbb) kzti termke.
Az andrognek szintzise. A vegyletek ezutn az n. 4 vagy a 5 szintziston alakulnak tovbb. Az
elnevezs arra utal, hogy a reakciban rszt vev anyagok szerkezetben a 4. s az 5. ( 4) vagy az 5. s a 6.
sznatom (5) kztt tallhat ketts kts. A 4 t kiindulsi vegylete a progeszteron, a 5 t amelyen
biolgiailag nem vagy csak kevss aktv anyagok jnnek ltre pedig a pregnenolon. A kt t kztti 54
talakulst a pregnenolonprogeszteron talakulst is vgz dehidrogenz biztostja.
Mindkt ton egy citokrm P450 enzim (CYP17A1) katalizlja az els kt lpst, amelyek eredmnyeknt
gyenge androgn hats vegyletek, a dehidroepiandroszteron (5), illetve az androsztendion (4) keletkeznek.
Az androsztendion kt irnyba alakulhat tovbb. Az egyik lehetsg, hogy 17-dehidrogenz hatsra ersebb
androgn, tesztoszteron kpzdik belle. A tesztoszteront ezt kveten egyes szvetekben az 5-reduktz DHTv alakthatja.
A here Leydig-sejtjeinek enzimkszlete tesztoszteron-szintzisre determinlja ket, s frfiakban az andrognek
zme innen szrmazik, br a mellkvese is hozzjrul a termelskhz. Az 5-reduktz-aktivits pldul a
prostatban jelents, itt a DHT a jellemz vgtermk. Nkben a mellkvesben, s kisebb mennyisgben az
ovariumban kpzdnek andrognek.
Az sztrognek szintzise. Az sztrognek szintzise sorn obligt elanyagok az andrognek. Az
androsztendion talakulsnak msik tja az A gyr aromatizcija s egy metilcsoport lehastsa (katalizl
enzim a CYP19, gyakrabban hasznlt nevn aromatz), amely eredmnyeknt sztron kpzdik. Hasonl
mdon a tesztoszteronbl a leghatkonyabb endogn sztrogn, az sztradiol alakul ki. A 17-dehidrogenz az
androsztendiontesztoszteron talakuls mintjra az ovariumban az sztront sztradioll alaktja, mg az enzim
egy msik (elssorban a mjban tallhat) altpusa a fordtott irnyba trtn talakulst (sztradiolsztron)
katalizlja. Az sztradiolt ugyancsak a mjban egy citokrm P450 a kevsb hatkony sztrioll hidroxillja.
Az aromatz enzim az ovarium n. granulosasejtjeiben, terhessg esetn a placentban nagymrtkben
expresszlt, ezrt ezek a szervek az sztradiol f forrsai. Emellett azonban jelents aromatzaktivitssal
rendelkezik a zsrszvet, s jelen van az enzim az agyban, az emlben, a csontokban, st a here Sertolisejtjeiben is. A kvetkezmny, hogy ezek az extragonadalis szvetek is kpesek (a helyben termeld vagy a
keringsben tallhat, pldul a herbl vagy a mellkvesbl szrmaz andrognekbl) sztrognt (elssorban
sztront) szintetizlni. Teht sztrogn kpzdik frfiakban s posztmenopauzlis vagy ovarectomin tesett
nkben is. Mindennek a hormonok fiziolgis funkcijn tl egyes patolgis llapotokban, klnsen
hormondependens tumorok esetn van jelentsge.
Az ovarialis sztradioltermelsben jelents a theca- s a granulosasejtek sszehangolt mkdse. A thecasejtek
ugyanis elssorban LH-receptorral rendelkeznek, mg a fejld tsz granulosasejtjei (legalbbis eleinte)
dominlan FSH-receptorokat expresszlnak. LH hatsra a thecasejtek androgn-elanyagokat (elssorban
androsztendiont) lltanak el, amelyeket a granulosasejtekben az FSH ltal induklt aromatz enzim alakt
tovbb sztrognekk.
A szexulszteroidok szintzise a hypothalamushypophysis rendszer szablyozsa alatt ll, amelyre a
ksbbiekben trnk ki rszletesebben. A nemi hormonok szintzist gtl vegyleteket, amelyek kzl
elssorban az aromatzgtlknak, illetve az 5-reduktz-gtlknak van terpis szerepe, ugyancsak a
ksbbiekben ismertetjk.
4.1.2. Ni nemi hormonok

A ni nemi hormonok az sztrognek s a progeszteron. Az utbbihoz hasonl hats szrmazkokat
gesztagneknek nevezzk. Az sztrognek s a gesztagnek ksznheten elssorban az oralis fogamzsgtl
ksztmnyek szles kr hasznlatnak, illetve a posztmenopauzlis hormonterpinak , vilgszerte a
leggyakrabban alkalmazott gygyszerek kz tartoznak. Ennek tkrben szertegaz fiziolgiai szerepk s
komplex farmakolgiai hatsaik pontos ismerete klnsen fontos.
4.1.2.1. A menstrucis ciklus
821

gygyszertana
Egy n letben, gonadalis funkciit tekintve, kt esemny eredmnyez jelents vltozst: a puberts s a
menopauza. A kt esemny kztti idben, 3040 ven keresztl, nemi mkdst az ismtld menstrucis
ciklusokkal jellemezhetjk.
Az ovarium a pubertsig nem mutat aktivitst, sem gametogn, sem endokrin funkcijt tekintve. A puberts
kezdetn hypothalamus nucleus arcuatusban tallhat neuroncsoport, az n. pulzusgenertor, amely addig nem
produklt neuronalis kislseket, aktivldik, a hypothalamus GnRH-t termel, amely stimullja az FSH- s az
LH-felszabadulst a hypophysisbl, s kezdett veszi a ciklikus mkds (49.2. bra).
822

gygyszertana
49.2. bra. A menstrucis ciklus

A ni nemi ciklust a kvetkez szakaszokra lehet osztani: follicularis vagy proliferatv fzis, amelyet az
ovulci kvet, majd a lutealis vagy szekretoros fzis, amelyet a menstruci zr le, s kezddik az egsz ciklus
ellrl. A pulzusgenertor ltal a follicularis fzis elejn ltrehozott pulzusmintzat (gyakori, kisebb
amplitudj kislsek) a kt gonadotrop hormon kzl az FSH szintjt emeli kicsit erteljesebben. Az FSH
hatsra az ovariumban nhny tsz nagyobbodni kezd, majd 56 nap mlva kzlk egy, a dominns tsz,
823

gygyszertana
gyors nvekedsnek indul, granulosasejtjei (a thecasejtekkel szoros egyttmkdsben) FSH s LH hatsra
sztrognt termelnek, egyre nagyobb mennyisgben. A 67. naptl az egyre nvekv sztrognszint gtl hatst
fejt ki a hypophysis FSH- s LH-termelsre. A cskken FSH-szint elsegti az retlenebb, nem dominns
tszk regresszijt, a dominns, rett tsz viszont tovbb nvekszik, s egyre tbb sztrognt termel. Amikor
az sztradiolszint tartsan egy kszbrtk fl kerl, hatsa megfordul, egy rvid erteljes pozitv feedbackhatst kifejtve, hirtelen nagy mennyisg FSH s LH felszabadulshoz vezet (preovulcis cscs). Ennek
hatsra bekvetkezik az ovulci, a petesejt kiszabadul, s kezdett veszi a lutealis fzis. A tszruptra
kvetkezmnye, hogy annak rege megtelik vrrel (corpus haemorrhagicum), majd a luteinizlt granulosa- s
thecasejtek proliferlnak, s a vrrel telt reg helyt elfoglalva ltrehozzk a corpus luteumot, amely egyre
nvekv mennyisgben progeszteront termel. Hatsra a pulzusgenertor kisebb frekvencival s nagyobb
amplitudval mkdik, ami enyhe LH-dominancit hoz ltre. Mindennek kvetkeztben a progeszteron
termelse s a differencildsi folyamatok kerlnek eltrbe. Amennyiben nem kvetkezik be terhessg, a
corpus luteum lassan degenerldik, corpus albicanss alakul. A hormonszintek esnek, a hypothalamus s a
hypophysis felszabadul a feedback-hormonhatsok all, s jra ellrl indul a ciklus.
A hormonszintek vltozsa s az ovulci mellett a ciklust termszetesen egyb vltozsok is jellemzik,
amelyek elsdlegesen a ni reproduktv szerveknek, az implantcira, terhessgre val felksztst szolgljk.
Lnyegt tekintve a follicularis fzisban az sztrognek hatsra ltrejv proliferls folyamatok dominlnak,
amelyet a lutealis fzisban a progeszteron hats tlslya kvet, amely egyrszt limitlja az sztrognek
proliferatv hatst, msrszt elsegti a differencildst (lsd ksbb, az sztrognek, illetve a progeszteron
hatsainak a lersnl). Terhessg hinyban a corpus luteum degenercija s a hormonszintek esse ahhoz
vezet, hogy a proliferlt, differencildott endometrium nem lesz fenntarthat, s vrzs ksretben levlik
(menstruci).
Amennyiben a petesejt megtermkenyl s implantldik, a blastocysta, majd a placenta ltal termelt humn
choriogonadotropin (hCG) jtszik eleinte jelents szerepet. Szintje folyamatosan emelkedik, cscst a terhessg
56. hetben ri el, szerepe a corpus luteum LH-receptorainak stimullsa s gy a szteroidhormon-szintzis
fenntartsa. Ksbb szintje ersen lecskken, hiszen ilyenkor mr a placenta (a foetoplacentaris egysg) nagy
mennyisgben szintetizl sztrogneket s progeszteront, azaz nincs tovbb szksg sem a corpus luteumra, sem
annak hormontermelsre.
3040 v ciklusos mkds utn az ovarium gametogn s endokrin funkcija hanyatlani kezd, s ltalban
nhny vvel az 50 ves kor utn a menstrucis ciklusok vget rnek, bekvetkezik a menopauza.
4.1.2.2. sztrognek
Az emberben elfordul legfontosabb sztrogn vegyletek, amint erre mr utaltunk, az sztradiol (a
biolgiailag legaktvabb sztrogn), az sztron s az sztriol.
Egszsges, fertilis kor nben a napi sztrognszekrci, a ciklustl fggen, 25100 g (90350 nmol), az
sztradiol plazmaszintje a follicularis fzis elejn 50 pg/ml kzelben van, s 350850 pg/ml-es cscsot r el az
ovulci eltt. A szekrci a terhessg sorn a napi 30 mg-os rtket is elrheti. Posztmenopauzlis nk napi
sztrogntermelse 510 g (1735 nmol). Frfiakban 225 g (790 nmol) a napi szekrci.
Mr a XIX. szzad vgn feltteleztk, hogy az ovarium ktfle, a szexulis funkcikban jelents szerepet jtsz
anyagot termel. 1926-ban Loewe s Lange fedezte fel, hogy ivarrett kor nk vizeletben nemi hormonok
tallhatk, majd kt vvel ksbb Zondek igazolta a jelenltket terhes nk vizeletben. E felfedezsek talajn,
1929-ben Doisey, illetve Butenandt egymstl fggetlenl kristlyos formban izollta az els
sztrognhats hormont, az sztront, amely egyttal az els kristlyos formban izollt szteroidhormon is volt.
Tovbbi igen fontos lps volt az sztrognekre (s egy jabb alapvet felfedezs az sszes szteroid hormonra)
vonatkozan annak felismerse, hogy hatsaikat a clszervekben intracellulris receptorokon fejtik ki (Jensen s
Jacobsen, 1962).
4.1.2.2.1. Kmia
Az sztradiol, az sztron s az sztriol szerkezett a 49.1. bra mutatja be. A termszetes humn sztrognek 18
sznatombl llnak. Jellemzjk egy fenolos A gyr (aroms gyr, C3-OH szubsztitcival) s a D gyr C17es pozcijban egy -OH vagy =O. A fenolos A gyr alapvet fontossg az sztrognreceptorhoz trtn
ktdshez.
824

gygyszertana
A termszetes sztrognek OH-csoportjn teltetlen zsrsavakkal vagy szulfttal trtn konjugcival (pldul
C17-OH-n: sztradiol-valert, sztradiol-cipiont, sztradiol-benzot, C3-OH-n: sztron-szulft) olyan
vegyleteket lltottak el, amelyek ltalban im. depot-prepartumok alapjt kpezik. A termszetes
sztrognek szerkezett alapul vve a C17-es hidrognt alkilcsoportra cserlve (etinilsztradiol, mestranol,
quinestrol) pedig olyan flszintetikus sztrognreceptor-agonistkat lltottak el, amelyek a termszetes
vegyleteknl jobb oralis hasznosulssal rendelkeznek. A fontosabb szrmazkok szerkezett a 49.3. bra
mutatja be.
825

gygyszertana
49.3. bra. A fontosabb sztrognreceptor-ligandok kmiai szerkezete
A kzelmlt fejlesztseinek eredmnye az a felismers, hogy az sztradiol szerkezetben a B gyr C 7-es
pozcijban trtn nagymret szubsztitcival tiszta sztrognreceptor-antagonistkhoz juthatunk (lsd 49.3.
bra). Ilyen vegyletek a fulvestrant s az ICI 164,384, ez utbbi a klinikai tesztels fzisban van.
Egy specilis, kevert sztrognagonista s -antagonista hatskomponenssel rendelkez vegylet a tibolon,
szerkezett tekintve egy 19-nortesztoszteron-szrmazk (lsd ksbb), amelybl radsul sztrogn, gesztagn
s androgn hatskomponens metabolitok is keletkeznek.
A tovbbi szteroid szerkezet sztrognek kz tartoznak a lovak szervezetben tallhat n. equin sztrognek
(pldul equilenin s equilin). Az n. konjuglt sztrognek is rszben ilyen equin sztrogneket tartalmaznak.
Nem szteroid szerkezet vegyletek is rendelkezhetnek sztrogn hatssal. A legismertebbek kzlk a
stilbnek, amelyek kpviselje a dietilstilbsztrol (lsd 49.3. bra), illetve a chlorotrianisen. Tovbbi nem
szteroid szerkezet vegyletek: methallenestril, dienestrol, benzestrol, hexestrol, methestrol. A dietilstilbsztrol
potencilis veszlyei (lsd ksbb) miatt kiszorult a terpibl, de szerkezete visszakszn egy j, specilis
tulajdonsgokkal rendelkez vegyletcsoportban, az n. szelektv sztrognreceptor modultoroknl (SERM;
lsd ksbb). Kzjk tartozik a stilbnekkel kzeli szerkezeti rokonsgban lv clomifen, tamoxifen,
toremifen, droloxifen, idoxifen, illetve a kiss ms szerkezet raloxifen, nafoxiden s cetchroman. Fontosabb
kpviselik szerkezett a 49.3. bra mutatja be.
Mindezen tl nvnyekben (pldul egyes plmafajtk, szjabab, poloskavsz, bartcserje) is tallhatk
sztrognreceptorokhoz ktd anyagok, az n. fitosztrognek, kzlk nmelyek gygyszati clra is
felhasznlhatk. (Fitosztrogneket tartalmaz pldul az Extractum agni castus fructus, illetve az Extractum
cimicifugae rhizomae). Emellett egyes fenolos szerkezettel rendelkez peszticidek (pldul DDT), ipari
termkek (pldul poliklrozott bifenilek) is rendelkezhetnek sztrogn- vagy antisztrogn-hatssal. Br ez
utbbi vegyletek affinitsa az sztrognreceptorokhoz alapveten kicsi, mivel a krnyezetben nagy szmban
elfordulnak, s az l szervezetben akkumulldnak, potencilis veszlyforrsnak tekinthetk. sszefggsbe
hoztk pldul ket az emlrk iparosodott orszgokra jellemz egyre nvekv incidencijval.
4.1.2.2.2. Hatsmd
A szteroidhormonok, gy az sztrognek is, legfontosabb hatsaikat intracellulris receptorokhoz ktdve fejtik
ki, amelyek funkcionlis szempontbl ligandaktivlt transzkripciszablyozk (aktivtorok vagy gtlk).
Az sztrognreceptoroknak kt altpust klntjk el: az ER-t s az ER-t. Az ER-receptor elssorban a ni
genitalkban/reproduktv szervekben (hvely, mh, petefszek), valamint az emlben s a hypothalamusban
tallhat. Az ER-receptor klnsen a csontokban, a prostatban s az ovariumban mutat nagyfok
expresszit, emellett a tdben, az agyban s az erekben is megtallhat.
Az sztrognreceptorok 6 funkcionlis domnnel rendelkeznek. Az N-terminlis A s B domn regulcis
funkcival rendelkezik, emellett az AF-1 (aktivl funkci-1) szegmenst tartalmazza, amely az egyik
transzkripcit aktivl rgi a receptoron. A C domnen tallhat a DNS-kt hely, ez biztostja a gnek
szablyoz rgiiban tallhat, jellemz nukleotidszekvencit tartalmaz, n. sztrognreszponzv egysgek
(ERE) felismerst s az ahhoz trtn ktdst. A D domn a sejtmag-lokalizcis szignlt tartalmazza, mg a
C-terminlis E s F domn tbb fontos funkcival is rendelkezik. Itt tallhat a ligandkt hely, itt van a
receptor dimerizcijrt felels s a msodik transzkripcit aktivl (AF-2) rgi.
A legtbb sztrognligand mindkt altpushoz egyforma vagy kzel azonos affinitssal ktdik. A fitosztrogn
genistein esetn lehet viszonylag jelents affinitsbeli klnbsgrl beszlni: az ER-hoz tszr nagyobb az
affinitsa, mint az ER-hoz, mg a raloxifen az ER-hoz mutat ngyszer nagyobb affinitst.
Az sztrognreceptorok a citoplazmban tallhatk, intracellulris fehrjkhez, fleg az n. hsokkfehrjkhez
kttt formban. Ezek a receptort inaktv llapotban stabilizljk, s DNS-kt rgijt gtoljk. Ligand
ktdse kvetkeztben a receptorrl levlnak a gtl proteinek, konformcija megvltozik, s funkcionlis
domnjei szabadd vlnak (transzformci). Ezt kveti a receptor transzportja a sejtmagba (transzlokci).
Mindezek utn jn ltre az interakci a ligandreceptor komplex s a DNS kztt, mgpedig oly mdon, hogy a
receptor dimerizldva a megfelel gnek ERE-egysgeihez ktdik.
A DNS-hez trtnt ktds kvetkezmnye a receptor AF rgiinak a funkciba helyezse, s a transzkripci
beindtsa (illetve gtlsa).
826

gygyszertana
Az AF-1 aktivlsa az ER esetben, hiszen csak ez az altpus tartalmaz funkcionlisan aktv AF-1 rgit
mindig transzkripcit elindt esemnysorozatot eredmnyez. Az AF-2 funkci beindtsa viszont a ligandtl
fggen transzkripcifokozssal vagy -gtlssal is jrhat (lsd 49.4. bra). A folyamat lnyege az E/F
domnen egy hidrofb kthely kialakulsa, amely n. koregultorproteinek (tbb mint 20 ilyet ismernk)
megktst eredmnyezi. A koregultor fehrjk lehetnek koaktivtorok, amelyek hatsra az sztrognreceptor
s az RNS-polimerz kztt megfelel proteinek rvn direkt kapcsolat jn ltre s elindul az mRNS-szintzis.
Az AF-2 azonban ms sztrognreceptor-ligandok ktdse esetn olyan konformciban is stabilizldhat,
amely nem koaktivtorok, hanem korepresszorok ktdsnek kedvez, s gy a transzkripci gtlst
eredmnyezi.
A fenti bonyolult hatsmechanizmus eredmnyezi azt, hogy egy adott sejt sztrognreceptor kszlete, konkrt
aktivtor/represszor fehrjekszlete, a fehrjk egymshoz viszonytott arnya s annak szablyozsa dnt
tnyez lehet a sejt ltal a szexulszteroidokra adott vlasz specificitsban (lsd SERM vegyletek).
Az sztrognek ismertetett hatsmechanizmusn tl megfigyeltek olyan gnregulcis lehetsgeket is,
amelyeknek nem alapfelttele az ERE-hez trtn ktds. Ilyenkor a ligandreceptor komplex direkt mdon
(nem koregultorokon keresztl) lp interakciba a DNS-hez kttt transzkripcis faktorokkal.
Mg a klasszikus genomilis sztrognhatsok igen lassan, rk alatt alakulnak ki, lertak olyan
szteroidhatsokat is, amelyek gyorsabban, percek, msodpercek alatt jnnek ltre. Ezek egyik lehetsges
magyarzata, hogy a szexulszteroidok direkt mdon aktivlhatjk a MAPK (mitognaktivlt protein-kinz)
kaszkdot, amely ugyancsak transzkripci-aktivlshoz vezet, de gyorsabban, mint a fentiek. Emellett az
sztrognek G-protein-kapcsolt, illetve ionotrop membrnreceptorok, valamint egyb ioncsatornk mkdst is
befolysolhatjk. Az ioncsatornkra kifejtett hatsokkal magyarzzk pldul a nemi hormonok s egyes
metabolitjaik (n. neuroszteroidok, pldul a progeszteron bizonyos szrmazkai) egyes idegrendszeri hatsait.
4.1.2.2.3. Farmakolgiai hatsok
Az sztrognek alapvet hatsa, hogy elssorban a nemi szervekben elsegtik a prolifercit. A
progeszteronnal egyttmkdve nkben olyan alapvet folyamatokban vesznek rszt, mint az embrionlis
fejlds, a nemi rs, a szekunder nemi jellemzk kialakulsa pubertskor, a ni nemi ciklus neuroendokrin
szablyozsa, az ovulci, a reproduktv szervek felksztse a megtermkenytsre s az implantcira, a libid
fenntartsa, valamint fontos szerepet jtszanak a csont-, a fehrje s a lipidanyagcserben. Lnyegesen
befolysoljk a ni habitust. jabban felttelezik, hogy frfiakban is fontos szerepk van: pldul a
spermatogenezisben, a viselkedsben s a csontanyagcserben.
Az sztrognek fejldsre kifejtett hatsai . Az sztrognek stimulljk a vagina, a mh s a tuba fejldst.
Elsegtik az eml fejldst pubertskorban (ductusok nvekedse, stroma fejldse, zsr lerakdsa),
hozzjrulnak a ni testforma, kontrok kialakulshoz (skeleton alakjnak befolysolsa, zsreloszls
megvltoztatsa), kivltjk a gyors hossznvekedst, majd az epiphysisek zrdsval lelltjk a
testnvekedst. A hnaljban s genitalisan szrnvekedst okoznak, fokozzk a pigmentcit a jellemz
brterleteken (genitalis rgi, mellbimb, areola).
Szexulspecifikus hatsok ivarrett nben . Az sztrognek szexulspecifikus hatsaikat az egyes szervekre a
progeszteronnal egyttmkdve hozzk ltre. Ennek sorn az sztrognek s a progeszteron egymssal
szinergista s antagonista hatsokat fejthetnek ki. Amint erre mr utaltunk, az sztrognek jellemz hatsa a
proliferci, mg a progeszteron ltalban a differencilds. Az sztrognek indukljk a
progeszteronreceptorok szintzist, s gy a progeszteron hatsnak elfelttele a clszervre kifejtett elzetes
sztrognhats. Az sztrognek a korbban emltett mdon meghatroz szerepet jtszanak a menstrucis
ciklus neuroendokrin szablyozsban. Az sztrognek ltalnos tulajdonsga, hogy a reproduktv szervekben
fokozzk a sejtosztdst, nvelik a sejtvolument. A reproduktv szervek vrtramlst fokozzk, vizet s
elektrolitot tartanak vissza, elsegtik a fehrjeszintzist s az aminosavak akkumulcijt, azaz a reproduktv
szervekre (s ms szervekre is) anabolikus hatst fejtenek ki.
Pldul az uterusra kifejtett hatsok lnyege is az, hogy annak minden rtegben hyperaemit hoznak ltre,
fokozzk a sejtosztdst s a nvekedst. Ezzel a menstruci utn elindtjk az endometrium jbli felptst,
a progeszteronreceptorokat induklva pedig megteremtik a feltteleket a ksbbi differencildsra. A cervicalis
nyk mennyisgt s annak vztartalmt fokozzk (viszkozitst cskkentik), ami elsegti a spermiumok
penetrcijt. A tubban is prolifercit okoznak, fokozzk a tubaizomzat kontraktilitst. sztrognek hatsra
a myometrium kontraktilitsa is fokozdik. A hvelyben fokozzk a sejtmag nlkli, n. pycnoticus sejtek
jelenltt.
827

gygyszertana
A proliferci krnikus sztrognhatsra tlzott mrtk lehet, prolonglt, nagyobb mennyisg, nem ciklikus
sztrognhats ezrt endometriumhyperplasiban nyilvnul meg. Mindezek alapjn rthet, hogy az
sztrognterpia vonatkozsban ltalnosan felvetdik a tumorok, elssorban az endometrium carcinoma s az
emlrk kialakulsnak fokozott kockzata (lsd ksbb).
Nem szexulspecifikus hatsok . Az sztrognek anabolikus, s- s vzretencit okoz hatsrl mr volt sz,
mindez a vagina s az uterus mellett elssorban a brben s a nylkahrtykban jelents. A s- s vzhztartsra
kifejtett hats fokozhatja az oedemahajlamot (amihez az is hozzjrul, hogy elsegtik az intravascularis
folyadk mozgst az extracellulris trbe).
Lnyeges hatst fejtenek ki az sztrognek a csontokra, aminek a jelentsge klnsen a posztmenopauzlis
sztrogndeficit sorn vlik szembetnv (fokozott osteoporosis-rizik). Az sztrognek alapvet csonthatsa,
hogy cskkentik az osteoclastok szmt s aktivitst. Mivel a csontok folyamatosan tplnek, lnyeges, hogy
az osteoclastok reszorptv s az osteoblastok csontfelpt tulajdonsga egyenslyban legyen, ami jellemz a
korai felnttkorra (kb. 40 ves korig). Az egyensly fenntartsban jelents szerepe van az sztrogneknek, amit
az is mutat, hogy menopauza utn a reszorptv folyamatok kerlnek tlslyba.
A fejlds sorn az sztrogneknek a skeletonra kifejtett hatsrl mr volt sz. Az sztrogneknek a frfi
csontrendszerre kifejtett hatst mutatjk azok az esetek, amikor sztrognreceptor- vagy aromatz enzim
hinyos frfiakban osteoporosist s az epiphysisfugk zrdsnak a hinyt rtk le.
Az sztrognek hatsra fokozdik a mjban egyes hormonok transzportfehrjinek (SHBG, CBG, TBG),
valamint a transzferrinnek s az angiotenzinognnek a szintzise. Fokozdik a fibrinogn, valamint a VII., VIII.,
X. s XII. alvadsi faktor szintzise is, s cskken a protein C, valamint az antitrombin III szintje (fokozott
vralvadsi hajlam). Egyttal azonban cskken a PAI-1 szintje is, ami viszont a fibrinolitikus aktivitst fokozza.
A prokoagulcis s a fibrinolitikus hats fiziolgisan egyenslyban van, nem fiziolgis sztrognhatsra
viszont ez az egyensly felborulhat, s a vralvads fokozsa kerlhet eltrbe.
A keringsi hatsok kztt emltst rdemel, hogy az sztrognek dilatljk az ereket. sztrognek indukljk a
NOS-t, fokozzk a prosztaciklintermelst, emellett nem genomilis hatsknt sztrogn adsa utn perceken
bell emelkedik az NO-szint, ami elsegti a vasodilatatit. Tarts sztrognadagols hatsra cskken a renin-,
az ACE- s az endothelin-1-szint, s az AT1 angiotenzinreceptor expresszija. Mindezek a vltozsok ltalban
a vrnyoms enyhe cskkenst eredmnyezik. Egyidejleg azonban fokozdik a mjban az angiotenzinogn
szintzise, ami megmagyarzhatja az ethinylestradiol idnknt megfigyelt vrnyomsemel hatst. Az
sztrognek fokozzk az endothelsejtek nvekedst, s gtoljk a vascularis simaizomsejtek prolifercijt.
Az sztrognek lipidanyagcserre kifejtett hatsai kzl kiemelhet, hogy cskkentik az LDL-, mg nvelik a
HDL-szintet (antiatherogen hats). A lipidmetabolizmust rint tovbbi hatsok, hogy a trigliceridek szintje
enyhn emelkedik, mg a koleszterin cskken. Az utbbiban szerepet jtszik, hogy az sztrognek
megvltoztatjk az epe sszettelt, nvelve benne a koleszterin, cskkentve az epesavak szekrcijt. Mindez
viszont kedvez az epekkpzdsnek.
Br az sztrognek enyhn cskkentik az hgyomri vrcukorszintet s az inzulinkoncentrcit is, jelents
hatsuk nincs a sznhidrt-anyagcserre. Tovbbi hatsaik, hogy elsegtik a korral jr abdominalis
zsrlerakdst, fokozzk a br melanintartalmt (lsd chloasma gravidarum), gtoljk a faggymirigyek
funkciit, aktivljk a stresszrendszer kzponti elemeit, fokozzk a CRH termelst s a szimpatikus aktivitst.
Felszvds. A termszetes sztrognek lipofil vegyletek, a blbl jl felszvdnak. Biolgiai hasznosulsuk
azonban, jelents first pass metabolizmusuk (a mjban gyorsan talakulnak) miatt, nagyon csekly (a specilis,
n. mikronizlt sztradiol esetben kicsit jobb). Mindez az oralisan adott termszetes sztrognek esetn nagy
mj/perifris hats arnyt eredmnyez, s ez befolysolhatja a vegyletek hats/mellkhats spektrumt. A
mjhats tehet felelss pldul alvadsi faktorok fokozott szintzisrt vagy az epepanaszok gyakoribb
elfordulsrt. Ennek elkerlse rdekben a termszetes sztrogneket lehet parenteralisan (injekci, orrspray,
transzdermlis tapasz illetve gl) vagy loklisan (pldul vaginalisan) alkalmazni. Ugyanakkor viszont azzal is
rdemes tisztban lenni, hogy a mjat kevsb terhel ksztmnyek esetn cskkenhetnek az sztrognek egyes
kedvez mellkhatsai is, pldul a lipidszintre kifejtett elnys hatsuk.
A 17-es vagy 3-as pozciban konjuglt sztrognksztmnyek kifejlesztsre elssorban azrt kerlt sor, hogy
ezek az im. injekci helyn dept kpezzenek, amelyekbl az sztrogn lassan hidrolizl, s felszvdva
828

gygyszertana
napokig-hetekig egyenletes plazmaszintet eredmnyez. Emellett az sztradiol-valert s a konjuglt equin
sztrognek oralis terpira is alkalmasak. A flszintetikus s szintetikus sztrognek kifejlesztsnl ms
esetekben is az volt a f szempont, hogy a szer biolgiai hasznosulsa fokozdjon. A C 17-etinil-szrmazkok
oralis biolgiai hasznosulsa j, ezrt a gyakran hasznlt oralis ksztmnyek, pldul a fogamzsgtlk
sztrognkomponensknt ltalban az ebbe a csoportba tartoz ethinylestradiolt (etinilsztradiolt) tartalmazzk.
A stilbnek tbbsgnek ugyancsak j a felszvdsa s biolgiai hasznosulsa oralis adagols esetn.
Eloszls. A szervezetben szintetizlt vagy a kvlrl bevitt termszetes eredet sztrognek a vrben
tlnyomrszt plazmafehrjkhez ktdnek. Pldul az sztradiol tbb mint ktharmada a szexhormonkt
globulinhoz (SHBG) ktdik, kzel egyharmada kisebb affinitssal albuminhoz. A szabad formban lv
sztradiol a plazmban kb. 1%, s mivel csak ez kpes a sejtekbe bejutni, ez felel a biolgiai hatsrt. Az igen
nagy fok plazmafehrje-ktsnek azrt van jelentsge, mert az SHBG-szintben bellt vltozs jelents
kvetkezmnyekkel jrhat a szabad hormonkoncentrcira, ami viszont befolysolhatja az sztrognhats
mrtkt. Az SHBG szintjt emelik pldul a pajzsmirigyhormonok s maguk az sztrognek, mg a
kortikoszteroidok, az andrognek, a progeszteron, a nvekedsi hormon s az inzulin cskkenti az SHBG
szintjt, ami a szabad sztradiolszint emelkedshez vezethet. Az ethinylestradiol elssorban albuminhoz
ktdik a plazmban, SHBG-hez viszont nem.
Metabolizmus. Amint erre mr utaltunk, a termszetes sztrognek a mjban rendkvl gyorsan
metabolizldnak, felezsi idejk percekben mrhet. Az sztradiol gyorsan sztronn s sztrioll alakul. A
kirls glukuronidlt s szulfatlt szrmazkok formjban a vizelettel s az epvel trtnik. Az epbl a blbe
kerlt konjugtumok a blben jra aktv vegyletekk hidrolizldhatnak, amelyek felszvdva ismt a mjba
kerlnek (enterohepaticus krforgs). Az ethinylestradiol ugyancsak a mjban metabolizldik, de lebomlsa
lnyegesen lassbb, a felezsi ideje 1327 ra.
Mivel az sztrognek alkalmazsa leggyakrabban preventv jelleg, radsul a fogamzsgtls esetn mg csak
nem is patolgis llapot megelzse a cl, az sztrognek alkalmazsval jr veszlyek ismerete, ennek
alapjn pldul azon szemlyek kiszrse, akiknl a mellkhatsok rizikja nagyobb, klnsen fontos.
Az sztrognek alkalmazsra legtbbszr a gesztagnekkel kombinciban kerl sor, ezrt mellkhatsaik
sztvlasztsa nehzsget jelenthet. A leggyakrabban ilyenkor nem is az sztrognek egyedi rizikjt, hanem az
sztrogn/gesztagn kombincival kapcsolatos erre vonatkoz adatokat kell mrlegelni, mert amint a
ksbbiekben ltni fogjuk, befolysol(hat)jk egyms kvnatos vagy nemkvnatos hatsait. Tovbbi
megfontolst ignyel az a krlmny, hogy az sztrognek kt gyakori alkalmazsa (fogamzsgtls,
posztmenopauzlis hormonptls) sorn eltr sszettel s hatanyag-mennyisg (posztmenopauzlis
hormonptls esetn pldul kisebb sztrogntartalm) ksztmnyeket hasznlunk, amelyek hatsa kt eltr
letkor, ltalnos egszsgi llapot (posztmenopauzlis hormonptls esetn pldul idsebb, nagyobb
ltalnos rizikj) populcicsoportot rint.
Ezek alapjn nehz pontosan meghatrozni az sztrognek mellkhatsait ltalban, sokkal inkbb az egyes
(sztrogneket is rint) indikcik sorn hasznlt hormonkombincik mellkhatsairl lehet beszlni. A
kvetkezkben ezrt megprbljuk az sztrognek ltalnos, potencilis veszlyeit rviden jellemezni, mg a
konkrt indikcikra vonatkoz mellkhatsokra a ksbbiekben visszatrnk.
Tumorkelt hats. llatksrleti adatok s a nagy dzis sztrogn-monoterpival kapcsolatos tapasztalatok
egyrtelmen arra utalnak, hogy az sztrognek klnbz tumorok keletkezst indukljk, ami
tulajdonkppen nem nagy meglepets az sztrognek sejtproliferatv hatsainak ismeretben. A krds teht
inkbb gy vetdik fel, hogy a kis dzis, illetve a progeszteronnal kombinlt sztrognek mennyire
veszlyesek ebben a tekintetben:
Endometrium-carcinoma. Mg tarts sztrogn-monoterpia esetn az endometrium-carcinoma rizikja
egyrtelmen nvekszik (a kezels tartssgtl s a dzistl fggen 215-szrs veszlyt mutattak ki a
vizsglatok), ha az sztrogn mell gesztagnt is adunk, a rizik drmaian cskken, st bizonyos korcsoportban,
megfelel dzis esetn akr a kontroll al cskkenhet. Az endometrium esetben teht a gesztagnek
ellenslyozzk az sztrognek carcinogen hatst.
Emlrk. A tarts sztrognterpia emlrk esetben is fokozza a rizikt, a gesztagnek ezt azonban nem
vdik ki, st egyes vizsglatok szerint posztmenopauzlis hormonptls esetn akr tovbb is nvelhetik annak
a veszlyt. A vizsglati eredmnyek azonban itt is ellentmondak: egy nemrgiben lezrult vizsglat nem
829

gygyszertana
mutatott ki sszefggst a kombinlt sztrogn-gesztagn oralis fogamzsgtlk hasznlata s az emlrk
gyakorisga kztt.
Egyb tumorok. Felvetdtt az sztrognek hepaticus adenomt okoz hatsa, amely ha fenn is ll, nem jelent
komoly egszsgkrost veszlyt, mert az ilyen elvltozsok benignusnak s reverzibilisnek bizonyultak.
Kizrlag a dietilstilbsztrolra jellemz tumorkelt hats, hogy a terhessg alatt kezelt anyk
lenygyermekeiben fokozza a vaginalis s cervicalis adenocarcinoma veszlyt.
A cardiovascularis rendszerre s a vralvadsra kifejtett hatsok. Az sztrogneknek a cardiovascularis
rendszerre s a vralvadsra kifejtett hatsait tekintve is ellentmondak a vizsglati eredmnyek. Amint ezt
korbban jeleztk, az oralisan adott sztrognek a lipidszintekben kedvez irny vltozsokat okoznak, br a
trigliceridszintet enyhn emelik. Az mr a kombinlt ksztmnyekkel kapcsolatos problma, hogy a
gesztagnek e kedvez vltozsok ellen hatnak. Mg a korai vizsglatok arrl szmoltak be, hogy az sztrognek
nagy adagban vrnyoms-emelkedst okozhatnak, a jelenleg hasznlatos adagban valsznleg nincs jelents
hatsuk a vrnyomsra. Ugyanez a helyzet az sztrognek oedemakszsget fokoz hatsval, br ez a mai,
kisebb hatanyag-tartalm ksztmnyeknl is manifesztldhat.
Az alvadsi rendszer egyenslyt egyrtelmen felborthatjk az sztrognek. Az oralisan alkalmazott
sztrognek fokozzk a vns thrombosisok s a stroke veszlyt, mg egyb cardiovascularis betegsgeket
illeten ltalban nem jelentenek fokozott veszlyt, illetve enyhn cskkenthetik a rizikt. E hatsok jelentsge
szintn attl fgg, hogy milyen kor, milyen cardiovascularis llapot nt kezelnk sztrognnel, tartalmaz-e a
ksztmny gesztagnt is, s milyen a szerek hatanyagtartalma.
Hvelyi vrzs. Posztmenopauzlis korban lev nk hvelyi vrzse aggaszt diagnosztikus jel lehet, hiszen az
endometrium-carcinoma sokszor ezzel a tnettel jelentkezik. A posztmenopauzlis hormonterpia mellkhatsa
is lehet a mhvrzs (napjainkban a posztmenopauzlis vaginalis vrzs vezet oka a hormonterpia), amely
viszont ezltal diagnosztikus problmt okozhat, s egy fontos figyelmeztet jel elhanyagolshoz vezethet.
Ezrt a posztmenopauzlis hormonptlst clszer a lehet legkisebb sztrognmennyisggel, a ksztmnyt
ciklikusan adagolva vgezni, amely jellemz s megjsolhat elvonsi vrzst okoz. Minden szokatlan
idpontban jelentkez vrzs fokozott figyelmet ignyel. A fogamzsgtl terpia sorn kialakult esetleges
vrzsi rendellenessgekrt (pldul nem a vrt idpontban jelentkez n. ttr vrzs) is terheli rszfelelssg
az sztrogneket.
Egyb mellkhatsok. sztrognkezels alatt kezdetben gyakran alakul ki hnyinger s hnys, amelynek
mrtke ksbb ltalban cskken. Az eml megnagyobbodsa, fjdalmas feszlse is gyakori panasz.
Utaltunk r korbban, hogy oralisan adott sztrognek, a koleszterinrtsre kifejtett hats kvetkezmnyeknt,
fokozhatjk az epekkpzdsre val hajlamot. Slyos problmt jelenthet, hogy az sztrognek egyes
esetekben migrnt provoklnak, fokozhatjk a migrnes rohamok gyakorisgt. Emellett hyperpigmentatio,
valamint endometriosis kijulsa s az azzal jr panaszok (pldul fjdalom) lehetnek kellemetlenek a
ksztmnyt szed n szmra. Serdlkorban az sztrognek az epiphysisporcok zrdshoz, gy a
hossznvekeds lellshoz vezetnek. Hasznlatukat ezrt ilyenkor kerlni kell!
Az sztrognek a cukoranyagcsert a ma hasznlatos adagjukban lnyegesen nem befolysoljk, ami
azonban nem jelenti azt, hogy diabeteses betegben alkalmazsuk ne ignyelne fokozott krltekintst.
Az sztrognek magzatra kifejtett hatst illeten a diethylstilbestrol slyos mellkhatsra mr utaltunk, ennek
a vegyletnek a hasznlatt terhessg lehetsge esetn mindenkppen kerlni kell. A tbbi sztrogn
vegyletet illeten felvetdik az, hogy mind fi, mind lnymagzat esetn genitalis fejldsi zavarok
alakulhatnak ki, ezrt terhessg alatt az sztrognek alkalmazst ltalban clszer kerlni. Vannak olyan
elkpzelsek, amelyek a krnyezeti sztrognszenynyezst (lsd elbb) teszik felelss egyes magzati fejldsi
anomlikrt. Arra utal jel azonban nincs, hogy a kis hatanyag-tartalm fogamzsgtl ksztmnyek,
amennyiben mgis terhessg kvetkezik be, brmilyen krost hatst fejtennek ki a magzatra.
4.1.2.2.6. Terpis indikcik
Oralis fogamzsgtls s posztmenopauzlis hormonterpia . Az sztrognek kt leggyakoribb alkalmazsi
terlete. Mindkt esetben jellemzen sztrogngesztagn kombincit hasznlunk.
A terpia sorn hasznlt egyik jellemz sztrognkomponens az ethinylestradiol, az oralis fogamzsgtlk
esetn szinte kizrlag ezt a vegyletet hasznljuk. Posztmenopauzlis hormonptlsra viszont inkbb oralisan
mikronizlt formban, transdermalisan vagy orrspray formjban az sztradiolt (estradiol), az sztradiol830

gygyszertana
valertot (estradiol valerat) vagy a konjuglt sztrogneket alkalmazzuk. Forgalomban van Magyarorszgon a
menopauza utni panaszok kezelsre/megelzsre a korbban mr emltett tibolon is. Loklis elvltozsok
kezelsre az sztriolt (estriol) vagy az sztradiolt hasznljuk.
Fontos annak ismerete, hogy amennyiben a szisztms sztrogneket nem a klasszikus oralis ton alkalmazzuk,
mjhatsuk jelentsge cskken, ami egytt jr azzal, hogy nhny nemkvnatos, illetve elnys mellkhatsuk
kevsb kifejezett lesz (lsd elbb). A fogamzsgtlknt leggyakrabban hasznlt ethinylestradiol s a
posztmenopauzlis hormonptlsra hasznlt sztrognek hatst s oralis dzist (rszletesebben lsd ksbb)
nehz sszehasonltani. sszessgben azt mondhatjuk, hogy br az utbbi vekben dzisredukcira kerlt sor
a fogamzsgtl ksztmnyek nagyobb sztrognmennyisget (2050 g ethinylestradiol) tartalmaznak, mint
azok, amelyeket posztmenopauzlis hormonterpira hasznlunk (ltalban pldul 0,625 mg konjuglt
sztrogn, ami kb. 510 g ethinylestradiolnak felel meg).
Tekintve a kt elbbi indikci komplexitst, azokat rszletesebben kt kln fejezetben, a gesztagnek
jellemzse utn trgyaljuk.
Primer hypogonadismus kezelse. A kezelst ltalban 1113 ves korban kezdjk, s clunk, hogy a
fiziolgis pubertshoz hasonl vltozsokat idzznk el a hormonptlssal. Kis sztrognadagokkal (0,3 mg
konjuglt sztrogn vagy 510 g ethinylestradiol) kezdjk a kezelst, majd folyamatosan emeljk a
felnttadagig (0,625 mg, illetve 1020 g). A kezelst ciklikusan, minden hnap 121. napjn alkalmazzuk. Az
els mhvrzs megjelense utn gesztagn komponenst is adunk a kezelshez.
Egyb indikcik. sztrogn/gesztagn kombincik indikcii lehetnek az n. dysfunctionalis vrzsek
(anovulcis ciklusok sorn kialakult tarts vrzsek), polymenorrhoea (gyakori, rvid ovulcis ciklusok, tl
gyakori menstrucis vrzssel), dysmenorrhoea (a havi vrzs megjelensekor erteljes grcskkel jr
tnetegyttes), premenstrulis panaszok (vegetatv panaszok, depresszi, vzretenci, mastopathik), illetve
szekunder amenorrhoea. sztrogn/gesztagn kombinci hasznlhat tovbb a menstruci idpontjnak az
eltolsra, pldul sportolk esetben. A felsorolt esetekben azonban az sztrognek nem obligt alkotrszei a
kezelsnek, amennyiben az sztrognek kontraindikltak (lsd ksbb), sokszor gesztagn-monoterpival is
eredmny rhet el.
Szba jhetnek tovbb az sztrognek az ovariumfunkci gtlsra abban az esetben, ha az ovarium ltal
tlzott mennyisgben termelt andrognek hirsutismust vagy amenorrhoet okoznak. Ilyenkor vagy nagy
sztrogn- (pldul 50 g ethinylestradiol-) tartalm fogamzsgtl ksztmnyt, vagy kisebb sztrogntartalm
ksztmnyt hasznlunk, GnRH-szuppresszival kiegsztve.
Egyes orszgokban szigor kritriumok betartsval s alapos mrlegels utn alkalmazhatnak
sztrogneket a pszichs s szomatikus zavarokat okoz tlzott magassgnvekeds lelltsra
(epiphysisporcok zrsa). Ilyenkor napi 0,10,5 mg ethinylestradiolt adnak.
Szintn elfordulhat az sztrognek hasznlata kisebb vrzsek csillaptsa cljbl, amikor a vralvadsra
kifejtett mellkhatsukat hasznlhatjuk ki. Bvebben lsd a 36. fejezetben.
A fitosztrognek klinikai akalmazsa. A fitosztrognek kzl premenstrulis szindrma, mastodynia,
menstrucis zavarok kezelsre hasznlhat az Extractum agni casti fructus (illatos bartcserje termsnek a
kivonata), mg menopauza sorn fellp neurovegetatv panaszok enyhtsre jn szba az Extractum
cimicifugae rhizomae (poloskavsz vagy indinasszony gykernek a kivonata), amelyekre vonatkozan
(hatsossg, hossz tv kezels mellkhatsai) azonban ltalban nincsenek olyan jl dokumentlt s
megbzhat adataink, mint az sztrogngesztagn kombincikra vonatkozan.
4.1.2.2.7. Kontraindikcik
Nem hasznlhatunk sztrogntartalm ksztmnyt, ha a betegnek sztrogndependens tumora (pldul
endometrium- vagy emlcarcinomja), endometriosisa, nem kivizsglt s nem diagnosztizlt genitalis vrzse,
akut vagy slyos krnikus mjbetegsge, illetve thromboembolis betegsge/anamnzise van. Nem adhatunk
sztrognt DubinJohnson- vagy Rotor-szindrma (terhessgi pruritus), illetve idiopathis terhessgi icterus
krelzmnnyel sem. Ers dohnyosoknl is ajnlott kerlni az sztrogneket.
4.1.2.3. Szelektv sztrognreceptor-modultorok (SERM)
A SERM csoportbl jelenleg klinikailag hasznlt vegyletek a clomifen, a tamoxifen, a toremifen s a
raloxifen. Kifejleszts alatt ll a droloxifen, az idoxifen, a nafoxiden s a cetchroman. A jelentsebb vegyletek
831

gygyszertana
szerkezett a49.3. bra mutatja be. Ezek a vegyletek elnevezsket onnan kaptk, hogy egyes szervekben
sztrognagonista, mg ms szervekben -antagonista hatsokat tudnak kifejteni. Taln nem szksges annak
rszletezse, hogy mennyire fontos lehet pldul a posztmenopauzlis hormonterpia sorn olyan szer
alkalmazsa, amely a csontokra sztrognagonistaknt hatva az osteoporosis megelzsben hatkony, de
pldul az endometriumban vagy az emlben nem viselkedik agonistaknt, s gy nem jr fokozott
tumorrizikval.
4.1.2.3.1. Hatsmd
Az, hogy egy sztrognreceptorhoz ktd vegylet serkent vagy gtl hatst vlt ki, tbb tnyeztl is fgg.
Azok a vegyletek, amelyek az endogn agonistk (sztradiol) ktdst, s gy a sejtmagba trtn
transzlokcit s/vagy a dimerizcit gtoljk, egyrtelmen tiszta antagonistk. Mindazok a ligandok viszont,
amelyek a receptorDNS interakcit ltrehozzk, amellett, hogy a konstitutv AF-1-et ltalban aktivljk
(gnexpresszi), a ligandfgg aktivits AF-2-re klnbzkppen hathatnak (gnexpresszi vagy
gnrepresszi, lsd 49.4.bra), gy kivltanak valamilyen, a ligandra jellemz aktivitsi mintzatot. Azt, hogy az
adott vegylet egy-egy szervben milyen hatsra kpes, az egyes sejtek (szervek) receptorkszlete, az aktivcit
szablyoz egyes kofaktor proteinek jelenlte vagy hinya, egymshoz viszonytott arnyuk, az aktivlsukhoz
szksges AF-1-, illetve AF-2-aktivltsgi fok s az egyes ligandok ltal ltrehozott konkrt trszerkezetbl
ered transzkripcit aktivl kpessg egyttesen dnti el.
49.4. bra. Az sztrognreceptorok domnjei s az AF-2 funkci

gy fordulhat el, hogy egy hatanyag az egyik szervben agonistaknt, a msikban parcilis agonistaknt, a
harmadikban pedig tiszta antagonistaknt viselkedik, mg egy msik hatanyag teljesen ms hatsokat vlt ki:
esetleg ott agonista, ahol az elz gtolt s ott gtol, ahol az elz serkentett.
832

gygyszertana
A leggyakrabban hasznlt SERM tpus vegyletek legfontosabb hatsait az sztradiolhoz hasonltva a 49.1.
tblzat mutatja be.
11.3. tblzat - 49.1. tblzat A SERM tpus vegyletek hatsai

Hats
sztradiol
Tamoxifen
Toremifen
Raloxifen
Endometrium
+++
Eml
+++
Csont
+++
++
Vasomotor hatsok
+++
+(+)
+(+)
+(+)
++
Kedvez
hatsok
lipid +++
+: serkent hatsok, : gtl hatsok, : a hats hinya, ?: nem tisztzott hats

A SERM vegyletek tbbsgnek j a felszvdsa s a biolgiai hasznosulsa oralis adagols esetn. Br a
raloxifent nagyfok first pass metabolizmus jellemzi (biolgiai hasznosulsa 10% alatt van), a mjban keletkez
metabolitok nem jelentenek problmt, gy ezt a vegyletet is oralisan alkalmazzuk.
A clomifen igen hossz felezsi idvel rendelkezik (57 nap), aminek ers plazmafehrje-kts, enterohepaticus
krforgs s a zsrszvetben trtn akkumulci az oka. Rszben metabolizlt formban elssorban a szklettel
rl.
A tamoxifen metabolizmusa sorn az alapvegyletnl rszben hatkonyabb aktv metabolitok kpzdnek a
mjban. Kt elimincis fzisa kzl az els 714 rs felezsi idej, a msodik 411 napos. Az els fzist
alapul vve naponta ktszer adjuk, de a msodik fzis miatt az egyenslyi plazmaszint csak 34 ht alatt ll be.
Metabolitjai elssorban az epvel rlnek.
A raloxifen felezsi ideje 28 ra, s konjuglt metabolitjai az epvel rlnek.
4.1.2.3.4. Klinikai jelentsg, terpis indikcik
Emltumorok
Tamoxifen.Amint a 49.1. tblzatban lthat, a tamoxifen sztrognagonista hatst fejt ki a csontokra, a mjra
s az endometriumra, mg sztrognantagonistaknt viselkedik az emlben. Mivel affinitsa az
sztrognreceptorokhoz viszonylag kicsi, a tamoxifenterpia sorn nagy adagok alkalmazsra van szksg
(1020 mg oralisan, naponta 2-szer).
Elssorban sztrogndependens emlrk adjuvns s palliatv kezelsre hasznlatos. Egyrtelmen bizonytott,
hogy sztrognreceptor-pozitv tumorok esetben jelentsen javtja a tllst, s cskkenti a tumor kijulsnak
a veszlyt. Mivel a tamoxifen az sztradiolnl gyengbb agonista hatsokkal rendelkezik, menopauza eltti
tarts (klnsen az esetleges preventv cl) alkalmazsa ersen megkrdjelezhet. (Ez az llts minden
jelenleg hasznlatos SERM-re vonatkozik.)
A tamoxifen antisztrogn hatsaibl ered, hogy egyes betegeken hhullmot vlt ki. sztrognagonista
tulajdonsgbl kvetkezik viszont endometrium-hyperplasia, polypok s carcinoma (23-szoros
rizikfokozds) kialakulsnak a veszlye. Kedvez, sztrognagonista hatst fejt ki a csontokra s a
lipidprofilra, de fokozhatja a thromboembolis betegsgek veszlyt.
833

gygyszertana
Leggyakoribb mellkhatsai: hnyinger, hnys s hhullm, ezek a betegek kb. 25%-ban jelentkeznek. A
terpia sorn a tumor rezisztenss vlhat tamoxifenre, ami tlagban 5 v kezels utn a szer hatsnak a
cskkenshez vezet.
Toremifen.A toremifen szerkezetben, hatsaiban, indikcijban s mellkhatsaiban is a tamoxifenhez
hasonlt.
Osteoporosis
Raloxifen.A raloxifen legersebb sztrognagonista hatst a csontokban fejt ki. Egyrtelmen antagonistaknt
viselkedik az emlben, kedvez, agonista jelleg hatsa van a lipidprofilra, viszont nem fejt ki proliferatv hatst
az endometriumra, s nem fokozza az endometrialis tumorok veszlyt. Alkalmas a posztmenopauzlis
csontanyagcsere-zavarok (osteoporosis) megelzsre, nem kpes azonban teljes mrtkben helyettesteni a
posztmenopauzlis sztrognterpit, mivel a vasomotoros panaszokat nem enyhti, st a vegylet maga is
hhullmokat vlthat ki. Tovbbi mellkhatsai az izomgrcsk, s fokozhatja a thromboembolis betegsgek
(mlyvns thrombosis s tdembolia) veszlyt.
Ovulci kivltsa
Clomifen.A clomifen sokig tiszta antisztrogn hatskomponens vegyletknt volt ismeretes, csak az utbbi
vekben derlt fny arra, hogy sztrognagonista hatsokkal is rendelkezik, gy tulajdonkppen a SERM
csaldba tartozik. Mivel gyenge parcilis agonista tulajdonsgai csak sztrognhiny esetben
manifesztldnak, a clomifent terpisan gyakorlatilag antisztrognknt alkalmazzuk, ovulci kivltsra.
Hatsnak lnyege, hogy gtolja az sztrognek negatv feedback-hatst a hypothalamushypophysis
tengelyre, ami fokozott gonadotropin-termelshez s tszrshez vezet.
Infertilis, anovulcis, de intakt hypothalamushypophysis tengellyel s megfelel endogn
sztrogntermelssel rendelkez, teherbe esni nem kpes nket kezelhetnk clomifennel, ovulci kivltsa s a
teherbe ess elsegtse cljbl. rtelmetlen viszont a clomifen hasznlata akkor, ha az ovarium vagy a
hypophysis elgtelen mkdse ll a httrben.
A clomifen terpis adagja 50 mg 5 napon t. Amennyiben ez az adag ovulcit vlt ki, addig ismtelhet ez a
kezelsi sma, amg ltre nem jn a terhessg. Ha ez az adag hatstalan, dupljra emelhet. Ha ovulci
ltrejn, de terhessg nem alakul ki, a kvetkez kezelst a ciklus 5. napjn javasolt elkezdeni. Erre a kezelsre
a betegek 80%-a reagl, a nem reagl betegeknl kicsi az esly arra, hogy nagyobb adagra reaglni fognak.
Termszetesen a clomifenterpia kiegszthet egyb ksztmnyek, pldul gonadotropinok adsval.
A clomifen logikus veszlye a tbbszrs tszrs, ovariummegnagyobbodssal, ikerterhessg kockzatval
(eslye 10%) s ovariumcystk kialakulsval. Leggyakoribb mellkhatsa menopauzra emlkeztet jelleg
hhullm jelentkezse. Okozhat kisebb ltszavarokat, fejfjst, obstipatit, hajhullst s allergis reakcikat.
Kellemetlen mellkhatsai kz tartozik a hnyinger, a hnys, az idegessg, a feszltsg, egyb pszichs
vltozsok, a slygyarapods, a gyakoribb vizelsi inger, a nagyobb volumen menses.
A clomifen antisztrogn hatsai az endometrium s a cervicalis nyk valamint a tszrs vonatkozsban
terpis hatsa ellen dolgoznak, s ronthatjk terhessg kialakulsnak az eslyt. Emellett a lutealis fzis
dysfunctijhoz is vezethet a hasznlata. Mindezek alapjn egyes vlemnyek szerint egyb kezelsi stratgik
(hMG, hCG, GnRH-analgok hasznlatval) elnysebbek lehetnek az infertilits kezelse cljbl. Radsul a
clomifennek llatksrletekben teratogn hatsa van. Br emberben nem talltk jelt ilyen hatsnak,
terhessgben kontraindiklt a hasznlata. Egyes adatok szerint a tbb mint egy ven t tart clomifenkezels
emelheti kis malignits ovariumcarcinoma kialakulsnak a veszlyt. Mivel a clomifen az ovarium
megnagyobbodst okozza, az ovulcit indukl terpival kapcsolatban klns vatossgot s gondos
elzetes kivizsglst ignyelnek az eleve megnagyobbodott ovariummal rendelkez, illetve az ltalnos hasi
panaszokat jelz nbetegek.
4.1.2.4. Antisztrognek
Antisztrogn hats rhet el, amennyiben az endogn sztrognek receptorilis hatsait (sztrognreceptorantagonistk) vagy az sztrognek szintzist gtoljuk.
4.1.2.4.1. sztrognreceptor-antagonistk
834

gygyszertana
Szemben az elbbi SERM tpus vegyletekkel, a fulvestrant (szerkezett lsd 49.3. bra) kizrlag
antisztrogn hatsokkal rendelkezik. Nagy (a tamoxifenhez kpest tbb mint 30-szoros) affinitssal ktdik az
sztrognreceptorokhoz, s gtolja azok transzlokcijt s dimerizcijt. Tamoxifenrezisztens,
sztrognreceptor-pozitv metasztatizl emlrk kezelsre hasznlhat posztmenopauzlis nkben. Mivel a
blbl nem szvdik fel, csak parenteralis (im.) terpira alkalmas.
Ksrleti stdiumban lv sztrognantagonista az ICI 164,384, amely a dimerizcit s a DNS-hez trtn
ktdst gtolja.
4.1.2.4.2. sztrognszintzis-gtlk
GnRH-analgok. Mivel az sztrognek gonadalis szintzisnek elfelttele a pulzl jelleg gonadotrop hats,
az ovarialis sztrognszintzis gtolhat, ha a GnRH-t folyamatosan adagoljuk, illetve ha tarts hats GnRHanalgokat adunk (lsd a 46. fejezetet). Ezzel azonban nem tudjuk megakadlyozni a mellkvese eredet
andrognek sztrognekk trtn talakulst a perifris szvetekben. Ezrt van jelentsge az
aromatzgtlknak.
Aromatzgtlk.
Az els ismert vegylet, amelynek aromatzgtl aktivitsa van, az aminoglutethimid, nem szelektv, tbb
citokrm P450-et is gtol a szteroidszintzisben, s gy a mellkvesekreg gluko- s mineralokortikoidszintzist is gtolja. Szelektvebb aromatzgtl a testolacton, amely azonban gyenge hats, s nincs jelents
farmakolgiai szerepe.
Jelenleg az aromatzgtlk n. 3. genercijba tartoz, szelektv s hatkony vegyleteket alkalmazzuk:
Szteroid szerkezet anyagok: formestan, exemestan (irreverzibilis gtl).
Nem szteroid szerkezet anyagok: anastrozol, letrozol s vorozol.
E vegyletek jelentsge, hogy az sztrognek termeldsnek szelektv gtlsval, az sztrogndependens
tumorok esetben egy jelents nvekedsi stimulust kikapcsolnak, ami a tumorok regresszijhoz vezet. Ezrt
emltumorok hormonterpija sorn jelenleg, a tamoxifen mgtt, msodik vonalbeli szereknek szmtanak.
Fontos, hogy hatkonyak lehetnek elrehaladott, tamoxifenrezisztens tumorok kezelsben is. Termszetesen az
ltaluk okozott tarts sztrognszint-cskkens viszont maga utn vonja az ezzel jr problmkat, mint pldul
az osteoporosis, a klimaxos jelleg keringsi zavarok s a cardiovascularis szvdmnyek veszlyt.
sztrognek
Az endogn sztrognek az sztradiol (a biolgiailag legaktvabb sztrogn), az sztron s az sztriol. A
szintetikus szrmazkok kzl az sztradiol sztereit s az ethynilestradiolt hasznljuk a leggyakrabban.
Az sztrognek alapvet hatsa, hogy elssorban a nemi szervekben elsegtik a prolifercit.
Az sztrognek kt leggyakoribb alkalmazsi terlete az oralis fogamzsgtls s a posztmenopauzlis
hormonptls. Mindkt esetben jellemzen sztrogngesztagn kombincit hasznlunk.
Az sztrognek legfontosabb veszlyei a fokozott tumorrizik (endometrium, eml) s a fokozott vralvadsi
hajlam.
A szelektv sztrognreceptor-modultorok egyes szervekben sztrognagonista, mg ms szervekben
sztrognantagonista hatsokat fejtenek ki. A tamoxifen sztrogndependens tumorok kezelsre, a raloxifen
osteoporosis profilaxisra, mg a clomifen ovulci kivltsra hasznlhat.
Az antisztrognek kzl az aromatzgtlk (pldul exemestan, anastrozol) sztrogndependens tumorok
kezelsre hasznlatosak.
4.1.2.5. Progeszteron s a gesztagnek
Az sztrognek izollsa utn nem sokkal, 1933-ban Corner s Allen izollt egy anyagot a corpus luteumbl, s
progesztinnek nevezte el. A kvetkez vben ms kutatcsoportok is izolltk a srgatesthormont, s mivel
nem tudtak a korbbi elnevezsrl , a luteoszteron nevet adtk az anyagnak. Egy 1935-s kerti nnepsgen a
hres angol farmakolgus Sir Henry Dale oldotta fel az elnevezs krl tmadt bonyodalmat, s javasolta a
835

gygyszertana
mindenki ltal elfogadott progeszteron nevet. A progeszteron vizsglatt s felhasznlst eleinte jelentsen
gtolta nagy ellltsi kltsge (az 1930-as vekben grammja 1000 dollr krli ron volt beszerezhet). 1940
krl sikerlt megoldani a progeszteron szintzist (nvnyi eredet diosgeninbl), gy a vegylet sokkal
olcsbb lett, s fellendlt a kutatsa. Az tvenes vek nagy elrelpse pedig az oralisan hatkony 19-norszrmazkok ellltsa volt, amelyek oralisan adhat progeszteron hats vegyletekknt lehetv tettk a
hatkony oralis fogamzsgtlk kifejlesztst.
Egszsges, fertilis kor nben a napi progeszteronszekrci nhny mg a follicularis fzisban, ami kb. 20 mgig (60 mol) emelkedik a lutealis fzisban, mg terhessg esetn tbb szz mg-os (mM-os nagysgrend) rtket
rhet el. Frfiban a termeld mennyisg naponta 15 mg, ami csak kicsit kevesebb a follicularis fzisban lv
nk napi hormontermelsnl.
4.1.2.5.1. Kmia
A progeszteron 21 sznatombl ll szteroid (49.5. bra), amely szemben az sztrognekkel nem fenolos A
gyrt, hanem C45 ketts ktst s C3=O szubsztitcit tartalmaz.
49.5. bra. A gesztagnek szerkezete

A fenti struktra olyan trszerkezetet eredmnyez, amely lehetv teszi a szelektv ktdst a
progeszteronreceptorokhoz. A flszintetikus s szintetikus gesztagnek esetn nem mindig ilyen kedvez a
helyzet, s (ltalban gyengn) ktdhetnek glukokortikoid-, mineralokortikoid-, androgn- s/vagy
sztrognreceptorokhoz. Klnsen jelentsnek ltszanak a pontos hatsspektrum kialaktsban a kvetkezk:
a C17-es szubsztitci jelenlte, jellege, a C10-es helyen kapcsolt C19-es metilcsoport meglte vagy hinya, illetve
a C13-as helyen kapcsolt metilcsoport etilre trtn cserje (lsd ksbb).
A flszintetikus s szintetikus gesztagnek kifejlesztsekor a f szempont a farmakokinetikai jellemzk (oralis
biolgiai hasznosuls, hatstartam) javtsa volt. A gesztagnek 3 nagy csoportba sorolhatk:
A progeszteronbl szrmaztathat pregnnok.
A 19-nortesztoszteronhoz szerkezetileg hasonlt 19-norszteroidok vagy sztrnok.
A 13-etil-19-norszteroidok, azaz a gonnok.
Legfontosabb kpviselik szerkezett a 49.5. bramutatja be.
836

gygyszertana
Pregnnok. A pregnnok a progeszteronhoz szerkezetkben s hatsaikban is legkzelebb ll 21 sznatomos
vegyletek s azok szrmazkai. A progeszteron egyik inaktv metabolitjt, a 17-hidroxiprogeszteront
szubsztitulva juthatunk ilyen vegyletekhez, amelyek kzl elssorban azok hasznlatosak, amelyek C6-os
pozciban is tartalmaznak egy metilszubsztitcit. Ez utbbi ugyanis az oralis hasznosulst lnyegesen javtja.
Ilyen C6-szubsztitult C17-szterek pldul a medroxyprogesteron acetat vagy a megestrol acetat, amelyek a
progeszterontl a legkevsb eltr hatsspektrummal rendelkeznek. Ennek a csoportnak a C 6Cl szubsztitult
szrmazkai a chlormadinon acetat, illetve a cyproteronacetat. Egy jabb hidroxiprogeszteron-szrmazk a
drospirenon, amely szerkezetben hasonlt az aldoszteronantagonista kliummegtakart diuretikumknt
hasznlt spironolactonhoz. A csoport tovbbi tagjai a dydrogesteron s a quingestron.
Nem igazi pregnn, de szerkezetileg s hatsainak jellegt tekintve is kzeli rokon a dimethisteron, amely a 17etiniltesztoszteron (ethisteron, lsd lent) C6-metil-szrmazka.
19-norszteroidok (sztrnok). A 19-norszteroidok oralisan hatkony, de kevsb szelektv gesztagnek. Ebbe
a csoportba tartozik a norethisteron (norethindron) mellett a norethindron acetat, az etynodioldiacetat, a
lynestrenol s a norethynodrel, amelyek hatsa nagyrszt arra vezethet vissza, hogy bellk gyorsan
norethisteron kpzdik in vivo. Szerkezetileg a 19-norszteroidok kz sorolhat, de hatsait tekintve inkbb a
hidroxiprogeszteron-szrmazkokhoz ll kzelebb a dienogest.
A gesztagn hats 19-norszteroidok ellltshoz tulajdonkppen a tesztoszteronszrmazkok kutatsa
vezetett el. Amint az sztrogneket C17-etinil-szubsztitcival oralisan hatkonny tudtk tenni, ugyanezt vrtk
s kaptk a tesztoszteron C17-etinil-szrmazktl (ethisteron) is. Amennyiben a C19-es metilcsoportot
eltvoltottk (19-nortesztoszteron), ugyancsak androgn/anabolikus hats vegylethez jutottak. Ha azonban a
kt szerkezeti vltoztatst egyidejleg vgrehajtottk (norethisteron vagy norethindron), a vegylet elsdleges
hatsa a gesztagn hats lett (amely mindazonltal nem teljesen mentes az androgn jelleg hatsoktl).
A 19-norszteroidok kzel llnak az etinilsztradiol alapszerkezethez is, a dominl progeszteronszer s a
kismrtk androgn hatsuk mellett rszben, mert lebomlsuk sorn kis mennyisgben sztrognek
keletkeznek, rszben mert gyengn ktdnek az sztrognreceptorokhoz rendelkezhetnek gyenge
sztrognszer hatskomponenssel is.
Gonnok.
A gonnok szintn 19-norszteroidok, azok specilis, 13-etil-szubsztitult szrmazkai,
tulajdonkppen egy klnvlt 19-norszteroid-alcsoport. Alapvegyletkhz, a norgestrelhez gy juthatunk el, ha
a norethisteron C13-as metilcsoportjt etilre cserljk. Ennek kvetkeztben ersdik a gesztagn s gyengl az
androgn hats. Mivel a norgestrel balra forgat vltozata a hatkony, gyakran a tiszttott levonorgestrelt
hasznljuk. A norgestrel szrmazkai kz tartozik a gestoden, a norgestimat s aktv metabolitja a
norelgestromin valaminta desogestrel s aktv metabolitja, az etonorgestrel.
4.1.2.5.2. Hatsmd
A progeszteron, mint a tbbi szteroidhormon, jellemzen klasszikus genomikus hatsokat fejt ki. Amint az
sztrognreceptor (lsd elbb), a progeszteronreceptor is a plazmban, inaktv monomerek formjban,
hsokkfehrjkhez ktve tallhat. Progeszteronktdse kvetkeztben a receptor szabadd vlik,
foszforilldik, dimerizldik, transzlokldik, s a clgnek transzkripcijt befolysolja.
Clgnek azok, amelyek PRE-vel (progeszteron responsive element), azaz egy megfelel
nukleotidszekvencival rendelkeznek, amelyet a progeszteronreceptor DNS-kt helye felismer. rdekes, hogy
a PRE nagymrtkben hasonlt a kortikoszteroidokat kt nukleotidszekvencihoz, gy egy sejt progeszteronvagy kortikoszteroidvlasz-specificitsa nagymrtkben fgg attl, hogy mely hormon receptort tartalmazza.
A progeszteronreceptorok az sztrognreceptorokhoz hasonl funkcij alegysgekbl plnek fel, s hatsuk is
lnyegben gy jn ltre, mint a tbbi szteroidhormon: koaktivtorok, illetve korepresszorok ktse,
transzkripci-aktivls, illetve -gtls. Ahogy az sztrognek, gy a progeszteron is kpes, az ismertetett
hatsmdon, ltalnos transzkripcis faktorokkal trtn direkt (PRE-tl fggetlen) interakcira, valamint nem
genomilis, gyors membrnhatsok ltrehozsra (ioncsatornk, membrnreceptorok modullsa).
A GABAA-receptorok pozitv modulcija lehet az elsdleges magyarzat arra, hogy a progeszteronszer
neurosztreoidokkal szerkezeti rokonsgot mutat alfaxalon (terpisan mr nem hasznlatos) ltalnos
anesztzit tud ltrehozni. jabban igazoltk specifikus Gi-protein-kapcsolt progeszteron membrnreceptorok
ltezst is, amelyek fiziolgiai jelentsge egyelre nem ismert.
837

gygyszertana
A progeszteron klasszikus hormonreceptorait (PR) egyetlen gn kdolja, amely azonban kt klnbz
sztrogn-dependens promoterrel rendelkezik, s gy kt receptor alegysg ltrehozsra kpes: PR-A s PR-B
receptor. Azt felttelezik, hogy a PR-A elsdleges funkcija a ms szteroid hormonok ltal ltrehozott
transzkripcis aktivits gtlsa, mg a PR-B inkbb aktivitst fokoz tulajdonsggal rendelkezik. A PR-B
stimull funkciit is gtolja a PR-A. Transzgn egerekkel vgzett ksrletek alapjn az a kp kezd kirajzoldni,
hogy a PR-A-alegysg szksges s elgsges a ni reproduktv szervekben kialakul progeszteronhatsok
kivltshoz, mg a PR-B-receptorra elssorban az emlben kifejtett proliferatv hatsokhoz van szksg.
jabban kimutattk, hogy hasonlan az sztrognreceptorokhoz a progeszteronreceptorok esetben is, a
klnbz ligandok a receptort klnbz ligandreceptor konformciban kpesek stabilizlni, s gy
felttelezik a SERM mintjra a szelektv progeszteronreceptor modultor (SPRM) tpus vegyletek ltezst
(lsd ksbb).
A progeszteron szinte minden hatsrl elmondhat, hogy azok ltrejttben lnyeges az sztrognekkel trtn
interakci. Az gy kivltott hats nagymrtkben fgg attl, hogy az sztrognek mennyire ksztettk el a
progeszteronhatst (az sztrognek indukljk a progeszteronreceptorok kpzdst), milyen az
sztrogn/progeszteron arny, illetve idben milyen mdon hangoltak ssze a hatsok.
Szexulspecifikus hatsok
A nemi funkcik neuroendokrin szablyozsa. Amint ezt korbban rszleteztk, a progeszteronnak az
sztrognekkel egytt alapvet szerepe van a ni nemi ciklus szablyozsban. A progeszteron cskkenti a
hypothalamicus pulzusgenertor frekvencijt, nveli viszont a hypophysis ltal termelt LH-adagok
mennyisgt (a pulzusamplitdt). A hypophysisben a progeszteronnak antisztrogn hatsa van abban az
rtelemben, hogy cskkenti az sztrognreceptorok expresszijt, ezltal gtolja a ciklus kzepn trtn
sztrogndependens masszv LH-felszabadulst, gy kvetkezmnyesen az ovulcit (lsd oralis
fogamzsgtlk).
Hatsok a ni reproduktv traktusra. A lutealis fzisban fokozd progeszteronhats egyre erteljesebben
cskkenti az sztrognek proliferatv hatst az endometriumra, s elsegti a differencildst, az endometrium
szekretoros talakulst. A progeszteron teht az sztrognekkel egytt szablyozza az endometrium ismtld
felplst (s lelkdst) a menstrucis ciklusok sorn. A degenerld corpus luteum lecskkent
progeszterontermelse a f tnyez a menstruci kialakulsban.
sszessgben a progeszteron az sztrognekkel egyttmkdve a ni reproduktv esemnyek szinte
mindegyikben rszt vesz, idertve a petesejt transzportjt, az endometrium felksztst a begyazdsra, a
tuba, az uterus s a cervicalis szekrtum sszettelnek a meghatrozst, a vaginaepithel jellemz vltozsait.
A hatsok arra irnyulnak, hogy elsegtsk egy esetlegesen kialakult terhessg fenntartst, amelyben a
progeszteron alapvet fontossg. Ezt clozza pldul az, hogy a progeszteron gtolja a mhnylkahrtya
lelkdst, a menstrucit (gesztagnek adsval a menstruci ideje eltolhat), s cskkenti a mh
kontraktilitst. Amennyiben id eltt lecskken a progeszteronszint, abortus jn ltre.
A progeszteron befolyssal van a cervicalis mirigyekre, s a korbbi, sztrogn ltal stimullt nagy mennyisg
vizes szekrtumot hatsra sr, viszkzus vladk vltja fel. Ezzel s egyb hatsokkal a progeszteron
cskkenti a spermiumok penetrcijt a cervixen t. A vaginaepithelben nveli a sejtmaggal rendelkez sejtek
arnyt.
Az emlre kifejtett hatsok. A lutealis fzisban, de elssorban a terhessg alatt a progeszteron (az sztrogn
hats talajn) az emlmirigy acinusainak a prolifercijhoz vezet. A terhessg vgn hatsra az acinusok
szekrtummal telnek, s a mirigy vascularisatija jelentsen nvekszik. Szemben az endometriummal, az eml
esetben a mitotikus aktivits a menstrucis ciklus follicularis fzisban viszonylag kicsi, s a lutealis fzisban
nvekszik, amiben egyrtelmen a progeszteronnak van szerepe. Tovbb fokozd progeszteronhatsra aztn a
proliferci lell, s tveszi helyt a differencilds. Ms mdon trtnik teht az endometriumban s az
emlben a proliferci s a differencilds szablyozsa. Mg az endometriumban a prolifercirt az
sztrognek felelnek, s a progeszteron azt lelltja, az emlben magnak a progeszteronnak is tmenetileg
erteljes proliferatv hatsa van. Ennek ismeretben nem meglepek azok a megfigyelsek, hogy a gesztagnek
kivdik az sztrognek carcinogen hatst az endometriumban, de nem vdik ki az emlben.
Nem szexulspecifikus hatsok
838

gygyszertana
Kzponti idegrendszeri hatsok. Ismert, hogy a menstrucis ciklus kzepn, ovulcikor, 0,6-1 C-ot
emelkedik a testhmrsklet. Ez a vltozs a progeszteronnak ksznhet, s fennmarad a ciklus tovbbi rszn
a menstruciig. Valsznleg a hypothalamicus hszablyoz kzpontra kifejtett hatsrl van sz, de rszletei
nem ismertek.
A progeszteronnak a lgzkzpontra is hatsa van: a szn-dioxidra adott vlaszt fokozza. A kzponti
idegrendszerre ezen tl ltalnos depresszv, szedatv hatst fejt ki, a progeszteronksztmnyek adsa emiatt
pldul lmossgot okozhat.
Metabolikus hatsok. Fiziolgis mennyisgben a progeszteronnak nincs jelents hatsa a proteinek
metabolizmusra. Nagy koncentrciban viszont katabolikus hatssal rendelkezik, cskkenti az aminosavak
plazmaszintjt s fokozza a nitrognrtst. A vesben tovbb antimineralokortikoid (aldoszteronreceptorantagonista) hatst fejt ki, cskkenti a Na+-visszaszvst. Mindez viszont kompenzatorikusan fokozott
aldoszterontermelshez vezet (pldul terhessg esetn). A kortizollal kapcsolatos hatsa, hogy a CBGkthelyrt vetlkedhetnek.
A progeszteron emeli a basalis inzulinszintet, st fokozhatja az inzulinrzkenysget. Tarts erteljes gesztagn
hats viszont a glukztolerancia romlshoz, inzulinrezisztencihoz vezethet. A progeszteron valsznleg az
sztrognek kedvez lipidhatsai ellen dolgozik. Fokozza a lipoprotein-lipz-aktivitst, elsegti a
zsrlerakdst. Emeli az LDL-szintet, mg a HDL-szintet vltozatlanul hagyja. Mindezek a vltozsok
erteljesebbek a 19-norszteroidok esetben, de ebben szerepet jtszhat azok androgn aktivitsa is.
A flszintetikus s szintetikus gesztagnek hatsspektruma. Amint ezt jeleztk, a flszintetikus s
szintetikus gesztagnek hatsspektruma/szelektivitsa klnbzhet a progeszterontl. A klasszikus
gesztagnhats mellett sztrogn, antisztrogn, androgn/anabolikus, antiandrogn, glukokortikoid s
antimineralokortikoid hatsokat is kifejthetnek. Jellemziket a 49.2. tblzat foglalja ssze.
Rviden kiemelve a legfontosabbakat, azt llapthatjuk meg, hogy a progeszteron s a hidroxiprogeszteron
legkzelebbi szrmazkai (a pregnnok) mutatnak a fiziolgishoz leginkbb hasonlt hatsspektrumot, tbbek
kztt nem rendelkeznek jelents androgn/anabolikus hatssal. Kt tvolabbi szrmazkuk esetn
(chlormadinon acetat, cyproteron acetat) antiandrogn hatsok jelennek meg, a drospirenon pedig antiandrogn
s antimineralokortikoid hatssal tnik ki, igen jelents hasonlsgot mutatva hatsspektrumban a
progeszteronhoz.
11.4. tblzat - 49.2. tblzat A flszintetikus s szintetikus gesztagnek hatsai

Gesztagn
Hatsok
sztrogn
Anti-
Androgn
sztrogn
Anti-
Gluko-
androgn
kortikoid
Antimineralokortikoid
I.
progeszteron
(+)
(+)
medroxyprog
esteron
acetat
chlor ma di
non acetat
(+)
megestrol
acetat
cyproteronac
etat
drospirenon
839

gygyszertana
II.
norethisteron (+)
lynestrenol
(+)
(+)
norgestimat
(+)
(+)
desogestrel
(+)
gestoden
(+)
dienogest
etynodioldiac (+)
etat
+
norethynodre
l
III.
norgestrel
+ a hats jelenlte, a hats hinya, ll bet: pregnn, dlt bet: 19-norszteroid, flkvr dlt bet: gonn
vegyletek, zld szn a pozitv hatst emeli ki
A 19-norszteroidok, a dienogest kivtelvel, amely hatsspektrumban inkbb az elzkre hasonlt, jelents
androgn hatst mutatnak, amely nagy adagok adsa esetn anabolikus hatskomponenssel is jr. Emellett
sztrogn vagy antisztrogn hatsuk is lehet. Az ltaluk kifejtett hatsok teht sok tekintetben
klnbz(het)nek a fiziolgis progeszteronhatstl. Az endometriumban pldul a progeszteronnal szemben
inkbb glandularis atrophit okoznak, s llatksrletekben nem segtik el a terhessg fenntartst. Ersebb
gonadotropingtlk (klnsen az ovulcit kivlt LH-felszabadulst gtoljk erteljesen), nagyobb mrtkben
beavatkoz(hat)nak a glukz- (cskkent glukztolerancia) s a lipidanyagcserbe (hyperlipidemia). A 19norszteroidok tbbsge nem rendelkezik a progeszteronra jellemz lgzsstimull hatssal.
A gonnok esetben az androgn/anabolikus hats lnyegesen gyengbb, terpis dzisban nem jelents,
sztrogn hatskomponensk egyltaln nincs. Ma mr ezek a szerek az n. 3. genercis fogamzsgtlk
jellemz gesztagn komponensei.
Felszvds. A progeszteron, br a blbl jl felszvdik, a mjban trtn, igen gyors first pass metabolizmusa
miatt, eredeti formjban oralisan hatstalan. Az n. mikronizlt, nagy dzis, oralis progeszteronksztmnyek
viszont alkalmasak lehetnek arra, hogy tovbbra is viszonylag csekly biolgiai hasznosuls mellett
rtkelhet szisztms hatst fejtsenek ki. A progeszteront teht jellemzen parenteralisan hasznljuk, ami lehet
im. olajos injekci, vaginalis vagy rectalis ksztmny, esetleg a progeszteront lassan felszabadt intrauterin
fogamzsgtl eszkz. A 17-hidroxiprogeszteron-kapront sem szvdik fel, emellett a hidroxiprogeszteron csak
ilyen, szter formban hatkony, nmagban hatstalan. A szintetikus gesztagnek tbbi kpviselje oralisan jl
felszvdik.
Eloszls. A progeszteron a plazmban albuminhoz (kb. 80%) s CBG-hez (kb. 18%) ktdik, nem ktdik
azonban SHBG-hez (mindssze 1%). Ezzel szemben a 19-norszteroidok s a gonnok elssorban SHBG-hez s
albuminhoz, mg az szterek (pldul medroxyprogesteron acetat) fleg albuminhoz ktve tallhatk a
plazmban. Fggetlenl attl, hogy mely fehrjhez ktdik a vegylet, a ktds sszessgben nagyfok, a
kttt frakci 90% fltt van (progeszteron esetben kb. 98%).
Metabolizmus, kivlaszts. A progeszteron a mjban igen gyorsan metabolizldik, felezsi ideje kb. 5 perc. A
metabolizmus sorn egyrszt a gyr ketts ktse, msrszt az oxocsoportok redukldnak, gy elssorban C 3OH- s C20-OH-progeszteronszrmazkok alakulnak ki. A C20-OH-szrmazkok (br a progeszteronnl
gyengbbek), biolgialag aktvak. A vgtermk pregnandiol, amely glukuronsavval, illetve szulfttal
konjugldik, s a vizelettel rl (mennyisge a vizeletben a progeszterontermels indiktora).
A szintetikus gesztagnekbl kpzdhetnek aktv metabolitok, pldul a 19-norszteroidok egy rszbl
norethisteron, a norgestimatbl norelgestromin, illetve a desogestrelbl etonorgestrel (lsd elbb), a vegyletek
840

gygyszertana
azonban vgl is inaktv metabolitokk alakulnak a mjban, amelyek konjugldva a vizelettel rlnek. A
progeszteronnl lnyegesen hosszabb, tbb rs felezsi idvel rendelkeznek (pldul norethisteron 7 ra,
gestoden 12 ra, medroxyprogesteron acetat 24 ra). A ksztmnyek hatstartama ltalban 13 nap.
Amint ezt az sztrognek esetben is jeleztk, sok esetben nehz elklnteni a gesztagnek s az sztrognek
mellkhatsait, mivel a leggyakrabban egymssal kombinlva hasznljuk ket. Sok mellkhats tekintetben
nincs teljes konszenzus arrl, hogy az pontosan a kombinlt ksztmny mely sszetevjnek (s abbl mely
hatskomponensnek) a szmljra rhat. Ezrt itt csak rviden tesznk emltst azokrl a potencilis
problmkrl, amelyeket tbbnyire a progeszteronnal vagy a szintetikus gesztagnekkel hoznak sszefggsbe,
a rszletekre a posztmenopauzlis hormonterpia s a fogamzsgtlk mellkhatsainl trnk ki.
Tumorkelt hats (emlrk). Tumorok keletkezsnek a rizikjt illeten ketts a gesztagnek hatsa. Az
endometrium-carcinoma kialakulst gtoljk, olyannyira, hogy e tekintetben mg az sztrognek kedveztlen
hatst is kivdik. Az emlrkot illeten azonban maguk a gesztagnek is az emlrk fokozott kockzatval
jrnak (v.. sejtproliferatv hatsuk az emlben). A posztmenopauzlis hormonptlssal kapcsolatos vizsglatok
igazolni ltszanak a fokozott emlrkrizikt, mg az oralis fogamzsgtlk esetn nem mutattak ki sszefggst
az sztrogn-gesztagn kombinci hasznlata s az emlrk incidencija kztt.
Egyb mellkhatsok. Amint arra mr utaltunk, a gesztagnek kedveztlen lipideltrseket okozhatnak
(amelyet felersthet az androgn hatskomponens klnsen a HDL-szint cskkenhet hatsukra), s
ronthatjk a glukztolerancit (br ez a hats nem felttlenl csoportspecifikus, szerrl szerre vltozik s ersen
dzisfgg). gy tnik, hogy a gesztagnek emelhetik a vrnyomst. A 19-norszteroidok androgn/anabolikus
aktivitsval hozhat sszefggsbe, hogy testslygyarapodst, acnk megjelenst s fokozott szrnvekedst
okozhatnak. Megfigyeltek tovbb gesztagnadagolssal sszefggsben fejfjst s hangulati zavarokat
(pldul depresszi).
Amint ezt az sztrognek esetben is jeleztk, az sztrogn/gesztagn kombinci sszetett mellkhatsa a
vrzssel kapcsolatos problmk megjelense (pldul reproduktv korban lv nknl a nem vrt idpontban
jelentkez n. ttr vrzsek, posztmenopauzlis korban a diagnosztikus nehzsget jelent hvelyi vrzsek).
Oralis fogamzsgtls s posztmenopauzlis hormonterpia. Mindkt esetben a leggyakrabban sztrogngesztagn kombincit hasznlunk, br fogamzsgtl cllal esetenknt a gesztagnek monoterpiban is
hasznlhatk (elssorban ha valamilyen okbl az sztrognek adsa nemkvnatos/kontraindiklt). E kt
terpis alkalmazs esetn azonban ms a gesztagn komponens szerepe: fogamzsgtlknt alapvet szerepe
van a kvnt hats kialakulsban, menopauza utni hormonkezelsnl viszont elssorban a mellkhatsok
kivdst clozza.
A szisztms fogamzsgtlk gesztagn komponense lehet alevonorgestrel, a desogestrel, a gestoden,
anorgestimat, a dienogest, a chlormadinon, a drospirenon, illetve specilis esetekben a cyproterone acetat.
Transzdermlisan fogamzsgtl kombinci gesztagn komponense a norelgestromin. Loklisan, illetve sc.
implanttumban alkalmazott fogamzsgtl az etonorgestrel, monoterpiban hasznlhat szisztms
fogamzsgtlknt tovbb a medroxyprogesteron acetat. A posztmenopauzlis hormonterpia sorn a
fogamzsgtlk kztt mr emltett medroxyprogesteron, levonorgestrel, s drospirenone mellett a
dydrogesteron s a norethisteron hasznlatos.
Mindkt indikcival kapcsolatban a tovbbi tudnivalkat a ksbbiekben, kln fejezetben rszletezzk.
Az sztrogn-gesztagn kombincik egyb indikcii. Primer hypogonadismus kezelse sorn amint ezt
azt sztrognek indikciinl jeleztk az els menstruci megjelenstl kezdve az sztrogn mell
gesztagnt is adunk. Azt is trgyaltuk az sztrognek indikciinl, hogy sor kerlhet sztrogn-gesztagn
kombincik alkalmazsra, illetve amennyiben valamilyen okbl az sztrognek kontraindikltak, gesztagnmonoterpira, dysfunctionalis vrzsek, polymenorrhoea, premenstrulis panaszok esetn. A felsorolt
llapotokban jellemzen a posztmenopauzlis hormonterpia sorn alkalmazott gesztagnek jnnek szba. A
(fogamzsgtl) sztrogn-gesztagn kombinci hasznlhat a menstruci idpontjnak az eltolsra, pldul
sportolk esetben.
841

gygyszertana
Az antiandrogn hatskomponens gesztagnek (elssorban a cyproteron acetat, esetleg a chlormadinon acetat
vagy a dienogest) hasznlata, sztrognnel kombinlva, indokolt lehet nk virilisatis jelensgeinek (pldul
hirsutismus) kezelsre.
Szekunder amenorrhoea kezelsre is alkalmazhatunk gesztagnt vagy sztrogn-gesztagn kombincit. Itt
azonban fontos elzetesen a terhessg kizrsa (kt negatv teszt 8 nap klnbsggel), s a kezelst a legutbbi
menstruci utn minimlisan 8 ht elteltvel lehet csak elkezdeni. Terhessg alatt ugyanis amennyiben
lehetsges kerlni kell hormonksztmnyek adst.
Egyb indikcik, amikor gesztagn-monoterpit alkalmazunk. Endometriosis (uterus-nylkahrtya
megjelense a mh regn kvl) kezelsre norethisteron vagy medroxyprogesteron nagy adagjt alkalmazzuk.
Endometriosis kezelsre alternatv lehetsg GnRH-analgok, illetve danazol vagy gestrinon adsa (lsd
ksbb). Nagy dzis gesztagnkezels szba jn tovbb metasztatikus, sztrogndependens tumorok (emls endometrium-carcinoma) palliatv kezelse sorn az esetek 3040%-ban ezltal tmeneti remisszi rhet
el. Erre a clra medroxyprogesteron acetat, lynestrenol vagy norethisteron acetat mellett megestrol is
hasznlhat.
Az elbbi indikci nem mond ellent a gesztagnek korbban emltett, az emlrk rizikjt esetlegesen fokoz
hatsnak. Jelen esetben amely, amint jeleztk, nem kuratv, hanem egy palliatv beavatkozs elssorban a
gesztagnek nagy adagjainak erteljes antisztrogn tulajdonsgt hasznljuk ki, ez vezethet az
sztrogndependens tumorok tmeneti remisszijhoz.
Medroxyprogesteron acetat ugyancsak alkalmazhat, napi 2 1020 mg-os adagban gyermekek korai pubertsa
esetn a menstruci megelzsre. A gesztagnek szemben az sztrognekkel nem befolysoljk a
hossznvekedst, s nem vezetnek az epiphysisporcok zrdshoz.
Amenorrhoea esetn az sztrognszekrci tesztelsre is hasznlhatk gesztagnek. Amennyiben napi 100150
mg progeszteront vagy 10 mg medroxyprogesteront adunk 57 napon t, ezt kveten csak akkor kvetkezik be
megvonsos vrzs amenorrhoes betegeken, ha az endometrium elzetesen megfelel sztrognhatsnak volt
kitve.
Infertilits kezelse sorn amennyiben indokolt a lutealis fzis tmogathat progeszteronnal (progesteron).
Nem indokolt azonban a progeszteron hasznlata koraszls megelzsre, ugyanis e tekintetben nem vltotta
be a hozz fztt remnyeket.
Gesztagnszer vegyletek specilis ginekolgiai indikcival
A danazol az ethisteron (etiniltesztoszteron egy androgn hats vegylet: lsd gesztagnek kmija)
izoxazol-szrmazka. Nagyon ersen ktdik az andrognreceptorokhoz, de azokat csak gyengn aktivlja, gy
enyhe androgn/anabolikus hatsokat fejt ki. Ktdik tovbb a progeszteron- s a
glukokortikoidreceptorokhoz, de nincs jelents affinitsa az sztrognreceptorokhoz.
Legjelentsebb hatsa, hogy mg a basalis LH- s FSH-szintet lnyegesen nem befolysolja a ciklus
kzepre jellemz LH- s FSH-cscs kialakulst megakadlyozza. Elssorban a gonadotropin-szekrci s
kvetkezmnyesen a gonadalis hormontermels gtlsra hasznlhat. Ezzel magyarzhat kedvez hatsa
endometriosisban: a betegek jelents rszben 312 hnapos kezels utn javulst eredmnyez. Tovbbi
lehetsges indikcii az eml jindulat elvltozsai (mastodynia, cysticus mastopathik), de szba jhet
haemophilia, Christmas-betegsg, idiopathis thrombocytopenis purpura s angioneuroticus oedema kezelsre
is.
Mellkhatsai elssorban androgn/anabolikus hatsnak nemkvnatos kvetkezmnyei, leggyakoribb panasz a
slygyarapods, az oedema, a virilisatis jelensgek (acnk, fokozott szrnvekeds, a hang mlylse), a mell
mretnek cskkense, fejfjs, hhullmok, izomgrcsk s a libid cskkense. Kontraindiklt terhessg
esetn, szoptats ideje alatt s mjbetegsgben.
A gestrinon a 19-nortesztoszteron szrmazka, amely szintn a hypophysisben hatva cskkenti a gonadotropinfelszabadulst, emellett antisztrogn s antigesztagn hatsa van. Endometriosis kezelsre hasznlhat.
Nem hasznlunk gesztagnt mjfunkcizavarok, Dubin-Johnson-, illetve Rotor-szindrma, idiopathis
terhessgi icterus esetn. Terhessgben az androgn vagy antiandrogn hatskomponens gesztagnek
842

gygyszertana
ugyancsak kontraindikltak, mert a magzat virilisatijt vagy feminisatijt okozhatjk. Termszetesen ezeken
tl komoly megfontolst ignyelnek azok az llapotok (pldul magas vrnyoms, hyperlipidaemik), amelyeket
egy gesztagnkezels a mellkhatsai rvn ronthat.
4.1.2.6. Szelektv progeszteronreceptor-modultorok (SPRM) s antigesztagnek
4.1.2.6.1. Mifepriston
Mg az antisztrogn hatskomponens vegyletek tbb mint 40 ve hasznlatosak, csak 1981-ben derlt ki a
glukokortikoid-kutats egy mellktermkrl, a mifepristonrl (hress/hrhedtt RU 38486 vagy rvidebben
RU 486 nven vlt), hogy antiglukokortikoid hatsa mellett antigesztagn hatssal is rendelkezik. 1982-ben rtk
le azt, hogy a menstrucis ciklus gtlsa mellett kpes a korai terhessg megszaktsra s gy a fejld magzat
elpuszttsra is. Itt kezddtt az a komoly szakmai s etikai vitkkal ksrt trtnet, amelynek sorn elszr
Franciaorszgban, 1988-ban, majd szmos orszgban kmiai abortus kivltsra engedlyeztk s hasznljk a
mifepristont.
A vegylet e hatsa mellett vizsglatok folynak az esetleges hagyomnyos fogamzsgtl (a terhessget
megelz s nem megszakt), a szls megindtst elsegt hatsairl, valamint potencilisan szba jhet
leiomyomk, endometriosis, Cushing-kr, emlrk, st meningeomk kezelsre is, s akr asszisztlt
reproduktv protokollokban is szerepet kaphat.
Kmia. A mifepriston 19-norszteroid, a norethisteron 11-dimetil-aminofenil-szubsztitult szrmazka.
Hatsmechanizmus. A mifepristont az els vizsglati eredmnyek s in vivo hatsai alapjn egyszer
progeszteronreceptor-antagonistaknt tartottk sokig szmon, s lnyegt tekintve az is. Az utbbi idben
azonban kiderlt, hogy in vitro bizonyos agonista jelleg hatsok kivltsra is kpes. Kimutattk tovbb, hogy
a progeszteronreceptor ms konformcijt stabilizlja, mint ms receptorligandok. Ezrt jabban, a SERM
mintjra, bevezettk a szelektv progeszteronreceptor-modultor (SPRM) megjellst, s a mifepristont ebbe a
csoportba soroltk be. Amint ezt korbban jeleztk, a progeszteronreceptorra kifejtett hatsa mellett
antiglukokortikoid, st kisebb mrtkben antiandrogn hatssal is rendelkezik.
Farmakolgiai hatsok. A mifepriston legdrmaibb hatsa, hogy a terhessg korai fzisban alkalmazva
mhregi vrzst s abortust okoz. A terhessg 7. hetvel bezrlag ennek valsznsge 80%
(prosztaglandinnal kombinlva tbb mint 95%), a 8. httl azonban ilyen irny hatsa jelentsen cskken,
kb.33%-ra. Abortus kivltsra amennyiben ez engedlyezett kizrlag orvosi felgyelet mellett, a terhessg
49. napja eltt, krhzban alkalmazzk. Adagolst mindenkppen prosztaglandin E 1 vaginalis, a PGE1-analg
misoprostol oralis vagy sulproston im. adsa kveti.
Farmakokinetika. Oralisan hatkony, biolgiai hasznosulsa j. A plazmban nagy affinitssal ktdik egy
glukoproteinhez. A mjban metabolizldik, f lebomlsi termkei demetillt termkek, amelyeket
farmakolgiailag aktvnak tartanak, emellett hidroxillt szrmazkai is keletkeznek. Metabolitjai elssorban az
epvel rlnek, enterohepaticus krforgs alakulhat ki, aminek (valamint az ers plazmafehrje-ktsnek s a
lass metabolizmusnak) ksznheten a vegylet felezsi ideje hossz, 2040 ra.
Mellkhatsok. A mifepriston-prostaglandin kombinci alkalmazsnak mellkhatsai: hasi grcsk,
hnyinger, hnys, hasmens, amelyekrt nagyrszt a prosztaglandin felels. Ritkn (0,1%) alakul ki klnsen
slyos, elhzd (817 napig tart) vaginalis vrzs, de kb. 5%-ra teszik annak a gyakorisgt, hogy orvosi
beavatkozst ignyl vrzs lp fel.
Kontraindikcik. A mifepriston antiglukokortikoid hatsa miatt glukokortikoid-kezels esetn (pldul
mellkvesekreg-elgtelensg, asthma bronchiale glukokortikoid-terpija) hasznlata semmikppen sem jhet
szba, miknt a prosztaglandin komponens fokozott cardiovascularis rizikj betegeknl zrja ki a
kombinci alkalmazst.
Amint erre utaltunk, a mifepriston nemcsak a mr kialakult terhessg megszaktsra, hanem annak
megelzsre is alkalmas. A follicularis fzisban adva kpes az ovulcit ksleltetni (egy adag hatsa), gtolni
(heti egyszeri vagy folyamatos alkalmazsnak hatsa, br hatkonysga nem 100%-os), mg a lutealis fzisban
adva gtolja a szekretoros endometrium kialakulst, s menstrucis vrzst okoz. Az implantci gtlsa
rvn elvileg postcoitalis kontraceptvumnak is alkalmas (termszetesen ilyenkor nem tudhatjuk bizonyosan azt,
hogy megelzzk, vagy megszaktjuk vele a terhessget).
4.1.2.6.2. Egyb SPRM vagy antigesztagn tpus vegyletek
843

gygyszertana
A mifepristonhoz igen hasonl szerkezet az onapriston, amelyet tiszta progeszteronreceptor-antagonistnak
tartanak, s emellett a mifepristonnl kiss szelektvebb antigesztagn, mert antiglukokortikoid hatsa
gyengbb. A lilopriston ksrleti stdiumban van, hasonlan a mifepristonhoz antigesztagn s
antiglukokortikoid hatsokkal rendelkezik. Szintn ksrleti stdiumban van a ZK 230,211, amely az
onapristonhoz ltszik hasonlnak, valamint az a nhny szz tovbbi vegylet, amelyet potencilis SPRM-knt
tesztelnek a kutats/gygyszerfejleszts valamely fzisban.
Gesztagnek
A progeszteron a corpus luteumban termelt hormon, a hozz hasonl hats szrmazkokat nevezzk
gesztagneknek.
A gesztagnek kztt megklnbztetnk pregnnokat (a progeszteronhoz legkzelebb ll szrmazkok,
pldul medroxyprogesteron acetat), sztrnokat (19-norszteroidok, amelyek kevsb szelektv gesztagnek,
pldul norethisteron), valamint gonnokat (az elbbiek C13-etil-szrmazkai, az elzknl kedvezbb
hatsspektrummal rendelkeznek, pldul norgestrel, desogestrel, norgestimat, gestoden).
A progeszteron jellemz hatsa a differencilds elsegtse (kivve az emlt, ahol proliferatv hatsai is
vannak).
A gesztagnek kt leggyakoribb alkalmazsi terlete az oralis fogamzsgtls s a posztmenopauzlis
hormonptls, amely esetekben jellemzen sztrogngesztagn kombincit hasznlunk. Az els esetben a
gesztagneknek aktv szerepe van a hats ltrejttben, a msodik esetben az sztrognek endometrialis
tumorkelt mellkhatsnak a kivdse a legfontosabb szerepk.
A gesztagnek legfontosabb veszlyei az emlrk rizikjnak esetleges fokozsa, emellett kedveztlen
anyagcsere- s cardiovascularis hatsokkal rendelkezhetnek. A 19-norszteroidok androgn/anabolikus
hatskomponense az utbbi problmkat felerstheti.
A mifepriston szelektv progeszteronreceptor-modultor/antigesztagn, amely kmiai abortust hoz ltre.
4.1.2.7. Posztmenopauzlis hormonterpia
A normlis ovarialis funkci cskkense sorn (ltalban 50 ves kor utn) a nk jelents rsze, a rendszeres
havi vrzs elmaradsa mellett, olyan kellemetlen panaszokkal szembesl, mint hhullmok s egyb
vasomotoros/vegetatv tnetek megjelense, alvszavarok s genitalis atrophia kialakulsa. Az akut problmk
mellett a menopauza utn olyan kedveztlen folyamatok is elindulnak, amelyek hossz tvon komoly
egszsgkrost kockzattal jrnak. Ezek kzl kiemelend az osteoporosis, amely ksbb vertebralis s
medencesrlsekhez, trsekhez vezethet, valamint a lipidprofil kedveztlen vltozsa, amely
posztmenopauzlisan hozzjrulhat atheroscleroticus alapon kialakult elvltozsok, cardiovascularis betegsgek
gyakoribb vlshoz.
Ismeretes s kzenfekv, hogy sztrogn adsra a klimaxos panaszok enyhlnek, ezrt az 19601970-es
vekben, egyre fokozd szmban folytattak sztrogn-monoterpit a posztmenopauzlis panaszok
enyhtsre. A nyolcvanas vek elejn aztn kiderlt, hogy a tarts, folyamatos sztrogn-monoterpia
drasztikusan (515-szrsre) emeli az endometrialis carcinoma rizikjt. Ennek kvetkeztben vltozott a
kezelsi stratgia, amelynek jelenleg lnyege, hogy az intakt uterussal rendelkez nk esetben sztrogngesztagn kombincit alkalmazunk. A kombinci sztrogn komponense szolgl a posztmenopauzlis
panaszok mrsklsre, a gesztagn komponens pedig kivdi az endometrium-carcinoma fokozott rizikjt.
Amennyiben a kezelt n mht eltvoltottk, nincs szksg a gesztagnek vd (s klnsen nincs
nemkvnatos) hatsaira, ezrt ilyenkor sztrogn-monoterpia javasolt.
Terpis clkitzsek. A posztmenopauzlis hormonterpia sorn a kvetkez clok, kezelsi lehetsgek
vetdnek fel:
Loklis posztmenopauzlis
hormonkezelssel.
elvltozsok/panaszok
(pldul
atrophis
vaginitis)
enyhtse
helyi
A vltozkorral jr kellemetlen, de tbbnyire ml jelleg vegetatv/vasomotoros panaszok, hangulati s

alvszavarok enyhtse tmeneti, szisztms hormonterpival.
844

gygyszertana
A menopauza utni fokozott osteoporosis-rizik cskkentse, az ebbl szrmaz kros llapotok profilaxisa,
tarts, szisztms hormonterpival.
A terpia sorn alkalmazott vegyletek
Loklis kezels. Loklis terpira elssorban az sztriol jn szba (hvelykrm, hvelykp, hvelytabletta), de
ltezik sztradiolt tartalmaz krm s hvelytabletta is.
Szisztms kezels. A szisztms posztmenopauzlis hormonterpia sorn orlisan leggyakrabban az sztradiolvalert (napi 2 mg), illetve a mikronizlt sztradiol (napi 1-2 mg) hasznlatos. A klasszikus oralis terpia mellett
alkalmazhatjuk az sztradiolt tapasz, orrspray s gl fromjban is, amely mellett szl a kezels egyszerbb
volta, s egyes, a mjjal sszefggsbe hozhat mellkhatsok cskkense. A mjhats cskkense miatt
azonban az sztrognek kedvez lipidhatsai is kevsb rvnyeslnek.
Ezekhez az sztrognekhez a ciklus megfelel idszakban gesztagneket adunk, amelyek kzl
medroxyprogesteron acetatot, norethisteron acetatot, dydrogesteront, levonorgestrelt, vagy drospirenont
hasznlhatunk.
Lehetsges kezelsi sma pldul sztrogn alkalmazsa a hnap els 25 napjn, amelyhez medroxyprogesteron
acetatot adunk az sztrognkezels utols 1014. napjn. Ezutn kvetkezik 56 hormonmentes, kezels nlkli
nap, mialatt az endometrium levlik, s megvonsos vrzs jelenik meg. Vannak olyan kezelsi smk, amelyek
rvidebb hormonmentes idszakot javasolnak (minden hnapban 28 napos kezels, 14 nap csak sztrogn, a
kvetkez 14 napon sztrogn + gesztagn); lteznek bonyolultabb kt- s hromfzis (pldul sztradiol +
norethisteron) kezelsi smk is, de vannak tmogati a megszakts nlkli, megvonsos vrzssel nem jr
hormonkezelsnek is.
A terpia haszon/rizik megtlse
Haszon. A posztmenopauzlis hormonterpia hatkonysgt illeten kevs a ktsg: jelentsen cskkenti a
kellemetlen vasomotoros, vegetatv s hangulati panaszokat s amennyiben a posztmenopauzlis
hormonptlst idben elkezdjk (profilaktikusan nagyon hatkony, a mr kialakult elvltozsok
visszafordtsra kevsb alkalmas) az osteoporosis s szvdmnyeinek a veszlyt is. A krds teht az,
hogy a haszon mellett mi a kezels kockzata, klnsen a hossz tv, profilaktikus cl kezels tbb
haszonnal jr-e, mint amennyi veszlyt rejt magban.
Rizik. Jelenlegi ismereteink szerint, mg sztrogn-gesztagn kombinci alkalmazsa biztosan nem nveli az
endometrialis carcinoma rizikjt, a cardiovascularis szvdmnyek s az emlrk vonatkozsban sokkal
rosszabb az sszkp. Mr a korai vizsglatok ellentmondsosak voltak a hormonptls cardiovascularis rizikjt
illeten, s egyrtelmen problmk ltszottak az emlrk vonatkozsban.
A kilencvenes vek vgn kezdett nagy randomizlt, primer prevencis vizsglat (sztrogn-gesztagn
kombincis terpia intakt uterussal rendelkez nkn) egyrtelmen kedveztlen eredmnyeket mutatott. Br
placebhoz kpest az sztrogn-gesztagn terpia jelentsen cskkentette a csonttrsek s a coloncarcinoma
gyakorisgt, lnyegesen ntt az agyi vascularis katasztrfk, a coronariabetegsg, az emlrk, s klnsen a
tdembolia (tbb mint dupljra ntt a gyakorisga) rizikja. Egy 2003-ban kzlt brit tanulmny
gyakorlatilag megerstette e veszlyek valsgos voltt. 2004-ben aztn az is kiderlt, hogy hysterectomin
tesett nk sztrogn-monoterpijra esetben is n az agyi vascularis katasztrfk gyakorisga (lnyegben
vltozatlan szvinfarctus- s emlrk-incidencia mellett).
Ezek tkrben szt kell vlasztanunk s jra kell rtkelnnk a rvidebb s a hosszabb tv szisztms
posztmenopauzlis sztrognterpia jelentsgt s indikciit.
Amennyiben a beteg f panaszai a hhullmok, alvszavarok vagy hangulati zavarok, az egyn aktulis
egszsgi llapotnak (ksrbetegsgek), riziktnyezinek, kornak figyelembevtelvel kell dnteni az
tmeneti hormonkezels szksgessgrl. Fontos szempont, hogy a kezelsre a lehet legkisebb dzist
hasznljuk, s amennyiben a beteg uterusa nincs eltvoltva, gesztagnt is tartalmazzon a hormonterpia. A
menopausa krli tnetek jelents rsze az ilyen tmeneti idtartam, viszonylag kis rizikval jr terpival
cskkenthet vagy megszntethet.
Nagyon komolyak azonban a ktsgek a hossz tv, profilaktikus cl posztmenopauzlis hormonplssal
kapcsolatban. A tarts szisztms sztrognterpia (pldul osteoporosis megelzsre) ma mr csak kivteles
esetekben (s akkor is a lehet legkisebb dzisban) ajnlott. Ennek kvetkeztben fokozottan eltrbe kerlhet a
845

gygyszertana
raloxifen (esetleg jabb SERM vegyletek) hasznlata, valamint az osteoporosis megelzsnek ltalnos (nem
nemre specifikus) farmakoterpis megkzeltsei.
A loklis hormonterpia rizikja. Termszetesen a loklis kezels ltalban nem veti fel hangslyosan az elbb
trgyalt krdseket, de nem szabad teljesen figyelmen kvl hagyni azt a tnyt, hogy a loklisan alkalmazott
sztrognek egy rsze felszvdhat, s szisztms hatsokat fejthet ki.
Fitosztrognek s a tibolon szerepe a posztmenopauzlis hormonterpiban. A fitosztrogneket tartalmaz
ksztmnyek (pldul Extractum cimicifugae rhizomae) kedvez hatsra/hatsossgra vonatkozan ltalban
nem vgeztek kontrolllt, randomizlt klinikai vizsglatokat, ezrt terpis szempontbl nem lehet igazn
komoly alternatvnak tekinteni ket. Rszben hasonl a helyzet a 19-nortesztoszteron-szrmazk tibolonnal,
amelyet klimaxos panaszok s osteoporosis kezelsre/megelzsre ajnlanak. Akut hatsai rszben
kedveznek tnnek, s br pldul a HDL-szintet cskkenti, adagolsnak tarts kvetkezmnyeit azonban nem
vizsgltk. Mg in vitro cskkenti az emlrksejtek prolifercijt, az egyik emltett tanulmny azt mutatta ki,
hogy hatsra ismeretlen okbl n az emlrk rizikja.
4.1.2.8. Hormonlis fogamzsgtls
A gygyszeres fogamzsgtls az 1960-as vek ta lehetsges (az els sztrogn-gesztagn kombinci 1959ben kerlt forgalomba az USA-ban erre a clra), azta a csaldtervezs alapvet eszkzv vlt, nk szzmillii
hasznljk napjainkban is a vilgon.
A hormonlis fogamzsgtlkkal kapcsolatban alapvet kvetelmnyek:
Legyenek biztonsgosak.
Hasznlatuknak ne legyen jelents rizikja (mellkhatsa).
Megfelel cikluskontrollt biztostsanak (ne alakuljanak ki rendszertelen vrzsek).
Hasznlatuk legyen egyszer, praktikus.
Ezeknek a kvetelmnyeknek a ma hasznlatos szerek tbb-kevsb eleget is tesznek.
A hormonlis fogamzsgtlk alkalmazsi mdjai:
Oralis kontraceptvumok.
Parenteralis (depot-) kontraceptvumok.
Fogamzsgtl tapaszok.
Fogamzsgtl implanttumok.
Loklisan alkalmazott fogamzsgtlk.
Srgssgi (esemny utni) fogamzsgtlk.
4.1.2.8.1. Oralis fogamzsgtlk
Az oralis fogamzsgtlk leggyakrabban kombinlt ksztmnyek, azaz sztrogn-gesztagn kombincit
tartalmaznak, de lehetsges csak gesztagnt tartalmaz ksztmny (n. minipill) alkalmazsval is
fogamzsgtl hatst elrni.
Kombinlt sztrogn/gesztagn ksztmnyek
A hormonlis fogamzsgtl kombincik a hatvanas vek ta jelents fejldsen mentek keresztl: hrom
szempontbl mutatkozik lnyeges vltozs a kezdetekhez kpest:
Egyrszt vilgoss vlt, hogy a ksztmny hormon- (sztrogn-) tartalma a hatsossg veszlyeztetse nlkl,
de a rizik jelents redukcijval cskkenthet. gy az n. els genercis, tbb mint 50 g ethinylestradiolt
tartalmaz ksztmnyeket a msodik genercis kb. 30 g ethinylestradiol-tartalm ksztmnyek kvettk,
846

gygyszertana
majd az ethinylestradiol-dzis kiss tovbb cskkent a jelenleg hasznlt n. 3. genercis ksztmnyeknl (20
30 g).
Az eleinte hasznlt n. egyfzis (a ciklus teljes idtartama alatt azonos hatanyagokat s hatanyagmennyisgeket tartalmaz) ksztmnyeket felvltottk a vltoz hatanyag-tartalm, tbbfzis ksztmnyek.
Mikzben a dominl sztrogn sszetev mindvgig az ethinylestradiol maradt, a gesztagnek kzl a
kezdetekben hasznlt 19-norszteroidok helyett azok j szrmazkai, a gonnok vettk t a helyket, amelyek
kedvezbb mellkhatsspektrummal rendelkeznek.
A jelenleg hasznlt ksztmnyek lehetnek egyfzisak vagy tbbfzisak. A jellemz adagolsi smkat a 49.6.
bra mutatja be.
847

gygyszertana
49.6. bra. Az oralis fogamzsgtlk sszetevi s adagolsi smja

Egyfzis ksztmnyek. A ciklus egsz idtartama alatt ugyanazt az sztrogn-,illetve gesztagnmennyisget
tartalmazzk.
Klasszikus adagolsi md esetn a nk 21 napig szedik a hormontartalm tablettt, majd 7 nap sznetet tartanak
(ltalban hatanyagmentes tablettt szednek). A 7 napos sznet htrnya, hogy viszonylag jelents vrzs jhet
848

gygyszertana
ltre, emelkedik az FSH-szint, s elkezddik a tszrs. Ezrt ma mr lteznek a klasszikus 21 + 7 helyett 24 +
4-es adagolsi modellek, st 49 napos vagy hosszabb, folyamatos szedsre javasolt ksztmnyek is (kthavonta
vagy ritkbban kivltott vrzssel).
Ktfzis ksztmnyek. Esetkben az els tz nap utn vltozik a gesztagn komponens dzisa (az els 10
napban kisebb, majd ltalban hozzvetleg a dupljra n). Az ilyen adagolsi sma (ktlpcss, ktfzis)
elnye, hogy jobban utnozza a follicularislutealis fzisra jellemz fiziolgis hormonszint-vltozsokat.
Specilis esete lehet a ktfzis terpinak az n. tiszta ktfzis adagolsi forma, amikor az els idszakban
egyltaln nem tartalmaz a ksztmny gesztagnt, egyes orszgokban ilyen szer is van forgalomban.
Hromfzis ksztmnyek. Esetkben a ciklust hrom rszre osztjuk: ltalban a ciklus elejn s vgn
konstans, de a kzepn (tbbnyire a 814. nap kztt) kiss emeltebb sztrognszint mellett a gesztagn
komponens mennyisgt kt lpcsben (8. s 1517. nap) emeljk.
A tbbfzis ksztmnyek klasszikus adagolsi smjhoz is hozztartozik egy 7 napos sznet (hormonmentes
ksztmny szedse). A kezelsi sma lehet teht 1011(7) ktfzis ksztmny esetn vagy 777(7)
hromfzis ksztmny esetn.
A tbbfzis, tbblpcss ksztmnyek gyakorlati elnye az, hogy a fiziolgisat jobban utnz, s a ciklus
egyes fzisaiban alacsonyabb hatanyagszint miatt a mellkhatsprofil kedvezbb.
A Magyarorszgon forgalomban lv fogamzsgtl ksztmnyek a kvetkez sztrogn-gesztagn
sszetevket s hatanyag-mennyisgeket tartalmazzk:
Egyfzis ksztmnyek
sztrogn komponens Gesztagn komponens
ethinylestradiollevonorgestrel
(2035 g)(0,10,15 mg)
norgestimat (0,25 mg)
desogestrel (0,15 mg)
gestoden (0,075 mg)
dienogest (2 mg)
chlormadinon (2 mg)
drospirenon (3 mg)
cyproteron acetat
(2 mg csak slyos acne,
hirsutismus esetn)
Ktfzis ksztmnyek
ethinylestradiol (50 glevonorgestrel
vagy(0,05 0,125 mg)
40 30 g)desogestrel
(0,025 0,125 mg)
Hromfzis ksztmnyek
849

gygyszertana
ethinylestradiol levonorgestrel
(30 40 30 g) (0,05 0,075 0,125 mg)
vagygestoden
35 30 30 g(0,05 0,07 0,1 mg)
desogestrel
(0,05 0,1 0,15 mg)
Hatsmechanizmus. A kombinlt fogamzsgtl ksztmnyek elsdleges hatsa az ovulci gtlsa. A hats
alapja a hypophysisben az LH- s az FSH-szekrci gtlsa, gy a ciklus kzepn az ovulci kivltshoz
szksges LH-cscs nem jn ltre. Emellett valsznleg a cervicalis nykra, valamint az endometriumra, a
tubamotilitsra s szekrcikra kifejtett hats is kedvez a fogamzs megakadlyozsa szempontjbl.
A hatsmechanizmusbl kvetkezik, hogy a kombinci tarts hasznlata az ovariumfunkci elnyomshoz
vezet, a menstrucis ciklusra jellemz vltozsok az ovariumban nem jnnek ltre, ltalban az egsz
petefszek kisebb lesz.
Farmakolgiai hatsok. Az indikcit tekintve a reverzibilis funkcionlis sterilits kialakulsa jelenti a
hormonlis fogamzsgtlk f hatst. Az a nagyszm hats, amelyet ezen tl okoznak ilyen rtelemben
mellkhats, amelyek kztt vannak elnysek s nemkvnatosak.
Az sztrogn-gesztagn kombincik kedvez mellkhatsai. Idesorolhat a dysmenorrhoek javulsa, a
vrzsek volumene ltalban kisebb lesz, kisebb a vashinyos anaemia veszlye. Javthatjk az endometriosist,
ritkbbak az ovariumcystk, a mastopathik s a jindulat emlelvltozsok. Szintn cskken az ovarium- s
az endometrium-carcinoma veszlye (lsd ksbb).
Az sztrogn-gesztagn kombincik nemkvnatos mellkhatsai
Gyakori, de ltalban enyhe s tmeneti komplikcik. Hnyinger, hnys s oedema az sztrognek
dzisfgg mellkhatsa. A hormonkt (pldul TBG, CBG, SHBG) szrumproteinek szintjnek vltozsa, az
enyhe endokrin eltrsek az sztrognek mjhatsaival vannak sszefggsben, gyakorlati jelentsgk
ltalban nincs. Sokszor alakul ki enyhe tmeneti fejfjs is. (Ritkn fokozdhatnak a migrnes panaszok, s ez
mr slyos komplikcit jelent, akr a szer elhagyshoz is vezethet.) Esetenknt elfordulhat, hogy elmarad a
megvonsos vrzs. Ilyenkor termszetesen felvetdhet a terhessg gyanja.
Kzepesen slyos komplikcik. ttr (a szer adagolsa sorn, nem a megvonskor kialakul) vrzs
elssorban egyfzis, kisdzis hormonksztmnyek hatsra fordul el viszonylag gyakran (valamint
gesztagn-monoterpia esetn akr 25%-ban lsd ksbb). A kt- s hromfzis ksztmnyek mg kis
hormontartalom mellett is viszonylag ritkn okoznak ttr vrzst.
Slygyarapodst, fokozott szrnvekedst elssorban az androgn hatssal is rendelkez gesztagnek okoznak.
Ugyanezek a vegyletek acnk kialakulst is elsegtik (mikzben a magasabb sztrognszint ppen ellenttes
hatst fejt ki). Tbb vi kezels utn akr 40% lehet a fokozott pigmentatio gyakorisga, amely ltalban
reverzibilis, de a nyomai lassan tnnek el. Az ureter dilatatija, illetve bacteriuria gyakoribb, mint ahogyan a
hvelyi fertzsek is.
Mivel a terhessg elkerlsnek a szndkt felvlthatja az ellenkez irny vgy, fontos annak a vizsglata,
hogy a hats az ovariumfunkcikra mennyire reverzibilis. A fogamzsgtl ksztmny szedsnek
felfggesztse esetn az els ciklus a nk 75%-ban, a harmadik ciklus 97%-ukban mr ovulcival jr. A
korbban fogamzsgtl ksztmnyt szedk kb. 2%-a azonban tartsabban akr vekig amenorrhoes
marad.
A kombinlt fogamzsgtlk potencilisan legslyosabb szvdmnyei.
A legfontosabbnak s
legveszlyesebbnek tn kedveztlen hatsok a cardiovascularis rendszert rintik. Br az ilyen irny
mellkhatsok veszlye jelentsen cskkent a szerek sztrogntartalmnak a cskkentsvel, tovbbra is
fennllhat slyos problmk kialakulsnak a veszlye. A szerek a kezels idtartama alatt kb. hromszorosra
850

gygyszertana
emelik a vns thromboembolis esemnyek gyakorisgt. A hats reverzibilis, az sztrogn komponens
alvadsi hatsai felelsek rte, s nem mutat sszefggst a dohnyzssal. Az artris thromboembolis
esemnyek tekintetben viszont a dohnyzs komoly additv rizikfaktor. N (de csak kismrtkben) a
szvinfarctus veszlye. Fokozdik a stroke, valamint a subarachnoidealis vrzs elfordulsi gyakorisga is
(radsul szemben a tbbi cardiovascularis problmval az utbbi rizikja nem cskken a szer elhagysa
esetn). A legjabb klinikai vizsglatok arra az eredmnyre vezettek, hogy egszsges, 35 v alatti, nem
dohnyz nk esetben a szvinfarctus vagy a stroke tekintetben a kis dzis fogamzsgtl kezels nem jelent
komoly rizikfaktort. A problmk akkor halmozdnak, ha egy 35 v fltti, egyb cardiovascularis
rizikfaktorokkal is rendelkez n, nagy sztrogntartalm ksztmnyt kap.
A jelenleg hasznlatos ksztmnyek ltalban nem befolysoljk jelentsen a vrnyomst, hypertonis beteg
esetben viszont a lertak rtelmben fokozzk a komplikcik veszlyt.
A gastrointestinlis rendszert rint problmk kz tartozik, hogy elfordulhat cholestasis s icterus
kialakulsa. Egyb epeproblmk (cholecystitis, cholagitis) is elfordulhatnak, fokozdhat a hepaticus
adenomk kialakulsnak a veszlye.
Kzponti idegrendszeri mellkhatsknt hangulatzavar alakulhat ki, a depresszi akr a kezels megszaktst
eredmnyezheti.
Visszatr krds malignus tumorok kialakulsnak a veszlye. A jelenleg hasznlt kombincik az
endometrialis s a petefszekrk kialakulsnak a veszlyt egyrtelmen cskkentik. Az emlrk esete
vitatottabb, de gy tnik, annak a rizikja sem fokozott, legalbbis a legutbbi, 2002-es vizsglat erre az
eredmnyre vezetett. Mhnyakrk tekintetben viszont az adatok azt mutatjk, hogy hossz (510 ves)
fogamzsgtl kezels fokozza mhnyakrk kialakulsnak eslyt humn papillomavrus-fertzs talajn.
Nem bizonytott mellkhatsok. gy tnik, hogy a jelenleg hasznlt hormonksztmnyek nem okoznak
kedveztlen lipideltrseket. Ugyancsak valszn, hogy nem hoznak ltre inzulinrezisztencit, nem emelik a
vrcukorszintet. (Ennek ellenre a diabetes mellitus relatv kontraindikci, mert a fogamzsgtlk hatsa nem
jsolhat meg, elg, ha csak a vascularis komplikcikra gondolunk.) A szerek nem teratognek. (Ez utbbi
azrt lnyeges, mert fogamzsgtl hasznlata az indikcibl addan sohasem kerlhet el teljes
biztonsggal a terhessg korai idszakban.)
Kontraindikcik. Az sztrognek s a gesztagnek ltalnos kontraindikcii (lsd elbb) mellett nem
hasznlhatjuk az oralis fogamzsgtlkat az epiphysisporcok zrds eltt, slyos migrnben, komoly
mrlegelst ignyel asthma bronchiale, diabetes mellitus, hypertonia, krnikus szvelgtelensg, epilepszia,
slyos ltszavarok esete.
Gygyszer-interakci.
Enziminduktorok
(pldul
phenobarbital,
rifampicin)
fokozhatjk
a
hormonksztmnyek metabolizmust, ezltal nem kvnt terhessget okozhatnak. Hasonlan bizonyos
antibiotikumok, amelyek kiirtjk a bakterilis flra azon rszt, amelynek lebont, gy az alapvegyletet
szabadd tev aktivitsa hozzjrul az sztrognek enterohepaticus krforgshoz, cskkenthetik a
hormonszintet, s a ksztmny hatstalansgt okozhatjk. A fenti s tovbbi interakcikat rszletesebben lsd
a Farmakoterpia cm ktetben.
Csak gesztagnt tartalmaz oralis fogamzsgtlk (minipill)
Gesztagnek kis adagjai nmagukban is alkalmasak fogamzsgtl hats biztostsra. Hatsuk elssorban a
cervicalis szekrtum befolysolsn alapul, ami akadlyozza a spermiumok tjutst. Emellett az
endometriumban az implantci szmra kedveztlen feltteleket teremtenek, s a petesejt transzportjt is
befolysoljk. Az ovulcit azonban csak a nk kevesebb mint felben gtoljk.
A minipill jelenti a legkisebb hormonterhelst az oralis fogamzsgtlk kzl (Magyarorszgon pldul 0,075
mg desogestrelt tartalmaz ksztmny van forgalomban), ezzel szemben ll azonban a hats kisebb biztonsga
s a nem mindig megfelel cikluskontroll. A minipillt megszakts nlkl kell szedni, elssorban akkor kerl
eltrbe a hasznlata, ha az sztrognek kontraindikltak.
A nem megfelel cikluskontroll gyakorlati kvetkezmnye a vrzsi rendellenessgek gyakori megjelense.
Elnye, hogy nem befolysolja a laktcit, nem okoz jelents cardiovascularis (vralvadsi) komplikcikat,
kialakulhatnak viszont a gesztagnek esetleges androgn hatskomponensnek a kvetkezmnyei, valamint
romolhat a glukztolerancia.
851

gygyszertana
4.1.2.8.2. Parenteralis (depot) kontraceptvumok
Parenteralis depot-kontraceptvumknt 150 mg medroxyprogesteron acetatot alkalmazhatunk im. olajos
injekciban. 23 havonta kell ismtelni. Hatsra a minipillnl erteljesebb az ovulci gtlsa, emellett
azonban a tbbi a minipillnl emltett gesztagn fogamzsgtl mechanizmus is fontos szerepet jtszik
hatsmechanizmusban. Legfontosabb elnye az emberi feledkenysgi tnyez kikapcsolsa (amely rthet
mdon az oralis fogamzsgtlk gyakorlati hatsossgt cskkentheti), htrnya a vrzses komplikcik
gyakori megjelense. A szer elhagysa utn korai teherbe ess nem valszn, ltalban sokig fennll az
amenorrhoea (612, de akr 18 hnapig is). Gyakran okoz fejfjst, kedveztlen lipideltrseket, roml
glukztolerancit vlthat ki, s cskkentheti a csontdenzitst.
A tiszta gesztagn depot-injekcik mellett egyes orszgokban lteznek kombinlt sztrogn-gesztagn depotinjekcik is, amelyek mellkhatsai nagyrszt az oralis kombincihoz hasonltanak, a fertilits viszont
gyorsabban visszatr a gesztagn-monoterpihoz kpest.
4.1.2.8.3. Fogamzsgtl tapaszok
A fogamzsgtl tapaszok ltalban a klasszikus sztrogn-gesztagn kombincit tartalmazzk (pldul
ethinylestradiol + norelgestromin). Hatsai s mellkhatsai hasonlak az oralis kombinlt ksztmnyekhez,
br amint erre korbban tbbszr utaltunk a mjhats kevsb hangslyos volta ilyenkor kisfok
hatsprofilbeli eltrseket okozhat.
4.1.2.8.4. Fogamzsgtl implanttumok
Az sc. fogamzsgtl implanttumok norgestrelt vagy etonorgestrelt tartalmaznak. Egy implanttum hatsa a
ksztmnytl fggen 3-6 vig tart. A felszabadul hormon alacsony szintje miatt a mellkhatsprofil igen
kedvez. Htrnya a nagyon rossz cikluskontroll (inkbb szablytalan vrzsek, mint rendszeres megjsolhat
menses). Viszonylag gyakori mellkhatsok: fejfjs, szdls, acne, alopecia, hangulatzavarok, emlfjdalom,
libidvltozs, testslyvltozs, vasomotoros panaszok.
4.1.2.8.5. Loklisan alkalmazott fogamzsgtlk
Loklisan alkalmazott fogamzsgtl pldul a levonorgestrelt tartalmaz intrauterinrendszer, amelybl 5 ven
keresztl naponta 20 g hatanyag szabadul fel. Elnye, hogy a szisztms keringsben a hormonszint
elhanyagolhat, mg a mhnylkahrtyban sokszorosa a szisztms hormonterpia ltal ltrehozott
hormonszintnek, azaz hatsa sokkal inkbb helyi jelleg. A ksztmny hatkony, eltvoltsa utn a fiziolgis
llapot s a fertilits gyorsan helyrell.
Szintn loklis ksztmny a fogamzsgtl hvelygyr, amelybl naponta 15 g ethinylestradiol s 0,12 mg
etonorgestrel szabadul fel. A ksztmnyt 3 htig kell hordani, amit 1 ht sznet kvet, megvonsi vrzssel. A
ksztmny hatkony, s kevs mellkhatssal (fejfjs, hvelyfolys, ritkn ttr vrzs) jr.
A hormontartalm fogamzsgtlk mellett lteznek dezinficiens, spermicid hats vegyletet tartalmaz
hvelykpok, -krmek, -tamponok is. Magyarorszgon benzalkonium, illetve nonoxinol 9 hatanyagot
tartalmaz loklis ksztmnyek vannak forgalomban. Fogamzsgtl hatkonysguk elmarad a klasszikus
szerektl, de ktsgtelen elnyk, hogy cskkentik egyes fertzsek tovbbadsnak a veszlyt.
4.1.2.8.6. Srgssgi (esemny utni) fogamzsgtlk
Az ilyen tablettk clja, vdekezs nlkli kzsls utn, a terhessg megelzse. Rgebben e clbl
sztrogn-gesztagn kombincit alkalmaztak, amely azonban nem volt hatkonyabb s tbb mellkhatssal
jrt, mint a gesztagn-monoterpia. Ezrt ma postcoitalis fogamzsgtlsra a levonorgestrel-monoterpit
alkalmazzuk, nagy dzisban (0,751,5 mg). A kzsls utn mielbb, lehetleg 12 rn, de legksbb 72 rn
bell, ajnlott a szer bevtele. 24 rn bell a hatsossg 95%, amely 72 ra utn 60% al cskken. A pontos
hatsmechanizmus nem tisztzott, de nem abortus kivltsrl van sz. A nagy hormonadagnak ksznheten a
mellkhatsok igen kellemetlenek: komoly hnyinger, hnys (szksg lehet hnyscsillaptra), fradtsg,
szdls, alhasi grcsk, az eml kellemetlen feszlse. A kvetkez menstruci kshet, s addig rendszertelen
vrzsek lphetnek fel.
A mifepriston ms jelleg esemny utni hatsrl (terhessg megszaktsa: gygyszeres abortus kivltsa) mr
volt sz a korbbiakban.
852

gygyszertana
4.1.3. Frfi nemi hormonok

Br a frfi nemi mkdse s annak szablyozsa nem annyira bonyolult, mint a nk, termszetesen ez is jl
sszehangolt neurohormonlis kontroll alatt ll.
A frfiakban termelt legfontosabb androgn hats hormon a tesztoszteron, amely a here Leydig-sejtjeiben
szintetizldik (a szintzis menett lsd a 49.1. brn), szintzise a GnRH-LH kontrollja alatt ll. A herben, a
Sertoli-sejtekben kis mennyisgben (tesztoszteronbl) sztradiol, valamint egyb hormonok (pldul inhibin,
aktivin) is termeldnek. A here gametogn funkcijrt is elssorban a Sertoli-sejtek felelnek, mkdsk
dnten FSH-szablyozs alatt ll, de a spermiumok kpzdshez szksg van a nagy loklis tesztoszteronkoncentrcira is.
Hasonlan a ni szablyozrendszerhez, frfiakban is ltezik negatv feedback: a tesztoszteron, illetve a belle
kpzd DHT s sztradiol rvn. A tesztoszteron s a DHT elssorban a hypothalamusban, mg az sztradiol a
hypophysisben fejti ki a gtl hatst.
Egyes gyengbb hats andrognek - elssorban az androsztendion s a dehidroepiandroszteron - a
mellkvesben termeldnek. Viszonylag jelents mennyisgben termel androgn szteroidokat nkben az
ovarium is.
Frfiban a napi tesztoszterontermels kb. 7 mg (kb. 24 mol), amelynek 95%-a a herbl, 5%-a a mellkvesbl
szrmazik. Nkben a naponta termelt mennyisg ennek kb. 510%-a. A tesztoszterontermelsnek jellemz napi
ritmusa van: a hormonszint a plazmban reggel 2040%-kal magasabb, mint este.
Br a frfi nemi hormonok hasznlata nem annyira elterjedt, mint a nk szzmillii ltal hasznlt sztrognek
s gesztagnek, azokat sem csak egyszer szubsztitcis kezelsre hasznljuk. A jelenlegi terpis indikcik
mellett egyes andrognek ers anabolikus hatskomponensk miatt hossz ideig az lsportolk
teljestmnyfokoz trekvsnek legfontosabb eszkzei voltak, s ma sem mentesek az ilyen irny illeglis
(dopping) hasznlattl.
4.1.3.1. Andrognek
1935-ben, hereszvetbl lltottk el a tesztoszteront, de nem ez volt az els ismert androgn hats vegylet.
1932-ben ugyanis Butenandt egy gyenge andrognaktivitssal rendelkez anyagot, androszteront vont ki
frfivizeletbl, s meghatrozta a szerkezett is.
4.1.3.1.1. Kmia
Az andrognek 19 sznatombl ll szteroidok. A tesztoszteron a progeszteronhoz hasonlan C45 ketts ktst
s C3=O szubsztitcit tartalmaz, C17-es pozciban azonban nincs oldallnca, csak egy OH-csoportja. Mivel
elnytelen a farmakokinetikja (rossz oralis alkalmazhatsg), szerkezett mdostva olyan szrmazkokat
prbltak ellltani, amelyek terpis szempontbl jobban hasznosthatk.
A fontosabb
tesztoszteronszrmazkok szerkezett a 49.7. bra mutatja be.
853

gygyszertana
49.7. bra. Andrognek s anabolikus szteroidok kmiai szerkezete

Flszintetikus androgn hats vegyletek . Amennyiben a tesztoszteron C17--OH-csoportjhoz
szterktssel zsrsavat kapcsolnak, az ads helyrl lassan s egyenletesen felszvd olajos injekcik
kszthetk. Ilyenek a testosteron enanthat, a testosteronundecanoat s a testosteron cipionat. Mindezek az
szterktsek in vivo hidrolizldnak, s a tesztoszteron felszabadul bellk.
A msik klasszikus kmiai beavatkozs a tesztoszteron szerkezetbe egy C-17-alkil-szubsztitci bevitele.
Mindez megvdi a vegyletet a gyors metabolizmustl, oralisan adhatv teszi. Az ilyen szrmazkok (pldul
methyltestosteron, ethisteron) azonban nem rendelkeznek a tesztoszteron teljes hatsspektrumval, s ltalban
kedveztlen a mellkhatsspektrumuk. (Amint arrl mr sz volt, rokon szerkezet anyag az ethisteron
szrmazka, a gyenge androgn/anabolikus vegylet, a danazol, amelyet specilis indikcival hasznlnak.)
A DHT C1-metil-szubsztitult szrmazka a mesterolon, amely szintn nem rendelkezik a tesztoszteron
valamennyi hatsval.
Anabolikus szteroidok. A C-17-alkil-szrmazkok kzl sok vegylet, klnsen, ha megfelel pozciban
tovbbi szubsztitcikat/szerkezeti vltoztatsokat tartalmaz, kifejezetten erteljes anabolikus hatssal
rendelkezik. Ilyen pldul a fluoxymesteron, az oxandrolon, a stanozolol, az oxymetholon, az ethylestrenol, a
mestanolon, a methandienon, a methandriol s a norethandrolon.
Szmos anabolikus szteroid a gesztagneknl hangslyosan emltett 19-nortesztoszteron (a 19-norszteroidok
kiindulsi vegylete) szrmazka. Maga a 19-nortesztoszteron (nandrolon) trtnetileg az egyik els
anabolikumknt hasznlt vegylet. A felsoroltak kzl 19-nor-szrmazk a norethandrolon s az ethylestrenol.
Mindezek alapjn jobban rthet, hogy a 19-norszteroid szerkezet gesztagnek mirt rendelkeznek
androgn/anabolikus hatskomponenssel. Az anabolikus hats szteroidok kz tartozik tovbb a nandrolonnal
rokonsgot mutat, de nem norszteroid methenolon s dromostanolon.
Viszonylag j fejezet az anabolikumok trtnetben a tetrahydrogestrinon (THG) trtnete. Tulajdonkppen ez
az els olyan (ismert) vegylet, amelyet mr eredetileg sem humn vagy llatgygyszati clra, hanem clzottan
854

gygyszertana
mint doppingszert fejlesztettek ki (illeglisan). Kmiai szerkezett tekintve kzel ll az endometriosis kezelsre
hasznlt 19-norszteroid gestrinonhoz, de kiindulsi alapul valsznleg az eredetileg llatok (pldul
szarvasmarhk) nvekedsnek a serkentsre hasznlt trenbolon szolglt (amely egybknt ugyancsak
hasznlatos doppingszerknt).
4.1.3.1.2. Hatsmd
Mint a tbbi szteroidhormon, az andrognek is intracellulris receptorhoz ktdnek, s gntranszkripcit
befolysolnak.
Egyetlen andrognreceptorrl van tudomsunk, amelyhez a DHT-nek nagyobb az affinitsa, mint a
tesztoszteronnak. Felptsben hasonl domnek vesznek rszt, mint a tbbi szteroidreceptorban.
A klasszikus genomikus hats mellett, a tbbi szexulszteroidhoz hasonlan, a tesztoszteron is aktivlhat
alternatv jeltviteli utakat (pldul MAPK kaszkd) s kivlthat gyors hatsokat (felttelezik G-protein-kapcsolt
membrnreceptorok aktivlsnak a lehetsgt is).
Jelenleg intenzv kutats folyik abban a tekintetben, hogy lteznek-e az andrognreceptorok esetben is
szelektv receptormodultorok, amelyek a klnbz androgndependens szvetekben klnbz jelleg hatst
fejtenek ki. ltaluk elvileg sztvlaszthat lenne pldul az izmokra kifejtett anabolikus hats s a prostatra
kifejtett androgn hats. Vannak adatok arra nzve, hogy bizonyos kinolinszrmazkok, illetve egyes
andrognantagonistk (flutamid lsd ksbb) szrmazkai szvetspecifikus androgn hatsokkal
rendelkeznek.
A korbban tesztoszteronnak tulajdontott hatsok tulajdonkppen hromfle mdon jnnek ltre (49.8. bra):
49.8. bra. A tesztoszteron s fontosabb aktv s inaktv metabolitjai

Maga a tesztoszteron izgatja az andrognreceptorokat.
A tesztoszteron egyes szvetekben DHT-v alakul, s ez fejt ki a tesztoszteronnl ersebb
andrognreceptor-izgat hatst. Ezrt ahol az 5-reduktz-aktivits jelents, s a DHT nagy mennyisgben
keletkezik, ez felel a hatsokrt (pldul prostata), ahol nincs nagyfok talakuls, ott viszont maga a
tesztoszteron hozza ltre a hatsokat (pldul a spermiumkpzs elsegtse a herben, anabolikus hatsok az
izmokban vagy a haematopoesis stimullsa).
855

gygyszertana
A tesztoszteronbl aromatz hatsra kpzdik sztradiol is, s legalbb rszben ez felel pldul a
tesztoszteron csonthatsairt (pldul epiphysisporcok zrdsa), st viselkedsi hatsokban is szerepet jtszhat.
A tesztoszteron szerepe a klnbz letkorokban. Egy frfi lete sorn tbb idszakban is jelents szerepe
van az androgn hatsnak. Ez jl kvethet a hormonszint vltozsaibl.
A tesztoszteron szerepe a magzati let sorn. Elszr az anyamhben, az els trimeszter vgn, a msodik
trimeszter elejn r el magas (a pubertssal sszevethet) szintet a tesztoszteron, ezutn szintje lecskken, s a
szlets krnykn r el ismt nagy rtket. A tesztoszteronhats az embrionlis korban a frfi nemi szervek
differencildshoz szksges (a bels nemi szervek elssorban tesztoszteron, mg a klsk DHT hatsra
alakulnak ki). A szls utn nhny nappal ismt lecskken a tesztoszteron szintje, de 2-3 hnapos kor krl van
egy jabb kiugrs, amelynek jelentsgt nem ismerjk. 6 hnapos kor krnykre a szint ismt leesik, s
vekig ilyen kis rtken marad a pubertsig.
A tesztoszteron szerepe a pubertskorban. Pubertskorban (ltalban a 1217. vtl kezdden) a tesztoszteron
a korbbinl sokkal magasabb szintet r el. Az els vltozs a GnRH-FSH, LH-tengely aktivlds rvn a here
nvekedse s a kvetkezmnyes jelents tesztoszteronszint-emelkeds, ez az FSH-hatssal egytt hozzjrul a
spermiumok kpzshez, a kls nemi szervek tovbbi fejldshez, rshez. A br durvbb s
olajosabb/zsrosabb lesz, acnk alakulnak ki, szrnvekeds indul meg, elssorban a nemi szervek krnykn,
az arcon, a hnaljban, de a test egyb rszein is. Fejldnek, ersdnek az izmok, pozitv nitrognegyensly jn
ltre, protein-anabolikus folyamatok zajlanak, mikzben cskken a subcutan zsrszvet mennyisge. Fokozdik
a csontok hossznvekedse, de aztn az epiphysisporcok zrdsval lell a hossznvekeds. Fokozdik az
erythropoesis, n a hemoglobinszint s a hematokrit. Mlyl a hang, megjelenik a libid, bizonyos viselkedsi
vltozsok is ltrejnnek, sszefoglalva a tesztoszteron s metabolitjai hatsra megjelennek a frfiakra jellemz
pubertskori vltozsok.
A tesztoszteron szerepe felnttkorban. Felnttkorban a tesztoszteron magas szinten stabilizldik, s a frfi
nemi mkdsben mr nem kvetkeznek be olyan drmai vltozsok, mint amilyenek a pubertskorban
trtnnek. A tesztoszteron s metabolitjai fenntartjk a frfiakra jellemz nemi karaktert s funkcikat. Lassan
kialakul a frfiakra jellemz kopaszsg (homlok, fejtet). Ugyancsak lassan hypertrophizl a prostata, ami a kor
elrehaladtval a tesztoszteron- (helyesebben DHT-) hats elkerlhetetlen kvetkezmnynek ltszik, csakgy,
mint a kor elrehaladtval a benignus (s a malignus) prostataelvltozsok fokozott rizikja is.
A frfi regedsvel aztn lassan cskken a tesztoszteronszint, ami maga utn vonja a libid, az izomtmeg, az
izomer s a csontdenzits lass cskkenst. Frfiak letben azonban olyan jelents vltozs nem kvetkezik
be a kor elrehaladtval, mint nk esetben a menopauza.
A lertakbl ltszik, hogy hasonlan a ni nemi hormonokhoz az andrognek esetben is beszlhetnk
szexulspecifikus hatsokrl (a nemi szervekre, a nemi jellegre s a libidra kifejtett hatsok) s a nemtl
kevsb fgg hatsokrl. Ez utbbiak kz tartoznak a protein-anabolikus s egyb anyagcserehatsok, a
csonthatsok, a haematopoesis stimullsa, az izmokra, a brre s a mirigyekre kifejtett hatsok.
A tesztoszteronhiny kvetkezmnyei. A hatsok jelentsge leginkbb akkor vlik nyilvnvalv, ha az
andrognek hinyoznak. Az androgn hats hinya a magzati let sorn hm egyedekben a frfi genitalis szervek
hinyt vagy cskkent kifejldst okozza. Amennyiben az 5-reduktz-aktivits hinyzik, kifejldnek ugyan a
bels nemi szervek, de nem alakulnak ki a klsk. Ha a terhessg 3. trimeszterben hinyzik a hats, a penis
nvekedse (microphallus) s a here leszllsa (cryptorchismus) szenved zavart. Ha pubertskor van
andrognhiny, nem alakul ki a frfi msodlagos nemi jelleg, nem zrdnak az epiphysisporcok, gynaecomastia
jn ltre. Puberts utn az andrognhiny a libid, hossz vek alatt az izomer, az izomtmeg, a hematokrit, a
hemoglobinszint, a csontdenzits, st akr a szrzet cskkensvel is jr. Nk esetben a normlisan kis
mennyisg androgn hinya vagy jelentsen cskkent szintje esetn a szrzet cskkense (lassan, vek alatt)
jhet ltre, cskkenhet a libid, az izomtmeg s a csontdenzits.
Felszvds. Hasonlan a fiziolgis ni nemi hormonokhoz, a tesztoszteron is jl szvdik fel a blbl, de
biolgiai hasznosulsa a rendkvl gyors mj- (first pass) metabolizmus miatt minimlis. Rszben ezrt, rszben
a rvid hatstartam miatt eredeti formjban terpisan nem hasznltuk, egszen a legutbbi idkig.
856

gygyszertana
Napjainkban azonban lteznek tesztoszterontartalm tapaszok, illetve tesztoszteronglek, amelyek a brn t
felszvdva hatkonyak.
A klasszikus tesztoszteronkezels a tesztoszteron C17--OH-sztereivel valsthat meg. Ezekbl olajos oldatot
ksztve olyan depot-injekcikhoz jutunk, amelyeket ha mlyen im. adunk, ott lassan felszvd raktrt
kpeznek. Onnan lassan kerl a keringsbe a tesztoszteronszter, ezt pedig az szterzok hidrolizlva
szabadtjk fel magt a tesztoszteront. Egy-egy ilyen injekci ltalban 24 htre elegend hormont tartalmaz.
Emellett a testosteron undecanoat oralisan is hatkony, ugyanis rszben a nyirokutakba jut, s gy elkerlve a
mjat kzvetlenl a keringsbe kerl. A C17-alkil-szrmazkoknak oralis ads esetn igen j a biolgiai
hasznosulsa, az ilyen vegyletekkel azonban a mellkhatsaik miatt vannak problmk.
Eloszls, metabolizmus. A plazmban a tesztoszteron tlnyom rsze (98%) SHBG-hez vagy albuminhoz
ktdik, 2% van jelen szabad hormon formjban. A tesztoszteron felezsi ideje 1020 perc. Metabolizmusa a
szervezetben sokrt, rszben aktv, rszben inaktv metabolitok kpzdnek belle (lsd 49.8. bra).
Amint errl korbban mr sz volt, a tesztoszteron aktv metabolitjai kzl kiemelkedik a DHT. Az talaktst
vgz enzim az 5-reduktz. Ugyancsak emltst tettnk mr a tesztoszteron msik aktv metabolitjrl, az
sztradiolrl, az talaktst az aromatz enzim vgzi, amely sok szvetben megtallhat (lsd sztrognek).
Az 5-reduktznak kt altpusa ismeretes, az I. tpus bzikus pH-n aktvabb, a brben, a mjban s az agyban
lokalizlt, a II. tpus savas pH-n aktvabb, a klasszikus andrognfgg szvetekben (mint a prostata s a
mellkhere), ltalban az urogenitalis traktusban tallhat.
A tesztoszteron (s a DHT) hatstalantsa elssorban C17-oxidcival a mjban megy vgbe. A termkek az n.
17-ketoszteroidok, a legfontosabb metabolitok az androszteron s az etiokolanolon (a dihidrotesztoszteronbl
androszteron, androsztendion s androsztendiol kpzdik). A metabolitok ezutn konjugldnak (glukuronsav,
szulft), s dnten a vizelettel rlnek. A szintetikus androgn/anabolikus szteroidok is a mjban
metabolizldnak, s a vizelettel rlnek.
Az andrognek hatsaikbl kvetkez mellkhatsa, hogy nk s gyermekek esetben virilisatit okozhatnak.
Hatsuk kvetkeztben acnk jnnek ltre, mlyl a hang, n a clitoris, szrnvekeds indul meg, frfiakra
jellemz kopaszods kezddik. Gyermekekben emellett az epiphysisporcok zrdsa jhet ltre, ami a
hossznvekeds lellshoz vezethet. Ugyancsak vrhat mellkhats, hogy az andrognek ids frfiakban
fokozzk a prostata-hyperplasia s valsznleg a prostatatumorok kialakulsnak a veszlyt.
Az andrognek tartsan, nagy adagban adva cskkentik a gonadotropin-szekrcit, ami nkben menstrucis
zavarokhoz, frfiakban azoospermihoz, akr a here mretnek a cskkenshez vezethet.
A tarts andrognkezels tovbbi mellkhatsai lehetnek az erythrocytosis, frfiakban is acnk kialakulsa,
gynaecomastia (valsznleg az andrognbl kpzd sztrogn miatt), Na +-retenci s oedema.
A C17-alkil-szrmazkok (oralisan adva) ezen tl egyrtelmen s bizonytottan cholestasist, icterust,
mjfunkcizavarokat, mjenzimeltrseket okoznak, cskkentik a HDL- s nvelik az LDL-szintet, fokozhatjk
mjtumorok (adenomk s carcinomk) kialakulsnak veszlyt. Felvetdik a cardiovascularis betegsgek
fokozott rizikja is. Tovbbi lehetsges mellkhats az alvsi apnoe s viselkedsi zavarok (agresszv
magatarts s egyb pszichs elvltozsok).
A mellkhatsok szempontjbl lnyeges, hogy vannak olyan mellkhatsok, amelyek csak az andrognek
egyes kpviselire jellemzk, pldul a C17-alkil-szrmazkokra. Ugyangy azok a mellkhatsok, amelyek az
andrognbl kpzd sztrognhez kthetk (pldul gynaecomastia), csak olyan androgn hasznlata esetn
alakulnak ki, amelyekbl sztrogn kpzdhet, de nem hozza azokat ltre pldul a DHT.
Terpis szempontbl a leggyakrabban az andrognek szexulspecifikus (androgn) vagy az anabolikus hatst
hasznljuk/hasznltuk ki.
Hypogonadismus kezelse frfiakban.
Hypogonadismus esetn, illetve kasztrci utn, megfelel
andrognptl terpia segtsgvel fenntarthat a msodlagos nemi jelleg, a libid s a jrulkos nemi mirigyek
megfelel mkdse. Mivel amint ezt korbban tbbszr jeleztk a tesztoszteronhatsrt tulajdonkppen
857

gygyszertana
hrom anyag felel, a tesztoszteron mellett a belle kpzd DHT s az sztradiol is, amennyiben hatsnak
ptlsra van szksg, erre elssorban olyan vegylet alkalmas, amelybl mindhrom anyag ltrejn (leginkbb
maga a tesztoszteron tbbnyire in vivo hidrolizld szterek formjban). Sok szrmazkbl viszont nem
kpzdik sztrogn, ezek nem kpesek lefedni a teljes tesztoszteron-hatsspektrumot.
A farmakokinetikai nehzsgektl eltekintve teht a kezelsre legalkalmasabb vegylet a tesztoszteron, amely
radsul nem rendelkezik a 17-szubsztitult szrmazkok sok mellkhatsval sem. Magyarorszgon a
testosterone undecanoat hasznlatos, amelynek korbban emltett elnye, hogy mivel a nyirokkeringsbe
felszvdva rszben elkerli a mjat oralisan is adhat. Adagja napi 24 40 mg. Kifejlesztettk a
tesztoszteron depot-injekcikat is, amelyekbl a szertl fggen 23 naponta vagy akr 23 hetente van
szksg egy injekcira. Az utbbi idben megjelentek a tesztoszterontapaszok s a tesztoszteronglek is.
Amennyiben hypophysis-elgtelensg ll a httrben, a tesztoszteron alkalmazst termszetesen csak
pubertskorban s fokozatosan emelked hormonadagokkal kell elkezdeni.
Az andrognszubsztitci lnyege, hogy a szrumban a fiziolgishoz hasonl hormonszintet hozunk ltre,
amelynek kvetse rendszeres hormonszint-ellenrzst ignyel. A terpia sorn szksges tovbb a pszich, a
szexualits, valamint egyes szomatikus paramterek (testsly, zsreloszls, sebumtermels, szrnvekeds,
csontsrsg) folyamatos vizsglata s a tapasztaltak alapjn a dzis megfelel mdostsa. Emellett
idszakosan szksges a vrkp, a vralvads, a mjfunkcik s a zsranyagcsere kontrollja, valamint 40 v
fltt vente egyszer prostatavizsglat.
Idskori hormonptls . Idskorban lass tesztoszteronszint-cskkens figyelhet meg, amely sszefggsbe
hozhat az izomtmeg, a libid, esetleg a csontdenzits cskkensvel. Ebbl a meggondolsbl felvetdik az
andrognek alkalmazsa kzpkor, illetve ids frfiakban. Magyarorszgon ebbl a clbl a mesterolon
hasznlhat. Mindennek azonban csak akkor lehet ltjogosultsga, ha a tesztoszteronszint valban alacsonyabb
a normlisnl. Termszetesen a terpia mrlegelsnl ilyenkor figyelembe kell venni azt is, hogy az
andrognek fokozhatjk a benignus s malignus prostataelvltozsok veszlyt.
A nabolikus indikci . A tesztoszteron, illetve a szerkezetbl levezethet n. anabolikus szteroidok alapvet
hatsai kz tartozik a pozitv nitrognegyensly ltrehozsa, a testsly gyarapodsa, az izom- s egyb
szvetek nvekedsi kpessgnek, az erythropoesisnek a fokozsa, s tovbbi folyamatok, amelyek elsegtik a
regenercit, a teljestkpessg fokozst.
Fontos klnbsget tenni az anabolikumok teljestmnyt nvelni kvn (sportolk doppingszerei) s a
fiziolgis teljestmnyt, funkcikat visszalltani kvn, gygyszati cl felhasznlsa kztt. (A
doppingszerknt val, minden esetben tiltott, illeglis hasznlatukat lsd a Farmakoterpia cm ktetben). Az
anabolikumknt val gygyszati cl felhasznls is beszklben van. Ma az ilyen jelleg terpia elssorban
a traumk, sebszi beavatkozsok, sugrterpia, slyos proteinvesztesggel jr betegsgek s a tarts
immobilizci sorn fellp proteinvesztesg gyorsabb lekzdst, illetve az ilyen llapotok adjuvns kezelst
clozhatja. Anabolikum nem jhet szba pldul az tvgytalansg kezelsre. Magyarorszgon
anabolikumknt, a leglis indikcikra a nandrolon, ms nven 19-nortesztoszteron dekanotsztert (nandrolon
decanoat) hasznlhatjuk. Az olajos injekcit ltalban 34 hetente kell im. adni.
Egyb indikcik. Tulajdonkppen az elz indikcival rokon alkalmazs, az andrognek erythropoesist
fokoz hatsn alapul a refrakter anaemikban val alkalmazsuk. A rekombinns erythropoetin elrhetsge a
legtbb anaemiaformban azonban minimlisra cskkentette az androgn/anabolikus hats vegyletek
jelentsgt, szerept. Leggyakrabban taln aplasticus anaemia esetben jnnek szba.
Angioneuroticus oedema kialakulsra hajlamos egyneknl azt figyeltk meg, hogy krnikus androgn kezels
(pldul stanozolol vagy danazol) cskkentheti roham kialakulsnak az eslyt. A httrben valsznleg az ll,
hogy e betegeknl a C1-szterz-inhibitor nem kielgten mkdik, s egyes 17-alkil-szubsztitult andrognek
stimulljk az szterzinhibitor termelst a mjban. Termszetesen ilyenkor az androgn hatsok (pldul
virilisatio) kellemetlen mellkhatst, gyermekkorban pedig az epiphysisporcok zrdsnak a veszlye a
krnikus alkalmazst kizr kontraindikcit jelent.
Androgn/anabolikus hats vegyletek nem hasznlhatk a prostata j- s rosszindulat tumorai s fennll
terhessg, illetve terhessg lehetsge esetn. Ugyancsak nem adhatk gyermekeknek. Relatv kontraindikcit
jelent mjbetegsg, valamint oedemval jr vese- s szvbetegsg. Ugyancsak relatv kontraindikci minden
olyan eset, amikor az andrognek virilizl hatsa nagyon zavar (pldul olyan foglalkozsok, amikor a kls
858

gygyszertana
megjelens, illetve a hang klnsen fontos). Termszetesen tilos az androgn/anabolikus hats vegyletek
doppingszerknt val felhasznlsa is.
4.1.3.2. Antiandrogn hats vegyletek
Az antiandrogn hats vegyleteknek 3 csoportjt klnthetjk el: a tesztoszteronszintzis gtlit, a
tesztoszteronDHT talakuls (az 5 reduktz enzim) gtlit s az andrognreceptor antagonistkat.
4.1.3.2.1. A tesztoszteronszintzis gtli
Amint erre korbban utaltunk, a tesztoszteronszintzis a GnRH-LH rendszer kontrollja alatt ll, a szintzist e
vegyletek pulzl jelleg termelse fokozza. Ezzel szemben, amennyiben a GnRH szintje tartsan magas, vagy
tarts hats GnRH-analgot adunk, az LH-szekrci s gy a tesztoszterontermels is cskken. Elssorban
prostatark kezelse sorn alkalmazzk ket. Intenzv kutatsok folynak a GnRH-antagonistk vonatkozsban
is, de a jelenleg ismert vegyletek (elssorban erteljes hisztaminfelszabadt hatsuk s kedveztlen
farmakokinetikjuk miatt) terpisan nem alkalmazhatk. A GnRH-val kapcsolatos farmakolgiai tudnivalkat
rszletesebben lsd a 46. fejezetben.
Ismert, hogy a tesztoszteronszintzist gtolja nhny azol szerkezet gombaellenes szer is, elssorban a
ketoconazol. Mindez azonban a ketoconazol nemkvnatos hatsaknt (gynaecomastia, impotencia) jelentkezik
a gyakorlatban, terpis indikci gy nem rendelhet hozz. Gyenge tesztoszteronszintzis-gtl hatsa van a
vizelethajt spironolactonnak valamint a H2-antagonista cimetidinnek is, amelyek azonban andrognreceptorantagonista hatssal is rendelkeznek.
4.1.3.2.2. 5--reduktz-gtlk
Az 5-reduktz II. (a klasszikus andrognfgg szvetekben pldul a prostatban lokalizlt) tpust gtl
vegylet a finasterid. Mivel gtolja a tesztoszteronDHT talakulst, gy azok az androgn hatsok
cskkennek, amelyek az utbbi vegylethez kthetk.
A finasterid oralisan hatkony, szteroid szerkezet anyag. Felezsi ideje 8 ra, hatsa azonban 24 rig tart,
naponta egyszer adjuk (adagja 5 mg). Rszben metabolizldik, rszben vltozatlan formban rl a szklettel.
Terpis indikcija a benignus prostata-hyperplasia, vizsgljk terpis alkalmazsnak lehetsgeit
frfikopaszsg s ni hirsutismus esetn. Mellkhatsai ritkk, mindazonltal a kezelt frfiak 12%-ban
reverzibilis libid- s potenciazavarokat okoz.
4.1.3.2.3. Tesztoszteronreceptor-antagonistk s szelektv andrognreceptor-modultorok
(SARM)
A tesztoszteron specifikus antagonistinak a prototpusa a flutamide, amely nem szteroid szerkezet vegylet,
hanem szubsztitult anilid. Oralisan hatkony, de gyorsan metabolizldik, naponta hromszor kell adni.
Kompetitv s potens antagonista, azonban annak kvetkeztben, hogy hatsra fokozdik az LH- s gy az
endogn tesztoszterontermels, csak akkor igazn hatkony, ha GnRH-analgokkal (a tesztoszteron szintzis
szupresszijval) kombinljuk. Indikcija metasztatikus prostatacarcinoma, s ilyenkor szerepe elssorban az,
hogy a mellkvesben termeld s gy a GnRH-analgok ltal nem rintett andrognek hatsait gtolja.
Gyakori mellkhatsa gynaecomastia, impotencia, gastrointestinalis panaszokat (hnyinger, hnys, hasmens)
okoz, s alkalmazsa enyhe reverzibilis mjkrosods veszlyvel jr. Ez utbbi miatt nem tudott teret nyerni a
ni hirsutismus kezelsben.
A flutamidnl elnysebbnek tn, hasonl szerkezet vegylet a bicalutamid s a nilutamid, amelyek elnye
a flutamiddal szemben a hosszabb felezsi id (napi egyszeri oralis alkalmazs elegend), valamint a kisebb
hepatotoxicits. Ugyancsak metasztatikus prostatacarcinoma kezelse sorn hasznlatosak.
Egyes ksrleti stdiumban lv kinolinszrmazkokrl llatksrletekben kimutattk azt, hogy mg a
prostatban andrognantagonistaknt viselkednek, addig a hypophysisben nincs ilyen hatsuk. Ezek a szerek
lehetnek a szelektv andrognreceptor-modultorok (SARM) elfutrai vagy els kpviseli. Elnyk lehet
pldul az, hogy mikzben a frfi nemi szervekben antiandrogn hatst fejtenek ki, ez nem jr egyidejleg az
LH-szekrci s a kvetkezmnyes endogn tesztoszterontermels fokozsval. Elmletileg arra is alkalmas
lehet egy SARM, hogy az eddigieknl jobban sztvlasszuk az androgn s az anabolikus hatsokat. A SARM
vegyletek kutatsa azonban jelenleg csak elmleti/ksrleti stdiumban van.
859

gygyszertana
Az ismertetett andrognreceptor-antagonistk mellett szmos vegylet rendelkezik egyb hatsai mellett
antiandrogn tulajdonsggal is. A gesztagneknl emltett cyproteron acetat, chlormadinon acetat, illetve
dienogest jelents andrognreceptor-antagonista hatssal br. Kzlk leggyakrabban a cyproteronacetat
esetben hasznljk ki terpisan ezt a hatst, prostatacarcinoma, hypersexualitas, patolgis szexulis
devicikhoz vezet fokozott libid, androgn eredet ni alopecia, seborrhoea, acne s hirsutismus kezelsre.
Mr emltst tettnk az elssorban vizelethajtknt hasznlt (aldoszteronantagonista) spironolactonrl
(spironolacton), amely amellett, hogy gyengn gtolja a tesztoszteronszintzist, az andrognreceptorokon is
gyenge antagonista hatst fejt ki. Amellett, hogy ez a hats a vizelethajt terpia sorn mellkhatsknt
megjelenhet (gynaecomastia, impotencia), alkalmass teszi a vegyletet nk hirsutismusnak a kezelsre,
amikor viszont cikluszavarok jelentkezhetnek mellkhatsknt.
A H2-antagonista cimetidin a spironolactonnl gyengbb antiandrogn (receptorantagonista s szintzisgtl),
ennek kvetkeztben mellkhatsknt gynaecomastit okozhat.
Andrognek
A frfiakban termelt legfontosabb androgn hats hormon a tesztoszteron, amelybl a szervezetben DHT
(hatkonyabb androgn) s sztradiol kpzdik, melyek egyttesen hozzk ltre a klasszikus
tesztoszteronhatsokat.
Az andrognek szexulspecifikus hatsai a frfi nemi funkcik kialaktst s fenntartst clozzk. Lnyeges
az andrognek anabolikus hatskomponense.
Az andrognek legfontosabb terpis alkalmazsai: hypogonadismus kezelse (testosteron undecanoat),
idskori hormonptls (mesterolon), valamint a proteinanabolikus indikci (nandrolon: klnbz
krllapotok sorn fellp proteinvesztesg gyorsabb lekzdsnek elsegtse). Doppingszerknt val
felhasznlsuk tilos.
Legfontosabb mellkhatsuk a virilisatio, emellett a C-17-alkil-szrmazkok a mjat krostjk.
Az antiandrognek kzl az 5-reduktz gtl finasterid benignus prostata hyperplasia, mg az
andrognreceptor antagonistk (pldul flutamid) metasztatikus prostata carcinoma kezelsre hasznlatosak.
4.1.3.3. Frfiak gygyszeres fogamzsgtlsa
A frfi gygyszeres hormonlis fogamzsgtlsa jelenleg terpisan nem ll rendelkezsre, azonban intenzv
kutats trgyt kpezi. Az els vegylet, amely lehetsgknt felvetdik mint frfi fogamzsgtl szer, maga a
tesztoszteron. Ez a vegylet a hypothalamus-hypophysis tengely fiziolgis gtlszere (herefunkcik, gy a
spermatogenesis gtlsa), a perifris androgn hatsokat pedig rtelemszeren fenntartja. Br a hats
ksrletileg igazolhat, tbb okbl sem alkalmazhat a tesztoszteron frfi fogamzsgtlknt. Egyrszt a hatsa
bizonytalan, nagy dzisban is csak a kezeltek kevesebb mint felben okoz rvid tvon azoospermit. Ahhoz,
hogy viszonylag megbzhat hats jjjn ltre, tbb hnapos kezelsre van szksg. Msrszt kedveztlen a
farmakokinetikja.
Prblkoztak a tesztoszteronnak egyb gonadotropin-gtl vegyletekkel val kombincijval. A ni
hormonlis fogamzsgtls analgijra felvetdik gesztagnekkel kombinlsa, s a cyproteron acetat, illetve a
norethisteron tesztoszteronnal kombinlva, gy tnik, hogy a spermatogenesis hatkonyabb s megbzhatbb
gtlshoz vezet. Felmerlt a tesztoszteron kombincija GnRH-analgokkal, ami nem vezetett jelents
eredmnyre, azonban a GnRH-antagonistk tekintetben biztat kutatsok folynak. E vegyletek
alkalmazsnak legfbb gyakorlati korltait mellkhatsaik, illetve nem megfelel farmakokinetikjuk jelenti.
Mindazonltal a tesztoszteron-gesztagn s/vagy GnRH-antagonista kombincik a jvben alapjt kpezhetik a
frfi hormonlis fogamzsgtlknak.
Emellett jra s jra felbukkan a frfi fogamzsgtls lehetsgeinek a kutatsa sorn a gossypol nevezet
anyag, amely a gyapotmag kivonatbl szrmaztathat. Elssorban Knban vizsgljk intenzven. Hatsnak
lnyege, hogy a here ductus seminiferus epitheliumt reverzibilisen krostva oligospermit okoz, ugyanakkor a
here endokrin funkcijt nem befolysolja. Gyakorlati jelentsgt cskkentik a mellkhatsai: hypokalemit
okoz, s tmeneti bnulsokat hozhat ltre. Vizsgljk intravaginalis spermicid kontraceptvumknt val
felhasznlsnak a lehetsgeit is.
4.1.4. A szexulis aktivitst befolysol szerek

860

gygyszertana
A mereveds, mint hemodinamikai trtns kialakulsnak alapfelttele a penis barlangos testeibe idben s
kell mennyisgben rkez vr, mely kell idn t a barlangos testben marad, majd onnan akadlytalanul
elramlik. Az utbbi vekben e folyamat biokmijt is rszletesebben megismertk. Szexulis stimulus
hatsra paraszimpatikus tnusfokozds eredmnyekppen az idegvgzdseken s az endothelsejtekben
nitrogn-monoxid (NO) szabadul fel nitrogn-oxid-szintz (NOS) hatsra (l-argininl-citrullin talakuls). Az
NO tdiffundl a corpus cavernosum simaizomsejtjeinek membrnjn, aktivlja a guanil-ciklzt, amely a GTP-t
cGMP-v alaktja. A ciklikus GMP hatsra a kalciumkiramls n, ezltal a szabad kalciumszint lecskken,
ami rfalelernyedst okoz (49.9. bra). A penis cavernosus s spirlis artriinak tgulata sorn a beraml vr
megtlti a lacunaris sinusokat. A trfogatnvekeds sorn az elvezet vnk a barlangos test tunica
albuginejhoz nyomdnak, a vr nem tud elramlani, ltrejn a mereveds. A cGMP-t a foszfodiszterz
bontja, gy ennek bntsa a cGMP-szint nvelsvel hat az izomrelaxci, azaz az erekci irnyba. A szabad
Ca++-szint cskkense tjn eredmnyez izomrelaxcit az adenil-ciklz rendszer (ATPcAMP talakuls), gy
segtve a mereveds ltrejttt. Ezekhez a folyamatokhoz a pszichs, a neurogen, az endokrin s a vascularis
rendszer funkcionlis psge s p morfolgij viszonyok szksgesek. Amennyiben ez a rendszer, illetve
mkdse srl, erectilis dysfunctio, vagyis merevedsi zavar alakul ki.
49.9. bra. Az erekci biokmija

Merevedsi zavarrl akkor beszlnk, ha a penis merevedse a szexulis aktushoz vagy nem jn ltre, vagy nem
kell fok, vagy nem tart kell ideig, s ez az llapot ismtelten elfordul, vagy legalbb hrom hnapja fennll.
A merevedsi zavarok (ED) okait hormonlis, vascularis, pszichogn, neurogen vagy kevert etiolgij
eltrsek adjk. A leggyakoribb rizikfaktorok: kor, diabetes, hypertonia, hypercholesterinaemia,
gerincsrlsek, betegsgek, dohnyzs, alkoholfogyaszts, prostatamtt utni llapot, cardiovascularis
eltrsek. Megjegyzend, hogy merevedsi zavar nem ritkn gygyszermellkhatsknt jelentkezik
(leggyakrabban hormontartalm gygyszerek, vzhajtk, antihipertenzv szerek, ulcusellenes gygyszerek,
citosztatikumok okozzk).
861

gygyszertana
A merevedsi zavar kezelse az elmlt vekben jelentsen vltozott. A korbbi pszichoterpia tovbbra is,
jelenleg mr inkbb kiegsztknt van jelen a palettn, a gygyszeres (konzervatv) kezelsi lehetsgek
forradalmi vltozson mentek t. Az ninjekcis kezels ma is fontos rsze a terpinak (s a diagnosztiknak
is), a vkuumkezels is gyakrabban fordul el, a ms kezelsi lehetsgekkel nem lhetk krben. Az utols
lehetsg a protzisimplantci.
E fejezet tmja a gygyszeres kezels ismertetse.
Az izomrelaxciban meghatroz szerepet jtsz anyagok a gygyszeres kezels clpontjai. A folyamat
befolysolsra tett ksrletek kzl tbb sikere mr j gygyszereket eredmnyezett. Nmely ilyen hats szer
a medicina ms terletrl ismert, farmakolgiai tulajdonsgaik a knyv ms rszein megtallhatk. Ezeknek
fkpp androlgiai vonatkozsukat trgyaljuk.
Az n. vasoactiv anyagok keringsbe juttatsa tbb ton rhet el:
Per os.
Intracavernosusan.
Intraurethralisan.
E terleten a kutatmunka folyamatos, a jvben ms tpus beviteli lehetsgek alkalmazsa is elkpzelhet:
sublingualis, buccalis, transdermalis. Ezek kzl a glansra appliklhat, vasoactiv hatanyagot tartalmaz
krmekkel van mr kell mennyisg klinikai tapasztalat.
4.1.4.1. Oralis terpia
Az oralis terpia fbb lehetsgeit a 49.9. brn mutatjuk be.
Az elmlt vekben a gygyszeres kezels nmagban is talakult. A korbban fleg libidproblmk kezelsre
hasznlt szexultonikumok java rsze ma mr nem kaphat, viszont az afrodizikumok piaca jelentsen
kiszlesedett. Az -receptor-antagonistk a szimpatikus ingerlettvitel gtlsval hatnak az erekcira (szimpatolitikus hats). E szerek kztt az indolalkaloid yohimbin volt hasznlhat haznkban is, de mr vek
ta ismtelten nem kaphat.
A Yohimbin a magyar androlgiai gyakorlatban korbban igen gyakran hasznlt szer volt, a kilencvenes vekben
renesznszt lte. 2-receptor-antagonista, a szimpatikus vgkszlkeken a noradrenalin kompetitv gtlja.
Antidepresszv s rtgt hatsa is ismert.
A szerotoninreceptor-antagonistk (SSRI, szelektv szerotoninvisszavtel-gtl; selective serotonin reuptake
inhibitor) napjainkban az ejakulcis zavarok terpijban hasznlatosak.
Az NO-donor csoportba tartozik az NO prekurzora, az l-arginin. 2,8 g napi agadban hosszabb idn t
alkalmazva irodalmi adatok szerint erekcijavulst okoz. Klinikai alkalmazsa nem terjedt el.
Az apomorphin hydrochloridot 3 mg-ot tartalmaz tablettkban alkalmazzk. Dopamin-agonista, az agy
hypothalamicus rgijt stimullva segti az erekci elrst. Hatsnak elrshez szexulis ingerls szksges.
Mivel hatsnak erssge nem ri el a PDE-5-gtl szerek effektivitst, a terpis palettrl lekerlt.
4.1.4.1.1. Hormonkezels
Elssorban hypogonadismusban s idsd frfiakra jellemz tesztoszteronszint-cskkens esetn indiklt.
tmeneti jelleggel libidcskkens kezelsre is adjuk. Mivel a tesztoszteronptls s a prostatark kztti
sszefggs a mai napig nem teljesen tisztzott, a kezelst megelzen a prostatark lehetsgt ki kell zrni.
Magyarorszgon e fejezet rsakor csak szjon t szedhet tesztoszteronksztmny volt kaphat, transdermalis
hormonptlsra mg nincs lehetsgnk; jelenleg mr im. depot-injekci is hasznlatos haznkban is.
Ksztmnyek
Tesztoszteron-undekanot. 40 mg-os kapszula formjban kaphat. Bevezet adag 120160 mg naponta, 23
hten t, majd 80 mg napi fenntart adag 2 hnapig. Kifejlesztettk injekcis formjt is (1000 mg/4 ml), melyet
intramuscularisan adnak 12 hetente.
862

gygyszertana
Mesterolon. 25 mg-os tabletta formjban kaphat. Bevezet adag 75 mg 23 hten t, majd 2550 mg fenntart
adag 2 hnapig.
Tesztoszteron gl. Testfelsznen alkalmazzk (50 mg tesztoszteron tasakban). Azonos idpontban, naponta egy
alkalommal, lehetleg reggel. Az alkalmazs idtartama a labor kontroll alapjn llthat be.
Kontraindikcit jelent prostata-, eml- s mjdaganat.
A szexulis aktivitst befolysol egyb hormonokra (pajzsmirigyhormon, prolaktin) a megfelel endokrin
fejezetekben utalunk.
4.1.4.1.2. A foszfodiszterz 5-s tpusnak (PDE-5) gtli
Hatsmechanizmus, hatsok. A PDE-5 enzim megtallhat a corpus cavernosum simaizmban, a vascularis s
visceralis simaizmokban, a vzizomzatban, a vrlemezkkben, a vesben, a tdben s a cerebellumban.
Szexulis stimulci hatsra loklisan NO szabadul fel az endothelsejtekben l-argininbl, majd tdiffundl a
corpus cavernosumba. Itt a PDE-5 gtlsa emelkedett cGMP-szintet eredmnyez, melynek hatsra simaizomrelaxci, a penisbe irnyul vrramls fokozdsa s erekci kvetkezik be. Szexulis stimulci hinyban
teht a PDE-5-gtlknak nincs hatsuk. A kialakuls mechanizmusa a termszetes erekci mechanizmusval
azonos.
Az rfalak simaizomsejtjeinek megnvekedett cGMP-szintje rtgt hats, ezrt a foszfodiszterz-bntk
enyhe s tmeneti vrnyomscskkenst okoznak, amely az esetek tbbsgben nem jr klinikai tnetekkel.
Nem okoznak klinikailag jelents EKG-elvltozst sem.
Farmakokinetika. Elssorban a CYP3A4 enzimrendszer metabolizlja ket, ezrt van jelentsgk a CYP3A4gtlknak, mint a ketoconazol vagy a protezinhibitor ritonavir, amelyek a CYP3A4-, CYP2C9-, a CYP2C19s a CYP2D6-aktivitst gtolva a gygyszer-expozcit (AUC) kb. ktszeresre nvelik. Ms protezinhibitorok,
mint a sakinavir, valamint CYP3A4-inhibitorok (erythromycin, clarithromycin, itraconazol) adagolsa s
grapefruitl fogyasztsa egyttesen nveli e gygyszerek plazmakoncentrcijt, ezrt egyttes adsukkor
vatossg szksges.
A rifampicin, amely CYP3A4-induktor, jelentsen cskkenti a PDE-5-gtlk AUC-rtkt. Egyb CYP3A4induktorok mint phenobarbital, phenytoin, carbamazepin szintn cskkentik a gygyszerek
plazmakoncentrcijt.
Kontraindikcik. Hasznlatuk ellenjavallt 90 napon bell lezajlott myocardialis infarctus, instabil angina vagy
szexulis aktus sorn jelentkez angina esetn, a New York Heart Association szerinti 2-es fokozat vagy ennl
slyosabb szvelgtelensgben, kezeletlen arrhythmia, hypotensio (<90/50) vagy kezeletlen hypertonia esetben,
illetve kontraindikcit jelent 6 hnapon bell lezajlott stroke.
Interakci. A PDE-5-gtlk fokozzk a nitrtok hipotenzv hatst. Ezrt organikus nitrtksztmny
szedsekor a PDE-5-gtl kezels kontraindiklt. Amennyiben mgis nitrtkezels vlik szksgess, legalbb
48 rnak kell eltelnie a PDE-5-gtl utols adagja s a nitrt alkalmazsa kztt. Nem mutathat ki klinikailag
szignifikns mrtk interakci egytt adva vrnyomscskkentkkel, kalciumcsatorna-blokkolkkal, ACEgtlkkal, -adrenerg receptor gtlkkal, tiazid diuretikumokkal, angiotenzin-2-receptor-gtlkkal.
Ksztnyek
Sildenafil. 25, 50 s 100 mg-os kiszerelsben kaphat.
Hatsmechanizmus. A PDE-5-gtlk elsknt megjelent tpusa. Sildenafil-citrtot tartalmaz, amely a corpus
cavernosumban tallhat PDE-5 specifikus bntja. Szelektvebben hat a PDE-5 enzimre, mint a tbbi
foszfodiszterzra; ersebben ktdik a PDE-5-hz, mint a PDE ms altpusaihoz. Hatsnak kifejtshez
szexulis inger szksges.
Farmakokinetika. Maximlis plazmaszintjt 1 rn bell ri el, felezsi ideje 35 ra. Fl rval a tervezett
aktus eltt kell bevenni. Naponta legfeljebb egyszer alkalmazhat, br a szer akkumulcijra nem kell
szmtani.
Nagy ltszm betegcsoporton vgzett vizsglatok szerint etiolgitl fggen 80% krli hatkonysg, kisebb
mrtk a hatsa diabeteses, kombinlt kezelsben rszesl hypertonis s gerincsrlt betegeken.
863

gygyszertana
Mellkhatsknt fejfjs (17%), arcpr (10%), dyspepsia (7%), valamint a kkszn-lts tmeneti zavara (34%)
emlthet.
Mj- s vesebetegsgben a sildenafil-clearance cskken, ezrt ilyenkor kisebb adag ajnlhat.
Tadalafil. 10 s 20 mg-os tabletta kaphat. Szelektvebben hat a PDE-5 enzimre, mint a tbbi
foszfodiszterzra [tbb mint 10 000-szer ersebben ktdik a PDE-5-hz, mint a PDE-1, PDE-2, PDE-4
enzimhez (a szvben, az agyban, az erekben, a mjban s egyb szervekben tallhatk), ugyancsak tbb mint 10
000-szer ersebben ktdik a PDE-5-hz, mint a PDE-3-hoz (a szvben, az erekben tallhat) s 700-szor
ersebben ktdik a PDE-5-hz, mint a PDE-6-hoz (retinban tallhat), tbb mint 10 000-szer ersebben
ktdik a PDE-5-hz, mint a PDE-7, PDE-8, PDE-9, PDE-10 enzimhez].
Hatsmechanizmus. A cGMP-specifikus PDE-5 szelektv, reverzibilis inhibitora. Hatsnak elrshez
szexulis stimulci szksges.
Farmakokinetika. Azonnal felszvdik, az tlagos maximlis plazmakoncentrci a bevtelt kveten tlagosan
2 ra mlva alakul ki. 94%-a plazmafehrjkhez ktdik. Cskkent vesemkds nem befolysolja a
fehrjektdst. tlagos clearance-e 2,5 l/ra, felezsi ideje egszsgesekben 17,5 ra. Ezrt nevezik hossz
hats PDE-5-gtlnak. Inaktv metabolitjai elssorban a szklettel (61%), kisebb mrtkben a vizelettel (36%)
rlnek.
Adagols. A szexulis tevkenysget megelzen, tkezstl fggetlenl, legalbb 30 perccel a szexulis aktus
eltt lehet bevenni. Naponta legfeljebb egyszer alkalmazhat.
Fenti eseti alkalmazsn kvl ma mr ismert 5 mg-os napi tabletta-szer alkalmazsa, folyamatos hatst
biztost.
Nagy betegltszm csoportokban klnbz fok (enyhe, mrskelt, slyos) s eredet erectilis dysfunctiban
szenvedknl a betegek 81%-a szmolt be az erekci javulsrl. Minden mrtk erectilis dysfunctio javult (az
enyhe 86%, a kzepes 83%, a slyos fok 72%-os arnyban).
Leggyakrabban elfordul mellkhatsai: fejfjs (14,5%), dyspepsia (12,3%), htfjdalom (6,5%), myalgia
(5,7%), szdls (2,3%), kipiruls (4,1%), orrduguls (4,3%). A mellkhatsok tmenetiek, ltalban enyhk
vagy mrskelt fokak. A spermatogenezisre nincs szignifikns hatsa, tadalafilkezels sorn nem szleltek
vltozst a spermiumok szmban, morfolgijban s motilitsban, mint ahogy nem befolysolja a
tesztoszteron, az FSH s az LH tlagos koncentrcijt sem.
Vardenafil. 10 s 20 mg-os dzisban hasznlatos.
Hatsmechanizmus. Szelektivitsra jellemz, hogy sokkal jobban hat a PDE-5-re, mint az egyb ismert
foszfodiszterzokra (tbb mint 15-szrsen a PDE-6-hoz, tbb mint 130-szorosan a PDE-1-hez, tbb mint 300szorosan a PDE-11-hez, tbb mint 1000-szeresen a PDE-2, PDE-3, PDE-4, PDE-7, PDE-8, PDE-9, PDE-10
enzimhez kpest).
A nagyobb hatkonysgi vizsglatok sszestett adataiban azon betegek arnya, akiknl a vardenafil sikeres, a
kvetkezkppen alakult: pszichogn ED 7787%, kevert tpus ED 6983%, organikus ED 6475%, idsek
5275%, ISZB 7073%, hyperlipidaemia 6273%, krnikus tdbetegsg 7478%, depresszi 5969%,
vrnyomscskkentkkel is kezelt betegekben 6273%.
Farmakokinetika. Maximlis plazmaszintjt sokszor mr a bevtel utn 15 perccel elri, az esetek 90%-ban
azonban a maximlis plazmaszint 30120 perc (medin 60 perc) kztt ll be hgyomorra bevve. Szexulis
aktivits eltt 2560 perccel kell bevenni.
Gygyszer-interakcik. Tilos egytt adni nitrtok vagy nitrogn-oxid-donorok (pldul amylnitrit) brmilyen
formjval. Ers CYP3A4-gtlkkal (ketoconazol, itraconazol, valamint HIV-protez-gtlk, ritonavir,
indinavir s erythromycin) egytt adni ellenjavallt, mivel ezek a szerek a mjon keresztli metabolizmus
blokkolsval magas vardenafil-plazmaszintet eredmnyeznek. Grapefruitl fogyasztsa is emelheti a
plazmaszintet.
-blokkolkkal egytt adsa tnetekkel jr hypotensihoz vezethet, mert mindkt ksztmny rtgt hatssal
rendelkezik. Ilyenkor a legkisebb adag alkalmazhat, s a szer s az -blokkol bevtele kztt legalbb 6
rnak kell eltelnie. Tamzulozin esetn ez a megszorts nem szksges.
864

gygyszertana
4.1.4.2. Intracavernosus kezels
A kezels lnyege a vasoactiv anyag corpus cavernosumba juttatsa injekci segtsgvel. Ismert j
erekcigenetikus szerek nll alkalmazsa, valamint hatspotencrozkkal val kombinlt kezels. Az els
tapasztalatok a papaverinnel szlettek, majd a prosztaglandin E1 s a phentolamin kerlt inkbb hasznlatba.
Jelenleg papaverinkezelst gyakrabban elfordul mellkhatsai miatt (gbkpzds, prolonglt erekci,
priapismus) csak gazdasgi okokbl hasznlunk, mivel olcs. A modern gygyszeres kezels trhdtsa mellett
az intracavernosus injekcik hasznlata ritkbb vlt, de ma is elengedhetetlen rsze a merevedsi zavarok
kezelsnek.
Papaverin. Nem specifikus foszfodiszterz-bnt. rtgt hats. 20 s 80 mg kztti adagban alkalmazzuk.
Hetente 13 alkalommal hasznlhat. J hats szer, tarts hasznlata sorn az injekcik helyn gbkpzds
fordulhat el. Hasznlata sorn gyakrabban (kb. 10%) fordul el prolonglt erekci, illetve priapismus.
Phentolamin. Nem szelektv -receptor-blokkol szer. Kombincik rszt kpezi. Mint hatspotencroz,
egytt adhat akr prosztaglandinnal, akr papaverinnel. Adagja 0,51,0 mg.
Prosztaglandin E1,alprostadil. Adenil-ciklz-aktivtor s noradrenalinfelszabadulst gtl hats. Az
intracavernosusan vilgszerte leggyakrabban hasznlt anyag. A merevedsi zavarok diagnosztikjban is
hasznos szerepet tlt be, a penis farmakocolor Doppler ultrahangvizsglata sorn differencildiagnosztikai
jelentsge van a vascularis s nem vascularis organikus kreredet tisztzsban. 10 s 20 mikrogrammos
kiszerelsben kaphat. Mellkhatsa ritkn van, a beadst kvet fjdalom, esetleg prolonglt erekci fordulhat
el.
A korbban vizsglat alatt ll anyagok a klinikai gyakorlatba nem kerltek bevezetsre, a hangsly a per os
gygyszerek alkalmazsa fel toldott.
4.1.4.3. Intraurethralis terpia
A MUSE (Medical Urethral System for Erection) kszlk segtsgvel alprostadilt (PGE1) juttathatunk a
hgycsbe. A vasoactiv anyag mechanikus hatsra felszvdik, gy segtve az erekci kialakulst. 250, 500 s
1000 mg-os adag hozzfrhet. Magyarorszgon a szer kiprblsa lezajlott, de a fizetkpes kereslet
lebecslse miatt nem forgalmazzk.
Az erectilis dysfunctio konzervatv terpija egy fizikai llapota miatt szexulis aktusra alkalmatlan
betegcsoport kivtelvel megfelel s hatkony kezelst jelent az rintett betegek szmra. A terpis paletta
szleseds miatt a jvben az alkalmazott kezelst sokkal szemlyre szabottabban kell elkpzelni.
Irodalom
Benagiano, G., Primiero, F. M., Farris, M.: Clinical profile of contraceptive progestins. Eur. J. Contracept.
Reprod. Health Care 9:182193, 2004.
Deady, J.: Clinical monograph: hormone replacement therapy. J. Manag. Care Pharm. 10:3347, 2004.
Goldstein, I., Lue, T. F., Padma-Nathan, H., Rosen, R. C., Teers, W. D., Wicker, P. A.: Oral sildenafil in the
treatment of erectile dysfunction. New Eng. J. Med. 338:13971404, 1998.
Gudermann, T.: Sexualhormone. In: Aktories, K., Frstermann, U., Hofmann, F., Starke, K. (eds): Allgemeine
und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 9. Auflage. Elsevier, Mnchen, 2005.
Hatzichristou, D., Montorsi, F., Buvat, J., Laferriere, N., Bandel, T. JH., Porst, H.: The efficacy and safety of
flexible-dose varenafil (Levitra) in broad population of European men. Euro. Urol. 634:45, 2004.
Kalinchenko, S. Y., Jitkiv, G. I., Gontcharov, N. P., Katsiya, G. V.: Oral testosterone undecanoate reverses
erectile dysfunction associated with diabetes mellitus in patientes failing on sildenafil citrate therapy alone.
Aging Male 6:9499, 2003.
McMahon, C.: Efficacy and safety of daily tadalafil in men with erectile dysfunction previously unresponsive to
on-demand tadalafil. J. Sex. Med. 1:292300, 2004.
865

gygyszertana
Nelson, H. D., Humprey, L. L., Nygren, P., Teutsch, S. M., Allan, J. D.: Postmenopausal hormone replacement
therapy: scientific review. JAMA, 288:872881, 2002.
Papp Gy., Erdei E.: Merevedsi zavarok konzervatv kezelse. Orvosi Hetilap 22:10611066, 2003.
Pettiti, D. B.: Combination estrogenprogestin oral contraceptives. New Engl. J. Med. 349:14431450, 2003.
Riggs, B. L., Hartmann, L. C.: Drug therapy: Selective estrogen-receptor modulators Mechanisms of action
and application to clinical practice. New Engl. J. Med. 348:618629, 2003.Steftel, A.: Challenges in oral
therapy for erectile dysfunction. J. Androl. 729:23, 2002.
Saenz de Tejada, I., Angulo, J., Cuwvas, P. et al.: The phosphodiesterase inhibitory selectivity and the in vitro
and in vivo potency of the new PDE-5 inhibitor vardenafil. Int. Impot. Res. 13:282290, 2001.
5. 50. A sznhidrt-anyagcsere gygyszertana

Timr Jlia
A sznhidrt-anyagcsere sszefggsben a fehrje- s a zsranyagcservel egyike a szervezet
legbonyolultabb mechanizmusainak. A regulci kzponti szerve a pancreas, amelynek hormonjai, a
Langerhans-szigetek -sejtjeiben termeld inzulin s amiloid polipeptid amilin, az -sejtekben termeld
glukagon, a -sejtekben termeld szomatosztatin egyms kpzdst rszben parakrin, rszben valdi
hormonlis szablyozs tjn befolysol szoros egysget alkotnak.
A pancreasban kis mennyisgben jelen lv PP(F)-sejtekben termeld pancreas-polipeptid s a G-sejtekben
termeld gasztrin elssorban az emsztsben jtszik szerepet.
A tpanyagforgalom szablyozsnak kzppontjban az inzulin ll. Az inzulinszekrci vagy az
inzulinrzkenysg cskkense esetn a cukor- s zsranyagcsere felborul, kialakul a diabetes mellitus, melynek
kt lnyeges formjt klntjk el. Az 1-es tpus, rgebbi nevn inzulinfgg (IDDM, inzulindependens
diabetes mellitus) diabetesre a -sejtek mkdsnek s gy az inzulin termelsnek kifejezett cskkense vagy
hinya jellemz, kezelst mindig inzulinnal vgzik. Inzulin hinyban gyorsan kialakul az letet veszlyeztet
diabeteses ketoacidzis. Az 1-es tpus diabetesen bell elklntnk immun eredet s idiopathis formt. Az
immun eredet 1-es tpus diabetes lnyegesen gyakoribb, szmos adat tmogatja azt a felvetst, mely szerint a
diabetes mellitus autoimmun betegsgnek tekinthet. Csupn a betegek mintegy 1520%-ban mutathat ki
csaldon belli megbetegeds, valsznleg tbbfaktoros genetikai kapcsolatok llnak a httrben. A 2-es
tpus, rgebbi nevn nem inzulinfgg (NIDDM, nem inzulindependens diabetes mellitus) diabetesben
inzulinrezisztencia s inzulinhiny kombincijrl beszlhetnk, kezelse elssorban dita s oralis
antidiabetikum adsa, az esetek mintegy 30%-a azonban inzulinkezelst is ignyel. Br szmos adat bizonytja,
hogy a 2-es tpus diabetes kialakulsban a genetikai httrnek komoly szerepe van, ennek mechanizmusa mg
nem ismert. A fentiektl elklntend tpusa a diabetesnek a terhessgi diabetes, amely tbbnyire a harmadik
trimeszterben alakul ki. Kezelse dita vagy inzulin, oralis antidiabetikumok nem adhatk. Ezen tlmenen
diabetes szmos egyb ok kvetkeztben is ltrejhet, gy pldul Cushing-krban, hyperthyreosisban,
klnbz gygyszerek hatsra ilyenkor a lehetsges oki kezels mellett a vrcukorszint cskkentsre
rendszerint inzulinnal trtnik.
Ha glukzterhels utn a vrcukorszint enyhn emelkedett marad, cskkent glukztolerancirl (IGT, impaired
glucose tolerance) beszlnk, ilyenkor, amennyiben a dita nem elgsges, szba jhet oralis antidiabetikum
adagolsa.
5.1. Vrcukorszintet cskkent vegyletek

5.1.1. Inzulin
A hasnylmirigy ktfle tpus emsztenzimeket szekretl s szigetekbe tmrlt sejtjeit egy nmet
orvostanhallgat, Paul Langerhans rta le 1869-ben. Banting zsenilis munkahipotzise alapjn 1922-ben
sikerlt Bantingnek s Bestnek, a hasnylmirigy kivezetcsvnek lektse utn inzulinaktivits kivonatot
ellltani, melynek hatst mg abban az vben egy slyos diabetes mellitusban szenved 14 ves fin
bizonytottk. Abel lltott el els zben kristlyos prepartumot 1926-ban, kmiai szerkezett Sanger tisztzta
1953-ban, az inzulin szintzist 1964-ben valstottk meg.
866

gygyszertana
5.1.1.1. Kmia
Az inzulin az inzulinszer nvekedsi faktorok (IGF) csaldjba tartozik. Kt, diszulfidhidakkal kapcsold
peptidlncbl, a 21 aminosavat tartalmaz A- s a 30 aminosavat tartalmaz B-lncbl ll. A humn inzulin
tapasztalati kplete C257-H383-N65-O77-S6. Szagtalan, kiss kesernys z fehr por.
A -sejtek endoplazmatikus retikulumban elszr egy nagyobb molekula, az n. preproinzulin szintetizldik,
amely proinzulinn alakul s a -sejtek Golgi-appartusnak granuliban raktrozdik. A proinzulin egyetlen,
86 aminosavat tartalmaz lnc, melybl az 50.1. brn lthat mdon kpzdik az inzulin, miutn a lncbl egy
35 aminosavat tartalmaz C-peptid rsz kihasad. Az inzulin a -sejtekben monomer, dimer s hexamer alakban
tallhat, valsznleg az utbbi formban, kt molekula felteheten a kristlyosodst elsegt cinkkel
egytt raktrozdik. A vrramba kerl hexamer vagy dimer inzulin azonnal monomer molekulv hasad az
inzulinreceptorhoz ktdni s gy hatst kifejteni csak a monomer inzulin kpes.
A klnbz llatfajok C-peptidjei eltrek; az inzulinmolekulk szerkezete azonban meglehets hasonlsgot
mutat. A korbban terpis gyakorlatban hasznlt marhainzulin hrom, a sertsinzulin csupn egyetlen
aminosavban tr el az emberi inzulintl.
A humn inzulint rekombinns gntechnolgival, Escherichia coliban vagy lesztgombban termeltetve
lltjk el. Bizonyos aminosavak kicserlse tjn nyerhetk a ma mr egyre inkbb hasznlatos
inzulinanalgok, a B-lncban a 28. s a 29. aminosav, a prolin s a lizin sorrendjnek felcserlsvel az insulin
lispro, a B28 prolin aszparaginsavra val cserjvel az insulin aspart, a B3 aszparaginsav lizinre s a B29 lizin
glutaminsavra val cserjvel pedig az insulin glulisin. Az A21 aszparaginsav glicinnel val helyettestse s a Blnc karboxilcsoportjhoz tovbbi kt argininmolekula hozzkapcsolsa rvn nyert vegylet az insulin glargin.
A B30 treonin elhagysval s a B29 lizinhez egy 14 sznatomoszsrsavlnc (mirisztinsav) kapcsolsval
ellltott ksztmny az insulin detemir (lsd 50.1. bra).
50.1. bra. A humn proinzulin s a klnbz eredet inzulinok s inzulinanalgok szerkezete humn inzulin
analgok
5.1.1.1.1. Hatsmechanizmus
867

gygyszertana
Az inzulinreceptor a sejtmembrn felletn elhelyezked glikoprotein; kt extracellulris elhelyezkeds - s
kt, a sejtmembrnon tnyl -alegysgbl pl fel, az alegysgeket diszulfidhidak ktik ssze. Nyugalmi
llapotban az -alegysg elnyomja a -alegysg tirozin-kinz-aktivitst.
Az inzulinmolekula az A-lnc 5 s a B-lnc 6 aminosavbl alakult felsznnel, nagy affinitssal (pikomolos
nagysgrendben) ktdik a receptor -alegysghez. Az inzulinktds hatsra bekvetkez
konformcivltozs kzelti egymshoz a -alegysgeket, lehetv teszi a tirozinreziduumok foszforilldst,
s ily mdon stimullja a tirozin-kinz-aktivitst, ami szmos tovbbi folyamatot indt el a sejten bell (50.2.
bra). A ktdst kveten az inzulinreceptor komplex aggregldik, s bejut a sejt belsejbe, az aggregci
felteheten szksges a hatsok ltrejtthez. Az internalizcit kveten a receptor lebomlik vagy recirkull a
sejt felsznre. A receptorok kevesebb mint 10%-nak az elfoglalsa mr maximlis inzulinhatst eredmnyez.
lispro inzulin: B28 lizin, B29 prolin; aspart inzulin: B28 aszparaginsav; glulisin inzulin: B3 aszparaginsav, B29
glutaminsav; glargin inzulin: B31 arginin, B32 arginin, A21 glicin; detemir inzulin: B30 lehastva, B29
mirisztinsav van hozzkapcsolva
Els lpsknt az inzulinreceptor-szubsztrt fehrjk (IRS1 s IRS2) foszforilldnak, ez pedig egyb kinzok,
tbbek kztt a foszfatidilinozitol (PI)3-kinz foszforilldst, illetve a Ras-fehrje s a mitogn aktivlta
ptoteinkinz (MAP-kinz) rendszer aktivldst vltja ki. Mindez azutn a sejten bell szmos, rvid tv
metabolikus s hossz tv enzimszintzist s sejtreplikcit befolysol folyamatot indt el.
Rvid tv hats pldul:
A glukzberamls nvelse a glukztranszporterek (GLUT-4, GLUT-1) transzlokcijnak stimullsa rvn.
Ennek a reverzibilis folyamatnak (transzlokci, majd visszaramls a sejtbe) a krosodsa szerepet jtszhat a 2es tpus diabetes kialakulsban.
Klnbz enzimatikus folyamatok serkentse vagy gtlsa a foszforilci/defoszforilci elsegtsvel
(pldul a glikognraktrak feltltse a glikogn-szintetz aktivlsa s a glikogenolzis cskkentse rvn, a
fehrjeszintzis, a lipolzis befolysolsa).
Hossz tv hats pldul a GLUT-4 gnexpresszijnak, a glukokinzok szintzisnek, a kapillrisendothelben
a lipoprotein-lipz transzkripcijnak fokozsa vagy a glukoneogenezisben rszt vev enzimek szintzisnek
gtlsa.
A mellkvesekreg-hormonok cskkentik az inzulininzulinreceptor ktdst; nvekedsi hormon tlslya
kismrtkben nveli az inzulin affinitst. Az inzulinreceptor -alegysgnek vagy az IRS molekulknak nem
megfelel szerin vagy treonin foszforilcija inzulinrezisztencit eredmnyezhet.
868

gygyszertana
Az inzulinreceptorok s az IGF-I-receptorok meglehetsen hasonlak; az inzulin kis affinitssal ugyan, de
kapcsoldik az IGF-I-receptorokhoz is, ez utbbi kapcsolds is szerepet jtszhat az inzulin nvekedst
elsegt hatsban, br a sejtprolifercit vagy -differencildst befolysol hatsmechanizmus mg
tisztzatlan.
Az inzulinanalgok ktdse az inzulinreceptorhoz nem tr el a humn inzulin ktdstl, ugyanakkor a
glargin inzulin mintegy 6-szor ersebben ktdik az IGF-I-receptorhoz. Ennek a klnbsgnek a klinikai
jelentsge mg nem vilgos.
5.1.1.1.2. Fiziolgiai/farmakolgiai hatsok
Az inzulin alapvet fiziolgiai szerepe a normlis vrcukorszint fenntartsa; vrcukorszint-cskkent hatsban
tbbfle tnyez jtszik szerepet.
Facilitlja a mj-, az izom- s a zsrszvet glukzfelvtelt, ily mdon elsegti a kzvetlen
glukzfelhasznlst, illetve a glikogn vagy zsr formjban val raktrozst.
Fokozza a glukokinz s a glikogn-szintetz enzim mkdst, a mj glikognraktrainak feltltse az inzulin
egyik legfontosabb hatsa.
Gtolja a zsrszvetben a hormonszenzitv lipz enzim aktivitst, cskkenti a zsrlebontst, gtolja a
zsrmobilizcit. Inzulinhinyban a mj nem kpes megfelelen feldolgozni a megnvekedett szabad zsrsav
mennyisget, felhalmozdnak a zsr tkletlen gsbl szrmaz ketontestek.
Gtolja a glukoneogenezist a mj- s az izomsejtekben.
Fokozza a mj-, valamint az izom- s a zsrsejtek K+- s foszftfelvtelt s sejten belli akkumulcijt.
Az inzulin emellett jelents hatssal van a zsr- s a fehrje-anyagcserre is. A zsrszvetben fokozza a glicerin
kpzdst, s ily mdon nveli a trigliceridszintzist, cskkenti a szabad zsrsav szintet. Elsegti az
aminosavak sejtbe trtn transzportjt s ezltal a proteinkpzdst.
Az inzulin llandan termeldik a pancreasban, felntt ember napi inzulinszekrcija 3050 NE, ami a pancreas
inzulintartalmnak mintegy 25%-a. Bizonyos mennyisg inzulin a nap folyamn tkezstl fggetlenl
folyamatosan szekretldik s fenntartja a basalis inzulinszintet. Tpllkfelvtel sorn hirtelen megn az
inzulinkiramls, ez a postprandialis inzulinszekrci biztostja a normlis vrcukorszint fennmaradst. A
postprandialis hyperglykaemia lnyeges szerepet jtszhat a diabetes mellitus ksbbi szvdmnyeinek
kialakulsban. A -sejtek inzulinszekrcijt elssorban a glukzfelvtel stimullja. A glukz a mj- s a
pancreaticus -sejtekre specifikus glukztranszporter (GLUT-2) segtsgvel jut be a -sejtbe, ahol ugyancsak
specilis glukokinz (hexokinz-IV) rszvtelvel foszforilldik. A glukz metabolizmusa sorn megn a
sejten belli ATP-szint, ez pedig az ATP-fgg K+-csatorna zrdst s a sejt depolarizcijt eredmnyezi.
Ennek hatsra azutn megnylik a feszltsgfgg Ca++-csatorna, s exocitzis tjn kiramlik az inzulin.
Szmos vegylet, pldul az orlis antidiabetikum szulfonil-urea-szrmazkok vagy a tiazid diuretikumokhoz
hasonl szerkezet diazoxid (lsd az Antihipertenzv szerek cm fejezetet) a K +-csatorna mkdsnek
vltoztatsa rvn fokozza vagy gtolja az inzulinszekrcit (50.3. bra). A cukorszint-nvekeds hatsra
ltrejv inzulinszekrci bifzikus, a kezdeti gyors (12 perc alatt kialakul) inzulinvlaszt egy ksbbi, lass
inzulinkiramls kveti, melynek sorn a frissen szintetizlt hormon szekretldik.
869

gygyszertana
(Rvidtsek IRS: inzulinreceptor-szubsztrt; MAP: mitogn aktivlta protein; ATP: adenozin-trifoszft; PI3:
foszfatidil-inozitol-3; GLUT: glukztranszporter)
A tpllkkal bejutott glukz vagy zsr lnyegesen erteljesebb inzulinvlaszt produkl, mint vnsan,
kzvetlenl a keringsbe jutatott glukz. Ennek oka, hogy a bl enteroendokrin sejtjeibl a tpllk hatsra
igen rvid idn bell felszabadul s a keringsbe jut inzulinotrop inkretinek igen jelentsen erstik a
glukzfgg inzulinszekrcit. A kt legfontosabb inkretin a GIP (glukzfgg inzulinotrop polipeptid, rgebbi
nevn gasztrikus gtl peptid) s a GLP-1 (a glukagonszer polipeptid). A GIP a vkonybl fels szakaszn
tallhat K-sejtekbl szabadul fel, a GLP-1 a vkonybl s a vastagbl felszll rsznek L-sejtjeibl kerl a
keringsbe. A -sejteken tallhat GIP, ill. GLP-1 receptorok stimullsa a cAMP s az intracellulris Ca++-szint
nvelse rvn fokozza az inzulinkiramlst. A GLP-1 ezen tlmenen gtolja a glukagon szekrcit, lasstja a
gyomorrlst s centrlisan hatva cskkenti a tpllkfelvtelt. Mindkt vegyletet a dipeptidil-dipeptidz 4
(DPP4) enzim inaktivlja. 2-es tpus diabetesben a GIP inzulinfelszabadulst modull hatsa ez ideig nem
tisztzott okbl megsznik, a GIP-receptorok exognen bejuttatott GIP-pel sem stimullhatk, ugyanakkor a
GLP-1-receptor aktivlhatsga megmarad.
A fentieken tlmenen szmos gastrointestinalis anyagnak (pl. szekretin, gasztrin, pankreozimin-kolecisztokinin
[CCK], vazoaktv intestinalis polipeptid [VIP]) van hatsa az inzulinelvlasztsra. Befolysolja az
inzulinszekrcit a vegetatv idegrendszer is; vagusizgalom stimullja, szimpatikus izgalom az 2-receptorokon
keresztl gtolja az inzulinszekrcit. A 2-receptor aktivcija ersti a glukz ltal kivltott
inzulinfelszabadulst, ugyanakkor a mj s a vzizom 2-receptorainak stimullsa a glikogenolzis serkentse
tjn nveli a vrcukorszintet. Bizonyos peptidek gy pldul a szomatosztatin, a leptin, a galanin, az amilin
gtoljk az inzulinfelszabadulst, ugyancsak gtllag hat a tartsan emelkedett glukz- vagy zsrsavszint is.
Az inzulin hatsa az anyagcserre
Sznhidrt-anyagcsere
mj
glukzfelvtel
glikolzis
glukogenezis
870

gygyszertana
glikogenolzis
glukoneogenezis
izom
glukzfelvtel
glikolzis
glukoneogenezis
zsrszvet
glukzfelvtel
Zsrsav-anyagcsere
mj
zsrsavszintzis
lipolzis
zsrszvet
trigliceridszintzis
trigliceridraktrozs
lipolzis
Fehrje-anyagcsere
izom
aminosav-felvtel
fehrjeszintzis
Abszorpci. Az inzulin a gyomor-bl csatornban elbomlik, a szervezetbe kvlrl parenteralisan (sc., im. vagy
iv.) juttathat be. A klnbz sc. alkalmazott ksztmnyek felszvdsnak a sebessge a szuszpendl
anyagtl, illetve az inzulin llapotformjtl fggen igen eltr (lsd ksbb). Ezen tlmenen a felszvds
fgg a beads mdjtl s helytl, a kapillrisok llapottl, esetleges loklis elvltozsoktl (gyullads,
atrophia stb.), a brhmrsklettl s mg szmos egyb tnyeztl. A transzmucosalis abszorpcit elsegt
adjuvns jelenltben az inzulin kpes tjutni a klnbz nylkahrtykon, gy inhalci rvn a tdbl s
buccalisan adagolva a szjnylkahrtyrl is bejut a keringsbe. Aeroszol vagy buccalis formban adagolhat
ksztmny jelenleg nincs forgalomban.
Disztribci. Az exognen bejutatott inzulin eloszlsa eltr a fiziolgis inzulineloszlstl. A pancreasbl
felszabadul inzulin elszr a portalis keringsbe jut, s csak ezutn kerl a szvetekhez. A portalis keringsben
az inzulinkoncentrci 24, a perifris keringsben csupn 0,5 ng/ml. Ettl eltren a kvlrl bejuttatott
inzulin elbb kerl be a keringsbe (a szvetekhez), s csak a kerings sorn jut el a mjba. Br ennek a
klnbsgnek a klinikai jelentsgt igazn nem ismerjk, mindenesetre valszn, hogy amenynyiben a
kvlrl bejuttatott inzulinnal biztostani akarjuk a mj fiziolgis inzulinkoncentrcijt, a perifrin tartsan
fennll hyperinsulinaemival kell szmolnunk. Az inzulin plazma flletideje kb. 510 perc, ez az rtk
inzulin-ellenanyagot termel diabeteses betegeken hosszabb lehet.
Metabolizmus. A metabolizmus f helye a mj s a vese. A vesben az inzulin elszr filtrldik, majd a
tubulusokban reabszorbeldik s elbomlik. Mg a pancreasbl felszabadul inzulinnak mintegy 60%-t a mj
metabolizlja s csak 3540%-a inaktivldik a vesben, a kvlrl bejuttatott inzulin esetben a helyzet
871

gygyszertana
megfordul, az sc. beadott inzulinnak kb. 60%-a bomlik le a vesben, s csak a maradk 3040% inaktivlsa
trtnik a mjban. A mj fiziolgis krlmnyek kztt is inzulinbont kapacitsnak a hatrn mkdik, a
vesefunkci romlsakor teht nem kpes kompenzlni a cskkent inzulinmetabolizmust.
Exkrci. Az inzulinnak mintegy 10%-a vltozatlan formban rl a vizelettel. Az inaktivls s a kivlaszts
cskkense miatt elrehaladott veseelgtelensgben szksges lehet az inzulinadag cskkentse.
Hypoglykaemia. A hypoglykaemia az inzulin legfontosabb s legkomolyabb mellkhatsa, amely ltrejhet
inzulintladagols, tkezsi hiba, alkoholfogyaszts, ers fizikai megerltets miatt.
A hypoglykaemia rendszerint gyorsan alakul ki, s a kompenzl adrenalinszekrci ltal kivltott szimpatikus
izgalmi tnetek (tachycardia, palpitatio, izzads), illetve paraszimpatikus izgalmi tnetek (hnyinger,
hsgrzet) jelzik a beteg szmra a vrcukorszint-cskkenst. Ez igen fontos, mert gy a beteg oralis
cukorbejuttatssal megszntetheti a tneteket s megelzheti a hypoglykaemis coma kialakulst. A
szimpatikus izgalom s kompenzci elfedse esetn a kzponti idegrendszeri tnetek, szdls, diplopia,
inkoherens beszd, mentlis konfzi dominlhat (az llapot rszegsgre emlkeztethet), vgl kzponti
idegrendszeri grcsk s coma alakul ki. Ilyenkor, ha a per os glukzbevitel nem valsthat meg, felttlenl iv.
glukzadsra van szksg (1025 g). Ha nincs md iv. glukzbevitelre, szba jhet glukagon alkalmazsa (0,5
1 mg im. vagy sc.), a glukagontl azonban hats csak akkor vrhat, ha a mjban elegend glikogn van (nem
vagy kevsb hat pldul alkoholistkon, mjmegbetegeds esetn, intenzv fizikai megerltets utn, illetve
akkor, ha a hypoglykaemia kialakulsa ta mr hosszabb id telt el).
A diabeteses betegek egy rszn jelentkez reggeli hyperglykaemit korbban n. rebound hyperglykaeminak
tartottk (Somogyi-effektus), kialakulsrt a megelz felteheten a hajnali rkban szrevtlenl lezajlott
vrcukorszint-cskkens ltal megindtott ellenregulcis hormonvlaszt tettk felelss. jabb vlemnyek ezt
a magyarzatot megkrdjelezik, s a korbbi az inzulinadag cskkentst javasl elkpzelssel szemben az
esti megfelel hatstartam intermedier (lsd ksbb) inzulin adagolst javasoljk.
Allergia. Rezisztencia. Allergia szennyez anyagokkal (pldul bakterilis fehrje), a szuszpenzis
ksztmnyekben lv protaminnal s igen ritkn magval az inzulinnal szemben is kialakulhat. Gyakoribbak a
loklis brreakcik, amelyek a kezels folytatsa sorn rendszerint elmlnak; generalizlt allergis reakci
elfordulsa ritka. Kisfok inzulinellenanyag-kpzds (IgG) a legtbb diabeteses betegben kialakul az
inzulinkezels sorn, ez azonban nmelykor rezisztencihoz vezethet (amely aztn nemritkn egyb autoimmun
folyamattal, pldul lupus erythematodesszel jr egytt).
Egyb mellkhatsok . Ilyen lehet a kezels helyn kialakul lipodystrophia. A rgebben gyakori atrophia a
semleges pH-j humn inzulinksztmnyek, ill. analgok alkalmazsa mellett cskkent. Hypertrophia, br
ritkbban, humn inzulin alkalmazsa mellett is kialakul. Ez utbbit a loklisan nagy koncentrciban jelen lv
inzulin lipogn hatsnak tulajdontjk, a klnbz helyekre val adagolssal a kialakuls rizikja
cskkenthet.
Az inhalls tjn adagolt inzulin esetleges hossz tv mellkhatsairl (a lgzsi volumen cskkense,
tdfibrosis, fokozott inzulinantitest-termelds) mg nincsenek adatok.
Diabetes mellitus . Az 1-es tpus diabetes kezelse mindig inzulin, a 2-es tpus diabeteses betegeknek csupn
egy rsze ignyel felttlenl inzulint. Bizonyos krlmnyek kztt (terhessg, sebszi beavatkozs, fertzs,
stb.) az egybknt nem inzulinnal kezelt cukorbeteg szmra is szksgess vlhat az inzulin adagolsa.
Hyperkalaemia srgssgi kezelse . A glukzzal egytt adott inzulin megnveli a sejtek K+-felvtelt s
cskkenti az extracellulris K+-mennyisget.
5.1.1.1.6. Inzulinksztmnyek
A korbban alkalmazott serts- s marhapancreasbl nyert inzulinksztmnyeket mra felvltottk a humn
inzulinksztmnyek, illetve inzulinanalgok. A rekombinns DNS technolgival ellltott humn
inzulinksztmnyek nagy tisztasgak, br baktrium vagy lesztgomba eredet proteineket kis mennyisgben
tartalmazhatnak.
872

gygyszertana
Az 1-es tpus diabetesben az inzulinterpia sorn biztostani kell a basalis (tkezsek kztti, jszakai),
valamint az tkezstl fgg postprandialis inzulinszintet ez csak klnbz hatskezdet s hatstartam
ksztmnyek kombincijval oldhat meg. Az inzulin szerkezettl, llapotformjtl, illetve
szuszpendlstl fggen klnbz hatskezdet, -maximum s -tartam, subcutan adagolhat
prepartumok llthatk el. A ksztmnyek ennek alapjn ultragyors, gyors, kzepes s elhzdhats
csoportra oszthatk.
Meg kell azonban jegyezni, hogy az sc. bejuttatott inzulinnal igen nehz a fiziolgisnak megfelel
inzulinszintet biztostani. A fiziolgis inzulinszekrci s a kombinlt, sc. inzulinkezels kztti klnbsget
mutatja az 50.4. bra.
+ : K+-csatornt nyit; : K+-csatornt zr. (Rvidts GLUT: glukztranszporter)

Ultragyors hats inzulinksztmnyek . Az insulin lispro, insulin aspart s insulin glulisin inzulinanalgok
a termszetes humn inzulinnl kevsb hajlamosak hexamer/dimer kpzsre (lsd regulris inzulin). Ennek
megfelelen vizes oldatukbl sc. alkalmazs sorn gyorsan felszvdnak, hatsuk hamar kialakul s hamar
lecseng. A hats kezdete 1020 perc, a cscshats kb. 0,51 ra mlva alakul ki, a hats idtartama 35 ra. A
hatsra jellemz idtartamok a beadott dzistl fggetlenek. Alkalmazsukkal elssorban a postprandialis
inzulinszintet lehet befolysolni; a gyors hatskezdet s hamarabb kialakul cscs miatt hatsuk jobban megfelel
az tkezssel sszefgg fiziolgis inzulinfelszabadulsnak, mint ez a regulris inzulinra (lsd albb) jellemz,
adagolsuk az tkezssel kzvetlenl sszekapcsolhat.
Finom ports utn, adjuvnsok jelenltben az inzulin aeroszol formban is adagolhat. Inhallhat ksztmny
azonban nincs forgalomban, jelenleg egy ilyen ksztmny engedlyezs eltt ll. Az ily mdon adagolt humn
inzulin kizrlag az tkezssel sszefgg inzulinszint biztostsra alkalmas, alkalmazsa sorn a bazlis
inzulinszintet subcutan adagolt inzulinksztmnnyel kell biztostani.
Gyors hats inzulinksztmnyek . A regulris insulin a humn inzulin vizes oldata, melyben a molekulk
nagy rsze dimer, illetve a Zn kr kialakul hexamer formban van. Sc. adagols sorn ezek csak fokozatosan
a koncentrci cskkensvel prhuzamosan hasadnak monomer molekulv, amely kpes felszvdni.
Hatsa sc. beads utn 0,5 ra mlva kezddik, hatsmaximumt 13 ra alatt ri el, hatstartama 58 ra, a
dzis nvelsvel azonban a hatstartam is n. Iv. adagols sorn azonnal felhgul, monomer formra bomlik, s
gy gyorsan hat.
Az inzulinanalgok s a regulris inzulin vizes oldatnak pH-ja semleges, a stabilits biztostsa rdekben kis
mennyisg (0,010,04 mg/100 NE) cinket tartalmaznak.
873

gygyszertana
Kzepes hatstartam inzulinksztmnyek . Szuszpenzis inzulinksztmnyek, melyekbl a szuszpendl
anyagtl, a Zn-tartalomtl, az inzulin llapotformjtl fggen az inzulinfelszabaduls sebessge igen eltr.
Kt tpust klntjk el:
Protamin inzulinok. A szuszpendl anyagknt protamint, pufferknt foszftot tartalmaz isophan-insulin
(neutral protamin Hagedorn, NPH inzulin) s a lispro, ill. aspart inzulinanalgbl ellltott lispro-protamininsulin (neutral protamin lispro, NPL inzulin) s kristlyos protamin-aspart inzulin (neutral protamin aspart,
NPA inzulin) ksztmnyek hatsnak kezdete kb. 1 ra, a cscshats 28 ra mlva jelenik meg, a hats 1820
rn bell mlik el. A protamin inzulin szuszpenzik s a vzoldkony inzulinok keverke stabil oldat,
hatskezdete gyors, hatstartama a keversi arnytl fggen vltoz. Szmos klnbz arny elkevert
ksztmny van forgalomban.
A korbban alkalmazott Zn inzulinksztmnyek cinktartalma mintegy 510-szer nagyobb, mint a tbbi
ksztmny (0,20,25 mg/100 NE). Az amorf llapotformj Zn inzulin (semilente) felszvdsa relatve gyors,
a kristlyos llapotformj Zn inzulin (ultralente) felszvdsa igen elhzd. A kett fix keverke (30/70;
lente) kzepes hatstartam.
Elhzd hatstartam inzulinksztmnyek.
Basalis inzulinszint fenntartsra alkalmasak, s terpisan egyre nagyobb jelentsgek az elhzd
hatstartam inzulinanalgok. Az insulin glargin vzoldkony inzulin, amely savas kzegben (pH 4) jl
olddik, a szvetek semleges pH-rtke mellett azonban precipitldik, felszvdsa igen lass. Sc. adagolsa
sorn nem alakul ki cscs, a hats 11,5 ra mlva kezddik, a maximumot 45 ra mlva ri el, s az gy
ltrejtt inzulinplazmaszint egyenletes, s tartsan (kb. 24 rn keresztl) fennmarad. A ksztmny napi
egyszeri, azonos idpontban val adagolsa biztosthatja a basalis inzulinszint fenntartst, s felteheten
cskkenti az jszakai hypoglykaemia kialakulsnak rizikjt. Az insulin detemir a B-lnchoz kapcsold 14
sznatomos zsrsavlnc kvetkeztben ersen ktdik a szveti albuminokhoz, felszvdsa lass s egyenletes,
naponta egyszeri vagy ktszeri adagols biztostja az alap-inzulinszintet. A glargin s a detemir inzulin ms
inzulinksztmnnyel nem keverhet.
Inzulinksztmnyek
Ultragyors hats
Inzulinanalgok
lispro
aspart
glulisin
Gyors hats
Regulris inzulin
Kzepes hatstartam
Protamin (isophan) inzulin
Hossz hatstartam
Inzulinanalgok
glargin
detemir
A Zn-szuszpenzit tartalmaz insulin ultralentehatsa csak igen lassan, 34ra mlva kezddik, a maximumt
614 ra mlva ri el, hatsa 2428 rn keresztl tart; ma mr kevss alkalmazzk.
874

gygyszertana
A klnbz inzulinksztmnyek adagolsa sorn kialakul inzulinszinteket mutatja az 50.5. bra. Fontos
azonban megjegyezni, hogy a regulris s a protamin inzulin hatskezdete, -cscsa s -tartama a dzis
nvelsvel vltozik.
zld nyl: tkezs; piros nyl: regulris inzulin adagolsa; szaggatott nyl: NPH inzulin adagolsa
5.1.1.1.7. Adagols
Iv. adagolsra csak a regulris inzulin, illetve a lispro inzulin vizes oldata hasznlhat. Iv. vagy igen ritkn im.
inzulinadagolsra tbbnyire a srgssgi ellts (ketoacidoticus coma), az inzulinigny hirtelen vltozsa
(pldul mtt utn) vagy egyb terpis indikci alapjn kerl sor; a diabetes mellitus tarts kezelsre sc.
adagolhat ksztmnyeket hasznlnak; a szuszpenzis ksztmnyek csak sc. alkalmazhatk. Az ultragyors
hats inzulinanalgok a megfelel pumparendszerekben (lsd ksbb) folyamatos subcutan infzi formjban
is adagolhatk.
A humn inzulinksztmnyek ltalban ml-enknt 40 vagy 100 NE-t, az inzulinanalgok ml-enknt 100 NE-t
tartalmaznak. 1-es tpus diabeteses beteg napi inzulinignye 0,1 s 1 NE/testsly-kg kztt van, azonban ennl
nagyobb dzisok adagolsa is szksges lehet.
Az inzulin dzisa nemcsak a beteg endogn inzulintermelstl, hanem letmdjtl, sznhidrtfogyasztstl
stb. is fgg, s termszetesen csak egynenknt llthat be. A sznhidrtfogyaszts vonatkozsban nagy
gyakorlati jelentsge van a nem sznhidrt termszet destanyagoknak (pldul aszpartt, szacharin).
Az inzulinksztmnyek hatkonysgt rgebben biolgiai titrlssal hatroztk meg. Ma a meghatrozsra
kmiai mdszereket alkalmaznak, de a szksges adagot a klinikai gyakorlatban ma is nemzetkzi egysgben
(NE) adjuk meg.
Miniatr pumparendszer segtsgvel lehetsg van folyamatos inzulinbevitel biztostsra akr beptett
vrcukorszint-rzkel tjn (zrt rendszer), akr elzetes programozs szerinti komputeres vezrl (nylt
rendszer) segtsgvel. Ez utbbi kis szerkezet elzetesen meghatrozott vrcukorrtkek alapjn folyamatos
inzulinadagolst biztost az alap-inzulinszint fenntartsra, melyhez a beteg az ramls gyorstsval az
tkezsnek megfelelen tovbbi inzulinmennyisget juttathat a szervezetbe. Alkalmazsa csak jl
egyttmkd 1-es tpus diabeteses betegeken jn szba.
Kombincik. Az 1-es tpus diabetes kezelse sorn eltr hatskezdet s hatstartam ksztmnyek
kombincijra van szksg. A basalis inzulinszintet a naponta egyszer vagy ktszer adott kzepes vagy
tbbnyire naponta egyszer adott hossz hats, a postprandialis inzulinszintet a f tkezsek eltt adott
ultragyors vagy gyors hats inzulinksztmny biztostja. A regulris inzulin sc. adagolsnak mintegy 3045
perccel meg kell elznie az tkezst. Az ultragyors hats inzulinanalgokat elgsges 1015 perccel vagy akr
kzvetlenl az tkezs eltt adagolni, hatsuk azonban hamarabb elmlik, mint a regulris inzulin, ennek
megfelelen ezeket felttlenl naponta tbbszr kell adagolni. E vegyletek alkalmazsa mellett ugyanakkor
875

gygyszertana
kisebb az jszakai hypoglykaemia rizikja. Tbbfle ksztmny egyidej alkalmazsakor gyelni kell a
megfelel kompatibilitsra.
Diabetes mellitusban megvastagodik a kapillrisok membrnja, s ez vezet el vgl is a jellegzetes ksi
szvdmnyek (retinopathia, neuropathia, nephropathia stb.) kialakulshoz. Ebben a folyamatban felteheten
komoly szerepe van a tartsan nagy glukzkoncentrcinak. Az n. intenzv inzulinkezels jobban megkzelti a
fiziolgis inzulinszekrcit s gy jobban kzelt a norml vrcukorszinthez. A Diabetes Control and
Complications Trial Research Group 1993-ban kzlt tfog, 7 ves vizsglata szerint intenzv inzulinkezels
(inzulin adagolsa a vrcukorszint szigor s folyamatos ellenrzse alapjn legalbb hromszor, szksg esetn
ngy-tszr naponta, esetleg inzulinpumpa alkalmazsval) fiatal (1339 ves) 1-es tpus diabeteses betegek
kztt a retino-, nephro- s neuropathia kialakulst, illetve progresszijt szignifiknsan cskkentette az
inzulinnal hagyomnyos mdon kezelt betegcsoporthoz viszonytva. Ma a szigor vrcukorkontroll, az
euglykaemia lehetsg szerinti folyamatos biztostsa terpis alapelvnek tekinthet.
Ugyanakkor a vizsglatban rszt vev, intenzv inzulinterpival kezelt betegek kztt a slyos hypoglykaemis
llapot hromszor gyakrabban fordult el, ami egyttal behatrolja e kezelsi md lehetsgeit is; gyerekeknl
(7-8 ves kor alatt), ids betegeknl s slyos vesekrosods esetn nem vagy csak klns vatossggal
alkalmazhat.
Az Egyeslt Kirlysgban vgzett 20 ves, nyomon kvetses tanulmny (UKPDS, United Kingdom
Prospective Diabetes Study) megllaptsa szerint a szigor vrcukorkontroll 2-es tpus diabetesben is
cskkentette a microvascularis szvdmnyek rizikjt.
Megn a szervezet inzulinignye (akut inzulinrezisztencia) sebszeti beavatkozs, fertzsek, komoly
emocionlis megterhels esetn, valamint acidosisban. Ugyancsak n az inzulinigny a terhessg 2. s 3.
trimeszterben s szoptats alatt. A terhessg 1. harmadban az inzulinigny ltalban cskken, kzvetlenl
szls utn pedig gyorsan visszatr a terhessg eltti rtkhez.
Az inzulin hatkonysgt, illetve a diabeteses beteg glukztolerancijt igen sok gygyszer befolysolhatja.
Az inzulin hatsnak cskkense . Az ellenregulcis hormonok, mint a glukagon, a katekolaminok, a
glukokortikoid s a nvekedsi hormon, valamint a thyreoideahormon nveli a vrcukorszintet. Ebbl
kvetkezen a terpisan alkalmazott kortikoszteroidok, a szteroid fogamzsgtlk, a szimpatomimetikumok
(tbbek kztt a szelektv 2-receptor-agonista antiasztmatikumok), a pajzsmirigyhormon-ksztmnyekaz
inzulinignyt nvelik. A clonidin, a Ca++-csatorna-blokkolk kzvetlenl, mg egyes diuretikumok a K+-szint
cskkentse rvn gtolhatjk az inzulinszekrcit s okozhatnak hyperglykaemit. A tiazid diuretikumok mind
az inzulinkiramlst, mind a perifris glukzfelhasznlst cskkentik, diabetes mellitusban csak vatosan,
esetleg a terpia jbli belltsa mellett alkalmazhatk.
Az inzulin hatsnak nvelse . Elmlytik az inzulin hatst, azaz fokozhatjk a hypoglykaemit, illetve
cskkenthetik az inzulinignyt a szimpatolitikumok, az alkohol s a szaliciltok. A -receptor-blokkolk
(elssorban a nem szelektvek) gtoljk a hypoglykaemia ltal kivltott mj-glukzkiramlst, elfedhetik
tovbb a hypoglykaemia kvetkeztben kialakul szimpatikus izgalmi tneteket, s gy a beteg nem szleli
idben a kezdd hypoglykaemit, knnyebben kifejldhetnek a slyos centrlis tnetek, 1-es tpus
diabetesben, ill. hypoglykaemira hajlamos 2-es tpus diabeteses betegeken alkalmazsuk kerlend. Az
alkohol a glukoneogenezis gtlsa, a szaliciltok valsznleg a pancreaticus -sejtek glukzrzkenysgnek
nvelse rvn hatnak. A tpanyag-felszvds megzavarsa rvn fokozhatjk az inzulin hatst az
tvgycskkentk.
5.1.2. Oralis antidiabetikumok

A 2-es tpus diabeteses betegek kezelsre elssorban oralisan alkalmazhat szintetikus ksztmnyeket
hasznlnak. A terpiban jelenleg felhasznlt oralis antidiabetikumok a hatsjelleg alapjn a kvetkezk:
Inzulinotrop (inzulinfelszabadulst serkent, szekretagog), hypoglykaemizl vegyletek.
Nem inzulinotrop, euglykaemizl (antihyperglykaemizl) vegyletek.
Inkretinek hatsnak nvelse tjn hat vegyletek (DDP-4-gtlk).
876

gygyszertana
Az oralisan adagolhat ksztmnyek mellett a 2-es tpus diabetes kezelsre alkalmazhat szerek j csoportjt
jelentik a parenteralisan adagoland GLP-1-receptor stimull vegyletek, s emellett a betegek egy rsze
szksg esetn inzulinkezelst is kap.
5.1.2.1. Inzulinotrop (szekretagog) vegyletek
5.1.2.1.1. Szulfonil-urea-szrmazkok
1942-ben Janbon s munkatrsai fedeztk fel a szulfonamidok vrcukorszint-cskkent hatst, majd a
szulfonil-urea-szrmazkok, mint oralisan alkalmazhat szerek, 1955-tl fokozatosan bevonultak a diabetes
mellitus terpijba. A nyolcvanas vek elejn kezdtk a szulfonil-urek jabb csoportjt, az n. msodik
genercis ksztmnyeket alkalmazni.
Kmia. Els s msodik genercis vegyleteket klntnk el, amelyek alapszerkezetkben, a szulfonil-ureavzban megegyeznek, csupn a szubsztitciban trnek el egymstl. Mg az els genercis ksztmnyekben a
fenilgyrhz Cl, metil- vagy acetilcsoport kapcsoldott, a msodik genercis ksztmnyekben a gliclazid
kivtelvel bonyolultabb, tbbnyire heterociklikus szubsztitci tallhat (50.6. bra).
50.5. bra. Klnbz inzulinksztmnyek farmakokinetikai jellemzi sc. adagolst kveten glukzinfzis
rta: konstans plazmavrcukorszint fenntartshoz szksges glukzmennyisg
Az els genercis ksztmnyeket (tolbutamid, tolazamid, chlopropamid, acetohexamid) napi 5001000 mg-os
nagysgrendben, rendszerint tbb rszletre elosztva adagoltk. Ma mr kevss alkalmazzk ket,
Magyarorszgon nincsenek forgalomban.
A msodik genercis ksztmnyek hatkonyabbak, mint az els genercis ksztmnyek (kisebb dzisban
alkalmazhatk), de a betegek egy rszben a vrcukorkontroll ezekkel sem biztosthat jobban, mint az els
genercis ksztmnyekkel. A legfontosabb msodik genercis ksztmnyek: glibenclamid, glipizid,
gliquidon, gliclazid, glimepirid. Hatstartam alapjn rvidebb hatstartam s hoszszabb hatstartam
ksztmnyekre oszthatk; az elbbiekhez tartozik a gliquidon, a glipizid s a gliclazid, az utbbiakhoz a
glibenclamid s a glimepirid.
877

gygyszertana
Hatsmechanizmus. A szulfonil-urek hatsa inzulin jelenlthez kttt. A pancreas -sejtjeinek felsznn
lev, 140 kDa molekulatmeg, specifikus szulfonil-urea-receptorhoz ktdnek, gtoljk az ATP-fgg K+csatorna mkdst, ily mdon depolarizcit, a feszltsgfgg Ca ++-csatorna nyitst s gyors
inzulinkiramlst eredmnyeznek (lsd 50.3. bra). (A legjabb s ez ideig leghatkonyabb molekula, a
glimepirid a tbbi molekultl eltren egy 65 kDA molekulatmeg alegysghez ktdik.) Emellett br
ennek mechanizmusa nem teljesen tisztzott a krnikus adagols sorn cskkentik a plazmaglukagonszintet,
ez felteheten hozzjrul terpis hatsukhoz.
A vegyletek hatsmdja azonban valsznleg lnyegesen bonyolultabb. A szulfonil-urea vegyletek
inzulinfelszabadulst stimull hatsa a krnikus kezels sorn felteheten a szulfonil-urea-receptorok
downregulcija miatt ersen lecskken, a kezels kezdetn mrt magasabb inzulinszintek a krnikus kezels
sorn visszatrnek a kezels eltti rtkre, az antihyperglykaemis hats azonban megmaradhat. Br ennek
magyarzata nem vilgos, valszn, hogy a krnikus kezels eredmnyeknt n a sejtek inzulinrzkenysge.
Emellett ezek a vegyletek bizonyos fok extrapancreaticus hatssal is rendelkeznek, gy pldul fokozhatjk a
glukztranszporterek szintzist, cskkenthetik a mjban a glukoneogenezist, ezeknek a hatsoknak a klinikai
jelentsge azonban krdses. Cskkentik tovbb a mjban az inzulin metabolizmust, ez esetleg hozzjrulhat
klinikai hatsukhoz.
A vegyletek az rfal-simaizomsejtek s a szvizomsejtek ATP-fgg K+-csatornin tallhat szulfonil-ureareceptorokhoz is ktdnek, ennek klinikai jelentsge nem egyrtelmen tisztzott.
Farmakokinetika
Abszorpci. A vegyletek felszvdsa a gyomor-bl csatornbl ltalban j s gyors, hyperglykaemia a
gyomorbl motilits gtlsa rvn a felszvdst cskkentheti. A glibenclamid felszvdsa viszonylag lass;
a mikronizlt (megnvelt fellet) formja azonban mr lnyegesen gyorsabban bejut a keringsbe. A
maximlis plazmaszintet 25 rn bell rik el.
Disztribci. A keringsbe jutott vegyletek ersen (9099%-ban) ktdnek a plazmafehrjkhez.
Metabolizmus. A vegyletek a mjban metabolizldnak, a msodik genercis ksztmnyek
mjmetabolizmusa ltalban igen gyors. A metabolitok nem vagy csak igen gyenge hypoglykaemizl
aktivitssal rendelkeznek. A viszonylag rvid flletid ellenre a msodik genercis vegyletek biolgiai
hatkonysga rendszerint hosszabb ideig fennmarad ennek magyarzata mg nem tisztzott.
Exkrci. A metabolitok nagy rsze a vizelettel, a glibenclamid s a glimepirid metabolitjainak 50%-a, a
gliquidon metabolitjai pedig majdnem teljes egszben az epvel rlnek; a gliquidon ennek megfelelen
vesebetegsgben is alkalmazhat. tjutnak a placentn, s bejutnak az anyatejbe is.
Mellkhatsok
Hypoglykaemia. Elssorban a tartsabb hats vegyletekre, gy pldul a glibenclamidra jellemz. Br
ritkbban okoznak hypoglykaemit, mint az inzulin, az gy kialakult hypoglykaemia igen elhzd, s ismtelt
glukzadagolst ignyelhet. Ilyenkor glukagon alkalmazsa, mivel az inzulinszekrcit fokozhatja,
kontraindiklt.
tvgy- s testslynvekeds
Gastrointestinalis panaszok
Allergis brtnetek s vrkpzszervi krosods kialakulsa ritkn elfordul mellkhats. A glibenclamid
igen ritkn krosthatja a mjat.
Tolerancia. A szulfonil-urekra jl reagl betegek egy rszben nhny hnap, vagy esetleg tbb v utn a
vegyletek hatstalann vlhatnak (ksi rezisztencia). Ennek magyarzatt pontosan nem ismerjk, szerepet
jtszhat benne a -sejtek kimerlse.
A hetvenes vekben vgzett vizsglatok alapjn (University Group Diabetes Program) gy vltk, hogy a
szulfonil-urea vegyletek nvelik a cardiovascularis mortalitst, a kilencvenes vek vgn lezrult UKPDS
tanulmny (lsd korbban) azonban ezt egyrtelmen cfolta.
878

gygyszertana
Terpis indikci . Kizrlag 2-es tpus diabeteses betegek kezelsre alkalmazhatk, egyb oralis
antidiabetikummal, illetve inzulinnal kombinlhatk. Amennyiben azonban napi tbbszri inzulinadagolsra
van szksg, a szulfonil-urea vegyletek alkalmazsa nem indokolt.
Kontraindikcik . Kontraindiklt a szulfonil-urea vegyletek alkalmazsa terhessgben (bejutnak a magzatba;
fokozzk a foetalis -sejtek inzulinelvlasztst), szoptats alatt, valamint slyos mj- vagy
veseelgtelensgben. Tartsabb hats vegyletek, gy pldul a glibenclamid adagolsa ids betegeknek nem
ajnlott. A szufonil-urea vegyletek nem vagy csak igen vatosan adhatk glukz-6-foszft-dehidrogenz hiny,
ill. egyb szulfonamid tpus vegyletek (antibakterilis vegyletek, diuretikumok) irnti rzkenysg esetn.
Adagols . A msodik genercihoz tartoz vegyletek ltalban kis adagban (530 mg) hatkonyak, a gliclazid
kezd dzisa 4080 mg, a glimepirid 14 mg. Hossz hatstartam ksztmnyekbl a napi adag, amennyiben
kisebb dzis elegend, ltalban egy rszletben reggel bevehet; a rvid hatstartam ksztmnyek napi dzist
23 rszletre elosztva adagoljk. A kezelst ltalban kis adaggal kell kezdeni, s csak fokozatosan nhny
napos vrakozsi id utn szabad a dzist emelni. Mtteknl, slyos fertzsben, stressz-szituciban
mindenkppen szksges lehet inzulinra val tlls.
Gygyszeres interakcik . A szulfonil-urek hatst mindazok a gygyszerek potencrozzk, illetve gtoljk,
amelyek az inzulint; ezenkvl fokozzk a hatsukat a nem szteroid gyulladsgtlk, a kumarinszrmazkok, a
szulfonamidok, a trimetoprim, a clofibrat, a miconazol s mg szmos egyb vegylet. Enziminduktorok
(phenobarbital, phenytoin, rifampicin stb.) a szulfonil-urek hatst cskkentik.
5.1.2.1.2. Nem szulfonil-urea-szrmazkok
A szulfonil-urekhoz hasonl hatsmd, de nem szulfonil-urea szerkezet vegyletek kz tartozik a
glibenclamid szerkezete alapjn kifejlesztett repaglinid s a d-phenylalanin-szrmazk nateglinid (lsd 50.6.
bra).
Hatsmechanizmus . A szulfonil-urea-szrmazkokhoz hasonlan, de felteheten azoktl rszben eltr
kthelyen keresztl hatva serkentik a pancreas -sejtjeibl az inzulinelvlasztst, relatve kevsb hatnak az r
KATP-csatornkra. Kevsb hatkonyak, mint a szulfonil-urea vegyletek, hatsuk azonban gyorsabban kialakul,
s gyorsabban elmlik, dnten a postprandialis vrcukorszintet befolysoljk.
Farmakokinetika . Gyorsan felszvd s gyorsan kirl ksztmnyek, a maximlis plazmakoncentrci 0,5
1 rval a bevtel utn kialakul s 46 ra mlva jelentsen lecskken. A mjban metabolizldnak, a
repaglinid s metabolitjai elssorban az epvel, a nateglinid s metabolitjai pedig a vesn keresztl rlnek.
Mellkhatsok . A szulfonil-ureknl kisebb mrtkben, de okozhatnak hypoglykaemit, amely
sznhidrtbevitellel knnyen kezelhet. A nateglinid hatsa fgg a glukzkoncentrcitl, normoglykaemia
esetn inzulinfelszabadt hatsa kisebb az inzulinotrop vegyletek kzl a legritkbban okoz
hypoglykaemit, a tbbi vegylethez kpest nagyobb biztonsggal alkalmazhat cskkent vesemkds esetn
is. Msodlagos rezisztencia ezekkel a vegyletekkel szemben is kialakulhat. A szulfonil-urea vegyleteknl
kevsb okoznak testslynvekedst.
Terpis indikci . 2-es tpus diabetes kezelsre alkalmas ksztmnyek, biguanid antidiabetikumokkal
(lsd albb) kombinlhatk.
Kontraindikcik . Nem adhatk szoptats alatt; terhessgben s gyerekkorban, kell tapasztalat hjn,
adagolsuk nem javallt. A mjmkds cskkense esetn csak vatossggal alkalmazhatk.
Adagols . Adagolsukat tkezshez lehet kapcsolni, a tablettkat az tkezs eltt 1015 perccel vagy
kzvetlenl az tkezs eltt kell bevenni. A repaglinid egyszeri adagja 0,51 mg, a nateglinid 120 mg.
Gygyszeres interakcik . A vegyletek hatst befolysoljk mindazok a vegyletek, amelyek az inzulin,
illetve a szulfonil-urek hatst nvelik vagy cskkentik. Gemfibrozil nem adhat egytt repagliniddel, mert
gtolja annak metabolizmust.
5.1.2.2. Nem inzulinotrop vegyletek
5.1.2.2.1. Biguanidszrmazkok
879

gygyszertana
A kzpkorban diabetes kezelsre alkalmazott nvny, a kecskeruta (Galega officinalis) aktv hatanyagt, a
guanidint az 1900-as vek elejn izolltk, azonban ez a vegylet toxikusnak bizonyult. 1953 utn kezdtek el a
terpiban jobb hatsszlessg biguanidszrmazkokat alkalmazni. Az elsknt bevezetett ksztmnyt, a
phenformint azonban tejsavas acidosist okoz hatsa miatt hamarosan visszavontk.
Kmia . A terpiban jelenleg kt biguanidszrmazk, a buformin s a metformin (lsd 50.6. bra)
hasznlatos, ez utbbi alkalmazsa ma renesznszt li.
Hatsmechanizmus . A biguanidszrmazkok mkd -sejtek hinyban is hatkonyak. Nem fokozzk az
inzulinelvlasztst, euglykaemizl szerek, amelyek egszsges emberben nem cskkentik az hezsi
vrcukorszintet, s diabeteses betegen sem okoznak hypoglykaemit. Hatsmdjuk nem teljesen tisztzott,
hatsukban szerepet jtsz tnyezk:
Elsdleges hatsuk, hogy az AMP aktivlta protein-kinz stimullsa rvn cskkentik a mjban a
glukztermelst s az izomban az inzulinrezisztencit. (Mivel gtoljk a mjsejtekben a glukoneogenezist,
romlik a tejsavfelvtel ez tejsavas acidosis kialakulshoz vezethet.) Ezenkvl kismrtkben cskkentik a
glukoneogenezist a vesben is.
Nvelik a szvetekben a glukzfelvtelt s a glikolzist.
Cskkentik a glukz blbl val felszvdst, s a szulfonil-urekkal ellenttben cskkentik az tvgyat,
ez elsegtheti az elhzott diabeteses beteg fogyst.
Cskkentik a plazmaglukagonszintet.
Kedvezen befolysolhatjk tovbb a lipidprofilt, a korbbiakban emltett ukpds-vizsglat szerint a vizsglt
oralis antidiabetikumok kzl egyedl a metformin cskkentette 2-es tpus diabetesben a macro- s
microvascularis megbetegedsek rizikjt.
Farmakokinetika. Oralis felszvdsuk j, alig ktdnek a plazmafehrjkhez, plazma flletidejk 23 ra. A
buformin a mjban metabolizldik, a metformin, a vesn keresztl vltozatlan formban rl.
Mellkhatsok. A tejsavas acidosis ritkn elfordul, slyos, esetenknt letet veszlyeztet mellkhats.
Gastrointestinalis panaszok, fmes szjz, diarrhoea elfordul, ezek a dzis tmeneti cskkentsvel rendszerint
megszntethetk. Tarts szeds mellett a B12-vitamin felszvdsa cskkenhet.
Terpis indikci . Elhzott 2-es tpus diabeteses betegen, amikor a hyperglykaemia htterben felteheten
inzulinrezisztencia ll, tbbnyire elsknt vlasztott vegyletek. Mivel nem nvelik (vagy ppensggel
cskkentik) az inzulinignyt, alkalmazsuk ilyenkor elnysebb, mint az inzulinszekretl vegyletek.
Kombinlhatk inzulinnal, inzulinotrop vegyletekkel, tiazolidndionokkal s DPP-4-gtl vegyletekkel (lsd
ksbb). jabb eredmnyek szerint metformin cskkentette a 2-es tpus diabetes kialakulst kzpkor,
tlslyos, IGT-s betegek krben. Polycystas ovarium syndroma esetn, amennyiben inzulinrezisztencia fennll,
alkalmazhat ovulci indukcijra, clomiphennel (lsd Az ivarszervek gygyszertana cm fejezetet)
kombinlhat.
Kontraindikcik . Nem adhatk terhessgben, szoptats alatt. Mj- s vesekrosods, alkoholizmus,
ismtld pancreatitis, valamint td- s szvelgtelensg, illetve brmely hypoxihoz vezet llapot, a tejsavas
acidosis fokozott veszlye miatt, kontraindikcit jelent. Hossz tv alkalmazsuk sorn cskken a B 12-vitamin
s a folsav felszvdsa, alkalmazsuk B12-, illetve folsavhinyban nem javasolt.
Adagols . A buformin napi 0,10,3 g, a metformin napi 12 g dzisban hatkony, ltalban 23 rszletre
elosztva.
Gygyszeres interakcik . Mindazok a vegyletek, amelyek az inzulin hatst befolysoljk, hasonl mdon
cskkenthetik vagy fokozhatjk a biguanidok hatst is. Cimetidin s jdos kontrasztanyagok a biguanidok
kivlasztst a vesben cskkentik, jdtartalm kontrasztanyaggal 48 rn bell nem adhatk egytt.
5.1.2.2.2. Tiazolidndionok (inzulinhatst fokozk, inzulinrzkenytk)
Jelenleg terpisan alkalmazott tiazolidndion vegylet a roziglitazon s a pioglitazon (lsd 50.6. bra).
880

gygyszertana
A hyperlipidaemia kezelsre alkalmazott clofibratanalg vegyletek vizsglata sorn vettk szre a ciglitazon
hyperglykaemit cskkent hatst. A ciglitazont s kvet vegylett, a troglitazont azonban mjkrost
hatsa miatt nem alkalmazzk.
Hatsmechanizmus . A tiazolidndionok egy specilis nukleris receptor, a peroxiszma-prolifertor-aktivlta-receptor (PPAR) agonisti. A PPAR-receptor elssorban a zsrszvetben tallhat, s a lipogenezisben
jtszik szerepet, aktivcija nveli a zsrsav- s glukzfelvtelt s cskkenti a szabad zsrsavak termeldst, ily
mdon a zsranyagcsere javulst eredmnyezi. A tiazolidndionok ktdse sorn ltrejv PPARretinoidX-receptor komplex szmos az inzulinhatsban jelents szerepet jtsz enzim s egyb anyag (lipoproteinlipz, zsrsavtranszporter, GLUT-4, zsrsavkt fehrje stb.) gntranszkripcijt nveli. Felteheten a
glukztranszporterek szintzisnek s transzlokcijnak nvelse rvn n az izomsejtek glukzfelvtele is,
cskken tovbb a mjbl a glukzkiramls. A tiazolidndionok vrcukorszint-cskkent hatsra a
legvalsznbb magyarzat, hogy a plazma szabad zsrsav szintjnek cskkentse elsegti a glukz/zsrsav
egyensly helyrellst, cskkenti az inzulinrezisztencit, erre utal az is, hogy a vegyletek adagolsa sorn
cskken a kering inzulin mennyisge. Vrcukorszint-cskkent hatsuk tbb hetes kezels utn alakul ki,
hatsukhoz inzulin jelenlte szksges. A biguanidokhoz hasonlan euglykaemizl szereknek tekinthetk. A
trigliceridszintet cskkentik, az LDL- s a HDL-koleszterin-szintet enyhn emelhetik. A pioglitazon a PPARreceptort is aktivlja, felteheten ennek ksznheten trigliceridcskkent hatsa kifejezettebb, mint a
roziglitazon.
Emellett a tiazolidndionok hatnak az endothelen, a petefszekben, az immunsejteken s bizonyos
tumorsejtekben is, ezek a hatsok rszben a PPAR-ra kifejetett hatsoktl fggetlenek lehetnek.
jabb gygyszerfejlesztsi irnyt jelenthet a ketts hats, PPAR- s PPAR-hoz egyarnt ktd vegyletek
kifejlesztse. Br tbb ketts hats PPAR-gtlt mg a klinikai vizsglatok kezdetn, ppen a cardiovascularis
rizik miatt, kivontak a forgalombl, a ketts hats aleglitazar klinikai vizsglata jelenleg ppen a nagy
cardiovascularis kockzat 2-es tpus diabeteses betegcsoporton zajlik.
Farmakokinetika. Felszvdsuk j, a maximlis plazmakoncentrcit 2 rn bell elrik. Ersen (99%-ban)
ktdnek a plazmafehrjkhez. A mjban metabolizldnak, plazma flletidejk kevesebb mint 7 ra, a
metabolitok flletideje azonban lnyegesen hosszabb. A roziglitazon gyenge aktivitst mutat metabolitjai
elssorban a vesn, a pioglitazon aktv metabolitjai az epn keresztl rlnek.
Mellkhatsok . A biguanidokhoz hasonlan nem okoznak hypoglykaemit, br egyidej inzulin- vagy
szulfoanil-urea-kezels a hypoglykaemia kockzatt nveli. Legkomolyabb mellkhatsuk, hogy nvelik a
testslyt, valamint folyadkretencit okoznak. Roziglitazon fokozza a myocardialis ischaemia, ill.
szvelgtelensg kockzatt, ezrt forgalmazst felfggesztettk. Adagolsuk sorn a hemoglobinszint
cskkenhet anaemia alakulhat ki. Nkben a csonttrsek szmnak nvekedst mutattk ki, ennek okt,
illetve gyakorisgt frfiakban jelenleg vizsgljk. Br az els kt vegyletre jellemz hepatotoxicus hatst nem
mutatnak, a mjfunkcit ellenrizni kell.
Terpis indikcik . 2-es tpus diabetes kezelsre, monoterpiban metforminnal nem kezelhet betegeken,
tbbnyire azonban egyb oralis antidiabetikummal egyenslyban nem tarthat betegeken biguanidszrmazkkal,
esetleg szulfonil-ureval egytt ketts vagy hrmas kombinciban alkalmazzk. Kombinlhat inzulinnal is.
Inzulinrezisztencit cskkent hatsuk lassan, kb. 1-2 hnap kezels utn fejldik ki, s a szer elhagysa utn
lassan sznik meg.
Inzulinrezisztencia miatt kialakult ovulcihinyban elidzhetnek ovulcit, ilyenkor, ha a terhessg ltrejtt, a
vegylet adagolst azonnal abba kell hagyni.
Inzulinrezisztencit cskkent, lipidszintet befolysol hatsuk alapjn a tiazolidendionok 2-es tpus diabetes,
illetve metabolikus szindrma (obesitas, hypertonia, dyslipidaemia, inzulinrezisztencia) korai kezelsre, illetve
a szvdmnyek cskkentsre alkalmas vegyletek, azonban szmos mellkhatsuk ez irny hasznlatukat
korltozza.
Kontraindikcik. Nem adhatk terhessgben, szoptatskor, tovbb szvelgtelensgben, akut coronariaszindrmban, mjelgtelensg esetn. Ids betegeken alkalmazsuk fokozott vatossgot ignyel.
Adagols . A roziglitazon napi dzisa 4-8 mg, napi egy, esetleg kt rszletben adagolva; a pioglitazon dzisa
1530 mg.
881

gygyszertana
Gygyszeres interakcik . Rifampicin (s felteheten egyb enziminduktorok is) a vegyletek metabolizmust
gyorstjk. Gemfibrozil a pioglitazon lebontst cskkenti.
5.1.2.2.3. -glukozidz-gtlk
Viszonylag kis hatkonysg antidiabetikus szerek, jelenleg kt kpviseljk, az acarbos s a msodik
genercis -glukozidz-gtl vegyletnek is tekintettmiglitolvan forgalomban (lsd 50.6. bra).
Hatsmechanizmus. Az -glukozidz enzimek (maltz, glukoamidz, izomaltz, szacharz) reverzibilis
gtlszerei. Cskkentik a kemnyt, a dextrin s a diszacharidok elbontst, lasstjk a glukzfelszvdst,
ezltal pedig mrsklik a postprandialis vrcukorszint-emelkedst s a napi vrcukorszint-ingadozst. Nem
hatnak a laktz enzimre, tejcukortartalm telek fogyasztsa esetn vrcukorszint-cskkent hatsuk kisebb
mrtk. Euglykaemizl vegyletek, hypoglykaemit csak hypoglykaemizl szerekkel (inzulin, inzulinotrop
vegyletek) egytt alkalmazva okoznak, ilyenkor azonban a hypoglykaemia csak glukzzal vdhet ki.
jabb vizsglatok szerint cskkentik a leptinszintet, ennek a hatsnak szerepe lehet az inzulinrezisztencia
mrskldsben.
Farmakokinetika . Az acarbos a blcsatornbl minimlis mennyisgben (kb. 2%) szvdik fel. A blben az
emsztenzimek s a blbaktriumok lebontjk, a keletkezett metabolitok mintegy 3035%-a abszorbeldik, s
a vesn keresztl vlasztdik ki. Az aktv molekula s a metabolitok nagyobb rsze a szklettel rl. A miglitol
kis dzisban adva teljes mrtkben felszvdik, a felszvds arnya a dzis nvelsvel cskken. Metabolizmus
nlkl, a vesn keresztl rl.
Mellkhatsok . A kezels kezdetekor kifejezett gastrointestinalis mellkhatsok (meteorismus, hasmens, hasi
fjdalom) jellemzk, melyek a kezels folytatsa sorn cskkenhetnek vagy meg is sznhetnek.
Terpis indikci . 2-es tpus diabeteses betegeken, ltalban inzulinotrop oralis antidiabetikummal egytt
alkalmazhatk. Sikertelen dits prblkozst kveten alkalmazsuk els szerknt monoterpiban is szba
jhet. jabb vizsglatok szerint cskkentik prediabetkus betegeken a diabetes megjelenst, valamint diabeteses
betegeken a cardiovascularis megbetegedsek rizikjt, indikcijuk ilyen irny kibvtse a tovbbi
vizsglatok eredmnyeitl fgg.
Kontraindikcik. Kontraindiklt az adagolsuk gyulladsos blbetegsg, fekly, rszleges blelzrds vagy
annak rizikja, tovbb veseelgtelensg esetn. Gyerekeknek, terheseknek s szoptat nnek mivel mg nem
ll rendelkezsre elgsges tapasztalat alkalmazsuk nem javasolt. Acarbos a mjenzimek szintjnek
reverzibilis emelkedst okozhatja, adagolsa sorn a mjfunkcit ellenrizni kell, acarbos alkalmazsa
mjkrosods esetn kontraindiklt.
Adagols. Napi 3-szor 50100 mg, az tkezs kezdetekor, az adagok a gastrointestinalis mellkhatsok miatt
tbbnyire nem emelhetk.
Gygyszeres interakcik . Colestyramin, antacidok, emsztenzimek s aktv szn a hatsukat cskkenti. Nem
ajnlatos egytt adni ket metforminnal, mivel annak felszvdst gtoljk, a gastrointestinalis mellkhatsok
pedig fokozdnak.
2-es tpus diabetes kezelsre alkalmazott vegyletek
Oralisan adagolhat antidiabetikumok
Inzulinotrop (hypoglykaemizl) vegyletek
Szulfonil-urea-szrmazkok
Nem szulfonil-urea-szrmazkok
Nem inzulinotrop (euglykaemizl) vegyletek
Biguanidszrmazkok
Tiazolidndionok
-glukozidz-gtlk
882

gygyszertana
DPP-4-gtl vegyletek
Parenteralisan adagolhat antidiabetikumok
GLP-1 receproton hat vegyletek
Amilinanalgok
Inzulin
5.1.2.2.4. DPP-4-gtl vegyletek
Hatsmechanizmus. A jelenleg forgalomban lv vegyletek, a sitagliptin, a vildagliptin s a saxagliptin,
engedlyeztets eltt ll az alogliptin s a linagliptin. Mindegyik vegylet az inkretin hormonok (GLP-1, GIP)
gyors lebontsrt felels DPP-4 enzim szelektv gtlszere. Hatsukra megn a termszetes inkretin hormonok
plazmaszintje, a pancreas -sejtjeiben n az inzulin termelse s felszabadulsa, az -sejteken kifejtett hats
rvn cskken a glukagon kivlasztsa. A hats glukzfgg, az inzulinotrop vegyletekkel ellenttben
hypoglykaemia esetn az inzulinelvlaszts nem n.
Farmakokinetika . A vegyletek felszvdsa gyors, a maximlis plazmaszintet 14 rn bell elrik.
Flletidejk kb. 10 ra. A sitagliptin nagy rsze vltozatlan formban, tubularis szekrcival rl a vesn
keresztl, mg a vildagliptin nagyobb rsze a vesben inaktivldik. A saxagliptinbl a mjban aktv metabolit
keletkezik, kisebb rsze a mjon, nagyobb rsze a vesn keresztl rl.
Mellkhatsok. nmagukban adagolva hypoglykaemit kevss okoznak, egyb oralis antidiabetikummal
egytt adva azonban a hypoglykaemia rizikja megn. Egyes vizsglatok szerint nvelhetik a felslgti,
esetleg hgyti gyulladsok gyakorisgt. Allergis reakci ritka.
Terpis indikci. 2-es tpus diabetes kezelsre egyb oralis antidiabetikummal (biguanid, szulfonil-urea,
tiazolidndion) egytt alkalmazzk, amennyiben azok egyedl vagy kombinciban nem alkalmasak a
vrcukorszint megfelel kontrolljra.
Kontraindikcik. Kell tapasztalatok hinyban terhessgben, szoptats alatt, valamint veseelgtelensgben
nem adhatk. A vildagliptin s a saxagliptin adagolsa kerlend beszklt mjfunkci esetn is.
Adagols. A napi adag mindkt forgalomban lev vegylet esetn 100 mg, a vildagliptin napi adagjt 2
rszletben kell bevenni. A saxagliptin napi dzisa 5 mg.
5.1.2.3. GLP-1-receptoron hat vegyletek
Ez ideig egyetlen szintetikus GLP-1-agonista vegylet, az exenatid van forgalomban, br hamarosan vrhat a
hosszabb hatstartam, naponta egyszer adagoland GLP-1-analg, a lirgutid megjelense is. Ugyancsak
vizsglatok folynak az elnyjtott hats, hetente egyszer adagolhat exanitid ksztmnnyel.
Hatsmechanizmus. Az GLP-1-receptor stimullsa rvn inkretinhatst fejtenek ki; nvelik a glukz-fgg
inzulinszekrcit, cskkentik a postprandialis glukagonfelszabadulst, lasstjk a gyomorrlst s centrlis
hatssal cskkentik az tvgyat. llatksrletes adatok szerint a fokozott inzulinszekrci a -sejtszm
nvekedsnek ksznhet.
Farmakokinetika. Az exenatid felszvdsa a szvetekbl j, a hatsmaximumot kb. 2 ra utn ri el,
hatstartama 10 ra. Glomerularis filtrcival rl.
Mellkhatsok. Hnyinger, hnys, hasmens. Szulfonil-ureval egytt adagolva hypoglykaemit okozhat. Igen
ritka, fatlis kimenetel mellkhats lehet a haemorrhagis pancreatitis.
Terpis indikci. 2-es tpus diabetes, oralis antidiabetikumok (szulfanil-urek, biguanidok,
tiazolidndionok) alkalmazsa mellett, amennyiben ezek nem elgsgesek az euglykaemis llapot
fenntartsra. A GLP-1-receptoron hat vegyletek az oralis antidiabetikumokkal s az inzulinnal ellenttben
cskkentik a testslyt, ez elhzott, nehezen bellthat betegen elnys lehet.
Kontraindikci. Slyos veseelgtelensg.
Adagols. Az exanitidet subcutan, 60 perccel tkezs eltt kell adagolni, naponta ktszer.
883

gygyszertana
Gygyszer-interakcik. Az exanitid lasstja a gyomorrlst, egyb oralisan alkalmazott gygyszereket
ajnlatos 1 rval a szer adagolsa eltt bevenni.
5.1.2.4. Amilinanalgok
A pramlitinid az amilin szintetikus analgja, pramlitinid-acett formjban van forgalomban.
Hatsmechanizmus. Az amilin fiziolgis hatsainak megfelelen cskkenti a postprandialis glukagonfelszabadulst, lasstja a gyomorrlst s centrlis hatssal cskkenti az tvgyat.
Farmakokinetika. Gyorsan felszvdik a szvetekbl, hatsmaximumt kb. 20 perc alatt ri el, hatstartama 2
2 1/2 ra. A vesben metabolizldik s glomerularis filtrcival rl.
Mellkhatsok. Hypoglykaemia, amely klnsen 1-es tpus diabetesben kifejezett lehet. Gastrointestinalis
tnetek.
Terpis indikci. 1-es sinzulinnal kezelt2-es tpus diabetesben alkalmazhat, inzulin adagolsa mellett,
amennyiben a postprandrialis vrcukor szint inzulinnal nem cskkenthet megfelel mrtkben.
Kontraindikci. Gastroparesis.
Adagols. Subcutan, kzvetlenl tkezs eltt adagoland, inzulinnal nem keverhet.
Gygyszer-interakcik. Gyomorrlst, intestinalis motilitst cskkent, a tpanyagok felszvdst lasst
vegyletek (paraszimpatolitikumok, -glukonidz-gtl oralis antidibetikumok) a pramlitinid hatst
cskkenthetik. Egyb oralisan alkalmazott gygyszereket ajnlatos 1 rval a pramlitinid adagolsa eltt
bevenni.
5.1.3. Potencilis j lehetsgek a diabetes mellitus kezelsben

A szervezet glukzhomeosztzisnak fenntartsban jabb kutatsi eredmnyek szerint fontos szerepe van a
ntriumfgg glukztranszportereknek, elssorban a vese proximalis tubulusban tallhat 2-es tpusnak
(SGLT2, sodium-glucose cotransporter 2), amely a vesetubulusba kivlasztott glukz reabszorpcijt segti el.
SGLT2-gtl vegyletek (pl. dapagliflozin,canagliflozin) jelenleg klinikai vizsglatok alatt llnak 2-es tpus
diabetes kezelsre.
1-es tpus diabeteses betegek tneteinek megjelensekor a pancreas -sejtjeinek 90%-a mr elpusztult. ppen
ezrt intenzven kutatjk a megelzs, a prediabetikus llapotban alkalmazhat kezels lehetsgt. Az
autoimmun httr alapjn elkpzelhet immunszuppresszv szerek (cyclosporin, azathiporin), antioxidnsok,
esetleg a tumornekrzis-faktor adagolsnak lehetsge.
A diabetes micro- s macrovascularis szvdmnyeinek, illetve a diabeteses neuropathinak kialakulsrt
tbbek kztt az n. elrehaladott glikozilcis vgtermkeket (AGE, advanced glycosilation endproduct)
teszik felelss. Az aminoguanidin gtolja ezeknek az anyagoknak a kialakulst; llatksrletben szmos
diabeteses szvdmny kialakulst cskkentette. Az aminoguanidin meglehetsen toxikus vegylet (gtolja
pldul az NO-kpzdst), jelenleg kevsb toxikus vegyletek kifejlesztse a cl. Ilyen jabb vegylet a
bimiclomol, amely hsokkfehrjk gnexpresszijnak fokozsa rvn cskkenti a glikozilcit.
A glukzbl aldz-reduktz hatsra rosszul metabolizld szorbitol kpzdik, melynek akkumulcija
szerepet jtszhat a diabeteses neuropathia kialakulsban. Ennek alapjn felmerlt az aldz-reduktz-gtl
vegyletek (pldul tolrestat) hatkonysgnak lehetsge a komplikcik kivdsben, toxikus hatsai miatt
azonban ezt a vegyletet nem alkalmazzk.
A renin-angiotenzin rendszer aktivitst gtl vegyletek (ACE-gtlk, illetve angiotenzin II receptorblokkolk
lsd az Antihipertenzv szerek cm fejezetet) felteheten a vese haemodinamikjnak javtsa rvn,
diabeteses betegen cskkentik a nephropathia progresszijt, alkalmazsuk diabetesben a vesefunkci
cskkense esetn mg normotonis betegen is ajnlott.
Diabeteses neuropathia megelzsben s kezelsben kedvez terpis tapasztalatokrl szmoltak be a B 1vitamin zsroldkony formjnak, a benfotiaminnak (rendszerint lksszer) alkalmazsa sorn. Egyes
kutatsi eredmnyek szerint a benfotiamin ugyancsak a glikolizcis vgtermkek ltrejttnek cskkentse
tjn fejtheti ki kedvez terpis hatst.
884

gygyszertana
5.1.4. Vrcukorszintet nvel vegyletek

5.1.4.1. Glukagon
Kmia. A hasnylmirigy Langerhans-szigeteinek -sejtjeiben termeld glukagon egylnc, 29 aminosavbl
ll polipeptid.
A glukagon a 180 aminosavbl ll preproglukagonbl kpzdik; a preproglukagon a blben keletkez
enteroglukagonnal egytt a glukagonszer peptidek csaldjba tartozik, szerkezetileg igen hasonl egyb
enteralis peptidekhez, pldul a szekretinhez, a VIP-hez vagy a GIP-hez.
Hatsmechanizmus. A glukagon a sejtmembrn felletn tallhat, G-proteinhez kapcsolt
glukagonreceptorokhoz ktdik. A glukagonreceptor komplex nveli a cAMP-szintet, elsegti a cAMP-fgg
enzimek foszforilcijt.
Fiziolgiai/farmakolgiai hatsok. A glukagon hatsra n a mjban a glikognglukz talakuls s a
glukoneogenezis, cskken a glikogn szintzise s a glukz oxidcija is mindezek eredmnyeknt n a
vrcukorszint. A mj- s a zsrszvetben fokozdik a zsrmobilizci. A vzizom glikognraktraira a glukagon
nincs hatssal, a vrcukorszint emelkedse elssorban a mj glikognraktrainak terhre trtnik.
A glukagon egyb, nem metabolikus hatsokkal is rendelkezik, gy cskkenti a gyomorbl rendszer motilitst,
a szven pedig pozitv inotrop s chronotrop hatst mutat.
Hatsai hasonlak az adrenalin -receptorilis hatsaihoz, azzal a klnbsggel, hogy a glukagon metabolikus
hatsai sokkal kifejezettebbek, mint cardiovascularis hatsai. A simaizom-relaxci ksrleti adatok szerint a
cAMP-tl fggetlen mechanizmussal trtnik.
A glukagon s az inzulin a tpanyag-raktrozsban antagonistaknt mkdik, ugyanakkor a glukagon fokozza
az inzulinelvlasztst. Aminosavfelvtel (plazma-aminosavszint emelkeds) a glukagonszekrci legersebb
stimultora; a glukz- s a zsrsavfelvtel (plazma glukz- s zsrsavszint-emelkeds) gtolja a
glukagonszekrcit. A szimpatikus (-receptor) s a paraszimpatikus idegrendszer stimullsa egyarnt serkenti,
a -sejtekben termeld szomatosztatin gtolja a glukagonfelszabadulst.
Farmakokinetika. A glukagon a mjban, a vesben, a plazmban s a hats helyn inaktivldik, plazmaflletideje 36 perc.
Mellkhatsok. A glukagon leggyakoribb mellkhatsa a hnyinger s hnys.
Terpis indikcik. Inzulin ltal kivltott hypoglykaemia ellenslyozsa azokban az esetekben, amikor oralis
vagy iv. glukzadsra nincs lehetsg. Ilyenkor im. vagy sc. adhat, hatsa ez utbbi kt adagolsi md mellett
is gyorsan (mintegy 10 perc alatt) megjelenik. A hatsa azonban a glikognraktrak kirtse miatt tmeneti,
ezrt a tovbbiakban glukz adagolsa felttlenl indokolt.
Ezenkvl gyomor-bl relaxl hatsa miatt alkalmazzk a gastrointestinalis rendszer rntgen- vagy
endoszkpos vizsglatakor.
Pozitv inotrop hatsa ellenre szvelgtelensgben nem bizonyult elg hatkonynak, alkalmazsa esetleg szba
jhet -szimpatolitikumok tladagolsa vagy ezekkel trtnt mrgezs esetn.
Kontraindikcik. Mivel fokozza az inzulin-, az adrenalin- s a kalcitoninszekrcit, nem adhat
insulinomban, phaeochromocytomban, pajzsmirigy-carcinomban.
Adagols. A terpiban rekombinns DNS technolgival ellltott humn glukagont alkalmazunk. Adagja
0,51 mg, hypoglykaemia kezelsre im. vagy sc., gastrointestinalis vizsglat esetn pedig iv adagoljk.
5.1.4.2. Szomatosztatin
A nvekedsi hormon termeldst gtl hypothalamicus szomatosztatin (GHRIH) a blben s a pancreas sejtjeiben is termeldik; mind az inzulin, mind a glukagon szekrcijt gtolja. Tarts hats oktapeptid
analgja, az octreotid, ezt klnbz gastroenteropancreaticus eredet endokrin daganatok, tovbb az igen
ritka glukagonszekretl tumorok tneteinek mrsklsre (a hormonfelszabaduls gtlsra), illetve
acromegalia mtt eltti kezelsre alkalmazzk (lsd Az adenohypophysis hormonjai cm fejezetet).
885

gygyszertana
5.1.4.3. Amilin
A 37 aminosavbl ll polipeptid, az amilin a pancreas -sejtjeiben, az inzulinnal egytt troldik s
szekretldik. A neuroregultoros peptidek nagy csaldjba tartozik, mintegy 50%-ban azonos a calcitonin gene
related peptiddel (CGRP), gyenge kalcitoninszer hatsa is van. Gtolja az inzulinfelszabadulst, nagyobb
adagban cskkenti a glukagonszekrcit, kslelteti a gyomorrlst s cskkenti az tvgyat. Szintetikus
analgja, a pramlitinid inzulinkezels kiegsztsre alkalmazhat (lsd korbban).
5.1.4.4. Diazoxid
Kmia. A diazoxid tiazidszrmazk, amelynl a C7 helyen a szabad szulfonilgyk helyett Cl-szubsztitci van;
a tiazid diuretikumokkal ellenttben ppensggel antidiuretikus hats vegylet.
Hatsmechanizmus. Farmakolgiai hatsok. Vrnyomscskkentknt alkalmazott vegylet (lsd az
Antihipertenzv szerek cm fejezetet), amely az ATP-szenzitv K+-csatorna stimullsa rvn a szulfonil-ureavegyletekkel ellenttes hatsmddal gtolja az inzulinszekrcit (lsd 50.3. bra). Mivel az inzulinszintzisre
nincs befolyssal, gy adagolsa sorn a -sejtek inzulintartalma n. Kismrtkben a glukz perifris
felhasznlst is cskkenti, ami ugyancsak hozzjrul vrcukorszint-nvel hatshoz.
Farmakokinetika. A gyomorbl csatornbl jl felszvdik, ersen ktdik a plazmafehrjkhez, plazmaflletideje kb. 48 ra.
Mellkhatsok. Szmos mellkhatsa van, gy akutan hnyingert, hnyst, tarts alkalmazs sorn ntrium- s
vzretencit, oedemt, hyperurikaemit, hypertrichosist (klnsen gyerekeken), tovbb thrombocytopenit s
leukopenit okozhat.
Terpis indikci. Inoperabilis inzulinszekretl tumorok esetn, a hypoglykaemia ellenslyozsra per os
hnyingert, hnyst kivlt hatsa miatt rendszerint tbb rszre elosztva adagolhat.
5.1.4.5. Streptozocin
A streptozocin szerkezetileg a nitrozourekhoz tartoz citosztatikus antibiotikum, amely szelektven puszttja a
pancreas -sejtjeit; rosszindulat inzulinszekretl tumorok kezelsre alkalmazhat.
Irodalom
Nolte, M. S.: Pancreatic Hormones and Antidiabetic drugs. In: Katzung, B. G. (ed.): Basic and Clinical
Pharmacology. 11th Edition (eds. Katzung, B. G., Masters S. B., Trevor A. J.) pp. 727751. Lange Medical
Books, New York, 2009.
Berger, J. P., Akiyama, T. E., Meinke, P. T.: PPARs: therapeutic targets for metabolic disease. TIPS 26:244
251, 2005.
Jabbour, S. A. Goldstein, B. J.: Sodium glucose co-transporter 2 inhibitors: blocking renal tubular reabsorption
of glucose to improve glycaemic control in patients with diabetes. Int. J. Clin. Practice 62:1779-84, 2008.
Juurlink, D. N.: Rosiglitazone and the Case for Safety Over Certainty. Jama 304(4):469471, 2010.
Kim, W., Egan, J. M.: The role of incretins in glucose homeostatsis and diabetes treatment. Pharmacol. Rev.
60:470512, 2008.
Vajo, Z., Duchworth, W. C.: Genetically Engineered Insulin Analogs: Diabetes in New Millennium. Pharmacol.
Rev. 52:19, 2000.
Nourparvar, A., Bulotta, A., Di Mario, U., Perfetti, R.: Novel strategies for the pharmacological management of
type 2 diabetes. TIPS 25:8691, 2004.
Winkler G., Cseh K.: j ksztmnyek az oralis antidiabetikus terpiban. Gygyszereink 50:169176, 2000.
6. 51. A kalcium- s csontanyagcserre hat

gygyszerek
886

gygyszertana
Lakatos Pter, Leprn Istvn
6.1. Kalcium
Az emberi szervezet kb. 10002000 mg kalciumiont tartalmaz, amelynek 98%-a a csontszvetben tallhat
hidroxiapatit [Ca10(PO4)6(OH)2] formjban. A szervezetben fellelhet kb. 1000 mg foszfor 85%-a ktdik a
csonthoz. A kalcium egyik lettani funkcija a csontszvet szilrdsgnak biztostsa. Ugyanakkor a
csontszvet mint kalciumraktr is szerepel. Ez nagyon lnyeges feladat, hiszen minden sejtnek, szvetnek
alapvet szksge van kalciumra. Kalcium nlkl nincs let! A sejtek ltal elviselt kalciumkoncentrci nagyon
szk hatrok kztt vltozik, ezrt a kalciumot szmukra biztost keringsben is a kalcium mennyisge szk
svban mozog (2,202,60 mmol/l). Tekintettel arra, hogy a szervezetbe jut kalcium mennyisgt jelentsen
befolysolja a tpllkozs gyakorisga s a tpllk kalciumtartalma, a kering kalcium koncentrci nagy
ingadozsokat mutatna, ha csak ettl fggene. Hogy mgsem ltunk jelents vltozsokat a keringsben lv
kalcium koncentrcijban, az bonyolult szablyoz mechanizmusnak ksznhet. Ennek fontos eleme, hogy
szksg esetn a csontbl kalcium mobilizlhat, illetve tlknlatkor oda deponlhat. Ez a szablyoz
mechanizmus szisztms s loklis hormonok egyttmkdsnek eredmnye. Ezek alapjn rthet, hogy a
csontanyagcsere vltozsai mirt befolysolhatjk alapjaiban a szervezet mkdst.
A csontszvet egsz letnk sorn folyamatos megjulson megy t, s minden egyes atomja 710 vente
kicserldik (51.1. bra). Ennek oka, hogy a mechanikai erknek kitett anyagban frads alakulna ki
(gondoljunk a hidak tartszerkezeteire, amelyeket emiatt kell idnknt cserlni), s ez rvid tvon
csonttrsekhez vezetne. A felnttkorban tapasztalhat lland tpls (remodeling) ezt megakadlyozza. A
remodeling folyamn egy adott terleten megjelennek a csontbont osteoclastok, s megkezdik a
csontreszorpcit. Egy kis reg kirgsa utn a monocyta/macrophagok eltakartjk a felsznt, majd a
bevndorl csontpt osteoblastok megkezdik az j csont mtrixnak lerakst, amely a ksbbiekben
mineralizldik. Fontos, hogy ebben a folyamatban a csontbonts s a csontpts egyenslyban legyen
(coupling). Az egyensly brmilyen irny eltoldsa betegsget eredmnyez. gy fokozott csontbonts esetn
osteoporosis alakul ki (pldul korral jr osteoporosis). Hasonl lehet az eredmnye a cskkent csontkpzsnek
is (glukokortikoidok induklta osteoporosis). A csontreszorpcit meghalad tbblet csontkpzs lthat pldul
osteopetrosis esetn.
50.6. bra. Nhny oralis antidiabetikum szerkezete

A kalcium alkotja a csont szervetlen llomnynak dnt rszt. Magyarorszgon az tkezssel elfogyasztott
kalcium tlagos mennyisge 400600 mg, szemben a szksges 10001500 mg-mal. Az elfogyasztott
mennyisg 1525%-a szvdik fel a duodenumbl s a fels jejunumbl (az ileumban kalciumszekrci is
folyik!). A hazai foszforfogyaszts 6001000 mg krli, amelynek 7090%-a abszorbeldik a jejunumbl. A
vizelettel kivlasztott kalcium s foszft 98, illetve 85%-a reabszorbeldik egszsgesekben. Mindezek a
folyamatok szigoran szablyozva vannak. Ezrt pldul gastrointestinalis, vese- vagy mjbetegsgek komolyan
befolysoljk az svnyi anyagcsert s szekunder csontbetegsgekhez vezetnek. Amennyiben szksges,
ptolni kell a kalciumot gygyszer formjban. Ebbl a szempontbl elterjedt a kalcium-karbont s a kalciumglukont, de a legmegfelelbb forma a kalcium-citrt, mivel ennek felszvdsa nem pH-fgg, nagyobb a
biohasznosulsa, nem okoz gastrointestinalis mellkhatsokat, s a vizelettel rl citrt cskkenti a kalcium
vesek kpzdsi hajlamot.
887

gygyszertana
A kalcium- s foszforanyagcserben a parathormonnak (PTH) s a D-vitaminnak van dnt szerepe. A
kalcitonin, a szexulszteroidok, a pajzsmirigyhormonok, a glukokortikoidok, az inzulin s a nvekedsi hormon
is jelents hatst gyakorol az svnyi anyagcserre. Ezek kzl nmelyiket terpisan is alkalmazzuk, amint a
kvetkezkben ltni fogjuk. A szisztms hormonok mellett szmos citokin s nvekedsi faktor is befolysolja
a csontszvet anyagcserjt, mint pldul egyes interleukinok, a tumornekrzis-faktor, a transzforml
nvekedsi faktor, az inzulinszer nvekedsi faktorok stb. A ntrium- s a fluoridionok, illetve az ezek kering
koncentrcijt befolysol gygyszerek is hatnak a kalcium s a foszfor metabolizmusra. A csontanyagcserre
hat gygyszereket az 51.1.tblzat mutatja be.
11.5. tblzat - 51.1. tblzat A csontanyagcsert befolysol gygyszerek sszefoglal

tblzata
Gygyszercsoport
Bzisterpia
Hats
antireszorptv
(csontbontst gtl)
anabolikus
(csontkpzst serkent)
Kalcium
+++
D-vitamin
+++
Hidroxillt D-vitaminok
Ni hormonok
++
Tibolon
++
Szelektv
sztrognreceptormodultorok raloxifen
++
Biszfoszfontok
+++
++
Kalcitonin
Teriparatid (134-PTH)
+++
Stroncium ranelat
++
Anabolikus szteroidok
Denosumab
+++
Tiazid
Jelents anabolikus hats napi 5075 mg alkalmazsakor, de az gy kpzd csont minsge rossz, a csont
trkeny
*
6.2. A csontanyagcsere legfontosabb hormonlis szablyozi

6.2.1. Parathormon (PTH)
Parathormon (PTH)
888

gygyszertana
Hatsa: lettani krlmnyek kztt a csontreszorpci legfontosabb aktivtora; intermittl ads esetn
farmakolgiai hatsa a csontkpzs jelents fokozsa.
Terpis alkalmazsa: osteoporosis kezelse.
Kmia. A PTH 84 aminosavbl ll hormon, amelyet a mellkpajzsmirigy sejtjei termelnek. Biolgiai
aktivitsa az 134 aminosav-szekvencihoz kthet.
Az elvlaszts szablyozsa. A PTH-szekrci fiziolgis szablyozja az extracellulris
kalciumkoncentrci, amely a mellkpajzsmirigysejtek membrnfelszni kalciumszenzor receptorn keresztl
hat az intracellulris jeltviv rendszerre, amely aztn szablyozza a PTH gn expresszijt. A nvekv
kalciumkoncentrci gtolja, a cskken serkenti a transzkripcit.
Hatsok. A PTH folyamatos jelenlte a csontban fokozza az osteoclastok csontbont tevkenysgt, ezzel
kalciumot juttatva a keringsbe, ahol annak koncentrcija emelkedni fog. A PTH nem direkt mdon hat az
osteoclastokra, hanem a csontkpz osteoblastokon lv receptorra ktdve klnbz faktorok termeldst
vltja ki ezekben a sejtekben, amelyek aztn serkentik az osteoclastok aktivitst. E faktorok kzl taln a
legfontosabb a receptoraktivtor nukleris faktor (RANK) ligand, amelynek kln receptora van az osteoclast
felsznn. Ktdse gyorstja az osteoclast-prekurzorok rst s a kirett alakok csontbont aktivitst, azaz
vgs soron a remodelinget s a csontvesztst.
Intermittl, kis koncentrcij PTH-adagols esetn ppen ennek ellenkezje jtszdik le, st a csontvd
osteoprotegerin termeldse is fokozdik, gy vgeredmnyben a csontpls kerl tlslyba, azaz n a
csonttmeg (51.2. bra). Ezt ki is hasznljuk terpisan (lsd ksbb).
51.2. bra. Napi egyszeri s folyamatos PTH-ads hatsa az osteoprotegerin s a receptor aktivtor nukleris
faktor k ligand mRNS-szintekre osteoblasttenyszetben
A PTH msik fontos hatsa, hogy trophormonknt serkenti a vesben a 25-OH-D-vitamin 1--hidroxilcijt,
ezzel szablyozza az aktv D-vitamin-szrmazk (D-hormon) az 1,25-(OH)2-D-vitamin szintzist.
Kinetika. Lebomlsa a mjban s a vesben trtnik, a keringsben mrt flletideje kb. 20 perc. Az eliminci
sorn keletkez karboxi-terminlis fragmensekrl sokig azt gondoltuk, hogy inaktvak, de jabban egyre tbb
helyen mint szablyoz faktor bukkannak fel a csontanyagcserben. Krnikus veseelgtelensgben e metabolit
vrkoncentrcija megn, s ez is hozzjrul az uraemiban mrhet nagy szrum-PTH-rtkekhez. A
hormonszint jellemzsre ezrt kizrlag az intakt, azaz 184-PTH-t mr mdszereket clszer alkalmazni a
klinikai gyakorlatban.
Ksztmnyek, adagols. Selye Jnos szlelte 1932-ben, hogy a kis dzis, intermittl PTH jelentsen
serkenti a csontkpzst. Napjainkra, az 134-PTH, ms nven teriparatid mr injekcis
gygyszerksztmnyknt rendelkezsnkre ll. Napi 20 g alkalmazsa sc. 18 hnapos kezels sorn 1215%os csonttmeg-nvekedst eredmnyez, s a csonttrsi kockzatot 5090%-kal mrskli. Ez a tpus
anabolikus terpia az osteoporosis kezelsnek j tjt nyitotta meg, fkppen a tbbszrsen trtt, illetve az
egyb kezelsre nem reagl betegek szmra. A teljes 1-84-PTH polipeptid is elrhet gygyszerknt, azonban
ezzel a tapasztalatok kedveztlenebbek, mint a teriparatiddal.
889

gygyszertana
6.2.2. D-vitamin
Kmia s kinetika. A termszetben ktfle D-vitamin fordul el: a nvnyben keletkez ergocalciferol (D2) s
az llatokban a br faggymirigyeiben keletkez cholecalciferol (D3): a kett csak az oldallncban klnbzik
egymstl (emberben kifejtett hatsukban lnyeges klnbsg nincsen). A D-vitamint manapsg inkbb igazi
szteroidhormonnak tekintjk. A brben elanyagbl, a 7-dehidrokolecalciferolbl a nap UV sugrzsnak
hatsra kalciferol, majd a mjban a 25-s sznatomon hidroxilldva 25-OH-cholecalciferol vagy kalci(fe)diol
(25-OH-D) keletkezik (51.3. bra). A 25-OH-D a legnagyobb mennyisgben kering metabolit, amelybl a
vesben az aktulis szksgletnek megfelelen alakul ki a 1,25-dihydroxicholecalciferol vagy calcitriol
(1,25(OH)2-D), az aktv hormon. Az 1--hidroxilz enzim (kevert funkcij oxidz, mkdshez molekulris
oxign s NADPH jelenlte szksges, az enzimkomplex rsze a citokrm P-450 s a ferredoxin) aktivitsa
megn, ha a tpllk D-vitaminban, kalciumban vagy foszftban szegny. Az enzimet a PTH serkenti, a
calcitriol (vgtermk) gtolja. A D-vitamin rszben az emberi szervezetben keletkezik, rszben a tpllkkal jut
be. A felszvds dnten a proximalis vkonyblszakaszbl trtnik. A mr a szervezetben lv vitamin
aktvv vlshoz az emltett kt hidroxilci szksges. A 25-OH-D-bl keletkezhet 24,25dihydroxicholecalciferol is, amely inaktv vagy kevss aktv metabolit, s ez nagyrszt az eliminci tja is a
mjban.
(Rvidtsek OPG: osteoprotegerin; RANKL: receptor aktivtor nukleris faktor k ligand; mRNS: messenger
ribonukleinsav)
Hatsok. Az 1,25(OH)2-D transzportfehrjhez ktdik, s a keringssel a clsejtekbe jut, ahol ms
szteroidokhoz hasonlan a citoszol-, illetve magreceptorokon keresztl fejti ki hatst. A hormonreceptor
komplex ms gnek D-vitaminra reagl elemhez (D-vitamin responsive element) ktdve megvltoztatja az
adott gn expresszijt, gy kialaktva a D-vitamin-hatst. Az aktv D-vitamin receptorai szmos sejtflesgben
megtallhatk (csont, bl, vese, mellkpajzsmirigy, haemopoeticus sejtek, lymphocytk, epidermissejtek,
pancreas-szigetsejtek, izomsejtek, idegsejtek stb.), vagyis olyan sejtekben is, amelyeknek nincsen kzvetlen
kapcsolatuk a kalcium-anyagcservel. Az 1,25(OH)2-D a PTH-hoz hasonlan fokozza a RANK ligand s az
osteocalcin (a csontmineralizciban fontos szerepet jtsz polipeptid) termeldst az osteoblastokban.
Az aktv D-vitamin, a 1,25(OH)2-D legfontosabb lettani hatsa a kalcium- s afoszforfelszvds fokozsa.
Csonthatsa tbbrt: a megfelel csontmineralizcihoz a D-vitamin biztostja a kalcium- s a foszftionokat,
megnvekedett koncentrciban viszont a csontokbl ezeket mobilizlja, a vesben cskkenti a kivlasztsukat.
Kzvetlenl hat a csontbont s -pt sejtek toborzsra, rsre s aktivitsra. Rgta tudott az is, hogy a Dvitamin-hiny egyik jellegzetes tnete az izomgyengesg, de az izomszvetre kifejtett hats ma sem pontosan
890

gygyszertana
ismert. jabb adatok amellett szlnak, hogy az aktv D-vitaminnak immunmodultor szerepe is van. Rszben
ennek, rszben a kalcium-anyagcserre kifejtett hatsnak tulajdontjk a differencildst serkent, a
prolifercit gtl, azaz tumorellenes hatst.
Indikci, ksztmnyek, adagols. A cholecalciferolt, az 1--cholecalciferolt s a calcitriolt mint gygyszert
hasznljuk.
A cholecalciferol zsrban oldd, azaz egy adott dzis mellett a szrumkoncentrci csak kb. 4 ht mlva ri el
az egyenslyi llapotot. Knnyen akkumulldik, s intoxikci esetn elhzd az rlse.
Az 1--cholecalciferol s a calcitriol (hidroxillt formk) inkbb vzoldkony, ezrt a teltettsgi llapot is
nhny nap alatt kialakul, s adsuk felfggesztsekor gyorsan tvoznak a szervezetbl. D-vitamin-hiny,
rachitis, osteomalacia, s osteoporosis kezelsre alkalmazzuk ezeket a ksztmnyeket. Krnikus
veseelgtelensgben a hidroxillt metabolitok adst rszestjk elnyben.
Sikerrel alkalmaznak nhny D-vitamin-analgot, pldul a calcipotriolt (psoriasisban), a doxicalciferolts a
paricalcitolt (szekunder hyperparathyreosisban). Egyb analgoknak, mint pldul a seocalcitolnak a
kiprblsa a daganatok kezelsben folyamatban van.
A csontanyagcsere rendellenessgeinek kezelsre a D-vitamint olaj vagy tabletta formjban napi 6001000
NE vagy havi-kthavi egyszeri 50 000200 000 NE mennyisgben alkalmazzuk. Idsebb, esetleg beszklt
vesefunkcij betegeken a hidroxillt vegyleteket rszestjk elnyben napi 0,251,0 g adagban.
A veleszletett D-vitamin-dependens vagy hypophosphataemis rachitises betegek kezelsben az aktv
metabolitok adst ksrelhetjk meg. Ilyenkor ltalban nagyobb adagok (5,020 g) szksgesek.
Hypophosphataemia, foszftveszts esetn foszforkiegszts szksges. A normlisnl alacsonyabb szrummagnziumszint gtolja a megfelel D-vitamin-hatst, ezrt ilyen esetekben a magnziumot is ptolni kell.
Hypoparathyreosisban alkalmazhatunk dihydrotachysterolt is napi 1060 csepp mennyisgben. A
dihydrotachysterol szrumkalciumszintet nvel hatsa hromszor nagyobb, az osteomalacit gygyt hats
tzszer kisebb, mint a D-vitamin. Br a vegylet az 1- pozciban nem tartalmaz hidroxilcsoportot,
sztereokmiai konfigurcija olyan, hogy enlkl is hatsos. A hatsoptimum 12 ht mlva alakul ki, s a hats
a kezels abbahagysa utn mg 13 htig fennmarad.
D-vitamin
A D-vitamin nemcsak a csontanyagcsere szempontjbl fontos hormon. Hinya szmos szervrendszerre,
sszessgben az letminsgre is jelentsen kihat. Magyarorszgon a 65 v felettiek fele D-vitamin-hinyos!
D-vitamin-hats anyagok:
alfacalcidol (D3-vitamin-analg)
calcitriol
cholecalciferol (D3-vitamin)
dihydrotachysterol (D2-vitamin-analg)
Hatsa: fokozza a kalcium felszvdst a blben.
Terpis alkalmazs: hypoparathyreosis miatt kialakul hypocalcaemia, renalis osteodystrophia, rachitis,
osteomalacia.
Mellkhats: hypercalcaemia, hypercalciuria.
6.2.3. Kalcitonin
Kmia. Emberben a 32 aminosavbl ll kalcitonint a pajzsmirigy parafollicularis (C-) sejtjei termelik. A
kalcitonin karboxi-terminlis vgn prolinamid van, s az 1. s 7. pozcij ciszteint diszulfidhd kti ssze:
ezek a hatkonysghoz nlklzhetetlenek. A peptidlnc kzps rszn lv aminosavak a klnbz fajokban
eltrek: ennek megfelelen hatkonysguk, illetve a hatstartam is eltr: a lazac s az angolna kalcitoninja
891

gygyszertana
lnyegesen hatkonyabb s kb. tzszer annyi ideig aktv, mint a humn hormon, amelynek flletideje 10 perc. A
kalcitonin a szrumban klnbz formkban (monomer, illetve 4 peptidbl ll aggregtum stb.) kering, de
csak a monomer forma hatsos.
Az elvlaszts szablyozsa. A kalcitonintermels s -elvlaszts legfbb biolgiai szablyozja a szrum
ionos kalciumtartalma: ennek nvekedse serkentleg hat a hormontermelsre. A kalcitoninelvlasztst szmos
ms hormon kzvetlenl is befolysolhatja (gasztrin, kolecisztokinin, katekolaminok, glukagon), de ezek
lettani jelentsge bizonytalan. Egyes adatok szerint szrumszintje frfiakban nagyobb, mint nkben, s a
kalcitoninszint (vagy rezerv) az letkor elrehaladsval cskken. Szintje vagy rezervje osteoporosisos nkben
kisebb lehet, mint hasonl kor egszsgesekben.
Hatsok. lettani jelentsge mg ma is bizonytalan. Teljes pajzsmirigy-eltvolts nem okoz szrevehet
vltozst a kalcium-anyagcserben. Parafollicularis (medullaris) pajzsmirigyrkban a kalcitoninszint a normlis
sok szzszorosa lehet, de a beteg szrumkalciumszintje mgis normlis. A kalcitonin legfontosabb lettani
hatsa a szrumkalciumszint cskkentse. A hats alapja az osteoclastok reverzibilis bntsa, gy a
csontreszorpci gtlsa. A szrumkalciumszint-cskkent hatst a hypercalcaemik esetben a gygytsban is
hasznostjuk, br az utbbi idben ez az alkalmazs a biszfoszfontok hasznlatval httrbe szorult. Az
osteoclastokat bnt hatst kihasznljuk az osteoporosis kezelsre. Elssorban az akut
csigolyakompresszival jr esetekben alkalmazzuk, ahol a csonthatstl fggetlen (valsznleg a centrlis
idegrendszeren keresztli) analgetikus effektus jelentsen javt a beteg llapotn. A Paget-kr kezelsben is
sokig az egyetlen ksztmny volt, de a biszfoszfontok itt is megelztk.
Ksztmnyek, adagols. Ma dnten rekombinns DNS technikval ellltott lazac tpus kalcitonint
alkalmazunk, orrpermet (nasal spray) formjban, napi 200 NE adagban. Az orrnylkahrtya akut vagy krnikus
betegsgei esetn injekcis formban is adhat napi 100200 NE mennyisgben. Alkalmazsa a korszerbb
ksztmnyek elterjedsvel az utbbi idben visszaszorult.
Kalcitonin
Hatsa: Cskkenti az osteoclastaktivitst, cskkenti a szrum Ca++-szintjt.
Terpis alkalmazs: hypercalcaemia, osteoporosis (csontreszorpci cskkentse), fjdalomcskkents akut
csigolyakompresszi esetn; hatkonyabb szerek megjelense miatt hasznlata visszaszorulban van.
6.2.4. sztrognek
A korral jr csontritkuls kialakulsnak jelenlegi elmlete szerint a folyamat kzppontjban az
sztrognhiny ll (51.4. bra). A korai menopauzban az sztrognhiny szkeletlis hatsai dominlnak.
Ennek kvetkeztben a csontszvetben felszaporodnak a csontbont citokinek s nvekedsi faktorok. Ksbb
az sztrognhiny extraszkeletlis hatsai kerlnek eltrbe, s ekkor cskken a kalcium felszvdsa a blbl,
s n a vizelettel trtn kalciumveszts. E folyamatok eredjeknt a keringsben a kalcium koncentrcija
cskken tendencit mutat, ami szekunder hyperparathyreosist vlt ki, s ez vgs soron fokozott
csontreszorpcit, osteoporosist eredmnyez. Mai ismereteink szerint a relatv sztrognhiny ll a frfiak korral
jr osteoporosisnak kzppontjban is legalbbis rszben.
892

gygyszertana
51.3. bra. A D-vitamin bioszintzise

Hossz ideig a ni osteoporosis legelterjedtebben alkalmazott kezelse a hormonptl terpia volt. Jelents
vltozst hozott azonban az utbbi vek tbb klinikai vizsglata. Ezek azt igazoltk, hogy legalbbis az
alkalmazott ksztmnyek az alkalmazott adagban cskkentik a csonttrsek s a coloncarcinoma rizikjt, de
nvelik a cardiovascularis esemnyek s az emlcarcinoma kockzatt. Felmerlt az is, hogy ez a negatv hats
elssorban a ksi menopauzban elkezdett hormonterpia esetn igaz, illetve hogy a negatv hatsokrt
elssorban a gesztagnek lennnek felelsek kombinlt kezels esetben. A krds nem tekinthet lezrtnak,
mivel egyelre nem rendelkeznk megfelel adatokkal az sztrogn-monoterpia, a kisebb dzisok s a
klnbz letkorokban kezdett hormonptl kezels esetleges negatv vagy pozitv hatsairl. Addig is, amg
ezekre a krdsekre vlaszt kapunk, a folyamatos vagy intermittl ni hormonptl terpia elssorban a
menopauza-szindrma tneteinek enyhtsre, esetleg rvid ideig (< 5 v) tart osteoporosiskezelsre adhat.
Javasolt adagols: napi 0,51 mg sztradiol vagy 0,3 mg konjuglt sztrogn. A gesztagnt ha kombinlt
kezelst vgznk clszer loklisan, pldul intrauterin lass hormonadagolst biztost eszkzzel vgezni
(lsd mg Az ivarszervek gygyszertana cm fejezetet).
sztrognek
A ni hormonok llnak a korral jr csontritkuls patogenezisnek kzppontjban.
A hormonptlssal kapcsolatban az utbbi idben azonban tbb aggly is felvetdtt (cardiovascularis
trtnsek, emlcarcinoma).
6.3. A csontanyagcserre hat hormonszer szintetikus

vegyletek
6.3.1. Tibolon
A tibolon szintetikus molekula, amely felszvdsa utn egy sztrognszer, egy gesztagnszer s egy
andrognszer vegyletre esik szt. A csontban a tibolon sztrognszer hatsai dominlnak, azaz gtolja a
csontvesztst. A csonttrsi kockzatra val hatsnak felmrse folyamatban van. Nem stimullja az
emlszvetet s a mhnylkahrtyt, ugyanakkor pozitvan hat a menopauza-szindrma tneteire. Az
andrognszer metabolitnak ksznheten jelents libidnvel hatssal is rendelkezik. Mindezek alapjn a ni
hormonptl kezels alternatvja mind a klimaxtnetek, mind a csontvdelem szempontjbl.
6.3.2. Szelektv sztrognreceptor-modultorok (SERM)

Raloxifen.Az emlcarcinoma kezelsre hosszabb ideje alkalmazott tamoxifen (lsd Az ivarszervek
gygyszertana s A daganatos betegsgek gygyszerei cm fejezetekben) kedvez csonthatsa stimullta a
raloxifen kifejlesztst az osteoporosis kezelsre.
893

gygyszertana
Hatsok. A raloxifen az sztrognreceptorokon hat, ugyanakkor egyes szvetekben sztrognknt, msokban
antisztrognknt viselkedik. Ennek magyarzata a receptorhoz val ktds mdjban, illetve a raloxifen
sztrognreceptor komplexhez ktd transzaktivcis/transzkripcis faktorokban keresend. Ezek tbbflesge
eltr hatst eredmnyez a klnbz szvetekben. A raloxifen a mh nylkahrtyjt s az emlszvetet
antisztrognknt atrophizlja, a csontban viszont azsztrognekhez hasonlan gtolja acsontvesztst. A
csontbont citokinek (IL-1, IL-6, TNF stb.) szekrcija cskken, a csontptk (IGF-I stb.) n. Mindennek a
kvetkezmnyeknt kismrtkben fokozdik a csontsrsg (23 szzalk/34 v), a csonttrsi kockzat
viszont ennl jelentsebb mrtkben, mintegy 50%-ban mrskldik a csigolyk vonatkozsban. A slyosan
osteoporoticusak krben 47%-kal cskken a non-vertebralis trsek rizikja is. A csontsrsg-nvekedshez
kpest arnytalanul nagyobb csonttrsi kockzat cskkenst a csontszvet mikroarchitektrjnak, azaz
minsgnek jelents javulsa magyarzza.
A raloxifen extraszkeletlis hatsai is fontosak. Tbb ves kezels sorn 6080%-kal cskken az invazv
emlrk incidencija. Szemben a ni hormonoknl tapasztaltakkal, a fokozott cardiovascularis kockzat
betegek krben mind a cardialis esemnyek, mind a stroke szmt felre cskkentette. Az sztrognekhez
hasonlan kedvezen hat a lipidprofilra. A cardiovascularis rendszer tekintetben a kt vegyletcsoport kztt
szlelt klnbsg oka pldul a C-reaktv proteinre (CRP) kifejtett eltr hatsuk lehet. A kering CRP
emelkedett koncentrcijt nll cardiovascularis kockzati tnyeznek tekintjk. A CRP szrumszintjt az
sztrognek emelik, a raloxifen nem befolysolja. Ugyanakkor fontos megjegyezni, hogy a raloxifen minimlis
mrtkben fokozhatja a vns thromboembolis esemnyek szmt, illetve antisztrognknt hatva
slyosbthatja a menopauza-szindrma tneteit.
Indikci. Mindezek alapjn a raloxifen elssorban a ksi menopauzban lv, fokozott thromboembolis
rizikval nem rendelkez, elssorban vertebralisan osteoporoticus nk kezelsre alkalmazhat napi 60 mg-os
mennyisgben.
Szelektv sztrognreceptor-modultorok (SERM)
A SERM-ek a csontban sztrognknt, az emlben s az endometriumban antisztrognknt hatnak, gy
szkeletlis hatsuk mellett jelents szm kedvez extraszkeletlis hatssal is rendelkeznek.
6.4. A csontanyagcserre hat nem hormonlis vegyletek

6.4.1. Biszfoszfontok
Biszfoszfontok: alendronat, risedronat, clodronat, ibandronat, pamidronat, tiludronat, zoledronat.
Kmia. Rgta ismert, hogy a mosporokban gyakran hasznlt pirofoszft gtolja a kalciumfoszftok s karbontok kicsapdst. Ha a pirofoszft POP ktsben az oxign helyt sznatom foglalja el, akkor egy
olyan j szintetikus vegyletcsald keletkezik (PCP: biszfoszfontkts), amely tagjainak kzs tulajdonsga,
hogy in vivo gtoljk azosteoclastok hatst s valsznleg toborzsukat is. Szmos biszfoszfont kerlt mr
gygyszerknt forgalomba: ezek egymstl kmiailag abban klnbznek, hogy a kzpen lv sznatomhoz
valamilyen oldallnc kapcsoldik. A leghatkonyabbak egy aminocsoportot is tartalmaznak. A biszfoszfontok
a biolgiai membrnokban rosszul olddnak, ami a biszfoszfontktsnek tulajdonthat. Az antireszorptv
biolgiai hatsrt az oldallncok a felelsek (51.5. bra).
894

gygyszertana
51.4. bra. A korral jr osteoporosis kialakulsnak sztrognelmlete

Hatsmechanizmus. A biszfoszfontok kzs tulajdonsga, hogy a kmiai s az enzimatikus hidrolzissel
szemben ellenllk, a kalciumfoszft-kristlyokhoz gyorsan s erlyesen hozzktdnek, meggtoljk
nvekedsket, aggregcijukat s olddsukat. E hatsuk teht beleavatkozik a csontmineralizci
folyamatba, ami elnytelen is lehet (pldul etidronat), br az jabb genercis ksztmnyeknl ez a hats
elenysz.
A csontreszorpcit azonban nemcsak ilyen mdon, hanem az osteoclastokra kzvetlenl hatva is gtoljk. A
reszorpcit gtl hats az jabb vegyletekben a rgebbieknek akr tbb ezerszerese is lehet, ezrt az
alkalmazott terpis dzisuk nagyon eltr.
A nitrognt nem tartalmaz biszfoszfontok alkalmazsa sorn nem hidrolizlhat ATP-analgok (AMPbiszfoszfontok) keletkeznek, amelyek gtoljk a sejtanyagcserhez szksges enzimek mkdst, azaz
citotoxikus hatsak.
Ezzel szemben a nitrogntartalm aminobiszfoszfontok a mevalonsav (koleszterinszintzis) tvonal egyik
lpsben a farnezil-pirofoszft-szintetzt gtolva cskkentik a prenilci mrtkt, amely viszont
elengedhetetlenl szksges a kis GTP-zok zavartalan mkdshez (51.6. bra). Ennek hinyban zavart
szenved az osteoclast citoszkeletonjnak organizcija, az extracellulris adhzis fehrjk szintzise, gy a sejt
(osteoclast) nem tud a csontfellethez ktdni s azt reszorbelni.
895

gygyszertana
51.5. bra. Gyakori biszfoszfontszerkezetek

Tekintettel arra, hogy a biszfoszfontok felszvdsuk utn nhny rval mr az aktvan reszorbeld
csontfelletekhez ktdnek, az itt lv osteoclastokba bekerlve azonnal kifejtik e hatst.
Farmakokinetika. A biszfoszfontok kzs tulajdonsga, hogy per os nagyon rosszul szvdnak fel (legfeljebb
az alkalmazott adag 110%-a, az is csak akkor, ha szigoran hgyomorra, csapvzzel veszik be, s a bevtel utn
legalbb fl rn t nem fogyasztanak semmit). Klnsen rontja felszvdsukat a kalcium. A szervezetben
nem metabolizldnak, a felszvdott vagy iv. beadott gygyszer kb. 60%-a nhny rn bell a csontszvethez
ktdik, a tbbi a vesn keresztl ugyancsak gyorsan kivlasztdik. A csonthoz ktdtt biszfoszfontok
flletideje 1025 v, azaz sokig a csontban maradnak. Ennek negatv hatst az eddigi toxikolgiai
vizsglatokban nem szleltk. Ugyanakkor az antireszorptv hats adagolsuk abbahagysa utn 12 vvel is
kimutathat, hiszen az tpls sorn jra megnyl csontfelletekben tallhat biszfoszfont ugyangy gtolja
az osteoclasttevkenysget, mint a frissen odakerlt.
Ksztmnyek, adagols. Az etidronat volt az els, gygyszerknt is forgalomba kerlt szer, amelynek
nemkvnatos hatsa, hogy a csontmineralizcit erlyesen gtolja, s ez osteomalacia kialakulshoz vezethet.
A mineralizcis zavar elkerlse cljbl kis adagban, megszaktsokkal alkalmazzk. A szokvnyos sma:
minden negyedvben 2 htig napi 400 mg, majd 11 ht sznet kvetkezik. A sznetben napi 5001000 mg
kalciumot s 400800 E D-vitamint kap a beteg. A kezelst hrom-ngy vig folytatjk.
Mellkhatsa fknt a gyomorbl rendszerben jelentkezik, reflux, nyelcs-irritci, teltsgrzs, nagyon
ritkn vrzs formjban. Az etidronat a biszfoszfontok kzl egyedl nveli a tubularis foszftreabszorpcit,
az sszes tbbi cskkenti.
Az jabban kifejlesztett szrmazkok lnyegesen hatkonyabb csontreszorpci-gtlk, ugyanakkor
mineralizcis zavart nem okoznak. A clodronat, illetve a tiludronat az etidronatnl krlbell tzszer
hatkonyabban gtolja a csontbontst s lnyegesen kevsb okoz mineralizcis zavart.
Az alendronat csontreszorpcit gtl hatsa kb. tezerszer nagyobb, mint az etidronat. Napi adagja 10 mg, de
napjainkban szinte kizrlag heti egyszeri 70 mg-os dzisban alkalmazzuk. Nveli a csontsrsget, s 40
60%-kal cskkenti a csonttrsi kockzatot. Valsznleg sok vig (a leghosszabb megfigyelsi id 10 v)
alkalmazhat lnyeges mellkhatsok nlkl.
Hasonlan hatkony napi 5 mg-os vagy az elterjedtebben alkalmazott heti egyszeri 35 mg-os adagban a
risedronat is. Szintn hatkony osteoporosis terpia a havi egyszeri 150 mg ibandronat tabletta, illetve a 3
896

gygyszertana
havonta egyszer adott iv ibandronatinjekci. Rendkvl erlyes anti-reszorptv kezels osteoporosisban az
vente egyszer alkalmazott 5 mg zoledronat infzi.
Ez utbbiak antiporoticus hatkonysga tbbtzezerszerese az etidronatnak. A biszfoszfontok hatkonyak a
frfiak osteoporosisban is, valamint a glukokortikoidok induklta osteoporosisban, illetve az zleti protzis
beltets utni implanttumkilazuls kivdsben.
A biszfoszfontok erlyes antireszorptv hatsra cskken a csontbl kiraml kalcium mennyisge, gy a
szrum-kalciumkoncentrci is cskken tendencit mutat. Ez stimullja a PTH-szekrcit, ami viszont
kalciumot mobilizl a csontbl, azaz opponlja a biszfoszfont antireszorptv hatst. Amennyiben D-vitaminnal
szupprimljuk a PTH-t, a teljes biszfoszfonthats manifesztldhat, ezrt ma a kombinlt kezelsnek ez a
mdja kifejezetten ajnlott.
A biszfoszfontok jl hasznlhatk a hypercalcaemikcskkentsre is, amely fknt a tumoros eredetek
esetben elnys. Primaer hyperparathyreosisban a hats csak mrskelt s tmeneti. Ma a biszfoszfontokat
tekintjk a Paget-kr leghatkonyabb gygyszereinek, amelyek adsa utn tbb hnapos, nem ritkn tbb ves
remisszi is tapasztalhat.
Havi egy alkalommal iv. infziban adott 6090 mg pamidronat nagyon hatsos a malignus hypercalcaemik s
a Paget-kr eseteiben is, azonban erre a clra ma elssorban a zoledronatot hasznljk. Termszetesen ms
biszfoszfontok is sikerrel alkalmazhatk hypercalcaemiban s Paget-krban. jabban egyre tbb adat szl a
biszfoszfontok direkt daganatellenes hatsrl is (clodronat, zoledronat).
Biszfoszfontok
Biszfoszfontok: alendronat, risedronat, clodronat, ibandronat, pamidronat, tiludronat, zoledronat.
Hats: gtoljk az osteoclastok aktivitst, ezzel cskkentik a csontreszorpcit.
Terpis alkalmazs: osteoporosis, hypercalcaemia (tumor), Paget-kr; a biszfoszfontok az eddig ismert
leghatkonyabb csontreszorpcit gtl szerek.
6.4.2. Denosumab
A humn monoklonlis anti-RANKL antitest denosumab a biszfoszfontoknl is erlyesebb anti-reszorptv
ksztmny, amely az osteoclastok gtlsn keresztl hat.
A denosumab olyan humn monoklonlis antitest, amely a ma ismert egyik legerlyesebb csontbontst elidz
termszetes faktor, a receptor aktivtor nukleris faktor kappa-B ligand (RANKL) semlegestje. A RANKL
gtlsval cskken a csontbont osteoclastok rse s aktvitsa, ennek eredmnyekppen a csontbonts
sebessge, s vgs soron a csontok trkenysge.
Osteoporotikus nk 3 ves, 6 havonknt egy alkalommal adott sc. injekcis kezelse sorn a csontrsek 2070%-kal mrskldtek. Kiemelend elnye a kezelsnek, hogy egyrszt reverzibilis, azaz 6 hnap utn a hats
megsznik, msrszt, nemcsak a trabecularis, hanem a corticalis csontllomny denzitsa is n. A hats
reverzibilitsa fontos lehet olyan esetekben, amikor ms hatsmechanizmus ksztmny adst tervezzk (pl.
teriparatid), amelynek effektust egy tarts antireszorptv szer ksleltetn. A corticalisra kifejtett hats pedig
egyre inkbb eltrbe kerl a csontszilrdsg szempontjbl.
A denosumab lvonalbeli osteoporosis ksztmny, amely olyan fokozott csontreszorpcij betegeknek ajnlott,
akiknl fontos a hats reverzibilitsa, a corticalisra val hatkonysg, illetve biszfoszfont intolerancia vagy
kezelsi eredmnytelensg tapasztalhat.
Kinetika. A denosumab 60 mg-jnak egyzseri adagolsa utn az antitest titere 6 hnapi terpis szinten marad.
Ez alatt a csontreszorpci az eredeti kb. 10%-ra mrskldik, de a 7-8. hnapra ismt a kezels eltti szintre tr
vissza. Beszklt vesefunkci a hatst nem befolysolja, s dziscskkentsre nincs szksg.
Adagols. Fl venknt egyszer 60 mg szubkutn injekci formjban.
6.4.3. Stroncium ranelat
897

gygyszertana
A peridusos rendszerben a kalciumhoz kzel ll stroncium csontreszorpcit gtl hatsa rgta ismert,
azonban csak napjainkban kerlt sor gygyszerr fejlesztsre Egyedlll mdon egyszerre serkenti az
osteoblastokrst s szmt, valamint gtolja azosteoclastokat, aminek eredmnyekppen jelentsen nvekszik
a csonttmeg. Ennek megfelelen 3 ves kezels sorn 3672%-kal cskkenti a klnbz csonttrsek
gyakorisgt, elssorban ids, fokozott rizikj osteoporoticus betegeken.
Kinetika. A stronciumot ranelinsavhoz ktttk a gastrointestinalis felszvds gyorstsra. Abszorpci utn a
vegylet stronciumra s ranelinsavra bomlik, s ez utbbi rvid idn bell a vizelettel rl. A stroncium
ranelatot szjon t adva kb. 25%-os a biohasznosuls. Kalcium s egyb tpllk egyidej fogyasztsa esetn
6070%-kal cskken a felszvds. Effektv felezsi ideje kb. 60 ra. A csontszvetben kumulldik.
Adagols. Napi 2 g per os, lehetleg este bevve. Tej, savktk, tetraciklinek akadlyozhatjk a felszvdst.
Alkalmazsa sorn kismrtkben emelkedhet a thromboembolis szvdmnyek szma.
Stroncium ranelat
A stronciumnak mind antireszorptv, mind anabolikus tulajdonsga van a csontban.
6.4.3.1. Tiazid diuretikumok
Szles krben vgzett retrospektv felmrsek bizonytjk, hogy a hypertonia miatt tartsan tiazid diuretikumot
szed betegek csontszvetnek svnyi anyag tartalma nagyobb, mint a ms antihipertenzvumokat szed
kortrsaik. Jelentsen cskken a csptji trsek szma is. A tiazid diuretikumok nagy fokban cskkentik a
vizelettel rl kalcium mennyisgt, rszben a PTH ilyen irny hatsnak tmogatsval, rszben a proximalis
tubulusokban a ntrium reabszorpcijnak fokozsval. A distalis tubulusokban a tiazid gtolja a ntrium
visszaszvdst, nvelve a basolateralis membrnban a kalciumntrium csert, gy is serkentve a
kalciumreabszorpcit. llatksrleti adatok szerint a tiazidok osteoporosisban kifejtett kedvez hatsban az is
kzrejtszik, hogy cskkentik a csontszvet PTH irnti rzkenysgt. Elnys tulajdonsguk, hogy frfiakban
is hatkonyak. A tiazidok cskkentik a hypercalciurit s a vesekkpzdst idiopathis renalis
hypercalciuriban. A kkpzdsi hajlam mrsklsben a kalciumrts cskkentse mellett valsznleg
szerepet jtszik a tiazidok oxaltrtst cskkent, illetve magnzium- s cinkrtst nvel hatsa is.
6.4.3.2. Anabolikus szteroidok
Rgta ismeretes, hogy a frfiak csonttmege nagyobb, mint a nk. Frfi hypogonadismusban a csontszvet
svnyi anyag tartalma kicsi, frfi nemi hormon adsra viszont megn. jabban ismertt vlt, hogy az
osteoblastokban androgn, st anabolikus szteroid receptorok tallhatk. Ezrt kzenfekv volt az anabolikus
szteroidok csonttmeg-nvel (vagy reszorpcigtl) hatst osteoporosisban is kiprblni. A cl termszetesen
nbetegeken csak az lehetett, hogy az anabolikus s a virilizl hats egymstl jl elvljon. Kiderlt az is, hogy
a szjon t adhat, az emszttraktusbl felszvd ksztmnyek, a 17--alkilszrmazkok hosszan tart adsa
mjkrost lehet, ezrt elssorban a parenteralisan adhat norandrostenolon decanoat (50 mg depot olajos
injekci) havonta adsa terjedt el. A szer egyes esetekben mlytheti a hangot, enyhe hirsutismust okozhat,
nvelheti a libidt, elnytelenl befolysolhatja a sznhidrt- s lipidhztartst. Ezek alapjn napjainkban
elssorban frfiak kezelsre, klnsen hypogonadismus fennllsakor alkalmazzuk. Szba jhet mindkt
nemben a sovny testalkat betegek roborlsra, illetve izomtmegk nvelsre, ami jobb jrsbiztonsgot,
illetve esskor nagyobb vd izomprnt eredmnyezhet.
6.4.3.3. Statinok
Amint azt a biszfoszfontoknl lttuk, a mevalonsav-tvonal gtlsa cskkentheti az osteoclastok aktivitst,
azaz a csontbontst. Mivel a statinok is ezen az tvonalon, a HMG-CoA-reduktz gtlsn keresztl fejtik ki
hatsukat, logikusan addhat a kvetkeztets, hogy a statinok nvelhetik a csonttmeget. Nhny retrospektv
vizsglat igazolni ltszik ezt a felttelezst, st egyesek cskkent csonttrsi kockzatot is szleltek tbb ves
statinszeds utn. A krdst valban eldnt prospektv vizsglatok folyamatban vannak, ezrt jelen pillanatban
a statinokat nem tekinthetjk a csontveszts gygyszereinek.
A kalcium szerepe az anyagcserben
Az extracellulris kalciumkoncentrci szk hatrok kztt szablyozott. A csontszvet folyamatosan tpl
letnk sorn. Az tpls szerepli:
Osteoclastok a csont bontsban vesznek rszt.
898

gygyszertana
Osteoblastok a csontreszorpci sorn keletkezett regekbe vndorolva vgzik az j csont anyagnak
lerakst.
A csontanyagcsere legfontosabb hormonlis szablyozi:
parathormon (PTH)
D-vitamin
kalcitonin
sztrognek
A csontpt s -bont folyamatok egyenslyt felbort s ezzel az osteoporosis kialakulst elsegt
rendellenessgek:
Ca++-felszvdsi zavarok
mj-, vesebetegsg
az sztrogn fiziolgis plazmaszintjnek cskkense (menopauza, regkor)
glukokortikoidok tarts terpis alkalmazsa
Irodalom
Delmas, P. D.: Treatment of postmenopausal osteoporosis. Lancet 359:20182026, 2002.
Katzung, B. G.: Basic & Clinical Pharmacology. 9th Ed. McGraw-Hill, New York, 2004.
Lakatos P. (szerk.) A kalcium-hztarts s a csontszvet betegsgei. Medicina, Budapest, 1999.
Lakatos P., Horvth C., Marton I., Por G., Holl I., s a MOOT vezetsge: Ajnls az letkorral jr
osteoporosis gygyszeres kezelsre 2005-ben. Ca s Csont 7:8591, 2004.
Marcus, R., Wong, M., Heath, H. III, Stock, J. L.: Antiresorptive treatment of postmenopausal osteoporosis
comparison of study designs and outcomes in large clinical trials with fracture as an endpoint. Endocr. Rev.
23:1637, 2002.
Zizic, T. M.: Pharmacologic prevention of osteoporotic fractures. Am. Fam. Physician 70:12931300, 2004.
899
12. fejezet - XII. Antimikrobs

kemoterpia
52. Az antimikrobs terpia alapelvei
53. Baktriumellenes szerek
54. Vrusellenes szerek
55. Gombaellenes szerek
56. Ferttlentk
1. 52. Az antimikrobs terpia alapelvei

Ludwig Endre
Antimikrobs kemoterpia alatt a baktriumok, a vrusok s a gombk ellen alkalmazott gygyszeres kezelst
rtjk. Ezekben a fejezetekben a baktriumok s a vrusok ellen hat gygyszereket trgyaljuk, mg a
gombainfekcik kezelsre alkalmazhat gygyszerekkel a kvetkez fejezet foglalkozik.
Az antimikrobs terpia clja a krokoz elpuszttsa, jellegzetessge, hogy az alkalmazott gygyszerek
farmakodinmis hatsa nem a humn sejtekre, hanem a mikrobkra mint l organizmusokra irnyul. Ebbl a
sajtossgbl kvetkez tnyek:
Az antimikrobs terpia oki terpia, a betegsg okt sznteti meg.
Az antimikrobs hats cljt kpez l mikroorganizmusok tulajdonsgai (gy pldul antibiotikumrzkenysge, virulencija stb.) idvel vltozhatnak, amit a terpiban figyelembe kell venni.
A mikroorganizmusok a gygyszer-expozcira aktvan reaglnak, rezisztensekk vlhatnak, szelektldnak.
Igen fontos annak megrtse, hogy az antibiotikumok megjelensvel az orvostudomny egy kiemelkeden
fontos s hatkony gygyszercsoporthoz jutott, de velk olyan molekulk kerltek birtokunkba, amelyekkel
messzemenen befolysoljuk az emberi s a fldi let nlklzhetetlen s integrns rszt kpvisel mikrobk
vilgt.
Az els tudomnyosan alkalmazott kemoterpinak Ehrlich felfedezst, a salvarsant tekinthetjk (1909). A
modern kemoterpia kezdete a harmincas vekre esik: Domagk 1935-ben rta le az els szulfonamidot. Fleming
1929-ben fedezte fel a penicillin Staphylococcus-ellenes hatst, azonban gygyszerknt csak a msodik
vilghbor alatt alkalmaztk. A negyvenes vektl egymst kvetik az j antibiotikumok: streptomycin (1944),
chloramphenicol (1947), tetraciklinek (19481950), erythromycin (1952), vancomycin (1956), rifamycin
(1961), gentamicin (1963) hogy csak a legfontosabbakat emltsk. Ezek a felfedezsek jrszt szorgalmas
szr-kutats, talajmintk screenelsnek eredmnyei voltak, majd mint ms gygyszercsoportok terletn a
szerkezethats sszefggseinek megismersvel bekvetkezett a kutats jabb, magas szint fejezete:
cltudatos kmiai mdostsokkal a termszetes vegyletek jobb hats, n. flszintetikus szrmazkainak
ellltsa.
Az antibiotikum megjellst eredeti rtelemben csak a termszetes eredet antibakterilis hats gygyszerekre
alkalmaztk, mg a kemoterapeutikumok krbe a csak kmiai ton ellltott vegyleteket soroltk. A mai
szhasznlatban az antibiotikum fogalma kibvlt, s az sszes antibakterilis hats ksztmnyt magba
foglalja, mg a kemoterapeutikum kifejezst a tumorellenes hats gygyszerek megjellsre tartjuk fenn.
Az antimikrobs szerek hatsnak alapja a szelektv toxicits, ami a humn sejtek s a mikrobk struktrjban,
anyagcserjben lv klnbsget hasznlja ki: az antimikrobs szer toxikus a krokozra s nem vagy alig
rtalmas a gazdaszervezetre, az emberre. Ez olyan mdon lehetsges, hogy az antibiotikum hatsa a
mikroorganizmusra ms:
Vagy olyan alkotrszre fejti ki hatst, amely az emberi sejtben nincs (pldul a merev sejtfal).
900
XII. Antimikrobs kemoterpia
Vagy olyan letfolyamatt gtolja, amely az emlsszervezetben mskpp megy vgbe (nukleinsavszintzis,
fehrjeszintzis stb.).
Az antibiotikumokat sokfle mdon csoportostjk. Az 52.1. tblzat az antibakterilis szerek hatsmd szerinti
csoportostst, az 52.2. tblzat a kmiai struktra szerinti klasszifikcit mutatja be. A tovbbiakban az
antibiotikumokat az utbbi szerint trgyaljuk.
12.1. tblzat - 52.1. tblzat Az antimikrobs szerek legfontosabb hatsmdjai

Hats
Gygyszer
Hatsmd
Baktriumfal felptsnek gtlsa
vancomycin
a peptidogliknlnc keresztktsei
kialakulsnak gtlsa
-laktmok
a peptidogliknszintzis gtlsa a
penicillint kt fehrjk (penicillinbinding
proteins,
PBP)
enzimfunkcijnak blokkolsval
A nukleinsavszintzis gtlsa
rifamicinek
az
RNS-polimerzmkdsnek
gtlsa
A DNS ketts spirl kialakulsnak fluorokinolonok

gtlsa
a girz enzimcsoport gtlsa rvn
A folsavszintzis gtlsa
szulfonamidok
a dihidrofolsav-szintzis gtlsa
trimethoprim
a dihidrofolsav-reduktz gtlsa
aminoglikozidok
a riboszma 30S alegysgn, ami a

sejt pusztulst okozza
A fehrjeszintzis gtlsa
bakteriosztatikus
szerek
(tetracyclinek,
chloramphenicol, reverzibilis gtlst okoznak a
erythromycin, clindamycin)
riboszma 30S vagy 50S alegysgn
A DNS krostsa
metabolitokkal
Nukleinsav-analgok
citotoxikus metronidazol
vrusellenes szerek, mint zidovudin, a vrusreplikci gtlsa

acyclovir, ganciclovir
12.2. tblzat - 52.2. tblzat Antibiotikum-csoportok

-laktmok
Lincosamidok
penicillinek
Tetracyclinek
cefalosporinok
Chloramphenicol
carbapenemek
Sulfonamidok
monobaktmok
Oxazolidinonok
Aminoglikozidok
Egyb antibiotikumok
Fluorokinolonok
polymyxinek
Glycopeptidek
rifamicinek
901
Imidazolok
fusidanok
Makrolidok
nitrofuranok
azalidok
fosfomycin trometalol
streptograminok
mupirocin
ketolidok
Az antibiotikumok alkalmazsi formi. Alapjban hromfle antibiotikum-alkalmazst klnbztetnk meg:
profilaktikus, clzott, illetve empirikus terpit.
Antibiotikum-profilaxis. Clja az infekcik megelzse. Indokolt, ha az infekci gyakori, vagy ritka ugyan, de
slyos kvetkezmnyekkel jr, cskkenti az infekci gyakorisgt s kltsghatkony. Leggyakrabban
alkalmazott formja a perioperatv antibiotikum-profilaxis. Megjegyzend, hogy a profilaktikus alkalmazs
mindig clzott, olyan rtelemben, hogy ismert, meghatrozott krokozkr ellen irnyul, infekci ellen ltalban
nem lehet megvdeni a beteget.
Clzott terpia. Kitenysztett s ismert antibiotikum-rzkenysg krokoz ellen adunk antibiotikumot.
Clzottnak foghatjuk fel a terpit akkor is, ha a krokozt nem tenysztssel mutattk ki s/vagy antibiotikumrzkenysge lland, rezisztencia kialakulsval nem kell szmolni.
Empirikus terpia. A klinikai tnetek s az infekcit bizonyt vagy altmaszt laboratriumi s vizsglati
leletek miatt kezdnk antibiotikum-terpit. Az infekcik kezelsben alapvet, hogy krokozkban
gondolkodjunk. Nincsen ltalban infekci, csak konkrt, jl meghatrozhat mikroba ltal kivltott
megbetegeds, s ez termszetesen akkor is igaz, ha az adott beteg esetben a krokozt nem tudjuk kimutatni.
Az infektolgia fejldse kvetkeztben ma mr ismerjk a legtbb klinikai kp htterben lv krokozk
krt, s gy az antibiotikumok hatkonysgnak ismeretben nagy valsznsggel hatsos terpit kezdhetnk.
A clzott terpia hatsosabb s tbbnyire olcsbb, mint az empirikus terpia, de a klinikai gyakorlatban sokkal
ritkbban van md r, hisz a betegek dnt tbbsgnl mg a mikrobiolgiai eredmny megrkezte eltt el kell
kezdeni a kezelst. Ez persze nem jelenti azt, hogy nem kell a terpia megkezdse eltt a krokoz kimutatsa
cljbl mintt (vr, vizelet, sebvladk, liquor stb.) venni. A ksbb megrkez tenysztsi eredmny nem csak
arra j, hogy az esetleg addig sikertelen kezelst most mr nagy valsznsggel hatsos antibiotikummal
folytassuk, hanem arra is, hogy tjkozdjunk a krokozk antibiotikum-rzkenysgnek esetleges
vltozsrl.
Antibiotikum-alkalmazs s hatkonysg. A hatkonysg alapfelttelei:
Az antibiotikum legyen hatkony a krokozra.
Kell koncentrciban jusson el az infekci helyre.
A krokozk rzkenysgt a laboratriumokban korongmdszerrel vagy jabban automata rendszerekben
hatrozzk meg.
Korongmdszer. Az antibiotikummal titatott paprkorong a krokoz egyenletesen szlesztett tenyszetn
kioltsi znt hoz ltre, amelynek nagysga szemikvantitatvan rtkelhet. Az rzkeny jelzs remnyt ad
arra, hogy az antibiotikum tlagos adagja meg fogja gygytani a fertzst, mrskelten rzkeny jelzskor
emelt adaggal esetleg elrhet mg terpis siker, vagy hgyti fertzs esetn a nagy vizeletkoncentrci miatt
az antibiotikum szokvnyos adagja is megfelel lesz. Ha kioltsi zna nincs vagy nagyon kicsi, a baktrium az
adott antibiotikumra rezisztens, ms antibiotikum vlasztand.
Elfordul, hogy bizonyos fertzsekben (endocarditis, meningitis, sepsis) az emltett szemikvantitatv mdszer
nem kielgt; ilyenkor ajnlatos a minimlis gtl koncentrci (MIC) meghatrozsa. A klinikai tapasztalat
szerint az in vitro rezisztencia nagy valsznsggel terpis kudarcot jelent, az in vitro rzkenysg azonban
nem garantlja a beteg gygyulst.
A krokoz rzkenysge klinikai szempontbl nem abszolt rtk, az infekci kimenetelt az infekci helyn
elrt antibiotikum-koncentrci s a MIC (minimlis gtl koncentrci) rtk viszonya hatrozza meg.
902
Az elmlt vek vizsglatai alapjn mr tudjuk, hogy a klnbz antibiotikum-csoportok antibakterilis hatsa,
a baktriumls intenzitsa, tartssga jelentsen klnbzik egymstl. Az antibiotikum farmakodinmis
tulajdonsgait a kvetkez paramterekkel, illetve ezek egymshoz val viszonyval jellemezhetjk:
Cmax/MIC. Az antibiotikum cscskoncentrcijnak s a baktrium MIC rtknek hnyadosa. Ha az
antibiotikum hatsa attl fgg, hogy a szrum-cscskoncentrci hnyszorosan haladja meg a MIC-et, az
antibakterilis hatst koncentrcifggnek nevezzk. Ilyen antibiotikumok az aminoglikozidok.
AUC/MIC (AUIC). Az antibakterilis hats az antibiotikum-szrumkoncentrci s az idtengely ltal bezrt
terlet (grbe alatti terlet, AUC) s a baktrium MIC-nek hnyadosa. Az antibiotikum baktriuml hatsa
elssorban a cscskoncentrcitl fgg, de a rezisztens mutnsok szelektldsnak megelzshez szksg van
a MIC-et tartsan meghalad antibiotikum-szintre. E csoportba sorolhatk a fluorokinolonok.
T>MIC. Az antibiotikum hatsa attl fgg, hogy az antibiotikum szrumszintje az adagolsi idkzn bell
mennyire tartsan haladja meg a baktrium MIC-t. A megfelel hatshoz szksges minimlis idtartam a
dozrozsi idkz szzalkban kifejezve 4060%. Ezen antibiotikumok hatsa idfgg, ide tartoznak a laktmok, -glikopeptidek, makrolidok.
Az egyes antibiotikumcsoportok lersnl, azokban az esetekben, ahol a farmakodinmis tulajdonsgok
klinikai kvetkezmnyekkel is jrnak, a krdssel rszletesebben foglalkozunk.
Az antibiotikum-vlaszts szempontjai
Baktericid versus bakteriosztatikus hats. Az antimikrobs szerek egy rsze gtolja a krokozk szaporodst
(bakteriosztatikus, virosztatikus szerek), ms rszk viszont meg is li a krokozkat (baktericid, fungicid
szerek).
p immunits egyn szvdmnymentes fertzsben a sztatikus antibiotikum hatsa rendszerint kielgt, a
gazdaszervezet vdekezse kpes a visszaszortott, stasisba kerlt krokoz megsemmistsre. Neutropenis
beteg szmra azonban ilyen kezels elgtelen, infekci esetn mindenkppen baktericid antibiotikumot kell
adnunk.
Baktericid szert vlasztunk p immunits beteg rszre is, ha slyos, letveszlyes, nehezen kezelhet fertzst
kell lekzdennk, mint amilyen pldul a szvbelhrtya-gyullads, agyhrtyagyullads. A krokozk j rszt
(streptococcusok, staphylococcusok, Gram-negatv plck) az antibiotikumok s a fagocitk az extracellulris
trben elpuszttjk. Ms baktriumok viszont (mint pldul Mycobacterium tuberculosis, legionellk, Listeria
monocytogenes, brucellk, salmonellk) letben maradnak a fagocitkon bell, s csak intracellulrisan hat
antibiotikumokkal irthatk ki (sokszor azokkal sem).
Az antibiotikumok szmra nehezen hozzfrhet (n. mlyen l) infekcik esetben is baktericid hats
antibiotikumot clszer vlasztani.
Fontosabb baktericid hats antibiotikumok: aminoglikozidok, -laktmok, isonocod, ketolidek, kinolonok,
metronidazol, pyrazinamid, rifampin, polymixin, vancomycin.
Fontosabb bakteriosztatikus hats antibiotikumok: chloramphenicol, clindamycin, ethambutol, macrolidok,
nitrofurantoin, oxazolidinek, szulfonamidok, tetracyclin, trimethoprim.
Hatsspektrum. Az antibiotikumok klnbz antimikrobs spektrummal rendelkeznek, nincs olyan
antibiotikum, ami az sszes lehetsges krokozval szemben hatkony lenne. Tradicionlisan szk s szles
spektrum antibiotikumokat klnbztetnk meg. Br a megklnbztets kritriumnak nincs elfogadott
defincija, szk spektrum antibiotikumrl akkor beszlnk, ha az antibiotikum csak egy vagy kt
krokozcsoportra hat (pldul vancomycin Gram-pozitvok ellen), szles spektrumrl akkor, ha az
antibiotikum tbb krokozcsoporttal szemben hatkony (pldul carbapenemek: Gram-pozitvok, Gramnegatvok, anaerobok) (52.3., 52.4. tblzat).
12.3. tblzat - 52.3. tblzat A f antibiotikum-csoportok antimikrobs spektruma

Antibiotikum Gram/ krokoz
pozitv
Gramnegatv
Anaerobok
Intracellulri Rickettsik
s patognek
903
Treponemk
++
++
++
Cefalosporino ++
k
++
Carbapeneme ++
k
++
++
Aminoglikozi +
dok
++
Fluorokinolon +
ok
++
Glycopeptidek ++
++
Lincosamidok +
++
Tetracyclinek +
++
++
Chlorampheni +
col
++
++
++
Oxazolidinon +
Polymyxinek
Fusidanok
Penicillinek
Makrolidok
Imidazolok
Gram-pozitv anaerobok ellen hatkony
: nem vagy csak alig hatkony

: klinikailag nem relevns hats, vagy csak egy-egy szrmazk hatkony
+: hatkony
++: kifejezetten hatkony
12.4. tblzat - 52.4. tblzat Antibiotikumok csoportostsa hatsspektrumuk

szlessge szerint
Spektrum
Viszonylag szk
Szles
Kifejezetten szles
Penicillin G
II. III. genercis cefalosporinok
Imipenem/meropenem/ertapenem
(streptococccusok, treponemk)
(Gr, Gr+ aerobok)
(Gr+, Gr, anaerobok)
904
Oxacillin (staphylococcusok)
2. genercis fluorokinolonok
Piperacillin/tazobactam
(Gr, Gr+ aerobok, intracellulris (Gr+, Gr, anaerobok)

patognek)
Vancomycin/teicoplanin
Aminoglikozidok
Tetracyclinek*
(Gr+ aerobok, anaerobok)
(Gr aerobok)
(Gr+,Gr, anaerobok, intracellularis

patognek, rickettsik, treponemk)
Metronidazol (anaerobok)
-laktamz-stabil aminopenicillinek Chloramphenicol**

(Gr+, Gr aerobok, anaerobok)
(Gr+, Gr, anaerobok, rickettsik)
Lincosamidok
Makrolidok***
4. genercis fluorokinolonok
(Gr+ aerobok, anaerobok)
(Gr+ Gr aerobok, anaerobok (Gr+,Gr aerobok s anaerobok,

intracellulris patognek)
intracellulris patognek)
Oxazolidinonok (Gr+ aerobok)
Polymyxin (Gr aerobok)
Fusidanok (Gr+ aerobok)

Gr+: Gram-pozitv; Gr: Gram-negatv
A tetracyclinek szokvnyos Gram-pozitv s Gram-negatv baktriumok elleni hatkonysga a rezisztencia
kialakulsa miatt
*
igen jelentsen cskkent, ezek ellen tbbnyire csak antibiogram alapjn clszer alkalmazni e szrmazkokat
**
***
A chloramphenicol alkalmazsa a potencilis csontvel-krost hats miatt kiszorult a klinikumbl

A makrolidok Gram-negatv spektruma csak nhny speciesre terjed ki
Az antibiotikumok eredeti hatsspektruma a krokoz rezisztencijnak kialakulsa miatt idvel szklhet. A

baktriumok bizonyos antibiotikumokkal szemben soha nem voltak rzkenyek, ezt nevezzk termszetes
rezisztencinak (pldul a Pseudomonas aeruginosa a penicillin G-vel szemben). Az antibiotikumokkal
szemben kialakul msodlagos vagy szerzett rezisztencia az antibiotikum hatkonysgt, klinikai rtkt
messzemenen cskkenti. Mivel a rezisztencia mrtke fldrajzi rginknt, krhzi osztlyonknt s idben is
vltozik, az aktulis rezisztenciahelyzet ismerete nlkl adekvt empirikus antibiotikum-vlaszts lehetetlen.
Egy antibiotikum-csoport szk vagy szles spektrum hatkonysga a gygyszer klinikai alkalmazsnak helyt
hatrozza meg. Clzott terpia sorn, ha a krokoz ismert, a lehet legszkebb spektrum antibiotikumot
clszer vlasztani, hisz trekednnk kell arra, hogy a lehet legkevsb befolysoljuk a szervezet termszetes
flrjt.
Empirikus terpiban, klnsen slyos, letveszlyes infekcikban vagy ismerten multimikrobs krkpekben
szles spektrum antibiotikum alkalmazsa az elnysebb.
Fontos szem eltt tartani, hogy az antibiotikum-vlasztsban a mikrobiolgiai laboratriumban kimutatott
rzkenysg csak egy szempont a sok kzl: az in vitro rzkenysg nem azonos az in vivo hatkonysggal!
Szveti penetrci, koncentrci az infekci helyn. Alapvet szempont antibiotikum-vlasztsnl, hogy az
adott molekula milyen mrtkben jut el az infekci helyre. Az antibiotikumok szveti penetrcija fizikaikmiai tulajdonsgaiktl fgg. Vannak ugyan aktv transzport folyamatok (pldul a makrolidok intracellulris
kumulcija), de a jellemzen meghatroz tulajdonsg a vegyletek lipoidoldkonysga, gy a vzoldkony
vegyletek (pldul aminoglikozidok) az intracellulris trbe alig jutnak be. Jl ismert, hogy a vragy barrieren
keresztl az antibiotikumok kzl csak nhny jut be kell koncentrciban a liquorba.
905
Az antibiotikumok szveti penetrcis kpessgt a gyakorl orvosnak ismernie kell, mert hiba rzkeny in
vitro a kimutatott krokoz egy sor antibiotikumra, ha kzlk kinetikai tulajdonsgai miatt csak egy
alkalmas az adott anatmiai rgiban zajl infekci kezelsre. Az antibiotikumok szmra nehezen
hozzfrhet helyek: kzponti idegrendszer, csontszvet, prostata, endocarditises vegetatio, ischaemis
terletek, manyag felleten kialakul baktriumfilm.
Mellkhatsok. A szelektv toxicits fogalmhoz tartozik, hogy az antibiotikum rtalmatlan legyen a
gazdaszervezetre; azonban mellkhatsa minden antibiotikumnak van, s nmelyiknek a toxikus hatsa sem
elhanyagolhat. A humn szervezetre egyltaln nem hat, teljesen atoxikus antibiotikum mg nincs. gy az
antibiotikum vlasztsakor a toxicits, a mellkhats figyelembevtele is fontos szempont: a beteg gygyulsa
ne jrjon ml, de klnsen ne maradand krosodssal (vese-, mj-, csontvelmkds). Toxikus szert csak
akkor alkalmazunk, ha ms, nem vagy csak kevsb toxikus gygyszertl a fertzs gygytsa nem vrhat. A
vlaszts sorn teht a kockzathaszon elve alapjn kell dnteni.
A mellkhatsok oka lehet az anyag kmiai szerkezete, amely miatt toxikus hats valamelyik szervrendszerre
(vese, mj, vrkpzs, idegrendszer); lehet az ok a beteg egyni rzkenysge, allergia. Az antimikrobs szerek
specilis, biolgiai mellkhatsa, hogy befolysoljk a beteg s a krnyezet mikroflrjt, elnyomjk az
rzkeny trzsek nvekedst, szaporodst, s elsegtik, terjesztik az antibiotikum-rezisztencit. Ezrt minden
antibiotikum rendelsekor gondolnunk kell a krnyezetre gyakorolt hatsra is. Az antibiotikumok kritiktlan
hasznlata nemcsak a szksgtelenl kezelt betegnek rt, hanem olyan krnyezetszennyezdst is jelent, amely
ms betegek rezisztens trzsekkel val fertzst segti el.
Terhessg. Terhessgben potencilis toxicitsa miatt szmos antibiotikum-csoport nem adhat. Az eddigi
tapasztalatok szerint biztonsgosan alkalmazhatk a -laktmok (pldul penicillinek, cefalosporinok), a
makrolidok, a tbbi antibiotikum terhessgben egyltaln nem vagy csak a terhessg bizonyos idszakban
javasolt. Alapelv, hogy potencilisan toxikus antibiotikumot akkor lehet adni, ha az anya slyos, letveszlyes
infekcija kevsb toxikus gygyszerrel nem kezelhet.
Az antibiotikum-kezels kltsge. Az antibiotikumok nem olcs gygyszerek, egyesek kifejezetten drgk. A
kezels kltsge azonban nemcsak magnak a gygyszerrnak a figyelembevtelt jelenti: a legdrgbb szer
lehet a leggazdasgosabb, ha megrvidti a betegsget, a krhzi tartzkodst, a munkakptelensget, ha letet
ment. Viszont az olcs szer szksgtelen tbbletkltsget okoz, ha hatstalan, hosszabbtja a beteg szenvedst,
krhzi kezelst, ha mellkhatsai miatt tovbbi szvdmnyeket hoz ltre. gy a kltsgek mrlegelse,
klnsen szks anyagi helyzetnkben, igen lnyeges. Mindemellett nem lehet elgg hangslyozni, hogy az a
legkevsb kltsges antibiotikum-terpia, ami a leggyorsabban a legteljesebb gygyulst hozza. Amennyiben
tbb, lnyegben azonos hatkonysg gygyszer kzl vlaszthatunk, termszetesen a legkevsb kltsges a
racionlis vlaszts.
Compliance. Az elmlt vekben eltrbe kerlt szempont: mennyire tartja be a beteg az orvosi,
gygyszerelssel kapcsolatos utastsokat. Mind a klinikai tapasztalatok, mind az ilyen irny vizsglatok azt
mutatjk, hogy minl bonyolultabb a gygyszer szedsvel kapcsolatos utasts, minl nagyobb a napi
tablettaszm, minl tartsabban kell valamilyen antibiotikumot szedni, minl tbb a mellkhats, annl kevsb
tartjk be a betegek az elrsokat. Nyilvn a rossz compliance veszlyezteti a beteg gygyulst, adott esetben
nveli a relapszus eslyt vagy elsegti az infekci krnikuss vlst. A compliance krdse nem csak a beteg
felelssge, hanem legalbbis rszben az orvos is. Gygyszervlasztsnl az orvosnak figyelembe kell
vennie a beteg szemlyisgt, s azt a hatkony antibiotikumot kell rendelnie, amelyet az adott beteg a
legnagyobb valsznsggel fog az elrsnak megfelelen szedni.
Az elsnek vlasztand antibiotikum fogalma. Ismert mdon egy infekcit okoz baktrium szmos
antibiotikumra lehet rzkeny in vitro, mgsem mindegy, hogy melyiket vlasztjuk. Az elzkben rviden
ttekintettk azokat a szempontokat, amelyek az antibiotikum-vlasztsnl megfontolst ignyelnek, ezek az
elsdleges szempontok. Mindemellett a klinikai vizsgltok s a tapasztalatok alapjn kialakult az elsnek
vlasztand antibiotikum fogalma, amely tbb, mint nmagban a hatkonysg. Felfogsunk szerint az adott
klinikai szituciban azt az antibiotikumot kell optimlisnak tekinteni, amelyik a legkedvezbb klinikai
hatkonysg, mellkhats, kltsg, rezisztenciaindukls szempontjbl. Az elsnek vlasztand antibiotikum
nem azonos a leghatkonyabbal, hanem az, amelyik az emltett szempontokat is figyelembe vve a legsszerbb
terpis megkzeltst jelenti.
Az elsnek vlasztand antibiotikum klinikai entits, ennek megfelelen az egyes infekcikban vlasztand
antibiotikumokkal kapcsolatban az infektolgiai kziknyvekre utalunk.
906
Antibiotikum-adagols. Az egyes antimikrobs szerek adagjt gy szabjk meg, hogy azzal a beteg
szrumban s a fertzs helyn az adagolsi idkz nagyobb rszben az rzkeny krokoz MIC-rtkt
meghalad koncentrci alakuljon ki. Az adag s az adagolsi idkz meghatrozsakor teht az antimikrobs
aktivitst s a farmakokinetikt kell figyelembe venni.
A gygyszerismertetkben s a kziknyvekben megadott dozrozssal kapcsolatos adatok mind a dzissal,
mind a dozrozsi idkzkkel kapcsolatosan tlagos adatok. Ezrt ezek az adagok irnyszmok, amelyekkel a
betegek jelents rsze jl kezelhet, de nem alkalmazhatk gpiesen. Tekintetbe kell vennnk a beteg letkort,
egyni tulajdonsgait s az infekci helyt:
letkor. Az let kezdetn, koraszltt-, jszltt-, csecsemkorban s az let leszll gban, idskorban
szmos gygyszer farmakokinetikja ms (pldul kirlsnek sebessge cskken), mint fiatal felnttben.
Mj- s vesefunkci. A gygyszerek metabolizmusa, illetve kivlasztsa megvltozik, lelassul, ha e szervek
mkdse romlik.
Testtmeg, testmagassg. Nagyon kvr vagy sovny, illetve nagyon magas vagy alacsony betegben a
gygyszer-koncentrci eltr az tlagostl.
Terhessg. Terhessg sorn az extracellulris tr megn, a vese- s mjmkds felgyorsul, a
gygyszerszintek alacsonyabbak, mint az a testtmeg alapjn vrhat lenne.
Anatmiai hely. Az antibiotikumok szmra nehezen elrhet anatmiai helyeken zajl infekcikat (pldul
meningitis, osteomyelitis, endocarditis, ischaemis terletek infekcii, katterasszocilt infekcik) az tlagosnl
nagyobb dzis, tbbnyire parenteralisan adott antibiotikummal kell kezelni.
E tnyezk az egyes antibiotikumok farmakokinetikjt klnbz mrtkben befolysoljk.
Az antibiotikumok szrumkoncentrcijnak mrsre szksg lehet a terpia sorn akkor, ha szk terpis
index szerek adsra knyszerlnk, azaz ha a hatkony s a toxikus adag kzel van egymshoz
(aminoglikozidok, vancomycin). Ilyenkor a hatkony s biztonsgos kezelst legjobban a szrumszint
ellenrzsvel tudjuk biztostani. A szrumszint mrhet mikrobiolgiai mdszerekkel, amelyek munka- s
idignyesek, vagy gyors mdszerekkel, amelyek viszont kltsgignyesek. A szrumszintmrs jelentsgt az
aminoglikozidok trgyalsakor mutatjuk be.
Az antibiotikum-kezels idtartama. A beteg kezelse addig tartson, amg visszaesstl mr nem kell flnnk,
de nem tovbb; a szksgtelenl hossz kezels is rtalmas. A kezelsek idtartamra vonatkozan
ltalnossgban egyrtelmen megllapthat, hogy a korbbiakhoz kpest cskkent a szksgesnek tartott
kezelsi id. Nhny specilis infekciban, pldul gonorrhoeban ma mr az egyszer adott nagyobb dzis
antibiotikum az elfogadott terpia, s nk nem kompliklt hgyti infekciiban is elegend a 35 napos kezels.
ltalban egy akut infekci kezelshez 710 napos kezels szksges (pneumonia, cholecystitis, pyelitis, de
mg a meningitis is). A krnikus vagy az antibiotikumok szmra nehezen hozzfrhet helyen lv infekcik
kezelshez hosszabb idre van szksg: az endocarditis 36 hetet, a krnikus bakterilis prostatitis 46 hetet,
az osteomyelitis akr 46 hnapot is ignyel.
Antibiotikum-kombincik alkalmazsa. Az antibiotikum-korszak kezdetn a spektrum szlestse s a
rezisztenciafejlds gtlsa vgett alkalmaztak kombincikat. Ma, amikor nmagukban rendkvl szles
spektrum antibiotikumokkal rendelkeznk, a spektrum szlestse cljbl ritkn szorulunk tbb antibiotikum
egyttes adsra. A rezisztencia kifejldsnek cskkentsre pedig a kombincis kezels csak kivteles
esetekben vlt be (pldul tbc). Jelenlegi gygyszerkincsnk mellett antibiotikum-kombinci adsa a
kvetkez esetekben indokolt:
1. Szinergizmus miatt nagyobb klinikai hatkonysgot tudunk biztostani.
2. Az antimikrobs spektrumot szlesteni akarjuk.
ad 1. Bizonyos antibiotikumok potenciljk egyms hatst bizonyos krokozk ellen, ilyenkor e szerek
egyttes adsa javtja a terpia eredmnyt. A szinergizmus in vitro vizsglaton alapszik, azonban tudnunk kell,
hogy a laboratriumban kimutathat kedvez kzs hats csak ritkn jelent jobb klinikai gygyulsi arnyt. A
kevs pozitv plda: Pseudomonas aeruginosa ellen a -laktmok s aminoglikozidok szinergista hatsak,
pldul ceftazidim + aminoglikozid; Enterococcus faecalis ellen az ampicillin hatsa gentamicin
907
kombincijval ugrsszeren fokozhat; Staphylococcus aureus ellen szinergizmus mutathat ki oxacillin s

gentamicin egytt adsakor.
Ennek megfelelen kombinci javasolt:
Slyos Enterococcus infekciban.
Slyos Staphylococcus infekcikban.
Slyos Pseudomonas aeruginosa infekcikban.
ad 2. A kombinci gyakrabban alkalmazott indikcija. Erre szksg lehet olyan esetekben, amikor az
infekcit ismerten tbb krokoz okozza (pldul szekunder peritonitisben); ha a beteg slyos, letveszlyes
infekciban szenved, s ezrt az antibiotikum terpival a lehet legszlesebb krokozkrt kell lefedni, mivel
hatstalan antibiotikum-alkalmazs az infekci kedveztlen kimenetelnek valsznsgt jelentsen nveli.
Az antibiotikum-kombincinak elnyei mellett vannak htrnyai is:
Tbb a lehetsg mellkhatsok kialakulsra.
Tbb antibiotikum ellen keletkezik rezisztencia.
Nagyobb a kltsg.
Alapelv: indokolt kombincikkal a beteg gygytst nagymrtkben elsegthetjk, viszont indokolatlanul
adott kombinci a beteget tovbb veszlyezteti, rt a krnyezetnek, s flsleges kltsgeket okoz.
Az antibiotikum-alkalmazs stratgija. Az utbbi vekben jelents vltozs kvetkezett be az antibiotikumalkalmazs stratgijban.
Ennek okai:
Szmos prospektv vizsglat alapjn egyrtelmv vlt, hogy slyos, intenzv osztlyos elltst ignyl
infekcik esetben az inadekvt terpia 2030%-os letalitsnvekedssel jr, s az els 4872 rban tbbnyire
eldl a beteg sorsa, mivel a tovbbi antibiotikum vltsok/kezelsek csak kis mrtkben vagy egyltaln nem
befolysoljk a letalits alakulst. Ennek kvetkeztben felrtkeldtt a primer empirikus terpia.
Egyre fenyegetbb vlik a rezisztencia, amelynek induklsban az egyik jelents tnyez a szuboptimlis
antibiotikum-alkalmazs, a szksgesnl kisebb dzis vagy/s nem igazn hatkony kezels.
A modern antimikrobs terpia stratgija: biztosan hatkony, megfelel dzis s spektrum kezd terpia,
majd ennek leptse, ha a beteg llapota javul, vagy a berkez mikrobiolgiai lelet alapjn ez lehetsges, s a
terpia lehet leggyorsabb lelltsa. Ez a stratgia kedvez a jobb s gyorsabb gygyulsnak, s fkezi a
bakterilis rezisztencia nvekedst.
Az antibiotikum-kezels sikertelensgnek okai. Az antibiotikum-terpia eredmnye nem mindig alakul
vrakozsunk szerint: elfordulhatnak a vrtnl kedvezbb, de sokszor a vrtnl rosszabb eredmnyek. Ilyenkor
az antibiotikum hatst elsegt, illetve gtl tnyezkre kell gondolnunk.
A fertzs ellen hat, az antibiotikum-hatst segt tnyezk kztt elssorban a szervezet sajt vdekezse
emltend. Ne felejtsk el, hogy a fertzttek jelents rsze meggygyult az antibiotikum-korszak eltti idkben
is!
A sikertelensg leggyakoribb okai:
A beteg lzt nem bakterilis infekci okozza (hanem vrus, vagy a lz autoimmun betegsg vagy malignus
folyamat kvetkezmnye). Ilyenkor termszetesen csak ltszlagos sikertelensgrl van sz.
Az antibiotikum nem hat a krokozra annak termszetes vagy szerzett rezisztencija miatt. Ennek nagy a
veszlye empirikus terpiban, de elfordul clzott terpia sorn is, ha a laboratriumban kitenyszett
baktrium nem a valdi krokoz, hanem csak kontaminns vagy kolonizl trzs.
A kezdetben rzkeny krokoz a terpia folyamn rezisztenss vlt az alkalmazott antibiotikumra.
908
Krokozvlts trtnt.
Az antibiotikum nem r el megfelelen nagy koncentrcit az infekci helyn, aminek oka lehet, hogy az
antibiotikum penetrcija rossz az adott infekcis terletre, vagy aluldozrozzuk, vagy a kt ok egytt.
Nagyobb abscessus, obstrukcihoz kapcsold infekci csak ritkn gygyul sebszi vagy eszkzs beavatkozs
nlkl. Ilyen esetekben az antibiotikum-terpia csak kiegszti a kezelst.
Idegentest felletn megtapad baktriumokkal szemben az antibiotikum hatsa jelentsen cskkent, csak
kivteles esetben tudjuk a krokozt eradiklni.
A beteg slyos alapbetegsge, kora, cskkent immunitsa miatt az adekvt antibiotikum-terpia sem tudja
meggygytani az infekcit.
Az adekvt antibiotikum-terpia alapelvei
Az antimikrobs terpia oki terpia, a betegsg okt sznteti meg.
Az antimikrobs hats cljt kpez l mikroorganizmusok tulajdonsgai (gy pldul antibiotikumrzkenysge, virulencija stb.) idvel vltozhatnak, amit a terpiban figyelembe kell venni.
Az antimikrobs szerek hatsnak alapja a szelektv toxicits.
Az infekcik kezelsben alapvet, hogy krokozkban gondolkodjunk.
A hatkonysg alapfelttele, hogy az antibiotikum legyen hatkony a krokozra s kellen nagy
koncentrciban jusson el az infekci helyre.
A klnbz antibiotikum-csoportok antibakterilis hatsa, a baktericid hats intenzitsa, tartssga jelentsen
klnbzik egymstl.
Clzott terpia sorn a lehet legszkebb spektrum antibiotikumot clszer vlasztani.
Empirikus terpiban, klnsen slyos, letveszlyes infekcikban vagy ismerten multimikrobs krkpekben
szles spektrum antibiotikum alkalmazsa az elnysebb.
Alapvet szempont az antibiotikum vlasztsnl, hogy az milyen mrtkben jut el az infekci helyre.
Az a legkevsb kltsges antibiotikum-terpia, amely a leggyorsabban a legteljesebb gygyulst hozza.
Terhessgben az eddigi tapasztalatok szerint biztonsgosan alkalmazhatk a -laktmok (pldul penicillinek,
cefalosporinok), a makrolidok.
Az elsnek vlasztand antibiotikum nem azonos a leghatkonyabbal, hanem az, ami az sszes szempontot
figyelembe vve a legsszerbb terpis megkzeltst jelenti.
Az adag s az adagolsi idkz meghatrozsakor teht az antimikrobs aktivitst s a farmakokinetikt kell
figyelembe venni.
Antibiotikum-kombinci adsa akkor indokolt, ha szinergista hats rvn nagyobb klinikai hatkonysgot
tudunk biztostani, illetve az antimikrobs spektrumot szlesteni akarjuk.
A modern antimikrobs terpia stratgija: biztosan hatkony, megfelel dzis s spektrum kezd terpia,
majd ennek leptse, ha a beteg llapota javul vagy a berkez mikrobiolgiai lelet alapjn ez lehetsges, s a
terpia lehet leggyorsabb lelltsa.
2. 53. Baktriumellenes szerek

Ludwig Endre
2.1. Bta-laktm antibiotikumok

909
A legnagyobb szm s igen rtkes antibiotikum-csoport. Az els szrmazk, a penicillin felfedezst kveten
szmos penicillinszrmazkot s ms -laktm-antibiotikumcsoportot fejlesztettek ki.
A legfontosabb -laktm-antibiotikumok:
penicillinek
cefalosporinok
carbapenemek
monobactamok
Kzs hatcsoportjuk a -laktm-gyr.
Antibakterilis hatsmechanizmus. A -laktmok a baktriumsejt falra hat antibiotikumok, a hatsmd
valamennyi rszlete nem ismert. Azt tudjuk, hogy a sejtfal peptidoglikn vznak felptst gtoljk tbb
tmadsponton.
A sejt szilrd vzt keresztktsekkel sszekapcsolt peptidlncok alkotjk, felptsket enzimek vgzik. A laktmok ezekhez a peptidzokhoz ktdnek, s inaktvljk ket. A baktrium -laktm-rzkenysgt ezek a
penicillinkt fehrjk (penicillin-binding protein, PBP) hatrozzk meg; tbb ilyen fehrjt mutattak mr ki
(PBP 1a, 1Bs, 2, 3, 4, 5, 6). A -laktm kis koncentrciban a baktriumsejt morfolgiai vltozst, torz formk,
rissejtek kialakulst okozza, nagyobb koncentrciban a baktrium felolddik, elpusztul. A Gram-pozitv
baktriumok -laktm-rzkenysgnek oka, hogy sejtfaluk peptidogliknja az antibiotikum szmra
hozzfrhet, mg a Gram-negatvokt fehrjerteg vdi. A szlestett spektrum -laktmok viszont t tudnak
haladni e vdmembrnon, s gy elrik tmadspontjukat. A baktriumsejtek lzist felteheten bakterilis
enzimek, autolizinek vgzik, amelyek felszabadtst a -laktmok elsegtik.
A -laktmok farmakodinmis hatsra az idfggs jellemz. A baktrium MIC-t 28-szorosan meghalad
szrumkoncentrcinl magasabb antibiotikum-szint mr nem hoz arnyosan nagyobb baktriuml hatst.
Ugyanakkor posztantibiotikum-effektusuk rvid, a Gram-pozitvok ellen legfeljebb 12 ra, a Gram-negatvok
ellen pedig egyltaln nincs. Az idfgg baktriuml hats s a rvid vagy hinyz posztantibiotikumeffektus miatt a dozrozsi idkz mintegy 4060%-ban a MIC-et meghalad szrumszintet kell biztostani.
Figyelembe vve a -laktmok rvid felezsi idejt, ez csak gy oldhat meg, ha a teljes napi dzist 36 rszre
osztva adjuk be a betegnek. Az elv akkor is rvnyes, ha a penicillint pldul aminoglikoziddal kombinlva
adjuk.
A -laktm-csoport antibakterilis hatsnak kzs jellemzi a kvetkezk:
Rosszul penetrlnak a humn sejtek intracellulris terbe, ezrt az intracellulris patognek ellen nem vagy
csak kismrtkben hatnak.
Hatstalanok a peptidoglikn sejtfallal nem rendelkez mikroorganizmusokkal szemben.
Szinergista hatst mutatnak az aminogikozidokkal.
Bakterilis rezisztencia mechanizmusok a -laktmok ellen
-laktamz-termels. A baktriumok kpesek a bta-laktm-gyrt elhast enzimek termelsre, aminek
kvetkeztben az antibiotikum hatst veszti. Az ismert -laktamzok szma megkzelti a ktszzat, melyek
aktivitsukban, illetve spektrumukban (milyen -laktm-szrmazkokat kpesek elbontani) klnbznek. Pl. a
Stapylococcus aureus, Haemophilus influenzae ltal termelt -laktamz szubsztrtspecificitsa szk, elssorban
a penicillinek rzkenyek r, mg pl. a Pseudomonas aeruginosa s Enterobacter speciesek ltal termelt laktamzok hidrolizljk mind a cefalosporinokat, mind a penicillineket. Igen gyakori rezisztenciamechanizmus
mind a Gram-pozitvok, mind a Gram-negatvok kztt. A -laktamz-termelst kdol gn lehet
kromoszomlis, illetve extrakromoszomlis DNS-sel kzvettett tulajdonsg. Az utbbi a klnbz
baktriumspeciesek kztt (pldul plazmidon) gyorsan tud terjedni, de nem vlik lland tulajdonsgg.
Ktfehrje-vltozs. A baktrium sejtfalban lv ktfehrjk (PBP) struktrja megvltozik, ennek
kvetkeztben a -laktmok csak kevsb vagy egyltaln nem tudnak ktdni, hatkonysguk cskken vagy
eltnik (pl. meticillinrezisztens staphylococcusok, penicillin rezisztens pneumococcusok s enterococcusok).
910
Sejtfal-permeabilits cskkens. Az antibiotikum a sejtfal szerkezetnek megvltozsa miatt nem jut be a

sejtbe.
Kifel irnyul (efflux) pumpamechanizmus. A Gram-negatv baktriumokban kialakulhat egy efflux pumpa,
mely a legklnbzbb struktrj antibiotikumokat, kztk a beta-laktmokat eltvoltja a periplazmatikus
trbl.
A -laktmok ltalnos jellemzi
A -laktmok a baktrium sejtfal peptidoglikn-vznak felptst gtoljk tbb tmadsponton.
Hatstalanok a peptidoglikn-sejtfallal nem rendelkez mikroorganizmusokkal szemben.
Hatsuk a -laktm-gyr integritshoz kttt.
Farmakodinmis hatsuk idfgg, a baktrium MIC-t 28-szorosan meghalad szrumkoncentrcinl
magasabb antibiotikumszint mr nem hoz arnyosan nagyobb baktriuml hatst.
Rosszul penetrlnak a humn sejtek intracellulris terbe, ezrt az intracellulris patognek ellen nem vagy
csak kismrtkben hatnak.
Elssorban a vesn keresztl rlnek, felezsi idejk 2 ra alatt van.
Az ellenk kialakul bakterilis rezisztencia leggyakoribb mechanizmusai: -laktamz-termels, ktfehrjevltozs s permeabilitscskkens.
Szinergista hatst mutatnak az aminogikozidokkal.
Legfontosabb -laktm-csoportok: penicillinek, cefalosporinok, carbapenemek, monobactamok.
2.1.1. Penicillinek
A penicillin hossz idn t megkzeltette elkpzelsnket az idelis antibiotikumrl: baktericid, nagy
adagokban sem toxikus, szveti eloszlsa megfelel. Egyetlen komoly htrnya, hogy ersen allergizl.
A penicillint Alexander Fleming fedezte fel. 1929-ben szrevette, hogy egyik Staphylococcus kultrjt egy
szennyez pensztelep feloldotta; majd a gomba tenysztsre hasznlt tptalaj ms baktriumokra gyakorolt
l hatst is megllaptotta. A Penicillium csaldba tartoz gombrl nevezte el Fleming az anyagot
penicillinnek. Tz v mlva Florey, Chain s Abraham Oxfordban lltotta el a szisztmsan is adhat,
hihetetlen terpis rtk anyagot. A hbor miatt a penicillin ellltsa, illetve a tovbbi kutatsok tkerltek
az USA-ba, s a penicillint hamarosan beiktattk a hadsereg orvosi elltsban alkalmazott gygyszerek sorba.
A gyrtsi nehzsgeket a mlyfermentcis mdszer bevezetse oldotta meg: ekkor ugrott fel a gyrtott
penicillinmennyisg havi nhny milli egysgrl 200 trillira, azaz mintegy 150 tonnra. Az alap penicillin a
gyrtsi nehzsgek megoldsa utn a legolcsbb gygyszerek egyike lett. Fleming kiktse volt, hogy a szer
rt semmifle szabadalmi megkts nem emelheti.
Kmia. A penicillin a Penicillium notatum anyagcseretermke; ketts bta-laktm- s tiazolidingyr, melynek
6-os sznatomjhoz oldallnc kapcsoldik.
A penicillin alapvza a biolgiai aktivits hordozja: ha szerkezetben vltozs trtnik, az antibakterilis

aktivits elvsz. Az oldallncok hatrozzk meg az egyes penicillinek antibakterilis spektrumt s bizonyos
farmakolgiai tulajdonsgaikat. A termszetes penicillinek kzl csak a leghatkonyabbat, a penicillin G-t
(kristlyos penicillin, benzylpenicillin) alkalmazzuk a klinikumban.
A szemiszintetikus penicillineket gy hozzk ltre, hogy fermentcival az oldallncmentes 6-aminopenicillnsavat termelik, s ehhez csatoljk a klnbz oldallncokat. A penicillin G-t nemzetkzi egysggel
911
(NE, U) mrik: egy egysg 0,6 g kristlyos penicillin ntriumsjnak specifikus penicillinaktivitst jelenti. A
szemiszintetikus penicillineket tmegegysgekkel mrik.
A penicillineket antimikrobs aktivitsuk szerint osztjk fel, az egyes penicillinszrmazkokat az 53.1. tblzat,
spektrumukat az 53.2. tblzat ismerteti.
12.5. tblzat - 53.1. tblzat A penicillinszrmazkok felosztsa

Csoport
Gygyszer
Alappenicillinek
penicillin G, procain benzilpenicillin
benzilpenicillinek
penicillin V, penamecillin
fenoxipenicillinek
Staphylococcus
penicillinek
-laktamzzal
szemben
rezisztens oxacillin, flucloxacillin, nafcillin
izoxazolilpenicillinek
Szlestett spektrum penicillinek
ampicillin, amoxicillin
aminopenicillinek
ampicillin + sulbactam, amoxicillin + clavulansav
bta-laktamz-gtlval kombinlt aminopenicillinek
carbenicillin
karboxipenicillinek
piperacillin, ticarcillin
ureidopenicillinek
piperacillin + tazobactam
bta-laktamz-gtlval kombinlt ureidopenicillin
12.6. tblzat - 53.2. tblzat A penicillinszrmazkok antibakterilis spektruma

Krokoz Staphylococcus
Meticillin- Strep-to-rezisztens
coc-cus
Staphylo-
En-terococc us
cocco us
H.
K.
Graminfluenzae pneumoni pozi-tv
,
ae,
anae-roE. coli, P. Serratia, bok
mirabilis, Entero-
G-nega-tv
anaero bok
salmonell bacter
k,
spp.,
shigellk
P.
aeruginos
a
Antibiotikum
++
Penamecill
in
++
Oxacillin,
Penicillin
G/V
++
912
nafcillin,
methicillin
Ampicillin
/amoxicilli
n
++
++
Ampicillin ++
+
sulbactam
++
++
++
Piperacilli
n
++
++
++
Piperacilli ++
n
+
tazobactam
++
++
++
++
Amoxicilli
n
+
clavulansa
v
Antimikrobs hatsspektrum. A penicillin bevezetsekor a Staphylococcus aureus trzsek 80%-a

penicillinrzkeny volt; az Oxford trzset 0,02 E/ml gtolta! A szles kr penicillinhasznlat sorn az rzkeny
trzsek arnya cskkent. Ma a terleti fertzsekbl kitenysztett staphylococcusok 8090%-a, a krhzi
trzsek 9599%-a penicillinrezisztens. Ezek a trzsek penicillinzt termelnek, inaktivljk a penicillint, az
ampicillint s a tbbi, szlestett spektrum ksztmnyt is. A penicillinzstabil szrmazkok meticillin
(toxicitsa miatt mr hossz vek ta nem hasznljuk), oxacillin, flucloxacillin, nafcillin hatkonyak e trzsek
ellen.
Az elmlt vtizedben vilgszerte jelentsen n a meticillin/oxacillin rezisztens Staphylococcus aureus (MRSA)
s meticillin/oxacillin-rezisztens S. epidermidis (MRSE) elfordulsa. Ez a rezisztencia kromoszomlis eredet,
a penicillinkt fehrjk megvltozsn alapszik, az sszes -laktmmal szemben rezisztencit jelent.
A Streptococcus pneumoniae trzsek tlnyom tbbsge a nyolcvanas vek vgig igen kis koncentrcij
penicillinnel gtolhat volt, ritkn fordultak el mrskelten rezisztens trzsek. Jelenleg vilgszerte szlelik
rezisztens (MIC 2 mg/l fltt) pneumococcus trzsek megjelenst.
Az E. faecalis fejldst mind a penicillin, mind az ampicillin gtolja, de a baktrium letben marad. A
baktericid hats kifejtshez a penicillint aminoglikoziddal kell egytt adni.
A Gram-negatv coccusok eredetileg igen rzkenyek voltak penicillinre. A Neisseria meningitidis rzkenysge
ma is vltozatlan, azonban a N. gonorrhoeae trzsek kztt terjed a -laktamz-termelsen alapul rezisztencia.
Eurpban a gonococcus trzsek mintegy 20%-a penicillinrezisztens, de pldul Dlkelet-zsiban 100%-uk az.
A Pasteurella multocida arnylag gyakran elfordul, kevss ismert baktrium, a kutya-, macskaharapsbl
szrmaz sebfertzs okozja. Rendkvl penicillinrzkeny, az infekci penicillinre gyorsan gygyul.
Gram-negatv plck: Az E. coli, P. mirabilis trzsek msodlagos rezisztencija miatt az ampicillin hatsa
ellenk igen jelentsen cskkent, salmonellk, shigellk ampicillinrezisztencija fldrajzi terletek szerint
vltoz, de elg gyakori ahhoz, hogy empirikus terpira ampicillint ne alkalmazzunk. Indolpozitv proteusok,
klebsiellk, enterobacterek ampicillinre rezisztensek; a tovbb szlestett spektrum ureidopenicillinekre viszont
rzkenyek lehetnek.
A Haemophilus influenzae haznkban mintegy 1015%-a -laktamz-termel, aminopenicillinre rezisztens.
Az anaerob baktriumok kzl a szjflra, a clostridiumok s a bacteroidesek j rsze rzkeny penicillinre. A
B. fragilis viszont, a hasi fertzsek legfontosabb anaerob krokozja -laktamzt termel, penicillinrezisztens.
913
Farmakokinetika. Az eredeti penicillinmolekula savrzkeny, a gyomorban elbomlik, szjon t adva nem

hatsos. Im. injekcibl jl felszvdik. Nagy adagokat vnsan, leginkbb infziban juttatunk be a
szervezetbe. A penicillin a keringsbl gyorsan eloszlik a szvetek extracellulris terben; intracellulrisan
minimlis mennyisg mutathat ki. A kzponti idegrendszerbe (agy, liquor), szembe, prostatba csak gyullads
esetn jut, letokolt tlyogba egyltaln nem. Az epe penicillinszintje a szrumnak 510-szerese. A placentn a
penicillin thalad, a magzatban az anya vrszintjnek mintegy 60%-t ri el, az anyatejben is megtallhat. A
szervezetben a beadott penicillin egy rsze elbomlik, a -laktm-gyr megnylik, hatstalan penicilloilsav
keletkezik.
A penicillin kirlsnek f tja a vese: glomerularis szrssel s tubularis aktv kivlasztssal kerl a vizeletbe.
Itt az aktv penicillin koncentrcija a szrumnak mintegy hsszorosa; a bevitt adag 5070%-a vltozatlan
formban, 3040%-a pedig inaktv penicilloilsavknt mrhet.
Az egyes penicillinszrmazkok farmakolgija eltr: nagy rszk kizrlag parenteralisan hatsos. A szjon t
adhat ksztmnyek kzl a penicillin V kielgten, a penamecillin, az oxacillin, az ampicillin gyengn
szvdik fel; biolgiai felhasznlhatsguk alig 50%. Az amoxicillin felszvdsa igen j, magasabb vrszintet
r el, mint az ampicillin, s kevsb zavarja a blflrt.
Az egyes szrmazkoknak az epbe trtn kivlasztsa klnbz: az ampicillin epeszintje a szrumnak 10
20-szorosa.
A penicillinek kirlsi flideje fl s msfl ra kztt vltozik; veseelgtelensgben meghosszabbodik, de
adagcskkentsre csak 30 ml/min alatti kreatinin-clearance esetn van szksg. Haemodialysis jl, peritonealis
kevsb tvoltja el a penicillineket a szervezetbl; az ersen fehrjhez kttt oxacillin nem dialyzldik.
jszlttek lassabban, kisgyermekek gyorsabban rtik a penicillineket, mint a felnttek ez hatrozza meg az
adagolst e korcsoportokban.
A penicillinszrmazkok nhny fontos kinetikai paramtert s dozrozst a 53.3. tblzat mutatja
12.7. tblzat - 53.3. tblzat Penicillinszrmazkok nhny kinetikai jellemzje s

dozrozsa
Generikus Adott dzis mellett elrt
nv
cscskoncentrci
(felszvds
%-ban
dzis
szrumoralis
cscs
bevitelnl) (mU, g)
(g/ml)
t
normlis
vese-
1/2
tlagos
dzis (g)
napi
funkci/anu max.
ria (ra)
Veseelgtelensgben
dzisintervallumok (ra) HD
utni
dzis (g)
Cl cr 8050 Cl cr < 10
(ml/min)
Penicillin G 0,4 mU per 0,5 U/ml

(1530)
os
20
2 mU/2 ra
iv.
0,40,9/620 per os: 4 46

0,51 4
0,52 mU/
0,5 mU
46 ra
iv.: 46
14
mU
mU
24
4 0,25 6
0,5
Penicillin V 0,5 per os

(6073)
4,96,3
0,5/710
Oxacillin
(3035)
0,5 per os
2,63,9
0,30,8/0,5 per os: 46 46

2
0,51 4
0,5 iv.
5263
iv.: 46
914
0,25
46
szoksos
dozrozs
0,5-2 12
Ampicillin
(3055)
0,5 per os
36
2,0 iv.
47,6
0,71,4/7,4 per os: 4 46

21
0,250,5
4
12
0,252
1216
0,250,5
iv.: 46
0,52 12
Amoxicillin 0,5 per os
(7492)
5,511
0,71,4/7,4 per os: 3 8

21
0,250,5
1,5
iv.: 3
0,251 3
Ampicillin/s 1,5 iv.

ulbactam
4071
1/9
iv.: 4 1,5 68
3 12
24
(ampicillin)
Amoxicillin 0,5 per os
/clavulansav
3,74,8
1,11,3/7,5
per os: 3 8
0,250,5
1,5
1
telt, 0,25
majd
0,5
0,5/24 ra
iv.: 34 1
6
(amoxicillin
)
Piperacillin 2 iv.
159615
4 iv.
389484
Piperacillin/ 4,5 iv.

tazobactam
224
0,61,3/2,1 46 34 46
6
24
12
1, majd 2/8
ra
0,71,1/1,9 34 2,25 68
3,5
4,5 13,5g
4,5 /12
2,25
Clcr: kreatinin = clearance

HD: haemodialysis
mU: milli nemzetkzi egysg
Mellkhatsok. A penicillincsoport atoxikus, de nem mellkhatsmentes. Leggyakoribb nemkvnatos hatsa
az allergia.
Penicillinallergia. Az anamnzis gondos felvtele igen fontos, mert gyakran kiderl, hogy a penicillinallergiadiagnzis tves volt. Pldul a brkitsek nem a penicillinadssal fggtek ssze, a beteg azta kapott
penicillinksztmnyt allergis reakci nlkl stb. A krds tisztzsa igen fontos: nem csak akkor kvetnk el
hibt, ha penicillinallergis betegnek penicillinszrmazkot adunk, hanem akkor is, ha a betegre indokolatlanul
stjk r a penicillinallergia blyeget, s megfosztjuk egy fontos antibiotikum hasznlatnak lehetsgtl.
A penicillinre adott allergis reakcik a penicillin bomlsi termkei ellen keletkez antitesteknek ksznhetk.
Az IgG s IgM tpus antitestek vltjk ki a ksi reakcikat, fleg urticarit, mg az IgE anaphylaxis reakcit
okoz. A ksi reakcik gyakorisga 15%, az anaphylaxis reakci pedig 0,0040,015%.
Aminopenicillin-kezelsek esetben viszonylag nagy gyakorisggal fordul el morbilliform rash (69%), amely
szinte trvnyszeren jelentkezik (7090%) EBV vagy CMV okozta infekci, illetve allopurinol egyttadsa
mellett. rtalmatlan jelensg, a kezels folytatsa mellett is elmlik.
915
A penicillin G-re kialakult allergia az sszes tbbi penicillinszrmazkra is vonatkozik. Keresztallergia

dokumentlhat a carbapenem csoportba tartoz imipenemmel is. A cefalosporinokkal val keresztallergia
valsznsge kicsi, az eddigi adatok alapjn 10% alatt van.
A klinikai gyakorlatban alkalmazott brprba csak az IgE tpus antitestek, teht a korai, anaphylactoid reakci
lehetsgnek tisztzsra szolgl, a ksi reakcik, urticaria stb. keletkezsnek valsznsgre semmifle
informcit nem ad. Amennyiben a beteg anamnzisben penicillinre egyrtelm korai allergis reakci
szerepel, penicillinnel vgzett brprba sem javasolt, a beteget clszer ms, nem -laktm tpus
antibiotikummal kezelni. Ha a beteg anamnzisben ksi tpus allergia szerepel, vagy anamnzise
bizonytalan, brprbt lehet vgezni. Negatv anamnzis betegek esetben a jelenlegi llspont szerint a
brprba elvgzse nem javasolt.
A brprba csak akkor informatv, ha megfelel mdon s az elrt kontrollokkal egytt vgzik:
1.Elszr skarifikcis prba 10 000 NE/ml koncentrcij penicillinoldattal.
2.Amennnyiben ez negatv, 0,2 ml 1000 NE/ml koncentrcij oldat intradermalisan.
3.Amennnyiben ez negatv, 0,2 ml 10 000 NE/ml koncentrcij oldat intradermalisan.
Kontrollok:
1.Negatv kontroll: az old anyag (fiziolgis s).
2.Pozitv kontroll: hisztamin (0,01 mg hisztamin bzis/ml).
3.Pozitv kontroll: morfin szulft (0,1 mg/ml).
Ha a kontrollok nem a vrt eredmnyt adjk, a teszt-antibiotikum eredmnye sem rtkelhet. A jl vgzett
prba specifitsa magas: a vizsglatok szerint negatv brpba esetn 99% a valsznsge annak, hogy a
betegnl nem alakul ki IgE medilta anaphylactoid reakci.
Hematolgiai reakcik. 15%-ban fordulnak el haemolyticus anaemia, immunthrombocytopenia formjban.
Epilepszia. Epileptogn valamennyi penicillinfajta lehet, de grcsroham csak extrm magas szrum- s
liquorszint esetn lp fel, rendszerint beszklt vesefunkci mellett. A rohamok a penicillin elhagysra azonnal
megsznnek.
tmeneti transzaminzszint-emelkeds. Oxacillin s carbenicillin adsa sorn elfordult.
Gastrointestinalis tnetek. Oralis ampicillin dysbacteriosist, hasmenst, rendkvl ritkn pseudomembranosus
colitist okozhat.
A nagyszm, de ritkn elfordul mellkhatsok ellenre is a penicillincsoportot tekintjk legbiztonsgosabb
antibiotikumainknak.
2.1.1.1. A penicillinek klinikai alkalmazsa
Penicillin G, prokain-penicillin, penicillin V, penamecillin. Vltozatlanul hatkonyak a Streptococcus
pyogenes ellen, a staphylococcusokkal szemben viszont gyakorlatilag hatstalanok. Az elmlt 15 v sorn a
Streptococcus pneumoniae trzsek jelents rsznek (gyermekek sinusitisbl, otitisbl nyert izoltumok
mintegy 2040%-a, felnttkori pneumonikbl kitenysztett trzsek 515%-a) rzkenysge cskkent a
penicillinre s a tbbi -laktm antibiotikumra. A clostridiumok, treponemk, Actinomyces speciesek
vltozatlanul rzkenyek. A Neisseriagonorrhoeae mintegy 15%-a rezisztens penicillinre.
Legfontosabb indikcii:
A csoport Streptococcus(Streptococcus pyogenes) okozta infekcik: tonsillopharyngitis, erysipelas, cellulitis
(toxikus shock syndroma), endocarditis.
Lues, actinomycosis, Lyme-kr.
Anaerob streptococcusok, clostridiumok okozta br-lgyrsz infekcik (gzgangraena, leptospirosis).
916
Slyos esetben vagy kezd terpiban ltalban a parenteralis kezelst clszer elnyben rszesteni, az oralis
formra ksbb t lehet trni. Nagy dzis parenteralis penicillinterpinl a napi dzist 46 rszre elosztva kell
beadni. Beszklt vesefunkci esetn a dzist cskkenteni kell.
Oxacillin, nafcillin, flucloxacillin. Kmiai szerkezetknl fogva stabilak a staphylococcusok ltal termelt laktamz enzimmel szemben, egyetlen indikcis terletk a felttelezett vagy bizonytott Staphylococcus
infekci. MRSA, MRSE trzsek ellen nem hatnak.
A methicillint mellkhatsai miatt mr nem hasznljuk.
Aminopenicillinek (ampicillin, amoxicillin). Szlestett spektrum penicillinszrmazkok, melyek a
Streptococcus, enterococcus-ellenes aktivits mellett hatkonyak E. coli, H. influenzae, Proteus mirabilis,
salmonellk, shigellkkal szemben. Jl hatnak a Listeriamonocytogenesre.
Az ellenk kialakult bakterilis rezisztencia (E. coli 40%, H. influenzae 15%, M. catarrhalis 95%) miatt mra
mr nmagukban adva alkalmazhatsguk jelentsen cskkent.
Az ampicillin s az amoxicillin antibakterilis hatkonysga azonos: az ampicillin rosszul, az amoxicillin jl
szvdik fel a bltraktusbl, ezrt per os terpira az amoxicillin javasolt.
Indikcis terletk az enyhe s kzpslyos lgti infekcik (pldul otitis media), B csoport
Streptococcus,Listeria monocytogenes okozta infekci (pldul meningitis). A Streptococcus pneumoniae ellen
a legjobban hat penicillinszrmazk. Kiemelt fontossg indikcijuk az enterococcus-infekci (slyos esetben
aminoglikoziddal kombinlva).
Ureidopenicillinek. Kzlk ma mr csak a piperacillint alkalmazzk, ezt is elssorban tazobactammal
kombinlt formjban. A piperacillin szles spektrum, a Pseudomonas aeruginosa ellen is hatkony
antibiotikum, de a msodlagos rezisztencia miatt hatsa nmagban jelentsen cskkent.
-laktamz-gtlval kombinlt pencillinek
-laktamz-gtlval kombinlt aminopenicillinek (ampicillin + sulbactam, amoxicillin + clavulansav). A laktamz-gtlk (gy clavulansav, sulbactam, tazobactam) olyan sajt antibakterilis hatssal nem rendelkez
vegyletek, amelyek affinitsa a bakterilis -laktamz enzimhez sok szzszor nagyobb, mint a
penicillinszrmazkoknak. Az antibiotikum s a -laktamz-gtl egyttadsakor az utbbi lekti a roncsol
enzimet, az aminopenicillinek ki tudjk fejteni hatsukat. Elsdleges alkalmazsi terletk a kzpslyos lgti,
hgyti infekcik, br-lgyrsz fertzsek (llatharaps), cholecystitis.
-laktamz-gtlval kombinlt ureidopenicillin (piperacillin + tazobactam). A piperacillin/tazobactam
kombinci hatkony a Gram-pozitv coccusokra (kivtelek a methicillinrezisztens staphylococcusok s az
Enterococcus faecium), a blbaktriumok tbbsgre, Pseudomonas aeruginosa trzsekre s az anaerobokra.
Rezisztencit az n. kromoszomlis I. osztly -laktamzt termel nozokomilis Gram-negatvok (pldul
Serratia marcescens, Enterobacter spp, Pseudomonas aeruginosa) rszrl vrhatunk.
A szles Gram-pozitv s Gram-negatv aerob s anaerob spektrum alapjn elssorban polimikrobs
infekcikban s slyos nozokomilis infekcikban javasolhat.
A penicillinek klinikai alkalmazsa
A streptococcusokkal szemben az els vlasztand antibiotibiotikumok.
Staphylococcus infekciban, amennnyiben a krokoz rzkeny, az elsnek vlasztand antibiotikum az
oxacillin (vagy szrmazka).
Az ampicillin s az amoxicillin kztt csak az a klnbsg, hogy az elbbi szjon t adva rosszul, mg az
utbbi jl szivdik fel.
Enterococcus infekciban az elsnek vlasztand antibiotikum az ampicillin.
A -laktamz-gtlval kombinlt penicillinszrmazkok azrt hatkonyabbak, mert a msodlagos rezisztencia
kivdsvel visszalltjk a penicillinszrmazk eredeti hatkonysgt.
917
Penicillinallergia kimutatsra csak a lert mdon vgzett prba eredmnye hasznlhat, a mai ltalnos
gyakorlatban vgzett skarifikcis prbk vgzse rtelmetlen.
Amennyiben a beteg anamnzisben anaphylactoid reakci vagy egyb slyos korai allergis reakci szerepel,
helyesebb -laktm helyett ms antibiotikumot adni.
2.1.2. Cefalosporinok
A cefalosporinok szles spektrum, baktericid hats, j farmakokinetikj, nem toxikus antibiotikumok; a
penicillinnl kevsb allergizlnak, szles antimikrobs hatsspektrumuk s atoxicitsuk kvetkeztben nagy
npszersgre tettek szert.
Az els cefalosporint Brotzu 1945-ben izollta egy szennyvzcsatornbl kitenysztett gombbl
(Cephalosporium acremonium, ma Acremonium Brotzu). Kzel hsz v telt el, mg az els, gygyszerknt
alkalmazott szrmazk, a cefalotin forgalomba kerlt a kvetkez kt vtizedben azonban hihetetlen
mennyisg j cefalosporint szintetizltak.
Kmia. A cefalosporinok a penicillinekhez hasonl szerkezet, -laktm-vegyletek. Az alapvegylet, a 7amino-cefalospornsav (7-ACA) dihidrotiazin- s laktm-gyrbl ll; a 7-es sznatomra kapcsolt oldallncok
fokoztk egyes szrmazkok bta-laktamz-stabilitst s gy antimikrobs hatkonysgt a Gram-negatv
plck ellen. A 3-as helyre kerl oldallncokkal a farmakokinetikai tulajdonsgok javthatk. A ma alkalmazott
szrmazkok felosztst a 53.4. tblzat mutatja.
12.8. tblzat - 53.4. tblzat A cefalosporinszrmazkok felosztsa

Generci
1. generci
2. generci
3. generci
Alkalmazs
parenteralis
oralis
cefalotin
cefalexin
cefazolin
cefadroxil
cefamandol
cefaclor
cefuroxim
cefuroxim-axetil
cefoxitin
cefprozil
cefotaxim
ceftriaxon
ceftizoxim
cefoperazon
ceftazidim
4. generci
cefepim
918
Hatsmechanizmus. A cefalosporinok, akrcsak a penicillinek, a baktriumsejtfal felptst akadlyozzk a

PBP-hez (penicillinkt fehrje) val ktdskkel. Az 1. genercis szrmazkok legersebben a
staphylococcusok PBP-jeihez ktdnek, mg a 2. s mg inkbb a 3., 4. generci tagjai a Gram-negatv plck
PBP-je irnti affinitssal tnnek ki.
A cefalosporinok ellenllnak a Staphylococcus ltal termelt -laktamz hatsnak; a 2. s 3. genercis
szrmazkok fokozd mrtkben stabilak a Gram-negatv plck -laktamzaival szemben is. A B. fragilis laktamza a legtbb cefalosporint bontja, csak a 7--metoxi-szrmazkokat (pldul cefoxitin) nem; e szerek
anaerob fertzsekben s trsfertzsekben igen hasznosak.
Antimikrobs hatsspektrum. A cefalosporinokat megjelensk idpontja s meghatroz tulajdonsgaik
szerint genercikba soroljk. Az egyes genercik hatsspektruma eltr egymstl, de az azonos genercihoz
tartoz ksztmnyek spektruma hasonl, mint ez a 53.5. tblzatban lthat. A genercikon belli eltrsek
nem nagyfokak, de klinikai szempontbl jelentsek. E tblzat ltalnos tjkoztatsul kvn szolglni; nem
ptolja az egyes krokozk antibiotikum-rzkenysgnek meghatrozst.
12.9. tblzat - 53.5. tblzat A cefalosporinok antimikrobs spektruma

Krokoz Sta
phylococ-
Staphylo- Strep-to- En-
Anae-ro
bok,
coccusok coc-cu
sok
MRSA
EnteroB.
fra- (H.
gilis
influenza bacter
spp.,
e,
cu sok
te rococ-cu
sok
MRSE
Gramnegatv
E. coli,
S. marc,
Pseu-do- Mycoplas ma
mo nas
spp.,
aeru-gino Chla-my
sa
dia spp.
Acineto-
Klebsiell bacter
spp.
a spp.,
Salmonel
la,
Shigella
spp.)
Antibiotikum
++
+/
++
++
Cefamand ++
ol
++
++
Cefoxitin ++
++
++
Cefotaxi
m
++
++
Cefalexin ++
Cefadroxi
l
Cefazolin
Cefaclor
Cefuroxi
m
Ceftriaxo
919
n
Cefoperaz +
on
++
++
Ceftazidi
m
++
++
Ceftibute
n
++
++
++
++
Cefixim
Cefepim
: nem vagy csak alig hatkony

: klinikailag nem relevns hats vagy csak egy-egy szrmazk hatkony
+: hatkony
++: kifejezetten hatkony
Staphylococcusok ellen az els genercis szrmazkok a legaktvabbak, de a msodik genercihoz tartoz
cefamandol s cefuroxim is jl hasznlhat Staphylococcus fertzsek kezelsre. A harmadik generci kisebb
Staphylococcus-ellenes hatssal rendelkezik. A meticillin-rezisztens staphylococcusok cefalosporinokra is
rezisztensek.
A Streptococcus pyogenes s a Streptococcus viridans, tovbb a penicillinrzkeny pneumococcus trzsek
ellen valamennyi cefalosporin aktv. A penicillinrezisztens pneumococcusok ellen a cefalosporinok hatkonyak,
de a MIC-rtkek magasabbak. A penicillinre mrskelten rzkeny trzsek ellen jl hat a 2. genercis
cefuroxim is, a penicillinre magas rezisztencit mutat trzsek csak 3. genercis szrmazkokkal (cefotaxim s
ceftriaxon) vagy mg azokkal sem kezelhetk.
Az E. faecalis minden jelenleg elrhet cefalosporinra rezisztens.
A Gram-negatv coccusok (N. meningitidis, N. gonorrhoeae) ellen a 2. s 3. genercis cefalosporinok
hatkonyak.
A H. influenzae trzsek rzkenyek a 2. s 3. genercis cefalosporinokra. A Gram-negatv blbaktriumok
kzl az E. coli, a P. mirabilis s a Klebsiella trzsek jelents rsze rzkeny az 1. genercis cefalosporinokra,
nagyobb rszk a 2. s gyakorlatilag valamennyi a 3. genercisokra, igen alacsony MIC rtkekkel.
Az Enterobacter, a Citrobacter, a Serratia s az indol-pozitv Proteus speciesek vltozan rzkenyek
cefotaximra, ceftriaxonra, ceftazidimre, br egyes izoltumok ellen magas gtlkoncentrcik szksgesek.
A Pseudomonasaeruginosa ellen a cefoperazon nagyobb (3264 mg/l), a ceftazidim s a cefepim kisebb (8
mg/l) gtl koncentrciban hat. Az elbb emltett cefepimet a 4. genercis cefalosporinok kz soroljuk.
Antibakterilis spektrumuk kiegyenltettebb a 3. genercisoknl: jobban hatnak a staphylococcusokra, s
nagyobb -laktamz-stabilitssal rendelkeznek.
Az anaerob baktriumok kzl a szjflrhoz tartozk valamennyi cefalosporinra, a B. fragilis trzsek 8090%a cefoxitinra rzkeny.
Farmakokinetika. A szjon t szedhet ksztmnyek jl felszvdnak, a szrumban, lgutakban, vizeletben
terpis szintet rnek el.
Az 53.6. tblzat az egyes cefalosporinok farmakokinetikai jellemzit mutatja. A parenteralis szrmazkok
ltalban iv. kerlnek alkalmazsra, az 1 g utn elrhet szrumszintek tbbszrsen tlhaladjk az rzkeny
krokozk gtlshoz szksges koncentrcit. A 2. genercis ksztmnyek szveti penetrcija j, a 3.
920
genercisok kitn, terpis szint mrhet a tdben, a lgutakban, a brben, a lgyrszekben, st olyan rossz
tramls szervekben is, mint a csont.
12.10. tblzat - 53.6. tblzat A cefalosporinszrmazkok nhny kinetikai jellemzje

s dozrozsa
nv
(felszvds cscskoncentrci
%-ban
dzis
oralis
bevitelnl)
(g)
szrumcsc
s
t
1/2 tlagos
normlis
dzis (g)
vesefunkci/
anuria (ra) napi
max.
Veseelgtelensgben
dzis
Cl cr 8050 Cl cr < 10
(g)
(ml/min)
utni
(g/ml)
Cefalexin
(100)
0,5 per os
1518
0,51,2/530 4 0,251 6
2
2448
0,251
Cefazolin
1 iv.
188
1,22,2/18
36
34 0,52 8
6
1824
0,250,5
Cefadroxil
(100)
0,5 per os
1018
1,12/2025 12 0,51 1224

2
36
0,51
Cefoxitin
1 iv.
110125
0,7/1322
34 12 812
8
0,51/12
48
12
Cefuroxim
(3752)
0,5 per os
1,2/15
0,25/24 ra 0,75
0,75 iv.
51,1
23
per os: 12
0,1251,5
1 per os iv.: 8
4,5 iv.
0,75/24 ra
Cefamandol 1 iv.
139
0,6/11
iv.: 63 6
0,52 8
0,51/12
0,51
Cefaclor
(52)
0,5 per os
1315
0,51/2,8
per os: 3 8
0,250,5
1,5
0,250,5
Cefprozil
(95)
0,5 per os
8,210,4
0,91,5/5,9
12 0,25 1224
0,5
50%/
Cefotaxim
1 iv.
102,4
0,91,7
iv.: 23 812
0,52 12
24
0,52
2 iv.
241,1
1,42/11,9
35
iv.:32 1 812
2 6
0,5/2448
1 g
majd
Ceftazidim 1 iv.
2 iv.
69
1224 ra
telt,
159185
1 g utna
Ceftriaxon
1 iv.
123150
2 iv.
223276
5,410,9/12,218,2
12 0,52 1224
4
921
1224
semmit
3,7
2,44/11,5
1 0,4 g 24
0,4
48
semmit
Cefoperazo 1 iv.
n
153
1,9/2,2
iv.: 24 612
12 12
612
HD
utn
adand
Ceftibuten
(80)
0,4 per os
15
1,52,9/18
29
per os: 12 1224

0,20,4
0,6
0,1/24
0,4
Cefepim
1 iv.
81,7
2/13,5
iv.: 32 1224
0,52 6
0,250,5/24 0,25
Cefixim
(3050)
Cl
cr
0,4 per os
: kreatinin-clearance
HD: haemodialysis
Az epben valamennyi parenteralis ksztmny koncentrcija elegend a terpis hats elrshez. A
cefotaxim, a ceftriaxon s a ceftazidim a liquorban a legtbb meningitist ltrehoz krokoz MIC-rtknek
tbbszrst ri el, ami magyarzza e szerek kivl hatst meningitisben.
A modern cefalosporinok kirlsi flletideje 1 s 2 ra kztt van, ennek megfelelen 812 rnknti
adagolst ignyelnek. Kivtelesen hossz a ceftriaxon flletideje: 68 ra, ami 24 rnknti adagolst tesz
lehetv.
Az egyes szrmazkok klnbz mrtkben ktdnek a szrumfehrjkhez, gy a kering aktv frakci
mrtke is vltoz: mg a cefamandol, cefoxitin, ceftriaxon s cefoperazon szrumkoncentrcijnak 430%-a
aktv, addig a cefotaxim s ceftazidim szintjnek 7080%-a az.
A cefalosporinok kzl a cefotaxim rszben metabolizldik. A cefalosporinok tbbsge vltozatlanul, a vesn
t, filtrci s szekrci tjn rl ki, slyos veseelgtelensgben (30 ml/min alatti clearance) adagjuk
cskkentend. A ceftriaxon felerszben, a cefoperazon tbb mint ktharmadrszben az epn t vlasztdik ki: e
kt szrmazk adagjt csak egyidej vese- s mjelgtelensgben kell cskkenteni.
A nagy molekulatmeg, ers fehrjektds ceftriaxon s cefoperazon kivtelvel a cefalosporinok 2050%ban haemodialysissel kiszrhetek, dialysis utn kiegszt adag szksges.
Mellkhatsok. A cefalosporinok nem toxikusak, a mellkhatsok ugyan sokflk, de ritkk, elfordulsuk 1
10% kztt marad.
Allergis jelensgek (urticaria, morbilliform kits, eosinophilia, szrumbetegsg). A betegek 12%-ban
szlelik. Penicillinallergisok mintegy 10%-a tlrzkeny cefalosporinokra is. Ha a beteg anamnzisben
penicillinanaphylaxia szerepel, akkor cefalosporin adsa kerlend. Ha a javul beteg ismt lzass vlik,
gygyszerlz lehetsgre ajnlatos gondolni.
Gyomorbl panaszok, hasmens. Fleg az epn t nagy tmnysgben kivlasztd ksztmnyek
(cefoperazon, ceftriaxon) okoznak ilyen mellkhatst.
Hematolgiai reakcik. Coombs-pozitvits 12% krl mutathat ki, haemolyticus anaemia, granulocytopenia,
thrombopenia mg ritkbban.
Az N-metil-tiometil-tetrazolil (NMTT) szrmazkok (cefamandol, cefoperazon) tartsan magas vrszint esetn
hypoprothrombinaemit okozhatnak. Az emltett oldallnc egyik metabolitja akadlyozza a protrombin
ellltst.
Disulfiramszer hats. Ezrt s az alkoholintolerancirt mely cefamandol-, cefoperazonkezels sorn
szlelhet az NMTT-oldallnc egy msik metabolitja felels.
Egyb mellkhats. A ceftriaxon erteljes fehrjektdse kvetkeztben kora- s jszlttekben a bilirubin
fehrjektst gtolja, szabad szintjt emeli, magicterus kifejldst elsegtheti. Ugyancsak ceftriaxon adsa
922
utn szleltk n. pseudocholelithiasis vagy sludge (salak) kpzdst az epehlyagban; fleg gyerekekben
fordul el, hnyingerrel, hnyssal, epetji rzkenysggel jr. A tnetek a kezels befejezse utn fokozatosan
visszafejldnek.
Adagols. Az egyes ksztmnyeket farmakokinetikai tulajdonsgaik szerint adagoljk.
2.1.2.1. Az egyes cefalosporinszrmazkok klinikai alkalmazsa
Els genercis cefalosporinok
Els genercis parenteralis cefalosporinok (cefazolin). Kivl Gram-pozitv coccusok (Staphylococcus,
Streptococcus) elleni aktivitssal rendelkezik, indikcis terlete a steril, sterilkontaminlt mttek
antibiotikum-profilaxisa, otthon szerzett br-, lgyrsz-infekcik.
Els genercis oralis cefalosporinok (cefalexin,cefadroxil). Antibakterilis hatsuk a parenteralis
szrmazkokval megegyezik, az otthon szerzett lgti infekcikban gyakori Haemophilus influenzae s a
penicillinre cskkent rzkenysg Streptococcus pneumoniae ellen aktivitsuk gyenge. Enyhe otthon szerzett
lgti, hgyti, br-, lgyrsz-infekcikban alkalmazhatk.
Msodik genercis cefalosporinok
Msodik genercis parenteralis cefalosporinok (cefamandol,cefuroxim,cefoxitin). Az els genercisokhoz
kpest kifejezettebb aktivits a Gram-negatvok ellen, megtartott Gram-pozitv elleni hatkonysg jellemzi a
cefamandolt s a cefuroximot. A H. influenzae ellen a cefuroxim hatkonyabb, felezsi ideje hosszabb.
Kzpslyos lgti, hgyti infekcikban, cholecystitisben, br-, lgyrszinfekcikban alkalmazzuk. A kt
ksztmny kzl ma mr elssorban a cefuroximot hasznljuk, amelynek alkalmazsa egyszerbb s kevesebb
a mellkhatsa. Ismeretlen eredet slyos nozokomilis infekcikban alkalmazsuk monoterpiban nem
javasolhat, csak ms antibiotikumokkal, pldul aminoglikozidokkal vagy anaerobok elleni aktivitssal
rendelkez gygyszerekkel kombinciban.
A cefoxitin elklntst az indokolja, hogy jelents Gram-negatv anaerobok (pldul Bacteroidesfragilis)
elleni aktivitssal is rendelkezik, ezrt enyhekzpslyos polimikrobs infekcikban vagy azok profilaxisban
nmagban is alkalmazhat.
Msodik genercis oralis cefalosporinok (cefaclor,cefuroxim-axetil,cefprozil). A cefuroxim-axetil a
cefuroxim oralisan adhat formja, ugyanazon antibakterilis aktivitssal. A cefaclor kevsb hatkony a H.
influenzae ellen, mint a cefuroxim. A cefprozil hatserssgben a cefaclor s a cefuroxim kztt ll. A
penicillinre mrskelten rzkeny pneumococcusokkal szemben csak a cefuroxim s a cefprozil rendelkezik
megfelel hatkonysggal. Indikcis terletk a parenteralis ksztmnyekvel azonos. A cefuroxim
parenteralis s oralis formja lehetv teszi a szekvencilis terpia alkalmazst.
Harmadik genercis cefalosporinok
Harmadik
genercis
parenteralis
cefalosporinok
(cefotaxim,ceftriaxon,cefoperazon,ceftazidim).Hatkonyabbak a Gram-negatv baktriumok ellen, mint az 1.
s 2. genercis szerek, kevsb hatnak a Gram-pozitv coccusok, klnsen a Staphylococcus aureus ellen.
Igazi klinikai jelentsgket a kivl Gram-negatv-ellenes aktivits, az igen j szveti penetrci, az elrhet
nagy liquorkoncentrci adja, a kzpslyosslyos infekcik kezelsre alkalmazhat antibiotikumok. A
cefotaxim s a ceftriaxon antibakterilis hatkonysga azonos, leginkbb ezek tartottk meg akitivitsukat a
Gram-pozitvok ellen. A kt vegylet kztt klnbsg csak farmakokinetikjukban van: a cefotaxim gyorsan
eliminldik, ezrt naponta tbbszr (34 alkalommal) adand, mg a ceftriaxon lass kivlasztdsa napi
egyszeri alkalmazst tesz lehetv. Mind a kt vegylet alkalmas bakterilis meningitisek kezelsre.
Klns rtkk, hogy a penicillinre rezisztens Streptococcus pneumoniae trzsek viszonylag rzkenyek
maradtak velk szemben, emiatt a slyos, mr elkezelt otitisek, pneumonik s nem utolssorban a
meningitisek gygytsban javasoltak. A Pseudomonas aeruginosa ellen nem hatnak. Indikcis terletk
szles, kzpslyosslyos otthon szerzett s nozokomilis infekcikban, specilis indikcikban (gonorrhoea,
Lyme-kr stb.) adhatk.
A ceftazidim a legjobb Pseudomonas aeruginosa ellenes aktivitssal rendelkez cefalosporinszrmazk,
ugyanakkor a Gram-pozitv coccusok (staphylococcusok, streptococcusok) ellen hatsa jval gyengbb. A
923
ceftazidim elssorban az intenzv osztlyok, cskkent immunits betegekkel foglalkoz osztlyok

antibiotikuma.
Harmadik genercis oralis cefalosporinok (cefixim,ceftibuten).Elssorban Gram-negatv baktriumok ellen
hat szrmazkok, melyek kivteles -laktamz-stabilitssal rendelkeznek, hatsuk gyengbb a Grampozitvokra. A cefixim s a ceftibuten viszonylag lass elimincija miatt naponta egyszer adhat. Indikcis
terletk a per os kezelhet, Gram-negatvok okozta lgti s hgyti infekcik.
Negyedik genercis parenteralis cefalosporinok
Negyedik genercis parenteralis cefalosporinok (cefepim).A cefepim antibakterilis hatst a ceftazidimhez
szoks hasonltani: nagyobb -laktamz-stabilitsa folytn hatsosabb nhny Gram-negatv, mint pldul az
Enterobacter spp. ellen, ugyanakkor in vitro hatkonyabb a staphylococcusokkal szemben is. Indikcis terlete
azonos a ceftazidimval.
Meticillinrezisztens staphylococcusok elleni cephalosporinok
A meticillinrezisztens staphylococcusok ellen hatkony -laktm-antibiotikumok kifejlesztse intenzv kutats
trgya.
Ilyen hats vegyletek a ceftarolinfosamil s a ceftobiprol medocaril. Klinikai kiprblsuk folyamatban van.
A cefalosporinok helyes alkalmazsa
A klnbz generciba tartoz szrmazkok nem felcserlhetk.
A genercis szm emelkedsvel cskken a Gram-pozitv-ellenes s n a Gram-negatv-ellenes aktivits.
Nem hatnak az enterococcusra s az anaerobokra.
A 3. genercis szrmazkok (a cefoperazon kivtelvel) alkalmasak meningitis kezelsre.
A 3. genercis szrmazkok elssorban nozokomilis infekcik kezelsre valk.
2.1.3. Carbapenemek
Kmia. A carbapenemek alapvza hasonlt a penicillinekhez, a tiazolidin-gyrben egy ketts kts tallhat,
s szn helyettesti a knatomot. Eddig hrom szrmazk kerlt klinikai felhasznlsra, idrendben: imipenem,
meropenem, ertapenem (53.1. bra).
Az imipenem -laktm-antibiotikum, a Streptomyces clavuligerus ltal termelt tienamicin flszintetikus
szrmazka.
924
53.1. bra. A carbapenemek szerkezete
925
A ketts gyr struktra a penicillintl a kn elhelyezkedsben, az oldallncban s az ttag gyr ketts

ktsben tr el (carbapenem). A knnyen boml tienamicint az N-formimidoil-oldallnccal sikerlt stabilizlni,
de emlsszervezetben a vese dehidropeptza a flszintetikus imipenemet is bontotta. A jelenleg forgalomban
lv ksztmnyt 1:1 arnyban kiegsztettk a cilastatin nev, specifikus s reverzibilis enzimgtlval: az
imipenem-cilastatin az emberi szervezetben is stabil.
A meropenem a tienamicin dimetilkarbamoil-pirolidinil-szrmazka, a vesedipeptidz nem bontja, gy
nmagban (enzimgtl nlkl) alkalmazhat.
Az ertapenem szintn stabil a dipeptidzzal szemben.
Hatsmechanizmus. A PBP-hez val ktds rvn a baktriumfal felptst gtoljk. A -laktamzokkal
szemben rendkvl ellenllak, ugyanakkor indukljk a baktriumok -laktamz-kpzst.
Antimikrobs hatsspektrum. A carbapenemek a legszlesebb antibakterilis spektrum -laktmok.
Hatkonyak a Gram-pozitv s Gram-negatv aerobok s anaerobok ellen, belertve a Pseudomonas aeruginost
(az ertapenem csak kevss hat a Pseudomonasra). Megtartottk hatkonysgukat a penicillinre rezisztens
pneumococcusokra, aktvak az Enterococcus faecalisszal szemben, s j hatkonysgot mutatnak a hasi
krkpekben meghatroz szerepet jtsz Bacteroides fragilis s ms Gram-negatv anaerob ellen.
Hatsspektrumukbl kiesnek a methicillinrezisztens staphylococcusok, az Enterococcus faecium, a Gramnegatvak kzl a Stenotrophomonas maltophilia s a Burkholderia cepacia. Az imipenem valamelyest
hatkonyabb a Gram-pozitvok, a meropenem a Gram-negatvok ellen.
Gyors, erlyes baktericid hatssal s viszonylag hossz posztantibiotikum-effektussal rendelkeznek.
A carbapenemek ellen kialakul bakterilis rezisztencia mechanizmus is tbbfle lehet, az egyik legfontosabb a
baktriumfal tjrhatsgnak, gy a carbapenemek sejtbe jutsnak cskkense. Ez elssorban a Pseudomonas
aeruginosa esetben figyelhet meg. A klinikai gyakorlat szempontjbl fontos, hogy a cefalosporinok s a
carbapenemek kztt tbbnyire nincs keresztrezisztencia, az egyik hatstalansga esetn a msik csoport
szrmazkai lehetnek hatkonyak. Ez a klnbz rezisztenciamechanizmusoknak ksznhet, mg a
cefalosporinokkal szemben elssorban -laktamz-termelsen alapul rezisztencival kell szmolni, a
carbapenemek esetben permeabilitscskkenssel s efflux mechanizmussal is.
Farmakokinetika. Az imipenem s a cilastatin farmakokinetikja hasonl. A ksztmny iv. infziban adhat,
1 g imipenem infzija utn 5060 mg/l-es szrumszint mrhet. Fehrjektdse csekly (1320%),
szvetekben, testfolyadkokban jl eloszlik. Az epeszint alacsony, a szkletben a bevitt adag alig 1%-a
mutathat ki. Ez magyarzza, hogy a blflrt nem krostja, nem okoz hasmenst.
Mind az imipenem, mind a cilastatin a vesn t, elssorban glomerularis filtrcival vlasztdik ki. A flid 1
ra, beszklt vesemkdsben meghoszszabbodik, ilyenkor azonban a kt komponens kirlse nem
egyforma: 10 ml/min alatti clearance esetn az imipenem 34 ra, mg a cilastatin 17 ra. A cilastatinszint
emelkedsnek kros klinikai hatst eddig nem szleltk. Haemodialysissel a flidk 2,5, illetve 3,9 rra
cskkenthetk.
A meropenem, szemben az imipenemmel, elg jl penetrl a kzponti idegrendszerbe, gy meningitisek
kezelsre is alkalmas. A meropenem dzisa biztonsggal emelhet napi 6 g-ig, amire specilis szitucikban
(meningitis, kevss rzkeny krokozk) kivtelesen szksg lehet.
Az ertapenem felezsi ideje 4 ra felett van, emiatt napi egyszer alkalmazhat.
Mellkhatsok
Gyomor-bl rendszer. Hnyinger, hnys (4%), hasmens (3%). Pseudomembranosus colitist 0,16%-ban
szleltek.
Allergia. Kits, gygyszerlz (2,7%). A ms -laktmokkal val keresztallergia mrtke mg nem tisztzott.
Idegrendszer. Imipenem alkalmazsakor epileptiform grcsket 13%-ban jeleztek. Hajlamost tnyezk: magas
szrumszint, veseelgtelensg, ids kor, elzetes idegrendszeri zavar. Az utbbi okbl imipenem meningitisben
val adsa nem javasolt.
926
Laboratriumi eltrsek (mjenzim-rtkek emelkedse, protrombinid meghosszabbodsa, pozitv Coombsteszt). Ritkn fordulnak el, a kezels befejezsvel normalizldnak.
Adagols
Imipenem. Intravns infziban, a krokoz rzkenysge s a betegsg slyossga szerint 250 mg/6 ra s 1
g/6 ra kztt vltozhat: a napi 4 g-ot ne haladja meg. Hrom hnapos kor alatt nem adhat, nagyobb
gyermekeknek az adag 60100 mg/ttkg/nap, 34 rszre elosztva.
Meropenem. Adagja 500 mg1 g/8 ra felntteknek, 1020 mg/ttkg/8 ra gyermekeknek, meningitisben 2 g/8
ra, gyermeknek 40 mg/ttkg/8 ra.
Ertapenem. 1 g naponta egyszer
Klinikai alkalmazs. Els vlasztand szerek Acinetobacter okozta krhzi fertzsekben, s klnsen
ajnlhatk Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae okozta szisztms infekcik
kezelsben. Alkalmazsuk indokolt multimikrobs (vegyes) infekcikban, ismeretlen eredet slyos
infekciban, septicus llapotokban s ms antibiotikumokra rezisztens krokozk ltal okozott krkpekben.
Carbapenemek
A legszlesebb spektrum -laktmok.
ltalban nincs keresztrezisztencia a cefalosporinok s a carbapenemek kztt.
A tbbi antibiotikumhoz kpest igen hatkony az Acinetobacter subspeciesekkel szemben.
A meropenem alkalmas meningitis kezelsre.
2.1.4. Monobactamok
Az aztreonamaz els monobactam antibiotikum. Egyetlen bta-laktm-gyrbl ll, amelyhez hatsfokoz
oldallncok csatlakoznak.
Antimikrobs aktivits. A Gram-negatv baktriumok PBP 3-jhoz ktdik; Gram-pozitv baktriumokra s

anaerobokra nem hat.
rzkenyek az aztreonamra a Gram-negatv coccusok, a H. influenzae, Gram-negatv blbaktriumok, a
Pseudomonas; a hatkonysg kiterjed aminoglikozid-rezisztens trzsekre is.
Farmakokinetika. Szjon t nem, iv. vagy im. egyformn j hatsfokkal adhat. Magas szrum- s szveti
szintet r el (50250 mg/l), terpis indexe kitn. Tdben klnsen nagy koncentrcit mrtek (500 mg/l-ig).
Szrumfehrjkhez 4560%-a ktdik. A vesn t rl ki, felezsi ideje 1,72,2 ra. A vizeletben a bevitt adag
6075%-a aktv formban, 17%-a nyitott laktmgyrs, inaktv metabolitknt tallhat. Veseelgtelensgben a
flid 10 rig nvekedhet. Haemodialysissel jl, peritonealissal kevsb tvolthat el a szervezetbl.
Mellkhatsok. Azonosak a cefalosporinokval. Allergia ritka (1%), 12%-ban gyomorbl panaszokat okoz,
vese- s mjkrost hatsa nincs, nha tmeneti mjenzimszint-emelkedst, pozitv Coombs-reakcit okoz.
Klinikai alkalmazs. Gram-negatv krokoz ltal ltrehozott lgti, hgyti, br-, lgyrsz-, hasi,
kismedencei, posztoperatv fertzsekben, sepsisben sikerrel alkalmaztk. Ha anaerob vegyes fertzs
927
lehetsge fennll, akkor anaerobellenes szerrel kombinciban adhat. Kombincikban az aminoglikozidokat

ptolhatja, ha azok ellenjavalltak (hallskrosods, uraemia).
Az aztreonam Magyarorszgon nincs forgalomban, de jabban szksg van r, mivel hatkony lehet olyan
Pseudomonasaeruginosa trzsek ellen, amelyek minden itthon forgalomban lv antibiotikummal szemben mr
rezisztensek.
2.1.5. Aminoglikozidok
Az aminoglikozidok igen hatkony, baktericid, potencilisan toxikus antibiotikumok. Alkalmazsuk a beteg
egyni tulajdonsgainak figyelembevtelt, a terpia gondos, folyamatos ellenrzst kvnja meg.
Az els aminoglikozidot, a streptomycint Waksman 1944-ben talajbaktriumok sorozatvizsglata folyamn
izollta. Toxicitsa s az ellene kialakul rezisztencia miatt ma alkalmazsa szinte csak a tbc-re korltozdik.
Az 1949-ben felfedezett neomycincsoportot toxicitsa miatt csak loklisan alkalmazzk. A modern
aminoglikozidok sort a gentamicin felfedezse nyitotta meg 1963-ban (Weinstein). 1967-ben kerlt sor a
tobramycin felfedezsre. (Az angolszsz irodalomban a Streptomyces eredet kanamycint s szrmazkait ynal, mg a Micromonospora tenyszetbl szrmaz gentamicint s csaldjt i-vel rjk.) Az amikacin a
kanamycincsoportbl, a netilmicin a gentamicincsoportbl kifejlesztett flszintetikus szrmazk.
Kmia. Az aminoglikozidok glikozidktssel szszekapcsolt aminocukrok (53.2. bra). A klinikai hasznlatban
lv aminoglikozidokat a 53.7. tblzat ismerteti.
53.2.bra. Aminoglikozidok szerkezeti kplete
12.11. tblzat - 53.7. tblzat Klinikai hasznlatban lv aminoglikozidok

Csoport
Gygyszer
Gentamicin-
gentamicin
szrmazkok
netilmicin (flszintetikus)
Kanamycin-
tobramycin
szrmazkok*
amikacin (flszintetikus)
Egyb aminociklitolok
streptomycin (elssorban
928
antituberkulotikum)
neomycin (loklantibiotikum)
spectinomycin
(gonorrhoea ellen)
* A csoport els, nvad tagja mr nem hasznlatos, elavult: kevsb hatkony s toxikusabb, mint a modern
szrmazkok
A kzponti elhelyezkeds hexz vagy aminociklitol a streptomycin esetben streptidin, az sszes tbbi
aminoglikozidnl 2-dezoxi-streptamin. A 3. helyzet cukormolekula a kanamycinszrmazkokban 3-aminohexz, a gentamicincsoport tagjainl 3-amino-garz. A molekulk hasonlsga magyarzza, hogy az
aminoglikozidok farmakokinetikja egyforma.
Hatsmechanizmus. Az aminoglikozidok rendkvl gyorsan lik el a baktriumokat. A baktrium bels
membrnjn val tjuts azonban aktv transzport, oxignignyes folyamat, ami kt vegyrtk kationokkal
(Ca++, Mg++), hiperozmolaritssal, alacsony pH-val, anaerob krlmnyekkel gtolhat. Ezrt nem hatnak az
aminoglikozidok anaerob tlyogban, hiperozmolris savi vizeletben stb. A sejtmembrnokon bell az
aminoglikozidok a riboszma 30S s 50S alegysghez ktdnek, a fehrjeszintzis slyos zavart idzik el. A
sejtfal szintzist gtl antibiotikumokkal (-laktmok, vancomycin) szinergista hatsak nhny
baktriumspecies ellen.
Az aminoglikozidok antibakterilis hatsa koncentrcifgg. Ksrleti s klinikai adatok szerint optimlis
lhats akkor rhet el, ha az aminoglikozid koncentrcija 810-szer meghaladja a baktrium MIC-rtkt.
Posztantibiotikum-effektusuk hossz, 57 ra is lehet.
Antimikrobs hatsspektrum. A hatsspektrum legfontosabb rszt a Gram-negatv aerob baktriumok
kpezik. Az E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Acinetobacter, Citrobacter spp., P. mirabilis, az indolpozitv
proteusok, Serratia, Pseudomonas trzsek tbb mint 90%-a eredetileg rzkeny volt valamennyi
aminoglikozidra. Ma az n. krhzi trzsek kztt a gentamicin-, tobramycinrezisztencia ersen terjed, a
rezisztens trzsek arnya elrheti a 2040%-ot. A flszintetikus aminoglikozidok (netilmicin, amikacin) jrszt
megriztk hatkonysgukat a krhzi trzsekre.
Az aminoglikozidok aktvak a Staphylococcus, a H. influenzae, a Neisseria trzsek tlnyom tbbsge ellen, de
a streptococcusok kztt sok a rezisztens trzs.
Az anaerobok ellen hatstalanok, s nincs klinikailag rtkelhet aktivitsuk az intracellularis krokozk,
atpusos krokozk meghatroz tbbsgvel szemben. Egyes szrmazkok hatkonyak a Mycobacterium spp.
ellen.
Rezisztencia. Az aminoglikozidok ellen tbbfle mdon fejldhet ki bakterilis rezisztencia, klinikailag
legjelentsebb a plazmidokkal terjed rezisztenciaforma. A plazmid enzimek termelst indtja meg, amelyek az
aktv amino- vagy hidroxicsoportokat acetills, adenills vagy foszforills tjn inaktivljk. Az egyes
aminoglikozid-szrmazkok kztt emiatt egyirny keresztrezisztencia ll fenn. A gentamicin-,
tobramycinrezisztens krokoz mg lehet rzkeny amikacinra, viszont kivteles ritkasg, ha az amikacinrezisztens krokoz rzkeny gentamicinre. A 53.8. tblzat tjkoztat a gyakoribb krokozk aminoglikozid
antibiotikumok irnti rzkenysgrl.
12.12. tblzat - 53.8. tblzat Az aminoglikozidok antimikrobs spektruma

Baktrium
Acinetobacter sp.
Antibiotikum
G entamicin
tobramycin
netilmicin
amikacin
++
++
+++
929
Citrobacter sp.
++
++
++
+++
Enterobacter sp.
++
++
++
+++
E. coli
+++
+++
+++
+++
Klebsiella sp.
+++
+++
+++
+++
Morganella morgani ++
++
++
++
Proteus sp.
+++
+++
+++
+++
Providentia sp.
++
++
++
+++
P. aeruginosa
++
++
+++
Pseudomonas
(egyb)
Serratia sp.
++
++
Mycobacteria sp.
++
N. meningitidis
++
++
++
++
N. gonorrhoeae
++
++
++
++
S. aureus
++
++
++
++
S. epidermidis
Corynebacte5rium
sp.
Nem hatnak a kvetkez krokozkra: Legionella, Mycoplasma, Chlamydia, Vibrio, Yersinia, Streptococcus;
anaerob trzsek; gombk; Listeria; Nocardia; spirochaetk
rzkeny trzsek arnya +++: 90%; ++: 8090%; +: 7080%; : 3070%
Farmakokinetika. Az aminoglikozidok farmakokinetikja egysges, az egyes szrmazkok egyttesen
trgyalhatk.
Valamennyi aminoglikozid vzoldkony, iv. s im. egyarnt hatsos. Szjon t adva nem szvdnak fel. Csak az
extracellulris trben oszlanak meg, a kzponti idegrendszerbe nem jutnak be. Peritonealis, pleuralis, synovialis
folyadkban terpis szint mrhet. Fehrjektdsk csekly. Nem metabolizldnak, kizrlag a vesn
keresztl rlnek.
Az aminoglikozidok szrumszintje betegenknt ersen vltozik; fgg a beteg kortl, nemtl, testtmegtl, az
extracellulris tr aktulis nagysgtl, a vesemkdstl s felteheten mg egyb, nem ismert tnyezktl is.
Gentamicin,tobramycin vagy netilmicin egyszeri 2 mg/ttkg iv./im. adagjnak eloszlsa utn tlagos
magassg fiatal felnttben 610 mg/l szrumszint mrhet; 8 ra utn a szint 2 mg/l al sllyed, s 12 ra
mlva mr nem mutathat ki a keringsben. Amikacin 7,5 mg/ttkg-os dzisa 20 mg/l krli cscsot s 8 ra
utn 4 mg/l alatti mlypontot ad. Az aminoglikozidok glomerularis filtrcival vlasztdnak ki, azaz a kirls
meghatrozja a kreatinin-clearance. A kirlsi flletid 100120 ml/min clearance mellett 2 ra. A kirlsi
flid fordtva arnyos a glomerularis filtrcival, azaz a kreatinin-clearance-szel. Idskorban a clearance
930
fiziolgis cskkensvel az aminoglikozidok kirlse elhzdik, a flid 35 ra lehet, manifeszt

veseelgtelensgben pedig 4050 rra nvekedhet. Anuris, dialyzlt betegben egyik dialysistl a msikig
gyakorlatilag nincs rts.
Az aminoglikozidok egyedlll farmakokinetikai tulajdonsga, hogy a veseszvetben, klnsen a kregben
felhalmozdnak, koncentrcijuk 5001000 mg/kg-ot is elrhet, ami nyilvnvalan sszefgg
vesetoxicitsukkal.
A vizeletben az aminoglikozidok nagy koncentrciban rlnek (100300 mg/l gentamicin, tobramycin,
netilmicin, illetve 700800 mg/l amikacin). A bevitt adag 60%-a hat ra alatt, 90%-a 24 ra alatt rl ki
vltozatlan formban. A fennmarad mennyisg halmozdik fel a vesben; onnan igen lassan, kb. egyhetes
felezsi idvel vlasztdik ki.
Mellkhatsok, toxicits. Az aminoglikozidok krosthatjk a VIII. agyideget s a vest. Az egyes
szrmazkok toxicitsnak sszehasonltsa arra utal, hogy a netilmicin toxicitsa a legkisebb, a tobramycin
valamivel kevsb toxikus a gentamicinnl, az amikacin nagyobb adagja gyakorlatilag hasonl toxicits, mint a
kisebb dzis aminoglikozidok.
Ototoxicits. Megtlse nem mindig egyszer. A kezels sorn fellp kisebb hallszavar, flzgs, -csengs,
szdls, nystagmus esetn az aminoglikozid-terpit ajnlatos flbeszaktani. A kialakult krosods a
cochleban, illetve a Corti-szervben rendszerint irreverzibilis; az els kiess a magas hangokra vonatkozik, s
klinikai tnetet nem okoz; az szrevehet tnet mr elrehaladott elvltozs jele. A hallskrosodst elsegti
cscshats diuretikumok egyttes alkalmazsa, hajlamost tnyez a korbban meglv hallszavar is.
Nephrotoxicits. A vese krostsa enzymuriban, a koncentrlkpessg cskkensben, proteinuriban,
cylindruriban nyilvnul meg, ezt kveti a kreatinin- s a karbamidnitrogn-rtk emelkedse. A tmadspont a
proximalis tubulus, az elvltozs eleinte rendszerint enyhe s reverzibilis, de ha a toxikus rtalom folytatdik,
akkor a vesekrosods slyoss, irreverzibiliss vlhat, s dialysist ignyelhet. Az aminoglikozidok mind
haemo-, mind peritonealis dialysissel eltvolthatk.
Nephrotoxicitas szempontjbl rizikfaktort jelentenek: ids letkor, a szoksosnl nagyobb dzisok, egyidej
mjbetegsg, hypovolaemia, hypotensio, korbbi, egy ven bell aminoglikozid-kezels, egyidej
kontrasztanyagos vizsglat, egyidej gygyszerels: nagy dzis furosemid, cisplatinum, vancomycin,
amphotericin B, foscarnet.
Tovbbi, ritkn elfordul mellkhatsok: allergia, brkitsek, hnys, hasmens, zavartsg. Anesztzia alatt
neuromuscularis blokk alakulhat ki. Rendkvl ritkn perifris ideggyulladst is lertak.
Adagols. Az aminoglikozidok farmakokinetikjnak pontosabb megismerse vltozsokat hozott az
adagolsban. Az els adagot ugyan adhatjuk egyformn minden betegnek: 25 mg/ttkg-ot gentamicin,
tobramycin s netilmicin esetn, 7,5 mg/ttkg-ot amikacinbl, de a tovbbiakban az adagot, illetve az adagolsi
idkzt egynien kell megszabni.
A hatkony, biztonsgos kezelshez a betegek testtmegn kvl letkorukat, magassgukat, vesemkdsket
is figyelembe kell venni. A vesemkds jellemzsre nem mindig felel meg a szrumkreatinin-rtk: ismeretes,
hogy a korral a glomerularis filtrci (kreatinin-clearance) cskken. Ez a cskkens 50 v felett mr jelents, de
nem kveti a szrumkreatinin-rtk emelkedse (53.9. tblzat). A kreatinin-clearance mrse a vizeletgyjts
pontatlansga miatt nem megbzhat, gy azt leggyakrabban a Cockroft-Gault-kplet szerint szmtjk ki. A
kplet frfiakra vonatkozik, a nk clearance-rtke 15%-kal kevesebb.
12.13. tblzat - 53.9. tblzat Javaslat a gentamicin, a tobramycin s a netilmicin

adagolsra
letkor (v)
30 alatt
Ajnlott adag (mg/ttkg/nap)

Szisztms
fertzsben
Hgyti
fertzsben
4,5
3,0
Clearance (ml/min) Szrumkreatininszint

(mmol/l)
120
931
70
3050
4,0
2,0
100
70100
5070
3,0
2,0
80
100120
70 felett
2,0
1,5
60
120150
kortl
1,0/24 h
40
150300
fggetlenl
1,0/48 h
20
300500
1,0/72 h
10 alatt
500 fel ett
A kreatinin-clearance rtknek cskkense esetn az adagolsi idkzt kell meghosszabbtani.

Az aminoglikozidok toxicitsa, illetve az elgtelen adagols lehetsge miatt veszlyeztetettnek kell tekinteni
mindazokat a betegeket, akiknl a szer kinetikja eltr az tlagos fiatal felnttre vonatkoz szablyoktl:
tven ven felliek.
jszlttek, koraszlttek: glomerularis szrsk retlen, extracellulris terk nagyobb, mint a ksbbi
letkorban.
Kvr emberek: a zsrszvetbe az aminoglikozidok nem jutnak be, e betegekben az idelis testtmeg + a
testtmegfelesleg 40%-t kell szmtani a dzishoz.
Ascites, cardialis oedema esetn az extracellulris tr nagy, az aminoglikozid-szint alacsony lesz, nagyobb adag
lehet szksges; viszont a kezels folyamn a folyadkvesztesg s esetleg a vesemkds vltozsa az adagols
tbbszri vltoztatst ignyelheti.
Beszklt s klnsen vltoz vesemkds.
Cysticus fibrosis, kiterjedt gsek, magas lz fokozza a glomerularis filtrcit, a beteg a szokvnyosnl
nagyobb adagokra szorulhat.
Az aminoglikozidok adagolsra vonatkoz tancsokat tartalmaz az 53.9. tblzat, az 53.3.bra pedig azt
illusztrlja, hogy csak a demogrfiai adatok klnbzsge is milyen mrtkben befolysolja az
aminoglikozidok szrumszintjnek alakulst.
932
53.3.bra. Aminoglikozid vrszintgrbk azonos testtmeg, de eltr letkor, nem, testmagassg esetn
Az elmlt tz v vizsglatai alapjn az aminoglikozidok dozrozsa megvltozott, a teljes napi dzist
clszerbbnek tnik egy alkalommal beadni. A napi egyszeri dozrozs indokai a kvetkezk:
Az aminoglikozidok baktriuml hatsa koncentrcifgg, minl nagyobb az antibiotikum koncentrcija,
annl teljesebb a baktriumok pusztulsa. A napi egy alkalommal beadott dzis nyilvnvalan biztostja ezt a
felttelt, mg az osztott adagolsnl relis a veszlye annak, hogy a cscskoncentrci nem ri el a megfelel
nagysgot.
Az aminoglikozidok hossz posztantibiotikum-effektussal rendelkeznek, s gy a biolgiai hatsuk jval
hosszabb, mint ahogy azt a szrumkoncentrci rtke alapjn vrnnk, teht felesleges a 812 rnknti
adagols.
llatksrleti s klinikai megfigyelsek alapjn ma mr egyrtelm, hogy a toxikus rtalom elssorban a
tartsan a kritikus sv felett ingadoz aminoglikozid-koncentrci kvetkeztben alakul ki, s nem az
tmenetileg nagy cscskoncentrci miatt.
A klinikai vizsglatok igazoltk, hogy a napi egyszeri dozrozs ugyanolyan vagy nagyobb hatkonysg, mint
az osztott adagols, s biztosan kevesebb mellkhatssal jr.
Az elmondottak alapjn ma mr az aminoglikozidok egyszeri alkalmazst javasoljk, egy indikci, az
endocarditis kivtelvel, ahol tovbbra is osztott dozrozs az ajnlott.
Az aminoglikozidok im. adagolsa kisebb dzisok esetn ltalban megfelel, rossz keringsi viszonyok esetn
iv. infzit alkalmazunk. A napi egyszeri, nagy dzist clszer rvid, 30 perces infziban beadni. A gyors
intravns injekci mellkhatsokkal jrhat. A 53.10. tblzat rtkeibl lthat, hogy a maximumkoncentrci
esetben egy svon bell kell mozogni, a minimumkoncentrcinak egy kritikus rtk al kell cskkennie.
12.14. tblzat - 53.10. tblzat Aminoglikozid maximum s minimum

szrumkoncentrci-hatrok (CC) napi egyszeri, illetve osztott dozrozs esetn
Gygyszer
Aminoglikozid napidzis
Dozrozs
*
Egyszeri
Osztott
933
(mg/ttkg)
CC
max
(mg/l)
CC
min
(mg/l) CC
max
CC
min
(mg/l)
(mg/l)
Gentamicin
35
1015
<1
610
<2
Tobramycin
35
1015
<1
610
<2
Netilmicin
67
1520
<2
610
<2
Amikacin
15
2540
<4
1520
<4
Normlis vesefunkci esetn
A napi egyszeri dozrozs a tapasztalatok szerint megfelelen biztonsgos kezelst nyjt. Ennek ellenre a
szrumszint-ellenrzstl, a monitorozstl a kvetkez szitucikban nem tekinthetnk el:
Vltoz vesefunkci.
Vltoz hidrltsgi llapot.
Krosodott vesefunkci, halls.
A szoksosnl nagyobb dzis vagy idtartam kezels.
A szrumszintet clszer az els dzis utn, valamint a 3. napon meghatrozni. 810 napnl hosszabb kezels
esetn stabil vesefunkcinl 46 naponta jabb kontrollok szksgesek.
A monitorozs technikja. A maximum- vagy cscskoncentrci meghatrozshoz az im. beads utn 60
perccel levett vrmintt hasznljuk, intravns adagols esetn a 30 perces infzi befejezstl szmtott jabb
30 perc mlva vesznk mintt (teht az adagols megkezdstl szmtott 60 perc mlva). A
minimumkoncentrcin a kvetkez esedkes injekci eltt kzvetlenl levett minta gygyszerszintjt rtjk (a
farmakokinetikai szhasznlatban a minimumkoncentrcit gyakran nevezzk nulla rs koncentrcinak is).
Amennyiben a mrt rtkek a jelzett koncentrcisvban mozognak, az adagols megfelel, ha eltrnek, a dzist
mdostani kell. A dzis nagysga s a szrumkoncentrci alakulsa kztt lineris sszefggs van. A napi
egyszeri adagolsnl ltalban elegend a minimumkoncentrci meghatrozsa, mivel a
maximumkoncentrcit biztostottnak tekinthetjk.
Klinikai alkalmazs. Az aminoglikozidok indikcija: olyan bakterilis fertzsek, amelyekben az
aminoglikozidok vrhatan hatkonyak, s ms, kevsb toxikus szertl eredmny nem remlhet.
A streptomycinttoxicitsa s az ellene kialakult bakterilis rezisztencia miatt csak msodvonalbeli
antituberkulotikumknt alkalmazzuk. Nhny egyb specilis indikcija: brucellosis (kombinciban),
gentamicinrezisztens, de streptomycinrzkeny enterococcus-infekcik (-laktmmal kombinlva).
Az n. modern aminoglikozid-szrmazkok (gentamicin, tobramycin, netilmicin, amikacin) alkalmazsi terlete
a cefalosporinok, fluorokinolonok megjelensvel ugyan visszaszorult, azonban erlyes antibakterilis hatsuk,
az emltettek ellen kialakul rezisztencia miatt ma is nlklzhetetlen antibiotikumok. Mai szemlletnk szerint
aminoglikozidokat nmagukban mr csak hgyti infekcik kezelsre alkalmazunk, az sszes tbbi
indikciban kombinci tagjaknt hasznljuk. A kombincis partner lehet (s ez a leggyakoribb) egy laktm-antibiotikum, anaerob ellen hat gygyszer vagy egyb antibiotikum is.
A spectinomycin az aminoglikozidokhoz kzelll aminociklitolszrmazk. Br hatkony szmos Gram-pozitv
s Gram-negatv krokozval szemben, gyakorlatilag a penicillinallergis vagy -rezisztens
gonorrheafertzsekben adjk.
Aminoglikozidok
Az aminogliozidok igen rtkes antibiotikumok, de alkalmazsuk jrtassgot s figyelmet kvn.
934
Antibakterilis hatsuk monoterpiban csak az aerob Gram-negatv baktrumok egy rszre terjed ki.
Monoterpiban a hgyti infekcikon kvl ma mr egyetlen krkpben sem alkalmazzuk ket, mindig
kombinci tagjaknt, tbbnyire -laktmmal egytt hasznljuk.
Antibakterilis hatsuk koncentrcifgg.
Az endocarditis kivtelvel ma mr minden krkpben napi egyszeri dzisban alkalmazzuk.
Minden olyan patofiziolgis llapot, ami befolysolja a szervezet extracellulris vzternek nagysgt s a
renalis elimincit, befolysolja az aminoglikozidok szrumkoncentrcijnak alakulst is.
Klinikailag relevns toxicits akkor jelentkezik, ha vagy a szoksosnl nagyobb dzisban, vagy hosszabb ideig,
vagy helytelenl adagoljuk.
Slyos krkpekben, toxicitsra prediszponl szituciban a szrumszint monitorozsa s a dozrozs ennek
alapjn val mdostsa mindenhol elrhet s alapvet gygyszerterpis kvetelmny.
Indikci monoterpiban. Kompliklt hgyti infekcik.
Indikci kombinciban
Nozokomilis pneumonia, br-, lgyrsz-infekcik.
Ismeretlen krokozj septicus llapotok (szles spektrum -laktmmal), neutropenis betegek lzas epizdjai
(Pseudomonas-ellenes -laktmmal).
Intraabdominlis infekcik (metronidazollal vagy clindamycinnel), kismedencei infekcik (clindamycinnel
vagy -laktamz-stabil aminopenicillinnel).
Clzott terpiban slyos infekcik esetn bizonytott, klinikailag relevns szinergista hats elrsre:
Enterococcus ellen (ampicillinnel vagy a krokoz ampicillin rezisztencija esetn vancomycinnel)
Streptococcus-, Staphyloccus-endocarditis esetn (penicillinszrmazkkal)
Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Morganella morgagni, Citrobacter spp., Serratia marcescens
(adott esetben Pseudomonas-ellenes -laktmmal) okozta infekcikban
els vlasztand gygyszernek tekinthetaz aminoglikozid Citrobacter diversus, Morganella morgagni,
Pseudomonas putida, Yersinia enterocolitica okozta sepsis esetn (kombinci tagjaknt)
Enterococcus infekcik kezelsben a gentamicin a leghatkonyabb szrmazk, ez az els vlasztand
antibiotikum ampicillinnel kombinlva.
Az aminoglikozidok kzl a gentamicin tekinthet alapszrmazknak. Magyarorszgon jelenleg a tobramycin s
a gentamicin kztt nincs jelents aktivitsbeli klnbsg a Pseudomonas aeruginosa kivtelvel, amely ellen a
tobramycin hatkonyabb. Felteheten rzkeny baktrium esetn clszer ezeket a szrmazkokat alkalmazni,
de slyosabb infekcikban, empirikus terpiban figyelembe vve a hazai rezisztenciaviszonyokat
netilmicint, Pseudomonas aeruginosa lehetsge esetn pedig amikacint kell adni.
A kombinciban elkezdett aminoglikozidot, ha a beteg llapota javul, s az izollt krokoz rzkeny a
kombincis partnerre, akkor a felsorolt nhny, szinergn hatst ignyl baktrium kivtelvel, az
aminoglikozidot el lehet hagyni.
Az aminoglikozidok klinikai hatkonysgval kapcsolatban clszer azt is tudni, hogy aktivitsuk abscessusban,
a lgutakban s a tdben, valamint az epben kedveztlen mikromili miatt kisebb lehet a vrtnl.
2.1.6. Glycopeptidek
A glycopeptidek kzl jelenleg a humn gygyszatbanalkalmazott szerek: vancomycin, teicoplanin. A
vancomycin 1958-ban kerlt forgalomba mint Staphylococcus-ellenes antibiotikum, de alkalmazst a
kvetkez vtizedben httrbe szortottk a Staphylococcus ellen jl hat penicillinek s cefalosporinok.
935
Klinikai jelentsge a hetvenes vek msodik felben kezdett nni, ami a methicillinrezisztens s gy laktmmal nem kezelhet Staphylococcus (MRSA) infekcik egyre nagyobb szmnak volt ksznhet. A
nyolcvanas vekben szintetizltk a msik szrmazkot, a teicoplanint is.
jabb szrmazk a dalbavacain, mely hasonl spektrummal rendelkezik, mint a vancomycin s a teicoplanin,
azonban nagyobb hatkonysgot mutat szmos Gram-pozitv baktriummal szemben, tbbek kztt a meticillins vancomycinrezisztens Staplyococcus aureus (MRSA, VRSA) ellen. Igen hossz (611 nap) a felezsi ideje.
Klinikai kiprbls alatt van. A telavancin ugyancsak a vancomycinnel szemben cskkent rzkenysget mutat
Gram-pozitv bakteriumok ellen hatsos.
Kmia. A glycopeptidek bonyolult szerkezet, nagy glikoproteinmolekulk.
Hatsmechanizmus. A glycopeptidszintzis gtlsval a baktriumsejtfal felptst akadlyozzk, korbbi
fzisban, mint a -laktmok. Az antibakterilis hats elssorban idfgg.
Antimikrobs hatsspektrum. A glycopeptidek baktericid hatsak a Staphylococcusaureus s S. epidermidis
methicillinrzkeny s -rezisztens trzseire egyarnt. Megjegyzend ugyanakkor, hogy a methicillinrzkeny
staphylococcusokkal szemben a glycopeptidek kevsb hatkonyak, mint a -laktmok. Hatnak a
diphtheroidokra, kztk a Corynebacterium jeikeumra, a streptococcusokat nagyobb koncentrciban gtolja,
mint a staphylococcusokat; az enterococcusok ellen csak bakteriosztatikus hats rhet el. Aktvak a
clostridiumok ellen, belertve a C. difficilt, tovbb propionibacteriumokra, B. anthracisra, Listerira. Gramnegatvokra hatstalanok.
Aminoglikozidokkal szinergista hatsak staphylococcusok s E. faecalis ellen.
Rezisztencia. A glycopeptidek ellen kialakul rezisztencia szerencsre ma mg viszonylag ritka. A rezisztencia
alapja a baktrium sejtfalt alkot egyik aminosav megvltozsa, aminek kvetkeztben a vancomycin nem tud
ktdni. A vltozst indukl gn valsznleg plazmidmedilt. Rezisztencit ma mg csak elssorban az
enterococcusok kztt lehet tallni, de 1997-ben mr izolltk az els, vancomycinnel szemben cskkent
rzkenysget mutat Staphylococcus aureust, s 2002-ben az els, teljes mrtkben rezisztens trzset is. A
vancomycinrezisztens Staphylococcus trzsek ellen a linezolid (oxazolidinonszrmazk) hatkony lehet.
A teicoplanin in vitro valamelyest gyengbb Staphylococcus-ellenes s kifejezettebb Enterococcus-ellenes
aktivitssal rendelkezik. A teicoplanin lehet hatkony olyan enterococcusokkal szemben is, amelyek
vancomycinre rezisztensek.
Farmakokinetika. A vancomycin s a teicoplanin farmakokinetikja kztt jelents klnbsg van.
A vancomycin a bltraktusbl nem szvdik fel, im. szvetizgat, gy iv. adagoljuk. Eloszlsi tere nagy, behatol
a peritonealis, a pleuralis, a synovialis folyadkba. Epbe minimlis mennyisg kerl, epefertzsek kezelsre
nem alkalmas. Az p agyhrtyn nem jut keresztl, meningitisben azonban megjelenik a liquorban.
A vancomycin a vesn t rl, felezsi ideje j vesemkds esetn 6 ra. A vizeletben a bevitt adag 8090%-a
tallhat. Veseelgtelensgben a flletid hosszabb, anuriban 7,5 nap; nem dialyzlhat. Napi dzist a
vesefunkcihoz kell igaztani. Anuriban, illetve dialysiskor heti egy alkalommal adott 1 g elegenden nagy
koncentrcit biztost.
A jelenleg elfogadott llspont szerint minimumkoncentrcijt 1520 mg/l kztt clszer tartani. A
szrumszint monitorozsa szksges jelentsen beszklt vagy vltoz vesefunkci, tarts terpia,
aminoglikoziddal vagy amphotericinnel val kombinci, ids beteg, akut cardiovascularis elgtelensg esetn.
A vancomycin igen hatkony antibiotikum a Clostridium difficile okozta hasmensben, azonban fontos tudni,
hogy ebben a krkpben a vancomycin csak szjon t beadva hatsos.
A teicoplanin iv. s im. is adhat, 9095%-ban ktdik a szrumfehrjkhez, felezsi ideje hossz (4070 ra),
ami lehetv teszi napi egyszeri adst. Vesn t rl, veseelgtelensgben az adag cskkentend.
Mellkhatsok. A vancomycin az orvosi kzhiedelemmel szemben kevs mellkhatssal rendelkezik. A
legfontosabb ezek kzl a red-man szindrma s a potencilis nephrotoxicitas.
Red-man szindrma. A vancomycin direkt hisztaminfelszabadt hatsnak kvetkezmnye, ami a fels
testflre terjed flush-t, esetleg tenziesst okoz. A jelensg a vancomycin beadsnak sebessgtl fgg, csak a
936
javasoltnl gyorsabb beads, klnsen bolusban val injektls esetn lp fel. A vancomycin elrsnak
megfelel, lass beadsa esetn (1 g minimlisan 60 perces infziban) a jelensg nem lp fel.
Nephrotoxicitas. Elssorban a kvetkez szitucikban jelentkezik: ids beteg, aminoglikoziddal egyttadsa,
tarts adagols, nagy szrum-vancomycinkoncentrci, akut cardiovascularis elgtelensg. Nyilvn ezek azok a
klinikai szitucik, amelyek szrumszint-monitorozst tesznek szksgess.
Egyb mellkhats (gy ototoxicitas, neutropenia, thrombocytopenia) rendkvl ritka.
A teicoplanin az eddigi vizsglatok szerint nem idz el red-man szindrmt, s alkalmazsa sorn a
vesetoxicitas is kivteles.
Klinikai alkalmazs. A vancomycin nlklzhetetlen antibiotikum, melyre ugyan viszonylag ritkn van
szksg, de akkor alig van alternatvja. Indikcis terlete: bizonytott vagy valszn methicillinrezisztens
Staphylococcus aureus vagy Staphylococcus epidermidis (MRSE) okozta slyos infekci (endocarditis,
intravns kanlhz, shunthz kapcsold sepsis, posztoperatv infekci, CAPD-hez kapcsold peritonitis
stb.), ampicillinrezisztens Enterococcus-infekcik (gentamicinnel kombinlva), Streptococcus pneumoniae
meningitis vagy annak gyanja. Vancomycint pseudomembranosus colitisben akkor adunk, ha az infekci
metronidazolra nem reagl, vagy slyos, letveszlyes krformrl van sz.
Perioperatv profilaxisknt akkor javasolt, ha a helyi krlmnyek ismerete alapjn MRSA, MRSE infekci
relis lehetsgvel kell szmolni.
A teicoplanin alkalmazsa indokolt lehet, ha a vancomycin toxicitsa htrnyos a beteg szmra, gy pldul
egyb potencilisan nephrotoxicus gygyszerek adsnak szksgessge, jelentsen krosodott vesefunkci s a
monitorozs lehetsgnek hinya stb.
Glycopeptidek
A glycopeptidek szk indikcis terleten alkalmazott, jelenleg nlklzhetetlen antibiotikumok.
Hatsspektrumukba csak a Gram-pozitv baktriumok tartoznak.
Antibakterilis hatsuk gyengbb a penicillineknl, ezrt minden olyan esetben, amikor a krokoz rzkeny
penicillinszrmazkra, a glikopeptid kontraindiklt.
Elsdleges indikcis terletk az MRSA vagy penicillinre nem rzkeny Enterococcus-infekci.
Teicoplanin akkor vlasztand vancomycin helyett, ha az utbbi potencilis toxicitsa megfontoland
szempont a gygyszerterpiban.
A leggyakoribb vancomycin-mellkhats, a red man szindrma elkerlhet, ha az antibiotikumot a
gygyszereliratban foglaltaknak megfelelen alkalmazzuk.
2.1.7. Makrolid antibiotikumok

Az els klinikailag jelents makrolidot, az erythromycint 1952-ben hoztk forgalomba, ekkor mg
penicillinallergis betegek alternatv gygyszereknt. A csoport kiterjedt alkalmazsa s igazi fejldse a
hetvenes vekre tehet, amikor kiderlt, hogy az els vlasztand antibiotikum az akkor megismert legionellosis
kezelsben, s felismertk az n. atpusos krokozk (mycoplasmk, chlamydik) klinikai jelentsgt. Azta
szmos j szrmazk kerlt forgalomba, melyek az erythromycinhez kpest kevesebb mellkhatssal, adott
esetben jobb hatsspektrummal s/vagy kedvezbb kinetikai tulajdonsgokkal rendelkeznek.
A makrolidok kutatsa sorn kifejlesztett, hasonl struktrval rendelkez streptograminokat s az egyik j
alcsoportot, a ketolidokat is clszer a makrolidok fejezetben trgyalni. Az azalidek kz tartoz azithromycint
a szorosan vett makrolidcsoporton bell trgyaljuk.
Kmia. A makrolid elnevezs a csoport alapvegyletre, a makrociklusos laktongyrre utal. Az egyes
szrmazkok rszben a laktongyr nagysgban (14, 15 vagy 16 tag), rszben a hozz kapcsold
cukormolekulkban trnek el egymstl.
937
Az erythromycin-molekula savrzkeny, a gyomorban bomlik. A levl, mikrobiolgiailag inaktv

komponensek egyike, az anhidrohemiketl felels az erythromycin gyomorbl rendszeri mellkhatsairt. Sk,
szterek, savll bevonatok, mikrokapszulzs alkalmazsval e tnetek mrskelhetk, de megmaradtak. A
kmiai szerkezet clzott vltoztatsval azonban sikerlt kedvezbb farmakokinetikj, jobban tolerlhat, majd
szlesebb spektrum szrmazkokat is ellltani.
A makrolidokat a laktongyrben lv sznatomok szma szerint szoks felosztani, gy megklnbztetnk 14,
15, 16 sznatomszm makrolidoket. A 15-s sznatomszm szrmazkok kzl az azithromycinben nitrogn
helyettest egy sznatomot, ezzel tulajdonkppen egy j alcsoportot, az azalideket kpezve.
A ma Magyarorszgon forgalomban lv makrolidok felosztst az 53.11. tblzat mutatja.
12.15. tblzat - 53.11. tblzat A makrolidok felosztsa

A gyr sznatomszma
Termszetes
Flszintetikus
antibiotikum
14
erythromycin
roxithromycin
dirithromycin
clarithromycin
15
16
azithromycin
spiramycin
938
josamycin
Hatsmechanizmus. A makrolidok a 70S riboszma-alegysg 50S sszetevjhez ktdve akadlyozzk a
baktrium fehrjeszintzist. A makrolidok ltalban bakteriosztatikusak, de bizonyos inoculumszmig
baktericidek lehetnek az A csoport streptococcusok, S. pneumoniae, C. diphtheriae, B. pertussis ellen.
Hatsspektrum. A makrolidok szmos Gram-pozitv s Gram-negatv baktrium ellen hatkonyak. Nem hatnak
a blbaktriumokra s a Pseudomonas aeruginosa ellen, mivel nem tudnak thatolni azok sejtfaln.
Antibakterilis hatsuk idfgg.
A makrolidok hatkonyak a staphylococcusok, streptococcusok ellen, br a rezisztencia kialakulsa jelentsen
cskkentette klinikai rtkket. Magyarorszgon a Streptococcuspyogenes mintegy 10%-a rezisztens a
makrolidokra, a Streptococcus pneumoniae rezisztencija 35% krli. Fontos tudni, hogy Streptococcus
pneumoniae esetben a makrolidok kztt teljes keresztrezisztencia van.
A M. catarrhalis, a H. ducreyi, a B. pertussis, a Corynebacterium diphtheriae, campylobacterek, a H. pylori
rzkeny makrolidokra, a H. influenzae trzseknek mintegy a fele. Az azithromycin s a clarithromycin 14-OHmetabolitja aktvabb H. influenzae ellen. A makrolidok spektrumba tartoznak mg a szjflra anaerobjai, a P.
acnes trzsek s a T. pallidum is.
Az atpusos krokozk kzl a chlamydik (C. pneumoniae, C. trachomatis, C. psittaci), a Mycoplasma
pneumoniae, a Legionella pneumophila s az Ureaplasma urealyticum rzkenyek, s rezisztencia eddig nem
jelent meg.
Az egyes makrolidszrmazkok kztt az ltalnossgon tlmenen jelents klnbsgek vannak. Az
erythromycin, a roxithromycin, a josamycin, a spiramycin, a dirithromycin aktivitsa azonos az emltett
krokozkkal szemben, mg a clarithromycin hatkonyabb a Gram-pozitvok, az azithromycin a Gramnegatvok ellen. Rviden kiemelend, hogy spiramycin hatkony lehet toxoplasmosisban, clarithromycin H.
pylori s Mycobacterium avium ellen, az azithromycin Borrelia burgdorferivel szemben.
Rezisztencia. A Gram-negatv blbaktriumok termszetes rezisztencival rendelkeznek valamennyi makrolid
ellen. A szerzett rezisztencia lehet efflux, inaktivls s kthelyvltozs kvetkezmnye. A rezisztenciatpustl
fggen a rezisztencia vonatkozhat csak a makrolidokra, illetve ms rokon antibiotikum-csoportokra is.
Farmakokinetika. Az erythromycin a gyomorsav hatsra bomlik, az jabb szrmazkok savllk,
felszvdsuk jobb: a roxithromycin szinte teljes, mg a clarithromycin biolgiai hasznosulsa 55%, az
azithromycin 37%. A clarithromycin rszben metabolizldik, az aktv 14-OH-metabolit antimikrobs hatsa
hozzaddik az alapvegylethez. A roxithromycin szrumszintje a legmagasabb. Az azithromycin
szrumszintje igen alacsony (<1 mg/l), szveti, sejten belli szintje magas; az adagols befejezse utn rl az
intracellulris trbl, 4850 rs flidvel. Az egyes ksztmnyek adagjait s farmakokinetikai paramtereit a
53.12. tblzaton mutatjuk be.
12.16. tblzat - 53.12. tblzat Makrolidszrmazkok nhny kinetikai jellemzje s

dozrozsa
nv
cscskoncentrci
(felszvds
%-ban
dzis
(g)
oralis
bevitelnl)
Erythromyc 0,25 per os
in
t
normlis
vese-
1/2
funkci/
szrumcsc
s
anuria (ra)
tlagos
dzis (g)
napi
max.
Veseelgtelensgben
utni
dzis (g)
Clcr 8050 Clcr < 10
(ml/min)
(g/ml)
0,12
1,52 /6
per os: 4 6
0,250,5
2
939
szoksos
dozrozs
Roxithromy 0,15 per os

cin
0,3 per os
Clarithromy 0,5 per os

cin (5055)
23
12/~12
per os: 12 1224

0,150,3
0,3
2448
57/22
per os: 2 12
0,250,5
1
24
10
iv: 2 0,5
2
Dirithromyc 0,5 per os
in (614)
0,30,4
2050/2050 1
0,5
0,5 24
24
Azithromyc 0,5 per os

in (3540)
0,5 iv.
0,090,44
1114
szrum
1 0,5 3 24
napig 0,1
24
szoksos
dozrozs
3,63
72 szveti
Spiramycin 1 per os
(3340)
0,96
56
24 0,51 612
45
Josamycin
(> 90)
0,65
0,92
per os: 23 612

0,51 3
0,5 per os
A makrolidok farmakokinetikja idskorban s beszklt vesemkds esetn lnyegileg nem vltozik, az

adagot nem kell cskkenteni. Mjelgtelensgben kisebb adag ajnlott.
Valamennyi szrmazk terpis szintet r el a szvetekben, koncentrcijuk sejten bell is nagy, elsegtik a
fagocitlt krokozk ellst, ami klinikai hatkonysgukat klnsen intracellulris krokozk (Legionella,
Chlamydia) ellen nveli.
Mellkhatsok. A makrolidok atoxikus, biztonsgos szerek, de nem mentesek a mellkhatsoktl. Az
erythromycin szmos kellemetlen tnetet okoz, elssorban gyomorbl panaszokat (hnyiger, hnys,
hasmens, rossz szjz), amelyeket az anhidrohemiketl-metabolit motilinszer hatsa okoz: nem ritka, hogy
emiatt a kezelst meg kell szaktani. Egyidej tkezssel a panaszok cskkenthetk, de ilyenkor az erythromycin
felszvdsa cskken. A gyomor-bl tnetek parenteralis adskor is jelentkezhetnek. Cholestaticus hepatitis
elfordul, de rendkvl ritka.
Az jabb ksztmnyek kevesebb mellkhatst okoznak: roxithromycin adsakor 34%-ban, clarithromycin utn
7%-ban talltak gyomorbl panaszokat.
Allergis brjelensgek, eosinophilia, tovbb idegrendszeri tnetek (fejfjs, szdls) gyakorisga egyik
makrolid esetben sem haladja meg az 12%-ot.
Klinikai alkalmazs. A klasszikus makrolidszrmazk, az erythromycin tbb mint 40 ve alkalmazott
antibiotikum, antibakterilis profilja hasonl a penicillinekhez, alternatv szer penicillinallergia esetn.
Antibakterilis hatst a korai szrmazkok nem szrnyaltk tl, klnbsget hozz kpest igazn csak a
clarithromycin s az azithromycin jelentett. Az erythromycin alkalmazsval kapcsolatban azonban lland
gondot jelentett a sok mellkhats, a rossz oralis felszvds s a gygyszer-interakcik.
Az erythromycin elssorban a lgti infekcik kezelsben alkalmazhat antibiotikum, de a H. influenzae ellen
mutatott gyenge aktivits s jabban a Streptococcus pneumoniae rezisztencija megkrdjelezi terpis rtkt
e krokozk ellen. Az otthon szerzett lgti infekcikban legnagyobb terpis rtke az intracellularis, illetve
atpusos krokozk, a Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae s a Legionella speciesek ellen
mutatott aktivits.
Indikcis terlete az otthon szerzett fels s als lgti infekcik (tonsillopharyngitis penicillinallergis
betegben, atpusos krokozk okozta otthon szerzett pneumonia, legionellosis) kezelse. Campylobacter jejuni
940
gastroenteritis, enyhe br-, lgyrsz-infekcikban alkalmazhat. Ritkbb specilis indikcija az urethritis

(Chlamydia-urethritis gyanja esetn), lymphogranuloma venereum, gonorrhoea,bacillaris angiomatosis.
Az erythromycin-terpia sikertelensghez sok esetben hozzjrulhat a sok mellkhats, illetve a gygyszer
rendetlen szedse.
A spiramycin specilis alkalmazsi terlete, elssorban Eurpban, a terhessgi toxoplasmosis. A
clarithromycin, illetve a szervezetben keletkez aktv metabolit hatkonyabb az erythromycinnl H. influenzae,
Helicobacter pylorival szemben, s aktv a Mycobacterium avium ellen. Aktivitsa alapjn a makrolidok kzl a
vlasztand szrmazk ulcus, B tpus gastritis kezelsre.
Az azithromycin specilis farmakokinetikjval tnik ki a makrolidok kzl. A gygyszer a gastrointestinalis
felszvds utn a szrumbl az intracellularis trbe ramlik, macrophagokban, granulocytkban,
fibroblastokban a szrumszint tbb szzszorost rheti el. Ez a specilis kinetika teszi lehetv, hogy 3 napos
gygyszerbevitellel 57 napos terpis peridust biztostsunk.
Az azithromycin hatkonyabb a Gram-negatvokkal szemben, mint az erythromycin, ez klnsen jelents a H.
influenzae esetben. A vizsglatok szerint Chlamydia trachomatis infekciban egyszer adott 1 g megfelel
aktivits. Alkalmas korai Lyme-kr kezelsre. A makrolidok kzl jabban az azithromycin vagy a
clarithromycin a vlasztand antibiotikum legionellosis kezelsre.
Gygyszerklcsnhatsok. Az erythromycin a citokrm P-450 enzimekkel stabil komplexet alkot, ezen
keresztl gtolja nhny ms gygyszer metabolizmust (theophyllin, carbamazepin, disopyramid, cumarin,
cyclosporin, bromocriptin). E szerek adagjt cskkenteni kell, ha a beteg szedsk kzben erythromycinre
szorul. Az jabb makrolidok (pldul azrythromycin) kevsb vagy egyltaln nem okoznak klinikailag
rtkelhet interakcikat a felsorolt gygyszerekkel. Makrolidoknak ergotamin alkaloidokkal val egyttadsa
ergotismus veszlye miatt ellenjavallt.
Makrolidok
Atoxikus, terhessgben is alkalmazhat antibiotikumok.
A Streptococcus pneumoniae ellen a makrolidok kztt keresztrezisztencia van ez nem vonatkozik a
streptograminokra s a ketolidokra.
A korai szrmazkok hatkonysga a H. influenzae ellen minimlis, a clarithromycin s az azithromycin
megfelel.
Az atpusos krokozkkal szemben hatkonysguk azonos.
Az erythromycinre sok mellkhats s gygyszer-interakci jellemz, a modern szrmazkoknl ezek nem
jelentenek problmt.
Legfontosabb indikcis terletk az atpusos baktriumok okozta infekcik.
2.1.7.1. Streptograminok
Kmia. A streptograminok termszetes ciklikus peptidek. Kt, szerkezetben klnbz molekulacsoportbl (A
s B) llnak, melyek kzl a legfontosabb a pristinamycin II A illetve a pristinamycin IA. Ezek tiszttott s
vzoldkony szrmazka a quinupristin s a dalfopristin, fix kombincijuk nhny ve kerlt forgalomba mint
ms antibiotikumokra mr rezisztens Gram-pozitv krokozkra jl hat antibiotikum.
Hatsspektrum. A kt komponens egyms hatst fokozva bactericid hats szmos Gram-pozitv
baktriummal szemben: methicillinrezisztens Staphylococcus, penicillin-rezisztens Streptococcus pneumoniae,
vancomycinrezisztens Enterococcus faecium. A kombinci nem hat az Enterococcus faecalisra.
Farmakokinetika. Csak intravnsan alkalmazhat antibiotikum. A beadott gygyszer a macrophagokban
kumulldik, az intracellulris koncentrci a szrumszint 3050-szerest ri el. Fehrjektdsk 90%. Nem
jutnak be a kzponti idegrendszerbe. A mjban metabolizldnak, s 80%-ban az epvel rlnek. Elimincis
felezsi idejk klnbzik: a quinupristin 3 ra, a dalfopristin 1 ra.
941
Mellkhatsok. Ritkn phlebitis, arthralgia, myalgia fordul el. Phlebitist okoz hatsuk miatt centrlis vns
kanln keresztl clszer ket adagolni.
Adagols. 7,5 mg/ttkg 8 rnknt. Veseelgtelensgben dozrozsuk vltozatlan.
Gygyszer-interakci. Gtolhatjk a citokrm P-450 rendszerben metabolizld gygyszerek lebomlst.
Klinikai alkalmazs. A multirezisztens Gram-pozitv baktriumok
(vancomycinrezisztens staphylococcusok s enterococcusok) clzott terpija.
okozta
slyos
infekcik
2.1.7.2. Ketolidok
Kmia. A ketolidok a 14 sznatomszm makrolidok tovbbfejlesztseknt szintetizlt j antibiotikum-csoport.
Elnevezsket a laktongyr 3-as helyn lv ketocsoportrl kaptk.
A ketolidok kzl eddig egy szrmazk, a telithromycin kerlt forgalomba. Magyarorszgon nincs forgalomban.
Hatsmechanizmus. A baktriumok riboszmjnak 50S alegysghez ktdik, gtolja a proteinszintzist.
Ktdse 1020-szor ersebb a makrolidoknl, aminek kvetkezmnyeknt hatkony a makrolidrezisztens
trzsekre is. Baktericid hats. Az antibakterilis hats koncentrcifgg, posztantibiotikum-effektusa hossz,
koncentrcitl fggen 18 ra.
Antibakterilis spektrum. A telithromycin antibakterilis spektruma megegyezik a makrolidokval, belertve
a makrolidrezisztens trzseket is (Gram-pozitv coccusok, lgti infekcikat okoz Gram-negatv plck s az
atpusos, illetve intracellulris krokozk).
Farmakokinetika. A telithromycin a blbl jl szvdik fel, biolgiai hasznosulsa 57%, tkezs nem
befolysolja felszvdst. Nagy szveti koncentrcit r el, a macrophagokban, a granulocytkban
kumulldik. A beadott gygyszer 70%-a metabolizldik, a szkletben vltozatlan formban 7%, a vizeletben
13%-ban rl. Elimincis felezsi ideje 910 ra. Beszklt vese- s krosodott mjfunkci esetn elimincis
felezsi ideje valamelyest megn, de ez nem olyan mrtk, hogy kumulcihoz vezessen.
Mellkhatsok. Gygyszer-interakcik. A leggyakoribb a hasmens (13%), ritkbban melygs, hnyinger is
elfordul. A mellkhatsok tbbnyire enyhk, br jabban slyos mjkrost hatsrl szmoltak be. A
telithromycin csak kevs interakciban vesz rszt, ezek a kvetkezk: a ketoconazol, az itraconazol a
telithromycin szrumszintjt emeli, mg telithromycinnel egytt adva megemelkedik a cisaprid, a simvastatin, a
midazolam szrumkoncentrcija.
Adagols. Felntteknek 800 mg naponta egyszer.
Klinikai alkalmazs. Az eddigi vizsglatok eredmnye alapjn azonos rtknek bizonyult az otthon szerzett,
nem kompliklt fels-als lgti infekcikban a tbbi alkalmazott antibiotikumval. Ugyanakkor hatsosnak
bizonyult makrolidrezisztens S. pneumoniae, illetve S. pyogenes okozta krkpekben.
Indikcis terlet: fels lgti infekcik (sinusitis, otitis, tonsillopharyngitis), kzssgben szerzett
pneumonik, krnikus bronchitis akut exacerbatija.
Mjkrost hatsa miatt felvetdtt az indikcis terlet szktse a pneumonikra.
2.1.8. Tetracyclinek
Streptomycesek ltal termelt, kiterjedten hasznlt, szles spektrum antibiotikum-csoport. Rendszeres
talajminta-vizsglatok eredmnyeknt fedeztk fel 1948-ban a chlortetracyclint, 1950-ben az oxytetracyclint. A
kmiai struktra tisztzsa ta beszlnk tetracyclincsoportrl, amelynek tagjai a felsoroltakon kvl: a
tetracyclin, a demeclocyclin s a flszintetikus tovbbi szrmazkok, a metacyclin, a doxycyclin s a
minocyclin. E szrmazkok kzl Magyarorszgon az oxytetracyclin s a doxycyclin kerlt forgalomba.
Hatkonysguk az alkalmazs sorn jelentsen cskkent, a rezisztens trzsek arnya ntt.
942
Hatsmechanizmus. A sejten bell a tetracyclinek a 30S riboszmhoz ktdnek, akadlyozzk az aminosavak

kapcsoldst a nveked peptidlnchoz, teht a fehrjeszintzist gtoljk. Antibakterilis hatsuk
bakteriosztatikus, az egyes szrmazkok antibakterilis hatsa kztt csak minimlis klnbsgek vannak.
Rezisztencia. A tetracyclinek ellen kifejld
teresztkpessgnek cskkensn alapul.
rezisztencia
plazmidos
jelleg,
sejtmembrn
Hatsspektrum. Bevezetsk idejn igen hatkonyak voltak a Gram-pozitvok kzl a staphylococcusok, a

streptococcusok ellen, ma e trzsek 3040%-a rezisztens. A Gram-negatvok kzl az E. coli, a Klebsiella spp.,
az Enterobacter spp. 30%-a, a Proteus mirabilis tbb mint 90%-a rezisztens. A H. influenzae viszonylag
rzkeny maradt (6% rezisztens). Ezzel szemben a tetracyclinek vltozatlanul hatkonyak a chlamydik, a
mycoplasmk, a rickettsik, a treponemk, az Ehrlichia spp., az Actinomyces israelii, a Pasteurella multocida, a
Vibrio spp.-kel szemben.
Farmakokinetika. Az oxytetracyclin (tetracyclin s chlortetracyclin) a rvid hats szrmazkok (felezsi id
68 ra) kz tartozik. A bltraktusbl a bevitt gygyszer 70%-a szvdik fel, oralis dzisa viszonylag nagy (2
g/24 h). Elssorban a vesn keresztl rl, eliminicis felezsi ideje 8 ra krl van. Beszklt vesefunkci
esetn a gygyszer elimincija elhzdik, toxicits lphet fel, ezrt adsa ilyen betegekben kontraindiklt.
Kzepesen hossz hats szrmazkok a demeclocyclin s a metacyclin (felezsi id 12 ra).
A doxycyclin (minocyclin) a tetracyclinek kztt az n. hossz hats szrmazkok kz tartozik (felezsi id
1618 ra). Adhat parenteralisan s per os egyarnt. A szjon t adott gygyszer gyakorlatilag tkletesen
felszvdik, a szervezetben igen jl oszlik meg. Fehrjektdse nagymrtk, az epben a szrumszint 520szorost ri el. Elimincis felezsi ideje 18 ra, ami napi egyszeri adagolst tesz lehetv. A vesefunkci
beszklse nem befolysolja elimincijt, beszklt vesefunkcinl a doxycyclin aktv transzporttal a blbe
vlasztdik ki. Az elmondottak kvetkezmnye, hogy a doxycyclin dzist idskorban, illetve vesebetegek
kezelse esetn nem kell mdostani.
Mellkhatsok
Keltkpzs. A tetracyclinek kmiai szerkezetk miatt keltkpzk, azaz tbb vegyrtk fmekkel oldhatatlan
komplexet kpeznek. E kmiai tulajdonsg hatscskkent interakcira vezet vas, magnzium, kalcium,
alumnium egyttadsa esetn, mert ilyenkor a bltraktusban keletkez kelt a felszvdst rontja. A keltkpzs
kvetkezmnye az is, hogy a tetracyclin a fejld csont kalciumhoz ktdik, ami magzatban, 8 v alatti
gyermekben fog- s csontfejldsi zavarhoz vezet. Ezrt terhesnek, kisgyermeknek adsuk ellenjavallt, illetve
csak olyan fertzsek estben adhatk, amelyekben ms antibiotikum nem hatsos. Doxycyclin adsakor a
keltkpzs jelentsge kisebb, felteheten a kisebb adag miatt.
Gyomorbl rendszer. Az oxytetracyclin rosszabb felszvdsa miatt gyomorbl panaszokat okozhat,
doxycyclin adsakor ezeket nem szleljk. Doxycyclin mellkhatsa viszont a nyelcsben keletkez fjdalmas
fekly, e ritkn elfordul szvdmny elkerlhet, ha a beteg elegend (12 dl) folyadkkal veszi be a
gygyszert.
Fotoszenzibilitst hoznak ltre a populci felben-harmadban.
Terheseknek tetracyclin adsa ellenjavallt.
A tetracyclinek lejrati idejt gondosan be kell tartani; a lejrt ksztmny tubularis acidosist, Fanconiszindrmt okozhat.
943
Klinikai alkalmazs. A rezisztencia mrtke a mindennapi gyakorlatban legfontosabb baktriumok kztt

olyan nagy arny, hogy a tetracyclinek ismeretlen krok lzas llapotok kezelsre mr nem alkalmasak.
Megllapthat, hogy br elvesztettk hatkonysgukat a banlis krokozkkal szemben, addig vltozatlanul
fontos gygyszerek specilis szitucikban.
Indikcis terletk is ennek megfelelen mdosult:
Gyakori ltalnos alkalmazsi terletek ma is: krnikus bronchitis akut exacerbatija, atpusos pneumonia
(Chlamydia psittaci!), STD (Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis),
kismedencei infekcik (kombinciban Gram-negatvok ellen hat antibiotikummal), als hgyti infekcik,
illetve prostatitis (melyekben atpusos krokoz gyanthat).
Specilis indikcis terletek: Lyme-kr korai szakasza, visszatr lz (Borrelia recurrentis), brucellosis
(streptomycinnel kombinlva), tularaemia, bacillaris angiomatosis (Rochalimia henselae), actinomycosis,
malriaprofilaxis (mefloquinrezisztens P. falciparum lehetsge esetn).
Adagols. A doxycyclin szokvnyos dzisa 100 mg naponta egyszer vagy ktszer, oralisan vagy parenteralisan
(iv.).
Tetracyclinek
A tetracyclinek alkalmazsi terlete alapveten megvltozott:
Annak ellenre, hogy a legszlesebb spektrum, antibiotikum-csoportok kz tartozott, ma mr a msodlagos
rezisztencia miatt csak specilis indikcikban hasznljuk.
A mindennapi gyakorlatban elssorban az atpusos krokozk ellen alkalmazott antibiotikumok.
Terheseknek s nvekedsben lv gyermekeknek nem ajnlottak (fog- s csontfejldsi zavarok).
2.1.9. Tigecyclin
A tigecyclin szles spektrum antibiotikum, a tetracyclin csoportba tartozik, a minocyclin 9t-butyl-glycylamido
szrmazka. A tetracyclinek elleni rezisztencia rszben aktv efflux mechnizmuson alapul, rszben a
riboszmlis kthely megvltozsnak tudhat be. A tigecylinben lv tmeges oldallnc e rezisztencia
mechanizmusokat semlegesti, gy a tigecyclin hatkony a rgebbi tetracyclinekre rezisztens trzsekkel szemben
is.
Hatsspektrum. Hatsspektruma szles, kiterjed mind a Gram-pozitivokra, mind a Gram-negatvokra. A
tigecyclin azon tl, hogy visszanyerte a klasszikus tetracyclinek antibakterilis aktivitst, kivl hatkonysgot
mutat az olyan problma baktriumokkal szemben is mint az MRSA, a vancomycin rezisztens enterococcusok
vagy az ESBL-termel Gram-negatvok. Hatkony a penicillennel szemben cskkent rzkenysg vagy
rezisztens Streptococcus pneumoniae trzsekkel szemben. A Pseudomonas aeruginosa, mint fontos
nozokomilis patogn kiesik spektrumbl, s gyenge a tigecyclin aktivitsa a proteus trzsekkel szemben. Az
Acinetobacter baumanni ellen aktivitsa nem tnik annyira meggyznek, hogy az e baktriumok okozta
infekcik kezelsre ajnlani lehetne.
Farmakodinmia. A tigecyclin bakteriosztatikus hats. Postantibiotikus effektusa (PAE) a Gram-pozitv
baktriumok ellen 2 s 5, a Gram-negatvok ellen 1 s 2 ra kztt mozog. llatksrleti modellek alapjn a
tigecyclin farmakodinmis hatsa egyrszt a MIC feletti koncentrci idtartamnak hosszval, rszben a grbe
alatti terlet (AUC) s a MIC hnyadosval jellemezhet. Tekintettel a tigecyclin hossz postantibiotikus
hatsra s lass elimincijra dinmis hatsnak jellemzsre az AUC/MIC hnyadost javasoljk.
Farmakokinetika. A tigecyclin csak parenterlis alkalmazhat, a jelenleg elfogadott dozrozsa egyszeri 100
mg-os telt dzis utn 2 50 mg naponta. Ezzel a dozrozssal 0,62 mg/l krli egyenslyi cscskoncentrci
rhet el, ilyenkor a grbe alatti terlet rtke 3 mg.l/h krl mozog. Lassan rl ki a szervezetbl, elimincis
felezsi ideje 22 ra. Mrskelten ktdik a plazma fehrjkhez (70-80%-ban), jl oszlik el a szvetekben. A
szrum koncentrcinl magasabb koncentrcit r el az epben, blfalban, tdben, alacsonyabbat a
csontokban, synovialis folyadkban, liquorban, ascitesben. A tigecyclin 40%-a metabolizldik, a beadott
antibiotikum 60%-a az epvel kerl a bllumenbe s a szklettel rl. A vizelettel mintegy 32% vlasztdik ki.
Elrehaladott mjbetegsgben (Child-Pugh C) elimincja cskken, elimincis flletideje 43%-kal n.
944
Hasonlan, csak kisebb mrtkben lassul a tigecyclin elimincija elrehaladott veseelgtelensgben is.
Haemodialysissel nem tvolthat el.
Mellkhatsok. A tigecyclin mellkhatsai kzl a hnyinger, hnys, hasmens emelend ki,
hozzvetlegesen 20-30, 10-20, illetve 7-10%-ban, slyos formjuk mintegy 1-1,4%-ban fordul el. Mintegy
5% krli gyakorisggal jelentkezik thrombocytopenia, transaminase emelkeds. Vannak adatok arra, hogy a
mellkhatsok gyakoribbak magasabb tigecyclin szrum koncentrci esetn illetve nkben.
Klinikai alkalmazs. A tigecyclin kompliklt br s lgyrsz valamint intraabdominalis infekcik kezelsre
trzsknyvezett antibiotikum. Alkalmazsa javasolhat olyan infekcikban, amelyekben az elbbiekben emltett
problma krokozk (MRSA, ESBL-termel Gram-negatvok, enterococcusok) szerepe valszn.
Hatkonysgra vonatkozan s szereprl a mindennapi klinikumban mg viszonylag kevs klinikai tapasztalat
ll rendelkezsre.
2.1.10. Chloramphenicol
Kivl antibakterilis hats, szles spektrum antibiotikum, farmakokinetikja kitn, alkalmazst toxicitsa
korltozza. A chloramphenicolt 1947-ben fedeztk fel; az tvenes vek elejig szles krben alkalmaztk, majd
felfigyeltek a szaporod toxikus szvdmnyekre (aplasticus anaemia, szrke bbi szindrma). Szerepe az
utbbi kt vtizedben folyamatosan cskkent, ami potencilis toxicitsnak s az elleni kialakul
rezisztencinak ksznhet. Ma mr alig van olyan indikci, amelyben ms, kevsb toxikus antibiotikummal
ne lenne helyettesithet.
Kmia. A chloramphenicol egyszer szerkezet molekula (nitrobenzn, amelyhez diklrecetsav s
propranolcsoport kapcsoldik); az egyetlen termszetes eredet antibiotikum, amelyet szintetikusan lltanak
el.
Hatsmechanizmus. A chloramphenicol a baktrium- (s kisebb mrtkben az eukarita sejt) fehrjeszintzist

gtolja. A sejtfalon knnyen jut t, a riboszma 50S s 70S alegysghez ktdik. A chloramphenicol az
emlssejtek mitokondrilis fehrjekpzst is akadlyozhatja, elssorban a vrsvrsejtkpzs rzkeny a
chloramphenicolrtalomra. Hatsa bakteriosztatikus.
Hatsspektrum. Hatkony a Gram-pozitv s Gram-negatv aerobokkal s anaerobokkal, rickettsikkal,
ehrlichikkal, chlamydikkal, spirochaetkkal szemben. Az eredetileg rzkeny Gram-pozitv s Gram-negatv
baktriumok nagy rsze azonban mr rezisztens, gy pldul a staphylococcusok, a Streptococcus pneumoniae, a
Klebsiella spp, a H. influenzae, a Salmonella typhi, a Shigella izoltumok, az anaerobok kzl a Bacteroides
fragilis.
A rickettsik s a chlamydik megtartottk rzkenysgket.
Rezisztencia. Bakterilis rezisztencia egyfell a membrn teresztkpessgnek cskkense, msfell
dezacetills rvn jhet ltre; az utbbi plazmidos eredet, s egytt jrhat ms antibiotikum irnti
rezisztencival.
Farmakokinetika. A szjon t adott chloramphenicol kitnen szvdik fel, jl eloszlik a szervezetben, bejut az
agyba (a liquorba, a tlyogregekbe is). A mjban inaktv glukuronidd konjugldik, az epben aktv
antibiotikum alig tallhat. Metabolizldsa miatt a vizeletben a bevitt adagnak mindssze 510%-a mutathat
ki aktv formban. Kirlsi flideje 4 ra. A szrumban a terpia sorn mrt koncentrci 816 mg/l, a
vizeletben 150200 mg/l.
945
Igen jl penetrl: terpis koncentrci mrhet pleuralis, peritonealis folyadkban, liquorban, agyban,
vegtestben.
A placentn thatol, a magzati szvetekbe is bejut. Kora- s jszlttek glukuronidlsi retlensgk miatt nem
kpesek kell inaktivlsra, az aktv chloramphenicol felhalmozdsa okozza a gray baby tnetcsoportot.
Mellkhatsok. Gygyszer-interakcik
A csontvel-toxicits a legslyosabb mellkhatsa:
Ennek egyik formja dzisfgg (50 mg/kg/nap feletti dzis 1-2 hten t), direkt toxikus hats, ltalban
reverzibilis, legkorbban az erythropoesist rinti, a hemoglobinkpzs cskkenshez, majd leukopenihoz,
thrombocytopenihoz vezet.
Msik formja ritka (1/20 000 kezels), nem dzisfgg, viszont a tapasztalatok alapjn irreverzibilis,
tbbnyire vgzetes vagy csak transzplantcival gygythat aplasit okoz, ami rendszerint a kezels utn
nhny httel jelentkezik. Ez az a mellkhats, amely miatt alkalmazsa visszaszorult.
Gray baby-szindrma (hnys, hypothermia, szrke szn, shock, collapsus): jszltteken alakulhat ki,
mivel ekkor mg a glkuronsavas konjugci, kvetkezskpp a chloramphenicol detoxikcija nem kielgt.
Gtolja nhny gygyszer lebomlst (warfarin, tolbutamid, phenytoin, ciclosporin) a mjban.
Klinikai alkalmazs. Potencilis csontvel-krost hats, illetve a bakterilis rezisztencia miatt hasznlata
jelentsen visszaszorult. Szoksos infekciban alkalmazsa egyltaln nem javasolt. Mivel igen kevs
kivtellel ms antibiotikummal jl helyettesthet, szinte kizrlag csak alternatv gygyszerknt tartjuk szmon
specilis klinikai szitucikban.
Indikcis terlet:
Agytlyog (ha metronidazol + cefalosporin nem hat).
Meningococcus-meningitisben, penicillincefalosporin allergia, ill. penicillinrezisztens meniningococcusinfekci esetn.
9 ven aluli gyermekek esetben rickettsiosis, melioidosis kezelsre.
Adagols. Felntteknek 5001000 mg hatrnknt, szjon t vagy iv.
Chloramphenicol
A chloramphenicolt a slyos, potencilisan vgzetes mellkhatsok (aplasticus anaemia) miatt nhny specilis
indikci kivtelvel nem hasznljuk.
2.1.11. Lincosamidok
A lincosamidok szk spektrum, krlrt indikcij antibiotikumok.
Az els lincosamid, a lincomycin Streptomyces lincolensis tenyszetbl ellltott termszetes antibiotikum. A
clindamycin a lincomycinnek tovbbfejlesztett, flszintetikus (7-dezoxi-7-kloro-) szrmazka. A clindamycin
hatkonyabb, kevesebb mellkhatst okoz, ezrt ma mr csak az utbbi szrmazkot hasznljuk.
Kmia. A clindamycin egy aminosavbl (transz-l-4-n-propilhigrinsav) s egy nyolc sznatomos kntartalm
cukormolekulbl (oktz) ll.
946
Hatsmechanizmus. A clindamycin a baktriumok fehrjeszintzist gtolja az 50S riboszma alegysgben;

bakteriosztatikus hats. A direkt antibakterilis hats mellett fokozza a baktriumok opszonizcijt is.
Klinikumban is rtkesthet tulajdonsga egyes baktriumok (staphylococcusok, streptococcusok,
clostridiumok) toxintermelsnek gtlsa.
Mivel a clindamycin s a makrolidok kzel azonos mdon hatnak, a kett hatsa interferlhat egymssal,
egyttadsuk nem ajnlott.
A clindamycin ellen kialakul rezisztencia leggyakrabban riboszma-kthelynek megvltozson alapszik.
Keresztrezisztencit mutathat a makrolidokkal, de ez csak bizonyos rezisztenciaformkra vonatkozik. A
Bacteroides csoport elleni rezisztencia plazmidon kdolt s gyorsan tvihet egyik baktriumbl a msikba.
Hatsspektrum. A clindamycin a Gram-pozitv aerobok, valamint a Gram-pozitv s Gram-negatv anaerobok
ellen hat. A Gram-negatv aerobokra nincs hatsa. A staphylococccusokkal szemben mutatott aktivitsa j, de
ma mr a trzsek nem elhanyagolhat arnyban rezisztensek (Magyarorszgon Staphylococcus aureus 4%,
Staphylococcus epidermidis 30%). A Streptococcus pyogenes kevesebb mint 1%-a rezisztens.
A clindamycin igen hatkony az anaerobokkal szemben, s a klinikumban leginkbb ezrt alkalmazzuk. A
Gram-pozitv anaerobok kzl rzkenyek a clostridiumok, a streptococcusok, az Actinomyces, a Gramnegatvok kzl pldul: Bacteroides fragilis, B. thetaiotamicron, B. vulgatus, Prevotella/Porphyromonas
spp.,Fusobacterium spp., Gardnerella vaginalis. Hatkony a Chlamydia trachomatis ellen, viszont nem hat a
Mycoplasma pneumoniaera. Terpis aktivitsal rendelkezik a Plasmodium falciparum, a Toxoplasma gondii, a
Pneumocystis carinii ellen.
Farmakokinetika. A clindamycin szjon t adva jl, szinte teljesen felszvdik, tkezs ezt nem befolysolja. A
szrumban maximumt egy rval a bevtel utn ri el. Felszvds, illetve vns ads utn a clindamycin 20
40 perc alatt eloszlik a szervezetben, terpis szintet r el biolgiai folyadkokban s a szvetekben,
intracellulrisan feldsul a macrophagokban, a fehrvrsejtekben. A liquorba alig jut, kzponti idegrendszeri
fertzsek kezelsre ezrt sem alkalmas. A csontokban hatkony szint alakul ki. A placentn tjut.
Kirlsi flid 3 ra. A clindamycin nagyrszt a mjban demetilldik, s szulfoxidd alakul; egyik metabolit
sem aktv. A vizeletben a bevitt adagnak alig 10%-a tallhat meg aktv formban, a nagyobb rsz inaktv
metabolitknt. Jelentsen elrehaladott mjbetegsgben napi dzist cskkenteni kell.
Mellkhatsok. Elfordul morbilliform rash, erythema multiforme, exanthemk. Ritkn neutropenia,
agranulocytosis lphet fel.
A mjfunkcis rtkek emelkedsvel is lehet szmolni, de ez tbbnyire csak a kolorimetris mdszerrel val
interferencia kvetkezmnye.
A neuromuscularis transzmisszit gtolhatja, neuromuscularis blokkol anyagok hatst erstheti. Iv. adskor
vnagyullads elfordulhat.
Hasonlan ms antibiotikummal val kezelshez, clindamycinadagolshoz is trsulhat hasmens s a
Clostridium difficile okozta pseudomembranosus colitis.
Klinikai alkalmazs. A clindamycin legfontosabb klinikai alkalmazsi terlett az anaerob vagy aerob +
anaerob vegyes infekcik adjk. A fels s als lgutak, a hasi szervek anaerob infekciiban vagy diabeteses lb
kezelsekor ltalban egy aerobokra jl hat msik antibitiokummal szoks kombinlni.
947
jabb, igen fontos indikcija a toxikus shock szindrma, mivel kiderlt, hogy gtolja a streptococcusok,
staphylococcusok s clostridiumok toxintermelst. Ma streptococccusok s clostridiumok okozta lgyrszinfekciban a penicillin + clindamycin kombincit hasznljuk.
A clindamycin magas csontszveti szintje fontos antibiotikumm teszi az osteomyelitisek kezelsben
(Staphylococcus vagy anaerob krokoz esetn).
Klinikai indikci:
Krnikus als s fels lgti infekcik (aspircis pneumonia, tdabscessus).
Odontogen infekcik.
Polimikrobs hasi infekcik (szekunder peritonitis, diverticulitis, kismedencei infekcik).
Br-, lgyrsz-infekcik (diabeteses lb, gangraena, fasciitis), Gram-negatvra hat antibiotikummal
kombinlva.
Osteomyelitis (Staphylococcus, illetve anaerobok ltal okozott), Toxoplasma-chorioretinitis.
Adagols. 50300 mg per os vagy iv. hatrnknt. jszltteknek 1520 mg/ttkg/nap, gyermekeknek 2040
mg/ttkg/nap a javasolt adag.
Clindamycin
A Gram-pozitv aerobokra s a Gram-pozitv s -negatv anaerobokra hat antibiotikum.
Monoterpiban Gram-pozitvok okozta br-, lgyrsz-, esetleg csontinfekcikban indiklt.
Kombinlt terpiban mint anaerobokra hat antibiotikum alkalmazhat vegyes infekcikban.
2.1.12. Polymixinek (colistin)

A polymyxinek termszetes polypeptid antibiotikumok. A csoportba sszesen t termszetes szrmazk
sorolhat (A, B, C, D, E), ezek kzl a polymyxin B s az E (colistin ) szulfometil szrmazka kerlt klinikai
alkalmazsra szisztms infekcik kezelsre.
Az alapmolekulk mdostsval ellltott szulfometil szrmazkok kisebb antbakterilis hatssal
rendelkeznek, de kisebb toxicitsuk is. Kzlk csak a colistimett ntriumot hasznljuk.
A polymyxin csoport az 50-es vek msodik felben kerlt forgalomba mint Gram-negatv baktriumok ellen
igen hatkony antbiotikumok. Akkor kiterjedt klinikai alkalmazsuknak a 60-as vekben megjelen
aminoglikozidok, majd kefalosporinok, kinolonok megjelense vetett vget, melyek hasonlan j antibakterilis
hatssal, ugyanakkor jelentsen kisebb toxicitssal rendelkeztek. A polymyxinek, elssorban a colistin jbli
alkalmazst a 2000-es vek elejtl a kevsb toxikus antibiotikum csoportok ellen kialakul bakterilis
rezisztencia knyszertette ki, miutn a polymyxinek aktvak maradtak s nincs j hatkony antibiotikum.
Hatsspektrum. Az egyes polymyxinek hasonl antibakterilis spektrummal rendelkeznek. Nem hatnak a
Gram-pozitivokra, de kivl hatkonysgot mutatnak a Gram-negativokkal szemben, kivve a Proteus
specieseket. Rendszerint rezisztensek a Serratia marcescens s Borkholderia cepacia trzsek. Nincs
keresztrezisztencia a polymyxinek s a tbbi most alkalmazott antibiotikumok kztt.
Farmakodinmia. A polymyxinek a baktrium kls s cytoplazma mebrnjnak krostsval hatnak:
ktdnek a setjfalban lv lipopoliszaharidkhoz s foszfolipidekhez aminek kvetkeztben az ozmotikus
vltozsok a baktrium sejtfalnak slyos krosodshoz vezetnek s lyzist okoznak.
Farmakokinetika. Szjon t adva nem szvdnak fel. Szveti megoszlsuk nem j, a kzponti idegrendszerbe
nem jutnak be.
A colistin a szrum cscskoncentrcit im injekci utn 2-3 ra mlva ri el. Elimincis felezsi ideje 4-6 ra,
a beadott dzis 80%-a vltozatlan formban a vizelettel rl. rdemleges metabolizmusa nincs, az epben nem
jelenik meg. Veseelgtelensg esetn kumulldik.
948
Mellkhatsok. A polymyxinek vese s neurotoxikusak. A szulfometil szrmazkok, gy a colistimett kevsb

toxikusak mint az eredeti szrmazkok.
A leggyakoribb neurotoxikus tnetek: szdlkenysg, paraesthesia, izomrngsok, slyos mellkhatsok, mint
neuromusculris blokd ritkn fordul el. Nephrotoxicits a betegek mintegy 20%-ban fordul el, els jeleiknt
albuminuria, haematuria jelenhet meg. A vesekrosods a gygyszer lelltsa utn is progredilhat mg 1-2
htig. A krosods szinte mindig reverzibilis, de a vesefunkci normalizldsa csak nagyon lassan ll helyre. A
mellkhatsok gyakrabban alakulnak ki eleve krosodott vesj betegekben.
Klinikai alkalmazs. A colistint a rezisztencia helyzet romlsa knyszertette vissza a klinikai gyakorlatba, hisz
egyre gyakoribb vlnak a minden egyb antibiotikumra rezisztens Pseudomonas s Acinetobacter trzsek.
A colistint clzott terpiban hasznljuk ms, kevsb toxikus antibiotikumra rezisztens krokoz okozta slyos
infekcik kezelsben. Empirikus terpiban alkalmazsa csak akkor ajnlott, ha a korbbi terpia
hatstalansga illetve az epidemiolgiai helyzet alapjn ms antibiotikumtl terpis siker nem vrhat.
2.1.13. Imidazolok
A metronidazol az 1950-es vekben szintetizlt, egyszer szerkezet imidazolvegylet, amelynek elszr
trichomonacid hatst ismertk fel, majd egyb protozoonok (Giardia, amoeba) elleni aktivitst; vgl
felfedeztk, hogy baktericid hats minden anaerob mikroorganizmus ellen. Az imidazolok (metronidazol,
tinidazol) vtizedek ta alkalmazott gygyszerek. Ma a legmegbzhatbb hats antibiotikumok a Gram-negatv
anaerobok okozta fertzsek kezelsben.
Hatsmechanizmus. A mikroorganizmusba paszszv diffzival kerl be. A sejten bell redukldik,
citotoxikus metabolitok keletkeznek, amelyek a DNS krostsval a baktrium pusztulst okozzk. Kizrlag
az obligt anaerob baktriumokra hatnak, mivel az ezekben meglv redukcis folyamat szksges az
antimikrobsan aktv intermedier kpzdshez. A fakultatv anerobok, gynevezett microaerophilek ennek
megfelelen mr nem annyira rzkenyek. Az imidazolok bactericid hatsak.
Antimikrobs spektrum. Kivlan hatnak a Gram-negatv obligt anaerobok, a kismedencei, hasi infekcik
leggyakoribb krokozi, mint Bacteroides fragilis, Prevotella melaninogenicus, Fusobacterium spp. ellen.
Hatkonyak az anaerob Gram-pozitv coccusok s plck ellen, br aktivitsuk kevsb kifejezett, s lehetnek
rezisztens speciesek. A metronidazol mg rendelkezik aktivitssal Helicobacter pylori, Campylobacterfoetus,
Gardnerella vaginalis ellen. Megjegyzend, hogy a Helicobacter pylori trzsek 3040%-a ma mr rezisztens a
metronidazolra. A metronidazollal szemben az anaerobok esetben ritkn alakul ki rezisztencia. Ismert
hatkonysga szmos protozoon ellen.
Farmakokinetika. Szjon t gyorsan s teljesen felszvdik; 500 mg oralis vagy iv. adsval 1315 mg/l
szrumszint rhet el. A forgalomban lv hvelykpbl nincs szisztms felszvds. A kirlsi flid 7 ra
krl van, rendszeres adskor kumulldik. Eloszlsi tere nagy, terpis szintek mrhetk az egsz
szervezetben, belertve a liquort, a csontot, a csarnokvizet, a tlyogreget. Agytlyogban is kell koncentrcit
mutattak ki. A metronidazol az emlsszervezetben metabolizldik; metabolitjai antimikrobsan aktvak. Az
eredeti vegylet s metabolitjai a vizeletben a bevitt adag 6080%-ban, a szkletben 15% krl mutathatk ki.
A metronidazol farmakokinetikjt veseelgtelensg nem befolysolja, flideje vltozatlan marad, azonban a
metabolitok kumulldnak. Mind az eredeti vegylet, mind a metabolitok dialysissel eltvolthatk.
Mjelgtelensgben a metronidazol flletideje meghosszabbodik, adagcskkents ajnlott, mj- s
veseelgtelensg egyttes fennllsakor klnsen.
A tinidazol lassabban rl, mint a metronidazol, felezsi ideje 13 ra, napi egyszeri adagols kielgt
gygyszer-koncentrcit biztost.
Mellkhatsok, gygyszer-interakcik. A metronidazol kevs mellkhatssal rendelkezik, leginkbb enyhe
kzponti idegrendszeri (szdlkenysg), illetve gastrointestinalis panaszok (hnyinger) fordulnak el. A
metronidazol a disulfiramhoz hasonlan alkoholintolerancit okoz: egyidej alkoholfogyasztskor kipiruls,
palpitatiorzs, hnyinger, hnys, julsrzs. Slyosabb, de ritkn elfordul nemkvnatos hatsok: perifris
neuropathia, izomgrcsk, encephalopathia, cerebellaris zavar. A metronidazollal kapcsolatban felvetdtt a
carcinogenitas lehetsge is. Erre ugyan meggyz adat nincs, a hossz idtartam kezelst (tbb hnap) mgis
clszer kerlni. Terhes nnek, fleg az els trimenonban ne adjunk metronidazolt.
949
Gygyszer-interakcik. A metronidazol gtolja a mj gygyszer-metabolizl enzimjeinek mkdst: ezrt

ms gygyszerek metabolizlst cskkenti, a gygyszerek hatst fokozza. llandan szedett szerek, mint
warfarin, tolbutamid, diphenylhidantoin hatsa fokozdhat egyidej metronidazolszedskor.
Klinikai alkalmazs. A metronidazolt tbbnyire kombinciban alkalmazzuk valamelyik aerobokra hat
antibiotikummal vegyes, aerob + anaerob infekcik kezelsben. A metronidazol jl kombinlhat
cefalosporinokkal, aminoglikozidokkal, fluorokinolonokkal egyarnt. A szekunder peritonitisben elfordul
anaerobok ellen szinte maradktalanul hatkony, ebben a krkpben az egyik elsnek vlasztand
anaerobellenes antibiotikum. Kevsb hatkony a microaerophil Gram-pozitv coccusokra, melyek viszont
rendszeresen elfordulnak aspircis pneumoniban, tdtlyogokban. Ezekben a metronidazol kevsb
hatkony, mint a clindamycin. Az elsnek vlasztand antibiotikum Clostridium difficile okozta
pseudomembranosus colitisben.
Szisztms fertzsekkel szemben hatkony per os vagy parenteralisan egyarnt (szemben a vancomycinnel).
Kiterjedten alkalmazott gygyszer elektv intraabdominalis mttek perioperatv profilaxisban.
Egyb indikcik: Crohn-betegsg, amoebs mjtlyog, giardiasis, trichomoniasis, Gardnerella vaginalis
infekci.
Metronidazol
A Gram-negatv anaerobokra hat leghatkonyabb antibiotikum.
A Gram-pozitv anaerob coccusok ellen kevsb hatsos, mint a clindamycin.
Tbbnyire kombinciban alkalmazzuk vegyes fertzsekben Gram-negatv aerobokra hat antibiotikumokkal.
Az elsnek vlasztand gygyszer Clostridium difficile okozta krkpben.
2.1.14. Kinolonok, fluorokinolonok

A csoport els tagjt, a nalidixsavat a hatvanas vek elejn szintetizltk, ezt hamarosan kvette az oxolinsav.
Nhny vvel ksbb kiderlt, hogy a 6-os pozciba bevitt fluoratom jelentsen megnveli a molekula
antibakterilis hatst. A tovbbi, az alapgyr klnbz helyein val kmiai vltoztatsok hatsra az
alapmolekulnl sokkal hatkonyabb, szlesebb spektrum s sokkal kedvezbb farmakokinetikval rendelkez
vegyletek keletkeztek (53.4. bra).
950
53.4. bra. A kinolonok s a fluorokinolonok szerkezete

A fluorokinolonokat szmos mdon lehet klasszifiklni, egysges felosztsuk nincs. Akr csoportokba, akr a
cefalosporinok analgijra genercikba osztjuk az antibiotikum-csoportot, antibakterilis hatkonysguk
alapjn a kvetkez ngy nagy csoport klnthet el:
1. A legrgebbi vegyletek, amelyek antibakterilis hatsa csak nhny blbaktriumra, fleg az E. coli-ra
korltozdik.
2. A nyolcvanas vekben megjelen szles spektrum fluorokinolonok, melyek jelentsen jobb Gram-negatvellenes aktivitst mutatnak, hatkonyak a Pseudomonasaeruginosa ellen, s mrskelt Gram-pozitv-ellenes
aktivitssal is rendelkeznek. A csoport egyes tagjai kztt igen jelents klnbsgek vannak.
3. Az elbbiekhez kpest valamelyest jobb Gram-pozitv-ellenes aktivitssal rendelkez vegyletek.
4. Kifejezetten j Gram-pozitv- s anaerobellenes aktivitssal is rendelkez szrmazkok, melyek elssorban
a lgti infekcik kezelsben nyertek alkalmazst (lgti fluorokinolonok).
Az elmlt 30 vben nagyszm fluorokinolont szintetizltak, ezek kzl slyos mellkhatsok miatt tbbet ki
kellett vonni a forgalombl. A sok vegylet kzl itt csak a Magyarorszgon forgalmazott szrmazkokat
trgyaljuk
Hatsmechanizmus. A fluorokinolonok a baktriumok DNS-szintzist gtolva lelltjk a keletkez DNSszlak felcsavarodst. Mai tudsunk szerint ngy enzim (n. girz vagy topoizomerz) vesz rszt a dupla helix
kialakulsban, ezek blokkolsval a fluorokinolonok a baktriumok gyors pusztulst okozzk, baktericid
hatsak. Az egyes szrmazkok girzokkal szemben mutatott relatv affinitsa jelents mrtkben befolysolja
antibakterilis spektrumukat is.
A fluorokinolonok antibakterilis hatsa koncentrci- s idfgg. Magas antibiotikumszint szksges ahhoz,
hogy a baktericid hats teljes legyen, ugyanakkor a baktriumok MIC-rtkt tartsan meghalad
koncentrcira van szksg a rezisztens mutnsok kivlogatdsnak megelzshez. Hossz
posztantibiotikum-effektussal rendelkeznek. Antibakterilis hatkonysgukat leginkbb a szrumkoncentrcigrbe alatti terlet s a krokoz MIC rtknek hnyadosval lehet jellemezni (AUC/MIC). Ennek elssorban
a kevsb rzkeny baktriumspeciesek esetben van jelentsge, s felismerse a fluorokinolonok kezdetben
javasolt viszonylag kis napi dzisnak megemelshez is vezetett. Megerstett in vitro s klinikai vizsglatok
szerint az optimlis hatshoz az szksges, hogy az AUC/MIC hnyados rtke Gram-negatvok esetben
meghaladja a 125-t, Gram-pozitvok esetben a 30-at.
A fluorokinolonokkal szemben kialakul bakterilis rezisztencia mechanizmusa klnbzik a -laktm s
aminoglikozid antibiotikumokkal szembeni rezisztencitl. A legfontosabb klnbsg, hogy a fluorokinolonok
esetben ritka a plazmid kdolta rezisztencia, ami epidemiolgiai szempontbl rendkvl fontos. A
fluorokinolonok elleni rezisztencia a mutcival keletkez eleve rezisztens vagy kevsb rzkeny egyedek
szelektldsnak kvetkezmnye. A mutci frekvencija baktriumspecies-fgg (10911), a rezisztencia a
topoizomerz enzimek aminosav-szekvencijnak egy vagy tbb helyen trtn megvltozsbl ered. Az egyes
fluorokinolon-szrmazkok kztt a Gram-negatvok vonatkozsban keresztrezisztencia van, pontosabban a
mutci kvetkeztben jelentkez rzkenysgcskkens minden szrmazkkal szemben kimutathat.
Ugyanakkor nyilvnval, hogy egy nagyon hatkony szrmazk esetben a MIC-rtk minimlis emelkedse
mg nem okoz klinikai rtelemben vett rezisztencit, az adott szrmazk hatkony marad. A fluorokinolonok s
a tbbi nagy antibiotikum-csoport kztt nincs keresztrezisztencia.
Antibakterilis spektrum. A fluorokinolonok antibakterilis spektrumnak szlessge a genercis szmmal
emelkedik. A kinolonok felosztst s antibakterilis spektrumt az 53.13. tblzat mutatja.
12.17. tblzat - 53.13. tblzat A kilonolok s fluorokinolonok antimikrobs spektruma

Krok
oz
StaStaStrep- Entephyphylo- tococ-cu rococlo-cocsok

cu sok
cu-sok coccusok
Anae- Gram- S.
ro bok, negatv marc,
Pseu- Mycodo mo- plasma

nas
spp.,
B. fra- (H.
Entero
gilis
influenz aeru-
951
Chla-
ae,
MRSA
E. coli,
bacter
spp.,
gino sa mydia
spp.-
MRSE
Klebsiel Acinet
la spp., oSalmon bacter
ella,
spp.
Shigella
spp.)
Antibiotikum
0.
oxolins
generc av
is
nalidixs
av
1.
norflox
generc acin
is
++
2.
pefloxa }
generc cin
is
ofloxac
in
++
++
+++
++
+++
++
3.
levoflo
generc xacin
is
+++
++
+++
++
++
+++
4.
moxiflo
generc xacin
is
+++
+++
++
+++
++
++
+++
ciproflo
xacin
A kinolonok csak a blbaktriumok ellen hatnak, mint pldul E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp., s
viszonylag gyorsan alakul ki velk szemben rezisztencia. A norfloxacin mr jelentsen aktvabb, a MIC-rtkek
kisebbek, van mr valami hatsa a Pseudomonasaeruginosa ellen, de a spektrum lnyegben azonos. A 2.
generciba sorolhat, most forgalomban lv pefloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin spektruma jval szlesebb, a
Gram-negatvok mellett (belertve a Pseudomonasaeruginost) hatkonyak a Gram-pozitvok kzl is nhny
speciesre, gy pldul a staphylococcusokra s kisebb mrtkben a Streptococcus pneumoniae ellen.
A hrom Magyarorszgon forgalomban lv 2. genercis fluorokinolon kzl a Gram-negatvokkal, klnsen
a Pseudomonas aeruginosval szemben leghatkonyabb a ciprofloxacin, majd az ofloxacin kvetkezik, s a
legkevsb hatsos a pefloxacin. Klinikailag hatstalannak kell tekinteni ezeket a szrmazkokat a
Streptococcus pyogenes ellen. A methicillinrezisztens staphylococcusok ellen alig hatnak, s kiesnek
spektrumukbl az enterococcusok, az anaerob baktriumok, a treponemk, a rickettsik is. J hatkonysgot
mutatnak viszont chlamydik, mycoplasmk s legionellk ellen is.
A 3. generciba sorolhat j fluorokinolonok (levofloxacin, sparfloxacim) az elzkhz kpest jelentsen jobb
Gram-pozitv-ellenes aktivitst mutatnak, jobb a hatsuk az intracellularis krokozkkal szemben. A Gramnegatvok ellen ugyangy vagy kiss gyengbben hatnak, mint a 2. genercisok.
952
A 4. genercis moxifloxacin pneumococcus irnti hatkonysga in vitro jelentsen jobb, mint a 3.

genercisok, s hat az anaerobokra is.
A fluorokinolonok a velk egytt adott egyb antibiotikumokkal tbbnyire csak additv hatsak, szinergizmus
ritkn mutathat ki (pldul ciprofloxacin + rifampicin szinergista hats lehet staphylococcusokkal szemben).
Antagonizmussal nem kell szmolni.
Farmakokinetika. A kinolonok csak szjon t adhatk, a fluorokinolon-szrmazkok tbbsge per os s
intravnsan egyarnt bevihet. A kinolonok emlsszervezetben tbb mint 90%-ban metabolizldnak kevsb
aktv hidroxi-, illetve teljesen inaktv konjuglt metabolitt. Ezrt terpisan aktv koncentrci csak a
bltraktusban s a vizeletben rhet el. A norfloxacin hasonl mdon csak vizeletinfekcik s bizonyos
gastrointestinalis fertzsek kezelsre alkalmas hatkony szisztms gygyszer-koncentrci hinyban.
A 2. genercis fluorokinolonok igen jl szvdnak fel a bltraktusbl, biolgiai elrhetsgk 8095%. A
fluorokinolonok 520%-t az emberi szervezet metabolizlja. Szmos metabolikus folyamatot szleltek:
oxidci, hidroxilci, konjugci stb. A modern szrmazkok kzl az ofloxacin a legstabilabb, a pefloxacin
metabolizldik a legnagyobb mrtkben. A metabolitok egy rsze antibakterilisan aktv (oxo-,
formilszrmazkok), ms rszk (N-oxidok, glukuronidok) inaktvak. A pefloxacin f metabolitja a demetilci
tjn keletkez norfloxacin.
Valamennyi fluorokinolon a vesn t rl ki, flidejk 3 s 11 ra kztt vltozik (53.14. tblzat). A vizeletben
az ofloxacin 90%-a eredeti formban visszanyerhet, a pefloxacinnak mindssze 11%-a. A vizeletben az aktv
gygyszer tmnysge sokszorosan tlhaladja a hgyti krokozk elleni gtl koncentrcit; az arny mg
elgtelen vesemkdsben is kedvez marad.
12.18. tblzat - 53.14. tblzat Fluorokinolonszrmazkok nhny kinetikai jellemzje

s dozrozsa
nv
cscskoncentrci
(felszvds
%-ban
dzis
(g)
oralis
bevitelnl)
t
normlis
vese-
1/2
funkci/
szrumcsc
s
anuria (ra)
tlagos
dzis (g)
Veseelgtelensgben
utni
dzis (g)
Clcr 8050 Clcr < 10
napi
max.
(ml/min)
(g/ml)
Nalidixsav
(100)
1 per os
2040
1,12,5/21
per os: 4 6
1g 4 g
Oxolinsav
(rossz)
0,75 per os
0,93,6
67
2
2
1,31,9
2,3-4/7,6
per os: 2 12
0,4 0,8
24
48/16,9
28,4
2 0,20,4 12
0,8
0,10,2/24
ra
Norfloxacin 0,4 per os
kerlend
0,75
(3050)
Ofloxacin
0,4 per os
2,95,6
(85100)
0,4 iv.
0,2
majd
telt,
0,1/24 ra
Ciprofloxac 0,5 per os 1,62,9
in
0,75 per os
2,54,3
(5085)
0,4 iv.
4,6
35/510
per os: 2 812

0,250,75
1,5
iv.: 23
0,20,4
953
per os:
0,250,5/-24
ra
0,250,5/18
ra
iv.:
0,2
1,2
Pefloxacin
(98)
0,4 per os
3,85,6
0,4 iv.
5,8
Levofloxaci 0,5 per os

n (99)
0,5 iv.
5,7
Moxifloxaci 0,4
n (91)
3,1
Cl
cr
0,4/1824
812/1115
12 0,4
68
1 0,25 24
0,5 0,5
48
12
1
0,4
24
0,25/48 ra
6,2
0,4 24
: kreatinin-clearance
HD: haemodialysis
Vesemkds beszklsekor a nem metabolizld s kizrlag a vesn t rl ofloxacin kumulldik
legersebben, adagjnak cskkentse ajnlhat, ha a kreatinin-clearance 30 ml/min alatt van. A norfloxacin s a
ciprofloxacin adagjnak cskkentse csak 15 ml/min alatti clearance esetn szksges, mg a pefloxacin a
vesemkdstl fggetlenl vltozatlanul adhat. Haemodialysis, peritonealis dialysis a kinolonok jelents
rszt eltvoltja a szervezetbl.
A mjmkds zavara az ofloxacin kinetikjt nem rinti, a metabolizld szrmazkokt befolysolhatja. A
mj- s vesemkds egyttes rosszabbodsakor minden fluorokinolon ersen kumulldik, ilyen esetekben
cskkentett adagot alkalmazzunk.
Szveti penetrcijuk kivl, a szrumnl magasabb koncentrcit rnek el a legtbb szvetben s
testvladkban s az intracellulris trben. A liquorban azonban nem biztosthat megfelel koncentrci.
Az j, 3. s 4. genercis fluorokinolonok szveti penetrcis tulajdonsgai hasonlak. A lassabb eliminci
viszont lehetv teszi napi egyszeri adagolsukat is.
A fluorokinolonok kivlan alkalmasak az n. szekvencilis terpira, hisz parenteralis s oralis formban is
rendelkezsre llnak, s az utbbiak biolgiai elrhetsge megfelel.
Mellkhatsok, gygyszer-interakcik. A leggyakoribbak a gastrointestinalis mellkhatsok, hnyinger,
diszkomfortrzs ritkn fordul el (211%).
Kzponti idegrendszeri mellkhatsknt fejfjs, hnyinger, szdlkenysg lphet fel (17%), slyos
mellkhats, mint grcsroham, eszmletveszts, pszichotikus reakcik, nyugtalansg igen ritka (kevesebb mint
0,5%). Ezek fellpte valsznbb olyan betegekben, akik anamnzisben foklis neurolgiai betegsg szerepel.
Nhny fluorokinolon-szrmazknl fellphet fototoxicits, amelynek elkerlsre a beteget figyelmeztetni kell.
A fluorokinolonok llatokban, kutyn, a csontfejlds stdiumban, maradand porckrost hatssal
rendelkeznek, emiatt alkalmazst terhesnek s fejldsben lv gyermeknek korltoztk. Ez a szigor tilts az
elmlt vek vizsglatai alapjn mrskldtt, mivel egyrtelmv vlt, hogy gyermekek rendkvl szigoran
kontrolllt kezelse sorn egy alkalommal sem szleltek hasonl mellkhatst. A jelenlegi llspont szerint
szakmailag egyrtelmen indokolhat, kivteles esetekben a fluorokinolonok (elssorban a ciprofloxacin)
gyermekeknek is adhatk.
A fluorokinolonok, klnbz mrtkben ugyan, de klinikailag is szignifikns mdon klcsnhatsban lpnek
ms gygyszerekkel. Kt fontos interakcitpust kell megemlteni:
A kt s hrom vegyrtk kationokkal a fluorokinolonok oldhatatlan keltot kpeznek, s nem vagy csak
cskkent mrtkben szvdnak fel a bltraktusbl, ami a kezels hatkonysgt veszlyezteti. Ezrt
fluorokinolont antacidkkal, vasat is tartalmaz ksztmnyekkel, bizonyos lelmiszerekkel egytt nem szabad
adni. Ez az interakci minden szrmazkra vonatkozik.
954
A kinolonok s a fluorokinolonok kzl a metabolizldk (pefloxacin, kisebb mrtkben a ciprofloxacin)

gtoljk a mj mikroszomlis enzimrendszerben a xantinszrmazkok lebomlst, gy azok
szrumkoncentrcijt megemelve intoxikct okozhatnak. A klinika gyakorlatban legfontosabb a theophyllin
lebomlsnak gtlsa, egyttadsuk esetn a theophyllin dzisnak cskkentsre, illetve szrumszintjnek
monitorozsra van szksg. Elvileg a koffein lebomlsa is gtldik, de ez a gyakorlatban nem okoz problmt.
A 3. s 4. genercis szrmazkoknak metabolikus szint interakcii nincsenek.
A kinolonok s fluorokinolonok klinikai alkalmazsa. Az egyes fluorokinolon-szrmazkok klinikai
alkalmazst foglalja ssze az 53.15. tblzat.
12.19. tblzat - 53.15. tblzat A kinolonok s fluorokinolonok tulajdonsgai s klinikai

alkalmazsuk
Antimikrobs
aktivits
Kinolonok
generci
Kinetikai
tulajdonsgok
Klinikai
alkalmazs
vegylet
Nulladik generci nalidix sav

(kinolonok)
oxolin sav
Gram-negatv
1.
genercis norfloxacin
fluorokinolonok
Gram-negatv
blbaktriumok
mrskelt
rossz GI felszvds als

csak
oralis infekcik
alkalmazhatsg sok
mellkhats
gygyszerinterakcik
nagy
napi dzis (24 g)
tbbszri adagols
hgyti
rossz GI felszvds, als

hgyti
csak
oralis infekcik, enteritisek
blbaktriumok j alkalmazhatsg
2.
genercis pefloxacin ofloxacin Gram-negatvok
fluorokinolonok
ciprofloxacin
kifejezett
P. aeruginosa
kifejezett
egyb
fermentl
j GI felszvds
elssorban
oralis s parenteralis Gram-negatv
alkalmazhatsg,
nem- napi
adagols,
okozta szisztms
2-szeri infekcik (kivve

meningitis)
G-negatv
mrskelt
kevs mellkhats
Gram-pozitv
mrskelt
intracellulris
patogn j
3. genercis
levofloxacin
fluorokinolonok
sparfloxacin
j GI felszvds
oralis s parenteralis
alkalmazhatsg
Gram-negatv j lass eliminci napi
kifejezett
1vagy
2-szeri
adagols
P. aeruginosa j
kifejezett
kevs mellkhats
Gram-pozitv
kifejezett
egyb
fermentl
nem
955
Gram-pozitvok,
Gram-negatvok
okozta szisztms
infekcik
G-negatv
kifejezett
intracellulris
patogn kifejezett
4. genercis
moxifloxacin
j GI felszvds
Gram-pozitv
kifejezett
Gram-pozitvok,
oralis s parenteralis Gram-negatvok,

Gram-negatv j
alkalmazhatsg
anaerobok okozta
kifejezett
fluorokinolonok
P. aeruginosa
csekly
egyb
fermentl
szisztms
napi 1-szeri adagols infekcik
nem-
kevs mellkhats
G-negatv
kifejezett
anaerobok
kifejezett
lass eliminci,
intracellulris
patogn kifejezett
Nulladik generci (kinolonok)
nalidixsav, oxolinsav
Csak hgyti infekcik kezelsre alkalmazhatk, a modernebb szrmazkok megjelense ta indikcis
terletk nincs.
Els genercis fluorokinolonok
norfloxacin
Antibakterilis spektruma mr szlesebb, hatkonysga jobb, de kinetikai tulajdonsgai miatt csak nem
kompliklt hgyti infekcik, gastrointestinalis infekcik kezelsre alkalmas. Indikcis terlete a hgyti
infekcik, gastrointestinalis infekcik (salmonellosis, utazsi hasmens stb.) kezelse.
Msodik genercis fluorokinolonok
pefloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin
Szles, elssorban Gram-negatv-ellenes spektrummal rendelkez nagyhats antibiotikumok. Az otthon
szerzett lgti infekcikban nem elsnek vlasztand gygyszerek. Alkalmazsuk akkor lehet indokolt, ha
Gram-negatv krokozk, gy H. influenzae, M. catarrhalis vagy blbaktriumok, esetleg atpusos krokozk
jelenlte valszn. Az elsnek vlasztand antibiotikumok kz tartoznak a hgyti infekcik kezelsben.
Br-, lgyrsz-infekcikban akkor clszer alkalmazni fluorokinolont, ha Gram-negatv krokozval vagy
vegyes infekcival szmolunk, az utbbi esetben (pldul diabeteses lb) anaerobellenes gygyszerrel
kombinlva. J aktivitsuk, penetrcijuk miatt osteomyelitis kezelsre is alkalmasak, de beptett protzis,
rossz vrelltsi viszonyok esetn terpia kzben kialakul rezisztencival szmolni kell. Indikcis terletket
kpezik a Gram-negatvok okozta mrskelten slyosslyos infekcik, kombinciban esetleg -laktmmal,
anaerobokra hat antibiotikumokkal. nmagukban ismeretlen eredet septicus llapotok kezelsre nem
javasoltak.
Harmadik genercis
fluorokinolonok
levofloxacin
956
Negyedik genercis fluorokinolonok

moxifloxacin
Fokozott hatkonysggal brnak a Gram-pozitv baktriumok okozta fertzsekben (n. lgti flurokinolonok).
Alkalmasak Streptococcus pneumoniae infekcik kezelsre, s a 4. genercis moxifloxacin vegyes aerob +
anaerob infekcik monoterpijra is. F rtkk, hogy hatkonyak a penicillinre rezisztens pneumococcusokkal
szemben is; a krokoz egyb antibiotikumokkal szemben mutatott rezisztencija nem befolysolja a
fluorokinolonok hatst. Indikcis terletk a fels lgti infekcik, otthon szerzett s nozokomilis
pneumonia, krnikus bronchitis akut exacerbatija; a levofloxacin hgyti s lgyrsz-infekcik kezelsre is
trzsknyvezve van.
Fluorokinolonok
A fluorokinolonok az eddig utolsnak kifejlesztett szles spektrum antibiotikum-csoport.
Hatkonyak a Gram-pozitv s Gram-negatv aerobok s az atpusos krokozk ellen, az egyes genercik
hatkonysga jelentsen klnbzik egymstl.
A 2. genercis szrmazkokat clszer elssorban a Gram-negatv, a 3., 4. genercisokat Gram-pozitv
baktriumok okozta infekciban alkalmazni.
Hatstalanok az enterococcusokkal szemben.
Az ellenk kialakul rezisztencia pontmutcin alapszik, plazmiddal terjed rezisztencia eddig nem ismert.
Elnys tulajdonsguk, hogy szjon t s parenteralisan egyarnt adhatk, szekvencilis terpira emiatt igen
jl hasznlhatk.
A most forgalomban lv szrmazkok kevs mellkhatssal rendelkeznek.
Terhesnek s nvekedsben lv gyermeknek nem adhatk (nhny specilis szitucitl eltekintve).
2.1.15. Oxazolidinonok
Az oxazolidinonok j szintetikus antibiotikum-csoportot kpviselnek, eddig egy szrmazk kerlt klinikai
forgalomba, ez a linezolid.
Hatsmechanizmus. Az oxazolidinonok a bakterilis fehrjeszintzist gtoljk azltal, hogy megakadlyozzk
a tRNS ktdst riboszmhoz. A riboszmk 30S s 50S alegysg 23S helyhez ktdve gtoljk a
funkcionlis 70S kiindulsi komplex kpzdst, a fehrjeszintzis korai fzisban hatnak.
Antibakterilis spektrum. A linezolid hatsspektrumba a Gram-pozitv aerob s anaerob plck, illetve
coccusok esnek, a Gram-negatvokra, kivve az anaerob Pasteurella multocidt, hatstalan. Antibakterilis
hatsa fggetlen a baktriumok ms antibiotikumokkal szemben mutatott esetleges rezisztencijtl.
Idfgg antibakterilis hatst mutat, a streptococcusokkal szemben baktericid, az enterococcusokkal s
staphylococcusokkal szemben in vitro bakteriosztatikus hats. A linezolid a kvetkez krokozkkal szemben
hatkony: Staphylococcusaureus (methicillinrzkeny, rezisztens (MRSA), vancomycinrezisztens (VRSA),
trzsek egyarnt), koagulznegatv staphylococcusok (methicillinrezisztens trzsek is), Enterococcusfaecalis,
Enterococcusfaecium (vancomycinrezisztens [VRE] trzsek is), Streptococcuspneumoniae (penicillinrezisztens
trzsek is), Clostridium perfringens, Peptostreptococcus speciesek, Pasteurella multocida.
Az eddigi vizsglatok szerint a linezolid ellen bakterilis rezisztencia csak az enterococcusok kztt alakult ki,
igen csekly arnyban.
Farmakokinetikai tulajdonsgok. Per os s intravnsan egyarnt adhat, a bltraktusbl jl felszvdik. A
szoksos 600 mg dzis utn 12 mg/l krli szrum-cscskoncentrci vrhat, elimincis felezsi ideje 5 ra.
A szervezet vzterben oszlik meg, a sejtekben a szrumval kzel azonos koncentrci mrhet. A liquorban a
szrumszint mintegy 70%-a rhet el.
957
A bevitt linezolid mintegy 30%-a metabolizldik, a gygyszer 60%-a a szklettel, 40%-a a vizelettel rl. A
metabolitok biolgiailag inaktvak. Az letkor, a vese-, mjfunkci beszklse nem befolysolja a linezolid
kinetikjt, dzismdostsra nincs szksg.
Mellkhatsok, gygyszer-interakcik. Ms antibiotikumokhoz hasonl arnyban, leggyakrabban fejfjs,
melygs, hnys, szj, hvelyi candidiasis. Slyos mellkhatsok igen ritkn fordultak el
(csontvelkrosods).
A linezolid reverzibilis, nem szelektv MAO-inhibitor, szimpatomimetikumokkal val egyttadsa esetn szoros
megfigyels s monitorozs ajnlott. Nagy tiramintartalm teleket a beteg a kezels alatt ne fogyasszon.
Klinikai alkalmazs. Szk spektruma miatt elssorban clzott terpiban javasolt, empirikus terpiban
kevsb vagy csak kombinciban ajnlhat. A terpiban igazn jelents elrelpst a vancomycinre cskkent
rzkenysg staphylococcusok s a vancomycinre rezisztens enterococcusok okozta infekcik kezelsben
jelent, mivel e krokozkkal szemben alig rendelkeznk biztonsgosan s egyszeren alkalmazhat
gygyszerekkel.
Indikcis terlet: methicillin-, illetve vancomycinrezisztens Staphylococcus-, illetve vancomycinrezisztens
Enterococcus-infekcik.
Oxazolidinonok
Az oxazolidinonok eddig egyetlen forgalomban lv tagja a linezolid.
Csak Gram-pozitv baktriumokra hat.
Jelents rtke, hogy hatkony a tbb antibiotikumra is rezisztens Gram-pozitv coccusokra.
Elsdleges indikcis terlete az MRSA-, VRE-infekci, amennyiben azok mssal nem kezelhetk.
2.1.16. Szulfonamidok s cotrimoxazol (sulfamethoxazol + trimethoprim)

A szulfonamidok jelentik a modern antibakterilis kemoterpia kezdett. Karl Domagk (1932) felfedezse
bizonytotta be, hogy ltezik szelektv toxicits, van lehetsg a krokoznak a gazdaszervezeten belli
elpuszttsra, a gazdaszervezet rtalma nlkl. Domagk felfedezsrt 1939-ben Nobel-djat kapott.
Kmia. A Domagk ltal felfedezett prontosil hatstalan prodrug volt, amelybl a szervezetben hasadt le az
antibakterilis hats p-amino-szulfobenzoesav. A ksbbiekben szmos szulfonamid-szrmazkot
szintetizltak, melyek elssorban kinetikai tulajdonsgaikban klnbztek. Ma mr szulfonamidot nmagban
alig alkalmazunk, a trimetoprimmel alkotott fix kombinci viszont vltozatlanul elterjedten alkalmazott
antibiotikum. A ma hasznlatos kombinciban a szulfonamid-sszetev ltalban sulfamethoxazol, illetve
sulfadimidin. A msik komponens, a trimethoprim, az antimalris szerek kutatsa sorn kerlt eltrbe.
Hatsmechanizmus. A szulfonamid s a trimethoprim a baktriumok folsavszintzisnek kt klnbz lpst
gtolja: a szulfonamid a pamino-benzoesav dihidro-folsavv alakulst, a trimethoprim pedig a dihidro-folsavreduktz gtlsval a dihidrofolsav tetrahidrofolsavv reduklst akadlyozza.
Az emlsszervezet krnyezete foltjt hasznlja fel, a baktrium viszont csak az nmaga szintetizlta folsavat
kpes hasznostani; ez a klnbsg az emls- s baktrium-anyagcsere kztt biztostja a szelektv toxicitst. Az
a tny, hogy a trimethoprim affinitsa a bakterilis enzimekhez 30 000-szer nagyobb, mint az emlskhez, a
szelektivitst tovbb fokozza.
A sulfasalazint csak specilis indikciban alkalmazzuk (lsd Gyulladsos blbetegsgek, Rheumatoid
arthritisben alkalmazott vegyletek).
Antibakterilis spektrum. A sulfametoxazol/trimethoprim (cotrimoxazol) szmos Gram-pozitv coccus, illetve
Gram-negatv plca ellen aktv, azonban a szerzett rezisztencia miatt hatkonysgbl az vek sorn sokat
vesztett.
A cotrimoxazol hatkony lehet staphylococcusok, -hemolizl streptococcusok ellen, az Enterococcus faecalis
tbbnyire rezisztens. Hatsa a Streptococcus pyogenesre gyenge. A Gram-negatvok kztt rzkeny lehet az E.
coli, a Moraxella catarrhalis, a Klebsiella saz Enterobacter speciesek, a Haemophilus influenzae, a Proteus
958
spp. rzkeny trzseket tallunk tovbb a Brucella, a Yersinia, az Aeromonas trzsek kztt. Figyelemre mlt
a cotrimoxazol hatkonysga nhny fontos, ms antibiotikumra gyakran rezisztens nozokomilis patogn, mint
pldul a Stenotrophomonas maltophilia, illetvea Burkholderia cepacia, a Pneumocystis carinii, a Nocardia
asteroides s mg szmos kevss gyakori mikroorganizmus ellen.
Farmakokinetikai tulajdonsgok
A szulfonamidokat kinetikai tulajdonsguk alapjn osztjk fel, gy oralisan felszvd, oralisan nem felszvd
s helyileg hat vegyletek ismeretesek. A felszvd vegyletek tovbboszthatk rvid, kzepesen hossz s
hossz hatstartam vegyletekre. Rvid hatstartam pl. a sulfadimidin, kzepesen tarts hats a
sulfamethoxazol, hossz hats pl. a sulfadoxin. Gyengn, ill. fel nem szvd prepartum a sulfasalazin.
Helyileg ltalban nem alkalmaznak mr szulfonamidokat az allergiaveszly miatt, szemszetben azonban
helyileg is hasznlatosak (sulfadimidin, sulfacetamide).
Ahhoz, hogy a szervezetben a kt komponens optimlis 1:20-as arnyt legalbb megkzeltleg biztostani
lehessen, a klnbz kinetikai tulajdonsgok figyelembevtelvel a ksztmnyben a bevitt antibiotikumok
arnya 1:5. A sulfamethoxazolt azrt vlasztottk a kombinci sszetevjnek, mert flletideje a
trimethoprimval azonos. A komponensek oralis alkalmazs utn jl szvdnak fel. A szvetekbe klnbz
mrtkben penetrlnak, az arnyok 1:1 s 1:40 kztt vltoznak, ennek ellenre a szinergista hats ltrejn. Az
SMX szveti koncentrcija tbbnyire a szrumszint alatt van, a trimetoprim koncentrcija nagyobb. A
trimethoprim 45%-a, a sulfamethoxazol 60%-a fehrjhez kttt. Mindkt anyag metabolizldik; a
szulfonamid nagyobb mrtkben. A vizeletben a trimethoprim 50, a sulfamethoxazol 20%-a rl vltozatlan
formban. Elimincis felezsi idejk 812 ra kztt mozog. Beszklt vesefunkci esetn dziscskkentsre
van szksg.
Mellkhatsok, gygyszer-interakcik. A szulfonamidok szmos, jl ismert mellkhatssal rendelkeznek,
melyek kzl a legfontosabbak a gastrointestinalis s a brjelensgek. A mellkhatsok nagyobb rszrt a
szulfonamid-komponens felels. Allergis brtnetek jelentkezhetnek 35%-ban, slyos formt ennl sokkal
ritkbban szleltek (1:100 000).
Az exfoliativ dermatitis hallos lehet, s hasonl slyos kvetkezmnyekkel jrhatnak a hematolgiai
mellkhatsok (neutropenia, thrombocytopenia, haemolytikus anemia). Tarts cotrimoxazolszeds
folsavhinyhoz vezet, nem szabad felrni cotrimoxazolt ismert glukz-6-foszft-dehidrogenz hinyos betegnek.
Elfordul crystalluria.
Terheseknek anaemira val hajlamuk miatt a trimethoprim nem ajnlott; kzvetlenl a szlst megelzen
pedig a szulfonamid is kerlend (Kernicterus veszlye az jszlttben).
Felteheten a szrumfehrje-kthelyekrt val kompetci az oka, hogy a szulfonamid a kumarinok
antikoagulns hatst, az oralis antidiabetikumok hypoglykaemizl hatst s a phenytoin toxicitst fokozza.
Ilyenkor ezeknek az llandan szedett szereknek a szabad, aktv frakcija megn.
A szulfonamid fokozhatja szervtranszplantltakban a cyclosporin metabolizmust, azaz hatscskkenst okoz.
A cotrimoxazol szmos
diphenylhydantoinnal.
gygyszerrel
kerl
klcsnhatsban,
pldul
cyclosporinnal,
warfarinnal,
Klinikai alkalmazs. A cotrimoxazol alkalmazst jelents mrtkben cskkentette a kevesebb mellkhatssal

jr antibiotikum-csoportok fejldse s a magas bakterilis rezisztencia.
A lgti infekcik kzl az otthon szerzett sinusitisek, otitisek s a krnikus bronchitis akut exacerbatijban
lehet javasolni, de a nagyfok rezisztencia miatt a kudarc lehetsgvel relisan kell szmolni. Alkalmazsa
Streptococcus pyogenes infekciban vagy annak gyanja esetn (pldul tonsillopharyngitisben) szigoran
kontraindiklt, rszben a magas rezisztencia, rszben a lass, bakteriosztatikus hats miatt.
A nem kompliklt hgyti infekcikban a cotrimoxazol 3 napos adagolsa ltalnosan elfogadott terpia, br az
utbbi idben az E. coli 30% krli rezisztencija miatt alkalmazsa megkrdjelezhet. Enteritisek
kezelsben is visszaszorulban van, ami elssorban a Shigella speciesek 80% krli
cotrimoxazolrezisztencijnak tudhat be. Utazk hasmensnek kezelsre vagy megelzsre sokan
javasoljk.
959
Specilis alkalmazsi terlete a neutropenis betegek szelektv dekontamincja, illetve az elssorban AIDSbetegekben gyakori Pneumocystis carinii pneumonia kezelse.
Az utbbi vekben felbukkan, korbban ritka nozokomilis patognek kezelsben a cotrimoxazol sokszor az
egyetlen vlaszthat antibiotikum.
Indikcis terlet. Krnikus bronchitis akut exacerbatija, nem kompliklt hgyti infekcik, utazk
hasmense, Pneumocystitis carinii pneumonia, specilis krokozk clzott kezelse (Stenotrophomonas
maltophilia, Burkholderia cepacia, Tropheryma whippelii, Nocardia asteroides).
Profilaktikus alkalmazs: rekurrl cystitisek hossz tv profilaxisa, neutropenis betegeknl szelektv
dekontaminci.
Adagols. A szokvnyos adag felnttnek 2 tabletta (800 mg sulfamethoxazol, 160 mg trimethoprim) naponta
ktszer.
Szulfonamidok
A szulfonamidok voltak az els hatkony szles spektrum antibiotikumok.
jabb hatkony antibiotikumok megjelense, rezisztencia kialakulsa s mellkhatsaik miatt szulfonamidot a
mindennapi gyakorlatban monoterpiban mr nem alkalmazunk.
A cotrimoxazol a sulfamethoxazol s a trimethoprim fix, szinergetikus hats kombincija.
A cotrimoxazol indikcis terlete is beszklt a bakterilis rezisztencia miatt, leginkbb krnikus
bronchitisben, nem kompliklt hgyti infekcikban, enteritisekben lehet hasznlni.
Streptococcus pyogenes okozta infekcikban (pldul tonsillopharyngitis) alkalmazsa kontraindiklt.
A cotrimoxazol ugyanakkor nlklzhetetlen nhny ritkbb, nozokomilis infekciban vagy cskkent
immunits betegben fellp specilis patognek okozta fertzsek kezelsben.
2.1.17. Egyb szerkezet antibiotikumok

2.1.17.1. Rifamicinek (rifampin, rifabutin, rifaximin)
A rifampin (vagy rifampicin) 1965 ta ismert, ezt ksbb szmos jabb rifamicinszrmazk kvette, melyek
kzl Magyarorszgon a rifabutin kerlt trzsknyvezsre. Az elbbiektl tulajdonsgaiban s klinikai
indikcijban alapveten klnbz rifaximint kln trgyaljuk.
Hatsmechanizmus. A rifamicinek az RNS-polimerz enzim aktivitst gtoljk, ktdve annak alegysghez, ami vgl is a fehrjeszintzis blokkolst eredmnyezi. Baktericid hats vegyletek, s igen
hossz posztantibiotikum-effektussal rendelkeznek.
A rifamicinek kezdettl fogva jl ismert problmja a rendkvl gyorsan kialakul bakterilis rezisztencia, mely
egy pontmutci kvetkezmnye. A gyors rezisztenciakialakuls miatt a rifamicineket nhny profilaktikus
indikci kivtelvel soha nem alkalmazzuk monoterpiban, csak kombinciban.
Antibakterilis spektrum. A rifamicinek a Gram-pozitvok kzl leghatkonyabbak a staphylococcusokkal
szemben. In vitro a methicillinrezisztens staphylococcusok rzkenysge azonos a methicillinrzkenyekvel.
Az enterococcusokkal szemben csak minimlis hatssal rendelkeznek, hatkonyak viszont a Clostridium
difficilvel szemben.
A Gram-negatvok kzl aktv a Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae ellen.
A blbaktriumok s a Pseudomonas aeruginosa ellen, br in vitro mutat hatst, ez klinikailag nem
hasznosthat.
rtkes tulajdonsguk a Mycobacterium speciesek elleni hatkonysg, mely azonban speciesenknt vltoz. Az
itthon forgalomban lv szrmazk hatkony a Mycobacterium tuberculosisszal szemben.
Farmakokinetikai tulajdonsgok. A rifampicin tkletesen szvdik fel a bltraktusbl, a szervezet
szveteiben, lipofil molekula lvn, jl oszlik meg. Nagy koncentrciban vlasztdik ki az epben, a vizelettel
960
a bevitt dzis 520%-a rl. Meningitis esetn a Staphylococcus aureus MIC-rtkt jval meghalad
koncentrcit lehet elrni a liquorban.
A rifampicin a mjban metabolizldik, s az ismert legerlyesebb enziminduktorok kz tartozik. Sajt
metabolizmust is gyorstja, gy a terpia sorn az elrhet cscskoncentrci 3040%-kal cskken. Jelents
mjkrosods esetn adsa nem javasolt, a vesefunkci beszklse nem befolysolja rdemben az eliminci
sebessgt. Normlis mjmkds esetn felezsi ideje 2 ra krl van.
Mellkhatsok, gygyszer-interakcik. A rifampicin mellkhatsaknt narancssznv vlik a vizelet, az
izzadtsg, a knny, s lgy kontaktlencse elsznezdik. Elfordul a terpia megkezdse utn hasi fjdalom,
influenzaszer krkp s hepatitis. A mjfunkcis rtkek gyakran megemelkednek. Esetenknt hepatitis,
slyosabb mjkrosods alakulhat ki (lsd Antituber kulotikumok).
A rifampicin nagyszm vele egytt adott gygyszer metabolizmust gyorstja fel, melynek kvetkeztben azok
hatkonysga cskken, illetve vrt hatsuk elmarad, pldul a fogamzsgtlk hatsnak elmaradsaknt nem
kvnt terhessg jhet ltre.
Fontosabb gygyszerek, melyek metabolizmust a rifampicin gyorstja: cimetidin, clarithromycin, cyclosporin,
phenytoin, digoxin, doxycyclin, propranolol, sztrognek, quinidin, fluconazol, szulfonil-urea,
glukokortikoidok, theophyllin, itraconazol, verapamil, ketoconazol, warfarin, metoprolol.
A rifampicin, rifabutin klinikai alkalmazsa. A rifamicinek ellen gyorsan kialakul rezisztencia jelentsen
korltozza alkalmazhatsgukat. Igen fontos gygyszer a tuberculosis kezelsben, egyb indikciban
alkalmazsa mindig meggondolst ignyel. Felrsakor figyelembe kell venni mellkhatsait s a rengeteg
klinikailag relevns interakcit, ami adott esetben komoly kvetkezmnyekkel jrhat.
A rifampicin kombinciban val alkalmazst nehezti, hogy a Staphylococcus ellen alkalmazhat vancomycin
vagy -laktm s a rifampicin kztt lehet antagonizmus is, az aminoglikozidok s a rifampicin kztt ez nem
ll fenn. Klinikailag j hatst szleltek slyos Staphylococcus-infekcikban ofloxacin/ciprofloxacin +
rifampicin, Pseudomonas aeruginosa infekciban aminoglikozid + rifampicin kombincitl.
Indikcis terlet terpisan kombinciban. Tuberculosis, slyos Staphylococcus-infekci (pldul
endocarditis, osteomyelitis).
Indikcis terlet profilaktikus clbl monoterpiban. Neisseria meningitidis infekci esetn a kontaktok
kemoprofilaxisra, H. influenzaeb infekci esetn a krnyezetben lv 4 vnl fiatalabb gyermekeknek,
meningococcus-hordozs s Staphylococcus aureus hordozs megszntetsre specilis esetekben (pldul
dialyzlt beteg, MRSA-hordozsban esetleg mupirocinterpia kiegsztseknt).
2.1.17.1.1. Rifaximin
A rifaximin a rifampicin derivtuma, kln trgyalsa azrt indokolt, mert nem felszvd antibiotikum rvn
alkalmazsa terlete messzemenen klnbzik a rifampicintl.
Antibakterilis aktivits. Hatkony szmos Gram-pozitv (staphylococcusok, streptococcusok,
enterococcusok) s Gram-negatv baktriummal szemben. Br a blbaktriumok ellen in vitro mrskelt
aktivitst mutat, ezek nem prediktvek az in vivo hatkonysgra vonatkozan, mivel a rifaximin a blbl nem
szvdik fel, s gy a bltartalomban extrm nagy koncentrcit r el. A P. aeruginosa, Acinetobacter
speciesekkel, B. fragilisszel szemben aktivitsa marginlis.
Farmakokinetikai tulajdonsgok. A bltraktusbl egyltaln nem szvdik fel. A vizsglatok szerint sem a
plazmban, sem az epben nem mutathat ki, vizelettel nem rl.
Mellkhatsok. Tekintettel arra, hogy a rifaximin egyltaln nem kerl be a szisztms keringsbe,
rifampicinre jellemz mellkhatsok nem lpnek fel. Ritkn urticariaszer brreakcik jelentkeznek.
Klinikai alkalmazs. A rifaximin jl alkalmazhat gastrointestinalis infekcik kezelsre is, de
Magyarorszgon alkalmazsa az utazk hasmensben nincs trzsknyvezve.
Indikcis terlet: hepaticus encephalopathia, elektv colorectalis mttek perioperatv profilaxisa (parenteralis
ksztmnnyel kombinlva).
961
2.1.17.2. Fusidanok (fusidinsav)

A fusidinsav a fusidanok egyetlen klinikai gyakorlatban alkalmazott tagja, a Fusidium coccineum nev gomba
fermentcis produktuma.
Antibakterilis aktivits. Hatkony a legtbb Gram-pozitv baktriummal szemben, a Gram-negatvok ellen
hatstalan. A klinikum szempontjbl fontos aktivitst Staphylococcus-ellenes hatsa jelenti, amely fggetlen a
staphylococcusok ms antibiotikummal szemben mutatott rezisztencijtl. Elfordul, hogy penicillinekkel
szinergista hats, s szmthatunk arra, hogy a kombincival megelzhetjk a fusidinsav ellen kialakul
rezisztencit. Staphylococcus mellett hatkony a Corynebacterium speciesekkel szemben is.
Farmakokinetikai tulajdonsgok. Per os s parenteralis formban egyarnt adhat, a szjon t bevitt
gygyszer 90%-a felszvdik. Jl oszlik meg a szvetekben, plazmafehrje-ktdse 97%. A liquorba nem jut
be. Gyakorlatilag teljes mrtkben metabolizldik, glukuronid formjban vlasztdik ki az epvel. A
vizeletben a bevitt mennyisg kevesebb mint 2%-a mutathat ki aktv formban. Lassan rl, szrum felezsi
ideje kb. 9 ra.
Mellkhatsok. Ritkn hnyinger, hnys, mjfunkciromls, icterus alakulhat ki.
Klinikai alkalmazs. Clzott terpiban elssorban slyos Staphylococcus-infekcikban.
Indikcis terlet: slyos Staphylococcus-infekcik (klnsen csont-, zleti infekcik), MRSA-endocarditis,
Corynebacterium spp. okozta endocarditis.
2.1.17.3. Nitrofurnok (nitrofurantoin)
A nitrofurnok kz kt vegylet tartozik, a nitrofurantoin s a furazolidin. Kizrlag als hgyti infekcik
kezelsre alkalmas vegyletek, melyek kzl Magyarorszgon a nitrofurantoin van forgalomban. Az utbbi
idben ntt a jelentsge, mivel az E. coli rezisztencija a szulfonamidtrimetoprim s flurokinolonokkal
szemben gyakoribb vlt.
Hatsmd. A nitrofurantoin antibakterilis hatsa nem teljesen tisztzott, de felteheten tbbfle
hatsmechanizmusa van: a baktriumba bekerlt alapvegylet nagyrszt enzimatikus redukcin megy t, s az
gy keletkezett metabolit ktdik a riboszomlis fehrjkhez. Emellett gtolja a transzlcit, illetve krostja a
bakterilis DNS-t.
Antibakterilis spektrum. A nitrofurantoin csak a vizeletben r el olyan nagy koncentrcit, amely az
antibakterilis hatshoz szksges. rzkenynek tekinthet az E. coli, a Staphylococcus saprophyticus, az
Enterococcus faecalis, a Citrobacter spp., s ltalban rzkenyek a B csoport streptococcusok. A tbbi,
hgyti infekcit okoz baktrium kevsb rzkeny vagy rezisztens.
Farmakokinetikai tulajdonsgok. A szjon t bevitt gygyszer mintegy 4050%-a szvdik fel a
bltraktusbl. A szrumban igen kis koncentrcit r el,nem kerl be a prostatba. Dnten a vesn keresztl
rl, krosodott vesefunkci esetn kivlasztdsa cskken, nem r el terpis szintet.
Mellkhatsok. A leggyakoribbak a gastrointestinalis mellkhatsok (melygs, hnys), ami a betegek 20
40%-ban lp fel, s jelentsen korltozza alkalmazhatsgt.
Jval ritkbban jelentkez, de slyos mellkhats az akut hiperszenzitv pulmonalis reakci (hirtelen fellp
magas lz, khgs, dyspnoe, eosinophilia, diffz alveolaris gyullads), ami a gygyszer elhagysa s tneti
kezels (szteroid) mellett gyorsan olddik. A szubakut, krnikus pulmonalis reakci (fokozatosan kialakul
pulmonalis infiltrci, dyspnoe) sokszor irreverzibilis, s szteroiddal sem befolysolhat. Ezenkvl fellphet
krnikus mjkrosods (hasonl a krnikus pulmonalis reakcihoz), perifris neuropathia (tarts szeds, illetve
rossz vesefunkci esetn val alkalmazsa sorn), mely lassan alakul ki, zoknikeszty eloszlsban kezddik,
centripetalisan terjed s legtbbszr irreverzibilis.
Klinikai alkalmazs. A nitrofurantoin csak als hgyti, nem kompliklt infekcik kezelsre alkalmas. Mivel
sem a veseszvetben, sem a prostatban, sem a szrumban nem r el megfelel koncentrcit,
pyelonephritisben, kompliklt hgyti infekcikban alkalmazsa nem javasolt. Alkalmazst korltozza az is,
hogy a vesefunkci beszklsvel arnyosan kivlasztdsa s vizeletkoncentrcija cskken. Elnye viszont,
hogy terheseknek s gyermekeknek is adhat.
962
Indikcis terlet: fiatal nk nem kompliklt als hgyti infekcija (cystitis), terhesek, gyermekek als hgyti
infekcii, rekurrl cystitisek megelzse fiatal nkben.
2.1.17.4. Fosfomycin trometalol
A fosfomycin trometalol csak hgyti infekcik kezelsre hasznlhat antibiotikum.
Antibakterilis spektrum. Hatkony tbb Gram-pozitv s Gram-negatv baktriummal szemben, mint E. coli,
Klebsiella spp., Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis, Staphylococcus aureus s koagulznegatv
staphylococcusok. Korai lpsben gtolja meg a baktriumsejtfal szintzist.
Farmakokinetikai tulajdonsgok. Jl szvdik fel a bltraktusbl, s igen nagy koncentrciban vlasztdik ki
a vizeletben, ahol az egyszeri dzis beadsa utn 48 rn keresztl antibakterilis hats koncentrcit r el.
Szisztms infekcik kezelsre alkalmas szrumszint nem rhet el. Beszklt vesefunkci esetn
kivlasztdsa cskken, veseelgtelensgben nem adhat.
Mellkhatsok. Bevtel utn enyhe gastrointestinalis panaszok lphetnek fel.
Klinikai alkalmazs. Hgyti infekcik kezelsre alkalmas egyszeri dzisban (3 g).
Indikcis terlet: nem kompliklt als hgyti infekcik.
2.1.17.5. Mupirocin
A mupirocin loklisan alkalmazhat antibiotikum, mely az izoleucin beplst gtolva a bakterilis
proteinszintzist blokkolja. A tbbi antibiotikummal ltalban nem mutat keresztrezisztencit.
Antibakterilis spektrum. A Gram-pozitv baktriumok ellen hatkony, elssorban staphylococcusok
(belertve a meticillinrezisztens trzseket), streptococcusok ellen aktv. A Gram-negatvokkal szemben
hatstalan.
Farmakokinetikai tulajdonsgok. Loklis alkalmazsa sorn csak nyomokban szvdik fel a szervezetbe, s
ott inaktv metabolitt hidrolizldik, amely percek alatt kirl. Nylt sebekbl felszvdik.
Mellkhatsok A mupirocint tartalmaz vivanyag okozhat loklis irritcit, allergis brreakcit, ami
tbbnyire csak viszketssel, kisebb fjdalommal jr. Nagyobb kiterjeds sebbl felszvd mupirocin
vesetoxikus lehet.
Klinikai alkalmazs. A mupirocin igazi klinikai jelentsgt a methicillinrezisztens staphylococcusok elleni
aktivits adja. Alkalmazhat klnbz infekcis brgygyszati krkpekben (pldul impetigo). Jl
hasznlhat MRSA-hordoz szemlyek kezelsre, ltalban valamilyen per os adott antibiotikummal (pldul
rifampin). A hordoz llapot megszntetse bizonyos klinikai krlmnyek kztt (dialysis alatt ll beteg)
vagy epidemiolgiai szempontbl (MRSA-epidmia) igen jelents lehet.
Indikcis terlete: impetigo, MRSA-hordozk kezelse.
2.1.18. Antituberkulotikumok
Antituberkulotikumok megjells alatt a tuberculosis kezelsre alkalmas gygyszerek folyamatosan vltoz
csoportjt rtjk. Struktrjukban, hatsmechanizmusukban klnbz vegyletek, mycobacteriumok elleni
aktivitsuk is klnbz. Kzlk nhny csak a mycobacteriumok ellen hat, pldul az isoniazid, ms
gygyszerek, pldul a rifampicin, a streptomycin egyb baktriumok ellen is hatsosak.
Az antituberkulotikumok in vivo hatkonysga jelents mrtkben fgg a baktriumpopulcik nvekedsi
dinamikjtl. A tuberculoticus elvltozs jl oxigenizlt falban a baktriumok gyorsan osztdnak, mg az
elvltozs belsejben, az anoxis szvetekben, macrophagokban lassabban, s ezek kzl nhny kzel alv,
perzisztl fzisban van. Az isoniazid csak a gyorsan osztd alakokra hat, elpuszttva azok 95%-t, mg a
lassan osztd s perzisztl baktriumokkal szemben nem vagy csak alig aktv. Ezeket a rifampicin,
pyrazinamid, ethambutol kpes eradiklni. Az in vivo dinamika felismersn alapul a tuberculosis kezelsi
stratgija: 2 hnap intenzv kezels isoniazid + rifampicin + ethambutol + pyrazinamid kombincival, amit
csak nhny perzisztl baktrium l tl, majd 4 hnap rifampicin + isoniazid kezels, melynek clja a kevs
felled perzisztl baktrium, illetve a keletkez rifampicinrezisztens mutnsok eradiklsa.
963
A rezisztens mutnsok folyamatosan keletkeznek, ezek szma azonban kicsi, ha a beteg pontosan szedi a
gygyszereket. Nagyrszt a hinyos gygyszerels az oka a vilgszerte megjelen rezisztens s multirezisztens
mycobacteriumok elterjedsnek, amelyeket csak a msodvonalbeli, illetve jabb gygyszerek hasznlatval
vagy azokkal sem lehet eradiklni.
A leggyakoribb humn betegsget okoz Mycobacterium a M. tuberculosis, de emellett szmos ritkbb species
is elfordul, klnsen a cskkent immunits betegpopulciban. Ezek ltalban kevsb
gygyszerrzkenyek, igazn hatkony kezelsk megoldatlan.
Az antituberkulotikumok az albbi kt nagy csoportra oszthatk:
els vonalbeli szerek: isoniazid, rifampicin, pyrazinamid, ethambutol, streptomycin,
msodik vonalbeli, alternatv szerek: ethionamid, cycloserin, paraaminosalicylsav, amikacin, kanamicin,
capreomycin, fluorokinolonok, rifabutin.
2.1.18.1. Els vonalbeli antituberkulotikumok
2.1.18.1.1. Izonikotinsav-hidrazin (isoniazid, INH)
1952-ben trtnt felfedezse ta az isoniazid a leggyakrabban hasznlt antituberkulotikum. Baktericid, szjon t
s injekciban adva egyarnt hatkony, olcs.
Kmia. Az izonikotinsav hidrazidszrmazka.
Hatsmechanizmus. Hatsmdja nem teljesen tisztzott. Elssorban a bakterilis sejtfal fontos alkotrsznek,
a mikolsavnak szintzist gtolja. A nyugv sejtekre bakteriosztatikus hats, osztd sejtekre azonban
baktericid.
Hatsspektrum. A legtbb M. tuberculosis s M. kansasii trzs rzkeny INH-ra; a tbbi Mycobacterium nem
vagy kevsb.
Farmakokinetika.Az INH szjon t adva jl felszvdik, szrumszintjnek cscst 2 ra mlva ri el. Szveti
eloszlsa kitn: kimutathat pleuralis, asciteses folyadkban, liquorban, nylban, brben, izomban,
tuberculoticus elsajtosodott gcban is.
Az INH a mjban acetilldik, kis rsze hidrazonn alakul. Az INH s metabolitjainak arnya a vizeletben
egynenknt rendkvl vltoz. Az INH szrumszintjnek alakulsa az INH-acetills sebessgtl fgg; ez a
tulajdonsg genetikusan determinlt, a fehr emberek mintegy fele (4565%) lassan acetill. A kirlsi flid
gyors acetills esetn kevesebb mint 2 ra, mg lass acetiltorokban 24 ra. Mindkt csoport terpisan
megfelel szrumszinteket produkl a szokvnyos INH-adagok mellett, klnbznek viszont a mellkhatsok
jelentkezsben. A lass acetiltorok a nagyobb szrumkoncentrci kvetkeztben fellp toxikus tnetekre
inkbb hajlamosak (pldul neuritis).
Mellkhatsok. Az INH legslyosabb rtalma a hepatitis. Elfordulsa dzisfgg, a korral emelkedik: 35 v
alatt ezrelkes gyakorisg, 50 felett 23%. Hajlamost mg a rendszeres alkoholfogyaszts, tovbb az egytt
szedett rifampicin. A hepatitis eljeleire figyelni kell: hnyinger, hnys, tvgytalansg, a mjenzimek
szintjnek ers emelkedse esetn a kezelst abba kell hagyni; enyhe, tmeneti mjenzimszint-emelkeds
rtalmatlan.
Az INH egyb mellkhatsai: neuritisek, izomgrcsk. Allergis reakciknt lz, brkits, purpura
jelentkezhet.
Gygyszer-interakcik. Alkoholfogyaszts fokozza az INH-metabolizmust s a hepatotoxicitast. Antacidok
akadlyozhatjk az INH felszvdst. Az INH viszont emelheti a phenytoin szrumszintjt s toxicitst;
disulfirammal egytt adva pszichotikus reakcik jhetnek ltre. Az INH a B6-vitamin (pyridoxin) kirlst
fokozza, nagy adag (300 mg felett) akr pellagra tneteit is kivlthatja (anaemia, erythema, neuritis).
Klinikai alkalmazs. A tbc minden megjelensi formjban, fiataloknak esetleg profilaxisknt.
Adagols. Napi adagja 58 mg/ttkg, maximlisan 300 mg is adhat.
2.1.18.1.2. Rifampin (rifampicin)
964
A rifampin antibakterilis aktivitsa jelents Gram-pozitv s -negatv coccusok ellen, de gyors

rezisztenciakpzse miatt elssorban antituberkulotikumknt kerl alkalmazsra. (a rifampicinnel kapcsolatos
egyb tudnivalkat illeten lsd elbb).
Hatsmechanizmus. Hatsmd: a bakterilis RNS-szintzist akadlyozza az RNS-polimerz gtlsval, ami
elnyomja az RNS-lnc kpzst.
Hatsspektrum. A rifampin a legszlesebb spektrum antituberkulotikus gtlszer: hat a M. tuberculosis, a M.
kansasii, a M. marinum gyakorlatilag valamennyi trzsre, nhny M. avium trzsre is.
Farmakokinetika. Szjon t adva a rifampin jl felszvdik, egyszeri, 600 mg-os adag utn msfl-hrom
rval 7 mg/l tlag (632 kztt vltoz) szrumszintcscsot ad.
Szveti penetrcija j, terpis koncentrcit r el tdben, hrgvladkban, pleuralis, peritonealis
folyadkban, liquorban, mjban, epben, vizeletben. A placentn tjut.
A rifampin 4045%-a epvel, 3040%-a vizelettel rl; nagyobb adag esetn az epekivlaszts arnya cskken,
a vizeletrtse n. Enziminduktor; sajt metabolizcijt is fokozza. Veseelgtelensgben vltozatlanul adhat.
A rifampin sem peritonealis, sem haemodialysissel nem tvolthat el a keringsbl.
Mellkhatsok. A rifampin hepatotoxicus lehet; a betegek 1%-ban keletkezik mjrtalom, amely slyoss
fokozdhat, hallos eset is elfordult. A szrumbilirubin-szint s a mjenzimszint emelkedse jelzi az rtalom
kezdett, ilyenkor szedsnek abbahagysakor a tnetek visszafejldnek. A betegek mjmkdst rendszeresen
ellenrizni kell. A hepatotoxicitast kifejezettebb elrement mjkrosods, alkoholizmus esetn, valamint
idskorban fokozza ms egytt adott hepatotoxicus szer is, mint INH, ethionamid, pyrazinamid, ami a tbc
kezelsben nehzsget okozhat.
Adsa influenzaszer tneteket s thrombocytopenit okozhat. A testnedveket (vizelet, szklet, nyl, knny,
verejtk, liquor), tladagolskor a brt is narancssznre festi. A kontaktlencst elsznezi. E tnetre a beteget
ajnlatos elre figyelmeztetni.
Gygyszer-interakcik. Mint enziminduktor, fokozza ms gygyszerek metabolizmust, azaz cskkenti
hatsukat (kumarin tpus antikoagulnsok, phenytoin, oralis antidiabetikumok, antikoncipiensek). Az epn t
trtn kivlasztsban vetlkedik a kontrasztanyagokkal, gy gtolhatja a cholecystographia eredmnyessgt.
Klinikai alkalmazs. Jelenlegi leghatkonyabb antituberkulotikumunk; rvid tv kezelsekben,
gygyszerrezisztens esetek hossz tv kezelsben, fulminns pulmonalis s extrapulmonalis esetek
gygytsban egyarnt bevlt. (Meningitis kezelsre nem!) Mindig kombinciban alkalmazand.
Adagols. A rifampin szokvnyos adagja 10 mg/ttkg, maximlisan 600 mg naponta.
2.1.18.1.3. Pyrazinamid (PZA)
Kmia. Nikotinamid-analg.
Hatsmechanizmus. A pyrazinamid baktericid hats az osztd baktriumokra, de aktivitsa pH-fgg
(savany kzegben jl hat, neutrlisban inaktv). Csak a M. tuberculosis ellen hatkony. Rezisztencia ritkn
alakul ki vele szemben.
Farmakokinetika. Kismrtkben metabolizldik, a szervezetbl glomerularis filtrcival rl ki. A liquorban
a szrumval azonos koncentrcit r el.
Mellkhats. A PZA hepatotoxikus, transzaminzszint-emelkeds gyakori. Slyos krosods csak ritkn lp fel,
elssorban mr eleve rintett mj esetn.
Kivlasztskor kompetitven gtolja a hgysav rtst, ezrt hyperurikaemit, kszvnyes rohamot hozhat ltre.
Ezt a mellkhatst a rifampin egyttadsa javtja, mivel az cskkenti a hgysavszintet.
Klinikai alkalmazsa. Rvid tv terpiban az alkalmazott kombinci egyik sszetevje; INH-rezisztens
esetekben az INH helyett alkalmazhat, gyantott rezisztencia esetn kezd terpiban hasznlhat.
Adagols. 2030 mg/ttkg/nap, vagy 50 mg/ttkg hetente 3-szor, vagy 75 mg/ttkg hetente 2-szer.
965
2.1.18.1.4. Streptomycin (s egyb aminoglikozidok)

A streptomycin az els aminoglikozid-antibiotikum; ma fleg antituberkulotikumknt hasznlatos. nmagban
gyorsan kpzdik ellene rezisztencia, mindig kombinciban alkalmazzk. Htrnya oto- s nefrotoxicitasa,
csak injekcis alkalmazhatsga. Adagja 1520 mg/ttkg, maximum 1 g/nap; adhat heti ktszeri, 20 mg/ttkg-os
dzisban is. sszadagja ne haladja meg a 30 g-ot. Veseelgtelensgben cskkentend az adagja. Ismeretes olyan
feloszts is, mely a streptomycint mint alternatv szert trgyalja.
2.1.18.1.5. Ethambutol
Nikotinamid-analg.
Hatsspektrum. Az ethambutol szmos Mycobacterium ellen hatkony (M. tuberculosis, M. kansasii, M.
avium complex, M. xenopi, valamint Nocardia spp.), fokozhatja ms antituberculotikumok hatst.
Farmakokinetika. Jl szvdik fel, de felszvdst alkohol s aluminium hydroxid rontja. Az alveolaris
macrophagokban kumulldik, gyulladt meninxek esetn a liquorban a szrumkoncentrci 2540%-a
mutathat ki. A bevitt adag 90%-a vltozatlanul, 10%-a metabolit formjban rl a vizelettel.
Mellkhats. Igen ritkn, dzisfggen, opticus-neuritist okozhat; veseelgtelensg (nagyobb szrumszintek)
hajlamost e szvdmnyre
Klinikai alkalmazs. Alternatv gtlszer a tbc korai intenzv kezelsi fzisban, illetve ms mycobacteriosisok
kezelse kombinciban (isoniaziddal, rifampicinnel).
Adagols. 5 mg/ttkg/nap vagy ktszer hetente 50 mg/ttkg.
2.1.18.2. Alternatv, msodik vonalbeli antituberkulotikumok
Alkalmazsukra az elbb felsorolt els vonalbeli szerekkel szembeni rezisztencia, slyos mellkhatsok
kialakulsa, illetve nem megfelel klinikai vlasz esetn kerl sor.
2.1.18.2.1. Ethionamid
Nikotinamid-analg.
Hatsspektrum. At ethionamid hatkony a M. tuberculosis, M. avium complex, M. kansasii ellen.
Farmakokinetika. Jl szvdik fel oralis alkalmazskor, a liquorban a szrumval azonos szintet r el.
Gyakorlatilag 100%-ban metabolizldik.
Mellkhatsok. Hepatitist, tlrzkenysgi reakcikat, depresszit, gyomorbl panaszokat okozhat;
nephrotoxicus szerekkel nem adhat egytt.
Adagols. 1530 mg/ttkg, maximlisan 1 g/nap.
Klinikai alkalmazs. Rezisztens esetekben kerl sor e msodrend, alternatv antituberkulotikum hasznlatra.
2.1.18.2.2. Cycloserin
A cycloserin Streptomyces orchidaceus fermentcis termke.
Hatsspektrum. Hatkony szmos Gram-pozitv s Gram-negatv baktriummal szemben, de a klinikai
gyakorlatban a mycobacteriumok elleni aktivitsa fontos. Hatkony az isoniazid-, streptomycinrezisztens M.
tuberculosis trzsekre.
Farmakokinetika. Oralisan adva jl felszvdik. A kzponti idegrendszerbe bejut. A bevitt gygyszer 50%-ban
metabolizldik. Vesefunkci cskkensekor kumulldik.
Mellkhats. Pszichzis, kzponti idegrendszeri tnetek. Convulsik. Alkohol cycloserin szedsekor nem
fogyaszthat.
Klinikai alkalmazs. Msodrend alternatv szer, multirezisztens baktriumok okozta infekcikban
966
Adagols: 1020 mg/ttkg naponta.

2.1.18.2.3. Paraaminosalicylsav (PAS)
Szalicilsav-szrmazk.
Hatsmd. A paraaminosalicylsav bakteriosztatikus hats. Jl hat a M. tuberculosis ellen, rezisztencia ellene
ritka.
Farmakokinetika. Nagy koncentrcit r el a szvetekben, 80%-ban acetilldik.
Mellkhatsok. Gastrointestinalis panaszok, allergia, kzponti idegrendszeri hatsok.
Klinikai alkalmazs. Multirezisztens M. tuberculosis infekci.
Adagols. 150300 mg/kg/nap.
2.1.18.2.4. Kanamycin, amikacin
Az aminoglycosidszrmazk kanamycin aktivitsa mrskelt, alkalmazsra a streptomycin rezisztens trzsek
esetn kerlt sor. A kevss toxikus alternatv szerek (capreomycin, amikacin) megjelense utn alkalmazsa
vissaszorult.
Az ugyancsak aminoglycosid amikacin a Mycobacterium tuberculosis ellen ersen, a M. intracellulare s
M.kansasii ellen kisebb mrtkben baktericid. Jelentsge ntt a multirezisztens tbc-baktriumok kialakulsval.
Az amikacinrezisztens trzsek arnya 5%-nl kisebb. Hatsos az atpusos mycobacteriumok ellen. Adagja 15
mg/ttkg/nap, ktszerre elosztva.
2.1.18.2.5. Capreomycin
Fehrjeszintzis-gtl, a Streptomyces capreolus termeli. A multirezisztens M. tuberculosis trzsek ellen
alkalmazzk mint injekcis ksztmnyt, napi dzisa 15 mg/kg/nap. Oto- s nephrotoxicus.
2.1.18.2.6. Fluoroquinolonok
A ciprofloxacin, levofloxacin, gatifloxacin s moxifloxacin mr kis koncentrcikban is hatkony a M.
tuberculosis ellen. Az egyb antituberkulotikus szerekkel kombinlva alkalmazzk.
2.1.18.2.7. Rifabutin
A rifampicinhez hasonl mind hatsmechanizmusban, mind hatsspektrumban. Mivel kevss okoz
enzimindukcit, alkalmazsi terlete pl. a HIV-fertzttek tbc-s megbetegedse, mikor a beteg szmos egyb
gygyszert is szed prhuzamosan.
Antituberculotikumok
A tuberculosis antimikrobs kezelse vltozatlanul komoly gondot okoz.
Az antimikrobs kezels stratgija a mycobacteriumok nvekedsi dinamikjt veszi figyelembe.
A terpiban mindig kombincis kezelst alkalmazunk.
A terpia sikeressge szempontjbl meghatroz a gygyszerek pontos szedse.
A tarts gygyszerels sorn klns gondot kell fordtani a mellkhatsok korai felismersre.
Az els vonalbeli szerek az isoniazid, a rifampin, a pyrazinamid, az ethambutol s a streptomycin.
3. 54. Vrusellenes szerek

Ludwig Endre, Bnhegyi Dnes, Kirly Kornl
967
3.1. Herpes simplex vrus (HSV) s varicella-zoster vrus (VZV)

elleni szerek
3.1.1. Aciclovir, valaciclovir
Az aciclovir keskeny spektrum, de hatsterletn rendkvl hatkony antivirlis anyag.
Kmia. Szintetikusan ellltott aciklikus purin, guanozin. A valaciclovir az aciclovir valilszter prodrugja.
Hatsmd. Az ACV a vrussal fertztt emberi sejtben tbb lpsben trifoszftt alakul; ez a termszetes
dezoxiguanin helyre lp, gtolja a vrus DNS-polimerz enzimjt, megakadlyozza a herpesvrus DNSlncnak ltrejttt, meglltja a vrusreprodukciit. Az inicicis foszforilcis lpst humn enzim nem
katalizlja, csak a herpes timidilt-kinz, ebbl kvetkezen csak fertztt sejtekben aktivldik. Ez magyarzza
elsdlegesen nagyfok szelektivitst. Msodlagosan a trifoszft is nagyobb affinitssal gtolja a virlis DNSpolimerzt, mint az emberit. Az EB- (EpsteinBarr-) vrus elleni hatsa valsznleg ms, felteheten a
foszforill lpsek kimaradnak, az eredeti molekula gtolja a DNS-polimerzt.
Hatsspektrum. Az ACV in vitro aktv herpes simplex vrus 1 s 2, varicella-zoster (VZ) ellen, s klinikailag
is hatkonynak bizonyult herpes, herpes zoster s varicella ellen. Az EB- s a cytomegalovirust (CMV-t) is
gtolja in vitro, de klinikai hats e vrusfertzsekre alig vagy egyltaln nem volt kimutathat.
Farmakokinetika. Az ACV szjon t s iv. adhat; oralis adssal biolgiai felhasznlhatsga az iv. adottnak
1530%-a. A valaciclovir 50%-ban felszvdik, majd aciclovirr alakul. Infzival 5 mg/ttkg 8 rnknti
adsval 9,4 mg/l a szrumszint cscsrtke, 0,7 mg/l a mlypontja; ktszeres adag esetn 20,7, illetve 2,3 mg/l.
Szjon t adva 200 mg utn a szrumszint 0,3 s 0,9 mg/l kztt vltozik, az egyenslyi llapot a msodik
napon ll be. Liquorban a szrumszint fele, nylban 13%-a, hvelyvladkban 1517%-a mrhet. A vesn
keresztl vlasztdik ki glomerularis filtrci s tubularis szekrci tjn; a bevitt adag 6090%-a megjelenik a
vizeletben, jrszt vltozatlan formban. A kirlsi flid p vesemkds mellett 2,9 ra, jszlttben 3,8 ra.
Veseelgtelensgben a flid 18 rig hosszabbodhat meg, ilyenkor a beszkls mrtke szerint
adagcskkents ajnlott. Az ACV haemodialysissel jrszt (60%) eltvolthat a keringsbl. Adagolsa
betegsgenknt vltoz.
Mellkhatsok . ltalban enyhk, kifejezett toxicitsrl nem beszlhetnk. Egyetlen ellenjavallatt a
tlrzkenysgi reakci jelenti, ami igen ritka. Hnyinger, hnys, fejfjs elfordulhat, hosszabb kezels sorn
hasmens is. Nagy adagok adsakor idegrendszeri tneteket szleltek: lethargia, tompultsg, zavartsg,
hallucinci; csontvel-tltetettek 4%-ban jelentkeztek.
Crystalluria miatt vesemkdsi zavart rtak le vns ads utn, ez b folyadkbevitellel elkerlhet.
Nephrotoxicus gygyszerekkel val egyttadsa nem ajnlott. Mjfunkcis zavar (enzimrtkek emelkedse),
csontvel-depresszi elfordult immunszuppresszis kezelsben rszesl betegekben.
Terheseknek adhat, a magzatot nem krostja, st a herpesvrus transplacentalis terjedst megakadlyozza.
Gygyszer-interakci. Ms szerek kirlst akadlyozhatja (pldul methotrexat).
Klinikai alkalmazs. Az ACV gtolja a herpes simplex s a herpes genitalis kialakulst, jabb vesiculk
kpzdst. Akut kezels adagja 200 mg per os tszr naponta, 710 napig, visszatr esetben 5 napig. Hossz
tv szuppresszv kezelsknt 3 napig adjk ezt az adagot, majd 69 hnapon t 200 mg-ot 24-szer naponta.
Helyi kezels: a brn jelentkez herpeses tnetek ellen az ACV kencst j hatsnak talltk.
Varicellaszvdmnyek (pneumonitis) esetn ACV-kezels indokolt lehet. Cskkent immunits gyermekek
letveszlyes varicellja ACV-vel gygythat (500 mg/m2/8 ra iv. 7 napig).
Herpes zosterben ACV hatsra (per os 5 800 mg/nap, gyermeknek 5 200400 mg/nap) a helyi tnetek
gyorsan lezajlanak. A kezels elssorban tbb dermatomt rint vagy generalizlt esetben indokolt. Cskkent
immunitsban az adag 10 mg/ttkg/nap iv., ezzel a disseminatio kivdhet, illetve gygythat. Recidvk
elkerlse vgett a kezelst clszer a VZV-ellenes immunvlasz megjelensig folytatni.
968
Immunszuppresszis kezels alatt ll betegek visszatr, br- s nylkahrtyn jelentkez herpeses elvltozst
iv. s oralis ACV-adssal egyarnt sikeresen kezeltk hossz tvon, hnapokon keresztl. A betegek
tnetmentesek maradtak, de csak a kezels tartama alatt; a befejezs utn a herpesz visszatrt. Szervtltetett,
illetve kemoterpin lv betegeknek, ha szrumukban HSV-antitest kimutathat, indokolt az ACV-profilaxis a
veszlyeztetett idszakban, hat htig. Sikeres transzplantci utn, illetve ha a leukocytaszm 500 fl
emelkedik, az ACV elhagyhat. A profilaxist sikerrel alkalmaztk csontvel-, vese-, szv-, mjtltets utn,
illetve AIDS-betegeken. A profilaktikus adag naponta 4 200 mg szjon t vagy 250 mg/m2/8 ra iv.
Herpes simplex encephalitis kezelsre az adag 1012,5 mg/ttkg/ra.
Slyos mononucleosisban megksreltk az ACV adst az EBV-fertzs kezelsre; sszehasonlthat
vizsglatok szerint a betegsg lefolysa gyorsul, a lz, a pneumonitis visszafejldik.
3.1.1.1. Famciclovir, penciclovir
A penciclovir az acyclovirhez hasonl szerkezet s spektrum szer, hatsmdja annyiban tr el, hogy a
penciclovir-trifoszft nem lnctermintor. A penciclovirnak szjon t alig 5%-a szvdik fel. Prodrugjbl, az
nmagban nem aktv famciclovirbl viszont 6577% penciclovir biolgiailag hasznosthat. A szrumbl val
kirlsi flideje 2 ra, de a vrussal fertztt sejtbl sokkal lassabban, 720 rs flidvel rl, gy antivirlis
hatsa is hosszabb.
Mellkhatsai (fejfjs, hnyinger, hasmens) rvid szeds esetn enyhk. llatksrletben tumorkeltnek, in
vitro nagy koncentrciban mutagnnek talltk.
Klinikailag herpes zoster ellen hatsosnak bizonyult, a postherpeticus neuralgit is cskkenti. Gtolja a hepatitis
B-vrus replikcijt is klinikai hatkonysgt HBV ellen most vizsgljk. A famciclovir indikcis terlete
jrszt az oralis (Val)aciclovirnek felel meg. Penciclovir loklis formban elrhet herpes labialis kezelsre.
3.1.1.2. Vidarabin
A vidabarin az els hatsos szer volt herpesvrus ellen. Jelents toxicitsa miatt az ACV megjelense
gyakorlatilag kiszortotta alkalmazst.
3.1.1.3. Idoxuridin, trifluridin
Az idoxuridin s trifluridin in vitro herpesvrus ellen hatsos; nhny llamban herpes-keratitis ellen
szemcsepp, szemkencs formjban hasznljk; nlunk egyik szrmazka herpes simplex s zoster ellen
kencsknt forgalomban van.
3.1.1.4. Brivudin
A brivudin timidinanalg. Csak HSV-1 s VZV ellen hatkony. Nmetorszgban herpes zoster kezelsre
hasznl(hat)jk.
3.1.2. Citomegalovrus (CMV) elleni szerek

3.1.2.1. Ganciclovir, valganciclovir
Kmia. A ganciclovir kmiai szerkezete az ACV-hez hasonl.
Hatsspektrum . Hatsmechanizmusa megegyezik az aciclovirvel. Az ACV-vel azonos mrtkben hat a HSs a VZ-vrusra, mg az EB- (EpsteinBarr) vrusra s a CMV-re (cytomegalovirus) a hatsa tzszeres. Hatkony
az ACV-rezisztens humn HS6-ra s HHV-8-ra is. Ezzel prhuzamosan specificitsa kisebb, mint az aciclovir:
nem fertztt sejtekben is kpes aktivldni, ami mellkhatsokhoz vezet, de fertztt sejtekben mintegy 10szer nagyobb koncentrcit r el. Msfell nmileg szelektven gtolja ez is a virlis DNS-polimerzt.
Farmakokinetika . A ganciclovir oralis hozzfrhetsge csekly (37%), a valganciclovir mintegy 60%.
Ennek megfelelen a ganciclovir iv., a prodrug oralisan adhat. Iv. lass infziban adhat, adagja 5 mg/ttkg/12
ra, ez utn a szrumszint 78 mg/l-t r el. Hromrs flidvel, glomerularis filtrcival rl ki.
969
Mellkhatsok . Neutropenit 40%-ban, anaemit, thrombopenit ritkbban szleltek. Neurolgiai tnetek,

brkitsek, gyomor-bl panaszok 67%-ban jelentkeznek. llatksrletben a ganciclovir teratogennek s
embriotoxikusnak bizonyult, ezrt alkalmazsa terhessg s szoptats alatt tilos.
Klinikai alkalmazs . Cskkent immunits betegek slyos CMV-fertzsben, mint pldul AIDS-es egyn
retinitise, alkalmazzk. A betegek mintegy fele javul a kezels hatsra, negyede stabilizldik, a kezeletlenek
97%-ban romlik az llapot. Visszaess elkerlsre fenntart kezelst adnak.
Egyb CMV-fertzsek kzl a ganciclovir colitis, oesophagitis, pneumonitis kezelsben volt hatsos.
Szervtltetsek utni CMV-pneumonitisben a ganciclovirkezels hiperimmunsavval, vagy nagy adag globulinnal egytt adva volt hatsos. Transzplantcik utn profilaktikusan adott ganciclovir hatsra a CMVfertzsek elfordulsa cskkent.
3.1.2.2. Foscarnet
Kmia. A foscarnet trintrium-foszfonoformt-hexahidrt, pirofoszftanalg.
Hatsspektrum, hatsmd. Nem kompetitv reverzibilis gtlja a virlis DNS-polimerzoknak a pirofoszftkthelyen. In vitro virosztatikus hatsa HIV, emberi herpesvrusok, hepatitis B-vrus ellen vek ta ismert.
Farmakokinetika. A foscarnet iv. alkalmazhat. Szveti eloszlsa j, nagy mennyisgben bejut a kzponti
idegrendszerbe. Csontszvetben raktrozdik. Dominns flletideje 4 ra, de a csontokbl mg hossz idn t
rl. Vltozatlan formban rl vesn t (glomerulalisan s tubularisan is).
Mellkhatsok. Nephrotoxicitas hypo- vagy hyperphosphataemival, calcaemival, hypokalaemival s
magnesinaemival. Haemoglobinszint-cskkenst figyeltek meg (csak ritkn leuko- s thrombocytopenit).
Csontelvltozsok lehetnek mg fokozott osteoclastaktivits miatt. Kzponti idegrendszeri s gastrointestinalis
mellkhatsokat is okoz.
Klinikai alkalmazs. Terpis eredmnyek rhetk el CMV-retinitisben, egyb CMV-fertzsekben s
acyclovirrezisztens HSV- s VZV-fertzsekben. AIDS-es betegek CMV-retinitisben a gancyclovirrel
egyenrtknek talltk, ugyanakkor a betegek tllsi ideje hosszabbodott, felteheten a foscarnet HIV-ellenes
hatsa miatt. A kezels sorn rezisztens vrusizoltumok elfordulst szleltk.
3.1.2.3. Cidofovir
Kmia. A cidofovir aciklikus dezoxi-citidin-monofoszft (dCMP) analg. A foszforatom nem valdi
szterktsen keresztl kapcsoldik, hanem egy sznatomhoz.
Hatsspektrum, hatsmd. Mivel nukleotidanalg, ezrt csak tovbbi kt foszforilcis lps szksges az
aktivcijhoz. Nem ignyel virlis timidilt-kinzt ezrt az esetleges enzimdeficites mutnsokra is hatsos. In
vitro hatkony CMV, HSV-1, HSV-2, VZV, EBV, HHV-6, HHV-8, valamint adeno-, pox-, polyoma- s human
papillomavrusok ellen.
Farmakokinetika. A cidofovir iv. alkalmazhat, flletideje mintegy 2,6 ra, a cidofovir-difoszft
intracellulris flletideje 1765 ra. Kzponti idegrendszeri penetrcija csekly. Vesben aktv tubularis
szekrcival rl talakuls nlkl. Dialyzlhat.
Mellkhatsok. Nephrotoxicitas: proteinurit s kreatininszint-emelkeds okozhat. Nagy dzis probeniciddel
egytt adand, amely lasstja a kirlst s gtolja a toxicitst. Okozhat mg neutropenit, carcinogen s
teratogen, ezrt fogamzkpes kor n kezelsre csak fogamzsgtlval egytt alkalmazhat. Okozhat mg
intraocularis nyomsesst s uveitist.
Klinikai alkalmazs. Elssorban AIDS-betegek CMV-retinitisnek kezelsre alkalmazzk. Ksrletekben
vizsgltk adenovirusinfekcik kezelsre.
3.2. Hepatitis B, hepatitis C (HBV, HCV) ellenes gygyszerek

A krnikus virlis hepetitisek esetn szmos gygyszert alkalmaznak. Mindkt fertzs esetn hasznlatosak az
interferon klnbz szrmazkai, varinsai (lsd ksbb, ill. rszletesen Az immunrendszert befolysol
szerek cm fejezetben). Ezeket kombinljk klnbz antivirlis szerekkel. A HBV esetn a maximlis
970
elrhet hats, hogy nem detektlhat szintre cskkenjen a HBV-DNS, eltnjn az antitestpozitivits, valamint
normalizldjanak a transzaminzszintek. A vrus teljes eradikcija jelenleg nem rhet el. Ezzel szemben a
HCV-fertzs esetn a cl a kombinlt kezelssel a betegsg eradikcija.
3.2.1. Hepatitis B vrus elleni szerek

3.2.1.1. Lamivudin
Rszletesen lsd Antiretrovirlis gygyszerek.
Krnikus hepatitis B kezelse esetn problmt jelenthet, hogy 1 ven bell 1530%-ban, 5 ven bell 70%-ban
rezisztencia alakulhat ki vele szemben, ami a betegsg progredilshoz vezet. elfordulhat keresztrezisztencia
emtricitabinnal s entecavirral.
3.2.1.2. Emtricitabin
Rszletesen lsd Antiretrovirlis gygyszerek.
3.2.1.3. Entecavir
Kmia, hatsmd. Guanozinanalg, amelyben a ribzt egy ciklopentilcsoportra cserltk ki. Trifoszft
formban gtolja a hepatitis B-vrus DNS-polimerzt.
Farmakokinetika. Az entecavir oralisan adhat, hozzfrhetsge mintegy 70%. Nagyrszt vesn t rl
vltozatlan formban. A trifoszft intracellulris flletideje 15 ra, terminlis flletideje 128149 ra.
Mellkhatsok. ltalnossgban jl tolerlhat. Fejfjs, lmossg, szdls s hnyinger fordult el kis
valsznsggel (3-9%)
Klinikai alkalmazs. Krnikus HBV-fertzs kezelsre hasznlhat. Rezisztens mutnsok csak elvtve
fordultak el (<1% 4 v alatt), a lamivudinrezisztens mutnsok cskkent rzkenysgek lehetnek.
3.2.1.4. Telbivudin
Kmia, hatsmd. Timidinanalg. Trifoszft formjban gtolja a HBV DNS-polimerzt.
Farmakokinetika. A telbivudin oralisan adhat, nagyrszt vesn t rl vltozatlan formban. A trifoszft
intracellulris flletideje 14 ra.
Mellkhatsok. ltalnossgban jl tolerlhat. A klinikai vizsglatokban a kvetkezk fordultak el:
gyengesg, fejfjs, hasi fjdalom, hnyinger, hnys, CPK-emelkeds s fels lgti infekcik. Nem zrhat ki
a lakttacidzis s a hepatomegalia. Lsd nukleozid-RT-gtlk.
Klinikai alkalmazs. Krnikus HBV-fertzs kezelsben hatkonyabbnak bizonyult a lamivudinnl.
Rezisztencia 1 v alatt 22%-ban fordult el.
3.2.1.5. Adefovir
Kmia, hatsmd. Aciklikus AMP-analg. Difoszft formban gtolja a HBV DNS-polimerzt, lnctrshez
vezet. Hatkony lamivudinrezisztens mutnsokkal szemben.
Farmakokinetika. Az adefovir prodrug dipivoxil-szter formjban kerl alkalmazsra. Ilyen formban az
oralis hozzfrhetsge 60%.Intestinalis s plazmaszterzok szabadtjk fel a hatanyagot. Vesn keresztl
glomerulalisan s tubularisan is rl, plazma-flletideje 7 ra. A difoszft intracellulris flletideje 518 ra.
Mellkhatsok. Elsdlegesen dzisfgg nephrotoxicitsa emlthet meg. Ezen tl elfordulhat mg hnyinger,
hasmens, fejfjs.
Klinikai alkalmazs. Az elzekhez hasonlan alkalmas krnikus HBV-fertzs kezelsre. Hatkony
lamivudinrezisztens mutnsokkal szemben nem fordult el keresztrezisztencia , azonban 4 ves kezels utn
mintegy 30%-ban alakult ki rezisztencia vele szemben.
3.2.2. Hepatitis C vrus elleni szerek

971
3.2.2.1. Ribavirin
Kmia. A ribavirin (RV) 1972-ben szintetizlt guanozinanalg.
Hatsmd . Trifoszft formjban gtolja a vrusreplikcit. Valsznstheten a virlis mRNS-kpzdst
gtolja.
Hatsspektrum . Az ACV-nl szlesebb a spektruma, in vitro mind az RNS- (HCV, influenza A, B,
parainfluenza, respiratory syncytial vrus, RSV), mind a DNS- (adeno-, herpes- s himl-) vrusokat gtolja.
Hatkony kanyar-, arena- s bunyavirusok ellen is. Enterovirusokra hatstalan. A kzponti idegrendszerbe nem
jut, encephalitisekben nem hat.
Farmakokinetika . Szjon t s vnsan adva terpis vrszint rhet el; oralis hozzfrhetsge 4564% a
first pass metabolizmus miatt flideje 9 ra. Egy nukleozidtranszporter a legtbb sejtbe beviszi, ami nagy
eloszlsi trfogatot eredmnyez, vrsvrtestekben akkumulldik, innen 40 napos flidvel rl ki. A
vizeletben metabolizlt formban tallhat. Lgzszervi fertzsekben igen hatsos aeroszolban, ilyenkor a
lgutakban, bronchusvladkban akr 1000 mg/l koncentrci is elrhet.
Mellkhatsok. Toxicits . llatksrletben teratogen, embriotoxikus, mutagen s valsznleg carcinogen.
Emberben normocyts anaemit okoz, az RV-tartalm vrsvrtestek valsznleg rvidebb letek; felteheten
ennek tudhat be az emelkedett szrumbilirubin-rtk is. Az anaemia tmeneti, de nagyobb RV-adag a
csontvel vrsvrsejtkpzst is krostja. Ezen kvl elfordulnak mg gastrointestinalis s kzponti
idegrendszeri tnetek. Aeroszolos adsakor e tnetek nem jelentkeznek, ritkn szleltek conjunctivitist,
brkitst. Az aeroszolos ads specilis kszlket ignyel, a szoksos respirtorokat az RV-oldat elrontja,
asszisztlt lgzs betegnek ily mdon nem adhat. Az aeroszolos ads sorn a betegeket ellt szemlyzet
vrsvrsejtjeiben is kimutattk az RV-t.
Klinikai alkalmazs . Csecsemk RSV-fertzsben igen hatkony, 6 g/300 ml-es, azaz 20 mg/ml-es oldatot
adnak aeroszolban napi 1218 rn t, 37 napig. Az oxignszaturci javul, a viraemia cskken, a gygyuls
gyorsul.
Krnikus HCV-fertzsben valamilyen INF-szrmazkkal kombinlva naponta testslyfggen 10001200 mg
2 rszre osztva 2448 hten keresztl.
Esetenknt alkalmazzk immunszupprimltak adeno-, vaccinia-, parainfluenzavrus s kanyarfertzsekben.
Lassa-lzban s ms arenavirusok (pl. Hanta) okozta fertzsekben hatsos intravns formban.
Terheseknek nem adhat.
3.2.2.2. Interferonok
Az interferonok hatkonyak mind a hepatitis B, hepatitis C vrus ellen.
Kmia.
Interferon : Fehrvrsejt eredet fehrjk, hozzvetleges molekulatmegk 19 500 Dalton. A csaldba 16
ismert (de akr 23) szubtpus tartozik. A terpiban hasznlt 2-altpus mg tovbbi hrommal br, amelyek egy,
ill. kt aminosavban trnek el egymstl; ezek: INF-2a, INF-2b s INF-2c. Ezeket ma rekombinns
mdszerrel lltjk el.
Interferon : Fibroblast eredet glikoprotein, br van antivirlis hatsa, terpis alkalmazsra a sclerosis
multiplex kezelsben kerl sor.
Interferon : A TH1 jelleg immunvlasz kivltsban kulcsszereppel br glikoprotein citokin. Aktivlt Tsejtek s NK-sejtek termelik. Az antivirlis terpiban nem hasznljk.
Hatsmd, hatsspektrum. Az INF- sejtfelszni tirozin-kinz-receptoron keresztl aktivlja a JAK-STAT
jeltviteli utat, amelyen keresztl hsznl tbb a vrusok szaporodst gtl fehrje termelst induklja.
Farmakokinetika. Fehrje termszetnl fogva csak parenteralisan adagolhat. Intravns adsnl a sejtek nagy
ktkapacitsnl fogva nagy individulis eltrsek lehetnek s a grbe nagyon meredek. Ezrt a subcutan s
intramuscularis ads preferlt, amikor jelenlte elhzdbb, 18-36 rn t kimutathat a plazmban. Az INF- a
972
vesben filtrldik, a tubularis sejtek visszaveszik s lebontjk. Az INF- s INF- brmilyen alkalmazs
mellett csak nyomokban mutathat ki a vrplazmban. Az INF- s INF- a mjban metabolizldik. A gyors
elimincit gtland a INF--t kovalens ktssel polietilnglikolhoz kapcsoljk (pegilljk), ami jelentsen
meghosszabbtja a plazma-flletidt. Magyarorszgon pegillt INF-2a s INF-2b is forgalomban van.
Mellkhatsok. Az inteferonszrmazkok mind akutan (24 ra), mind hosszabb tvon (nhny ht utn)
szmos slyos mellkhatst kivlthatnak:
Influenzaszer tnetek (80-100%-ban): lz, hidegrzs, fejfjs, izomfjdalom. Ezek ismtelt alkalmazsoknl
enyhlnek. A lz lzcsillaptkkal cskkenthet.
A vrkpzs gtlsa: leukocytopenia mr rk utn, anaemia s thrombocytopenia hosszabb kezels esetn.
Gastrointestinalis zavarok: tvgytalansg, hnyinger, hnys, hasmens.
Mjkrosods.
Vesefunkci-zavar.
Idegrendszeri zavarok (hosszabb alkalmazsnl): letargia, lmossg, paraesthesik, zavartsg, hallucincik,
kma. Depresszi vagy szorongs is jelentkezhet.
Ritkbban kitsek, hajhulls, ltszavar s keringsi zavar elfordulhat.
Klinikai alkalmazs.
Krnikus HBV-fertzs esetn az INF-2b-t monoterpiaknt alkalmazzk naponta 5 milli egysget vagy
hetente 3 10 milli egysget sc. Ennl jobb megolds heti 1 180 g pegillt INF-2a. Az interferonok hatsa
gyorsabb s tartsabb, mint a nukleozidanalgok, de nehezebben tolerlhatk s kisebb a hatkonysguk (a
pozitvan reaglk arnya kisebb).
Krnikus HCV-fertzsben, ha a pciens tolerlja az interferonokat, azokat ribavirinnel kombinljk,
ribavirinintolerancia esetn monoterpiban, INF-2a-bl vagy INF-2b-bl 3 3 milli egysg sc. vagy im.
hetente; vagy pegillt INF-2a-bl, vagy INF-2b-bl 180 g sc. hetente egyszer az alkalmazott dzis. Akut
HCV-fertzsben INF-2b-bl adnak 5 milli egysget naponta 3-4 htig, utna heti 3 5 milli egysget.
3.2.3. Influenzaellenes gygyszerek

3.2.3.1. Adamantinok
Az adamantinok csoportjba kt vegylet tartozik, az amantadin s a rimantadin. Tmadspontjuk a virlis
membrnon tallhat M2 protein. Csak az influenza A vrus ellen hatkonyak, s gyorsan alakul ki velk
szemben rezisztencia. A rezisztencia genetikailag stabil, mra nagyon elterjedt. Az amantadin szjon t adhat.
Magyarorszgon, br az amantadin influenzaprofilaxisra trzsknyvezett, nincs forgalomban.
3.2.3.2. Neuraminidzgtlk
Az influenzavrus felsznn kt glukoprotein-molekula van, a hemaglutinin s a neuraminidz. A neuraminidz
hatsra a felszni szilsav lehastsval leszakad az jonnan kpzdtt vrus. Ezt a folyamatot gtoljk a
neuraminidzgtlk. A neuraminidzgtlk teht az jonnan kpzdtt vrus leszakadsnak gtlsval
meggtoljk a vrusok tovbbi terjedst a szervezetben. Az sszes ma ismert influenzavrus ellen hatkonyak.
Mai ismereteink szerint rezisztencia kialakulsa igen ritka, oseltamivirrel szembeni rezisztencia elfordult, nem
jelent keresztrezisztencit a zanamirre, oka a neuraminidz enzim mutcija (A 274-es His/Tyr csere). Ezek a
gygyszerek is a betegsg kezdeti idszakban mutatnak j hatkonysgot. Eddig kt szrmazk kerlt
forgalomba, az oseltamivir s a zanamivir.
Oseltamivir. Per os szedhet szrmazk j biolgiai elrhetsggel. A szjon t bevitt szterszrmazk a
mjban lv szterzok hatsra vlik aktv gygyszerr (oseltamivir-karboxilt). Szveti megoszlsa igen j,
elimincis felezsi ideje 610 ra. Elssorban a vesn keresztl rl, dzist (75 mg naponta 2) krosodott
vesefunkci esetn cskkenteni kell.
973
Kevs mellkhatssal rendelkezik, elssorban gastrointestinalis panaszokra, hnyingerre, hasi fjdalmakra,

fejfjsra lehet szmtani.
Zanamivir.Inhalcis por formjban ll rendelkezsre, per os formja nincs. A bellegzett gygyszer a lgti
hmban koncentrldik, 1020%-a ri el a tdt. A bevitt dzis 515%-a rl a vizelettel. A bellegzett
zanamivir hatsa 10 msodpercen bell fellp.
Mellkhatsknt elfordulhat bronchospasmus (esetenknt slyos), khgs, a tdfunkcik romlsa.
tmenetileg az orrban s a torokban kellemetlen rzst okozhat.
Klinikai alkalmazs: hatkony az influenza profilaxisban, s megrvidti vagy enyhbb teszi az influenzs
megbetegeds lefolyst, ha adst kellen korai idben, a panaszok kezdettl szmtott 12 rn bell
megkezdik. Dzisa kezelsre naponta 2 10 mg, profilaxisra 1 10 mg.
3.2.4. Antiretrovirlis gygyszerek

Jelents halads kvetkezett be az antiretrovirlis terpiban az els szer, a zidovudin1987-es bevezetse ta.
Ehhez hozzjrult a vrusok termszetnek s a rezisztenciamechanizmusoknak a jobb megismerse. A terpia
clja gy a vrusreplikci legalacsonyabb szinten tartsa a rezisztencia valsznsgnek egyidej cskkentse
mellett.
Az antiretrovirlis gygyszereket a humn immundeficiencia vrus (HIV-) fertzs kvetkeztben kialakul
immunhinyos tnetegyttes (AIDS) kezelsre hasznljk. Ezek a gygyszerek a HIV replikcijt gtoljk.
Jelenleg nem ll rendelkezsre olyan gygyszer, mely egyedl kpes hatkonyan s tartsan cskkenteni a
vrusreplikcit, ezrt a betegsg kezelsre 3-4 gygyszer kombincijt hasznljuk. A kombinlt hatkony
antiretrovirlis kezels irodalomban elterjedt rvidtse a HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy).
A HIV-vrus replikcijnak gtlsa a kvetkez tmadspontokon keresztl rhet el:
A vrus penetrcijnak gtlsa CCR5 antagonista illetve fziinhibitor alkalmazsval.
A reverz traszkriptz (RT) (RNS fgg DNS polimerz) gtlsa.
A virlis DNS humn genomba trtn integrcijnak gtlsa.
A HIV poliproteinek hastsnak gtlsa.
Ennek megfelelen a jelenleg rendelkezsre ll antiretrovirlis gygyszerek hat hatstani csoportba oszthatk.
Nukleozid/nukleotid reverz transzkriptz inhibitorok (NRTI-k).
Nem nukleozid reverz transzkriptz inhibitorok (NNRTI-k).
Protezinhibitorok (PI-k).
Fziinhibitor (FI). (Ez utbbi hatsmechanizmusa a gygyszer lersnl kerl ismertetsre.)
CCR5 koreceptor antagonista.
Integrzinhibitor.
974
54.1. bra. A HIV-vrus letciklusa s az antiretrovirlis szerek tmadspontjai

3.2.4.1. Hatsmechanizmus, vrus rezisztencia
Nukleozid/nukleotid reverz transzkriptz inhibitorok. A NRTI-ket az intracellulris kinzok NRTI-5trifoszftt alaktjk. (Az abacavir esetn ehhez mg hozzjrul egy dezamincis lps, a tenofovir esetn az
els foszforilcis lps nem szksges. Elssorban a HIV reverz transzkripci lnctermintoraknt, valamint a
termszetes nukleozid-trifoszft alakjnak kompetitv antagonistjaknt fejtik ki enzimgtl hatsukat. A mr
integrldott HIV-vrusokat nem tudjk befolysolni.
Rezisztencia. Tbb NRTI-re kiterjed gygyszerrezisztens mutci kzl a reverz transzkriptz enzim 151M, 69
S-S inzertje, a timidinanalgok kzl a 41L, 67N, 215YF s 219QE mutci a legfontosabb. A 3TC, FTC s
ABC vegyletnl a 184V mutci gyorsan kialakul, s magas fok rezisztencit eredmnyez. A K65R mutci a
citidin- s purin- (didanosin) analgoknl fordul el. A foszforilci miatti esetleges rszleges
keresztrezisztencia a tenofovirt nem rinti.
Nem nukleozid reverz transzkriptz inhibitorok. A NNRTI-k a HIV-1 vrus reverz transzkriptzhoz
ktdve az enzim katalitikus rgijban gtoljk az RNS-fgg DNS-polimerizcit. A HIV-2 vrus, illetve az
eukarita sejtek DNS-polimerz enzimjeinek mkdst nem gtoljk.
Rezisztencia. A 103N, 181I s 188L mutci magas fok egylpcss keresztrezisztencit eredmnyez.
Protezinhibitorok. A HIV-protez enzim feladata a virion rse sorn kpzdtt gag s gag-pol poliprotein
feldarabolsa funkcionlis fehrjre. A HIV-protez egy aszpartat-protez (mint a renin, gasztrin, pepszin stb.),
de szemben a humn enzimekkel, szimmetrikus homodimer, s a hastsi helye is klnleges (prolin eltt hast,
amit egyik emberi enzim se tud), ezrt hasznlhat tmadspontnak. A PI-k ezt az enzimet gtoljk, ezltal a
fertzkpes virionok kialakulst.
Rezisztencia. Primer PI mutcik, mint a 82, 84 s 90-es kodonon kialakultak, tbb PI-vel szembeni cskkent
rzkenysget eredmnyezhetnek. Hasonlan befolysoljk, de kisebb mrtkben a msodlagos mutcik.
Ennek ellenre a csoport vegyletei, elssorban az jabb PI-k 13 primer s 35 msodlagos mutci mellett is
hatkonyak lehetnek, elssorban n. boosted PI adagols mellett. A protezinhibitorok kztt ltalnos
keresztrezisztencia nem ll fenn.
Fziinhibitor. j hatsmechanizmus vegyletcsoport, melynek jelenleg egy tagja vlt gygyszerr, az
enfuvirtid (T-20), egy polipeptid, a HIV-1 gp41 HR1 rgijhoz ktdve kpes a konformci-vltozsokat
gtolni, s ezzel megakadlyozni a vrus bejutst a sejtbe. A fziinhibitorok elnye, hogy a vrusokban
korbban kialakult NRTI, NNRTI vagy PI rezisztencia nem befolysolja hatkonysgukat. Parenteralisan kell
adagolni. A loklis, injekcis reakcikon kvl ltalnos mellkhatsok ritkk.
CCR5-antagonistk. A maraviroc az els CCR5 koreceptorantagonista, mely gtolja a HIV ktdst a CCR5
receptorral rendelkez sejtekhez, elssorban macrophagokhoz, ezzel megakadlyozza a vrus sejtbe jutst. A
975
fertzs korai szakaszt elssorban a CCR5-trop vrusok jellemzik, majd a ksbbiekben fokozatosan
megjelennek a CXCR4-trop vrusvarinsok is, melyekkel szemben a maraviroc hatstalan. (Lteznek ezenkvl
mg kevert tropij vrusvarinsok, melyek szintn nem rzkenyek.) A CXCR4-trop vrusok elssorban a
lymphocytkat fertzik, ezrt ezek megjelense a betegsg progresszijt jelenti. Nem ismert jelenleg, hogy mi
vezet a koreceptor-tpusvltshoz. A maraviroc virolgiai hatkonysgn tl, attl fggetlen, kedvez
immunolgiai hatssal is rendelkezik.
Integrzinhibitorok. A raltegravir az j hatstani csoport els tagja, mely az integrz enzimhez ktdve
gtolja annak funkcijt, nevezetesen, hogy a HIV RNS templtrl polimerizlt ketts lnc DNS-szakasz
bejusson a fertztt sejt sejtmagjba, s beillesztsre kerljn a sejt DNS-llomnyba.
A raltegravir gyorsan (hetek alatt) kt nagysgrenddel cskkenti a HIV-replikcit.
Terpis javallatok:
ltalnossgban kezdeti terpis kombinciknt kt nukleozidanalg reverz transzkriptz gtlt kombinlnak
egy protezgtlval vagy nem nukleozidanalg RT-gtlval (HAART, Highly Active Antiretroviral Therapy).
Kezelst kezdenek fggetlenl a laboratriumi paramterektl, ha valakinl HIV-hez trsthat tnetek
jelentkeznek, posztexpozcis profilaxisknt egszsggyi szemlyzet rszre minl rvidebb idvel a baleset
utn, HIV-fertztt terheseknek a magzat fertzdsnek meggtlsra, tnetmentes fertztteknl, ha a CD4+
sejtszm 350/ml al slylyed, illetve ha az n. vrusteher (a vrben tallhat HIV RNS kpiaszm) elri a
konszezus alapjn meghatrozott rtket.
3.2.4.2. Ksztmnyek
Az antiretrovirlis ksztmnyeket az 54.1. tblzat tartalmazza.
12.20. tblzat - 54.1. tblzat Antiretrovirlis gygyszerek

Nv
Ajnlott dzis
Nukleozidanalg reverz transzkriptz inhibitorok (NRTI)

zidovudin (ZDV)
2 250 mg, 3 100200 mg
didanosin (DDI)
2 125200 mg, 1 400 mg
lamivudin (3TC)
2 150 mg
stavudin (D4T)
2 30 mg, 2 40 mg
abacavir (ABC)
2 300 mg
tenofovir (TDF)
1 300 mg
emtricitabin (FTC)
1 200 mg
Fix kombincik
ZDV + 3TC
2 300/150 mg
ZDV + 3TC + ABC
2 300/150/300 mg
3TC + ABC
1 300/600 mg
TDF + FTC
1 300/200 mg
976
Nem nukleozid reverz transzkriptz inhibitorok (NNRTI)

efavirenz (EFV)
1 600 mg
nevirapin (NVP)
2 200 mg
delavirdin (DLV)
3 400 mg
Protezinhibitorok (PI)
saquinavir (SQV)
2 1000 mg + 2 100 mg RTV
ritonavir (RTV)
2 600 mg
indinavir (IDV)
3 800 mg, 2 600 mg + 2 100 mg RTV
nelfinavir (NFV)
2 1250 mg
fosamprenavir (FPV)
2 1400 mg, 2 700 mg + 2 100 mg RTV
Fziinhibitor (FI)
enfuvirtud (T-20)
2 90 mg subcutan
3.2.4.2.1. Nukleozid/nukleotid reverz transzkriptz inhibitorok (NRTI-k)

ltalnos mellkhatsok:
Lakttacidosis. Kompenzlt krnikus hyperlactaemia a NRTI-kezelt HIV-fertzttek mintegy 15%-nl fordul
el, ezzel szemben a slyos, dekompenzlt, mjmegnagyobbodssal, steatosissal szvd lakttacidosis ritka
(1,3/1000 NRTI-vel kezelt betegv), azonban nagy a hallozsa. Az NRTI induklta lakttacidosis s steatosis
egyik lehetsges magyarzata a mitokondriumkrosods, mivel a NRTI-k kpesek gtolni a mitokondriumokban
jelen lv DNS-polimerz--t, mely enzim felels a mitokondrium DNS szintzisrt. A lakttacidosis kezdeti
tnetei, mint nem specifikus gyomor-bl panaszok, puffads, tvgytalansg, enyhk lehetnek. Slyos esetben
hnys, hasmens, hasi fjdalom, fogys, ascendl izomgyengesg, lgszomj jellemzi a krkpet. A
laboratriumi eredmnyek kzl az emelkedett laktt szint, a szlesed n. anionhiny, az emelkedett
szrumtranszaminz, LDH, CPK, lipz s amilz rtkei emelhetk ki. 5 mmol/l-nl magasabb plazmalakttszint slyos, 10 mmol/l-nl magasabb lakttszint letveszlyes llapotot jelent. A NRTI adst fel kell
fggeszteni, tneti kezels mellett a lakttszint csak lassan rendezdik. A lakttacidosis gyakorisgi sorrendje az
alkalmazott NRTI szerint: D4T/DDI > D4T > DDI > ZDV > 3TC = ABC >TDF.
Zsreloszlsi zavar. A zsrszvet elvesztse gyakori szvdmnye a HIV-hez trsul cachexinak, s NRTI
monoterpihoz kapcsold zsrfelhalmozst is megfigyeltek. Ennek ellenre a zsreloszlsi zavar ms nven
lipodystrophia a HAART elterjedsvel vlt gyakori jelensgg, melyet rszben a perifris zsratrophia (az
arcon, a vgtagokon, a glutealis tjkon jelentsen cskkent a br alatti zsrszvet), rszben a zsrfelhalmozds
(hasban, nknl az emlben s a nyaki-hti rgiban mint blnypp) jellemez. Ezekhez gyakran trsulnak
anyagcserezavarok, mint inzulinrezisztencia, hyperlipidaemia. A lipodystrophia elfordulsi gyakorisga szles
hatrok kztt vltozik (2575%), de ltalban az NRTI-kezels tartamval hozhat sszefggsbe. Pontos oka
s hatkony kezelse nem ismert. A PI lecserlse a kombinciban atazanavirra, illetve PI-t nem tartalmaz
kombinci megllthatja a progresszit.
Az egyb mellkhatsok sszefoglalst lsd az 54.2. tblzatban.
12.21. tblzat - 54.2. tblzat A nukleozid analg reverz transzkriptz gtlk f

mellhatsai
977
Mellkhat Zidos
vudin
Stavu-din Lamivudin1
Emtricitabin
Zalcitabin
Didanosin
Aba-cavir Teno-fovir
Gastrointes minden szer esetn elfordul

tinalis
zavarok
(hnyinger
, hnys,
hasmens
stb.)2
Fejfjs,
minden szer esetn elfordul
nyomotts
g2
Lakttacid minden szer esetn elfordul
osis,
hepatomeg
alia2
Hepatitis minden szer esetn elfordul
transzamin
zemelked
s2
Anaemia, +
leukopenia
Pancreatiti
s
Perifris
neuropathi
a
Szjs
nyelcsfe
klyek
Tlrzken
ysgi
reakci
Nephrotoxi
citas
Mivel ezeket a gygyszereket szinte kizrlag kombinci formjban hasznljk, emiatt a mellkhatsok pontos
differencilsa nem
mindig lehetsges.
A lamivudin s az emtricitabin viszonylag jl elviselhet, emiatt elszeretettel hasznljk ezeket ms szerekkel
kombinciban.
1
Egyes mellkhatsok minden szer esetn elfordulhatnak, azonban ezek elfordulsa, valsznsge eltr az
egyes szerek esetn
2
978
lsd a szvegben.
3.2.4.2.2. Timidinanalgok
Zidovudin (ZDV, AZT)
Az eredetileg citosztatikumnak fejlesztett azidothymidint mr jval a HIV-epidmia eltt (1964) lltottk el,
s 1987-tl hasznljk retrovrusellenes szerknt.
Farmakokinetika. A gyomor-bl rendszerbl jl felszvdik, biolgiai hasznosulsa 60%. Plazma-flletideje 1
ra, intracellulris flletideje 11 ra. A kzponti idegrendszerbe a gygyszer 60%-a jut be. A mjban
metabolizldik, majd a glkuronizlst kveten a vizelettel vlasztdik ki.
Mellkhatsok. Csontvel-szuppresszi. gastrointestinalis intolerancia, fejfjs, gyengesg, izomfjdalmak,
mjenzimszint-emelkeds, ritkn pancreatitis, illetve lakttacidosis. Hromhavonta teljes vrkpellenrzs
szksges.
Kontraindikcik. A gygyszer ellen ismert allergia, slyos hematolgiai elvltozsok, anaemia.
Gygyszerklcsnhatsok. Myelosuppressio miatt ganciclovirrel nem adhat egytt, fokozott vatossggal
adhat dapsonnal, TMP/SMX-szel, sulfadiazinnal, amphotericinnel.
Stavudin (D4T)
A stavudin esetben a ribz 23 sznatomjai kztt ketts kts tallhat s nincs OH szubsztituens.
Zidovudinnal nem kombinlhat, mivel gtoljk egyms aktivcijt (foszforilcijt).
Farmakokinetika. Biolgiai hasznosulsa 86%. Plazma-flletideje 1,21,6 ra, intracellulris flletideje 3,5
ra. A kzponti idegrendszerbe a gygyszer 3540%-a jut be. 50%-ban a vesn keresztl eliminldik.
Mellkhatsok. Az NRTI-k kzl leggyakrabban okoz lipoatrophit, hyperlipidaemit s lakttacidosist.
Perifris polyneuropathit okozhat, ezrt a kezels sorn a beteget folyamatosan monitorozni kell, illetve fel
kell hvni a figyelmt a perifris neuropathia tneteire. A mj transzaminzrtkeinek enyhe emelkedse
gyakran megfigyelhet. DDI-vel egytt adva nhet a pancreatitis s a lakttacidzis kialakulsnak veszlye.
Kontraindikcik. A gygyszer ellen ismert allergia.
Gygyszerklcsnhatsok. Perifris neuropathit kivlt gygyszerek (cisplatin, disulfiram, INH, vincristin,
hydralazin, glutethimid) egytt adst kerlni kell.
3.2.4.2.3. Citidinanalgok
Lamivudin (3TC)
A dezoxicitidinhez kpest hinyzik esetben a 3 OH-csoport s a sznatom ki lett cserlve egy knatomra.
Farmakokinetika. Biolgiai hasznosulsa 86%-os. Plazma-flletideje 57 ra, intracellulris flletideje 18 ra.
A kzponti idegrendszerbe a gygyszer 10%-a jut be. A vesn keresztl eliminldik, kb. 70%-a vltozatlan
formban rl.
Mellkhatsok. Rendszerint jl tolerlt gygyszer. Elfordulhat fejfjs, rossz kzrzet, fradtsg, GI
intolerancia, lakttacidosis. Zidovudinnal kombinlva slyos neutropenit, anaemit okozhat.
Gygyszerklcsnhatsok. Nincs.
Megjegyzs. Hatkonyan cskkenti a hepatitis B vrus replikcijt is.
Emtricitabin (FTC)
Szerkezett tekintve fluorozott lamivudinnak tekinthet.
979
Farmakokinetika. Biolgiai hasznosulsa 93%. Plazma-flletideje 10 ra, intracellulris flletideje 39 ra. Kb.
15% a mjban metabolizldik, a tbbi a vesn keresztl eliminldik.
Mellkhatsok. ltalban jl tolerlhat gygyszer. Ritkn hnyinger, hasmens, fejfjs jelentkezhet. A
csoportspecifikus mellkhatsok ritkk.
Megjegyzs. Hatkonyan cskkenti a hepatitis B vrus replikcijt is.
Zalcitabin (DDC)
Szerkezetileg didezoxi-citidin, teht hinyzik a 3 OH-csoport a natv nukleotidrl.
Farmakokinetika. Biolgiai hasznosulsa 87%. Plazma-flletideje 1-2 ra, intracellulris flletideje 2,6 ra. A
kzponti idegrendszerbe a gygyszer 20%-a jut be. Vesn keresztl rl vltozatlan formban. Tpllk s
antacidumok egytt adsa nagymrtkben cskkenti a felszvdst.
Mellkhatsok. A betegek 1220%-ban perifris neuropathia alakul ki, amely a szer azonnali elhagysa esetn
is csak lassan javul emiatt egytt adsa kerlend ms neuropathit okoz gygyszerekkel. Hasonl veszlyt
rejt nephrotoxicus gygyszerek adsa a megemelked plazmakoncentrci miatt. Egyb mellkhatsai szj- s
nyelcsfeklyek kpzdse, valamint pancreatitis, amelynek valsznsge kisebb, mint didanosin esetn.
3.2.4.2.4. Purin nukleozid/nukleotid analgok
Didanosin (DDI)
Didezoxi-adenonizin, teht a 3 OH-csoport hinyzik a dezoxiribzrl.
Farmakokinetika. Biolgiai hasznosulsa 3040%. Plazma-flletideje 1,6 ra, intracellulris flletideje 2540
ra. A kzponti idegrendszerbe a gygyszer 20%-a jut be. A vesn keresztl eliminldik.
Mellkhatsok. Jelentkezhet gastrointestinalis intolerancia. Okozhat perifris neuropathit, pancreatitist,
mjenzimszint-emelkedst s lakttacidosist. Az amilzszintet 2-3 havonta ellenrizni kell, illetve fel kell hvni
a beteg figyelmt a perifris neuropathia tneteire.
Kontraindikcik. A gygyszer ellen ismert allergia, a beteg anamnzisben szerepl pancreatitis, perifris
neuropathia.
Gygyszerklcsnhatsok. A potencilisan pancreatitist okoz gygyszerek, pentamidin, ethambutol, illetve
alkohol adst lehetleg kerlni kell. Perifris neuropathit kivlt gygyszerek (cisplatin, disulfiram, INH,
vincristin, hydralazin, glutethimid) egytt adst is kerlni kell.
Abacavir (ABC)
Guanozinanalg, amely a stavudinhoz hasonlan ketts ktst tartalmaz a 2 s 3 sznatom kztt, valamint
egy ciklopropilcsoportot a bzis aminocsoportjn.
Farmakokinetika. Biolgiai hasznosulsa 83%. Plazma-flletideje 1,5 ra, intracellulris flletideje 20 ra. A
kzponti idegrendszerbe a gygyszer 2733%-a jut be. A gygyszert 80%-ban a mj metabolizlja. A
metabolitok a vesn keresztl tvoznak.
Mellkhatsok. A betegek 711%-ban slyos, potencilisan hallos hiperszenzitv reakcit (HSR) okozhat,
mely klinikailag magas lz, brkits, gyengesg, hnyinger, hnys formjban jelentkezik. HSR esetn a
gygyszer azonnali felfggesztse ktelez, jra adsa tilos! A genetikai prediszpozci (HLA B*5701 alll) a
klinikai gyakorlatban nhny ve vizsglhat, s evvel az esetek nagy rsze elkerlhet. Ugyanakkor meg kell
jegyezni, hogy HLA B*5701-negatv esetekben is elfordulhat ritkn HSR. Egyb mellkhatsai
(gastrointestinalis intolerancia, fejfjs) ltalban enyhk. A csoportspecifikus mellkhatsok ritkk.
Kontraindikcik. HLA B*5701-pozitivits.
980
Tenofovir (TDF)
Adenozin-monofoszft-analg. A ribzt azonban csak egy aciklusos szakasz helyettesti. Mivel egyszeresen
foszforillt, ezrt egy lpssel kevesebb szksges az aktivcijhoz. A gygyszer prodrug (dipivoxilszterfumart) formjban kaphat.
Farmakokinetika. Biolgiai hasznosulsa 40%, ha tkezs kzben adjk. Plazma-flletideje 17 ra,
intracellulris flletideje >60 ra. A vesn keresztl eliminldik.
Mellkhatsok. Fanconi-syndroma-szer vesekrosodst okozhat, elssorban ms nephrotoxicus vegylettel
egytt adva. Ilyen esetben ellenrizni kell a vesefunkcikat, a vizeletet s a szrum K +-szintet. Egyb
mellkhatsai (gastrointestinalis intolerancia, fejfjs) enyhk s ritkk. A csoportspecifikus mellkhatsok
ritkk.
Gygyszerklcsnhatsok. DDI-vel egytt adva 40-60%-kal nveli annak szintjt, fokozva a DDI toxicitst.
Egytt ads esetn a DDI dzist cskkenteni kell.
Megjegyzs. Nukleotidanalg. Hatkonyan cskkenti a hepatitis B vrus replikcijt is.
Fix NRTI-kombincik (lsd a tblzatban)
Elnyk a tablettaszm cskkentse, illetve olyan vegyletek kombincija, melyek szinergista hatsak s
eltr toxicitsak. Mellkhatsprofiljuk megegyezik az sszetevkkel.
3.2.4.2.5. Nem nukleozid reverz transzkriptz inhibitorok
Efavirenz (EFV)
Farmakokinetika. Biolgiai hasznosulsa 4050%. Plazma-flletideje 4050 ra. A kzponti idegrendszerbe a
gygyszer 1%-a jut be. A mjban elimincija a citokrm P450 (elssorban a CYP 3A4 s a CYP 2B6)
kzremkdsvel trtnik.
Mellkhatsok. Fleg kzponti idegrendszeri zavarokat okoz: zavaran lnk lomkpek, alvszavar,
koncentrci-cskkens jelentkezhet. ltalban jl tolerlhat gygyszer. Gyakran okoz hyperlipidaemit. A
betegek mintegy 5%-ban csoportspecifikus brkitsek jelennek meg. Ersen teratogen.
Kontraindikcik. A gygyszer ellen ismert allergia. Terheseknek, illetve fogamzkpes nknek nem adhat.
Gygyszerklcsnhatsok. Tilos az alkalmazsa astemizol, terfenadin, midazolam, triazolam, cisaprid, ergot
alkaloid s voriconazol kezels mellett.
Nevirapin (NVP)
Farmakokinetika. Biolgiai hasznosulsa 93%. Plazma-flletideje 2530 ra. A kzponti idegrendszerbe a
gygyszer 45%-a jut be. A mjban elimincija a citokrm P450 (elssorban a CYP 3A4 s a CYP 2B6)
kzremkdsvel trtnik. 80% a vizeletben rl glkuronsavval konjuglt metabolitknt.
Mellkhatsok. ltalban jl tolerlhat gygyszer. F mellkhatsa a betegek kb. 15%-nl jelentkez
brkitsek megjelense, amely az esetek egy rszben intolerancihoz vezethet. Slyos, akr fatlis
mjkrosods, lz, brkits ksretben elfordulhat. Ezrt a mjfunkcis rtkek szoros monitorozsa
szksges.
Gygyszerklcsnhatsok. Tilos az alkalmazsa rifampin s ketoconazol mellett.
Etravirin (ETV)
981
Farmakokinetika. A tpllkbevitel javtja a biolgiai hasznosulst. Plazma-flletideje 41 ra. A mjban

elimincijban a citokrm P450 (elssorban a CYP 3A4 s a CYP 2C9, CYP 2C19 izoenzim)
kzremkdsvel megy vgbe. Tbb mint 90% nagyrszt vltozatlan formban a szkletben rl.
Mellkhatsok. ltalban jl tolerlhat gygyszer. F mellkhatsa a betegek kb. 15%-nl jelentkez
csoportspecifikus brkits, amely azonban ritkn slyos.
Gygyszerklcsnhatsok. Tilos az alkalmazsa ATV, TPV s ms NNRTI mellett.
Megjegyzs. Hatkony szmos polirezisztens, gy pl. a klasszikus NNRTI-mutcikat (pl. K103N) hordoz
mutns ellen.
Delaviridin (Eurpban nincs forgalomban)
Farmakokinetika. Hozzfrhetsge 80%. 98%-ban plazmafehrjkhez ktdik Plazma-flletideje 6 ra
(dzisfgg). Fele rszben vesn, fele rszben mjon citokrm P450 (elssorban a CYP 3A s a CYP 2D6,
izoenzimek) kzremkdsvel eliminldik. Kpes gtolni is e CYP enzimeket, ami interakcikhoz vezethet.
Mellkhatsok. A csoportspecifikus kitsek valsznsge 50%. Ezen kvl mg okozhat gastrointestinalis
zavarokat s transzaminzemelkedst.
3.2.4.2.6. Protezinhibitorok
Farmakokinetika: A protezinhibitorok klnbz mrtkben szvodnak fel a gastrointestinalis rendszerbl.
Ezen a n. ritonavir boosted-PI kezels javt. A ritonavir mini, nem PI hats adagban (napi 100200 mg)
nhny PI felszvdst szignifiknsan nveli a P-glikoprotein gtlsval, valamint mindegyik PI (a nelfinavir
kivtelvel) metabolizcijt cskkenti a mj CYP 3A4 izoenzim gtlsval, ezzel jelentsen emelve a PI C min s
AUC rtkt. A ritonavir ilyen felhasznlst boosted-PI kezelsnek nevezzk s PI/r jellssel rvidtjk. Az
indinavirt leszmtva mindegyik PI nagymrtk plazmafehrjektssel br. A PI-k kzponti idegrendszeri
penetrcija ltalnossgban igen csekly (1% krli). Mjmetabolizci tjn rlnek, elsdlegesen a CYP
3A4 enzim tjn. Kivtelt kpez a nelfinavir, amelyet a CYP 2C19 bont (ezrt nem befolysolja a ritonavir).
Ritonavir boost esetn a tipranavir nagyrszt (80%) vltozatlan formban rl a szklettel.
ltalnos mellkhatsok:
Inzulinrezisztencia. Hyperglykaemia, cukorbetegsg kialakulsa, diabeteses ketoacidosis, korbban meglv
cukorbetegsg romlsa sszefggsbe hozhat a PI-hasznlattal. Az t v elteltvel kialakul j
cukorbetegsgek szma 5%-ra tehet. Az anyagcsere-elvltozsok kialakulsnak pontos patomechanizmusa
mg nem ismert, de a hyperglykaemia kialakulsa a perifris s a mjsejtek inzulinrezisztencijval, a relatv
inzulinhinnyal hozhat sszefggsbe.
Hyperlipidaemia. A HIV-fertzs s a HAART hatsra komplex anyagcsere-vltozsok jhetnek ltre, pl.
hyperglykaemia, lipodystrophia, valamint dyslipidaemia. A hatkony antiretrovirlis kezels eltt a cachexia, a
cskkent sszkoleszterin- s emelkedett trigliceridszint jellemezte az anyagcsere-elvltozsokat. A hatkony
antiretrovirlis kezelshez, a HAART-hoz emelkedett sszkoleszterin, LDL-koleszterin, valamint hgyomri
trigliceridszint trsul. A dyslipidaemia elssorban PI/r-t tartalmaz HAART-hoz trsul, de atazanavir adsakor
rendszerint nem alakul ki. Egyes statinok toxikus mellkhatsait a ritonavirtartalm HAART fokozhatja, ezrt
csak vlogatott statinok adhatk. A PI/r-t nevirapinnal helyettest kombinci cskkentheti a hyperlipidaemit.
Transzaminzemelkeds, nhny esetben hyperbilirubinaemia (indinavir, atazanavir).
Gasztrointesztinlis zavarok. Hnyinger, hnys, hasmens.
Neurolgia zavarok. Perifris s perioralis paraesthesik, fejfjs.
Allergis reakcik. Kitsek.
Lopinavir + ritonavir (LPV/r) (Fix kombinci).
982
Farmakokinetika. Biolgiai hasznosulsa 80% tkezs mellett. Plazma-flletideje 5-6 ra. Kzponti
idegrendszeri penetrcija rossz. A mjban metabolizldik a CYP 3A4 kzremkdsvel. Metabolitjai
nagyrszt az epvel rlnek.
Mellkhatsok. ltalban jl tolerlt gygyszer. Gyakran GI intolerancia (klnsen hasmens). Ritkn fejfjs,
emelkedett mjenzimek. Kifejezettek lehetnek a csoportspecifikus mellkhatsok.
Gygyszerklcsnhatsok. Tilos egytt alkalmazni a kvetkez hatanyagokkal: astemizol, carbamazepin,
cisaprid, ergot alkaloidok, midazolam, rifampin, terfenadin, triazolam.
Darunavir (DRV)
Farmakokinetika. Biolgiai hasznosulsa ritonavirral 82%, tkezs javtja a felszvdst. Plazma-flletideje
15 ra. Kzponti idegrendszeri penetrcija rossz. A mjban metabolizldik a CYP 3A4 kzremkdsvel.
Metabolitjai nagyrszt az epvel rlnek.
Mellkhatsok. ltalban jl tolerlhat gygyszer. Kits, GI intolerancia, fejfjs s emelkedett
transzaminzrtk elfordulhat. A DRV, gy tnik, hogy kevsb mutatja a csoportspecifikus mellkhatsokat,
gy kevsb emeli a mjenzimek szintjt, illetve okoz dyslipidaemit.
Kontraindikcik. A gygyszer ellen ismert allergia. Nyomokban sulfonamidot tartalmaz!
Gygyszerklcsnhatsok. Tilos egytt alkalmazni a kvetkez hatanyagokkal: astemizol, carbamazepin,
cisaprid, ergot alkaloidok, midazolam, phenobarbital, phenytoin, rifampin, terfenadin, triazolam. Az EFV
jelentsen cskkenti a DRV szintjt.
Megjegyzs. Jl tolerlhat s kifejezett hatkonysgot mutat PI-polirezisztens mutnsok ellen is.
Monoterpiban is alkalmazhat (termszetesen boost-olva).
Atazanavir (ATV)
Farmakokinetika. Biolgiai hasznosulsa, klnsen tkezssel egytt j. Plazma-flletideje 7 ra. Kzponti
idegrendszeri penetrcija rossz. A mjban metabolizldik a CYP 3A4 kzremkdsvel. Metabolitjai
nagyrszt az epvel rlnek.
Mellkhatsok. Tbb mint a betegek felnl emelkedett a bilirubin, egyeseknl akr srgasg is kialakul. GI
intolerancia s emelkedett transzaminzrtk elfordulhat. Az ATV legfbb elnye, hogy sokkal kevsb
mutatja a csoportspecifikus mellkhatsokat, gy kevsb emeli a vrzsrok szintjt s az inzulinrezisztencit.
Gygyszerklcsnhatsok. Tilos egytt alkalmazni protonpumpagtlkkal, valamint a kvetkez
hatanyagokkal: astemizol, cisaprid, ergot alkaloidok, midazolam, terfenadin, triazolam. Az EFV s a TDV
jelentsen cskkenti az ATV szintjt.
Fosamprenavir (FPV)
Farmakokinetika. Kedvezbb farmakokinetikja miatt az amprenavirt vltotta fel. Biolgiai hasznosulsa j,
amit az tkezs nem befolysol. Plazma-flletideje 7,7 ra. Kzponti idegrendszeri penetrcija rossz. A
mjban metabolizldik a CYP 3A4 kzremkdsvel. Metabolitjai nagyrszt a szkletben rlnek.
Mellkhatsok. Brkits, GI intolerancia, emelkedett transzaminzszintek s csoportspecifikus mellkhatsok
jelentkezhetnek.
Gygyszerklcsnhatsok. Tilos egytt alkalmazni a kvetkez hatanyagokkal: astemizol, cisaprid, ergot
alkaloidok, midazolam, terfenadin, triazolam. A rifampin s a rifabutin cskkenti az FPV szintjt.
Tipranavir (TPV)
983
Farmakokinetika. Biolgiai hasznosulsa gyenge, zsros tkezs javtja a felszvdst. Plazma flletideje 5,5
6 ra. Kzponti idegrendszeri penetrcija rossz. A mjban metabolizldik a CYP 3A4 kzremkdsvel.
Metabolitjai nagyrszt az epvel rlnek.
Mellkhatsok. Elfordulhat intracranialis vrzs, hepatitis s fatlis mjelgtelensg. Gyakori a GI intolerancia.
Kifejezettek a csoportspecifikus mellkhatsok, klnsen a mjenzimszint-emelkeds s a dyslipidaemia.
Kontraindikcik. A gygyszer ellen ismert allergia. Slyos mjbetegsg. Nyomokban sulfonamidot tartalmaz!
Gygyszerklcsnhatsok. Tilos egytt alkalmazni a kvetkez hatanyagokkal: amiodaron, astemizol, bepridil,
carbamazepin, cisaprid, ergot alkaloidok, flecainid, midazolam, propafenon, quinidin, rifampin, terfenadin,
triazolam. Az EFV jelentsen cskkenti a DRV szintjt.
Megjegyzs. Rossz tolerlhatsga s mellkhatsai miatt csak salvage rezsim rszeknt PI-polirezisztens
mutnsok ellen alkalmazhat.
Saquinavir (SQV)
Farmakokinetika. Biolgiai hasznosulsa mindssze 8%, de zsros tkezs, grapefruitl, ritonavir javtja a
felszvdst. Plazma-flletideje 1-2 ra. Kzponti idegrendszeri penetrcija rossz. 96%-ban a mjban
metabolizldik a CYP 3A4 kzremkdsvel. Metabolitjai az epvel rlnek.
Mellkhatsok. GI intolerancia, fejfjs, mjenzimszint-emelkeds s csoportspecifikus mellkhatsok
jelentkezhetnek.
Kontraindikcik. A gygyszer ellen ismert allergia. Slyos mjbetegsg.
alkaloidok, midazolam, terfenadin, triazolam. NVP, phenobarbital, phenytoin, dexamethason, carbamazepin,
rifampin, rifabutin cskkenti az SQV szintjt. Ketoconazol, itraconazol, fluconazol, RTV, IDV, NFV, DLV
emeli az SQV szintjt.
Ritonavir (RTV)
Farmakokinetika. Biolgiai hasznosulsa 6080%. Plazma-flletideje 35 ra. Kzponti idegrendszeri
penetrcija rossz. 96%-ban a mjban metabolizldik a CYP 3A4 kzremkdsvel. Metabolitjai az epvel
rlnek.
Mellkhatsok. GI intolerancia, mjenzimszint-emelkeds s csoportspecifikus mellkhatsok jelentkezhetnek.
Gygyszerklcsnhatsok. A ritonavir ersen gtolja a CYP 3A4 s CYP 2D6 izoenzimet, ezrt az ezeken
metabolizld gygyszerek szrumszintjt jelentsen megemeli. Tilos egytt alkalmazni a kvetkez
hatanyagokkal: astemizol, amiodaron, bepridil, cisaprid, clozapin, clorazepat, diazepam, ergot alkaloidok,
estazolam, encainid, flecainid, flurazepam, meperidin, midazolam, piroxicam, pimozid, propoxyphen,
propafenon, quinidin, rifampin, terfenadin, triazolam, zolpidem. Az RTV emeli a clarithromycin szintjt, s
cskkenti a theophyllin s az ethinyl-oestradiol szintjt. Az egyb antiretrovirlis vegyletek kzl jelentsen
javtja az SQV, LPV, IDV, FPV, ATV s kevsb az NFV biolgiai hasznosulst.
Nelfinavir (NFV)
Farmakokinetika. Biolgiai hasznosulsa mindssze 2080%, tkezs 2-3-szorosra emeli a felszvdst.
Plazma flletideje 3,55 ra. Kzponti idegrendszeri penetrcija rossz. A mjban metabolizldik a CYP
2C19 kzremkdsvel az els metabolitjt alaktja csak tovbb a CYP3A4. Metabolitjai nagyrszt a
szkletben rlnek.
Mellkhatsok. GI intolerancia (elssorban hasmens) s csoportspecifikus mellkhatsok jelentkezhetnek.
alkaloidok, midazolam, terfenadin, triazolam. A rifampin s a rifabutin cskkenti az NFV szintjt.
984
Indinavir (IDV)
Farmakokinetika. Biolgiai hasznosulsa hgyomorra 65%, az tkezs cskkenti a felszvdst. Plazma
flletideje 1,52 ra. Kzponti idegrendszeri penetrcija rossz. A mjban metabolizldik a CYP 3A4
kzremkdsvel. Metabolitjai a vesn keresztl rlnek.
Mellkhatsok. F mellkhatsa a vesekkpzds, ezrt a betegnek megfelel folyadkbevitelt kell elrni. GI
intolerancia, fejfjs, tmeneti mjenzimszint s tnetmentes indirekt bilirubinemelkeds, valamint
csoportspecifikus mellkhatsok is jelentkezhetnek.
alkaloidok, midazolam, terfenadin, triazolam. A rifampin s a rifabutin cskkenti az IDV szintjt.
3.2.4.2.7. Fziinhibitor
Enfuvirtid (T-20)
Farmakokinetika. Mivel peptid szerkezet, ezrt oralisan nem alkalmazhat. A biolgiai hasznosulsa subcutan
alkalmazs sorn 84%. Plazma-flletideje 3,8 ra. Elimincija pontosan nem ismert, de nem befolysolja a
citokrm P450 szubsztrtok metabolizmust.
Mellkhatsok. Helyi reakcik, gyullads, csomkpzds az injekci helyn. Tlrzkenysgi reakci lzzal,
kitssel, emelkedett mjenzimszintekkel ritka. Nha fejfjs s hnyinger.
Gygyszerklcsnhatsok. Nem ismert.
3.2.4.2.8. CCR5 koreceptor antagonista
Maraviroc (MVC)
Farmakokinetika. Biolgiai hasznosulsa 33%. Plazma-flletideje 1418 ra. A mjban metabolizldik a CYP
3A4 kzremkdsvel. Metabolitjai nagyrszt az epvel rlnek.
Mellkhatsok. Tolerlhatsga kivl. Ritkn fejfjs, szdls elfordulhat.
Gygyszerklcsnhatsok. Gyakran dzismdosts szksges CYP 3A4-inhibitorok, illetve -inducerek
alkalmazsa esetn. Tilos alkalmazni rifampin mellett.
Megjegyzs. Csak a CCR5-trop vrusokat gtolja, ezrt a koreceptor-tropizmust kezels eltt meg kell hatrozni.
3.2.4.2.9. Integrz inhibitor
Raltegravir (RAL)
Farmakokinetika. Biolgiai hasznosulsa nem ismert. Plazma-flletideje 9 ra. A mjban glkuronsavval
konjugldik az UGT 1A1 izoenzimen. Metabolitjai rszben a szkletben, rszben a vizeletben rlnek.
Mellkhatsok. Tolerlhatsga kivl. Ritkn GI intolerancia, kits, szdls elfordulhat.
Gygyszerklcsnhatsok. Nem vrhat klinikailag relevns interakci citokrm P450-szubsztrtokkal.
Rifampin alkalmazsa mellett szrumszintje cskkenhet.
3.2.5. Egyb antivirlis gygyszerek

3.2.5.1. Imiquimod
985
Az imiquimod nem rendelkezik direkt antivirlis hatssal. A cellulris immunvlasz serkentjnek tekinthet.
Loklis kezels sorn condyloma acuminatum s ms genitalis szemlcsk esetn INF-, -, - s TNF-
termels indukl s hatkonyan cskkenti a szemlcsk mrett. Az imiquimodot 5%-os krm formjban kell
felkenni s a felvitel utn 610 rval lemosni hetente 3-szor. A relapsus ritkbb, mint a sebszi megolds
esetn. Mellkhatsknt brelvltozsokat (pl. erythemt, pigmentcit) okozhat. Valsznleg hatkony
molluscum contagiosum esetn is. Hatkony mg aktinikus keratosisban s kis kiterjedes basaliomk
kezelsben.
3.2.5.2. Palivizumab
A palivizumab monoklonlis humanizlt antitest amely a respiratory syncytial vrus (RSV) F felszni
fehrjjnek A antignje ellen irnyul. Klnsen nagy rizikval rendelkez (koraszltt, bronchopulmonaris
dysplasival vagy veleszletett szvfejldsi rendellenessggel l) gyerekek s csecsemk esetn RSV-fertzs
profilaxisra hasznlhat i.m. adagolssal (havonta 1-szer 5 hnapon t az RSV-szezonban).
Irodalom
Safrin, S.: Antiviral agents (ch. 49). In: Katzung, Masters, Trevor (eds): Basic and Clinical Pharmacology. 11 th
edition. Lange, 2009.
Lode, H.: Virostatika (Kap. 36.21). In: Aktories, Frstermann, Hofmann, Starke: Allgemeine und Spezielle
Pharmakologie und Toxicologie. 10. Auflage. Urban und Fischer, 2009.
Hayden, F. G.: Antiviral agents (Nonretrovirat) (ch. 49) Bruton, Lazo, Parker: Goodman & Gilmans The
Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th edition. McGraw Hill, 2006.
Flexner, C.: Antiretroviral agents and the treatment of HIV Infection (ch. 50). In: Bruton, Lazo, Parker:
Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics 11 th edition. McGraw Hill, 2006.
4. 55. Gombaellenes szerek

Krpti Sarolta
4.1. A gombs fertzsek kezelse

A gombk eukarita szervezetek, sprk rvn szaporodnak. Tbb mint 100 000 gombafaj ismert, mgis csak
nhny szz az emberre patogn.
4.1.1. A kezels szempontjai

A gombs fertzsek kezelsben hrom szempontot kell mrlegelni:
A krokoz tulajdonsgai.
A megtmadott szvet sajtossgai.
A beteg immunolgiai statusa.
4.1.1.1. A patogn gombk legfbb tulajdonsgai virulencia
A gombk legtbbszr obligt aerobok, soha nem obligt anaerobok. Szerves anyagokbl, fehrje- (pldul
keratin-) bomlstermkekbl tpllkoznak. Sejtfaluk poliszacharidokbl pl fel: kitint, cellulzt, mannnt, gliknt, -gliknt tartalmaz, sejtmembrnjuk f komponense az ergoszterin.
Megklnbztetnk fonalas s sarjadz, dimorf s penszgombkat.
Amg kiterjedt ismeretanyaggal rendelkeznk a baktriumok virulencijnak molekulris biolgiai s genetikai
okairl s azon faktorokrl, melyek a fertzkszsget befolysoljk, kevs adat ll rendelkezsnkre minderrl
a gombk tekintetben.
p kltakar esetn az egszsges, immunkompetens emberek rendszerint rezisztensek a gombs
megbetegedsekkel szemben. A vd barrierek krosodsa, az immunrendszer gyenglse vagy vletlen
986
expozcik (srls) elzik meg legtbbszr a mikotikus fertzsek kialakulst. A legyenglt szervezeteket az
n. fakultatv patogn gombk is kpesek megtmadni, opportunista fertzst okozva (elssorban a
sarjadzgombk, a penszek).
4.1.1.2. A gombs megbetegedsek kezelsnek szempontjai a primer szveti infekci szerint
Felleti mycosis. Kezelskben externk, valamint per os a keratinokban (krmben, hajban, stratum
corneumban) felhalmozd hatanyagok vagy blbl nem felszvd, tpcsatornban hatsukat kifejt
ksztmnyek alkalmazhatk a megbetegeds lokalizcija szerint:
A br, a nylkahrtya s a hajas fejbr felsznn vagy annak legkls rtegben szaporodnak a gombk
gyulladsos reakcit ltalban nem induklnak (pldul pityriasis versicolor, tinea nigra).
Az infekci az epidermisbe s/vagy a nylkahrtyba hatol, vagy invazv hajas fejbr, krm- s
szrszltnetek lthatk az infekcit rendszerint gyulladsos reakci ksri (tinea capitis et corporis,
onychomycosis, Microsporon, Trichophyton fertzsek, opportunista fertzsknt: Candida fajok okozta
folliculitis, kiterjedt nylkahrtya-candidosis a szjregben, a blcsatornban, a genitalkon stb.).
Subcutan mycosis. Kezelskben szisztmsan hat ksztmnyeket alkalmazunk (55.1. tblzat). A dermis, a
subcutan szvetek, akr az izom vagy a fascia is rintett lehet. ltalban gyenge virulencij, talajban vagy
boml vegetcin l trzsek okozzk. Rendszerint traums srls eredmnyeknt jn ltre az infekci.
Idesorolhatk a ritka sporotrichosis, illetve egyb, mycetoma-kpzdssel (gombafonal-granulomk, suppuratio,
sipolykpzds gyakori) jr folyamatok.
12.22. tblzat - 55.1. tblzat A legfontosabb szisztmsan alkalmazhat antimikotikus

hatanyagcsoportok
Hatanyag
vagy csoport
Dermato-
Sarjadz-
Pensz-
phytonok
gombk
gombk
Bezofurnszrm +
azk
Hatsa
Alkalmazs
mikrotubulusok-
ma
indikcija:
funkciit gtolja,
griseofulvin
mitzist blokkol
Polin makrolid
antibiotikumok
(+)
amphotericin
B
microsporia
capitis
plazmamembrn- szisztms
gombs
ergoszterinhez
ktdik
megbetegedsben
iv.
lipidekhez
kttt
amphotericin B
alkalmazva
(rossz felszvds
a tpcsatornbl)
Nukleotidanalg
ok
DNS- s RNS- szisztms

szintzis gtlsa gombs
megbetegedsben
plazmamembrn- loklisan
szisztmsan
ergoszterin
alkalmazhat
szintzis:
5fluorocytosin
Allilaminok
terbinafin
szkvaln987
s
is
epoxidzt
blokkol
Azolderivtumok +
plazmamembrn- szles
hatsspektrum,
ergoszterin
elhzd hats,
bioszintzisben
lipofil
citokrm P-450- vegyletek,
dependens
plazmamembrnr
enzimeket
a hatnak
blokkolnak
sejtfalra hatnak:
imidazolok
1. s
genercis
triazolok
2.
Echinocandinok,
pneumocandino
k
-13-D-glikn
szintzist
gtoljk
caspofungin
lipofil
vegyletek,
sejtfalra hatnak
micafungin
anidulafungin
Klum-jodid
ismeretlen hats Cryptococcus

(lizoszomlis
enzim aktivci?) fertzsben per
os
Szisztms mycosis. Sarjadz s penszgombk, gyakran geophil gombk okozta szisztms, belszervi
megbetegeds. Rendszerint a td (inhalatv fertzsek), de szmos ms szerv is rintett lehet. A fertzs
szrdhat, gombasepsis alakulhat ki. Kizrlag szisztms kezels javasolhat, rezisztencia, sepsis esetn
kombinciban (lsd 55.1., 55. 3. tblzat).
4.1.1.2.1. A beteg immunolgiai statusa
A slyos krkpek eredmnyes kezelsvel prhuzamosan egyre tbb az letet veszlyeztet gombs
megbetegeds, gy a jvben a legslyosabb infekcik az intenzv osztlyokon vrhatk, s valsznleg a
sarjadz, a dimorf s a penszgombk ltal okozott fertzsek lesznek. Mg ma is kevesen gondolnak sepsis
esetn annak esetlegesen mikotikus eredetre, s az ilyenkor vakon alkalmazott szles spektrum antibiotikus
kezels a folyamat progresszijhoz vezet. Elssorban a legyenglt, illetve immunszupprimlt betegekben
(kemoterpiban rszesl, HIV-fertztt vagy mr AIDS-betegek, szervtranszplantlt szemlyek, agresszv
antibiotikus kezelsben rszeslk, veleszletett vagy szerzett immunhinyban szenvedk stb.) vrhat kiterjedt
superficialis vagy szisztms gombs fertzs. A beteg ltalnos llapotnak rendezse az antimikotikus terpia
eredmnyessgt jelentsen elsegti. A betegben azonban elsknt jelezheti az immunstatus gyengesgt a
szokottnl slyosabb felleti mikotikus krformk kialakulsa is.
4.1.1.3. Az antimikotikus kezels ltalnos problmi
Kevs a megfelel hatanyag. Mg szmos antibiotikum ll rendelkezsre a bakterilis fertzsek kezelsben,
viszonylag limitlt terpis lehetsgekkel rendelkeznk a gombs megbetegedsek esetn.Az intenzv kutats
j hatanyagokat gr.
Toxicits. A gombasejtek, az emberi sejtekhez hasonlan, eukaritk, s ezrt nehz olyan antimikotikus
hatanyagokat kifejleszteni, melyek a gazdaszervezetre nem toxikusak. A hatanyagok egy rsze ezrt csak
felleti mycosisok kezelsre alkalmas.
Szveti megoszls. Az antimikotikus hats fontos paramtere a gygyszer hydrophil vagy lipophil jellege, mely
a hatanyagok biolgiai aktivitst dnten befolysolja: paramtere a gygyszer hidrofil vagy lipofil jellege,
mely a hatanyagok biolgiai aktivitst dnten befolysolja, gy a felszvdst, a szvetekben val megoszlst
(pldul feldsuls a keratinban gazdag szvetekben). Szmos per os adhat hatanyag ezrt vagy csak
988
mucocutan, vagy csak haj-krm, vagy csak gastrointerstinalis mycosisok kezelsben alkalmazhat (lsd
ksbb).
Hatanyagok tmadspontja. A gombs fertzsek lekzdsben leggyakrabban alkalmazott hatanyagok
rendszerint a gombasejtek plazmamembrnjra hatnak, az ergoszterin szintzist blokkoljk (55.2.tblzat). A
sejtfalat krost antimikotikumok kifejlesztse j perspektvt nyit az antimikotikus kezelsben. A gombk
glikolipid, melanin, hshockprotein, hiszton s felszni antign ellen hat vegyletek vizsglata is nagy temben
zajlik.
12.23. tblzat - 55.2. tblzat A gomba sejtmembrnjra s sejtfalra hat szisztms

antimikotikumok
Hatanyag
Tmadspont
PLAZMAMEMBRNRA HAT SZEREK

Az ergoszterinszintzis folyamata
szkvaln
allilaminok
szkvaln-epoxid
szkvaln-epoxidz gtlsa
lanoszterin
azolszrmazkok
14--demetil-lanoszterin
C-14-demetilz gtlsa
polin antibiotikumok
ergoszterin
plazmamembrnergoszterinhez
ktdve blokkol
-(1,3)-D-glikn-szintzis
blokkolsa
sejtfal poliszacharid-
SEJTFALRA HAT SZEREK

sejtfal poliszacharidszintzise
echinocandinok, pneumocandinok
szintzis gtlsa
sejtfal kitinszintzise
polioxinok
uridin-difoszft-N-acetil-glukzamin analgok
Citokrm P-450 (CYP-450) izoenzim gtls:

CYP2D6: terbinafin
989
sejtfal kitinszintzis gtlsa
CYP2C9: fluconazol
CYP3A4: ketoconazol, myconazol, itraconazol
A CYP-450 gtlsa miatt a kvetkez gygyszerek metabolizcija vltozik:
CYP2D6: amitriptylin, amfetamin, captopril, clomipramin, codein, dihydrocodein, diphenhydramin, flecainid,
fluoxetin, haloperidol, hydrocodon, imipramin, labetalol, maprotilin, metoprolol, mexiletin, nortriptylin,
ondasetron, oxycodon, papaverin, paroxetin, propafenon, propanolol, thioridazin, timolol, venlafaxin.
CYP2C9: diclofenac, fluvastatin, ibuprofen, naproxen, phenytoin, piroxicam, acenocoumarol.
CYP3A4: amiodaron, amiltriptylin, alprazolam, carbamazepin, cyclosporin, cisaprid, clindamycin, clonazepam,
dapson, dexamethason, diazepam, diltiazem, erythromycin, ethinyloestradiol, felodipin, hydrocortison,
imipramin, indinavir, lidocain, lovastatin, midazolam, nelfinavir, nifedipin, nimodipin, nisoldipin, propafenon,
quinidin, ritonavir, sertalin, simvastatin, tamoxifen, testosteron, venflaxin, verapamil, zolpidem.
Rezisztencia. Genetikai s szerzett formit ismerjk. Szerzett rezisztencia esetn rendszerint a rokon
hatanyagokkal szemben is keresztrezisztencia alakul ki. Elssorban a sarjadzgombk, penszek, dimorf
gombk esetben, szisztms megbetegeds kezelsekor igen slyos problmt jelenthet, ilyenkor antimikotikus
katasztrfakeverket, kombinlt terpit alkalmazhatunk (55.3. tblzat).
12.24. tblzat - 55.3. tblzat Az amphotericin B s lipidekkel kombinlt ksztmnyei

Ksztmny
Lipidkombin Dzisa
ci formja (mg/kg/die)
Clearance
Cmax
Nephrotoxicit Infzis
s
toxicits
Fungizon
0,51
Abelcet
foszfolipid
komplex
kolloid
diszperzi
?*
?**
35
Amphocil
Ambisom
liposzomlis
Terhessg, szoptats alatti adagols. Bels kezels ltalban kontraindiklt vagy nagyon komolyan
mrlegelend, mg slyos esetekben is. Ilyenkor a kezels indokait s a szvdmnyek fellpsnek kockzatt
minden esetben egyedileg meg kell hatrozni.
4.2. Gombaellenes szerek

4.2.1. Szisztms antimikotikumok szisztms gombs megbetegedsekre
4.2.1.1. Polinek (makrolid antibiotikumok)
Streptomyces fajok termelik. Tbb mint 150 polint izolltak s karakterizltak kmiailag. Ciklikus makrolid
laktonok, klnbz szm hidroxilgykkel s 27 konjuglt ketts ktssel (55.1. bra).
990
55.1. bra. Polin makrolid antibiotikumok hatsa a gombasejt plazmamembrnjra

E vegyleteket gyrs teltetlen ktseik szma alapjn klasszifikltk (dinek, trinek, tetranek, pentanek,
hexanek, heptanek).
Br hatsmechanizmusuk komplex, a citoplazmamembrnok szterinjeihez ktdnek. Minthogy a gombasejtek
membrnja ergoszterint tartalmaz, a nvnyek szitoszterint, az emlsk koleszterint s bizonyos protozoonok
szintn erogoszterint, mindezen szervezetek klnbz mrtkben, de rzkenyek a polinekre. Ez az oka a
legtbb vegylet toxicitsnak, mely miatt szisztms mycosisban szenved beteget e csoportbl mindssze
nhny hatanyaggal lehet kezelni.
4.2.1.1.1. Amphotericin B, lipidekkel kombinlt amphotericin B (foszfolipid komplex,
kolloidlis diszperzi, liposomalis ksztmny)
Kmia. Az amphotericin B heptan makrolid, a Streptomyces nodosusltal termelt antibiotikum. Klinikailag
azrt lehet szisztmsan is alkalmazni, mert jobban krostja a gombasejteket, mint az emlssejteket. Azrt
szelektv bizonyos mrtkig, mert jobban ktdik az ergoszterin-, mint a koleszterintartalm membrnokhoz.
Br a polin s a szterinek pontos kapcsoldsa nem ismert, ksrletek igazoljk, hogy az amphotericin B
molekula bepl a membrnba. A gygyszer molekuli parallel rendezdve ktdnek a membrnfoszfolipidek
(elssorban is az ergoszterin) acidicus mellklncaihoz, s azzal henger formj csatornt kpeznek. gy
mintegy prusok kpzdnek a membrnon, melyeken t a citoplazma esszencilis ionjai kiramlanak.
991
Nagyszm amphotericin B molekula ktdse a sejtek pusztulshoz vezet, ezrt a szer koncentrcitl
fggen fungicid vagy fungosztatikus hats.
Rezisztencia elfordul, elssorban a Candida fajoknl.
Farmakokinetika. Lipofil. A gyomorbl traktusbl nem szvdik fel, vzben oldhatalan. A lipidekkel
kombinlt amphotericin B ksztmnyek clja, hogy antifunglis hatsuk nagyobb, toxikus hatsuk (elssorban
a nephrotoxicus effektus) kisebb legyen. A lipidamphotericin B komplex nagyobb arnyban jut el a gomba
sejtmembrnjhoz, lassabban szabadul fel a komplexbl, ezrt kevesebb a szabad, toxikus hats molekula.
Liposzomlis ksztmny, lipidkomplex, illetve kolloidlis diszperzi formjban alkalmazzk.
Felezsi ideje 24 ra, azonban farmakokinetikai adatai, szveti hasznosulsa lnyegesen mdosul lipidekkel
val kombinls eseteiben.
Mellkhatsok. Hidegrzs, lz, fejfjs gyakran fellp (TNF, IL-1 s prosztaglandin E hatsa). Ennek
kivdsre ibuprofent adhatunk. Hnyinger, hnys, gyakori. Nephrotoxicus, a vesekrosods lehet
irreverzibilis, s azotaemihoz vezethet. Ezrt a szrum-CN, -kreatinin, -elektrolitok rendszeres ellenrzse
szksges. Elssorban elhzd adagolst kveten, 4 g kumulatv dzis felett jelentkezik. A mjenzimek
szintjnek emelkedse, mjkrosods, vrkpzrendszeri toxicits mellett egyb szervek (intrathecalisan adva
arachnoiditis) krosodsa is fellphet.
Indikci. Kizrlag igen slyos, szisztms fertzsek eseteiben alkalmazand, a krokoz azonostsa utn.
Gyakran alkalmazzuk kombinciban: Candida speciesek, Candida (Torulopsis) glabrata, valamint
Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum,Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis,
Paracoccidiodes brasiliensis, Sporotrix schenkii fertzsek okozta szervi mycosis meningealis, pulmonalis,
pericardialis fertzsek vagy gombasepsis kezelsre. Slyos intestinalis, hgyti candidosisok, szemszeti,
zleti infekcik helyi kezelse cseppents, tblts, per os adagols formjban (haznkban ilyen kiszerelsben
nincs forgalomban). Intrathecalisan: kzponti idegrendszeri rintettsg esetben (coccidiomeningitis).
Leismaniasisban is hatsos.
HIV, leukaemia, immundeficiencik miatt tartsan antibiotikummal kezelt betegekben gyakran alkalmazzk.
Slyos betegekben katasztrfakeverkknt kombinciban is adjuk (55.4. tblzat).
12.25. tblzat - 55.4. tblzat Kombinlt kezelsi smk katasztrfakeverkek

(Elssorban a polirezisztens s slyos szisztms megbetegedst okoz sarjadz-, pensz- s dimorf gombk
ellen)
amphotericin B* s flucytosin
amphotericin B* s fluconazol
amphotericin B* s echinocandinok (caspofungin)
echinocandinok (caspofungin) s triazolok/voriconazol
Az amphotericin B lipidekkel kombinlt ksztmnyeit alkalmazzuk minden olyan esetben, amikor az
amphotericin B nem volt hatsos, veseelgtelen beteget kezelnk, vagy az amphotericin B nephrotoxicus hatsa
vagy egyb intolerancia lpett fel
*
Adagolsa. Clszer kis dzissal kezdve lassan emelni a gygyszer adagjt, a toxicits szoros kontrollja mellett.
0,1 mg/kg/die iv. adagrl fokozatosan 0,40,7 mg/kg/die, maximlisan 11,5 mg/kg/die dzisra, 46 rnknt
adva. Lipiddel kombinlt formiban dzis 35 mg/kg/die.
Legfontosabb interakcik. Szalicilsav, antihisztaminok, antiemetikumok. Nephrotoxicus vegyletek
(aminoglikozidok, cyclosporin) adsa kerlend. A placentn tjut, gy terhessgben kontraindiklt.
4.2.1.2. Nukleotidanalgok
4.2.1.2.1. 5-fluorocitozin (fluorocitozin, flucytosin)
992
A flucytosin szintetikus pirimidinanalg, melyet amphotericin B-vel val kombinciban alkalmazunk:

cskkenti a szer terpis dzist s kslelteti a rezisztencia kialakulst.
Hatsmechanizmus.
In vivo a gombasejtben 5-fluorouracill metabolizldik. Ebbl rszben 5fluorouracilsav, majd 5-fluorouridin-trifoszft kpzdik, mely az RNS-be bepl s ezltal gtolja a
fehrjeszintzist. Az 5-fluorouracilbl 5-fluoro-dezoxiuridin-monofoszft is kpzdik, mely a timidilt-szintetz
enzim gtlsval a DNS szintzist blokkolja.
Farmakokinetika. Knnyen felszvdik, minden szvetben jl kimutathat, a kzponti idegrendszerben is,
tabletta s infzi formjban is elrhet. Haznkban nincs forgalomban. Rvid (2,55 ra) felezsi id.
Mellkhatsok. Csontvel- s mjtoxicits, hnys, szdls, gyomorbl tnetek (gastritis, colitis),
fnyrzkenysg, hajhulls. Vesekrosods csekly, de amphotericin B-vel kombinlt kezels sorn a
vesefunkci hetente ktszer ellenrizend. Teratogn.
Klinikai alkalmazs.
Candida albicans, Candida (Torulopsis) glabrata, Cryptococcus neoformans,
Aspergillus spp., chromomycosis, Histoplasma capsulatum, Coccidiodes immitis fertzs eseteiben.
A kezels sorn gyorsan fellp rezisztencia miatt rendszerint amphotericin B-vel egytt adjk (szinergista
hats). Itraconazollal is kombinlhat.
Adagols. 50200 mg/kg/die, per os vagy iv. infzi naponta 4-szer. Cskkent vesefunkci esetn reduklt
dzisban adand. A szrumkoncentrci meghatrozand: 75100 mg/mm3 fl nem emelkedhet.
4.2.1.3. Azolszrmazkok
Az elmlt 20 v alatt az azolszrmazkok kutatsa s kifejlesztse a benzimidazol s az antiparazita hats
thiabendazol megjelensvel nagyon felgyorsult, s forradalmastotta a gomba elleni kezelseket. E csoportba
sorolhat a legtbb kereskedelmi forgalomban is elrhet gomba elleni szer.
Szles a hatsspektrumuk: nem csak klnbz gombk, de bizonyos Gram-pozitv baktriumok ellen is
hatsosak. Fungosztatikusak.
Az azolgyrt tartalmaz antimikotikus hatanyagok (55.2. bra) kt nagy csoportba sorolhatk:
993
55.2. bra. Azolok szerkezete

Kt nitrognt tartalmaz imidazolok
clotrimazol
miconazol
994
ketoconazol
Hrom nitrognt tartalmaz triazolok
Els genercis triazolok:
fluconazol
itraconazol
terconazol stb.
Msodik genercis triazolok:
voriconazol
posaconazol
ravuconazol
Az azolok a 24-metilndihidrolanoszterin (az ergoszterin prekurzora) 14--demetilcijt gtoljk (lsd 55.1.
tblzat). Ez a folyamat az ergoszterinszintzisben citokrm P-450-dependens lps. Az azolok rendkvl
szelektvek, mert elssorban a gombk s nem a gazdaszervezet citokrm P-450 hemlnchoz ktdnek.
Interferlnak bizonyos kevert oxidzreakcikkal, melynek eredmnyeknt blokkoldik az ergoszterin szintzise,
s a 14--metil-szteroidok felhalmozdnak a sejtben (55.3. bra,lsd55.2. tblzat). Hatsukknt teht egyrszt
gtldik az ergoszterin- s ezzel a membrnszintzis, a sejt permeabilitsa krosodik, az jonnan kpzd hifk
nem letkpesek. Ezt a fungosztatikus effektust erstheti direkt membrnkrost fungicid hatsuk is.
55.3. bra. Az azolvegyletek hatsa a gombasejtek membrnlipidjeinek szintzisre

4.2.1.3.1. Ketoconazol
A ketonocazol az els per os adhat imidazolksztmny az oralis fungisztatikus, illetve fungicid kezelsben,
ezrt terpis alkalmazhatsgrl igen szles kr adatokkal rendelkeznk.
Szles spektrum antimikotikum: a dermatophyton s Candida infekcik kezelsben, dimorf gombk ellen
egyarnt alkalmazhat. Egyes penszekre is hat.
995
Farmakokinetika. A gyomorbl traktusbl jl felszvdik, 12 ra alatt a plazmban cscskoncentrcit r el,

elimincija bifzisos, 2, majd 8 rs felezsi idvel. A kivlaszts f tja: epe, bl.
Mellkhatsok. Dyspepsia, hnyinger, hnys, fejfjs, a mjenzimszintek emelkedse, hepatitis, menstrucis
zavarok, fotofbia, gynaecomastia, oligospermia, impotencia, rzszavarok.
Indikcik. Kiterjedt dermatophyton-fertzsek, nem letveszlyes szisztms mycosisok, histoplasmosis,
coccidiomycosis kzponti idegrendszeri rintettsg nlkl, paracoccidiomycosis, szak-amerikai blastomycosis.
Adagols. 200400 mg/die 6 hten t, gyermekeknek 3 mg/kg/die, hnapokon t.
Legfontosabb interakcik. Felszvdsnl: antihisztaminok, antiepileptikumok felszvdsa cskken. A
terfenadin vrszintjt nveli: cardialis tneteket gyakrabban okoz egyttes szedsk. Kumarinszrmazkok:
hatsa fokozdik. Vrszintet emel: cyclosporin A, szintetikus retinoidok (etretinat). A szteroid- s
andrognszintzissel interakci: enyhe antiandrogn hats. Retinoid lebomlsa cskken. CYP3A4-gtl (lsd
elbb).
4.2.1.3.2. Itraconazol
Az itraconazol szles hatsspektrum triazolvegylet. Fungisztatikus, esetenknt fungicid hats.
Farmakokinetika. Hossz lipofil oldallnca van, jl felszvdik, bevtelt kveten a gygyszer plazmaszintje
34 ra alatt elri a maximumt, 99,8%-ban ktdik a plazmafehrjkhez. A blen keresztl eliminldik, de
faggyban, verejtkben is kivlasztdik. 24 ra a felezsi ideje. Lipofil sajtossgai rvn felhalmozdik a
krmben, a hajban s a brben. A keratinokhoz val ers affinitsa miatt a szer elhagyst kveten egy hnap
mlva is kimutathat a brben, mikzben vrszintje gyorsan cskken. Tarts adagolsakor egy-kt ht alatt
lland plazmakoncentrci rhet el.
Mellkhatsok. Gastrointestinalis intolerancia, hypokalaemia, neuropathia, mjenzimszint-emelkeds, allergis
brtnetek. Kevesebb a szteroidmetabolizmusra s a mjra kifejtett mellkhatsa, nincs antiandrogn hatsa.
Indikcik. Dermatophyton s Candida infekcik, mucormycosis, aspegillosis, sporotrichosis,
chromoblastomycosis. Cryptococcosisban kevsb hatsos, mint a fluconazol. Dermato- s onychomycosis
(55.5. tblzat). Az itraconazol dermatolgiai alkalmazsakor rvidebb kezelsi id elgsges, mint ketoconazol
esetben.
12.26. tblzat - 55.5. tblzat Onychomykosisban alkalmazhat per os kezels

Hatanyag/
Adagols
ksztmny
terbinafin
Kezels minimlis
Indikci/fertzs
idtartama
1 250 mg/die
kzkrm: 6 ht
lbkrm: 3 ht6 h
dermatophyton,
fajfggen hat:
sarjadz-, penszgombk
itraconazol
lkskezelsknt:
kzkrm: 2 lks
2 200 mg/die 1 hten t, lbkrm: 36 lks
dermatophyton, sarjadz-,
penszgomba
majd 3 ht sznet
fluconazol
heti 1 300450 mg
kzkrm: 3 h
lbkrm: 69 h
dermatophyton,
sarjadzgombk,
egyes penszek;
nem hat: C. glabrata, C.
crusei
996
Kontraindikci. Terhessg, szoptats. Vese- s mjkrosodott betegek csak szoros kontroll mellett szedhetik.
Adagols. Napi 12 200 mg. Immundeficiencia esetben a dzis nagyobb.
Legfontosabb interakcik. Kerlend terfenadin, astemizol, cisaprid, szisztms midazolam alkalmazsakor.
Antacidok, H2-blokkolk, phenytoin, rifampicin, cyclosporin A, quinidin, kumarin, Ca-csatorna-blokkolk
dzisa mdosulhat. CYP3A4 gtl (lsd elbb).
4.2.1.3.3. Fluconazol
A fluconazol szles spektrum, vzoldkony triazolszrmazk, szisztmsan adhat, infzis kezelsre is.
Farmakokinetika. Hidrofil, keratinofil, per os jl felszvdik, s iv. is jl adagolhat. Plazmafehrjkhez 11
12%-ban ktdik: nagyon nagy plazma- s megfelel liquorkoncentrcit r el. Tubularis reabszorpcija
kifejezett, 30 ra felezsi idvel rendelkezik, ezrt elegend naponta egyszer adagolni. A hatanyag vltozatlan
formban, kb. 80%-ban a vesn t tvozik. A brbe s fggelkeibe is bejut, ezrt brgygyszati indikciban
is alkalmazhat. Egszsges krmben ri el a legnagyobb koncentrcit.
Mellkhatsok. Kevs, egyes esetekben gastrointestinalis intolerancia reakci, toxicoderma alakulhat ki.
Lertak perifris idegkrosodst, valamint a mjenzimrtkek emelkedst, ez utbbit a kezeltek 5%-ban.
Hepatitist, mjnekrzist, agranulocytosist, thrombocytopenit is megfigyeltek. Immundeficiens betegekben
StevensJohnson-, illetve Lyell-szindrmt is lertak
Indikcik. Nylkahrtya-candidosisoknl (bl, genitalk), krnikus mucocutan candidosisnl elsknt
vlasztand szer: Tovbbi indikcija mg: hepatolienalis szervi candidosisok, Candida sepsis, cryptococcosis,
Cryptococcus-meningitis, pldul HIV-fertztteknl. Dermato- s onychomykosis (lsd 55.1., 55.5. tblzat).
Oralis adagolsa profilaxis cljbl veszlyeztetett betegeknl jl bevlt. Aspergillosisban csak magas
koncentrciban hatkony. Slyos betegekben katasztrfakeverk rszeknt kombinciban is alkalmazhat
(lsd 55.4. tblzat).
Rezisztencia. Candida crusei mindig, Candida glabrata gyakran. Mostanban immunhinyos betegekben
beszmoltak Candida albicans rezisztencirl is. A gygyszer dzisnak nvelsvel a rezisztencia nha
ttrhet. Rezisztencia esetn HIV-fertzttsgre, illetve felszvdsi zavarra (vrszint-meghatrozs) is
gondolni kell.
Kontraindikci. Terheseknl s szoptat anyknl nem javasolt.
Adagols. Disszeminlt Candida infekciban: 50100 mg/die kt hten t. Sepsisben, slyos esetekben 200
400 mg/die iv. 3 hten t, szksg esetn tovbb. Cryptococcus fertzsben adagja 612 mg/kg/die.
Gyermekeknek is adhat. Onychomycosisban ma mg ritkbban alkalmazzuk, adagja heti 1 150 (300450
mg) elhzdan, gygyulsig (lsd 55.5. tblzat).
Legfontosabb interakcik. Nagy dzisban (200 mg/die felett) gtolja a gazdaszervezet CYP2C9 enzimt (lsd
elbb).
Emeli tbb gygyszer, pldul warfarin, phenytoin, H1-antagonistk vrszintjt, kumarinszrmazkokkal egytt
adva a protrombinid megnylik, sulfanyl-urea-szrmazkokkal egytt adva hypoglykaemit okoz. INH adsa
esetn vatosan adagoljuk, rifampicin meggyorstja a lebontst. Oralis fogamzsgtlk hatst cskkenthetik.
Az n. msodik genercis triazolok kztt a voriconazol, a posaconazol s a ravuconazol emlthet, szles
hatsspektrummal elssorban a sarjadzgombk s a penszek ellen. A posaconazol csak per os alkalmazhat.
Hasonlan a tradicionlis azolksztmnyekhez, a gombasejtek ergoszterinszintzist gtoljk.
4.2.1.3.4. Voriconazol
A voriconazol szerkezetben a fluconazolra hasonlt (lsd 55.2. bra).
Farmakokinetika. Per os gyorsan felszvdik, 12 ra mlva maximlis a plazmakoncentrci.
Biohasznosuls: 96%. Mjbeli metabolizci utn a vizeletben rl. Klinikailag jelents individulis
klnbsgek vannak a szrumszintjben.
997
Mellkhatsok. Nagyon gyakori: lz, fejfjs, hasi fjdalom, hnyinger, hnys, diarrhoea, perifris oedema,
exanthema a brn, ltszavarok. Gyakori: hidegrzs, arcoedema, influenzaszer tnetek, loklis reakci a
brn, viszkets, szdls, zavartsg, respiratorikus distressz szindrma, tdoedema.
Indikcik. Effektv a sarjadzgombk kezelsben, Candida glabrata s Candidacrusei fertzsekben is.
Penszekre, elssorban aspergillusokra, valamint Fusarium,Scedosporium fajokra kifejtett in vitro fungicid
hatsa miatt az intenzv osztlyok sepsisben lv betegeinek kezelsben elnyt lvezhet a fluconazollal
szemben. Kombinciban alkalmazhat slyos szisztms megbetegedsekben (lsd 55.4. tblzat).
Adagols. Telt dzis iv.: az els 24 rban 6 mg/kg, 2 alkalommal, fenntart dzis: 4 mg/kg naponta 2-szer.
Fontosabb interakcik. A citokrm P-450 izoenzimek(CYP2C19, CYP2C9,CYP3A4) metabolizljk ezek
gtli s indukli mdostjk hatst.
4.2.1.3.5. Posaconazol
Hematoonkolgiai centrumokban slyos immundeficiens llapotokban fellp szisztms mycosisok kezelsre
hasznljuk ritka, kivteles esetekben. Egyedlll tulajdonsga, hogy mind a Zygomycotkra, mind az
Ascomycotk kz tartoz Aspergillus fajokra hat. Jl tolerlhat, hatkony szer, kombinciban s
profilaktikusan is alkalmazhat. Hasznlatt korltozza, hogy csak per os suspensio formban rhet el, ami
slyos llapot betegeknl jelents htrny. Cyclosporinnal egytt adva annak vrszintjt monitorozni
szksges. Hnys, mucositis nem ritka.
4.2.2. Sejtfalra hat antimikotikumok: a kzeljv lehetsgei

Szelektv terpis lehetsgeket nyjtanak a slyos megbetegedsek kezelsben, mert tmadspontjuk a sejtfal,
amelynek alkoti, a glikn, a mannoproteinek, a kitin s a -gliknok hinyoznak a gazdaszervezetbl, s a
gombra specifikusak (lsd 55.1., 55.2. tblzat).
4.2.2.1. Polyoxinok
Uridin-difoszft-N-acetil-glukzamin analgjai, a kitinszintzis specifikus inhibitorai.
4.2.2.2. Echinocandinok
Caspofungin, micafungin, anidulafungin.
Az echinocandonok s a pneumocandinok a bta-glikn-szintetzt s ezltal a -1,3-d-glikn kpzdst
blokkoljk. Ez a homopoliszacharid tbb patogn gomba sejtfalnak fontos komponense, az ozmotikus
stabilitsban, a sejtnvekedsben s a sejtosztdsban is szerepet kap.
Micafungin (FK463). j, parenteralisan adhat echinocandin; gretes szer a Candida s az Aspergillus
infekcikban, kevss hat Cryptococcus, Fusarium vagy Zygomycetes fertzsekben.
Nem befolysoljk metabolizmust a citokrm P-450 enzimrendszerre hat gygyszerek.
Caspofungin (MK-0991). A Glarea lozoyensisfermentcis termkbl ellltott szemiszintetikus lipopeptid
(echinocandin).
Farmakokinetika. Nagymrtkben ktdik albuminhoz, 1,52 nappal a beads utn ri el szveti maximumt,
ahol 92%-ban mutathat ki. Spontn lebomlik egy nylt gyrs vegylett. A CYP450 izoenzimeket nem
gtolja, nem induklja, azoknak csak igen gyenge szubsztrtja. Vizelettel s szklettel rl.
Cyclosporinnal egytt adva annak vrszintjt monitorozni kell.
Mellkhatsok. Kevsb toxikus, mint a polin antibiotikumok. Gyakori: lz, arcduzzanat, loklis phlebitis,
fejfjs, anaemia, hasi fjdalom, hnyinger, hnys, viszkets, kipiruls, mjenzimszint-emelkeds,
bronchospasmus, szrumkreatininszint-emelkeds, hypokalaemia.
Indikci. Aspergillus s Candida fertzsek, sepsis, polirezisztens fertzsek. Slyos betegekben
katasztrfakeverkknt kombinciban is alkalmazzuk (lsd 55. 4. tblzat)
Adagols. Telt dzis 1. napon 70 mg, ezt kveten napi 50 mg infziban.
998
4.2.3. Szisztms antimikotikumok, mucocutan infekcik kezelsre

4.2.3.1. Allilaminok
Gtoljk a szkvaln-epoxidz enzimet, ezt a komplex, membrnhoz kapcsolt rendszert, amely foszfolipidek s
oxign jelenltben redukl (lsd 55.2. tblzat).
A vegyletek igen hatkonyak dermatophytonok s dimorf gombkkal szemben, de nem hatnak
sarjadzgombkra.
E csoportba a terbinafin s a naftifin tartozik.
4.2.3.1.1. Terbinafin
A terbinafin (55.4. bra) ez az egyedi molekulris szerkezet, szles hatsspektrum, szisztmsan
alkalmazhat vegylet fungicid hatsban eltr a tbbi j antimikotikus ksztmnytl. Br szisztmsan adjuk,
elssorban a krmben, a hajban, a szaruban akkumulldik.
55.4. bra. Egyes antifunglis szerek kmiai szerkezete
999
Hatsmechanizmus. A terbinafin gtolja a szkvalnt metabolizl epoxidz enzimet. Ez egyrszrl a

szkvalnek toxikus hats intracellularis felhalmozdshoz, msrszrl az ergoszterin hinyhoz vezet, mely a
ksztmny in vitro is igazolhat fungicid hatst eredmnyezi. Ez a folyamat a citokrm P-450-tl fggetlen.
Farmakokinetika. A terbinafin 99%-ban ktdik a plazmafehrjkhez, gyorsan penetrl a stratum corneumba
s a krm n. kemny keratinjaiba, ahol rvid id alatt fungicid koncentrcit r el. Ezrt igen jl hat mind
palmoplantaris mycosisban, mind onychomycosisban. Mjban kpzd inaktv metabolitjai a vizelettel rlnek.
Mellkhats. Gyomorbl panaszok, toxicoderma klnbz slyossg formi, igen ritkn StevensJohnson-,
Lyell-szindrma. Arthralgia, myalgia, az zrzs zavara lphet fel szedsekor. A mjenzimek, a bilirubin
szintjnek emelkedse egyes szerzk szerint dzisfgg, s a gygyszer adagjnak 50%-os cskkentse s
szoros kontroll mellett tovbb szedhet. Ugyanakkor akut hepatitist is megfigyeltek alkalmazsakor.
Indikcii. A terbinafin mind loklisan, mind belsleg adva hatsos dermatophytonok, valamint a
sarjadzgombk, a penszek illetve a dimorf gombk egy csoportja ellen. Sarjadzgombk, Pityrosporum fajok
kevsb rzkenyek, br esetenknt egy-egy Candida species (pldul C. parapsilosis) terbinafinrzkeny.
Elssorban onycho-, dermato- s trichomycosisok oralis s loklis kezelsben alkalmazzuk.
Kiemelt interakcik. Br fungicid hatsa a citokrm P-450-tl fggetlen, a terbinafin plazma-clearance-t
mdosthatjk az enzimrendszer serkenti (rifampicin) vagy gtli (cimetidin). A terbinafin ugyanakkor
kismrtkben gtolhatja vagy serkentheti a citokrm P-450 ltal metabolizlt gygyszerek clearance-t: gtolja a
CYP2D6 medilta gygyszerek lebomlst (triciklikus antidepressznsok, -blokkolk, szelektv szerotonin
reuptake gtlk, MAO-B-gtlk, lsd elbb). Mdosthatja pldul a cyclosporin, a terfenadin, a triazepam, a
tolbutamin s az antikoncipiensek vrszintjt.
Adagols. Onychomycosisban 250 mg/die, per os, gygyulsig, elhzdan (lsd 55.5. tblzat). Gyermekeknl
leggyakoribb indikcija a Microsporon canis okozta mycosis capitis (griseofulvin hinyban vlasztand
kezels): 20 ttkg alatt 62,5 mg/die, 2040 ttkg kztt 125 mg/die, 40 ttkg felett 250 mg/die.
4.2.3.2. Grisan- (benzofurn-) szrmazkok
4.2.3.2.1. Griseofulvin
A griseofulvin (lsd 55.4. bra) a legrgebbi oralisan adhat antifunglis szer. Per os adagoljuk, elssorban a
krmben, a hajban halmozdik fel. Az azolok megjelense ta jelentsgbl sokat vesztett, alkalmazsnak
cskkensvel haznkban jelenleg nehezen hozzfrhet.
Kmia. Benzofurn-szrmazk, vzben oldhatatlan. Mikrogranullt formi hatkonyabbak. A Penicillium
griseofulvum termeli.
Hatsmechanizmus. Az erre rzkeny gombkban a mikrotubulris struktrkkal, a tubulinnal lp interakciba,
s mitzisgtlknt fejti ki hatst.
Fungisztatikus, elssorban a dermatophytonokra hat, inaktv a Candida albicans s a szisztms fertzseket
okoz gombk esetben, baktriumokra hatstalan.
Mellkhats. A vrkpet s a mjenzimeket rendszeresen ellenrizzk, de ritkn ltunk eltrst. Allergis
reakci nem gyakori. Toxikus reakciknt fejfjst, melygst, hnyst, hasmenst, mjkrosodst,
fnyrzkenysget, letargit, konfzit okozhat.
Mikrogranullt formi hatkonyabbak, eltr dozrozsak.
Terpis alkalmazs. Ma legfbb indikcija a microsporia capitis hajas fejbrre lokalizlt infekcija, mely
megbetegeds elssorban gyermekeken lthat, s igen nehezen befolysolhat. Szokatlanul nagy, az ltalban
javasolt 10 mg/kg/die dzissal szemben 20 mg/kg/die adagban az intenzv loklis dezinficilssal egytt
alkalmazva mg mindig az egyik leghatkonyabb kezelse ennek a makacs krkpnek. Igen kiterjedt
epidermotrichomycosisokban az alacsony kezelsi kltsgek miatt alkalmazsa mg szba jn, de
onychomycosisban a szer adsa a korszerbb, hatkonyabb szerek birtokban nem indokolt (lsd 55.5. tblzat).
Legfontosabb interakcik. Mjenziminduktor,
fogamzsgtlk hatst cskkentik.
dikumarin
tpus
1000
alvadsgtlk
(kumarin),
oralis
4.2.4. Egyb, elssorban loklisan hat antimikotikumok

4.2.4.1. Polin makrolid antibiotikumok
4.2.4.1.1. Nystatin
A nystatin (lsd 55.4. bra) fungicid s fungisztatikus. Szmottev rezisztencia igen ritkn alakul ki ellene.
Br per os, elszopogatva kerl a hatanyag a szervezetbe, a tpcsatornban marad, s ezrt kizrlag a
gastrointestinalis nylkahrtya loklis kezelsre alkalmas.
Kmia, hatsszerkezeti sszefggsek. Az amphotericin B strukturlis analgja, a Streptomyces noursei
termeli. A kt polin kztti klnbsg konjuglt ketts ktseik hossza: a nystatingyr egy din-tetran
kromofor. A nystatin hatsa hasonl az amphotericin B-hez, szisztms szerknt val alkalmazst mg nem
vizsgltk elgg (toxicits).
Farmakokinetika. Vzben bomlkony, rosszul oldd, szrazon stabil vegylet. Ez magyarzza, hogy a blbl,
a nylkahrtykrl alig szvdik fel, ezrt per os adagolva a gastrointestinalis traktus mikotikus fertzseiben
alkalmazzk.
Mellkhatsok. Hnyinger, tvgytalansg, hnys, hasmens, exanthema.
Indikci. Elssorban kiterjedt szjnylkahrtya- s oesophaguscandidosisban alkalmazzuk, de
sarjadzgombk, dermatophytonok, Cryptococcus, Histoplasma,Blastomyces gastrointestinalis infekciiban,
valamint superficialis fertzsek loklis kezelsben hatsos. Tarts antibiotikus terpia mellett, valamint
immundeficiens betegek preventv kezelsben javasolhat, a tpcsatorna gombs fertzseinek
megakadlyozsra.
Itthon nem hozzfrhet krm, szuszpenzi, kp formjban. E ksztmnyek alkalmazsa elssorban
mucocutan, oropharyngealis s vaginalis candidosis esetn indokolt.
Kontraindikci. Tlrzkenysg.
Adagols. Napi 34 500 0001 000 000 NE, elszopogatni.
Interakci. Chlorhexidinnel ellenttes hats, mafenid maleat hatst cskkenti.
4.2.4.1.2. Natamycin
A natamycin pentanszrmazk. Csak loklis indikciban adjk, alig penetrl. Minimlis helyi toxikus, irritatv
hats elfordul.
4.2.4.1.3. Candicin
Ezt a polinszrmazkot is helyi kezelsknt, elssorban ngygyszati mikotikus fertzsek esetn
alkalmazzk, kp s kencs formjban. A candicin ritkn loklis toxicits irritatv reakcik formjban
szlelhet.
4.2.4.2. Loklisan hat allilaminok
Elssorban dermatophytonokra hatnak. Hatsukat lsd az allilaminok ltalnos lersban fent.
4.2.4.2.1. Terbinafin
Fungicid hats krm, spray, gl.
4.2.4.2.2. Naftifin
A naftifin (lsd 55.4. bra) fungicid hats krm s oldat.
4.2.4.3. Morpholin
1001
A morpholin (lsd 55.4. bra) szles fungicid hatssal rendelkezik Krmlakk: 50 mg/ml, Krm: 2.5 mg/g)
lokalisan hat antimykoticum.
Kmia. Hatsszerkezet sszefggs. Semmifle szerkezeti hasonlsgot nem mutat ms antimikotikumokkal.
A krmlemez kemny keratinjaiba jl penetrl. Hatsos dermatophytonok, sarjadzgombk, mrskelten
penszgombk ellen.
Indikci. Nehezen kezelhet, illetve izollt krmmycosisban kombinciban vagy nllan adhat. rdemes
a vaskos, beteg krmlemezt felpuhtani vagy megreszelni hasznlata eltt. Az n. TUDDS (transungual drug
delivery system) a krmn t penetrl kezels egyik hatsos formja: 5% krmlakk hasznlata mellett 20%-ra
n a krmben a morpholin koncentrcija (55.6. tblzat).
12.27. tblzat - 55.6. tblzat A krmn t penetrl kezels hatsos formi a

krmlakk s az okkluzv kencs (transungual drug delivery systems, TUDDS)
Hatanyag/
Dermato-
Sarjadz-
Pensz-
ksztmny
phytonok
gombk
gombk
Morpholin
/(+)
plazmamembrn
ergoszterin-
sejtpt anyagok
felvtelt gtolja,
esszencilis
alkotrszek
kiramlst
fokozza
antimikrobilis s
gyulladst gtl
hats is loklis
ksztmny;
fungicid
ergoszterinbioszintzist
gtolja
krmoldknt
40% karbamiddal
kombinlva
amorolfin
Pyridon
cyclopyroxolamin
Azolszrmazk
bifonazol
Hats clpontja Alkalmazs
krmkeratinokb
a
penetrl,
elhzd hats,
bioszintzise
loklis kezelsre
(gtolja a 14- alkalmas;
reduktzt s a fungicid
s
78fungisztatikus
izomerzt)
4.2.4.4. Pyridoncsoport
4.2.4.4.1. Cyclopyroxolamin (ciclopirox)
A cyclopyroxolamin (lsd 55.4. bra) krm, krmlakk, hvelykrm, oldat, hintpor formjban, loklis
kezelsre alkalmazott szles spektrum antimikotikum, fungicid, rszben fungisztatikus, antibakterilis s
gyulladst gtl hatssal.
TUDDS sorn 8%-os krmlakk-kezelssel a hatanyag koncentrcija a krmlemezben 32%-os (lsd 55.6.
tblzat).
Indikcija. Onychomycosis, dermatomycosisok, msodlagos bakterilis szuperinfekci a brn. Hatkony
Trichophyton trzsek, Candida albicans, Epidermophytonfloccolosum, Microsporon canis ellen.
4.2.4.5. Loklisan hat azolszrmazkok
Lsd elbb az azolcsoport ltalnos lerst (lsd elbb, az azolszrmazkok lersnl).
Szles spektrum antimikotikumok; dermatophytonok, sarjadzgombk, penszek okozta fertzsek loklis
kezelsre alkalmasak. Br, nylkahrtyk fertzseiben jl alkalmazhatk, tbb ngygyszati kiszerelsben
(hvelykp, hvelytabletta) is hozzfrhetk. Erythrasma (Corynebacterium minutissimum) kezelsre is
1002
alkalmasak. Trichomonasvaginalis, bizonyos Gram-pozitv baktriumok is kedvezen reaglhatnak,

hatanyagtl fggen. A hajas fejbr lipofil sarjadzgombk okozta tlzott korpsodsa esetben sampon
formjban is javasolhatk. Egyedileg vltoz loklis irritatv hatsuk rendszerint elhanyagolhat mrtk.
Loklis kezelsben alkalmazhat fontosabb azolszrmazkok:
bifonazol (krm, kencs, oldat, tuddS krmpol kszlet) (lsd 55.6. tblzat)
clotrimazol (krm, oldat, spray, hvelykp, hvelytabletta)
econazol (krm, hvelykp)
flutrimazol (gl, oldat, krm)
ketoconazol (sampon, krm)
omoconazol(oldat, krm, hvelykp)
valamint:
saperconazoltioconazol
fenticonazolisoconazol
miconazolsertaconazol
oxiconazolcroconazol
4.2.4.6. Thiocarbamatok
Tolnaftat
Alkalmazsa: loklis kezelsre fonalas gombk, Pityrosporon orbiculare esetn. Sarjadz s penszgombkra
nem hat.
Mellkhats: ritkn loklis toxikus s allergis reakcik.
Tolciclat
Haloprogin
Loklis kezelsre alkalmas, dermatophytonok, Candida s Pityrosporon infekcik esetben.
Mellkhats. Irritci, allergis reakcik.
Undecilnsav (acidum undecylenicum)
Si hatkony antifunglis szerek. Nem irritl, kevss szenzibilizl.
Irodalom
Murray, P. R., Rosenthal, K. S., Kobayashi, G. S., Pfaller, M. A.: Antifungal agents. In: Medical microbiology.
pp. 632636. Mosby, 2002.
Orfanos, C. E., Garbe, C.: Therapie der Hautkrankheiten. Pilzinfektionen. pp. 2250. 2. Aufl. Springer, Berlin,
2002
Herndi F.: Gomba elleni szerek. In: Frst Zs. (szerk): Farmakolgia. Medicina, Budapest, 2003.
5. 56. Ferttlentk
Szalka Andrs
1003
Ferttlentszereknek nevezzk azokat az ers hats, toxikus vegyleteket, melyek alkalmasak az l

mikroorganizmusok (elssorban baktriumok, gombk) elpuszttsra vagy szaporodsuk gtlsra.
Toxikus tulajdonsgaik folytn belslegnem alkalmazhatk a vrben vagy a szvetekben elszaporod krokozk
elpuszttsra.
A ferttlentket 2 nagy csoportra lehet osztani:
Antiszeptikumok. A gazdaszervezetre viszonylag kevss toxikus gensek, kzvetlenl alkalmazhatk a
brn s a nylkahrtykon vagy a sebekben, itt helyileg a mikroorganizmusok szmt lnyegesen cskkentik,
de az elrt szablyok rvnyeslse esetn nem krostjk sem a brszvetet, sem a nylkahrtykat. A
loklisan alkalmazott antiszeptikumok a sebgygyulst befolysolhatjk.
Dezinficiensek. Rendkvl toxikusak, izgat s mar hatsuk miatt a testfelletek ferttlentsre nem
hasznlhatk. A klnbz fertzforrsokbl a kls krnyezetbe kikerl mikrobk elpuszttsa a feladatuk.
Dnten a hagyomnyos fizikai mdszerekkel (pl. h) nem sterilizlhat trgyak, eszkzk, felletek
sterilezsre alkalmasak.
Ahhoz, hogy a ferttlentszerek maximlisan hassanak, az utastsban a megadott behatsi (expozcis)
idtartamot meg kell hatrozni, s alkalmazsukkor azt be kell tartani. A mindennapi gyakorlatban itt kvetik el
a legtbb hibt.
Nagyon fontos a ferttlentszerek rvid, ill. hossz tv toxicitsnak vizsglata, mivel ltalnos biocid
hatsuknl fogva felhalmozdhatnak a krnyezetben, a beteg vagy az azokat alkalmaz szemlyzet
szervezetben. Msik lehetsges veszlyforrs, hogy a ferttlentszerek rezisztens mikroorganizmusokkal
kontaminldhatnak (pl. sprk, P.aeruginosa), s maguk is fertzst terjeszthetnek.
Kzmoss. Ne feledkezznk el a kzmoss jelentsgrl: a szappan s a vz ugyanis hatkonyan tvoltja el a
baktriumokat, nem toxikus, nem krnyezetszennyez. A sebek egyszer tbltse vzzel s szappannal sok
esetben kevsb kros, mint az antiszeptikumok alkalmazsa. Szk spektrum, nem toxikus loklis
antibiotikumok mint pl. bacitracin, muporicin tmenetileg alkalmazhatk s elnyben rszestendk az
antiszeptikumokkal szemben.
Ferttlent eljrsok. Ngy nagy csoportba sorolhatk:
Fizikai eljrsok. Az antimikrobs hats leginkbb hhatson (szraz vagy nedves h, autoklv 120 C) vagy
kisebb mrtkben nem ionizl sugrzson (pl. UV, ibolyntli stb.) alapul.
Kmiai eljrsok. Ferttlentszerek.
Kombinlt eljrsok. A fizikai s a kmiai eljrsok egyttes alkalmazsa (vz s mrskelt h, pasztrizls),
sokszor mechanikai hatssal kiegsztve (keszty, condom, respirtor) abbl a clbl, hogy megakadlyozzuk a
patognek szervezetbe jutst.
Specilis eljrsok. Kombinlt eljrsok egy-egy mszer, eszkz, anyag ferttlentse kapcsn.
Ferttlentszerek tulajdonsgai. Korbban a ferttlentszereken bell megklnbztettek bakteriosztatikus,
baktericid, sporocid, virocid, fungicid, paraziticid tulajdonsggal rendelkezket.
Jelenleg inkbb a kvetkez felosztst rszestik elnyben:
Szelektv ferttlentszerek egy vagy nhny mikroorganizmus ellen hatnak.
Csoportspecifikus ferttlentszerek egy vagy tbb mikroorganizmus csoportra hatnak.
Szles spektrum ferttlentszerek ltalnos antimikrobs hatssal rendelkeznek.
Az idelis ferttlentszer tulajdonsgai:
Legyen minl szlesebb spektrum.
Minl rvidebb id alatt fejtse ki maximlis hatst.
1004
Sem a trgyakban, sem a szvetekben ne okozzon krosodst, de j behatolkpessggel rendelkezzen.

Legyen stabil, szagtalan, olcs, s hatst mr ott lv idegen anyagok (pl. fehrjk, exsudatum stb.) ne
cskkentsk.
Valamennyi kritriumnak megfelel ferttlentszerrel ma sem rendelkeznk.
5.1. A leggyakrabban hasznlt ferttlentszer-csoportok

5.1.1. Alkoholok
A leggyakrabban hasznlt alkoholok az etilalkohol (etanol), a propilalkohol s az izopropilalkohol.
Antimikrobs hatsuk molekulatmegkkel, lnchosszsgukkal egyenes arnyban ll. Fehrjekicsap s
vzelvon tulajdonsguk rvn hatnak, de csak a baktriumok vegetatv alakjait kpesek elpuszttani (Gramnegatv baktriumok rzkenyebbek az alkoholra, mint a Gram-pozitvak!). A Mycobacterium, szmos gomba
s a lipofil vrusok rzkenyek 6090%-os alkoholra.Mivel sporocid hatsuk nincs, rosszul penetrlnak a
fehrjetartalm szerves anyagokba, nem hatnak a hidrofil vrusok ellen s nincs rezidulis aktivitsuk (teljesen
elprolognak), sterilizlsra nem alkalmasak. Kzferttlentsre hasznlhatk (br a brt ersen szrtjk)), a
nosocomialis bakterilis fertzsveszlyt cskkentik.
nmagukban az alkoholokat ma mr egyre kevsb alkalmazzk, ugyanakkor kombinlt ferttlentszerksztmnyekben felhasznljk ket mint szinergistkat (pl. fokozzk a szennyold kpessget, az antimikrobs
effektust). Az etanol (etil-alkohol) 70%-os koncentrciban (Spiritus dilutus) baktericid, kisebb vagy nagyobb
koncentrciban cskken a hatserssge. A propilalkohol s az izopropilalkohol 6070%-os tmnysgben
megfelel brdezinficiens.
5.1.1.1. Glikolok
Ktrtk alkoholok, vzzel s alkohollal minden arnyban hgthatk. A trietilnglikol a leveg ferttlentsre
alkalmas. Gze a megadott koncentrciban nem toxikus (1 g/100 m3).
5.1.1.2. Aldehidek
Ebbe a csoportba tartoznak a legszlesebb spektrum baktericid, sporocid, virucid s fungicid hats
ferttlentszerek (egyedl a parazitkra nem hatnak). A fehrjk szabad aminocsoportjhoz ktdve kicsapjk
azokat. Antiszeptikumknt nem hasznlhatk szvetizgat hatsuk miatt. Klnbz eszkzk sterilezsre
hasznljk ket (a szveteket ersen izgatjk!). Szles krben a formaldehid, az ortoftalaldehid (OPA) s a
glutraldehid hasznlata terjedt el. Egyes ksztmnyek a szintn ebbe a csoportba tartoz glioxlt is
tartalmaznak.
A formaldehid kellemetlen szrs szag, a szemet s a lgutak nylkahrtyjt irritl folyadk, 40%-os vizes
oldatt hasznljk (100%-os oldata a formalin) pl. hemodializl kszlkek ferttlentsre, vakcink
ksztsekor hozzadott anyag.
A szemlyzetre fokozott figyelmet kell fordtani, a szer hasznlatnak idtartamt, mdjt munkaegszsggyi
elrsok szablyozzk.
A kliszappanos formaldehidoldat, a Liquor formaldehydi saponatus bevlt antiszeptikum.
A glutraldehid sporocid aktivitsa jelents. Mycobacteria ellen kevsb hatsos, mint a formaldehid, a
megfelel hatshoz hosszabb expozcis id kell.
A ortoftalaldehidantimikrobs spektruma hasonl a glutraldehidhez, de sokkal gyorsabban hat.
5.1.1.3. Fenol s fenolszrmazkok
A fenol (Phenolum, acidum carbolicum, karbolsav) volt az els antiszeptikum, amelyet Lister spray formjban
hasznlt, sebszeti mttek alkalmval. Jelenleg kedveztlen fizikai, kmiai s toxikolgiai tulajdonsgai miatt
ritkn hasznljk. A fenolos ferttlentszereket elssorban krhzak, laboratriumok berendezseinek (gyak,
pultok, padl) felleti ferttlentsre alkalmazzk. A szubsztitult fenolszrmazkok nem rendelkeznek az
emltett negatv tulajdonsgokkal.
1005
A fenolszrmazkok kzl megemltendk: krezol (alkilgykt tartalmaz), hexaklorofn,klrhexidin.

Hatsmdjuk lnyege, hogy a sejtfalat s a sejtmembrnt krostjk, a fehrjket kicsapjk, enzimeket
inaktivlnak. Baktericidek (mycobactrium ellen is hatsosak), fungicidek, a lipofil vrusokat inaktivljk.
Sporocid hatsuk nincs. A hexaklorofnt (Phlogosol) ecsetelsre, blgetsre, szjnylkahrtya, ny, torok
ferttlentsre hasznljk, a klrhexidin (pl. Septofor) ugyancsak klsleg hasznlatos (hintpor, kencs, krm,
tabletta).
A hexaklorofnt rgebben jszlttek frdetsre hasznltk, azonban lipofil gens lvn felszvdott a brrl,
s koraszlttekben agyoedemt, grcsket okozott. Ma mr nem hasznljk erre a clra.
5.1.1.4. Halognek s halogntartalm szerek
5.1.1.4.1. Jd
Az elemi jd igen hatsos mikrobicid (baktericid, fungicid, virucid) hatssal rendelkezik. A fehrjket kicsapja,
s a fehrjkhez adszorbeldik. Behatol a br mlyebb rtegeibe is, s elpuszttja az ott llandan jelen lv
rezidulis baktriumflrt. Alkoholos oldatt (jdtinktra) antiszeptikumknt brferttlentsre hasznltk. Az
egyre fokozd jdallergia miatt az elemi jd helyett a jodoforok kerltek be a mindennapos gyakorlatba.
A jodoforok klnbz detergenseknek az elemi jddal alkotott komplexei. A povidon-jd vzoldkony
komplex (jd + polivinilpirrolidon, PVP), amelybl elemi jd szabadul fel. Hatsos loklis antibakterilis szer
(Betadin szemcsepp, torokferttlent oldat, kencs, hvelykp). Hasznljk mttek eltti brferttlentsre,
sebek s feklyek kezelsre stb.
5.1.1.4.2. Klr
A klr gz halmazllapotban szinte kizrlag ivvz, ill. egyb vizek ferttlentsre alkalmas. Klnbz
vegyleteit szles krben ferttlentszerknt hasznljk. A klrbl vzzel egyeslve hipoklrossav (HOCl)
kpzdik, amely jl ferttlent. A szintn keletkez hipokloritionnak (OCl) nincs ilyen hatsa. A HOCl
optimlis ferttlent hatsa a savas (pH 5) s az enyhn lgos kzeg (pH 7,5) kztt valsul meg.
A klrvegyletek htrnya, hogy fmet, manyagot, gumit, textlit roncsol hatsuk van, s szerves anyagok
jelenltben (genny, vr, szklet stb.) mikrobicid hatsuk cskken, esetleg el is marad.
Kmiai felptsk alapjn a klrvegyleteket 2 csoportra osztjk: szervetlen (ntrium-hipoklorit, klrmsz) s
szerves klrvegyletek (Kloramin B, Kloramin T, ntrium-diklrizocinurt, ntrium-triklrizocinurt). A
hipokloritok abaktriumok membrnjt krostjk. Az elhalt szveteket feloldjk, szagtalantanak. Baktericid,
sporocid s virocid hatsak. A klros msz (Calcaria chlorata) ersen mar szer, ezrt csak dezinficiensknt
(szmedenck, szemtgdrk stb.) hasznlhat. A ntrium-hipoklorit (Neomagnol) dezinficiensknt s
antiszeptikumknt is alkalmazhat. A Hypo nven ismert hztartsi ferttlentszer 4% aktiv klrt tartalmaz.
A Kloramin-B benzolszrmazk (erre utal a B bet), vizes oldatban belle hipoklrossav s klrgz szabadul
fel. Baktericid, virocid, mg a HIV-vrusra, a hepatitis B-re is hat.
5.1.1.5. Szuperoxidizlt vz
A s elektrolzisvel oxidnsok hipoklrsav s klr keletkeznek, amelyek ers dezinficiensek s
sterilizlszerek, endoszkpok, fogszati mszerek sterilizlsra alkalmasak baktericid, fungicid, tuberculocid,
sporocid hatsaiknl fogva.
5.1.1.6. Savak
Egyes szervetlen savak jelents antimikrobs tulajdonsggal rendelkeznek, de szvetkrost hatsuk korltozza
alkalmazsukat a betegelltsban. A brsavat korbban gygyszerknt szles krben hasznltk a
gygytsban, ma legfeljebb kisgyermekek szj soorjnak (szjpensz) ecsetelsre vagy klnbz
vazelintartalm kencskben a gyullads mrsklsre javasoljk.
A humn medicinbl a szerves savak mint ferttlentszerek az elmlt vtizedekben kikerltek. Hasznljk
ket az lelmiszeriparban (pl. benzosav), a konzerviparban, a kozmetikban. A szalicilsav(Salicylic acid) a
brgygygyszatban hasznlatos (alkoholos oldat, tapasz, paszta) mint keratolitikum (36% koncentrciban),
de fungicid hatsa is van.
1006
A mandulasav (fenilglikolsav) sja, a Methenamin mandelat vizeletferttlentsre (E. coli, Aerobacter

aerogenes, Str. faecalis fertzsekben) alkalmas; elnyomja (nem gygytja) a hgyti fertzst. A vizelet
savanytsa (pl. ascorbinsavval 5,5 pH al) fokozza az antibakterilis hatst.
A methenamin (Hexamethylen tetraminum) belsleg adhat, 0,51,0 g dzisban, vizeletferttlentsre.
5.1.1.7. Lgok
A lgok kzl a ntronlg (NaOH), a klilg (KOH) s a msztej hasznlatos a gyakorlatban ferttlentsre. A
ntronlgot prionnal fertztt felletek ferttlentsre hasznljk.
5.1.1.8. Oxidlszerek
Ferttlentsre a szervetlen hidrognperoxidot (H2O2; Hyperol tbl.) s a szerves perecetsavat (CH3COOOH)
alkalmazzk. Az ebbe a csoportba tartoz n. peroxid vegyletek hatsa azon alapszik, hogy a bellk
felszabadul atomos (naszcens) oxignnnek fehrjket oxidl, inaktivl effektusa van. Ezen kvl az elhalt
szveteket roncsoljk, a vralvadst gyorstjk. Ezek a vegyletek gyorsan bomlanak. Elnys, hogy
bomlstermkeik nem toxikusak. Br antimikrobs hatsuk szles spektrum, de nagyobb mennyisg vr vagy
genny vagy nagy mennyisg mikroba meggtolhatja nem tl ers mikrobicid hatsukat.
A gz halmazllapot hidrognperoxid (VPHP) sterilizlsra alkalmas (respirtorok, endoszkpok), kivlthatja
a toxikus etilnoxidot vagy formaldehidet. A perecetsavat a 90%-os hidrognperoxidbl, ecetsav s knsav
hozzadsval lltjk el. Robbankony. Kis koncentrciban (0,10,5%) sebszeti, fogszati eszkzk
ferttlentsre hasznljk. Az lelmiszeriparban is alkalmazzk, mert szagtalan, ztelen.
5.1.1.9. Tenzidek
Azokat az anyagokat, amelyek vizes oldatokban a felleti feszltsget cskkentik (vztasztk; zsrok s olajok
feloldsval s fellaztssal hatnak), felletaktv vegyleteknek vagy tenzideknek nevezik. A kombinlt
ferttlentszerekben lehetv teszik a tisztt hats mellett a ferttlent hatanyagok jobb behatolst.
A tenzideket kmiai szerkezetk alapjn 4 csoportba lehet sorolni:
Anionaktv tenzidek. nmagukban nem rendelkeznek komolyabb ferttlent kpessggel. Ide tartoznak a
kznsges szappanok, a szintetikus mos- s tiszttszerek. Szennyold s piszokeltvolt, valamint zsrold
tulajdonsgaik rvn eltvoltjk a felletrl a szekrtumokat, a levlt hmsejteket s termszetesen az ezekben
megbv baktriumokat. Ezzel elsegtik azt is, hogy az egyb dezinficiensek jobb mikrobal hatst fejtsenek
ki.
Kationaktv tenzidek. Az ide tartoz szappanok egyrszt abban klnbznek az anionaktv csoportba tartozktl,
hogy itt kation a felsznaktv, zsrokat emulgel rsz, ezenfell a kmiai szerkezettl fggen ferttlent
hatssal is rendelkeznek.
Nem ionikus tenzidek. Jellemz rjuk, hogy nincs antimikrobs hatsuk, viszont kivl zsroldk s
szennyeltvoltk. Ez utbbi tulajdonsguk rvn ugyancsak elsegthetik ms dezinficiensek jobb ferttlent
hatkonysgt (szmos ferttlentszerben adjuvnsknt kombinljk!). Meg kell jegyezni azt is, hogy a
kationaktv tenzideket nem szabad kombinlni anionaktvakkal, mert ez utbbiak a kationaktvak ferttlent
hatst kzmbstik (a nem ionikus tenzidekre ez nem jellemz!).
Amfotr tenzidek. A kationaktv tenzidekhez hasonlan ferttlent s igen j tisztt kpessggel rendelkeznek.
5.1.1.10. Nehzfmek
Higany(Hg) A higany ersen krnyezetszennyez; egyes patogn baktriumok mr rezisztensek higanyra. A
fehrjk, enzimek SH-csoportjt kicsapja. Vegyletei toxikusak. Ma is hasznljk az etil-higany-tioszalicilsavat
(thiomersal) klnbz oldatok (szemcseppek, vakcink, antitoxinok, immunolgiai ksztmnyek)
sterilizlsra. A fenil-higany-bort (Phenylhydrargyrum boricum, Phenomerborum) nylkahrtyk
ferttlentsre hasznlhat antiszeptikum.
Nhny ferttlentszer antimikrobs hatsnak jellemzit az 56.1. tblzat foglalja ssze.
12.28. tblzat - 56.1. tblzat Nhny fontosabb ferttlent antimikrobs aktivitsa

1007
Ferttlentsz Baktriumok
er
Gram-pozitv Gramnegatv
Sprk
Alkoholok
Vrusok
Gombk
lipofil
hidrofil
HS
HS
ND
HS
HS
MS
Fenolok
HS
MS
krezol
hexaklorofn
HS
MS
ND
HS
HS
MS
etanol
izopropilalkoh
ol
Aldehidek
glutraldehid
formaldehid
klrhexidin
Klrtartalm
szerek
(pH 7, 6)
(nagy konc.)
Nahipoklorit
Jdtartalm
szerek
HS
HS
(nagy konc.)
povidon-jd
(Rvidtsek HS: highly susceptible; MS: moderately susceptible; ND: no data; R: resistant; V: variable)
Sterilizls
A sterilizls vagy ms nven csramentests olyan eljrs, amelynek sorn fizikai, kmiai hatsokkal a
sterilizland anyagban elpuszttjk a mikroorganizmusok klnbz formit.
A fizikai sterilizls sorn klnbz fizikai hatsok (h, besugrzs, szrs) rvn megy vgbe a
csramentests. Hossz ideig a nagynyoms gzzel (120 C, autoklv) val ferttlents volt az alapeljrs
eszkzk ferttlentsre. Vannak azonban esetek, amikor ez a magas hfok nem alkalmazhat (pl. lencsk,
manyagok, gumik ferttlentse). Erre a clra az etilnoxidot hasznljk. Ez a vegylet azonban toxikus:
mutagen, carcinogen, ezrt helyette ma korszerbb szereket, vaporizlt hidrognperoxidot, perecetsavat, zont
stb. clszer hasznlni.
A kmiai sterilizls sorn a csrtlants kmiai hatsok kvetkeztben valsul meg (antimikrobs hats
aeroszolok, ill. gzok felhasznlsval).
Kombinlt sterilizls az a folyamat, amikor a csramentests a fizikai s kmiai eljrsok egyttes
alkalmazsval lesz tkletes.
1008
Irodalom
Herndi, F. : Ferttlentk. In: Gyires K. , Frst Zs. (eds): Farmakolgia s Farmakoterpia, Medicina
Katzung, B. G. , Masters, S. B. , Trevor A. J. (eds): Basic and Clinical Pharmacology. 11 th ed. Lange, McGraw
Hill, 2009.
Pech Z. , Millassin M. : A jrvnygyi gyakorlatban s a beteg-elltsban alkalmazhat ferttlent eljrsok
kziknyve. 4. kiads. Budapest, 2007.
Pech Z. , Millassin M. : A betegelltsban alkalmazhat sterilizl eljrsok mdszertani kziknyve. 5.
kiads. Budapest, 2006.
Rutala, W. A. , Weber, D. J. : Modern advances in desinfection, sterilization, and medical waste management.
In: Wenzel, R. P. (ed.): Prevention and Control of Nosocomial Infections. 4 th ed. p. 542. Lippincott Williams &
Wilkins, Philadelphia, 2003.
1009
13. fejezet - XIII. Parazitk okozta

fertzsek terpija
57. Protozoonellenes szerek
58. Freg- s rovarellenes szerek
1. 57. Protozoonellenes szerek

Szalka Andrs
A protozoonok egysejt llnyek. Az ltaluk okozott betegsgek egy rsze a gyomor-bl rendszert rinti, pl. a
giardiasis,extraintestinalis szvdmnyek is kialakulhatnak, mint pl. amoebs mjtlyog. Az urogenitalis
rendszert rintheti szexulis ton terjed fertzs, mint pl. atrichomoniasis, amelynek krokozja a
Trichomonas vaginalis.
A msik csoportot a szisztms protozoonbetegsgek kpezik, ezen bell is kiemelked jelentsge van
amalrinak. Azt is rdemes hangslyozni, hogy szmos protozoonfertzs krnikuss vlhat (pl. giardiasis,
amoebiasis), s a megfertztt egyn huzamosabb ideig tovbbi infekcik kiindulsi forrsa lehet.
Ktsgtelen az, hogy e megbetegedsek dnt tbbsge meghatrozott fldrajzi terletekhez kttt, de egyrszt
a turizmus terjedsvel a behurcols veszlye egyre fokozdik, msrszt kzlk egyes betegsgek haznkban is
endmisak (pl. trichomoniasis, toxoplasmosis).
Rendkvl fontos a nagyon pontos protozoonorientlt diagnosztika, mert csak a clzott terpia hozhat
vgleges gygyulst. J plda erre az intestinalis amoebiasis. Nem elg kimondani, hogy a szkletben
amoebkat ltnak. Azt is meg kell llaptani, hogy a protozoon Entamoeba histolytica avagy Entamoeba dispar
(ez utbbit nem kell kezelni, mert nem patogn). A malria terpijt is meghatrozza az, hogy a tapasztalt
mikrobiolgus melyik plasmodiumot ltja a vrkenetben.
1.1. Amoebiasis
Az amoebiasis krokozja az Entamoeba histolytica. A korbbi vek vizsglatai azt mutattk, hogy a Fld
lakossgnak kb. 10%-a fertztt Entamoebval, de az utnvizsglatok szerint e mikroba dnt tbbsgben az
apatogn E. dispar (mindkt species a colonban tallhat s morfolgialag nem klnthetk el egymstl).
Az E. histolytica fertzs gy kezddik, hogy cystt tartalmaz szklettel fertztt vz vagy tel per os bekerl a
szervezetbe. Az infektv cysta nem pusztul el a gyomorban s a vkonyblben. Az excystlds s a motilis,
potencilisan invazv trophozoitk kpzdse a vastagblben kvetkezik be. Ezt kveten vagy tnetmentes
fertzs jn ltre, vagy a trophozoita behatol a blfalba s amoebs colitist provokl. Az osztdssal szaporod
trophozoitok egy rsze cystv alakul s a szklettel tvozik. Egyesekben a behatolst kveten extraintestinalis
sztterjeds kvetkezik be (peritoneum, mj stb.). Trpuson, szubtrpusi orszgokban akvirlt E. histolytica
sokkal nagyobb invazvitssal br, mint a hazai amoebk.
Az amoebiasis kezelsi stratgijt az 57.1. tblzat foglalja ssze.
13.1. tblzat - 57.1. tblzat Az amoebiasis kezelsi stratgija

Krokoz
Megbetegeds slyossga Els vlaszts
Alternatva
Entamoeba
tnetmentes
paromomycin
histolytica
fertzs
iodoquinol
felntt: 3 650 mg per os, felntt:

2535
20 napig
mg/ttkg/nap, per os, 3
dzisban,
7
napig
gyermek:
3040 gyermek:
2535
1010
XIII. Parazitk okozta fertzsek

terpija
mg/ttkg/nap, per os (max. mg/ttkg/nap per os,
2 g), 3 dzisban, 20 napig dzisban, 7 napig vagy
diloxanid furoat
felntt: 3 500 mg, per
os,
10 napig
gyermek: 20 mg/ttkg/nap,
per os, 3 dzisban, 10
napig
enyhe s kzepesen
kezdeti terpia
kezdeti terpia
slyos amoebs colitis
metronidazol
tinidazol
felntt: 3 500750 mg, felntt: 1 2 g,

per os, 710 napig
gyermek:
3550 per os, 5 napig
mg/ttkg/nap, per os, 3
gyermek: > 3 v, 50
dzisban, 710 napig
mg/ttkg/nap,
folytats
egy dzis (max. 2 g),
iodoquinol
per os, 3 napig
felntt: 3 650 mg per os,
folytats
20 napig
gyermek:
3040 paromomycin
mg/ttkg/nap per os (max. 2
felntt:
g), 3 dzisban, 20 napig
mg/ttkg/nap,
2535
per os, 3 dzisban, 7 napig

gyermek:
mg/ttkg/nap
2535

slyos amoebs colitis,
kezdeti terpia
kezdeti terpia
extraintestinalis
amoebiasis
metronidazol
tinidazol
felntt: 3750 mg,
felntt: 1 2 g, per os, 5

napig
per os, 710 napig

gyermek:
mg/ttkg/nap,
gyermek: > 3 v, 50
3550 mg/ttkg/nap,
egy dzis (max. 2 g),

per os, 3 dzisban, 710
napig
per os, 3 napig
folytats
folytats
iodoquinol
paromomycin
felntt: 3650 mg per os, felntt:
1011
2535

terpija
20 napig
gyermek:
mg/ttkg/nap,
mg/ttkg/nap,
3040 per os, 3 dzisban, 7 napig
per os (max. 2 g),
gyermek:
mg/ttkg/nap
2535
3 dzisban, 20 napig
1.1.1. Antiamoebs ksztmnyek

1.1.1.1. Diloxanid furoat
Az llatksrletek azt mutattk, hogy mr igen kis koncentrciban (0,010,1 mg/l) is hatsos antiamoebs
gygyszer. A blben szterz enzimek hatsra hidrolizldik s a diloxanid felszvdik. Tbb mint 90%-a a
vizelettel tvozik a szervezetbl. Hatsmechanizmusa nem ismert. Igen enyhe gastrointestinalis tneteket s
panaszokat okozhat.
1.1.1.2. Iodoquinol
Intraluminalis antiamoebs ksztmny. Hatsmechanizmusa nem tisztzott. Rosszul szvdik fel, szmos
mellkhats elfordulhat (pl. hnyinger, hnys, fejfjs, lz, viszkets, dermatitis stb.), de tkezs kzbeni
bevtele cskkenti a fellp kellemetlen mellkhatsokat.
1.1.1.3. Nitroimidazolok
A mindennapos gyakorlatban a metronidazolt s a tinidazolt hasznljk. Hatsmdjuk lnyege, hogy
nitrocsoportjukat az anaerob baktriumok s az rzkeny protozoonok kmiailag redukljk. A reaktv
metabolitok a felelsek az antimikrobs aktivitsrt.
Klinikai hasznlatuk terlete:
Amoebiasis (E. histolyca fertzs); hatkony intestinalis s extraintestinalis formknl is.
Giardiasisban (Giardia lamblia fertzs)kisebb dzis elegend, mint amoebiasisnl).
Trichomoniasis (Trichomonas vaginalis fertzs).
Rszletes ismertetsk az Antimikrobs kemoterpia rszben, a Baktriumellenes szerek cm fejezetben
tallhat.
1.1.1.4. Paromomycin
Az aminoglikozidok csoportjba tartoz antibiotikum. Az egysejt llnyekben a fehrjeszintzis gtlsval
fejti ki hatst. Felszvdsa igen rossz, legnagyobb intestinalis koncentrcija a vastagblben mrhet.
1.2. Giardiasis
A Gardia lamblinak kt letciklusa van, trophozoit s cysta. A cysta miutn bekerl a gyomor-bl traktusba
excystldik, s minden egyes cystbl kt trophozoit (vegetatv alak) keletkezik. A trophozoit ketthasadssal
multiplikldik. A trophozoitok a duodenum s a fels jejunum nylkahrtyjn tapadnak meg. Egy rszk az
ileumban encystldik, s a kialakul kls burok teszi lehetv azt, hogy a klvilgba kerl cysta ellenllv
vljon.
A tnetekkel jr giardiasis inkubcija ltalban 1-2 ht, de 1 naptl 45 napig terjedhet. A Giardia lamblival
trtn fertzds az esetek kzel 60%-ban nem jr tnetekkel. Amennyiben a giardiasis tnetekkel jr, a
kvetkezk a jellemzk: hg vizes, bzs, hasmenses szklet (a szkletben vr nem tallhat, zsrtartalma
fokozott); hasfjs; flatulentia; puffadtsg; hnyinger. A lz nem jellemz, s ha elfordul, akkor is csak a
betegsg kezdetn. A giardiasis elhzdan is okozhat panaszokat s tneteket. Ez akkor kvetkezik be
leginkbb, ha a beteg adekvt kezelst nem kapott. Ezzel szemben fontos az is, hogy a giardiasis spontn is
meggygyulhat. Az idlt fertzst tvgytalansg, gyengesg, jelents testslycskkens, malabsorptio ksrheti
a gastrointestinalis tnetekkel s panaszokkal egytt.
1012

terpija
A giardiasis kezelsi stratgijt az 57.2. tblzat foglalja ssze.
13.2. tblzat - 57.2. tblzat A giardiasis kezelsi stratgija

Krokoz
Els vlaszts
Alternatva
Giardia lamblia
metronidazol
paromomycin
felntt: 3 250 mg, per os, 57 felntt: 2535 mg/ttkg/nap, per os,
napig
3 dzisban, 510 napig
gyermek: 15 mg/ttkg/nap, per os,
gyermek: 2535 mg/ttkg/nap per os,
3 dzisban, 57 napig
3 dzisban, 510 napig
vagy
vagy
tinidazol
furazolidon
felntt: 1 2 g, per os gyermek: 50
mg/ttkg/nap, egy dzis (max. 2 g), felntt: 4 100 mg, per os, 710
napig gyermek: 6 mg/ttkg/nap, 4
per os
dzis ban, per os, 710 napig
vagy
vagy
nitazoxanid
quinacrin
felntt: 2 500 mg, per os, 3 napig
gyermek: 13 v 2 100 mg, per felntt: 3 100 mg, per os, 5 napig
os, 3 napig 411 v 2 200 mg, per
os, 3 napig 1218 v, 2500 mg, gyermek: 2 mg/ttkg/nap, per os,
per os, 3 napig
3 dzisban, 5 napig (max. 300
mg/nap)
Trichomonas
metronidazol
tinidazol
fertzs
a fenti adagolsban
a fenti adagolsban
1.2.1. Giardiasisellenes ksztmnyek

1.2.1.1. Furazolidon
A tbbi nitrofuranhoz hasonlan a mikroba DNS-struktrjt krostja. A gyomor-bl traktusbl jl felszvdik.
Metabolizldik, s fleg metabolit formjban tallhat meg a vizeletben. Gyakran okoz hnyingert, hnyst,
hasmenst s lzat. Szoptat anyknak s jszltteknek nem adhat (haemolyticus anaemia veszlye).
1.2.1.2. Nitazoxanid
Szles spektrum antiprotozoon s fregellenes szer. Pontos hatsmechanizmusa nem ismert. Nagyon kevs
mellkhatssal rendelkezik.
1.2.1.3. Nitroimidazolok
Lsd elbb, az amoebiasis kezelsnl.
1.2.1.4. Paromomycin
Lsd elbb, az amoebiasis kezelsnl.
1.2.1.5. Quinacrin
1013

terpija
Szles spektrum antiprotozoon-aktivitssal rendelkez gygyszer. Jl szvdik fel, felezsi ideje a plazmban
hossz (5 nap), kb. 85%-ban ktdik albuminhoz. A napi dzis 10%-a rl a vizelettel. Fleg gyermekekben
okoz sok kellemetlen mellkhatst (szdls, fejfjs, gastrointestinalis diszkomfort). Ma mr egyre kevsb
hasznljk, de giardiasisban elnyben rszestik, ha a nitroimidazolokkal nem lehet gygyulst elrni.
1.3. Trichomoniasis
A Trichomonas vaginalis nkben vaginitist, ritkn frfiakban urethritist okoz. A szexulis ton terjed betegsg
jelents populcit rint- vilgszerte mintegy 200 milli fertzttrl tudnak, s csak az USA-ban vi 3 milli n
fertzdik meg. A Trichomonas-fertzs fokozott rizikt jelent az AIDS-re. A vlasztand gygyszer
metronidazol vagy tinidazol. (Lsd elbb, az amoebiasis kezelsnl, nitroimidazolok.)
1.4. Leishmaniasis
A leishmaniasis krnikus betegsg, amelyet a Leishmania genus klnbz speciesei okoznak. A leishmanik
obligt intracellulris protozoonok, s hrom, egymstl jl elklnthet krkpet okoznak: cutan, mucocutan
s visceralis leishmaniasist.
A cutan leishmaniasis krokozi: Leishmania (L.) major, L. tropica, L. aethiopica, L. infantis. A fertzdst
kveten tlagban 6 ht utn elszr kis viszket papula lesz, majd felhnyt szl fekly alakul ki (esetleg a
feklyek tbbszrsek is lehetnek). A fekly spontn igen lassan gygyul, apr heggel. A cutan leishmaniasis
legtbbszr specifikus kezelst nem ignyel. HIV-pozitv egynekben tmehet disszeminlt formba.
A mucocutan leishmaniasist a L. brasiliensis okozza. Kezdetben a brn lthat elvltozsok hasonltanak a
cutan formhoz, de annl nagyobbak, a brbl jobban kiemelkednek, s a feklyek kiterjedtebbek lehetnek.
Ksbb a folyamat tovaterjed a nyirokutak, nyirokcsomk mentn a legklnbzbb nylkahrtykra, s ott
hasonl slyos elvltozsokat hoz ltre. A mucocutan leishmaniasist szisztmsan kell kezelni, t vegyrtk
antimonvegyletek jelentik a legels vlasztst.
A visceralis leishmaniasis (kala azar) krokozja Afrikban s Indiban a L. donovani, a fldkzi-tengeri
orszgokban a L. infantis, Kzp- s Dl-Amerikban a L. chagasi. A megbetegeds hossz heteket kvet
inkubci utn, nagyon gyakran fokozatosan alakul ki, de elfordul hirtelen kezdet is. Jellemz tnetek: lz,
jelents testslycskkens, hepatomegalia, igen kifejezett splenomegalia, pancytopenia. t vegyrtk
antimonvegyletek s liposomalis amphotericin B kpezi a bzisterpit. jabban sikerrel alkalmazzk a
miltefosint elsknt alkalmazott antileishmania-kezelsknt.
1.4.1. A leishmaniasis kezelsben alkalmazott szerek

1.4.1.1. Amphotericin B, amphotericin B lipidformultum
Eredetileg onkolgiai gygyszer volt. Antifunglis hatst is hasznostjk. Jelenleg j eredmnyekkel hasznljk
Indiban a kala-azar gygytsban.A liposomalis forma kitn hatkonysg, de drga, a nem liposomalis
forma is hatkony. Indiban szles krben hasznljk. Elssorban visceralis leishmaniasisban hasznlatos. A
protozoon letciklusba egyrszta sejt szignalizcijnak gtlsval, msrszt a membrnszintzis
megakadlyozsval szl bele.
1.4.1.2. Miltefosin
Ez az alkilfoszfokolin-analg per os adhat a visceralis formban. Terhessgben adsa kontraindiklt.
1.4.1.3. t vegyrtk antimon ksztmnyek
A pentavalens antimonksztmnyek kzl a sodium stibogluconat s a meglumin antimoniat hasznlatos a
klnbz leishmaniasisok kezelsre. A glikolzisben szerepet jtsz enzimek mkdst gtoljk a
Leishmaniban, s emiatt romlik energiaelltsuk, s egy id utn elpusztulnak. Legtbbszr intravnsan
alkalmazzk ket, 20 mg/ttkg/nap dzisban, 2028 napig. Csak enyhe mellkhatsuk van (hnyinger, hnys,
izomfjdalom, zleti rzkenysg, gyengesg). Az utbbi vekben megjelentek az t vegyrtk
ksztmnyekkel szembeni primer s szekunder rezisztencival br leishmanik.
1.4.1.4. Pentamidin
1014

terpija
A pentamidin isethionat aroms diamidinksztmny. Hatsmechanizmusa nem teljesen tisztzott. Valsznleg
bntja a dihidrofolt-reduktz enzimet, s beleavatkozik a protozoon aerob glikolzis folyamatba. Kimutattk
DNS-, RNS krost s fehrjeszintzist gtl hatst is. Mivel rosszul szvdik fel, parenteralisan kell adni,
dzisa 24 mg/ttkg naponta vagy msodnaponta. sszesen 15 dzis a teljes terpia. Okozhat loklis
mellkhatst, de elg komoly szisztmsat is (leukopenia, thrombocytopenia, elektrolitzavarok, arrhythmik,
pancreatitis, mj- s vesemkdsi zavarok, hyper- s hypoglykaemia, StevensJohnson-szindrma,
hallucincik, grcsk). A sok s slyos mellkhats miatt tartalk gygyszer egyb kezelsre refrakter
esetekben.
1.5. Malria
Emberben a Plasmodium genus 4 speciese (P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae) okoz malrit.
jabban, Dlkelet zsiban, elfordultak olyan hallos kimenetel esetek, amelyekben a majmokban betegsget
okoz P. knowlesi volt az etiolgiai gens.
Valamennyi species a megfertztt Anopheles nstnysznyog cspse rvn kerl be az emberi szervezetbe (az
egyb utak transzfzi, transzplantci, iv. kbtszer-lvezet, congenitalis tads anyrl magzatra
rendkvl ritkk). A malria-krokoz letciklust s az antimalris szerek lehetsges tmadspontjait mutatja
az 57.1 bra. Azok a szerek, amelyek eliminljk a Plasmodium fejld mjformit a szveti schizontocidok,
amelyek az erythrocytafzisra hatnak a vr schizontocidok, azok pedig, amelyek a szexulis fzisban
puszttanak, meggtoljk a sznyog fertzdst a gametocidok.
1015

terpija
57.1. bra. A malria-Plasmodium letciklusa
Az inkubci hossza legtbb esetben 730 nap (a rvidebb jellemz a P. falciparum malrira, a hosszabb a P.
ovale malrira). Hangslyozni kell azt, hogy ha a beteg malriaprofilaxisban rszeslt, az inkubci hoszszabb
is lehet (jellemzen P. vivax s P. ovale malriban).
Malria gyanjnak mindig fel kell vetdnie, ha endmis terletrl hazatrben lzas llapot lp fel. Ez azrt is
nagyon fontos, mert a kezdeti tnetek s a fiziklis vizsglattal tallhat eltrsek nem specifikusak (lz,
hidegrzs, izzads, fejfjs, izomfjdalom, hnyinger, hnys) s vrusfertzsre emlkeztetnek. A slyos
esetekben leggyakrabban P. falciparum fertzsben nhny nap mlva hemodinamikai instabilits, jelents
anaemia, haemolysis, tdoedema, tudatzavar, vese- s mjmkdsi elgtelensg alakulhat ki. vente kb. 1
milli ember hal meg a vilgon malria miatt. A nem P. falciparum infekcikltalban nem okoznak ilyen
slyos malrit.
1.5.1. A malria kezelse, ltalnos megfontolsok

A kezels megvlasztsban 3 tnyezt kell figyelembe venni. Ezek a kvetkezk:
Melyik Plasmodium species vagy speciesek a krokozk.
A beteg klinikai llapota.
Az elmlt idben, a megbetegeds akvirlsnak helysznn, hogyan alakult a krokoz antimalris
gygyszerek irnti rzkenysge.
A nem kompliklt malrira jellemznek tartjk, a tnetek s panaszok mellett, hogy nem alakul ki az
letfontossg szervekben mkdsi zavar, a parasitaemia nem haladja meg az 5%-ot, s a legtbb beteg
kezelhet per os adhat gygyszerekkel. Amennyiben biztosra vehet a plasmodiumok chloroquinrzkenysge
az adott terleten, a chloroquin vlaszthat gygyszer. Brmilyen bizonytalansg esetn ms a stratgia, ill.
individualizlni kell a chloroquinrezisztens P. falciparum malriakezelsi ajnlst. A kvetkez lehetsgek
vannak: artemisininderivtumok kombincija, atovaquon-proguanil, mefloquin (kombinlva artesunattal vagy
doxycyclinnel) s kinin alapak (kombinlva doxycyclinnel vagy clindamycinnel). Az Egszsggyi
Vilgszervezet (WHO) a terhesek kezelsre az els trimeszterben kinint s clindamycint, a msodikharmadikban pedig artesunat s clindamycin, ill. kinin s clindamycin kezelst ajnl.
A malria akut, slyos formjt jellemzi az 5%-ot meghalad parasitaemia s/vagy az egyes szervek slyos
mkdsi zavara/elgtelensge (tudatzavar grcskkel vagy a nlkl, lgzsi elgtelensg ARDS, keringsi
elgtelensg, vese- s mjmkdsi zavarok, diffz intravascularis coagulatio, slyos anaemia, hypoglykaemia).
A slyos malria kezelsre 2 parenteralisan adhat antimalris gygyszercsoport ll rendelkezsre: cinchona
alkaloidk (kinin s kinidin 7 nap) s az artemisinin derivtumok (artesunat, artemether, artemotil 3 nap).
Terhesek kezelsre az els trimeszterben artesunatot, a msodik-harmadikban kinint javasolnak.
A malria kezelsben s megelzsben hasznlt gygyszereket az 57.3. tblzat foglalja ssze, az 57.4.
tblzat pedig a betegsg kezelsben s megelzsben hasznlt gygyszerek mellkhatsait.
13.3. tblzat - 57.3. tblzat Anti malris gygyszerek Gygyszer

Gygyszer
Indikci
nem kompliklt malria kompliklt malria
profilaxis
profilaxis
chloroquin
amodiaquin
kinin
1016

terpija
kinidin
mefloquin
halofantrin
sulfadoxin-pyrimethamin
atovaquon-proguanil
artemether-lumefantrin
clindamycin*
tetracyclin, doxycyclin*
primaquin**
+
(?)
Malria kezelsre kombincis terpiban hasznljk, a doxycyclin nmagban prevencis gygyszer.
P. vivax s P. ovale malriban az akut fzisban adsuk ktelez, a mjban tallhat plasmodiumokat
eliminlja.
**
13.4. tblzat - 57.4. tblzat Az antimalris ksztmnyek mellkhatsai s adsuk

kontraindikcija
Gygyszer
Mellkhats
Kontraindikci
chloroquin
gastrointestinalis
epilepszia
Slyos mellkhats
diszkomfortrzs,
viszkets, szdls
sulfadoxin-
terhessg, vesebetegsg
szindrma
pyrimethamin
kinin
mefloquin
StevensJohnson-
flzgs, szdls,
G6PD hiny, terhessg,
haemolyticus anaemia,
fejfjs, lz, syncope,
neuritis optici, flzgs,
coma, lgzslells,
delirium, hnyinger
thrombocytopenia,
purpura
veseelgtelensg
hnys,
lmatlansg,
fejfjs, psychosis (depresszi,
psychosis
schizophrenia),
zavaros lmok,
irregulris szvmkds
nyugtalansg, szdls
atovaquon-
gastrointestinalis
proguanil
diszkomfortrzs,
stomatitis
< 11 kg
terhessg,
gyermekek, nem ismert
szoptats, vesekrosods
1017

terpija
szdls, palpitatio
terhessg, slyos malria
hallscskkens
artesunat-
hnys, hasmens,
psychosis (depresszi,
nem ismert
mefloquin
anorexia
schizophrenia),
artemetherlumefantrin
irregularis szvmkds
halofantrin
gastrointestinalis
ingerletvezetsi zavar,
diszkomfortrzs,
terhessg, szoptats,
QT-szakasz-megnyls
csecsemkor,
szvmeglls
mefloquin hasznlata
primaquin
gastrointestinalis
terhessg, G6PD-hiny,
diszkomfortrzs,
szoptats
haemolyticus anaemia
methaemoglobinaemia
1.5.2. A malria kezelsben s megelzsben leggyakrabban hasznlt

gygyszerek
1.5.2.1. Amodiaquin
A 4-aminokinolinok csoportjba tartozik, s hatsmdja megegyezik a chloroquinval. Szmos
chloroquinrezisztens P. falciparum rzkeny amodiaquinra, de a rezisztencia vele szemben fokozdik. Jelenleg,
az artesunatamodiaquin kombincit hasznljk (4/10 mg/ttkg/nap, 3 napig).
1.5.2.2. Artemisinin s szrmazkai, kombincii
Az artemisinint, amely szeszkviterpn-lakton-peroxidz, a Knban honos Artemisia annua levelbl vonjk ki.
Az artemisinin a tradicionlis knai medicinban mr vszzadok ta alkalmazott gygyszer. Ngy derivtumt
hasznljk szles krben: arthemeter, artemotil, artesunat s dihydroartemisinin. Az sszes antimalris hatssal
rendelkez gygyszer kzl ezek a derivtumok hatnak a leggyorsabban.
Ltezik oralis s parenteralis kiszerels is. Per os felszvdsuk rendkvl gyors, s hasonlan gyorsan tvoznak
a szervezetbl. Ezrt profilaxisra sohasem hasznltk ket. Az arthemeter, az artemotil, az artesunat a
felszvds utn aktv metabolitt hidrolzldik (dihydroartemisinin), amelynek felezsi ideje rvid (45 perc).
Gyorsan hat vr schizontocidok. Hatsmechanizmusuk nem teljesen tisztzott. Egyes vizsglatok azt mutattk,
hogy szabad gykknt viselkednek s a krokoz vasnak felhasznlsval membrn- s fehrjedestrukcit
okoznak a plasmodiumokban.
Mellkhatsuk alig van. Az eddigi tapasztalatok akut, slyos falciparum-malriban azt mutattk, hogy az
artemisininderivtumokkal vgzett terpit a betegek sokkal jobban trtk, mint akr a kininnel, akr a
mefloquinnel val kezelst.
Kombincii lumefantrinnal s mefloquinnel ismeretesek. Endmis terleteken a nem kompliklt malria
kezelsben hasznljk ket.
1.5.2.3. Atovaquon/proguanil
Az atovaquonersen lipofil ubiquinonanalg. A fogkony malriaparazitk mitokondriumainak szmos
funkcijt gtolja pl. az ATP- s a pririmidinbioszintzist, valamint a citokrm bc1 komplex szelektv gtlsn
1018

terpija
keresztl megakadlyozza az elektrontranszportot, s a mitokondriummembrn kollapszust okozza. Szveti s
vr schizontocid.
Aproguanil(chloroguanid) biguanidszrmazk. Antimalris hatsmdjnak lnyege, hogy aktv metabolitja
(cycloguanil, egy ciklikus triazinmetabolit) szelektven gtolja a P. falciparum bifunkcionlis dihidrofolsavreduktz timidilt-szintetzt, ezzel meggtolja a DNS-szintzist s depletlja a foltkofaktorokat.
Ma az atovaquonproguanil(Malaron tbl.)kombincit tartjk a legjobb antimalris profilaktikumnak azokon a
terleteken, amelyeken a chloroquinrezisztens P. falciparum endmis. A proguanilatovaquon szinergizmust a
proguanil mint biguanid, az atovaquon membrnkollapszust okoz hatsnak potencirozsval magyarzzk.
Terpira artesunattal kiegsztve hasznljk, egyes orszgokban s klnsen terhesekben, igen j kezelsi
eredmnyekrl szmoltak be.
Megelzsknt az atovaquonproguanil kombinci szedst (250 mg/100 mg) 1-2 nappal az endmis terletre
rkezs eltt kell elkezdeni (elnys tkezssel egytt bevenni), 1 tabletta a napi dzis, s az adott orszg(ok)bl
val elutazstl szmtott 7 napig kell a profilaxist folytatni.
1.5.2.4. Chloroquin
A chloroquin a 4-aminokinolinok legismertebb tagja. Az irnta rzkeny vrsvrtestekben jelen lv
Plasmodium speciesekre hat. Korbban mind terpira, mind megelzsre szles krben hasznltk, de ma mr
alkalmazsa a vele szemben rezisztens P. falciparum megjelense miatt vilgszerte nagymrtkben httrbe
szorult. Ugyanakkor a chloroquinterpia ma is hatsos P. vivax, P. ovale s P. malaria fertzsekben
(terheseknek is adhat).
Hatsmechanizmus. A parazitban a gazdaszervezet hemoglobinjnak emsztse sorn nagy reaktivits
anyagok szabad gykk s hem keletkeznek. A hem a hem-polimerz hatsra oldhatatlan, inaktv
hemozoinn alakul. A chloroquin s az egyb aminokinolinok a hemhez ktdve meggtoljk annak
hemozoinn talakulst s inaktivldst. gy a parazita a membrn oxidatv krosodsa kvetkeztben
elpusztul.
Az intravns ksztmnyt alig alkalmazzk, az oralis formula gyorsan felszvdik. Metabolizcija is gyorsan
s jelents mrtkben megtrtnik, aktv monodezetilderivtum alakul ki. Mivel a felezsi ideje hossz (kb. 4
nap), profilaxisknt elg hetente 1 alkalommal adni. A vrfehrjkhez 50%-ban ktdik, s szintn 50%-ban a
vesn keresztl tvozik a szervezetbl.
Az erythrocytafzisra hat, vr schizontocid. Hatsmechanizmusa: a DNS- s RNS-szintzis gtlsa a
plasmodiumokban.
1.5.2.5. Halofantrin
Ez a 9-fenantrn-metanol antimalris gygyszer hatsos chloroquinrzkeny s szmos chloroquinrezisztens a
P. falciparum, valamint a P. vivax speciesszel szemben. Br sokan hatsosabbnak talltk a slyos esetek
kezelsben, mint akr a kinint, akr a mefloquint, nem egyszer hallhoz vezet mellkhatsai miatt
(arrhythmik, ingerletvezetsi zavarok) alig hasznljk, s lehetleg ms szerrel helyettestik.
Csak az oralis halofantrin van forgalomban (dzisa: 8 mg/ttkg/nap, 3 dzisban). Zsros tkezssel val bevtele
a relatve rossz felszvdst javtja. Az egsz szervezetben jl oszlik el, biotranszformcija a mjban megy
vgbe. A plazmban lipoproteinekhez ktdik. Felezsi ideje egszsgesekben 13 nap, malriban 4 nap. A
biolgiailag aktv metabolitja a desbutyl halofantrin.
1.5.2.6. Kinin s kinidin
A kinin cinchona-alkaloid s a legrgebben ismert, valamint hasznlt antimalris szer. (Rszletesen lsd az
Antiaritmis szerek cm fejezetet). A dl-amerikai indinok vszzadok ta hasznltk lzas betegsgek
gygytsra. A kinin mind a 4 Plasmodium species ellen hatsos gygyszer. Annak idejn, a chloroquin
megjelensvel a kininterpia httrbe szorult, de a gyorsan szaporod chloroquinrezisztens P. falciparum
egyedek miatt egyre gyakrabban vlasztjk els kezelsknt.
A kinin-szulft kpezi az oralis terpit. Gyorsan felszvdik, s 13 ra alatt maximlis szrumszintet r el. A
javasolt dzis 10 mg/ttkg, s ezt kveten a legnagyobb szrumkoncentrci 717 g/ml. A parenteralis kinin
dihidroklorid formjban kerlt trzsknyvezsre (szmos orszgban csak a kinidint hasznljk!). A mjban
1019

terpija
metabolizldik, s a vizeletben rl, fleg metabolit formjban (20% vltozatlanul). Fontos annak ismerete,
hogy a kinin felezsi ideje kb. 50%-kal megnylik malriban. A vrben elrhet szint monitorizlsa
elengedhetetlen slyos vese- s mjmkdsi zavarban (dzisredukci szksgessge).
Igen hatkony vr schizontocid, a mjfzisban lv parazitra nem hat. Hatsmechanizmusa nem egyrtelmen
tisztzott. Tbb ponton hat: a DNS felptsnek akadlyozsa, enzimek bntsa, membrnok mkdsnek
krostsa, a plasmodiumok hemoglobint tartalmaz emsztveziculinak befolysolsa.
Amennyiben a plazmban a kinin koncentrcija meghaladja a 10 g/ml-t, sok s nem egyszer slyos
mellkhatsra lehet szmtani.
1.5.2.7. Mefloquin
A mefloquin fluort tartalmaz 4-kinolin-metanol szrmazk. Hossz veken keresztl a mefloquin volt az els
megelzsknt vlasztand antimalris hatssal rendelkez gygyszer mindazon utaz szmra, aki olyan
orszgokba utazott, ahol a chloroquinrezisztens P. falciparum endmis volt. Klnsen nagy elny volt az,
hogy hetente egy alkalommal bevett 250 mg mefloquin hatsos vdelmet jelentett. Jelents vr schizontocid.
Fleg a neuropszichitriai mellkhatsok miatt az utbbi idben egyre ritkbban ajnljk megelzsre.
Artesunattal kombinlva jabban hasznljk a nem kompliklt malria terpijban (3 nap).
Csak az oralis mefloquin forma van forgalomban, amely lassan s nem tkletesen szvdik fel. A
vrfehrjkhez 99%-ban ktdik s a felezsi ideje a plazmban hossz (tlagban 14 nap). A felszvdott
mefloquin majdnem teljes mrtkben metabolizldik, s az epvel rl a blbe.
1.5.2.8. Primaquin
A primaqin 8-aminokinolin-szrmazk. Az egyetlen antimalris gygyszer, amelynek hatsa van a mjban
megteleped plasmodiumokra (P. vivax, P. ovale) , szveti schizontocid. Az emltett tbbi ksztmny csak a
vrsvrtestekben jelen lv plasmodiumokkal szemben aktv.
Az oralisan adhat primaquin jl szvdik fel. A metabolizci a mjban megy vgbe. Felezsi ideje a
plazmban 8 ra.
Hatsmechanizmusa nem teljesen tisztzott. Annyi biztos, hogy befolysolja a mitokondriumban mkd
elektrontranszportlncot s a pirimidinszintzist.
A P. vivax sa P. ovale malriban a radiklis kezelst chloroquinnal kombinciban vgzik. A per os
felnttdzis 15 mg/nap, 14 napig.
1.6. Trypanosomiasis
Kt egymstl jl elklnthet formja van: az afrikai s az amerikai trypanosomiasis.
1.6.1. Afrikai trypanosomiasis

E betegsget hvjk lomkrnak. Krokozja a Trypanosoma brucei, s a betegsg tvitelben a cecelgynek
van szerepe. A megbetegeds egyik formja Kelet-Afrikban honos, s ezt a tpust a T. brucei rhodesiense
okozza. Nyugat- s Kzp-Afrikban szedi ldozatait a msik lomkrbetegsg, de az etiolgiai gens itt mr
ms, a T. brucei gambiense.
Mindkt formra jellemz az n. korai fzis, amikor a protozoonok a vrben s a nyirokcsomkban tallhatk,
s a ksi fzis, amikor a kzponti idegrendszer rintett. T. brucei gambiense trypanosomiasisban a betegsg
progresszija ltalban lass s elhzd. Ugyanakkor T. brucei rhodesiense trypanosomiasisban a korai s a
ksi fzis rendkvl kzel van egymshoz, akr nhny ht alatt is jelentkezhet a kzponti idegrendszer
rintettsge.
Az afrikai trypanosomiasis kezelsi stratgijt az 57.5. tblzat tartalmazza.
13.5. tblzat - 57.5. tblzat Az afrikai trypanosomiasis kezelsi stratgija
1020

terpija
Krokoz
Trypanosoma
korai infekci
Els vlaszts
brucei
Alternatva
gambiense pentamidin
suramin
Trypanosoma brucei gambiense eflornithin

ksi
infekci,
kzponti
idegrendszeri rintettsggel
melarsoprol
+
prednisolon
Trypanosoma
rhodesiensekorai infekci
brucei suramin
Trypanosoma brucei rhodesiense melarsoprol

ksi
infekci,
kzponti
idegrendszeri rintettsggel
Megjegyzs: A rendelkezsre ll gygyszereknek sok s slyos mellkhatsuk van. A kzponti idegrendszeri
rintettsggel is rendelkez betegek 3-5%-a a terpia sorn fellp mellkhatsok miatt hal meg.
1.6.2. Az afrikai trypanosomiasis kezelsben alkalmazott szerek

1.6.2.1. Eflornithin
Az eflornithin ornitinanalg s a protozoon nvekedst krostja az ltal, hogy az ornitin-dekarboxilz enzimet
irreverzibilisen bntja. Jl penetrl a liquortrbe, vrfehrjkhez alig ktdik.A T. brucei rhodesiense
termszetes rezisztencival rendelkezik eflornithinnel szemben. Szinte mindig iv. adjk, mert az oralis forma
slyos, ozmotikus tpus hasmenst okozhat. Szmos slyos mellkhatsa van (akr a betegek 40%-ban is
jelentkezhet): hnyinger, hnys, zleti fjdalom, szdls, hallscskkens, kitsek, grcsk,
csontvelrtalom.
1.6.2.2. Melarsoprol
A melarsoprol trivalens arznvegylet. Mind a protozoonban, mind az emberben szmos enzim mkdst
gtolja. A trypanosomkban az esszencilis tiolcsoportokhoz kapcsoldik, s gy lehetetlenn vlik a protozoon
multiplikcija. Lass infziban adagoljk. rdekes, hogy a beadott mennyisg kevesebb mint 1%-a jut be a
kzponti idegrendszerbe, de ennek a mennyisgnek is kivl antiprotozoonhatsa van a ksi stdiumban.
Mellkhatsai a kvetkezk: hnys, hasi fjdalom, hepatotoxicits, perifris neuropathia, paraplegia,
arrhythmia, albuminuria, encephalopathia. A hallos kimenetel encephalopathik szma cskkenthet
szteroidok egyidej adsval. Az elmlt vekben a melarsoprolrezisztencia megjelent s egyre nvekszik.
1.6.2.3. Pentamidin
A pentamidin aroms diamidin, szmos protozoon ellen hatsos. Hatsa meglehetsen szelektv, mert pl. hat a
T. brucei gambiense ellen, de nem hat a T. brucei rhodesiense ellen. Az antimonrezisztens Leishmaniafertzsekben is hatkony, fungicid hatsa is van.
1.6.2.4. Suramin
A suramin az urea naftilamin-poliszulft-derivtuma. A korai fertzs gygyszere, mert a liquorba gyakorlatilag
nem jut be. Intravnsan alkalmazzk, felezsi ideje rendkvl hossz (4454 nap), ersen ktdik a
vrfehrjkhez. Hatsmechanizmusa nem teljesen ismert. Annyit biztosan tudunk, hogy gtolja a protozoonban
a DNS metabolizmusban mkd enzimeket, s a fehrjeszintzist is akadlyozza. Nagyon fontos, hogy az els
dzis adsa eltt, tesztelsknt 200 mg-ot kell adni iv., mert az els adag 1:20 000 esetben anaphylaxis shockot
okozhat. Mellkhatsai: vesekrosts, dermatitis, idegrendszeri tnetek s panaszok, pancytopenia.
Amerikai trypanosomiasis
1021

terpija
A megbetegeds msik elnevezse Chagas-betegsg, s a krokoz a T. cruzi. A legjabb statisztikai adatok azt
mutatjk, hogy az amerikai trypanosomiasis Mexikban, valamint mg nhny kzp- s dl-amerikai
orszgban endmis (7,6 millira becslik a megbetegedettek szmt).
710 napos inkubci utn kezddik az akut fzis. Az akut szak nhny hnap alatt az esetek 95%-ban
spontn megsznhet, s a beteg meggygyul. A nem gygyul esetek egy rszben csak szerolgiai pozitivits
tapasztalhat s a betegek tnetmentesek, msokban kialakul a tnetekkel, panaszokkal jr krnikus forma. A
krnikus megbetegeds ez utbbi megnyilvnulsa a szvet s a gyomor-bl rendszert rinti, s vtizedekig
eltarthat.
1.6.3. Az amerikai trypanosomiasis kezelsben alkalmazott szerek

1.6.3.1. Nifurtimox
A nifurtimox szintetikus nitrofurnksztmny, amely elssorban az akut szakban hatsos. Metabolizcija
sorn kmiailag reaktv gykk kpzdnek, s ezeknek a hatsra a protozoonban keletkez toxikus oxign
anyagok (pl. hidrogn-peroxid) tnkreteszik a membrnokat, krostjk a DNS-t, s tbb enzim mkdst
befolysoljk. Annak ellenre, hogy a felszvdsa arnylag rossz, mgis az oralis formt hasznljk (810
mg/ttkg/nap, 3-4 dzisban, 90120 napig). Mellkhatsai: anorexia, hnyinger, kits, fejfjs, alvszavar,
perifris neuropathia, myalgia. Nha slyos psychosis s grcsk is fellphetnek.
1.6.3.2. Benznidazol
A benznidazol nitroimidazolderivtum. Az eddig vizsglatok azt mutattk, hogy a krnikus betegek 2/3-a
idejben elkezdett benznidazolterpival meggygythat. A T. cruzei fehrjinek szintzist s az RNS
felptst akadlyozza. Oralisan alkalmazzk (57 mg/ttkg/nap, 2 dzisban, 3090 napig). Mellkhatsok (akr
a betegek 40%-ban is elfordulhatnak): hnyinger, hasi fjdalom, perifris neuropathia, kits, viszkets,
psychosis, csontvelrtalom.
Irodalom
Croft , S. L.: Antiprotozoal agents. In: Finch, R. G., Greenwood, D., Norrby, S. R., Whitley, R. J. (eds):
Antibiotic and Chemotherapy. 8th ed. p. 452. Churchill Livingstone, Edinburgh, 2003.
Brunton, L. L., Lazo, J. S., Parker, K. L.(eds). Goodman et Gilmans The pharmacological basis of therapeutics.
11th ed. McGraw-Hill, New York, 2006.
Herndi F.: In: Gyires K., Frst, Zs. (szerk.): Farmakolgia. Medicina Knyvkiad, Budapest, 2007.
Pearson, R. D.: Agents active against parasites and Pneumocystis. In: Mandell, G. L., Bennett, J. E., Dolin, R.
(eds): Principles and Practice of Infectious Diseases. 6th ed. p. 568. Elsevier, Philadelphia, 2005.
White, N. J.: Malaria. In: Cook, G. C., Zumla A. L. (eds): Mansons Tropical Diseases. 22nd ed. p. 1201.
Saunders, 2009.
2. 58. Freg- s rovarellenes szerek

Szalka Andrs
2.1. Fregz s fregl szerek (antihelmintikumok)

A frgek mind az llatvilgban, mind a trpuson s a szubtrpusi terleten l emberekben igen jelents szm
megbetegedst (helminthiasis) okoznak. A felttelezsek szerint a vilg lakossgnak kb. 60%-a legalbb egy
blben elfordul freggel fertztt. A frgek az emberi szervezetbe bekerlhetnek tellel (elssorban nyers
vagy nem megfelelen fztt zldsgekkel), brn t a fertztt fldbl s ritkn direkt kontaktus rvn
(freggel fertztt embertl).
ltalban elmondhat, hogy a frgeknek komplex letciklusa van, s nagyon sokszor, amg elrik a vgs
gazdt, vagy a fldben lnek, vagy kztigazdban tallhatk. A jl ismert Taenia saginata kztigazdja pl. a
szarvasmarha, a Taenia solium pedig a serts. Emberben a kifejlett alakok a szervezet egy bizonyos rszn
telepednek le s lnek (gyomor-bl rendszer, klnbz szervek, szvetek). A megtelepeds alatt, ill. utn a
1022

terpija
szervezet az infekcira reaglhat klinikai tnetekkel s panaszokkal, de nagyon sokszor a fertztt egyn
tnetmentes marad.
Taxonmiai szempontbl a frgek 3 nagycsoportba sorolhatk:
Nematoda fonlfrgek.
Trematoda mtelyek vagy szvfrgek.
Cestoda szalag- vagy galandfrgek.
A helminthiasis gygytsban hasznlatos gygyszerek jelents rszt elszr az llatorvosi medicinban
alkalmaztk, s innen kerltek t egyesek a humn terpiba. Az antihelmintikumok vagy ellik a szervezetben
a frgeket (freglk), vagy eltvoltjk ket (fregzk). A fregfertzs megszntetsre hasznlt gygyszerek
hatsmechanizmusa kevs ismert, ill. tanulmnyozott. Ktsgtelen azonban az, hogy a frgek mr emltett
komplex letciklusba avatkoznak be, s gy a kifejlett frget elpuszttjk. Hatsaik lehetnek:
A frgek mozgst krostjk (neuromuscularis krosts).
Befolysolhatjk a sznhidrt-anyagcsert.
Tnkretehetik a frgek mikrotubulusait.
Az antihelmintikumok nagy rsze nem csak egy specilis freg ellen hatsos, hanem szmos, klnbz
csoportba sorolttal szemben is eredmnyesen lehet ket alkalmazni.
Nagyon fontos azt is megemlteni, hogy e gygyszerekkel nem csak a beteg ember gygyulst lehet elrni,
hanem az n. fregszmcskkent stratgival az endmis terlet gyermekpopulcijban is kifejezett
llapotjavulst lehet elrni (pl. hemoglobinszint-emelkeds, a vasraktrak teltett vlsa, a gyermekek
gyorsabban nvekednek, fizikailag ersebbek lesznek, s szellemi kpessgeik javulnak).
2.1.1. Benzimidazolok
A humn gygytsban ngy benzimidazol antihelmentikum kerlt alkalmazsra: albendazol, mebendazol
(vermox), tiabendazol, triclabendazol.
A benzimidazolok a szabad -tubulinhoz ktdnek, s ezltal megakadlyozzk a tubulin polimerizcijt,
valamint lehetetlenn teszik a mikrotubulusokhoz ktd glkz felszvdst. Ennek az a kvetkezmnye,
hogy a freg mozgskptelenn vlik, elpusztul, majd kirl szervezetbl. Ugyanakkor az is fontos, hogy a
benzimidazolok hatnak az emlsk sejtjeire is, de nagyobb affinitssal rendelkeznek a frgekkel szemben
(szelektv toxicits). Velk szemben szerzett rezisztencia ritkn alakul ki, ez leginkbb a -tubulinhoz val
ktds megvltozsn alapul.
2.1.1.1. Albendazol
Hatsspektrum. Ascaris lumbricoides, Ancylostoma duodenale, Necator americanus, Enterobius vermicularis,
Trichuris trichiura, cutaneous larva migrans, visceralis larva migrans, Gnathostoma spinigerum, Trichinella
spiralis, Trichostrongylus spp., Capillaria philippinensis, cysticercosis, Echinococcus granulosus,
Echinococcus multilocularis, Clonorchis sinensis.
Farmakokinetika. Jobban szvdik fel, mint az egyb benzimidazol-karbamtok. A szervezetben gyorsan
metabolizldik a freg ellen aktv albendazol-szulfoxidd. A metabolit koncentrcija a plazmban, 25 rval
400 mg per os bevtel utn, 1,31 mg/l. A felezsi ideje kb. 8 ra, s fleg az epvel vlasztdik ki. A
plazmafehrjkhez a szulfoxid ktdse kzel 70%-os.
Mellkhatsok s toxicits. A gastrointestinalis mellkhatsok enyhk s mlak. Elfordulhat: mjfunkcikrosods, granulocytopenia, thrombocytopenia, pancytopenia. Terheseknek s 2 ven aluli gyermekeknek nem
adhat.
2.1.1.2. Mebendazol
1023

terpija
Hatsspektrum. Ascaris lumbricoides, Ancylostoma duodenale, Necator americanus, Enterobius vermicularis,
Trichuris trichiura, Capillaria philippinensis, Angiostrongylus cantonensis, Trichinella spiralis,
Trichostrongylus spp., visceralis larva migrans.
Farmakokinetika. Oralis felszvdsa rossz. A plazmban koncentrcija nem ri el a 0,03 mg/l-t, ha a beteg 2
100 mg/nap mebendazolkezelsben rszeslt, 3 napon t. Zsrok jelenlte javtja a felszvdst. Dnten a
szklettel vlasztdik ki vltozatlan formban, a felszvdott mebendazol 2%-a tvozik a vizelettel.
Mellkhatsok s toxicits. Hasmens s gastrointestinalis diszkomfortrzs elfordulhat, de a tnetek s a
panaszok enyhk. Terheseknek s 2 ven aluli gyermekeknek adsa kontraindiklt.
2.1.1.3. Tiabendazol
Hatsspektrum. Az oralisan adhat, de a vzben nem oldd thiazolyl benzimidazol a legtbb blben
tartzkod Nematoda ellen igen hatsos antihelmintikum. Larvicid s ovicid aktivitssal is rendelkezik.
Eredmnyesen alkalmazhat: strongyloidiasisban, trichinosisban, visceralis larva migransfertzsben (Toxocara
spp infekcikban), cutan larva migranshelminthiasisban.
Farmakokinetika. A vkonyblbl jl szvdik fel s 1-2 rval a bevtel utn ri el a maximlis
plazmakoncentrcit. A mjban nagymrtkben metabolizldik inaktv 5-hidroxi-derivtumm. A tiabendazol
24 rn bell eltvozik a szervezetbl, 90%-ban a vizeletben tallhat meg.
Mellkhatsok s toxicits. Szmos, a beteg szmra kellemetlen mellkhats jelentkezhet. A leggyakoribbak a
kvetkezk: hnyinger, gyomor-bl rendszeri tnetek s panaszok, lz, idegrendszeri rintettsgre utalk
(szdls, rzszavarok, fejfjs, lmossg). Ezek ltalban ml jellegek. Vese- s mjmkdsi zavarok
kontraindikcit kpezhetnek. Szintn ellenjavallt adsa 15 kg testtmeg alatti gyermekeknek.
2.1.1.4. Bithionol
A fascioliasis hatsos gygyszere. Hatsmechanizmusra jellemz, hogy gtolja a frgekben az oxidatv
foszforilcit. Far-ma-kokinetikjrl keveset tudunk, a vizelettel rl.
Mellkhatsai kzl megemeltendk: urticaria, fotoszenzibilits, gastrointestinalis tnetek s panaszok,
leukopenia, toxikus hepatitis.
2.1.1.5. Diethylcarbamazin
A diethylcarbamazin piperazinszrmazk.
Hatsspektrum. A filariasis gygyszere. Loa loa fertzs esetn hatsos microfilariasisban s a kifejlett filarit
is kpes elpuszttani. Ugyanakkor Wuchereria bancrofti s a Brugia malayi infekcikban kifejezetten
mikrofilaricid, de lassan kpes ellni a felntt filarit is. Csak a microfilarikat li el Onchocerca volvulus
helminthiasisban.
Hatsmechanizmus. A diethylcarbamazin a microfilarik izommkdst krostja, s a felszni
membrnjukban alapvet vltozsokat idz el. A kifejlett frgekre gyakorolt hats mechanizmusa nem
tisztzott.
Farmakokinetika. Felszvdsa a gyomor-bl traktusbl gyors s tkletes (>90%). A plazmban a felezsi
ideje 612 ra. A vrfehrjkhez csak minimlis mennyisgben ktdik. A beadott mennyisg kb. fele,
vltozatlanul rl a vizeletben, a tbbi metabolizldik s rszben az is a vesn t tvozik.
Mellkhatsok s toxicits. Egszsges emberben e gygyszer szinte semmifle mellkhatst nem okoz. A
fertzs miatt kezelt betegekben a jelentkez tnetek s panaszok, dnten allergis -jellegek, a nagy
mennyisgben elpusztult frgekbl szrmaz bomlstermkekkel hozhatk kapcsolatba. tmeneti tnetek
lehetnek: gastrointestinalis zavarok, arthralgik, fejfjs.
2.1.1.6. Ivermectin
Az ivermectin makrociklikus lakton antibiotikum, amelyet a Streptomyces avermitilis termel. Benne az
avermectinek 2 flszintetikus derivtuma tallhat. Kezdetben llatgygyszati clra hasznltk, majd igazoltk,
hogy emberen is igen hatkony, biztonsgos s szles spektrum antiparazita szer.
1024

terpija
Hatsspektrum. Onchocerca volvulus, Strongyloides stercoralis, cutan larva migrans, szmos Nematoda
(Ascaris lumbricoides, Ancylostoma duodenale, Necator americanus, Enterobius vermicularis, Trichuris
trichiura)
Hatsmechanizmus. Nveli a GABA medilta jeltvitel intenzitst a microfilarik perifris idegeiben, s ez a
frgek pusztulshoz vezet.
Farmakokinetika. A bevitt mennyisg kb. 60%-a szjon t adva gyorsan felszvdik. A plazmban a felezsi
ideje megkzeltleg 12 ra, s a vrben a fehrjkhez val ktdse igen nagy mrtk (93%). A mjban
metabolizldik, s a metabolitok napokon t rlnek a szkletben (a vizeletben a kivlasztds minimlis,
<1%). A szervezetben legnagyobb koncentrciban a mjban s a zsrszvetben tallhat, a kzponti
idegrendszerbe gyakorlatilag nem jut be.
Mellkhatsok s toxicits. Onchocerciasis kezelse kapcsn kb. 10%-ban tapasztalhat Mazotti-reakci
(viszkets 28%, lz 23%, brelvltozsok oedema/urticaria 23%, fjdalmas nyirokcsomk 114%,
nyirokcsom-megnagyobbods 313%, arthralgia/synovitis 9%). Ezen kvl 110%-ban jelentkezhetnek egyb
mellkhatsok (pl. tachycardia, brviszkets, szdls stb.).
Kontraindikci. Az ivermectin adsa ellenjavallt terhessgben, 5 ven aluli gyermekeknek s a vragy gt
srlsvel jr betegsgekben (a bejutott ivermectin ingerli az agyban elhelyezked GABA-receptorokat).
2.1.1.7. Levamisol
A levamisol (Decaris) imidazotiazolszrmazk.
Hatsspektrum. Igen j aktivitssal rendelkezik az Ascaris lumbricoidesszel, az Ancylostoma duodenalval s
a Necator americanusszal szemben.
Hatsmechanizmus. A frgekben neuromuscularis paralysist idz el.
Farmakokinetika. Gyorsan felszvdik a belekbl, a mjban jelents metabolizci megy vgbe, s a vizelettel
tvozik a szervezetbl.
Mellkhatsok s toxicits. Hnyinger, gyomor-bl rendszeri panaszok, valamint enyhe idegrendszeri
rintettsgre utal elvltozsok lehetsgesek.
2.1.1.8. Niclosamid
A niclosamid klrt tartalmaz nitroszalicilanilid.
Hatsspektrum. Szalagfreg-fertzsekben hatsos (Taenia solium, Taenia saginata, Diphyllobotrium latum,
Hymenolepis nana), lrvastdiumban hatstalan.
Hatsmechanizmus. Valsznleg oxidatv foszforilci s/vagy az ATP-z stimullta folyamatok gtlsa
rvn fejti kihatst.
Farmakokinetika. Rosszul szvdik fel a belekbl, a metabolizcin tesett niclosamid mind a szkletben,
mind a vizeletben megjelenik, azok sznt srgra festve.
Mellkhatsok s toxicits. Enyhe hnyinger, hasi grcs, szdls elfordulhat.
2.1.1.9. Oxamniquin
Szintetikus tetrahidrokinolinszrmazk.
Hatsspektrum. Schistosoma mansoni (terpis szempontbl a praziquantel alternatvja).
Hatsmechanizmus. Felttelezik, hogy a DNS-hez ktdik, s ezt kveten a frgek megbnulnak.
Farmakokinetika. Az oralis forma gyorsan felszvdik, s 13 ra mlva ri el a plazmban a
cscskoncentrcit (15 mg/ttkg dzis beadsa esetn 0,32,5 mg/l). A felezsi ideje kb. 2,5 ra. A bevitt
mennyisg nagy rsze metabolizldik inaktv formv, majd a vizelettel tvozik, 12 rn bell.
1025

terpija
Mellkhatsok s toxicits. Szdls, lmossg, hnyinger, fejfjs gyakran elfordul. A vizelet a kezels
folyamn piross vlhat.
2.1.1.10. Piperazin
Ciklikus aminvegylet, leggyakrabban a citrtot tartalmazt hasznltk.
Hatsspektrum. Enterobius vermicularis, Ascaris lumbricoides.
Hatsmechanizmus. Acetilkolin-blokkols az izom-ideg vgzdseken.
Farmakokinetika. Felszvdsa egynileg klnbzik, de ez gyorsan megtrtnik a vkonyblbl. Hasonlan a
felszvdshoz, felezsi ideje a plazmban nagy variabilitst mutat. Vizelettel rl.
Mellkhatsok s toxicits. tmeneti, enyhe gastrointestinalis tnetek s panaszok, valamint idegrendszeri
rintettsgre utalk elfordulhatnak. Nha elfordulnak hiperszenzitv reakcik is. Epilepsziban adsa
kontraindiklt.
2.1.1.11. Praziquantel
Szintetikus pirazinokinolinszrmazk. Nagy hats, szles spektrum biztonsgos anthelminikum.
Hatsspektrum. Schistosoma spp., Clonorchis sinensis, Opisthorchis viverrini, Paragonimus westermani,
Fasciolopsis buksi, Heterophyes heterophyes, Metagonimus yokogawai, Metorhis conjunctus, Nanophyetus
salmincola, Taenia solium, Taeniasaginata, Diphyllobotrium latum, Hymenolepis nana, Dipylidium caninum.
Hatsmechanizmus. A frgek izomzatban spasticus paralysist idz el s diffz membrnkrosodst vlt ki (a
membrn permeabilitsa megvltozik, teresztv vlik). ltalban a Ca ++-homeosztzist zavarja meg, a
parazitban a konszenzus proteinkinz C-hez ktdik.
Farmakokinetika. Gyorsan felszvdik a gyomor-bl traktusbl. Mr kb. 2 ra mlva elri a plazmban a
maximlis koncentrcit. Nagymrtkben ktdik vrfehrjkhez s tjut a vr-agy gton. A mjban
metabolizldik inaktv szrmazkokk, s a vesn keresztl tvozik a szervezetbl.
Mellkhatsok s toxicits. Nagyon kevs mellkhatsrl szmoltak be s ezek a panaszok s tnetek mlak
voltak (pl. fejfjs, szdls, rossz kzrzet, gastrointestinalis tnetek). Korbban azt gondoltk, hogy terhes
nknl a praziquantel nveli az abortuszok szmt, azonban nagyszm eseten vgzett retrospektv tanulmny
arra utal, hogy nincs szignifikns klnbsg kezelt s nem kezelt terhesekben az abortuszok, ill. koraszlsek
arnyt tekintve.
2.1.1.12. Pyrantel pamoat
Kmiailag tetrahidropirimidin-szrmazk, ennek a pamotsjt hasznljk antihelmintikumknt.
Hatsspektrum. Enterobius vermicularis, Ascaris lumbricoides, Ancylostoma duodenale, Necator americanus,
Trichostrongylus spp.
Hatsmechanizmus. A pyrantel pamoat gtolja a frgekben a neuromuscularis depolarizcit s emiatt
spasticus paralysis alakul ki. A kolin-szterzt is bntja.
Farmakokinetika. Rosszul szvdik fel, s a beadott dzis jelents rsze vltozatlanul a szkletbe kerl. A
felszvdott pyrantel pamoat metabolizldik s a vizelettel tvozik a szervezetbl.
Mellkhatsok s toxicits. Enyhe s kzepesen slyos gastrointestinalis tnetek s panaszok, valamint enyhe
idegrendszeriek (lmatlansg, lmossg, fejfjs, gyengesg) kialakulhatnak.
A helminthiasis kezelsi lehetsgeit mutatja az 58.1. tblzat.
13.6. tblzat - 58.1. tblzat Kezelsi stratgia helminthiasisban

Freg
Els vlaszts
Alternatv kezels
1026

terpija
Nematoda (fonalfrgek)
Ascaris lumbricoides
mebendazol 2 100 mg/nap, 3 pyrantel pamoat 11 mg/ttkg (max. 1

napon t
g)
vagy
albendazol 400 mg, egyszer
Dracunculis medinensis
metronidazol 3 50 mg/nap, 10
napon t
+
fregeltvolts
Cutan larva migrans
ivermectin 200 g/ttkg egyszer, 1-2 albendazol 400 mg/nap, 3 napon t

nap
Enterobius vermicularis
pyrantel pamoat 11 mg/ttkg (max. 1

g)
vagy
vagy
mebendazol 100 mg/egyszer
mindegyik kezels megismtlend
2 ht mlva
Ancylostoma duodenale,
Necator americanus
vagy
mebendazol 2100 mg/nap 3 napon
t
vagy
pyrantel pamoat 11 mg/ttkg (max. 1
g)
3 napon t
Wuchereria bancrofti,
diethylcarbamazin
egyszer
mg/ttkg,
diethylcarbamazin
egyszer
mg/ttkg,
Loa loa
Mansonella ozzardi
ivermectin 200 g/ttkg, egyszer
Mansonella perstans
mebendazol 2 100 mg/nap, 30

napon t
Brugia malayi
1027

terpija
vagy
albendazol 2 400 mg/nap, 10
napon t
Mansonella streptocerca
diethylcarbamazin 6 mg/ttkg/nap,
14 napon t
vagy
ivermectin 150 g/ttkg, egyszer
Strongyloides stercoralis
ivermectin
napon t;
200
g/ttkg/nap,
2 albendazol 400 mg/nap, egyszer, 3

napon t
disseminlt betegsgben a kezels

legalbb 7 nap, de hosszabb is
lehet,
ha
a
beteg
vdekezkpessg
Onchocerca volvulus
cskkent
ivermectin 150 g/ttkg egyszer,

ismtelve minden 612 hnapban
Trematoda (mtelyek vagy szvfrgek)

Clonorchis sinensis,
praziquantel
75
dzisban, 1 nap
mg/ttkg,
Opisthorchis viverrini
triclabendazol 10 mg/ttkg, egyszer
Fasciola hepatica
Fasciolopsis buski,
praziquantel
75
dzisban, 1 nap
mg/ttkg,
Paragonimus westermani
praziquantel
75
dzisban, 2 nap
mg/ttkg,
3 bithionol
3050
mg/ttkg/nap,
msodnaponknt, sszesen 1015
dzis
Schistosoma mansoni
praziquantel
40
dzisban, 1 nap
mg/ttkg,
2 oxamniquin 15 mg/ttkg egyszer,
Heterophyes heterophyes,
Metagonimus yokogawai
30 mg/ttkg egyszer, Kelet-Afrika;

30 mgtt/kg/nap, 2 napon t Egyiptom
s Dl-Afrika
Schistosoma haematobium
praziquantel
40
dzisban, 1 nap
mg/ttkg,
Schistosoma japonicum,
praziquantel
mg/ttkg,
60
1028

terpija
dzisban, 1 nap
Schistosoma mekongi
Cestoda (szalag- vagy galandfrgek)
Cysticercosis
(Taenia solium)
albendazol 2 400 mg, 830 napon praziquantel 50100 mg/nap,

t,
3 dzisban, 30 napig szksge esetn
sebszeti beavatkozs
szksg esetn ismtelve,
kortikoszteroiddal kiegsztve
Echinococcus granulosus
Echinococcus multilocularis
aspirci vagy sebszi eltvolts,
albendazol 2 400 mg/nap,
a perioperatv szakban albendazol
16 hnapon t
sebszi eltvolts vagy aspirci
2.1.2. Rovarl szerek (inszekticidek)

Az ektoparazitk, a test kls felletn megtapad rovarok egy rsze (pl. sznyog) csak tmenetileg, vrszvs
cljbl tapad meg az ember brn. Msok tartsan megtallhatk a brn (pl. tetvek) s szintn vrt szvnak az
emberektl. A vrszv ektoparazitk az embert tpllkozs cljbl keresik fel. Kzs tulajdonsguk, hogy
nylmirigyk vralvadsgtl, rtgt s viszketst elidz anyagokat tartalmaz vladka az emberi
szervezetbe jutva brizgalmat, duzzanatot s gyulladst okozhat. A kizrlag emberen lskd ruhatet
azonban vektorknt, letmdjbl addan, fertz betegsget (kitses tfuszt, visszatr lzat) terjeszthet.
Inszekticideknek (rovarl szereknek) nevezzk mindazon szereket, amelyek elpuszttjk az ektoparazitkat.
Emberi kezelsre kizrlag a vegyi mdszerek alkalmasak, a hasznlati trgyak s a helyisgek kezelsre pedig
a vegyi s a fizikai eljrsok egyarnt alkalmazhatk. Az ember testfelletn bedrzsls, lemoss, bekens,
porozs ajnlott (pl. ruhatetvessg esetn a szemly kezelst 2%-os krezol-szappanos lemosssal kell
elvgezni).
A rovarl szerek hromfle mdon juthatnak be a rovarokba (aeroszol formjban, tpllkkal, kontakt
rintkezs rvn). vatosnak kell lenni, mert esetleg alkalmazsuk emberben is klnbz slyossg
mrgezst okozhat (pl. cinozs).
2.1.2.1. Pediculosis (fejtetvessg)
Az ektoparazita fertzsek pl. a fejtetvessg amellett, hogy kellemetlen viszketst okoznak, jelents
kzegszsggyi veszlyekkel jrnak, szekunder fertzseket kzvettenek. A fertzseket helyi vagy oralis
kezelssel lehet gygytani. A legismertebb antiektoparazita szer az1%-os -benzene hexachloride (lindane,
Jacutin). Ritka mellkhatsa neuotoxicitsa, amely kisebb sly gyermekek s felnttek szmra veszlyes
lehet.
A permethrin 0,5% (Nittyfor) tetirt hajszesz, fej- s lapostetvessg megszntetsre, valamint a fejtetvessg
megelzsre egyarnt alkalmas.A Chrysanthemum cinerariaefolium kivonat pyrethrum szintetikus szmazka.
1%-os krm (Nix) formjban is hasznlatos.
A szerves foszft malathion (Ovide), rezisztens tetvek ellen alkalmazhat (jszltteknl, csecsemknl
hasznlata ellenjavallt).
Phenothrin (Pedex) 0,3% tetrt hajszesz, fejtet s lapostet ellsre hasznlhat.
Irodalom
Brunton, L. L., Lazo, J. S., Parker, K. L.(eds). Goodman et Gilmans The pharmacological basis of therapeutics.
11th ed. McGraw-Hill, New York, 2006.
Conder , G. P.: Antihelmintics. In: Finch, R. G., Greenwood, D., Norrby, S. R., Whitley, R. J. (eds): Antibiotic
and Chemotherapy. 8th ed. p. 441. Churchill Livingstone, Edinburgh, 2003.
1029

terpija
Freg- s rovarellenes szerek. In: Gyires K., Frst Zs. (szerk.): Farmakolgia. Medicina Knyvkiad, Budapest,
2007.
Orszgos Epidemiolgiai Kzpont: A krhzakban elfordul egszsggyi krtevk elleni vdekezsrl.
Mdszertani levl. Epinfo. 13:2. Klnszm. 2006.
Pearson, R. D.: Agents active against parasites and Pneumocystis. In: Mandell, G. L., Bennett, J. E., Dolin, R.
(eds): Principles and Practice of Infectious Diseases. 6th ed. p. 568. Elsevier, Philadelphia, 2005.
1030
14. fejezet - XIV. Az immunrendszert

befolysol szerek
59. Immunszuppresszi
60. Immunmodultorok
1. Az immunrendszert befolysol szerek

Kovcs Pter
A szervezet egyedi jellegt, antign-integritst vd immunrendszer mkdst gygyszerekkel vagy
fokozhatjuk, vagy gtolhatjuk. Mind a serkents, mind a gtls lehet aspecifikus s lehet specifikus, azaz
egyik elvi vgletknt egyformn rinthet minden lehetsges antignnel szembeni mindenfajta immunvlaszt
(antignspecifikusat s aspecifikusat, humorlist s cellulrist), vagy msik vgletknt egyetlen antignnel
szembeni immunvlaszra korltozdhat. A kt vglet kztti esetek csak rszbeni specificitst mutatnak, pldul
elssorban a cellulris vagy elssorban a humorlis immunvlaszt befolysoljk.
Meg kell emltennk, hogy az immunrendszer mkdst az e fejezetben trgyaltakon kvl ms gygyszerek is
befolysolhatjk. gy szmos gygyszer alkalmazst kvetheti nem kvnt immunreakci; ezeket az ltalnos
gygyszertani rsz, illetve az egyes gygyszereket trgyal fejezetek ismertetik. Az immunreakcik lefolyst
s kvetkezmnyeit is szmos gygyszer mdosthatja, pldul az antihisztaminok, a szteroid s nem szteroid
gyulladsgtlk. Mindezekkel a knyv megfelel fejezetei foglalkoznak.
Tgabb rtelemben az immunfarmakolgihoz sorolhatk azok a gygyszerek is, amelyeket immunolgiai
ismeretek alapjn, legalbb rszben immunolgiai eszkzkkel lltanak el, de feladatuk nem az
immunrendszer funkciinak befolysolsa. Ezek mris nagy jelentsgek pldul egyes rosszindulat
daganatok kezelsben , s a jvben lnyeges tovbbi fejldsk vrhat; knyvnk ezeket a tmadspont,
illetve az indikci szerinti fejezetekben trgyalja.
2. 59. Immunszuppresszi
Kovcs Pter
Az immunrendszer mkdst gtl anyagokat immunszuppresszv szereknek nevezzk (59.1. tblzat). Ezeket
transzplantci esetn az tltetett szerv kilkdst okoz immunreakcik, valamint a transzplanttummal
tvitt, donor eredet immunkompetens sejtek ltal a recipiens ellen indtott tmads, az n. graft versus host
reakci gtlsra hasznljk. Msik felhasznlsi terletk az autoimmun betegsgek kezelse, mg az Rho(D)
antign elleni immunits kifejldst specifikusan gtl anti-D ellenanyag a morbus haemolyticus neonatorum
megelzsnek hatsos eszkze.
1031
XIV. Az immunrendszert
befolysol szerek
1032
befolysol szerek
59.1. tblzat Immunszuppresszv gygyszerek
Ide tartozik nhny citotoxikus gygyszer, amelyek az immunvlasz fontos komponenst jelent sejtszaporodst
gtoljk, tovbb egyes kortikoszteroidok is. Ezeknek a hatsa ltalban kevss specifikus. Specifikusabb
hatsak, fleg a cellulris immunitst gtoljk az antilymphocyta ellenanyagot tartalmaz prepartumok, de
klnsen a cyclosporin s a tacrolimus, amelyek ppen e tulajdonsguk miatt elnysen alkalmazhatk a
transzplanttum kilkdsnek gtlsra. Mg specifikusabbak lehetnek a lymphocytk egyes sejtfelszni
molekulihoz ktd vagy a kering citokineket megkt jabb anyagok.
Az immunszuppresszv gygyszerek f indikcii
Transzplantci
Az tltetett szerv rejekcijnak megelzse s kezelse.
Graft versus host betegsg.
Autoimmun betegsgek
2.1. Immunszuppresszv gygyszerek

2.1.1. Citotoxikus gygyszerek
A citotoxikus szereket a rosszindulat daganatok kezelsre hasznlatos kemoterapeutikumok fejezete ismerteti
rszletesen. A citotoxikus szerek ltalban elssorban a proliferl sejteket krostjk, ezen alapszik
immunszuppresszv hatsuk is (59.1. bra). Ha az antignnel val els tallkozskor (pldul
szervtranszplantci), illetve kzvetlenl utna, azaz a primer immunvlasz kialakulsnak idejn alkalmazzuk
ket, akkor elssorban az antign hatsra proliferl specifikus sejtklnt krostjk. Ez bizonyos mrtk
szelektivitst eredmnyezhet. Az intenzven szaporod kln gtlsra elegend dzisok ugyanis relatve
megkmlhetik a msfle antignekkel reagl s ezrt ppen nem szaporod immunsejteket, valamint az
immunappartushoz nem tartoz, egyb proliferl szveteket (pldul csontvel, hmszvetek). A mr ltrejtt
immunvlasz gtlsakor ezek az elnyk kevsb rvnyeslnek.
1033
befolysol szerek
59.1. bra. A fontosabb immunszuppresszv gygyszerek hatsmechanizmusnak ttekintse (Bvebb

magyarzat a szvegben) (Rvidtsek APS: antignprezentl sejt; Ag: az antignprezentl sejt ltal
feldolgozott antign; TH: T helper sejt; IL: interleukin; IFN: interferon; CsA: cyclosporin A; CTL: citotoxikus
T-lymphocyta; TCR: a T-sejt antignfelismer receptora; FKBP: FK506-kt protein; NF-AT: az aktivlt Tsejtek nukleris faktora)
Itt is emlkeztetnnk kell a citotoxikus szerekkel val kezels akut (a csontvel s a nylkahrtyk krosodsa)
s ksi (carcinogenitas) veszlyeire. Ezek miatt immunszuppresszira val alkalmazsukra is csak a vrhat
elnyk s a kockzat klnsen gondos mrlegelse utn, immunszuppressziban gyakorlott orvos javaslatra
kerlhet sor. Ez egybknt az Rh-ellenanyag kivtelvel valamennyi jelenlegi immunszuppresszv
gygyszerre rvnyes.
1034
befolysol szerek
A citotoxikus szerek kzl immunszuppresszi a f indikcija a mr rgebben hasznlt purinanalg
azathioprinnek, az jabbak kzl pedig az ugyancsak a purinanyagcsert gtl mycophenolat mofetilnek s a
pirimidinszintzist gtl leflunomidnak. A daganat-kemotrpiban hasznlatos citotoxikus szerek kzl
immunszuppresszv clra elssorban a methotrexatot s a cyclophosphamidot, ritkbban a dactinomycint s a
vincristint alkalmazzk.
2.1.1.1. Azathioprin
Kmia. Az azathioprin purinanalg, a leukaemik kezelsre hasznlatos, a daganat-kemoterpival foglalkoz
fejezetben ismertetett 6-merkaptopurin (6MP) imidazolil-szrmazka.
Farmakodinmia. Az azathioprint profarmakonnak tekintjk, mert hatsrt a belle in vivo felszabadul 6merkaptopurint, illetve az abbl kpzd kntartalm purinnukleotidokat (lsd a farmakokinetikai rszben)
tartjk felelsnek. Nem pontosan ismert, hogy mirt elnysebb az azathioprin immunszuppresszv clra a 6merkaptopurinnal szemben: a lehetsges okok kztt szerepelhet, hogy az immunrendszer sejtjei ms sejteknl
nagyobb mrtkben veszik fel, vagy jobban tudjk 6-merkaptopurinn alaktani. Biokmiai hatsmdja
lnyegben azonos a 6-merkaptopurinval, melyet e knyv daganat-kemoterpis fejezete rszletesebben
ismertet. Az azathioprin a nukleinsav-anyagcsere megzavarsval gtolja az immunoblasztok prolifercijt;
elssorban a cellulris immunitsra hat, de gtolja a humorlis immunvlaszt is. Az immunglobulinok
termelst kzvetlenl kevss befolysolja, br a plazmasejtek immunglobulin-termelshez szksg van
mRNS-szintzisre.
Farmakokinetika
Felszvds.
Az azathioprin intravnsan is adhat, de oralisan adva is jl felszvdik, biolgiai
hozzfrhetsge jobb, mint a 6-merkaptopurin. A cscskoncentrci az oralis bevtel utn 12 rval
mutatkozik.
Metabolizmus, kivlaszts. A szervezetben nagyrszt 6-merkaptopurinn alakul, amelybl intracellulrisan,
anabolikus folyamatok rvn alakulnak ki a hatkony termkek: a 6-merkaptopurint a hipoxantin-guaninfoszforibozil-transzferz (HGPRT) tioinozinsavv alaktja, amely tovbbi merkaptopurin-tartalm
nukleotidokk alakulhat. Ezek szveti koncentrcija jobb sszefggst mutat a terpis hatssal, mint az
alapvegylet vagy a belle kpzd 6-merkaptopurin vrszintje, gy a terpis s a toxikus hatsokrt elssorban
e szrmazkok felelsek. Az azathioprinbl kpzd 6-merkaptopurin a xantin-oxidz hatsra fleg a mjban
6-tio-hgysavv alakul. Ezt a citotoxikus hatssal mr nem rendelkez metabolitot a vese kivlasztja, mg a
vltozatlan azathioprin s a 6-merkaptopurin csak kis mennyisgben kerl a vizeletbe. A xantin-oxidzt gtl
allopurinol az eliminci gtlsval jelentsen fokozza az azathioprin hatst.
2.1.1.2. Mycophenolat mofetil
Kmia. A mycophenolat mofetil a klinikai gyakorlatba 1995-ben bevezetett anyag, a Penicillium speciesekbl
izollt mikofenolsav morfolino-etil-sztere; jabban a mikofenolsav is hasznlatos, Na-s formjban.
1035
befolysol szerek
Farmakodinmia. A mycophenolat mofetilbl in vivo felszabadul mikofenolsav az inozin-monofoszftdehidrogenzt s ezzel a GMP de novo szintzist gtolja. Szelektivitsnak alapja, hogy a lymphocytk, ms
gyorsan osztd sejtektl eltren, kevss kpesek a ment ton felhasznlni a purin-nukleotidokat, ezrt a
de novo t gtlsra klnsen rzkenyek. A mikofenolsav gtolja a lymphocytk prolifercijt s a B-sejtek
ellenanyag-termelst, valamint a leukocytknak a gyullads helyn val akkumulcijt. llatksrletekben
akadlyozza az tltetett szervek kilkdst. F indikcija transzplantlt vese, szv s mj kilkdsnek
megelzse; tbbnyire cyclosporinnal s kortikoszteroidokkal kombinlva alkalmazzk.
Farmakokinetika. A mikofenolsav helyett azrt elnysebb annak morfolino-etil-sztert, a mycophenolat
mofetilt alkalmazni, mert oralis biolgiai hozzfrhetsge (94%) jobb, mint a gyomornedvnek ellenll
tablettban beadott mikofenolsav (72%). A mycophenolat mofetilbl a mjban hidrolzissel szabadul fel a
tulajdonkppeni immunszuppresszv hatst hordoz mikofenolsav. Mind a mycophenolat mofetil, mind a
mikofenolsav iv. infuziban is alkalmazhat, de az orlis adsra t kell trni, mihelyt a szervtranszplantlt beteg
llapota ezt megengedi. A mikofenolsav ltszlagos megoszlsi trfogata testtmegkilogrammonknt mintegy 4
liter; a plazmban 95%-ban albuminhoz ktdik, felezsi ideje egszsges nkntesekben 11 ra. A
mikofenolsav glukuronsavval konjugldik, s ebben a hatstalan formban rl, spedig 90%-ban a vizelettel,
kisebb mrtkben az epvel. Az epvel kivlasztott rsz a glukuronsav lehasadsa utn jra felszvdhat, teht
enterohepaticus cirkulci alakulhat ki. A glukuronsavas konjugtumbl a hatkony mikofenolsav a btaglukuronidzban gazdag szvetekben (pldul epidermis s dermis) is felszabadulhat. Haemodialysis a
mikofenolsav szrumkoncentrcijt nem befolysolja.
2.1.1.3. Leflunomid
Farmakodinmia. A leflunomid izoxazol-szrmazk, profarmakon: hatsrt fleg egy metabolitja felels
(59.2. bra). Ez a metabolit gtolja a dihidro-orott-dehidrogenzt s gy a de novo pirimidinszintzist, nagyobb
koncentrciban pedig a jeltvitelben szerepl tirozin-kinzokat is; mindezek gtoljk a T-lymphocytk
aktivlst kvet prolifercit. A leflunomid llatksrletekben gtolja az allograft-rejekcit s a graft versus
host betegsget; hatkony az arthritis s az autoimmun betegsgek llatksrletes modelljeiben is. A rheumatoid
arthritisnek nemcsak a tneteit mrskli, hanem a strukturlis krosodsok kialakulst lasstva a betegsg
lefolyst is kedvezen mdostja (a ktfle hats kzti klnbsgrl rszletesebben lsd a Nem szteroid
gyulladsgtlk cm fejezetet).
59.2. bra. A leflunomid s a belle az izoxazolgyr felnylsval kialakul aktv metabolit(A77.1726)

szerkezete
Farmakokinetika. Az apolros karakter leflunomid szjon t adhat profarmakon, gyorsan talakul az
immunszuppresszv hatst hordoz, A77.1726-nak nevezett metabolitjv (lsd 59.2. bra). Ez napi 525 mg-os
dzistartomnyban lineris farmakokinetikt mutat; a plazmban >99%-ban fehrjhez (fleg albuminhoz)
ktdik, egyenslyi megoszlsi trfogata mintegy 9 liter, felezsi ideje kb. 14 nap, tovbbi metabolikus
talakuls utn rl a vizelettel. A szokatlanul hossz felezsi id fleg az anyag enterohepaticus cirkulcijra
vezethet vissza, amely szksg esetn gtolhat oralisan adott, nagy dzis cholestyraminnal vagy aktv
sznnel, s gy az eliminci jelentsen gyorsthat.
2.1.1.4. Methotrexat
A methotrexat a tumor-kemoterpiban szles krben hasznlt antimetabolit, a dihidrofolsav-reduktzt gtl
folsavanalgok kz tartozik. A C1-tredkek szlltsra kpes tetrahidrofolsav-szrmazkok mennyisgt
cskkentve tbb metabolikus utat is gtol. gy az 5,10-metilntetrahidrofolsav sem ll kell mennyisgben
rendelkezsre, ezrt a dUMP timidilt-szintz ltal katalizlt metilezse, vagyis a dTMP-termelse s gy a DNS
szintzise is gtlst szenved. Hatsmdjrl s farmakokinetikai sajtsgairl e knyv daganat-kemoterpis
fejezete ad bvebb ismertetst. Immunszuppresszv hatsnak msik komponense lehet, hogy poliglutamtjai
gtoljk a de novo purinszintzis egyik enzimt, az AICAR-transzformilzt (AICAR, 5-amino-imidazolkarboxamid ribonukleotid). Ez az enzim 10-formil-tetrahidrofoltrl mint donorrl AICAR-ra viszi t a
1036
befolysol szerek
formilcsoportot, gtlsakor ezrt AICAR halmozdik fel, ami az adenozin-dezaminz gtlsval nveli az
adenozin mennyisgt, ez viszont immunszuppresszv hats.
2.1.1.5. Cyclophosphamid
A cyclophosphamid a daganat-kemoterpia egyik legfontosabb gygyszere, oxazafoszforin-gyrt tartalmaz
nitrogn-mustr-szrmazk.
Farmakodinmia. Citotoxikus hatsnak alapja, hogy a cyclophosphamidbl in vivo kialakul reaktv termk
makromolekulkat alkill, spedig elssorban DNS-molekulkat, a DNS-lncok kztt stabil, kovalens
keresztktseket alaktva ki. Az immunvlaszt a sejtek prolifercijnak gtlsval, az antign hatsra
proliferl sejtek elpuszttsval gtolja. Br mind a B-, mind a T-sejtekre hat, mgis a humorlis immunvlaszt
gtolja kifejezettebben.
Farmakokinetika. A cyclophosphamid iv. is adhat, oralisan adva is felszvdik. Profarmakon, amely in vivo,
a mj citokrm-P450 enzimrendszernek hatsra megindul reakcisorozatban alakul t aktv alkill
termkk. A cyclophosphamid tovbbi kmiai, farmakodinmis s farmakokinetikai sajtsgait e knyv
daganat-kemoterpis fejezete ismerteti.
2.1.2. Kortikoszteroidok
Az immunszuppresszv clra is hasznlt glukokortikoidok kmiai szerkezett, hatsait s farmakokinetikai
tulajdonsgait lsd A mellkvesekreg-hormonok cm fejezetben. Kzlk immunszuppresszv clra leginkbb
a prednisolon, a prednison s a methylprednisolon hasznlatos, amelyek rtkes eszkzk mind a
transzplanttumok rejekcijnak kivdsben, mind az autoimmun krkpek kezelsben. Immunszuppresszv
hatsmechanizmusuk sszetett. Hatsukra a kering lymphocytk, fleg a T-sejtek, valamint a monocytk, az
eosinophilek s a basophilek szma jelentsen cskken, a neutrophil granulocytk pedig emelkedik. Emberben
ezt a leukocytk szervezeten belli megoszlsnak megvltozsa okozza, egyes llatfajokban (egrben,
patknyban, nylban) azonban lymphotoxicus hats is jelentkezhet.
A glukokortikoidok intracellulris receptoraikhoz ktdve a sejtmagban bizonyos gnek expresszijt
befolysoljk. Immunszuppresszv hatsuk molekulris szint magyarzata az, hogy tbb citokin, gy az IL-1, az
IL-2, az IL-6, az interferon- s a TNF gnjnek transzkripcijt gtoljk. A T-lymphocytkat bizonyos
mitogn anyagok prolifercira serkentik, s ezt a glukokortikoidok gtoljk; a glukokortikoidoknak ez a gtl
hatsa a felsorolt citokinek kombincijval felfggeszthet. A glukokortikoidok a cellulris immunitst
ersebben gtoljk, mint a humorlis immunvlaszt. Hosszabb adagolsuk az IgG katabolizmust gyorstja, s
gy cskkenti annak koncentrcijt. Az immunvlasz kvetkezmnyeit mrskl hatsukhoz gyulladsgtl
tulajdonsguk is hozzjrul: cskkentik a gyulladsos meditorok termelst, a fagocitk kemotaxist, a
gyulladsos sejteknek a keringsbl a szvetekbe val vndorlst. Ugyancsak cskkentik a fagocitk baktericid
s fungicid aktivitst.
2.1.3. A lymphocytk sejtfelszni molekulihoz ktd szerek

Az itt ismertetend, jelenleg hasznlt anyagok n. biolgiai gygyszerek. Ezek biolgiai eredet molekulk,
vagy azok talaktott vltozatai, nagy molekulatmeg anyagok (ltalban fehrjk), amelyeket biotechnolgiai
mdszerekkel lltanak el; szerkezetk nem mindig olyan pontosan definilt, mint a kisebb mltmeg,
kmiailag pontosan ismert de esetleg szintn biolgiai eredet gygyszermolekulk. Ha egy hivatalosan
biolgiainak minstett gygyszert az els gyrtja/forgalmazja utn ms cg is kszteni s forgalmazni hajt,
akkor az eredeti s az j termk teljes azonossga jelenleg nem igazolhat; ezrt az ilyen j termkeket nem
generikus, hanem biohasonl (biosimilar) gygyszereknek minstik. A biohasonl ksztmnyek
forgalombahozatali engedlyhez tbbfle vizsglatot r el a trvny, mint a kmiailag pontosan definilt
generikus ksztmnyeknl. A biolgiai hatanyagok kz sorolt gygyszerek mr most is jelents terpis
eszkzk nemcsak az immunfarmakolgiban, hanem pldul a daganatterpiban is de tovbbi jelents
fejlesztsk is folyamatban van.
Mint a gygyszerek tbbsgnl, itt is kt tulajdonsgra van szksg: 1. specifikus ktdsre; 2. a ktdst
kveten hats elidzsre. A biolgiai hatanyagok fejlesztsnek az egyik alapja, hogy szmos ilyen
makromolekula kpes a specifikus ktdsre: pldul brmely monoklonlis ellenanyag a szmra specifikus
antignhez, illetve egy citokin a receptorhoz, vagy a receptor egy rszlete az illet citokinhez. A ktdst
kvet hats elidzsnek legfontosabb de mg nem minden esetben biztosan tisztzott mdjai: (a)
monoklonlis ellenanyagoknl az effektor-mechanizmusok (komplement vagy az antitestdependens cellulris
1037
befolysol szerek
citotoxicits, ADCC) aktivlsa; (b) a clmolekula funkcijnak gtlsa; (c) apoptosis induklsa; (d) a
clmolekult tartalmaz sejt elpuszttsa a gygyszermolekula specifikus ktdsrt felels rszhez kttt
toxin vagy radioaktv izotp ltal.
Mint emltettk, a sejtfelszni molekulkhoz val specifikus ktds alapja lehet a kiszemelt clmolekula
antign termszete: ilyenkor az adott antignnel reagl immunglobulinok hasznlhatk. Ezek lehetnek
poliklonlisak, amelyek nem egyetlen felszni antignnel reaglnak: ilyen az l llatokban termelt antitimocitaglobulin (ATG). A hibridmamdszer kidolgozsa tette lehetv a specifikusabb, csak egyetlen antignnel
reagl, monoklonlis ellenanyagok ellltst, amelyek kz tartozik az immunszuppresszi egyik fontos
gygyszere, a muromonab-CD3.
Az llatokban vagy llati sejtekkel termeltetett antitestek htrnyos tulajdonsga, hogy ellenk az emberi
szervezet ellenanyagokat termelhet, a felezsi idejk rvid, s kevsb kpesek a humn komplement vagy az
ADCC aktivlsra, teht a clsejtet elpusztt effektor mechanizmusok megindtsra is. Ezek kikszblsre
lltottak el gnfzival olyan, n. kimra-antitesteket, amelyeknek csak az antignfelismerst vgz variabilis
rsze egr eredet, a konstans rsz pedig emberi. Az n. humanizltantitestekben a variabilis rszen belli
vzszekvencik is a humn ellenanyagokra jellemzk, s csupn a ktds specificitsrt felels,
hipervariabilis rgik maradnak azonosak az egrsejtek ltal termelt ellenanyaggal. Tovbbi halads, hogy
jabban teljesen humn monoklonlis ellenanyagokat is tudnak terpis clokra alkalmas formban s
mennyisgben ellltani. A kimra-, humanizlt vagy teljesen humn immunglobulinokban az effektor
funkcikat aktivl rszek emberi eredetek, ezrt hatsosabban kpesek a humn komplement s az
antitestdependens cellulris citotoxicits (ADCC) aktivlsra, teht a clsejtet elpusztt effektor
mechanizmusok megindtsra is. Tovbbi elnyk, hogy sokkal ritkbban okoznak a beteg szervezetben
nemkvnatos immunreakcit, a felezsi idejk pedig tbbszrse a hasonl clpont, de teljesen llati eredet
ellenanyagoknak.
Nhny sz a monoklonlis ellenanyagok nomenklaturjrl. A monoklonlis ellenanyagok neve a
nomenklatura elfogadsa eltt elnevezett muromonab-CD3 kivtelvel mab-ra vgzdik. A kimraellenanyagok nevben a xi (pldul basiliximab), a humanizltakban a zu (pldul daclizumab), a teljesen
humnokban az u (pldul adalimumab), a teljesen egr eredetekben pedig az o (pldul ibritumomab) bet(k)
jelzi(k) ezeket a tulajdonsgokat. Ennek az ltalnosan elfogadott nomenklaturnak tovbbi elnye, hogy a
fentebb lert, a nv vgn tallhat kt sztag eltt mg egy, a nomenklaturban meghatrozott sztag jelzi az
ellenanyag clpontjt s/vagy terpis terlett. gy az immunolgiai clpont ellenanyagok nevben itt a lim
(fenti plda: adalimumab), a tumor-terpiban hasznltakban (ha ezen bell nem jellnek meg egy
alcsoportot) a tum (plda: ibritumomab) sztag szerepel; ezen sztagok vgrl az utols mssalhangz
elmarad, ha a kvetkez sztag mssalhangzval kezddik (pldul: daclizumab). Utoljra emltem a nv elejt,
amit az elllt szabadon vlaszthat meg. E nomenklatura ismerete (itt nem emltett tovbbi rszletekkel
egytt) hasznos, mert egyre tbb monoklonlis ellenanyagot hasznlnak gygyszerknt, s a nomenklatura
ismerje szmra egy ltala elszr hallott puszta nv is fontos informcit ad.
2.1.3.1. Antitestek
2.1.3.1.1. Antilymphocyta-globulin (ALG) s antithymocyta-globulin (ATG)
Kmia. Az antilymphocyta-globulin s az antithymocyta-globulin emberi lymphocytkkal immunizlt llatok
(lovak vagy nyulak) hiperimmun szrumbl ksztett, tiszttott s koncentrlt, poliklonlis immunglobulin
(IgG).
Farmakodinmia. Az ATG a kering lymphocytk felletn lv antignekhez ktdve a sejtek pusztulshoz
vezet folyamatokat indt meg, vagy funkcijukat gtolja. Az ATG cskkenti a hossz lettartam, cirkull
lymphocytk s a folliculusokban lv T-lymphocytk szmt. A transzplanttumok rejekcijnak s a graft
versus host betegsgnek a kezelsben hasznos, hogy elssorban a cellulris immunvlaszt nyomja el.
Farmakokinetika. Az ATG-t lass intravns infziban adjk. A vizeletben csak a beadott adag 1%-a jelenik
meg vltozatlanul; az eliminci f tja a katabolizmus, amelynek sebessge betegenknt vltoz. Ennek
megfelelen a felezsi id 1,5 naptl 12 napig terjedhet, tlagban 5,7 nap.
2.1.3.1.2. Muromonab-CD3
Kmia. A muromonab-CD3 az emberi T-sejtek CD3 antignje ellen, egr hybridomasejtekben termelt
monoklonlis, tiszttott IgG2a immunglobulin.
1038
befolysol szerek
Farmakodinmia. A muromonab-CD3 ltal felismert, a T-lymphocytk felsznn lv CD3 nev glikoproteinmolekula a T-sejtek antign-felismer receptora s az antign kapcsoldsa ltal megindtott jeltvitelben jtszik
szerepet (59.1. bra als rsze). A muromonab-CD3 citokinek klinikai tneteket is okoz felszabadulst
indthatja meg. A T-sejtek tbbsgvel reagl, s a kering T-sejtek szmt perceken bell cskkenti. A
muromonab-CD3-kezels befejezse utn a CD3+ sejtek szma a vrben egy ht alatt ri el a kezels eltti
szintet.
Farmakokinetika. A muromonab-CD3 iv. injekciban adand. Napi egyszeri, 5 mg-os adagok utn a
szrumkoncentrci napi mlypontja a kezels 3-14. napjn tlagosan 900 g/l volt; a 800 g/l feletti
koncentrcik mind in vitro, mind in vivo gtoljk a citotoxikus T-lymphocytk funkcijt. A muromonab-CD3
felezsi ideje vesetranszplantlt betegekben 18 ra.
2.1.3.1.3. IL-2-receptor elleni antitestek
A korbban emltett ellenanyagok (fleg az ATG) tl szles spektrumak, ezrt clszer specifikusabb, csak a
gtolni kvnt immunvlaszban szerepet jtsz lymphocytkkal reagl ellenanyagok ellltsa. Ilyen clpont
(antign) az IL-2 receptornak -lnca, amely csak az aktivlt lymphocytkban expresszldik. E kutatsi irny
gymlcse a kimra-antitest basiliximab s a humanizlt daclizumab; ez utbbi aminosav-szekvencijnak
90%-a emberi, s csak 10%-a egr eredet. Ezek az aktivlt T-sejtekben expresszld IL-2R -lnchoz (Tac,
CD25) ktdve megakadlyozzk az IL-2 receptorhoz val ktdst s ezzel gtoljk a lymphocytk
aktivlst. A basiliximab vagy a daclizumab az tltetett vese rejekcijnak megelzsre cyclosporinnal s
kortikoszteroidokkal kombinlva javtja a terpis hatst: tovbb cskkenti a rejekci kockzatt.
2.1.3.1.4. Alemtuzumab (CAMPATH1H)
Az alemtuzumab humn lymphocytk CD52 jel antignjvel reagl humanizlt IgG1 monoklonlis antitest,
amelyet a lymphoid rendszer egyes malignus betegsgeiben, elssorban krnikus lymphoid leukaemiban
hasznlnak; a transzplatcis medicinban val hasznlata klinikai vizsglatok trgya.
2.1.3.1.5. Natalizumab
A natalizumab monoklonlis, humanizlt IgG4 ellenanyag, az integrin-molekulk 4 alegysghez ktdik;
ezzel akadlyozza a kering gyulladsos sejteknek a szvetekbe val behatolst. Az FDA elfogadta bizonyos
szigor kritriumok szerint kivlasztott, Chron-betegsgben vagy sclerosis multiplexben szenved betegek
kezelsre. Sajnos, alkalmazsa nvelheti az letet veszlyeztet progresszv multifoklis leukoencephalopathia
kialakulsnak valsznsgt.
2.1.3.2. Fzis molekula: abatacept
Az abataceptaz antignprezentl sejtnek a T-sejtet aktivl funkcijt gtolja. Az antignprezentl sejt Tlymphocyta-aktivlst szablyoz funkcijban szerepet jtszik egy CTLA-4-nek (citotoxikus T-lymphocyta
antign 4) nevezett, a T-sejt felsznn elhelyezked molekula, amelynek extracellulris rsze specifikusan
ktdni kpes az antignprezentl sejt felsznn lv CD80/86 molekulkhoz, amelyeknek kostimultor
szerepk van a T-sejt aktivlsban. Az abatacept kt rszbl ll rekombinns fzis fehrje: az egyik rsz a
CTLA-4 extracellulris rsze, amely az abataceptnek a CD80/86-hoz val specifikus ktdst vgzi; az
abatacept msik sszetevje pedig humn IgG1 Fc rsze. Az abatacept gy elfoglalja az antignprezentl sejt
felsznn lv CD80/86-ot, s ezzel meggtolja annak kostimultor funkcijt. Az abatacept a rheumatoid
arthritis slyosabb eseteiben sikeresen alkalmazott gygyszer.
2.1.3.3. Immuntoxinok
A lymphocytk felsznn expresszld molekulkhoz specifikusan ktd anyagokhoz toxinokat kapcsolva az
illet sejtfelszni struktrt hordoz sejtekre szelektven toxikus termk nyerhet. Ennek az gretesnek ltsz
elvnek az alapjn ksztettk az anti-CD5 T-lymphocyta immuntoxint (zolimomab aritox). Ez anti-CD5 egrIgG s a ricin nev, a ricinuscserje magjbl kivont rendkvl toxikus, kt polipeptidlncbl ll fehrje Alncnak konjugtuma (lsd a Rszletes mregtan cm fejezetet). A T-sejtek dnt tbbsgn megtallhat
CD5 antignhez ktdik, internalizldik, az ellenanyaghoz kapcsolt ricin-A-lnc pedig a riboszmkban a
fehrjeszintzist gtolja s a sejtet elpuszttja. A transzplantlsra elksztett emberi csontvelben a T-sejtek
szmt ex vivo 98%-kal is kpes cskkenteni a vrkpz progenitorsejtek szmottev krostsa nlkl. Egyes
vizsglatokban rtkes eszkznek ltszott az akut, szteroidrezisztens GVHD terpijban, jelenleg azonban nem
szerepel az FDA ltal ajnlott gygyszerek kztt.
1039
befolysol szerek
A denileukin diftitox az IL-2 molekulnak a receptorhoz kt rszt s a diftriatoxin kt fragmentumt
tartalmaz fzis fehrje, amely az IL-2 receptort hordoz sejteket puszttja el; CD25-pozitv T-sejtes primer
cutan lymphomkban az FDA elfogadta, egyb klinikai alkalmazsnak lehetsgt mg vizsgljk.
2.1.3.4. Fzis molekulk s antitestek a psoriasis kezelsre
A psoriasis patomechanizmusban szerepet jtsz immunolgiai komponensek megismerse s egyes
immunszuppresszv gygyszerek (pldul methotrexat, cyclosporin) e betegsgben szlelt kedvez hatsa
szelektvebb hats j gygyszerek kutatshoz adott alapot. A psoriasisos lzikban kimutatott lymphocytk
jelents rsze az n. memria-effektor T-sejtek kz tartozik, amelyek felsznn a CD2 antign klnsen
jelents mrtkben expresszldik; a CD2 normlis ligandja az antignprezentl sejtek felsznn tallhat
LFA3 (Leukocyte Function Antigen type 3). A CD2 s az LFA-3 kapcsoldsa az ket hordoz sejtek kztti
kommunikciban, a T-sejtek aktivlsban jtszik fontos szerepet. A psoriasisban hatkonynak tallt, az FDA
ltal is elfogadott egyik gygyszer, az alefacept az LFA3 egy rszletnek s humn IgG1 Fc-rsznek
sszekapcsolsval ltrehozott fzis molekula. Ez a memria-effektor sejteken lv CD2-hz ktdik, s ezzel
gtolja azok aktivlst; hatsnak msik komponense, hogy a T-sejtekhez ktdtt alefacept IgG-rszhez NKsejt (naturalkiller) kapcsoldhat, s ez a T-sejt apoptzist indtja meg.
A psoriasisban hatkony msik az FDA ltal szintn elfogadott j gygyszer az efalizumab; ez a T-sejtek
felsznn lv LFA-1 (Leukocyte Function Antigen type 1) egyik komponense, a CD11a-antign elleni
humanizlt monoklonlis ellenanyag. Az LFA1 norml funkcija, hogy az endothelsejteken, antignprezentl
sejteken s keratinocytkon is expresszld ICAM-1-hez (Intercellular Adhesion Molecule 1) ktdik. Ezt a
ktdst akadlyozza meg az LFA1-et elfoglal efalizumab, s ezzel gtolja a T-sejteknek a psoriasisos
lzikba val behatolst.
2.1.4. Citokingnek expresszijt gtl szerek

2.1.4.1. Cyclosporin
Az immunszuppresszi fejldsnek fontos mrfldkve volt a cyclosporin (cyclosporin A) bevezetse (1983),
mert segtsgvel az allogn transzplanttum kilkdse a korbbi immunszuppresszv szereknl
specifikusabban, az immunrendszer tbbi funkcijnak kisebb mrtk krostsval gtolhat. A cyclosporin
ezrt a transzplantolgiban hasznlt immunszuppresszv szerek kzl kiemelked fontossg, s az autoimmun
betegsgek kezelsben is eredmnyesen hasznljk. Klinikai jelentsgn tl a cyclosporin kezdetben
ismeretlen hatsmechanizmusnak vizsglata a T-lymphocytk aktivlsban szerepet jtsz
szignltranszdukci megismershez is jelentsen hozzjrult.
A cyclosporinhoz hasonl hatsmechanizmus jabb gygyszer a tacrolimus (FK506), amelyet kereken egy
vtizeddel a cyclosporin utn vezettek be a klinikai gyakorlatba.
Kmia. A cyclosporint a talajban l Beauveria nivea (korbbi nevek: Tolypocladium inflatum,Hypocladium
inflatum gams) gomba termeli. Kmiailag 11 aminosavbl ll ciklikus peptid, az aminosavak kzl ht Nmetillt; mltmege 1203 dalton. A cyclosporin lipofil s ersen hidrofb karakter molekula. Felptsben
nem kizrlag a fehrjket alkot aminosavak vesznek rszt; az egyik aminosav egy ketts ktst is tartalmaz,
9 sznatomos molekula. Szerkezet-hats vizsglatok szerint e szokatlan aminosav jelenlte szksges a biolgiai
hatshoz.
1040
befolysol szerek
Farmakodinmia. Mind a cyclosporin, mind a tacrolimus gtolja azt a szignltranszdukcis utat, amelyet a Tsejtek antignfelismer receptora (T-cell receptor, TCR) s az antign kapcsoldsa indt meg, s amely a Tsejtek aktivldshoz szksges gntranszkripcihoz vezet, tbbek kztt az IL-2 mRNS-nek szintzishez is
(lsd 59.1. bra). A TCR aktivlsnak kvetkeztben a membrnbl felszabadul foszfatidil-inozitoltriszfoszft Ca++-okat mobilizl, amelyek a calmodulinhoz ktdve elsegtik annak egy calcineurin nev
szerin/treonin foszfatzhoz val ktdst s ezzel a calcineurin aktivlst. A calcineurin defoszforillja az NFATc-t (a nuclear factor of activated T-cells citoplazmatikus komponenst), valamint az OAP (octamer
activating protein) nev fehrjt, kpess tve ezzel ket a maghrtyn val thatolsra. Ezek a megfelel
nukleris faktorokkal (NF-ATn, illetve az Oct1) kapcsoldva indtjk meg a megfelel gnek transzkripcijt,
azaz a sejt aktivlshoz szksges j fehrjk szintzishez vezet mechanizmust. Az NF-AT szablyozza
tbbek kztt az IL-2, a GM-CSF (granulocyta-macrophag kolniastimull faktor), a TNF s az IFN
gnjnek transzkripcijt.
Lipofil tulajdonsga miatt a sejtmembrnon mind a cyclosporin, mind a tacrolimus tjut, s a citoszolban az
immunophilinekhez tartoz fehrjkhez ktdik: a cyclosporin a cyclophilinhez, a tacrolimus pedig az n.
FK506-kt fehrjkhez (FKBP, FK506 binding protein). E kt szer s a megfelel immunophilin komplexe a
calcineurin katalitikus egysghez ktdik, s gtolja annak foszfatzaktivitst. A calcineurin ilyen mdon
akadlyozott funkcija pedig, mint lttuk, a T-sejt aktivlshoz vezet jeltvitel egyik lpse. A calcineurin
ismertetett szerept megerstette, hogy a cyclosporin s a tacrolimus megfelel immunophilinhez kttt
analgjainak calcineurin-gtl s az IL-2 gn transzkripcijt gtl hatsa kztt szoros sszefggst talltak.
Az IFN elsegti a macrophagok antignprezentl funkcijt, ezrt a cyclosporin az IFN termelsnek
cskkentsvel kzvetve az antignprezentlst is gtolja. A cyclosporin nem gtolja az aktivlt citotoxikus Tsejtek IL-2 hatsra bekvetkez prolifercijt s citotoxikus aktivitst. Elssorban a cellulris immunitst
gtolja, a humorlis immunvlaszt kevsb befolysolja. A cyclosporin igen fontos elnye, hogy kevss
krostja a csontvelt s a RES fagocitit. Szmos ms, rszben kzvetett hatssal is rendelkezik, gy gtolja a
mastocytk IgE-ltal stimullt exocitzist. A cyclosporin, a tacrolimus s a sirolimus (rgebbi nevn
rapamycin, lsd ksbb) gtolja a humn prolaktin gn transzkripcijt. A cyclosporin patknyokban gtolja az
adjuvns arthritist, s cskkenti az e krkpben fellp csontvesztesget.
Farmakokinetika
Felszvds s eloszls. A cyclosporin oralisan s iv. is adhat; az iv. gygyszerforma a hidrofb hatanyag
oldsra polioxietilnezett ricinusolajat (Cremophor EL) tartalmaz, amely anaphylaxis reakcit okozhat. A
cyclosporint tbbnyire oralisan adjk, gy biolgiai hozzfrhetsge ltalban 20-50%, de betegrl betegre s
klnfle tnyezk miatt ugyanabban a betegben is vltozhat. (Pl a cyclosporin felszvdsa attl is fgg,
hogy a blben a P-glycoprotein (MDR1) transzporter milyen mrtkben expresszldik, mivel a P-glycoprotein
a cyclosporint a bl lumene fel visszapumplja. A grapefruitban lv komponensek a P-gylocoprotein
mkdst gtoljk, gy a felszvdott gygyszermennyisg jelentsen megnhet. (ld. Gygyszerek sorsa a
szervezetben c.fejezet)). A cyclosporin biolgiai hozzfrhetsgt cskkenti, hogy citokrm-P450 izoenzimek
ltal katalizlt biotranszformcija mr a blnylkahrtyban elkezddik. A Magyarorszgon is hasznlt,
1041
befolysol szerek
Sandimmun Neoral nev ksztmnyek a korbbi (ms orszgokban esetleg mg most is hasznlt) cyclosporinksztmnyeknl magasabb s megbzhatbb biolgiai hozzfrhetsget biztostanak. A vrben az ivoldat
oralis bevtele utn 1,5-2 rval a legnagyobb a cyclosporin koncentrcija.
A vrben lv cyclosporin mennyisgnek mintegy 3347%-a a plazmban, 49%-a a lymphocytkban, 512%a a granulocytkban, 4158%-a pedig a vrsvrtestekben tallhat. A leukocytk arnytalanul nagy
cyclosporintartalma valsznleg a bennk lv cyclophilinek kvetkezmnye. A plazmban lv cyclosporin
mintegy 90%-a fehrjhez, fleg lipoproteinekhez ktdik.
A farmakokinetikai paramterek vltozkonysga miatt a hatkony, de nem toxikus vrszint biztostshoz
legalbbis a transzplantcik utn hasznlt adagok esetben a vrszintet mrni kell, s az adagolst ennek
megfelelen kell belltani. A cyclosporin vren belli megoszlsa koncentrci- s hmrskletfgg: nagyobb
tmnysg esetn a vrsvrtestek s a leukocytk teltdnek, a 37 C-rl 21 C-ra lehl vrben pedig a
megoszls olyan mrtkben eltoldhat a sejtes elemek fel, hogy koncentrcija a plazmban akr felre is
cskkenhet. Ezrt a cyclosporin koncentrcijt nem a plazmban, hanem a teljes vrben helyes mrni. A
cyclosporin terpis koncentrcitartomnya 95250 g/l. A kvnatos vrszinttartomny kijellshez
termszetesen figyelembe kell venni a beteg llapott s az egyidejleg adott ms immunszuppresszv szereket
is.
A cyclosporin lipofil karaktert ismerve nem meglep, hogy ltszlagos megoszlsi trfogata nagy, 3,5 s 13
l/ttkg kztti. A mj, a pancreas, a zsrszvet s a vese nagyobb koncentrciban tartalmazza, mint a plazma; az
agyban viszont csak igen alacsony szintet r el. A zsrszvetben az adagols befejezse utn mg hetekig
raktrozdik.
Metabolizmus s kivlaszts A cyclosporin 99%-a metabolizldik, a metabolitok 90%-a az epvel rl, ennek
megfelelen mjkrosods lasstja a metabolitok elimincijt. Ciklikus peptidszerkezete a
biotranszformcival szemben ellenll, az oldallncok azonban szmos fleg a mj CYP3A enzimei ltal
katalizlt talakulson mehetnek t (hidroxilci, ciklikus terek kpzdse, N-demetills). Legalbb 30
klnbz metabolitot mutattak ki, de ezek immunszuppresszv hatsa s toxicitsa is csekly, rutinszer
monitorozsuk ezrt nem szksges. A beadott cyclosporin 1%-nl kisebb hnyada jelenik meg vltozatlan
formban a vizeletben, s clearance-t sem vesekrosods, sem dialyzls nem befolysolja jelentsen. Az
anyatejjel is kivlasztdik, ezrt a cyclosporinnal kezelt anyk szmra a szoptats kontraindiklt.
A vrszintgrbe ktfzis, a terminlis szakasz felezsi ideje 10 s 27 h kztti, tlagosan 19 h. A cyclosporin
vr-clearance rtke felntt vese-, mj- vagy csontveltranszplantlt betegekben 2-10 ml/min/ttkg.
A cyclosporin biotranszformcijt szmos ms gygyszer befolysolja, itt csak nhny pldt emltnk.
Clearance-t nveli, ezrt vrszintjt cskkenti a phenobarbital, a phenytoin, a rifampicin s a trimethoprimsulfamethoxazol, spedig fleg a cyclosporint metabolizl citokrm P450 izoenzimek indukcija rvn. A
cyclosporin biotranszformcijt gtolja, teht vrszintjt nveli az erythromycin, a ketoconazol s az
amphotericin B.
A cyclosporin A farmakokinetikja
Hidrofb molekula.
Adhat:
iv. (az oldshoz hasznlt segdanyag anaphylaxis reakcit okozhat);
oralisan.
A biolgiai hozzfrhetsg vltoz (2050%).
A first pass effektus jelents s vltoz mrtk.
A vrszintet mrni kell, s az adagot a vrszinttl fggen vltoztatni.
Megoszlsi trfogat: 3,513 liter/ttkg.
Terminlis felezsi id a vrben 19 (1027) ra.
1042
befolysol szerek
Eliminci: 99% metabolizldik, <1% rl vltozatlanul a vizelettel.
Metabolitok:
immunszuppresszv hatsuk s toxicitsuk csekly;
az epvel vlasztdnak ki.
Vrszintjt sem vesekrosods, sem dialyzls nem befolysolja jelentsen.
2.1.4.1.1. Tacrolimus (FK506)
Kmia. A tacrolimus-t a Streptomyces tsukubaensis nev, a talajban l gomba termeli. A cyclosporintl
eltren nem ciklikus peptid, hanem makrolid antibiotikum, mltmege a cyclosporinnl kisebb: 804 dalton. A
cyclosporinhoz hasonlan ersen lipofil.
Farmakodinmia. Az FKBP12-hz (FK506-binding protein) ktdve a cyclophilinhez ktdtt
cyclosporinhoz hasonlan a lymphokingnek expresszijhoz szksges defoszforilcis folyamatokat gtolja;
hatsmechanizmust a cyclosporinval egytt ismertettk (lsd 59.1. bra). Immunszupresszv hats
tekintetben a cyclosporinnl csaknem 100-szor potensebb. A tacrolimus atopis dermatitisben, helyileg
alkalmazva is hasznlatos; ilyen alkalmazsval kapcsolatban a carcinogenitas gyanja vetdtt fel, ezrt helyes
a pimecrolimus ismertetsnl olvashat figyelmeztetst kvetni.
Farmakokinetika
Felszvds, eloszls.
A tacrolimus iv. vagy oralisan adhat; felszvdsa vltozkony, biolgiai
hozzfrhetsgt 1425%-ra teszik. A cscskoncentrci 14 rval a beads utn alakul ki, a terpis
koncentrci a vrben 520 g/l. A plazmban 7597%-a fehrjhez, fleg albuminhoz s -1-savasglikoproteinhez ktdik, teht a cyclosporintl eltren nem a lipoproteinekhez. A cyclosporinhoz
hasonlan a vrsvrtestek jelents mennyisg tacrolimust tartalmaznak, s a tacrolimus vren belli
megoszlsa is hmrskletfgg. llatksrletek szerint nagy koncentrciban tartalmazza a td, a vese, a szv
s a lp.
Metabolizmus, kivlaszts. Elimincijnak f (98%) tja a mjban vgbemen, citokrm P450-fgg
biotranszformci; a metabolitok fleg az epvel rlnek, s vltozatlan formban a beadott mennyisgnek
kevesebb mint 2%-a kerl a vizeletbe. Mintegy tz metabolitjt mutattk ki, ezek kzl a legfontosabb,
demetillt szrmazkok az eredeti molekula (T-lymphocytk aktivlst gtl) hatsnak mg kb. 7-10%-t
megtartjk. A tacrolimus elimincija teht hasonlt a cyclosporin sorsra, st a tacrolimus gtolja a cyclosporin
biotranszformcijt.
A tacrolimus terminlis felezsi ideje egszsges nkntesekben 21,2 8,5 h, mg mjtranszplantlt betegekben
4,5 s 33 ra kztti rtkeket talltak, teht farmakokinetikja is nagyon vltoz. A mjtranszplantlt
betegekben szlelt nagy vltozkonysg legalbb rszben a mj klnbz funkcionlis llapotval
magyarzhat. Az eliminci sebessgt mjkrosods cskkentheti, rossz vesefunkci vagy haemodialysis
azonban lnyegesen nem befolysolja.
A cyclosporinhoz hasonlan a tacrolimus is bekerl az anyatejbe, ezrt a szoptats a tacrolimusszal val kezels
alatt sem ajnlott.
2.1.4.1.2. Pimecrolimus
A pimecrolimus atopis dermatitisben loklisan hasznlt, a tacrolimushoz hasonl hatsmechanizmus
gygyszer. Ez a makrolaktm molekula a citoszolban az immunophilinekhez sorolt macrophilin-12-hz ktdve
gtolja a calcineurin foszfatzaktivitst s ezzel a citokingnek expresszldst.
Alkalmazst a carcinogenitas gyanja miatt csak klnsen indokolt esetben, ms kezelsre nem reagl
betegeknl, a legkisebb hatsos dzisban s rvid ideig ajnlottk; ez a figyelmeztets a tacrolimus loklis
hasznlatra is rvnyes. jabb, 20072009-ben kzlt klinikai vizsglati eredmnyek ktsgbe vontk a
loklisan alkalmazott pimecrolimus vagy tacrolimus carcinogn hatst.
2.1.5. Egyb immunszuppresszv szerek
1043
befolysol szerek
2.1.5.1. Sirolimus (rapamycin) s everolimus
A sirolimus (korbbi neve: rapamycin) a Streptomyces hygroscopicus ltal termelt makrolid antibiotikum.
Szerkezete hasonlt a tacrolimusra s szintn az FK506-kt fehrjkhez (FKBP12-hz, lsd a tacrolimusnl)
ktdik, hatsmechanizmusnak tovbbi lpsei azonban a tacrolimustl teljesen eltrek. A sirolimus + FKBP
komplex ugyanis nem a citokingnek expresszijt gtolja, hanem a citokinek ltal kivltott sejtprolifercit. A
sirolimus + FKBP komplex egy mTOR-nak (mammalian target of rapamycin) nevezett, kinzaktivitssal
rendelkez fehrjhez ktdik. A citokinek ltal kivltott, a sejt prolifercijhoz vezet jeltvitel egyik lpse
az mTOR autofoszforilcija; a sirolimus + FKBP komplex ezt akadlyozza meg. A sirolimus gtolja a T- s Bsejtek citokinek (pldul IL-2) hatsra megindul prolifercijt s a B-sejtek ellenanyag-termel sejtekk val
differencildst. llatksrletekben vese s szv allograftok kilkdst gtolja, a klinikumban az tltetett
vese rejekcijnak megelzsre, oralisan alkalmazzk. A sirolimustartalm coronaria-stentek tovbb maradnak
tjrhatk.
Az everolimus kmiai szerkezete, hatsmechanizmusa s klinikai hatsa hasonl a sirolimushoz, felezsi ideje
azonban rvidebb, ezrt az everolimus egyenslyi koncentrcijt hamarabb lehet elrni.
2.1.5.2. Glatiramer (Copolymer-1)
A glatiramer ngyfle aminosavat tartalmaz, 470013 000 dalton mltmeg szintetikus polipeptidek
keverke. A sclerosis multiplex vltakoz relapszusokkal s remisszikkal jelentkez formjban hossz idn t
naponta sc. adva mintegy 30%-kal cskkenti a relapszusok gyakorisgt, valsznleg a myelin egyik
komponense, a myelin bzikus fehrje elleni immunreakcit gtolva. A sclerosis multiplex krnikus progredil
formjban nem talltk hatsosnak.
2.1.5.3. Omalizumab
Az omalizumab a kering IgE Fc-rszre specifikus humanizlt monoklonlis ellenanyag. Allergis asthmban
24 hetenknt iv. vagy sc. adva hatsos.
2.1.6. Anti-Rh0(D) immunglobulin

Jelentsen eltr indikcija miatt ezt a gygyszert a tbbi immunszuppresszv szertl kln trgyaljuk. Az Rhpozitv magzatbl a szls (vagy vetls) alkalmval az anyai keringsbe kerl erythrocytk az anyt
szenzibilizlhatjk, s ez a kvetkez Rh-pozitv magzat vrsvrtestjeinek krosodshoz, morbus
haemolyticus neonatorum kialakulshoz vezethet. E betegsg megelzhet, ha Rh-inkompatibilits esetn a
szls vagy vetls utn 72 rn bell az Rh-negatv anynak (nem az jszlttnek!) Rh0(D) immunglobulint
adnak im. Ez az erythrocytk D-antignjvel szembeni antitesteket magas titerben tartalmaz humn IgG-oldat,
s valsznleg a bejut antign gyors eliminlsval elzi meg az anya szenzibilizldst. Felezsi ideje 26-28
nap; az anyatejbe kivlasztdik, de a szoptatott csecsem bltraktusbl nem szvdik fel.
2.1.7. Az immunszuppresszv gygyszerek klinikai alkalmazsa

Mr emltettk, hogy az immunszuppresszv szereket az Rh0(D) immunglobulin kivtelvel a
transzplantolgiban s az autoimmun krkpek kezelsben hasznljk.
A klinikumban jelenleg vgzett transzplantcik zme allogn (a donor s a recipiens azonos fajhoz tartozik, de
genetikailag nem azonosak), ezrt a donor gondos megvlasztsa ellenre sem ll fenn teljes
hisztokompatibilits. A recipiens immunrendszere ezrt az tltetett szervet (graftot) idegennek tartja s
megtmadhatja, ez pedig a graft kilkdshez, rejekcijhoz vezethet. Az allogn graft funkcikpes
megtartshoz ezt a folyamatot meg kell akadlyoznunk ennek f eszkzei az immunszuppresszv
gygyszerek. A rejekci lnyegt jelent immunvlaszt a graftban lv, MHC II. osztly antigneket hordoz
sejtek indtjk meg. A graftot ellenanyagok s citotoxikus T-sejtek tmadhatjk meg, de kialakulhat ksi tpus
tlrzkenysghez hasonl reakci is.
Szervtranszplantcik
Vese. A vesetranszplanttumok kilkdsnek megelzsre ltalban azathioprin vagy mycophenolat mofetil,
kortikoszteroidok, valamint cyclosporin vagy tacrolimus kombincijt alkalmazzk, esetleg ATG-vel vagy
muromonab-CD3-mal kiegsztve. Kortikoszteroidokkal kombinlva a cyclosporin vagy a tacrolimus egyarnt
1044
befolysol szerek
hatkony. A muromonab-CD3 preventv alkalmazsa elssorban azoknl a betegeknl hasznos, akiknl a
rejekci kockzata klnsen nagy. Az tltetett vese rejekcijnak megelzsre a cyclosporin s
kortikoszteroidok kombincijnak hatsossgt IL-2R-elleni antitestek (basiliximab vagy daclizumab) adsval
is nvelni lehet. A transzplantlt vese gygyszer-okozta krosodsnak valsznsgt cskentheti, ha a beteget
a transzplantci utn egy ideig basiliximabbal vagy daclizumabbal kezelik, s csak ksbb kezdik el a
vesekrost hats cyclosporin vagy tacrolimus adst. Ha a preventv kezels ellenre rejekci lp fel, a
nagyobb adagban alkalmazott szteroidok (methylprednisolon) mellett az ATG s a muromonab-CD3
eredmnyes. A vese rejekcijnak megelzsben, illetve kezelsben ugyancsak hasznos szer a mycophenolat
mofetil: ez szteroidokra s muromonab-CD3-ra rezisztens esetekben is hatkonynak mutatkozott.
Szv. Az tltetett szv kilkdsnek megelzsre a cyclosporint ugyancsak azathioprinnal s
kortikoszteroidokkal kombinljk.
Mj. Mjtranszplantciban is e hrom szer kombincijt alkalmazzk, esetleg cyclophosphamiddal vagy a Tsejt-receptor elleni monoklonlis ellenanyaggal kiegsztve. A szteroidrezisztens akut mj- vagy szvrejekci
kezelsre j eredmnnyel alkalmazhat a muromonab-CD3: az els rejekcit a kezelt betegek 7590%-ban
sikerl visszafordtani. A tacrolimus az tltetett mj vdelmre mg a cyclosporinnl is hatkonyabbnak
mutatkozott, s jelentsen nvelte a betegek tllst, azonban sajnos a cyclosporinnl gyakrabban okozott
vesekrosodst. Ez volt a tacrolimus els, FDA ltal elfogadott indikcija. Mind a mj, mind a szv tltetse
utn fellp rejekci kezelsben hatkonynak mutatkozott a vesetranszplantcival kapcsolatban mr emltett
mycophenolat mofetil is.
Graft versus host betegsg (GVHD). A transzplanttummal tvitt immunokompetens sejtek tmadsa a recipiens
ellen; elssorban csontvel-tltets esetn van jelentsge. A GVHD fleg a brt, a gastrointestinalis rendszert,
valamint a mjat rintheti. Megelzsnek f eszkzei a cyclosporin s a methotrexat, egymssal kombinlva is;
a cyclosporin kombinlhat az IL-2 receptora elleni antitesttel is. A cyclosporin a csontvelt nem krostja, s
gy alkalmazsa nem kslelteti az tltetett csontvelsejtekbl megindul regenercit. A cyclosporinkezelst
ltalban a transzplantci utn 6-12 hnapig folytatjk.
A GVHD megelzsnek igen hatkony eszkze a T-sejtek ex vivo eltvoltsa a donortl mr levett
csontvelbl az tltets eltt. Csontvel-tltetst kap leukaemis betegek esetben azonban a GVHD-nek a
T-sejtek eltvoltsval s/vagy igen erlyes immunszuppresszv kezelssel val teljes megelzse a betegek
tllst nem javtotta, mert a GVHD-tl megkmlt betegek krben gyakrabban fordult el a leukaemis
relapszus. Ezt az okozhatja, hogy a graft versus host reakcival egytt a graft versus leukaemia, vagyis a
transzplanttum immunokompetens sejtjeinek a recipiens leukaemis sejtjei elleni tmadsa is elmarad. Ha a
profilaktikus kezels ellenre kifejldik a GVHD, akkor kortikoszteroidok, cyclosporin, methotrexat, ATG,
tacrolimus, IL-2-receptor elleni antitestek, valamint a korbban teratogn hatsa miatt hrhedtt vlt thalidomid
adhatk (a thalodomidot lsd az Immunmodultorok fejezetben). A krnikus GVHD kezelsben a
kortikoszteroidok a f szerep, esetleg azathioprinnal kombinlva.
Autoimmun betegsgek. Az autoimmun betegsgekben a szervezet immunrendszere sajt sejtek, szervek ellen
tmad. Ilyen krkp pldul a Hashimoto-thyreoiditis, a Graves-Basedow-betegsg, az I. tpus diabetes
mellitus, a myasthenia gravis, a szisztms lupus erythematosus (SLE) s az aplasticus anaemik egy rsze. Az
autoimmun betegsgekben immunszuppresszv szerekkel vltoz mrtk, bizonyos esetekben j terpis siker
rhet el. A kortikoszteroidokat immunszuppresszv hatsuk mellett gyulladsgtl effektusuk is alkalmass
teszi egyes autoimmun betegsgek kezelsre. A citotoxikus szerek (azathioprin, cyclophosphamid,
methotrexat, vincristin stb.) j hatsak lehetnek autoimmun betegsgek (pldul SLE veselzival, krnikus
aktv hepatitis, rheumatoid arthritis) slyos, szteroidokkal s ms gygyszerekkel nem kezelhet eseteiben,
toxicitsuk miatt azonban csak a hasznlatukban jratos orvos alkalmazhatja ket. A leflunomid aktv
rheumatoid arthritises betegek kezelsben a betegsg lefolyst mdost hats tbb, mr rgebben hasznlt
gygyszerhez (methotrexat, sulfasalazin, arany-ksztmnyek) viszonytva azonos vagy jobb hats. Aplasticus
anaemiban, ha a beteg csontvel-transzplantcira nem alkalmas, az ATG-kezels a betegek felben hoz
lnyeges javulst. A cyclosporin alkalmazsa az autoimmun krkpek kezelsben elssorban a szteroidokra s
ms konvencionlis terpira nem javul egyes esetekben ltszik indokoltnak. A cyclosporin hasznos lehet
uveitisben, rheumatoid arthritisben s ms kezelsre rezisztens psoriasisban is. Az autoimmun betegsgekben
tbb anticitokin is igen rtkes eszkz (lsd az Immunmodultorok fejezetben).
2.1.7.2. Adagols
Az immunszuppresszv szerek adagja a krkptl, a beteg llapottl s a kombinciban alkalmazott egyb
immunszuppresszv szerektl is fgg. Autoimmun krkpekben kisebb adagokat hasznlnak, mint a
1045
befolysol szerek
transzplantolgiban vagy a daganatok kemoterpijban. A leflunomid aktv metabolitjnak mr emltett
hossz (14 nap) felezsi ideje miatt egyenletes adagolssal az egyenslyi koncentrcit csak sok ht alatt lehetne
megkzelteni, ezrt az els hrom napon napi 100 mg-os telt adagot ajnlanak, amelyet a negyedik naptl
kvet a napi 20 mg-os fenntart adag.
Transzplantlt betegeken az immunszuppresszv kezelst ltalban a transzplantci napjn vagy egy-kt nappal
korbban kezdik, a tacrolimus els adagjt azonban a transzplantci utn legalbb 6 rval adjk be. Az
azathioprint, a cyclosporint s a tacrolimust kezdetben iv., majd oralisan adjk. A cyclosporin oralis adagja a kb.
30%-os biolgiai hozzfrhetsg miatt nagyobb, mint az iv. adag, de termszetesen az adagot a vrszint
mrsnek eredmnye szerint kell belltani (lsd a cyclosporin farmakokinetikjnl).
A daganat-kemoterpiban s immunszuppresszv szerknt is alkalmazott citotoxikus szereket e kt eltr clra
eltr adagolsi smk szerint adjk. A citotoxikus szereket, pldul a cyclophosphamidot vagy a methotrextot
a daganat-kemoterpiban ltalban tbb hetes idkznknt adott nagy adagokban alkalmazzk, az egyes
adagok kztt idt engedve a csontvel s az immunrendszer regenercijra. Immunszuppresszira viszont
tbbnyire naponta vagy hetenknt egyszer adott, jval kisebb adagok hasznlatosak, amelyekkel a nemkvnatos
immunreakcik folyamatos elnyomsa ms proliferl szvetek, pldul a csontvel mg elviselhet mrtk
krostsa mellett rhet el.
2.1.7.3. Toxicits, mellkhatsok
Az immunszuppresszv gygyszerek ronthatjk a szervezet mikroorganizmusokkal szembeni
ellenllkpessgt, ezrt kzs mellkhatsuk a fertzdsi veszly fokozsa. E kockzat szerenknt vltoz s
a dzistl is fgg, a cyclosporin esetben pldul kisebb, mint az egyb, fleg a citotoxikus immunszuppresszv
szerek hasznlatakor. Az immunszuppresszv szerekkel kezelt betegekben fatlis kimenetel fertzseket
okozhatnak az n. opportunista krokozk is, amelyek az p immunrendszer embereket kevsb
veszlyeztetik. Klnsen veszlyes a cytomegalovirus-infekci. A TNF-elleni etanercept s az infliximab
(lsd az Immunmodultorok fejezetben, az anticitokinek ismertetsnl) nveli a tuberculosis kockzatt, ezrt
a kezels kezdete eltt a lappang tuberculosis megfelel mdszerekkel kizrand, a kezels alatt pedig a beteg
ilyen irny ismtelt vizsglata ajnlott. Gondolni kell arra is, hogy a fertzsek szoksos tneteit az
immunszuppresszi elfedheti. Krnikus immunszuppresszv kezels utn n arosszindulat daganatok
gyakorisga.
Azathioprin. A tbbi citotoxikus szerhez hasonlan krostja a gyorsan proliferl sejteket: a hmszveteket s
a csontvelt, ezzel leukopenit, slyos fertzseket, valamint thrombocytopenit, vrzseket s anaemit
okozhat. Az esetleg fellp hnyinger, hnys gyakorisgt cskkentheti a gygyszer tkezs utni bevtele. Az
azathioprin okozhat mg alopecit, epepangst, mjkrosodst, pancreatitist stb.
A cyclophosphamid s a methotrexat, valamint a kortikoszteroidok toxicitst a knyv megfelel fejezetei
ismertetik.
Immunglobulinok. Az immunglobulinokat tartalmaz klnfle immunszuppresszv ksztmnyek (pldul
ATG, muromonab-CD3) az idegen fehrjk adagolsnak szoksos kvetkezmnyeit (anaphylaxis reakci s
szrumbetegsg) okozhatjk. Az egyidejleg kapott egyb immunszuppressznsok mrskelhetik az idegen
fehrje ltal kivltott immunvlaszt s ezzel a komplikcikat. A lovakban termelt ATG-vel szemben
rzkenny vlt beteg nyulakban ellltott ATG-prepartumokkal kezelhet. Az ATG egyb mellkhatsai:
hidegrzs, lz, arthralgia, fejfjs, leukopenia, thrombocytopenia, brtnetek, myalgia, nausea, mellkasi
fjdalom, phlebitis.
Az idegen fehrjknek tulajdontott problmk megelzst clozza a humanizlt ellenanyagok kifejlesztse.
A muromonab-CD3 els nhny adagja n. citokinfelszabadulsi szindrmt okozhat, amelyet valsznleg a
beadott anti-CD3 ellenanyag ltal aktivlt lymphocytkbl val citokinfelszabaduls idz el. Ez influenzaszer
tnetekkel (hidegrzs, lz, fejfjs, hasi s mozgsszervi fjdalmak, hnyinger stb.) jr, s nhny rig tart,
ritkbban slyos, shockszer kpet mutat. Ritkbban ugyan, de anaphylaxis reakcival is szmolni kell, s
esetenknt e kett elklntse nehz lehet. A citokinfelszabadulsi szindrma megelzsre a muromonab-CD3
els adagjnak beadsa eltt methylprednisolon iv. befecskendezst javasoljk. A muromonab-CD3-kezels
elrehaladtval ez a tnetegyttes egyre kisebb valsznsggel s intenzitssal vagy egyltaln nem
jelentkezik. Folyadkokkal tlterhelt betegben a muromonab-CD3 slyos tdoedemt okozhat.
1046
befolysol szerek
Citokinek tmeges s gyors felszabadulsnak tulajdontjk a TGN1412 jel, CD28-specifikus humanizlt
ellenanyag embereknek val els adsa utn tapasztalt slyos kvetkezmnyeket is, amelyek 2006 mrciusban,
az anyag I. fzis klinikai farmakolgiai vizsglatakor jelentkeztek.
Cyclosporin. A cyclosporin az immunszuppresszv szerek tbbsgvel ellenttben nem krostja jelents
mrtkben a vrkpzst s a fagocitkat. Legfontosabb, dziskorltoz mellkhatsa a glomerularis filtrci
cskkensvel jr vesekrosods, ezrt a vese funkcijt gyakran kell ellenrizni, s a szrumkreatinin-szint
emelkedse esetn a cyclosporin adagja cskkentend. Egyb mellkhatsok: mjrtalom, hypertrichosis,
tremor, vrnyoms-emelkeds (fleg szvtranszplantci utn), a gingiva hyperplasija, tvgytalansg,
hnyinger, hasmens. Az iv. infzi ksztsre sznt cyclosporinkoncentrtum polioxi-etilnezett ricinusolajat
(Cremophor EL-et) tartalmaz, amely anaphylaxis reakcit okozhat. Ilyenkor az ezt az oldszert nem tartalmaz
oralis cyclosporinksztmnyek esetleg adhatk. A cyclosporin gtolja a daganatellenes gygyszerekkel
szembeni multidrug-rezisztencirt tbbnyire felels P-glikoprotein funkcijt, de sajnos a klinikailag
elviselhet adagokban nem alkalmas a rezisztencia lekzdsre. Viszont kockzatos lehet olyan gygyszerekkel
kombinlni, amelyeknek a P-glikoprotein cskkenti a biolgiai hozzfrhetsgt, vagy elsegti az
elimincijt, mert az ilyen gygyszerek AUC-jt a cyclosporin nvelheti.
A tacrolimus mellkhatsai: vesekrosods, neurotoxicitas, hyperglykaemia, emsztrendszeri zavarok; iv. ads
utn gyakrabban jelentkeznek mellkhatsok, mint oralis adagols utn.
A sirolimus nmagban adva nem krostja a vest, de cyclosporinnal vagy tacrolimusszal kombinlva
slyosbthatja azok nefrotoxicitst.
Az immunszuppresszv kezels f veszlyei
A fertzsekkel szembeni fogkonysg fokozdik, opportunista krokozkkal szemben is.
A citotoxikus szerek a csontvelt s a nylkahrtykat krosthatjk.
A cyclosporin vagy a tacrolimus vesekrosodst okozhat.
Ksi kvetkezmny: a malignus betegsgek gyakoribbak.
A hatanyaggal vagy a segdanyagokkal szembeni tlrzkenysg termszetesen ebben a gygyszercsoportban
is kontraindikci; e veszlyre az immunbiolgiai ksztmnyeknl (pldul ATG, muromonab-CD3) klnsen
szmtani kell, ezrt ajnlatos a tlrzkenysget intradermalis prbval vizsglni az els adag beadsa eltt. Az
llatokban termelt immunglobulinok ellenjavallata az ugyanazon llatfajbl szrmaz ms termkekkel szemben
korbban szlelt tlrzkenysg is. A kortikoszteroidok, valamint a cyclophosphamid s a methotrexat
kontraindikciit a knyv megfelel fejezete ismerteti.
A muromonab-CD3 kontraindiklt, ha a beteg anti-egr ellenanyagtitere magas (ez korbbi muromonab-CD3kezels utn szokott elfordulni), ha cardialisan dekompenzlt, folyadkokkal tlterhelt, ha fokozott
grcskszsgre lehet szmtani. A 37,8 C feletti testhmrskletet beads eltt antipiretikummal cskkenteni
kell.
Terhessgben az immunszuppresszv gygyszerek ltalban kontraindikltak. A cyclophosphamid, a
methotrexat s az azathioprin humn magzatkrost hatsa bizonytott, a leflunomid magzati kockzatt pedig
mg az anya szmra vrhat elnyk sem ellenslyozhatjk. A leflunomid teratogn, ezrt hatsa alatt sem
teherbe esni, sem gyermeket nemzeni nem szabad, st a szoptatst is kerlni kell. A tilalom idejnek
meghatrozsnl az aktv metabolit hossz (1-4 ht, tlagosan kb. 2 ht) felezsi idejt is figyelembe kell
venni. Emiatt a terhessg vllalsa az utols adag bevtele utn legalbb 2 v elteltvel s a kirls ismtelt
vrszint-meghatrozsokkal val igazolsa utn ajnlott. A leflunomid aktv metabolitjnak elimincija az
enterohepaticus cirkulci gtlsval jelentsen gyorsthat. A mycophenolat mofetil is teratogn, terheseknek
csak akkor adhat, ha letveszlyes llapotukon ms gygyszer nem segt.
A kortikoszteroidok, valamint a cyclophosphamid s a methotrexat interakciit a megfelel fejezet ismerteti.
1047
befolysol szerek
Az azathioprin elimincijt gtolja az allopurinol, ezrt e kt szer kombinlsa lehetleg kerlend; ha
egyttes alkalmazsuk szksges, az azathioprin adagjt 25%-ra kell cskkenteni. Az azathioprin a nem
depolarizl izomrelaxnsok hatst antagonizlja, a szukcinilkolint viszont ersti. Ms citotoxikus szerrel
vagy ionizl besugrzssal kombinlt alkalmazsakor a csontvel krosodsa veszlyesen fokozdhat.
Korbban cyclophosphamiddal vagy ms alkillszerrel kezelt rheumatoid arthritises betegekben a
carcinogenitas kockzata oly nagy lehet, hogy le kell mondani az azathioprin alkalmazsrl.
A leflunomid az adagols befejezse utn mg hossz ideig lehet interakcik szereplje, mert aktv metabolitja
igen lassan eliminldik.
A cyclosporin farmakokinetikjnak ismertetsekor mr emltettk, hogy felszvdst a tpllk,
metabolizmust pedig szmos gygyszer befolysolhatja, vrszintje ezrt is rendszeresen ellenrzend.
Kiemeljk, hogy tbb antifunglis gygyszer, pldul a ketoconazol, a fluconazol s az itraconazol, valamint az
antivirlis hats acyclovir nvelheti a cyclosporin vrszintjt, egyttes alkalmazsukkor ezrt azt fokozott
gondossggal kell monitorozni, s a cyclosporin dzist megfelelen mdostani kell. A cyclosporin
vesekrost hatsa miatt ms nephrotoxicus szerek (pldul aminoglikozidok, amphotericin B, trimethoprim)
egyidej alkalmazsakor klns gondossggal kell eljrni.
A tacrolimus gtolja a cyclosporin elimincijt, nvelheti annak vrszintjt s ezzel nephrotoxicitast. A
mycophenolat mofetil nem befolysolja a cyclosporin elimincijt, gy ez a szer a cyclosporinnal
kombinlhat.
3. 60. Immunmodultorok
Kovcs Pter
Az immunvlasz tgabb rtelemben vett serkentsre egszsges immunrendszer egynnek is szksge lehet.
gy a megfelel antign bejuttatsval preventv cllal, specifikusan stimullhatjuk az egyn immunrendszert,
ha a krokozval vagy toxinnal val vrhat tallkozsig az immunvlasz kialakulshoz elegend id ll
rendelkezsnkre (aktv immunizls). Ha az antign eliminlsra ennl gyorsabban kell kpess tennnk a
szervezetet, akkor a vdeni kvnt szervezeten kvl termelt ellenanyagot juttatunk be (passzv immunizls). A
mikroorganizmusok vagy toxinjaik elleni vdekezs mellett a kvlrl bejuttatott ellenanyagok egyes
mrgezsek kezelsben is hasznosak (pldul digitalismrgezs). Az aktv immunizlshoz hasznlatos
vakcink s a passzv immunizlsra alkalmas szrum-, illetve immunglobulin-ksztmnyek rszletesebb
ismertetse kvl esik e fejezet keretein.
Az immunvlasz nem specifikus, teht nem egyetlen antignnel szembeni reakcira korltozd serkentse
ltalban akkor szksges, ha az immunrendszer mkdse hinyos. Az e clra javasolt szereket korbban
immunstimulnsoknak neveztk, ma inkbb immunmodull anyagokrl beszlnk, mert hatsuk az
immunrendszer klnbz rszeire, illetve funkciira nemcsak serkent lehet. Remlik, hogy ilyen hats
anyagok a veleszletett s ms eredet immundefektusok kezelse mellett a szerzett immunhinyos szindrma
(AIDS, acquired immune deficiency syndrome), valamint a krnikus fertz betegsgek kezelsben is
hasznosak lesznek. Tovbbi remny, hogy az ilyen hats anyagok az immunvdekezs erstsvel a
rosszindulat daganatok gygytshoz is hozzjrulhatnak.
Az immunmodull szerek rszben az immunrendszer szablyozsban s mkdsben szerepet jtsz
endogn anyagok vagy azok szrmazkai, rszben mikrobilis vagy nvnyi eredetek, rszben szintetikusan
ellltott termkek (60.1. tblzat).
1048
befolysol szerek
1049
befolysol szerek
60.1. tblzat Immunmodultorok
* Csak azokat a citokineket soroljuk fel, amelyek mr gygyszerknt hasznlatosak vagy in vivo
humnfarmakolgiai tulajdonsgaik ismertek, s ezrt a szvegben is emltsre kerlnek.
3.1. Termszetes eredet immunmodultorok

A termszetes eredet immunmodultorok kzl elszr az immunrendszer szablyozsban szerepet jtsz
endogn anyagok legfontosabb csoportjval, a citokinekkel foglalkozunk, majd nhny mikrobilis vagy egyb
termszetes eredet immunmodultort ismertetnk.
3.1.1. Citokinek s anticitokinek

A citokinek (interferonok, interleukinek s kolniastimull faktorok) megismersben s hasznlatban j
fejezetet jelentett biotechnolgiai ton val ellltsuk, mert a ksrleti vizsglatokhoz kmiailag jl definilt
citokineket biztostott, s klinikai hasznlatra is alkalmas tisztasgban s mennyisgben is hozzfrhetv tette
ket. Ma nagyszm idesorolhat anyag ll rendelkezsre, nhny kzlk trzsknyvezsre is kerlt s a
klinikumban mr hasznlatos. Az nmagukban vagy kombincikban alkalmazand citokinek terpis
rtknek teljes s megbzhat megismerse hosszadalmas feladatnak grkezik.
A citokinek lettannak s krlettannak, valamint in vitro hatsainak ismertetse meghaladn e fejezet
kereteit, gy csak azokkal foglalkozunk, amelyek mr gygyszerknt forgalomban vannak, vagy legalbb in vivo
humnfarmakolgiai tulajdonsgaik valamelyest ismertek. Ezek az gretes s nagyhats anyagok nem
veszlytelenek, alkalmazsukat csak megfelel specialistknak ajnljk.
Kmia. A citokinek nhnyszor 10 kilodalton mltmeg fehrjk vagy glikoproteinek. A terpis clokra
rendelkezsre ll, biotechnolgiai ton ellltott citokinek s szrmazkaik az n. biolgiai gygyszerek
csoportjba tartoznak (lsd az elz fejezetet). Ezek a termszetes humn citokinektl nhny aminosavban
klnbzhetnek, a glikoprotein termszet citokinekbl pedig hinyzik a sznhidrtkomponens, ha
baktriumokkal llttatjk el ket.
A rekombinns DNS technikval ellltott IFN-ksztmnyek az IFN szmos altpusa kzl ltalban csak
egyet tartalmaznak, mg a humn leukocytkkal termeltetett ksztmny (Egiferon) tbb IFN-altpus keverke.
A gygyszerknt hasznlhat kolniastimull faktorok (colony stimulating factor, CSF) kzl a filgrastim
nem glikozillt, 175 aminosavat tartalmaz G-CSF; a molgramostim nem glikozillt, 127 aminosavbl ll GMCSF; a lenograstim glikozillt G-CSF, a sargramostim pedig glikozillt GM-CSF. jabban tbb citokin
pegilezett (polietilnglikolhoz kttt) formjt is hasznljk, ilyen a pegfilgrastim (a filgrastim pegilezett
szrmazka); a pegilezs lasstja az elimincit, az ilyen ksztmnyeket ezrt elegend nagyobb idkzkben
adni.
Az aldesleukin 133 aminosavat tartalmaz fehrje, a T-helper sejtek ltal termelt termszetes IL-2 kt
aminosavban eltr, nem glikozillt vltozata.
Farmakodinmia. Az interferonok antivirlis, antiproliferativ (tumorgtl) s immunmodull hatsaikat
sejtfelszni receptorokhoz ktdve fejtik ki. Az IFN s IFN receptora azonos, az IFN kln receptorral
rendelkezik. Nem pontosan tisztzott, hogy terpis effektusaikhoz a felsorolt hrom hats milyen mrtkben
jrul hozz. Aktivljk a macrophagokat, a T-lymphocytkat s az NK-sejteket (natural killer sejt, termszetes
lsejt), nvelik az MHC-antignek expresszijt, elsegtik a citotoxikus T-lymphocytk antignfelismer
funkcijt s az antitestdependens cellulris citotoxicitst (ADCC). Az IFN fokozza az IL-1 termelst s ezzel
a T-helper sejtek aktivlsban jelents szerepe van, macrophagokat aktivl hatsa pedig a klinikumban is
hasznosthat.
A kolniastimull faktorok (CSF) nevket onnan kaptk, hogy csontveltenyszetekben a progenitor sejteket
sorozatos sejtosztdsra s differencildsra serkentik, s ennek eredmnye a lenysejtek ltal alkotott
sejttelep, azaz kolnia. A ngy ismert CSF-et annak alapjn klnbztettk meg, hogy az in vitro kpzd
kolnikban milyen sejtek voltak tbbsgben: a G-CSF neutrophil granulocytkat, az M-CSF monocytamacrophagokat, a GM-CSF neutrophil sejtek s monocytk keverkt, a multi-CSF (IL-3) pedig kevert, az
elbbieken kvl megakaryocytkat s erythroid sejteket is tartalmaz kolnik kpzdst serkentette. A CSFek tovbbi hatsai: az apoptzis gtlsa, az rett sejtek funkcijnak (pldul fagocitzis) serkentse, a
1050
befolysol szerek
progenitor s ssejtek mobilizlsa a csontvelbl a perifris vrbe. A CSF-ek hatsaikat specifikus sejtfelszni
receptorokhoz ktdve fejtik ki.
Emberben az abszolt neutrophilszm a filgrastim els adagja utn nhny rval emelkedni kezd, s ismtelt
adagok utn, tbb nap alatt a kiindulsi rtk sokszorost is elrheti. Ennek mechanizmusa kezdetben
demarginci, ksbb a csontvel fokozott sejttermelse. A megjelen neutrophil sejtek funkcionlis aktivitsa
(kemotaxis, fagocitzis) normlis vagy fokozott. A filgrastimkezels befejezse utn a neutrophil sejtek szma
nhny nap alatt visszatr a normlis tartomnyba. A filgrastimnak az abszolt neutrophilszmot emel hatsa
rvnyeslhet mind kemoterpia ltal kivltott neutropeniban, mind slyos krnikus neutropeniban.
Lnyegben hasonl hats a molgramostim is, de ez a monocytk s az eosinophilek szmt is nveli.
Az IL-2 (aldesleukin) sejtfelszni receptorhoz ktdve serkenti a T-helper sejtek s a citotoxikus lymphocytk
prolifercijt s differencildst, valamint a tumorsejtek lizlsra kpes LAK-sejtek (lymphokine activated
killer) kialakulst.
Anticitokinek. Az anticitokinekhez tartoznak a citokinek receptoraihoz ktd termszetes antagonistk, a
citokinek vagy receptoraik elleni monoklonlis antitestek, valamint a szolubilis citokinreceptorok
felhasznlsval kszlt fzis molekulk.
Az IL-1 nveli a T-lymphocytkban az IL-2, az IFN s a kolniastimull faktorok termelst, llatksrletben
elsegti a csontvel regenercijt citotoxikus szerek vagy besugrzs okozta krosods utn, de humn
terpiban nem hasznljk. Tbb krkpben jtszik patogenetikai szerepet (pldul septicus shock, krnikus
gyulladsok, rheumatoid arthritis), ezrt kvnatos lehet az IL-1 termelst, felszabadulst vagy hatsait
gtolni. Ez utbbi clra alkalmasnak ltszik az IL-1 endogn eredet kompetitv antagonistja, az IL-1Ra,
amelynek rekombinns technikval ellltott, nem-glikozillt, gygyszerknt hasznlt formja az anakinra.
Az immunszuppresszv szerek kztt mr rtunk az IL-2R -lnca elleni kt, gygyszerknt hasznlt antitestrl
(basiliximab s daclizumab). Ezekhez hasonlan emberi konstans s egr eredet variabilis rszeket tartalmaz,
de a TNF elleni kimra antitest az infliximab, amely a TNF-nak mind a transzmebrn, mind a szolubilis
formjt megkti, s ezzel megakadlyozza a TNF-nak a receptorhoz val ktdst. Az infliximab
rheumatoid arthritisben, spondylitis ankylopoeticban, Crohn-betegsgben, colitis ulcerosban s psoriasisban is
indiklt, ha a betegsg a mr korbban ismert gygyszerekre nem kellkppen reagl. E krkpekben a
korbban ismert betegsg-mdost antirheumatikus szerekre sem reagl szmos betegben is jelents javuls
rhet el. Az adalimumab teljesen humn monoklonlis anti-TNF ellenanyag, emberben felezsi ideje 2 ht.
Rheumatoid arthritis, arthritis psoriatica, spondilitis ankylopoetica slyosabb, ms gygyszerekre nem
kellkppen reagl eseteiben hasznlatos. A beteg sajt magnak adhatja be, kthetenknt subcutan.
A szolubilis citokinreceptorokat terpis clra hasznost, ugyancsak TNF-ellenes, biotechnolgiai termk az
etanercept. Egy molekula etanercept a TNF II. tpus (p75) humn receptornak rekombinns technikval
ellltott extracellulris domnjt kt pldnyban tartalmazza, humn IgG1 Fc-rszhez ktve. Ez a TNF-t
nagyobb affinitssal kti, mint a monomer, s a felezsi ideje is hosszabb (3-4 nap). A TNF-t megktve
megakadlyozza annak hatsait; tbb TNF ltal medilt krkp ms kezelsre nem reagl eseteiben hasznos
(rheumatoid arthritis, juvenilis arthritis, spondylitis ankylopoetica, psoriasis). Cskkenti a muromonab-CD3
ltal kivltott citokinfelszabadulsi szindrma slyossgt.
Farmakokinetika. A citokinek az emsztcsatornbl nem szvdnak fel, ezrt parenteralisan alkalmazandk.
Az interferonok felezsi ideje 2 s 16 ra kztti, az IL-2 terminlis felezsi ideje 85 perc, mg a klnbz
CSF-flesgek felezsi idejre 1 s 7 ra kztti rtkeket kzltek. jabb ksztmnyek a polietilnglikolhoz
(PEG) kttt citokinek. Az ilyen pegilezettnek nevezett szrmazkok elimincija lassabb, a peginterferon2b esetben pldul a felezsi id s az AUC is tzszer nagyobb, mint az eredeti, nem pegilezett ksztmny.
Ennek elnye, hogy azonos hats elrshez ritkbb adagols is elegend; pldul a cititoxikus kemoterpia ltal
elidzett neutropenibl val gygyuls elsegtsre a kt hten t naponta adott filgrastimmal egyenrtk
egyetlen pegfilgrastim-injekci.
Klinikai alkalmazs. Terpis indikcik. Az IFN tbb vrusos eredet, illetve malignus krkpben
mutatkozott hatkonynak (lsd e knyv vrus-kemoterpis s daganatgtl szerekkel foglalkoz fejezeteit).
Az IFN-kezels hatsra a sclerosis multiplex vltakoz relapszusokkal s remisszikkal jelentkez
formjban az exacerbatik ritkbban jelentkeznek. Az IFN a fagocitzis zavarval jr krnikus granuloms
betegsgben indiklt.
1051
befolysol szerek
A G-CSF, illetve a GM-CSF f indikcii a kemoterpia okozta neutropenia kezelse s a csontveltranszplantci utni regenerci elsegtse. Tovbbi alkalmazsaik: ssejtek mobilizlsa a perifris vrbe
transzplantcis clokra, ciklikus s congenitalis neutropenia, myelodysplasis szindrma, aplasticus anaemia,
zidovudinnal vagy gancyclovirral kezelt AIDS-betegek neutropenija. Myelosuppressiv kemoterpia utn adott
CSF a neutropenit s ezzel a fertzsi veszlyt mrskli, a beteg hospitalizcijt rvidti. Az eddigi klinikai
vizsglatok nem igazoltk azt a remnyt, hogy a CSF-ek alkalmazsa a tumoros betegek tllsnek jelents
nvelst eredmnyezi.
A krnikus neutropenis beteg ismtld infekcii a G-CSF kezels idejn megsznhetnek, az letminsg
lnyegesen javul. Sugrbalesetek esetn a 2-8 Gy kztti egsztest-dzist elszenvedetteknl clszernek ltszik
CSF-ek alkalmazsa, de e tren jelents humn tapasztalat szerzsre mg nem volt md, a csernobili
katasztrfa idejn ugyanis mg nem lteztek emberek kezelsre alkalmas CSF-prepartumok (tovbbi
informcik: a Rszletes mregtan: Nemfmes elemek s egyb toxiukus szerek okozta mrgezsek cm fejezet
Az akut sugrbetegsg kezelse cm rszben).
A klnbz CSF-ksztmnyek terpis indikcii kztti klnbsgeket mg nem definiltk pontosan, de
gyermekek congenitalis neutropenijban s a ciklikus neutropeniban a G-CSF elnysebbnek ltszik, mint a
GM-CSF. Nem eldnttt krds, hogy a klinikai alkalmazsban a glikozillt vagy a glikozillatlan ksztmnyek
elnysebbek-e.
A granulocyta kolniastimull faktor (G-CSF) f terpis indikcii
Daganat-kemoterpis kezels okozta neutropenia.
Csontvel-transzplantci utn a regenerci elsegtse.
Vrkpz ssejtek mobilizlsa a perifris vrbe, transzplantcis clokra.
Slyos krnikus neutropenia (veleszletett, idiopathis, ciklikus).
Az aldesleukin a humn IL-2 rekombinns, nem glikozillt, s a termszetes IL-2-tl kt aminosavban
klnbz formja; metasztatizl vesedaganatok s melanoma malignum kezelsre elfogadott, de alkalmazsa
slyos mellkhatsokkal jrhat. A rekombinns humn IL-11 (oprelvekin) citotoxikus szerek ltal okozott
thrombocytopenibl val felpls gyorstsra indiklt.
A tumornekrzis-faktor- (TNF) klnfle emberi daganatos betegsgekben mg toxikus adagokban is
hatstalannak mutatkozott, kivve a vgtagok malignus melanomjt s lgyrsz-sarcomjt; e krkpekben az
intraarterialisan adott TNF-val a betegek 80%-ban lehetett javulst elrni.
Az anticitokinek terpis alkalmazsrl mr rviden rtunk a farmakodinmis tulajdonsgaik ismertetsekor.
Adagols. A citokinek ltalban mr igen kis mennyisgben hatkonyak, adagolsuk termszetesen a krkptl
is fgg. A filgrastim napi adagja 5 g/ttkg, a GM-CSF- ennek a ktszerese. A pegilezett ksztmnyeket
jelentsen hosszabb felezsi idejk miatt ritkbban adagoljuk, mint a polietilnglikolhoz nem kttt
hatanyagokat. gy pldul a citotoxikus kemoterpia miatt kialakult neutropenibl val gygyuls
elsegtsre a filgrastimot naponta kell adni 2 htig, a pegfilgrastimnak pedig egyetlen adagja elegend. Az
anticitokin-hats TNF-gtlk is fehrjk, ezrt szintn parenteralisan alkalmazandk.
Toxicits, mellkhatsok. A hatanyaggal vagy a segdanyagokkal szembeni tlrzkenysg a citokinek
esetben is kontraindikci.
Az interferonok leggyakoribb mellkhatsa egy influenzaszer tnetcsoport (lz, izomfjdalmak, fejfjs),
amely paracetamollal tbbnyire megelzhet. Gyakori a neutropenia s a thrombocytopenia, jelentkezhetnek
mg cardiovascularis s emsztszervi tnetek, depresszi stb. Az IFN sclerosis multiplexben kontraindiklt.
Az IL-2 (aldesleukin) esetenknt az letet is veszlyeztet cardiovascularis zavarokat okozhat (slyos
hypotensio, ritmuszavarok, nehzlgzs, tdoedema stb.).
A G-CSF csont- s izomfjdalmakat okozhat. A GM-CSF alkalmazsa tbb mellkhatssal jrhat (lz, nausea,
dyspnoe, csontfjdalmak), de slyosabb tnetek ritkn jelentkeznek, ha az ajnlott maximlis napi adagot (10
g/ttkg) nem lpik tl. Dziskorltoz toxikus hatsa a pericardialis vagy pleuralis folyadkgylem. Az els
dzis beadsakor vrnyomsess, dyspnoe, tachycardia jelentkezhet, ezrt a beteg klnsen gondos
1052
befolysol szerek
megfigyelse ajnlott. A CSF-ek a vrkpz sejtek prolifercijt serkentik, gy a citotoxikus szerekkel szemben
rzkenyebb tehetik ket, ezrt a citotoxikus szerek beadsa eltti s utni 24 rban nem helyes CSFksztmnyeket alkalmazni.
3.1.2. Mikrobilis eredet immunmodultorok

Br a BCG (Bacillus Calmette-Guerin, a Mycobacterium bovis l, attenult trzse) immunmodulcin alapul
daganatellenes hatshoz korbban nagy remnyeket fztek, ma e terleten egyetlen elfogadott indikcija van:
a hgyhlyag daganatainak helyi kezelse.
3.1.3. Egyb termszetes eredet immunmodullk

A Pegademase bovine szarvasmarhk bltraktusbl ellltott adenozin-dezaminz, amelyhez kovalens
ktssel 5000 dalton mltmeg mono-metoxi-polietilnglikolt (PEG) kapcsoltak. Az enzimhez kapcsolt PEG
tbbfle hatstl vdi a fehrjemolekult s ezzel elnysen vltoztatja meg az enzim farmakolgiai
tulajdonsgait:
A felezsi idt percekrl napokra nveli, mert a fehrjemolekult megvdi a bontenzimektl, s
megakadlyozza az esetleges ellenanyagoknak a pegademase-hoz val ktdst (emberben a felezsi id 2-3
nap).
Cskkenti a molekula immunogenitst, mert vdi azt az antignt feldolgoz s prezentl sejtektl.
A pegademase-t az FDA az adenozin-dezaminz (ADA) veleszletett hinyn alapul slyos kombinlt
immunhiny (severe combined immunodeficiency, SCID) kezelsre fogadta el. Az ADA fiziolgis funkcija,
hogy a sejtekben fleg a sejthall kapcsn kpzd adenozin s dezoxiadenozin katabolizmust megindtsa.
E kt anyag felszaporodsa mind a humorlis, mind a cellulris immunmkdsek slyos hinyt okozza; az
ismtld fertzsek miatt az ilyen genetikai adottsg jszlttek vrhat lettartama mintegy 2 v.
3.1.4. Szintetikus immunmodultorok

Levamisol. A levamisol immunmodull hatssal is rendelkez, freghajtknt alkalmazott gygyszer. Fleg a
T-lymphocytk immunfunkciit, gy pldul a ksi hiperszenzitivitst ersti. Rosszindulat daganatok
terpijban a kiterjedt vizsglatok ellenre csupn egyetlen indikcija megalapozott: a Dukes-fle C-stdium
(nyirokcsomkba is metasztatizlt) colondaganatok potencilisan kuratv sebszi eltvoltsa utn az 5fluorouracillal kombinlt alkalmazsa a betegek daganatmentes tllst nveli, de ebben az indikciban is
kiszortjk jobb eredmnyt ad jabb gygyszer-kombincik. Br rheumatoid arthritisben hatsos, toxicitsa
(agranulocytosis) miatt ebben az indikciban legfeljebb igen ritkn alkalmazzk. Szmos ms felvetdtt
javallatban az anthelmintikus indikcit kivve hatstalannak talltk.
Inosiplex. Az inosiplex (inosine pranobex) az inozin s a hidroxipropil-dimetil-ammnium-4-acetamidobenzot
1:3 arny komplexe. Ezt az oralisan adhat anyagot a cellulris immunits serkentsre s az antivirlis
immunvlasz elsegtsre ajnljk.
Imiquimod. Az imiquimodcondyloma acuminatum s basalioma kezelsre hasznlt imidazokinolinaminszrmazk; hatsa valsznleg az IFN s a TNF indukcijn alapszik.
Thalidomid. A thalidomidot a 20. szzad msodik felnek elejn kezdtk hasznlni Eurpban, szedatv
indikcival; sajnos, igen sok esetben magzati torzkpzdst okozott, ezrt a forgalombl kivontk. A
thalidomid hatsmechanizmusa sszetett s nem pontosan tisztzott, de ismert, hogy gtolja az angiogenesist,
gyulladsgtl hatsa van, gtolja a TNF--t, cskkenti a neutrophil granulocytk fagocitzist s szmos ms
mdon is befolysolja az immunrendszer mkdst. Sokfle betegsgben vgeztek vele klinikai farmakolgiai
vizsglatokat; hatsosnak mutatkozott a GVHD s tbb, mint hsz ms betegsg kezelsben. A bizonytkokat
az FDA kt krkpben tallta elg meggyznek ahhoz, hogy hasznlatt elfogadja; ezek: erythema nodosum
leprosum s frissen diagnosztizlt myeloma multiplex (ez utbbi indikciban dexamethasonnal kombinlva).
Termszetesen rendkvl szigor szablyokkal biztostjk, hogy gravida szervezetbe ne kerlhessen ez a
teratogn hatanyag. A thalidomidnak sajnos szmos ms nemkvnatos hatsa is van, ezrt jelents ksrletek
folynak a thalidomidhoz hasonl vagy jobb terpis hats, de nem teratogn s kevesebb mellkhatst okoz
analgok ellltsra. Eddig egyetlen ilyen termk alkalmazst fogadta el az FDA: ez a lenalidomide, amely
myelodisplasis szindroma s myeloma bizonyos eseteiben elfogadott terpis eszkz, br szmos jelents
mellkhatsa van (pldul neutropenia, thrombocytopenia).
1053
befolysol szerek
Irodalom az 59. s 60. fejezethez
Abbas, K. A., Lichtman, A. H., Schmitt, W.: Cellular and molecular immunology. 5th ed. Elsevier/Saunders,
Philadelphia, 2005.
Allison, A. C.: Immunsuppressive drugs: the first 50 years and a glance forward. Immunopharmacology 47:63
83, 2000.
Dale, M. M., Foreman, J., Fan, J., Tai-Ping, D.: Textbook of immunopharmacology. 3rd ed. Blackwell, Oxford,
1994.
Falus A., Buzs E., Rajnavlgyi . (szerk.): Az immunolgia alapjai. Semmelweis Kiad, Budapest, 2007.
Gerber, D. A., Bonham, C. A., Thomson, A. W.: Immunosuppressive agents: Recent developments in molecular
action and clinical application. Transplantation Proceedings 30:15731579, 1998.
Gergely J., Erdei A. (szerk.): Immunbiolgia. 3. kiads. Medicina, Budapest, 2007.
Gergely P. (fejezetszerk.): Az immunpatolgiai betegsgek kezelsre alkalmazott gygyszerek farmakolgija.
In: Czirjk L. (szerk.): Klinikai immunolgia. Medicina, Budapest, 2007, 865880.
Gergely P.: Autoimmun betegsgek gygyszeres kezelse. In: Bak Gy. (szerk.): Farmakoterpia. Medicina,
Budapest, 2009, 387407.
Nijkami, F. P., Parnham, M. J. (eds): Principles of immunopharmacology. 2nd ed. Birkhuser Verlag, Basel,
2005.
Szegedi Gy., Zeher M., Bak Gy. (szerk.): Klinikai immunolgia. Springer, Budapest, 1999.
Szekanecz Z. (szerk.): Reumatolgiai gygyszeres terpia. Medicina, Budapest, 2009.
Vilcek, J., Feldmann, M.: Historical review: Cytokines as therapeutics and targets of therapeutics. Trends in
Pharmacol. Sci. 25:201209, 2004.
1054
15. fejezet - XV. A DAGANATOS

MEGBETEGEDSEK GYGYSZEREI
61. A daganatterpia irnyelvei s a kemoprevenci
62. Citotoxikus gygyszerek
63. A sejtproliferci szablyozst mdost gygyszerek
64. Antimetasztatikus hatanyagok s a neovascularisatit gtl vegyletek
65. A daganatos betegek letminsgt javt gygyszerek
1. 61. A daganatterpia irnyelvei s a kemoprevenci

Jeney Andrs, Kralovnszky Judit
Az elmlt vtizedek kutatsnak eredmnyeknt a daganatok sebszi eltvoltsa s radioterpija mellett a
gygyszeres kezels a komplex onkoterpiai ellts egyik jelents oszlopnak tekinthet. Az onkofarmakolgia
a hatanyagok szles krt foglalja magba, amelyek kmiai szerkezete s hatsmdja igen vltozatos.
Figyelembe vve a tumorok eltr hisztogenezist, klonlis fejldst, tovbb a tumorprogressziban rszt
vev klnbz patobiolgiai esemnyeket (proliferci, migrci, neovascularisatio stb.) nagyszm s eltr
molekulris tmadsi pont hatanyagra van szksg az onkofarmakolgiban a daganatok kezelsre.
A daganatok sikeres gygyszeres terpijt korltozza a szerny mrtk hatkonysg, a rezisztencia kifejldse
s a toxikus mellkhatsok.
A daganat elleni gygyszerek kedvez terpis hatsa hasonlan az egyb gygyszerekhez akkor vrhat,
ha azok megfelel koncentrciban eljutnak a krkp fenntartsban meghatroz szerepet jtsz tmadsi
ponthoz s annak szerkezett, illetve mkdst szelektven s maradandan kpesek megvltoztatni. A
gygyszerek hatkonysgt jelentsen befolysolja a tumor s mikrokrnyezete kztti kapcsolat (pldul
rellts a ktszvet mennyisge), tovbb a tumorsejt-populci vltozkonysga. Ez a krlmny ad
magyarzatot arra a klinikai tapasztalatra is, hogy ugyanazon hisztolgiai kpet mutat tumorok terpis
vlaszreakcii mirt lehetnek eltrek.
A daganat elleni gygyszerek egymagukban ltalban kis gyakorisggal hatnak, azonban a klnbz
molekulris tmadsi pontak megfelel sorrendben val kombinlt adagolsval mr jelents terpis
eredmny rhet el.
A daganat elleni gygyszeres terpia egyik nehzsgt a toxikus mellkhatsok jelentik. A citotoxikus csoportba
sorolhat daganat elleni gygyszereket a maximlisan trt adagokban juttatjk a szervezetbe, ezrt alacsony
terpis indexk miatt gyakran fejldhetnek ki slyos szveti krosodsok. Elssorban a szervezet folyamatosan
megjul sejtpopulciinak, kiemelten a csontvel s a gastrointestinalis rendszernek a krosodsa jelent a
beteg szmra megterhelst, olykor letveszlyt, emellett a dzis emelsnek korltjt.
A klinikai onkolgiban igen gyakran tapasztalhat a tumorgtl hats elmaradsa, amely olykor mr az els
alkalmazskor, de gyakrabban az ismtelt kezelseket kveten tapasztalhat. A daganatok biolgiai
sajtossgai (gninstabilits, mutcik gyakorisga, heterogenits, klnvlts) kedveznek a gygyszerekkel
szembeni trkpessg kifejldsnek, ami a tumorsejtek sajtossga; a gygyszeradagok emelsekor az
egszsges sejtek krosodsa mellett a tumorsejt-populci tovbb nvekszik. A gygyszerrezisztenciakialakulsban nem adaptci, hanem szelekci jtszik szerepet. Ez azt jelenti, hogy a kezels
megkezdsekor mr jelen vannak a gygyszert tr tumorsejtek, amelyek tbbsgbe kerlnek a
gygyszerrzkeny sejtek elpusztulsa utn, s gy a tumort ural sejtpopulcit alkotjk. Klnbz
mechanizmusok jtszanak szerepet a rezisztenciban: gyors kiramls a sejtekbl (efflux mechanizmus), aktv
metabolitok kpzdsnek elmaradsa vagy fokozott inaktivls, a molekulris tmadsi pont szerkezetnek
vagy cellulris jelentsgnek megvltozsa, a DNS-krosods helyrelltdsa (n. repairmechanizmus) s a
programozott sejthall hibs mechanizmusa. A gygyszer-rezisztencia mechanizmusa tumoronknt vltozhat s
1055
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
olykor jellemz az egyes gygyszerekre (pldul az antraciklinek fokozott effluxa). A gygyszer-rezisztencia
kifejldsnek valsznsge n a tumor progresszijval.
Az egszsges s a tumorsejtek elpuszttst azonos mrtkben kivlt hatanyag-koncentrcik kztti
klnbsg (az n. terpis ablak) adja a citotoxikus gygyszerek klinikai alkalmazsnak a lehetsgt. Az
egyes citotoxikus gygyszerek fontos ismertetje a terpis index, amely a ksrleti llatok 50%-ban toxikus s
a tumornvekedst 50%-ban gtl koncentrciik hnyadosa. Ebbl kvetkezik, hogy a tumorokkal szemben
nagy szelektivits citotoxikus gygyszerek terpis indexe egynl jelentsen nagyobb kell, hogy legyen.
Megllapthat teht, hogy a szelektivits mint a sikeres gygyszeres terpia felttele igen korltozott a
sejtproliferci mechanizmusra kzvetlenl hat, n. citotoxikus gygyszerek esetben.
Korbban a citotoxikus gygyszereket kmiai szerkezeti sajtossguk vagy eredetk (pldul alkilezszerek,
alkaloidok, antibiotikumok) alapjn csoportostottk, klinikai alkalmazsuk azonban a molekulris tmadsi
pontjuk szerinti osztlyozst ignyli.
A daganatelleni gygyszeres terpia gerinct kpviselik a citotoxikus gygyszerek, amelyek a sejtprolifercit
fenntart molekulris tnyezket elssorban a gnllomnyt s a DNS-replikciban kzvetlenl rintett
mitotikus orst s a topoizomerzt krostjk (lsd ksbb, 62.1. bra).
Klinikai hatkonysguk legfontosabb jellemzi ltalnossgban a kvetkezk:
Kombinciban s nagy adagokban hatkonyabbak.
Hatsuk vltoz gyakorisg s tmeneti.
Slyos toxikus mellkhatsaik alakulhatnak ki, elbb mucositis, neutropenia, hajhulls, a ksbbiekben
mutagn hatsok kvetkeztben kromoszma-rendellenessgek s daganatkpzds veszlyvel kell
szembenzni.
A malignitst fenntart molekulris mechanizmusok kutatsa sorn szerzett ismeretek olyan j gygyszerek
kifejlesztst eredmnyeztk, amelyek a sejtmkdst, kiemelten a sejtproliferci szablyozsi zavarait
mdostjk. Ezek a hatanyagok klnbz molekulris targetekre hatnak, toxicitsi tulajdonsgaik s klinikai
alkalmazsuk klnbzik a citotoxikus gygyszerektl, ezrt napjainkban ez utbbi gygyszereket
citosztatikumnak nevezzk.
A citosztatikumok a malignitst fenntart molekulkra clzottan hat gygyszerek szelektivitsa igen
jelents, amennyiben molekulris tmadsi pontjuk sokkal jelentsebb szerepet tlt be a tumorsejtek, mint az
egszsges sejtek letmkdsben. Hasonlkppen a hormonszrmazkok s a citokinek is a malignusan
transzformlt sejtekben kialakul szablyozsi zavarokat befolysoljk. Ezen hatanyagok mellkhatsai sokkal
enyhbbek, mint a citotoxikus gygyszerek s klinikai alkalmazsuk jellegben is az elzktl eltr (pldul
folyamatos kezelst tesznek szksgess) (61.1. bra).
1056
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
61.1. bra. Citotoxikus s citosztatikus gygyszerek tmadsi pontjai

Daganatterpia s kemoprevenci
A daganat elleni gygyszerek a sejtprolifercit s annak szablyozst gtoljk, illetve mdostjk.
A citotoxikus gygyszerek jellemzi: hatkonysguk szelektivitsa kismrtk, rezisztencia fejldik ki velk
szemben, s slyos toxikus mellkhatsokat okoznak.
A sejtszablyozst mdost hatanyagoknl (hormonok, citokinek, jeltvitelt gtlk) a malignitst fenntart
molekulris mechanizmusokra hatnak.
A daganatok kialakulsa megelzhet a sejtdifferencicit serkent vegyletekkel.
1.1. Kemoprevenci
A szorosabb rtelemben vett kemoprevenci a preneoplzis elvltozsok elpuszttst vagy malignus formba
trtn talakulsuk megakadlyozst jelenti, azonban magba foglalja a mr kifejldtt tumor
progresszijnak meglltst is, gy a recidivk s az tttek kpzdsnek elhrtst. A kemopreventv
gygyszerek megakadlyozzk vagy lelasstjk a tumor kialakulst, az elbbiek az egszsges sejtek szmra
nyjtanak vdelmet a malignus talakulssal szemben, mg az utbbiak a tumor progresszijt korltozzk.
1.1.1. Kemopreventv gygyszerek:

Nvnyi kivonatok. Kmiailag egysges hatanyagokat sikerlt ellltani azokbl a nvnyekbl, amelyek
daganat elleni hatsa rgta gyanthat volt, pldul az epigallocatechin gallat (EGCG) a zld tea, a resveratrol a
Vitis vinifera, a genistein a szja izoflavon szerkezet termke.
Hormonszrmazkok. Az emlrkra hajlamos n. nagy kockzat betegek mtt utni adjuvns
tamoxifenkezelsekor az ellenoldali emlrkok gyakorisgnak, valamint a recidivk szmnak cskkentsre
alkalmazzk. A finasterid, mint az 5--reduktz gtlja, megelzi a prostata benignus s malignus daganatainak
kifejldst.
Antioxidnsok. Semlegestik a szervezetbe jutott vagy az anyagcserezavarok miatt felhalmozdott aktv
gykket s elektrofil reaktnsokat. A szeln vdelmet nyjt az oxidatv stresszel szemben; ha mr kialakult a
DNS krosodsa, akkor elsegti a hibk kijavtst, vagy apoptzis tjn eltvoltja a gnkrosodott sejteket. A
szeln nagy koncentrcija a vrben sszefggst mutatott a prostatarkok lassabb progresszijval. A szeln
1057
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
napi adagja 0,020,1 mg, nagyobb adagok mr slyos szervi krosodst hozhatnak ltre (szvizom-krosods,
mjcirrhosis, hajhulls).
Vitaminok. Az A-vitamin-csaldba sorolhat karotinoidok s retinoidok (retinol, retinal, retinilszterek) a
sejtprolifercit lelasstjk, a sejtek megllnak a sejt-letciklus G1 szakaszban, sejtdifferencicit vagy
apoptzist induklnak. Egy nem rgen ellltott D-vitamin-szrmazk (Deltanoid) javasolhat a
vastagbldaganatok megelzsre s a csonttttek cskkentsre.
Nem szteroid gyulladscskkentk (acetilszalicilsav, sulindac, Celecoxib). Az aspirin s a sulindac mint nem
specifikus COX-gtl cskkenti a vastagbl polypjainak mtti eltvolts utni kijulst, mellkhatsaik miatt
azonban tarts adagolsra nem alkalmasak. Ezrt a szelektv COX-2-gtlk ma mr sokkal gretesebb
kemopreventv gygyszerek (lsd A gyullads farmakolgija cm fejezetet).
2. 62. Citotoxikus gygyszerek

A daganatellenes gygyszerek citotoxikus csoportjt azok a vegyletek kpezik, amelyek jobban krostjk a
daganatos, mint a normlis sejteket.
A citotoxikus gygyszerek tmadspontjaik szerint a kvetkez f csoportokra oszthatk:
Antimetabolitok
Folsavantagonistk
methotrexat, raltitrexed, pemetrexed,
Pirimidinantagonistk
5-fluorouracil, ftorafur, capecitabin,
Dezoxicitidinanalgok
citozin-arabinozid, azacitidin, gemcitabin
Purinantagonistk
6-mercaptopurin, 6-thioguanin, fludarabin, cladribin.
DNS-tmadspont gygyszerek
Alkilezszerek
Mustrnitrogn- (biszkloretilamin) szrmazkok:
cyclophosphamid, chlorambucil, ifosfamid
mustrnitrogn
(mechlorethamin),
Nitrozureaszrmazkok: carmustin, lomustin, semustin

Alkilszulfontszrmazk: busulfan
Aziridinszrmazkok: thiotepa
Egyb alkilezszerek: procarbazin, dacarbazin, bendamustin, temozolomid
Platinavegyletek: cisplatin, carboplatin, oxaliplatin
Komplexet kpez vegyletek (tumorellenes antibiotikumok)Actinomycin-D, bleomycin, mitomycin
Topoizomerzgtlk
Topoizomerz I gtlk irinotecan, topotecan
1058
melphalan,
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
Topoizomerz II gtlk
Antraciklinek: daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin,
Antracndionok: mitoxantron
Podofillotoxinok: etopozid, tenipozid
A mitotikus ors gtli
Vinca-alkaloidok
vincristin, vinblastin, vinorelbin, vindesin
Taxnok
paclitaxel, docetaxel
A citotoxikus gygyszerek a sejtproliferci molekulris mechanizmusnak egyes szakaszait krostjk mint azt
a 62.1 bra szemllteti.
62.1. bra. A citotoxikus gygyszerek hatsa a sejtprolifercira
2.1. Antimetabolitok
Az antimetabolitok szerkezetileg nagyon hasonlak a normlis anyagcserben szerepet jtsz metabolitokhoz,
s hatsukat a sejtanyagcsere fontos lpseinek gtlsa tjn fejtik ki. A bellk kpzd aktivlt metabolitok
intracellulris molekulkhoz, leggyakrabban enzimhez ktdnek, s gtoljk annak mkdst vagy beplnek a
nukleinsavakba (DNS, RNS).
Az antimetabolitokkal szembeni rezisztencia mechanizmusban szerepet jtszhat a nukleozidtranszport hinyos
mkdse, a gygyszert lebont enzimek fokozott, az aktivl enzimek cskkent mkdse vagy hinya,
tovbb a targetgnek polimorfizmusa(i), a verseng nukleotidok koncentrcijnak emelkedse s a
gnkrosods fokozott kijavtsa.
Az antimetabolitok fbb csoportjait s a tovbbiakban rszletesen ismertetett gygyszereket a 62.1.tblzat
tartalmazza.
15.1. tblzat - 62.1. tblzat Az antimetabolitok fbb csoportjai

Antifoltok
Pirimidinantagonistk
Dezoxicitidin-analgok
1059
Purinantagonistk
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
methotrexat
5-fluorouracil*
citozin-arabinozid
6-mercaptopurin
edatrexat
ftorafur*
azacitidin
6-thioguanin
trimetrexat
doxifluridin
gemcitabin
fludarabin
piritrexim
floxuridin
cladribin
raltitrexed
capecitabin*
clofarabin
pemetrexed
UFT*
pentostatin
2.1.1. Methotrexat (MTX)

Kmia. A methotrexat pteridinbl, p-amino-benzosavbl s l-glutaminsavbl felpl folsavszrmazk (4amino-4-dezoxi-10-metilpteroilglutaminsav.
Farmakokinetika. Az MTX 25 mg/m2 dzis alatt jl szvdik fel a vkonyblbl, de nagyobb dzisok esetben
mr iv. adagolst kell alkalmazni. Intravns adagols utn a kezdeti megoszlsi flid t 1/2 3045 perc, a t1/2 34
ra. Kivlasztdsa szinte kizrlag a vesn keresztl trtnik, a teljes eliminci kis dzis (<30 mg/m2) esetn
310 ra, nagy dzis kezelskor 620 rt vesz ignybe. Nagy dzis MTX alkalmazsa (>6 g/m2) esetn 104
103 M a szrumban mrt koncentrci. Ilyenkor az aktv transzport teltdik, s az exogn foltok felvtele,
belertve a leukovorint is, gtolva van, ezrt magasabb dzis leukovorin alkalmazsa szksges a toxicits
cskkentshez, az n. mentshez (rescue therapy). A leukovorin adagolst 10 8 M plazmakoncentrci
elrsig kell folytatni. Ilyen kezels mellett a vizeletet alkalizlni kell, a vegylet vizeletben val
oldkonysgnak fokozsa cljbl.
A toxikus tneteket a plazmakoncentrci ellenrzsvel kell megelzni. A liquorba lassan jut be, ezrt a
methotrexatot kzvetlenl az intrathecalis trbe viszik be.
A methotrexat felvtele a sejtekbe a folsavval azonos aktv transzport mechanizmus tjn megy vgbe. A
szlltsban rszt vev molekulk 110 M affinitsi llandja mellett a methotrexat 30 percen bell elri a
kiegyenltdsi koncentrcit a sejtekben. A nagy affinits transzport teltettsge esetn bizonyos sejtek
rendelkeznek egy msik, kis affinits transzportmechanizmussal, amely nagy dzis methotrexatkezels esetn
mkdik. A sejtbl trtn kiramlsban is mkdik egy aktv mechanizmus, amely vincristinnel s
cyclosporinnal gtolhat. Intracellulrisan a methotrexathoz -peptid ktsben 14 molekula glutamt
kapcsoldik. A methotrexat poliglutamt-szrmazka jobban ktdik a dihidrofolt-reduktzhoz, s tovbb
marad a sejtekben. Ez adja a magyarzatt annak a jelensgnek, hogy a sejtpusztt hats arnyos a
1060
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
methotrexatexpozci idtartamval. A DNS-szintzis gtlshoz szksges kszbkoncentrci emelsvel
szintn n a sejtpusztt hats, azonban ez mr a dzisok logaritmusnak a fggvnyben, felteheten azrt,
mert a methotrexat az aktulisan DNS-t szintetizl sejtekre hat, amelyek a sejtpopulcinak mintegy 2540%t jelentik egy adott pillanatban.
Hatsmd. Az MTX a reduklt folt-carrierek tjn jut be a sejtekbe, verseng a termszetes foltokkal a carrier
kthelyeirt, majd a sejten bell gtolja a DHFR enzimet. Ez az enzim felels a timidilt-bioszintzis
kofaktornak, az 5,10-metilntetrahidrofoltnak a bioszintzisrt.
Mellkhatsok
Csontvel-krosods. Az MTX a csontvel sszes progenitor sejtjeit krostja, de legslyosabb a neutropenia,
amely bolusinjekci utn sszesen 1421 napig tart, s a nadr a 10. nap krl alakul ki. Folthiny, elgtelen
tpllkozs, cskkent vesefunkci s megelz kemo- vagy sugrterpia a tnetek fokozdst okozhatja.
Leucovorin-adagolssal (rescue therapy) kivdhet vagy jelentsen cskkenthet a csontvel krosodsa.
Gastrointestinalis toxicits (mucositis). 25 nappal a kezels utn jelentkezik Slyosabb gastrointestinalis
toxicits a hasmens, esetleg vres hasmens kialakulsa, amelynek kvetkezmnyeknt sepsis kialakulsval
kell szmolni, gy a beteget krhzi elltsban kell rszesteni folyadkptls s antibiotikus kezels mellett.
Ilyen slyos mellkhatsok elssorban nagy dzis kezels mellett s vesekrosodott betegeken alakulnak ki.
Hnyinger, hnys mg nagy dzis kezels mellett is ritka, s nem ignyel antiemetikus kezelst.
Terpis indikcik. Nagysejtes lymphomban a kzepes vagy nagy dzis MTX, leucovorin rescue-val
monoterpiaknt klnsen a primer kzponti idegrendszeri lymphomkban, illetve kombinlt kezelsi smk
rszeknt hatsos. Hatkony mg choriocarcinomban monoterpiaknt, osteosarcomban nagy dzisban,
emlrkban 5-FU s ciklofoszfamid-kombinciban. Alkalmazhat psoriasis s rheumatoid arthritis kezelsre
is.
Kontraindikcik. Terhessg, szoptats, mjkrosods, hinyos immunmechanizmus.
Adagols. Kis dzis: 30150 mg/m2 iv. bolus 23 hetente (leukovorin rescue nlkl). Kzepes dzis: 120500
mg/m2 iv. infzi 13 hetente (leukovorin rescue). Nagy dzis: 50012 000 mg/m2 iv. infzi 12 hetente
(leukovorin rescue mellett)
Gygyszer-interakcik. Hepatotoxicus mellkhats gygyszerek, szaliciltok, szulfonamidok, phenylbutazon,
cyclosporin, theophyllin (lsd mg az Immunrendszert befolysol szerek cm fejezetet).
2.1.1.1. Pemetrexed
Kmia. N-{p-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil}-l-glutaminsav.
Farmakokinetika. 600 mg/m2 adag utn a pemetrexed ktfzis elimincit mutat: a t1/2 0,63 ra s a t1/2 2,73
ra.
Hatsmd. Sok clpont antifolt, gtolja a timidilt-szintzt, a glicinamid-ribonukleotid-transzformilzt
(GARTF) s a dihidrofolt-reduktzt (DHFR).
Mellkhatsok. A dzislimitl toxicits a neutropenia, a nem hematolgiai toxicitsok kzl a
mjenzimszintek emelkedse. sszefggst mutattak ki a betegek foltsttusa s a pemetrexed toxicitsa kztt,
az emelkedett szrum-homociszteinszint a slyos toxicitsok elrejelz markere. Folsav s B 12-vitamin
adagolsa a dzis jelents emelst (925 mg/m2-ig) tette lehetv.
Terpis indikcik. Nagysejtes tdrk (NSCLC), pleuralis mesothelioma, hasnylmirigy-, colorectalis,
gyomor-, hlyag- s fej-nyak daganatok.
Adagols. Naponta 5 napon t 3 hetente 4 mg/m2, hetente 4 hten t 42 naponknt 30 mg/m2, egyszer minden 3
htben 500600 mg/m2.
2.1.1.2. Hydroxycarbamid
Kmia. Hydroxiurea. Szerkezetileg nem, de hatsmechanizmust tekintve az antimetabolitokhoz tartozik.
1061
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
Farmakokinetika. A hydroxycarbamid jl szvdik fel a gyomorbl rendszerbl. A plazmban 1 ra mlva
0,32,0 mM koncentrci rhet el, amely 2 rai felezsi idvel cskken.
Hatsmd . A nukleotid-anyagcsere egyik, a DNS-szintzis szmra fontos enzime, a ribonukleozid-reduktz
gtlsa miatt sorolhat a nukleotidtalakulst gtl hatanyagok kz. Mivel ennek az enzimnek az aktivitsa a
sejtciklus S-fzisban a legnagyobb, rthet, hogy a hydroxiurea kizrlag azokat a sejteket krostja, amelyek
ppen ebben, a DNS-t szintetizl fzisban vannak.
Mellkhatsok. Hnys, hnyinger, fejfjs, maculopapularis kitsek.A slyos csontvel-krosods korltozza
a kezels folytatst.
Terpis indikcik. Egyes vrkpzrendszeri megbetegedsekben (krnikus
polycythaemia vera), valamint melanomban s fej-nyaki daganatokban alkalmazzk.
myeloid
leukaemia,
Ksztmny s adagols. Kapszula, 500 mg-ot tartalmaz. Per os adagolhat 5 napon t 300 mg/m2 adagokban.
5-Fluorouracil (5-FU)
Kmia. 5-fluoropirimidin-2,4(1H,3H)dion. Fehr szn, vzben gyengn oldd, kristlyos vegylet.
Farmakokinetika. Az 5-fluorouracil farmakokinetikai paramtereit nagymrtkben befolysolja az adagols

mdja. Oralis adagols utn a plazma 5-FU-szintje igen vltoz, a lebont enzim, a dihidropirimidindehidrogenz (DPD) aktivitsnak interindividulis klnbsgei miatt, a biolgiai hasznosts mindssze 10
25%. Az 5-FU nem ktdik a plazmafehrjkhez, a plazmbl igen gyorsan, nem lineris kinetika szerint
eliminldik (t1/2. 1020 perc), a clearance 0,52 L/perc kztt vltozik. Intravns bolus adagols utn (300
600 mg/m2 dzist kveten) a plazma maximlis 5-FU-koncentrcija 0,11,0 mM kztt vltozik. Folyamatos
infzi (10002000 mg/m2/nap) esetn az egyenslyi (steady state) plazmakoncentrci 15 M kztt van.
Hatsmd. Az 5-FU aktv metabolitjai (FdUMP, FUTP, FdUTP) hrom fbb ponton fejtik ki gtl hatsukat:
A timidinszintzis de novo tjrt felels timidilt-szintz gtlsa az FdUMP ltal.
Az 5-fluorouridin-5-trifoszft (FUTP) beplse az RNS-be.
Az 5-fluoro-2-dezoxiuridin-trifoszft (FdUTP) beplse a DNS-be.
A dominns metabolikus utat a rendelkezsre ll anabolikus s katabolikus enzimek expresszija/aktivitsa,
valamint a normlis szubsztrtok arnya hatrozza meg. Az antiproliferatv hatsrt elssorban a TS gtlst
tartjk felelsnek. A TS a dUMP reduktv metilezst katalizlja dTMP-v reduklt folt 5,10- metilntetrahidrofolt (CH2-THF) mint metildonor jelenltben (62.2. bra).
1062
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
62. 2. bra. Az 5-fluorouracil hatsmdja

Mellkhatsok
letet veszlyeztet toxicits (mucositis, lzas neutropenia, hasmens, septicus llapot) lphet fel DPDhinyos
vagy kis (<5 pmol/perc/106 lymphocyta) DPDaktivits betegeken, ezrt a DPD-aktivits monitorozsa az 5FU-terpia megkezdse eltt tancsolhat.
Infzis kezels sorn elssorban a neurotoxicitas s a kzlb-szindrma kerl eltrbe.
Angins fjdalom a betegek mintegy 1%-ban s vrnyoms-emelkedssel jr problmk lphetnek fel.
Alopecia az 5-FU-kezelssel nem felttlenl egytt jr mellkhats.
Terpis indikcik. Vastagblrk, emlrk, fejnyaki daganatok.
Kontraindikcik. Csontveldepresszi, alacsony dihidropirimidin-dehidrogenz aktivits, szvbetegsg,
fertzs, cahexia.
Gygyszer-interakci. Foltok erstik citotoxikus hatst.
Adagols. Leggyakrabban leukovorinnal kombinlva iv. bolus vagy infzis kezels formjban. Intravns
boluskezels (Mayo-protokoll): 5-FU (425 mg/m2)/leukovorin (20 mg/m2) naponta, 5 napon t 45 hetente (6
ciklus).
Folyamatos infzis 5-FU kezels. (CiFU) 5-FU 450 mg/m2 24 rai infzi 5 napon t 4 hetente (6 ciklus)
Bolus/infzis (De Gramont-protokoll). Leukovorin (200 mg/m2) iv. 2-rs infzi 5-FU (400 mg/m2) iv.
bolus 5-FU(600 mg/m2) iv. infzi 22 rn t 2 napig, 2 hetente ismtelve (12 ciklus)
Capecitabin
1063
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
Kmia. N4-pentoxikarbonil-5-dezoxi-5-fluorocitidin.
Farmakokinetika. A capecitabin szjon t adagolhat fluoropirimidin, amelybl 5-fluorouracil kpzdik. Per
os adagols utn felszvdsa gyors, a maximlis plazmakoncentrci elrshez szksges id 0,33 ra. A
karbamt kmiai szerkezete biztostja, hogy oralis adagols utn a vegylet intakt molekulaknt felszvdjk. A
bevtel utn 2 rval a capecitabin metabolitjai (5-dezoxifluorocitidin, 5-DFCR s 5-dezoxifluorouridin, 5DFUR) elrik maximlis koncentrcijukat. Kt hetes napi 2 1250 mg/m2 kezels utn a szisztms 5-FUkoncentrci 12-szer kisebb, mint az 5-DFUR koncentrcija. 5-FU iv. bolus adagolsa utn az 5-FU AUCrtke 622-szer, folyamatos infzis kezels utn 1,6-szor volt nagyobb, mint capecitabinkezels utn.
Capecitabin adagolsa utn a tumorban az 5-FU-koncentrci mintegy 127-szer nagyobb volt, mint a
plazmban. Fontos megjegyezni, hogy a tumorszvet timdin-foszforilz- s DPD-aktivitsnak hnyadosa
szignifikns, pozitv sszefggst mutat a capecitabinterpira adott vlasszal.
Hatsmd. A capecitabin szelektv intratumoralis aktivldst elsegti, hogy a timidin-foszforilz (TP) a
legtbb rosszindulat daganatban (eml-, colorectalis, gyomor-, hlyag-, petefszek-, veserk) igen nagy
expresszit mutat a krnyez szvethez kpest. A mjban a karboxil-szterz hatsra a capecitabin 5-dezoxi5-fluorocitidinn, majd a citidindezaminz hatsra 5-dezoxi-5-fluorouridinn alakul t. Ezek a vegyletek a
mjbl tkerlnek a tumorsejtekbe, ahol az talakuls utols lpse az 5-FU keletkezse az 5-dezoxifluorouridinbl a timidin-foszforilz hatsra megtrtnik. A tovbbiakban a capecitabin az 5-FU hatsmdja
szerint fejti ki citosztatikus hatst. A szelektivits alapjul szolgl elkpzelst a preklinikai vizsglatok
igazoltk.
Mellkhatsok. Az 5-FU + LV kezelssel sszehasonltva kisebb gyakorisggal fordul el stomatitis,
hasmens, hnyinger, hajhulls. Kevesebb esetben alakul kis lzas neutropenia/sepsis. Emltsre mlt
ugyanakkor a kzlb-szindrmk elfordulsnak szignifiknsan nagyobb arnya, a leggyakrabban ez vezet
dziscskkentshez vagy a kezels felfggesztshez.
Terpis indikcik. Metasztatikus/elrehaladott stdium colorectalis daganat, emlrk.
Gygyszer-interakci. Antacidok fokozzk a capecitabin felszvdst. A capecitabin megvltoztatja a
kumarinok s a phenytoin farmakolgiai hatsait.
Adagols. Napi 2 1250 mg/m2 per os adagban alkalmazhat.
2.1.1.3. Citozin arabinozid
Kmia. A citozin arabinozid 1--d-arabinofuranozilcitozin. Fehr kristlyos, vzben jl oldd por.
Farmakokinetika. Intravns (100 mg/m2) beadsa utn a plazma maximlis gygyszer-koncentrcija 0,11,0
M kztt van. Ez arnyosan emelkedik 3 g/m2 dzisig, amelyet 12 rs infzi formjban adnak be. A
kezels befejezse utn a plazma ara-C-koncentrcija gyorsan cskken. Az elimincis flid (t?) 721 perc.
Infzis adagols esetn 0,12 g/m2/nap adag mellett az egyenslyi (steady state) plazmakoncentrci 5M
krl van.
Hatsmd. Az ara-C carrier vagy egyszer diffzi tjn jut be a sejtekbe. A transzport hatsfokt az ara-C
carrier irnti affinitsa s a kompetitv nukleozidanalgok mennyisge befolysolja. Nagy gygyszerkoncentrci esetn (>10 mol) passzv diffzi tjn is bejut a sejtbe. Az ara-C aktivlsa a foszforilzok tjn
trtnik ara-CTP-t, amely a vegylet aktv formja. Ez a nukleotid, a DNS-polimerz- kompetitv gtlja a
normlis szubsztrttal (2-dezoxicitidin-trifoszft, dCTP) szemben. Ugyanakkor az ara-CTP kpes beplni a
DNS-be, ami a citotoxikus hats szintn fontos mechanizmusa. A vegylet inaktivlsa a citidin-dezaminz s a
dCMP-dezaminz tjn trtnik. Az ara-C elsdleges citosztatikus hatsa a nukleris DNS-szintzis gtlsa,
ugyanakkor nincs hatssal vagy csak igen nagy koncentrciban a mitokondrilis DNS-szintzisre. Az ara-C
sejtprolifercit gtl hatsa korrelcit mutat a nukleris DNS-be trtn beplssel.
Toxikus mellkhatsok. Myelosuppressio, hnyingerhnys, hasmens s a mjfunkci vltozsai fordulnak
el, nagy dzis adagols esetn blperforci is elfordulhat.
Terpis indikcik. Akut myeloid leukaemiban (AML) egyike a legaktvabb gygyszereknek, akut lymphoid
leukaemiban (ALL) is hatkony, ugyanakkor kevsb hatkony krnikus myeloid leukaemiban (CML) s
non-Hodgkin-lymphomban.
1064
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
Gygyszer-interakci. Cskkenti a digoxin hatst. Fokozza a sugrterpia, az alkilezk, a hidroxiurea
hatkonysgt.
Adagols. 100 mg/m2 bolus injekci formjban 812 rnknt 57 napon t, vagy folyamatos infzis
kezelsknt adagoljk. Leukaemik esetben egyb, hatkonyabb kezelsi ritmusokat is alkalmaznak, pldul
nagy dzis kezels 23 g/m2 12 rnknt 6 napon t.
2.1.1.4. Azacitidin
Kmia. 4-amino-1--d-ribofuranozil-1,3,5-triazin-2(1H)-on (5-aza-C).
Farmakokinetika. 25100 mg/m2 dzisban (1 rai infzi) az elimincis rtkei. t1/2 7 perc, a terminlis
felezsi id 1035 perc. Az egyenslyi plazmakoncentrci (Css) 2 M, A clearance-rtk nagy, 126 mL/perc.
Hatsmd. Az azacitidin vegylet aktivlsa tbb lpsben, foszforilci tjn trtnik, a kpzdtt 5-A-CTP
bepl az RNS-be. Ugyanakkor az 5-A-CDP a ribonukleotid reduktz s citidin-kinzok kzremkdsvel 5AdCTP alakul t s kiszortva a d-CTP-t bepl a DNS-be, amelynek metilezdst gtolja, ezltal az rintett
gnek jra expresszldnak.
Mellkhatsok. Myelosuppressio, slyos elhzd hnyinger, hnys, hepatotoxicits, myalgia, lz,
brviszkets.
Terpis indikcik. Jelenleg legfontosabb alkalmazsi terlett a myelodysplasis szindrma kpezi, emellett
javasolhat akut myeloid leukaemia kezelsre.
Adagols. Subcutan 75 mg/m2 7 napon t.
2.1.1.5. Gemcitabin
Kmia. A gemcitabin 2,2-difluor-dezoxicitidin.
Farmakokinetika. 800, 1000, 1250 mg/m2 dzisok alkalmazsa esetn a maximlis plazmakoncentrci 24, 32,
53 M, a medin elimincis felezsi id 8 perc. A vizelettel fleg dFdU formban hagyja el a szervezetet. Az
intracellulris aktv metabolit (dFdCTP) koncentrcija dzisfggen alakul ki 24 rval a gemcitabin
infzijnak megindtsa utn, de 1000 mg/m2 dzis felett teltdik.
Hatsmd. A gemcitabin aktivlst a dezoxicitidin-kinzok vgzik, amelynek eredmnyeknt a DNS-be
bepl dFdCTP keletkezik. A beplst a DNS-szintzis s gy a sejtproliferci gtlsa s sejthall kveti.
Mellkhatsok. A gemcitabin nmagban enyhe mellkhatsokat okoz, influenzaszer (flu-like) szindrmt,
de elfordulhat letet veszlyeztet vrnyomsess, mrskelt myelosuppressio. A nem hematolgiai
mellkhatsok kzl hnyinger, hnys, viszkets, hajhulls, influenzaszer szindrma emelhet ki. Igen ritkn
haemolyticus uraemit okozott.
Terpis indikcik. Jelents remisszis rtkeket (1335%) eredmnyezett szmos solid daganat esetben
(hlyag-, eml-, kissejtes- s nem kissejtes tdrk, petefszek, fej-nyak-, cervix- s hasnylmirigy-daganatok).
Adagols. 6 rs infzi esetn 300 mg/m2. Heti 3 30 perces infzi, 4 hetente 10001250 mg/m2
monoterpia formjban.
2.1.1.5.1. 6-Mercaptopurin (6-MP)
Kmia. A 6-mercaptopurin (6-MP) szerkezetben a hipoxantin 6-OH-csoportjt tiolcsoport helyettesti,
mltmeg 170.
Farmakokinetika. A 6-MP jl szvdik fel a gyomorbl rendszerbl, a per os bejutott mennyisg fele
megjelenik a vrkeringsben; t1/2 2045 perc.
Inaktivldsi metabolizmusa sorn tioxantin s tiohgysav kpzdik. Az talakulsrt a xantin-oxidz felels,
amely allopurinollal gtolhat, s ezltal a 6-MP toxikus hatsa fokozdik. A tumorsejtek rezisztencijnak
leggyakoribb oka az, hogy a HGPRT enzim nem mkdik, vagy a lebontst vgz membrnhoz kttt alkalikus
foszfatz aktivitsa fokozdott.
1065
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
Hatsmd. A hatkonysg felttele, hogy talakuljon nukleotid formv, amelyhez a hipoxantin-guaninfoszforiboziltranszferz (HGPRT) szksges. A 6-MP monofoszft nukleotidjai gtoljk a de novo purinbioszintzis els lpst (foszforibozil-pirofoszft-amido-transzferz), tovbb a guanilsav (GMP) s az
adenilsav (AMP) kpzdst inozinsavbl (IMP). A sejtkrost hats mechanizmusban a legjelentsebb
szerep azonban annak tulajdonthat, hogy a 6-MP nukleotidjai beplnek az RNS-be s a DNS-be.
Mellkhatsok. Legfontosabb toxikus hatsai a csontvelben, a mjban s az immunrendszerben szlelhetk, ez
utbbi miatt hasznosthat az immunfarmakolgiban.
Terpis indikcik.
Akut lymphoblastos leukaemia (ALL) indukcis, konszolidcis s fenntart
kezelsben, prednizolonnal kombinciban.
Adagols. Per os 2,5 mg/kg vagy 5075 mg/m2 felnttekben s gyermekekben egyarnt.
2.1.1.5.2. 6-Thioguanin
Kmia. 2-amino-1,7-dihidro-6H-purin-6-tion, a 6-TG, a guanin tioszrmazka.
Farmakokinetika. A 6-thioguanin nem jl szvdik fel, ezrt iv. ajnlott adagolni, t 1/2. 8090 perc.
Hatsmd. Monofoszft nukleotidjai kpesek gtolni a de novo purin-bioszintzist (foszforibozil-pirofoszftamido-transzferzt), tovbb a guanilsav (GMP) s az adenilsav (AMP) kpzdst inozinsavbl (IMP). A
sejtkrost hats mechanizmusban a legjelentsebb szerep azonban annak tulajdonthat, hogy a 6-TG
trifoszft nukleotidjai az RNS-be s a DNS-be beplnek. 6-mercaptopurinnal kereszt rezisztencit ad.
Mellkhats. Csontvel-krosods.
Terpis indikcik. Akut myeloid leukaemia.
Adagols. 2 100 mg per os 5 napon t.
2.1.1.5.3. Fludarabin-foszft
Kmia. 2-fluoro-9-(5-0-phosphono--d-arabino-furanozil), (2-fluoro-ara-AMP).
Farmakokinetika. A fludarabin foszft-nak hromfzis elimincija van t1/2: 5 perc, t1/2: 1,4 ra, t1/2: 10,4 ra.
A plazmakoncentrci 37 M kztt vltozik. A gygyszer a vesn keresztl rl ki a szervezetbl.
Hatsmd. A fludarabin-foszftnak elszr defoszforilldni kell fludarabinn, hogy bejuthasson a sejtbe egy
carrier tjn, majd a dezoxicitidin-kinz kpezi az aktv metabolitot, az F-Ara-ATP-t, amely verseng a dATP-vel
a DNS-be val beplsrt. Ugyanakkor az F-Ara-ATP gtolja a DNS-polimerz - s -aktivitst is.
Mellkhatsok. Nagy adagokban slyos kzponti idegrendszeri toxicits (coma, vaksg) s haemolyticus
anaemia fejldhet ki. Az elrt terpis dzisok mellett hnyinger, hnys, enyhe szdls, egyes esetekben
pulmonalis toxicits fordult el.
Terpis indikcik. Krnikus lymphoid leukaemia (CLL), Hodgkin-kr, hajas sejtes leukaemia s
Waldenstrm-macroglobulinaemia kezelsre alkalmazzk, elssorban elzleg nem kezelt betegekben.
Gygyszer-interakci. Cytarabin cskkenti a fludarabin hatkonysgt. Pentostatinnal egytt adva vgzetes
kimenetel tdkrosodsrl szmoltak be.
Adagols. Intravns bolus vagy infzis kezels formjban adagoljk 25 mg/m2 5 napig, 28 naponta.
2.1.1.5.4. Cladribin, 2-CdA
Kmia. 2-klr-2-dezoxiadenozin.
Farmakokinetika. A cladribin infzis kezels utn a szervezetben extenzv megoszlst mutat, sc. alkalmazs
utn a biolgiai hasznosulsa kzel 100%, s oralis adagols utn is felszvdik. A farmakokinetika kt
kompartmentes, az felezsi id 35 perc, a felezsi id 6,5 ra. Az egyenslyi plazmakoncentrci 224 rs
infzi esetn 0,14 mg/kg dzis alkalmazsakor 22,5 nM. A hatanyag mintegy 50%-a a vesn keresztl tvozik
a szervezetbl. Bejut a kzponti idegrendszerbe is.
1066
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
Hatsmd. Az adenozin-dezaminz nem bontja le, 5-trifoszftok formjban halmozdik fel azokban a
sejtekben, amelyekben nagy a dezoxicitidin-kinz-aktivits. A klrdezoxiadenozin-trifoszft a DNS-polimerz
j szubsztrtja. ezrt bepl a DNS-be. A tumorsejtekben kialakul apoptzis a DNS-lnc trsvel hozhat
kapcsolatba.
Mellkhatsok. Neutropenia, thrombocytopenia, hnyinger, hnys, lz, fejfjs, szdls.
Terpis indikcik. Lymphoproliferativ megbetegedsek, hajas sejtes leukaemia, CLL, Hodgkin-kr,
differencilatlan sejtes lymphomk. Javasolhat gyermekkori akut myeloid leukaemiban, amikor blastsejtek
vannak a kzponti idegrendszerben. Hatkony fludarabinrezisztens esetekben is.
Adagols. Javasolt adagja 25 mg/m2 t napon t, amely 28 naponknt ismtelhet. Az iv. kezelst legalbb 30
percig kell vgezni.
2.1.1.5.5. Clofarabin (Clolar)
Kmia. A clofarabin 2-klr-9-(2-dezoxi-2-fluor-bta-d-arabinofuranozil-9H-purin-6-amin.
Farmakokinetika. Az iv. kezelst kveten a t1/2 5,2 ra, 24 ra alatt 5060%-ban rl ki a vesn keresztl,
megoszlsi trfogata 172 l/m2.
Hatsmd. A dezoxicitidin-kinzok mono-, di- s trifoszft nukleotidokat kpeznek, amelyek gtoljk a
ribonukleozid-reduktzt, illetve a DNS-polimerzt.
Mellkhats. Hnys, hasmens, neutropenia, brkitsek, hyperbilirubinaemia.
Terpis indikcik. Gyermekkori akut lymphoid leukaemia.
Adagols. Adagja 52 mg/m2 iv. 5 napon t 26 hetente.
2.1.1.5.6. Pentostatin, 2-Desoxycoformycin
Kmia.
pentofuranz.
1,2-didezoxi-1-[(R)-3,6,7,8-tetrahidro-8-hidroxiimidazo{4,5-d}][1,3]diazepin-3-il]-d-eritro-
Farmakokinetika. Gyors (19 perc) iv. infzi utn a 2-desoxycoformycin plazmakoncentrci a dzistl
fggetlen, elsrend ktfzis cskkenst mutat, az tlagos terminlis flid 5 ra. A beadott dzis kzel 100%a a vizelettel rl, s szignifikns korrelcit mutat a kreatinin-clearance-szel.
Hatsmd. A pentostatin az adenozin-dezaminz potens, irreverzibilis gtlja (Ki = 2,5 pmol). Az adenozindezaminz-hiny gyermekekben slyos immundeficiencia-szindrmt okoz. A pentostatin hatkony
immunszuppresszv hats gygyszer. A pentostatin a kezelt sejtekben a ribonukleotid-reduktz gtlst is
eredmnyezi, amelynek kvetkezmnye a DNS-szintzishez fontos ms dezoxinukleotidok koncentrcijnak
cskkense.
Mellkhatsok. Nagy dzisban (10 mg/m2/nap) slyos kzponti idegrendszeri, vese- s mjtoxicitst,
immunszuppresszit okoz. Terpis dzis alkalmazs mellett a mellkhatsok enyhbbek (immunszuppresszi,
myelosuppressio, thrombopenia), ocularis komplikcik (conjunctivitis, keratitis, periorbitalis oedema)
lphetnek fel.
Terpis indikcik. Klinikai aktivitst elssorban a hajas sejtes leukaemiban (-interferon-rezisztens
esetekben is) fejti ki, de aktivitst mutat CLL, promyelocyts leukaemia, indolens non-Hodgkin-lymphoma
esetben is.
Adagols. Intravnsan, infziban 4 mg/m2 hetente vagy kthetente.
2.1.2. DNS-tmadspont gygyszerek

A DNS-tmadspont vegyletek fbb csoportjai:
Alkilezszerek
1067
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
Mustrnitrogn- (biszkloretilamin) szrmazkok: mustrnitrogn (mechlorethamin), cyclophosphamid,
melphalan chlorambucil, ifosfamid,
Nitrozurea szrmazkok:
carmustin, lomustin, semustin
Alkilszulfont-szrmazk:
busulfan
Aziridinszrmazkok:
thiotepa
Egyb alkilezszerek:
procarbazin, dacarbazin, bendamustin, temozolomid
Platinavegyletek:
cisplatin, carboplatin, oxaliplatin
Komplexet kpez vegyletek (tumorellenes antibiotikumok)
Actinomycin-D, bleomycin, mitomycin
2.1.2.1. Alkilezszerek
Kmia. Az alkilezs azt a kmiai reakcit jelli, amikor egy vegylet alkilcsoportja egy msik vegylet Hatomjt kicserli. Az alkilez vegyletek kovalens ktst hoznak ltre, ha az elektrofil sajtossg
hidroxilkarbonil-csoportjukat nukleofil vegyletekhez kpesek kapcsolni.
Hatsmd. Kovalens ktseket alaktanak ki a sejtek kis s nagy molekulatmeg molekuli kztt, amelyek
kzl legjelentsebb a DNS. A gnllomny krostsa (keresztktsek, egyes s ketts polinukleotidlnctrsek) kvetkeztben az alkilezk gtoljk a sejtprolifercit, s sejthallt (apoptzis) induklnak.
Mellkhatsok. Az alkilezk alapvet nem kvnatos hatsa ktsgtelenl a folyamatosan megjul
sejtpopulcik krostsa az egszsges szvetekben, emellett azonban az egyes vegyletek vltoz mrtkben
befolysoljk a vese, a mj s a kzponti idegrendszer mkdst is. Alopecia, a csontvel s a blhm
krosodsa mindegyik alkilezvel vgzett kezels utn fellp. A kzponti idegrendszer krosodsa is kialakulhat
az alkilezszerekkel vgzett kezels utn. Mutagn s carcinogen hatsuk miatt nagy elvigyzatossgra van
szksg, feloldsukat a leveg elszvst biztost, elklntett helyisgben s vdltzetben kvnatos
elvgezni. Az alkilezszerekenek a hatst kvet korai s ksbbi idben kivltott legfontosabb toxikus
mellkhatsai a kvetkezk:
Csontvel-krosods (thrombocytopenia, neutropenia).
Gastrointestinalis toxicits, a hmsejtek pusztulsa, mucositis, hnys, hasmens.
Hajhulls.
Az immunreakcik cskkense.
A fogamzs / megtermkenyts zavarai.
Gyulladsos reakcik (erythaema, hlyagkpzds).
Metabolikus egyenslyi zavarok (hyperglykaemia, a nitrognegyensly negatvv vlik).
Neurotoxicits, ototoxicits.
Mutagn/carcinogen hats.
1068
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
Teratogn hats.
Kontraindikci. Az alkilezkkel a kezelseket az arra felhatalmazott egszsggyi intzmny vgezheti.
Terhessg s szoptats, valamint a beteg leromlott egszsgi llapota kizrja az alkilezk terpis felhasznlst
(ez vonatkozik a kezelszemlyzetre is).
Rezisztencia. Br a rezisztencia mechanizmusa eltr lehet az egyes alkilezk kztt, igen ltalnos a
keresztrezisztencia is. A tumor progresszija sorn a tumor tmegnek emelkedsvel arnyosan n az
eredetileg rezisztens sejtek szma, valamint a mutcik gyakorisga, ezrt elrehaladott malignus krkpekben
a sikeres gygyszeres terpinak kisebb az eslye.
Az alkilezkkel szembeni rezisztencia lehetsges mechanizmusai a kvetkezk:
Cskkent felvtel a sejtbe.
Az elektrofil reaktns semlegestse (pldul tiolcsoportokkal magas glutathionszint esetn).
Inaktv lebontsi termk kpzdse.
A mr kialakult DNS-krosods megszntetse (fokozott helyrellts, pldul O 6-alkilguanin-DNS alkiltranszferz kzrem-kdsvel).
Programozott sejthall elmaradsa.
Az alkilezsi reakciban szerepet jtsz klnbz kmiai csoportok (pldul klretilamino-metnszulfonsav,
nitrosourea) br eltr farmakokinetikai s farmakodinamikai tulajdonsgokkal rendelkeznek, lnyegben
azonos mdon krostjk a gnllomnyt. Szelektiv daganatgtl hatsukat rszben az egszsges s a tumoros
sejtekben lezajl eltr metabolizmusukkal, rszben a sejtek eltr vlasz reakcijval (pldul krosods
helyrelltsa) lehet magyarzni. A mitomycint a Streptomyces caespitosus termeli, ezrt az antibiotikumok
kz is sorolhat, karbamt- s aziridincsoportja azonban alkilezsi reakcira alkalmas.
Az alkilezszerek farmakolgiai sajtossgait a 62.2. tblzat foglalja ssze.
15.2. tblzat - 62.2. tblzat Az alkilez daganatgtl gygyszerek legfontosabb

farmakolgiai tulajdonsgai
Elnevezs
Kmiai szerkezet
Mustrnitrogn
N-metil-di(2-klretil)amin Hodgkin-kr,
mechlorethamin)
Terpis indikci
Klinikai dzis
10 mg/m2 (0,20,4 mg/kg)
iv.
mycosis fungiodes
6 hetente
Melphalan
Chlorambucil
1-p-di-(2-klretil)-amino- myeloma multiplex,

fenilalanin
csontvel-transzplantci
4-(p-di-bta-klretil)amino-
lymphoma, krnikus
per os 6 mg 1520 napon

t
0,10,2 mg/kg 36 hten
t.
lymphoid leukaemia,
fenilvajsav
Waldenstrmmacroglobulinaemia
Cyclophosphamid
di-(bta-klretil)-amino-
Burkitt-lymphoma,
propilnfoszforsav-
gyermekkori akut
szteramid
lymphoid leukaemia,
1069
23
mg/kg
mg/m2)
(75112
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
emlrk
Ifosfamid
3-(2-klretil)-2-(2-klretil- kissejtes tdrk,
az iv. kezels infziban
amino)-tetrahidro-2H1,3,2-
t napon t 1,2 g/m2

adagban
heretumorok,
osteosarcoma,
oxiazofoszft-2-oxid
Ewing-sarcoma,
ajnlatos,
amely
hromhetente ismtelhet
lgyrsz-sarcoma,
cervixcarcinoma
Busulfan
butn-1,4-diol di-
krnikus myeloid
100200 mg/m2,
(metnszulfont)
leukaemia
hetente 2 rs
infzi 5 napon t
Carmustin
(bisz-klretil-nitrozourea) primer agydaganat
100200 mg/m2,
hetente 2 rs
infzi 5 napon t
Dacarbazin
5-(3,3-dimetil-1-triazeno)- malignus melanoma,
150250 mg/m2 iv.
imidazol-4-karboxamid
5 napon t
Hodgkin-kr,
lgyrsz-sarcoma
Mitomycin-C
6-amino-1,1a,2,8,8a,8b-
gyomorcarcinoma
1020 mg/m2 68 hetente
hexahidro-8(hydroxymethyl)8a-methoxy-5-methylazirino[2,3.3,4]pyrrolo[1
,2-a]indol4,7-dion
carbamat
Temozolomid
3,4-dihidro-3-metil-4-oxo- glioma,
150 mg/m2 5 napon t
imidazo[5,1d][1,2,3,5]tetra-
3 hetente
melanoma
zin-8-karboxamid
A bemutatott alkilez daganatgtl gygyszerek kzl a legszlesebb krben a mustrnitrogn-szrmazkok
kz tartoz cyclophosphamid, valamint a platinavegyletek hasznlatosak a klinikai gyakorlatban, ezrt
rszletesebb ismertetst ignyelnek.
2.1.2.1.1. Cyclophosphamid
Kmia . [di-(bta-klretil)-amino-propilnfoszforsav-szteramid]. Vzben 4%-ban olddik s 25 C-on stabil.
1070
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
Farmakokinetika. A cyclophosphamid in vitro nem reaktv, a mjban trtn metabolizmus sorn aktivldik.
A per os adagolt cyclophosphamid 74%-a felszvdik. A legnagyobb plazmakoncentrcit a 23. ra kztt
lehetett megllaptani. Erteljesen ktdik a plazmafehrjkhez, a cyclophosphamid 1020%-a, mg metabolitjai
(foszforamid-mustrnitrogen) 33%-a ktdik fehrjkhez. A cyclophosphamid eltvozsa a keringsbl
elssorban a mjban trtn talakulsnak tulajdonthat, plazma felezsi id felnttekben 7, gyermekekben 4
ra; vltozatlan formban csupn 525% rl ki a vesn keresztl. A cyclophosphamidbl kpzdtt
metabolitok 6070%-a a kezelst kvet 48 rban megjelenik a vizeletben. Ismtelt adagols utn a plazma
felezsi ideje cskken, mert felgyorstja sajt metabolikus aktivlst. A liquorban a plazmakoncentrci 1/5-e
mutathat ki.
Az in vitro hatstalan cyclophosphamid aktivlsnak els lpst a mj monooxigenz (citokrm P-450)
rendszernek hatsra bekvetkez hidroxilci jelenti a gyrs szerkezetben. A hidroxi-cyclophosphamid
gyrje aztn felhasad, s elbb az aldofoszfamid-mustrnitrogn, majd a daganatgtl hatsrt felels
foszforamid-mustrnitrogn s a haemorrhagis cystitist kivlt akrolein keletkezik.
Ebben az talakulsban a hidroxi-cyclophosphamid s az aldofoszfamid-mustrnitrogn kpviseli a transzport
formt, mg az ionos foszforamidmustr mr kevsb kpes a sejtmembrnon tjutni. A mikroszomlis
poliszubsztrt monooxigenz rendszer mkdse elengedhetetlen a cyclophosphamid aktivitshoz, de az nem
hatrozza meg a hats mrtkt. Ezt tmasztja al az, hogy fenobarbitl-elkezelssel a cyclophosphamid
daganatgtl hatsa nem fokozhat (62.3. bra).
62.3. bra. A cyclophosphamid hatsmechanizmusa

1071
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
A cyclophosphamiddal szemben kevsb rzkeny sejtekben a cyclophosphamid transzportformit a NADfgg aldehid-dehidrogenzok a biolgiailag inaktv karboxi-cyclophosphamidd oxidljk. Ezt az inaktivl
mechanizmust a rezisztens daganatos sejtekben is kimutattk, s sszefggst lehetett megllaptani az aldehiddehidrogenz mkdse s a tumorok cyclophosphamiddal szembeni rezisztencija kztt. A klinikai
alkalmazs szmra is fontos az a megfigyels, hogy az aldehid-dehidrogenz gtlsval (pldul disulfiram) a
cyclophosphamid citotoxicitst fokozni lehet. Ez azonban a terpis index cskkenst eredmnyezi,
sszhangban azzal a felfogssal, hogy az egszsges sejteknek a daganatos sejteknl nagyobb az aldehiddehidrogenz-aktivitsa, aminek a cyclophosphamid relatve szelektv daganatgtl hatsa tulajdonthat.
Hatsmd. Aktivlds utn ktdik a DNS-hez, annak krostsa tjn cskkenti a sejtosztdst.Huzamosabb
adagols utn gyakran kifejldik a rezisztencia a kvetkez mechanizmusok tjn:
Aldehid-dehidrogenz aktivldsa a tumorban.
Semlegestds glutathionkonjugcival.
DNS-krosods helyrelltsa.
Mellkhatsok. Nagyon gyakori mellkhatsok: alopecia, hnys, hnyinger, tdfibrosis s haemorrhagis
cystitis (10%-ban). Ez utbbi kivdse N-acetil-ciszteinnel vagy MESNA (HS-CH2-CH2-SO3) adsval
lehetsges. A cellulris immunitst cskkent hatsa olykor a malignus folyamat progresszijt, az tttkpzst
is elsegtheti.
Terpis indikcik. Igen szles krben alkalmazott daganat elleni hatanyag. Burkitt-lymphomban,
gyermekkori akut lymphoid leukaemiban, emlrk adjuvns kezelsben hasznlatos. Szernyebb mrtkben
hatsos multiplex myelomban, a td s a petefszek rkos megbetegedseiben. Kivl immunszuppresszv
hatsa miatt szervtranszplantcikor, Wegener-granulomatosisban, gyermekkori nephrosisban, rheumatoid
arthritisben s klnfle autoimmun krkpek kezelsben is szmtsba lehet venni.
Kontraindikci. Loklis kezels (mjaktivls nlkl hatstalan). A mj krosodsakor a cyclophosphamid
kevsb hatkony, elgtelen vesemkdskor csak szoros ellenrzs mellett alkalmazand.
Gygyszer-interakci. Fenobarbital s phenytoin nveli a cyclophosphamid toxicitst.
Adagols. A cyclophosphamid per os s parenteralisan egyarnt alkalmazhat. Hagyomnyosan a jl reagl
lymphomk kezelsre vagy krosodott csontvel esetben 23 mg/kg (75112 mg/m2) kis dzisokat, a kevsb
rzkeny carcinomk kezelsre ennek ktszerest lehet adni 6 napig iv., majd fenntart kezelst kell vgezni
per os 15 mg/kg-mal. Az egyszeri 30 mg/kg dzis klnsen hatsosnak bizonyult a lymphoms betegek
klinikai llapotnak javtsra. Teljes remisszi s sok esetben gygyuls rhet el.
2.1.2.1.2. Cisplatin
Az els platinavegylettel (cisplatin) vgzett kezelssel elrt tbb mint 50%-os gygyuls a hererkokban
mrfldknek tarthat a klinikai onkolgiban, mivel elszr lehetett gygyulst elrni felnttkori solid daganat
gygyszeres kezelsvel. Elrehaladst jelentett a diamino-ciklohexan-kapcsolsa a platinhoz (oxaliplatin),
amely mr a cisplatinrezisztens tumorokban is hatkony, st a gastrointestinalis daganatok terpijnak gretes
eszkze.
Hatsmd. A platinavegyletek a DNS guanin bzisaihoz ktdnek, s a polinukleotid-lncok kztt

keresztktseket alaktanak ki. Valsznnek tarthat, hogy azok a tumorsejtek rzkenyek a
platinavegyletekkel szemben, amelyeknek a DNS-ben a guaninban gazdag szakaszok kitntetett szerepet
jtszanak a malignitsban (mint onkognek promoterei, quadriplex szekvencik a telomerekben). A hatkonysg
tovbbi felttele, hogy hinyosan mkdjn a platinhoz kttt nukleotid kivgsi mechanizmusa, de
ugyanakkor jl mkdjenek a bzistvesztst felismer mechanizmusok.
1072
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
Mellkhatsok. A platinavegyletek jellemz mellkhatsa a hnys, a hnyinger, amely cisplatin esetben
olyan mrtk lehet, hogy a beteg visszautasthatja a kezelst, amennyiben nem kap antiemetikumot. Idkzben
az antiemetikus gygyszerek fejlesztsnek felgyorsulsval sikerlt jelentsen enyhteni a hnyingert okoz
hatst. A vesekrosods cskkentst tioszulft-kezelssel s fleg a beteg hidratcijval rtk el.
Jelents kutatsi erforrsok sszpontosulnak olyan platinavegyletek ellltsra, amelyek elfogadhatbb
mellkhatsok mellett fokozottabb daganatgtl hatssal rendelkeznek, aminek eredmnyekppen megszlettek
az n. msodik genercis, majd harmadik genercis platinaszrmazkok. A carboplatin ugyan mr sokkal
kevsb toxikus mint a cisplatin, azonban azzal keresztrezisztencit mutat. Az adagolst korltoz
vesekrosods a kezelst kvet 2. hten jn ltre a vesetubulusokban, kialakulst elsegti a hypovolaemia, a
renyhe hidratci vagy egyb okok miatt kialakult cskkent GFR. A vesekrosods nagy dzisok esetben vagy
ismtelt kezelsek utn irreverzibilis. Az elektrolit-egyensly felborulsnak els jele a vrplazma
magnziumkoncentrcijnak cskkense, melyet hypocalcaemia, hypokalaemia s hypophosphataemia kvet.
A carboplatin adagolsakor nem szksges a hidratci, mert hnyingert, hnyst okoz s vesekrost hatsa
enyhbb, mint a cisplatin. A csontvel-krosods enyhe fok.
Az oxaliplatin dzisemelst korltozza a 8595%-ban elfordul perifris neurotoxicits, ezrt a kezels alatt
rendszeresen neurolgiai vizsglatokat kell vgezni.
A daganatgtl platinavegyletek farmakolgiai tulajdonsgait a 62.3. tblzat foglalja ssze.
15.3. tblzat
tulajdonsgai
62.3.
tblzat
Daganatgtl
platinavegyletek
farmakolgiai
Elnevezs
Kmia
Terpis indikci
Klinikai dzis
Cisplatin
cis-diammindikloroplatina,
petefszekrk, hererk,
100 mg/m2, iv. 4 hetenknt
fej-nyak daganatok
20 mg/m2 iv. 5 napon t
petefszekrk, hererk,
366 mg/m2 iv. 4 hetente
(NH3)2PtCl2
Carboplatin
cis-diammin- (ciklobutan
1,1-dikarboxilat) platina
Oxaliplatin
[(1R,2R)-1,2ciklohexandiamin-
elrehaladott vastagblrk 85 mg/m2 26

infziban 4 hetente
rs
N,N][oxalat(2-)-O,O]
platina
2.1.2.2. Komplexet kpez vegyletek (tumorellenes antibiotikumok)
Az lvilgban gyakran tallhatk olyan anyagok, amelyek ms fajok nvekedst gtolni kpesek. Az
antibiotikumoknak nevezett termszetes eredet s biolgiailag aktv anyagoknak egy jelents csoportja a sejtek
DNS-hez nem kovalens ktssel kapcsoldva, annak szerkezett reverzibilisen vagy irreverzibilisen
megvltoztatja. A gygyszer koncentrcijtl s a kezels idtartamtl fggen mdostjk a gnmkdst
(transzkripci, replikci), majd nagyobb koncentrciban a DNS szerkezetnek lebontst idzik el.
2.1.2.2.1. Actinomycin D
Kmia. Kromopeptid, amelyet a Streptomyces parvulus termel.
Hatsmd. Az actinomycin D fenoxazongyrje bekeldik a DNS ketts spirlja hossztengelyre
merlegesen, az egyms mellett lv guanin s citozin bzisprok kz (interkalci). A peptidgyrk pedig a
DNS dupla helix kis rkaiban helyezkednek el. Az interkalci kvetkeztben a DNS szerkezeti integritsa
eltorzul, s nem kpes templtszerepet betlteni az RNS-szintzisben s a replikciban. Kis koncentrcik
alkalmazsakor az RNS-szintzis klnsen a nukleoluszban vgbemen riboszomlis RNS-szintzis ,
nagyobb koncentrcik hatsra mr a DNS-szintzis is megsznik. A DNS-t a szerkezetben bekvetkez
1073
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
vltozs rzkenny teszi a nuklezokkal szemben, ezrt lnctrs s degradci is hozzjrul a sejt
pusztulshoz.
2.1.2.2.2. Bleomycin
Kmia. Glukopeptid, amelyet a Streptomyces verticillus termel.
Hatsmd. A bleomycin mininuklezknt foghat fel. Interkall a DNS-sel, keltot kpez a Fe++-sal, s
megkti az oxignt, amelynek eredmnyekppen a DNS-t hastja, s kzben szabad gyk kpzdik. A kpzd
szuperoxid, illetve hidroxil aktv gykk krostjk a DNS-t s a sejt biopolimerjeit. A viszonylag szelektv
toxicits, illetve daganatgtl hats oka felteheten az, hogy az egyes szvetek eltr mrtkben tartalmaznak
bleomycin-hidrolzt. Metabolikus inaktivls, a DNS-krosods helyrelltsa s hypoxia felels a rezisztencia
kialakulsrt.
Mellkhatsok. A toxikus mellkhatsok kzl legfontosabbak a td elvltozsai, amelyek az enyhe
mkdsbeli zavartl a vgzetes fibrosisig terjednek.
A tumorellenes antibiotikumok jellemz farmakolgiai tulajdonsgait a 62.4. tblzat foglalja ssze.
15.4. tblzat - 62.4. tblzat A tumorellenes antibiotikumok farmakolgiai

tulajdonsgai
Elnevezs
Eredet
Terpis indikci
Klinikai dzis
Actinomycin-D
kromopeptid, amelyet
rhabdomyosarcoma,
1015 g /kg i.v.
a Streptomyces parvulus Wilms-tumor,

termel
testicularis carcinoma,
5 napon t
chorionepithelioma
Bleomycin
1500 molekulatmeg
laphmrk,
1020 IU/m2 im.
glukopeptidek keverke,
hererk
vagy iv.
amelyeket a Streptomyces
hetente 12 alkalommal
verticillus termel
2.1.3. Topoizomerzgtlk
A topoizomerzok kzremkdnek a DNS replikcijban, a gn trsban s szegregcijban. Biokmiai
hatsmd szerint eltr kt formjuk, a topoizomerz I s II, nem csak sejtbiolgiai szerepk, hanem terpis
clpontknt val szmbavtelk tekintetben is elklnthet. Sejtbiolgiai szerepk annyiban klnbzik, hogy
a topoizomerz I-nek a DNS-krosods helyrellt folyamataiban, a topoizomerz II-nek a sejtek
letkpessgnek fenntartsban van szerepe. Ezrt a sejtek prolifercijnak vltozsa nem befolysolja a
topoizomerz I aktivitst, ezzel szemben a topoizomerz II aktivitsa a nyugalmi llapotban lv sejtekben
nem mutathat ki. A topoizomerz II aktivitsa sszhangban van a sejt prolifercis llapotval, legnagyobb a
sejtciklus G2/M fzisban. A gnllomny trendezsekor topoizomerzok hastjk s egyestik jra a DNS
egyes polinukleotid-szakaszait. A topoizomerzgtlk megszaktjk ezt a folyamatot, ezrt a DNS-hastsi
termkek fennmaradnak s ezltal kzvetve krostjk a DNS szerkezett. Ez nyjt magyarzatot a
topoizomerzgtl gygyszerek szles kr alkalmazsra a klinikai onkolgiban.
A topoizomerzgtl vegyletek kt nagy csoportra oszthatk:
Topoizomerz I gtlk
irinotecan, topotecan
1074
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
Topoizomerz II gtlk
Antraciklinek: daunorubicin, doxorubicin,
epirubicin, idarubicin
Anthracendionok: mitoxantron
Podofillotoxinok: etopozid, tenipozid
2.1.3.1. Topoizomerz I gtlk (camptothecinek)
Hatsmd. A camptothecin s szrmazkai gtoljk a topoizomerz I mkdsnek msodik szakaszt, a DNSpolinukleotidlncok jraegyestst, ami a sejtosztds folyamatnak a megllst eredmnyezi. Ez a
sejtbiolgiai hats hasznosthat egyes daganatok kiemelten az elrehaladott vastagblrkok terpijban,
ezenkvl szveti krosodsokat eredmnyez. A szelektv terpis hatkonysgot meghatrozhatja a
camptothecin eltr talakulsa az egyes szvetekben. A camptothecin flszintetikus szrmazka, az irinotecan
karboxil-szterzok hatsra talakul 7-etil-10-hidroxicamptothecinn (SN-38), amelynek citotoxicitsa 100szor nagyobb az irinotecannnl.
Mellkhatsok. Kiemelend a gastrointestinalis toxicits (diarrhoea, hnys), amelynek korai s ksi formja
klnbztethet meg. Az infzis kezels idejn vagy azt kveten rvid idn bell fellp slyos hasi grcsk
melletti diarrhoet ksrheti az arc elvrsdse is. Mivel vasoactiv hatanyagok felszabadulsa ttelezhet fel,
a tnetek cskkenthetk antikolinerg (scopolamin, atropin) gygyszerek adagolsval. Profilaktikus kezelsre
szerotonin-receptor- (5-HT3-) blokkolk s H1 hisztaminantagonistk alkalmazhatk. A gastrointestinalis
toxicits msik formja a loperamiddal s codeinnel nem befolysolhat koleraszer diarrhoea. A hematolgiai
toxicits (neutropenia) slyos formja minden tdik betegnl vrhat.
A topoizomerz I gtlk farmakolgiai tulajdonsgait a 62.5. tblzat foglalja ssze.
15.5. tblzat - 62.5. tblzat Topoizomerz I gtlk farmakolgiai tulajdonsgai

Elnevezs
Kmiai szerkezet
Terpis indikci
Klinikai dzis
Irinotecan
(+)-7-etil-10-(4-[1piperidin]-1-
elrehaladott
iv. infziban 350 mg/m2
vastagblrk
hromhetente
piperidin)
karboniloxicamptotecin
1075
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
Topotecan
(S)-10-dimetilaminometil- petefszekrk,
10tdrk
hidroxicamptotecin
1,5 mg/m2 iv. 5 napon t,

hromhetente
2.1.3.2. Topoizomerz II gtlk

A topoizomerz II mkdst hrom eltr kmiai szerkezet vegyletcsoport kpes felfggeszteni: az
antraciklinek, az antracendionok s a podofillotoxinok. Az ezekbe a csoportokba tartoz hatanyagok rszben a
DNStopoizomerz komplex stablizlsval, rszben az enzim DNS-hez trtn ktdse eltti gtlsval
kpesek a daganatok nvekedst korltozni. A hrom vegyletcsald kzl az antraciklinek klinikai
alkalmazsa a legelterjedtebb.
2.1.3.2.1. Antraciklinek
Kmia. Az antraciklinek kmiai szerkezetnek vza tetraciklusos gyr, amelyhez aminocukor (daunozamin) s
egy alkil-oldallnc csatlakozik. A kt kzps gyrn lv kinon-hidroxikinon-csoport elektront tovbbt
szerepet tlt be, s aktv gykk (hidroxilgyk stb.) kpzst teszi lehetv. Az antraciklin szerkezet
antibiotikumok szles krben alkalmazott daganat elleni hatanyagcsald, amelynek kt tagjt, a doxorubicint
s a daunorubicint a Streptomyces peucetius termeli. A kt vegylet szerkezete csak annyiban tr el egymstl,
hogy a tetraciklusos gyr 14. sznatomjn hidroxilcsoport van a doxorubicin esetben. A msodik genercis
antraciklinek az epirubicin s az idarubicin mr az elbbiek szintetikus szrmazkai.
Az antraciklinek hatsszerkezet sszefggse

Hatsmd
Az antraciklinek a DNS kt polinukleotid-lnca kz bekeldve (interkalci) a ketts hlix rintett szakaszt
letekerik, ami felteheten kedvez a topoizomerz II-vel trtn kapcsolatuknak. A topoizmerz II a DNSkonfigurcit talakt mkdsnek msodik szakaszt (a trt vgek sszeillesztst) az antraciklinek
jelenltben nem tudja vgrehajtani, gy a DNS fragmentldik.
Az antraciklinek kmiai szerkezete aktv szabad gykk kpzsre ad lehetsget, amely utal a biolgiai hats
htterben meghzd lipid-peroxidos mechanizmus kivlt okra. Ez a folyamat gy megy vgbe, hogy a
citokrm P-450 reduktz kzremkdsvel, NADPH jelenltben az antraciklinek szemikinon-szrmazka
kpzdik, mikzben elektront ad t az oxignnek s a vastartam fehrjknek, gy aktv szabad gykk
kpzdnek.
A kt hatsmd kizrlagos szerepe sok vita trgya, lehetsges, hogy mindkettnek szerepe van a biolgiai
hatsban. Jelen vizsglati eredmnyek arra utalnak, hogy a DNS-hez trtn ktds hatrozza meg a
daganatgtl hatst, mg a legjelentsebb toxikus hatst, a cardiotoxicitast az aktv szabad gykk kpzdse
1076
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
okozza. Ezt tmasztja al az, hogy a katalzt s glutathion-peroxidzt nem tartalmaz szvizom kevsb kpes
az aktv szabad gykkkel szemben vdekezni. Tovbb az antraciklinek cardiotoxicus hatsa cskkenthet
antioxidns dexrazoxannal val kezelssel, mg a daganatgtl hats vltozatlan marad. Hatkonysguk
korltoz tnyezje a rezisztencia, amelyben jelents szerep tulajdonthat az MDR gn termknek, a P-gp170-nek, amely az antraciklineket eltvoltja a tumorsejtekbl.
Mellkhats. A cardiomyopathia kt formja klnthet el.
Az akut cardiomyopathia nhny rval a kezels utn lp fel. Vezetsi zavarok mutatkoznak, s abnormlis
EKG (ST-szakasz-elvltozsok, arrhythmia) figyelhet meg. Ezek az elvltozsok azonban tmenetiek s
ltalban reverzibilisek.
Pangsos szvelgtelensg hosszan tart kezels utn fejldik ki, slyossga a dzistl fgg, s kumulatv
jelleg. Subendocardialis biopszis vizsglatok szerint a myocardialis toxicits mr 250 mg/m 2 sszadag
elrsekor kialakulhat, de ltalban slyos cardiomyopathia csak 500 mg/m2 sszadag felett vrhat.
A slyos fok klinikai tnetek htterben a szvizomsejtek irreverzibilis degenercis elvltozsa ll, amelynek
veszlye a dzis emelsnek akadlyoz tnyezjt jelenti. A szvmkdst s a vrkpet folyamatosan kell
ellenrizni.
A cardiomyopathia mellett a citotoxikus gygyszerek egyb mellkhatsai is kifejldnek; a csontvel igen
rzkeny az antraciklinszrmazkokkal szemben, a leukopenia a msodik hten ri el a mlypontot. A gyorsan
szaporod sejtek azonban csak tmenetileg krosodnak a tpcsatornban (mucositis) s a brn (alopecia) is.
2.1.3.2.2. Antracendionok
Az antracendioncsaldba tartoz mitoxantron kmiai szerkezete kzel ll az antraciklinekhez, hasonlkppen
bepl a dupla helix bzisprjai kz (interkalci), de azoknl kevsb toxikus. A toxikus mellkhatsok
elterben nem a cardiotoxicitas, hanem a myelosuppressio s a mucositis ll, ezrt a szvbetegek szmra az
antraciklinekkel szemben elnyben rszesthet. A szvmkds vizsglata azonban nem hanyagolhat el
azoknl a betegeknl, akik 160 mg/m2 kumulatv dzis feletti adagot kapnak.
2.1.3.2.3. Podofillotoxinok
A podofillotoxinok a Podophyllum peltatum kivonatai, melyeket a npgygyszatban fregzsre hasznltak.
Sejtszaporodst gtl hatsuk csak a kzelmltban kifejlesztett kt glikozidszrmazk esetben hasznosthat az
emberi daganatok gygyszeres kezelsre. A kt szemiszintetikus termk, a VP-16 (etoposid) s a VP-26
(teniposid) mr kevsb toxikus, de megmaradt az alapvegylet daganatnvekedst gtl hatsa. Elsdleges
tmadsi pontjuk azonban a podofillotoxinnal szemben nem a mitotikus ors, hanem a topoizomerz II.
A topoizomerz II gtlk farmakolgiai tulajdonsgait a 62.6. tblzat foglalja ssze.
62.6. tblzat Topoizomerz II gtlk farmakolgiai tulajdonsgai
15.6. tblzat Elnevezs
Kmiai szerkezet
Terpis indikci
Klinikai dzis
Doxorubicin
hidroxiacetil-10-[(3amino-2, 3, 6
emlrk,
6090
hromhetente
lymphoma,
tridezoxi--L-lixo-hexapiranozil)oxi]-
osteosarcoma
6,8,11-trihidroxi-1metoxi-7,8,9,10tetrahidronaftacen-5,12dion
1077
mg/m2
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
Daunorubicin
3-acetil-1,2,3,4,6,11hexahidro-
akut lymphoid leukaemia
6090
hromhetente
mg/m2
3,5,
2-trihidroxi-10metoxi-6,11dioxonaftacen-1-il-3amino-2,3,6tridezoxi--L-lixopiranozid-HCl
Epirubicin
90 mg/m2, hromhetenknt
10-(3-amino-2,3,6tridezoxi--Larabino-hexapiranoziloxi)-8-glikolil
7,8,9,10-tetra-hidro6,8,11-trihidroxi1-metoxi-naftacen-5,12dion-HCl
Idarubicin
9-acetil-7-(3-amino-2,3,6- akut myeloid leukaemia,

tridezoxi-akut lymphoblastos
L-lixo-hexapiranoziloxi)leukaemia,
7,8,9,10-
12 mg/m2 iv. 3 napon t;

per os egyszeri adagja
45 mg/m2
elrehaladott emlrk
tetrahidro-6,9,11trihidroxionaftacen
5,12-dion-HCl
Mitoxantron
1,4-dihidroxi-5,8-bisz[2(2-hidroxi-
emlrk,
hromhetente
akut myeloid leukaemia
1214 mg/m2 iv.
hererk, kissytes tdrk,
50100 mg/m2 naponta,
etilamino)etilamino]antrak
inon
dihidroklorid
Etoposid
4demetilepipodofillotoxin
9-[4,6-0-
Hodgkin-kr, lymphomk, 5 napon keresztl; a per os

adag ennek ktszerese
Kaposi-sarcoma
(R)-etiliden--Dglukopiranozid]
Teniposid
4-O-demetil-1-0(4,6-O2teniliden--
(VM-26)
D-glukopiranozil-oxiepipodofillotoxin
30 mg/m2 egymst kvet

5 napon t, vagy 180
mg/m2
hetente egyszer iv.
A mitotikus ors gtli
1078
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
A dimer szerkezet tubulinbl pl fel a sejt mikrotubulris rendszere, amely mint mitotikus ors irnytja a
kromoszmk mozgst a sejt osztdsakor, tovbb szerepet jtszik a sejt szekrcis folyamataiban s az
idegsejtek axonjain terjed neurotranszmissziban. A mitotikus orsra hat gygyszerek kt nagy csoportja a
Vinca alkaloidok s a taxnok mellett ebbe a hatstani csoportba sorolhat az estramustin foszft, amely a
mikrotubulinhoz trsult fehrjhez ktdik. A Vinca alkaloidok gtoljk a tubulinok polimerizcijt, mg a
taxnok megakadlyozzk a mr kialakult mikrotubulusok lebontst. Mindkt mechanizmus eredmnyeknt a
sejtek letciklusuk mitotikus fzisban felhalmozdnak s elpusztulnak.
A mitotikus orst gtl vegyletek csoportjai:
Vinca-alkaloidok: vincristin, vinblastin, vinorelbin, vindesin
Taxnok: paclitaxel, docetaxel
2.1.3.3. Vinca-alkaloidok
Kmia. A Vinca alkaloidok szerkezetben (vinblastin, vincristin, vindesin) kt alegysg klnthet el, a ngy
gyrbl felpl katarantin s az t kondenzlt gyrt tartalmaz vindolin. A vinblastintl a vincristin s a
vindesin csak a vindolin rsz szubsztituenseiben klnbzik, a vinorelbin-ben viszont a katarantin rsz eltr,
mg a vindolin mag azonos a vinblastinban szereplvel.
Farmakokinetika. A tpcsatornbl rosszul szvdnak fel, ezrt iv. adagolandk. Terpis adagok utn
ltalban a plazmban a maximlis koncentrcijuk (Cmax) 100500 nM. A szvetekben felhalmozdnak, hossz
terminlis felezsi id mentn 7580%- ban gastrointestinalis ton hagyjk el a szervezetet, mintegy 4050%ban metabolitok formjban.
1079
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
Hatsmd. A monomer tubulinok polimerizcijnak gtlsval krostjk a mikrotubulris rendszer

mkdst. A tumorsejtekben megfigyelhet rezisztencia kt mdon nyilvnulhat meg:
A 170 kD-os MDR vagy a 190 kD-os MRP1 transzmembrn P-gp a Vinca alkaloidokat eltvoltja.
Az - vagy a -tubulin szerkezeti vltozsa nem engedi meg a Vinca alkaloidok ktdst, gy a hats elmarad.
Az egymshoz igen kzel ll kmiai szerkezetek jelents eltrst mutatnak a terpis indikci s az ltaluk
ltrehozott mellkhatsok tekintetben. A vinblastin igen hatkonynak bizonyult a testicularis daganatok, a
vincristin a lymphomk, a vinorelbin pedig gretes eszkz az emlrk elrehaladott szakasznak a kezelsre.
Mellkhats. A neurotoxicitas (paraesthesia) elssorban a vincristin jellemzje, vinblastin- s vinorelbinkezels
utn csontvel-krosods (myelosuppressio), valamint constipatio jn ltre.
A Vinca-alkaloidok farmakolgiai jellemzi a 62.7. tblzaton tallhatk.
15.7. tblzat - 62.7. tblzat A Vinca-alkaloidok farmakolgiai jellemzi

Elnevezs
Kmiai szerkezet
Terpis indikci
1080
Klinikai dzis
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
Vinblastin
vinca-leucoblastin szulft
csrasejtes
Hodgkin-kr,
tumorok, 3,7 mg/m2

egyszer
iv.
hetente
non-Hodgkin-lymphoma,
krnikus lymphoid
leukaemia
Vincristin
22-oxovincaleucoblastin-- akut lymphoid leukaemia, 0,51,4 mg/m2 hetente iv.

szulft
Hodgkin-kr,
non-Hodgkin lymphoma,
myeloma multiplex,
Ewing-sarcoma,
Wilms-tumor,
fej-nyaki daganatok,
rhabdomysarcoma
Vinorelbin
5-noranhidrovinblastin,
nem-kissejtes tdrk,
3,4-didehidro-4-dezoxi- elrehaladott emlrk

8-
30 mg/m2 610 perces

infziban,
per os 80100 mg/m2
norvincaleucoblastinditartart
akut lymphoid leukaemia, iv. 24 mg/m2 naponknt
Vindesin
melanoma
2.1.3.4. Taxnok (taxol s taxotere)
Kmia. Jelenleg a nvnyi eredet taxnok kzl kett, a paclitaxel (taxol) s a docetaxel (taxotere)
hasznlatos a klinikai onkolgiban. A paclitaxel ellltsra a csendes-ceni Taxusbrevifolia rkzld fa
(yew) krgt hasznljk; a docetaxel a Taxus baccata (tiszafa) nvnyi kivonatnak flszintetikus szrmazka.
Kmiai szerkezetket tekintve mindkt vegylet taxngyrbl s a citotoxikus hatshoz szksges fenilizoszerin-oldallncbl pl fel. A paclitaxel s a docetaxel szerkezete kztt az a klnbsg, hogy a taxngyr
oldallncnak vgn a paclitaxelben lv fenilgykt a docetaxelben tercier-butiloxi-csoport vltja fel, tovbb
a paclitaxelben a 10-es sznatomon lv oxignhez acetilcsoport, a docetaxelben pedig egy hidrogn
kapcsoldik.
1081
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
Farmakokinetika. A kt taxnvegylet farmakokinetikai sajtossga is eltr. A paclitaxel farmakokinetikai

tulajdonsga nem fgg a vizsglt adagok nagysgtl, nem lineris. Ez azt jelenti, hogy az adag kismrtk
emelse arnytalanul megemeli a plazmakoncentrcit, s vratlan toxikus hatst vlt ki, mg az adagols
cskkentse a daganatgtl hats elmaradsval jr arnytalanul kis plazmakoncentrcit eredmnyez. Ezzel
szemben a docetaxel farmakokinetikja 115 mg/m2 dzisig lineris, teht az adagok nagysgval arnyosan
vltozik a plazmakoncentrcija.
A paclitaxel oldallncnak fenilcsoportjban s a taxn magon tbb mono- s dihidroxi-metabolit kpzdik a
citokrm P-450 (CYP2C8 s CYP3A4) kzremkdsvel. Jelents mennyisgben ramlik be a vrbl a
szvetekbe, megoszlsi trfogata 55183 l/m2. A clearance rtke vltozik az adagols mennyisgvel s
idtartamval, teht farmakokinetikja nem lineris. A szervezetet dnten az emsztcsatornn keresztl
hagyja el.
A docetaxel (taxoter) a vrkeringsbl gyorsan s szmottev mennyisgben belp a szvetekbe (megoszlsi
trfogata 67113 l/m2) A citokrm P450 rendszer (CYP3A4, CYP3A5) a docetaxel C 13 oldallncn, s a
paclitaxeltl eltren, nem a taxn magon alaktja t. A lineris farmakokinetika biztostja, hogy a clearance (21
l/ra) ne vltozzon. A szervezetet az emsztcsatornn keresztl hagyja el.
Hatsmd. A kt taxnvegylet molekulris tmadspontja a mikrotubulris rendszer. Ktdsi helyk a tubulin N-terminlisn ugyan megegyezik, azonban a ktds mrtke a docetaxel esetben kzel ktszer
nagyobb. A taxnok stabilizljk a sejtek mikrotubulris struktrjt, megakadlyozzk annak
depolimerizcijt. Ennek kvetkeztben felfggesztik a sejt mitotikus s szekrcis tevkenysgt, s ezltal a
sejteket elpuszttjk.
Mellkhatsok. Myelosuppressio (neutropenia), hyperallergis reakci (hrggrcs, vrnyomscskkens,
erythema), neurotoxicitas, tmeneti aszimptomatikus bradycardia, alopecia, mucositis, hasmens, tmeneti
szrumtranszaminzszint-emelkeds, onycholysis. A docetaxel ritkbban okoz neuropathit, mint a paclitaxel,
ugyanakkor slyos folyadkretencit hoz ltre (oedema, ascites, pleuralis folyadkgylem), amely
dexamethazon adagolssal megelzhet.
Terpis indikcik. Tbb malignus krkpben hatkonyak: ovarium-, metasztatikus eml-, nyelcs-,
prostata-, hlyagcarcinoma, NSCLC, SCLC, fej-nyaki daganatok, Kaposi-sarcoma.
Adagols. Paclitaxelbl 3 hetente 135250 mg/m2 javasolt 1 rai infzi formban. Docetaxel esetben a dzis
60100 mg/m2 iv egyrs infziban 3 hetente. A mellkhatsok megelzse cljbl a taxnok eltt szteroid-,
H1-receptor-gtl- s H2-antagonista-kezels szksges.
2.1.3.4.1. Estramustin phosphat (Estracyt)
1082
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
Az estramustin phosphat sztradiolszrmazk. A mikrotubulinhoz trsult fehrjhez ktdik.
Per os adagols utn jl szvdik fel (75%); a foszftszter hidrolizldik, s szteroid-karbamt szter kpzdik.
A vesn s a blcsatornn keresztl azonos mrtkben rl ki. A prostatban felhalmozdik. sztrognszer
hatsok (gynaecomastia). valamint oedema, szvpanaszok fellphetnek. Terpisan prostatark kezelsre
hasznljk, adagja 300 mg per os 20 napon t.
Citotoxikus gygyszerek
A citotoxikus gygyszerek az egszsges s a tumoros sejtek prolifercijt hasonl mechanizmus szerint
gtoljk.
Az antimetabolitok a nukleotidok szintzist felfggesztik.
Az alkilezk (cyclophosphamid, platinavegyletek) a DNS-t krostjk.
A doxorubicin, az etoposid s az irinotecan a topoizomerzok aktivitst cskkenti.
A taxnok s a Vinca-alkaloidok a mitotikus orst gtoljk.
A citotoxikus gygyszerek szelektv tumorgtl hatsa a krosodst helyrellt mechanizmusok, valamint a
gygyszer-metabolizmusok eltrseinek tulajdonthatk.
A slyos toxikus hatsok megelzsre prediktv tesztek alkalmazhatk, kezelskre hnyscsillaptk,
csontvel stimull faktorok s a hiperszenzitivsi reakcit cskkent gygyszerek alkalmazsa javasolt.
3. 63. A sejtproliferci szablyozst mdost

gygyszerek
A tumorsejt szablyozsi zavarainak a felismerst kveten fokozott figyelem fordult a sejtszaporodst
folyamatosan fenntart mechanizmusokat gtl gygyszerek fejlesztsre. Elszr az endogn eredet
szablyozk (hormonok, interferonok stb) s szrmazkaik daganatelleni gygyszerknt trtn alkalmazsra
volt lehetsg, majd a nvekedsi faktorok (EGF, VEGF) hatsmdjnak egyes lpseire (receptor, jeltviteli
molekula) irnyul hatanyagok gygyszerr fejlesztse indult meg. Ez utbbi gygyszerfejlesztsi trekvs
eredmnyeknt ma mr tbb daganat esetben lehet a malignitst fenntart mechanizmusokat kedvezen
befolysolni olykor korltozni. Mivel ugyanazon szveti szerkezet htterben eltr jeltviteli mechanizmusok
tartjk fenn a malignus fenotpust, a citosztatikus gygyszeres kezels eltt, amennyiben lehetsges, ki kell
mutatni a gygyszer tmadsi pontjt jelent molekult a tumorsejtben. Ezrt a tumor sejtfelszni vagy
citoplazmatikus jeltvitelre hat kezelst target terpinak magyarul clzott vagy molekulris terpinak lehet
nevezni.
A fejezetben az albbi vegyletcsoportok kerlnek trgyalsra:
Hormonszrmazkok
Progeszteronszrmazkok:
medroxiprogeszteron-acett, megestrol
Antisztrognek:
toremifen s a tamoxifen, fulvestrant
Aromatzgtlk:
anastrozol, letrozol, exemestan
LH-RH-analgok:
buserelin, goserelin, leuprorelin, triptorelin
1083
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
Antiandrognek:
flutamid, nilutamid, bicalutamid
Glukokortikoidok s a szomatosztatin:
prednisolon, dexamethason, octreotid
Citokinek
Interferonok
Interleukinok
Citosztatikumok
Kis molekulatmeg hatanyagok:
imatinib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, dasatinib, sunitinib, sorafenib, temsirolimus, ATRA, bortezomib,
Nagy molekulatmeg hatanyagok:
bevacizumab, trastuzumab, cetuximab, rituximab, aszparaginz
3.1. Hormonok
A hormonok serkentik az endokrin eredet tumorok nvekedst mivel a malignus transzformci utn a
tumorok legalbbis egy ideig megtartjk hormonreceptoraikat. Ez adja a hormonok s szrmazkaik fontos
szerept a daganatok kezelsben. Az endokrin fgg tumorok hormonterpija rvnyesthet az adott hormon
szintzisnek gtlsval vagy a receptorhoz trtn ktds korltozsval. (lsd mg Az endokrin rendszer
Hormonszrmazkok terpis alkalmazst a 63.1. tblzat foglalja ssze
15.8. tblzat - 63.1. tblzat Hormonszrmazkok farmakolgiai tulajdonsgai

Elnevezs
Kmiai szerkezet
Terpis indikci
Klinikai dzis
Medroxyproge-
6--metil-17--
endometrium-carcinoma,
intramuscularisan 500 mg
szteron-acetat (MPA)
hidroxiprogeszteron-acetat tttkpz emlrk
28 napon t
Megestrol
17-hidroxi-6-metilpregna- cachexia, endometrium-
160800 mg/nap per os
Progeszteronszrmazkok
4,6-dien-3,20-dion-acetat
carcinoma,
emlrk
tttkpz
1(2-dimetilaminoetoxi)
fenil-
posztmenopauzlisan
Antisztrognek
Tamoxifen
ltrejtt emlcarcinoma
napi adagja 2040 mg per

os
transz-1,2-difenil-1-butan
Toremifen
2-(p-[(Z)-4-klr-1,2difenil-
elrehaladott emlrk
posztmenopauzban
1084
napi adagja 60 mg per os
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
1-butenil]-fenoxi)-N,Ndimetiletilamin-citrat
Fulvestrant
sztradiol 7-
elrehaladott emlrk
alkilszrmazka
posztmenopauzban
100250 mg im.
3.1.1. Progeszteronszrmazkok
Cskkentik az LH- s az FSH-termelst, ami kisebb mrtk sztrogntermelst okoz a petefszekben. Ennek
kvetkeztben az sztradiolfgg sejtekben a DNS- s az RNS-szintzis szablyozsa zavart szenved, majd
krosodik a kromatin szerkezete, ami a tumorsejtek elpusztulshoz vezet.
3.1.2. Antisztrognek
Kmia. A tamoxifen s a toremifen nem szteroid tpus antisztrognek, a fulvestran szteroid tpus
antisztrogn,
Hatsmd. Ktdnek az sztradiolreceptorhoz, s ezltal az sztrognek kompetitv inhibtorai. A tamoxifen
ktdsi affinitsa az sztradiolreceptorhoz tzszer kisebb, mint az sztradiol, ezrt biolgiai hatsa fgg az
sztradiol koncentrcijtl. Hatkonysgi gyakorisga 4050% az ER+ s PR+ emlrkban, ha az
sztrognszint alacsony pl. posztmenopauza.
A fulvestrant gy kpes ktdni az sztradiolreceptorhoz, hogy az alkil odallncval megakadlyozza a receptor
dimerizcijt s annak lebontst elsegti.
Terpis indikci. Az emlrk mtt utni adjuvns kezelse s prevencija.
Mellkhatsok. 2080%-ban hhullmokat okoz, thromboembolia (13%), endo-metriumrk kialakulsnak a
veszlye 1,6/1000 beteg. Elfordulhat pruritus vulvae, nausea, fejfjs, oedema, thrombocytaszm-cskkens.
Tladagols esetn sztrognhats figyelhet meg: menopauzlis tnetek, folyadkretenci, perifris oedema,
hnyinger, hnys, tumoraktivlds a kezels megkezdse utn kt httel, fejfjs, borzongs, brkits,
rszleges hajhulls, myeloszuppresszi, endometrium-hyperplasia, hvelyi vrzs. Ilyen menopauzlis tneteket
a fulvestran sokkal ritkbban s enyhbb formban okoz.
A toremifen s a tamoxifen adsa nem javasolt mjelgtelensg, valamint thrombosis esetn.
3.1.2.1. Aromatzgtlk
Kmia. Az aromatzgtlk szerkezetket tekintve lehetnek szteroid s nem szteroid tpus vegyletek (63.2.
tblzat).
15.9. tblzat - 63.2. tblzat Aromatzgtlk farmakolgiai tulajdonsgai

Elnevezs
Kmiai szerkezet
Terpis indikci
Klinikai dzis
Anastrozol
1,3-benzendiacetonitril,
tamoxifenrezisztens
naponta 1 mg per os
a, a, a, a-tetrametil-
emlrk
5-(1H-1,2,4-triazol-1ylmetil).
triazol
Letrozol
4,4-(1H-1,2,4-Triazol-
elrehaladt emlrk,
1-ylmetiln)-dibenzonitril tamoxifenrezisztencia
1085
2,5 mg naponta per os
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
esetn
Exemestan
6-metilnandroszta-
elrehaladt emlrk,
25 mg naponta per os
1,4-din-3,17-dion
tamoxifenrezisztencia
esetn
tkezs utn
Hatsmd. Az aromatz az sztrognek szintzisnek utols szakaszban az andrognprekurzorokat (pldul

tesztoszteron) talaktja sztrognn (pldul sztradiol). Ez sztnztt szelektvebb hats aromatzgtlk
ellltsra, amelyek reverzibilisen (nem szteroid szerkezetek) vagy irreverzibilisen (szteroid szerkezetek)
felfggesztik ennek az enzimnek a mkdst melynek kvetkeztben cskken a plazma
sztradiolkoncentrcija
Terpis indikci. Tamoxifen rezisztens valamint elrehaladott emlrk kezelse.
Mellkhatsok. sztrognmegvonsi tnetek, fejfjs, hajhulls, arthralgia, fradtsg, csontfjdalom,
hhullmok 15%-ban, ritkbban hasmens, hnyinger, hnys thrombophlebitis.
3.1.2.2. LH-RH-analgok
A gonadok sztrogn-, illetve tesztoszterontermelst az agyalapi mirigy gonadotropinjai (LH s FSH)
szablyozzk, amelyek szekrcija viszont a gonadotropin hormon-releasing hormon (GnRH), mskppen
luteinizl hormon releasing hormon (LH-RH) ellenrzse mellett trtnik (63.3. tblzat).
15.10. tblzat - 63.3. tblzat LH-RH-szrmazkok farmakolgiai tulajdonsgai

Elnevezs
Kmiai szerkezet
Terpis indikci
Klinikai adag
Buserelin
[D-Ser(t-But)6, Pro9-
elrehaladott
hormonfgg
prostatacarcinoma
3 500 g naponta sc.
NHEt]LHRH
Goserelin
pyroGluHisTrpSer prostata-, emlcarcinoma

TyrD-Ser(But)
Leu
Arg
ProAzgly-NH2acetat
3,6 mg sc. 28 naponta;

10,8 mg 90 naponta
Pro9-NHEt] elrehaladott prostata- s 3,75 s 11,25 mg

emlcarcinoma,
endometriosis
Leuprorelin
[D-Leu6,
LHRH
Triptorelin
5-oxo-L-prolil-L-histidil-- elrehaladott prostata- s 3,75

L-triptofil-L-seril-Leml
carcinoma, mikrokapszulban,
tirosilendometriosis
injekci 0,1 mg
havonta egyszer
D-triptofil-L-leucil-Larginil--L-prolilglicinamid
mg
sc.
Kmia. Az LHRH peptid (pyroGlu1His2Trp3Ser4Tyr5Gly6Leu7Arg8Pro9Gly10NH2) mintegy 90120

percenknt szablyozza a gonadotropin felszabadulst a hypophysisbl.
Hatsmd. Az LH-RH s szrmazkai (goserelin, buserelin, leuprorelin, triptorelin peptidek) kis adagokban
indukljk, nagyobb dzisokkal vgzett ismtelt kezelsek sorn gtoljk a gonadotropinszekrcit, ezrt a ni
szervezetben a vrplazma sztrogntartalma a posztmenopauzlis szintre sllyed, frfiakban pedig a
tesztoszteron koncentrcija cskken le. Az LH-RH- (GnRH-) analgok adagolsval a gonadrotropinok
elvlasztsa tartsan visszaszorthat, gy gygyszeres kasztrci jn ltre. A kmiai kasztrcinak ez a formja
regresszit hozhat ltre a hormonfgg daganatokban.
1086
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
Terpis indikci. Klinikai alkalmazsuk prostatarkban s elrehaladt emlrkban javasolt. Frfiakban
GnRH-analg tarts adagolsa endokrin szempontbl orchidectomival egyenrtk.
Mellkhatsok. Hhullmok, libidcskkens, fejfjs, hasmens. A tumor tmenetileg aktivldhat; a
szrumtesztoszteron-szint emelkedse; brpr, gynaecomastia, impotencia lehet. A csontmetasztzisokban
fjdalmas reakcit vlthat ki, ha endokrinantagonista kezelst nem vgeztek.
3.1.2.3. Antiandrognek
Kmia: Szteroid s nem szteroid szerkezet vegyletek
Hatsmd. A prostatadaganatok hormonfgg nvekedst korltozzk, mert gtoljk a tesztoszteron s a
dihidrotesztoszteron ktdst a clszvet receptorhoz. A szteroid szerkezet cyproteron-acetat s a megestrolacetat antiandrogn hatsuk mellett cskkentik a luteinizl hormon termelst is. Kedvezbb hatsak az
jabban kifejlesztett nem szteroid szerkezet antiandrognek, mert nem cskkentik a luteinizl hormon
termelst, valamint a tesztoszteron koncentrcijt a szrumban. A flutamid a clszvet epithelsejtjeinek
andrognreceptorn hat, gtolja a tesztoszteron s a dihidrotesztoszteron ktdst az andrognreceptorhoz.
Ugyanakkor befolysolhatja az andrognek, negatv visszacsatolsi gtl hatst a hypothalamushypophysis
tengelyre, amelynek kvetkeztben emelkedhet a tesztoszterontermels.
Klinikai indikci. Prostatark kezelse.
Mellkhatsok. Flutamidkezels utn hnys, hasmens, a mellbimbk nyoms-rzkenysge gyakran
megfigyelhet. A nilutamid gyakran (~240%) okoz ltsi zavarokat (vilgosstt adaptcis zavar),
alkoholintolerancit s pneumonitist (0,41%).
Az jabb ksztmnyek (nilutamid, bicalutamid) plazma felezsi ideje mr hosszabb, s mellkhatsaik is
enyhbbek, mint a flutamid.
A klnbz antiandrognek terpis hatsa azonos, de mellkhatsaikban eltrnek. Az antiandrognekkel
szemben kialakul rezisztencia kialakulsban jelents szerepe van az andrognreceptor-mutnsok jelenltnek
(63.4. tblzat).
15.11. tblzat - 63.4. tblzat Antiandrognek farmakolgiai tulajdonsgai

Elnevezs
Kmiai szerkezet
Terpis indikci
Klinikai dzis
Flutamid
2-metil-N-[4-nitro-3
prostatacarcinoma
250
mg
hromszor
elrehaladott prostatark
300 mg, majd 150 mg

naponta
naponta
(trifluormetil)fenil]
propanamid
Nilutamid
5,5-dimetil 3-[4-nitro
3-(trifluorometil) fenil]
2,4-imidazolidindion
Bicalutamid
N-[4-ciano-3teljes andrognblokd
(trifluorometil)fenil]- 3[(4-fluorfenil)szulfonil]-
150 mg naponta per os
2-hidroxi-2-metilpropanamid
3.1.2.4. Glukokortikoidok s a szomatosztatin
Szmos termszetes s szintetikus hats glukokortikoid van forgalomban, lnyeges hatsspektrumbeli eltrs
nincsen kzttk. Ennek ellenre hatkonysguk klnbz betegsgekben vagy klnbz betegeken eltr
lehet. Hossz tv kezels sorn hasznos lehet a ksztmnyek vltsa. (63.5. tblzat).
1087
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
15.12. tblzat - 63.5. tblzat Egyb hormonszrmazkok farmakolgiai tulajdonsgai

Elnevezs
Kmiai szerkezet
Terpis indikci
Prednisolon
pregna-1,4-dien-3,11,20trion, 17,21-dihidrox
lymphoma,
Hodgkin-kr
Klinikai dzis
leukaemia, rectalis kapszulban

napi 50100 mg/m2
Dexamethason
9-fluor-11,17,21trihidroximetilpregna1,4-dieni-3,20-dion
myeloma multiplex,
16-
akut lymphoid leukaemia, fenntart adag napi 12

mg
non-Hodgkin-lymphoma,
tumorok
agyi
gerinctttei
Octreotid
per os 1640 mg,
carcinoid tumorok
Kmiai szerkezet. Lsd 63.5. tblzat

Hatsmd. Jelentsen cskkentik a szervezetben zajl loklis s ltalnos gyulladsos reakcikat. A gyullads
mindegyik fzist gtoljk: a vascularis, a cellulris, a ktszveti s a reparcis fzist. Gtoljk az
arachidonsav felszabadulst a foszfolipidekbl. Kiemelend mg immunszuppresszv hatsuk, mely elssorban
a cellulris immunvlasz befolysolsban nyilvnul meg. A glukokortikoidok jelents szerepet jtszanak a
sznhidrt-anyagcsere egyenslynak megtartsban, gtoljk az sztradiol kpzdst, valamint a tumorsejtek
jeltviteli mechanizmusnak mdostsa tjn cskkentik az emlrksejtek osztdst. A szomatosztatin gtolja
az inzulin, a glukagon, a gasztrin s a szerotonin sejtbiolgiai hatsait, gy korltozni kpes ez utbbiak szerept
egyes tumorsejtek malignus fenotpusban.
Klinikai alkalmazs.
Oralisan adagolhat a cortison s a hydrocortison, de onkolgiai
gygyszerkombincikban ma elssorban prednisolont, methylprednisolont, betamethasont, dexamethasont s
triamcinolont adnak.
Mellkhatsok. Glukokortikoidkezelst kveten fokozdik a fertzsveszly, ulceratio, osteoporosis,
hypertonia elfordulhat. A mellkvesekreg kimerlse kedlyllapotbeli vltozsban nyilvnul meg
(depresszi, indokolatlan jkedv, aggodalom), emellett gyakori az insomnia, a megnvekedett tvgy, amely
elhzshoz vezet, a holdvilgarc (Cushing-szer szindrma). Ritkbban szlelhet hyperglykaemia s
gyomorfekly, amelyek a korai, mg az osteopenia, a cataracta, a bratrophia, a mellkvese-elgtelensg a
kezels utn, ksbbi idben kifejld mellkhatsok. Lymphomk kezelsekor figyelembe kell venni a
nagyszm sejt pusztulst kveten kialakul tumorlzis-szindrma lehetsgt. Szomatosztatinkezelssel
sszefggsben hozhat mellkhatsok: hasmens, hnyinger, hasi fjdalmak, kimerltsg, az injekci helye
fjdalmas. A postprandialis glukztolerancia azonban cskken.
3.1.3. Citokinek (biolgiai vlaszreakci-mdost vegyletek)

3.1.3.1. Interferonok
Kmia. A termszetben elfordul glikozillt polipeptidek, molekulatmegk 1725 kDa kztt vltozik. Az , -, -interferon klnbz sejtekben termeldik (leukocyta, fibroblast, T-lymphocyta) s eltr farmakolgiai
tulajdonsg. A gntechnolgival ellltott interferonok glukzcsoportot nem tartalmaznak.
Hatsmd. Elszr antivirlis hatsuk vlt ismertt, majd antiproliferatv s immunmodulns sajtossgukra
figyeltek fel. Specifikus receptoron keresztl transzkripcis faktorokat (STAT) aktivlnak, amelyek
kzremkdnek interferon-specifikus gnek expresszijban. Az interferon kezels utn cskken a RB
tumorszuppresszor gn foszforilcija, a ciklin-D expresszija s emelkedik a sejtfelszni hallreceptor
expresszija.
Mellkhatsok. A kezels utn rvid idn bell lz, hidegrzs, fradtsg, nausea (influenzaszer tnetek) lp
fel, szinte minden esetben. Ennek elviselse enyhthet, ha lefekvs eltt vgzik a kezelst, miutn lzcsillaptt
1088
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
kapott a beteg. Anorexia; somnolentia, myelosuppressio; vesetoxicits, cardiotoxicitas, autoimmun reakcik,
olykor letet fenyeget pszichzisok alakulhatnak ki.
3.1.3.1.1. Interferon-
Biotechnolgiai ton ellltott termk.
Terpis indikci. Malignus melanoma, CML, hajas sejtes leukaemia; AIDS-szel sszefgg Kaposisarcoma, T-sejtes lymphoma, myeloma multiplex, vesecarcinoma, haemangioma, csekly malignits nonHodgkin-lymphoma,hepatitis (B, C)
Adagols. 3035 milli NE sc. vagy im. hetente, 1624 htig; (napi 35 milli NE) vagy hetente 3 10 milli
NE.
3.1.3.2. Interleukinok
Kmia. Forgalomban lv ksztmny az aldesleukin (Interleukin-2, Proleukin), amely biotechnolgival
ellltott humn fehrje, mltmege 15,3 kDa. A termszetes interleukin szerkezettl annyiban tr el, hogy
nem glikozillt, az aminosavsorrend els tagja nem alanin, s a 125. pozciban a cisztein szerinre van cserlve.
18 milli (18 106) IU 1,1 mg proleukin fehrjnek felel meg.
Hatsmd. A klinikumban jelenleg alkalmazott interleukin-2 nveli a T- s B-lymphocytk aktivitst, elsegti
a citotoxikus T-lymphocytk kpzdst, jelentsen ersti a LAK tpus sejtaktivitst, s elsegti a krosodott
lymphocytk immunfunkciit.
Klinikai indikci. Metasztatikus melanoma s veserk kezelsben alkalmazzk. Angina pectoris,
vrnyomscskkens, ritmuszavar, gastrointestinalis, lgti, idegrendszeri rendellenessgek lphetnek fel a
kezels utn.Adagolsa 5 napon t 1,2 mg amely tbbszr ismtelhet.
Mellkhatsok. Lz, hidegrzs, influenza szer tnetek.
3.2. Citosztatikumok
Citosztatikumok ( a malignits molekulris mechanizmusra hat gygyszerek)
3.2.1. Jeltvitelgtlk
Az elmlt vekben kifejlesztett jeltvitelt gtl gygyszerek, hatstani sajtossgaik alapjn, kzel llnak a
hormonszrmazkokhoz s a citokinekhez, ezrt kzs osztlyba sorolhatk. A malignits molekulris
clpontjaira hat n. jeltvitelgtlk csoportjnak kis s nagy molekulatmeg tagjait klnthetjk el. A kis
molekulatmeg gygyszerek a jeltvitel egyes tvonalait kpesek felfggeszteni, s tvettk a citosztatikum
elnevezst, mg a nagy molekulatmegek humanizlt monoklonlis immunellenanyagok, a sejtfelszni
receptorokhoz ktdve azokat inaktivljk (63.1. bra).
1089
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
63.1. bra. Jeltvitelgtl citosztatikumok hatsmechanizmusa (Glivec: imatinib, Herceptin: trastuzumab)

A malignus krkpet fenntart molekulris mechanizmusok tanulmnyozsnak eredmnyeknt bontakozott ki
a molekulris onkofarmakolgia, amely hrom vonatkozsban hozott szemlleti s a betegelltst is alapveten
rint vltozst az onkolgiban:
A gygyszerek tervezse s hatstani vizsglata a malignus fenotpus egyes molekulris mechanizmusra
irnyulhat (pldul a HER-2 t inaktivl trastuzumab, a bcr-abl mkdst felfggeszt imatinib ).
A tumorprogresszi egyes sejtbiolgiai esemnyei (pldul szablyozsi zavarok, neovascularisatio, migrci)
genotoxikus hatst nlklz gygyszerekkel (pldul: bevacizumab) befolysolhatk.
j terpis felfogs s gyakorlat (pldul a clzott molekula kimutatsa a beteg kivlasztsakor, eltr kezelsi
menetrend s hatkonysgi vgpont).
3.2.1.1. Kis molekulatmeg hatanyagok
3.2.1.1.1. Imatinib
Kmia. 4-[(4-metil-1-piperazinil) metil]-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino-]-fenil]benzamidmetnszulfont.
Farmakokinetika. Oralis kezelskor gyorsan felszvdik, ktdik az albuminhoz s az -1-glukoproteinhez
(97%-ban), plazma felezsi ideje 1618 ra, a szervezetet, elssorban a vastagblen keresztl, 7 nap alatt hagyja
el. A citokrm P450 hatsra a mjban metabolizldik.
Hatsmd. Gtolja a bcr-abl, valamint a c-kit s a PDGF-R tirozin-kinz aktivitst. A CML sejtek
letkpessgt a Bcl-2 nagy intracellulris koncentrcija biztostja, amelyet a p210 BCR-ABL tirozin-kinzaktivitssal rendelkez fzis protein aPhiladelphia-kromoszma termke tart fenn. A tirozin-kinzt gtl
1090
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
imatinib kezels kvetkeztben nem rvnyesl a p210BCR-ABL sejtletkpessget s sejtosztdst serkent hatsa,
gy a sejtek apoptzis tjn elpusztulnak.
Az imatinib tbb, tirozin-kinz-aktivitssal rendelkez szablyoz fehrjt tmad meg, amelyek kzl a p210 BCRABL
s a p185BCR-ABL fzis protein, a c-kit s a PDGF-receptor rdemel emltst.
Terpis indikci. Krnikus myeloid leukaemia (CML), gastrointestinalis stromalis tumorok (GIST) Ph+
ALL; c-kit tirozin-kinz-pozitivits esetn400600 mg per os naponta.
Mellkhatsok. Slyos mellkhats ritkn (15%) fordul el. Gyakran hnys hasmens, oedema, izomgrcs, a
br elvltozsai (exanthema, pustula) lphetnek fel.
3.2.1.1.2. Dasatinib
Kmia.
N-(2-klr-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5tiazolkarboxamid.
Hatsmd. Tbb tirozin kinz gtlja nanomolris koncentrciban, egyarnt felfggeszti a p210 BCR-ABL, SRC,
EPHA2 s a PDGFR jeltviteli molekulkat.Adasatinib fontos tulajdonsga, hogy a mutcival rendelkez az
p210BCR-ABL-t is gtolja, ezrt hatkony az imatinib rezisztens sejtekben is.
Farmakokinetika. A per os adagols utn a a maximlis plazmakoncentrci 0,5 s 6 ra kztt figyelhet
meg. A dasatinib megoszlsi trfogata rendkvl magas (2505 L) jelezve, hogy elssorban az extravasculris
trben helyezkedik el. A dasatinib talakulsban a CYP3A4 s a flavinmonooxigenz valamint a uridin
difoszftglukuronil-transzferz vesz rszt, a keletkezett metabolitoknak csak egy kis hnyada tekinthet
biolgiailag aktvnak. A dasatinib 85 %-a a vastagblen keresztl 10 nap alatt elhagyja a szervezetet.
A CYP3A4 t gtl gygyszerek cskkentik a dasatinib metabolizmust s ezltal emelik koncentrcijt a
vrben. Ezzel szemben a CYP3A4-t indukl rifampicin jelentsen (81 %-kal) cskkenti a dasatinib
plazmakoncentrcijt.
Klinikai alkalmazs: A dasatinib 140 mg napi adagjt kt rszben szjon keresztl kell adagolni. A tablettt
sztdarabols nlkl egyben kell lenyelni. A CML krnikus s akcelercis fzisban, valamint a Ph+ ALL-ben
igen hatkony mind a citogenetikai, mind a hematolgiai vlaszreakcik vonatkozsban. A CML krnikus
fzisban a fbb citogenetikai elvltozsok 45%-ban rendezdnek, a Ph pozitivits pedig 33%-ban eltnik. Az
akcelerlt szakban adagolt dasatinibnl 58%-ban figyelhet meg a vrkp rendezdse, a kezelst kvet 3
hnap mulva, amely 3-5 hnapig fennmarad. Ezen klinikai eredmny indokolja a dasatinib alkalmazst a
felnttkori, gygyszerrezisztens, krnikus vagy az akcelerlt fzis CML-ben. Ugyancsak ajnlhat a Ph+ akut
lymphoblastos leukmiban, miutn az elz gygyszeres terpia nem volt hatkony.
Mellkhatsok. Myeloszuppresszi igen gyakran megfigyelhet, klnsen a CML elrehaladt stdiumban.
A neutropenia, thrombocytopenia s az anaemia azonban a kezels megszaktsa utn hamar rendezdik, a
dasatinib adagolst csak a betegek 1%-ban kellett megszntetni. A dasatinibbal kezelt betegek 10%-ban a
szrumban emelkedik a transzaminz s a bilirubin, ugyanakkor cskken a klcium s a foszfor.
Az epidermalis growth factor receptor (EGFR) fokozott expresszija figyelhet meg szmos solid tumorban (pl.
colorectalis, fej-nyak, pancreas, nem kissejtes tddaganatok). A EGFR aktivcija elsegti a sejtek
prolifercijt, invzijt, a metastasis kialakulst s az angiogenesist. A gefitinib, erlotinib s lapatinib az
EGFR aktivcijt gtoljk
3.2.1.1.3. Gefitinib
Kmia. 4-(3-klr-4-fluoranilin)-7-metoxi-6-(3 morfolinopropiloxi) kinazolin
Farmakokinetika. A Cmax rtke 2 ng/ml, elimincis flideje (t1/2) 4649 ra.
Hatsmd. Gtolja a EGFR s PDGFR tirozin-kinz aktivitst az enzim ATP-kthelyn. Az EGFR gn
tirozin-kinz szakasznak mutcija esetben vrhat hatkonysga.
Terpis indikci. Nem-kissejtes tdrk.
Mellkhatsok. Pruritus, transzaminzszint-emelkeds, asthenia, blepharitis.
1091
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
Gygyszer-interakci. Dilantin, carbamazepin, rifampicin, phenobarbital fokozza a gefinitib toxicitst.
Warfarin: az alvadsi paramtereket (PT, INR) szorosan kvetni kell.
Adagols. 50700 mg per os 14 napon t.
3.2.1.1.4. Erlotinib
Kmia. [6,7 bis (2-metoxi-etoxi) kinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)aminhidroklorid.
Farmakokinetika. Per os adagols utn 60%-ban, de tpllkozs kzben 100%-ban szvdik fel.
Metabolizmusrt a CYP3A4 s a CYP1A2 izoenzim felels, elimincis flideje 36 ra.
Hatsmd. Gtolja az EGF receptornak (EGFR) tirozinkinz aktivitst.
Klinikai indikci. Nem-kissejtes tdrk. Az EGFR gn tirozin-kinz szakasznak mutcija s vad tpus KRas kimutatsa esetn vrhat terpis hats.
Adagols. 150 mg/nap 28 napon t.
Mellkhats. Brkits, diarrhea, fradkonysg
3.2.1.1.5. Lapatinib
Kmia. N-3-klr-4-[(3-fluorfenil)metiloxilfenil]-6-5-2-metilszulfoniletilamino-metilfuranilkinazolin-bismetilbenzolszulfont);
(4-
Hatsmd. Egyarnt gtolja az EGFR1 s az EGFR-2 (Her-2) tirozin kinz foszforilcijt

Farmakokinetika . A blcsatornbl rosszul szvdik fel, 1250 mg adsa utn a 4. rban ri el a maximlis
koncentrcit a vrplazmban. Az tkezs elsegti a lapatinib biolgiai hasznosulst. Albuminhoz s 1
glikoproteinhez ktdik. Az ABCG2 transzport fehrjk szubsztrtja, metabolizmust pedig a CYP3A4 s a
CYP3A5 irnytja. A szervezetbl trtn kirlsnek terminlis felezsi ideje 14 ra, amely tlnyoman a
vastagblen keresztl valsul meg.
Klinikai indikci. Her-2 pozitv emlrk. A lapatinib adagja 1250 mg naponta, 21 napon t, amelyet egy
alkalommal az tkezsek idejn kell bevenni. Egyb gygyszerek alkalmazsakor figyelembe kell venni, hogy a
lapatinib hatkonysgt befolysoljk a CYP3A4 aktivitst gtl, valamint az azokat indukl vegyletek.
Toxikus mellkhats. Kardiotoxicits. Mg a gefitinib s az erlotinib szelektven az EGFR gtlja, a lapatinib
azonos mrtkben gtolja az EGFR1 s EGFR2 tirozin-kinz aktivitst, a sunitinib s a sorafenib tbb
jeltviteli fehrje (PDGFR, PDGFR, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT) proteinek kinz aktivitst
befolysolja. Ez utbbi multiproteinkinz-gtlk a kemoterpiarezisztens vese- s a mjdaganatok terpijban
is alkalmazhatk.
3.2.1.1.6. Sunitinib
Kmia.
N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(Z)-(5-fluor-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-ylidin)metil]-2,4-dimetil-1Hpirrol-3-karboxamid.
Hatsmd. Gtolja a PDGFR, PDGFR, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT receptorok tirozin kinz
aktivitst (multitirozinkinz inhibitor).
Farmakokinetika. Szjon t adagolva a maximlis plazma koncentrci 6-12 ra kztt alakul ki. Napi 50 mg
adagolsa utni 14. napon a plazma koncentrci 63-100 ng /ml., a megoszlsi trfogata 2230 L. A sunitinibet a
CYP3A4 talaktja, a f metabolit biolgiai hatsa azonos a sunitinibvel. A sunitinib s metabolitja a
szervezetet 60 %-ban a blrendszeren s 16%-ban a vesn keresztl hagyja el 40-60 illetve 80-120 ra alatt.
Klinikai alkalmazs. 50 mg naponta, 4 htig, majd kt ht sznet. Gastrointestinlis stromlis tumor (GIST) s
metasztatikus veserk kezelsben mutatott szmottev hatkonysgot.
Mellkhats. Gyomor-blrendszeri panaszok, (hnys, hasmens, gyomortji fjdalom) hypertonia, anaemia,
thrombocytopaenia.
1092
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
3.2.1.1.7. Sorafenib
Kmia.
metilbenzolszulfonat.
4-(4-{3-[4-klr-3-(trifluorometil)fenil]ureido}fenoxi)-N2-metilpteridin-2-karboxamid-4-
Hatsmd. A sorafenib multikinz inhibitor gtolja a citoplazmatikus RAF tovbb a sejtfelszini (KIT, FLT- 3,
VEGFR s PDGFR-) kinzok aktivitst.
Farmakokinetika. Szjon t adagolva, a tabletta biolgiai hasznosthatsga 38-49%, a vrplazma
cscskoncentrci kialakulsa 3 rt vesz ignybe, a vrplazma fehrjihez 99 %-ban ktdik. A CYP3A4 s a
glucuronidcirt felels UGT1A1 metabolizlja. 100 mg adagols utn a sorafenib, 96%-a 14 napon bell a
vastagblen (77%) s a vesn (19%) t hagyja el a szervezetet. Terminlis felezsi ideje 25-48 ra.
Klinikai alkalmazs. Elrehaladott veserkban s hepatocellulris carcinomban ajnlott. Adagja 400 mg (2
200 mg tabletta) naponta ktszer tkezs eltt egy rval
Mellkhats. Mjkrosods, brkits
3.2.1.1.8. Temsirolimus
Kmia. A rapamycin, 42-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropn] szrmazka
Hatsmd. Ktdik az mTOR jeltviteli molekult szablyoz fehrjhez (FKBP-12), ezltal cskkenti a
fehrjeszintzist. A tumorsejtek osztdsa G1 fzisban lell
Farmakokinetika. A temsirolimus s a sirolimus is felhalmozdik a vr alakos elemeiben. Az t metabolitot
eredmnyez metabolizmusrt a CYP3A4 altpus a felels, amelyek kzl legjelentsebb a biolgiailag aktv
sirolimus. Intravns adagols utn 14 nap alatt a temsirolimus 84%-a a vastagblen keresztl hagyja el a
szervezetet. A temsirolimus tlagos felezsi ideje 17 ra a sirolimus 54,6 ra.
Klinikai alkalmazs. Elrehaladott veserkban 25 mg 30-60 perces infziban hetente egy alkalommal, a
progresszi megjelensig. Profilaktikusan 30 perccel a kezels eltt diphenhydramint (25-50 mg) kell adagolni.
El kell kerlni a CYP3A4 indukcit kivlt gygyszerek egyidben trtn adagolst. (pl. dexamethason,
phenytoin, carbamazepine, rifampicin, rifabutin, phenobarbital).
Mellkhatsok. Hiperszenzivitsi reakci (anaphylaxia, dyspnoe mellkasi fjdalom), hyperglycaemia,
immunszuppresszio, interstitilis tdgyullads, intracerebrlis vrzs.
3.2.1.1.9. ATRA
Kmia. Csupa-transz-retinsav.
Farmakokinetika. A plazma felezsi id 40 perc.
Hatsmd. Differencicit s sejtosztdst gtol. Ktdik a magi retinoid receptorhoz (RAR), s ezltal
felfggeszti a receptor s a PML jelzs transzkripcis faktor kztti kapcsolatot az akut promyelocyta
leukaemia sejtekben.
Terpis indikci. Akut promyelocyts leukaemiban nagy gyakorisggal komplett remisszit hoz ltre.
Kemopreventv, a szjregi leukoplakit megsznteti.
Adagols. 45 mg/m2 per os, naponta kt egyenl rszre elosztva a teljes remisszi elrsig (3090 nap).
Mellkhatsok. Szjszrazsg, farkasvaksg, oedema.
3.2.1.1.10. Bortezomib
Kmia. Pirazilkarbonil-fenilil-leucil-boront.
Farmakokinetika. Az iv. kezels utn az tlagos plazmakoncentrci: 509 ng/ml. A vrkeringst 15 percen
bell elhagyja, majd 23 nap mlva a proteoszmaaktivits a vr alakos elemeiben s a tumorsejtekben
visszatr.
1093
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
Hatsmd. Reverzibilisen gtolja a proteoszma kimotripszin tpus aktivitst.
Terpis indikci. Myeloma multiplex.
Adagols. 1,3 mg/m2 iv. ktszer hetente 2 htig, majd 10 nap sznet, megismtelhet maximum 8 ciklusban. A
mellkhatsok megelzsre az elkezels: acetaminophen s diphenhydramin.
Mellkhatsok. Hyponatraemia, hypokalaemia, fradtsg, neurotoxicitas, perifris neuropathia (sensorosmotoros) orthostatikus hypotensio, congestiv szvelgtelensg, thrombocytopenia a 11. napon, tumorlzisszindrma, hnyinger, hnys. A maximlisan trt adagja 1,56 mg/m2, a bortezomib 3 hetenknti ciklus 1., 4., 8.
s 11. napjn val adagolsa esetn.
3.2.1.2. Nagy molekulatmeg hatanyagok
Ebbe a csoportba sorolhatk a malignus folyamatban kitntetett szerepet jtsz molekulkkal szemben
kifejlesztett monoklonlis ellenanyagok s azok citotoxikus csoporttal kpzett konjugtumai, tovbb az
aszparaginz.
3.2.1.2.1. Bevacizumab
Kmia. A bevacizumab vascularis endothelialis nvekedsi faktorral (VEGF) szemben ellltott humanizlt
monoklonlis ellenanyag, IgG1.
Farmakokinetika. A vrplazma bevacizumab koncentrcija 28 nap alatt cskken a felre 3 mg/kg feletti
adagols esetn.
Hatsmd. Ktdik a VEGF-hez s ezltal megakadlyozza annak biolgiai hatst. Felfggeszti az
angiogenezist.
Klinikai alkalmazs s adagols. Vastagbl-, eml- s nagysejtes tdrkban alkalmazhat hosszantart
intravns infziban. Adagja: vastagbl-, eml- s nagysejtes tdrkban 5-10 mg/kg, kthetente. Egyb
daganatellenes gygyszerrel kombinlva ajnlott. A sebszi beavatkozst kvet 18. nap utn szabad a kezelst
megkezdeni.
Mellkhatsok. Vrzsek (orr, br) gyomor-bl perforci, renyhe sebgygyuls.
3.2.1.2.2. Trastuzumab
Kmia. Rekombinns technolgival ellltott humanizlt anti HER-2.
Farmakokinetika. Hosszan tartzkodik a szervezetben, a plazmakoncentrci 25 nap alatt cskken a felre.
Hatsmd. A trastuzumab mint monoklonlis ellenanyag specifikusan ktdik az 185ErbB2-hez, igen
jelentsen korltozza az emlrksejtek szaporodst. A terpia hatkonysgnak korltozja a rezisztencia,
amely ltrejttnek sajnlatosan meglehetsen nagy az eslye, mivel az rintett jeltviteli t hrom tagjnak
genetikai hibja igen gyakori: a p27 alll vesztse, a ciklin-D gn amplifikcija s az RB mutcija.
Terpis indikci s adagols. Elrehaladott, tttes Her-2-pozitv emlrk. 4 mg/kg iv. 90 perces
infziban; fenntart terpiaknt 2 mg/kg iv.
Mellkhatsok. Lz, urticaria, fradtsg, bronchospasmus, rhinitis, angiooedema, hypotensio, hnyinger,
hnys, cardiotoxicitas (cskkent bal kamra funkci, LVEF) klnsen antraciklin alap gygyszeres kezelssel
val kombinci utn, valamint a nyugv dyspnos tneteket mutat betegek esetben. Myelosuppressio,
generalizlt fjdalom, pulmonalis toxicits. Az adagols kontraindiklt congestiv szvelgtelensgben, nyugalmi
dyspnoeban, terhessg s szoptats idejn
3.2.1.2.3. Cetuximab
Kmia. Az epidermalis nvekedsi faktor receptorval (EGFR) szembeni humanizlt monoklonlis ellenanyag.
Farmakokinetika. 400 mg/m2 adsa utn. nem lineris, dzistl fgg farmakokinetikai paramterek. Az
elimincis flid 41213 ra.
1094
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
Hatsmd. Az EGFR blokkolsval a receptorhoz trsul jeltviteli molekulk foszforilcija s aktivlsa
elmarad, ami prolifercigtlst s apoptzisindukcit eredmnyez. Cskkenti a mtrix metalloprotez- s
vascularis endothelialis nvekedsi faktor termelst.
Terpis indikci s adagols. Irinotecannal kombinlva, EGFR-t termel tumorokban: NSCLC, CRC, fejnyaki daganat, a betegsg progresszijig. Kezd adag 400 mg/m2, majd hetente 250 mg/m2 egy alkalommal;
elkezels: antihisztamin; beads idtartama 120 perc a kezd adagnl, majd 60 perc a heti dzisoknl.
Mellkhatsok. Dyspnoe, brreakcik, acne 80%-ban, (3. grade esetn a kezelst meg kell szntetni),
hnyinger, hnys, lz, hidegrzs, asthenia, hnyinger.
3.2.1.2.4. Rituximab
Kmia. Monoklonlis antitest a normlis s a malignus B-lymphocytk CD-20 molekulja ellen.
Hatsmd. Sejtfelszni CD-20 inaktivlsa.
Terpis indikci s adagols. B-sejtes, kis malignits non-Hodgkin-lymphomban s kpenysejtes
lymphomban hatkony. 375 mg/m2 iv. hetente, lassan adagoland, 48 htig (az infzi sebessge: 50 mg/ra).
Tilos az iv. boluskezels! Elkezels: fjdalomcsillapts.
Mellkhatsok. Citokinek felszabadulsnak tulajdonthatan tumorlzis-szindrmrl szmoltak be.
Bronchospasmus, lz, dyspnoe, viszkets fejldhet ki 2 rval az infzi utn. Megelzsknt, az infzi eltt
ajnlatos fjdalomcsillaptkat s antihisztaminokat adni.
A konjuglt monoklonlis ellenanyagok legfontosabb farmakolgiai tulajdonsgait a 63.6 tblzat tartalmazza
15.13. tblzat - 63.6. tblzat Konjuglt monoklonlis ellenanyagok farmakolgiai

tulajdonsgai
Hatanyag
Citotoxikus konjugtum Tmadsi

(antign)
Tositumomab
131
AntiCD20-IL2
IL-2 citokin
Ibritumomab
111
tiuxetn
90
AntiCD30 Ricin
ricin, riboszma gtl
CD30
Denileukin
diftria toxin
IL-2 receptor
T-sejtes leukaemia
Gemtuzumab
ozogamycin
CD33
AML
Jd radiofarmakon
CD20
clpont Klinikai alkalmazs
Non-Hodgkin lymphoma
CD20
Indium vagy
Yttrium radiofarmakon
CD20
Non-Hodgkin lymphoma
3.2.1.2.5. Aszparaginz
Kmia. 130 000 KDa tmeg fehrje.
Hatsmd. Az aszparaginz lebontja az aszparagint. Az aszparagin hinya a sejtek fehrjeszintzisnek a
cskkenst vltja ki. A fehrjeszintzis cskkense a tumorsejtek pusztulst idzi el. A tumorsejtben
aszparagin-szintetz indukldhat, ezrt rezisztencia fejldik ki.
Terpis indikci. ALL. Adagolsa a klnbz prokollok szerint eltr: 6 00010 000 NE/m2 im., 3 naponta
a teljes dzisig, 6000 IU/m2 iv. adagolsa minden msodik nap vagy 10002000 IU/m2 naponta, 1020 napon
keresztl
1095
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
Mellkhatsok. A kezelst kveten hnys, hnyinger, lzas llapot, hidegrzs, hiperszenzitivitsi reakci,
urticaria, vrnyomscskkens, ggeoedema, bronchospasmus, hypoalbuminaemia, szrumfibrinogn- s
protrombinszint-cskkens. Az agymkds krosodhat (dezorientltsg, grcsk).
Interakci. Cskkenti a methotrexat tumor elleni s toxikus hatst, ezrt 24 ra klnbsggel kell a kt
gygyszert adni. A vincristin clearance-t cskkenti, 24 rval eltte adand.
4. 64. Antimetasztatikus hatanyagok s a

neovascularisatit gtl vegyletek
4.1. Antimetasztatikus hatanyagok

4.1.1. Biszfoszfontok
Jelenleg a daganatok csonttttjeinek a terpija szmra llnak gygyszerek rendelkezsre.
Szelektven a csonttttek progresszijt ksleltet, PCP ktst tartalmaz biszfoszfontok megjelense a
klinikai onkolgiban nagy elrehaladst jelentett az emlrkok metasztzisainak terpijban.
Hatsmd. A biszfoszfontok cskkentik az ttti tumorok ltal kivltott fokozott osteoclastaktivitst, amely
osteolysist eredmnyez, gy kedvezen befolysoljk az osteoclastok s osteoblatok mkdse kztti
egyenslyi llapotot. A biszfoszfontok biolgiai aktivitsa a monocytamacrophag rendszerre irnyul; gtoljk
az osteoclastok kpzdst a monocytkbl, cskkentik a macrophagok fagocitzist s citokintermelst,
ezltal jelentsen korltozhat a csontreszorpci (64.1. bra).
64.1. bra. Daganatos csonttttek gygyszereinek tmadspontjai

Farmakokinetika. ltalban rosszul szvdnak fel a gyomorbl rendszerbl, ezrt szjon t val adagolskor
az tkezst el kell kerlni. Az oldallnccal rendelkez biszfoszfontok jelents mrtkben (8090%) ktdnek a
fehrjkhez, majd egy rszk rvid idn bell vltozatlan formban a vesn keresztl kirl. Ezt a folyamatot
hosszan tart adagolssal ajnlatos lelasstani a vese krosodsnak elhrtsa cljbl. A beadott
biszfoszfontok msik rsze (~51%) a csontokba felhalmozdik, onnan folyamatosan kiszabadul, s igen hossz
terminlis felezsi idvel hagyja el a szervezetet.
1096
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
Klinikai alkalmazs. Kezels eltt javasolt a szrumkreatinin s -kalcium meghatrozsa, ha 35 ml/perc alatti
kreatinin-clearance a kezels ellenjavallatt kpezi. Az infzis adagols legyen hosszan tart (64.1. tblzat).
15.14. tblzat - 64.1. tblzat A biszfoszfontok farmakolgiai tulajdonsgai

Elnevezs
Kmiai szerkezet
Terpis indikci
Klinikai dzis
Clodronat
diklrmetiln-biszfoszfont
malignus tumorok
800 mg per os naponta

vagy 300 mg iv. 5 napig
kvetkeztben fellp
osteolyticus folyamatok,
hypercalcaemia
Ibandronat
fokozott
iv. kezels 24 mg
osteoclastaktivitssal jr havonta vagy per os 50
llapotok kezelsre
mg/nap
1-hidroxi-3(metilpentilamino)propiliden-bisz-foszfont
Pamidronat
(3-amino-1hidoxipropiliden)biszfoszfont
osteolyticus csonttttek, 3060

mg
500
myeloma multiplex, tumor infziban kthetente
ltal
kivltott
hypercalcaemia,
ml
Paget-kr
Alendronat
Zoledronat
4-amino-1hidroxibutilidn-
osteoporosis megelzse 510 mg naponta, per os

(posztmenopauza,
biszfoszfont
glukokortikoidkezels)
[1-hidroxi-2-(1-Himidazol-
Eml s prostata
4 mg 100 ml infziban
csont metasztzis
15 percig.
posztmenopauzlis
5 mg naponta per os
1-yl)etiliden]biszfoszfont
Risedronat
1-hidroxi-2-(3piridinil)etiliden]
osteoporosis megelzsre 2 rval tkezs utn
bis[foszfonsav
Mellkhats. A mellkhatsok ugyan nem rontjk a beteg letminsgt, azonban elkerlskre gondot kell
fordtani. melygs, hnyinger, hnys, (a betegek 10%-nl) hypocalcaemia, htfjs, dyspepsia. A per os
adagols a fels gastrointestinalis nylkahrtya irritcijt okozhatja. Tladagols esetn hypocalcaemia,
hypophosphataemia s fels gastrointestinalis mellkhatsok lehetnek (lsd mg A kalcium- s
csontanyagcserre hat gygyszerek cm fejezetet).
4.1.2. A neovascularisatit gtl vegyletek

A daganat s a mikrokrnyezet kztti ktirny kapcsolat jelentsgnek a felismerse sztnztt a szelektven
az tttkpzsre s a neovascularisatira irnyul gygyszerek tervezsre. gy nem csak a daganatok jabb
molekulris clpontjaira, hanem a daganaton kvli patobiolgiai esemnyekre irnyul gygyszerekkel
gazdagodott a daganat elleni gygyszerek fegyvertra.
Br a tumorsejt-populci rendelkezik hypoxis krlmnyeket tr sejtekkel is, nvekedsk felttele a
megfelel rellts, amelynek kialakulst a tumorban termelt nvekedsi faktorok biztostjk. A tumor s a
1097
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
gazdaszervezet ltal egyttesen kifejlesztett rrendszer gygyszeres befolysolsval korltozhat a
tumorprogresszi, ami a daganatterpia eszkztrnak tovbbi gazdagtst jelenti.
A neovascularisatio mechanizmust tbb hatanyag is kpes gtolni; ezek egyik csoportja szelektven az
rkpzdst befolysolja, ms szerek egyb farmakolgiai tulajdonsgaik mellett ezzel a hatssal is
rendelkeznek. Az elbbi csoportba sorolhat a bevacizumab, az endostatin, az angiostatin, a thrombospondin s
a TNP-470, az utbbiba a celecoxib, a trastuzumab, a gefitinib, a taxnok, a Vincaalkaloidok, a bortezomib, az
interferon-alfa.
Megemlthetk mg a kvetkez hatanyagok, amelyek klinikai alkalmazsa a kzel jvben vrhat.
Az rkpzds fiziolgis szablyozihoz sorolhat az angiostatin s az endostatin, ez utbbi a kollagn XVIII
20 kD hasadsi termke. Az endostatin az 51-integrinen keresztl felfggeszti a VEGF ktdst a KDR/Flkreceptorhoz, s gtolja az endothelsejtek prolifercijt s migrcijt.
Tovbbi klinikai vizsglatok hivatottak eldnteni az endostatin mellett a thalidomid s a TNP-470
hasznosthatsgt a klinikai onkolgiban.
A thalidomid antiangiogen hatst a bFGF s a VEGF, valamint a TNFa termeldsnek cskkentsn keresztl
fejti ki.
A fzis I. s II. vizsglatok sikeresen befejezdtek, jelenleg prhuzamosan tbb klinikai, fzis III. vizsglat is
zajlik. A gygyszert napi 1200 mg-os adagban oralisan alkalmazzk. Tbb solid daganat esetben rendelkezik
antiangiogen s antitumoralis hatssal (metasztatikus emlrk, nem kissejtes tdrk, glioma). A legjobb
klinikai eredmnyeket myelomamultiplex kezelsben rtk el.
A TNP-470 jelzs vegylet a fumagillin szintetikus analgja, gtolja az endothelsejt II-es tpus metioninaminopeptidzt. Adagja 60 mg/m2 iv. hetente kt alkalommal.
Antimetasztatikus s neovascularisatit gtl szerek
A biszfoszfontok gtoljk az eml- s a prostatadaganatok metasztzisait a csontban.
Az avastin s a thalidomid korltozza az rkpzdst a tumorokban.
5. 65. A daganatos betegek letminsgt javt

gygyszerek
A malignus tumor jelentsen krostja a gazdaszervezetet, aminek hatsa szubjektv s objektv klinikai
tnetekben (testslycskkens, fjdalom, anaemia, cskkent immunvdekezs stb.) nyilvnul meg. A tumorok
nvekedst gtl gygyszerek igen korltozott szelektivitsa kvetkeztben elkerlhetetlen a szveti krosods
kifejldse. Ezrt a daganatos betegek gygyszeres terpijnak igen gyakran ki kell terjednie a
fjdalomcsillaptsra, a hnyinger-hnys kezelsre, valamint a csontvel s az immunrendszer mkdsnek
helyrelltsra. A beteg letminsgt megrz vagy helyrellt kezelskor figyelembe kell venni a
gygyszer-interakcik veszlyeit. Gyakran kln megtls illeti a citotoxikus s az egyb gygyszereket,
megfeledkezve arrl, hogy azok egyms hatsait a beteg krra befolysolhatjk.
A 65.1. tblzat csak a citotoxikus hatanyagok szveti krosodst kivd n. citoprotektv gygyszereket
mutatja be; az letminsget javt egyb gygyszerek a tanknyv egyb fejezetben tallhatk.
15.15. tblzat - 65.1. tblzat Citoprotektv gygyszerek farmakolgiai tulajdonsgai

Elnevezs
Kmia szerkezet
Sejtbiolgiai hats
Filgrastim
18 kDa fehrje
fokozza
fehrvrsejtek
termelst
Terpis indikci
a lzas neutropenia
1098
Klinikai dzis
510 g/kg/nap iv.
XV. A DAGANATOS
MEGBETEGEDSEK
GYGYSZEREI
Mesna
ntrium 2-merkapto- ktdik

a cyclophosphamid
-etn szulfont
cyclophosphamid,
okozta cystitis
ifosfamid
metabolitjaihoz
(acrolein)
Dexrazoxan
4,4-(1-metil-1,2etandiyl)bis-2,6piperazindion
Eritropoetin alfa
megakadlyozza
vas
a antraciklin
induklt
cardiotoxicitas
ionfgg
aktv
radiklok kpzdst
glikoprotein
(165 aminosavat s
iv. hetente 3-szor
serkenti a vrkpz anaemia,

2,254,5 g/kg sc.
sejtek szaporodst
(citotoxikus kezels, hetente
krnikus
vesebetegsg)
5 oligoszacharidoldallncot
tartalmaz)
Amifostin
ltal 500 mg iv.
serkenti a vrkpz anaemia,

50, majd
sejtek szaporodst
(citotoxikus kezels, 100 NE/kg sc.,
glikoprotein
krnikus
vesebetegsg)
Darbepoetin alfa
400 mg per os
szvetkrosods
iv. 200910 mg/m2
kivdse cisplatin-, 30
perccel
a
amino etn-tiofoszft
cyclocitotoxikus kezels
reaktv
csoportjt
eltt
semlegesti
phosphamid
kezelskor
2-(aminopropil)-
citotoxikus
gygyszerek
letminsget javt szerek

A malignus megbetegeds s a citotoxikus kezels okozta szervi krosodsok gygyszeres kezelst ignyelnek.
A filgrastim fokozza a fehrvrsejtek kpzdst.
A dexrazoxan megakadlyozza az antraciklinek okozta cardiotoxicitst.
Az eritropoetin alfa serkenti a vrkpz sejtek szaporodst.
A mesna s az amifostin semlegesti a gygyszerek reaktv csoportjait az egszsges szvetekben.
Irodalom a 61., 62., 63., 64. s 65. fejezethez
Chabner, B. A., Longo, D. L.: Cancer chemotherapy and biotherapy. Lippincott, Williams et Wilkins,
Philadelphia, 2006.
Chang, A. E., Ganz, P. A., Hayes, D. F., Kinsella, T. J., Pass, H. I., Schiller, J. H., Stone, R. M., Strecher, V. J.:
Oncology an evidence based approach. Springer, 2006.
Jeney A., Kralovnszky J.: Onkofarmakolgia. Medicina, Budapest, 2009.
Schellens, J. H. M., McLeod, H. L., Newell, D. R.: Cancer clinical pharmacology. Oxford University Press,
2005.
1099
16. fejezet - XVI. Mregtan

66. ltalnos mregtan
67. Rszletes mregtan: Fmek okozta mrgezsek
68. Rszletes mregtan: Nemfmes elemek s egyb toxikus szerek okozta mrgezsek
1. 66. ltalnos mregtan

Gregus Zoltn
1.1. Fogalmak s elvek

1.1.1. A mregtan trgya, a mreg fogalma
Mintegy szzezerre tehet a napjainkban ltalnosan hasznlt, valamint krnyezetnkben lv testidegen
vegyletek (xenobiotikumok) szma. Ezek lehetnek szintetikus vegyletek (mint pldul a legtbb vegyipari
alapanyag, oldszer, peszticid, lelmiszer-adalk, gygyszer, lvezeti szer s kozmetikum), tovbb nvnyi,
llati s mikrobilis eredet termszetes vegyletek, valamint a termszeti folyamatok s az emberi tevkenysg
ltal a levegbe, a vzbe s a talajba juttatott szerves s szervetlen kmiai anyagok, szennyezk. Elkerlhetetlen
(st gygyszerek esetben szndkolt), hogy xenobiotikumok l szervezetekbe jussanak. A szervezetbe kerlt
testidegen anyagok zavarhatjk az letmkdseket fenntart vagy szablyoz mechanizmusokat, esetleg a
reprodukcis funkcikat. Hogy ez bekvetkezik-e vagy sem, az elssorban attl fgg, hogy a vegyletbl
mennyi jut a testfelsznre (kls expozci), onnan pedig a szervezetbe (bels expozci). Egy hatron tl
minden kmiai anyag akr a nlklzhetetlen oxign s vz is kros, rtalmas, ms szval mrgez (toxikus)
hatst gyakorol a szervezetre. Az elemek s vegyletek kros hatsaival s a szervezettel val klcsnhatsukkal
foglalkoz tudomnyg a mregtan (toxikolgia).
Az olyan vegylet, amely rtalmas az l szervezetekre, mregnek nevezhet. Ilyen alapon minden vegylet
mreg, amely a szervezetbe juthat. Alle Ding sind Gift... allein die Dosis macht das ein Ding kein Gift is, azaz
minden anyag mreg csak az adag az, amely nem teszi mrgezv fogalmazta meg ezt a fontos elvet
Paracelsus (14931541). A gyakorlatban mgis csak bizonyos kmiai anyagokat tekintenek mregnek. Ez azzal
magyarzhat, hogy egy vegylet megtlsben az elsdleges szempont nem az, hogy kpes-e rtani, azaz
mrgez-e vagy sem, hanem az, hogy alkalmazsa mekkora veszllyel, kockzattal jr, vagyis mennyire
valszn, hogy kros hatst idz el. Ez pedig nem csak a vegylet inherens toxicitstl, hanem az expozci
mrtktl is fgg. Ezrt azt a vegyletet tekintik mregnek, amelynek viszonylag kis egyszeri adagja is hallt
okozhat, gy vlheten klnsen veszlyes.
Az USA-ban pldul mregnek minstik azt a vegyletet, amelynek a ksrleti llatok felt elpusztt egyszeri
adagja (LD50) 50 mg/ttkg vagy ennl kisebb. Ksrleti llatokon megllaptott egyszeri per os hallos adagjuk
alapjn az Eurpai Uni megklnbztet igen mrgez (LD 50 < 25 mg/ttkg), mrgez (LD50 25200 mg/ttkg),
rtalmas (LD50 2002000 mg/ttkg) s mregkategriba nem sorolhat (LD 50 > 2000 mg/ttkg) vegyleteket.
Lthat teht, hogy vegyletek mregg minstse a kategrik kztti hatrok meghzsa egyrszt
megtls krdse, msrszt a vegylet akut letalitsn alapul. Belthat, hogy az ilyen osztlyozs csak
megkzelt tjkoztatst ad, hiszen egy szer akut letalitsa nmagban nem tkrzi sem krost hatsnak
teljes spektrumt, sem pedig alkalmazsnak veszlyessgt (lsd ksbb).
1.1.2. A testidegen vegyletek biolgiai alkalmazsnak alapjai

Felvetdik a krds, hogy ha elvileg minden xenobiotikum rtalmas, akkor mirt alkalmazunk egyeseket
biolgiai clra. A testidegen vegyletek biolgiai alkalmazsnak kt f alapja van: terpis clra kihasznlhat
hatsuk vagy viszonylag szelektv toxikus hatsuk.
Egyes xenobiotikumok krosodst mg nem okoz adagban mr befolysolnak letmkdseket. Ezrt ezeket
megfelel hatsuk esetn felhasznlhatjuk bizonyos kros funkcik helyrelltsra pldul izgatott beteg
megnyugtatsra, gyullads enyhtsre vagy szvritmuszavar megszntetsre. Ezek a vegyletek a
gygyszerek. A gygyszereknek teht ms xenobiotikumoktl eltren kvnatos terpis hatsuk is van,
nemkvnatos effektusaik mellkhatsaik mellett. Az utbbiak egy rsze nem rtalmas, mint pldul a
1100
XVI. Mregtan
morphin pupillaszkt hatsa. A nemkvnatos hatsok msik csoportja az rtalmas, mrgez hats (pldul a
morfin lgzsbnt hatsa). A biztonsgos gygyszerek jellemzje, hogy terpis hatsukat lnyegesen kisebb
adagban fejtik ki, mint toxikus effektusukat.
Ms xenobiotikumok biolgiai alkalmazsa ppen toxicitsukon alapul. Tumorsejtekre gyakorolt mrgez
hatsuk teszi lehetv a daganatgtlk alkalmazst, l krokozkat krost hatsuk indokolja a baktrium-,
vrus-, gomba-, protozoon- s fregellenes szerek terpis hasznlatt. A krnyezetnkben lv kros llnyek
elpuszttsra ferttlentket, gombal (fungicid), rovarirt (inszekticid), gyomirt (herbicid) s rgcslirt
(rodenticid) szereket hasznlunk. Kvnatos, hogy ezek a szerek csak a clszervezeteket krostsk, amit
szelektv toxicitsuk s/vagy clzott alkalmazsuk tesz lehetv. Azonban egyik szer toxicitsa sem teljesen
szelektv, gy hasznlatuk a nem clszervezetek krosodsval is jrhat. A biztonsgos irtszerek (peszticidek)
jellemzje, hogy a clszervezetekre lnyegesen kisebb adagban mrgezek, mint a megkmlend llnyekre.
1.1.3. A toxicits s a veszlyessg, illetve biztonsgossg kapcsolata

Egy vegylet alkalmazsnak veszlyessge azaz annak valsznsge, hogy a szer biolgiai krosodst okoz
, illetve biztonsgossga vagyis annak valsznsge, hogy krosods nem trtnik fleg hrom tnyez
fggvnye:
Az gens toxicitsnak mrtke (vagyis hogy milyen mennyisg okoz krosodst).
Az expozci mrtke (vagyis hogy milyen mennyisg jutott a szervezetbe).
Van-e hatkony eljrs a toxikus krosods mrsklsre, gygytsra.
Gygyszerek esetben amikor az expozci a terpis effektus rdekben szndkos a veszlyessg s a
biztonsgossg a terpis s a toxikus adagok viszonytl fgg.
Ez a viszony kifejezhet a biztonsgi indexszel, amely a minimlis toxikus vagy letlis dzis (TD vagy LD) s a
maximlis terpisan effektv dzis (ED) hnyadosa:
biztonsgi index = TD1 : ED99, vagy LD1 : ED99
A kpletben a TD1, illetve az LD1 az a becslt adag, amely a populci 1%-ban egy bizonyos rtalmat (pldul
mjkrosodst, convulsit), illetve hallt okoz, az ED99 pedig az a dzis, amely a populci 99%-ban kivltja a
kvnt hatst. Minl nagyobb a biztonsgi index rtke, annl kevsb valszn, hogy a szer terpis
alkalmazsa krosodst, illetve hallt idz el. Egy msik biztonsgi mutat a terpis index, amely a populci
felben toxikus krosodst vagy az llatksrletekben hasznlt letalitst kivlt dzis (TD 50 vagy LD50), illetve a
hatkony adag (ED50) hnyadosa (lsd mg Farmakodinmia alapjai):
terpis index = TD50 : ED50, vagy LD50 : ED50
A terpis index kevesebb tjkoztatst ad egy szer biztonsgossgrl, illetve veszlyessgrl, mint a
biztonsgi index, mert nem tkrzi a dzisterpis hats s a dzistoxikus hats grbk meredeksgt (66.1.
bra). Ha ugyanis ezek a grbk laposak (azaz a populciban nagy az rzkenysgbeli eltrs), akkor
lehetsges, hogy az az adag, amely a szer terpis hatsra kevss rzkeny egyn kezelshez szksges
(pldul ED95), a szer mrgez hatsra igen rzkeny egynben krosodst okoz, mert elri a minimlisan
mrgez dzist (pldul TD5). Ezt a veszlyt jelzi a biztonsgi index 1-et megkzelt rtke.
1101
XVI. Mregtan
66.1. bra. A terpis s toxikus dzisok viszonya

Jl pldzza a terpis s a toxikus dzisok viszonynak jelentsgt a barbiturtok s a benzodiazepinek
sszevetse. Barbiturtokbl az altat adag 1020-szorosnak bevtele hallt okozhat. Ezzel szemben a
benzodiazepinek letlis dzisa a terpisnak mintegy 100-szorosa. A hallos kimenetel ezrt ltalban sokkal
kevsb valszn egy benzodiazepinnel elkvetett ngyilkossgi ksrlet sorn, mint barbiturtmrgezsben. A
barbiturtok viszonylagos veszlyessge hozzjrult helyettestskhz.
A gygyszerektl eltren ms vegyletekkel (pldul oldszerek, nvnyvd szerek) trtn emberi
kontaktus nem kvnatos. Ezek alkalmazsnak veszlyessgt illetve biztonsgt jelentsen befolysolja,
hogy a kls expozci elkerlhet-e vagy minimalizlhat-e. Megfelel eljrsok mg az igen mrgez kmiai
anyagok gyrtst, raktrozst, szlltst s felhasznlst is biztonsgoss tehetik. A permetez vdruhzata
a mrgez rovarirt szerek, a szellztets s a lgelszvs pedig az illkony oldszerek veszlyessgt cskkenti
a dermalis, illetve pulmonalis expozci mrsklsvel. Egy mrgez gens veszlyessgt fokozza, ha a vele
val expozci nem szlelhet, s gy nem hrthat el idejben. A szagtalan vagy magas szagkszb mrgez
gzok (pldul szn-monoxid, nitrogn-dioxid, foszgn) ezrt veszlyesebbek, mint a kellemetlen szag
knhidrogn. A metilalkohol s az etilnglikol is sokkal kevesebb mrgezst okozna, ha jellegzetes ze lenne.
Nveli az expozci lehetsgt, ha egy xenobiotikum a krnyezetben lassan vagy egyltaln nem bomlik le,
hanem perzisztl. Az ilyen kemiklik a tpllkozsi lncban is feldsulnak, ha lipofilek s az l szervezetek
biotranszforml enzimjeinek is ellenllnak, ezltal tartsan veszlyeztetik az l krnyezetet s az emberi
egszsget. Ilyen tulajdonsgok alapjn (s nem akut toxicitsa miatt) minstettk veszlyes rovarirt szernek
s tiltottk be a DDT-t (diklr-difenil-triklretn).
Nyilvnval, hogy egy belsleg hat vegylettel val kls expozci csak akkor vezethet krosodshoz, ha az
gens a szervezetbe juthat. Az ilyen szerek veszlyessge teht felszvdsuk mrtktl is fgg. A lenyelt
fmhigany a tpcsatornbl gyakorlatilag nem szvdik fel, ezrt sokkal veszlytelenebb, mint gznek
bellegzse, amit abszorpci kvet.
Vgl egy xenobiotikum veszlyessgt az is nveli, ha nincs olyan kezelsi eljrs, amellyel mrgezs esetn a
slyos, letveszlyes kvetkezmnyek elhrthatk. Ez az ok is hozzjrult pldul a paraquat egy vgzetes
tdkrosodst okoz gyomirtszer alkalmazsnak betiltshoz. A barbiturtokkal szemben a
benzodiazepinek biztonsgossgt az is fokozza, hogy van hatkony antidotumuk (flumazenil).
1.1.4. A mrgez hats jellege

A toxikus reakcit tbb szempont szerint jellemezhetjk. Megnyilvnulsi helye szerint lehet helyi s
szisztms. Ers savak, bzisok s ms rendkvl reaktv vegyletek (pldul a metilizociant, amely az 1984ben az indiai Bhopalban trtnt tmegszerencstlensg okozja volt) elssorban az expozci helyn (br,
nylkahrtya, szem, lgutak) okoznak krosodst. Ms xenobiotikumok viszonylag szervspecifikus lzit
idznek el a paracetamol s az -amanitin pldul a mjban, a ciszplatin s az etilnglikol a vesben, az
1102
XVI. Mregtan
MPTP (1-metil-4-fenil-tetrahidropiridin) s a mangn az extrapyramidalis rendszerben, a benzol a csontvelben.

Tbb szervrendszert rint szisztms hats jellemzi pldul a szerves foszft inszekticid s az lommrgezst.
Idbeli lefolysa szerint a toxicits lehet korai (akut), ha tnetei rviddel az expozci utn megjelennek, mint
pldul a cianid, a nikotin vagy a helytelenl ksztett fugu (tengeri hal, melynek egyes bels szervei
tetrodotoxint tartalmaznak) okozta mrgezsekben. Ms esetben a krosods megnyilvnulsa az akut
expozcit ksssel kveti egy-kt nap mlva (pldul a retinakrosods metanolmrgezsben), nhny ht
mlva (pldul szerves foszftok okozta n. ksi neuropathia) vagy vek mlva (pldul a vinilklorid okozta
hepaticus angiosarcoma). Egyes toxikus rtalmakat rvid idej (akut) expozci vlthat ki (pldul
alkoholintoxikci), msokat pedig tarts (krnikus) expozci idz el. Jellemzen ilyenek a fibrosisok
(pldul alkoholos mjcirrhosis, silicosis) s a rosszindulat daganatok (pldul azbesztfeldolgozk
mesotheliomja, aflatoxin okozta mjcarcinoma).
A toxikus hats lehet reverzibilis, ha a kivlt gens elimincija utn a funkci normalizldik, mint pldul
egy nem vgzetes kimenetel altatszer-mrgezsben, vagy ha a krosodst reparci kveti. Szmtani lehet
pldul arra, hogy az n-hexn okozta perifris axonopathia eredmnyeknt kialakult izomer-cskkens
megsznik, mivel a perifris axonok regenercira kpesek. Az aminoglikozid antibiotikumok viszont
irreverzibilis hallskrosodst okoznak, mert a degenerlt kzponti idegrendszeri axonok nem regenerldnak.
Irreverzibilis kmiai rtalmak a daganatok, a fibrosis s az intrauterin fejldsi rendellenessgek is.
Vgl egyes toxikus hatsok elre jelezhetk, msok rendszerint nem. Az elbbieket jellemzi, hogy dzisfgg
mdon reproduklhatan bekvetkeznek a normlis reakcikpessg szervezetben. Ha viszont a szervezet
reakcikpessge immunolgiai vagy genetikai ok miatt eltr, akkor az ilyen egynekben nem vrtkrosodst
okozhat az a xenobiotikum is, amelyet a normlis egyn az adott dzisban jl tr. A xenobiotikumok ltal
kivltott allergis s autoimmun reakcik (pldul penicillinallergia, krm induklta kontakt dermatitis,
halothan-hepatitis, procainamid okozta lupus erythematosus), valamint az n. idioszinkrzis reakcik (pldul
primaquin induklta hemolzis glukz-6-foszft-dehidrogenz-hinyban) specilis ismeretek hinyban nem
elre jelezhetk.
1.2. A mrgez hatshoz vezet mechanizmusok

A xenobiotikumok risi szma s a lehetsges krosodsok sokflesge miatt az expozcitl a krosods
manifesztcijig tart esemnysorozat rendkvl vltozatos lehet. A legsszetettebb mrgezsi folyamat
leegyszerstve ngy f fzisra bonthat:
1. A mrgez gens az expozci helyrl (pldul tpcsatorna, td, br) aktv formban tmadspontjra jut
(invzi).
2. Az aktv mreg reagl az endogn clmolekulval (pldul receptor, enzim, DNS).
3. Primer cellulris funkcizavar s/vagy strukturlis krosods lp fel.
4. Ha az elsdleges krosods reparcija elgtelen vagy hibs, akkor a lzi kiterjed, s vgs formjban
manifesztldik.
Ilyen fzisok elzik meg xenobiotikum okozta szvetnekrzis, fibrosis s daganat kialakulst. A tovbbiakban
az egyes fzisokban szerepet jtsz mechanizmusokat tekintjk t.
1.2.1. Az invzi mechanizmusai

A toxikus hats mrtkt elssorban az hatrozza meg, hogy tmadspontja krnyezetben milyen koncentrcit
r el, s meddig tartzkodik ott az aktv mrgez vegylet. Ezt a kls expozci mrtkn s tartssgn kvl
egymssal ellenttes folyamatok hatrozzk meg.
Az aktv mreg hatshelyen val megjelenst fokozzk a kvetkez folyamatok:
Felszvds, azaz a vegyletnek a kls vagy bels testfelsznrl a szisztms keringsbe val jutsa.
A tmadspont irnyba val megoszls.
A blbl vagy a vesetubulusokbl val visszaszvds.
1103
XVI. Mregtan
Bioaktivls (ms nven toxikls).

Ezekkel szemben hat folyamatok:
Preszisztms eliminci, azaz a vegylet elimincija mg mieltt az expozci helyrl (pldul a blbl) a
szisztms keringsbe jutna (pldul biotranszformci a blmucosban vagy a mjban).
A tmadsponttl eltr irnyba val megoszls (pldul felhalmozds a zsrszvetben).
Kivlaszts.
Mregtelents (detoxikci).
A mrgez vegyletek felszvdsnak, preszisztms elimincijnak, disztribcijnak s exkrcijnak
mechanizmusai elvben nem klnbznek azoktl a mechanizmusoktl, amelyek a gygyszervegyletek
szervezeten belli sorst meghatrozzk. Ezek jellemzse a tanknyv ltalnos farmakolgiai fejezetben
megtallhat. Szmos specilis mechanizmus is kzrejtszik azonban a mrgez vegyletek toxiklsban s
detoxiklsban, ezrt ezeket a kvetkezkben taglaljuk.
1.2.1.1. Xenobiotikumok toxiklsa
Sok xenobiotikum mint pldul a szn-monoxid, a nikotin, a dioxin (TCDD) s a merkuri-sk kzvetlenl
maga idzi el a mrgez hatst. Ms mrgezsekben azonban a krosodst nem (vagy nem csak) a szervezetbe
jutott vegylet vltja ki, hanem annak metabolitja vagy esetleg a hatsra kpzdtt oxign szabad gyk. Azt a
biotranszformcis folyamatot, amely mrgez metabolit kpzdshez vezet, toxiklsnak nevezzk. A
toxikls leggyakrabban kmiailag reaktv metabolitok kpzst jelenti, amelyek f formi az elektrofil
metabolitok s a szabad gykk.
Az elektrofil vegyletek olyan molekulk, amelyek elektronhinyos vagyis rszleges vagy teljes pozitv
tltstbblettel br atomot tartalmaznak, s ezrt kovalens reakciba lphetnek olyan molekulkkal, amelyek
nukleofil (azaz elektronds) atomokat (S, N, O) tartalmaznak. Elektrofil metabolitok szmos xenobiotikum
krost hatsrt felelsek (66.1. tblzat). Pldul az elektrofil 2,5-hexndion s nem az anyavegylet
okozza az n-hexnnal val ismtelt expozci utn kifejld perifris axonopathit. Az allilalkohol s a
paracetamol mjkrost hatsrt a bellk keletkez akrolein, illetve N-acetil-p-benzokinonimin felels; a
vinilklorid, a benzpirn s az aflatoxin carcinogen hatsrt pedig epoxidjaik. Reaktv elektrofil metabolitok a
chloroformbl s a halothanbl kpzd savkloridok, a foszgn s a trifluoroacetil-klorid is. Az elektrofil
metabolitok kpzse enzimatikus folyamat, amelyet gyakran citokrm P-450 katalizl.
16.1. tblzat - 66.1. tblzat Elektrofil metabolitok s az ltaluk okozott toxikus

krosods
Vegylet
Toxikus hats
Metabolit
mj- s vesekrosods
CH3CH
chloroform
foszgn
immunhepatitis
halothan
halothan trifluoracetil-klorid
mj-angiosarcoma
H2C = CHCI
vinilklorid
vinilklorid-epoxid
1104
XVI. Mregtan
H2CCH2CH2CH2CH2CH3
perifris neuropathia
hexn
2,5-hexn
mjnekrzis
paracetamol
N-acetil-p-benzokinonimin
A szabad gykk olyan molekulk vagy molekulafragmentumok, amelyek kls elektronhjukon prostatlan
elektront tartalmaznak.
A kvetkez sma szerint kpzdhetnek szabad gykk:
Egy elektron felvtelvel.
Egy elektronvesztsvel.
Egy kovalens kts homolitikus hasadsval.
A szabad gykt a prostatlan elektron jelenltre utal ponttal jellik, feltntetve az esetleges tltst is:
X + e X
X e X+, vagy X e X
X : Y X + Y
Elektronfelvtellel kpez pldul szabad gykt a tdkrost herbicid, a paraquat. Ez a biszkvaterner vegylet
a pneumocytkban kumulldik, majd a citokrm P450 reduktztl elektront felvve monokation-gykk
alakul. Az utbbi a felvett elektront tovbbadhatja egy oxignmolekulnak, mikzben szuperoxid anion-gykt
(O2) kpez, ugyanakkor pedig visszaalakul paraquatt (66.2. bra). Az gy foly n. redox krforgs sorn egy
paraquatmolekula sok O2-t termelhet. Az O2 prekurzora a sokkal reaktvabb hidroxil szabad gyknek (HO),
amely a szvetkrosods okozja. Hasonl bioaktivlsi mechanizmus felels a doxorubicin cardiotoxicus
hatsrt is.
1105
XVI. Mregtan
66.2. bra. A paraquat (PQ++) redox krforgsa

Elektronds atomot tartalmaz (nukleofil) vegyletek mint a tiolok, aroms aminok, hidrazinok, fenolok s
hidrokinonok elektronveszts rvn alakulhatnak reaktv szabad gykk. Ezt az talakulst tipikusan
peroxidzok katalizljk. A granulocytk mieloperoxidza pldul gy toxiklhat gygyszereket (pldul
propiltiouracilt, metimazolt, procainamidot, hydralazint) s ms xenobiotikumokat (pldul hidrokinont, a
benzol egyik metabolitjt). A szabad gykk keletkezsnek szerepet tulajdontanak az ilyen vegyletek ltal
okozott agranulocytosisban s lupusban. Peroxidzaktivits a vese medulljban nagy mennyisgben jelen lv
prosztaglandin-H-szintetz is. Felttelezik, hogy a phenacetin-nephropathia elidzsben ennek az enzimnek
szerepe van, mert reaktv szabad gykt kpez a phenacetin metabolitjaibl, a paracetamolbl s a paminofenolbl.
A kovalens kts homolitikus hasadst rendszerint redukci (elektronfelvtel) induklja. gy bioaktivldik
pldul a szn-tetraklorid (CCl4) s a hidrogn-peroxid (HOOH). A CCl4 (vagy Cl3C : Cl, a homolitikusan
hasad elektronprt kettsponttal jelezve) redukcijt citokrm P-450 katalizlhatja:
Cl3C : Cl + e [Cl3C : Cl] Cl3C + Cl
A keletkez triklorometil szabad gyk (Cl3C) oxignhez val addci rvn mg reaktvabb triklorometilperoxigykk (Cl3COO) alakul, amely lipidperoxidcit s vgl mjnekrzist idzhet el.
A HOOH reduktv hastst tmeneti fmionok kivlt Fe++ induklhatjk:
HO : OH + Fe++ Fe+++ + [HO : OH] HO + OH
Ez az n. Fenton-reakci a rendkvl reaktv hidroxilgyk (HO) kpzdshez vezet. A HO kpzse gy nem
csak a katalizl tmeneti fmionok toxiklsnak mechanizmusa, hanem a hidrogn-peroxid is. Peroxid-anion
(O=2), majd HOOH kpzdik az emltett redoxkrforgsban keletkez O2 gykkbl is a kvetkez, spontn
vagy szuperoxid-dizmutz ltal katalizlt mdon:
O2 + O2 O2 + O=2
O=2 + 2H+ HOOH
Hasonlan alakul hidrogn-peroxidd (majd pedig HO gykk) az aktivlt fagocitk ltal termelt O 2 is.
1.2.1.2. Xenobiotikumok detoxiklsa
Mregtelentsnek tekintjk azt a biotranszformcit, amely eliminlja az aktv mrgez vegyletet, vagy
kpzdst megelzi. A detoxikls mindkt stratgiai vltozatt pldzza a paracetamol biotranszformcija
(66.3. bra). A mregtelents mechanizmust a xenobiotikum kmiai tulajdonsgai hatrozzk meg.
1106
XVI. Mregtan
Az elektron (e) forrsa a NADPHcitokrm P450-reduktz, a krforgs kvetkeztben egy molekula PQ++
sok szuperoxidgykt (O2) termelhet
Funkcis csoport nlkli vegyletek mint a benzol detoxiklsa kt fzisban trtnik. Elszr egy funkcis
csoport (pldul OH) kerl a molekulra, majd a metabolit ezen keresztl konjugldik egy endogn savval
(pldul szulfonsavval, glukuronsavval), a konjugtum pedig kivlasztdik. Funkcis csoportotelevehordoz
xenobiotikumok kzvetlenl konjugldhatnak. gy detoxikldnak a fenolok (pldul paracetamol, lsd 66.3.
bra) s a hidrokinonok szulfonls vagy glukuronidls rvn, valamint az aminok s a hidrazinok acetills
tjn, ezzel megelzve azt, hogy ezeket a nukleofil vegyleteket reaktv szabad gykkk alakthassk a
peroxidzok. A szintn nukleofil cianid (CN) detoxiklsnak specilis mechanizmusa a rodanidd (SCN) val
biotranszformci, amelyet a rodanz vgez.
Az elektrofil vegyletek mregtelentsnek legltalnosabb mdja a glutathionnal val konjugci. A glutation
(GluCysGly) a sejtekben legnagyobb koncentrciban (210 mM) elfordul tiol-nukleofil. Elektrofil
vegyletekkel val reakcijt glutation-S-transzferzok katalizlhatjk. A glutathionkonjugtumok ltalban
hatstalanok s gyorsan kivlasztdnak. Az epoxidok s a kinonok specilis mdon is mregtelentdhetnek; az
elbbieket az epoxid-hidrolz dioll, az utbbiakat a NADPH-kinon-reduktz (DT-diaforz) hidrokinonn
alaktja.
A szabad gykket antioxidnsok (pldul -tokoferol, aszkorbinsav, glutathion) mregtelenthetik. Az
antioxidnsokbl a gykk H-atomot absztrahlhatnak, gy gykjellegk s reaktivitsuk megsznik. A
triklorometilgyk pldul reaglhat a glutathionnal (GSH), majd a keletkez glutationilgykk (GS) glutathiondiszulfidot (GSSG) kpeznek:
GSH + CCl3 HCCl3 + GS, majd
GS + SG GSSG
A toxikolgiai szempontbl rendkvl fontos hidroxilgyk (HO) azonban olyan reaktv (flletideje 10 9 s),
hogy kptelen vrni, amg antioxidnssal tallkozik, gy ms endogn molekulkat is megtmad. Ennek
elhrtsra egyetlen md kpzdsnek megelzse, ami prekurzornak, a hidrogn-peroxidnak az
elimincijval lehetsges. Kt enzim is specializldott erre a feladatra a citoplazmban lv szelntartalm
glutation-peroxidz s a peroxiszmkban tallhat katalz, amelyek a kvetkez reakcikat katalizljk:
HOOH + 2GSH 2HOH + GSSG
HOOH + HOOH 2HOH + O2
1107
XVI. Mregtan
Minden mregtelentsi mechanizmus kapacitsa vges, kimerthet. Nagyfok xenobiotikum-expozci esetn

a detoxikl enzimek teltdhetnek, koszubsztrtjaik (pldul UDP-glukuronsav, glutathion), valamint az
antioxidnsok felhasznldhatnak, ezrt az aktv mrgez vegylet kritikus koncentrcit rhet el
tmadspontjn. A paracetamol pldul csak azutn krostja a mjat, miutn a hepaticus glutathiont depletlta.
1.2.2. Az endogn clmolekulval val reakci mechanizmusai

A legtbb xenobiotikum krost hatst egy- vagy tbbfle endogn molekulval (clmolekula) val
reakcijval vltja ki. A reakci sorn az aktv mreg nem kovalens vagy kovalens mdon ktdhet a
clmolekulhoz, vagy H-absztrakcival, elektronelvonssal, esetleg enzimatikus mdon megvltoztathatja azt.
Nem kovalens ktds jtszik szerepet ltalban xenobiotikumoknak receptorokkal, ioncsatornkkal s egyes
enzimekkel val tbbnyire specifikus reakcijban. gy ktdik pldul a sztrichnin a gerincveli motoneuronok
glicinreceptorhoz, a TCDD az intracellulris arilhidrokarbon- (Ah-) receptorhoz, a szaxitoxin a feszltsgfgg
Na+-csatornhoz, a forbolszterek pedig a proteinkinz C-hez. A doxorubicin s az akridinvegyletek DNSbzisprok kz val bekeldse (interkalcija) sem kovalens ktdssel trtnik.
A kovalensktds toxikolgiai jelentsge nagy, hiszen a clmolekulk tarts mdosulst eredmnyezi.
Elektrofil vegyletek endogn molekulk nukleofil csoportjaihoz (pldul SH, NH2, =NH) ktdnek, a
nukleofil CO s CN pedig a hem fehrjk elektrofil Fe-ionjval ltestenek koordinatv-kovalens ktst. Szabad
gykk is addicionldhatnak endogn molekulkhoz. gy pldul 8-hidroxiguanin kpzdhet a DNS-ben HO
hatsra.
Szabad gykk (pldul Cl3COO, HO) H-atomot is vonhatnak el endogn vegyletekbl, gy azokat alaktva
gykk. Ez a reakci pldul a teltetlen zsrsavakat tartalmaz lipidek peroxidcjhoz s fehrjk SHcsoportjainak diszulfidd val oxidcijhoz vezethet.
Egyes vegyletek mint pldul a nitrition s a dapszon hidroxilamin-metabolitja a hemoglobin Fe++ ionjt
oxidljk, s methemoglobinkpzdst induklnak. Nhny toxin enzimknt viselkedik. Ilyen pldul a ricin,
amely a riboszma-RNS hidrolitikus fragmentcijt idzi el.
A toxinclmolekula reakcinak tbb hatsa lehet magra a clmolekulra:
Megvltoztathatja funkcijt.
Destrukcijt idzheti el (plda erre a peroxidlt lipidek fragmentcija).
Antignn teheti (gy pldul a halothannarkzis sorn a mjban keletkez trifluoroacetillt fehrjk
immunvlaszt hepatitist induklhatnak).
Ha a xenobiotikum hasonl a clmolekula endogn aktivtorhoz, akkor fokozhatja a clmolekula funkcijt.
Ezrt aktivlja a nikotin az N tpus acetilkolin-receptort, a domot a glutamtreceptort, az Pb ++ s a
forbolszterek pedig a proteinkinz C-t.
Sokkal gyakoribb azonban, hogy xenobiotikumok gtoljk a clmolekulk mkdst. A tetrodotoxin s a
szaxitoxin pldul akadlyozza a feszltsgfgg Na+-csatornk nyitst, a DDT s a piretroid inszekticidek
pedig gtoljk ezek zrst. Fehrjkhez kovalensen ktd vagy SH-csoportjukat oxidl xenobiotikumok
inaktivlhatnak enzimeket, membrntranszportereket, citoszkeletlis proteineket. DNS-hez ktdtt vegyletek
(adduktok) a DNS templtfunkcijt zavarva hibs bzisprostst okozhatnak. Hasonl kvetkezmnyekkel
jrhat a 8-hidroxiguanin kpzdse is.
Megjegyzend, hogy a xenobiotikumok a toxikus hatst nem mindig clmolekuln hatva indukljk. Egyes
mrgek a biolgiai (mikro)krnyezet megvltoztatsval is rthatnak. Pldaknt emlthetk az n.
sztkapcsolszerek, mint a dinitrofenol gyomirtk s a fungicid pentaklrfenol. Ezek a lipofil vegyletek az
enyhn bzikus mitokondrilis mtrixtrbe diffundlva disszociljk fenolos protonjukat, s gy leromboljk azt
a protongradienst a bels membrn kt oldaln, amely az mitokondrilis ATP-szintzis elfelttele. Az
etilnglikol-mrgezett beteg vesetubulusaiban kpzd Ca-oxalt-kristlyok eltmeszelik a tubulusokat. A szndioxid fulladst okoz, mert cskkenti az oxign koncentrcijt a levegben.
1.2.3. A cellulris funkcizavar s az elsdleges krosodsok mechanizmusai
1108
XVI. Mregtan
A xenobiotikum s az endogn clmolekula reakcijnak kvetkezmnyt az hatrozza meg, hogy a

clmolekula milyen szerepet tlt be a sejt mkdsben szablyoz, fenntart vagy szolgltat funkcit.
A cellulris szablyozs toxikus zavarai. Egy sejt sorst, vagyis azt, hogy specilis mkdsre differencildik,
osztdik, vagy apoptzissal elhal, fknt a gnexpresszit (teht fehrjk szintzist) szablyoz rendszerek
befolysoljk. Szmos xenobiotikum transzkripcis faktorokat aktivlva mdostja a gnexpresszit.
A lipidcskkent fibrtszterek pldul a patkny de nem az emberi mjsejtek abnormlis differencildst
(a peroxiszmk prolifercijt) s mitzist indukljk egy sajtos transzkripcis faktorhoz a mjbeli
peroxiszma prolifertor-aktivlt receptorhoz (PPAR) ktdve. Egy msik transzkripcis faktoron az Ah(arilhidrokarbon-) receptoron keresztl vlt ki a TCDD apoptzist a thymocytkban. Forbolszterek a
diacilglicerolt utnozva aktivljk a proteinkinz C-t, amely viszont egy mitzishoz nlklzhetetlen
transzkripcis faktort (AP1) aktivl, s gy fokozza a sejtosztdst. A gyorsult mitzis a daganatkpzdsben, az
apoptzis pedig a szvetinvolciban jtszik szerepet. Mindkt vltozs zavarhatja a magzati szvetfejldst. A
retinoidok s a TCDD teratogn hatsa is vlheten ilyen mechanizmuson alapul.
Szmtalan xenobiotikum, nvnyi, llati s mikrobilis toxin azokra a mechanizmusokra hat, amelyek
neuronok, izmok s mirigyek pillanatnyi aktivitst szablyozzk. Ezek az gensek befolysolhatjk pldul a
transzmitterek koncentrcijt (pldul botulinustoxin, kolin-szterz-bnt inszekticidek, kokain),
receptorokat aktivlhatnak (pldul a nikotin az acetilkolin-receptort, a muscimol a GABAA-receptort), vagy
gtolhatnak (pldul az lom a neuronalis N tpus acetilkolin-receptort, a ciklodin inszekticidek a GABAAreceptort, a sztrichnin a glicinreceptort), ioncsatornkat nyithatnak (pldul az akonitin s a DDT a
feszltsgfgg Na+-csatornt), vagy zrhatnak (pldul a tetrodotoxin a Na +-csatornt, a Ba++ a K+-csatornt). A
szablyoz mechanizmusok szereptl fggen a hatsok izgat (pldul remegs, convulsio, spasmus,
szvritmus-fokozds, szekrcinvekeds) vagy gtl (pldul bnuls, rzszavar, aluszkonysg, coma)
jellegek. Az gy hat vegyletek kzl azokat, amelyek biztonsgosan alkalmazhatk, gygyszerknt
hasznljuk (pldul benzodiazepinek, helyi rzstelentk, izomrelaxnsok).
A cellulris nfenntart mkdsek toxikus krosodsa. Azok a mrgez vegyletek, amelyek a cellulris
energiatermelsben, az ionhztartsban s a szintetikus funkcikban kulcsszerepet jtsz clmolekulkat
inaktivlnak, a sejt nfenntartst veszlyeztetik s vgs soron sejthallt eredmnyezhetnek.
Szmos lzi vezethet letlis sejtkrosodshoz. Ilyen pldul a fehrjeszintzis gtlsa (pldul -amanitin, ricin
hatsra), a sejtmembrn-krosods (pldul detergensek, lipidperoxidci hatsra), a lizoszmk ruptrja
(pldul aminoglikozid okozta vesekrosods sorn). A mitokondrilis ATP-szintzis zavara s az intracellulris
Ca++-szint tarts emelkedse azonban klnsen fontos, esetleg vgs kzs mechanizmusnak ltszanak. Az
oxidatv foszforilci lellsa (pldul cianidmrgezsben, toxikus hypoxiban) klnsen a neuronokat
krostja, mert az idegsejtekben a membrnpotencilt fenntart Na +/K+ ATP-z a termelt ATP mintegy 70%-t
ignyli. Az intracellulris Ca++-szint tarts emelkedse tbbszrsen veszlyes. Ilyen krlmnyek kztt
ugyanis a mitokondriumok Ca++-t vesznek fel, ami felemszti bels negatv membrnpotenciljukat, az ATPszintzis hajterejt. Emellett a Ca++ hidrolitikus enzimeket (endonuklez, foszfolipz, protezok) is aktivl,
amelyek cellulris makromolekulkat degradlnak. Szmos hepatotoxicus gens (pldul CCl 4, brmbenzol,
paracetamol) okoz intracellulris hypercalcaemit a Ca++-t kipumpl Ca++-ATP-zok gtlsval. Az n.
excitotoxinok (pldul a domot) idegsejt-krost hatsrt pedig az extracellulris Ca++ fokozott beramlst
tartjk felelsnek az aktivlt glutamtreceptorokon (Na+/Ca++-csatornk) keresztl.
A cellulris szolgltat mkdsek toxikus krosodsa. Xenobiotikumok zavarhatnak szolgltat sejtfunkcikat
is. Az emlsszervezet egyik f szolgltat szerve a mj; pldul glukzt biztost az agynak, epesavakat juttat a
blbe, alvadsi faktorokat a vrbe. Az ilyen mkdsek zavara ezrt nem korltozdik a mjra. A hepaticus Kvitamin-epoxid-reduktzt gtl vegyletek (pldul kumarinok, egyes cefalosporinok) az alvadsi faktorok
szintzisnek cskkentsvel generalizlt vrzst eredmnyezhetnek. E kros hats megfigyelse vezetett a
gygyszerknt hasznlt kumarinok felfedezshez, s ez kpezi rodenticidknt val alkalmazsuk alapjt is.
1.2.4. Az elsdleges sejtkrosods progresszijnak mechanizmusai

Egyes toxikus rtalmak akkor manifesztldnak, ha az elsdleges molekulris s sejtkrosods reparcija
elgtelen. Jllehet ilyenek a szvetnekrzis s a fibrosis is, a reparci elmaradsnak szerept a toxikus
krosods kifejldsben legjobban a kmiai carcinogenesis folyamata pldzza.
A DNS-krosodstl a daganatig. A kmiai DNS-krosods (pldul kovalens adduktkpzds, oxidatv lzi)
legfbb veszlye a szervezetre a normlis sejtnek korltlanul szaporod tumorsejtt val talakulsa. Kt
1109
XVI. Mregtan
reparcis stratgia akadlyozhatja meg ezt a kimenetelt. Az egyik a DNS-krosods korrekcija, pldul a
megvltozott bzis vagy nukleotid exczijval, majd ptlsval. A msik lehetsg a genetikusan krosodott
sejtek aktv npuszttsa, az apoptzis. (DNS-krost fizikai hatsok pldul UV- vagy ionizl sugrzs s
kmiai gensek az rintett sejtek apoptotikus aktivitst jelentsen fokozzk. Ezen alapul a DNS-reaktv
daganatgtl gygyszerek tumornvekedst gtl hatsa s az ltaluk okozott nem kvnt blnylkahrtya- s
csontvel-krosods is.) Ha azonban a sejt tll, s a DNS reparci is elgtelen, akkor a fennmarad DNS-lzi
trkthet vltozst mutcit idzhet el a DNS-replikci nyomn ltrejv j DNS-lncban.
Pldul az aflatoxin-epoxid kovalens ktdse a guanin bzisokhoz azt eredmnyezheti, hogy az addukthordoz
guanin nem citozinnal, hanem tvesen adeninnel prosul a replikci sorn, ezltal mutns DNS-t kpezve.
gy ltszik, hogy az p sejt daganatsejtt val talakulst ktfle gn mutcija induklhatja. Ezek a
sejtosztdsi ciklust elmozdt fehrjket kdol protoonkognek (ha a mutns fehrje permanensen aktvv
vlik) s/vagy a ciklust ksleltet fehrjket kdol tumorszuppresszorgnek (ha a mutns fehrje inaktvv
vlik). Szmos carcinogen mint a policiklikus aroms sznhidrognek s a benzidin pldul egy G-proteint
kdol gn, a ras protoonkogn mutcijt idzi el. A mutns ras onkogn protein azonban elveszti GTP-z
aktivitst, gy GTP-vel asszocilt ezrt aktv formban marad. gy a mutns ras protein folyamatosan
mitzisra serkent jelzst tovbbt a sejtmag fel attl fggetlenl, hogy kap-e ilyen szignlt a nvekedsi faktor
receptorok fell vagy nem. Ezzel szemben az aflatoxin a p53 tumorszuppresszor gn mutcijt okozhatja. Az
p p53 fehrje fontos szerepet jtszik a carcinogenesis gtlsban, mert egyrszt kslelteti a DNS-replikcit,
gy lehetv tve a DNS reparcijt a replikci eltt, msrszt pedig apoptzist indukl, ha a DNS-lzi
kijavtatlan marad. Mivel a mutns p53-as protein inaktv, utat enged a sejtben a genetikai hibk
halmozdsnak s a mutcit hordoz sejtek szaporodsnak. Kna s Afrika egyes terletein a
hepatocarcinomk gyakorisgt sszefggsbe hozzk az lelmiszer aflatoxinszennyezettsgvel. Az ilyen
carcinomkban gyakran kimutathat a p53 gn aflatoxinra jellemz mutcija, a 249-es kodon vltozsa AGGrl AGT-re.
Genotoxikus s epigenetikus carcinogenek. Azokat a xenobiotikumokat, amelyek DNS-lzit, majd mutcit
induklva vezetnek daganatkpzdshez, DNS-reaktv vagy genotoxikus carcinogeneknek nevezzk. Ezek a
vegyletek jellemzen pozitv eredmnyt adnak az n. mutagenitsi tesztekben (pldul Ames-teszt). Vannak
azonban olyan gensek is, amelyek tarts expozci utn daganatot induklnak ksrleti llatokban, azonban
bizonythatan nem okoznak DNS-lzit s mutcit. Ezek az n. nem genotoxikus vagy epigenetikus
carcinogenek jellemzen gy hatnak, hogy az n. spontn mutcik gyakorisgt nvelik a mitzis fokozsval
s/vagy az apoptzis gtlsval.
Az epigenetikus carcinogenek lehetnek:
Mitogn s egyben apoptzist gtl xenobiotikumok (pldul phenobarbital, DDT, forbolszterek).
Nvekedsi faktorok (pldul TGF-).
Hormonok (pldul sztrognek).
Citotoxikus carcinogenek (pldul chloroform).
Az utbbiak olyan gensek, melyek tarts adagolsa krnikus szvetkrosodst idz el. Valszn, hogy a
citotoxikus carcinogenek daganatkelt hatsrt a krnikusan regenerld szvetben kpzd mitogn
nvekedsi faktorok (TGF-, HGF) felelsek.
A nem genotoxikus carcinogenek a DNS-reaktv carcinogenek daganatkelt hatst is elmozdtjk, ezrt ezeket
tumorpromotereknek is nevezik.
1.3. A mrgez hats megnyilvnulst befolysol tnyezk

A kmiai expozcit kvet rtalom kialakulsa sokfle tnyeztl fgg. Egyrszt a mrgez anyag jellemzi
(pldul a hatanyag koncentrcija, halmazllapota), msrszt pedig a mrgez vegylet szervezeten belli
sorst felszvdst, megoszlst, toxiklst, detoxiklst s kivlasztst befolysol tnyezk hatrozzk
meg azt, hogy az aktv mrgez vegylet milyen koncentrciban s meddig van jelen a hats helyn. A toxikus
mkdszavar s krosods megnyilvnulst ezenkvl a mrgez vegylet hatst rint tnyezk is
befolysolhatjk. Mrgezsek kezelsben is szmos olyan eljrst alkalmazunk, amelyekkel az aktv mreg
koncentrcijt tmadspontjn cskkentjk vagy hatst gtoljuk (lsd ksbb).
1110
XVI. Mregtan
1.3.1. A mrgez anyag jellemzi

Mrgezseket gyakran a mrgez vegyletet bizonyos koncentrciban tartalmaz oldatok, gzkeverkek
okoznak. Ha a mrgez gens tmadspontja gyakorlatilag megegyezik az expozci helyvel, nyilvnval hogy
a krosods fokt elssorban koncentrcija hatrozza meg. Savak, lgok, detergensek, oldszerek tmnysge
pldul jelentsen befolysolja a szembe jutott oldatuk okozta corneasrls slyossgt. A tmny ssav
lenyelse slyos nyelcs-krosodst okoz, felhgtva azonban rtalmatlan lehet. A kn-dioxid ltal okozott,
helyi irritns hatson alapul hrgszklet mrtke is a gz koncentrcijtl fgg a bellegzett levegben.
Ha a toxikus gens tmadspontja nem az expozci helyn, hanem attl tvol tallhat a szervezetben, akkor ott
kialakul koncentrcijt s krost hatst elssorban a vegylet szervezetbe jutott mennyisge hatrozza
meg. A koncentrci csak annyiban meghatroz, amennyiben befolysolja a felszvdott mennyisget. A
tmny metilparation-oldatbl egy adott brterletrl, adott idtartam alatt tbb hatanyag diffundl t a brn,
mint pldul a permetezshez felhgtott oldatbl, hiszen a diffzi hajtereje a koncentrcigradiens. Ezrt a
hgtatlan permetezszerrel val dermalis expozci igen knnyen mrgezshez vezet. A szjon t bekerl, jl
felszvd, oldott mrgez vegyletek esetben azonban a koncentrci szerepe ltalban msodlagos, s az
elfogyasztott mennyisg (koncentrci trfogat) a meghatroz. Pldul az akut alkoholmrgezs slyossga
elssorban attl fgg, hogy a mrgezett mennyi etil-alkoholt fogyasztott, s nem attl, hogy tmny italt ivott
vagy srt.
Ahhoz, hogy egy szilrd vagy folykony vegylet a tpcsatornbl felszvdhasson, legalbb minimlis
mrtkben olddnia kell a bltartalomban. A gyakorlatilag oldhatatlan BaSO4 s fmhigany ezrt lenyelve
rtalmatlan, az oldhat briumsk (pldul BaCl2) s a HgCl2 viszont ers mreg. Ms fizikokmiai jellemzk is
(pldul lipofilits, polarits, ionizci foka) jelentsen befolysoljk mrgez gensek felszvdst s sorsukat
a szervezetben, csakgy mint a gygyszerekt. Ezek szerept a farmakokinetikai fejezet trgyalja.
1.3.2. A mrgez vegyletek szervezetben val sorst befolysol tnyezk

A xenobiotikumok felszvdst, megoszlst, kivlasztst s biotranszformcijt szmos, az adott
szervezetre jellemz krlmny (pldul letkor, genetikai s immunolgiai rendellenessgek, betegsg),
valamint kls tnyez (pldul gygyszerek, trend) befolysolhatja. A kvetkez pldk szemlltetik az ilyen
tnyezk toxikolgiai jelentsgt.
Mrgez vegyletek blbl val felszvdst jelentsen befolysolja a tpcsatorna tartalma s motilitsa (lsd
ksbb: adszorbensek, hnytats), a brrl val abszorpcit pedig a szarurteg vastagsga s a dermalis
vrtramls. A szarurteg hinya, valamint a nagy fajlagos testfellet miatt a csecsemket klnsen
veszlyeztetik a brkre jut lipofil xenobiotikumok. Hallos mrgezst is okozott mr pentaklrfenollal
szennyezett pelenka s a tvesen nagy koncentrcij hexachlorophent tartalmaz babahintpor. Permetezszer
brre jutsa nagy hsgben fokozottan veszlyes, mert a dermalis rtgulat gyorstja a szer felszvdst.
Zsroldkony xenobiotikumok felhalmozdsa a zsrszvetben cskkenti koncentrcijukat a hatshelykn
(pldul az agyban). Ha azonban a zsrszvet mennyisge hirtelen megfogyatkozik pldul hezs miatt
akkor ezek a vegyletek bejutnak a keringsbe, s koncentrcijuk az agyban n. Ezzel magyarztk a ragadoz
madarak fokozott elhullst a tli hnapokban olyan vidkeken, ahol a halognezett sznhidrogn
rovarirtszerek (pldul DDT) a tpllkozsi lncukba jutottak.
A vesefunkci cskkense nveli olyan vegyletek toxicitst, amelyek renalis exkrcival eliminldnak.
Beszklt vese-clearance fokozza pldul az aminoglikozid antibiotikumok oto- s nephrotoxicitast, ezrt
dzisuk cskkentst teszi szksgess.
Szmos xenobiotikum (pldul CCl4, paracetamol, benzpirn) biotranszformcijt nekrogn vagy carcinogen
metabolitokk a citokrm P-450 katalizlja, ezrt az enzim induktorai (pldul phenobarbital) fokozzk, gtli
pedig mrsklik az ilyen vegyletek krost hatst. A toxikls gtlst alkalmazzuk a metanol- s
etilnglikol-mrgezsek kezelsben (lsd ksbb).
A mregtelent kapacits cskkense a toxikus hats fokozdshoz vezethet. Idlt alkoholistkban mr 25
grammnyi paracetamol is kifejezett mjkrosodst eredmnyezhet. Ez elssorban arra vezethet vissza, hogy az
alkoholista mjban a glutathion koncentrcija mintegy fele az egszsgesnek. Ezrt a paracetamolbl
kpzd elektrofil kinonimin konjugcijhoz a mj glutathionkszlete hamar felhasznldik, lehetv tve,
hogy a reaktv metabolit a fehrjk tiolcsoportjhoz ktdve mjsejtnekrzist idzzen el (lsd 66.3. bra). Az
izonikotinsav-hidrazid s a procainamid acetilcival detoxikldik. Ezrt gyakoribb az e szerekkel kezelt lass
1111
XVI. Mregtan
acetillkban a perifris neuritis, illetve a lupus erythematosus, mint a gyors acetillkban. A mregtelentsi
mechanizmusok retlensge magyarzza tbb gygyszer jszlttkori toxicitst. Jl ismert pldul a
chloramphenicoltoxicits (gray baby-szindrma) a glukuronidls retlensge miatt. Neonatolgiai
osztlyokon ma mr tilos benzilalkoholos soldatot hasznlni kldkvna-katterek tbltsre. Az jszltt
szervezetbe gy bejutott benzilalkohol ugyanis slyos mrgezseket is okozott, mert a belle kpzdtt
benzoesav a vrben felszaporodva acidoticus nehzlgzst (gasping-szindrma) vltott ki. A benzoesav
retencijrt glicinnel val konjugcijnak (hippursavkpzs) posztnatlis fejletlensge okolhat.
A hidrogn-peroxidot (HOOH) s lipid-hidroperoxidokat is detoxikl glutation-peroxidz aktivitsa
szelnhinyban cskken, mivel az enzim prosztetikus csoportja szelenocisztein. Ksrleti llatokban a
szelnhiny slyosbtja a lipidperoxidcit indukl xenobiotikumok (pldul paraquat) tdkrost hatst. A
HOOH-t mregtelent msik enzim a katalz. Hinyban (acatalasaemia) a fognyecsetelsre hasznlt HOOH
slyos szvetroncsolst okoz.
1.3.3. A mrgez vegyletek hatst befolysol tnyezk

Egyes mrgezsekben az okoz gens (pldul morphin) ktdst a clmolekulhoz specifikusan gtolhatjuk
(lsd antidotumok). Ritkn az endogn clmolekula klnbzsgre vezethetk vissza hatsbeli eltrsek fajok
kztt. Rgcslkban pldul a lipidcskkent fibrtok a mjsejtek peroxiszminak megszaporodst,
hepatomegalit s mjtumort induklnak az intracellulris peroxiszma-prolifertor-aktivlt receptorhoz
ktdve. A PPAR-receptorok szintje az emberi mjban alacsony, szerkezetk pedig eltr; ez magyarzza,
hogy az emltett elvltozsok nem szlelhetk fibrtokkal kezelt betegeken.
Egyes toxikus krosodsok kialakulsa a reparcis mechanizmusok teljestkpessgtl is fgg. Az oxidlt
hemoglobint reparl methemoglobin-reduktz jszlttkori retlensge magyarzza, hogy a nitrtos ivvz
methaemoglobinaemit okoz az let els hnapjaiban. Xeroderma pigmentosumban szenved betegekben az n.
exczis DNS-reparci elgtelen. Az ilyen pciensekbl izollt sejtek nem csak UV fny, hanem carcinogen
vegyletek daganatkelt hatsra is fokozottan rzkenyek.
1.4. A toxikolgia gyakorlata

1.4.1. A toxikolgia gai
A mregtan nem csak mint tudomnyg rendkvl sokrt szmos trstudomnyg eredmnyt hasznostja s
egyben gazdagtja , hanem mint tudomnyos alap szaktevkenysg is. A toxikolgusi szaktevkenysg
aszerint specializldott, hogy mi ll figyelmnek kzpontjban: a xenobiotikumok mrgez sajtsgnak
megismerse vagy a mrgez vegyletek egy csoportjnak (pldul az ipari vegyi anyagok,
krnyezetszennyezk) bizonyos llnyekre (pldul ember, l krnyezet) gyakorolt kros hatsa megelzse,
felismerse s elhrtsa.
A ksrletes toxikolgia testidegen vegyletek mrgez hatsainak s szervezetben val sorsnak llatksrleti s
in vitro vizsglatval foglalkozik. Ez jelenthet alkalmazott kutatst, amely ler mdon jellemzi a
xenobiotikumok dzisfgg krost hatsait, illetve sorst a szervezetben. Az ilyen ksrletek vgs clja annak
megllaptsa, hogy egy leend gygyszer, peszticid, lelmiszer-adalk vagy egyb kemiklia potencilisan
milyen krosodst okozhat az emberben vagy az l krnyezetben, s hogy tervezett alkalmazsa biztonsgos-e.
Ilyenek pldul a gygyszer-toxikolgiai vizsglatok (lsd ksbb). Ms toxikolgiai ksrletek alapkutats
jellegek, s a xenobiotikumok mrgez hatsnak, toxiklsnak, detoxiklsnak mechanizmusait elemzik. A
toxicits mechanizmusainak ismeretben lehet racionlisan rtkelni a toxicitsvizsglatok eredmnyeit, s
becslni a kmiai kockzatot, eljrsokat kidolgozni a mrgezsek megelzsre s kezelsre, olyan
gygyszermolekulkat tervezni, amelyek biztonsgosabbak s olyan peszticideket, amelyek szelektvebben
toxikusak a clszervezetre. A toxicits mechanizmusainak kutatsa hozzjrult szmos lettani s krfolyamat
jobb megrtshez is, mint a neurotranszmisszi (kurre tpus nylmrgek), a DNS-reparci (kmiai
carcinogenek) s a Parkinson-kr (MPTP).
A klinikai toxikolgia az emberi mrgezsek diagnzisval s a mrgezett kezelsvel (lsd ksbb) foglalkozik.
Az igazsggyi toxikolgia az igazsgszolgltats szmra nyjt a mrgezst valsznst vagy kizr kmiai,
laboratriumi s patolgiai bizonytkokat. A foglalkozs-toxikolgia a munkaegszsggy rszeknt ipari s
mezgazdasgi munkahelyeken elfordul kmiai rtalmakkal foglalkozik; azok forrsait s megelzsnek
mdjt kutatja. Expozcis hatrrtkek (pldul megengedhet oldszer-koncentrci a munkahelyi levegben)
megllaptsval, epidemiolgiai vizsglatok vgzsvel ellenrzi s javtja a munkahelyek kmiai biztonsgt,
valamint elrja a biztonsgos felhasznls feltteleit. A krnyezet-toxikolgia a bioszfrba (talaj, vz, leveg)
1112
XVI. Mregtan
jut vegyi anyagok (pldul peszticidek, fmek, vegyipari hulladkok) az emberi egszsgre s az l
krnyezetre gyakorolt kros hatsait, valamint a szennyez vegyleteknek az lettelen s l krnyezetben val
sorst tanulmnyozza.
1.4.2. Gygyszerek toxikolgiai (biztonsgi) vizsglata

Egy gygyszernek sznt vegyletrl nemcsak azt kell bizonytani, hogy terpis hats, hanem azt is, hogy
(viszonylag) rtalmatlan. Ezrt a gygyszerkutats vegyszek, farmakolgusok s toxikolgusok kzs feladata.
A gygyszerek preklinikai toxikolgiai vizsglata olyan llat- s in vitro ksrletek sszessge, amelyek sorn a
hatanyagot klnbz dzisokban adagoljuk azzal a cllal, hogy megtudjuk, hogy a szer milyen kros
hatsokat okoz s milyen dzisban. A vgs krds az, hogy milyen tvol van egymstl a terpis s toxikus
dzistartomny, vagyis milyen a szer terpis, illetve biztonsgi indexe (lsd korbban). A toxikolgiai
vizsglatokkal szerzett ismeretek alapjn lehet megbecslni, hogy a szer terpis alkalmazsa vrhatan
biztonsgos lesz-e. Ezrt ezeket a vizsglatokat gygyszerbiztonsgi vizsglatoknak is nevezik.
Az egy dzis (akut) toxicits vizsglata egyszeri dzisban adott hatanyag vizsglatt jelenti rendszerint
patknyon, egren s kutyn. Kt hten keresztl megfigyelik a toxikus tneteket, az elhulls idejt, s
megllaptjk a letlis dzist s a pusztuls okt.
Az ismtelt dzis toxicitsi vizsglatok ltalban 3 hnapig (szubkrnikus teszt), illetve legalbb 6 hnapig
(krnikus teszt) naponta adagolt hatanyag vizsglatt jelentik. Megfigyelik a tneteket, a laboratriumi
eltrseket, a krbonctani s a krszvettani elvltozsokat.
A reprodukcis toxikolgiai vizsglatokkal megllapthat, hogy a szer zavarja-e a hm s a nstny llatok
termkenysgt (fertilitsi vizsglat), vemhes llatnak gesztci alatt adagolva okoz-e zavart a magzati
szervfejldsben (teratogenitsi vizsglat) vagy a pre- s posztnatlis fejldsben (pre- s posztnatlis toxicitsi
vizsglatok). A thalidomidtragdia ta a teratogenitsi vizsglatokat thalidomidrzkeny nyulakon is el kell
vgezni.
Az in vitro s in vivo genotoxicitsi vizsglatok a potencilis genotoxikus carcinogenek amelyek ltalban
teratognek is kiszrsre szolglnak. Ezek kzl az n. Ames-teszt a legismertebb.
ltalnos toxicitsvizsglatok
Egy dzis (akut) toxicitsi vizsglat.
Ismtelt dzis toxicitsi vizsglat:
szubakut toxicitsi teszt
szubkrnikus toxicitsi teszt
krnikus toxicitsi teszt
Specilis toxicitsvizsglatok
Helyi irritatv hats.
Szenzibilizl hats.
Genotoxicits.
Carcinogenitas.
A reprodukcit- s a magzatfejldst rint toxikus hatsok.
Az Ames-tesztet eleve mutns Salmonella typhimurium trzseken vgzik, amelyek elvesztettk kpessgket,
hogy hisztidint szintetizljanak, s gy hisztidin hinyban is szaporodjanak. Egy mutagn tesztvegylet a
baktriumok n. reverz mutcijt idzheti el. Ezltal a baktriumok visszanyerik hisztidint szintetizl
kpessgket, s hisztidinhinyos tptalajon is telepeket kpeznek, ezzel jelezve a mutagn anyag jelenltt.
Mint tudjuk, szmos vegyletet (pldul policiklikusos aroms sznhidrognek, aflatoxin B 1) a citokrm P-450
biotranszforml reaktv, mutagn metabolitt. Ezrt az Ames-teszt sorn a Salmonellkat a tesztvegylet s
1113
XVI. Mregtan
citokrm P-450-et tartalmaz mj-mikroszmafrakci jelenltben inkubljk, hogy a vegylet esetleges

aktivlsa megtrtnhessen.
A carcinogen hats vizsglatakor rgcslknak lettartamuk vgig adagoljk a hatanyagot, s megfigyelik,
hogy n-e a fajra s a trzsre jellemz spontn daganatok szma, vagy jelennek-e meg j tpus daganatok. Ha a
vizsglat pozitv, specilis tesztekkel dnthet el az a lnyeges krds, hogy a vegylet genotoxikus vagy
epigenetikus carcinogen.
A vizsglatok idtartamt s spektrumt befolysolja a szer tervezett alkalmazsa. Pldul ha egy szert helyi
alkalmazsra sznnak, akkor azt is meg kell vizsglni, hogy van-e loklis irritl hatsa.
A klnbz vegyletek (pldul gygyszerek, peszticidek) toxikolgiai szrvizsglatt ltalnos mdszertani
szablyok (n. good laboratory practice, GLP) betartsval olyan nemzetkzileg harmonizlt szakmai
irnyelvek n. ICH irnyelvek (International Conference of Harmonization) szerint vgzik, amelyeket a
terletileg illetkes hatsgok sajtukknt kiadnak. gy pldul a gygyszerek vizsglatban illetkes eurpai
hatsg (The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, EMEA) az Eurpai Uni terletn
rvnyes ICH eliratokat az Eudralex megnevezs dokumentumban honostotta. Magyarorszgon az
Orszgos Gygyszerszeti Intzet (OGYI) dnti el, hogy az irnyelvek szerint elvgzett preklinikai vizsglatok
eredmnyei alapjn egy gygyszernek sznt hatanyag klinikai vizsglatra bocsthat-e, illetve ezek lezrsa
utn gygyszerknt trzsknyvezhet s forgalomba hozhat-e.
Biztonsgi vizsglatokat nemcsak gygyszerjellt vegyletekkel folytatnak. Legalbb akut toxicitsi vizsglatot
kell elvgezni minden nagy ttelben ellltott vegyszerrel. Ennek alapjn minstik a vegyleteket (lsd elbb).
A minsts a gyrtt, a szlltt s a felhasznlt tjkoztatja a kemiklia hozzvetleges veszlyessgrl. A
gygyszerbiztonsgi vizsglatokhoz hasonl, kiterjedt tesztels elzi meg a peszticidek forgalmazst. Ezek
sorn a felsorolt vizsglatok mellett vizsgljk a peszticid hatst a nem clszervezetek egy-egy
kpviseljre (pldul frj, pisztrng, mh) is, valamint elemzik a vegylet sorst a krnyezetben (pldul
mennyi id alatt bomlik le a nvnyekben s a talajban). Igen alapos, a krnikus toxicitsi s carcinogenitsi
teszteket is magba foglal vizsglatokat vgeznek azokkal a vegyletekkel, amelyek szennyezknt vagy
adalkknt tpllkunkba kerlhetnek (pldul nvnyvd szerek, telsznezkek, antioxidnsok). Ezekbl
llaptjk meg a ksrleti llatokon hatstalan dzist, amelybl biztonsgi faktorok alkalmazsval becslik az
emberi megengedhet napi bevitelt (acceptable daily intake, ADI), majd meghatrozzk a tpllkban
megengedhet koncentrcit.
1.4.3. A mrgezett beteg kezelse

Akut mrgezsek nem ritkk az ambulns gyakorlatban. A legtbb fatlis mrgezs szndkos ngyilkossg. Az
okoz szerek leggyakrabban gygyszerek elssorban nyugtat- s altatszerek, antidepreszsznsok s
fjdalomcsillaptk , esetleg peszticidek. Gyermekek akut mrgezse jellemzen gondatlanul trolt hztartsi
tiszttszerek, gygyszerek (pldul vasksztmny) s peszticidek bevtelnek kvetkezmnye.
Br a mrgezett beteg kezelsnek mdjt a beteg llapota s a kivlt gens termszete dnten befolysolja,
az elltst vgz orvosnak ltalban a kvetkez beavatkozsi lehetsgeket kell szmba vennie:
Srgssgi ellts.
Dekontaminls.
Antidotum adsa.
A mreg elimincijnak gyorstsa.
Tmogat kezels.
Srgssgi ellts. Amennyiben a beteg kritikus letfunkcii (lgzs, kerings) veszlyeztetettek, azoknak az
oxiolgia szablyai szerinti helyrelltsa minden ms beavatkozst megelz. Convulsio, cardialis
ritmuszavarok s coma potencilisan letlis komplikci, s azonnali kezelst (pldul antikonvulzv,
antiaritmis szer adsa) tesznek szksgess. Ismeretlen eredet coma esetn amit opitok s hypoglykaemia
is okozhat naloxon s koncentrlt glukzoldat intravns adsa javallt.
Dekontaminls. A dekontaminls a mrgez gens eltvoltst jelenti az expozci helyrl (pldul br,
tpcsatorna), azzal a cllal, hogy tovbbi helyi szvetkrost hatst s/vagy felszvdst megakadlyozzuk.
1114
XVI. Mregtan
A szembe kerlt mar anyagok (savak, lgok, detergensek) eltvoltsnak legbiztonsgosabb mdja az
azonnali bsges blts vzzel. Brre jutott zsroldkony vegyletek s szerves foszforsavszterek
felszvdsnak megakadlyozsra a szennyezett ruhzatot eltvoltjuk s a brt szappanos vzzel lemossuk (a
foszforsavszter a lgos vzben hidrolizl). Dermalis nikotinexpozci esetn ecetes lemoss ajnlhat (savban a
nikotin protonldik, gy felszvdsa cskken).
Szjon t bevett, mg nem felszvdott mrgez vegyleteket megkthetnk aktv sznnel, illetve
eltvolthatunk hnytatssal vagy gyomormosssal a gyomorbl, a bltraktusbl pedig teljes-blirrigcival. A
gyomordekontaminl eljrsok akkor clravezetk, ha a szer bevtele utn nem telt el hossz id. Kzlk
aktv szn (Carbo activatus) adst a legtbb vizsglat hatkonyabbnak s biztonsgosabbnak tallta a
hnytatsnl s a gyomormossnl, ezrt az utbbiakat rutinszeren mr nem alkalmazzk.
Az aktv szn hatkonysgt, amelyet risi fajlagos felletnek (kb. 1000 m2/g) ksznhet, mr a XIX.
szzadban ltvnyosan demonstrltk. 1813-ban Bertrand francia vegysz 5 g arzntrioxidot, 1831-ben pedig
gygyszersz honfitrsa Touery a sztrichnin hallos dzisnak tzszerest vette be aktv sznnel egytt. A
nyilvnos bemutatst mindketten mrgezsi tnetek nlkl vszeltk t.
Aktv sznbl 12 g/ttkg-nyi mennyisget vzben szuszpendlva vetetnk be a beteggel, vagy gyomorszondn
keresztl adunk be. Nhny mrgez vegylet kivtelvel (pldul etanol, svnyi savak s lgok, vassk) az
aktv szn a legklnbzbb vegyleteket adszorbelja, gy a legtbb oralis intoxikci esetn adhat.
Hnytats vgezhet az ipekakunagykr kivonatval, mely 2030 perccel a bevtel utn vlt ki emesist.
Amerikban az ipecac syrup, Magyarorszgon az ipekakunagykr alkoholos kivonata, a kptetknt is
hasznlt Tinctura ipecacuanhae hivatalos szer. Hnytat adagja gyermekeknek 15 ml, felntteknek 30 ml. Ha
bevtelt 20 percen bell nem kveti emesis, adsa megismtelend. Az ipekakuna (hatanyagai az emetin s a
cephaelin) hnytat hatst egyrszt a gyomornylkahrtya izgatsval reflexes ton, msrszt pedig a
kemoreceptor triggerzna stimullsval vltja ki. Ha a beteg egyttmkd, megksrelhetjk hnytatni a
nyelvgyk vagy a hts garatfal mechanikus ingerlsvel, tollal vagy plcikval.
Nem szabad hnytatni a marszermrgezetteket, mivel a mar anyag ismtelten vgighaladva a nyelcsvn,
fokozhatja a nyelcs srlst. Ilyenkor a korrozv szer felhgtsra treksznk, ezrt vizet itatunk. (Tejet ne
adjunk, mert belle a gyomorban kpzd fehr csapadk megakadlyozza a srlsek gasztroszkpos
szlelst!) Aspirci veszlye miatt ellenjavallt ersen szedlt vagy eszmletlen beteg hnytatsa. Hasonl
megfontolsbl nem alkalmazunk hnytatst lenyelt benzin eltvoltsra, hiszen a kis viszkozits
sznhidrognek hnys kzben knnyen a lgutakba juthatnak, s letveszlyes pneumonitist okozhatnak.
Ellenjavallt tovbb a hnytats akkor is, ha a mrgez gens konvulzv hats (mint az isoniazid, a theophyllin
s a triciklikus antidepressznsok), a hnytats ugyanis grcsrohamot provoklhat.
A gyomormoss elnye a hnytatssal szemben, hogy eszmletlen szemlyen is vgezhet, ha intubcival a
lgutakat vdjk az aspircitl. Sav- s lgmrgezsben azonban a gyomormoss is ellenjavallt, mert a srlt
nyelcsvet perforlhatjuk. A gyomormoss csak akkor elg hatkony, ha nagy tmrj szondval hajtjk
vgre, ami lehetv teszi a darabos gyomortartalom eltvoltst. A mosst langyos vzzel vagy fiziolgis
soldattal vgezzk, 1012-szer 150300 ml-nyit juttatva a gyomorba, majd leeresztve. Nagyobb trfogat
egyszeri beadsa nem tancsos, mert a pylorus megnylhat, s a mreg a duodenumba tvozhat. A mosst akkor
hagyhatjuk abba, amikor mr tiszta mosfolyadkot nyernk vissza a gyomorbl.
Esetenknt szksges lehet darabos mrgez anyagok (pldul gombadarabok) vagy a nylkahrtyaredk kz
tapadt drazsk (pldul vasksztmny) kzvetlen eltvoltsa a gyomorbl gasztroszkpos vagy mtti
behatols (gastrotomia) tjn.
A blcsatorna teljes-blirrigcival dekontaminlhat. Ez akkor indokolt, ha a hatanyag felszvdsa lass
(pldul a bevett ksztmny vasst vagy theophyllint tartalmaz, vagy elhzd hatanyag-leads), vagy a
bevett dzis rendkvl nagy volt, s ezrt vrhatan az adag szmottev rsze mg a bltraktusban tartzkodik.
A teljes blirrigcit 8 liter polietilnglikol- (PEG-)t artalm izozmotikus fiziolgis elektrolitoldattal vgzik,
amelyet 24 rn t visznek be itatssal vagy gyomorszondn t. Az ilyen sszettel oldat elnye, hogy az
irrigci sorn nem kvetkezik be nett vz- s elektrolitmozgs a blnylkahrtyn keresztl. A teljes
blirrigci hatkony mdszer a vas kirtsnek fokozsra a blbl s a felszvdsbl ered mjnekrzis
megelzsre. Ozmotikus hashajtst (szorbit vagy magnzium-szulft adsval) mr nem alkalmazunk a bl
dekontamincijra. Hatkonysgra nincs bizonytk, viszont komoly zavart okozhat a vz- s elektrolithztartsban.
1115
XVI. Mregtan
Dekontaminls
Br
Szappanos lemoss (szerves P-szterek).
Ecetes lemoss (nikotin).
Gyomor
A mreg megktsvel: aktv szn ads (Fuller-fld: paraquat; deferoxamin: Fe).
A gyomor kirtsvel: specilis esetben (hnytats, gyomormoss).
Bl
Blmoss izozmotikus PEG-elektrolitoldattal.
Antidotum adsa. Az antidotum olyan szer, amely bizonyos mrgek kros hatst mrskeli. A legfontosabb
antidotumokat a 66.2. tblzat tartalmazza.
16.2. tblzat - 66.2. tblzat Antidotumok

Mrgez gens
Antidotum
Gygyszerek
antikolinerg szerek
physostigmin
benzodiazepinek
flumazenil
digitalisglikozidok
digitalis-antitoxin
isoniazid (INH)
piridoxin
kumarinok
K1-vitamin
opioidok
naloxon
paracetamol
N-acetilcisztein
theophyillin
adenozin + -receptor-blokkol
Fmek
arzn (s Sb, Bi)
ditiol-keltorok
(dimercaprol, DMPS, succimer)
higany (s Au)
ditiol-keltorok + penicillamin
lom (s Mn)
CaNa2-EDTA + ditiol-keltorok
+ penicillamin
rz
penicillamin, trientin
1116
XVI. Mregtan
vas (s Al)
deferoxamin
Egyb mrgek
cianid
amilnitrit + NaNO2
(vagy 4-DMAP) + Na2S2O3;
fstmrgezsben
hidroxokobalamin
vagy Co-EDTA
knhidrogn
amilnitrit + NaNO2
(vagy 4-DMAP)
hidrazinok (Gyromitra)
piridoxin
kolin-szt rz-gtlk
atropin + egy oxim

(pralidoxim, obidoxim, HI-6)
metanol, etilnglikol
etanol vagy fomepizol
methemoglobinkpzk
metilnkk
szn-monoxid
O2
Megjegyzs: oxim adsa karbamt-inszekticidekkel trtnt mrgezsben nem javallt.

(Rvidtsek DMPS: dimerkapto-propnszulfonsav; 4-DMAP: 4-dimetil-aminofenol)
Az ellenszerek hatsmdja tbbfle lehet. A mreg kmiai megktsvel hat antidotumok kz tartoznak az
arzn-, higany-, lom- s vasmrgezsek kezelsre hasznlt fmkeltorok (pldul dimerkaptoszukcint,
CaNa2-EDTA, deferroxamin), valamint a cianidot kt kobaltkomplexek (hydroxocobalamin, Co-EDTA). A
toxin megktsvel s inaktivlsval hatnak a toxinellenes antitestek is, mint a kgymars esetn
alkalmazand antiveninek. Digitoxin- vagy digoxinintoxikciban digitalisellenes antitestfragmentumok
injektlhatk antidotumknt.
A mreg hatshelye fel val megoszlst gtoljk a cin- s a knhidrogn-mrgezsben hasznlt
methemoglobinkpzk, a ntrium-nitrit, az amilnitrit s a 4-dimetil-aminofenol (4-DMAP). A cianid (CN) s a
hidrogn-szulfid (HS) anion ugyanis nem csak a citokrm-oxidz Fe+++-ionjhoz ktdik (ezltal gtolva a
mitokondrilis oxidcit), hanem a methemoglobin Fe+++-ionjhoz is. Methaemoglobinaemia elidzsvel teht
cskkentjk a CN s a HS koncentrcijt tmadspontjukon, s gy mrskelhetjk toxikus hatsukat. A
methemoglobinkpzk azonban nem jk a cinmrgezsben akkor, ha az fstmrgezs rszjelensge, mert
ilyenkor a hemoglobin O2-szllt kpessgt nem ronthatjuk, hiszen CO-mrgezs is fennll.
Ms antidotumok a krost hatsrt felels metabolit kpzdst gtoljk. gy hat pldul az etanol s a
fomepizol (4-metilpirazol), amelyek a metanol s az etilnglikol ellenszerei. Mindkt oldszer toxiklsnak
els lpst ugyanis az alkohol-dehidrogenz katalizlja. Ezt az enzimreakcit a fomepizol az enzim igen potens
kompetitv inhibitoraknt, az etanol pedig kompetitv szubsztrtknt gtolja, cskkentve gy a metanol
talakulst vaksgot elidz hangyasavv s az etilnglikol biotranszformcijt vesekrost oxlsavv.
Ismt ms ellenszerek a detoxikls fokozsval hatnak. Ilyen az N-acetilcisztein, amely a cisztein prekurzora, a
cisztein pedig a glutathion. Ezrt N-acetilcisztein adagolsval feltlthetjk a paracetamolmrgezett mjnak
1117
XVI. Mregtan
fogy glutathionkszlett, s gy fokozhatjuk az elektrofil paracetamolmetabolit detoxiklst glutathionnal val

konjugci rvn (lsd 66.3. bra). Az emltettek mellett a cinmrgezs ellenszere a ntrium-tioszulft
(Na2S2O3) is. Ez a vegylet knforrsknt szolgl a rodanz szmra, amely a cianidot a sokkal kevsb mrgez
tiociantt (SCN) alaktja.
Egyes antidotumok a mrgez vegyletnek a clmolekulval trtn specifikus interakcijt gtoljk kompetitv
mdon. A naloxon pldul a morfin s ms opioidok, a flumazenil pedig a benzodiazepinek antagonistja az
opioid-, illetve a GABA-receptorokon. Az atropin a kolin-szterz-bnt inszekticidek egyik ellenszere
blokkolja az inszekticid hatsra felszaporodott, nylfolyst s hasmenst kivlt acetilkolin hatst annak
muszkarin tpus receptorn. Kokain- s amphetaminmrgezsben a felszaporodott endogn katekolaminok
hipertenzv hatst 1-adrenerg receptor blokkolkkal, tachycardizl s arrhythmogen hatst 1-adrenerg
receptor gtlkkal (pldul esmolol) mrskelhetjk. Az oxign a szn-monoxid antidotuma is kompetitv
mdon szortja le a szn-monoxidot a hemoglobinrl.
Egyes ellenszerek a kmiailag mdosult clmolekula regenerlsval hatnak. Ilyenek a kolin-szterz-reaktivl
oximok (pralidoxim, obidoxim, HI-6), amelyek az atropin mellett a szerves foszft rovarirtk s harci mrgek
ellenszerei. A metilnkk (metiltionin) pedig a methemoglobinkpzk antidotuma, mert leukometilnkkk
alakulva katalizlni kpes a ferrihemoglobin redukcijt ferrohemoglobinn.
Vgl vannak antidotumok, amelyek a mrgez vegylet okozta vitaminhinyt ptlsval hatnak, s gy hrtjk
el az okozott funkcizavart. Hidrazinok (pldul az antituberkulotikum isoniazid, vagy a Gyromitra gombk
toxinjbl a szervezetben kpzd metilhidrazin) Schiff-bzis-reakcival reaglnak az endogn piridoxllal, s
depletlva azt, epileptiform grcst okozhatnak. Ilyekor nemcsak tneti grcsgtl szert, hanem antidotumknt
piridoxint is adunk, amely piridoxll alakulva ptolja ezt a vitamint, s kmiailag meg is ktheti a hidrazin
tpus vegyleteket. A gygyszerknt s patknymregknt is hasznlt, vrzkenysget okoz kumarinok
ellenszere a K1-vitamin, amely megsznteti azt a K-vitamin-hinyt, amelyet a kumarin idz el azzal, hogy
gtolja a K-vitamin-epoxid enzimatikus redukcijt K-vitaminn.
A mrgez vegyletek elimincijnak fokozsa. Egyes mrgek elimincijt gyorsthatjuk exkrcijuk
fokozsval gy, hogy gtoljuk reabszorpcijukat a vesetubulusokbl, illetve a blbl (intracorporalis
eljrsok). Ezenkvl n. extracorporalis eljrsokat haemodialysis, hemoperfzit s plazmaferezist
alkalmazhatunk a toxikus vegyletek vrbl val kivonsra.
A vizelettel val exkrci fokozsa diurzissel, lgostssal (vagy savanytssal). Ezek a renalis kivlasztst
fokoz mdszerek csak akkor lehetnek eredmnyesek, ha a vese a mrgez vegylet elimincijhoz
szmotteven hozzjrul. A dnten biotranszformcival eliminld, a vizelettel vltozatlan formjukban
gyakorlatilag nem rl szerek (pldul paracetamol, triciklikus antidepressznsok, etanol) elimincija a vesn
t nem gyorsthat. Diurzis elidzse mannitinfzival vagy furosemid adsval fokozza a folyadkramlst a
renalis tubulusokban, s gy cskkentheti mrgez vegyletek tubularis reabszorpcijt. Ez az eljrs azonban
nem elg hatkony nmagban, ugyanakkor veszlyekkel is jrhat (pldul tdoedema a folyadktlterhels
miatt, elektrolitzavarok). Ha a mrgez vegylet vizelettel rl gyenge sav vagy bzis, exkrcijt
szmotteven gyorsthatjuk, ha a tubularis folyadkban lv vegylet ionizcijt a pH vltoztatsval
fokozzuk, s ezltal gtoljuk a reabszorpcijt. Bevlt eljrs a NaHCO 3 infzis adagolsa phenobarbital-,
szalicilt- s klrfenoxiecetsav tpus gyomirt okozta intoxikci esetn. Ezek a gyenge savak ugyanis a
lgosts hatsra nagyobb mrtkben ionizldnak a tubularis folyadkban, ezrt visszaszvdsuk cskken, s
vizelettel val rlsk n.
Gyenge bzisok (pldul amphetamin, phencyclidin, meperidin) ionizcija (protonlsa) s vizelettel val
exkrcija viszont a tubulris vizelet savanytsval fokozhat, ami ammnium-klorid adagolsval rhet el. A
savanyts azonban komplikcikkal is jrhat. Pldul konvulzit kvet myoglobinuria esetn a myoglobin a
savany tubularis folyadkban kicsapdva veseelgtelensget okozhat. Ezrt a savanyts alkalmazsnak
helyessgt vitatjk.
A szklettel val exkrci fokozsa aktv szn vagy egyb ktszerek ismtelt adsval. Aktv szn adsval
nem csak a mrgez vegylet felszvdsa cskkenthet a tpcsatornbl, hanem az epvel vagy ms mdon
(pldul intestinalis szekrcival vagy diffzival) a tpcsatornba jutott vegylet jrafelszvdsa is. Az
ismtelt sznadagols hatkonysgt bizonytottk carbamazepin-, digoxin-, digitoxin-, phenobarbital-, nadolol-,
szalicilt-, dapson- s theophyllinintoxikcikban. Digitoxinintoxikciban bevlt mdszer az eliminci
fokozsra a cholestyramin egy blbl nem felszvd anioncserl gyanta tarts adagolsa is.
Talliummrgezsben a blbe szekretldott talliumot szjon t adott berlinikkkel (ferri-hexacianoferrt)
komplexljuk, ezltal szklettel val rlst fokozzuk. A rendkvl lipofil, a szklettel igen lassan rl TCDD
1118
XVI. Mregtan
(dioxin) elimincija gyorsthat a blbl nem felszvd zsrptlszer olestra tarts adagolsval. Ez a
bltartalom lipofilitsnak nvelsvel szolvensextrakcihoz hasonl mdon fokozhatja a TCDD diffzijt
a vrbl a blcsatornba.
A mreg kzvetlen eltvoltsa a vrbl dialysissel, hemoperfzival vagy plazmaferezissel. Ezek a mdszerek
akkor hatkonyak, ha a szervezetbe kerlt mregnek nem csupn elenysz hnyada tallhat a vrben. Erre a
vegylet ltszlagos megoszlsi trfogatbl (Vd) kvetkeztetnk. Nagy Vd azt jelzi, hogy a szer szveti
kumulcija nagyfok, s a vrben csak kis hnyada tallhat. Az ilyen vegyletek mint pldul a
chlorpromazin s a triciklikus antidepressznsok (Vd = 40 l/ttkg) szervezetbl val elimincija dialysissel
vagy perfzival igen sokig tartana. Ezrt ezektl az eljrsoktl elssorban akkor vrhatunk gyors javulst, ha
a mreg megoszlsi trfogata kisebb mint 3 l/ttkg. Egy msik megfontoland szempont a hatkonysg
megtlsben az, hogy a szervezet clearance-mechanizmusainak teljestkpessghez kpest a dialysis vagy
hemoperfzi ltal nyjtott clearance (idegysg alatt megtisztult trfogat) mekkora. Ha szmottev, akkor mg
nagy Vd esetn is lervidthejk azt az idt, amely alatt a vegylet vrszintje egy kritikus rtk al cskken.
Mindhrom mdszer speclis berendezst kvn; ebbe bevezetik a heparinizlt beteg vrt, majd a mrgez
vegylet eltvoltsa utn visszajuttatjk azt a szervezetbe.
A haemodialysis (mvesekezels) sorn a molekulk koncentrcigradiensktl hajtva a kszlk
dialyzlmembrnjnak prusain tdiffundlnak a vrbl a vele szemben raml vizes dialyzlfolyadkba.
Mivel a diffzit limitlja a molekula mrete s oldkonysga a dializlfolyadkban, a dialysis csak kis
molekulatmeg (<500), plazmafehrjkhez nem ersen ktd, vzoldkony vegyletek eltvoltsra
alkalmas. Ilyen pldul a ltium, az etanol, a metanol, az etilnglikol (az utbbiak toxikus metabolitjai is), a
brsav, a szaliciltok s az isoniazid.
Hemoperfzi sorn a mrgezett vrt egy adszorbenssel (pldul aktv szn) vagy ioncserl gyantval tlttt
oszlopon pumpljk keresztl, majd visszajuttatjk a keringsbe. A tltet jl megkti a lipofil mrgeket is, nagy
ktkapacitsa pedig lehetv teszi, hogy mg a fehrjhez ktd vegyleteket is extrahlja a vrbl.
Hemoperfzival eltvolthat pldul a theophyllin, a carbamazepin, a phenytoin, a phenobarbital s a
paraquat. Thrombocytopenia s mikroembolizci lehet az eljrs komplikcija.
A plazmaferezis sorn a beteg vre egy olyan kszlkbe jut, amely a vrt centrifuglja, a plazmt elvlasztja a
sejtektl, az utbbiakat friss plazmval rekombinlja, majd visszajuttatja a betegbe. Ezrt ez az eljrs a
plazmafehrjkhez ersen ktd vegyletek (pldul tiroxin) vagy a fleg extracellulris megoszls, de nem
dialyzlhat toxinok (pldul -amanitin) elimincijnak gyorstsra alkalmas.
Mreg elimincijnak fokozsa
Intracorporalis mdon: a reabszorpci gtlsval
A renalis reabszorpci gtlsval
lgostssal (gyenge szerves savak: szalicilt, phenobarbital, INH, klrfenoxiecetsav, herbicidek)
savanytssal (gyenge bzisok: amantadin, kinidin)
forszrozott diurzissel
Az intestinalis reabszorpci gtlsval
adszorbensek oralis adsval (aktv szn; cholestyramin; berlini kk: Tl+; olestra: TCDD)
gyomornedv leszvsval (amphetamin)
Extracorporalis mdon: kzvetlenl a vrbl
Haemodialysissel, (pldul Li+, Ba++, metanol, etilnglikol, brsav, szaliciltok, isoniazid)
Haemoperfzival (pldul theophyllin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital)
Plazmaferezissel (pldul tiroxin, -amanitin)
Tmogat kezels. A mrgezett szemly letfunkciinak folyamatos figyelemmel ksrse, szksg esetn
tmogatsa sok mrgezs (pldul barbiturtintoxikci) kezelsnek lnyege. A kerings rendezse (pldul
1119
XVI. Mregtan
volumenptls, az rtnus fenntartsa), a testhmrsklet fenntartsa, a s- s vzhztarts, a sav-bzis

egyensly, a vese- s a mjmkds zavarainak korai felismerse s korriglsa kulcsfontossg. Tarts
comban az aspirci megelzsre s a bronchopneumonia prevencijra (antibiotikum-terpia) is gondolni
kell. Alkoholintoxiklt idlt alkoholista betegnek B 1-vitamin injekci adsa javallt a Wernicke-szindrma
megelzsre.
2. 67. Rszletes mregtan: Fmek okozta mrgezsek

Gregus Zoltn
Egyes fmek egszsgkrost hatst mr az korban megfigyeltk. Fmekkel val rintkezs veszlynek
elssorban azok vannak kitve, akik az rcet bnysszk, feldolgozzk, fmeszkzket (pldul akkumultor,
elektronikai flvezetk) vagy fmvegyleteket (pldul festkek, peszticidek) lltanak el s hasznlnak.
Fmek azonban mindentt megtallhatk a krnyezetben, st elfordulsuk a bioszfrban fokozdik. Ez
rszben azzal fgg ssze, hogy a fmek mint elemek vagy ionok stabilak, nem semmislnek meg, szemben a
szerves vegyletekkel, amelyek lebomlanak, s gy csak korltozott ideig vannak jelen a krnyezetnkben. Ezen
tlmenen termszeti folyamatok, valamint az emberi tevkenysg eredmnyeknt a fmek a kzetekbl a
bioszfrba, vagyis a vzbe, a termtalajba s a lgkrbe kerlnek. A bioszfrba jutott fmek potencilisan
tmegeket veszlyeztethetnek, mert az ivvzzel, a tpllkkal vagy finom rszecskk formjban a bellegzett
levegvel a szervezetbe juthatnak.
A Fekete- s Fehr-Krs pldul vmillik sorn arznban ds hordalkot szlltott a Krptokbl a
Dlalfldre. Ezrt szennyezett arznnel a Krsk trmelkkpjba frt kutak vize. A rendkvl lass, erzibl
szrmaz kontamincihoz kpest raktasebessg a bioszfra fmszennyezdse az ipari tevkenysg
eredmnyeknt. Ismert pldul, hogy az lom koncentrcija a sarkvidki jgben mintegy 200-szorosra ntt az
1920-as vektl az lmozott benzin hasznlatnak kezdettl az 1970-es vek vgre. Svd tanulmny
szerint a zldsgflk kadmiumtartalma lassan, de folyamatosan n. Az eurpai szntzels ermvek sszarznkibocstst vi 3500 tonnra tettk az 1980-as vekben. Becslsek szerint a fldkregbl s az cenbl
30006000 tonna higany prolog vente az atmoszfrba, s az ember ehhez mg 20003000 tonnt termel
hozz.
2.1. A fmek mrgez hatsnak s mregtelentsnek

mechanizmusai
2.1.1. A fmionok toxicitsnak mechanizmusai
A fmek toxicitsa alapulhat ionjaik kmiai reaktivitsn s/vagy az endogn fmionokhoz val
hasonlsgukon, amely miatt zavaran hathatnak a sejtmkdsre. Kmiai reaktivitsuk egyik forrsa pozitv
tltsk, elektrofil jellegk. Ezrt a fmionok affinisak a rszleges vagy teljes negatv tlts azaz nukleofil
atomot hordoz endogn molekulkhoz, illetve ionokhoz, s azokhoz koordinlt kovalens vagy ionos ktssel
ktdnek.
A fmionok reaktivitsa a nukleofil partnerekkel szemben nem egysges. Elektronfelhjk mrete s
polarizlhatsga alapjn megklnbztetnk lgy elektrofileket, illetve nukleofileket (mindkett nagy,
knnyen polarizlhat elektronfelhvel br), kemny elektrofileket s nukleofileket (melyek elektronfelhje kicsi
s nehezen polarizlhat), valamint kztes elektrofileket, illetve nukleofileket. Gyakorlati tapasztalat, hogy az
elektrofilek a hasonl jelleg nukleofilekkel kpeznek nagyobb stabilits termket vagy reaglhatnak nagyobb
sebessggel.
A lgy elektrofil fmionok (pldul Hg++, Ag+, Cu+, Cd++) nagy affinitsak a lgy nukleofil tiolt (S) anionhoz,
s a knnel koordinlt kovalens ktst kpeznek. Mivel szmos funkcionlis fehrje (pldul enzimek,
transzportfehrjk) mkdshez szabad tiol (SH-) csoportjuk elengedhetetlen, ezek a fmionok enzimeket,
karriereket bntva zavarjk a sejtmkdst, s vgs soron sejthallt okoznak. Ilyen mechanizmussal
magyarzzuk a Hg++ s a Cd++ okozta tubularis nekrzist a vesben.
A kemny elektrofilek mint pldul az alklifmek s az alklifldfmek ionjai elssorban a kemny
nukleofil csoportokhoz (pldul COO, PO4, OH) kapcsoldnak ersebben, jellemzen ionos ktssel. A nem
fiziolgis alkli- s alklifldfmek vetlkedhetnek a hozzjuk hasonl fiziolgisfmionokkal az utbbiaknak
a biolgiai makromolekulkkal trtn ionos klcsnhatsaiban. gy a nem fiziolgis fmionok funkcionlis
zavarokat okozhatnak, mivel tkletlenl utnozzk a fiziolgis fmionokat, mint pldul a tltshordoz s
1120
XVI. Mregtan
a membrnpotencilt meghatroz Na-, K- s Ca-ionokat. A Li+ pldul Na+-hoz val hasonlsga alapjn
szabadon bejut az ideg- s izomsejtekbe a feszltsgfgg Na+-csatornkon keresztl. A Na+ kipumplsrt
felels Na+/ K+-ATP-zt azonban a Li+ nem tveszti meg, gy a Li+ lassan eliminldik a sejtbl. Ha az
intracellulris Li+ koncentrcija egy kritikus mrtket meghalad, a sejt nem lesz kpes tkletesen
repolarizldni. Felteheten ez a repolarizcis zavar idzi el azokat az idegrendszeri, valamint a sima-,
harntcskolt s szvizmot rint izgalmi tneteket, amelyek a Li+ tladagolsakor lphetnek fel (remegs,
grcsk, hnys, hasmens, szvritmuszavarok). A Ba++ okozta sima-, s szvizomizgalom valsznleg szintn
repolarizcis zavar kvetkezmnye. Ez arra vezethet vissza, hogy a Ca ++-hoz hasonl Ba++ a Ca++-csatornkon
t a sejtbe jutva gtolja a repolarizciban szintn kzremkd Ca ++-aktivlt K+-csatornkat. Nem fiziolgis
kemny elektrofil jelleg fmionok kicserldhetnek hasonl jelleg fiziolgis kationokkal azok anionokkal
kpzett szilrd vegyleteiben. Ilyen klcsnhats eredmnye pldul a Sr++ beplse a csont extracellulris
mtrixnak f tmegt kpez hidroxiapatitba [Ca10(PO4)6(OH)2] a Ca++ helyre. Ez csak 90Sr-expozci esetn
veszlyes, mert az izotp -sugrzsa rvn osteosarcomt okozhat.
A kifejezetten lgy s kemny elektrofil sajtsg fmionokon kvl szmos kztestulajdonsg fmion ltezik.
Ilyenek pldul az lom (Pb++), a cink (Zn++), a rz (Cu++), a vas (Fe++), a kobalt (Co++), a nikkel (Ni++) s az arzn
(As+++). Ezek kztes tulajdonsg nukleofil csoportot (pldul NH2, NH, arilOH, =O) hordoz vegyletekkel
reaglhatnak, illetve univerzlis reaktivitst mutathatnak mind a lgy, mind pedig a kemny nukleofilekkel
szemben. Ilyen ltalnos reaktivits az Pb++ is. A Pb++ lgy elektrofilknt reagl a lgy nukleofil SHcsoportokkal, ezrt kovalens koordinatv mdon ktdik pldul a -aminolevulinsav-dehidratz kt
tiolcsoportjhoz (67.1. bra), s gtolja a hemszintzist. Ugyanakkor azonban az Pb ++ kemny elektrofilknt a
Ca++-hoz hasonlan viselkedve ionos interakci rvn aktivlhat Ca++-fgg funkcionlis fehrjket, mint
pldul a Ca++-aktivlt K+-csatorna, a calmodulin s a proteinkinz C. Ms helyeken, mint pldul a Ca ++-t is
tenged, depolarizcit kivlt ioncsatornkban (pldul az acetilkolin neuronalis N-receptora, a glutamt
NMDA-receptora, a feszltsgfgg Ca++-csatorna) pedig ppen blokkot okoz az Pb++. Mg nem vilgos, hogy a
szmos effektus kzl melyik relevns az lom neurotoxikus hatsban. Hasonlkppen a Ca++-t utnozva az
Pb++ bepl a hidroxiapatitba, s gy felhalmozdik a csontban. A szintn kztes elektrofil jelleg As +++, br
kemny nukleofil csoportokkal (pldul OH) is reagl, ennek kros kvetkezmnye valsznleg nincs. Ezzel
szemben az As+++ reakcija enzimek lgy nukleofil SH-csoportjval klnsen szomszdos SH-csoportokkal
a hrom vegyrtk arznvegyletek sejtkrost hatsnak f mechanizmusa (67.5. bra, lsd ksbb).
67.1. bra. Az lom (Pb++) gtl hatsa a d-aminolevulinsav (ALA)-dehidratzra

Az tmeneti fmek ionjai egy msfajta kmiai reaktivitssal is brnak elektront adhatnak le (oxidldnak) vagy
vehetnek fel (redukldnak). Toxikolgiai jelentsge elssorban a reduklt tmeneti fmionok (pldul Fe ++,
Cu+, Mn++) ltal katalizlt Fenton-reakcinak van. A Fenton-reakci sorn az tmeneti fmek ionjai az endogn
hidrogn-peroxid reduktv hastst katalizljk, amely az igen reaktv hidroxil szabad gyk (HO)
kpzdshez vezet (67.2. bra). Ehhez hasonl mdon katalizljk az tmeneti fmek ionjai a lipidhidroperoxidok (LOOH) talakulst reaktv lipid alkoxigykkk (LO), ezltal nvelve a lipidperoxidci
destruktv hatst. Felttelezhet, hogy ezeknek a reakciknak szerepk van a vas s a rz blnylkahrtya- s
1121
XVI. Mregtan
mjkrost hatsban, a mangn okozta parkinsonismusban, valamint a bellegzett krm s nikkel orrregi s
pulmonalis daganatkelt hatsban.
Az ALA-dehidratz kt molekula ALA kondenzcijt katalizlja porfobilinognn; az ALA-dehidratz

szomszdos SH-csoportjaihoz ktdve az lom inaktivlja az enzimet; az ALA-dehidratz inaktivlsa az lom
hemszintzist gtl hatsnak egyik mdja (lsd a 67.4. brt)
Fmionok reakcija proteinekkel nemcsak direkt mdon, hanem a fehrjket antignn tve immunvlasz
kivltsval is okozhat krosodst. A krm s nikkel pldul IgE-medilt asthms reakcit induklhat, de
ugyanezek a fmek, valamint a platina s a berillium sejtmedilt kontakt dermatitist is kivlthatnak. Az inhallt
berillium okozta tdgranuloma-kpzds is T-lymphocyta-medilt immunreakci.
Fmionok mrgez hatsnak mechanizmusai
1. Kovalensen ktdhetnek fehrjk (pldul enzimek, transzporterek, struktrfehrjk) SH-csoportjaihoz
gtl hats
gy hatnak a lgy (s a kztes) elektrofilek, pldul Hg-, Cd-, Ag- (As-, Pb-) ionok
2. Ionosan ktdnek biomolekulk COO, PO4 , OH csoportjaihoz utnozzk (vagy gtoljk) a fiziolgis
fmionok hatst
gy hatnak a kemny (s a kztes) elektrofilek, pldul Li-, Ba-, Sr-, Be-, Tl- (Pb-, As-) ionok
3. Elektronleadssal katalizljk a Fenton-reakcit (a HOOH reduktv, homolitikus bomlst) HO kpzdse
gy hatnak az tmeneti fmek reduklt ionjai, pldul Fe++, Cu+, Mn++, Ni++, Cr+++++
4. A fenti mdokon (13) a fehrjket neoantignn alaktjk immunreakci, pldul Hg0- s Cr-, Ni-, Co-,
Pt-, Be-ionok
2.1.2. A fmionok detoxiklsnak mechanizmusai
1122
XVI. Mregtan
A lgy elektrofil tiolreaktv fmionokat nem kritikus funkcij (vagy feleslegben lv) endogn tiolvegyletek
mregtelenthetnek. A fmek ktdse az ilyen tiolokhoz cskkenti reakcijukat kritikus funkcit betlt
fehrjkkel (pldul enzimekkel, transzporterekkel), ezrt vd hats. Ilyen protektv szerep endogn tiolok a
ciszteintartalm tripeptid, a glutathion (GluCysGly), valamint a ciszteinben gazdag protein, a metallotionein.
A sejtekben nagy koncentrciban jelen lv glutathion nem csak a szerves elektrofil vegyletekkel reagl,
ezltal detoxiklva azokat (lsd az ltalnos mregtant), hanem fmionokkal is. Ezzel egyrszt a toxikus fmion
clmolekulihoz val ktdst cskkenti, gy vd hats, msrszt a tiolreaktv fm szervezetbl val
exkrcijt is elsegti. A fmglutathion komplexeket ugyanis a mjsejtek karrier medilta transzporttal az
epecanaliculusokba exkretljk. Az epvel glutathionkomplex formjban rl pldul az arzn, a kadmium, az
lom s a metilhigany (CH3Hg+). Ugyanakkor a fmek glutathionkomplexei a vese glomerulusaiban is
filtrldnak, majd a tubularis kefeszegly hidrolitikus enzimjei ltal talaktva, fleg fmcisztein komplexknt
rlnek a vizelettel.
A metallotionein kis mltmeg oldott fehrje, amely legnagyobb koncentrciban a mjban tallhat. A
metallotioneint felpt 61 aminosav kzl 20 cisztein. Fiziolgis krlmnyek kztt ezek a ciszteinek cinks rzionokat komplexlnak. Szmos toxikus fmion (pldul Hg++, Ag+, Cd++) is nagy affinitssal ktdik a
metallotioneinhez. A metallotioneinhez ktd fmek ugyanakkor nagymrtkben fokozzk e fehrje szintzist
is. A metallotionein ketts szerepet jtszik a Cd++ toxicitsban vd akut mjkrost hatsa ellen, de elsegti
a vesekrosods kialakulst krnikus Cd++-expozci esetn (lsd ksbb).
Egy msik ciszteinds fehrje a brben s fggelkeiben tallhat keratin. Fmek keratinhoz val ktdsnek
mregtelent szerepe valsznleg elhanyagolhat, ennek inkbb diagnosztikus jelentsge van. A hajba s a
krmbe beplt arzn, higany, lom s kadmium ugyanis kimutathat, gy az expozci tnye igazolhat,
tartama megbecslhet.
A Fenton-reakcit katalizl tmeneti fmek ionjai elleni vdekezsben is szerepe van ktfehrjknek, mint
pldul a ferritinnek, amely mindaddig, amg kt kapacitsa nem teltdik kivonja a Fe++-t a hidroxilgyk
kpzdshez vezet Fenton-reakcibl. Azokat a mechanizmusokat, amelyek a HOOH eliminlsval elzik
meg a hidroxilgyk kpzdst, az ltalnos mregtan trgyalsakor emltettk.
2.1.3. Fmkeltorok
A fmkeltorok nukleofil atomokat (S, N, O) tartalmaz szerves vegyletek (67.3. bra), amelyek ezeken az
elektronds atomokon keresztl tbb kovalens koordinlt (datv) ktssel kapcsoldnak fmionokhoz. Az ilyen
vegylet (ligandum) fmionnal alkotott komplexe az n. keltkomplex (kelt). Ez a kifejezs grg eredet
(kela = rkoll), s arra utal, hogy a ligandum rkollszeren gyrbe zrja a fmkationt. Fmkeltorokat
mrgez fmionok antidotumaknt alkalmazhatunk. A keltor a toxikus fmionhoz ktdik, ezltal meggtolja
reakcijt az endogn clmolekulkkal, majd a komplex a vizelettel kirl. A keltorok teht nemcsak a fmek
hatst vdik ki, hanem exkrcijukat is fokozzk.
1123
XVI. Mregtan
A reaktv HO-gyknek szerepet tulajdontanak a Fenton-reakcit katalizl fmionok szvetkrost hatsban

A szervezetbe juttatott keltor verseng a fmionrt az endogn ligandumokkal. Ezrt az exogn keltkpz
hatkonysga attl is fgg, hogy a mrgez fmion mekkora mrtkben s milyen ersen ktdik az endogn
ligandumokhoz (pldul fehrjkhez). Mivel ez a folyamat az expozcit kveten ltalban egyre teljesebb
vlik, a keltor eslye a fmion megktsre s exkrcijnak fokozsra annl nagyobb, minl elbb adagoljuk.
Klnsen nehz a kadmium eltvoltsa keltorokkal, mert ez a fmion igen ersen ktdik a
metallotioneinhez, st mi tbb induklva e ciszteinds fehrje szintzist rvid id alatt akr szzszorosra
is nvelheti a mj metallotioneintartalmt. Ezzel magyarzhat az a megfigyels, hogy tbb keltor jelentsen
fokozta a kadmium vizelettel val rtst, amikor azokat kzvetlenl a CdCl 2 utn injektltk patknyoknak, de
alig hatottak, amikor a keltkpzket egynapos ksssel adtk.
2.1.3.1. Dimercaprol
A dimercaprol a ditiol-keltorok prototpusa. A msodik vilghbor idejn brit kutatk fejlesztettk ki az
arzntartalm harci mreg, a Lewisite (ClCH=CHAsCl2) ellenszerl s neveztk British Anti-Lewisite-nek
(BAL). Abbl a tapasztalatbl indultak ki, hogy a hrom vegyrtk arzn ezt tartalmazza a Lewisite
tiolreaktv, komplexe azonban monotiolokkal instabil, de ditiolokkal stabil. A dimerkaprol hatkony keltor
nemcsak az arzn- (s a rokon antimon- s bizmut-), hanem az arany-, valamint a szervetlen higany s
lommrgezsekben is. Elnys tulajdonsga, hogy j membrnpermeabilitsa miatt elri az intracellulris
trbe, illetve az agyba jutott fmionokat is. Ezrt a szervetlen lom, valamint a bizmut okozta encephalopathia
kezelsre a dimercaprol az elsknt vlasztand szer. Szmos elnytelen tulajdonsga is van. gy pldul vizes
oldatban oxidabilis, ezrt szjon t nem adhat, hanem olajos oldatt mlyen izomba kell fecskendezni. A j
membrnpermeabilits sem elnys minden krlmnyek kztt. Ez a tulajdonsg ugyanis lehetv teszi, hogy
a dimercaprol az extracellulris trben kellt fm szveti felvtelt fokozza. Ksrleti llatokon a dimercaprol
pldul nveli a kadmium koncentrcijt a vesben s a metilhigany koncentrcijt az agyban, ezrt e
fmvegyletek okozta intoxikcikban alkalmazsa nem javallt. A dimercaprolnak sok nemkvnatos s kros
1124
XVI. Mregtan
hatsa is van. Hypertensit s tachycardit okoz, a mirigyek szekrcijt fokozza (nylfolys, knnyezs,
orrfolys), hnyingert, hnyst, g jelleg paraesthesit s lzas reakcit vlthat ki. Az injekci helyn steril
tlyog kpzdhet. A dimercaprol kezd adagja a mrgezs slyossgtl fggen 2,55 mg/ttkg im. naponta 4
6-szor, amit a harmadik naptl fokozatosan cskkenteni kell.
2.1.3.2. Ditiolkeltor szerves savak
Idetartozik a dimerkaptopropn-szulfonsav (DMPS) s a dimerkapto-borostynksav (succimer). Ezek a
dimercaprolhoz hasonl keltor sajtsg ditiolvegyletek, amelyek azonban a dimercaproltl eltren
anionos csoportokat tartalmaznak. Emiatt intracellulris megoszlsuk kisebb, exkrcijuk pedig gyorsabb, mint
a dimercaprol. Ezzel magyarzzk, hogy a succimer s a DMPS sokkal kevesebb nemkvnatos hatst okoz,
mint a dimercaprol. Terpis indexk (LD50 : ED50) 1020-szor nagyobb a dimercaprolnl s szjon t is
adagolhatk; ezrt a succimer s a DMPS tveszi a dimercaprol helyt lom, higany, arany, arzn, antimon s
bizmut okozta intoxikcik kezelsben. A succimer kezd adagja napi 34-szer 1020 mg/ttkg, a DMPS-
pedig 34-szer 100 mg.
2.1.3.3. Penicillamin
A penicillamin tiol-, amino- s karboxilcsoportokat hordoz, a tpcsatornbl felszvd keltor. Fleg a rz
eltvoltsra hasznljk Wilson-krban, esetleg rzmrgezsben. Az SH- s NH2-csoportjain keresztl a
rzionnal n. ktfog keltot kpez. Tiolcsoportja alkalmass teszi SH-reaktv higany s lom okozta
mrgezsek kezelsre is. Cystinuriban is alkalmazzk gygyszerknt, mert a rosszul oldd, a hgyutakban
kicsapd cisztinnel n. tioldiszulfid cserereakciba lp, melynek eredmnyeknt vzoldkony ciszteinpenicillamin kevert diszulfid kpzdik. Szmos immunhtter reakcit induklhat. Akut allergis reakcit
(pldul urticaria) vlthat ki, klnsen penicillinrzkeny egynen, mert keresztrzkenysg llhat fenn a
keltor s az antibiotikum kztt. Tarts kezels sorn autoimmun reakcikat (pldul lupus erythematosus,
nephrosis, myasthenia gravis) induklhat, valamint csontvel-krosodst (aplasticus anaemia, agranulocytosis)
idzhet el. Az isoniazidhoz hasonlan a penicillamin kovalensen reagl a piridoxllal, ezrt tladagolsa e
vitamin deplcijt okozhatja, ami perifris neuropathihoz, esetleg convulsihoz vezethet. Wilson-kr s
fmmrgezsek kezelsre a penicillamin napi adagja 4-szer 0,51 gramm szjon t, hgyomorra. Tarts kezels
esetn B6-vitamin adsa javasolt.
2.1.3.4. Trientin
A trientin amincsoportokat hordoz keltor, amelyet Wilson-kr kezelsre alkalmaznak. Nem olyan hatkony,
de ltalban jobban tolerlhat, mint a penicillamin. Ezrt akkor alkalmazzk, amikor a penicillamin adsa
ellenjavallt. Vashinyt okozhat, ezrt az adagolsi idpontok kztt vasptlsrl kell gondoskodni. Napi dzisa
4-szer 0,250,5 g szjon t.
2.1.3.5. CaNa2-EDTA
Az etilndiamin-tetraecetsavat (EDTA) az lom- s a mangnmrgezs kezelsre alkalmazzuk, jllehet szmos
kt- s hrom vegyrtk fmionhoz mutat affinitst. Hogy ne okozhasson hypocalcaemit, a mrgezettnek az
EDTA Na-sjnak Ca++-komplext (CaNa2-EDTA) adagoljuk, amely megkti az Pb++-t s Mn++-t, mivel
affinitsa ezekhez sokkal nagyobb, mint a Ca++-hoz (pldul az EDTA Pb++-komplexnek stabilitsi llandja
1018, a Ca++-komplex pedig csak 1011). A CaNa2-EDTA a tpcsatornbl nem szvdik fel. A parenteralisan
adott CaNa2-EDTA az extracellulris trben oszlik meg, majd glomerularis filtrcival gyorsan rl a vizelettel.
A CaNa2-EDTA teht az extracellulris vztrben lv, illetve a reekvilibrlds kvetkeztben a csontokbl s
ms szvetekbl oda ismt visszajut Pb++-t kpes kellni s kirteni. Nagy dzisok ismtelt adsa utn lphet
fel f kros mellkhatsa, a vese proximalis tubulusainak degeneratv krosodsa. A CaNa2-EDTA napi adagja
2-szer 1 gramm, amit lass infziban adagolunk vagy izomba injektlunk. Az infundlt oldatban a CaNa 2EDTA koncentrcija nem haladhatja meg a 0,5%-ot, mert tmnyebb oldata thrombophlebitist okozhat.
Izomba 0,5% procainnal adjuk egytt, hogy fjdalomkelt hatst elnyomjuk.
2.1.3.6. Deferoxamin
A Streptomyces pilosusbl izollt sziderofor (ferrioxamin), amelybl a komplexlt ferri-iont eltvoltjk. A
deferoxamin igen affinis a Fe+++-hoz (stabilitsi llandja 1031) s az Al+++-hoz. Mg a hemosziderinbl s a
ferritinbl is (de nem a hemoglobinbl s a citokrmokbl) kpes vasat eltvoltani. A trivalens fmionok
ktsrt a deferoxamin hrom hidroxmsavcsoportja (R-CO-N(R)OH) felels, amelyek deprotonldva (RCO-N(R)O) ionos s datv ktssel komplexljk ezeket (lsd 67.3. bra). A deferoxamint az akut
1125
XVI. Mregtan
vasmrgezs, a vastrolsi betegsgek (pldul haemosiderosis, thalassaemia), valamint a mvesekezelteken

elfordul alumniummrgezs (encephalopathia, osteodystrophia) kezelsre alkalmazzk. A deferoxamin
gyakorlatilag nem szvdik fel a blbl, ezrt a mg fel nem szvdott vas abszorpcijnak gtlsra szjon t, a
szervezetben lv vas vagy alumnium elimincijnak fokozsra viszont parenteralisan adjk. A
deferoxaminfm komplex az epvel s a vizelettel rl. A deferoxaminnak szmos kros mellkhatsa lehet.
Elre jelezhet a dzisfgg, akut hypotensio, valamint az ismtelt ads utn jelentkez neurotoxicus hats,
amely lts- s hallskrosodsban nyilvnulhat meg. Okozhat elre nem jelezhet allergis reakcikat,
valamint potencilisan fatlis mucormycosist is. Az utbbi fertzsre val fokozott hajlamot az magyarzhatja,
hogy a ferrioxamin serkenti a Rhizopus sp. szaporodst. Akut vasmrgezs kezelsre 1015 mg/ttkg/h
sebessggel infundljk legfeljebb 24 rn t. Krnikus vas- vagy alumniumintoxikci esetn naponta 0,51
gramm deferoxamint adagolnak infzival vagy im. injekcival.
2.1.4. Fmmrgezsek
Az albbiakban ttekintjk azokat a fmeket, amelyek a legnagyobb veszlyt jelentik az emberi egszsgre.
Trgyaljuk ezek forrst, sorst s hatsait a szervezetben, a mrgezs tneteit s diagnzist, valamint
kezelst.
2.1.4.1. lom
Az lommrgezs valsznleg a legrgebbi foglalkozsi rtalom. A f veszlyeztet foglalkozsok az
lomkohszat s az lomtartalm termkek (pldul akkumultor, lomcs, rntgen- s radioaktv sugrzst
elnyel eszkzk, festkek, kermiamzak) gyrtsa s sztbontsa. Az lom ltalnosan elfordul krnyezeti
szennyez anyag is. Az emltett ipari tevkenysgeken kvl jelents s szles kr szennyezst okozott a
benzinhez valaha adott tetraetil-lom, amely a motorban elgve lom-oxidknt jutott a bioszfrba. Krnyezeti
szennyezknt az lom elssorban a kisgyermekeket veszlyezteti, egyrszt azrt, mert ket nagyobb expozci
rheti (a talaj kzelben szennyezettebb a leveg, hajlamosak a porban jtszani, trgyakat szjba venni),
msrszt pedig az lom gyermekkorban fokozott gastrointestinalis abszorpcija s az agyba val bejutsa miatt.
Azokban az orszgokban, ahol a fval val ptkezs elterjedt (pldul USA), jelents hzi lomforrst
jelentenek a rgi, mg nagy lomtartalm festkkel mzolt lakhzak. A rgi festkrteg lomtartalma akr
40%-os is lehet. Ma mr a hzi festkek lomtartalmt igen alacsony szintre korltozzk, gyermekjtkokra
pedig lomtartalm festk nem vihet fel. Egy felmrs szerint az USA-ban a lakossg tlagos vrlomkoncentrcija az 19761980-as idszakban 12,8 g/dl volt. Ez az rtk 19881991-re 2,8 g/dl-re
cskkent. Ebben jelentsget tulajdontanak az lommentes benzin bevezetsnek, valamint annak a
felismersnek, hogy a lakhzak bels mzolsa lomtartalm festkekkel jelents expozcis forrs, amely
elkerlhet. Haznkban lommzas cserpednyben tartott limond, valamint a paprikba kevert mnium
(lom-tetroxid) okozott mrgezseket.
Az lom felszvdsa a gastrointestinalis traktusbl korfgg felnttekben csak 10%, gyermekekben azonban
40% is lehet. Cskkent kalcium- s vasbevitel fokozza az lom abszorpcijt. Ha a belgzett lom
szemcsemrete kicsi (<0,5 m), a tdben reked, ahonnan jl felszvdik. A vrbe jutott lom 90%-a
vrsvrtestekben tallhat. Friss expozcit kveten az lom zme a jl perfundlt lgy szvetekben (vese,
mj) kumulldik. Itt flletideje 12 hnap. Idvel azonban a szervezetben lv lom 95%-a a csontokba
helyezdik t, ahol a hidroxiapatitot kpez anionokhoz komplexldik. A csontbl az lom igen lassan
mobilizldik flletideje itt 2030 v. Az lom kiramlsa a csontbl a kalciumhoz hasonlan fokozdik
tarts gynyugalomban, posztmenopauzlis korban, valamint laktci s terhessg alatt. Az utbbi jelensg
klnsen aggaszt, hiszen az lom jl tjut a placentn, s gy bejuthat az rzkeny magzati agyba. Az lom
zmmel a vizelettel, kisebb mrtkben a szklettel rl. Cholecystectomin tesett T-csves betegek azonban
jval tbb lmot vlasztanak ki az epvel, mint a vizelettel, jelezve, hogy az lom enterohepaticus krforgsban
vesz rszt, s ennek sorn az epvel kivlasztott lom zme a blbl visszaszvdva a vesn t exkretldik.
Tnetek. Az lommrgezs amely tipikusan krnikus lefolys klinikai kpt befolysolja a mrgezett
letkora. Gyermekeken kzponti idegrendszeri, felntteken gastrointestinalis s perifris idegrendszeri tnetek
dominlnak, az anaemia pedig letkortl fggetlen manifesztci lehet.
Epidemiolgiai vizsglatok szerint gyermekek klnsen rzkenyek az lom kzponti idegrendszeri krost
hatsra. sszefggst figyeltek meg egyrszt a vr lomszintje s a szellemi teljestkpessg cskkense
kztt (az 535 g/dl-es tartomnyban 10 g/dl-es lomszint-nvekeds 24 pontos IQ-cskkenssel jr),
msrszt az lomszint s a hallskszb rtke kztt a 20 g/dl-t meghalad tartomnyban. Cskkent
figyelem-sszpontost s problmamegold kpessg, olvassi s tanulsi nehzsg lehet a gyermekkori
1126
XVI. Mregtan
lomexpozci kvetkezmnye (n. minimal brain dysfunction). A szellemi teljestkpessg hanyatlsban

szerepet jtszhat tbbek kztt az lomnak a glutamt NMDA-receptorait gtl hatsa. Az NMDAreceptorok aktivitsnak ugyanis szerepet tulajdontanak az idegrendszer plaszticitsnak kifejldsben.
Klinikailag nyilvnval encephalopathia lphet fel nagyobb (80 g/dl feletti vrlomszintet eredmnyez)
expozci esetn. Az llapot kezdeti megnyilvnulsai fejfjs, izgatottsg, alvszavar, gyetlensg s ataxia.
Slyosabb esetben ers hnys, ltszavar, grcsk lphetnek fel, illetve letargia, majd coma alakulhat ki.
Tllkn mentlis retardci, epilepszia s esetleg vaksgot is eredmnyez nervus opticus atrophia maradhat
vissza. A gyermekkori lom-encephalopathia tneteit intracranialis nyomsfokozds s agyoedema vltja ki.
Az utbbit az lomnak az agyi kapillrisok fejldsben lv s mg szoros intercellulris kapcsolatba (tight
junction) nem lp endothelsejtjeire gyakorolt toxikus hatsval magyarzzk.
Az lomnak tbbfle hatsa van az erythropoeticus sejtekre. A vrben mr viszonylag kis koncentrciban (15
25 g/dl) gtolja a hem s a globin szintzist, nagyobb koncentrciban (~80 g/dl) pedig fokozza a
vrsvrtestek fragilitst (hemolzis), s bennk basophil szemcsk megjelenst eredmnyezi. A
hemoglobinszintzis gtlsa s a vrsvrtestek rvidlt lettartama anaemihoz vezet.
A hemszintzis kt lpst gtolja az lom (67.4. bra): a -aminolevulinsav (ALA) molekulk kondenzlst
porfobilinognn, ugyanis az Pb++ inaktivlja a reakcit katalizl ALA-dehidratzt, valamint a vas beplst a
protoporfirin IX-be, amit a ferrokelatz katalizl. E reakcik gtlsnak eredmnyeknt egyrszt a blokd eltti
szubsztrtok (ALA, koproporfirin, protoporfirin IX) felszaporodnak, aminek diagnosztikus jelentsge is van,
msrszt cskken a hemszintzis, ami szerepet jtszik az lommrgezsre jellemz hypochrom mycrocytaer
anaemia kifejldsben. A hemkpzds cskkensnek egy tovbbi kvetkezmnye az, hogy az ALA-szintetz
az erythropoeticus sejtekben indukldik, a fokozott ALA-szintzis pedig tovbb nveli az ALA mennyisgt.
1127
XVI. Mregtan
1128
XVI. Mregtan
Az bra szemllteti a Ca++ s a Fe+++ komplexlst is EDTA, illetve deferoxamin ltal; az Pb++ kpes
helyettesteni a Ca++-t a Na2CaEDTA komplexben
A slyosabb mrgezsben lthat basophil szemcszettsget a vrsvrtestekben RNS-maradvnyok okozzk.
Az lom ugyanis gtolja az RNS-t hidrolizl pirimidin 5-nukleotidzt is. Ezrt az r vrsvrsejtekben
normlisan degradld riboszomlis RNS egy rsze basophilen festd szemcsk formjban visszamarad a
keringsbe kerl vrsvrtestekben.
Az lommrgezs gastrointestinalis tnetei tvgytalansggal, hasi puffadssal, szkrekedssel kezddhetnek.
Slyos esetben fjdalmas blgrcsk lphetnek fel, jellemzen rohamokban jelentkezve (lom-klika). Nem
ismert, hogy ezeket a hatsokat az lom kzvetlenl a blsimaizmokra, vagy azok innervatijra fejti ki.
Egy msik felnttkori tnetegyttes, amely kifejezett tipikusan foglalkozsi lomexpozci kvetkezmnye,
a perifris motoneuronok krosodsra (demyelinisatio s/vagy axondegenerci) vezethet vissza. Kezdetben
fradkonysg, izomgyengesg, ksbb egyes vzizmok bnulsa (lom-hds) jelentkezik. Jellemz a kz
ritkbban a lb fesztizmainak bnulsa, ennek kvetkeztben pedig a kzfej s a lbfej tartsnak
elgtelensge, leejtse. Ehhez a motoros zavarhoz nem szokott rzskiess trsulni.
A krnikus lommrgezsnek egyb megnyilvnulsai is lehetnek. Az anaemia hozzjrulhat a jellemznek
tartott spadt, hamuszrke brsznhez s a korai regedshez. A mrgezett fmes zrl panaszkodhat, a gingiva
szln pedig stt csk jelenhet meg (lomszegly), amit a nyllal kivlasztott Pb++-bl keletkez lom-szulfid
(PbS) lerakdsa okoz. Hasonl szegly kpzdhet higany- s ezstmrgezsben is. lomvonalnak nevezik azt a
jelents gyermekkori lomexpozcit kvet rntgenleletet, amely sugrelnyel cskknt jelenik meg a csves
csontok epiphysisporcnak megfelelen. Szmos epidemiolgiai vizsglat elemezte a foglalkozsi
lomexpozci s az rintettek vrnyomsa kztti kapcsolatot. Mivel e tanulmnyok tbbsgben pozitv
korrelcit talltak, felvetdik, hogy az lom hypertensit is okozhat. Vesekrosodst (interstitialis fibrosishoz
vezet proximalis tubulussejt-denegercit) idzhet el a manapsg ritka, nagyfok s tarts foglalkozsi
lomexpozci.
Az lommrgezs gyanjt a tnetek s az anamnzisben lv expozcis forrs keltheti fel. A diagnzist
igazol laboratriumi vizsglatok kzl legmegbzhatbbnak a vr lomkoncentrcijnak mrse ltszik.
Megnyugtat a 10 g/dl-nl alacsonyabb vrlomszint gyermekekben s a 25 g/dlnl kisebb rtk
felnttekben. A vrsvrtestek ALA-dehidratz-aktivitsnak cskkense s protoporfirintartalmnak
emelkedse 15 g/dl-nl magasabb lomszint esetn mutathat ki, 30 g/dl felett pedig ezek mellett az ALA s
a koproporfirin rtse is n a vizelettel.
Rgebbi expozci a csontok lomtartalmnak megnvekedsvel igazolhat. Ennek bizonytsra vgezhet a
CaNa2-EDTA provokcis teszt, melynek sorn 50 mg/ttkg CaNa 2-EDTA iv. injekcija utn az lomrtst 8
rn t gyjttt vizeletbl mrik. Pozitv az eredmny, ha a kirlt lom tbb mint 0,6 g/mg injektlt CaNa2EDTA. A csontok lomtartalma rntgenfluoreszcencis eljrssal mrhet nem invazv mdon.
A krnikus lommrgezs tnetei
Gyermek
Kzponti idegrendszeri tnetek
minimal brain dysfunction kis expozci esetn
lom-encephalopathia nagy expozci esetn
Felntt
Perifris idegrendszeri: lom-hds
GI-tnetegyttes: lom-klika
Gyermek s felntt
Hematolgiai tnetek
anaemia + hemszintzis zavar
1129
XVI. Mregtan
basophil szemcszettsg a vrsvrtestben

Az lommrgezs kezelse keltorokkal akkor javallt, ha a vr lomszintje tbb mint 50 g/dl. Ditiolkeltor
(dimercaprol im. vagy succimer szjon t), CaNa 2-EDTA (im. vagy infziban) s a penicillamin (per os)
kombincijt alkalmazzuk. A terpit ditiolkeltorral kezdik, hogy a keringsben lv lom zmt
komplexljk; csak 4 rval ksbb adhat CaNa2-EDTA (llatksrletek szerint a CaNa2-EDTA nveli az agy
lomkoncentrcijt). A CaNa2-EDTA-kezels rkon bell megsznteti az lom-klikt s reaktivlja az ALAdehidratzt a vrsvrtestekben. A neurolgiai tnetek javulsa azonban hosszabb idt ignyel. A CaNa 2-EDTA
adagolsa 5 napig folytathat, utna 2 nap sznet javasolt a kra megismtlse eltt.
2.1.4.2. Higany
A higany hrom kmiai formjnak van toxikolgiai jelentsge: az elemi higanynak, a merkurisknak s a
szerves higanyvegyleteknek. Az elemi s a szerves higany clszerve a kzponti idegrendszer, a merkurisk
pedig a vese.
Mrgezs elemi higannyal. Fmhiganyt hasznlnak elektrdok, higanygzlmpk, higanyos mreszkzk,
tkrk, valamint fogszati amalgm gyrtshoz. Legnagyobb mennyisgben a NaCl elektrolzishez (NaOH s
klrgzgyrts) hasznljk a higanyt katdknt. A fmhigany prolog, a gzvel teltett levegben 15 mg/m3
koncentrcit r el. Veszlyes expozci kvetkezhet be, ha a higany zrt trben kimlik, s sszegyjtse vagy
nem illkony higany-szulfidd val talaktsa (knporral val beszrssal) elmarad.
A lenyelt fmhigany a tpcsatornban nem megy oldatba, ezrt nem szvdik fel. Bellegzett gzbl viszont a
lipofil elemi higany tkletesen penetrl a vrbe a td alveolusaibl, majd a vragy gton is szabadon tjut. A
sejtekbe jutott elemi higanyt a katalz tiolreaktv merkuriionn oxidlja. A szervezetbl lassan eliminldik.
A mrskelt, de huzamos higanygz-expozci alattomosan okoz egszsgkrosodst. A kezdeti tnetek
jellegtelenek tvgytalansg, fogys, fradkonysg, gyengesg (asthenia), amelyekhez vegetatv tnetek
tachycardia, izzads, dermographia csatlakozhatnak (asthenis vegetatv szindrma). A kzponti idegrendszeri
krosodst jelezheti egyrszt memria- s magatartszavar, amely megnyilvnulhat rzelmi labilitsban,
dhkitrsekhez vezet ingerlkenysgben (erethismus), msrszt remegs, amely enyhbb esetben a szemhjra,
az ajkakra vagy az ujjakra korltozdik, slyosabb formban pedig a vgtagokra, st az egsz testre is kiterjed.
Egyb tnetek a fokozott nylelvlaszts s az nygyullads, amit a nylmirigyek ltal kivlasztott higany okoz,
valamint a golyva, ami felteheten a Hg++ s a jodid reakcijbl szrmaz jdhiny kvetkezmnye.
Mrgezs merkuriskkal. A merkurion baktericid hatsa miatt valaha a vzben jl oldd merkurikloridot
(HgCl2, szublimt) ferttlentknt hasznltk, a lassan oldd merkuriskat (pldul HgNH2Cl) pedig helyi
fertzsek kezelsre.
Szemben a vzben gyakorlatilag oldhatatlan, nem felszvd merkurokloriddal (Hg 2Cl2, kalomel) a szjon t
bejutott merkuriklorid jelents hnyada a gastrointestinalis nylkahrtyhoz ktve marad, mintegy 10%-a pedig
felszvdik a blbl. Szveti megoszlsa egyenltlen; messze a legnagyobb koncentrcit a vesben, a
proximalis tubulussejtekben ri el. A merkuriion a vizelettel (zmmel ciszteinkomplexknt), valamint a
szklettel rl. Elimincis flideje kb. 60 nap.
A szublimt 0,51 grammos mennyisgben lenyelve akutan letlis lehet. Az akut mrgezs els tnete a gyorsan
kialakul nylkahrtya-krosods (haemorrhagis nekrzis) a szjban s a tpcsatorna alsbb szakaszaiban. A
mrgezett szjnylkahrtyja rendkvl fjdalmas, s szrks szn a felsznn kpzd higanyfehrje
komplexek miatt. A gyomornylkahrtya izgalma hnyst, haematemesist vlt ki. A blmucosa srlse vres
hasmenshez vezethet. A szklet melyet a higanyionok s a knhidrogn reakcija eredmnyeknt kpzd
higanyszulfid feketre fest nylkahrtyadarabokat tartalmazhat. A hnys, a hasmens, valamint a
vrvesztesg miatt hypovolaemis shock alakulhat ki. A higany felszvdsbl szrmaz f veszly a
vesekrosods, melynek tnetei 24 rn bell kvetik a mrgezst. Keringsi elgtelensg hinyban
tmenetileg polyuria alakulhat ki a tubularis reabszorpci gtlsa miatt. Ksbb azonban a kanyarulatos
csatornk hmsejtjeinek duzzadsa s nekrzisa miatt oligo-, majd anuria lp fel, amelyet perifris keringsi
elgtelensg is slyosbthat. A mrgezett szemly kezeletlenl akut veseelgtelensgben halhat meg.
Merkuris vagy elemi higany okozta krnikus intoxikci esetn is kialakulhat vesekrosods. Ez is alapulhat a
Hg++ direkt sejtkrost hatsn, esetenknt azonban a krkp autoimmun glomerulonephritis, amelyet a
glomerularis basalis membrnba lerakd kering immunkomplexek vltanak ki. Az utbbi proteinurival jr,
esetleg nephrosis kpben jelentkezik. Egy msik, krnikus higanygz- vagy higanys-expozci ltal
1130
XVI. Mregtan
elidzett, immunhtternek tartott, gyermekeken megfigyelt elvltozs az n. acrodynia (fjdalmas vgtagok).

Jellemzi a kz s a lb vrs, fjdalmas duzzanata s hmlsa. Lzzal, lymphadenopathival s
ingerlkenysggel trsul.
Mrgezs szerves higanyvegyletekkel. A szerves higanyvegyletek antimikrobilis s fungicid hatsak,
kzlk tbbet (pldul phenylhydrargyrum boricum, thiomersalum, merbrominum) gygyszeroldatok
tartstsra, esetleg fertzsek helyi kezelsre hasznlunk. Alkil- s arilhigany-vegyleteket gombalknt
alkalmaznak vetmagnak sznt gabona csvzsra (gombafertzs elleni tartstsra); az ilyen gabont
azonban tilos tkezshez felhasznlni. E tilts figyelmen kvl hagysa tmeges mrgezsekhez vezetett. A
legnagyobb ilyen tmegszerencstlensget (Irak, 1972) metilhigany-kloriddal (CH3HgCl) kezelt bzbl rlt
liszt tkezsi felhasznlsa okozta, amely sok ezer megbetegedst s kzel 500 hallesetet idzett el.
Foglalkozsi eredet hallos mrgezsek is trtntek metilhigannyal, amikor ezt a higany-acett-gyrts
mellktermkeknt kpzdtt, a fmhiganynl illkonyabb vegyletet a munksok bellegeztk. A metilhigany
mint krnyezeti szennyezs is okozott emberi mrgezst, az n. Minamata-krt.
Minamata egy japn tengerparti telepls, ahol az tvenes vekben mintegy 120 lakos megbetegedett s 46
meghalt a helyben fogott, metilhigannyal szennyezett halak fogyasztsa kvetkeztben. A halak
szennyezettsgnek forrsa egy helyi vegyizem volt, amelynek higanytartalm szennyvizt a zrt tengerblbe
vezettk. A tengeri ledkbe kerlt szervetlen higanyt az ott l mikroorganizmusok metilltk. A kpzdtt
metilhigany lipofilitsnak megfelelen koncentrldott a planktonban, majd az azon l halakban, vgl pedig
a tpllkozsi lnc cscsn lv emberbe jutott mrgez mennyisgben.
A lipidoldkony metilhigany tkletesen felszvdik a tpcsatornbl. A vrben a vrsvrtestekben
koncentrldik. Penetrl az agyba, s a placentn is tjut. A metilhigany demetilcija a szervezetben
jelentktelen, ms szerves higanyvegyletbl (pldul etilhigany, fenilhigany) azonban szmottev a Hg ++
felszabadulsa. A metilhigany elimincijnak f tja az epvel val kivlasztds glutathion-komplex
formjban (CH3Hg-S-glutathion), amelyet a szklettel val exkrci kvet. Az epvel kivlasztott metilhigany
zme azonban a blbl visszaszvdik, ami lasstja kirlst a szklettel. A metilhigany elimincis flletideje
40100 nap.
A metilhigany-mrgezs a kzponti idegrendszer (klnsen a kisagyi granularis sejtek, a hall- s a ltkreg)
krosodst vltja ki s a kvetekez tneteket okozhatja:
Paraesthesia a szj krl, a kz- s lbujjakban.
Neurasthenia fradkonysggal, figyelemsszpontostsi kptelensggel.
Ataxia.
Lts- s hallszavar.
Tremor s spasticits.
Coma s hall.
Tllkn ksi hatsknt slyos perifris neuropathit okozhat. A neurotoxicitashoz vesekrosods trsul, ha
a kivlt gens olyan szerves higanyvegylet, amelybl in vivo Hg++ kpzdik (pldul fenilhigany,
metoxietilhigany).
A higanymrgezs diagnzisa s kezelse. A higanymrgezs gyanjt altmasztja, ha napi 20 g-nl tbb
higany rl a vizelettel, s ha 4 g/dl-nl nagyobb a higanykoncentrci a vrben. Ha a vr
higanykoncentrcija jval nagyobb, mint a plazm, szerves higanymrgezsre, ha pedig hasonl, szervetlen
higanymrgezsre kvetkeztethetnk.
Ha az akut intoxikci kivltja elemi higany, az expozci azonnali megszntetsre, ha pedig merkuris, a
folyadk- s elektrolit-hztartsra kell figyelmet fordtani. A szervezetbe jutott higany megktsre s
elimincijnak fokozsra tiol-keltorok adandk (dimercaprol im., succimer, DMPS vagy penicillamin szjon
t). Slyos vesekrosodssal jr szublimtintoxikci esetn haemodialysis vagy mg inkbb n.
extracorporalis komplexl haemodialysis javasolt.
Az utbbi eljrs nemcsak a krosodott vese mkdst ptolja, hanem a Hg ++ elimincijt is fokozza. A
komplexl haemodialysis sorn ugyanis a hemodializtorhoz vezetett vrbe (extracorporalisan) kis
1131
XVI. Mregtan
molekulatmeg, vzoldkony komplexkpzt (pldul ciszteint, dimerkaptoszukcintot) infundlnak a

vrramnak a dializtorba val belpse eltt. A vrben kpzd keltot gy a dializtor kiszri. Ksrletekben
ez a mdszer alkalmasnak bizonyult a metilhigany elimincijnak fokozsra is. Az utbbi clra az iraki
metilhigany-mrgezsben sikerrel alkalmaztak egy n. politiolgyantt. Ez a tiolcsoportokat tartalmaz, szjon t
adagolt, blbl nem felszvd polimer a blben megkti a metilhiganyt, gy megszaktva enterohepaticus
krforgst fokozza rlst a szklettel.
2.1.4.3. Kadmium
A kadmium felhasznlsa (galvanizlsra, elemek, festkek gyrtsra) n, gy foglalkozsi expozci
gyrtkban, rcbnyszokban, kohszokban elfordul. Az ltalnos npessg f expozcis forrsa a tpllk,
klnsen az llatok mja, vesje, tengeri kagylk s polipok, zldsgflk. A szennyvzzel vagy trgyval a
termfldbe kerlt kadmiumot a nvnyek felveszik, s gy az emberi tpllkba juthat. A negyvenes vekben
Japnban, a Jinzu foly medencjben megfigyelt itai-itai betegsget valsznleg az okozta, hogy a rizsfldek
elrasztsra hasznlt foly vizt a kzeli rcbnya kadmiummal szennyezte. A kadmium gy beplt a rizsbe, a
helyiek legfbb tpllkba. Mivel a dohny is felveszi a kadmiumot, egy cigaretta 12 g-nyit tartalmazhat,
amelynek mintegy 10%-a jut a dohnyz szervezetbe.
A tpcsatornba jutott kadmiumnak csak 25%-a, a bellegzett kadmiumnak viszont 1530%-a szvdik fel. A
Cd++ felszvdst a blbl az Fe++ abszorpcijrt is felels n. divalens metal-ion transzporter (DMT)
kzvetti. Vashiny, amely a DMT expresszijt tbbszrsre nveli a blhmsejtekben, fokozza a kadmium
felszvdst a tpcsatornbl. A kadmium zme elbb a mjba jut, ahol fleg metallotioneinhez (MT) ktdik.
A mjbl folyamatosan kadmium-MT kerl a keringsbe, amely kis molekulatmeg lvn, a vesben
filtrldik, majd a proximalis tubulusban reabszorbeldik. A kadmium fleg az epvel s a szklettel rl.
Elimincija igen lass (felezsi ideje 1030 v), ezrt a szervezetben fokozatosan halmozdik.
A krnikus kadmiumexpozci f veszlye a vesekrosods. Ezt a proximalis tubulussejtekbe reabszorbeldott
kadmium-MT okozza, amelybl a toxikus Cd++ a fehrje lizoszomlis hidrolzise nyomn felszabadul. A
tubulussejtek krosodst reabszorpcis mkdsk cskkense jelzi. gy a normlisan visszaszvd kis
molekulatmeg fehrjk mint a 2-mikroglobulin, a retinolkt fehrje s maga az MT , valamint
aminosavak s glukz megjelenik a vizeletben, a kalcium s a foszft rtse pedig fokozdik. A vese
kadmiumkoncentrcijt nem invazv rntgenfluoreszcencis mdszerrel mrve megllaptottk, hogy 200
g/g-os renalis koncentrci esetn az exponlt egynek 10%-ban, 300 g/g-os szintnl pedig mr 50%-ban
kimutathat a tubularis mkdszavar. A vesekrosods irreverzibilis.
A kadmium egyb krost hatsai specilis esetekben szlelhetk. Kadmiumtartalm pornak tartsan kitett
egynekben tdfibrosis, emphysema s tdtumorok (egyes felmrsek szerint prostatark is) gyakoribbak,
mint a norml npessgben. Humn s llatksrleti adatok alapjn az IARC (International Agency for Research
on Cancer) emberi carcinogennek nyilvntotta a kadmiumot. Az emltett itai-itai betegsg ers
csontfjdalmakkal (innen a kr neve, magyarul jaj-jaj), spontn trsekkel jr osteoporosis, illetve -malacia,
amelyet csaknem kizrlag posztmenopauzlis kor asszonyokon figyeltek meg. Mivel az osteoporosis a
foglalkozsi kadmiumexpozci ritka kvetkezmnye, az sztrognhiny okozta fokozott csontreszorpci s
egyb esetleges tnyezk (pldul D-vitamin-hiny) is bizonyra hozzjrultak az itai-itai kr ltrejtthez. A
kadmium csontkrost hatsa lehet a vesertalom kvetkezmnye (fokozott kalcium- s foszftrts, cskkent
1,25-dihidroxikolecalciferol-kpzds), de a kadmium kzvetlenl is fokozza a csontleplst s gtolja a
csontkpzdst.
A fokozott kadmiumexpozci s a vesekrosods a vizelettel val fokozott kadmiumrts (>3 g/g kreatinin)
s 2-mikroglobulin-rts (>100 g/g kreatinin) kimutatsval igazolhat. Nincs hatkony keltor a
kadmiumnak a szervezetbl val eltvoltsra, ezrt a krosods elkerlsnek az expozci megelzse, illetve
cskkentse az egyetlen mdja.
2.1.4.4. Arzn
Toxicitst sidk ta ismerik. A kimutatsra szolgl Marsh-prba kidolgozsa (1836) eltt az arzn-trioxid
(As2O3) a legelterjedtebb gyilkossgi mreg volt. Az arzn-trioxid oldatt (Solutio Fowleri) valaha
gygyszerknt adagoltk roborlsra s psoriasis kezelsre, ma pedig infziban adva az As2O3 (Trisenox)
a ritka akut promyelocyts leukaemia teljes gygyulst gr gygyszere. Krokozkra gyakorolt toxikus
hatsuk miatt szerves arznvegyleteket (pldul salvarsan) a penicillin bevezetse eltt antibakterilis szerknt
alkalmaztak. A melarsoprol ma is a trypanosomiasis egyik gygyszere, s peszticidknt is hasznlnak
arznvegyleteket egyes orszgokban.
1132
XVI. Mregtan
Az arzn knnel egytt fordul el az rcekben s a sznben, gy rcfeldolgozskor, valamint a szn getsekor
arzn-trioxidknt a levegbe jut. A talajban s a vzben fleg arzent formjban llandan jelen van.
Megengedett koncentrcija ivvzben 10 g/l, az ennl tbb arznt tartalmaz ktvizet (pldul Bks
megyben 50300 g/l) tiszttjk. Tajvan, Chile s Argentna egyes terletein a ktvzben tbb mg/l arzn is
lehet. Arznes ivvz sok milli ember egszsgt veszlyezteti Bangladesben. Egyes tengeri halak, kagylk az
arznt beptik szerves molekulkba (pldul arsenobetain, [CH3]3-As+-CH2-COO), ezrt arzntartalmuk nagy.
Ez az arznforrs azonban veszlytelen, mert az arsenobetain atoxikus, s gyorsan rl a vizelettel.
Az arzn 3 s 5 vegyrtk formban fordul el. A hrom vegyrtk arznt tartalmaz arznessav (As[OH]3
vagy dehidrlt formi (O=As-OH s As2O3) s si az arzenitek , valamint az t vegyrtk arznt tartalmaz
arznsav (O=As[OH]3) si az arzentok a blbl tkletesen felszvdnak. Az arzent a foszfthoz val
hasonlsga rvn okozhat sejtmkdsi zavart azltal, hogy tkletlenl helyettesti a foszftot foszforilcis
reakcikban. Valsznbb azonban, hogy az arzent krost hatst gy fejti ki, hogy glutathionfgg mdon
redukldik a szervezetben a sokkal mrgezbb arzenitt. Az arzenit SH-reaktv, klnsen ditiolokkal kpez
stabil gyrs vegyletet (67.5. bra). Egy endogn ditiol a dihidroliponsav kulcsfontossg mitokondrilis
enzimek komponense. Ezek a piruvt-dehidrogenz s az -ketoglutart-dehidrogenz, amelyek fontos citrtkri
metabolitok (az acetil-koenzim-A, illetve a szukcinil-koenzim-A) kpzdst katalizljk. A dihidroliponsavhoz
ktdve az arzenit inaktivlja ezeket az enzimeket, s gtolja mind a citrtkrfgg mitokondrilis ATPszintzist, mind pedig az acetil-koenzim-A ltal szablyozott glukoneogenezist. Az arzenit az SH-tartalm
keratinhoz is ktdik, gy nagy koncentrcit r el a hajban s a krmben. Az arzenit a szervezetben
metilldik toxikus hrom vegyrtk s viszonylag atoxikus t vegyrtk mono- s dimetillt metabolitokk.
A vizelettel rl f arznmetabolitok a metilarzonsav (CH3-AsO[OH]2) s a dimetilarzinsav ([CH3]2AsO[OH]).
Az Pb++ a jellt blokkokat idzi el; a szaggatott vonallal hatrolt reakcikat katalizl enzimek az erythrocytaprekurzorok mitokondriumaiban tallhatk; az extramitokondrilis ALA-dehidratz a vrsvrtestekben is
megtallhat, ezrt aktivitsa a hemoliztumban mrhet
Akut arznmrgezs. A legtbb heveny arznmrgezs a fehr szn, ztelen s szagtalan gy tellel, itallal
szrevtlenl elegythet arzn-trioxiddal trtnt gyilkossgi clbl. Ma mr ritkn fordul el. Az arzntrioxid letlis adagja 70120 mg-ra tehet. A nagy mennyisg arzn bevtelt kvet akut mrgezst a nhny
rn bell jelentkez loklis azaz gastrointestinalis tnetek uraljk akut gastroenteritis kpben. A
szjnylkahrtya-, garat-, s nyelcs-irritcibl ered kezdeti tneteket (pldul g rzs, nyelsi nehzsg)
ers hasi fjdalom, hnys (esetleg haematemesis) s hasmens kveti. A szklet hg (rizslszer) s vres lehet.
Ezt azzal magyarzzk, hogy az arzn a mucosalis kapillrisok endothelsejtjeire hatva nagyfok exsudatit vlt
ki, s az gy kpzd submucosalis hlyagok megrepedsvel exsudatum s vr jut a blbe. gy letlis
kimenetel hypovolaemis shock is kialakulhat. Tllkn gyakori szvdmny a perifris neuropathia (lsd
ksbb). Az ismtelten, kisebb mennyisg arznnal trtn, szubakut intoxikci gastrointestinalis tnetei
enyhbbek, azonban ilyenkor az idlt mrgezsre jellemz szisztms hatsok is manifesztldnak.
Krnikus arznmrgezs. Az idlt arznmrgezs ltalnos leromlshoz vezet llapot, melynek szmos
tnete lehet. Gyakori a szimmetrikus perifris neuropathia, amely klinikailag a kzen s a lbon n. harisnya
1133
XVI. Mregtan
keszty eloszlsban jelentkez rzs- s mozgszavarban, valamint izomsorvadsban, patolgiailag pedig a

hossz axonok retrogrd irny degenercijban s demyelinisatijban nyilvnul meg. Az idlt
arznmrgezs a mj s a vese krosodst is okozhatja. A mjban perivns s peribiliaris fibrosis alakul ki,
amely hepatomegalit, portalis hypertonit s hyperbilirubinaemit eredmnyezhet. rcfeldolgozkban,
olvasztrokban s a nagy arzntartalm vizet fogyaszt tajvani s argentin lakosokban gyakoriak a perifris
rbetegsgek, mint a Raynaud-kr s az endangitis obliterans. Az utbbi rbetegsg vgtaggangraena
kpzdshez vezethet (feketelb-kr). Az arzn csontvelkrost hatsa aplasticus anaemiban s az
lommrgezshez hasonlan a vrsvrtestek basophil szemcszettsgben nyilvnulhat meg. Mivel az arznt
a br s a nylkahrtya mirigyei kivlasztjk, gyakori az rintett mirigyek hiperszekrcija (izzads, nyl- s
orrfolys, knnyezs) s a krnyki gyullads (dermatitis, stomatitis, rhinitis, conjunctivitis). A krnikus
arznexpozci brtnetei a hiperpigmentci (melanosis, amely jellemzen a szemhjon, a nyakon, a hnaljban
s a mellbimb krl kifejezett), a tenyren s talpon kialakul hyperkeratosis, valamint a krmkn megjelen
fehr, harntirny cskok (Mees-vonalak). Tbb vtized elmltval nem metasztatizl basalis sejtes carcinoma
vagy invazv laphmsejtes carcinoma jelenhet meg a hyperkeratoticus brben. Arznnal szennyezett ivvizet
fogyasztkban n a hlyagdaganatok gyakorisga is. Az arzn tdrkot is okozhat arzntartalm port, gzt
belgz munksokban (pldul rzolvasztrok, peszticidgyrtk). Az arzn elssorban nem genotoxikus
carcinogen, daganatkelt effektusa felteheten a protoonkognek expresszijt fokoz, esetleg a DNS-reparcit
gtl hatsn alapul.
Az akut promyelocyts leukaemia arzn-trioxiddal val kezelse (0,15 mg/ttkg/nap, legfeljebb 6 hnapig)
cardiotoxicus hatst (QT-id-megnyls, torsade tpus ritmuszavar), mjkrosodst s perifris neuropathit
okozhat. Hypokalemia s hypomagnesaemia a szvhatsokat slyosbtja, ezrt a szrum-elektrolitszinteket
figyelni kell.
Mrgezs arzinnal. Az arzin (AsH3) igen mrgez, fokhagymaszag gz. Keletkezhet arzenideket tartalmaz
rcekbl s fmekbl sav hatsra, valamint oldott arzn-trioxidbl reduklszer (pldul fmcink vagy
alumnium) hatsra. Az arzint a szmtgpiparban flvezetk gyrtsra hasznljk, gy elidzhet
foglalkozsi mrgezst. Az inhallt arzin mg nem ismert mdon akut hemolzist vlt ki. Az arzinintoxikcit a
kvetkezmnyes anaemis hypoxibl szrmaz tnetek (fejfjs, terhelsre fokozd fulladsrzet, palpitatio),
grcss hasi s derkfjdalmak, hnyinger, hnys, valamint a haemoglobinurit jelz stt vizelet, ksbb
pedig haemolyticus icterus jellemzi. Veseelgtelensg is kialakulhat.
Az arznmrgezs diagnzisa s kezelse. A friss arznexpozci a vizelet, a rgebbi pedig a haj s a krm
arzntartalmnak mrsvel igazolhat, ha azok arzntartalma lnyegesen nagyobb mint 50 g/l, illetve 1
mg/kg. Az akut oralis arznmrgezs s az arzininhalci potencilisan letlis llapotok, ezrt figyelmet kell
fordtani az letet veszlyeztet szvdmnyek elhrtsra. Az elbbi esetben a hypovolaemis keringsi
elgtelensg rendezse (folyadkptls, dopamininfzi), az utbbiban pedig a hemolitikus krzis esetleg
cseretranszfzival val megoldsa elsdleges feladat lehet.
A kezels heveny arznmrgezsben letment lehet ditiol-keltorral (lsd 67.5. bra). A klasszikus szer a
dimercaprol, amely azonban helyettesthet succimerrel vagy DMPS-sel. Krnikus arznmrgezsben s
arzinintoxikciban is nvelhet keltorokkal az arzn rtse. Ezekben az llapotokban azonban a keltkpz
adsa lnyegesen nem javt a mrgezett llapotn, mert a krosods (pldul axondegenerci, hemolzis) mr
megtrtnt, gy a keltorkezels indokoltsga vitatott.
2.1.4.5. Vas
Heveny vasmrgezs jellemzen kisgyermekekben fordul el, akik vastartalm gygyszert cukorknak nzve
elfogyasztanak. Slyos intoxikcit okozhat 60 mg/ttkg-nl tbb elemi vasat tartalmaz vasksztmny bevtele.
A minimlis letlis dzist 200300 mg/ttkg-ra teszik. (A szrtott vas-szulft 30%-nyi elemi vasat tartalmaz.)
Toxicitsnak alapja a hidroxilgykt kpez Fenton-reakci, amelyet az Fe++ katalizl (lsd 67.2. bra).
Az akut vasmrgezs klinikai lefolysnak tbb szakasza van. A toxikus adag bevtelt kvet els rkban a
gastrointestinalis nylkahrtya krosodsnak tnetei hasi fjdalom, hnys, haematemesis, vres hasmens
jelentkeznek. Ezt nhny rs tmeneti nyugalmi peridus kvetheti, majd perifris keringsi elgtelensg
fejldhet ki hypotensival, hypoxival (cyanosis), metabolikus acidosissal. A keringsi elgtelensg
ltrejttben szerepet jtszhat a vrvesztesg, valamint a felszvdott vasionok rtgt s
kapillrispermeabilitst fokoz hatsa. A gastrointestinalis vrzs nyomn reaktv leukocytosis s lz alakul ki.
Ha a felszvdott mennyisg elg nagy, a vas mjnekrzist okozhat. Ennek jelei hyperbilirubinaemia, a
szrum-aminotranszferzok aktivitsnak emelkedse, vralvadsi zavar kt-hrom nappal a vas bevtele utn
1134
XVI. Mregtan
szlelhetk. A mrgezett hallt a korai szakaszban haemorrhagis shock, ksbb pedig mjelgtelensg
okozhatja. Tllkn a bl fibrosisa miatt ltrejv szkletek passzzszavarokat eredmnyezhetnek.
Vasbevtel gyanjt tmasztja al a hasi rntgenfelvtelen lthat sugrelnyel rszecskk jelenlte a
gyomorban, vagy a vas kmiai kimutatsa a gyomorbennkben. Az utbbira ajnlott prba sorn 2 ml
hnyadkhoz vagy gyomormos folyadkhoz 2 csepp 30%-os hidrogn-peroxidot adnak (hogy a bevett Fe++-t
Fe+++-n oxidljk), majd 0,5 ml deferoxaminoldatot. A prba pozitv, ha megjelenik a deferoxamin Fe +++komplexnek narancsvrs szne. Egyesek a felszvdott vas kimutatsra in vivo tesztet javasolnak, amely
akkor pozitv, ha a deferoxamin iv. adsa utn nyert vizelet narancsvrs szn. Msok szerint ez a teszt sokszor
lnegatv eredmnyt ad. A vasmrgezs a szrum vaskoncentrcijnak mrsvel igazolhat a
legmegbzhatbban.
Terpia. A vasmrgezs korai szakaszban arra kell trekedni, hogy a vas felszvdst s ezltal a
potencilisan letlis mjkrosodst megelzzk. Ezrt a gyomrot mielbb, hnytatssal vagy gyomormosssal
kirtjk, a blbe kerlt vasat pedig teljes-blirrigcival tvoltjuk el. Ha a hasi rntgenfelvtel a gyomorban
letapadt vasksztmnyt mutat ki, amely ismtelt gyomormosssal sem tvozik, eltvoltsra gastrotomit
ajnlanak. A tpcsatornban visszamaradt vas felszvdsnak gtlsra szjon vagy gyomorszondn t
deferoxamin adhat. Parenteralisan akkor adunk deferoxamint, ha a vasmrgezettnek jellemz tnetei vannak,
szrum-vaskoncentrcija pedig 300 g/dl-nl nagyobb. A mrgezett llapottl fggen folyadk- vagy
vrptlsra s az acidosis korrekcijra lehet szksg.
2.1.4.6. Mrgezs ms fmekkel
Vannak olyan fmek, amelyek rendszerint csak igen kevs embert veszlyeztetnek, jellemzen foglalkozsi
expozci kapcsn (pldul berillium, cink, kobalt, krm, mangn, nikkel) vagy terpis alkalmazsuk sorn
(pldul alumnium, arany, bizmut, ltium, szeln), esetleg vletlen vagy szndkos mrgezs kvetkeztben
(pldul tallium).
Alumnium. Haemodialyzlt vesebetegeken figyeltek meg olyan elvltozsokat osteodystrophit,
encephalopathit (dialyisdementia-szindrma) s anaemit , amelyeket a krnikus alumniumexpozci
megnyilvnulsnak tartanak. Az alumnium szrmazhatott a dialyzlfolyadk ksztshez hasznlt vzbl
(mint szennyezs), valamint oralis alumniumksztmnyekbl, amelyeket a foszft megktse s
felszvdsnak gtlsa cljbl adagoltak. Ezrt fontos a dialyzlfolyadk alumniumtartalmnak ellenrzse
s a foszftkt alumniumksztmnyek helyettestse kalciumtartalm szerekkel. Az alumnium elimincija
deferoxaminnal fokozhat. Osteodystrophisnak calcitriolt adnak, deferoxamint pedig csak akkor, ha a csont
megnvekedett alumniumtartalma csontbiopszival igazolhat. Mivel citrt jelentsen fokozza az alumnium
felszvdst a blbl, vesebetegnek citrtszegny trend javasolt.
Nagy alumniumkoncentrcit talltak Alzheimer-krban elhunytak agyban. Az alumnium intrathecalis
infzijval pedig olyan neurofilamentum-ktegek kpzdst lehetett elidzni ksrleti llatok agyban,
amelyek hasonltottak a betegekben tallhat elvltozsokhoz. Ennek ellenre az alumnium szerepe az
Alzheimer-krban tisztzatlan.
Brium. Oldhat si mrgezek. A brium-karbont patknymreg, a brium-nitrt zld sznt ad pirotechnikai
anyag, a brium-szulfid pedig szrtelent. A Ba++ valsznleg a Ca++-fgg K+-csatornt blokkolva gtolja a
repolarizcit, s gy fokozza az ingerlkeny sejtek aktivitst. A vzizmot bntja valsznleg a depolarizl
izomrelaxnsokhoz hasonl mdon. Hatst a K+ s a Ca++ antagonizlja. Az akut mrgezs tnetei: nagyfok
nylfolys, klika, hnys, hasmens, hypertonia, szvritmuszavarok s vzizombnuls. A hallt
kamrafibrillatio vagy paralysis kvetkeztben bekvetkez lgzsbnuls okozhatja. Antidotuma a Na 2SO4
(amely a Ba++-nal oldhatatlan BaSO4-ot kpez), szjon t, esetleg iv. adand. A brium hatsnak gtlsa
megksrelhet EKG-ellenrzs mellett vgzett kliuminfzival, illetve kalcium adsval, elimincija pedig
hemodialysissel gyorsthat.
Berillium. tvzetekben, fluoreszcens lmpkban, atomreaktorokban alkalmazott alklifldfm. Direkt irritns;
a brre vagy a kthrtyra jutva dermatitist, conjunctivitist, feklykpzdst okozhat. A berillium potens
allergn is. A brrel rintkezve kontakt dermatitist, a subcutisba jutva vagy inhallva pedig hnapokvek
mltn granulomakpzdst induklhat a br alatt, illetve a tdben (lsd ksbb).
Bizmut. Rosszul oldd s alig felszvd bizmutskat gastrointestinalis fertzsek, feklybetegsg kezelsre
hasznlnak. A blsr konzisztencijnak javtsa s szagnak elnyomsa cljbl tartsan bizmuttal kezelt
colostoms s ileostoms betegeken encephalopathia alakult ki, amely progredil zavartsggal, testtartsi
1135
XVI. Mregtan
zavarokkal, grcskkel jrt. Az llapot reverzibilisnek bizonyult a bizmut elhagysa utn, de slyosbodott s
fatliss vlt a szert tovbb szedkn. llatksrletek igazoljk, hogy a ditiol-keltorok gyorstjk a bizmut
elimincijt.
Ezst. Az Ag+ tiolreaktv, ezrt az ezstsk baktericid, tmnyen pedig szvetkrost hatsak. Az
ezstacettot szemcseppben gonorrhoes szemfertzs megelzsre, a szilrd ezstnitrtot (pokolk, lpisz)
szemlcsk lemaratsra alkalmazzk. Az iparban ezstzshez, filmek fnyrzkeny rtegnek ellltsra
hasznljk. Tarts ezstexpozci nyomn a fnynek kitett brben s a kthrtyban elemi ezst kpzdik
szrkskk elsznezdst okozva (argyria).
Kobalt. Esszencilis, kevss toxikus elem, a B12-vitamin alkotrsze. Kobalt okozta cardiomyopathia
elfordult krnikus foglalkozsi expozci kapcsn svnyanalizl munksokban, valamint olyan srt
fogyasztkon, amely habzst befolysol adalkknt kobaltot tartalmazott. Stabilizlva a hypoxiainduklt
transzkripcis faktort (HIF), a kobalt fokozza az erythropoetin termelst a vesben, ami magyarzhatja a
cardiomyopathihoz trsul polycythaemit. Kontakt dermatitis is ltrejhet kobalt hatsra. Mivel a kobalt
mellett tvzetekben gyakran jelen van a szintn allergn hats krm s nikkel is, gyakori a koszenzibilizci.
A kobalttvzetekbl szrmaz por belgzse immunreakcit vlthat ki s slyos tdfibrosist, n. kemnyfmbetegsget okozhat (lsd ksbb).
Krm. Esszencilis, fleg 3 s 6 vegyrtk vegyleteiben elfordul elem. Toxikolgiai jelentsge azonban
csak a hat vegyrtk krmnak van, amely szemben a hrom vegyrtkvel thatol a membrnokon. Ennek
ellenre a toxikus hatsrt a reduklt (5 s 3 vegyrtk) krmionok felelsek, amelyek intracellulrisan
kpzdnek a hat vegyrtk kromtbl. A kromtot felhasznljk pldul brcserzsre, festkek gyrtsra,
fmek krmozsra.
Veszlyes expozci kromtgyrtkon s -felhasznlkon trtnhet. A kromt loklis szvetkrosodst
(gyulladst s ulceratit) okoz. Bellegezve az orrsvny perforcijt is elidzheti, srlt brre jutva pedig
nehezen gygyul feklyeket kelthet, jellemzen a kzen, a krmgyban s az ujjpercek kzti brredkben.
Kromtgyrtkon az tlagosnl gyakoribbak az orrregi s a tdcarcinomk. A hat vegyrtk krmvegyletek
mutagnek, mert redukcijukkal a sejtben kpzd Cr(III)-ion a DNS foszftcsoportjhoz ktdik. A krm
potens allergn is; induklhat n. foglalkozsi asthmt, gyakrabban pedig kontakt dermatitist. Ezek az allergis
reakcik cementtel dolgozkon is kialakulhatnak, ugyanis a cement nyomokban tartalmaz kromtot. A krm
okozta rtalmak megelzse munkahigins feladat (pldul lgtisztts, vdkesztyk viselse).
Ltium. A kis biztonsgi index ltium-karbontot mnis betegek kezelsre hasznljk. Akut tladagolsnak
tneteit (hnys, hasmens, tremor, vzizomgrcs, szvritmuszavarok), valamint a tarts kezels kros hatsait
(golyva, nephrogen diabetes insipidus) a gygyszertan vonatkoz fejezete rszletezi (lsd az Antidepresszv s
antimnis vegyletek cm fejezetet). Slyos intoxikci esetn haemodialysissel fokozzuk a ltium
elimincijt.
Mangn. Szmos enzim (pldul szuperoxid-diszmutz, piruvt-karboxilz) alkotrsze, ezrt esszencilis
elem. Mangnrcet bnysz s feldolgoz munksok mangn-dioxidot, vhegesztk pedig a hegesztplcbl
szabadd vl mangn-aeroszolt llegezhetnek be. Akut nagyfok inhalci pneumonitist (lsd ksbb),
krnikus bellegzs pedig kzponti idegrendszeri (elssorban extrapyramidalis) krosodst okoz. Az utbbi
kezdetben ingerlkenysget, alvs- s hangulati zavarokat okoz, majd parkinsonismus (tremor, bradykinesia,
rigidits, testtartsi zavarok), valamint dementia s pszichzis alakulhat ki. A manganismus extrapyramidalis
tnetei l-dopa-kezelsre reaglnak. Br a CaNa2-EDTA komplexlja a Mn++-t, klinikai hatkonysgrl
megoszlanak a vlemnyek.
A mangn a striatumban vgzd dopaminerg neuronok krosodst okozza. Ezt elsegtheti, hogy a
nigrostriatalis neuronok melaninja kti a Mn++-t, gy e sejtek kumulljk ezt a fmiont. A Mn++ katalizlja a
reaktv s citotoxikus HO kpzdst HOOH-bl (Fenton-reakci, lsd 67.2. bra). A dopaminerg
axonvgzdsekben keletkezhet HOOH a dopamin MAO-katalizlt oxidcijbl, valamint autooxidcijnak
mellktermkbl, az O2-bl. A Mn++ komplexet kpezve a dopaminnal fokozza a dopamin
autooxidcijt. E folyamat termke nemcsak a HOOH, hanem az elektrofil reaktns dopakinon is.
A mangn csaknem kizrlag az epvel s a szklettel vlasztdik ki. MRI-vizsglatok szerint a pallidum
mangntartalma mjcirrhosisban jelentsen n, ami hozzjrulhat a krnikus mjelgtelensgben gyakori
extrapyramidalis mkdszavarhoz.
1136
XVI. Mregtan
Nikkel. A krmhoz hasonlan a nikkel is allergn s lgti carcinogen. Az tvenes vekben vgzett
epidemiolgiai vizsglatok szerint nikkelfinomt munksokban a tdcarcinomk 5-szr, az orrregi
carcinomk pedig 150-szer gyakoribbak voltak, mint az ltalnos npessgben. Brrel tartsan rintkez
nikkelezett fmtrgyak (pldul ruhakapocs, kszer, karra, pnzrme, kulcs) kontakt dermatitist induklhatnak.
Mivel az eurpai nk 1020%-a, a frfiak 12%-a allergis a nikkelre, az Eurpa-parlament az n. nikkeldirektvban (1994) rendelkezett arrl, hogy a brrel tartsan rintkez trgyak nem nikkelezhetk. Veszlyes
pneumonitist okozhat a folykony nikkel-karbonil inhalcija (lsd ksbb).
Szeln. Esszencilis flfm; szelenocisztein formjban a hidrogn-peroxidot s a lipid-hidroperoxidokat
eliminl glutathion-peroxidz, valamint a trijdtrionint kpz jdtironin 5-dejodinz prosztetikus csoportja.
Hinyban fleg gyermekeken cardiomyopathia (Keshan-kr) alakulhat ki. Ennek ellenre a termszetben
elfordul szelentok s szelenitek igen mrgezek.
A szelent in vivo szelenitt, az pedig szelenidd pldul az igen mrgez hidrogn-szelenidd (SeH2)
redukldik. Az utbbi metilldik; elbb a mg mindig toxikus metilszelenoll (CH 3SeH), majd a sokkal
kevsb mrgez, illkony s killegezhet dimetilszelenidd (CH3SeCH3), vgl pedig a vizelettel rl
trimetilszelenonium-ionn (+Se[CH]3).
Egyes nvnyek a szelnt felveszik a talajbl s kumulljk. Olyan vidkeken, ahol a talaj szelntartalma nagy,
a legel llatokon szubakut szelntoxikzis (n. vak-tntorgs) vagy patavesztssel, szrkihullssal, zleti
degenercival jr idlt toxikzis (n. alkli-kr) alakulhat ki. Az ilyen terleten emberi szelntoxikzis is
elfordulhat. Ez a br s fggelkeinek elvltozsval (pldul vrs, duzzadt, hlyagoss vl br a kzfejen,
az alkaron s a nyak hti felsznn, valamint trkeny haj, szintn trkeny s foltos-svos krm), kiterjedt
fogszuvasodssal, tovbb neurolgiai tnetekkel (pldul paraesthesia, hiperreflexia) jr. Terpis cl, tlzott
szelnptls (>200 g/nap) is okozott emberi szubakut szelnintoxikcit. Ezt az llapotot gastroenteritis
(hnys, vizes hasmens, blgrcsk), a dimetilszelenid kilgzse miatti fokhagymaszag lehelet, valamint az
emltett br- s idegrendszeri tnetek jellemzik.
Tallium. Si igen mrgezek. A tallium-szulft (Tl2SO4) nem szelektv patknymreg, a tallium-acett pedig
egykori terpis szer, amelyet a hajas fejbr gombs fertzseiben hasznltak. Az alkalmazott adag 8 mg Tl/ttkg
volt, ami a kvnt hajvesztsen (alopecia) kvl a kezeltek 5%-ban kifejezett mrgezst, esetenknt pedig hallt
okozott.
A tallium jl felszvdik a tpcsatornbl, majd viszonylag egyenletesen oszlik meg a szvetekben, azonban a
szrtszkben s a hajban halmozdik. A Tl+ olyannyira hasonlan viselkedik a K+-hoz, hogy a Na+/K+-ATP-z
a sejtekbe pumplja, a vese distalis tubulusaiban s a blben pedig a K +-hoz hasonlan szekretldik. A tallium
lassan rl a vizelettel s a szklettel.
A tallium toxikus hatsnak mechnizmusa nem ismert; szerepet jtszhat a Tl+ gtl hatsa egyes K+-fgg
enzimekre, esetleg a Tl+++ tiolreaktivitsa.
Az akut talliummrgezsre jellemz trid a gastroenteritis, a neuropathia s az alopecia. A gastrointestinalis
nylkahrtya-krosods tnetei (hnys, hasmens, klika) rkon bell szlelhetk a tallium bevtelt
kveten. Nhny nap mlva jelennek meg az els neurolgiai tnetek (vgtagi paraesthesik s fjdalmak,
izomgyengesg, amely lgzsi elgtelensget is okozhat, zavartsg, epileptiform grcsk). Ha a mrgezett tlli
ezt az idszakot, kt-hrom ht mlva az agyidegek krosodsnak tnetei (pldul ophthalmoplegia, facialis
paresis, retrobulbaris neuritis) s izomatrophia, valamint a jellemz, kopaszsghoz vezet hajhulls szlelhet.
Hypertonia s tachycardia lp fel, taln a depresszor reflexeket kzvett neuronok krosodsa kvetkeztben.
Szubakut talliumintoxikci esetn a gastroenteralis tnetek nem kifejezettek, s a klinikai kpet a perifris
neuropathia okozta rzs- s motoros zavarok uraljk, melyek a kz- s lbujjakon kezddnek, s proximalis
irnyba terjednek. Slyosabb esetben a lgzizmok innervatija is krosodik. A tnetekrt a hossz axonok
retrogrd degenercija felels. Az alopecia mellett az idlt arznmrgezsre is jellemz harnt irny svok
(Mees-vonalak) is megjelenhetnek a krmn. A diagnzis a talliumnak a vizeletbl, illetve a hajbl val
kimutatsval tmaszthat al.
A talliumtoxikzis kezelsre a hagyomnyos keltkpzk nem vltak be. Hatkony azonban a berlinikk
klium-ferri-hexacianoferrt, azaz KFe[Fe(CN)6] adsa gyomorszondn t. Ez a komplex ioncserlknt
mkdik, amelyben a K+-t a Tl+ helyettesti. gy a blbl nem felszvd berlinikk a blbe szekretldott Tl+
reabszorpcijt gtolva, valamint a Tl+-nak a vrbl a blbe irnyul diffzijt fokozva nveli a Tl+
kivlasztst a szklettel. Az ajnlott napi dzis 250 mg/ttkg ngy rszletben. Az egyszeri adag kb. 50 ml 15%os mannitoldatban adand; a mannit a berlinikk blmotilitst lasst hatst ellenslyozza. Berlinikk
1137
XVI. Mregtan
hinyban aktv szn adhat. Klium-klorid infzijval is fokozhat a tallium elimincija, ez a kezels
azonban csak a tallium szveti megoszlst kveten (48 rval a mrgezs utn) javasolhat. Akut
mrgezsben fontos a mielbbi dekontaminls. A lgzizmok gyengesge esetn gpi llegeztetsre lehet
szksg. A gygyuls lass, de teljes lehet.
2.1.4.7. Fminhalci okozta rtalmak
Fmek gznek, pornak belgzse jellemzen foglalkozsi eredet, akut s krnikus rtalmakat okozhat.
Ezeket elidzheti kzvetlenl a fmion vagy a fmion ltal keltett immunreakci.
Akut rtalmak. ntlz (fmgzlz). Fmgzbelgzst kvet ml reakci, amelyet felttelezheten az
inhallt fmion hatsra a tdben felszabadul endogn pirognek (interleukinok?) idznek el.
Leggyakrabban cinktartalm fm megolvasztsakor keletkez cinkoxidgz belgzse okozza, ezrt rzntk (a
srgarz cinket tartalmaz), rzmvesek, hegesztk s lngvgk foglalkozsi rtalma lehet. Fmgzlzat
okozhat mg a rz, az alumnium, a kadmium, a mangn, a magnzium, az antimon s az n is. Nhny rval
az inhalcis expozci utn vrusfertzshez hasonl llapot lp fel, melynek vezet tnete a hidegrzssal
kezdd lz. Ezt fej- s torokfjs, vgtag- s zleti fjdalmak, bgyadtsg s izzads ksri. A tnetek 2448
rn bell elmlnak. rdekes, hogy ismtelt expozcira tolerancia alakul ki, ezrt a fmgzlz jellemzen
kezd munksokon vagy hosszabb tvolltrl visszatrkn szlelhet. A tolerancia valsznleg a
metallotionein indukcijnak kvetkezmnye. Gyulladsgtl szteroidok adsa s tneti kezels javasolt.
Fmek okozta pneumonitis. A pulmonalis lgutak s a gzcserefelszn heveny gyulladsa. Szemben a jindulat,
spontn gygyul ntlzzal, a pneumonitis letveszlyes, mert tdoedemhoz vezethet. Valszn, hogy a
kevsb toxikus fmek s/vagy kisebb fok expozci ntlzat, a mrgezbb fmek (pldul kadmium,
berillium, higany) s/vagy nagyobb mrtk expozci pedig pneumonitist okoz. Klnsen veszlyes a
nikkelfinomts kztitermke, a nikkel-karbonil (Ni[CO]4), amely alacsony forrspont (43 C) illkony
folyadk. A pneumonitist kivlt fmek inhalcijt kvet kezdeti tnetek hasonlak lehetnek az ntlzhoz,
majd a pulmonalis tnetek (khgs, nehzlgzs, cyanosis) slyosbodnak. Intravns szteroidkezels javasolt.
A pneumonitis ksi kvetkezmnye fibrosis lehet.
Fmek okozta asthma. Allergis szenzibilizcit okozhat s asthms reakcit vlthat ki a kobalt-, a krm-, a
nikkel-, a platina- s a vandiumtartalm tvzetek, vegyletek pornak, gznek inhalcija. A
veszlyeztetettek kz tartoznak az rintett galvanizlk, hegesztk, platinafinomtk, cementmunksok
(kromt) s vegyszek.
Krnikus rtalmak. Fmek okozta benignus pneumoconiosis. Bizonyos fmeket (pldul vas, n, titn, brium,
antimon) tartalmaz porok tarts bellegzse a fmvegylet tdben trtn lerakdst eredmnyezi anlkl,
hogy ezt fibrosis kvetn. Ilyenkor a pneumoconiosis radiolgiai vizsglattal kimutathat, jelents
lgzsfunkci-cskkens azonban nem kvetkezik be. A leggyakoribb benignus pneumoconiosis a siderosis.
Fmek okozta tdrk. Epidemiolgiai vizsglatok bizonytjk, hogy olyan munkakrkben, ahol arzn-,
kadmium-, krm- vagy nikkelinhalci tartsan elfordul, a tdrk gyakorisga krm s nikkel esetn az
orrregi daganatok frekvencija is nagyobb, mint az ltalnos npessgben (lsd az emltett fmek
trgyalsnl is).
Kobalt okozta kemnyfm-betegsg. Ritka, tdfibrosishoz s jelents lgzsfunkci-cskkenshez vezet
interstitialis pneumonitis, amelyet kobalttartalm fmpor belgzse vlt ki cellulris immunreakci
kzvettsvel. Kobalttvzeteket kemnysgk miatt fmvg szerszmok, fmfrvgek, gymntcsiszol
korong ellltsra hasznlnak. Az ilyen eszkzket hasznl munksokban a szerszm kopsbl szrmaz,
kobaltot tartalmaz fmpor n. kemnyfm-betegsget induklhat. Az rintettek kobaltrzkenysge rendszerint
igazolhat brprbval s lymphocytatranszformcis teszttel. A td szvettani vizsglatval II. tpus
pneumocytkbl s alveolaris macrophagokbl szrmaz tbbmagv rissejtek mutathatk ki.
Berillium okozta tdgranulomatosis. Granulomakpzdshez vezet interstitialis pneumonitis, amelyet
berilliumot tartalmaz por belgzse indukl cellulris immunreakci kzvettsvel. Nehzlgzssel,
improduktv khgssel, fizikai leromlssal jr idlt megbetegeds. Diagnzist elsegti a bronchoalveolaris
bltfolyadk vizsglata. A benne tallhat sejtek tbbsge lymphocyta, s ezek berillium jelenltben in vitro
proliferlnak. A berilliumrzkenysget pozitv brprba is jelzi.
1138
XVI. Mregtan
3. 68. Rszletes mregtan: Nemfmes elemek s

egyb toxikus szerek okozta mrgezsek
Kovcs Pter, Kelemen Kroly
3.1. Egyes nemfmes elemek okozta mrgezsek

A toxikolgiai fejezet tovbbi rszeiben a mrgezseket vegyes csoportostsban trgyaljuk. Ezrt a nemfmes
elemekhez tartoz mrgek tbbsgt nem itt, hanem ksbb, ms szempontok pldul halmazllapot (mrgez
gzok) vagy hats (mar szerek, vrmrgek) szerinti csoportostsban trgyaljuk, itt csupn a szilcium nhny
vegylett s a foszfort ismertetjk rviden.
3.1.1. Szilcium
Az ersen alkalikus vzoldkony sziliktokat, a kovasav Na- s K-sit vzveg formjban hasznljk szmos
terleten. A nylkahrtyk loklis krosodst, esetleg felmardst okozzk; a terpia tneti.
A vzben oldhatatlan kvarckristlyok a silicosis nven ismert pneumoconiosis okozi: belgzs tjn a tdbe
kerlnek, behatolnak az interstitiumba, s ott fibrosist indtanak meg. Rendkvl fontos a profilaxis, mert a
folyamat irreverzibilis.
3.1.2. Azbeszt
Az azbeszt szintn por formban a tdbe kerlve okoz megbetegedst: az asbestosis nven ismert diffz
tdfibrosist. Az azbeszt carcinogen, az exponltakban tbbnyire csak 2040 v utn fejldik ki tdrk vagy
mesothelioma. Az asbestosis kezelsre eredmnyes eljrs nem ismeretes, fontos a profilaxis.
3.1.3. Foszfor
Az elemi foszfor kt formban vrs s srga fordul el. Mg a vrs foszfor, amely oldhatatlan s nem
illkony, nem mrgez, addig a srga foszfor veszlyes mreg.
Mita a srga foszfort tartalmaz gyufkat a 20. szzad elejn kivontk a forgalombl, bkeidben
foszformrgezs alig fordul el. A II. vilghbor idejn foszfortartalm gyjtbombk okoztak szmos
mrgezst. Az iparban arnylag ritkn hasznljk.
A foszfor 0,050,10 g mennyisgben hallos mrgezst okozhat, gze is mrgez. Vegyletei a
foszforhidrogn, az alkilfoszftok s a kellen fel nem hgtott foszforsav kivtelvel veszlytelenek.
A foszfor a brn gsi sebeket, nehezen gygyul, mly nekrzist okoz. Bevtel esetn a gyomor rendkvl
heves izgalmt vltja ki (hnys, fjdalom, esetleg shock). A kezdeti viharos szakaszt kveten a beteg 23
napig jl rezheti magt, s csak ezutn jelentkezik a felszvdott foszfor legfontosabb hatsa: a mjrtalom,
amely napok alatt atrophia hepatis flavig slyosbodhat.
Rendkvl mrgezk a foszfornak hidrognnel alkotott gznem vegyletei, a foszfin (PH 3, foszforhidrogn) s
a difoszfn (P2H4), amelyek kalcium-karbidbl val acetilnfejleszts kapcsn keletkeznek, mivel a karbid
szennyezsknt ltalban kalcium-foszfidot is tartalmaz.
Foszforhidrogn szabadul fel a rovarok s rgcslk irtsra hasznlt, cink-foszfidot, kalcium-foszfidot vagy
alumnium-foszfidot tartalmaz ksztmnyekbl is nedvessg vagy savak hatsra. A foszforhidrogn mr 0,05
ml/m3 levegkoncentrci felett rtalmas az egszsgre*1 0,1 trfogat%-ban pedig percek alatt hallt okoz.
Hnys, fejfjs, lgszomj utn toxikus tdoedema okozza a hallt. A mrgezs terpija tneti (ozmoterpia).
3.2. Marszermrgezsek
Az egszsgkrosodst okoz adagokra/koncentrcikra vagy a trvnyesen megengedett koncentrcikra vonatkoz rtkek az egsz
fejezetben tjkoztat jellegek. A toxikolgiai ismeretek lland fejldse s a kmiai krokok elleni vdekezs irnti egyre fokozd
trsadalmi igny miatt az adatok, illetve a trvnyes hatrrtkek gyakran korszersdnek, vltoznak. Ezrt az olvast figyelmeztetjk, hogy
dntseit mindig a legfrissebb adatokra, a hatlyos jogszablyokra alapozza.
1
1139
XVI. Mregtan
3.2.1. Savmrgezs
A savak mrgez (mar) hatst elssorban a hidrognion-koncentrci, vagyis a sav disszocicis llandja s
koncentrcija szabja meg, de a roncsol hats mrtke az anionrsz minsgtl is fgg. Oralis bevtel esetn
az tlagos letlis dzis koncentrlt (96%-os) knsavbl 4 g, koncentrlt (69%-os) saltromsavbl 7 g,
koncentrlt (38%-os) ssavbl vagy (85%-os) foszforsavbl 15 ml, jgecetbl (99,8%) 25 ml.
Savmrgezsek az iparban, a laboratriumokban s hztartsi mrgezs formjban is elfordulnak. A
savmrgezsek letalitsa a klnbz statisztikk szerint 5 s 70% kztt ingadozik. A mrgezs slyossga a
lenyelt sav minsgn s mennyisgn kvl attl is fgg, hogy res vagy tele gyomorba jutott-e, s a mrgezs
utn mennyi idvel kerlt sor racionlis terpira.
Tnetek. A savak a brn s nylkahrtykon koagulcis nekrzist okoznak. A mrgezett szjban s szja
krl prkk keletkeznek. A knsav fekete, a saltromsav srga, a ssav s az ecetsav fehr prkket okoz.
Flrenyels kvetkeztben glottisgrcs, glottisoedema alakulhat ki, ami percek alatt fulladsos hallhoz
vezethet. Sav lenyelse felmardsokat okoz a nyelcsben s a gyomorban. Ez igen nagy fjdalommal jr: a
fjdalom okozta shock jabb hallos szvdmnyt jelenthet.
A gyomor izgalma knz, ismtld hnyst vlt ki. A hnyadk kvaljszer (savhematin). A mrgezett a
hnyadkot aspirlhatja, ez a glottisoedema jabb veszlyvel jr. A sav perforlhatja a gyomrot, letveszlyes
shock s peritonitis alakulhat ki. A gyomorbl a blbe kerl vr a szkletet feketre sznezi.
Ha a mrgezett a kzvetlen veszlyeket tllte, a felszvd sav okozta acidosis veszlyei fenyegetik (lgzsi
zavarok, collapsus, coma). Slyos, anuriig fokozd vesekrosods alakulhat ki. Az akut fzis elmltval a
nyelcsben s a gyomorban keletkezett prkk levlsa okozhat letveszlyes vrzst, ksbb pedig a prkk
heges gygyulsa kvetkeztben a tpllkozst megnehezt vagy lehetetlenn tev szkletek fejldhetnek ki.
Terpia. A savmrgezettet nem szabad hnytatni s a gyomormoss is kontraindiklt. A lehet leggyorsabban
itassunk a beteggel egy-kt pohr vizet vagy tejet, mert ezzel a savat felhgtjuk, s a hidrognion-koncentrci
cskkensvel a mar hats cskken; a sznsavas italok azonban kerlendk. A sav kzmbstsre alklikat
oralisan nem szabad adni, mert a kzmbstskor keletkez h a helyi korrzis hatst slyosbtja. Klnsen
veszlyes lenne, ezrt tilos e clra a NaHCO3 (natrium hydrogencarbonicum, szdabikarbna) oralis
alkalmazsa, mert a belle sav hatsra felszabadul szn-dioxid nyomsa megrepesztheti az emszttraktus
falt. A savakat s a lgokat az aktv szn nem kti meg, alkalmazsa teht ilyenkor kerlend.
A felszvdott sav ltal okozott acidosis ellen 5%-os NaHCO3-oldat vagy ntrium-laktt adhat iv. infziban. A
fjdalom csillaptsra s a shock megelzsre ismtelten morfint kell adni a mrgezettnek, a shock kezelsre
pedig transzfzit vagy vrptl szereket s glukokortikoidokat. A fjdalom csillaptsra helyi rzstelent
oldatot is szoktak adni oralisan, a perisztaltika s a szekrci gtlsra pedig atropint. Szksg esetn
tracheotomit kell vgezni. A srlt nylkahrtyk fertzdse esetn antibiotikumok adsa szksges. A
mrgezettet az els napokban folykony, ksbb ppes telekkel tpllhatjuk. A szkletek megelzst a korai
szondakezels szolglja, a kialakult szkletek terpija sebszi.
Savgzk belgzse (HCl, H2SO4) laryngospasmust okoz. Savgzk krnikus belgzse (ipar) a fogakat
krostja. A brn harmadfok gshez hasonl elvltozst okoznak, a nagy fjdalom s a felszvd
nekrzistermkek ilyenkor is shockot okozhatnak.
A brrl a savakat b vzzel tvoltjuk el, helyes azonban elbb (klnsen knsav esetn) a mar anyagot
szraz ruhval gyorsan leitatni a vzzel val egyesls okozta hhats elkerlsre. A sav eltvoltsra a
szembl tartsan (legalbb 2030 perc) foly vzzel kell mosni a szemet, majd a srltet azonnal szemorvoshoz
kell vinni. A szem msodlagos fertzse ellen loklis antibiotikum-profilaxis folytatand.
Nhny sav specilis toxikus tulajdonsgai miatt kln emltst rdemel.
Az ecetsav erythaemt, hlyagokat, tmnyen fehr prkket okoz. Lipidoldkony lvn a brn keresztl is
nagy mennyisgben felszvdhat, ltalnos savmrgezst hozhat ltre, s hemolzist okozhat.
A fluor-hidrogn (HF) az iparban kiterjedten hasznlt ers sav. Oralisan ugyanolyan mrgezst okoz, mint a
tbbi ers szervetlen sav, a brre kerlve azonban egszen 60%-os koncentrciig nem hoz ltre azonnali
reakcit, hanem csak egy ra mlva vagy mg ksbb alakul ki a nagyon fjdalmas erythema, hlyagosods s
slyos, nha csontig terjed nekrzis. Lemoss utn a krosodott terletet kalcium-glukonttal lehet
krlinfiltrlni, s 20% MgO-bl s glicerinbl ll pasztval fedni. Fluorhidrogngzk bellegzse nagy
1140
XVI. Mregtan
koncentrciban azonnal hnyst s letveszlyes collapsust okoz, de kisebb koncentrciban is letlis lehet.
Mivel elszr az orrnylkahrtya krosodik, anosmia jn ltre, s a tovbbiakban a mrgezett nem rzi az
irritl savgzk jelenltt.
Az oxlsav [(COOH)2] a legveszedelmesebb szerves savak egyike, mivel a savhatson tl mg slyosabb
kvetkezmnyekkel jr, hogy a kalciumot megkti, s vele oldhatatlan csapadkot kpez. Hasonl
kalciummegkt kpessggel rendelkeznek a vzoldkony oxlsavas sk (klium-oxalt, ntrium-oxalt) is,
amelyeket rozsdafoltok tiszttsra hasznlnak (heres), s magnl az oxlsavnl gyakrabban okoznak
mrgezseket.
Az oxlsavbl 15 g mrgezsi tneteket, 515 g hallos mrgezst okozhat. Oxlsavat tartalmaznak egyes
nvnyek (sska, rebarbara) is. Kb. 4 kg levl tartalmazza a letlis dzist.
A savmrgezs gastrointestinalis tnetei utn a felszvd oxlsav a vr kalciumt megkti, ennek
kvetkeztben az ideg- s az izomingerlkenysg fokozdik, tetanis rngsok, trismus, tnusos-klnusos
grcsk lpnek fel. A vr kalciumszintjnek hirtelen cskkense a szvmkdst is krostja,
vrnyomscskkens, st szvbnuls is bekvetkezhet. Mivel a mreg kirlskor a vesben koncentrldik, a
vzben oldhatatlan kalcium-oxalt elssorban a vesecsatornkban csapdik ki, aminek kvetkezmnye oliguria,
anuria s uraemis hall lehet.
Az oxlsav- s az oxaltmrgezs terpija a vegylet kalciumktsn alapszik. Az itt is ajnlott azonnali
hgtsra lehetleg tejet kell a beteggel itatni. vatos gyomormosst kell vgezni kalciumtartalm oldattal,
oralisan Ca-glukontot vagy CaCl2-ot kell adni a mrgezettnek a gyomor-bl traktusban lv oxalt
megktsre. A felszvd mreg hatsnak kompenzlsra iv. CaCl2- vagy Ca-glukont-injekci adand, a
vesben val kicsapds gtlsra pedig b folyadkinfzi (fiziolgis NaCl, 5%-os glukzoldat).
3.2.2. Lgmrgezs
Sok vonatkozsban hasonlt a savmrgezshez. Az ers lgok (NaOH, KOH) oralis bevtel esetn 1020 g-os
adagban ltalban letlisak, de mr 3 g lenyelse is okozhat hallos mrgezst. A mrgez hats erssge a
savakhoz hasonlan itt is elssorban a pH fggvnye. Ennek megfelelen a mosszerknt hasznlt ersen
bzikus sk, mint a ntriumkarbont (mosszda) vagy trintrium-foszft (tris), is slyos mrgezs forrsai
lehetnek. 100 ml koncentrlt Na2CO3-oldat megivsa gyereknl hallos mrgezst okozott.
Lgmrgezsek az iparban, a laboratriumokban, hztartsi mrgezsknt egyarnt elfordulhatnak. A lgkvet
(NaOH) nlunk egy idben gyakran hasznltk ngyilkossg elkvetsre is. Az oltott msz [Ca(OH) 2] szintn
az ers lgok kz tartozik.
Tnetek. A lgok hatsa a brre s a nylkahrtyra abban klnbzik a savaktl, hogy nem koagulcis,
hanem kollikvcis nekrzist okoznak. A mrgezs tneteiben s lefolysban nagyon kzel ll a
savmrgezshez. A brn s a nylkahrtyn kocsonys prkk keletkeznek, a felmards okozta fjdalom
shockot, collapsust okozhat. A gyomorba jut lg hnyst vlt ki, flrenyels vagy a hnyadk aspircija
glottisoedemt, glottisgrcst okozhat. A nyelcs s gyomor perforcijnak veszlye (mediastinitis,
peritonitis) mg nagyobb, mint savmrgezs esetn.
A felszvd lg alkalosist okoz. A plazmakalcium ionizcijnak mrtke a pH fggvnye. Savany pH
elsegti, lgos pH gtolja az ionizcit. Mivel az ideg- s izomrendszer ingerlkenysge az ionizlt kalcium
szintjnek fggvnye, a lgmrgezs az oxlsavmrgezshez hasonl kalciumhinyos tetanit, grcsket
okozhat annak ellenre, hogy a laboratriumi mdszerekkel meghatrozhat sszkalciumszint a plazmban
vltozatlan marad. A slyos alkalosis krostja a parenchyms szerveket, a vesekrosods kvetkeztben
oliguria jelentkezhet, a kzponti idegrendszer (vasomotorkzpont) krosodsa letlis kimenetel lehet.
A savmrgezshez hasonlan a szubakut szakban prklevls s letveszlyes oesophagus-, illetve
gyomorvrzs, a krnikus szakban pedig a kollikvlt terleteken kialakul kiterjedt hegeseds okozta szkletek
fenyegetnek. A nyelcsszkletek olyan mrtkek, hogy a mellregi plasztikai eljrsok bevezetse eltt a
mrgezettek nha a progredil hegeseds miatt 12 v mlva haltak meg inanitio kvetkeztben.
A lgmrgezs terpija megegyezik a savmrgezsvel. A heges szkletek megelzsre korn meg kell
kezdeni a puha szondval val tgtst.
A lgok kzl kln emltst rdemel az ammnium-hidroxid, amelyet az iparban (htberendezsek) s a
hztartsban (szalmikszesz) is elterjedten hasznlnak. Oralis bevtel esetn gy hat, mint a tbbi lg,
1141
XVI. Mregtan
azonban illkony lvn gzei is ersen mrgezek. Az ammniagzk a nylkahrtyn vizet vonnak el, s
NH4OH kpzdik, gy a szemet krosthatjk, glottisgrcst, glottisoedemt, st tdoedemt is ltrehozhatnak.
3.3. Mrgezsek radioaktv izotpokkal s a kmiai sugrvdk

A radioaktv izotpokat szmos terleten (tudomnyos kutats, ipar, orvosi diagnosztika s terpia) hasznljk.
Br alkalmazsukat a sugrkrosodsok megelzst szolgl szigor elrsok szablyozzk, mg bks
viszonyok kztt is elfordulhat, hogy egszsgkrosodst okoznak. Ezt kls forrsbl ered sugrexpozci
vagy az emberi szervezetbe bejut (bels kontaminci, inkorporci), illetve a test felsznre kerl (kls
kontaminci) radioaktv anyag idzheti el.
Tmeges emberi sugrsrlst elszr az 1945-ben Japnra ledobott kt atombomba okozott. Ugyancsak
tmeges sugrrtalmat okozhat a nukleris fegyverek ksrleti felrobbantsa. 1954-ben a Bikini atollon vgzett
amerikai hidrognbomba-robbants alkalmval a lgkrbe kerlt radioaktv anyagokkal val szennyezds a
meteorolgiai viszonyok vratlan, kedveztlen vltozsa miatt 250 sugrmegbetegedst okozott, kztk 1
hallos kimenetelt. Az tvenes s hatvanas vekben a lgkri atombomba-robbantsi ksrletek betiltsa eltt
elssorban a 28 ves felezsi idej s a csontokban lerakd 90Sr koncentrcija ntt meg a lgkrben.
Tovbbi fontos informci forrsai
www.osski.hu
az Orszgos Sugrbiolgiai s Sugregszsggyi Kutat Intzet honlapja
www.iaea.org
az International Atomic Energy Agency (Wien) honlapja
www.bt.cdc.gov/radiation
a Center for Disease Control and Prevention (USA) honlapja
www.afrri.usuhs.mil
az US Armed Forces Radiobiological Research Institute honlapja
A bkben elfordul sugrszennyezsek kzl klnsen veszlyesek az atomreaktor-balesetek, amelyek
masszv sugrrtalmat s jelents krnyezetszennyezst okozhatnak, de szerencsre ritkn fordulnak el, mert
az ilyen zemekben szigor biztonsgi szablyokat kell kvetni. Tovbbi, nagyobb fldrajzi terletet s jelents
populcit rint sugrszennyezdst okozhat az atomipar radioaktv hulladknak nem megfelel kezelse,
amire sajnos mr volt plda. Egyenknt kisebb populcit rint, de tragikus kimenetel esemnyeket okozott
tbb helyen is a sugrforrsokkal tudatlansgbl, feleltlensgbl val visszals; az ilyen eredet balesetek a
XX. szzad kilencvenes veiben gyakoribb vltak. E hromfle eredet sugrrtalomra rviden ismertetnk
egy-egy pldt. A nyilvntartsok szerint 19442000. kztt a vilgon mintegy 120 ember halt meg sugrbaleset
kvetkeztben.
Az 1986. vi csernobili katasztrfrl szl jelentsek 237 akut sugrbetegsgrl szmoltak be, amelyek kzl
26 volt hallos kimenetel. A srlt reaktorbl a lgtrbe jut, legalbb 4 10 18 Bq-re (100 milli Ci) becslt
radioaktv szennyezs fbb komponensei a 8 napos felezsi ideje miatt viszonylag rvid ideig tart
krnyezetszennyezst okoz 131I s a sokkal tartsabb, 30 ves felezsi idej, az anyagcserben a kliumhoz
hasonlan viselked 137Cs volt. Br a szennyezds csaknem az egsz szaki fltekn szlelhet volt,
slyosabban a Csernobil krli kb. 30 kilomteres znt rintette, ahonnan 115 000 embert kellett kitelepteni,
s mintegy 50 000-re teszik azoknak a szmt, akik legalbb 0,5 Gy sugradagot kaptak. Haznkban a csernobili
eredet szennyezdsbl ered, a balesetet kvet 50 v alatti sugrterhelst csupn kb. 0,001 Gy-re becslik;
2002-ben publiklt adatok szerint a hazai lakossg krben epidemiolgiai mdszerekkel nem lehetett kimutatni
a csernobili katasztrfnak tulajdonthat egszsgkrosodst.
Jelents krnyezetszennyezs forrsa volt a Cseljabinszk kzelben 1948-ban megindtott, katonai clokra
plutniumot termel zem. A radioaktv hulladk egy rsze a Tecsa folyba kerlt, amelynek partjn tbb
teleplsen mintegy harmincezer ember lt. A szennyezds az idkzben megtett intzkedsek ellenre az
tvenes vek kzepig folytatdott, s az egyik hulladktrol tlhevlse miatt 1957-ben bekvetkezett
1142
XVI. Mregtan
robbans egyszeri nagyobb mennyisg radioaktv szennyezdssel slyosbtotta a helyzetet. Csaknem ezer
embernl diagnosztizltak krnikus sugrbetegsget.
vtizedeken t ez a problma, st magnak az zemnek a ltezse is szigoran titkos volt, ezrt a szennyezds
nagysga, a lakossgot rt sugrterhels s az egszsggyi kvetkezmnyek felmrse (ami mg idelis
krlmnyek kztt is nehz feladat) bizonytalan s nem lezrt; mg 2005-ben is szmos friss tudomnyos
munkt publikltak ebben a tmban. Ez vrhatan tovbb pontostja majd a radioaktv anyagok humn
toxikolgijra vonatkoz, nagyrszt az emltett tragikus esemnyek ldozatain tett megfigyelsekbl szrmaz
ismereteinket.
A sugrforrsokkal val visszals egyik ismert pldja 1987-ben trtnt Brazliban, egy Goiania nev
vrosban, ahol egy elhagyott krhzpletben rizetlenl maradt, korbban terpis clokat szolgl 137Cs
sugrforrst eltulajdontottak. A tettesek egy-kt nap mlva hnytak, hasmensk volt, s a sugrbetegsg e
prodromlis tneteivel orvoshoz is fordultak, de csak tbb ht mlva derlt ki, hogy panaszaikat mi okozta.
Kzben a sugrforrs por alak tltetbl ismerseiknek osztogattak. A sugrsrltek kzl 20 szemly szorult
krhzi polsra, kzlk ngyen meghaltak. Jelents mrtkben 137Cs-tel szennyezdtt mintegy 1 km2-nyi
terlet s 85 plet, az sszegyjttt radioaktv hulladk trfogata 3000 m3 volt.
jabban aggodalmat okoz, hogy a radioaktv anyagokat terroristk is felhasznlhatjk. Ilyen alkalmazs lenne
az n. piszkos bomba; ez radioaktv anyagot s hagyomnyos robbanszert tartalmazna, amelynek
felrobbantsa a radioaktv anyagot nagy terletre szrn szt. A szennyezett terlet tlnyom rszn a
radioaktivits nem lenne elg intenzv akut sugrbetegsg elidzshez, azonban a bels kontaminci s a
krnikus rtalmak miatt a szennyezett terletet hossz idn t lakhatatlann tenn. Mrtkad forrsok szerint a
mai (2005) vilgpolitikai helyzetben nagyobb a valsznsge egy ilyen piszkos bomba bevetsnek, mint
annak, hogy brmely llam hadserege profi nukleris fegyvert alkalmazzon. Ez kiemeli a bels kontaminci
megelzst s kezelst clz eljrsok, valamint a kis dzis, krnikus sugrzs okozta rtalom kutatsnak
fontossgt.
3.3.1. A radioaktv sugrzs jellemzi

A radioaktv anyagok toxikolgiai hatsairt ltalban az ltaluk kibocstott ionizl sugrzs felels. Kmiai
toxicitsuk a radiolgiai hatshoz viszonytva elenysz, az urn kivtelvel, amelynek kmiai toxicitsa is
jelents.
Radioaktv bomls kzben az anyagok -, - s -sugrzst bocsthatnak ki. Az -sugrzs rszecski 4Heatommagok, amelyeknek 2 pozitv tltse van. Tmegk 7346-szor nagyobb, mint a -rszecskk
(elektronok); tltsk s nagy tmegk miatt hattvolsguk csekly. A hattvolsg a sugrzs energijtl is
fgg: az -sugrz izotpok ltal kibocstott rszecskk energija tbbnyire 48 MeV kztti; az ilyen energij
-rszecskk hattvolsga levegben 2,57,4 cm, izomszvetben pedig csupn 3090 m. Az -sugrz
anyagok ezrt a kmiai mrgekhez hasonlan csak a szervezetbe jutva fejtik ki toxikus hatsukat. Az rszecskk azonban ugyancsak nagy tmegk kvetkeztben mind a -, mind a -sugrzshoz viszonytva
igen nagy ionizl effektussal rendelkeznek, azaz egysgnyi thosszon jval nagyobb energit adnak t az
elnyel kzegnek (nagy a lineris energiatranszfer LET rtkk). Ennek kvetkeztben az -sugrzs
biolgiai hatserssge nagyobb: ugyanakkora elnyelt energia slyosabb krosodst okoz, ha -sugrzsbl
szrmazik, mint ha - vagy -sugrzsbl abszorbeldik.
A -sugrzs egysgnyi negatv vagy pozitv elektromos tltssel rendelkez, csekly tmeg rszecskk
(elektronok vagy pozitronok) ramlst jelenti. A -sugrzsban mindig klnbz energij rszecskk
tallhatk, a hattvolsgot a legnagyobb energijak hattvolsga szabja meg. Ez levegben 1 cm s tbb
mter kztt vltozhat, mg a szvetekben tbbnyire mm-es nagysgrend. Vzben mrve a 32P ltal kibocstott,
1,7 MeV maximlis energij -rszecskk hattvolsga 8 mm, a trcium ltal emittlt igen kis energij (E max
= 18 keV) -sugrzs pedig csak 7 m. A -rszecskk ionizl hatsa kisebb, mint az -sugarak, azonban
nagyobb hattvolsguk kvetkeztben kls kontaminci esetn (brre, nylkahrtyra kerlve) is
rtalmasak lehetnek.
A -sugrzs rvid hullmhossz elektromgneses sugrzs; hattvolsga elmletileg nem vges, hiszen
intenzitsa a kzegben val thalads kapcsn a megtett thossz fggvnyben exponencilisan cskken, azaz a
nullt aszimptotikusan kzelti. A gyakorlatban is szmolnunk kell azzal, hogy a -sugrz anyagok kvlrl, st
jelents tvolsgrl is veszlyt jelenthetnek a szervezet szmra. A sugrzs energijtl fggen a tvolrl hat
-sugarak a brt krosthatjk, vagy a brn thatolva ltalnos sugrrtalmat hozhatnak ltre.
1143
XVI. Mregtan
A radioaktv izotpok mennyisgt aktivitsuk fejezi ki, ennek egysge a becquerel (Bq): 1 Bq annak a
sugrforrsnak az aktivitsa, melyben 1 msodperc alatt 1 bomls kvetkezik be. A korbban hasznlt egysg, a
curie (Ci) 3,7 1010 Bq-nek felel meg.
A radioaktv anyagok aktivitsa az id fggvnyben exponencilisan cskken az
At = A0 et
egyenlet szerint, ahol A0 a 0 idpontban, At a t idvel ksbb mrt aktivitst, t az idt jelzi, e a termszetes
logaritmus alapszma, pedig az adott radioaktv izotpra jellemz lland; a fizikai felezsi id Tf = ln2/.
(V.. a farmakokinetikai fejezetben tallhat, az elsrend kinetikt kvet gygyszerek egyetlen iv. adag utni
plazmaszintjt az id fggvnyben ler egyenlettel.)
A radioaktv izotpok okozta krosods kvetkezmnyeit befolysol fizikai tnyezk kzl mr emltettk a
szervezetbe jutott (vagy azt sugrzsval kvlrl veszlyeztet) izotp aktivitst s felezsi idejt. A
krosods fgg a besugrzott objektum egysgnyi tmege ltal elnyelt sugrenergia mennyisgtl, az n.
elnyelt dzistl is. Ennek egysge a gray: 1 Gy = 1 J/kg. Az azonos mennyisg elnyelt energia biolgiai
kvetkezmnyei azonban fggenek a sugrzs minsgtl (pldul attl, -, - vagy -sugrzsrl van-e sz) s
egyb mdost krlmnyektl is. Ezeket is figyelembe veszi a dzisegyenrtk, amelynek egysge a sievert
(Sv); - s -sugrzsra a gray s a sievert kztti tszmtsi tnyez 1, -sugrzsra pedig 20. A sievert
hasznlatt sugrvdelmi clokra, a megengedhet dzisok tartomnyban ajnljk.
3.3.2. Az ionizl sugrzs biolgiai hatsai s hatsmechanizmusa

Az ionizl sugrzs biolgiai kvetkezmnyeit fleg a makromolekulk, elssorban a DNS krosodsnak
tulajdontjuk. A DNS vagy ms makromolekula krosodst okozhatja az ltala kzvetlenl elnyelt sugrenergia
(direkt sugrhats) vagy ms molekulk, pldul a vz ltal elnyelt energia (indirekt sugrhats), ez utbbi az
elnyelt energia ltal induklt szabad gykk kzvettsvel (a szabad gykk toxikolgiai jelentsgt az
ltalnos mregtani rsz trgyalja). A DNS-ben krosodhatnak a purin- s pirimidinbzisok, valamint a
dezoxiribz is, tovbb egyszeres vagy ketts lnctrs alakulhat ki: emlsk sejtjeiben in vivo 1 Gy elnyelt
dzis sejtenknt mintegy 1000 egyszeres s 40 ktszeres lnctrst hoz ltre. A DNS molekulris szint
sugrkrosodsa nem felttlenl jr a sejt letfontos funkciinak irreverzibilis krosodsval, a sejt
elpusztulsval: a DNS-ben ltrejtt sugrkrosodst erre specializldott, n. repair rendszerek enzimei
kijavthatjk. A DNS egyik szlban bekvetkezett krosodst kijavt, n. exczis repair sorn nuklezok
kivgjk a srlt bzist tartalmaz 1213 nukleotidnyi szakaszt, majd a keletkezett hinyt egy DNS-polimerz
enzim foltozza be, spedig a msik, pen maradt DNS-szl bzissorrendje alapjn; vgl a lncot egy DNSligz egyesti. Ha egy lzit az exczis repair nem tvolt el, a hibt az n. rekombincis repair hrthatja el,
amely a ketts lnctrsek kijavtsra is alkalmas. A besugrzott sejt letben maradhat, ha a DNS
krosodsnak reparcija vgbemegy, mieltt a DNS-ben trolt informci olyan felhasznlsra lenne
szksg, ami a sugrkrosods irreverzibiliss vlshoz, a sejt hallhoz vezetne.
Egy homogn sugrrzkenysg sejtpopulci tllst az elnyelt sugrdzis fggvnyben ler dzis-hats
grbe kezdeti szakasza kevsb meredek: a grbnek ezen a szakaszn (a grbe vlln) a sugradag nvelse
csak csekly mrtkben cskkenti a tll sejtek szmt. Ennek valszn magyarzata, hogy a ltrejtt
sugrkrosods mg kijavthat (repair). Nagyobb dzisok utn a tll sejtek szma a dzis fggvnyben
exponencilisan cskken, ami fllogaritmusos brzolsban egyenest ad (68.1. bra). A dzis-hats grbe az
1144
XVI. Mregtan
Hasonlan viszonylag stabil vegyletet kpez az arzenit a ditiol dimercaprollal (legals reakci) s ms ditiolkeltorokkal; ezrt lehetnek ezek a vegyletek a monotiolokkal szemben antidotumok arznmrgezsben
S = 1 (1ekD)n
egyenlettel jellemezhet, ahol S a D sugrdzist tll sejtek szma az sszes besugrzott sejt szmnak
trtrszben, e a termszetes logaritmus alapszma, k a grbe exponencilis szakasznak meredeksgre
jellemz lland, n pedig az n. extrapolcis szm, amelyet a grbe exponencilis szakasznak az ordintra
val extrapollsa ad meg. A k helyett ltalban annak reciprokt, az n. D0-rtket szoks megadni: a D0 az a
sugrdzis, amely a grbe exponencilis szakaszn a tll sejtek szmt e1-szeresre cskkenti (e1 0,37). A
-sugrzs D0-rtke a legtbb emlssejt esetben 1 Gy krli. Megjegyezzk, hogy e dzishats grbe hasonl
1145
XVI. Mregtan
az alkill daganat-kemoterpis szerek adagja s a velk val kezelst tll sejtek szma kztti
sszefggshez.
Az ionizl sugrzs krost hatsval szemben klnsen rzkenyek az n. sejtmegjulsi rendszerek.
Bizonyos rett, fontos funkcikat ellt sejteknek (pldul a vr alakos elemei, a hmsejtek) az lettartama
lnyegesen rvidebb, mint a szervezet lettartama. Ezek a sejtek teht fiziolgis krlmnyek kztt is
folyamatosan pusztulnak, szmuk gyakorlatilag mgis vltozatlan. Ez azrt lehetsges, mert az idegysg alatt
elpusztul sejtek szmval azonos szm j sejt kpzdik az utnptlst szolgltat sejtpopulcikban (pldul
a csontvelben, illetve a Lieberkhn-cryptkban); innen szrmazik e rendszerek nevben a sejtmegjulsi
jelz. A besugrzssal szemben elssorban az utnptlshoz szksges prolifercit vgz sejtek rzkenyek,
mg az rett, mr nem osztd sejtek rezisztensebbek. A sejtmegjulsi rendszerek sugrkrosodsa ezrt nem
az rett sejtek pusztulsnak, hanem a fiziolgisan is folyamatosan pusztul rett sejtek utnptlsban bellott
zavarnak a kvetkezmnye. Az emlsk, gy az ember ionizl sugrzs okozta hallozst elssorban e
sejtmegjulsi rendszerek krosodsa okozza. E sejtpopulci-kinetikai ismeretek azt is rthetv teszik, hogy a
besugrzs okozta tnetek a dzistl is fgg hosszsg latencia utn jelentkezhetnek. Az utnptls
kiesse ugyanis csak akkor jr feltn kvetkezmnyekkel, ha az letfontos funkcit ellt rett sejtek szma, az
utnptls megszntvel, a sejtek lettartamnak fiziolgis korltai miatt egy kritikus rtk al cskken.
A besugrzs eddig ismertetett kvetkezmnyei nhny hten bell jelentkeznek; az ilyen, korai sugrhatson
kvl hnapok, vek, vtizedek mlva jelentkez ksi sugrhatssal is szmolnunk kell (pldul krnikus
sugr-dermatitis, sugrzs induklta lencsehlyog, teratogn hats).
Az itt lert, n. determinisztikus vagy nem sztochasztikus sugrhatsoknak a slyossga fgg az elszenvedett
sugrdzistl. A sztochasztikus sugrhatsok esetben az adag nem az egyes egyedekben kifejld
kvetkezmny slyossgt befolysolja, hanem egy bizonyos kvetkezmny elfordulsnak a gyakorisgt.
Ilyen ksi kvetkezmny lehet malignus tumorok s genetikai rtalmak jelentkezse. A vgzetes
kimenetel malignus betegsgek kockzatt a Nemzetkzi Sugrvdelmi Bizottsg (ICRP) sievertenknt sok
bizonytalansggal terhelt becsls alapjn 5 102-ra teszi. Ennek alapjn megbecslhet, hogy haznk 10
millis populcijnak a csernobili katasztrfa miatti tlagosan 0,33 mSv sugrterhelse tbb vtized alatt is
200-nl jval kevesebb ilyen betegsget okozhat. Ez az egybknt is elfordul malignus betegsgek szmhoz
viszonytva kis szm, ezrt a daganatos betegsgek gyakoribb vlsnak epidemiolgiai mdszerekkel val
kimutatsa haznkban nem volt vrhat; ezt az eddigi (2002-ben publiklt adat) megfigyelsek igazoltk.
A ksi sugrhatsknt ltrejv rosszindulat daganatok latenciaideje nem egyforma. Japnban az
atomtmadsok tlli kztt a leukaemia 520 v kztt jelentkezett halmozottan, a gyakorisg cscsa a 78.
vre esett, ms daganatok esetben a latencia mg hosszabb lehet. A csernobili katasztrfa kvetkeztben 131I-dal
szennyezett terleteken a gyermekek egy rsznek pajzsmirigybe jelents mennyisg radioaktv jd plt be,
s e terleteken a katasztrft kvet 3 ves latencia utn tbb szz pajzsmirigy-carcinoma jelentkezett,
szigifiknsan meghaladva e betegsg normlis elfordulsi gyakorisgt. Ms malignus betegsg gyakorisga
azonban a katasztrfa utni els msfl vtizedben nem mutatott szignifikns nvekedst, s ez az elzetes
flelmekkel szemben a leukaemikra is rvnyes.
3.3.3. A radioaktv anyagok toxicitst befolysol toxikokinetikai tnyezk

A radioaktv anyagok toxikolgiai hatst a szervezetet r sugrdzison kvl szmos ms tnyez is
lnyegesen befolysolja. Maga a radioaktv bomls kiolthatatlan, sem kmiai antidotumokkal, sem anyagcserefolyamatok tjn nem kzmbsthet folyamat, s a radioaktv anyag hatst mindaddig kifejti, amg fizikailag
el nem bomlik, vagy a szervezetbl ki nem rl. A szervezetre gyakorolt hats mrtke s lokalizcija azonban
nagymrtkben fgg a bejuts mdjtl, a radioaktv magot tartalmaz molekula szervezeten belli
megoszlstl s a radioaktv atom elimincijtl (kirlstl), vagyis a szennyez anyag toxikokinetikai
sajtsgaitl.
A brrl, nylkahrtyrl felszvd sugrz anyagok kzvetlen kontaktusba kerlhetnek az letfontos
szervekkel, szvetekkel, gy ezeket is krosthatjk. Az p brn t azonban kevs anyag szvdik fel. A bels
szennyezds leggyakoribb formja radioaktv gzok vagy aeroszolok inhalcija (urnbnyk, zemek,
laboratriumok). Az oralisan bekerl sugrz anyagok hatsai nagymrtkben fggenek a felszvdstl s
ezen keresztl a vegylet oldkonysgtl s diffzikpessgtl. A Na-, K-, Li-izotpok jl oldd si
akadlytalanul felszvdnak, a kevsb diffundl s rszben gyengbben oldd Mg-, Ca-, Sr-, Ra-sk kisebb
mrtkben szvdnak fel, mg a nehzfmek rosszul oldd sibl minimlis mennyisg szvdik fel.
1146
XVI. Mregtan
A sugrhats jellege a tovbbiakban jelentsen fgg attl, hogy a felszvdott radioaktv anyagok hogyan
oszlanak el a szervezetben. A leggyakrabban hasznlatos radioaktv anyagokat szervezetbeni eloszlsuk szerint
termszetesen bizonyos mrtkig nknyesen ngy tpusba lehet sorolni:
A szervezetben egyenletesen eloszl anyagok (pldul Na, K, Li, Cl, Br).
Elssorban a csontokban felhalmozd, n. osteotrop anyagok (Ca, Sr, Ra, P).
Fleg a mjban s a RES-ben felhalmozd, n. hepatotrop anyagok (idetartoznak a ritka fldfmeken s a
transzurn elemek tbbsgn kvl a kolloidlis oldatban lv s ezrt a RES ltal fagocitlt radioaktv
anyagok).
Egyb szervekben felhalmozd anyagok (pldul a jd a pajzsmirigyben, az urn s nhny nehzfm a
vesben kumulldik elektv mdon).
A radioaktv anyagok kirlse a szervezetbl termszetesen ugyanazokon az utakon s ugyanazokkal a
mechanizmusokkal trtnik, mint a stabil izotpot tartalmaz hasonl anyagok, s nagymrtkben fgg az
ismertetett eloszlsi s kumulcis tpusoktl. Leggyorsabban az egyenletesen eloszl, vzben jl oldd,
leglassabban a csontokban, nehezen mobilizlhat formban felhalmozd anyagok rlnek ki. A kirlsnek
azonban a radioaktv anyagok esetben klnsen nagy jelentsge van, mivel itt ez a biolgiai eliminci
egyetlen lehetsges formja. A radioaktv izotpok kirlsi sebessge azzal az idtartammal jellemezhet,
amely alatt a szervezetben lv mennyisg fele kivlasztdik. Ez a biolgiai felezsi id (Tb) azonban a bels
kontaminci utn az id fggvnyben vltozhat, mert az els napokban az izotp a szervezet vztereibl
gyorsan rl, majd ksbb a RES-ben, a csontokban felhalmozdott mennyisg kirlse elhzdv vlhat.
Nyilvnval, hogy azt az idtartamot, amely alatt a szervezet a bekerlt radioaktivits feltl megszabadul, a
biolgiai s a fizikai felezsi id egyttesen hatrozza meg, s ez az effektv felezsi id (Teff) mind a biolgiai,
mind a fizikai felezsi idnl rvidebb lesz.
A klnbz fizikai felezsi idej izotpok esetben a ktfle felezsi id relatv jelentsge klnbz. A 239es tmegszm, 24 360 ves fizikai felezsi idej plutniumizotp elimincijban a radioaktv bomls okozta
aktivitscskkens gyakorlatilag semmi szerepet nem jtszik, mg a 11-es tmegszm, 20,5 perces felezsi
idej sznizotp esetben a biolgiai felezsi id jelentsge szorul httrbe. De mr pldul a 159 napos fizikai
felezsi idej 45Ca esetben, amely a csontokban raktrozdik, csak az effektv felezsi id ad relis
tjkozdst, amely a
Teff = (Tf Tb) / (Tf + Tb)
kplet alapjn szmthat ki. A gyakorlatban a hosszabb effektv felezsi idej izotpok veszlyesebbek, mivel
ezek tartsabb hatsak.
Az eddigiekben rviden ttekintettk azokat a legfontosabb fizikai, biolgiai s toxikokinetikai tnyezket,
amelyek a radioaktv izotpok toxicitst befolysoljk. Ezek eltr volta magyarzza azt, hogy az egyes
radioaktv izotpok llatksrletben meghatrozott, Bq/ttkg-ban kifejezett letlis adagjai kztt tbb mint
tzezerszeres klnbsgek szlelhetk. Ugyancsak tbb nagysgrenddel eltrhet a klnbz radioizotpoknak a
hivatalos normk szerint maximlisan megengedhet aktivitsa a krnyezetben (ivvz, munkahelyek levegje
stb.) vagy a szervezetben.
3.3.4. A sugrkrosods tnetei

A radioaktv anyagok okozta krosodsok tnettana az elmondottak alapjn nagyon tarka lehet. Nagy
sugradagok tvoli forrsbl s bels kontaminci esetn egyarnt sugrbetegsget okozhatnak. A radioaktv
izotpokkal trtn szennyezs korltozdhat a test egyes terleteire, ennek megfelelen ilyenkor loklis
krosods jn ltre. Az ltalnos sugrbetegsg s a loklis krosodsok egyetlen betegen bell is szvdhetnek.
Megemltjk, hogy klnsen nukleris robbans vagy reaktorbaleset alkalmval az ldozatok mechanikus
s gsi srlseket is szenvedhetnek, ami a kpet tovbb kompliklja s a prognzist jelentsen ronthatja.
3.3.4.1. Az akut sugrbetegsg tnetei
Akut teljestest-besugrzs esetn a medin letlis dzis (LD 50) emberen terpis beavatkozs nlkl 3,254,0
Gy-re tehet. A betegsg ngy szakaszra oszthat: a prodromlis tneteket az n. latenciaperidus kvetheti,
amely alatt a beteg jobban van, akr panaszmentes is lehet. Ennek idtartama az elszenvedett dzistl fgg: 23
Gy utn 1020 napig is eltarthat, 10 Gy feletti adagok utn pedig el is maradhat. A betegsg harmadik, kritikus
1147
XVI. Mregtan
vagy f szakaszt a tllkben a reconvalescentia idszaka kveti, amelyet a betegsg negyedik szakasznak
tekinthetnk.
A prodromlis tneteknek prognosztikus jelentsge is van. Ha teljesen hinyoznak, vagy csak nhny rig
tart enyhe hnyinger, levertsg jelentkezik, a beteg tllse csaknem biztos. A tlls lehetsges vagy
valszn, ha a prodromlis szakaszt 12 napig tart hnyinger jellemzi, s utna a beteg jl rzi magt. A
prognzis rossz, ha a besugrzs utn fl rn belli hnyshoz 12 rn bell hasmens trsul, a hnys s
hasmens csillapthatatlan, azonnal slyos elesettsg lp fel. Ugyancsak rossz prognosztikai jel a fenti
tnetekhez a besugrzs utn nhny rn bell trsul hidegrzs, lz, vrnyomsess, valamint a kzponti
idegrendszeri tnetek (nagyfok zavartsg, grcsk, coma) korai jelentkezse.
A betegsg harmadik, kritikus szakaszban az egsz testet egyenletesen r akut 16 Gy-es dzis utn a
csontvel krosodsa dominl. A prodromlis szakaszt ekkor a dzistl fgg hosszsg latencia utn
granulocytopenia s thrombocytopenia kveti, kvetkezmnyes fertzsekkel s vrzsekkel. 46 Gy felett a
kpet akut sugrpneumonitis kompliklhatja, amely nhny nap alatt tdoedemt, hypoxaemis comt s
exitust okozhat. Nagyobb dzis, 510 Gy-es egsztest-besugrzs utn a gastrointestinalis rendszer
krosodsnak kvetkezmnyei llnak eltrben: a nylkahrtya krosodsa nagyfok folyadk-, s- s
fehrjevesztesget, hnyst s hasmenst okoz. Ezek miatt a beteg meghalhat, mieltt a csontvel
krosodsnak kvetkezmnyei jelentkezhetnnek. A denudldott blnylkahrtyn keresztl fenyeget
mikrobilis invzi a csontvel krosodsa miatt cskkent vdekezkpessg szervezet lett fenyeget
fertzsek veszedelmes forrsa lehet. Mg nagyobb, mintegy 1015 Gy-t meghalad sugrdzisok utn nem a
sejtmegjulsi rendszerek, hanem a kzponti idegrendszer krosodsa jelentkezik a legkorbban. Ez nhny
napon bell hallt okozhat, s ilyen esetben a beteg nem ri meg a gastrointestinalis szindrma kifejldst sem.
Diagnosztikus s prognosztikus szempontbl is fontos, hogy a jelents dzis akut egsztest-sugrexpozcit
mindig 1248 rn bell jelentkez, ltalban 68 htig tart lymphopenia kveti. A lymphopenia mrtke s
jelentkezsi ideje mintegy 56 Gy-ig dzisfgg (nagyobb sugradagok utn a lymphocytk szma korbban s
nagyobb mrtkben cskken). Az adott beteg krosodsnak s prognzisnak korai megtlsben a hnys
mellett a lymphopenia kialakulsnak gyorsasga dnt adat; a korai dntsnek pedig a terpis terv
kialaktsban s tmeges srls esetn a srltek osztlyozsban alapvet szerepe van.
Loklis tnetek. A radioaktv anyagok az ltalnos hats mellett loklis hatsokat is kifejtenek. A legnagyobb
aktivitskoncentrcival a behatolsi kapukban (br, lgutak, gyomor-bl huzam), a felhalmozdsi s kirlsi
helyeken kell szmolni. A brn I., II., III. fok gshez hasonl tnetek jelentkeznek, a blbe kerl s rosszul
felszvd izotpok a bltraktus ulceronecroticus elvltozsait vltjk ki, radioaktv gzok s porok a lgutakban
hoznak ltre elvltozsokat. Az egyenletesen eloszlk a sugrhats irnt legrzkenyebb szvetek (lymphoid
rendszer, a csontvel fleg a granulo- s thrombocytopoesis , ivarmirigyek) lzijt hozzk ltre, az
osteotropok a csontvelt krostjk, a hepatotrop anyagok duodenum- s gyomorfeklyt, mjelvltozsokat
okoznak. Ksi szvdmnyknt s klnsen ismtelt kisebb sugradagok kumulatv toxikus hatsnak
eredmnyeknt, a nagy aktivitskoncentrcinak kitett helyeken malignus elvltozsok fejldhetnek ki. A
gonadokra gyakorolt hats kvetkeztben genetikai krosodsok is ltrejnnek.
3.3.5. A sugrkrosods terpija

3.3.5.1. A radiointoxikci terpija
Kiemelked fontossg a radiointoxikci profilaxisa, spedig a sz legtgabb rtelmben, a munkavdelmi
elrsok pontos betartstl s a radioaktv hulladkok szablyszer kezelstl kezdve egszen a lgkr
szennyezdsnek veszlyvel jr ksrleti robbantsok betiltsig. Mivel a radioaktv sugrzs semmilyen
eljrssal nem kzmbsthet, a profilaxis tern elkvetett hibk utlag alig korriglhatk. A vdelmi eljrsok
megtartsnak fontossga abbl is nyilvnval, hogy a radioaktv sugrzst csak mszeresen lehet kimutatni,
semmilyen rzkszervi reakcink nincs mg letlis sugradag szlelsre sem.
A megelzs s a terpia kztti tmenetet jelenti a brre s nylkahrtyra kerlt radioaktv anyagok (kls
kontaminci) eltvoltsa. Ennek mdszerei (dekontaminci) elvileg megegyeznek az egyb mrgez anyagok
eltvoltsakor hasznlt eljrsokkal, gondosan gyelni kell azonban arra, hogy ekzben (pldul brfellet
mossa kefvel) ne jjjenek ltre mikrosrlsek, melyeken keresztl a radioaktv szennyezs felszvdhat. Ha a
szappanos vizes lemoss nem ad kielgt eredmnyt, a szennyez anyag tulajdonsgaitl fggen
megvlasztott dekontamincis oldatot hasznlhatunk (pldul 1%-os dietilntriamin-pentaacett, DTPA). Az
esetleges sebek dekontaminlst (pldul fiziolgis soldattal) az p brfellet mentestse eltt kell
1148
XVI. Mregtan
elvgezni, szksg esetn sebkimetszst is alkalmazva. A sebbe kerlt stronciumot s rdiumot Na-rodizontot
tartalmaz sebhintporral ktjk meg.
Bels kontaminci esetn a kezels a felszvds gtlsra, az eliminci gyorstsra, a szervezet
sugrrzkenysgnek cskkentsre irnyul, s szksg esetn a kialakul sugrbetegsg terpijval egszl
ki.
A felszvds cskkentse ugyanolyan elvek szerint biztosthat, mint egyb mrgezsek kapcsn, azaz oralis
felvtel esetn hnytatssal, gyomormosssal, hashajtssal, adszorbensekkel, valamint a radioaktv anyag
kmiai termszettl fggen megfelel precipitl szerekkel, amelyek az anyagot oldhatatlan llapotba
viszik. A hashajtk kzl klnsen a magnzium-szulft ajnlott. A radioaktv fmek gyomorbl huzamban
val megktsre komplexkpzk (EDTA, dimercaprol) per os alkalmazsa nem clszer, mivel a
komplexkts az anyag vzoldkonysgnak nvelsvel a felszvdst elsegtheti. A stroncium s a rdium
megktsre kalciumalgint vagy aktivlt briumszulft alkalmas. Az inhalcis ton bejut radioaktv
szennyezds jelents rsze kezdetben az orrregben s a garatban tallhat; eltvoltst erltetett khgssel,
orrfvssal s az orrreg ismtelt tmossval ksrelhetjk meg.
A felszvdott (inkorporldott) radioaktv anyagok elimincijnak gyorstsra (dekorporcijra)
alkalmazhat eljrs a szervezetbe kerlt sugrz anyag stabil izotpjnak alkalmazsa, vagyis a specifikus
aktivits cskkentse a szervezeten bell. A szervezet ugyanis nem tesz klnbsget az egyes elemek klnbz
tmegszm atomjai kztt, s ha valamely anyag vrkoncentrcijnak emelsvel a kirl abszolt
mennyisget nveljk, statisztikusan, szzalkos arnynak megfelelen a radioaktv izotp is nagyobb
mennyisgben rl. A szervezetbe kerl sugrz jdizotpok felszvdsa s a pajzsmirigybe val beplse
jelents mrtkben gtolhat nem radioaktv jd adsval. Erre a clra klium-jodid hasznlhat, napi egyszeri
130 mg-os oralis adagban 110 napig. A kezels csak addig folytatand, ameddig a radioaktv jdizotp
inkorporcijnak veszlye fennll; egy ilyen adag mintegy 24 rig ad vdelmet. E kezels annl hatsosabb,
minl korbban kezdjk, az els adagot ezrt lehetleg azonnal, de legalbb a baleset utni els 12 rn bell
be kell adni. Ha ezt a kezelst a radiojd-terhels utn 1 rn bell el tudjuk kezdeni, a pajzsmirigy
sugrterhelse 90%-ot is meghalad mrtkben cskkenthet. A 40 vesnl idsebbeken a pajzsmirigyrk
kialakulsnak kockzata kisebb, ezrt klium-jodid adsa szmukra csak akkor indokolt, ha a vrhat radiojdterhels igen nagy. Terhes s szoptat anyk is kezelendk, valamint a legjobban veszlyeztetett korosztly, a
gyermekek is, termszetesen az letkoruknak s testtmegknek megfelel adaggal. Szoptatott csecsemk
kezelst mg akkor is ajnljk, ha az anya is rszesl klium-jodid-kezelsben. Terhes s szoptat
anyk,valamint csecsemk esetben az ismtelt jdkezels kockzata nagyobb, ezrt nekik csak egyetlen KIadagot kell adni, de ket azonnal el kell tvoltani a veszlyeztetett terletrl. A jdkezels esetleges
kontraindikciit termszetesen figyelembe kell venni. A KI ilyen alkalmazsa elgg kzismert, ezrt az
esetleges katasztrfban rintetteket tjkoztatni kell arrl, hogy a klium-jodid szedse csak akkor indokolt, ha
valban sugrz jdizotppal val szennyezds trtnt. A kezels megkezdsrl s ajnlott idtartamrl a
radioaktv szennyezst kimutat sugr-egszsggyi szervek ltal adott informcit, tancsot kell kvetni, mert
k ismerik a kezelst szksgess tev szennyezds adatait.
Egyes nagy rendszm radioaktv izotpok kirlst (plutnium, ittrium stb.) tapasztalatok szerint gyorstani
lehet cirknium-citrt iv. infzijval. Ez kevss toxikus vegylet (LD50-rtke a legtbb laboratriumi llaton
2 g/ttkg-nl nagyobb).
A radioaktv fmek kirlsnek elsegtsre felhasznlhatk a klnbz komplexkpz vegyletek, amelyek
a fmekkel stabil vzoldkony komplexet alkotva megakadlyozzk ktdsket a szveti elemekhez. A
dimercaprol radioaktv arzn, antimon, bizmut, higany, valamint polnium s nhny ms transzurn elem
megktsre alkalmas. A Na2Ca-EDTA s a D-penicillamin mindazon fmek radioaktv izotpjaival trtnt
mrgezs kezelsre felhasznlhat, amelyek megfelel keltja stabilabb, mint a kalciummal alkotott kelt.
A plutnium, amercium s kurium dekorporcijra indiklt komplexkpz a kls dekontaminlsnl mr
emltett dietiln-triamin-pentaecetsav (DTPA). Elszr a DTPA kalcium-trintrium-sjt (CaNa3DTPA) adjuk
egyetlen, 1 g-os intravns adagban vagy infziban, amelyet els adagknt hatsosabbnak tartanak, mint a
terpia esetleg szksges folytatsra ajnlott ZnNa3DTPA-t. Ez utbbinak viszont elnye, hogy huzamosabb,
naponknt egyszer ajnlott alkalmazsa sem okoz cinkhinyt; a magnzium kirlst is gyorstja, ezrt ennek
ptlsra is szksg lehet. A DTPA nem jut be a sejtekbe, s ez a tulajdonsga is hangslyozza minl korbbi
alkalmazst, mert a mjban vagy a csontokban lerakdott anyagok eltvoltsa sokkal kevsb sikeres. A
DTPA hasonlan alkalmasnak ltszik berkeliummal s kaliforniummal bekvetkezett bels kontaminci
kezelsre is, nem alkalmas azonban urnium s neptunium dekorporcijra.
1149
XVI. Mregtan
A szjon t bejutott, vagy a mr egyszer felszvdott, de a vkonyblbe kivlasztott czium s rubdium

felszvdst, illetve reabszorpcijt (enterohepaticus cirkulcijt) oralisan adott berlinikkkel (kliumferrihexacianoferrt) lehet meggtolni, amelynek hatsmechanizmusa hasonl a talliummrgezsnl lerthoz. E
clra ajnlott adagja felnttnek kezdetben 3 g naponta hromszor legalbb 30 napig; az adag a testben lv
radioaktivits lnyeges cskkense utn napi 3 12 g-ra cskkenthet. A goianiai sugrbaleset felntt
ldozataiban a 30 ves fizikai felezsi idej 137Cs kb. 80 napos effektv felezsi idejt berlini kkkel csaknem
70%-kal sikerlt cskkenteni.
A vest kmiai sajtsgaik rvn krost urnsk NaHCO3-infzijval a kevsb toxikus bikarbontt
alakthatk.
A komplexkpz vegyletek hatsa a radiointoxikci kezdetn a legkifejezettebb, amikor a radioaktv fmek
nagy rsze mg szabad llapotban van. A szvetekhez val ktds utn a hats sajnos nem szmottev, ezrt a
kezelst minl hamarabb el kell kezdeni.
3.3.5.2. Az akut sugrbetegsg kezelse
Akut egsztest-besugrzs okozta sugrbetegsg esetben az elszenvedett sugrdzist ritkn ismerjk pontosan,
radsul a szervezetet r sugradag eloszlsa baleseti krlmnyek kztt ritkn egyenletes. A sugrkrosods
mrtkt az elnyelt sugrdzison kvl termszetesen a beteg egyni rzkenysge is befolysolja, ezrt a
terpis dntseket a dzis fizikai becslse helyett inkbb a beteg tneteire s a laboratriumi vizsglatok
eredmnyeire kell alapozni. A sugrkrosods mrtknek viszonylag korai megtlshez a prodromlis
tnetek fleg a hnys megfigyelse, valamint a vrkpben a lymphocytk s a granulocytk szmnak
gondos kvetse (tbbszr ismtelt vrkp) ad alapot. Ezt igen rtkesen egsztheti ki a lymphocytk
kromoszma-krosodsnak vizsglata, ami azonban mg idelis krlmnyek kztt is idignyes. Ennek az
elvnek a gyakorlati alkalmazsra s a kvetend terpira ad tmutatst egy nemzetkzi szakrti csoport a
British Institute of Radiology gondozsban 2001-ben megjelent Medical Management of Radiation Accidents
cm kiadvnyban (bibliogrfiai adatok az irodalomban). A betegeket klinikai llapotuk szerint kell
kategorizlni, a sugrkrosods mrtkt meghatroz hematolgiai, gastrointestinalis, cutan, valamint
neurovascularis tnetek s laboratriumi leletek alapjn. E ngy terlet mindegyikt 0-tl 4-ig terjed skln
rtkelik, ahol 0 a krosodsra utal jelek hinyt, 4 pedig a slyos, a gygyuls eslynek igen alacsony
szintjre utal krosodst jelzi. gy ez a kategorizls a prognzisra s a terpis teendkre is tmutatst ad; a
kategorizlst megfelel idkzkben meg kell ismtelni, s szksg szerint revidelni kell. Tovbbi tmutatst
a bekeretezett szvegrszben felsorolt honlapokon tallunk.
Ha az elszenvedett sugradag 1 Gy-nl kisebb, a beteg reakcija alapjn az 1-es kategriba fog kerlni, s csak
a beteg megfigyelsre s esetleges tneti kezelsre van szksg. A csontvel-szindrma dzistartomnyban
(kb. 16 Gy) a granulocytopenia s a thrombocytopenia kvetkezmnyeit kell lekzdennk. A fertzsek
megelzsre a beteget lehetsg szerint izolljuk, szksg esetn antibiotikumokat adunk. Elssorban
fluorokinolonok jnnek szba, antivirlis szerknt az acyclovirt, az antifunglis anyagok kzl pedig
neutropenia esetn a fluconazolt ajnljk.
Szksg lehet thrombocytk s/vagy erythrocytk transzfzijra is. Sugrbetegeknek csak leukocytaszegny
vrksztmnyek adhatk, s beads eltt ezeket is nagy adag ionizl sugrzssal (25 Gy) kell kezelni, hogy a
ksztmnyt szennyez lymphocytkat az immunolgiai komplikcik (graft versus host betegsg)
megelzsre inaktivljuk.
A 310 Gy kztti dzistartomnyban kolniastimull faktor (G-CSF 2 htig naponta vagy egyetlen adag
pegfilgrastim) adhat a granulocytakpzs regenercijnak elsegtsre; idsebbekben vagy ms srlst is
szenvedettekben ez mr 2 Gy-t meghalad dzisoknl is ajnlott. llatksrletek alapjn a besugrzs utni els
24 rban adott rekombinns thrombopoetin s a lert mdon alkalmazott CSF-kezels minden sejtvonal
regenercijt gyorstja, de ennek embereken val hatsossgra eddig nincs bizonytk.
Nagyobb sugradagok utn, amikor az emsztrendszer krosodsa uralja a kpet, alapvet fontossg a
folyadk- s elektrolit-hztarts rendezse, a shock lekzdse. ssejtek transzplantlsa csak irreverzibilis
csontvelkrosods alapos gyanja esetn, a 710 Gy tartomnyban, a vrhat kockzat s haszon klnsen
gondos, az egyni tnyezket (pldul nem csontvel eredet srlsek) figyelembe vev mrlegelse utn
ajnlhat. Mintegy 1012 Gy feletti adagok utn a tlls valsznsge gyakorlatilag nulla, csupn tneti
terpira nylik lehetsg.
1150
XVI. Mregtan
Becslsek szerint az egsz testet r sugradag 3,254,0 Gy-ra becslt medin letlis adagja (LD50) a jelenlegi
terpis eljrsokkal kb. 67 Gy-ra nvelhet. Ez termszetesen idelis krlmnyek kztt remlhet, tmeges
katasztrfk s/vagy az infrastruktrt is slyosan rint krok esetn a vrhat eredmny kedveztlenebb.
A radioaktv anyagokkal val bels kontaminci kvetkeztben kifejld sugrbetegsg terpijban az
ismertetett eljrsok rtelemszeren alkalmazandk. Ilyenkor tekintetbe kell venni azt is, hogy ha a
sugrbetegsg kifejldsekor mg jelents mennyisg sugrz izotp van a beteg szervezetben, akkor a
sugrkrosods folytatdik, ezrt a dekorporci minden lehetsgt ki kell hasznlni.
3.3.5.3. Kmiai sugrvdk
A sugrkrosodsok terpijnak elmletileg rdekes, br a gyakorlatban kevss hasznosthat mdja a
szervezetsugrrzkenysgnek cskkentse (radioprotekci, kmiai sugrvdelem). A ma ismert sugrvd
anyagok hatsukat csak akkor tudjk kifejteni, ha a besugrzs idejn mr a szervezetben vannak. Ezrt
sugrbaleset vagy nukleris robbans kapcsn ltrejv egyszeri masszv sugrrtalom utlagos kezelsre
alkalmatlanok, csupn elre vrt besugrzs kros kvetkezmnyeinek cskkentsre, teht profilaktikus clokra
lehetnnek alkalmasak. Radioaktv anyagokkal trtnt mrgezs esetn, amikor a szervezetben felhalmozd
sugrz anyag tartsan fejti ki hatst, hosszabb idn t adagolhat sugrvd szerek elmletileg hasznosak
lehetnnek. Ezt a kutatsi tmt jabban ismt fontoss tette a nagyobb lakott terleteket szennyez piszkos
bomba alkalmazstl val flelem.
A radioprotektorral vdett llatokban ugyanolyan sugrkrosods elidzshez nagyobb sugradagra van
szksg, mint a nem vdettekben; a sugrvdk hatsa e kt sugradag hnyadosval, az n. dzisredukl
faktorral jellemezhet. Ha pldul nem vdett egerekben a -sugrzs LD50-rtke 5 Gy, egy bizonyos
sugrvdvel elkezelt egerekben pedig 10 Gy, akkor a sugrvd anyag dzisredukl faktora 2,0. Az ismert
sugrvd anyagok kztt vannak olyanok, amelyek dzisredukl faktora llatksrletekben megkzelti vagy
elri a 2-t.
llatksrletben sok klnfle szerkezet s hats vegylet rendelkezik radioprotektv hatssal, pldul a
szveti hypoxit okoz anyagok s klnbz szulfhidriltartalm molekulk. Hatsmechanizmusuk vitatott, s
valsznleg sokfle. A hypoxit okoz anyagok hatst azzal magyarzzk, hogy a szabad gykk kpzdse
oxign hinyban kevsb megy vgbe. A szulfhidrilcsoportot tartalmaz anyagok (pldul a ciszteamin vagy a
szervezetben a szabad SH-csoportot tartalmaz merkaptoetil-guanidinn alakul aminoetil-izotiournium; 68.2.
bra) a sugrzs hatsra keletkez aktv gykkkel reaglnak. A szulfhidrilcsoport oxidldik, s gy
megakadlyozza, hogy a gykk a szveti struktrkkal lpjenek reakciba. Egy msik elkpzels szerint az
SH-csoportot tartalmaz molekulk a fehrjk szulfhidrilcsoportjaival alkotnak reverzibilis, vegyes
diszulfidokat, amelyek besugrzskor az aktv gykk hatsra felhasadnak, s a sugrvd anyag oxidcija
mellett a fehrje SH-csoportjai regenerldnak. A kt feltevs nem zrja ki egymst, s lehetsges, hogy a
gykeltakartsi mechanizmus s a vegyes-diszulfid mechanizmus egyttesen mkdik. Egyes sugrvdk
hatsban szerepet jtszhat, hogy a repair-folyamatokat segtik el, vagy a sejtciklusban val progresszi
ksleltetsvel idt adnak azok vgbemenetelre.
1151
XVI. Mregtan
(Tovbbi magyarzat a szvegben tallhat)

A kmiai sugrvdk sugrbalesetek vagy atomtmads esetn val gyakorlati alkalmazst nagymrtkben
korltozza, hogy csak a besugrzs eltt adva, profilaktikusan hatsosak. Toxicitsuk sem elhanyagolhat, s ez
meggtolja radioaktv mrgezsekben val alkalmazsukat is.
A kmiai sugrvdk msik potencilis felhasznlsi terlete a sugrterpia szelektivitsnak nvelse, vagyis a
normlis szvetek vdelme a terpis cl besugrzs kros hatsaitl. Ez akkor lehet hasznos, ha a
sugrrzkeny egszsges szvetek (pldul csontvel, mucosa) sugrrzkenysgnek mrsklst nem ksri a
daganatsejtek sugrrzkenysgnek hasonl mrtk cskkense. A sugrkezels terpis szlessgt a
szvetek sugrrzkenysgt nvel szerek, az n. sugrszenzitorok is javthatnk, ha e hatsuk nagyobb
mrtkben rvnyeslne a daganatos sejteken, mint az egszsges szvetben. Klnsen hasznosak lennnek a
hypoxis tumorsejtek sugrrezisztencijt cskkent anyagok.
A sugrterpia szelektivitsnak nvelsre a kmiai sugrvdk kzl alkalmasnak grkezik az amifostin
(WR2721). Ezt az Egyeslt llamokban elszr katonai clokra fejlesztettk ki, de mellkhatsai s rossz oralis
felszvdsa miatt nem talltk alkalmasnak a radioaktv sugrzs veszlynek kitett katonk vdelmre. Az
amifostin az alkalikus foszfatz hatsra defoszforilldik, s gy alakul ki belle a tulajdonkppeni hatsos,
1152
XVI. Mregtan
szabad SH-csoportot tartalmaz sugrvd anyag (lsd 68.2. bra). Valsznleg az egszsges szvetek
magasabb alkalikus foszfatz szintje magyarzza, hogy az amifostin az egszsges szveteket nagyobb
mrtkben vdi, mint a daganatos szveteket. Az eddigi klinikai vizsglatok alapjn az amifostin alkalmas nagy
dzis cisplatin toxicitsnak cskkentsre s a fej-nyaki sugrterpiban rszestett betegek xerostomijnak
megelzsre; hasznlata e terpis eljrsok tumorellenes hatst nem rontja. Az amifostint intravns
infziban alkalmazzk; legfontosabb dziskorltoz mellkhatsa a vrnyomsess.
3.4. Szerves ipari mrgek

A tovbbiakban szerves kmiai feloszts szerint trgyaljuk az egyes vegyletcsoportok toxikolgijt, kiemelve
nhny anyagot, melyek gyakran szerepelnek mrgezs forrsaknt. Szmos toxikolgiai jelentsg szerves
vegyletet nem kmiai szerkezetk szerint csoportostva, hanem ksbb, ms szempontok: felhasznlsi
terletk (pldul nvnyvd szerek), eredetk (pldul llati mrgek) vagy hatsuk (pldul vrmrgek)
szerinti csoportostsban ismertetnk.
3.4.1. Alifs vegyletek

Az alifs vegyletek farmakolgiai, illetve toxikolgiai tulajdonsgai ltalban prhuzamosan vltoznak a
sznlnc hosszsgval. Ez azonban nem hatrozza meg egyrtelmen valamely vegylet gyakorlati
veszlyessgt, mivel rendszerint a sznlc hosszsgval egy bizonyos fokig arnyosan n a biolgiai hats,
viszont ugyanakkor cskken a vegylet illkonysga, s ezzel egytt az ipari krlmnyek kztt
legltalnosabb inhalcis mrgezs veszlye.
3.4.1.1. Teltett sznhidrognek
A teltett sznhidrognek (a CnH2n+2 ltalnos kplet paraffinok) narkotikus hatsa a sznlnc hosszval C8-ig
nvekszik. Mg a metn (CH4) narkotikus hatsa alig kimutathat, s mrgez hatsa (pldul bnykban) fleg
az oxign kiszortsval, az oxign parcilis nyomsnak cskkentsvel okozott hypoxin alapszik, a fleg
ftanyagknt hasznlatos magasabb homolgok (etn, propn, butn stb.) kifejezettebb narkotikus s egyb
toxikus (grcsokoz) hatssal rendelkeznek. Narkzisszlessgk nagyon kicsi. A brt s a nylkahrtyt is
izgatjk. Az egyenes sznlnc vegyletek mrgezbbek, mint az elgaz izomerek.
Az svnyolaj klnbz desztillcis termkei klnbz forrspont teltett sznhidrogneket tartalmaznak.
A knnybenzin (petrolter) rvidebb sznlnc, a mrgezbb nehzbenzin hosszabb sznlc komponensekbl
ll. A kereskedelmi benzin fleg hexnt, heptnt s oktnt tartalmaz. Tovbbi frakci a petrleum, a gzolaj, a
flszilrd vazelin, majd a szilrd paraffin.
Akut mrgezs. Gyakorlatban a benzin s a petrleum veszlyes, mgpedig a knnyen prolg knnybenzin
gyakrabban okoz akut mrgezst, mint a kevss prolg magasabb frakcik. Felnttn a szjon t bevett benzin
hallos adagjt 7,5 ml/ttkg-ra becslik, kisgyermeken mr 10 ml megivsa utn is rtak le exitust. A f
behatolsi kapu a td, a brn keresztl nem szvdik fel szmottev mennyisgben. Ha a bellegzett leveg
1000 ppm benzingzt tartalmaz, a tnetek 15 perc alatt jelentkeznek, s ltalban egy rs belgzs utn vlnak
slyosabb. A munkahelyek levegjben maximlisan megengedhet koncentrcit a fontosabb sszetevkre
kln-kln adjk meg: hexnra 180 mg/m3, heptnra 2000 mg/m3, az oktnra vonatkozan pedig 2350 mg/m3.
A kivlaszts vltozatlan formban, fleg a tdn t trtnik, a mrgezett leheletnek jellegzetes szaga
diagnosztikus jelentsg.
A mrgezs tnetei a conjunctiva, a fels lgutak s a td, tovbb (megivskor) a gyomor-bl traktus
nylkahrtyjnak izgalmn s a narkotikus hatson (szdls, rszegsg, eufria, majd tudatveszts s
lgzsbnuls) alapulnak. A benzin a myocardiumot a katekolaminokkal szemben rzkenny teszi, gy
veszlyes ventricularis arrhythmit okozhat. A benzin igen knnyen aspirlhat, az aspirlt benzin pedig
veszlyes, gyakran 24 rn bell hallos kmiai pneumonitist, haemorrhagis tdvizenyt okozhat. Terpija
tneti. Az aspircis pneumonitis veszlye miatt a hnytats tilos. Benzinmrgezetteken a katekolaminok
veszlyes ritmuszavarokat idzhetnek el, ezrt kerlendk.
Krnikus mrgezs. Egyb narkotikus hats anyagokhoz hasonlan a benzint is hasznljk lvezeti szerknt,
s benzinhozzszoks eseteit is lertk. Gyakrabban hasznljk azonban kbtszer-lvezet cljbl a klnbz
szerves oldszerek keverkt, pldul ragasztanyagok oldszereinek gzbellegzst (szipzs, glue
sniffing). Ilyenkor a tdkrosods mellett atpusos rszegsg, pszichs zavarok fejldnek ki (depresszi,
delirium, emlkezetzavarok, szemlyisgvltozs). Az ilyenfajta kbtszer-lvezetnek (amikor a tubusbl
1153
XVI. Mregtan
kinyomott ragasztanyagok oldszergzeit manyag zacskbl llegzik be) a legnagyobb akut veszlye azonban
a narkzisban bekvetkez fullads.
Az n-hexn a szervezetben a neurotoxicus hats 2,5-hexandionn oxidldik, s ezt teszik felelss a
munkahelyi rtalomknt ismert krnikus benzinmrgezs perifrispolyneuropathis szindrmjnak
kialakulsrt. Ez magyarzza, hogy a hexn munkahelyek levegjben megengedett maximlis koncentrcija
lnyegesen kisebb, mint a heptn vagy az oktn (lsd elbb).
Az zemanyagknt hasznlt benzin toxicitst a rgebbi idkben hozzkevert tetraetil-lom (lsd ott) s a
benzoltartalom (lsd ott) fokozza.
3.4.1.2. Teltetlen alifs sznhidrognek
A teltetlen alifs sznhidrognek kzl a CnH2n kplet, teht egy ketts ktst tartalmaz olefinek narkotikus
hatsa ersebb, mint a paraffinok, kzlk az etilnt (C 2H4) hasznltk is narkotikumknt. A sznatomok
szmnak emelsvel a narkotikus s a toxikus hats egyarnt fokozdik, de a narkzisszlessg cskken. Ha a
sznatomok szma elri vagy meghaladja a ngyet (butiln, amiln, hexn stb.), a vegyletek grcsokoz s
mjkrost tulajdonsgv vlnak. E vegyleteket, fleg az etilnt, retlen gymlcsk (bann, narancs,
citrom) mestersges rlelsre hasznljk, ugyanis etilnatmoszfrban cukortartalmuk nvekszik anlkl, hogy
aromjukat elvesztenk. A kt ketts ktst tartalmaz diolefinek (CnH2n2), a hrmas ktst visel vegyletek
(pldul acetiln), tovbb a cikloparaffinok (ciklopropn, ciklobutn) s a teltetlen ciklikus szrmazkok
narkotikus hatsa mg nagyobb. A technikai clra alkalmazott acetiln toxicitsrt azonban elssorban a
szennyezsknt jelen lv foszfor-hidrogn (lsd ott) felels. A metil-acetiln (H3C C CH) narkotikus hatsa
mellett az alveolusokat is izgatja, tdoedemt okoz. Oldallnc jelenlte a cikloparaffinok toxicitst is nveli.
3.4.1.3. Az alifs sznhidrognek halognszrmazkai
Az alifs sznhidrognek halognszrmazkai toxikusabbak, mint a nem szubsztitult analgok. A toxicitsban
a narkotikus hats mellett a kzponti idegrendszer s a parenchyms szervek krosodsa jtssza a f szerepet.
Ilyen vegyleteket igen elterjedten hasznlnak oldszerknt, kmiai szintzisek kiindul anyagaiknt s
htberendezsekben, egyeseket kzlk tzoltsra is. A metil-bromidot trolt termnyek gzostsra
(krtevk elleni vdelem) is hasznljk.
A vegyletek mjkrost hatsa attl fgg, hogy milyen mrtkben keletkeznek bellk a szervezeten bell
tbbnyire dehalognezs kapcsn aktv gykk. Ez a halognkts stabilitsn kvl (mely a I < Br < Cl< F
sorban n) a vegylet egyb tulajdonsgaitl is fgg, ezrt az idetartoz anyagok toxicitsa nagyon eltr lehet.
Az ebbe a vegyletcsoportba tartoz legersebb mjmrgek, mint a szn-tetraklorid (tetraklr-metn), gy
fejtik ki hatsukat, hogy a mjsejtek citokrm P-450 enzimeinek hatsra elektronfelvtelt kveten egy klr
lehasad bellk (68.3. bra). A keletkez szabad gyk a tbbszrsen teltetetlen zsrsavakkal reagl, s az
egyik ketts ktssel szomszdos metilncsoportbl hast ki egy hidrognt. Az eredeti szabad gyk gy stabil
vegylett alakul (szn-tetraklorid esetben kloroform keletkezik), s ugyanakkor a zsrsavlncon alakul ki
szabad gyk. Ennek hatsra a zsrsavlncon egyrszt kettskts-vndorls kvetkezik be, jellegzetes UVelnyelsi maximummal rendelkez konjuglt ketts ktsek megjelensvel, msrszt a zsrsavbl kialakult
szabad gyk oxignnel reagl, aminek eredmnyeknt peroxidok s labilis hidroperoxidok kpzdnek. Ezek
azutn autokatalitikusan szttredeznek, atpusos, nha elgaz zsrsavmaradkok keletkeznek, jellegzetesen
malondialdehid kpzdse mellett. (A glutathion s ms reduklszerek ennek a peroxidkpzdsnek a
gtlsval fejtik ki mjvd hatsukat.) A lipidek dezintegrcija krostja a sejtorganellumok (endoplazmatikus
retikulum, mitokondrium) membrnjt s a sejthrtyt, aminek kvetkeztben a normlisan intracellulris
enzimek megjelennek a vrben. Ezt kveti az elektrolittranszport zavara s a trigliceridek felhalmozdsa, majd
a sejtek nekrzisa.
1154
XVI. Mregtan
Az aminoetil-izotiournium s az amifostin profarmakon, a szervezeten bell alakulnak t a sugrvd hatst

hordoz, szabad SH-csoportot tartalmaz merkaptoetil-guanidinn, illetve WR1065-t
A mjsejtek citokrm P450 enzimrendszere ms halognezett sznhidrogneket is metabolizl, pldul a triklretilnt epoxidd oxidlja, melybl a tovbbiakban a mjszvetet kevss krost s a szervezetbl vltozatlan
formban vagy glukuronidd alakulva gyorsan kirl vegyletek keletkeznek (68.4. bra).
68.3. bra. Szabad gyk keletkezse szn-tetrakloridbl a mjsejtben s a lipiddezintegrci mechanizmusa

1155
XVI. Mregtan
A monohalogn-metnok gy a metil-bromid (CH3Br), metil-klorid (CH3Cl) s metil-jodid (CH3I)

rendkvl mrgezek. Narkotikus hatsuk csekly, viszont nagyon slyos kzponti idegrendszeri elvltozsokat
(hcskkens, tremor, grcsk, coma) s ltszavarokat okoznak. Kis, nmagukban kszb alatti koncentrcik
tarts belgzse krnikus mrgezs formjban a neurolgiai s pszichs elvltozsok egszen tarka kpt hozza
ltre. Valsznnek ltszik, hogy e vegyletek enzimek SH-csoportjait metilljk.
Nagy koncentrciban bellegezve tdoedemt, a brre kerlve pedig hirtelen prolgs s helvons
kvetkeztben IIII. fok fagyst okoznak (a metil-bromid 4 C-on, a metil-klorid 24 C-on forr).
A mrgezs terpija, a metanolmrgezshez hasonlan fellp acidosis kompenzlsn kvl, tneti.
A diklr-metn (CH2Cl2) s a triklr-metn (CHCl3, kloroform) kevsb mrgez, viszont parenchyms
szerveket krost hatsuk lp eltrbe.
A tetraklr-metn (CCl4, szn-tetraklorid) a gumi- s festkiparban, a mezgazdasgban (gabonaraktrak
gzostsra nem tzveszlyes inszekticidknt), tovbb folttisztt szerek alkotrszeknt hasznlatos. Szintn
lipidoldkony anyag, ezrt nagyobb koncentrciban jelents br a kloroformnl gyengbb narkotikus
hatsa van, toxicitst azonban fleg ers mj- s vesekrost hatsa hatrozza meg. Oralisan bevve hallos
adagjt 2030 ml-re teszik, de rtak mr le 34 ml bevtele utni hallos mrgezst is. Rgebben freghajtknt
hasznltk, s gy tbbszr okozott hallos mrgezst.
A mreg f behatolsi kapuja a td (gzbelgzs, fleg tzoltskor), blbl val felszvdsa korltozott, s
tbb faktortl fgg (zsrok, alkohol a felszvdst elsegtik).
A mrgezs els fzisban narkotikus tnetek dominlnak (szdls, kbultsg, rszegsg, esetleg coma), majd
12 napos tnetmentes szak utn kialakul a jellegzetes hepatorenalis szindrma, toxikus hepatitisszel s a
vesetubulusok nekrzisval. Br klinikailag a mjlzi tnetei dominlnak, az letveszlyt elssorban a vese
krosodsa jelenti.
A mrgezs terpija tneti, a mjvdelmet clz fehrjeds dita s mjvd hats aminosavak alkalmazsa
azonban csak a vesemkds rendezdse utn jhet szba (maradknitrogn!). Mivel a szn-tetraklorid a
kloroformhoz hasonlan hajlamosthat kamrafibrillaatira, katekolaminok alkalmazsa kerlend.
68.4. bra. A triklr-etiln oxidcija a mjsejtben A keletkez epoxid klorlhidrtt val trendezdse s
ennek tovbbi talakulsi termkei nem okoznak slyos mjkrosodst
A halognezett sznhidrognek kz tartozik a teflon nev, klnleges technolgai tulajdonsgokkal rendelkez
s az iparban egyre gyakrabban alkalmazott manyag is, amely hossz fluorozott sznhidrognlncok
kombincijbl ll polimer. Maga a teflon nem mrgez, de a hevts sorn fluortartalm gzk szabadulnak
fel belle, melyek influenzaszer tneteket okoznak a fels lgutak izgalmval s lzzal, esetleg toxikus
tdoedemval.
A teltetlen alifs sznhidrognek halognezett szrmazkai kzl a triklr-etilnt narkotikumknt lehet
alkalmazni, de mint nem tl gylkony szerves oldszert az iparban is kiterjedten hasznljk. Mind ebbl az
anyagbl, mind a hasonl tulajdonsgokkal rendelkez diklr-etilnbl (CHCl=CHCl) nylt lng hatsra
foszgn keletkezik, s ennek megfelelen mindkt anyag mrgezst okozhat (lsd ott).
3.4.1.4. Alifs alkoholok
Hidroxilcsoport szubsztitcija az alifs sznhidrognek molekuljba alkoholokat eredmnyez, amelyek
narkotikus potencija ltalban meghaladja a megfelel sznhidrognt. A narkotikus s a toxikus potencia egy
bizonyos hatrig egytt n a sznlnc hosszsgnak nvekedsvel.
A sznlnc hosszsgnak nvekedsvel prhuzamosan n az alkoholok narkotikus s baktericid potencija,
valamint a lgzsbnulson alapul akut toxicitsa is. Ha azonban az llatokat a beads utn tbb napig
1156
XVI. Mregtan
megfigyels alatt tartjuk, kiderl, hogy a metanol kivtelknt viselkedik: noha narkotikus s egyb akut hatsai
jval gyengbbek, mint az etanoli, az llatok tarts megfigyelse esetn sokkal kisebb adagban letlisnak
bizonyul.
Metanolmrgezs. A metanolt(CH3OH, metilalkohol, faszesz) kiterjedten hasznljk oldszerknt a
legklnbzbb ipari folyamatokban, valamint festkek, lakkok oldsra s eltvoltsra, fagyll keverkek
komponenseknt stb. Szaga s ze alapjn az etanoltl nem lehet megklnbztetni, ezrt szeszes italok
hamistsra is hasznljk, nemegyszer tmeges mrgezst okozva. Egy alkalommal pldul egy vasti
plyaudvaron ll tartlykocsibl loptak metanolt. A tettesek azt gondoltk, hogy az eltulajdontott folyadk
etanol, a tartlykocsin lv metilalkohol felirat s a mregjelzs pedig csupn a kocsi tartalmt megdzsmlni
akark elrettentst szolglja; a lopott metilalkoholbl ksztett ital tbb ember hallt okozta. A XX. szzad
elejn Berlinben egy menhelyen szznl tbb ember fogyasztott metilalkoholbl ksztett rviditalt, tbbsgk
meghalt.
A metanolmrgezs tbbnyire oralis bevitelt kveten trtnik. Emberben a hallos adag 30100 ml, de egyes
esetekben mr 510 ml is letlis hats volt, s mr nhny milliliternyi elfogyasztsa ltsi zavarokat, st teljes
vaksgot okozhat. Gzeinek a munkahelyek levegjben maximlisan megengedhet koncentrcija 260 mg/m 3.
A metanol a blbl az etanolnl ugyan lassabban, de teljesen felszvdik; inhalcis ton, valamint a brn t is
bejuthat a szervezetbe. Metanolgzk tarts belgzse krnikus mrgezs forrsa lehet. Megoszlsa az
etanolhoz hasonl, ltszlagos megoszlsi trfogata 0,60,7 liter/ttkg. Bejut a liquorba s nagy koncentrcit r
el a nervus opticusban. A vrben a metanol koncentrcija slyos (rvid id alatt vgzetes kimenetel)
mrgezsek esetn 1,02,5 g/l volt.
Vltozatlan formban rl a felszvdott mennyisg 25%-a a vizelettel, egy tovbbi rsze pedig a tdn t.
Kivlasztdik a gyomornedvvel is, ez a frakci azonban a blbl ismt felszvdik.
A metanolnak nemcsak a felszvdsa s a megoszlsa hasonl az etanolhoz, hanem a biotranszformcija is.
Emberben mindkt alkoholt ugyanaz az alkohol-dehidrogenz oxidlja a megfelel aldehidd (etanol
acetaldehid, metanol formaldehid), a metanolnak az alkohol-dehidrogenzhoz val affinitsa azonban sokkal
kisebb, mint az etanol. Ennek megfelelen a metanol oxidcija a szervezetben lnyegesen lassabban (kb. 25
mg/h/ttkg) folyik, mint az etanol, viszont az utbbihoz hasonlan az idegysg alatt oxidlt mennyisg
gyakorlatilag fggetlen a vrkoncentrcitl, a metanol biotranszformcija teht nulladrend kinetikt kvet.
Az els oxidcis lpsben kialakul aldehideket ismt kzs enzim, az aldehid-dehidrogenz oxidlja tovbb a
megfelel savv (acetaldehid ecetsav, formaldehid hangyasav), mgpedig az els oxidcis lpshez
kpest gyorsan. Ezrt az aldehidek lettartama rvid: a metanolbl kpzd formaldehid felezsi ideje kb. 1
perc. Az eddig lert hasonlsgokkal szemben a kpzd ecetsav, illetve hangyasav tovbbi sorsa s toxikolgiai
jelentsge alapveten eltr. Az etanolbl kpzd ecetsavnak toxikolgiai jelentsge nincs, mert acetil-CoA
formjban belp a citrtkrbe, s gy CO2-v s vzz alakul; a hangyasav tovbbi, foltfgg oxidcija
azonban igen lass (68.5. bra). Ezrt a metanol egyetlen adagjnak bevtele utn nemcsak a metanol, hanem a
metanol toxicitsrt elssorban felelsnek tartott hangyasav teljes elimincija is tbb napig tarthat.
68.5. bra. A metanol oxidcija formaldehidd s a metanol toxicitsrt valsznleg elssorban felels
hangyasavv
A metanolmrgezs tneteirt ezek az oxidcis termkek felelsek, s ez a gyakorlatban is hasznosthat
tmadspontot knl a metanolmrgezs kezelshez: vrhat, hogy az alkohol-dehidrogenz gtlsa
akadlyozza e toxikus termkek kialakulst. A klinikai empribl rgta ismeretes, hogy a metanolmrgezs
slyos kvetkezmnyeit az egyidejleg fogyasztott etanol enyhtheti. Ezt magyarzza, hogy mint mr
emltettk a ktfle alkohol oxidcijnak els lpst ugyanaz az enzim katalizlja, s mindkt alkohol
egyidej jelenltekor az alkohol-dehidrogenz elssorban a hozz nagyobb affinitssal kapcsold etanolt
oxidlja. gy a metanol oxidcija az ersebb szubsztrttal val versengs miatt httrbe szorul.
A mrgezs tnetei hrom tnyezre vezethetk vissza. Az els faktor a metanol arnylag gyenge narkotikus,
rszegt hatsa, a msodik az ltalban 1224 ra mlva jelentkez, a beteg lett veszlyeztet acidosis, a
1157
XVI. Mregtan
harmadik pedig a metanolnak (vagy oxidcis termkeinek) a retinasejtekre s a kzponti idegrendszerre

irnyul specifikus toxikus hatsa.
Tnetek. Az akut metanolmrgezs rszegsggel kezddik, amely csak nagy adagok utn vagy akkor kifejezett,
ha a mrgezett etanolt is fogyasztott. A tovbbi tnetek 836 rs latencia utn jelentkeznek hasfjssal,
dyspnoval, ltsi zavarokkal, amelyek teljes megvakulsig fokozdhatnak. Delirium, grcsk, coma
llapotban ll be a hall. Az akut mrgezst tllkben gyakori a mindkt szemet rint, vgleges vaksg, s
elfordulnak a Parkinson-krra emlkeztet mozgszavarok is.
A tnetek kzl a narkotikus hatsokat maga a metanol okozza, az acidosist s a retina krosodst pedig a
kialakul formaldehidnek s fleg a hangyasavnak tulajdontjk. Ezt egyes szerzk ktsgbe vontk, mivel
ksrleti llatokon ezen anyagok beadsval nem sikerlt olyan jelleg vagy mrtk mrgezst ltrehozni, mint
ekvivalens mennyisg metanollal. Ugyanakkor feltn, hogy a hangyasavat gyorsan oxidl llatoknl
(rgcslk), melyek vrben nem alakul ki magas hangyasavszint, hinyoznak a metanolmrgezs ksi tnetei
(acidosis, retinakrosods). A hangyasav szerepre utal az is, hogy emberben a metanolmrgezs tnetei idben
rszben a metanol-, rszben a hangyasavvrszint alakulsval prhuzamosan vltoznak (68.6. bra). A retina
krosodst valsznleg a formaldehid intraretinalis metabolizmusa s nem a vr nagy hangyasavtartalma
okozza.
1158
XVI. Mregtan
68.6. bra. Az akut metanolmrgezs dinamikja a metanol s a hangyasav vrszintjnek idbeli alakulsval
sszehasonltva
A tnetek kztt emltett heves hasi fjdalom valsznleg a gyakran megfigyelhet pancreaskrosods jele.
A metanolmrgezs kezelsben fontos a minl hamarabb elvgzett gyomormoss; a mg fel nem szvdott
metanolt az aktv szn nem kti meg. Ezutn azonnal etanolt kell adni, hogy a metanol toxikusabb termkekk
val oxidcijt lasstsuk. Az etanol els, telt adagja 600 mg/ttkg, amelyet ltalban oralisan adunk, a
tovbbiakban pedig olyan fenntart etanoladagokat kell adni, amelyek 1000 mg/l krli vralkoholszintet
biztostanak. A terpia tovbbi fontos lpse az acidosis lekzdst clz alkalizls, termszetesen a sav-bzis
egyensly rendszeres ellenrzse mellett. A megfelel diurzist bsges, szksg esetn iv. folyadkbevitellel
kell fenntartani. Slyosabb esetekben haemodialysist kell alkalmazni; ez indiklt, ha a tnetek gyorsan
progredilnak, s etanol adsra nem javulnak, ltsi zavarok jelentkeznek, vagy ha a metanol koncentrcija a
vrben 500 mg/l vagy nagyobb. A haemodialysis nem csak a metanolt, hanem a belle kpzdtt formaldehidet
s a toxikus hatsokrt elssorban felels hangyasavat is eltvoltja. Az etanol adagjnl figyelembe kell venni,
ha a mrgezett a metanollal egytt etanolt is fogyasztott; a haemodialysis az etanolt is eltvoltja, gy a
1159
XVI. Mregtan
haemodialysis idejn emelt etanoladagokra van szksg. Megemltjk, hogy az alkohol-dehidrogenz gtlsra a
4-metilpirazol (fomepizol) is alkalmas (lsd az etilglikol-mrgezsnl). A hangyasav foltfgg oxidcijnak
gyorstsra logikusnak ltszik nagy adag folsav vagy leukovorin adsa, ezek emberi metanolmrgezsben val
hatsossgt azonban mg nem igazoltk.
A krnikus metanolmrgezs lttrkiesst, kzponti idegrendszeri zavarokat (Parkinson-szindrma),
acusticusneuritist, perifris polyneuritist okozhat.
Metanolmrgezs
Tulajdonsg
A metanol rzkszervileg nem klnthet el az etanoltl.
Hats
A metanol rszegt s lgzkzpont-bnt hatsa gyengbb, mint az etanol.
A metanolbl in vivo kpzd hangyasav toxikus, s lassabban eliminldik, mint az etanolbl kpzd
ecetsav. A kpzd hangyasav hatsa:
acidosis,
a retina krosodsa, vaksg.
Terpia
Etanol adsa, a clkoncentrci a vrben 1 g/l, ez lasstja a formaldehid s hangyasav kpzdst.
Alkalizls az acidosis lekzdsre.
Haemodialysis.
Egyb egyrtk alifs alkoholok. Az etanolmrgezst A kbtszer-abzus cm fejezetben trgyaljuk.
Az alifs alkoholok hosszabb sznlnc homolgjai (propil-alkohol, izopropil-alkohol, butil-alkohol, amilalkohol) az iparban hasznlt oldszerek, amelyek az etanolhoz hasonl loklis s kzponti idegrendszeri
hatssal rendelkeznek, de toxicitsuk a sznlnc hosszsgval arnyosan n. Eszkzk ferttlentsre az
izopropil-alkohol hasznlhat, amely az etanolhoz hasonlan dezinficiens hats, de a fmeszkzket kevsb
korrodlja. Kozmetikumok, brgygyszati szerek alkotrszeknt is gyakori. A szervezetben az alkoholdehidrogenz acetonn alaktja. A mrgezsben a narkotikus hats mellett a kialakul acidosisnak van
jelentsge. A mrgezett lehelete acetonszag.
Mrgezs a propanollal s a butanollal szokott elfordulni (sszecserls etanollal), a mrgezs prognzisa j,
terpija azonos az etanolmrgezs terpijval. A tbbi alkoholt kellemetlen szaguk miatt nem szoktk
meginni, s ezek sem veszlyesebb mrgek az elbb emltetteknl.
Tbbrtk alkoholok
A ktrtk alkoholok vagy glikolok, diolok s szrmazkaik szintn elterjedten hasznlt anyagok.
Oldszerknt, kenanyagknt, de gyakran hidraulikus rendszerek feltltsre, fagyll htkeverkek
ellltsra s kozmetikai kencsk ksztsre is hasznljk ket.
Klnsen elnys tulajdonsguk, hogy a legklnbzbb vz- s zsroldkony anyagokat kpesek feloldani,
ugyanakkor vzzel knnyen elegyednek, s a korbban feloldott anyagokat a vizes elegyben is stabilan oldatban
tartjk. Emellett kevss illkonyak s ersen viszkzusak. A legtbb mrgezs az etilnglikollal (glikol, HOCH2-CH2-OH) s a dietilnglikollal (diglikol, HO-C2H4-O-C2H4-OH) fordul el. Az utbbit a harmincas
vekben az Egyeslt llamokban egy szulfonamid-ksztmnyben oldszerknt hasznltk; a gygyszer
bevonsig szmos mrgezs trtnt, mintegy szz hallos esettel. A dietilnglikol a gygyszerek
vivanyagaknt, illetve zjavtknt hasznlt glicerin szennyezjeknt is elfordul: egy kzp-amerikai
orszgban mg 2006-ban is 40-nl tbb ennek tulajdontott halleset fordult el. Az etilnglikol mint alacsony
fagyspont anyag fagyll htfolyadkok alkotrszeknt hasznlatos, gpkocsik tli zemeltetsekor.
Etilnglikolt hasznltak illeglisan borok zestsre, ebbl robbant ki az 1984. vi osztrk borbotrny.
1160
XVI. Mregtan
Tnetek. Az etilnglikol kezdetben a kzponti idegrendszer depresszijt okozza, majd acidosis s

vesekrosods, tubularis necrosis lp fel. Ez utbbiakat az etilnglikolbl kialakul toxikus termkeknek
tulajdontjk. Az etilnglikol toxiklsnak els lpst (etilnglikol glikolaldehid) ugyangy az alkoholdehidrogenz katalizlja, mint a metanolt. Tbb lpsen keresztl vgl oxlsav kpzdik, amelynek a
vesekrosods elidzsben dnt szerepet tulajdontottak. Mai tudsunk szerint a tbbi metabolitnak is
szerepe van az etilnglikol toxikus hatsainak elidzsben, az acidosist elssorban a kpzd glikolsav
okozhatja. A glikolok ezenkvl a mjat is krosthatjk, nagy koncentrciban bellegezve pedig az
alveolusokat izgatjk.
Az etilnglikol-mrgezs terpija a metanolmrgezshez hasonl. A metabolikus acidosis ellen Nahidrognkarbontot adunk. Az etanol, mint az alkohol-dehidrogenz kompetitv szubsztrtja, itt is hasznosan
lasstja a molekula toxiklst; adagolst lsd a metanolmrgezsnl. Slyosabb esetekben itt is indiklt a
haemodialysis. Ha a kpzd oxlsav az ionizlt kalcium koncentrcijnak cskkentsvel izomgrcsket
okoz, kalciumot kell adni parenteralisan. Etilnglikol-mrgezsben az alkoholdehidrogenz gtlsra etanol
helyett az FDA ltal erre a clra, valamint metanolmrgezs kezelsre elfogadott, a metanolmrgezsnl mr
emltett 4-metilpirazol (fomepizol) is alkalmas. A fomepizol 15 mg/liter feletti szrumkoncentrciban az
alkohol-dehidrogenzt teljesen gtolja. A fomepizolt intravns infziban adjk; ha az etilnglikol-mrgezs
slyossga miatt haemodialysist kell alkalmazni, az egymst kvet adagok kzti idt rvidteni kell.
Gyakrabban jelentkez mellkhatsai: fejfjs, hnyinger, szdls. A fomepizol hasznos lehet mg
dietilnglikol- s trietilnglikol-mrgezsben, valamint a disulfiram hatsa alatti alkoholfogyaszts ltal
elidzett reakci gtlsra.
A hromrtk alkoholok kzl a glicerin (HO-CH2-CHOH-CH2-OH) hasznlatos, amely kevss mrgez
(felntteken 50 ml megivsa sem okoz tneteket). Nagyobb adagok enyhn narkotikus hatsak. Gyermekek
rzkenyebbek irnta, de a mrgezs prognzisa kisgyermekeknl is j, mivel a glicerin a normlis anyagcserefolyamatok kapcsn elg. (Kt s fl ves gyermeken 300 ml glicerin megivsa utn kifejldtt coma spontn
gygyult.) A glicerinmrgezs terpija tneti.
3.4.1.5. Alifs aldehidek
Az alifs aldehidek, az alkoholok oxidcis termkei, az terekhez hasonlan viselkednek, azaz a sznlnc
hossznak nvekedsvel ersdik narkotikus s gyengl nylkahrtya-izgat hatsuk. A ferttlentszerknt
hasznlt formaldehid(H2C=O) gz koncentrlt vizes oldatnak megivsa fehrjeprecipitl s nekrotikus hatsa
miatt a savmrgezshez hasonl tneteket okoz. Ilyenkor azonnal hgtani kell a gyomorba jutott mrget vz, tej
itatsval, egyes szerzk pedig 12%-os ammniumkarbont-oldat gyomorba juttatst ajnljk, amely a
formaldehidet a kevsb mrgez hexametiln-tetraminn alakthatja. A szoksos mregeltvoltsi eljrs
(vatosan, de minl hamarabb elvgzett gyomormoss) utn a felszvdott formaldehid ltal okozott acidosis
ellen alkalizls, a formaldehid s a belle kpzd hangyasav eltvoltsra haemodialysis vlhat szksgess.
Formaldehidmrgezs esetn nem szabad szulfonamidokat alkalmazni, mivel a formaldehid a szulfonamidokkal
a vesecsatornkban oldhatatlan vegylet formjban kicsapdik, s teljes anurit, uraemit okozhat. A
formaldehid munkahelyek levegjben megengedett maximlis koncentrcija 0,6 mg/m3.
Acetaldehid (CH3CHO) mrgezs. Loklis izgat hatsa valamivel enyhbb, s toxicitsban a narkotikus
komponens lp eltrbe.
Az acetaldehid kondenzcis termkei kzl, a paraldehid [(CH3CHO)3] kevss mrgez, viszont a
metaldehidet [(CH3CHO)4] tartalmaz spirituszkockk, amelyek sszetvesztsbl vagy ngyilkossg
cljbl lenyelve a gyomorsav hatsra acetaldehidd alakulnak, slyos, nemegyszer hallos mrgezs forrst
kpezhetik. (Felntt szmra kb. 4 g, azaz egy tabletta letlis lehet, mg gyermekek szmra az elhullatott
tablettatredkek is komoly veszlyt jelentenek.) A metaldehid nvnyvdszerknt is hasznlatos puhatestek
irtsra. Az alkoholelvonsban a szervezetben keletkez acetaldehid mrgez hatsval szemben itt elszr
gyomor-bl tnetek jelentkeznek (loklis izgat hats), fleg haemorrhagis gastritis formjban, s csak a
felszvds utn lpnek fel a centrlis tnetek (vrnyomscskkens, fokozott reflexingerlkenysg,
izomrigidits, epileptiform grcsk, lgzsbnuls). A mrgezs centrlis tneteit rossz ventilcij helyeken
(stor) keletkez metaldehidgzk is kivlthatjk. Terpia: oralis bejuts esetn hnytats, gyomormoss, aktv
szn ismtelten, ss hashajt, egyebekben tneti kezels.
Az akrolein (CH2=CHCHO) a glicerin oxidcija tjn keletkez teltetlen aldehid, amely glicerin s zsrok
hevtsekor kpzdik (pldul olajkaznok hegesztsekor). A formalinnl toxikusabb (maximlisan
1161
XVI. Mregtan
megengedhet koncentrcija levegben 0,25 mg/m3), inhalcija ers nylkahrtya-izgalmat, bronchitist,

tdoedemt okozhat. Az akrolein a ciklofoszfamid in vivo metabolikus talakulsnak egyik termke.
3.4.1.6. Alifs szterek
Az alifs szterek toxicitsa is fgg a komponensek sznlncnak hosszsgtl. Az szterek a legkevsb
mrgez szerves oldszerek, ltalban kevsb toxikusak, mint a megfelel alkohol vagy szerves sav.
Toxikolgiai jelentsgk elssorban nagyfok illkonysgukbl fakad, ami nagy gzkoncentrcik belgzst
teszi lehetv. Toxikus hatsuk narkotikus s nylkahrtya-izgat komponensbl tevdik ssze.
A szervetlen savak alifs szterei kzl a dimetil-szulft [(CH3)2SO4] gzei klnsen veszlyesek, amelyek a
nylkahrtykon (td) knsavv s metanoll bomlanak, s slyos toxikus tdoedemt okoznak.
3.4.1.7. Szn-diszulfid (CS2)
Fleg a viszkzaiparban (mselyem, mgyapj gyrtsra), valamint a gumiiparban, a gyufagyrtsban s a
mezgazdasgban (talajferttlents, rovarirts, rgcslirts) hasznljk. Lipidoldkony, ersen prolg
folyadk, a gyakorlatban fleg gzeinek krnikus belgzse szokott mrgezst okozni.
A bellegzett mennyisg nagy rsze a tdn t vltozatlan formban tvozik, mg a visszatartott frakcit a
szervezet oxidci tjn mregtelenti. Az oxidci lass, s a mreg hossz idn t raktrozdik a szvetekben,
klnsen a mjban. Ez a kumulatv hajlam magyarzza a gyakori krnikus mrgezst.
Akut mrgezst 200250 ml/m3 gzkoncentrci nhny rs bellegzse vagy szn-diszulfid ivsa okozhat; mr
15 g oralis bejutsa is hallt okozhat. Az akut mrgezs tnetei a vegylet narkotikus hatsbl kvetkeznek, a
hall oka lgzsbnuls.
Krnikus mrgezst 20 ml/m3-nl nagyobb gzkoncentrcik tarts bellegzse okoz. Ez a krnikus
alkoholmrgezsre emlkeztet kzponti idegrendszeri zavarokban (ingerlkenysg, pszichs elvltozsok,
ksbb hallucincik, pszichzis), polyneuritisben s hormonlis zavarokban (frfiaknl libidcskkens,
impotencia, nknl abortus, amenorrhoea) nyilvnul meg. A mrgezs terpija tneti. A munkahelyek
levegjben megengedett maximlis koncentrci 30 mg/m3 (10 ml/m3).
3.4.2. Ciklikus vegyletek

3.4.2.1. Egy gyrs aroms sznhidrognek
3.4.2.1.1. Benzol. A benzol metil- s klrszrmazkai
Az egy gyrs aroms sznhidrognek kzl legnagyobb toxikolgiai jelentsge a benzolnak (C6H6) s
metilszrmazkainak: a toluolnak (C6H5CH3), a xilolnak [C6H4(CH3)2] s a trimetil-benzolnak [C6H3(CH3)3]
van. Ezeket az anyagokat oldszerknt s motorzemanyag-keverkekben hasznljk, klns veszlyessgk
miatt felhasznlsukat szigor elrsok korltozzk.
A benzol jl szvdik fel a gyomor-bl traktusbl, gzei pedig a tdn keresztl jutnak be a szervezetbe, de az
intakt brn t is felszvdhat. Mint ersen lipidoldkony anyag a plazmaszint tbbszrst kitev koncentrcit
r el a kzponti idegrendszerben, a zsrszvetben s a csontvelben is.
A felszvdott benzolmennyisgnek mintegy fele a tdn t tvozik, a tbbi monooxigenzok hatsra epoxidd
oxidldik, majd fenoll s tbbrtk fenolokk alakul, amelyek fleg knsavval, kisebb rszben
glukuronsavval konjugldva rlnek ki a vizelettel. A benzol glutathionnal alkotott termkbl alakul ki tbb
lpsben a fenil-merkaptursav, amely szintn a vesn keresztl rl. A lipoidokban val raktrozs miatt
egyszeri benzoladag elimincija 56 napig elhzdik.
A benzol krnikus mrgez hatsrt valsznleg nagyrszt a szervezetben keletkez oxidcis termkek
tehetk felelss. Ennek alapjn magyarzhat a benzolnak a csontvelre gyakorolt klnsen ers toxikus
hatsa. Felttelezik ugyanis, hogy a benzol felszaporodik a lipoidban gazdag retlen vrsejtalakokban, s az itt is
jelen lv mikroszomlis monooxigenzok hatsra keletkeznek belle az ersen toxikus oxidcis termkek.
Ezeknek, elssorban az els lpsben kialakul ersen reakcikpes epoxidnak, tulajdontjk a benzol mutagn
s carcinogen hatst is. A benzol metilszrmazkaiban, a mr emltett toluolban s xilolban elssorban nem az
aroms gyr, hanem a metilcsoport oxidldik, pldul a toluol benzoesavv alakul, ez pedig glicinnel
1162
XVI. Mregtan
konjugldva hippursav formjban rl a vizelettel. A toluol s a xilol a benzollal ellenttben nem

carcinogen.
Akut mrgezs a benzol megivsa esetn (30 g per os bejutsa hallos) vagy nagy gzkoncentrcik belgzse
kapcsn fordul el (2 trfogat% benzolgzszennyezs a levegben 510 perces expozci esetn hallos).
Ilyenkor a benzol narkotikus hatsa rvnyesl, kezdeti rszegsg utn centrlis depresszi tnetei lpnek fel, a
mrgezett lgzsbnulsban hal meg. Terpija tneti. Vasomotor-bnuls esetn a kamrafibrillatio veszlye
miatt adrenalin vagy ms katekolamin alkalmazsa kontraindiklt.
Krnikus mrgezs tarts inhalcis foglalkozsi rtalom kvetkezmnye lehet. A benzolt humn carcinogennek
tekintik, s a carcinogen anyagok esetben nem adhat meg olyan kis koncentrci, amely az egszsget
krnikus expozci esetben sem veszlyezteti, ezrt gzeinek a munkahelyeken maximlisan megengedhet
koncentrcijt nem adjk meg. Az ilyenkor alkalmazott, az egszsg krosodst ki nem zr ajnlott
hatrrtk, az n. technikai irnykoncentrci a munkahely levegjben 3,25 mg/m3. Kevss jellemz, fleg
idegrendszeri s gastrointestinalis tnetek (fejfjs, tvgytalansg, szdls, nyugtalansg, tremor, lmatlansg,
neuritisek), esetleg mj- s veselzi mellett ilyenkor a csontvel krosodsa a leglnyegesebb. A slyos
csontvel-elvltozsok gyakran hnapok, st vek mlva jelentkeznek a mreggel val kontaktus kezdete utn,
s nemegyszer elfordul, hogy a krosods hosszabb idvel a mreggel val rendszeres rintkezs megsznse
utn alakul ki. A fehrvrsejtkpzs kezdetben fokozdik, majd a kezdeti csontvelizgalmat rvidesen
depresszi vltja fel, s granulocytopenia, thrombocytopenia, pancytopenia, aplasticus anaemia lp fel. Sokszor
vtizednyi latencia utn alakul ki leukaemia, amelyet tbbnyire pancytopenia elz meg.
A krnikus benzolmrgezs terpijra nincsenek specifikus eszkzeink, ezrt a profilaxis jelentsge
klnsen nagy. Benzolrtalomnak kitett dolgozk vrkpt rendszeresen ellenrizni kell, s a benzol vizeletben
megjelen metabolitjainak kimutatsval lehet a benzol szervezetbe val bejutst igazolni. A kialakult
mrgezs terpija tneti.
3.4.2.1.2. Fenolok
Az aroms vegyletekbe OH-csoportot helyettestve fenolokat kapunk. A monofenolok ltalnos
protoplazmamrgek, tmnyen mar hatsak.
A fenol sav karakter vegylet, a fehrjket denaturl ltalnos protoplazmamreg, amely rgebben elterjedt
ferttlentszer volt, s gyakran okozott medicinlis mrgezseket. Ilyen irny hasznlata ppen toxicitsa
miatt ersen httrbe szorult. Hossz idn t csak istllk, pcegdrk ferttlentsre, tovbb faptmnyek
(pldul tvrpznk) impregnlsra hasznltk, a manyagiparban azonban ismt szles krben alkalmazzk.
Oralis bevtel esetn 1030 g fenol okoz hallos mrgezst, a felszvds gyors, mr a gyomorban
megkezddik. Ipari vonatkozsban klnsen veszlyes az a krlmny, hogy a fenol a tdn s az intakt brn
t is gyorsan felszvdik, s a loklis tneteken kvl ltalnos mrgezst, akr 1020 percen bell bekvetkez
lgzsbnulst is okozhat.
Tnetek. A brn a fenol helyi rzstelent hats, slyos prksds jhet ltre slyosabb fjdalom nlkl. A
hats helyn a felszvd fenol rkrosodst vlt ki, gangraent okoz. A per os bekerl fenol felmarja a szj, a
nyelcs, a gyomor nylkahrtyjt, a nekrotikus terletek fehr sznek.
A felszvdott mreg fleg a kzponti idegrendszert krostja. Hatsra vltakoz izgalmi s depresszv
jelensgek jnnek ltre, atpusos rszegsg, grcsk, hcskkens, eszmletveszts, collapsus, majd
lgzsbnulsban hall. Ha a mrgezett letben marad, a tnetek 12 nap alatt elmlnak. A mrgezs ksi
komplikcija bronchopneumonia (a tdn t kivlasztd fenol izgat hatsa kvetkeztben), tovbb
nyelcs- s blszkletek a felmardsok heges gygyulsa miatt.
A fenol rszben vltozatlan formban rl ki a vizelettel s a tdn keresztl is, a mrgezett leheletnek
jellegzetes karbolszaga van. A mjban rszben knsavval vagy glukuronsavval konjugldva detoxikldik,
rszben pedig hidrokinonn s pirokatechinn oxidldik. Az oxidcis termkek sznezik fenolmrgezsben a
vizeletet barnsfeketv.
A fenolmrgezs terpijban a gyomormoss s a hnytats rtkrl az irodalomban eltr vlemnyek
olvashatk, aktv szn s hashajtk adsa indokolt. A fenollal szennyezett ruhzatot, valamint a brre kerlt
fenolt el kell tvoltani, ez utbbihoz tolajat vagy polietilnglikol400-at (Macrogolum 400, Ph. Hg. VII)
ajnlanak. A dekontaminl szemly gyeljen sajt szennyezdsnek elkerlsre, gumikeszty hasznlata
1163
XVI. Mregtan
ajnlott. A terpia egyebekben tneti; mestersges llegeztets, a fenol arnylag gyors kirlse miatt,
eredmnyes lehet.
A fenollal azonos jelleg mrgezst okoznak a krezolok (a fenol orto-, meta- s para-metilszrmazkai),
amelyek hatsosabb ferttlentszerek, mint a fenol; experimentlis vizsglatok szerint azonban alaptalan az a
felfogs, hogy kevsb toxikusak.
A tbb fenilgykt tartalmaz vegyletek specifikusabb mrgez hatssal rendelkeznek. Ezek kzl mregtani
szempontbl legfontosabb a triortokrezil-foszft [(CH3C6H4O)3PO)] vagy TOCP, amelyet nitrocellulz
oldsra s motorok kenanyagaknt hasznlnak, mivel olajszer anyag, de hidegben nem dermed meg. A
TOCP tbb esetben okozott tmeges mrgezst. A svjci hadseregben a motorolajat tartalmaz kannkat
tolajjal cserltk ssze. Az USA-ban a harmincas vek elejn TOCP-tartalm gymbrlikrtl hszezer
szemly betegedett meg. 1955-ben Marokkban a TOCP-tartalm svnyolajjal hamistott olvaolaj mintegy
tzezer esetben okozott klnbz slyossg demyelinisatis bnulst, de TOCP-vel lgytott manyagokbl
kszlt ruhanemk is idztek mr el percutan mrgezseket.
A TOCP specifikus mrgez hatst gyakorol a perifris s kevsb kifejezetten a centrlis motoneuronokra is.
A mrgezs utn rendszerint 23 hetes latencival szimmetrikus petyhdt vgtagbnulsok fejldnek ki. A
bnulsok 23 hnap utn kezdenek javulni, a restitci vekig tarthat, s sokszor nem teljes. (A svjci hadsereg
86 TOCP-mrgezettje kzl 9 v mlva mg 62 szemlyen szleltek elvltozsokat, kzlk 11 teljesen
munkakptelen maradt.) Morfolgiailag a velshvelyek sztesse mutathat ki. Br a TOCP szerves
foszforsavszter, nem bntja a kolin-szterzt, s hatst egy msik enzim, az n. neurotoxicus szterz
gtlsnak tulajdontjk. Ennek megfelelen TOCP-mgezsben sem az atropin, sem a kolin-szterzreaktivtorok nem hatsosak, s alkalmazsuk nem is ajnlott. A mrgezs terpija tneti.
3.4.2.1.3. Aroms nitro- s aminovegyletek
gy nevezzk azokat a vegyleteket, amelyekben a benzolmag hidrognjt nitro- (NO2-) vagy amino- (NH2-)
csoport helyettesti. Ezekre sszefoglalan jellemz, hogy noha in vitro nem kpeznek methemoglobint, a
szervezetben val talakulsuk eredmnyeknt autokatalitikus reakci formjban az ekvimolekulrisnl
lnyegesen nagyobb mennyisg hemoglobint kpesek methemoglobinn alaktani. Emellett a vrsvrsejtek
fehrjekomponenseit is megtmadjk, hatsukra Heinz-testek keletkeznek, s a vrsvrsejtek hemolizlnak.
Egy rszknek verdoglobinkpz hatsa is van.
A nitro-benzol (C6H5NO2) aroms nitrovegylet; kesermandula-szag folyadk, melyet festkek oldsn kvl
parfmk, szappanok illatostsra hasznlnak, de mrgezsek trtntek nitrobenzollal zestett lelmiszerekkel
(dessgek, likrk) is.
Jl felszvdik a blbl (per os 23 ml hallos lehet), de az p brn keresztl is (munka kzben a ruhra
loccsant nitrobenzol is okozott hallos mrgezst). Rszben bomlatlanul rl a tdn s a vesn keresztl (a
mrgezett lehelete s vizelete napokon t kesermandula-szag), rszben p-aminofenoll alakulva rl a
vizelettel.
A mrgezs tnetei a vegylet nylkahrtya-izgat (hnys, gyomorgrcs), centrlis depresszv (szdls,
izgatottsg, majd grcsk, coma, lgzsbnuls), methemoglobinkpz s hemolitikus hatsn alapulnak
(rszletesebben lsd a vrmrgeknl).
Terpija a methemoglobin redukcija (lsd a vrmrgek ismertetsnl) mellett tneti. Tej, nvnyi olajok s
alkohol a lipidoldkony mreg felszvdst a blbl elsegtik!
Krnikus nitrobenzol-mrgezs gzbellegzs tjn jhet ltre (maximlisan megengedhet koncentrcija 5
mg/m3), s anaemia, haemolyticus icterus mellett kzponti idegrendszeri zavarokat is okoz.
Hasonl mechanizmuson alapszik a robbananyaggyrtsban hasznlt dinitrobenzol [C6H4(NO2)2] s
trinitrotoluol [C6H2CH3(NO2)3] mrgez hatsa is.
Dinitrofenol s dinitrokrezol. Az elbbiektl eltr hats vegyletek. Toxikolgiai jelentsge a meta helyzet
vegyleteknek, a 2,4-dinitrofenolnak (DNP) s a 4,6-dinitroortokrezolnak (DNOC) van, a tbbi izomer csak
methemoglobinkpz hats (68.7.bra).
A dinitrofenolt s a dinitro-o-krezolt a harmincas vekben fogyasztszerknt hasznltk, gy rendkvl slyos
medicinlis mrgezseket okoztak. Ma a DNP a vegyiparban s a fiziolgiai-biokmiai kutatsban, a DNOC
1164
XVI. Mregtan
pedig a mezgazdasgban, rovar- s gyomirt szerknt hasznlatos. A DNOC a talajban fokozatosan lebomlik,
gy a hasznos nvnyekben nem halmozdik fel, de a vele foglalkozkon slyos mrgezst okozhat
porbellegzs vagy a permetezoldat cseppjeinek bellegzse tjn. Maximlisan megengedhet koncentrcija
a levegben 0,2 mg/m3.
68.7. bra. A dinitrofenol s a dinitrokrezol kplete

A DNP s a DNOC a blbl, a tdn keresztl, st az p brn t is jl felszvdik. A vizelettel rlnek ki,
kisebb rszben vltozatlan formban, nagyobb rszben redukldva (az egyik nitrocsoport aminocsoportt
alakul). Krnikus bejutskor a kirls nem tkletes, kumulci szlelhet.
A kt vegylet hatsmechanizmusa azonos. E lipofil karakter gyenge savak a membrnokon tjutva a
bzikusabb mitokondrilis mtrixban protonokat adnak le, s ezzel lerontjk azt a protongradienst, amely az
ATP-szintz mkdshez szksges protonramls hajtereje. gy sztkapcsoljk az oxidcit s a
foszforilcit, azaz megakadlyozzk, hogy az oxidci eredmnyeknt nagy energiatartalm foszftszterek
pljenek fel. Az oxidatv foszforilci egyb gtlival szemben ezek a vegyletek a respircit nem gtoljk.
gy, mintegy feedback-mechanizmus eredmnyeknt, az oxidci hatalmasan fokozdik, az oxignfogyaszts
mrgez adagok hatsra a normlis 1012-szeresre is nhet, az oxidcibl szrmaz energia azonban nem az
ATP-szintzishez hasznldik fel, hanem h formjban jelenik meg. Az extrm htermelssel a hleads nem
kpes lpst tartani, a testhmrsklet n (40 C-ig). A szervezet sznhidrttartalkai kimerlnek, a vrnyoms
cskken, a szv frekvencija n.
Emberen a DNP akut letlis adagjt 1,0 g-ra teszik, mg a DNOC hallos dzisra a klnbz szerzk 0,23,0
g kztti rtkeket adnak meg.
Az akut mrgezs viharos lefolys. Hhullmok, izzads, lz, dyspnoe (mly s szapora lgzs), cyanosis,
anoxia, esetleg tdoedema jelentkezik, majd rvidesen bell a hall. A hullamerevsg szinte azonnal kifejldik.
A terpia oralis mrgezsnl gyomormoss, hnytats, aktv szn, ss hashajt. A brre kerlt mrget
szappanos vzzel kell eltvoltani. Mivel e mrgek a brn t is jl felszvdnak, a segtsget nyjtk gyeljenek
sajt szennyezdsk elkerlsre, pldul hasznljanak gumikesztyt. Egyebekben a terpia tneti:
oxignbellegeztets, nagy mennyisg fiziolgis oldat infzija az extrm izzadssal vesztett folyadk s
elektrolit ptlsra, az energiavesztesg miatt glukzinfzi. A DNP s DNOC hatsmechanizmusa alapjn
rthet, hogy a lzcsillaptk hatstalanok, a magas testhmrskletet ezrt ilyenkor fizikai mdszerekkel (hideg
frd) cskkentjk.
Krnikus mrgezsben nagyfok testtmegcskkens, lz, acidosis mellett a mj, a vese, a csontvel, a
perifris idegek, a szv krosodhat, hlyog fejldik ki. Cyanosis s haemolyticus anaemia is elfordul.
A trinitrofenol [C6H2OH(NO2)3, pikrinsav] kevss mrgez vegylet, methemoglobinkpz hatsa nincs.
Az anilin (C6H5NH2) aroms aminovegylet(a festk- s a gumiiparban elterjedten hasznlt, olaj srsg
folyadk). Oralisan bevett 100250 mg mr mrgezst okozhat, hallos adagjt 1530 g-ra teszik, de mr 1,0 g
bevtele utn is rtak le hallesetet, 30 g utn pedig gygyulst. A tdn s a brn t is felszvdik,
anilintartalm festkekkel frissen blyegzett ruhanemk is okoztak mrgezst. Gzeinek maximlisan
megengedhet koncentrcija munkahelyek levegjben 8 mg/m3.
1165
XVI. Mregtan
Az anilin minimlis mennyisgben is methemoglobinkpzdsre vezet. E toxikus hats mechanizmusa azonos a

nitrobenzolval (rszletesebben lsd a vrmrgek ismertetsnl).
Az akut mrgezs is hasonlan folyik le, mint a nitrobenzol-mrgezs, azzal a klnbsggel, hogy a narkotikus
hats nem kellemetlen szubjektv tnetekkel, hanem eufrival kezddik. A mrgezs kezelse is megegyezik a
nitrobenzol-mrgezsvel; a methemoglobinaemia kezelst a vrmrgeknl ismertetjk.
A krnikus mrgezsre neurasthenis tnetek, ltalnos leromls mellett hypochrom anaemia (Heinz-testek
megjelensvel), esetleg cyanosis jellemz. Sok ven t anilinnal dolgoz munksokon hossz (1020 ves)
latencia utn sok esetben hlyagpapilloma, majd hlyagrk fejldtt ki. Ezt a malignus elvltozst rgebben
magnak az anilinnak tulajdontottk. Kiderlt azonban, hogy ezrt nem az anilin, hanem mg az arnylag tiszta
anilinksztmnyekben is kvetkezetesen jelen lv carcinogen hats szennyez anyagok felelsek. Ebbl a
szempontbl klnsen veszlyesek egyes tbbgyrs aroms aminoszrmazkok, mint a -naftilamin, a
benzidin s a 4-aminodifenil(68.8. bra). Ezeknek az anyagoknak a carcinogenitast nem csak llatksrletek,
hanem humn epidemiolgiai adatok is igazoltk, emiatt ipari ellltsukat tbb orszgban megszntettk vagy
jelentsen korltoztk.
68.8. bra. Az anilin carcinogen szennyezi

3.4.2.2. Poliklrozott bifenilek (PCB)
Ezek a bifenil klnbz szm, klnfle helyzetekben lv klratomot tartalmaz szrmazkainak keverkei,
amelyeket szmos elnys technikai tulajdonsguk (j elektromos szigetelk, nem gylkonyak, hllk) miatt
hossz idn t nagy mennyisgben termeltek s hasznltak fel. Rendkvl stabilak, a krnyezetben
perzisztensek, a zsrszvetben sokig troldnak, a tpllklncba bejutva felhalmozdnak. Ez a
biomagnifikcinak nevezett jelensg olyan mrtk lehet, hogy pldul az szak-amerikai Nagy Tavak vidkn
egyes, halakkal tpllkoz madrfajokban a PCB-k koncentrcija tvenezerszer nagyobb, mint a tavakban l
fitoplanktonban. Szmos humn toxikolgiai hatst tulajdontottak nekik, br a kp nem tiszta, mert a PCB-t
ltalban ms vegyszerek is ksrtk, s gy nem lehetett egyrtelmen megllaptani, hogy az szlelt
elvltozsokat valban a PCB-k okozzk-e. llatksrletekben krostjk a mjat, az immunrendszert;
hyperkeratosist okoznak, s carcinogenek.
Mindezek miatt termelsket s felhasznlsukat a fejlett orszgokban mr a hetvenes vekben korltoztk vagy
betiltottk, perzisztencijuk miatt azonban ma is jelen vannak a krnyezetben.
3.4.3. Vrmrgek
A vrmrgek vagy vrfestkmrgek a hemoglobin szerkezetben olyan reverzibilis vagy irreverzibilis
vltozsokat hoznak ltre, amelyek kvetkeztben az kptelenn vlik a normlis oxigntranszportra.
A hemoglobin reverzibilis vltozsnak kt tpust ismerjk. Az egyik a szn-monoxiddal val laza, fiziklis
ktds eredmnyeknt ltrejv szn-monoxid-hemoglobin vagy karboxi-hemoglobin, a msik a
hemoglobinban foglalt ktrtk ferroion ferriionn val oxidcijnak eredmnyeknt ltrejv
methemoglobin. Mg az oxihemoglobin laza fiziklis ktsben tartalmazza az oxignt, s azt alacsony
oxigntenzij krnyezetben (a szvetekben) knnyen leadja, addig a kmiailag oxidlt methemoglobin az
oxignjt csak reduklszerek hatsra adja le. Amikor a hemoglobinban a vas hrom vegyrtkv oxidldik,
akkor a szabad koordincis helyet egy vegyrtkszeren kttt OH foglalja el (Hb.Fe+++ OH).
A methemoglobinkpz anyagok egy rsze, klnsen nagyobb koncentrciban, irreverzibilis vltozsokat is
ltrehoz a vrfestk szerkezetben. Az oxidci s a porfiringyr felhasadsa eredmnyeknt keletkez zldes
1166
XVI. Mregtan
szn termkeket sszefoglalan verdoglobinoknak nevezzk. Ezek kz tartozik tbbek kztt a

szulfhemoglobin s a pszeudohemoglobin is. A verdoglobinok mr nem alakthatk vissza hemoglobinn, a
verdoglobintartalm vrsvrsejtek az oxigntranszport szempontjbl vgleg elvesztek, s a lpben
lebomlanak. A hemoglobin irreverzibilis vltozsnak msik tpusa a porfirinkpzds (pldul lom- vagy
talliummrgezsben). A porfirinek a hem vasmentes termkei.
A hemoglobin s szrmazkai valamennyien jellegzetes, egymstl eltr abszorpcis spektrummal
rendelkeznek.
A methemoglobin sttbarna pigment. Ha rszarnya elri a 20%-ot, a vrt csokoldsznre festi. Ez a brn
nem eredeti sznben tnik t, a br szrkskkk, cyanoticuss vlik.
Methemoglobin kis mennyisgben a normlis vrben is kimutathat. Methemoglobinkpzds a
vrsvrsejtekben llandan folyik, a jelen lv fermentrendszerek azonban a keletkezs arnyban llandan
visszaredukljk hemoglobinn. Ennek ksznhet, hogy normlis krlmnyek kztt a methemoglobin
arnya nem haladja meg az sszes vrfestktartalom 0,7%-t. A szervezet a toxikus hatsokra keletkez
methemoglobint is restitulja, kis mregadagok ilyen hatsa ezrt nem kumulldik.
Ha a hemoglobin 20%-a methemoglobinn alakul, hypoxemis tnetek jelentkeznek, 6080%-os talakuls
pedig letlis hypoxit okoz.
A folyamatosan keletkez methemoglobint a vrsvrsejtekben jelen lv methemoglobin-reduktz enzim
alaktja vissza hemoglobinn. A redukcihoz szksges hidrognt a glukz-6-foszft-dehidrogenz szolgltatja
(68.9. bra).
68.9. bra. A methemoglobin NADPH-fgg enzimatikus redukcija

Ez utbbi enzim veleszletett elgtelensge esetn (lsd farmakogenetika) a methemoglobinkpz mrgek irnti
rzkenysg nagymrtkben fokozdik. jszlttek s klnsen koraszlttek szintn hajlamosak
methaemoglobinaemira, mivel szervezetkben a reduktzok mg nem mkdnek teljes aktivitssal.
A methemoglobinkpz mrgek tbbsge azonban a vrsvrsejteket is megtmadja (a sejtmembrnt, a stromt
vagy a globin komponenst krostva), amire a mrgezettek vrben a Heinz-fle testek megjelense utal. Ez a
krost hats fggetlen a vrfestk oxidcijtl, Heinz-testek ms mrgezsekben is elfordulnak. A
fehrjekrost hats a vrsvrsejtek sztessre, hemolzisre vezet. A sejtekbl kiszabadul hemoglobin
thatol a glomerulusok szr felsznn, s a tubulusokat eltmeszelve anurit okozhat. A tubulusokban a
methemoglobin klnsen savany pH-n mg knnyebben kicsapdik, mint a hemoglobin. Ha teht az
oxigntranszport kiesse nem olyan nagy mrtk, hogy akut anoxis hallt okozzon, a mrgezettet a
msodlagos vesekrosods fenyegeti.
Methemoglobinkpzdst szmos mreg okoz. Ezek egy rsze kzvetlenl, ms rsze pedig csak elzetes
metabolikus talakuls utn reagl a hemoglobinnal (direkt vagy indirekt methemoglobinkpz anyagok). Az
oxidci mechanizmusa szerint a vegyletek ngy csoportra oszthatk (68.1. tblzat).
16.3. tblzat - 68.1. tblzat A methemoglobinkpz vegyletek csoportostsa az

oxidci mechanizmusa szerint
1167
XVI. Mregtan
Oxidlszerek
Nitritek
Aroms
aminonitrovegyletek
klortok
ntrium-nitrit
anilin
metilnkk*
perklortok
ntrium-nitrt
fenil-hidrazin
tionin
kromtok
nitrzus gzok
nitrobenzolok
toluidinkk
K-ferricianid
amil-nitrit
nitrofenolok
nitroglicerin
aceta
nilidphenacetin
szulfonamidok
s Redox festkek
Ketts hatst lsd a 68.11. brn
Az oxidlszerek, mint pldul a klortok (ClO3), kzvetlenl oxidljk a hemoglobint.

A nitritek az oxihemoglobin oxignjnek felhasznlsval alakulnak nitrtokk, s egyttal a hemoglobinban a
ferro ferriv oxidldik.
Az aroms amino- s nitrovegyletek tbbsge in vitro hatstalan, csak lben kpez methemoglobint, viszont
az oxidlszerektl s a nitritektl eltren ezek az anyagok az ekvimolekulrisnl sokszorta tbb
hemoglobinmolekult kpesek oxidlni. Ezek a szervezetben oxidci tjn a megfelel hidroxilaminn (R-NH2
R-NH-OH), illetve redukci tjn a megfelel nitrozovegylett (R-NO2 R-NO) alakulnak. A
methemoglobin kpzdse gy egy autokatalitikusan ismtld ciklus egyik fzisv vlik (68.10. bra),
melynek sorn a hidroxilamin-szrmazk nitrozovegylett oxidldva aktivlja az oxignt, s ezzel a
hemoglobint methemoglobinn alaktja. Ugyanakkor egy msik NAD-fgg enzim visszareduklja a
nitrozovegyletet a megfelel hidroxilaminn. Az aroms amino- s nitrovegyletek methemoglobinkpz
hatsa ezrt lassabban fejldik ki, mint az oxidlszerek s a nitritek (a metabolikus aktivlds miatt), de a
hats elhzd, mivel ugyanaz a mregmolekula jabb s jabb hemoglobinmolekult alakt methemoglobinn.
1168
XVI. Mregtan
68.10. bra. A hemoglobin autokatalitikus oxidcija methemoglobinn nitrozobenzol s fenilhidroxilamin

hatsra; az utbbiak metabolikus ton keletkeznek az anilin oxidcija vagy a nitrobenzol redukcija tjn; egy
molekula nitrobenzol a flavoprotein ltal katalizlt redukci kvetkeztben jabb s jabb Hb-molekulkat
kpes oxidlni
A redoxfestkek, mint a metilnkk vagy a tionin, elektronfelvtellel methemoglobint kpeznek, de a veszlyes
vrmrgekkel ellenttben hatsuk arnylag csekly methemoglobinkoncentrci (8%) mellett egyenslyi
reakcira vezet. Ha a methemoglobin koncentrcija ezt az egyenslyi llapotot meghaladja, a reakcit
ellenkez irnyban katalizljk. A hats mechanizmusa abban ll, hogy a redoxfestkek gyorstjk s elsegtik
a methemoglobinnak a hemoglobin-reduktz ltal katalizlt spontn visszaalakulst azltal, hogy a NADPHfgg reduktz szmra hidrognt szolgltatnak. Termszetesen ebben az esetben is 8% krli
methemoglobinkoncentrcinl ll be az egyensly, ami mr nem jr szmottev hypoxival (68.11. bra).
68.11. bra. A metilnkk ketts hatsa a hemoglobinra Bal oldal: methemoglobinkpz hats Jobb oldal: a
magas methemoglobinszint visszaszortsa
Mindezek alapjn a redoxfestkek alkalmasak a methaemoglobinaemia terpijra. Mrgezs esetn a
metilnkk 1%-os oldatbl lass (tbb perc alatt beadott) iv. injekciban 12 mg/ttkg adhat; ezt az adagot
szksg esetn egy ra mlva ismtelhetjk. Tl nagy metilnkkadagok szintn methemoglobinkpzdst
okozhatnak. Hasonlkppen alkalmazhat a toluidinkk 3%-os oldata 24 mg/ttkg-os adagban, ez szksg
esetn fl-egy ra mlva ismtelhet. A metilnkk s ms redoxfestkek a G6P-dehidrogenz-deficienciban
szenvedk methaemoglobinaemija ellen az ilyenkor alacsony NADPH-szint miatt nem hatsosak, az ilyen
betegekben hemolzist okozhatnak, e clra ezrt kontraindikltak. Ha a cinmrgezsben antidotumknt hasznlt
natrium nitrosum tlzott methaemoglobinaemit okozna, redoxfestkekkel nemhelyes a methemoglobint
reduklni, mert ez az eljrs cianid felszabadulst okozn; ilyenkor vrcsert kell vgezni. A szintn redox
termszet C-vitamin a hatst valamelyest elsegtheti. O2 bellegeztetsvel a hypoxia enyhthet. Extrm
hypoxia esetn vrcsere-transzfzi, hemolzis esetn a vese vdelme szksges. Alkliterpia cskkenti a
tubulusokban val kicsapds veszlyt.
1169
XVI. Mregtan
Verdoglobinok in vitro szmos methemoglobinkpz s katalzbnt mreg hatsra keletkezhetnek (kinonok,

fenil-hidroxil-amin, klortok, arzn-hidrogn). In vivo fleg a fenilhidrazinnak, az aroms nitrovegyleteknek, a
klium-klortnak s egyes szulfonamidoknak van ers verdoglobinkpz hatsuk. A verdoglobin kpzdse a
methemoglobintl fggetlen s lnyegesen kisebb mrtk. Mg a methemoglobint tartalmaz vrsvrsejtek
struktrja teljesen p maradhat, a verdoglobin megjelense mindig a sejtmembrn s a stroma
elektronmikroszkposan kimutathat krosodsval jr egytt, de nem vezet felttlenl az ozmotikus
rezisztencia cskkenshez. Intravascularis hemolzist csak a Heinz-testek kpzdsvel jr strukturlis
rtalom okoz; ennek hinyban a verdoglobintartalm vrsvrsejteket a RES-sejtek (fleg a lpben)
fagocitljk.
Gyakorlatilag toxikolgiai szempontbl a methemoglobinkpz mrgek kzl a kvetkezk a legfontosabbak.
3.4.3.1. Nitritek, nitrtok, nitrovegyletek
A szervetlen nitritek, pldul a NaNO2, amelybl 0,51,0 g mrgez s kb. 46 g hallos, valamint az alifs
nitrovegyletek (pldul amilnitrit) oxidatv effektusa ekvimolekulris tpus. A vrsvrsejtek fehrje
komponenst nem krostjk. Heinz-testek nem jelennek meg, s ltalban hemolzis sem alakul ki.
Verdoglobinkpz hatsuk nincs. A mrgezs klinikai kpt a methaemoglobinaemia (cyanosis, hypoxia) s az
rtgt hatson alapul vrnyomscskkens (collapsus) hatrozza meg. A mrgezs terpija a
methemoglobin reduklsa mellett tneti.
A nitrtok a blben a baktriumflra tevkenysgnek eredmnyeknt nitritekk alakulnak, s gy nagy
mennyisgben lenyelve az utbbiakkal azonos mrgezst okozhatnak. A NaNO 3 hallos adagja kb. 15 g.
(Dniban tmeges mrgezs trtnt egy laktanyban, 13 hallos esettel, konyhasval val sszecserlse
kvetkeztben.) A KNO3 veszlyesebb, mivel a nagy mennyisgben felszvd kliumion szvmegllst
okozhat.
Az aroms nitrovegyletek veszlyesebb, indirekt, autokatalikus methemoglobinkpzk. (Az egyes vegyleteket
lsd a Szerves ipari mrgek cm rszben.)
A nitrzus gzok a szervezetben rszben nitritekk alakulhatnak (lsd a mrgez gzoknl).
3.4.3.2. Aminovegyletek
A szervetlen vegyletek kzl a hidroxilamin (NH2OH) a nitritekkel azonos hats.
A hidrazin (H2N-NH2), amelyet a vegyiparban a klnbz hidrazinszrmazkok szintzishez hasznlnak, a
szervezetben oxidldva nitritekk alakulhat. Methemoglobinkpz hatsnak jelentsge azonban httrbe
szorul egyb mrgez tulajdonsgai mellett. Gzei kis koncentrciban bellegezve tdoedemt,
mjkrosodst, epileptiform grcsket okozhatnak; carcinogennek minstik.
Mg veszlyesebb a raktazemanyagknt hasznlatos aszimmetrikus 1,1-dimetil-hidrazin (H2N-N[CH3]2,
UDMH; e rvidts els betje a nmet unsymmetrisch szbl szrmazik), amely az elbbiek mellett
hemolzist is okoz. A hidrazinok ltal okozott mrgezs terpija tneti. llatksrletekben hatsosnak talltk a
profilaktikusan adott -ketoglutrsavat.
Az aroms aminovegyletek (anilinszrmazkok) az aroms nitrovegyletekhez hasonlan indirekt s
autokatalitikus methemoglobinkpzk (lsd a Szerves ipari mrgek cm rszben).
3.4.3.3. Klrsavas sk
Az oxidlszerek csoportjban a klrsavas sk okozhatnak mrgezst. A klium-klortot (KClO3) rgen
torokblt szerknt hasznltk, s medicinlis mrgezseket okozott (sszetveszts klium-kloriddal).
A klortok hatsban, a nitritekvel ellenttben, a hemolitikus komponens ll eltrben, a methemoglobinkpzs
msodlagos jelentsg: klortmrgezsben a methemoglobinkpzds nem is a vrsvrsejtekben, hanem a
hemolzis utn, a plazmban trtnik. Mosott vrsvrsejtekben ugyanis nem sikerlt methemoglobint
kimutatni, ugyanakkor a plazma methemoglobintartalma nagy volt.
A nagyfok hemolzis kvetkeztben klnsen savany vizelet esetben a tubulusokat
methemoglobincilinderek zrjk el, oliguria, anuria, uraemia alakul ki. Ugyancsak a hemolzis kvetkeztben a
mrgezett kezdetben cyanoticus szne ksbb icterusoss vlhat.
1170
XVI. Mregtan
A kezelsnek a mreg szoksos eltvoltsi mdszerein kvl a methemoglobin reduklsra, a vese vdelmre
(korai alkliterpia) s a tnkrement vrsvrsejtek ptlsra (vrlebocsts, transzfzi) kell irnyulnia.
3.4.4. Mrgez gzok

A mrgez gzok, az illkony anyagok gzeihez hasonlan, inhalci tjn bekerlve okoznak szisztms
mrgezst, mg loklis hatsokat elssorban a lgutak nylkahrtyjra s a szemre, ritkbban a brre fejtenek
ki.
Gzbellegzs esetn a szervezetbe kerl mregadag a gz levegben val koncentrcijtl s az expozci
idejtl is fgg.
3.4.4.1. Szn-monoxid
A szn-monoxid (CO) stabil vegylet, amely szerves anyagok tkletlen gsekor keletkezik. Jelents
mennyisgben (10%) tartalmazza a gyakorlatilag CO-mentes fldgzra val ttrs eltt hasznlt vilgtgz,
valamint a bels gs motorok kipufoggza. A rgebben vilgtgzzal vgrehajtott ngyilkossgok mellett a
CO-mrgezsek gyakori forrsa a zrt garzsban jratott gpkocsimotor s a rosszul mkd klyha s kmny.
A szn-monoxid szntelen s szagtalan, a levegnl kiss knnyebb gz. A lgutakat nem izgatja, szrevtlenl
bellegezhet.
Mrgez hatsa azon alapszik, hogy az oxignt kompetitv mdon kiszortja a hemoglobinnal alkotott laza
ktsbl, s ugyancsak laza kts szn-monoxid-hemoglobint (karboxihemoglobin, CO-Hb) alkotva cskkenti
a hemoglobin oxignszllt kapacitst. A methemoglobinnal ellenttben a CO-Hb knnyen disszocil
vegylet, a szn-monoxiddal val kontaktus megsznse utn a gz a ktsbl felszabadul s elhagyja a vrt.
A CO-Hb kpzdsnek kvetkezmnyeit slyosbtja, hogy a hemoglobin O 2-kt kpessgnek cskkense
ugyan arnyos a kialakult CO-Hb mennyisgvel, de a szvetek szmra leadhat O2 mennyisge mg az ennek
alapjn vrhatnl is kisebb. Ha ugyanis egy hemoglobinmolekula ngy O2-kt helye kzl egyet vagy tbbet
CO foglal el, a CO ltal el nem foglalt kthelyeken szlltott O 2-t is nehezebben, csak a szokottnl alacsonyabb
O2-tenzi mellett kpes leadni a hemoglobin. Ennek illusztrlsra gondolatban hasonltsunk ssze egy 80 g/l
hemoglobinszint anaemis beteget egy CO-mrgezettel, akinek vrben literenknt 160 g hemoglobin van, a
hemoglobin O2-kt helyeinek felt azonban CO foglalja el. Az egysgnyi trfogat vrben a hemoglobin ltal
megkttt O2 mennyisge mindkt szemlyben azonos, az anaemis beteg azonban csaknem panaszmentes
lehet, mg a CO-mrgezett a collapsus hatrn ll.
A szn-monoxid nagy koncentrciban a citokrmokat is bntja, teht a cinhoz hasonl hatssal is
rendelkezik.
A CO-Hb egszsges egynek vrben is kimutathat (az sszhemoglobin 0,252%-a). Ez valsznleg nem
fiziolgis jelensg, hanem a leveg ubikviter CO-szennyezettsgbl fakad. Ers dohnyzk vrben a CO-Hb
arnya 10%-ot is elr (ez kb. olyan hypoxival egyenrtk, amit 1000 m tengerszint feletti magassg okoz).
1520%-os CO-Hb-tartalom toxikus tnetekkel szokott jrni, 2030% mellett a tnetek kifejezett vlnak, s
65%-os CO-Hb-tartalom rendszerint letlis hypoxit okoz.
A szn-monoxid veszlyessge abbl fakad, hogy affinitsa a hemoglobinhoz mintegy 300-szor nagyobb, mint
az oxign. Mivel az oxign s a szn-monoxid a hemoglobinmolekula azonos helyhez ktdik, a kompetci
trvnynek megfelelen a CO-Hb s az oxihemoglobin (Hb-O2) arnya a vrben a kt gz levegben val
koncentrcijnak arnytl fgg. Ha a 300-szoros affinitsbeli klnbsget is figyelembe vesszk, akkor
[CO-Hb] / [Hb-O2] = 300 [CO] / [O2]
Minthogy a lgkri leveg 21 trfogat% oxignt tartalmaz, az egyenlet alapjn a CO-Hb s Hb-O2
koncentrcija 21/300 = 0,07 trfogat% szn-monoxidot tartalmaz leveg megfelel hossz idn keresztl val
belgzse esetn lesz azonos (5050%). Az egyenletbl kiszmthatjuk azt a CO-koncentrcit is, amelynek
megfelel hossz idn keresztl val belgzse letlis hypoxira vezet 65%-os CO-Hb-arnyt okoz:
65/35 = 300 x/21, azaz x = 0,13 trfogat%
Ezekbl kvetkezik, hogy ha a leveg oxigntenzija alacsonyabb, az a szn-monoxid-mrgezst slyosbtja.
1171
XVI. Mregtan
A bellegzett gzkeverk CO- s O2-koncentrcijn, valamint az expozci idtartamn kvl ms tnyezk is

befolysoljk a CO-mrgezs slyossgt. gy a CO-felvtel gyorsasga, azaz az egyensly elrshez
szksges id a lgzsi s keringsi perctrfogattl is fgg, mert intenzvebb lgzs s gyorsabb kerings esetn
idegysg alatt nagyobb mennyisg hemoglobin kerl kontaktusba a szn-monoxiddal. A szvetek fokozott
oxignignye (pldul fizikai megterhels) ezrt a szn-monoxid-mrgezst slyosbtja. Az egyenslyi reakci
bellsnak sebessge, hasonl okokbl, az alapanyagcsertl is fgg. Gyermekek ezrt rzkenyebbek a sznmonoxiddal szemben, mint a felnttek. Ugyanazrt kis llatok (melyek relatv testfellete s alapanyagcserje
nagy) adott CO-koncentrcin hamarabb elpusztulnak, mg mieltt emberen az els toxikus tnetek kifejldnek
(ezen alapszik a kanrimadarak hasznlata a bnykban CO kimutatsra). rzkenyebbek a szn-monoxidmrgezs irnt az anaemis betegek (azonos szzalkos CO-Hb-arny mellett kisebb az oxignkapacitst
meghatroz abszolt Hb-O2-mennyisg).
A szn-monoxid gyakorlatilag teljes egszben vltozatlan formban, a tdn t rl ki. A kirls CO-mentes
leveg bellegzse esetn, nyugalmi llapotban megkzelten exponencilis fggvnyt kvet, a CO-Hb
mennyisge rnknt 15%-kal cskken. Ha teht a kontaktus megsznsekor a vr CO- Hb-tartalmt 100%-nak
vesszk, akkor 1 ra mlva 85%, n ra mlva pedig 100 0,85 n% lesz. Eszerint a CO-Hb mennyisge
atmoszfrs leveg bellegzse esetn, nyugalomban, kb. 4 ra alatt cskken a felre. Tiszta oxign belgzse
esetn viszont a
CO + Hb-O2O2 + CO-Hb
egyensly a Hb-O2 javra toldik el, s a CO-Hb-mennyisg 4060 perc alatt felre cskken. 510% CO2tartalm oxign bellegzse esetn a hyperventilatio s a pH cskkense mg tovbb gyorstja a CO-Hb
visszaalakulst. Ezek a kirlsi viszonyok egyben a racionlis terpia alapjt is megadjk (68.12. bra).
1172
XVI. Mregtan
68.12. bra. A CO-Hb visszaalakulsa HbO2-v atmoszfrs leveg, tiszta oxign, illetve karbogn
bellegeztetse alatt (llatksrleti adatok)
Akut mrgezs. A tnetek a CO-Hb szzalkos arnytl fggenek, de az egyni klnbsgek jelentsek
lehetnek. A tneteket fleg a hypoxia irnt legrzkenyebb szervek: a kzponti idegrendszer s a szv
krosodsa okozza. 50%-os talakuls alatt fejfjs, hnyinger, szemkprzs, nagyfok gyengesg, collapsus
jelentkezik. Eszmletveszts elzetes hypoxis tnetek nlkl is bekvetkezhet, ugyanis a szn-monoxid csak a
vr oxignkt kapacitst cskkenti, de oxigntenzijt, ami a bellegzett leveg parcilis oxignnyomstl
fgg, nem. Ezrt nem jn ltre a kemoreceptorok izgalma, s a lgzs, a szvmkds csak 3050%-on felli
talakuls esetn fokozdik feltnen. Ilyenkor fokozott lgzs, szapora pulzus, coma s grcsk jelentkeznek,
majd 60%-os talakulson fell lgzsbnulsban bell a hall. Szn-monoxid-mrgezsben a br s a
nylkahrtyk spadtak, cyanoticusak. A kzismert cseresznyepiros szn necropsis lelet. A hall utn aktv
lgzs hinyban a CO nem tvozik el a szervezetbl, s a CO-Hb a putrid bomlsnak is sokig ellenll. gy a
hall utn hossz idvel is megllapthat, hogy a hall pillanatban mekkora volt a vrben a CO-Hbkoncentrci, aminek igazsggyi orvosi szempontbl van nagy jelentsge. Az akut mrgezst tllkben
ksi kzponti idegrendszeri s cardiovascularis krosods jelentkezhet.
Az akut mrgezs terpijban legfontosabb a tiszta oxign bellegeztetse. A hatsosabb karbogn (95%
O2+5% CO2) az amgy is fennll acidosist ronthatja, slyos acidosisban kerlend. Legeredmnyesebb eljrs
a tlnyomsos oxign bellegeztetse barokamrban. Szksg esetn gpi llegeztets. Agyoedema ellen
kortikoszteroidok s mannitkezels, az acidosis ellen alkliterpia ajnlott.
Krnikus mrgezs. Az akut CO-mrgezs mechanizmusban a CO-Hb-kpzdsnek s az gy kifejld
hypoxinak dnt szerepe van, kevsb tisztzott azonban a krnikus CO-mrgezs mechanizmusa.
Legltalnosabb az a felfogs, hogy a kisfok CO-Hb-kpzdssel jr, tnetmentesen lezajl hypoxaemis
llapot kszb alatti, latens krosodst okoz az oxignellts irnt klnsen rzkeny kzponti
idegrendszerben, s a szn-monoxiddal val ismtelt kontaktus a centrlis hypoxis krosodsok szummcija
tjn vezet a krnikus mrgezs tneteihez. Nem zrhat ki azonban az sem, hogy itt a CO anoxaemitl
fggetlen, specifikus toxikus hatsrl van sz, amely a citokrm-oxidz kumulatv bntsn vagy ms hatson
alapulhat.
A krnikus mrgezs kzponti idegrendszeri zavarokkal jr (makacs fejfjs, altatkkal szemben
nagymrtkben rezisztens lmatlansg, ataxia, parkinsonszer elvltozsok, emlkezetzavar). Egy felmrs
szerint az Egyeslt llamokban a dohnyosok vrnek tlagos CO-Hb-koncentrcija lnyegesen meghaladja a
munkahelyi veszlyeztetettsgnek kitett dolgozkt.
A szn-monoxid krnyezettoxikolgiai jelentsge igen nagy. A lgkr CO-szennyezsnek f forrsa az
autkzlekeds, ezt fleg a bels gs motorok CO-kibocstsnak cskkentse rvn sikerlt mrskelni.
3.4.4.2. Szn-dioxid
A szabadban a leveg 0,03%, a j szobaleveg 0,1%-nl kevesebb szn-dioxidot tartalmaz; a killegzett
levegben 4,2% CO2 van. A levegnl 1,5-szer nehezebb. Sznsavas erjeds kapcsn borpinckben,
silgdrkben, hajtrben (erjed gymlcsk szlltsa) olyan mrtkben felszaporodhat, hogy az oxign
kiszortsval fulladst okoz. 10%-os koncentrci (amelyben az g gyertya elalszik) felett a CO 2 parcilis
nyomsgradiense az alveolaris tr s a bellegzett leveg kztt ellenttes irnyv vlik, s mrgezsi tnetek
jelentkeznek (hyperventilatio, tachycardia, izgatottsg, grcsk, eszmletveszts). 20 trfogat% hallos lehet. A
letlis hatsban a lgzkzpont tlzott izgalmt kvet bnuls is szerepet jtszhat.
Terpija mestersges lgzs s oxignbellegeztets mellett tneti.
3.4.4.3. Oxign
Az oxign megfelel koncentrciban bellegezve az anyagcsere-folyamatok letfontos szubsztrtuma, tiszta
oxign belgzse azonban toxikus lehet. Az oxign toxicitsa parcilis nyomstl s az expozci idtartamtl
fgg. Normlis lgkri nyoms, 50 trfogat%-ot meg nem halad koncentrcij oxign belgzse embereken
hossz id alatt sem okozott jelents panaszokat. 0,52 atmoszfra oxign hosszabb belgzse a tdt krostja,
22,5 atmoszfra felett pedig kzponti idegrendszeri eredet grcsk jelentkeznek, mieltt a pulmonalis
toxicits jelei mutatkoznnak. Egy atmoszfra nyoms tiszta oxign folyamatos belgzse kb. 12 ra alatt
tracheobronchialis irritcit okoz, ksbb romlik a td funkcija, 24 ra mlva pedig anorexia, hnyinger,
1173
XVI. Mregtan
hnys jelentkezik. Tbb napig 75%-os oxignatmoszfrban tartott llatok tdoedemban pusztultak el, mg
tiszta oxign bellegeztetse tbb atmoszfrs nyoms mellett rvid id alatt grcsket s hallt okozott.
Hosszabb ideig tl nagy oxignkoncentrciban tartott koraszlttekben retrolentalis fibroplasia fejldhet ki,
kvetkezmnyes vaksggal.
A nagy oxigntenzi toxicitsa valsznleg az igen reaktv szuperoxid anion, a szinglet oxign, a hidroxilgyk
s a hidrogn-peroxid fokozott termeldsre vezethet vissza. Ezek a megszokott oxigntenzin a vdekez
mechanizmusok (enzimek: szuperoxid-diszmutz, katalz, glutation-peroxidz; redukl anyagok: glutathion,
aszkorbinsav) miatt nem okoznak krosodst. Magasabb oxigntenzin, huzamosabb id alatt azonban az
emltett reaktv speciesek a vdekez mechanizmusok kapacitst meghalad mennyisgben keletkeznek. A
kvetkezmny lipidperoxidci megindulsa, amely a membrnok krosodshoz s a sejtek pusztulshoz
vezet.
Az oxign mrgez hatsban szerepet tulajdontanak szn-dioxid-retencit elidz hatsnak is.
3.4.4.4. zon
A rossz ventilcij rntgenlaboratriumokban, valamint ultraibolya sugrforrsok hasznlata esetn kis
koncentrciban keletkez zon (O3) nylkahrtya-izgalmat (szem, lgutak), fejfjst, lmatlansgot okoz.
Maximlisan megengedhet koncentrcija a levegben 0,1 ml/m3. Nagyobb koncentrciban slyos toxikus
tdoedemt vlt ki (pldul nagy teljestmny elektromos hegesztberendezsek hasznlatakor keletkez
intenzv UV-sugrzs esetn). Az zon a szulfhidrilcsoportokkal s a teltetlen zsrsavakkal reaglva rendkvl
aktv szabad gykket hoz ltre, melyek felelss tehetk toxikus hatsairt. Ksrleti krlmnyek kztt a
szulfhidrilcsoportok s az antioxidnsok (aszkorbinsav, -tokoferol) antagonizljk az zon toxikus hatst. Az
zon fontos alkotrsze a Los Angeles-i tpus fstkdnek, amely az intenzv napsugrzs hatsra szerves
anyagok fotokmiai oxidcija kapcsn keletkezik.
Nhny mreg hatsa
A tdt krostja
Klrgz: szrs szag, irrespirabilis, azonnali meneklsre ksztet.
Foszgn: szaga nem kellemetlen, hatsa csak tbb rs latencia utn jelentkezik.
Kmiai pneumonitist okozk:
a kolaj s leprlsi termkei (aspirci veszlye).
A hemoglobin oxignszllt kpessgt gtolja
Methemoglobinkpzk (hemolzist is okozhatnak):
oxidlszerek (klortok, perklortok)
nitritek
aroms amino- s nitrovegyletek (az ekvimlosnl sokkal tbb hemoglobint oxidlnak)
redoxfestkek (a metilnkk a methemoglobinaemia kezelsre hasznlhat).
Szn-monoxid: a hemoglobin oxignkt helyeihez reverzibilisen, de az oxignnl 300-szor nagyobb
affinitssal ktdik.
Az oxign felhasznlst gtolja a citokrm-oxidz bntsval
HCN, KCN.
3.4.4.5. Cin
Cinmrgezst azok az anyagok okoznak, amelyekbl cianidion szabadul fel. A mrgezs leggyakoribb forrsa
a gz alak cin-hidrogn (HC N, kksav). Ez a kesermandula-szag anyag a termszetben is elfordul
1174
XVI. Mregtan
klnbz magvakban, klnsen nagy mennyisgben a Prunus nemzetsgbe tartoz fajok (mandula,
srgabarack, szibarack, cseresznye, szilva) magjban. Ezek a magok a prunazin vagy amigdalin nev
cintartalm glikozidot tartalmazzk, amelybl a mag srlsekor vagy szradsakor felszabadul emulzin nev
enzim hastja le a cin-hidrognt. Felnttekben 60, kisgyermekekben 510 kesermandula elfogyasztsa hallos
cinmrgezst okozhat. Maga a cin-hidrogn kb. 1 mg/ttkg adagban letlis, maximlisan megengedhet
koncentrcija a munkahelyek levegjben 11 mg/m3.
Inhalcis mrgezs rovarirts (cinozs) kapcsn, tovbb az iparban (fmfeldolgozs, galvanoplasztika,
fnykpszet) s laboratriumokban fordulhat el, amikor szervetlen cianidokbl sav hatsra HCN fejldik. A
szervetlen cianidok oralisan nagyon toxikusak (a KCN hallos adagja kb. 0,25 g); ezt ngyilkossgok
elkvetsre is gyakran hasznltk.
A cin-hidrognhez hasonl mrgezst okoz a rovarirtsra hasznlt cinsznsav-metil-szter (H3C-O-CO-CN,
Cyclon-A) s egyes alkilnitrilek.
A Cyclon-B-t kovafldre adszorbelt cin-hidrogn az emberisg trtnetnek legnagyobb gaztettre
hasznltk fel: Cyclon-B-bl fejlesztett cin-hidrognnel puszttottak el koncentrcis tborokban a hitleri
fasisztk tbb milli embert, kztk mintegy flmilli magyar llampolgrt.
A toxikus hats mechanizmusa. A cin reverzibilis ktsbe lp a hrom vegyrtk (ferri-) vasat tartalmaz
szveti oxidatv enzimekkel, elssorban a citokrm-oxidzzal. Cianidmrgezsben ezrt a szveti oxidcis
folyamatok bnulnak, citotoxikus anoxia kvetkezik be. A sejtek megfulladnak annak ellenre, hogy a vr
normlis mennyisg oxignt szllt. Mivel a sejtek nem kpesek felhasznlni a vr ltal szlltott oxignt, a
hemoglobin a szvetekben nem redukldik, a vns vr oxignteltettsge a normlisnl nagyobb. Fontos
krlmny, hogy az enzimek cianiddal alkotott komplexe reverzibilis: ha a cianid levlik az enzimrl, az
enzimek aktivitsa helyrell.
A cianidion a kt vegyrtk (ferro-) vasat tartalmaz hemoglobinhoz nem kapcsoldik, a hemoglobin oxidcis
termkhez, a hrom vegyrtk (ferri-) vasat tartalmaz methemoglobinhoz azonban ugyanolyan jelleggel, de
kisebb affinitssal ktdik, mint a citokrm-oxidzhoz. Ha viszont a methemoglobin jelents koncentrciban
van jelen a vrben, a tmeghats trvnynek megfelelen nagy mennyisg cin-methemoglobin s kevs
citokrmoxidz-cin komplex keletkezik. Ez a cinmrgezs racionlis terpijnak egyik alapja.
Kinetika. A cianidok minden behatolsi kapun (gyomor, td, p br) keresztl jl felszvdnak. A cin egy
rsze vltozatlan formban a tdn t tvozik, nagyobbrszt azonban a szervezetben a rodanz (transz-szulfurz)
enzim hatsra tiociantt (SCN) alakulva detoxikldik. Ha tioszulft formjban knynyen hozzfrhet knt
knlunk a reakci szmra, az talakuls jelentsen meggyorsul. Ez a cinmrgezs racionlis terpijnak
msik alapja. A tiociantt val talakuls enlkl is jelents, ezrt a kis koncentrciban bejut cin nem okoz
mrgezst, mivel az eliminci az invzival lpst tart.
Hatsok. A cianidion kis koncentrciban a carotis-kemoreceptorok izgatsval lgzsstimull hats. Ennek
valsznleg az a mechanizmusa, hogy a kemoreceptorsejtek oxidatv folyamataik bnulsra gy reaglnak,
mint az oxigntenzi cskkensre. A hyperpnoe azonnali megjelense abban a pillanatban, amikor a cin eljut
a kemoreceptor-znba, olyan trvnyszer, hogy NaCN iv. adsval mrhet a vrkerings sebessge.
A cinmrgezs az oxignellts vonatkozsban legignyesebb szervek, a kzponti idegrendszer s a szv
anoxis krosodst okozza. A tnetek CN-tartalm anyagok lenyelse vagy HCN-tartalm gzok s gzk
belgzse utn nhny msodperccel, esetleg perccel megjelennek (fejfjs, lgszomj, szvdobogs, asphyxis
grcsk, coma, lgzsbnuls). A hall nagy adagok hatsra egy-kt perc alatt bellhat, de gyakran csak
ksbb, esetleg 23 ra mlva kvetkezik be. Mivel a cin okozta krosods reverzibilis, a szvmkds
megsznse eltt a mrgezst specifikus kezelssel gygytani lehet. Azonnali terpis beavatkozs letment.
A mrgezs a beteg jellegzetes kesermandula-szag lehelete alapjn knnyen felismerhet.
Terpia. A terpia elve az, hogy methaemoglobinaemia elidzsvel a keringsbe kerlt cint cinmethemoglobin kpzsre ksztetjk, s gy a citokrm-oxidztl elvonjuk, majd tioszulft adsval
gondoskodunk arrl, hogy a cin-methemoglobinbl fokozatosan felszabadul cianid gyorsan talakuljon a
kevss mrgez tiociantt.
A methemoglobinkpzs cljra 10 ml 3%-os ntrium-nitritet kell lassan, iv. befecskendezni. A nitrit okozta
nagyfok rtgulat collapsust vlthat ki, ami perifris rszktkkel ellenslyozhat. Kzvetlenl a NaNO 2
beadsa utn (a tt az rben hagyva) 100 ml 10%-os ntrium-tioszulft-oldatot kell injicilni, szintn nagyon
1175
XVI. Mregtan
lassan. Ha a tnetek visszatrnek, a kezels fl adagokkal megismtelhet. Ha NaNO 2 nem ll azonnal

rendelkezsre, a mrgezettel amilnitritet kell bellegeztetni (2 percenknt 30 msodpercig). A
methaemoglobinaemia elidzsre egyes nyugat-eurpai orszgokban NaNO2 helyett p-dimetil-amino-fenolt (3
mg/ttkg, iv.) hasznlnak. Ha a cinmrgezsben hasznlt antidotum tlzott methaemoglobinaemit okozna,
veszlyes lenne a methemoglobint redoxfestkekkel (pldul metilnkk) reduklni, mert ez az eljrs a cianid
felszabadulst okozn; ilyenkor vrcsert kell vgezni.
Mindezek mellett tlnyomsos tiszta oxignt lehet a beteggel bellegeztetni, acidosis esetn pedig alkalizlst
kell vgezni.
Cinmrgezs
Okozja
A HCN gznem, a tdn t jut be, hallos adagja kb. 1 mg/ttkg.
A KCN szilrd, szjon t jut be.
Hats
A CN Fe+++-hoz ktdik.
Ktdik a citokrm-oxidz 3 vegyrtk vashoz is, ezt az enzimet gtolja.
A kvetkezmny citotoxikus hipoxia exitus.
Eliminci
Exkrci: a kilgzett levegvel rl (a kesermandula-illat segt a diagnzisban).
Metabolizmus: CN SCN, az SCN kevsb toxikus, a vizelettel rl.
Specifikus terpia
A CN-ionok elvonsa a citokrm-oxidzrl, a hemoglobinban a vas oxidlsa (Fe++ Fe+++, azaz
methemoglobinkpzs):
iv. 10 ml 3%-os Natrium nitrosum lassan iv
ennek megkezdsig amilnitrit-bellegeztets
A detoxikls gyorstsa: a CN SCN talakuls gyorstsa 100 ml 10%-os Na-tioszulft lass iv adsval.
Oxignbellegeztets.
llatksrletek szerint az EDTA kobaltkomplexe (Co2-EDTA) a ferriiont tartalmaz szveti enzimekhez hasonl
szoros ktsbe lp a cianiddal, s a cinmrgezs terpijban a methemoglobinkpzsnl hatsosabb eszkz. (A
Co2-EDTA tlp a sejtmembrnon, s nemcsak a vrplyban, hanem intracellulrisan is hat.) A klinikai
tapasztalatok is kedvezek, a haznkban nem forgalmazott Klocyanor nev ksztmnybl (1,5% Co 2-EDTA)
slyos CN-mrgezsben 2040 ml adhat iv., azonos mennyisg 40%-os glukzoldattal hgtva. A Co2-EDTA
sajt toxicitssal is rendelkezik. Ms, nmagukban nem toxikus Co-vegyletek is alkalmasak lehetnek a cianid
megktsre. A hidroxokobalamin (B12-vitamin) iv. adott igen nagy dzisai is felhasznlhatk a cianid
megktsre, de az anaemia perniciosa kezelsre forgalomban lv hidroxokobalamin-ksztmnyek erre
teljesen alkalmatlanok, mert hatanyag-tartalmuk tbb nagysgrenddel kisebb a cinmrgezsben szksges
adagnl. (A nlunk forgalmazott, 1 ml-es, 0,1 mg hatanyag-tartalm hidroxokobalamin-ksztmnybl
harminctezer ampulla tartalmazza a cinmrgezsben ajnlott 50 mg/ttkg-os adagot.) Hazai krlmnyek
kztt standard terpinak a methemoglobinkpzst (Natrium nitrosum, esetleg eltte amilnitrit) s a tioszulftkezelst kell tekintennk, ugyanezt hasznljk az USA-ban is.
3.4.4.6. Kn-hidrogn
A kn-hidrogn (H2S) szntelen, jellegzetes szag gz; ipari, laboratriumi mrgezseket okozhat. Fehrjk
rothadsakor, pldul csatornkban is keletkezik. Hatsmechanizmusa a cinhoz hasonl, a citokrm-oxidzt
1176
XVI. Mregtan
bntva citotoxikus anoxit okoz. Loklis izgat hatsa miatt nylkahrtyatneteket (conjunctivitis, khgs),
esetleg tdoedemt, ksi komplikciknt bronchopneumonit okoz.
A kzponti idegrendszert elbb izgatja (hyperpnoe, delirium, grcsk), majd bntja (collapsus, coma,
lgzsbnuls). Tmnyen bellegezve azonnali fulladst okoz. A kn-hidrogn a szervezetben szulftt s
tioszulftt oxidldik.
Terpia. A cinmrgezsnl lert mdon methemoglobinkpzst ajnlanak, itt azonban tioszulft adsra nincs
szksg. Oxignbelgzs, egyebekben tneti kezels ajnlott.
3.4.4.7. Klr
A klrgz rendkvl reakcikpes anyag, vzben olddik, s rszben hipoklrossav (HOCl) keletkezik belle.
Ezen alapszik mind ers ferttlent, mind mrgez hatsa. Klrgzmrgezsek az iparban s
laboratriumokban fordulnak el, slyos mrgezs azonban ritka, mivel jelenltt mr igen nagy hgtsban is
elrulja kellemetlen, szrs szaga, nagyobb koncentrciban pedig nylkahrtya-izgat hatsa miatt
elviselhetetlen, irrespirabilis gz. Klrgzpalack felrobbansa azonban tmeges hallos mrgezst okozhat.
Az els vilghborban harci gzknt is felhasznltk.
Maximlisan megengedhet koncentrcija munkahelyek levegjben 0,5 ml/m3. A mrgezs slyossga a
koncentrcitl s az expozcis idtl fgg, ennek megfelelen a tnetek a szem s a nylkahrtyk get
rzstl s knz khgstl, mellkasi fjdalmon t slyos letlis tdoedemig fokozdhatnak. Nagy
tmnysgben glottisgrcst s apnot vlt ki.
Terpijban az abszolt nyugalom biztostsa mellett nagy nedvessgtartalm O2-bellegeztetse indiklt.
Ajnljk a mrgezs utn rvid idn bell 0,55%-os ntriumbikarbont-oldat porlasztkszlkbl val
bellegeztetst is a nylkahrtykon keletkez sav kzmbstsre. A lersok szerint az gy vgzett
kzmbstskor nem szabadul fel jelents hmennyisg; egyes esetlersok e kezelsi eljrs sikeres
alkalmazsrl szmoltak be, hatsossgt igazol kontrolllt klinikai vizsglatokrl azonban nincs
tudomsunk. Egyes szerzk glukokortikoidok loklis s/vagy szisztms adagolst javasoljk, msok szerint e
kezels nem hatsos. Egyebekben tneti terpia szksges. Nem szabad elfelejteni, hogy tdoedema akr 24
72 rs latencia utn is jelentkezhet.
3.4.4.8. Kn-dioxid s kn-trioxid
A kn-dioxid (SO2) s kn-trioxid (SO3) a klrgzmrgezshez hasonl elvltozsokat hoz ltre; az elbbibl
knessav (H2SO3), az utbbibl knsav (H2SO4) keletkezik a nylkahrtyn. A kn-dioxidot htberendezsek
mkdtetsre s szmos ipari folyamatban, valamint res gabonaraktrak gzostsra hasznljk; emellett
rcfeldolgozskor s kntartalm anyagokkal szennyezett tzelanyagok gsekor is keletkezik. A fstkd
izgat hatsnak egyik tnyezje. A kn-trioxidot mestersges kd ellltsra hasznljk.
Terpijuk azonos a klrgzmrgezs terpijval.
3.4.4.9. Nitrzus gzok
Nitrzus gzoknak nevezzk a NO, NO2, N2O4 s a teltetlen N2O3 klnbz arny keverkeit, amelyek akkor
keletkeznek, ha saltromsav vagy saltromossav fmekkel vagy szerves anyagokkal rintkezik. Nagy
mennyisgben kpzdnek nitrogntartalm robbananyagok explzijakor, nitrocellulz gsekor, acetilnes
vagy elektromos hegesztkszlkek hasznlata esetn (magas hmrsklet hatsra a leveg nitrognjbl),
tovbb mtrgyagyrtskor s vegyipari nitrlsi folyamatok kapcsn. A mezgazdasgban a silkban kpzd
NO2 okozhat megbetegedseket.
E gzoknak szrs, zonszer szaguk van, nagy koncentrciban srgsbarna sznek. Hatsukra a
nylkahrtyn saltromsav s saltromossav keletkezik. A klrgzmrgezstl eltren azonban a kezdeti
nylkahrtya-izgalom rvidesen elmlik, s jellegzetes, tbbrs (esetleg 2430 rs) latenciaid utn alakul ki
a slyos, gyakran letlis tdoedema. Kisebb, de mg latencia utn tdoedemt okoz koncentrcik
belgzse kezdetben nem okoz kellemetlensget, gy az expozci rkig szrevtlen maradhat s folytatdhat.
A keletkez savak az alveolusokban nitritekk alakulhatnak t, amelyek felszvdva methemoglobinkpzdst
okoznak. Ksi kvetkezmnyknt, nhny hetes tnetmentes szakaszt kveten, mr egyszeri expozci utn is
kialakulhat hallos kimenetel bronchiolitis obliterans.
A mrgezs terpija hasonl a klrgzmrgezshez, glukokortikoidok alkalmazst tbben ajnljk.
1177
XVI. Mregtan
3.4.5. Mrgez harci anyagok

Mrgez anyagokat hbors clokra sidk ta alkalmaztak (mrgezett hegy nyilak, trk, az ellensg
ivvzforrsainak mrgezse). A gzhbor fogalma az els vilghbor idejn szletett meg, amikor tbbfle
mrgez gzt, illetve aeroszolt is felhasznltak harcszati clra. A vegyi fegyverek alkalmazst eltilt
nemzetkzi egyezmnyek megtartsban hbors krlmnyek kztt kevss lehet bzni, viszont ha mindkt
szemben ll fl egyformn veszlyes eszkzkkel rendelkezik, az mg a legagresszvabb hadvezetst is
elriaszthatja e tmegpusztt fegyverek bevetstl. Erre plda a msodik vilghbor, amelynek sorn a
Nmetorszgban ellltott rendkvl veszlyes kolin-szterz-bnt alkilfoszftok felhasznlsra valsznleg
azrt nem kerlt sor, mert hrek szivrogtak ki az Angliban kidolgozott, nem kevsb veszlyes
fluorkarbonsavakrl. E jzannak tn megfontolsok ellenre harci gzokat hasznltak a nyolcvanas vekben
az irakirni hborban.
A mrgez harci anyagok kutatsnak jabb eredmnyei termszetesen nagyrszt titkosak, gy a kvetkezkben
rgebben ismert, ma mr titkosnak nem szmt mrgez harci anyagokat ismertetnk. Egyesek kzlk
bkeidben is hasznlatra kerlhetnek tmegoszlats cljbl, s terrorcselekmnyekre val felhasznlsuk
is elfordulhat. Az 1989-ben Tbilisziben tbb hallos ldozattal jr tmegoszlatskor lltlag klrpikrint
hasznltak.
A harci mrgek toxikolgiai problmt jelenthetnek akkor is, ha bevetskre nem kerl sor, mert a jelents
mennyisgben trolt igen toxikus anyagok balesetek forrsai lehetnek. jabb toxikolgiai, krnyezetszennyezsi
problmt okozhat, ha a korbban katonai clokra gyrtott s raktrozott toxikus anyagok alkalmazsrl vgleg
lemondanak, mert megsemmistsk sem veszlytelen. gy pldul a trolt mustrgztl gy prbltak
megszabadulni, hogy tartlyokba zrva a tengerbe sllyesztettk; vtizedek mlva azonban a toxikus anyag a
tartlyokbl a tengervzbe jutva a halakat krostotta.
A rendkvl toxikus kmiai harci anyagok trolsa ellen s bevetsre kszen tartsuk mellett szl katonai rvek
kztt lv ellentmondst azzal prbljk feloldani, hogy a tulajdonkppeni harci anyagot csak a clba juttatsra
hasznlt hordozban lltjk el kevsb toxikus anyagokbl. Ilyenek az n. binris rendszerek, amelyekben kt
anyag egymsra hatsbl alakul ki a hatanyag. A nem titkos szakirodalomban ilyen binris rendszert rtak le
pldul a sarin s a VX alkalmazsval kapcsolatban; e kt, az n. triloncsoporthoz tartoz mrget kolinszterz-bnt hatsuk miatt a hasonl hatsmechanizmus nvnyvd szerek utn trgyaljuk.
Megemltjk, hogy az itt trgyalt anyagok egy rsznek vagy szrmazkaiknak ipari toxikolgiai vagy
medicinlis (mustrnitrogn) jelentsgk is van.
3.4.5.1. Knnyeztet gzok
E csoportba klnbz szerkezet anyagok tartoznak, amelyek kzs tulajdonsga, hogy a kthrtya rzidegvgzdseinek izgatsval azonnal (latenciaid nlkl) ers knnyfolyst, a szemben fjdalmat,
idegentestrzst, majd blepharospasmust okoznak. Nagyobb koncentrciban a lgutakat is izgatjk, de a
mrgezettet azonnali meneklsre ksztetik, ezrt tdoedema nem szokott hatsukra kifejldni. Szerkezetileg
halogntartalm vagy ketts ktst tartalmaz vegyletek.
3.4.5.2. Tdkrost harci anyagok
E csoport legjellegzetesebb kpviselje a gz halmazllapot foszgn (COCl2), idetartozik tovbb a
cseppfolys klrhangyasavas triklr-metil-szter (difoszgn), valamint a cseppfolys triklr-nitrometn
(klrpikrin) (68.13. bra). A difoszgn vz hatsra kt molekula foszgnre hasad, s az utbbival azonos
mrgezst okoz. Az res gabonaraktrak gzostsra hasznlatos klrpikrin mrgez hatsa is hasonl, azzal a
klnbsggel, hogy ez a vegylet methaemoglobinaemit is kivlt.
1178
XVI. Mregtan
68.13. bra. A difoszgn s a klrpikrin szerkezete

A foszgn az iparban (festkipar, gygyszergyrts) is hasznlatos, s klrozott sznhidrognekbl izzts
hatsra kpzdve is mrgezst okozhat. Rendkvl veszedelmes s alattomos mreg, szaga ugyanis nem
kellemetlen, a lgutakat belgzskor alig izgatja, viszont tbb rs latencia utn kifejld slyos tdoedemt
okoz. Mivel vzben kevss olddik, a klrgzzal ellenttben, az alveolusokig is vltozatlan formban eljut. A
foszgn vzzel reaglva ssavv s szn-dioxidd alakul.
A kialakult mrgezs jellemz tnete a nehzlgzs a lgzfellet beszklse miatt. A lefolysnak kt tpusa
lehet. A kk alaknl a nylkahrtyk cyanoticusak, a brt hideg vertk fedi, a td felett kis s kzepes hlyag
szrtyzrejek hallhatk, a mrgezett nagy mennyisg vres, savs kpetet rt. A szrke alaknl a br srgs,
hamuszrke szn, a lgzs szapora, felletes, a khgs s a kpet kevs. A td felett vagy apr hlyag
szrtyzrejeket hallunk, vagy nincs hallgatdzssal szlelhet elvltozs. A tdoedema kvetkeztben heveny
szvelgtelensg veszlye fenyeget.
A foszgnmrgezs terpija hasonl a klrgzmrgezshez. A mrgezett teljes nyugalmnak,
mozgsmentessgnek biztostsa, nagy nedvessgtartalm oxign bellegeztetse, valamint egyb tneti s
szupportv kezels. Mg manifeszt tnetek hinyban is krhzi elhelyezs s 24 rs gondos megfigyels
szksges.
3.4.5.3. A fels lgutakat izgat harci anyagok
Arzntartalm anyagok, amelyek aeroszol formjban inhallva mr rendkvl kis mennyisgben (0,11 mg/m3)
heves nylkahrtya-izgalmat okoznak (khgs, orr- s nylfolys, a mellkregek nylkahrtyjnak izgalma
miatt nyomsrzs az egsz fejben). Idetartozik a difenil-arzin-klorid (Clark I), a difenil-arzin-cianid (Clark
II) s a difenil-amin-arzin-klorid (Adamsit). Nagyobb koncentrcik a conjunctivt s a mlyebb lgutakat is
izgatjk, tdoedemt okozhatnak.
A tnetek alapjt az rzideg-vgzdsek izgatsa mellett kapillrisbnuls kpezi. A kzelebbi
hatsmechanizmus tisztzatlan, valsznleg SH-tartalm enzimek loklis arznes bntsrl van sz.
Dimerkaprol alkalmazst ignyl, ltalnos arznmrgezs ltalban nem alakul ki, mert az azonnal fellp s
igen kellemetlen tnetek miatt az exponlt szemlyek elmeneklnek.
A mrgezs terpija tneti.
3.4.5.4. Brkrost (hlyaghz) harci anyagok
Az els vilghborban lewisit vagy hallharmat nven hasznlt klr-vinil-arzin-diklorid (ClCH=CHAsCl2) slyos elvltozsokat okoz a brn s a szemen. A tdn, brn, nylkahrtyn keresztl felszvdva
szisztms mrgezst okoz. A brn 0,04 mg/cm2 fjdalmas gyulladst, hlyagkpzdst okoz,
nekrzishajlammal. A szemet 15 mg/m3 koncentrciban ersen izgatja, cseppfolys llapotban a szembe
kerlve a conjunctivt s a cornet roncsolja, vaksgot okoz. Bellegezve tdoedemt, felszvdva az
arznmrgezshez hasonl tneteket vlt ki.
A brkrost, hlyaghz harci anyagok msik csoportjba a bisz(2-klr-etil)-szulfid (S[CH2CH2Cl]2),
mustrgz, yperit s az R-N(CH2CH2Cl)2 ltalnos kplet alkil-bisz(klretil)-amin-szrmazkok tartoznak. Az
utbbiak legjellegzetesebb kpviselje a mustrnitrogn nven ismert trisz(2-klr-etil)amin (N[CH2CH2Cl]3).
A mustrgzt amely valjban 217 C-on forr folyadk 1917-ben Ypern vidkn alkalmaztk harci
anyagknt (innen szrmazik az yperit elnevezs). Mg a XX. szzad utols vtizedeiben is fordultak el
1179
XVI. Mregtan
mrgezsek az vtizedekkel korbban katonai clokra gyrtott s meg nem semmistett mustrgzzal.
Rendkvli veszlyessge abbl szrmazik, hogy tgln, fn, textilanyagokon, brtalpon, manyagokon
knynyen thatol, s a szennyezett br mly rtegeibe penetrlva tbb rs latenciaid utn a lewisithez hasonl
hlyagos-nekrotikus elvltozsokat okoz. Gzei a nylkahrtykat s a lgutakat is megtmadjk, a tdt
krostjk.
A mustrgz vzben alig olddik, a vzben oldott minimlis mennyisg azonban ssavkpzds mellett
tiodiglikoll hidrolizl (68.14. bra), s a keletkez tiodiglikol elsegti az eredeti vegylet olddst. A
mustrgz nagy lipidoldkonysga rvn a br mlybe hatol, s ott rszben intracellulrisan kvetkezik be
a hidrolzis.
68.14. bra. A mustrgz hidrolzise tiodiglikoll s ssavv

A mustrgzmrgezetteket ment szemlyek viseljenek vdfelszerelst. A mustrgz veszlyessgt jelzi, hogy
mrtkad forrsok nemcsak a mrgezett, hanem a segtsgnyjtk hospitalizcijt is indokoltnak tartjk. A
brre kerlt mustrgzt minl hamarabb el kell tvoltani, majd Neomagnol oldattal kezelni. Minl hamarabb
adand ntrium-tioszulft iv. (100500 mg/ttkg). Egyebekben tneti kezels.
A mustrgz a brn t felszvdva szisztms mrgezst is okoz. Mivel harci mrgez anyagknt elssorban a
loklis hatsok lltak eltrben, e vegyletcsoport szisztms toxicitst csak ksbb, a msodik vilghbor
alatt s utn kezdtk vizsglni. Kiderlt, hogy ezek a vegyletek biolgiai makromolekulkat alkillnak, s ez
magyarzza citotoxikus, a csontvelt krost, valamint mutagn s carcinogen hatsukat. Ezek az effektusok az
ionizl sugrzs hatsaira emlkeztetnek, ezrt az ilyen anyagokat radiomimetikus szereknek is neveztk. Ezek
a felismersek vezettek az alkill hatsmechanizmus daganatellenes gygyszerek kifejlesztshez. E
napjainkban is fontos gygyszercsoport els tagja a mr emltett trisz(2-klr-etil)aminnal azonos trivilis nevet
visel, teht szintn mustrnitrognnek nevezett bisz(2-klr-etil)metil-amin (H3C-N[CH2CH2Cl]2) volt. E
gygyszercsoportot s alkill hatsuk mechanizmust a daganat-kemoterpival foglalkoz fejezetben
ismertetjk.
3.4.5.5. Fmkarbonilek s fmalkilek
Az els vilghborban elkszleteket tettek az ersen lipidoldkony s centrlis depresszv hats
fmkarbonilek, mint a nikkel-tetrakarbonil (Ni[CO]4), vas-pentakarbonil (Fe[CO]5) felhasznlsra olyan
meggondolssal, hogy ezek az anyagok aeroszol formjban gzlarcon keresztl bellegezve a gzlarc aktv
szn szrjben CO-kpzds mellett elbomlanak, s gy szn-monoxid-mrgezst okoznak. A karbonilek sajt
toxicitsa egybknt a CO-t messze meghaladja, az iparban is hasznlt nikkel-tetrakarbonil carcinogen hats.
3.4.5.6. Fluorkarbonsavak
A mr a 19. szzad vgn ellltott fluorecetsav (FCH 2-COOH) rendkvl mrgez hatst a msodik
vilghbor idejn Angliban ismertk fel, s ennek alapjn nagyszm vegyletet lltottak el. A
fluorkarbonsavak egy rsze szinte tkletesen megfelel az n. szabotzsmrgekkel szemben tmasztott
kvetelmnyeknek (nagyon toxikusak, letlis adag bejutsa utn is csak hosszabb id mlva jelentkeznek a
mrgezsi tnetek, szaguk s zk alapjn nem ismerhetk fel, a szervezetben nem mregtelentdnek,
kimutatsuk rendkvl nehz, nincs ellenk specifikus antidotum).
A hats s a szerkezet sszefggsnek vizsglata arra a kvetkeztetsre vezetett, hogy azok a fluorkarbonsavak
rendelkeznek ers mrgez hatssal, amelyekbl a szervezetben fluorecetsav keletkezik. gy a pros szm
sznatomot tartalmaz s mega helyzetben fluorral szubsztitult szerves savak, amelyekbl a bta-oxidci
eredmnyeknt fluorecetsav keletkezik, sokszorta toxikusabbak, mint a pratlan sznatomszm, hasonlan
szubsztitult savak, amelyek bta-oxidcija kevsb mrgez fluorpropionsavat szolgltat (68.2. tblzat).
16.4. tblzat - 68.2. tblzat -fluorkarbonsavak (F[CH2]nCOOH) toxicitsa
1180
XVI. Mregtan
Nv
Kplet
LD
fluorecetsav
FCH2COOH
6,6
3-fluorpropionsav
F(CH2)2COOH
60,0
4-fluorvajsav
F(CH2)3COOH
0,65
5-fluorvalerinsav
F(CH2)4COOH
> 100,0
6-fluorkapronsav
F(CH2)5COOH
1,35
7-fluorheptnsav
F(CH2)6COOH
40,0
8-fluoroktnsav
F(CH2)7COOH
0,64
9-fluornonnsav
F(CH2)8COOH
> 100,0
10-fluordeknsav
F(CH2)9COOH
1,5
50
mg/ttkg egren
A fluorkarbonsavak toxikus hatsmechanizmusa abban ll, hogy a szervezetbe jut vagy ott keletkez
fluorecetsav az ecetsavval teljesen azonos mdon kapcsoldik a koenzim-A-hoz, vagyis acetilkoenzim-A helyett
fluoracetil-koenzim-A keletkezik. Ez a kondenzl enzim hatsra szablyosan tovbb reagl az oxlecetsavval,
a reakci eredmnyeknt azonban citromsav helyett fluorcitromsav keletkezik. A citrtkrben kvetkez lps
az, hogy az akonitz enzim a citromsavat akonitinsavv, majd izocitromsavv alaktja, a fluorcitromsav azonban
az akonitz aktivitst gtolja, s gy a citrtkrt megszaktja. A toxikus fluorkarbonsavak hatsra teht a
szervezetben felszaporodik a citrt, s megsznik a sejtek Szent-GyrgyiKrebs-cikluson alapul
energiaelltsa.
Bkeidben mrgezs forrsa lehet a rgcslk irtsra hasznlt fluoracett.
A fluorkarbonsavak a legtbb behatolsi kapun t jl felszvdnak, a szervezetben egyenletesen oszlanak el,
nem detoxikldnak. A vizelettel s a szklettel lassan rlnek ki. A szervezetben kumulldnak. A mrgezs
tnetei kt rnl hosszabb latencia utn jelentkeznek. Fleg a kzponti idegrendszer (grcsk, lgzsbnuls)
s a szv krosodsa (kamrafibrillatio, szvmeglls) felels a letlis kimenetelrt.
Olyan antidotum, amely a fluorecetsavat vagy fluorcitromsavat megktn vagy az akonitz enzimet reaktivln,
nincs. A nagy mennyisgben acetilcsoportokat szolgltat anyagok azonban, a tmeghats trvnye alapjn,
antagonizlhatjk a fluorecetsav hatst. A gyakorlatban a glicerin-monoacett (monoacetin) s az acetamid
bizonyul hatsosnak.
Az acetamid csak akkor kpes a fluorecetsav hatst antagonizlni, ha a mrgezs utn 8 percen bell beadjuk a
ksrleti llatoknak. A monoacetin 30 perc mlva is hat, s olyan mennyisg acetil-koenzim-A kpzdik belle,
hogy a fluoracetil-koenzim-A kpzdse cskken.
A monoacetin azonban csak fluoracett-mrgezsben hatsos. Ha a mrgezs pldul fluorvajsavval trtnik, a
monoacetin hatstalan, viszont a monobutirin (glicerin-monobutirt) bizonyul alkalmas antagonistnak, amely
utbbi viszont a fluorecetsavval szemben hatstalan. Ez gy magyarzhat, hogy a fluorvajsav valsznleg
kzvetlenl ktdik a koenzim-A-hoz, s a bta-oxidci mr a kialakult fluorbutiril-koenzim-A szerkezetben
trtnik (fluorbutiril-koenzim-A fluorkrotonil-koenzim-A fluor-hidroxibutiril-koenzim-A fluoracetilkoenzim-A lpsekben). A specifikus terpit teht nagymrtkben megnehezti, hogy a nagyszm s vgs
fokon azonos mdon hat klnbz fluorkarbonsavak klnbz oldalutakon kpesek bejutni a citrtkrbe.
rdekes, hogy a Dichapetalum cymosum nev dl-afrikai nvny, amelynek vizes kivonatt a bennszlttek
sidk ta nylmregnek hasznljk, fluorecetsavat tartalmaz. Ez volt az els, termszetben kimutatott szerves
fluorvegylet. Ksbb kiderlt, hogy a Nyugat-Afrikban (Sierra Leone) honos Dichapetalum toxicarium
mrgez anyaga az elbbivel azonos hats, de csak lipoidokkal extrahlhat, hossz sznlnc (C 18) fluorkarbonsavat tartalmaz.
1181
XVI. Mregtan
3.4.5.7. Kolin-szterz-bnt harci mrgek (trilonok)

Ezeket a vegyi hadvisels cljra lltottk el a msodik vilghbor idejn Nmetorszgban, de bevetskre
akkor nem kerlt sor. Azta azonban a hrek szerint alkalmaztk ket katonai clokra, s egyikk (a sarin) a
tokii metrban 1995-ben elkvetett, 12 hallesetet s tbb ezer megbetegedst okoz mernylet eszkzl is
szolglt. Egykori fednevk (trilonok) sokszor ma is hasznlatos. E rendkvl veszlyes csoport legfontosabb
tagjai a tabun,a sarin,a soman s a VX(68.15. bra).
68.15. bra. A legfontosabb kolin-szterz-gtl harci mrgek szerkezete

Kzs tulajdonsguk, hogy ersen lipofilek. gy az emszttraktusbl, a tdn t s az p brn keresztl is
gyorsan felszvdnak, minden szvetbe gyorsan eljutnak, belertve a kzponti idegrendszert is. A szervezetben
spontn s enzimatikus ton is hidrolizlnak. A kolin-szterzon kvl valsznleg ms enzimrendszereket is
bntanak, s az alkilfoszft-inszekticidek ltal okozotthoz hasonl tnetekkel jr, de rendkvl slyos lefolys
mrgezst okoznak. Hallos adagjuk ksrleti llatokban 1 mg/ttkg alatti. Emltsre mlt egy svjci
laboratriumi mrgezs esete, amikor a ksrletez ujjra 2 mg/ml sarint tartalmaz olajos oldat kt cseppje
kerlt, s a kontaktus legfeljebb 5 percig tartott. A megfelel kezels ellenre slyos mrgezs alakult ki. A
mrgezett llapota csak hrom ht mlva kezdett javulni, fogys, gyengesg hnapokig fennllt.
A mrgezs kezelse hasonl az inszekticidknt hasznlt alkilfoszftoknl lertakhoz; legfontosabb az atropin
mielbbi alkalmazsa. A kolin-szterzhoz ktdtt gtlszer regedse utn az enzim mr a reaktivtorokkal
sem tehet jra mkdkpess (lsd ksbb, az inszekticideknl). A soman esetben az regeds sebessgt
jellemz felezsi id csupn 2 perc, ami a reaktivtorok sikeres alkalmazsnak lehetsgt szinte teljesen
kizrja. E problmt a pyridostigmin profilaktikus adjuvnsknt val alkalmazsval igyekeznek valamelyest
megoldani. A pyridostigmin 8 rs idkzkben adott 30 mg-os adagjai a kolin-szterz-molekulknak mintegy
2040%-t gtoljk, de egyben vdik is a sokkal veszlyesebb irreverzibilis gtlktl. A pyridostigmin hatsa
reverzibilis, s a harci mreg elimincija utn a pyridostigmin ltal gtolt s egyben vdett enzimmolekulk
spontn reaktivldnak. Az 1991-es blhbor idejn a trilonok bevetstl tartva negyvenezernl tbb
amerikai katona kapta ezt a premedikcit. A jelentsek szerint vegyi fegyverek alkalmazsra nem kerlt sor,
de az ott szolgl katonk kztt tmegesen jelentkez n. blhbor-szindrma szmos felttelezett de
nem bizonytott oka kztt felvetdtt a pyridostigmin szedse is. Tovbbi felttelezs, hogy az iraki
hadianyagraktrak megsemmistsekor a lgtr sarinnal szennyezdtt, s gy a katonk olyan kis mrtk
sarinexpozcit kaptak, amely akut tneteket nem okozott, de ksi kvetkezmnyei hozzjrultak az emltett
tnetcsoport kialakulshoz.
1182
XVI. Mregtan
3.4.5.8. Pszichotoxikus vegyletek

A pszichokmiai fegyverek az egyb mrgez harci anyagoktl eltren nem letlis hatsra vagy szomatikus
rtelemben vett harckptelenn ttelre, hanem a pszichs harckszsg felfggesztsre irnyulnnak. Ilyen lenne
az LSD s a hozz hasonl hats pszichotomimetikumok, ezeknek azonban nincs katonai jelentsgk, mert
hatsuk nem elgg kiszmthat.
3.5. Peszticidek, nvnyvd szerek

Peszticideknek nevezzk azokat az anyagokat, amelyek az ember szmra kros vagy kellemetlen nvnyeket,
llatokat, mikroorganizmusokat elpuszttjk vagy az emberektl tvol tartjk. Idetartoznak termszetesen a
mezgazdasgban a termst veszlyeztet krtevk ellen alkalmazhat vegyszerek is, amelyek kztt a
legklnbzbb szerkezet, hats s toxicits anyagok szerepelnek. A peszticideket elssorban az elpuszttani
szndkozott llnyek, teht a felhasznlsi terlet szerint clszer csoportostani:
Rovarok elpuszttsra hasznlt (inszekticid) szerek.
Gombk elleni (fungicid) szerek.
Gyomnvnyek ellen alkalmazott szerek (herbicidek).
Rgcslk elleni (rodenticid) anyagok.
A peszticidek nvnyvdelmi clokra val alkalmazsa a Fld jelenlegi lakossgnak lelmiszerekkel s egyb
mezgazdasgi termkekkel val elltshoz elengedhetetlen, hiszen mg a peszticidek mai szinten val
hasznlata mellett is sok szz milli ember vi szksglett puszttjk el a krtevk. A nvnyvdelem mellett a
peszticidek msik, felbecslhetetlen fontossg alkalmazsi terlete a fertz betegsgek vektorai, pldul a
malrit terjeszt sznyogok elleni kzdelem. Elssorban a melegebb ghajlat orszgokban ma is szzmillik
egszsgt, lett veszlyeztetik vektorok ltal terjesztett betegsgek. A peszticidek alkalmazsnak hasznrt
azonban az emberisg nem kis kockzatot vllal.
A peszticidek fbb csoportjainak felsorolsa is mutatja, hogy a nvny- s llatvilg szmos, a trzsfejldsben
egymstl tvol ll faja elleni anyagok sorolhatk ide. gy nem meglep, hogy a ma hasznlatos szerek
tbbsge nem szelektv hats, hanem az emberre s hasznos llatfajokra (mhek, halak, hzillatok) is
veszlyes. A kockzat miatt vilgszerte ismtelten adnak hangot olyan vlemnyeknek, hogy a peszticidek
hasznlatt teljesen meg kellene tiltani. Ez az llspont nyilvnvalan tlz. A dnts helyes alapja a vrhat
haszon s kockzat mrlegelse, valamint olyan szablyok kidolgozsa s kvetse, amelyek a kvnt clok
elrst a lehet legkisebb kockzat vllalsa mellett teszik lehetv. A peszticidekrl teht az emberisg nem
mondhat le, e hasznos, de veszlyes anyagokat azonban a toxikolgia tudomnyos eredmnyeire alapozott,
sszer korltok kztt kell hasznlnunk. A peszticidekkel elfordul mrgezsek oka nem egyszeren a
peszticidek hasznlata, hanem sokkal inkbb a hasznlatukra vonatkoz szablyok megszegse.
A peszticidek toxikolgiai jelentsge ktirny. Slyos manifeszt mrgezst okozhatnak a munkavdelmi
elrsok megszegse, tovbb sszecserls vagy szndkos visszals miatt. A nvnyvd szerek
csomagolst, raktrozst, forgalomba hozatalt s felhasznlst kln rendelet szablyozza. Ugyancsak
elrsok szablyozzk, hogy milyen egyni vdfelszerels (vdszemveg, megfelelen zrd munkaruha,
gumikeszty, gumicsizma, lgzsvd stb.) hasznlata ktelez. Gondoskodni kell az lelmiszerek, a kutak, a
hasznlati trgyak szennyezs elleni vdelmrl.
A msik veszly az lelmiszernvnyek felletn vagy belsejben visszamarad mreggel fgg ssze. Ilyen
ton az egsz lakossg, gyakorlatilag egsz letn t, cseklynek tartott mregadagokat fogyaszt, amelyek
krnikus hatst azonban nehz elre megtlni. Megfelel rendelet szablyozza, hogy a klnbz nvnyvd
szerek utols alkalmazsa s a szret, illetve betakarts kztt mennyi vrakozsi idnek kell eltelnie, amely
alatt a visszamaradt mregmennyisg a maximlisan megengedhet hatrrtk al cskken. Ez az n. lelmezsegszsggyi vrakozsi id a klnbz vegyletek esetben nagyon eltr, s attl is fgg, hogy az anyagot
milyen nvny vdelmre alkalmaztk: pldul a kolin-szterz-bnt diklrfoszt tartalmaz Unifosz 50 EC
nev ksztmny utn 57 nap, a dinitro-ortokrezolt (DNOC-t) tartalmaz Novenda esetben 60 nap. A
higanyvegyleteket tartalmaz csvzszerekkel kezelt magvak viszont tkezsi vagy takarmnyozsi clra
soha tbb nem vlnak alkalmass, csupn vetmagknt hasznlhatk fel.
1183
XVI. Mregtan
A nvnyvd szerek egy rsze a terms felletn marad, ahonnan a maradk legalbbis a vzoldkony
vegyletek mosssal eltvolthat. Az n. szisztms nvnyvd szerek azonban behatolnak a nvny
nedvkeringsbe, s az egsz nvnyt mrgezv teszik.
Peszticidknt szmos mrget hasznlnak. Egy rszket (higany-, brium-, rz-, foszforvegyletek, svnyolajok,
szn-tetraklorid, szn-diszulfid, nitrofenolszrmazkok) a toxikolgiai fejezet megfelel rszben vagy az
illetkes farmakolgiai fejezetben (nikotin) trgyaltuk, itt a specilisan ilyen clra hasznlatos mrgeket
ismertetjk.
3.5.1. Rovarirt szerek (inszekticidek, kontakt mrgek)

3.5.1.1. Klrozott sznhidrogn szrmazkok
Erre a vegyletcsoportra jellemz, hogy rendkvl nagy klnbsg van a kitinburokkal rendelkez rovarok s az
emlsszervezet rzkenysge kztt; ezrt ezek a rovarirtk nemcsak nvnyvd szerknt vagy malris
terletek sznyogmentestsre, hanem a test felletn lskd rovarok (tet, rhatka) irtsra is alkalmasak. A
kontaktmreg elnevezs arra utal, hogy ezek az anyagok a rovarok szervezetbe a testfelsznnel val
rintkezssel is be tudnak jutni, teht nem csak a rovarok emszttraktusbl szvdnak fel. A legyek
elpuszttshoz pldul elegend, ha cm2-enknt 1 g DDT-t tartalmaz felleten tartzkodnak.
E csoport els s sokig legfontosabb tagja a szles krben s eredmnyesen hasznlt DDT (diklr-difeniltriklretn, klrfenotan; szerkezett lsd a 68.3. tblzatban). A negyvenes vektl 1972-ig felhasznlt DDT
mennyisgt ktmilli tonnra becslik. A csoport legtbb tagjnak hasznlata ksbb ismertetend okok
miatt httrbe szorult, a trpusi orszgokra korltozdott vagy megsznt.
16.5. tblzat - 68.3. tblzat Nhny inszekticid hats klrozott sznhidrogn

toxicitsa
Nv
olajos oldat
vizes emulzi
Krnikus
alkalmazs
esetn
kimutathat
szervkrosodst okoz
mennyisg
(mg/kg
tpllk)
diklrdifeniltriklretn
(DDT)
250
360
2640 (50 nap) 15 g
metoxiklr
5000
7000
1000
10 000
hnap)
Szerkezet
Per os LD50 patknyon

(mg/ttkg)
1184
Krnikusan
adva letlis
mrgezst
okoz adag
kutyn
(mg/kg
tpllk)
(zrjelben: a
kezels
tartama
az
exitusig)
Minimlis
hallos adag
emberen (per
os)
(6 200 g
XVI. Mregtan
hexaklrciklohexn
130
250
100
330 (30 ht)
chlordan
150
180
2,5
660 (4 ht)
endoszulfn
90
5g
(HCH)
gammamdosulat
Az idetartoz vegyletek lipidoldkonyak, vzben nem vagy rosszul olddnak. Az oralisan adott DDT
felszvdsa rossz, ha por vagy vizes szuszpenzi formjban jut be, zsroldszerekben oldva azonban jl
felszvdik. A zsrszvetben raktrozdnak, ahol nem fejtenek ki hatst. Az hezs vagy sorvaszt betegsg
(pldul carcinoma) kvetkeztben hirtelen mobilizld zsrraktrakbl nagy koncentrciban kerlhetnek
egyb szvetekbe, az irntuk rzkeny agyszvetbe is, ahov lipoidoldkonysguknl fogva knnyen bejutnak.
A DDT-t a mj citokrm P450 enzimrendszere igen lassan oxidlja, mg a metoxiklr gyorsabban, Odemetills tjn vlik konjugcira, majd a vizelettel val rlsre alkalmass. A DDT s a metoxiklr
szerkezetben taln cseklynek ltsz klnbsg (lsd 69.3. tblzat) gy lesz alapja annak, hogy patknyban a
DDT felezsi ideje 6 hnap, mg a metoxiklr csupn 2 ht. A DDT szles kr hasznlatnak idejn az
emberek zsrszvete haznkban is jl kimutathat mennyisg DDT-t tartalmazott.
A DDT a mj mikroszomlis gygyszer-metabolizl enzimrendszernek egyik legersebb induktora. Az e
csoportba tartoz anyagok akut toxicitsnak alapja, hogy mint a klrozott sznhidrognek ltalban a
kzponti idegrendszer ingerlkenysgt nvelik, ami fokozott reflexingerlkenysget, tremort, a harntcskolt
izomzat grcst, lgzsbnulst okoz. A DDT meggtolja ugyanis az idegsejtmembrn ntriumcsatorninak
inaktivldst, ami fokozott negatv utpotencilt, egyetlen ingerre adott ismtld vlaszkislseket
eredmnyez. A ciklodinszrmazkok szintn kzponti idegrendszeri izgalmat, st elzetes figyelmeztet jelek
nlkli grcsrohamokat okozhatnak emberen is, ennek magyarzata azonban GABA-antagonista hatsuk.
llatksrletben a DDT hallos kimenetel kamrafibrillatit is okoz.
Emlsllaton s emberen akut mrgezst csak olyan nagy adagokban vltanak ki, amelyek messze meghaladjk
a szakszeren elvgzett rovarirts kvetkeztben az emberi szervezetbe bejut mennyisget. A DDT hallos
adagjra emberen 330 g-ot adnak meg, de hitelt rdeml forrsmunka lltja, hogy a szakirodalomban egyetlen
olyan emberi hallesetet sem rtak le, ahol a hall oka egyrtelmen a DDT lett volna. A DDT bevtele utni
exitus lert eseteiben inkbb a DDT oldszereknt hasznlt kerozinnak tulajdonthat a hallozs. nkntesek
kros kvetkezmnyek nlkl 25 hnapon t napi 35 mg DDT-t vettek be, ami a krnyezetszennyezsbl
naponta bejut mennyisgnek mintegy ezerszerese.
Mr emltettk, hogy a DDT a szervezetbl csak igen lassan eliminldik. Tovbbi problma, hogy nemcsak az
llati szervezetekben, hanem a szabad termszetben is igen sokig megmarad: a talajba jut DDT felezsi idejt
a mrskelt gvn mintegy 10 vre teszik, azaz a DDT nagyon perzisztens. Az llatok ltal elfogyasztott,
zsrszveteikben raktrozd DDT a tpllklncban feldsul (biomagnifikci) s veszlyeztethet egyes, a
tpllklnc cscsn ll fajokat, pldul halakkal tpllkoz madarakat (plankton halak vzi madarak). A
DDT enzimindukl hatsa ugyanis felbortja a hormonhztartst, s a madarak szaporodsra alkalmatlan tojst
raknak.
1185
XVI. Mregtan
Az kolgiai veszly mellett e vegyletcsoport hasznlata ellen szl, hogy a DDT s a csoport szmos ms tagja
llatksrletekben carcinogennek bizonyult: a kezelt llatokban a hepatomk gyakorisga fokozdott. Br a
DDT-t, mint emltettk, hossz idn t risi mennyisgben hasznltk, humn epidemiolgiai adatok nem
szlnak amellett, hogy a DDT emberen is carcinogen. Ennek ellenre az kolgiai veszlyek, a perzisztencia s
a szervezetben val extrm hossz raktrozds (elre nem lthat krnikus rtalmak veszlye) mellett a
carcinogenitas felismerse is hozzjrult ahhoz, hogy a fejlettebb orszgokban e csoport legtbb tagjnak
hasznlata ersen korltozdott vagy megsznt. Haznkban a DDT 1969 ta nem engedlyezett. A metoxiklr a
DDT-nl kevsb toxikus, biolgiai felezsi ideje jval rvidebb, s rgcslkban sem carcinogen. Egyes forr
gvi orszgokban a vektorok lekzdsre ma is hasznlnak DDT-t.
A mrgezs terpija tneti. Gyomormoss, majd aktv szn, ss hashajtk indikltak. Felszvd zsrok,
lipoidok, valamint alkohol kerlendk. Ugyancsak kerlendk collapsus esetn az adrenalin s szrmazkai,
amelyek ilyenkor kamrafibrillatit okozhatnak. Grcsk esetn iv. diazepam adhat. Gondoljunk az esetleges
oldszer toxicitsra is.
3.5.1.2. Kolin-szterz-bntk
A kolin-szterzt bnt vegyletek biolgiai hatsai hrom terleten hasznlhatk. Egyeseket kedvez terpis
indexk alkalmass tesz arra, hogy paraszimpatomimetikus hats gygyszerknt nyerjenek felhasznlst (lsd
A vegetatv idegrendszer gygyszertana cm fejezetben). Inszekticidknt azok a szrmazkok hasznlhatk,
amelyek rovarokra ersen, emberre kevss toxikusak. Vgl a harci mrgek csoportjba azok az alkilfoszftszrmazkok kerlhettek, amelyek az embereket kpesek meglni mr igen kis adagban is.
A tarts kolin-szterz-bntkhoz tartoz inszekticidek a klrozott sznhidrognekkel szemben sem a
krnyezetben, sem a szervezeten bell nem troldnak hossz ideig, akut toxicitsuk viszont tbbnyire jelents.
gy gyakori az akut foglalkozsi mrgezs, az ngyilkossgi s gyilkossgi ksrlet; a hallozsi arny nagy. Az
idetartoz anyagok kmiailag vagy szerves foszforsav szterek, vagy a karbaminsav szrmazkai (karbamtok).
Az elbbiek irreverzibilis enzimgtlknak tekinthetk, br n. reaktivl szerekkel bizonyos krlmnyek
kztt a gtolt enzimek aktivitsa helyrellthat, ha nem is minden ide tartoz szer esetben. A karbamtok
viszonylag tartsan, de nem irreverzibilisen gtoljk a kolin-szterzt, s az ltaluk okozott mrgezsben a
kolin-szterz reaktivtorai feleslegesek, st kontraindikltak.
Kolin-szterz-bnt alkilfoszftok. A hatsos alkilfoszftok szerkezetre az albbi ltalnos kplet jellemz:
Az t vegyrtk foszforhoz ketts ktssel kapcsold gyk (X) rendszerint oxign vagy kn, az R 1 s R2
tbbnyire alkoxi-, illetve alkilaminocsoport, az R3 pedig acilcsoport.
Mivel a szerkezet mdostsakor az inszekticid hats vltozsa nem jr prhuzamosan a magasabb rend
szervezetekre gyakorolt toxikus hats vltozsval, a szerkezet megfelel talaktsval lehetsg van kevsb
veszlyes s nagyon hatsos rovarirtk ellltsra. Ez rszben azzal fgg ssze, hogy egy rszket a
melegvrek gyorsan, mg a rovarok lassan detoxikljk. A kolin-szterz katalitikus centruma is eltr lehet a
klnbz speciesekben.
Egyes vegyletek, mint pldul a malation, az emlsszervezetben talakulnak, a malationbl egy etilalkohol
leadsval malationsav keletkezik. A kialakul polris oldallnc ugrsszeren cskkenti a toxicitst. Erre az
talaktsra csak melegvrek kpesek, rovarok nem, gy a toxicits szelektvv vlik. Viszont ms kolinszterz-bntk, melyek ez utbbi talakulst gtoljk (pldul triklrfon) potenciljk a malation toxikus
hatst.
Nyl vrsavjban sikerlt olyan enzimet (foszforil-foszfatz) kimutatni, amely a DFP-t (diizopropilfluorofoszft) hidrolizlja.
Hasonl enzimek ms speciesekben is vannak, specificitsuk nem tisztzott. Felttelezik, hogy ilyenfajta
enzimek lehetnek felelsek a rovarokban kialakul adaptv rezisztencirt is.
Nhny alkilfoszft szerkezett s toxicitsi adatait a 68.4. tblzat szemllteti.
1186
XVI. Mregtan
16.6. tblzat - 68.4. tblzat A kolin-szterz-bnt alkilfoszftok nhny fontosabb

kpviselje
Kplet
Kmiai nv
Nemzetkzi szabad Felhasznls

nv
Toxicits
(per
os
patkny)
dietil-paranitrofenil- paration
tiofoszft
rovarirts
dietil-paranitrofenil- paraoxon
foszft
a paration
metabolitja
dimetil-2,5-diklr-4- bromofosz
brmfenil-tiofoszft
rovarirts
dietil-2-etiltioetiltiofoszft
demeton
rovarirts
is)
(tetirts 10 mg/kg
dimetil-2,2-diklrvinilfoszft
diklrfosz
rovarirts
70 mg/kg
dimetil-S-metilkarbamoil-metilditiofoszft
dimetot
rovarirts
300 mg/kg
dimetil-dietilmaleinsavditiofoszft
malation
rovarirts
1500 mg/kg
LD50,
10 mg/kg
aktv
4 mg/kg
Az alkilfoszftok felszvdsa a gyomor-bl huzambl gyors (a tnetek 510 percen bell megjelenhetnek), de
felszvdnak az p brn keresztl is (pediculosis ellen alkalmazva hallos mrgezst okoztak). Mezgazdasgi
alkalmazsuk kapcsn fleg inhalci tjn jutnak be a szervezetbe, klnsen szllel szemben trtn
permetezs esetn. Gyilkossgok s ngyilkossgok is elfordultak kolin-szterz-bnt mrgekkel.
Toxicitsuk kolin-szterz-bnt aktivitsukon alapul. A hats lnyege a kolin-szterz enzim tarts,
gyakorlatilag irreverzibilis foszforillsa. Mg az acetilkolin bontsa sorn az ecetsav egy milliszekundumon
1187
XVI. Mregtan
bell elvlik az acetilszeril szterktsbl, a foszforsav spontn felszabadulsa napokat, esetleg heteket vesz
ignybe. Az enzimmolekulk aktivitsukat gyakorlatilag nem nyerik vissza, ezrt az aktv kolin-szterz eredeti
szintje csak j enzimmolekulk szintzise tjn llhat helyre.
A vegyletek egy rsze in vitro kevss hatsos, viszont a nvnyben az anyagcsere sorn toxikus termkek
keletkeznek bellk. Ilyen az sszes tionovegylet, melyekben a hatshoz a P=S csoportnak P=O-v kell
talakulnia (pldul a paration aktv formja a paraoxon, a malation a malaoxon).
A mrgezs tnetei extrm paraszimpatikus izgalmon, a neuromuscularis junctio kezdeti izgalmn
(izomrngsok), majd bnulsn s a kzponti idegrendszerben felszaporod acetilkolin hatsain (szorongs,
fejfjs, ataxia, coma, grcsk) alapulnak. A hall oka lehet centrlis (medullaris kzpontok bnulsa), de a
perifris hatsok is vezethetnek a lgzs s a kerings letlis romlshoz (fokozott bronchusszekrci,
bronchusgrcs, a lgzizmok neuromuscularis blokdon alapul bnulsa, illetve a perctrfogat cskkense,
bradycardia s perifris rhatsok).
Az enzimatikus hidrolzisen alapul eliminci ellenre a kolin-szterz-bnt alkilfoszftoknak a szervezetben
val kumulcija nem zrhat ki. Az alkilfoszftok ltal elidzett krnikus mrgezs, vagy az egyetlen adag
utn bekvetkez ksi s hosszan tart, elssorban az idegrendszert rint toxikus hats azonban nem a kolinszterz, hanem az n. neurotoxicus szterz gtlsval magyarzhat. Ennek megfelelen egyes fluortartalm
alkilfoszftok, a hasonl tmadspontnak tartott triortokrezil-foszfthoz (TOCP) hasonlan, slyos
polyneuritist okoznak. Ez a mreg bejutsa utn nhny nappal kezddik enyhe szenzoros zavarokkal, ataxival,
gyengesggel, majd hetek-hnapok alatt slyos, kezdetben petyhdt, ksbb esetleg spasticuss vl bnulsok
fejldnek ki. A gygyuls vekig elhzdik, s nem mindig teljes (lsd a szerves ipari mrgek, kzelebbrl a
fenolszrmazkok kztt trgyalt triortokrezil-foszftot is).
Az alkilfoszft-mrgezsek kezelsekor a lgzs s kerings biztostsa, valamint a dekontaminci alatt a
segtsgnyjt vdje magt a mrgezstl. A lehetleg 5%-os ntrium-hidrognkarbonttal (a magasabb pH
elsegti az alkilfoszftok elbomlst) vgzett gyomormoss utn aktv szenet s hashajtt (MgSO4) adunk. A
kezelshez kt specifikus lehetsg is nylik. Az egyik a felhalmozd acetilkolin hatsnak gtlsa
kolinergbnt anyagokkal (2 mg atropin, slyos esetben 5 mg iv.!), 10 percenknt ismtelve a vegetatv
funkcik normalizldsig. Elegend mennyisg atropin adsa utn a korbban profz verejtkezs s
fokozott salivatio megsznik, a bradycardia pedig tachycardinak ad helyet. (A pupilla tgassga kevsb
megbzhat jel, a szembe frccsen mreg nehezen ttrhet miosist okozhat, mg a mydriasis atropinhatson
kvl a slyos acidosis kvetkezmnye is lehet.) A napi adag az atropin rvid hatstartama miatt tbb szz mg is
lehet! Az atropin a felhalmozd acetilkolin hatst csak a muszkarinreceptorokon gtolja, a
nikotinreceptorokon keresztl rvnyesl hatsokat (pldul a neuromuscularis junctiban) nem befolysolja.
A msik lehetsg a kolin-szterz enzim s a mreg kapcsolatnak megszntetse, az enzim reaktivlsa. Az
enzim reaktivlsra oximok hasznlhatk, melyek ersen nukleofil tulajdonsguknl fogva alkalmasak az
enzim defoszforillsra. Az oximok csak bizonyos alkilfoszftok ellen hatsosak (pldul paration,
metilparation, diklrfosz, mevinfosz), mg ms esetekben (pldul malation, diazinon, dimetot) hatstalanok.
Ez a mezgazdasgban hasznlatos, szaporod s gyorsan vltoz, klnbz gyri elnevezsekkel forgalomba
kerl ksztmnyek miatt a gyakorlatban sok nehzsget okoz.
A klnbz oximok kzl az obidoxim-klorid (korbban haznkban is forgalomban volt Toxogonin nven)
bizonyult a leghatsosabbnak, mely 35 mg/ttkg adagban, im. vagy iv. adhat, az atropinterpia megkezdse
utn.
A kolin-szterz-gtlk toxikolgija
Felhasznls
Inszekticidek
karbamtok: rvidebb hatstartamak
szerves foszforsavszterek: hosszabb hatstartamak
Harci mrgek: trilonok (szerves foszforsavszterek: tabun, sarin, soman, VX).
Hats: a kolineszterz gtlsa miatt acetilkolin-mrgezs
1188
XVI. Mregtan
Ers paraszimpatikus izgalom.

Kzponti idegrendszeri kvetkezmnyek.
A myoneurlis junctiban izgalom, majd gtls.
A hall oka cardiorespiratoricus sszeomls, ennek elidzi:
A lgzkzpont gtlsa.
A lgzizmok bnulsa.
A tdben asthmaszer llapot:
fokozott szekrci
bronchusgrcs.
A szvmkds romlsa s perifris rhatsok.
Terpia
Atropin nagy adagjai iv. ismtelten, javuls utn im.
Kolin-szterz-reaktivtorok:
az atropint nem helyettestik
alkalmazsuk nem mindig helyes, pldul karbamtszrmazkokkal val mrgezsben kontraindikltak.
Grcsk esetn diazepam iv.
Hasonl hats a piridin-aldoxim-N-metil-jodid (PAM) is. A obidoxim adsa 2 rs sznetekkel egy vagy kt
alkalommal megismtelhet. Az obidoximterpinak csak az els 12 nap folyamn van rtelme, mert ksbb,
amikor a foszforillt szterzon a foszftgykrl az alkilgykk levlnak, a kts mg stabilabb vlik, s
tovbbi defoszforilci mr nem lehetsges (ezt a folyamatot nevezik az enzim regedsnek).
Hangslyozzuk, hogy a reaktivtor alkalmazsa nem helyettestheti az atropin adst. A reaktivtor hatst
jelzi azonban, ha adsa utn cskken az enyhe atropintlsly fenntartshoz szksges atropin mennyisge
(ritkbban adott s/vagy kisebb atropinadagok elegendk).
A felhalmozd acetilkolin elimincija nemcsak a bntott enzim reaktivlsval, hanem liofilizlt szrumkolin-szterzt tartalmaz ksztmny adsval is gyorsthat.
Egyebekben a terpia tneti, a grcsk ellen diazepam adhat.
Kolin-szterz-gtl karbamtok. A mezgazdasgban rovarirtknt hasznlt karbamtok az acetilkolinszterzt reverzibilisen bntjk. E vegyletek akut toxicitsa szles skln mozog (az LD 50 patknyon 20 s
1000 mg/ttkg kztt vltozik), mrgezs esetn a tnetek az alkilfoszftmrgezs tneteihez hasonltanak, de
sokkal hamarabb lezajlanak. A tneti terpin kvl atropin adand, mint az alkilfoszftmrgezs esetn, a
kolin-szterzt reaktivl szerek (PAM, Toxogonin) alkalmazsa azonban kontraindiklt, mert ezek a
karbamtok toxicitst fokozzk.
3.5.1.3. Nvnyi eredet inszekticid anyagok
A nvnyi eredet inszekticid anyagok kevss toxikusak. A Derris elliptica nev, Malajziban honos nvny
kivonata, a rotenon oralis letlis adagja emberen 0,30,5 g/ttkg, mg a Chrysanthemum cinerariaefolium
virgjbl ellltott rovarirt por, a piretrum 12 g/ttkg adagban okoz hallos mrgezst. Ezek az adagok
messze meghaladjk a szakszeren vgzett rovarirts kvetkeztben az emberi szervezetbe kerl
mennyisgeket, viszont a piretrin porbelgzs tjn asthms tneteket s mindkt nvnyi kivonat kontakt
dermatitist okozhat.
A piretrum f hatanyaga, a piretrin I a DDT-hez hasonlan befolysolja az idegsejtmembrn mkdst.
Csekly toxicitst jelents inszekticid hatsa mellett az magyarzza, hogy az emlsk szervezetben
1189
XVI. Mregtan
szterhidrolzis s hidroxilci tjn gyorsan lebomlik, mg a rovarokban (s a vzi llatokban) nagyon lass a
biotranszformcija. Ha szjon t kerl be az emberi szervezetbe, gyomor- s blizgalmat, hnyingert, hnyst
okoz. A piretrin szintetikus szrmazkai, a piretroidok gyors hatsuk s csekly toxicitsuk miatt a
hztartsokban is hasznlhat inszekticid ksztmnyek hatanyagai. llatksrletben tremort, convulsikat
idznek el.
A rotenon gtolja a NADH NAD talakulst, s ezltal a glutaminsav, az -ketoglutrsav s a piruvt NADfgg oxidcijt. Inhalci esetn kezdeti izgalom utn lgzsdepresszit s grcsket vlthat ki.
3.5.2. Gombal szerek

3.5.2.1. Ditiokarbamt tpus fungicidek
A ditiokarbamtok kzl gombal hatssal rendelkez s ezrt csvz-, illetve permetezszerknt hasznlatos
vegyletek a szembe jutva izgatjk a conjunctivt; bellegezve a fels lgutakat irritljk. llatksrletekben
teratogn s carcinogen hatsak. Szeszes ital egyidej fogyasztsa esetn a disulfirammrgezshez hasonl
tnetek fejldnek ki. A mrgezs terpija tneti; alkoholfogyaszts tilos.
3.5.2.2. Egyb szerek
Gombal szerknt a ditiokarbamtokon kvl a vegyletek vltozatos sokasgt hasznljk. Mregtani
szempontbl fontosak a brium- s higanytartalm fungicidek (lsd ott).
3.5.3. Gyomirtk
3.5.3.1. Klrozott fenoxikarbonsavak
A nvnyi nvekedsi hormonok (auxinok) szerkezeti analgjai kompetitv antagonizmus tjn gtolhatjk a
nvekedst, vagy a hormon hatst utnozva a nvny pusztulshoz vezet bizarr risnvst hozhatnak ltre.
A fenoxiacettok elterjedten hasznlt gyomirtk, amelyek szelektven elpuszttjk a ktszik nvnyeket, teht
egyszik kultrnvnyek krnyezetnek gyommentestsre alkalmasak. A fontosabb szrmazkokat a 68.5.
tblzat mutatja. Arnylag gyenge mrgek, helyi izgat hatsak. llatksrletekben toxikus adagban a
harntcskolt izomzat spasticitast vltjk ki, s kamrafibrillatit okoznak. Oralisan igen jl felszvdnak,
zmmel vltozatlan formban rlnek a vizelettel, felezsi idejk kb. 1 nap.
16.7. tblzat - 68.5. tblzat A gyomirt hats fenoxiacett-szrmazkok toxicitsa

Vegylet
R1
R2
R3
Per os LD50
patknyon
(mg/ttkg)
2,4-diklrfenoxi-
Cl
Cl
7001400
2,4,5-triklr-fenoxi- Cl
Cl
Cl
300
Cl
kb. 1000
acett (2,4-D)
acett (2,4,5-T)
2-metil-4-klr-
CH3
1190
XVI. Mregtan
fenoxiacett (MCPA)
Emberen a 2,4-D tvedsbl beadott 2 g-os iv. adagja nem okozott kros tneteket; 3,6 g iv. comt,
hlyaginkontinencit vltott ki, de a beteg 48 ra alatt spontn gygyult. Egy esetben ngyilkossgi cllal bevett
6,5 g tetanis grcsk utn hallt okozott. A mrgezs terpija tneti.
Az egyik idetartoz vegylet, a 2,4,5-T (lsd 68.5. tblzat) gyrtsa sorn a munksokon slyos
brelvltozsokat (klracne) szleltek. Kiderlt, hogy ezrt a gyrts sorn keletkez, s a ksztmnyben
szennyezsknt jelen lv egyik mellktermk, a 2,3,7,8-tetraklr-dibenzo-p-dioxin (TCDD, dioxin) felels.
Ez az anyag az eddigi legmrgezbb szintetikus vegyletnek bizonyult, LD 50-rtke tengerimalacon 0,6 g/ttkg,
azaz 1 mg elegend egy tonna llat elpuszttsra. A klnbz llatfajok rzkenysge azonban eltr: a
TCDD LD50-e hrcsgn tzezerszer nagyobb, mint tengerimalacon. A TCDD intracellulrisan elhelyezked, n.
aril-hidrokarbon-receptorokhoz (ms nv: dioxinreceptor) ktdve aktivlja azokat, az aktivlt receptor pedig a
transzkripcit befolysolja; ez a mechanizmus a szteroid-receptorok mkdshez hasonl. Emberekre
gyakorolt toxikus hatsnak mechanizmusa mg nem pontosan ismert, az llatksrletben szlelhet morfolgiai
elvltozsok (mjban, thymusban, reproduktv szervekben) sem ltszanak elg slyosnak ahhoz, hogy az exitust
megmagyarzzk. llatksrletben teratogn s carcinogen hats.
A TCDD gondatlan kezelse klfldn krnyezetszennyezsi botrnyokat okozott. Az anyag szmottev
mennyisgben kerlt a krnyezetbe a vietnami hbor sorn, amikor az amerikaiak 2,4,5-T-t tartalmaz,
kvetkezskpp TCDD-vel szennyezett herbicidekkel (Agent Orange) prbltk a dzsungelt lombtalantani s
gy gerilla-hadviselsre alkalmatlann tenni. A Vietnamban szolgl amerikai katonkon s ms, TCDD-nek
kitett populcikon elvgzett humn epidemiolgiai vizsglatok alapjn az ember a TCDD toxikus hatsa irnt
kevsb rzkeny, mint a tengerimalac. Szrvnyos mrgezsek kapcsn klracnt, porphyrit,
hypercholesterinaemit, pszichitriai zavarokat szleltek; jelentsebb expozci esetn a TCDD embereken is
carcinogen lehet. A 2,4,5-T ipari mretekben nem gyrthat TCDD-szennyezs nlkl, ezrt gyrtst s
forgalmazst tbb orszgban megtiltottk. Megemltjk, hogy a 2,4-D nem tartalmaz TCDD-t.
3.5.3.2. Triazin tpus gyomirtk
A klraminotriazinok univerzlis nvnyi anyagcseremrgek, amelyekkel szemben a kukorica rezisztens, gy a
velk kezelt talajon a kukorica gyommentesen n. Alkalmas felttelek mellett szl gyomtalantsra is
felhasznlhatk. Gyenge mrgek, loklis izgat hatsak. Heves conjunctivitist, lgcs- s bronchusizgalmat,
bullosus dermatitist okoznak. llatksrletekben mj- s vesekrost hatsuk mutathat ki.
A mrgezs terpija tneti.
3.5.3.3. Biszpiridinium-vegyletek
F kpviseli a paraquat (Gramoxon), melynek oralis hallos adagjt emberen 4060 mg/ttkg-ra becslik, s a
valamivel kevsb toxikus diquat (Reglone). Mindkt anyag igen hatsos gyomirt, s alkalmas a mechanikus
talajmunka ptlsra. Fitotoxikus hatsuk lnyege a fotoszintzis gtlsa oly mdon, hogy biolgiai
krnyezetben a NADP-redukcit gtl szrmazkok keletkeznek bellk, s gy az energiatvitelt fggesztik fel
(68.16. bra).
1191
XVI. Mregtan
68.16. bra. Kt, gyomirtknt hasznlt biszpiridinium-szrmazk szerkezete

A paraquatmolekuln a szervezetben ciklikusan ismtld oxidoredukcis talakulsok mennek vgbe, ami
szuperoxid-anion gyk keletkezsvel jr. E gyk lipidperoxidcit indukl, s ezzel a membrnok krosodst
idzi el, a szn-tetraklorid hatsmechanizmushoz hasonl mdon. A paraquat hatsnak ezt a mechanizmust
az ltalnos toxikolgiai rsz bvebben ismerteti.
Tnetek. A paraquat szmos hallos mrgezst okozott. Az oldat a brrel rintkezve tbbrs latenciaid utn
fjdalmas hlyagokat s feklyeket okozhat. A cornen mlyre hat, heges defektusokkal gygyul feklyek
jhetnek ltre. Az oldat lenyelse a rvidesen jelentkez emsztrendszeri tnetek (g fjdalom, hnys,
hasmens, hasi grcsk) utn 23 nappal ulcerosus gastritist s enteritist okozhat. Br az oralisan bejutott
mennyisgnek csak mintegy 5%-a szvdik fel, mj- s vesekrosods alakul ki, ritkbban a szvizom is
krosodik. Ha ezeket a beteg tlli, a mreg bejutsa utn csak 515 nappal kvetkezik be a bronchiolitis
obliterans, egy progredil tdbetegsg, mely a terminlis bronchiolusok s alveolusok fibroticus
eltmeszeldsvel dyspnot s fulladsos hallt okoz.
A mrgezsnek specifikus antidotuma nincs, terpijban f clkitzs a felszvds gtlsa s az eliminci
gyorstsa. Hnytats, gyomormoss utn adszorbenseket s hashajtt (MgSO4) adunk. Adszorbensknt a
fullerfldet ajnljk, de ha ez nincs kznl, nem szabad az aktv szn adsval kslekedni, mert az szintn
alkalmas a biszpiridinium-vegyletek megktsre. A mreg nagy rsze a szklettel tvozik, ezrt aktv szn s
enyhe hashajt ismtelt adsa ajnlott mindaddig, amg a szkletben a paraquat kimutathat. A felszvdott
mreg a vizelettel rl, ezrt tbb napon t kell vgezni erltetett diurzist, de az alkalizls kerlend, mert a
mreg vizelettel val rlst gtolja. Hemoperfzi aktv sznszr alkalmazsval a mrgezs kezdetn
hatsos lehet, noha a mreg felszvdsa utn a kezels az esetek tbb mint felben eredmnytelen. A fibroticus
tdfolyamatot, amely paraquatmrgezsben a hall leggyakoribb oka, glukokortikoidokkal,
immunszuppresszv szerekkel s a td rntgenbesugrzsval eredmnytelenl prbltk befolysolni.
Veszlyessge miatt a paraquat hasznlatt haznkban megszntettk.
A tovbbra is forgalomban lv diquat nem akkumulldik a pneumocytkban, ezrt nem okoz progresszv
tdfibrosist, a kzponti idegrendszert azonban jelentsen krostja (coma, convulsik, haemorrhagia a hdban),
egyebekben a paraquathoz hasonl mrgezst idz el. A diquatmrgezs letalitsa is nagymrtk; a terpis
teendk a paraquatnl lertakhoz hasonlak.
3.5.4. Rgcslirtk (rodenticidek)

A rgcslirtsra hasznlt mrgek nagyobb rszt (tallium, brium, foszfor, cink-foszfid, fluorecetsavas sk) az
elzkben trgyaltuk. Szelektvebb patknyirt hatsuk miatt emltsre mltk az albbi vegyletek:
3.5.4.1. Kumarinszrmazkok
Az acenokumarolhoz (a Syncumar hatanyaga) hasonl szerkezet s hats kumarinszrmazkok, pldul a
warfarin antikoagulns, haemorrhagit okoz hatsa irnt a rgcslk sokkal rzkenyebbek, mint az ember.
Hatsmechanizmusukat lsd A vrkpzs s a vralvads gygyszertana cm fejezetben.
Terpia: K-vitamin.
1192
XVI. Mregtan
3.5.4.2. Tengeri hagyma

Az Urignea maritima bulbusa azrt alkalmas rgcslirtsra, mert emberen s a hzillatokon (kutya, macska) a
digitalisszer hatanyag mr kis mennyisgben hnyst okoz, a rgcslk azonban, amelyek nem hnynak,
elpusztulnak.
A terpia azonos a digitalistladagols terpijval.
3.5.4.3. -naftil-tiourea (antu)
Patknyon slyos pleuritist okoz, egyb fajok kevsb rzkenyek irnta. Patknyon a cisztein nagy adagban
hatsos antidotum. Mrgezs esetn emberen is lgti izgalmat, tdoedemt, pleuritist hozhat ltre, hallos
adagja emberen 4080 g lehet.
Terpija a mreg eltvoltsa mellett tneti (ozmoterpia, oxignbellegeztets, khgscsillapts,
szvtmogats).
3.5.5. Mrgez nvnyek

Mrgez nvnyeket sidk ta hasznltak varzslatra, gygytsra s szndkos mrgezsre. Ma mrgez
nvnyekkel val intoxikci legtbbszr ehet nvnyekkel val sszecserls (gombk), gygynvnyek
vagy nvnyi eredet gygyszerksztmnyek helytelen hasznlata s mrgez nvnyekkel etetett llatok
termkeinek elfogyasztsa tjn jn ltre. Gyermekek gyakran rgcslnak mrgez virgokat s bogykat.
Klnbz vidkeken klnbz nvnyi rszeket fogyasztanak lvezeti szerknt (kokalevl, khat, pium stb.).
Ebbl a szempontbl a dohny jelentsge vilgszerte kiemelked.
A nvnyi mrgek tbbnyire n. szekunder nvnyi anyagok, melyek a nvny anyagcserjben ltalban nem
jtszanak fontos szerepet. A mrgez anyagok nvnyrendszertani eloszlsa nagyon vltozatos. gy a morfin
csak a Papaver genus tagjaiban fordul el, mg a nikotin a Nicotiana genuson kvl sok ms speciesben is
megtallhat. A nvnyfldrajzi tnyezk szerepe is fontos: pldul a klnbz helyeken term kenderfajtk
hasistartalma nagyon eltr lehet.
Egyes mrgek csak frissen szedett nvnyekben tallhatk, s trols, fzs kapcsn tnkremennek. Ms
esetekben viszont a szrads sorn, enzimatikus folyamatok eredmnyeknt keletkeznek a toxikus termkek
(pldul a Prunus fajok magjainak prunazin vagy amigdalin glikozidjbl felszabadul HCN). Egybknt ehet
gombkbl vagy gombatartalm telekbl lls sorn valsznleg bakterilis bomls eredmnyeknt
mrgez anyagok kpzdhetnek.
Kiemelked toxikolgiai jelentsge miatt kln foglalkozunk a dohnnyal, az egyb mrgez nvnyeket
pedig f hatanyaguk szerint csoportostva trgyaljuk.
3.5.5.1. Dohny
A dohnyzs, elssorban cigarettzs formjban, a mrgez krnyezeti tnyezk kztt az els helyen ll. Az
amerikai bennszlttek csak ritulis clra hasznltk, Eurpban vlt lvezeti cikk, s a XX. szzadban a
cigaretta vilgdivatt vlsval lett tbb gyakori s hallos betegsg legalbbis rszbeni okozjv.
A dohny f toxikus anyaga a nikotin (a nikotin farmakolgijt s a nikotinmrgezst lsd a Vegetatv
idegrendszer gygyszertana fejezetben), de a dohnyfstben tbb ezer anyagot mutattak ki, melyek kzl
szmos mregtani jelentsg. Ilyenek a szn-monoxid, a klnbz nitrogn-oxidok, a carcinogen hats
policiklusos aroms sznhidrognek (pldul benz[a]pirn), nitrozaminok, aroms aminok, tovbb a
nehzfmek nyommennyisgei, s tbb ms, rszben mg identifiklatlan anyag. A dohnyfsttel a fels s als
lgutakba (leszvs) jut anyagok rszben az g dohny s cigarettapapr termikus bomlstermkei, rszben a
nem izz dohnyfrakcibl a felszabadul vzgz ltal desztilllt termkek. A cigaretta kt megszvsa kzti
sznetben, alacsonyabb hmrskleten keletkez s elssorban a krnyezetet (passzv dohnyzkat) terhel n.
mellkfst sszettele a beszvott f fstramtl eltr: a dohnyfst toxikus sszetevinek tbbsgt nagyobb
mennyisgben tartalmazza. Ez szmos carcinogen komponensre (2-naftilamin, 4-aminodifenil,
benz[a]anthracn, benzo[a]pirn) klnsen rvnyes.
A dohnyzs, klnsen az veken, vtizedeken t folytatott dohnyzs szmos krosodst idz el.
1193
XVI. Mregtan
A szvinfarctus napi 20 cigarettt szvkon hromszor gyakrabban fordul el, mint nemdohnyzkon. A nikotin
ugyan nmagban tgtja a koszorsereket, de a hypophysisbl vazopresszint mobilizl, s adrenalinmobilizls
tjn emeli a vr szabad zsrsav- s koleszterintartalmt. A perifris vascularis betegsgek s a cerebralis
thrombosis incidencija is nagyobb a dohnyzkban.
A dohnyzs (elssorban a nikotin) taln oka, de biztosan rendkvl slyosbt faktora az obliterl
rbetegsgeknek (thromboangiitis obliterans), az amputci szksgess vlsnak valsznsge korrelcit
mutat a naponta elszvott cigarettk szmval.
A dohnyfstben szmos olyan anyag van, amely a nylkahrtyt irritlja (nitrogn-oxidok, aldehidek, ketonok,
fenolok stb.), s ez krnikus gyulladst okoz a fst ltal elrt terleteken, de elssorban a hrgkben. A krnikus
bronchitis legfontosabb exogn oka a dohnyfst, az ers dohnyosok krben a krnikus bronchitisbl ered
hallozs kockzata tbbszrse a nemdohnyzknak.
A tdrk s a dohnyzs kztti sszefggs gyanja elszr a harmincas vek vgn vetdtt fel, az tvenes
vek elejn pedig bizonytst nyert, hogy a tdrk elfordulsa szoros kvantitatv korrelciban ll a
dohnyzssal (68.17. bra). A tdrk korbban a frfiak betegsge volt, a nk krben a ni dohnyzsnak a
msodik vilghbor utni elterjedst kveten vlt gyakoribb. A dohnyzs ltal a lgzrendszerben induklt
tumorok szvettanilag laphmrkok; ezek kockzata a nemdohnyzkhoz viszonytva a tdben s a
bronchusokban 11-szeres, a szjregben s a ggben 5-szrs. A carcinogen hats dzisfgg: a
bronchuscarcinoma elfordulsi gyakorisgt napi 8 cigaretta elszvsa 10-szeresre, napi 40 cigaretta pedig 30szorosra nveli. A daganat hossz latencia, sokszor 15 ves vagy mg tovbb tart folyamatos aktv dohnyzs
utn jelentkezik. A dohnyzs elhagysa utn a rk kockzata lassan cskken, s csak kb. 13 ves absztinencia
utn ri el a nemdohnyzkra jellemz rtket. Nem ilyen nagy mrtkben, de ms daganatok elfordulsa is
gyakoribb a dohnyzkban (nyelcs, gyomor, pancreas, hgyhlyag, prostata, vese).
68.17. bra. sszefggs a cigarettafogyaszts (grbe) s a tdrk gyakorisga (oszlopok) kztt NagyBritanniban a XX. szzad els felben
1194
XVI. Mregtan
A nikotin nveli a gyomorsav-szekrcit, a gyomor- s blmotilitst, gtolja a gyomor- s duodenumfekly

gygyulst.
A dohnyfsttel beszvott mrgez anyagok egy rsze tjut a placentn. A dohnyz nknl kb. ktszer olyan
gyakori a koraszls, mint a nem dohnyosoknl, s az jszltt szletsi testtmege is negatv sszefggst
mutat a dohnyzs intenzitsval (68.18. bra). A terhessg alatti dohnyzs nveli a perinatalis mortalitst, s a
fejldsi rendellenessgek gyakorisgt is.
68.18. bra. sszefggs a terhessg alatti dohnyzs intenzitsa s a magzat szletsi testtmege kztt (USA
adatok)
Kzismert, hogy a dohnyzs ers dependencihoz vezet, amely bizonyos fok nikotintolerancival is jr. A
dohnyzs elhagysakor pszichs s szomatikus elvonsi tnetek jelentkezhetnek.
A passzv dohnyzs rtalmairt a mr emltett mellkfst s a dohnyosok ltal kifjt fst egyarnt felels.
Egyes statisztikk szerint az ers dohnyosok nemdohnyz hzastrsainak tdrk-morbiditsa is nagyobb.
A dohnyzs kvetkezmnyei egyttesen magyarzzk, hogy az ers dohnyzs a 65 ves letkor elrsnek
eslyt a felre cskkenti. A dohnyzs rtalmainak ellenszere nincs, az rtalmak a dohnyzs abbahagysa utn
is mg veken t rvnyeslnek.
Az egyetlen megolds a dohnyzs teljes mellzse.
3.5.5.2. Egyb alkaloidtartalm nvnyek
Az alkaloidok nitrogntartalm, bzikus nvnyi anyagok, amelyek kztt nagyszm biolgiailag aktv, illetve
toxikus anyag van. Az alkaloidok a nvnyekben tbbnyire ionizlt vagy ionizlhat sk formjban vannak
jelen. Szmos alkaloid gygyszerknt hasznlatos, ezek hatsaival a farmakolgiai rszben foglalkoztunk. Az
albbiakban a legfontosabb toxikus alkaloidokat trgyaljuk.
Akonitin. A farmakolgiai rszben nem trgyalt alkaloidok kzl a kk sisakvirg (Aconitum napellus)
alkaloidja, a rgebben fjdalomcsillaptknt hasznlt akonitin LD50-e patknyon s macskn 0,1 mg/kg. Az
ember rzkenysge kb. tzszer kisebb, de vannak a szoksos ksrleti llatoknl sokkal rzkenyebb fajok is,
1195
XVI. Mregtan
pldul a l, amelyet 0,004 mg/ttkg meglhet. Emberen hallos adagja kb. 510 mg, de mr 1 mg bevtele utn
is rtak le hallesetet.
Az akonitin kezdeti izgats utn bntja az rzideg-vgzdseket (anaesthesia dolorosa), a Na+-csatornkra
gyakorolt hatsval kslelteti a repolarizcit. Mrgez adagokban rszben perifris, rszben centrlis
mechanizmussal az egsz testre kiterjed rzstelensget s kellemetlen paraesthesikat okoz. Ksbb a motoros
idegek is bnulnak, s a testhmrsklet ersen cskken. Az ntudat vgig tiszta marad. A hall oka
lgzsbnuls vagy szvmeglls. Az akonitin a szvet slyosan krostja, ritmuszavarokat, ventricularis
extrasystolkat s kamralebegst okoz, az izollt bkaszvet 1 g-os adagban diastolban meglltja.
Sztrichnin. A Strychnos nux-vomica nev indiai nvny magjban tallhat alkaloid. Kmiailag tiszta
llapotban szntelen vagy fehr kristlyos anyag; szagtalan, de keser ze mg szzezerszeres hgtsban is jl
rezhet. A sztrichnint (Strychninium nitricum) terpis clra analeptikumknt s reconvalescentiban
tonizlszerknt hasznltk, a sztrichnintartalm Strychni semenbl (ebvszmag), ksztett Extractum strychni
siccumot s Tinctura strychnit pedig keser zk miatt az tvgy serkentsre alkalmaztk. A sztrichnin terpis
szlessge azonban olyan kicsiny, hogy gygyszerknt val hasznlata a legtbb orszgban megsznt.
Hasznltk rgcslk s ms krtevk irtsra, jabban pedig illeglisan rustott kokain szennyezjeknt is
elfordul. Emberen hallos adagjt 5 s 300 mg kz teszik, de tlltek mr 3500 mg-os adagot is.
A sztrichnin minden nylkahrtyrl gyorsan felszvdik, hatsa oralis bevtel utn 1530 perccel, inhalcis
ton val bejuts utn korbban (5 perc) jelentkezik. Felezsi ideje 10 ra, elimincijnak f tja
mikroszomlis biotranszformci a mjban, a vizeletben vltozatlan formban csak a bevett adag kis rsze
(<15%) vlasztdik ki.
A sztrichnin a kzponti idegrendszerben a glicin (gtl hats neurotranszmitter) kompetitv antagonistja, ezrt
felfggeszti a glicin medilta posztszinaptikus gtlsokat, gy a Renshaw-sejtek gtl funkciit is. A mozgsok
koordinlshoz szksges gtlsok megsznnek, nem mkdik az antagonista izmok kztti reciprok gtls,
ezrt az ellenttes mkds izmok egyszerre kontrahldnak. A sztrichnin fokozza a kzponti idegrendszer
kls ingerekkel szembeni rzkenysgt, s gyenge kls ingerek is az egsz harntcskolt izomzat grcss
sszehzdst vltjk ki.
Emberben a mrgezs els tnete gyakran a feji s nyaki izomzat merevsge. A beteg nyugtalan, szorong,
reszket; dyspnoe, beszdzavar, a rgizmok tnusos kontrakcija jelentkezik. A reflexingerlkenysg fokozott,
csekly ingerek (hang, fny, rzkds) grcsrohamot vlthatnak ki. Kezdetben ez esetleg csak az extenzorokon
jelentkezik, ksbb a teljes harntcskolt izomzatra kiterjed; opisthotonus (a test grcss megmerevedse
htrahajl helyzetben) alakul ki, a gerinc is eltrhet. A grcsk a lgzizmokban is jelentkeznek, a ventilatio a
roham alatt sznetel, a beteg cyanoticus, szeme kidlled, pupillja tg, vrnyomsa emelkedik. Egy ilyen roham
ltalban 30 msodperctl 2 percig tart, s igen csekly ingerekre megismtldhet. A tudat kezdetben
megtartott, st a beteg az ingereket fokozottan rzkeli. A fjdalom irnti rzkenysg is fokozott, ezrt a
grcsrohamok rendkvl fjdalmasak. Rhabdomyolysis lphet fel myoglobinurival s kvetkezmnyes
vesekrosodssal; acidosis s hyperthermia jelent tovbbi veszlyt. A hall a hypoxia miatt, kezels nlkl
tbbnyire a 25. teljes grcsroham alatt vagy utn kvetkezik be, de mr az els roham is vgzetes lehet, ha
hosszabb ideig tart.
Terpia. A mg fel nem szvdott sztrichnin megktsre oralis bejuts esetn Carbo activatust adunk. Br in
vitro 1 g aktv szn 950 mg sztrichnint kpes megktni, az aktv szn ajnlott adagja a bevett sztrichnin
mennyisgnek legalbb tzszerese. Hnytats kontraindiklt, mert a vele jr ingerek grcsrohamot
provoklhatnak. A gyomormoss egyes szerzk szerint szintn kontraindiklt, de mindenkppen csak a lgutak
vdelmben vgezhet (intubci); aktv szn adsa a gyomormoss eltt s utn is ajnlott. Rendkvl fontos s
srgs teend a grcsrohamok meggtlsa; e clra az els vlasztand szer az intravnsan, szksg esetn
ismtelten adott diazepam (els adag: 10 mg). Ha a diazepam nem gtolja meg a grcsket, narkzis vagy
neuromuscularis blokd szksges. A beteget minden krnyezeti ingertl elzrva, csendes, stt, kell
1196
XVI. Mregtan
hmrsklet szobban kell elhelyezni. Szksges lehet gpi llegeztets, alkalizls, bsges folyadkbevitel.
Phenotiazinok, opioidok, lzcsillaptk kerlendk. Ha a beteg megfelel kezelssel az els 35 rt tllte, a
tovbbi prognzis j.
Muszkarin. A muszkarin tipikus paraszimpatomimetikus anyag, amely klnbz gombafajtkban fordul el.
A blbl bomlatlanul felszvdik. Mivel nem szter, a kolin-szterz nem bontja, ezrt toxikus potencija az
acetilkolint messze meghaladja. (Az acetilkolin iv. LD50-e egren 20 mg/ttkg, a muszkarin 0,23 mg/ttkg.) A
csak muszkarint tartalmaz risgombk (klnbz Inocybe fajok, mint az I. lateraria, I. fastigata, I. napipes)
ltal okozott mrgezsre paraszimpatikus izgalmi tnetek jellemzk (izzads, nylfolys, miosis, akkomodcis
grcs, bradycardia, ritkbban dyspnoe, vrnyomscskkens, tdoedema). A mrgezs specifikus antidotuma
az atropin (12 mg im., esetleg iv.), szksg szerint ismtelve a szekrcik normalizldsig. Atropin adsa
ilyenkor minden ms teendt megelz; a kell dzisban adott atropin hatstalansga a muszkarinmrgezs
diagnzisa ellen szl.
Az Amanita muscaria (lgyl galca) s az Amanita pantherina (prducgalca) kevs muszkarinon kvl kt
ers hats izoxazolszrmazkot is tartalmaz: a muszcimolt s elanyagt, az ibotnsavat. A friss gomba fleg
ibotnsavat s kevesebb muszcimolt tartalmaz, fzs vagy szrts hatsra azonban az ibotnsav
dekarboxilldva az 510-szer toxikusabb muszcimoll alakul (68.19. bra). A muszcimol a GABAAreceptorokon ers agonista, gy inhibitoros hats, mg az ibotnsav glutamtreceptorokhoz kapcsoldva
excittoros hats. E kt hatanyag esetleg a gombban lv ms, rszben nem azonostott anyagokkal egytt
pszichotrop, hallucinogn hatst fejt ki.
68.19. bra. A lgyl galca s a prducgalca hatanyagai: az ibotnsav s a belle dekarboxilcival

kpzd muszcimol
Az tel elfogyasztsa utn 12 rval salivatio, izzads, hnys, ksbb hasmens, cyanosis, esetleg collapsus
lp fel, majd megjelennek az atropinmrgezshez hasonl centrlis izgalmi tnetek, amelyek acusticus s
opticus hallucincikig, teljes zavartsgig, deliriumig fokozdhatnak. Ataxia, grcs, coma is fellphet. A
tnetek rendszerint 1216 rn bell spontn elmlnak, hallos mrgezs ritka. A terpia tneti.
Nikotinszer hatsokkal rendelkezik a koniin, citizin, spartein, pelletierin s lupinin.
Koniin (-propil-piperidin)
Emberen per os 0,51,0 g adagban hallos. Az p brn t is felszvdik. Perifris nikotinszer hatsokon kvl
kurreszer hatsa is van, s a kzponti idegrendszert alulrl felfel haladva bntja. Elszr a gerincveli
motoros kzpontok bnulnak, majd a nyltveli letfontos centrumok. Platn lersa szerint Szkratszt
brkkivonattal, teht koniinnel vgeztk ki.
Citizin
Az aranyes (Laburnum anagyroides) alkaloidja. Hatsban nagyon kzel ll a nikotinhoz, csak a szimpatikus
ganglionokat kezdetben ersebben izgatja; nagy dzisban kurreszer hatsa is van. Aranyeslevlbl kszlt
cigarettra a dohnyzk azonosan reaglnak, mint a dohnyra. Ers hnytat hatsa miatt per os ltalban nem
okoz slyos mrgezst.
Spartein, lupinin
Csillagfrt, Lupinus fajokban tallhatk. Fleg a paraszimpatikus ganglionokat izgatjk, majd bntjk, de
gyengbben, mint a nikotin. Lgzsfokoz hatsuk a nikotinnl ersebb, a rgebben a lgzkzpont
1197
XVI. Mregtan
stimullsra gygyszerknt hasznlt lobelint megkzelti. Ezenkvl kinidinszer negatv ino-, batmo- s
dromotrop hatsuk van a szven.
Pelletierin
A grntalmafa alkaloidja, a koniinhez hasonl hats, annl valamivel mrgezbb, s perifris nikotinszer
hatsa jobban eltrben ll. A grntalmafa krgben ugyancsak jelen lv izopelletierint csersavas s
formjban freghajtknt hasznltk.
Ricinin
A ricinusmagvak alkaloidja, dihidropiridin-szrmazk, ersen mrgez, de jelentsge a ricinusmag
toxicitsban a rendkvl toxikus ricin (lsd ksbb, a toxikus fehrjket tartalmaz nvnyek ismertetsnl)
mellett msodlagos.
Piperin
A bors csps alkaloidja. Szerkezett, a tbbi alkaloidhoz hasonlan, arnylag korn feldertettk, s ez a
kmiai nmenklatra alakulsra is rnyomta a blyegt.
Szolanin
A burgonya s rokonnvnyeinek alkaloidja, loklis nylkahrtya-izgat hats, felszvdva a kzponti
idegrendszert tmadja meg (agyoedema, coma, grcsk). Szerkezetileg n. alkaloid-glikozid, amelyben a
bzikus szteroidvegylet glukzbl, ramnzbl s galaktzbl ll triszacharidhoz kapcsoldik. A burgonya
normlis szolanintartalma olyan csekly, hogy nem okoz mrgezst. Mrgezsek ritkn, az retlenl
betakartott, vagy a tli trols alatt kicsrzott burgonya fogyasztsakor fordulnak el. A fiatal burgonyacsrk
szolanintartalmuk miatt llati takarmnyozsra is alkalmatlanok.
3.5.5.3. Toxikus aminokat tartalmaz nvnyek
Ebbe a csoportba azokat a nvnyeket soroljuk, amelyek egyszerbb, teht alkaloidnak nem minsl bzikus
anyagokat, aminokat, betainokat tartalmaznak. Az aminok egy rsze termszetes komponense a nvnyeknek,
msok a nvnyek, illetve telek bomlsa vagy romlsa kapcsn keletkez fehrjedegradcis termkek.
Ezeknek az egyszerbb termszetes bzisoknak csak kis rsze toxikus.
A fagyngy (Viscum album) vrnyomsemel hatsa a nvny -feniletilamin- s tiramintartalmn alapszik. A
csaln (Urtica dioica, Urtica urens) bolyhai acetilkolint s hisztamint tartalmaznak.
Szmos gomba tartalmaz aminokat s egyszer peptideket, amelyek loklis nylkahrtya-izgat hatssal
rendelkeznek, s hnyst, hasmenst, klikt okoznak. Ms gombk nitrogntartalm mrgez anyagai a
gyomor-bl zavarokon kvl hemolzist is okoznak. Ilyen a mrges redsgomba(Helvella esculenta vagy
Gyromitra esculenta), amelynek mrge, a giromitrin, gastrointestinalis tnetek s hemolzis mellett slyos
mjrtalmat is okozhat. A giromitrin fzssel s a fzvz tbbszri cserjvel eltvolthat, a giromitrint
tartalmaz gombafajtk fogyasztst ennek ellenre kerlni kell, egyes orszgokban rustsuk tilos.
Egyes Inocybe s Panaeolus gombafajok hallucinogn hats mrgeket, pldul psilocybint is tartalmaznak
(lsd a kzponti idegrendszerre hat gygyszerek fejezetben), ezrt a loklis gyomor-bl tnetek mellett
kzponti idegrendszeri zavarokat vltanak ki (izgalom, hallucinci, coma).
Mindezeknek a mrgezseknek a terpija a mrgez anyag mielbbi eltvoltsbl s tneti kezelsbl ll.
A lathyrismusnak nevezett krkp jrvnyszeren szokott fellpni slyos nyomorban l npcsoportokon,
amelyek szinte kizrlag (a Lathyrus genusba tartoz) hvelyesekkel tpllkoznak. A mrgezst az elfogyasztott
nvnyben lv diaminopropionsav s -aminopropionitril okozza, amelyek a lizil-oxidzt gtoljk. A
betegsg centrlis zavarokkal jr (tremor, paraesthesia, spasticus paraplegia). Megfelel fehrje- s
vitamintartalm vegyes tpllkozs esetn a hvelyesek nagy mennyisgben fogyasztva sem okoznak hasonl
elvltozsokat. Az utols kifejezett lathyrismusjrvnyok egyike 1943-ban Spanyolorszgban, a msik pedig
1945-ben Indiban volt.
3.5.5.4. Toxikus fehrjket s peptideket tartalmaz nvnyek
1198
XVI. Mregtan
Ricin
Nhny nvnyfajban az llati s emberi szervezetre rendkvl mrgez fehrjk tallhatk, egy rszk toxikus
hatsa proteolitikus aktivitson alapszik. Ilyen a Ricinus communis magvban lv ricin, amelynek letlis adagja
nylon 0,005 mg/ttkg. A ricin oralis hallos adagja emberben kb. 3070 mg; mr mintegy 8 ricinusmag
elfogyasztsa is hallos lehet. A ricint a megfelel eljrssal ksztett ricinusolaj nem tartalmazza, de slyos
mrgezsek fordultak el oly mdon, hogy tudatlansgbl ricinusmagvakat fogyasztottak hashajtknt.
A ricin kt, egymshoz egy diszulfidhddal kapcsold polipeptidlncbl ll. Az emszttraktusban nem bomlik
el tkletesen, a bevett adag egy rsze hatsos formban felszvdik (az oralis s a parenteralis hallos adag
hnyadosa >100). A ricin kt peptidlncnak egyike, a B-lnc a sejtek felsznn lv galaktzcsoportokhoz
ktdik; az gy lektdtt ricinmolekula endocytosissal jut a sejt belsejbe, ahol a kt lnc elvlik egymstl. A
szabadd vlt A-lnc a riboszomlis RNS-t inaktivlva meggtolja a fehrjk szintzist, ami viszont a sejt
hallhoz vezet. Egy sejt elpuszttshoz tznl kevesebb ricinmolekula elegend. A ricin kt lncnak funkcija
teht eltr: a B-lnc biztostja a sejtek felsznhez val ktdst s ezzel az egsz molekula sejtbe val
bejutst, a toxikus hatst pedig az intracellulrisan szabadd vl A-lnc fejti ki. Az egymstl sztvlasztott
lncok keverke nem hatsos.
A ricinnek ezt az extrm citotoxicitst gy kvnjk terpis clra felhasznlni, hogy a sejt felsznhez val
ktdst biztost B-lncot szelektv, csak bizonyos sejtek felsznhez ktd rsszel helyettestik. Ha egy
elpuszttani kvnt, pldul malignus sejt felsznn lv specifikus antignt felismer monoklonlis
ellenanyaghoz ktjk a ricin A-lnct, akkor ez a mgikus lvedk csak az illet antignt hordoz sejteket
fogja elpuszttani. Ettl a gygyszertervezsi elvtl a daganat-kemoterpia s az immunszuppresszi terletn
vrnak sikereket (lsd pldul az anti-CD5 T-lymphocyta immuntoxint az immunfarmakolgiai fejezetben).
A ricin nhny rtl nhny napig tart latencia utn slyos vres hasmenst, exsiccosist, agyoedemt,
grcsket s vasomotorkzpont-bnulst, valamint mj- s vesekrosodst okoz. A vrsvrsejteket agglutinlja
s feloldja. A mrgezs terpija tneti.
A ricinhez hasonl hats toxikus fehrjt: crotint tartalmaznak a krotonmagok(Croton tiglium). A
krotonmagokbl ksztett, egykor drasztikus hashajtnak hasznlt olajban tallhatk egy diterpnalkohol, a
forbol szterei, amelyek a proteinkinz-C-t aktivljk s igen ers tumorpromoter hatsak.
Amanitin, phalloidin
A legtbb hallos gombamrgezst a gyilkos galca (Amanita phalloides) s nhny ms hasonl gomba (A.
virosa, A. verna) okozza, amelyek toxikus ciklikus peptideket (amanitin, falloidin) tartalmaznak.
Ezek a rendkvl aktv mrgek az emberi gastrointestinalis traktus enzimeivel szemben rezisztensek, ezrt az
emszts sorn toxikus hatsukat nem vesztik el.
Amanitin. A gombamrgezs elidzsben elsdleges szerepet jtsz -amanitin ciklikus oktapeptid; medin
letlis adagja (LD50) egren 0,3 mg/ttkg. Fleg a parenchyms szervek krosodnak (bl, mj, vese, szv,
vasomotorkzpont). Mr 510 g/l koncentrciban gtolja a DNS-fgg RNS-polimerz II-t, s ez
termszetesen a fehrjk szintzisnek gtlst is maga utn vonja. A mreg nagyon gyorsan eloszlik a
szervezetben, s a sejtmaghoz ktdik: a biokmiai lzi jval az els tnetek jelentkezse eltt, mr egy rval
a mreg bejutsa utn bekvetkezik.
1199
XVI. Mregtan
Falloidin. Ciklikus heptapeptid, jelentsge az emberi gombamrgezsben legalbbis krdses, mert alig
szvdik fel. Az llatksrletben parenteralisan adott vagy in vitro alkalmazott falloidin specifikus hepatotoxicus
hats, a mjsejtek plazmamembrnjval lp reakciba s felfggeszti a membrn szelektv ionpermeabilitst;
az F-aktinhoz nagy affinitssal ktdik s azt stabilizlja.
A mrgezsre a tbbi gombamrgezstl eltren jellemz, hogy a tnetek csak hosszabb idvel (824 ra)
az elfogyaszts utn jelentkeznek. Hnys, koleraszer hasmens lp fel, s a mrgezett slyos shockllapotba
kerl, amelyben a folyadkvesztesgen, a vr besrsdsn kvl a splanchnicus rterlet kitgulsa
(vasomotorkzpont-krosods) s a szvizom lzija is szerepet jtszhat. Ha a mrgezett ezt a kb. kt napig tart
keringsi zavart tlli, tmeneti javuls utn a mj s a vese nhny nap alatt kifejld krosodsa (icterus,
atrophia hepatis flava, tubulris nekrzis) veszlyezteti az lett.
A letalits 3050%-os, gyermekeken, krosodott mjfunkcij egyneken (alkoholizmus, diabetes) mg
gyakoribb; a hall ltalban a gomba elfogyasztstl szmtva t napon bell kvetkezik be.
A terpia a mreg eltvoltsn, nemspecifikus adszorptv megktsn (aktv szn ismtelten) kvl fleg a
folyadkhztarts s a kerings rendezsre, valamint a mj vdelmre irnyul. Ez utbbi vonatkozsban a
tapasztalatok szerint az idejekorn kezdett glukokortikoid-kezels jelents. A vrben kering mreg
eliminlsra erltetett diurzis s hemoperfzi alkalmazhat. Egyes lersok szerint a nagy adagban (1 milli
egysg/ttkg/nap) adott G-penicillin az llapotot javthatja; ez a hats az antibiotikus tulajdonsgoktl fggetlen,
taln a mreg kirlst vagy szervezeten belli eloszlst befolysolja. Ugyancsak empirikus alapon,
valamelyes eredmnnyel, infzi formjban adjk a szilibinint, a mriatvis (Silybum marianum) hatanyagt
(lsd A mjmkdsre hat szerek cm rszt). Beszmoltak az N-acetilcisztein kedvez hatsrl is. Az
amanitinnel immunizlt llatok savja (antitoxikus sav) nem vltotta be a hozz fztt remnyeket. Egyb
gygyszerek csak vatosan adhatk, a mj mregtelent mkdsnek kiesse miatt pldul a barbiturtok
hatstartama ersen megn.
A gombamrgezsek prevencijval kapcsolatban meg kell jegyeznnk, hogy nem ismeretes a mrgez s ehet
gombk megklnbztetsre alkalmas prba. A laikusok krben propaglt ilyen eljrsok (pldul a gomba
fzvizbe helyezett ezstkanl megfeketedse) alaptalanok, s mr sokan fizettek az letkkel azrt, mert az
ilyen hresztelseknek hitelt adtak. A mrgez gombk felismershez vizsgzott gombaszakrt szksges.
3.5.6. telmrgezsek
telmrgezsek mrgez nvnyi anyagokbl kszlt telekkel, lls sorn mrgezv vl lelmiszerekkel
(pldul savany telek hatsra az ednybl kioldd fmek) s msodlagosan fertzd lelmiszerekkel
fordulnak el.
3.5.6.1. Staphylococcusok, salmonellk, Proteus vulgaris, E. coli, B. cereus okozta mrgezsek
Msodlagos fertzs szempontjbl elssorban a Staphylococcusok, Salmonellk, Proteus vulgaris, E. coli, B.
cereus, illetve ezek toxinjai jnnek szmtsba. E baktriumok szmra a hs- s haltelek, konzervek, sajtok,
krmek, fagylalt, tejsznhab stb. kivl tptalajt jelentenek. Az ilyen mrgezsek esetben gyakori a csoportos
elforduls. A tnetek rendszerint nhny rval a fertztt tel fogyasztsa utn kezddnek, a mrgezsre
hnys, slyos gastroenteritis, lz, esetleg folyadk- s elektrolitvesztsen alapul collapsus jellemz, amely
ritka esetekben hallos lehet. Terpia: a mreg eltvoltsa (gyomormoss), nem specifikus adszorptv kezels
1200
XVI. Mregtan
(aktv szn), szksg szerint parenteralis folyadk- s elektrolitptls, dita (12 ra koplals utn napok alatt
fokozatos visszatrs a normlis trendre).
3.5.6.2. Botulismus
Az telmrgezs legveszlyesebb formja a botulismus, a Clostridium botulinum toxinja, a botulotoxin ltal
kivltott betegsg. Ez az anaerob, gzkpz sprs baktrium a talajban l, gy a fzelkflk knnyen
fertzdnek vele, s fzelkkonzervekben, anaerob felttelek mellett, a krokoz elszaporodik.
Halkonzervekben, rosszul fstlt hurkaflkben szintn elszaporodhat. A sprk a tbb rig tart fzst is
tllik, csak autoklvozssal pusztthatk el. Felpuffadt, buborkos, gztartalm konzervek s befttek
botulinumfertzsre gyansak. A botulotoxin nem vltoztatja meg az lelmiszerek szagt s zt.
A botulotoxin egyike a legersebb ismert mrgeknek: letlis adagja ksrleti llatokon kisebb mint 1 g/ttkg. Az
ember is rzkeny: a botulotoxin oralis hallos adagjt emberen 10 g-ra teszik, s ezt a mennyisget a fertztt
tel 0,1 ml-e tartalmazhatja. Hallos mrgezs trtnt oly mdon, hogy valaki romlott konzerv levt
megkstolva, mindssze az ujjbegyre tapad mennyisget nyelte le.
A toxin hlabilis fehrje, de csak 15 perces forrals inaktivlja; ezrt a felfztt konzervek is mrgezk
lehetnek. Ht immunolgiailag is elklnthet botulotoxintpus ismert, melyek kzl emberi
mrgezsekben elssorban az A, B s E jel szokott szerepelni.
A botulotoxin sajtos mechanizmussal bntja a paraszimpatikus vgzdseket s a harntcskolt izmokat:
megakadlyozza a kolinerg idegvgzdseken az acetilkolin felszabadulst. A ht klnbz
botulotoxinmolekula mindegyike egy nehz s egy knny polipeptidlncbl ll; a kt lnc egymshoz
diszulfidktssel kapcsoldik. A hossz lnc felels a toxinnak az idegsejtbe val bejutsrt, a sejten bell
viszont a knny lnc proteolitikus aktivitsa hastja az acetilkolin felszabadulsban esszencilis szerepet
jtsz fehrjket, amelyek vagy a transzmittert trol vesiculumok membrnjban (synaptobrevin), vagy a
plazmamembrnban (SNAP25 s syntaxin) tallhatk.
A botulotoxin egyes tpusainak molekulris szinten ismert hatsai a transzmitter felszabadulsban szerepet
jtsz mechanizmusok tanulmnyozsban rtkes eszkzk. Az A tpus botulotoxint egyes izomspazmussal
jr betegsgek kezelsben hasznostjk. Sajnos, a botulotoxin harci mregknt val alkalmazsa sincs kizrva.
A tnetek hosszabb lappangsi id (1236 ra) utn fejldnek ki. Kezdeti hasmens utn blhds ll be;
elssorban az agyidegek rintettek, a pupilla tgul, fnyre nem reagl, ketts lts jelentkezhet, a szemhjizmok
is bnulnak (ptosis). Kezdeti nylfolys utn a szekrci megsznik, szjszrazsg, s a nyelvizmok s a nyelv
bnulsa miatt nyels- s beszdkptelensg alakul ki. A vgtagizmok gyenglnek, a hlyag s vgbl zrizmai
bnulnak. A tudat tiszta marad, a szenzrium vgig megtartott, a beteg nem lzas. A hallt aspircis pneumonia
(kezdetben fokozott nylfolys, nyelsbnuls mellett) vagy lgzsbnuls okozza. A mrgezs letalitsa rgen
5090%-os volt, de az antitoxin-kezels bevezetse ta 15%-ra cskkent.
Terpijban dnt jelentsg az ABE botulinus antitoxin korai parenteralis alkalmazsa. A mg fel nem
szvdott mreg eltvoltsa, felszvdsnak gtlsa a szoksos mdszerekkel vgzend. A romlott telt
fogyasztott, de mg panaszmentes szemlyek profilaktikus kezelst is el kell vgezni, alapos gyan esetn ez
az antitoxin adsra is vonatkozik. A terpia egybknt tneti, paraszimpatomimetikumok is adhatk.
3.5.7. llati mrgek

Mrgez anyagot szmos rovar s hidegvr llat (kgyk, bkk, gykok, halak, kagylk stb.) s nhny emls
species is termel. Ezek egy rsze a mrget specializldott szerv segtsgvel juttatja a klvilgba, illetve az
ldozat szervezetbe (aktvan mrges llatok), mg msok ilyen szervvel nem rendelkeznek, s mrgez hatsuk
csak akkor rvnyesl, ha pldul megeszik ket (passzvan mrges llatok). Toxikolgiai szempontbl nincs
jelentsge annak, hogy az llat anyagcserje sorn keletkez mrgez anyag biolgiailag tmad, illetve
vdekez fegyverknt szerepel vagy sem.
Kmiai termszett illeten az llati mrgek egy rsze biogn amin: hisztamin, szerotonin, acetilkolin tallhat a
mhek s a darazsak mrgben (rszletesebben lsd ott). A legtbb llati mreg azonban peptid, illetve fehrje.
Alkaloidok fleg ktltekben s tengeri llatokban (pldul tetrodotoxin, szaxitoxin), szteroid szerkezet
mrgek pedig bkkban fordulnak el.
3.5.7.1. Mrgeskgyk
1201
XVI. Mregtan
A tbb mint 2000 ismert kgyfaj kzl kb. 400 aktvan mrges. A mrgezs slyossga a kgy fajtl, a
befecskendezett mreg mennyisgtl s a mars helytl fgg, de termszetesen a mrgezett egszsgi llapota
is lnyegesen befolysolhatja a kgymars kvetkezmnyeit. A kgyk szablyozni tudjk a haraps alkalmval
az ldozatba juttatott mreg mennyisgt. gy elfordulhat, hogy a megharapott egyn szervezetbe nem kerl
jelents mennyisg mreg; az llat pedig haraps utn nem veszti el veszlyessgt.
A mrgeskgyk mrgket ersen fejlett nylmirigykkel vlasztjk ki, ezrt fejk feltnen kiszlesedik a
nyakhoz kpest. A nylmirigy ltal kivlasztott mreg a Viperida fajok (Solenoglyphae) esetben, valamint a
Colubrida fajok egy rsznl (Proteroglyphae) a bell reges mregfog csvn, mg a colubridk ms rsznl
(Opistoglyphae) a mregfog kls barzdjn t rl. A colubridk (mint a Naja tripudians, kobra vagy indiai
ppaszemes kgy s a Naja haje, Kleoptra kgyja vagy az afrikai ppaszemes kgy), tovbb a Viperidae
csaldba tartoz csrgkgyk (Crotalus terrificus, Crotalus durissus) mrge fleg neurotoxicus, mg a
viperidk msik gba tartoz Viperink vagy viperk, amelyek egyes fajai nlunk is elfordulnak (Vipera
berus, keresztes vipera; Vipera ursinii, parlagi vipera vagy rkosrti vipera) mrge fleg hemolitikus s
rfalkrost hats. Ez a megklnbztets csak az arnyokra vonatkozik, mivel a colubridk mrge is
rendelkezik hemolitikus s haemorrhagis s a viperidk is neurotoxicus aktivitssal.
Egyetlen kgyfaj mrge is szmos toxikus hatanyagot tartalmaz; a hatanyagok peptidek vagy fehrjk. Egyes
neurotoxicus peptidek (pldul az -bungarotoxin s az erabutoxin) a harntcskolt izomzatot bntjk, a
kurrhoz hasonlan, de jval nagyobb affinitssal ktdve a nikotinreceptorokhoz; ezek a receptorkutatsban
rtkes eszkzk. Ms peptidek a kolin-szterzt gtoljk, a kgymrgek cardiotoxinnak nevezett komponense
pedig nemcsak a szvet krostja, hanem pldul a vrsvrtestek membrnjt is. A klnfle kgyk mrgben
legalbb 25-fle enzimet mutattak ki. A foszfolipzA2 a lecitint hemolitikus hats lizolecitinn hidrolizlja, s
ezzel hemolzist idz el; a hialuronidz s a kollagenz a mreg tbbi hatanyagnak a szvetekben val
terjedst segti el. Bizonyos kgyfajok mrge a vralvadst fokozza, mert a protrombint trombinn alakt
protezt s egy trombinszer hatssal rendelkez komponenst is tartalmaz. A kgymregbl izollt batroxobin
vrzscsillapt gygyszerknt hasznlatos: ez az enzim a fibrinognbl fibrinmonomereket szabadt fel,
amelyeket a trombin fibrinalvadkk alakt. A kgymreg ms fehrjekomponensei alvadsgtl hatsak:
ilyen a plazma fibrinszintjt cskkent, antikoagulns gygyszerknt hasznlatos ancrod. A klnfle
protezokon kvl nukleotidzok, acetilkolin-szterz, laktt-dehidrogenz, l-aminosav-oxidz jelenltt is
lertk. A kgymreg helyi rzstelent s analgetikus hats anyagai kzl ez utbbiakat
fjdalomcsaillaptknt prbltk alkalmazni. A kgymrgek hisztamint szabadthatnak fel a szvetekbl, ami
szintn szerepet jtszik a mrgezs tneteinek kialakulsban (vrnyomscskkens, simaizomgrcsk).
A klnfle kgyfajok mrgnek LD50-e egereken 0,210 mg/ttkg kztt, az egy harapssal tlagosan rtett
mreg mennyisge pedig a fajtl fggen 5 s 1000 mg kztt vltozik. A keresztes vipera egy marssal
tlagosan 10 mg mrget rt; a mreg hallos adagja emberen becslsek szerint 75 mg. A klnbz fajok
esetben a mars letalitsa nagyon eltr (Vipera berus, keresztes vipera: 1%, Naja naja, kobra: 32%,
Dendroaspis polylepis, fekete mamba: 100%).
Nylon vgzett ksrletek szerint a kgymreg a bejuts helyrl a nyirokutakon szvdik fel. A vgtag
nyirokereinek lektse megakadlyozza az sc. beadott kgymreg ltalnos hatsnak kifejldst, a vnk
lektse azonban nem.
Tnetek. A nlunk is elfordul kt viperafaj marsa, mint a lertakbl kitnik, csak ritkn hallos. Maga a
haraps alig fjdalmas, ksbb loklisan fjdalmas duzzanat, vres oedema alakul ki, amely felett a br kkes
szn. Ezt az elvezet nyirokutak s nyirokcsomk gyulladsa kveti, majd 1/21 ra mlva kialakulnak az
ltalnos tnetek: szdls, hnyinger, esetleg vres hnys s hasmens. A testhmrsklet s a vrnyoms
cskken. A vr besrsdse kvetkeztben kezdetben nagyobb hematokrit a diapedesis s a hemolzis miatt
normalizldhat, annak ellenre, hogy a kering vrmennyisg tovbb fogy. A centrlis hats kvetkeztben a
loklis fjdalom ilyenkor mr megsznik. Kurreszer effektust s lgzsbnulst a kzp-eurpai viperafajtk
marsa csak ritkn okoz.
A mrgezs terpijra ma sem a haraps helynek incisijt, sem a seb kiszvst vagy kimetszst nem
ajnljk. A mreg felszvdsnak ksleltetsre a beteg kerlje a mozgst, a megharapott vgtag ilyen cl
leszortsrl azonban a vlemnyek ellentmondak. Nem ajnlott a srlt hely jegelse sem. Fontos azonban a
nyugalomba helyezett srltet mielbb krhzba szlltani, ahol az intenzv terpia lehetsgei rendelkezsre
llnak. A specifikus terpia a klnbz viperafajok mrgvel immunizlt llatokbl nyert polivalens
antitoxikus sav alkalmazsa, a kgymars helynek loklis infiltrcija s/vagy iv. injekci formjban. A
hazai viperafajok marsa utn erre akkor lehet szksg, ha jelents tnetek mutatkoznak, vagy ha a srlt
valamilyen ok miatt klnsen veszlyeztetett; az idegen fehrjt tartalmaz antitoxikus sav adsa
1202
XVI. Mregtan
termszetesen tvolrl sem veszlytelen. A kezels egyebekben tneti (antihisztaminok, glukokortikoidok,

transzfzi, folyadkptls stb.).
Specifikus immunsavk a trpusi kgymrgezsek egybknt lnyegesen nagyobb letalitst jelentsen
cskkentettk.
3.5.7.2. Bkk
A varangyos bkknak szmos fajtja ismeretes. Eurpban a Bufo vulgaris s a Bufo viridis honos. Ezek
szemlcss hta brmirigyeket tartalmaz, amelyek vladkban tbbfle mreg tallhat. Jellegzetes szag s
ers nylkahrtya-izgat anyagok mellett a szekrtum digitalishats s adrenalinszer mrgeket tartalmaz.
A digitalishats anyagok (bufotoxinok) a nvnyi geninekhez nagyon hasonl szternvzas szerkezetek
(bufogeninek), de nem glikozidok, hanem ecetsavas s egyb szterek. A bufogeninek a szternvz 17-es
sznatomjn delta-laktongyrt tartalmaznak. A bufotoxinok szvhatsa, st vagusizgat hatsa is gyakorlatilag
azonos a digitalis tpus nvnyi glikozidokval, azzal a klnbsggel, hogy gyorsabb az elimincijuk, s alig
kumulldnak. A hats jellege teht a nvnyi aglikonokhoz hasonl. Toxicitsuk a digitalisglikozidokhoz
hasonl nagysgrend. A bufotoxinok a varangyos bka vrben is jelen vannak, s a szvmkds
szempontjbl valsznleg fiziolgiai jelentsggel brnak. A varangyos bka rezisztencija a nvnyi
digitaloidokkal szemben rendkvl nagy.
Egyes fajtk (pldul az afrikai risvarangy: Bufo marinus) brszekrtuma hatalmas mennyisg (10%-os
koncentrcit is elr) adrenalint tartalmaz. A varangyos bka brmirigyeinek vladkban
adrenalinszrmazkknt felfoghat indolvzas vegyletek is tallhatk (bufotenin, bufotenidin, bufotionin),
amelyek kzl a bufotenin az indolvzas nvnyi alkaloidokhoz hasonl hallucinogn hatssal rendelkezik.
Ennek az akut toxicitsban nincs klnsebb szerepe, de taln ezzel fgg ssze, hogy a varangyos bkt az
korban s a kzpkorban a varzsls, a boszorknymestersg egyik legfontosabb eszkznek tekintettk.
A dl-amerikai nylmreg-bka(Phyllobates aurotaenia s P. terribilis) egy klnleges, mdosult szteroid
szerkezet mrget, batrachotoxint termel, mely az ingerlkeny sejtek (ideg, izom, szvizom) feszltsgfgg
Na+-csatornit nyitott llapotban tartja. Ennek a hallos adagja emberen kb. 100 g, s egyetlen bka 1 mg-ot
tartalmaz.
Egy msik dl-amerikai bka, a Dendrobates histrionicus brben tallt msik mreg, a hisztrionikotoxin a
nikotinszer acetilkolinreceptorok Na+-csatornjt bntja.
E kt mreg a snhal ltal termelt, az ideg- s szvizomsejtek Na+-csatornit bnt tetrodotoxinnal (lsd ksbb)
egytt nagymrtkben hozzjrult a transzmembrn ionmozgsok mechanizmusnak megrtshez.
3.5.7.3. Mrges szalamandrk
A szalamandrk kls megjelenskben a gykokhoz hasonl ktltek. Kzp-Eurpban a foltos szalamandra
(Salamandra maculata) honos. rintsre brmirigyeibl loklisan izgat tejnedvet bocst ki, amely az irritns
anyagokon kvl digitalishats mrget s egy elssorban nyltveli s gerincveli tmadspont grcsokoz
mrget, szamandarinttartalmaz. A szamandarin szerkezete nmileg a szternvzra emlkeztet. Letlis adagja
egren (sc.) 3,4 mg/ttkg.
3.5.7.4. Mrges halak
A halak kztt vannak aktvan mrges fajtk, mint a Fldkzi-tengerben l s mregfoggal rendelkez Murena
helena, amelynek harapsa vres gyulladst okoz, tovbb a mrges tskj halak, amelyek egy rsze (mint a
pnclos kolty, Trigla hirudo vagy a barna ht cpa, Scorpaenna scrofa) szrsukkal loklis szvetizgalmat,
nekrzist okoznak, s a szrs helyrl felszvd mreg a kzponti idegrendszerre hat (delirium, grcsk,
lgzsbnuls). A mrges tskvel szr halak legveszedelmesebb fajtja a trpusi tengerekben l Synanceia
horrida, amelynek mrge hemolitikus s kurreszer hatsval a kobramregre emlkeztet.
Nagyon sok passzvan mrges hal ismeretes. gy a harcsa (Silurus glanis) vre emlsllatnak parenteralisan
beadva hemolitikus s centrlis bnt hats, a mreg azonban a gyomor-bl huzamban elbomlik. Hasonl
mrget tartalmaz a tonhal (Thynnus thynnus) s az angolna (Anguilla vulgaris) vre is. Klnsen toxikus a
Japn krnykn honos snhal (Tetrodon rubripes) bels szerveiben tallhat tetrodotoxin (fugumreg),
amely igen kis koncentrciban is blokkolja a sejtmembrn feszltsgfgg Na +-csatornit. A tetrodotoxin
medin letlis adagja (LD50) egren ip. 0,008 mg/ttkg. A tetrodotoxint tartalmaz fugu hal Japnban klnleges
1203
XVI. Mregtan
csemegnek szmt. A nyersen fogyasztott halat csak klnlegesen kpzett s vizsgztatott szakcsok
kszthetik, akiknek a mrget tartalmaz szerveket gondosan el kell tvoltaniuk, vente mgis hetvennl tbb
japn fizet letvel a fugu lvezetrt.
3.5.7.5. Kagylk
Az ehet kagylban (Mytilus edulis) bizonyos kolgiai felttelek kztt (nyron), klnsen az amerikai
kontinens csendes-ceni partvidkn rendkvl veszedelmes, arnylag hstabil neurotoxicus toxin (szaxitoxin,
mitilotoxin) jelenhet meg, amely tbb esetben okozott tmeges telmrgezst. A mrget nem a kagyl, hanem a
partmenti vizeket nyron nagy tmegben elraszt s az cen vizt rozsdavrsre sznez planktonszervezetek
(dinoflagelltk, Gonyaulax catenella) termelik, amelyekkel a kagylk tpllkoznak. Egyetlen kagyl az emberi
letlis adag (kb. 0,31 mg) tvenszerest is tartalmazhatja. A szaxitoxin a tetrodotoxinhoz hasonlan a
feszltsgfgg Na+-csatornk megnylst gtolja.
3.5.7.6. Mhek, darazsak
A mh (Apis mellifica) s a darzs (Vespa vulgaris) fullnkja mregmiriggyel ll kapcsolatban, s szrskor egy
rovar mintegy 0,11 l mrget rt. A mreg hatanyagai aminok, peptidek s enzimek. Az aminok kzl
hisztamint mind a mhek, mind a darazsak mrge tartalmaz, a darazsakban szerotonin, a ldarazsakban pedig
ezeken kvl acetilkolin is van. A mh- s darzsszrs okozta loklis fjdalmat elssorban az aminok okozzk,
a hisztamin s a szerotonin a kapillrisok permeabilitst is fokozza. A mhek mrge hrom hatsos peptidet
tartalmaz, ezek: a mreg teljes szrazanyagtartalmnak 50%-t kitev mellitin, a jval kisebb mennyisgben
jelen lv MCD (mastocyta degranull) peptid s az apamin. A mellitin 26 aminosavbl ll egyetlen
peptidlnc, sem kntartalm, sem aroms aminosavakat nem tartalmaz. A detergensekhez hasonlthat, mert Nterminlis vge ersen hidrofb, a C-terminlis vgn lv 6 aminosav viszont ersen hidrofil. Hidrofb vge
benyomul a sejtmembrnba, hidrofil vge pedig megvltoztatja a membrn permeabilitst. Ez a hatsa tbbfle
sejten rvnyesl: gy pldul hzsejteken elsegti a degranulcit, a hisztamin felszabadulst, az
erythrocytkon pedig ersti a mregben szintn jelen lv foszfolipz A2 hemolitikus hatst. A mellitin letlis
adagja egren 3,5 mg/ttkg (iv.). Az MCD-peptid, mint neve mutatja, szintn hisztaminfelszabadulst okoz, de
bizonyos K+-csatornkat is gtol. Az apamin blokkolja a Ca++-fgg K+-csatornkat, s megfelel adagban
neurotoxicus, a mhmreg toxicitsban azonban csekly mennyisge miatt valsznleg nincs jelents szerepe.
A darazsak mrgben a bradykininhez hasonl szerkezet s hats peptideket mutattak ki. Mind a mhek, mind
a darazsak mrge tartalmaz foszfolipzokat, amelyek hemolzist idzhetnek el. A mreg hialuronidztartalma a
hialuronsav lebontsval a tbbi komponens terjedst segti el a ktszvetben.
A mhek s a darazsak szrsa a kellemetlen, de ml helyi tneteken kvl csak akkor okoz ltalnos
mrgezst, ha 10100 vagy tbb szrs ri a szervezetet, kb. 200500 egyidej szrs vlhat halloss, de
tlltek mr 2000 szrst is; az egyni klnbsgek jelentsek. A nagyszm szrs ltal kivltott mrgezs
shockot s hemolzist okoz, a vese kvetkezmnyes krosodsval. Mhszeken bizonyos immunits alakulhat
ki (akr 50 szrs sem okoz tneteket), amely azonban tlrzkenysgbe csaphat t. A mrgezs terpija a
mhek esetben rendszerint betrt fullnk eltvoltsn tl tneti.
Akr egyetlen mh- vagy darzsszrs is slyos veszlyt jelenthet, ha hiperszenzitv egynt r. Ez enyhbb
esetekben csak a loklis reakcik tlzott intenzitst, pldul az rintett vgtag arnytalanul nagy duzzanatt
okozhatja, de kialakulhat urticaria, st akr az letet veszlyeztet anaphylaxis shock is; ez utbbi esetben
adrenalint kell adnunk.
3.5.7.7. Krisbogr
A krisbogr (Lytta vesicatoria) s nhny ms rovar is kantaridint tartalmaz. Ezek passzvan mrges rovarok; a
mrgezs gy jn ltre, hogy a megszrtott s porr trt rovarokat afrodizikumknt hasznljk (szerelmi
bjitalok). A kantaridin hallos adagja kutyn s macskn 1 mg/ttkg, emberen mr nhny gramm krisbogrpor
vagy 10 mg tiszta kantaridin hallos lehet, de tlltek mr 75 mg-os adagot is. Egyes speciesek (sn, tyk,
kacsa) rezisztensek a kantaridinnel szemben, s a krisbogarat megeszik.
A kantaridin a brn hlyagkpzdssel jr gyulladst, a szembe kerlve teljes beolvadst okoz. Per os a
gyomor-bl traktus nylkahrtyjnak ulceronecroticus gyulladst, heves hnyst, vres hasmenst vlt ki. A
felszvd s a vesn t kirl mreg a glomerulusokat krostja; a hall oka anuria, uraemia. A vizelettel rl
kantaridin a hgycsvet is izgatja, ami hosszan tart, fjdalmas erekcikkal (priapismus) jrhat.
1204
XVI. Mregtan
A mrgezs kezelse a szoksos eltvoltsi mdszereken tl bsges folyadkbevitelbl (a vizelet felhgtsa)

s alkliterpibl ll, mert lgos vizelet esetn a kantaridin izgat hatsa cskken. Zsr, olaj, alkohol elsegti a
blbl a mreg felszvdst.
3.5.7.8. Pkok
Passzv rtelemben minden pk mrgesnek tekinthet, egyes fajtk azonban, amelyek harapsakor a mreg a
sebbe kerl, aktvan is mrgesek. A Kzp-Eurpban, gy haznkban honos fajok kzl a mrges
dajkapk(Chiracanthium punctorium) harapsa helyi gyulladsos reakcit okoz, amely nhny nap alatt spontn
gygyul. A hatalmas, a vgtagokkal egytt akr tnyrnyi nagysg trpusi madrpkok ugyan mrgesek s
megjelensk flelmetes, de emberen harapsuk csak loklis tneteket okoz. A tbbek kztt Dl-Eurpban is
honos tarantellk rossz hrk ellenre viszonylag rtalmatlanok.
Jval veszedelmesebbek, akr exitust is okozhatnak a Dl-Eurpban (Olaszorszg), Kzp-zsiban s
Amerikban honos Latrodectus pkfajok (pldul L. tredecimguttatus, L. mactans, fekete zvegy). Ezek mrge
egy kb. 130 kilodalton molekulatmeg, -latrotoxinnak nevezett fehrjt tartalmaz, mely a preszinaptikus
idegvgzdsekhez ktdve kalciumionok beramlst idzi el, ez pedig a szinaptikus vesiculumokbl
robbansszer meditorfelszabadulst okoz. A kolinerg vgzdsekben teht a botulotoxinnal ellenttesen hat,
de nemcsak acetilkolint, hanem ms transzmittereket (GABA, noradrenalin) is risi mennyisgben tesz
szabadd. A klinikai kpet a myoneuralis junctiban felszabadul acetilkolin hatsai uraljk: fjdalmas, a
beteget kimert grcsk jelentkeznek, a haraps helye kevss fjdalmas. Adekvt terpival a letalits 1%
alatti.
Az Amerikban honos Loxosceles fajok harapsa kezdetben szintn kevsb fjdalmas, de ksbb a haraps
helyn nekrzis alakul ki, majd hemolzis, vesekrosods jn ltre. Igen veszedelmes a szintn Amerikban
honos Phoneutria fajok harapsa, melyek mrge neurotoxint tartalmaz.
Terpia: a veszedelmesebb fajok marsakor szksg esetn specifikus antiszrum, egyebekben tneti kezels.
3.5.7.9. Skorpik
A Dl-Eurpban l fajok alig mrgesebbek a darzsnl, mg az afrikai s az amerikai fajok veszlyesebbek,
slyos mrgezseket s halleseteket is okoznak. A skorpik elszeretettel rejtzkdnek az jszakra levetett
ruhkba s cipkbe, s reggel ltzkds kzben szrnak az utpotrohuk vgn elhelyezked mrges tskvel.
A mreg legfontosabb hatanyagai 6070 aminosavbl ll peptidek, amelyek az ioncsatornk mkdst
befolysoljk, pldul megakadlyozzk a megnylt Na+-csatornk zrdst. A szrs helye nagyon fjdalmas,
a felszvdott mreg grcsket, hnyst, arrhythmit, tachycardit, ltsi zavarokat okozhat; a hall oka
tbbnyire lgzsbnuls. A mrgezs kb. 24 ra alatt lezajlik; az intenzv terpia eszkzeivel s az adott
fldrajzi terleten l skorpifajok mrge elleni specifikus antiszrum adsval a mrgezettek tllsi eslye
jelentsen javthat.
Irodalom
Dart, R. C. (ed.): Medical Toxicology. Williams and Wilkins, Baltimore, 2003.
Ellenhorn, M.,J. et al.: Ellenhorns medical toxicology: Diagnosis and treatment of human poisoning. 2 nd ed.
Williams and Wilkins, Baltimore, 1997.
Fliedner, T. M. et al. (eds): Medical management of radiation accidents: Manual on the acute radiation
syndrome. British Institute of Radiology, London, 2001.
Fliedner, T. M. et al.: Chronic irradiation: Tolerance and failure in complex biological systems. British J.
Radiology, S26, 2002.
Gloxhuber, C. (ed.): Toxikologie. 5th ed. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994.
Klaassen, C. D. (ed.): Casarett & Doulls Toxicology: The basic science of poisons. 5 th ed. McGraw-Hill, New
York, 1996.
Kovcs P., Gidli J.: Common dominators for tolerance and failure of the organism following chronic radiation
exposure. British J. Radiology S26:128-130, 2002.
1205
XVI. Mregtan
Kteles Gy.: Sugregszsgtan. Medicina, Budapest, 2002.

Sztanyik B. L. (szerk.): Sugrsrlsek megelzse s gygykezelse. Zrnyi Katonai Kiad, Budapest, 1989.
Waselenko, J. K. et al.: Medical management of the acute radiation syndrome: recommendations of the strategic
national stockpile radiation working group. Ann. Intern. Med. 140:10371051, 2004.
1206
17. fejezet - XVII.Gygyszerrendels

69. Gygyszerek rendelse
70. A gygyszerek rendelst s kiadst szablyoz legfontosabb jogi elrsok
1. 69. Gygyszerek rendelse

Gyarmati Zsuzsanna, Tekes Kornlia
1.1. A recept
Az orvos rsbeli gygyszerrendelst receptnek, vnynek nevezzk. A szably szerint killtott vny okirat,
amelynek a trvny eltt bizonyt ereje van. Ezrt tintval rottnak, olvashatnak s egyrtelmnek kell lennie.
A recept formailag t rszbl ll:
1. Az invocatio (megszlts) egy szt tartalmaz: Rp. = recipe (vgy).
2. Praescriptio seu ordinatio (utasts vagy elrs). Ez a rsz tartalmazza a gygyszerek neveit (mindegyiket j
sorban, nagy kezdbetvel, hivatalos gygyszerknyvi formban, genitivus partitivusban); mennyisgeiket (j
sorban, kis betvel, alhzva, accusativusban) s a gygyszer elksztsre vonatkoz utastsokat. Elszr a f
hats szert (remedium cardinale) rjuk, majd az adjuvnsokat s vgl az zjavtkat (corrigentes). A
vivanyag minsgt s menynyisgt ltalban helyesebb a gygyszerszre bzni; ilyenkor vehiculi qu. s.
(quantum satis = amennyi szksges) formult hasznljuk.
A tmegmennyisgeket arab szmokkal, grammban, a tizedesvessz kirsval rendeljk. Nem ers hats
szereknl elegend a mennyisget csak szmmal jellni, de ers hats szereknl felttlenl ki kell rni betkkel
is. Cseppet, darabot stb. rmai szmokkal jellnk. Amennyiben kt vagy tbb szerbl azonos mennyisget
rendelnk, egyms al rjuk s aa = ana (azonos mennyisg) jellst hasznlunk.
Ha az egyszeri adagnl vagy a napi adagnl nagyobb mennyisget akarunk rendelni, mint a maximlisan
megengedett egyszeri, illetve napi dzis (pldul morphinhoz hozzszokott betegnek kbt fjdalomcsillaptt),
akkor a mennyisget felttlenl kirjuk betvel is, s kln kzjegynkkel ltjuk el (parafls).
A receptben hasznlatos, zrjelben megadott tmegmennyisgek rvidtse egyes, illetve tbbes szmban:
gramm (gma, gta), centigramm (cgma, cgta), milligramm (mgma, mgta), mikrogramm (mikrogma, mikrogta)].
A gygyszer elksztsre vonatkoz utasts M. (misce = keverd) jellel kezddik, majd a kvnt
gygyszerforma kvetkezik, vgl a rendelt mennyisg.
A D. (da, detur = add, adassk) utn megnevezhetjk az veget, dobozt, fiolt stb., melyben az elksztett
gygyszer kiadst kvnjuk, de ltalban ezt sem kell kln megjellni.
3. A signatura utasts a beteg szmra; S. (signa = jelld) kezddik, majd a beteg anyanyelvn, szmra rthet
mdon rviden s vilgosan lerjuk a gygyszer alkalmazst (naponta hnyszor, mennyit stb.). A hosszabb,
komplikltabb utastsokat kln lapra rjuk. Ha az orvos sajt maga alkalmazza a gygyszert, akkor suo
nomine (sajt nevn), az orvos kezhez (O.K.) utastssal ltja el (pldul injekcik).
4. A subscriptio az orvos alrst, a dtumot, valamint az esetleges megjegyzseket (pldul statim, cito,
periculum in mora; azonnal, gyorsan, a ksedelem veszlyes) tartalmazza.
5. Az adscriptio a gygyszersz feljegyzsei (segdanyagok, r stb.).
A receptben megengedett leggyakrabban hasznlt rvidtsek:
aa.ana; egyenl mennyisg
ad libit.ad libitum; tetszs szerint
1207
XVII.Gygyszerrendels
ad scat.ad scatulam; dobozban

ad us ext.ad usum externum; klsleg
ad us prop.ad usum proprium; sajt rszemre
ad us vet.ad usum veterinarium; llatgygyszati clokra
ad vitr.fusc.ad vitrum fuscum; stt vegben
caps. amyl.capsulae amylacease; ostyatokok
caps. gel. op.capsulae gelatinosae operculatae; zselatintokok
conc.concentratus; tmny
concentratiss.concentratissimus; legtmnyebb
cont.continentes; tartalmazk
D.da, detur, dentur; adj, adassk, adassanak
d.in.vitr.gut.da in vitro guttatorio; add ki csepegtet vegben
dent.tal.dos.dentur tales doses; adassanak ugyanilyen adagok
d.s.sign.ven.da sub signo veneni; lsd el mregjelzssel
dec.decoctum; fzet
dil.dilutus; hgtott
disp.dispensetur; osztassk szt
div.divide; oszd szt
emuls.emulsio
empl.emplastrum; tapasz
extr.fl.extractum fluidum; folykony extraktum
FoNoFormulae Normales; Szabvnyos Vnymintk
gta.grammata; grammok
gtt.gutta, guttae; csepp, cseppek
inf.infusum; forrzat
inhal.inhalasolum; permetre val folyadk
lag. orig.lagoenam originalem; eredeti veget
lin.linimentum; kenet
M.misce, misceantur; keverd, kevertessk
MDS.misce, da, signa; keverd, add s jelezd
mass. pil.massa pilulae; pilulamassza
ne rep.ne repetetur; ne ismteld
1208
qu.s.quantum satis; amennyi szksges

Rp.recipe; vny; vgy
rep.repetetur; ismteltessk
rhiz.rhizoma; gykrtrzs
S.signa, signetur; jelezd, jeleztessk
s.seu; vagy
seu syn.seu synonima; vagy ms azonos sszettel gygyszer
seu sim.seu similia; vagy ms hasonl gygyszer
sicc.siccum; szraz
sol.solutio; oldat
solv.solve; oldd fel
vet.veterinarius; llatgygyszati
A gygyszerek hatserssgt megklnbztet jelek. A Gygyszerknyv a gygyszerek hatserssgre,
korltozott adagolsra utal s emiatt a tbbi gygyszertl elklntve tartand n. ers hats
gygyszereket a cikkelyek f cme eltt +-tel, illetve az altatszereket +-tel, a mregszekrnyben tartand
gygyszereket ++-tel, illetve a mregszekrnyben elklntve tartand kbtszereket ++-tel jelli meg.
A trzsknyvbe bejegyzett embergygyszati ksztmnyek hatserssgnek jelzst az Orszgos
Gygyszerszeti Intzet (OGYI) llaptja meg. Ezek eltartsnak rszleteit kln rendelkezs szablyozza.
A +-tel, +-tel, ++-tel s ++-tel jelzett gygyszerek rendelst s kiadst A Gygyszerek adagolsa cm
fejezetben foglaltakon kvl kln rendelkezsek is szablyozzk.
Receptformk. Ha az orvos maga lltja ssze a receptet, magisztrlis gygyszerrendelsrl (formula
magistralis) beszlnk.
Magisztrlis gygyszer: az a gygyszerksztmny, amelyet a gygyszersz a gygyszertrban a Magyar, illetve
Eurpai Gygyszerknyv (a tovbbiakban: Gygyszerknyv) vagy a Szabvnyos Vnyminta Gyjtemny (FoNo) (a tovbbiakban: Vnyminta Gyjtemny) rendelkezsei alapjn, orvosi elrsra vagy a Gygyszerknyv
szerint sajt kezdemnyezsre kszt s a gygyszertr ltal elltott betegek kezelsre szolgl.
A gygyszerknyvi ksztmnyek rendelsi formja a Formulaofficinalis. Ilyen esetben a gygyszer nevnek s
mennyisgnek megadsa elegend.
A gyakran hasznlt, jl bevlt magisztrlis gygyszerek receptgyjtemnye a Formulae Normales (FoNo, VI.
kiads, 1987.). Ezeket a ksztmnyeket a FoNo szerinti nvvel vagy az ott feltntetett rvidtssel s az adag
megjellsvel (dosim = egy adag, doses = tbb adag) rendeljk. Pldul:
Rp.
Pulveris antispasmodolorici
FoNo. dosim unam (I) : D.S. 13 1 port
A Formulae Normales s a Tjkoztat a gygyszerksztmnyek rendelsre az orvosi nyilvntartsba
vtelkor, a terletileg illetkes nkormnyzat Egszsggyi Osztlyn vehet t.
1.2. Magisztrlis gygyszerrendels

Szilrd, lgy s folykony gygyszerformkat klnbztetnk meg.
1209
1.2.1. Szilrd gygyszerformk

Porok (pulveres). Klnbz szemcsenagysgak lehetnek, kls s bels hasznlatra. Klsleg hintpor (pulv.
sparsorius), fogpor (pulv. dentifricus), befjni val por (pulv. insufflatorius) emlthet. Ezek osztatlanok, de
belsleg rendelt porokat is felrhatunk osztatlanul ilyenkor az adagols (pldul kshegynyi, csapott kanlnyi)
csak hozzvetleges mennyisget jelent. Kt keresztes szert belsleg csak osztottan rendelhetnk, ilyenkor a
gygyszersz minden adagot kln csomagol.
Rp.
Hexachloropheni
gma semis (0,5)
Talci
ad gta quinquaginta (50,0)
M.f. pulvis
D. ad scatulam
S.: Klsleg. Hintpor
Rp.
Belladonnae folii extracti sicci
cgta triginta (0,30)
Magnesii oxidi levis
Natrii hydrogencarbouatis
ad gta viginti quinque (25,0)
M.f. pulvis
D. ad scatulam
S.: Naponta 3-szor 1 csapott kvskanlnyit kevs vzben elkeverve bevenni
Osztott porok rendelsekor elszr felrjuk az egyszeri adagot (dosis singularis). M.f. pulv. (misce fiat pulvis =
keverd porr) formulval adunk utastst az elksztsre. Ezutn Dent. tal. dos. No decem (X) (Dentur tales
doses = adj tz darab ilyen port) rendeljk meg a kvnt szm adagot.
Rp.
Coffeini
cgta septem (0,07)
Paracetamoli
cgta viginti (0,20)
Aminophenazoni
cgta triginta (0,30)
M.f. pulvis
Dentur tales doses No decem (X)
1210
S.: Fjdalom esetn 1 port bevenni, maximum 4 1 port

Porokban zjavtnak elssorban gyermekeknl saccharosumot, eleosaccharosumot, nedvszv anyagokhoz
saccharum lacticumot, az esetleges elfolysods meggtlsra kemnytt (amylum solani) rendelhetnk.
Hasznlhatjuk az n. dividl formt is, amikor az anyagok sszmennyisgt rjuk fel, majd a megfelel szm
adagra osztatjuk szt.
Rp.
Coffeini
cgta septuaginta (0,70)
Paracetamoli
gta duo (2,0)
Aminophenazoni
gta tria (3,0)
M.f. pulvis
Divide in doses aequales No. decem (X)
D. ad scatulam
S.: Fjdalom esetn egy port bevenni, maximum 4 1 port
Rossz z anyagokat ostyban (da cum hostiis) vagy kapszulban (daad capsulas amylaceas) rdemes rendelni.
Pilulk (pilulae). Kis adagban hatkony, huzamosabb ideig hasznlt, nem romland gygyszerek szmra. A
pilulavehiculum megvlasztst ltalban a gygyszerszre bzzuk (pldul amylum liquefactum, glucosum,
pulvis, illetve extractum liquiritiae, mucilago tragacanthae).
Rp.
Atropini sulfatis
microgta trecenta (0,0003)
Papaverini hydrochloridi
cgta quinque (0,05)
Vehiculi
quantum satis
ut fiat lege artis pilula
Dentur tales doses No triginta (XXX)
D. ad scatulam
S.: Naponta 3-szor 1 pilult tkezs eltt bevenni
Az itt szerepl ut fiat lege artis pilula (ut f.l.a. pilula) egyenrtk az M.f. pilula kifejezssel. Termszetesen ezt
a receptet is felrhatjuk dividlva.
Rp.
Atropini sulfatis
1211
mgta novem (0,009)

Papaverinii chlorati
gta unum et semis (1,50)
Vehiculi
quantum satis
ut fiant lege artis pilulae No triginta (XXX)
D. ad scatulam
S. Naponta 3-szor 1 pilult tkezs eltt bevenni
Kpok (suppositoria). Testhmrskleten meglgyul gygyszerforma. A felszvdott hatanyag a plexus
haemorrhoidalison keresztl kzvetlenl a v. cava inf. rendszerbe kerl. A vivanyag legtbbszr adeps
solidus vagy butyrum cacao, de itt is elegend vehiculum quantum satis-t rni.
Rp.
Coffeini
cgta decem (0,10)
Metamizoli natrici
gma semis (0,50)
Vehiculi
quantum satis
M.f. suppositorium.
Dentur tales doses No sex (VI)
D. ad scatulam
S.: Fjdalom esetn 1 kpot a vgblbe helyezni, naponta legfeljebb 3-szor. Hvs helyen tartand
Hasonlkppen rendelhetnk tablettt (magisztrlisan lehetleg ne), hvelygolyt, edz- s hgycsplcikt.
Szilrd gygyszeralakok mg a tek, a granulumok.
1.2.2. Lgy gygyszerformk

Kencs (unguentum). Br, nylkahrtya kezelsre alkalmas; a szilrd vagy folykony hatanyag rendszerint
zsrnem alapanyagban van oldva vagy elkeverve. A rendelt sszmennyisg az alkalmazs helytl fggen
lehet 510 g (szemkencs) s 200300 g is (egsz testre). Elszr a hatanyagokat rjuk fel (mennyisgket a
kvnt %-os koncentrcijuk s a kencs ssztmege alapjn szmtjuk ki), majd a vehiculumot ad gta kifejezst
rva a megfelel sszmennyisgre kiegszttetjk.
Rp.
Lidocaini
Bismuthi subgallitis
aa gta duo (2,0)
Unguenti macrogoli
ad gta viginti (20,0)
1212
M.f. unguentum
D.S.: Klsleg, kencs
Paszta (pasta). A 25%-nl tbb szrazanyagot tartalmaz kencst pasztnak nevezzk.
1.2.3. Folykony gygyszerformk

Oldat (solutio). Ha belsleg rendeljk, kanalas orvossgnak nevezzk, klsleg blget, lemos, ecsetel stb.
szerek. Belsleg ltalban kanalanknt adagoljuk; egy kvskanl kb. 5, egy gyermekkanl 10, egy evkanl 15
g vizes oldatot tartalmazhat. Felrsakor elszr kiszmtjuk a gygyszerek sszmennyisgt a kvnt singularis
dosisnak s adagszmnak megfelelen, s ezt egszttetjk ki ad gta kifejezssel desztilllt vzzel az adagols
mdjnak (kanlnagysg) megfelel sszmennyisgre. zjavtnak ltalban sirupus simplexet hasznlunk, ez az
sszmennyisg 1520%-a lehet.
Rp.
Codeini hydrochloridi
cgta viginti (0,2)
Aminophenazoni
gta tria (3,0)
Sirupi aurantii
gta triginta (30,0)
Aquae destillatae
ad gta centum et quinquaginta (150,0)
M.f. solutio
D.S.: Naponta 3-szor 1 evkanlnyit tkezs utn bevenni
Rzkeverk (suspensio) s emulzi (emulsio). Vzben oldhatatlan szilrd, illetve folykony hatanyagokat
tartalmaznak.
Rp.
Benzocaini
gta tria (3,0)
Mucilaginis methylcellulosi
gta. quadraginta (40,0)
Sirupi simplicis
ad gta centum (100,0)
M.f. suspensio
D. ad vitrum fuscum
S.: Hasznlat eltt felrzand. 23 rnknt 1 kvskanlnyit a szjba venni s lassan szopogatva lenyelni.
A mixtura egy vagy tbb oldszerben tbbfle oldott hatanyagot tartalmaz.
Csepp (gutta): az n. norml csepegtet vegben (3 mm tmrj kerek cseppentfellet) a desztilllt vz 20
cseppje = 1 g (egyb oldszerek cseppszmt lsd FoNo VI. 452. oldal).
1213
Belsleg rendelt cseppekre a kanalas orvossgoknl lertak rvnyesek. rhatunk da cum pipetta vagy da in vitr.
gutt. (in vitroguttatorio = add csepegtets vegben) utastst.
Rp.
Ethylmorphini hydrochloridi
cgta viginti (0,20)
Aquae puviticatae
ad gta decem (10,0)
M.f. solutio
D. ad vitrum fuscum cum pipetta
S.: Naponta 3-szor 1520 cseppet kevs vzben bevenni
A klsleg rendelt cseppek kz tartoznak a szemcseppek, a flcseppek, az orrcseppek. A szemcseppek
(oculogutta) rendelsekor atropinhoz, ethylmorphinhoz,pilocarpinhoz s ephedrinhez, homatropinhoz,
metylhomatropinhoz, scopolaminhoz Solutio ophthalmica cum benzalkonio, antibiotikumhoz s AgksztmnyekhezAqua destillata pro injectione, a tbbi szemcsepphez Solvens prooculoguttis cum thiomersalo
alapoldatot rendelnk. Mint minden klsleg hasznlt szernl, a hatanyag mennyisgt a szksges
koncentrcibl s az sszmennyisgbl tudjuk kiszmtani.
Rp.
Pilocarpini hydrochloridi
cgta decem (0,10)
Solutionis ophthalmicae cum benzalkonio
ad gta quinque (5,0)
M.f. oculogutta
D.in vitro guttatorio
D. sub signo veneni
S.: Klsleg. Szemcsepp. A felbontstl szmtva 1 htig hasznlhat
1.2.4. Gyri ksztmnyek rendelse

A ksztmny formjt, majd gyri nevt rjuk. Legegyszerbb eredeti csomagolsban rendelni (scatula
originalis, phiola originalis, tubula originalis, lagoena originalis), de krhetnk meghatrozott szm tablettt
vagy ampullt is. Ha azonos nven tbb, klnbz mennyisg hatanyagot tartalmaz ksztmny van
forgalomban, akkor kln fel kell tntetni, hogy melyiket rendeljk, ellenkez esetben a gygyszersz a
legkevesebb hatanyagot tartalmazt adja ki. Kvetend sorrend a koncentrci, a volumen, majd a darabszm
megadsa.
Rp.
Tabl. Augmentin Duo 1 g
scat. orig. No unam (I)
D.S.: 2 1 tabl.
Rp.
1214
Sol. Ergam
lag. orig. No unam (I)
D.S.: 23 1020 csepp
Rp.
Inj. Lidocain 2%
Ampullas No. decem (X)
continentes millilitres decem (10 ml)
D.S.: Suo nomine. Az orvos kezhez
Rp.
Supp. Indometacinum 50 mg
scat. orig. No unam (I)
D.S.: Naponta 1 kpot
Rp.
Nitroderm TTS 5 tapasz
scat. orig. No. unam (I)
D.S.: utasts szerint
Rp.
Aerosol Berodual
lag. orig. No. unam (I)
D.S.: Naponta 23 1 ml
Amennyiben a ksztmny hatanyag-tartalma nemzetkzi egysgekben (NE, unitates internationales) van
megadva, gy ezt tntetjk fel.
Rp.
Inj. Penicillin 1 000 000 NE
Amp. No tres (III)
D.S.: Suo nomine. Az orvos kezhez
2. 70. A gygyszerek rendelst s kiadst

szablyoz legfontosabb jogi elrsok
Gyarmati Zsuzsanna, Tekes Kornlia
Gygyszerellts, gygyszerrendels
Az egszsggyrl szl 1997. vi CLIV. trvny 102. -a szerint:
1215
Az egszsggyi ellts rsze a gygyszerellts, amelynek clja a kln trvnyben foglaltak szerint
biztostani a gygyt s megelz tevkenysghez a gygyszerek hivatalos jegyzkben szerepl megfelel
minsg, biztonsgos, hatsos s kltsghatkony gygyszereket.
A gygyszertrban a 43/1996. (XI. 29.) NM rendelet 1. s a 2. szm mellkletben meghatrozott termkek
tarthatk s forgalmazhatk. Az 1. szm mellkletben felsorolt termkek kizrlag gygyszertrban
forgalmazhatk.
12/2001. (IV. 12.) EM rendelet szablyozza a Magyarorszgon emberi felhasznlsra kerl magisztrlis,
galenusi, az 1998. vi XXV. trvny a Gytv. 6. -a (2) bekezdse szerint egyedi alkalmazsra engedlyezett
gygyszereket, valamint az e rendelet 8. -nak (1) bekezdsben meghatrozott gygyszerek kivtelvel a
gygyszerek trzsknyvezsvel s forgalomba hozataluk engedlyezsvel kapcsolatos elrsokat.
E rendelet 23. -a szablyozza az orvos mellkhats-bejelentsi ktelezettsgt is. A (4) szakasz szerint a
gygyszert alkalmaz orvos a gygyszer slyos s vratlan mellkhatsait, illetve annak gyanjt
haladktalanul, de legksbb a tudomsra jutst kvet tizent napon bell jelenti az OGYI-nak. Hallos
kimenetel esetn a bejelentsi ktelezettsg ht napon bellre korltozdik. A bejelentsek szakszersgnek
elsegtsre az OGYI formanyomtatvnyt bocst ki.
A jelenleg hatlyos rendelkezsek kzl a 2005. vi XCV. trvny s a 43/2005 EMin sz. rendelet
tartalmaz az emberi alkalmazsra kerl gygyszerekrl s ezek felrhatsgnak szablyairl tovbbi
elrsokat. A mindenkor rvnyes jogszablyok kvetse elengedhetetlen kvetelmny.
A 2005. vi XCV. Trvny szvege alapjn:
Gygyszer: brmely anyag vagy azok keverke, amelyet emberi betegsgek megelzsre vagy kezelsre
lltanak el vagy azok az anyagok vagy keverkei, amelyek farmakolgiai, immunolgiai vagy metabolikus
hatsok kivltsa rvn az ember valamely lettani funkcijnak helyrelltsa, javtsa vagy mdostsa, illetve
az orvosi diagnzis fellltsa rdekben alkalmazhat.
A 44/2004. (IV. 28.) ESzCsM rendelet az emberi felhasznlsra kerl gygyszerek rendelsrl s kiadsrl
az albbiak szerint rendelkezik:
A 2. (1) bekezdse szerint gygyszer rendelsre trzsknyvbe bejegyzett ksztmny esetn annak
alkalmazsi eliratban, a Szabvnyos Vnymintk Gyjtemnyben (Formulae Normales, FoNo) szerepl
ksztmny esetn az ott kzlt javallatban jogosult minden orvos s fogorvos, aki az orvosi diplomhoz kttt
tevkenysg folytatsra jogosult, s a kln jogszablyban meghatrozott gygyszerrendelsre jogost
blyegzvel rendelkezik.
Az SZ jelzssel elltott gygyszert az az orvos, a J jelzssel elltott gygyszert pedig els zben az az orvos
rendelheti, akinek a ksztmny trzsknyvbe bejegyzett indikcija szerinti klinikai szakgban szakorvosi
kpestse van.
Gygyt-megelz tevkenysget nem folytat orvos srgs szksg esett kivve gygyszert csak sajt
maga, illetleg hozztartozja rszre pro familia jelzssel rendelhet.
Az orvos a Magyarorszgon, illetve az Eurpai Gygyszer-rtkelsi gynksg (EMEA) ltal vezetett
trzsknyvbe bejegyzett s forgalomba hozatalra engedlyezett gygyszereket, valamint galenusi s magisztrlis
gygyszerksztmnyt rendelhet (az (5)(7) bekezdsben, a 4. -ban, valamint a 20. -ban foglaltak kivtelvel).
Az orvos olyan gygyszert, amelyet Magyarorszgon nem, de az Eurpai Gazdasgi Trsg (EGT) valamely
tagllamban trzsknyveztek, csak akkor rendelhet, ha a rendelst megelzen beszerzi az OGYI-tl az (5)(7)
bekezdsek szerinti nyilatkozatot.
A fekvbeteg-gygyintzet orvosa vagy a kezelorvos krelme alapjn az OGYI engedlyezi az EGT
tagllamban, illetve azonos jogllst lvez llamban nem, de ms orszgban forgalomba hozatali engedllyel
rendelkez gygyszerek egyedi beszerzst az alkalmazs szksgessgnek vizsglatt kveten.
A gygyszerksztmnyek osztlyozsa kiadhatsguk
gygyszerksztmnyek az albbi csoportokba tartoznak:
szempontjbl.
1216
Kiadhatsguk
szerint
I. csoport. Orvosi rendelvny nlkl is kiadhat gygyszerksztmnyek (VN), melyek a hivatalos besorols
szerint lehetnek gygyszerek, illetve homeoptis ksztmnyek.
II. csoport. Kizrlag orvosi rendelvnyre kiadhat gygyszerksztmnyek. (V) A kizrlag orvosi
rendelvnyre kiadhat gygyszerksztmnyeket kiadhatsguk szempontjbl az OGYI a forgalomba hozatali
engedlykben az albbi tovbbi alcsoportokba is besorolhatja.
Csak klnleges, kt pldnyban killtand vnyre kiadhat gygyszerksztmnyek kz tartoznak:
a kbtszerknt s pszichotrp (II) anyagknt minstett gygyszerek (KP);
azon gygyszerksztmnyek, melyek elrstl eltr alkalmazsa visszals, hozzszoks kockzatval jr
(pl. efedrin) (H);
azon gygyszerksztmnyek, melyek jszerek, gy hatsmechanizmusuk s/vagy mellkhatsaik tovbbi
vizsglatot ignyelnek. ();
a szakorvosi/krhzi diagnzist kvet jrbeteg-elltsban kiadhat gygyszerksztmnyek (J);
a szakorvosi/krhzi diagnzist
gygyszerksztmnyek (Sz);
kveten
folyamatos
szakorvosi
ellenrzs
mellett
kiadhat
az egszsggyi szolgltatst nyjtk szmra rendelhet, illetve kiadhat gygyszerksztmnyeket (I).

Az OGYI meghatrozott krlmnyek fennllsa esetn eltekinthet a fenti besorolsok alkalmazstl s adott
gygyszerksztmny csak vnyre kiadhatv val minststl, ha pldul ezt a maximlis egyszeri adag, a
maximlis napi adag, a hatserssg, a gygyszerforma, bizonyos csomagolsi tpusok s/vagyegyb, az OGYI
ltal meghatrozott alkalmazsi krlmnyek indokoljk.
Orvosi rendelvny nlkl is kiadhat olyan magisztrlis gygyszer, amelynek egy adagjban a
Gygyszerknyvben + (egy kereszt) vagy ++ (kt kereszt) jelzs gygyszeranyag mennyisge nem haladja
meg a legnagyobb napi adagjnak egytized rszt. Ilyen ksztmnybl egyszeri alkalommal olyan mennyisg
adhat ki, melyben a keresztjelzs anyag teljes mennyisge nem haladja meg annak napi legnagyobb adagjt.
Az orvosi vny. Az orvos a gygyszert a kln jogszablyokban meghatrozott nyilvntartsba felvett beteg
rszre vnyen rendeli.
A nyilvntartsban az orvosnak fel kell tntetnie a beteg diagnzist, a rendelt gygyszert, annak mennyisgt
s a rendels keltt, tovbb amennyiben a gygyszerrendels trsadalombiztostsi tmogatssal trtnik a
beteg trsadalombiztostsi azonostsi jelt, illetleg betegbiztostsi igazolvnynak szmt (TAJ-szm).
A vnyen fel kell tntetni:
az orvos nevt, munkahelynek (rendeljnek) cmt s telefonszmt;
a rendels keltt;
a beteg nevt, lakcmt, szletsi idejt s TAJ-szmt;
trzsknyvezett vagy galenusi gygyszer esetben a rendelt gygyszerksztmny megnevezst, idertve a
gygyszerformt is,
valamint amennyiben a ksztmny tbb hatserssgben forgalomban van a hatserssgt s a gygyszer
sszmennyisgt (latin nyelven s rmai szmmal);
vilgos, konkrt utastst a gygyszer adagolsra, alkalmazsnak mdjra s gyakorisgra;
az orvos sajt kez alrst s blyegzjnek olvashat lenyomatt.
A vnyen a rendels szerint vagy utasts szerint megjells nem alkalmazhat. A szksg esetn utasts
csak a napi maximlis adag feltntetsvel alkalmazhat. Ha az orvos a vnyen hasznlati utastsul az orvos
kezhez szavakat tnteti fel, kln hasznlati utastst adnia nem kell.
1217
Ha az orvos az orvosi tska rszre rendel gygyszert, a fenti elrsokat nem kell alkalmazni, a vnyen azonban
fel kell tntetni az orvosi tska rszre vagy pro me, illetve suo nomine szavakat. Ebben az esetben sem
kell hasznlati utastst adni.
A gygyt-megelz tevkenysget nem folytat orvos a vnyen a sajt nevt, lakcmt, telefonszmt s a
pro familia megjellst kteles feltntetni, mg a magngyakorlat keretben trtn gygyszerrendelsre
szolgl vnyen a fent meghatrozottakon tl az orvosi magngyakorlatra jogost engedly szmt is fel kell
tntetni.
Egszsggyi vllalkozs keretben gygyszer csak olyan vnyen rendelhet, amelyen feltntettk a vllalkozs
nevt, cmt, telefonszmt s az egszsggyi tevkenysg vgzsre jogost engedly szmt.
A vnyen a rendelt gygyszer sszmennyisgt latin nyelven s rmai szmmal is fel kell tntetni. A mrhet
mennyisgeket idertve a hatserssget is arab szmmal, a szmllhatkat mint az adagolsi egysgek
(inj., tabl., supp., empl.) szmt rmai szmmal kell jellni. Ha a ksztmny csak egyfle hatserssgben
van forgalomban, a vnyen csak a kiszerelsek (doboz, ampulla stb.) szmt kell feltntetni.
Srgs szksg esetn (az 5. (4) bekezdsben meghatrozott gygyszerek kivtelvel) el lehet tekinteni a
vnyrlap s az orvosi blyegz hasznlattl. Ilyen esetben az orvos a rendelvnyen olvashatan feltnteti
nevt s lakcmt, elrhetsgt, valamint a srgssgre utal statim vagy cito vagy periculum in mora
jelzst.
Ha az orvos a mr killtott vnyen vltoztatst (javtst) eszkzl, azt a javtott rsznl kzjegyvel s
blyegzjnek magnorvos esetben kzjegyvel s nvblyegzjnek olvashat lenyomatval megersti.
A gygyszer rendelse
Egy vnyen csak egyfle gygyszer rendelhet, illetleg egy vnyre csak egyfle gygyszer adhat ki.
Az orvosnak a vnyen a FoNo-ban vagy a Magyar Gygyszerknyvben, az OGYI hatrozataiban, valamint a
vonatkoz jogszablyokban feltntetett gygyszerneveket, illetve rvidtseket kell alkalmaznia.
Trzsknyvezett gygyszerksztmny esetben a nemzetkzi szabad nven trtn gygyszerrendels is
megengedett. Magisztrlis gygyszerrendels esetn a szinonim nven trtn gygyszerrendels is
elfogadhat. Gygyszert az orvos vagylagosan, seu is rendelhet.
Nemzetkzi szabad nven trtn gygyszerrendels esetn az orvosnak egyrtelmen meg kell hatroznia a
rendelt gygyszer hatanyag-tartalmt, gygyszerformjt s mennyisgt is.
Az orvos az OGYI ltal egyenrtkeknek s egymssal helyettesthetnek minstett s kzlnyben is kzztett
gygyszerksztmnyek rendelse esetn a ksztmny helyettesthetsgnek a gygyszersz fel trtn
letiltst a beteggel egyeztetni kteles.
Ha az orvos ers hats, belsleges hasznlatra sznt gygyszert olyan adagolsban rendel, amely a
megllaptott legnagyobb egyszeri vagy napi adagot meghaladja, a tllpst felkiltjellel jellnie s alrsval
kln igazolnia kell.
Az orvosnak a rendelt gygyszer mennyisgt gy kell meghatroznia, hogy az elegend legyen a szakszer
gygykezelshez a legkzelebbi orvosi vizsglatig.
Az orvos egyszeri kiadsra legfeljebb 3 hnapra elegend gygyszermennyisget rendelhet.
Ettl rendkvli mltnylst rdeml betegelltsi rdekbl trhet el maximlisan egy vi idtartamra
elegend gygyszermennyisg rendelsvel , mely rendels indokt az orvos a beteg nyilvntartsban
ellenrizhet mdon feltnteti, a vnyre rvezeti, hogy a rendelt gygyszer mely idpontig elegend.
Nem kell a 30 napot meghalad mennyisg indokoltsgt feltntetni, ha az orvos a gygyszerbl egy eredeti a
30 napra elegend gygyszermennyisghez legkzelebb ll mennyisg gygyszert tartalmaz csomagolst
rendelt s az abban foglalt gygyszermennyisg az adagols figyelembevtelvel meghaladja a 30 napra
elegend mennyisget.
A gygyszer kiadsa
1218
Kizrlag orvosi rendelvnyre kiadhat gygyszer csak olyan vnyre adhat ki, amely megfelel az e rendeletben
meghatrozott feltteleknek.
A trsadalombiztostsi tmogatssal rendelt gygyszerekre vonatkoz tovbbi szablyokat kln jogszably
tartalmazza.
Olyan vnyre, amelyen az orvos a gygyszer rendelsre vonatkoz adatokat nem az e rendeletben foglaltak
szerint adta meg, illetleg az eszkzlt javtst alrsval s blyegzjnek olvashat lenyomatval nem
erstette meg, gygyszer kiadst a gygyszersznek meg kell tagadnia.
Ha az orvos a gygyszer helyettesthetsget nem tiltotta meg a vnyen, akkor a gygyszersz a gygyszertr
kszletben lv gygyszerek kzl az OGYI ltal kzztett, egyenrtknek s a terpia sorn egymssal
helyettesthetnek minstett ksztmnyek listjn is szerepl, azonos hatanyag, hatserssg s
gygyszerformj ksztmnyeket a ktelez egszsgbiztosts elltsairl szl 1997. vi LXXXIII. trvny
vgrehajtsrl szl 217/1997. (XII. 1.) Korm. rendelet 9. (2) bekezdse szerint helyettestheti.
2.1. Magisztrlis gygyszerksztshez felhasznlhat fontosabb

hatanyagok s vivanyagok
A teljes lista megtallhat: Gygyszereink OGYI Kzlemnyek 58, 11, 422 (2008) cm folyiratban, ill.
www.ogyi.hu/listak honlapon
17.1. tblzat A gygyszeranyag neve a Ph. Hg. A gygyszeranyag Ph. Hg. VIII.- Genitivus partitivus
VII. (s egyb elrsok) szerint
ban hivatalos neve s annak
hivatalos rvidtse
Acetonum
Acetonum (Aceton.)
Acetoni
Acidum aceticum concentratum
Acidum aceticum glaciale (Acid. Acidi acetici glacialis

acet. glac.)
Acidum aceticum dilutum 20%
Acidum acetylsalicylicum
Acidum acetylsalicylicum (Acid. Acidi acetylsalicylici

acetylsalicyl.)
Acidum ascorbicum
Acidum ascorbicum (Acid. ascorb.) Acidi ascorbici
Acidum benzoicum
Acidum
benzoic.)
Acidum boricum
Acidum boricum (Acid. bor.)
Acidum chloratum
Acidum
hydrochloridum Acidi hydrochloridi concentratum
concentratum (Acid. hydrochlor. 36% concentrati
conc.)
Acidum chloratum dilutum 10%
Acidum hydrochloridum dilutum Acidi hydrochloridi diluti

(Acid. hydrochlor. dil.)
Acidum citricum
Acidum citricum monohydricum Acidi citrici monohydrici

(Acid. citr. monohydr.)
Acidum folicum
Acidum folicum (Acid. fol.)
Acidi acetici diluti 20%
benzoicum
(Acid. Acidi benzoici
1219
Acidi borici
Acidi folici
Acidum lacticum
Acidum lacticum (Acid. lact.)
Acidi lactici
Acidum nicotinicum
Acidum nicotinicum (Acid. nicot.)
Acidi nicotinici
Acidum oleinicum
Acidum oleicum (Acid. oleic.)
Acidi oleici
Acidum phosphoricum
Acidum
phosphoricum Acidi phosphorici
concentratum (Acid. phosph. conc.) concentrati
Acidum salicylicum
Acidum salicylicum (Acid. salicyl.) Acidi salicylici
Acidum sorbinicum
Acidum sorbicum (Acid. sorb.)
Acidi sorbici
Acidum tannicum
Tanninum (Tannin.)
Tannini
Acidum tartaricum
Acidum tartaricum (Acid. tart.)
Acidi tartarici
Acidum trichloraceticum
Acidum trichloraceticum
trichloracet.)
Acriflavinium chloratum
Acriflavini monochloridi
Adeps solidus 50
Adeps solidus (Adeps solid.)
Adipis solidi
Aether
Aether
Aetheris
Aethylmorphinium chloratum
Ethylmorphini
hydrochloridum Ethylmorphini hydrochloridi
(Ethylmorphin. hydrochlor.)
Albumen tannicum
Alcoholum 96%
Ethanolum (96
(Ethanol. 96 %)
Alcoholum dilutum 70%
Alcoholi diluti 70%
Alcoholum cetylstearylicum
Alcohol cetylicus et stearylicus
Alcoholis cetylici
(Alc. cetyl. et stearyl.)
et stearylici
concentratum
(Acid. Acidi trichloracetici
Albuminis tannici
per
centum) Ethanoli 96 %
Alcoholum isopropylicum
Alcohol
isopropylicus
isopropyl.)
(Alc. Alcoholis isopropylici
Alumen
Alumen
Aluminis
Alumen ustum
Aluminis usti
Aluminium chloratum
Aluminii chloridum hexahydricum Aluminii chloridi hexa-hydrici

(Alum. chlor. hexahydr.)
Aluminium hydroxydatum
Aluminii oxydum hydricum (Alum. Aluminii oxydi hydrici

oxid. hydr.)
Aluminium sulfuricum
Aluminii sulfas (Alum. sulf.)

1220
Aluminii sulfatis
Aminophenazonum
Ammonia soluta concentrata 25%
Ammoniae solutio
(Ammon. sol. conc.)
Ammonium bitumensulfonicum
Icthammolum (Icthamm.)
Ammonium bromatum
Ammonii
brom.)
bromidum
(Ammon. Ammonii bromidi
Ammonium chloratum
Ammonii
chlor.)
chloridum
(Ammon. Ammonii chloridi
Apomorphinium chloratum
Apomorphini
hydrochloridum Apomorphini hydrochloridi
(Apomorph. hydrochlor.)
Aqua demineralisata
Aqua purificata (Aqu. purif.)
Aquae purificatae
Aqua destillata
Aqua purificata (Aqu. purif.)
Aquae purificatae
Aqua destillata pro injectione
Aqua ad iniectabilia (Aqu. ad ini.)
Aquae ad iniectabilia
Argentum aceticum
Argenti acetici
Argentum colloidale
Argentum
externum
Argentum nitricum
Argenti nitras (Argent. nitr.)
Argenti nitratis
Argentum nitricum fusum
Argenti nitras (Argent. nitr.)
Argenti nitratis
Argentum proteinicum
Argenti proteinici
Arsenum trioxydatum
Arsenii trioxidum ad praeparationes Arseni trioxydi ad praeparationes

homeopathicae (Arsen. trioxid. ad homeopathicas
praep. hom.)
Atropinium sulfuricum
Atropini sulfas (Atrop. sulf.)
Atropini sulfatis
Barbitalum
Barbitalum (Barbital.)
Barbitali
Barbitalum natricum
Barium sulfuricum
Barii sulfas (Barii sulf.)
Barii sulfatis
Benzaldehydum
Benzaldehydi
Benzalkonium chloratum
Benzalkonii chloridum (Benzalkon. Benzalkonii chloridi

chlor.)
Benzinum
Benzini
Benzocainum
Benzocainum (Benzocain.)
Benzocaini
Aminophenazoni
colloidale
concentrata Ammoniae solutionis concentratae
Icthammoli
ad
usum Argenti colloidalis
1221
Benzylium benzoicum
Benzylis benzoas (Benzyl. benzoas) Benzylis benzoatis
Bismuthum subgallicum
Bismuthi subgallas (Bism. subgall.) Bismuthi subgallatis
Bismuthum subnitricum
Bismuthi subnitras
(Bism. subnitr. pond.)
Bismuthum subsalicylicum
Bismuthi
subsalicylas
subsalicyl.)
Bolus alba
Kaolinum ponderosum
ponderos.)
Calcium carbonicum
Calcii carbonas (Calc. carb.)
Calcium chloratum
Calcii chloridum hexahydricum Calcii chloridi hexahydrici

(Calc. chlor. hexahydr.)
Calcium gluconicum
Calcii gluconas (Calc. glucon.)
Calcium hydrogenphosporicum
Calcii
hydrogenophosphas Calcii
dihydricus
(Calc. dihydrici
hydrogenophosph. dihydr.)
Calcium lacticum
Calcii lactas pentahydricus (Calc. Calcii lactatis pentahydrici

lact. pentahydr.)
Calcium oxydatum
Camphora
Camphora
racem.)
Carbamidum
Ureum
Urei
Carbo activatus
Carbo activatus (Carbo activ.)
Carbonis activati
Cellulosum microcrystallicum
Cellulosum microcristallinum (Cell. Cellulosi microcristallini

microcrist.)
Cera alba
Cera alba (Cer. alb.)
Cerae albae
Cera lanae
Adeps lanae (Adeps lan.)
Adipis lanae
Cetaceum
Cetylis palmitas (Cetyl. palm.)
Cetylis palmitatis
Chinidinium sulfuricum
Chinidini sulfas (Chinidin. sulf.)
Chinidini sulfatis
Chininium sulfuricum
Chinini sulfas (Chinin. sulf.)
Chinini sulfatis
Chloralhydratum
Chlorali hydras (Chloral. hydr.)
Chlorali hydratis
Chloramphenicolum
Chloramphenicolum
(Chloramphen.)
Chloramphenicoli
ponderosus Bismuthi subnitratis ponderosi
(Bism. Bismuthi subsalicylatis
(Kaolin. Kaolini ponderosi
Calcii carbonatis
Calcii gluconatis
hydrogenophosphatis
Calcii oxydati
racemica
(Camphor. Camphorae racemicae
1222
Chlorhexidinum solutum 20%
Chlorhexidini digluconatis solutio Chlorhexidini digluconatis solutionis

(Chlorhexid. digluconat. sol.)
Chlorobutanolum
Chlorobutanolum
hemihydricum Chlorobutanoli hemihydrici
(Chlorobutanol. hemihydr.)
Chloroformium
Chloroformii
Chlorogenium
Chlorogenii
Cholesterinum
Cholesterolum (Cholesterol.)
Cholesteroli
Cliochinolum
Clioquinolum (Clioquin.)
Clioquinoli
Cocainum chloratum
Cocaini hydrochloridum (Cocain. Cocaini hydrochloridi

hydrochlor.)
Codeinium chloratum
Codeini
hydrochloridum Codeini hydrochloridi dihydrici
dihydricum (Codein. hydrochlor.
dihydr.)
Codeinum phosphoricum
Codeini
sesquihydricus*(Codein.
sesquihydr.)
Coffeinum
Coffeinum (Coffein.)
Coffeini
Coffeinum citricum
Coffeini citrici
Coffeinum natrium benzoicum
Coffeini natrii benzoici
Collodium
Collodii
Cuprum sulfuricum
Cupri sulfas pentahydricus (Cupr. Cupri sulfatis pentahydrici

sulf. pentahydr.)
Dihydrocodeinium hydrogen-
Dihydrocodeini hydrogenotartras Dihydrocodeini

(Dihydrocodein. hydrogenotartr.)
tartaricum tartratis
Dinatrium hydrogenphosphoricum
Dinatrii phosphas dodecahydricus Dinatrii phosphatis dodecahydrici

(Dinatr. phosph. dodecahydr.)
Dithranolum
Dithranolum (Dithranol.)
Dithranoli
Drotaverinium chloratum
Drotaverinii chlorati
Emetinium chloratum
Emetini
hydrochloridum Emetini hydrochloridi hepta-hydrici
heptahydricum
(Emetin.
hydrochlor. heptahydr.)
Ephedrinium chloratum
Ephedrini racemici hydrochloridum Ephedrini racemici hydro-chloridi

(Ephedrin. racem. hydrochlor.) (Az
anyag
helyett
az
Ephedrini
hydrochloridum is hasznlhat)
phosphas Codeini phosphatis sesquihydrici

phosph.
1223
hydrogeno-
Epinephrinum
Ergotaminium tartaricum
Ergotamini
tartr.)
Erythromycinum lactobionicum
Erythromycini
lactobionas Erythromycini lactobionatis
(Erythromycin. lactobion.)
Ferrosum sulfuricum
Ferrosi
sulfas
heptahydricus Ferrosi sulfatis heptahydrici
(Ferros. sulf. heptahydr.)
Ferrum chloratum
Ferri chloridum hexahydricum Ferri chloridi hexahydrici

(Ferri chlor. hexahydr.)
Formaldehydum solutum
Formaldehydi solutio (35

centum) (Formald. sol. 35 %)
Fructosum
Fructosum (Fructos.)
Gentamicinium sulfuricum
Gentamicini sulfas (Gentamicin. Gentamicini sulfatis

sulf.)
Glucosum anhydricum
Glucosum
anhydr.)
Glycerinum
Glycerolum 85
(Glycerol. 85%)
Glycerinum monostearinicum
Glyceroli
monostearas
40-55 Glyceroli monostearatis 40-55
(Glycerol. monostear. 40-55)
Hexachlorophenum
Hexachlorophenum
Hexobarbitalum natricum
Hexobarbitali natrici
Homatropinium bromatum
Homatropini
hydrobromidum Homatropini hydrobromidi
(Homatropin. hydrobrom.)
Epinephrini
tartras
(Ergotamin. Ergotamini tartratis
per Formaldehydi solutionis 35 %
Fructosi
anhydricum
per
(Glucos. Glucosi anhydrici
centum Glyceroli 85 %
Hydrargyrum chloratum amidatum

Hydrargyrum sulfuratum rubrum
Hydrogenium
concentratum 30%
Hydrargyri chlorati amidati
Hydrargyri sulfurati rubri
peroxydatum Hydrogenii peroxidum 30 per Hydrogenii peroxidi 30%

centum (Hydrogen. peroxyd. 30 per
cent.)
Hydroxyaethylcellulosum
Hydroxyethylcellu-losum
(Hydroxyethylcell.)
Hydroxyethylcellu-losi
Indometacinum
Indometacinum (Indometacin.)
Indometacini
Iodum
Iodum (Iod.)
Iodi
Isoprenalinium chloratum
Isoprenalini
hydrochloridum Isoprenalini hydrochloridi
(Isoprenalin. hydrochlor.)
1224
Kalium bromatum
Kalii bromidum (Kal. brom.)
Kalii bromidi
Kalium chloratum
Kalii chloridum (Kal. chlor.)
Kalii chloridi
Kalium dihydrogenphosphoricum
Kalii dihydrogenophos-phas (Kal. Kalii dihydrogenophos-phatis

dihydrogeno-phosph.)
Kalium iodatum
Kalii iodidum (Kal. iod.)
Kalii iodidi
Kalium nitricum
Kalii nitras (Kal. nitr.)
Kalii nitratis
Kalium perchloricum
Kalii perchloras (Kal. perchlor.)
Kalii perchloratis
Kalium permanganicum
Kalii permanganas (Kal. permang.) Kalii permanganatis
Lactosum
Lactosum monohydricum (Lactos. Lactosi monohydrici

monohydr.)
Lanalcolum
Alcoholes adipis lanae (Alc. adip. Alcoholum adipis lanae

lan.)
Lidocainium chloratum
Lidocaini
hidrochloridum Lidocaini hydrochloridi
(Lidocain. hydrochlor.)
Lithium carbonicum
Lithii carbonas (Lith. carb.)
Magnesium
hydroxydatum
Lithii carbonatis
carbonicum Magnesii subcarbonas levis (Magn. Magnesii subcarbonatis levis

subcarb. lev.)
Magnesium chloratum
Magnesii chloridum hexahydricum Magnesii chloridi hexa-hydrici

(Magn. chlor. hexahydr.
Magnesium citricum
Magnesium oxydatum
Magnesii oxidum leve (Magn. oxid. Magnesii oxidi levis

lev.)
Magnesium stearinicum
Magnesii stearas (Magn. stear.)
Magnesium sulfuricum
Magnesii sulfas heptahydricus Magnesii sulfatis heptahydrici

(Magn. sulf. heptahydr.)
Magnesium trisilicicum
Magnesii trisilicas (Magn. trisilic.) Magnesii trisilicatis
Mannitum
Mannitolum (Mannit.)
Mannitoli
Mazipredonium chloratum
Mazipredonii chlorati
Mentholum
Levomentholum (Levomenthol.)
Levomentholi
Merbrominum
Merbromini
Methenaminum
Methenaminum (Methenamin.)
Methenamini
Magnesii citrici
1225
Magnesii stearatis
Methylcellulosum
Methylcellulosum (Methylcellulos.) Methylcellulosi
Methylhomatropinium bromatum
Homatropini
methylbromidum Homatropini methylbromidi
(Homatropin. methylbrom.)
Methylium parahydroxybenzoicum Methylis

parahydroxybenzoas Methylis parahydroxy-benzoa-tis
(Methyl. parahydroxybenz.)
Methylium salicylicum
Methylis salicylas (Methyl. salicyl.) Methylis salicylatis
Methylrosanilinium chloratum
Methylrosanilinii
(Methylros. chlor.)
chloridum Methylrosanilinii chloridi
Methylthioninium chloratum
Methylthioninii
(Methylthionin. chlor.)
chloridum Methylthioninii chloridi
Metronidazolum
Metronidazolum (Metronidazol.)
Morphinium chloratum
Morphini
hydrochloridum Morphini hydrochloridi
(Morphin. hydrochlor.)
Naphazolinium chloratum
Naphazolini
hydrochloridum Naphazolini hydrochloridi
(Naphazolin. hydrochlor.)
Natrium benzoicum
Natrii benzoas (Natr. benz.)
Natrium carbonicum
Natrii carbonas decahydricus (Natr. Natrii carbonatis decahydrici

carb. decahydr.)
Natrium chloratum
Natrii chloridum (Natr. chlor.)
Natrium dihydrogenphosphoricum
Natrii
dihydrogenophos-phas Natrii
dihydricus
(Natr. dihydrici
dihydrogenophosph. dihydr.)
Natrium hydrogencarbonicum
Natrii hydrogenocarbonas (Natr. Natrii hydrogenocarbonatis

hydrogenocarb.)
Natrium laurylsulfuricum
Natrii laurilsulfas (Natr. laurilsulf.) Natrii laurilsulfatis
Natrium salicylicum
Natrii salicylas (Natr. salicyl.)
Natrium sulfuricum
Natrii sulfas decahydricus (Natr. Natrii sulfatis decahydrici

sulf. decahydr.)
Natrium tetraboricum
Borax
Neomycinium sulfuricum
Neomycini sulfas (Neomycin. sulf.) Neomycini sulfatis
Nitrofurantoinum
Nitrofurantoinum (Nitrofurantoin.) Nitrofurantoini
Noraminophenazonum natrium
Metamizolum
(Metamizol. natr.)
Metronidazoli
Natrii benzoatis
Natrii chloridi
dihydrogenophosphatis
Natrii salicylatis
Boracis
natricum Metamizoli natrici mesylicum
1226
Nystatinum
Nystatinum (Nystatin.)
Nystatini
Oleum helianthi
Helianthii annui oleum raffinatum Helianthi annui olei raffinati

(Helianth. annui ol. raffinat.)
Oleum jecoris
Jecoris aselli oleum A (Jecor. aselli Jecoris aselli olei A

ol. A)
Oleum lini
Lini oleum virginale (Lin. ol. Lini olei virginalis

virgin.)
Oleum ricini
Ricini oleum virginale (Ricin. ol. Ricini olei virginalis

virgin.)
Oxytetracyclinium chloratum
Oxytetracyclini
hydrochloridum Oxytetracyclini hydrochloridi
(Oxytetracyclin. hydrochlor.)
Papaverinium chloratum
Papaverini
hydrochloridum Papaverini hydrochloridi
(Papaverin. hydrochlor.)
Paracetamolum
Paracetamolum (Paracetamol.)
Paraffinum liquidum
Paraffinum liquidum (Paraff. liqu.) Paraffini liquidi
Paraffinum solidum
Paraffinum solidum (Paraff. solid.) Paraffini solidi
Paraldehydum
Paraldehydum (Paraldehyd.)
Paraldehydi
Pepsinum
Pepsini pulvis (Pepsin. pulv.)
Pepsini pulveris
Phenacetinum
Phenacetini
Phenazonum
Phenazonum (Phenazon.)
Phenazoni
Phenazonum coffeinum citricum
Phenazoni coffeini citrici
Phenobarbitalum
Phenobarbitalum (Phenobarbital.)
Phenobarbitali
Phenobarbitalum natricum
Phenobarbitalum
(Phenobarbital. natr.)
Phenolphthaleinum
Phenolphthaleinum (Phenolphth.)
Phenolphthaleini
Phenolum
Phenolum (Phenol.)
Phenoli
Phenylbutazonum
Phenylbutazonum (Phenylbutazon.) Phenylbutazoni
Phenylhydrargyrum boricum
Phenylhydrargyri
(Phenylhydrarg. bor.)
Physostigminium salicylicum
Physostigmini salicylas (Physost. Physostigmini salicylatis

salicyl.)
Pilocarpinium chloratum
Pilocarpini
Paracetamoli
natricum Phenobarbitali natrici
boras Phenylhydrargyri boratis
hydrochloridum Pilocarpini hydrochloridi
1227
(Pilocarpin. hydrochlor.)
Podophyllinum
Polymixinium B sulfuricum
Polymyxini B sulfas (Polymyxin. B Polymyxini B sulfatis

sulf.)
Polysorbatum 20
Polysorbatum 20 (Polysorbat. 20)
Polysorbati 20
Polysorbatum 80
Polysorbatum 80 (Polysorbat. 80)
Polysorbati 80
Prednisolonum
Prednisolonum (Prednisolon.)
Prednisoloni
Procainium chloratum
Procaini hydrochloridum (Procain. Procaini hydrochloridi

hydrochlor.)
Promethazinium chloratum
Prometazini
hydrochloridum Prometazini hydrochloridi
(Prometazin. hydrochlor.)
Propylenglycolum
Propylenglycolum
(Propylenglycol.)
Propylenglycoli
Resorcinum
Resorcinolum (Resorcinol.)
Resorcinoli
Riboflavinum
Riboflavinum (Riboflavin.)
Riboflavini
Rifampicinum
Rifampicinum (Rifampicin.)
Rifampicini
Saccharimidum natricum
Saccharinum natricum (Saccharin. Saccharini natrici

natr.)
Saccharosum
Saccharum (Sacchar.)
Scopolaminium bromatum
Scopolamini
hydrobromidum Scopolamini hydrobromidi
(Scopolamin. hydrobrom.)
Sorbitum
Sorbitolum (Sorbitol.)
Stearinum
Acidum stearicum (Acid. stearic.) Acidi stearici

(50-es vagy 70-es tpus)
Strychninium nitricum
Sulfacetamidum natricum
Sulfacetamidum
(Sulfacetamid. natr.)
Sulfadimidinum
Sulfadimidinum (Sulfadimidin.)
Sulfadimidini
Sulfur pulveratum lotum
Sulfuris pulverati loti
Talcum
Talcum (Talc.)
Talci
Terpinum
Terpini
Tetracainium chloratum
Tetracaini
Podophyllini
Sacchari
Sorbitoli
Strychninii nitrici
natricum Sulfacetamidi natrici
hyrochloridum Tetracaini hydrochloridi

1228
(Tetracain. hydrochlor.)
Theobrominum
Theobrominum (Theobromin.)
Theobromini
Theophyllinum
Theophyllinum (Theophyllin.)
Theophyllini
Thiaminium chloratum
Thiamini
hydrochloridum Thiamini hydrochloridi
(Thiamin. hydrochlor.)
Thiomersalum
Thiomersalum (Thiomersal.)
Thiomersali
Thymolum
Thymolum (Thymol.)
Thymoli
Triaethanolaminum
Trolaminum (Trolamin.)
Trolamini
Trikalium citricum
Kalii citras (Kal. citr.)
Kalii citratis
Trinatrium citricum
Natrii citras (Natr. citr.)
Natrii citratis
Vanillinum
Vanillinum (Vanillin.)
Vanillini
Vaselinum album
Vaselinum album (Vaselin. alb.)
Vaselini albi
Vaselinum flavum
Vaselinum flavum (Vaselin. flav.)
Vaselini flavi
Zincum chloratum
Zinci chloridum (Zinc. chlor.)
Zinci chloridi
Zincum oxydatum
Zinci oxidum (Zinc. oxid.)
Zinci oxidi
Zincum sulfuricum
Zinci sulfas heptahydricus (Zinc. Zinci sulfatis heptahydrici

sulf. heptahydr.)
Illolajok
Aetheroleum anisi
Anisi aetheroleum (Anis. aetherol.) Anisi aetherolei
Aetheroleum aurantii
Aurantii
dulcis
aetheroleum Aurantii dulcis aetherolei
(Aurant. dulc. aetherol.)
Aetheroleum carvi
Carvi aetheroleum (Carvi aetherol.) Carvi aetherolei
Aetheroleum caryophylli
Caryophylli floris aetheroleum Caryophylli floris aetherolei

(Caryoph. flor. aetherol.)
Aetheroleum chamomillae
Matricariae aetheroleum (Matricar. Matricariae aetherolei

aetherol.)
Aetheroleum cinnamomi
Cinnamomi cassiae aetheroleum Cinnamomi cassiae aetherolei

(Cinnam. cass. aetherol.)
Aetheroleum citri
Limonis
aetherol.)
Aetheroleum eucalypti
Eucalypti
aetherol.)
aetheroleum
aetheroleum
(Limon. Limonis aetherolei
(Eucal. Eucalypti aetherolei
1229
Aetheroleum foeniculi
Foeniculi
fructus
aetheroleum Foeniculi fructus aetherolei
(Foenicul. fruct. aetherol.)
Aetheroleum juniperi
Juniperi
aetherol.)
Aetheroleum lavandulae
Lavandulae aetheroleum (Lavand. Lavandulae aetherolei

aetherol.)
Aetheroleum menthae piperitae
Menthae piperitae aetheroleum
aetheroleum
(Junip. Juniperi aetherolei
Menthae piperitae aetherolei
(Menth. pip. aetherol.)

Aetheroleum pini silvestris
Pini silvestris aetheroleum
Pini silvestris aetherolei
Aetheroleum rosmarini
Rosmarini aetheroleum (Rosmar. Rosmarini aetherolei

aetherol.)
Aetheroleum thymi
Thymi
aetheroleum
aetherol.)
(Thymi Thymi aetherolei
G ygyszerksztmnyek
Aluminium aceticum tartaricum
Aluminii acetici tartarici solutum

soluti
Elixirium thymi compositum
Elixirii thymi compositi
Extractum aloes siccum
Extracti aloes sicci
Extractum belladonnae siccum
Belladonnae folii extractum siccum Belladonnae

normatum (Bell. fol. extr. sicc. normati
norm.)
Hydrogelum methylcellulosi
camphoratum
Liquor formaldehydi saponatus
Mucilago hydroxyaethylcellulosi
Mucilaginis hydroxyaethyl-cellulosi
Mucilago methylcellulosi
Oculentum hydrosum
Oculentum simplex
Oculenti simplicis
Pasta zinci oxydati
Pasta zinci oxydati oleosa
Pastae zinci oxydati oleosae
folii
extracti
sicci
Linimentum saponatum
1230
Pasta zinci oxydati salicylata
Pastae zinci oxydati salicylatae
Phenolum liquefactum
Phenoli liquefacti
Pulvis Caroli
Pulveris Caroli
Pulvis opii
Pulvis opii et ipecacuanhae
Pulvis sennae compositus
Sapo stearini
Sirupus aurantii
Sirupi auranti
Sirupus laxans
Sirupus liquiritiae
Sirupus rubi ideae
Sirupus simplex
Solutio conservans
Solutionis conservantis
Solutio iodi alcoholica
Species altheae
Species cholagoga
Species laxans
Speciei laxantis
Spiritus anisatus
Spiritus anisati
Spiritus camphoratus
Spiritus saponatus
Tinctura amara
Tincturae amarae
Tinctura arnicae
Arnicae tinctura (Arnic. tinct.)
Arnicae tincturae
Tinctura aromatica
Tincturae aromaticae
Tinctura aurantii
Tinctura aurantii pro sirupo
Tincturae aurantii pro sirupo
Tinctura belladonnae
Belladonnae folii tinctura normata Belladonnae folii tincturae normatae

(Belladon. fol. tinct. norm.)
1231
Tinctura benzoes
Tinctura capsici
Tinctura chamomillae
Tinctura chinae composita
Tinctura cinnamomi
Cinnamomi
corticis
(Cinnam. cort. tinct.)
tinctura tincturae Cinnamomi corticis
Tinctura ipecacuanhae
Ipecacuanhae tinctura
(Ipec. tinct. norm.)
normata Ipecacuanhae tincturae normatae
Tinctura opii
Tinctura ratanhiae
Ratanhiae tinctura (Ratanh. tinct.)
Ratanhiae tincturae
Tinctura salviae
Salviae tinctura (Salv. tinct.)
Salviae tincturae
Tinctura saponariae
Tinctura strychni
Tinctura thymi
Tinctura valerianae aetherea
Tinctura valerianae alcoholica
Tinctura veratri
Unguentum
tartarici
aluminii
acetici
Unguenti aluminii acetici tartarici
Unguentum argenti nitrici
Unguentum emolliens
Unguenti emollientis
Unguentum
anionicum
emulsificans
Unguenti emulsificantis anionici
Unguentum glycerini
Unguentum hydrophilicum
Unguenti hydrophilici
Unguentum emulsificans
nonionicum
anionicum
anionici
Unguentum hydrophilicum
1232
nonionicum
Unguentum hydrosum
Unguenti hydrosi
Unguentum macrogoli
Unguentum oleosum
Unguentum paraffini
Unguentum simplex
Unguenti simplicis
Unguentum stearini
Unguentum zinci oxydati
Vaselinum acidi borici
Vaselini acidi borici
Ahol a tblzat msodik s harmadik oszlopban jells lthat, a Ph. Hg. VII. rgta ismert neveit kell
tovbbra is hasznlni s a szoksos mdon kell a genitivus partitivus alakot kpezni.
1233
A. fggelk - Fggelk
A klnbz farmakonok csoportostsa tmadspontjuk szerint
Kpletek
A forgalomban lev gygyszerksztmnyek nemzetkzi szabadnv (INN) szerinti trgymutatja
1. A klnbz farmakonok csoportostsa

tmadspontjuk szerint
Kles Lszl
A kvetkez sszefoglals abbl a clbl kszlt, hogy a hallgat tfog kpet kapjon arrl, hogy egy-egy
makromolekulris target a szervezetben sszessgben milyen fontosabb farmakonok szmra jelent
clstruktrt. A tblzatok tanulmnyozsa sorn vilgoss vlhatnak azok a tanknyv korbbi fejezeteiben is
emltett, de a tanknyv ms jelleg strukturlis felptsbl addan taln nem hangslyosan jelentkez
sszefggsek, amelyek elsegthetik annak a megrtst, hogy a tanknyv klnbz fejezeteiben szerepl
vegyletek mirt kpesek esetenknt hasonl, illetve egymssal ellenttes hatsok (mellkhatsok) kifejtsre.
Mivel e fejezet clja az emltett sszefggsek bemutatsval a tanuls megknnytse, az sszefoglals nem a
teljessg ignyvel kszlt, azaz a tblzatokban nem jelenik meg ismtelten az sszes hatanyag s
clstruktra. Csak azokra a jelents makromolekulris clpontokra, targetekre koncentrltunk, amelyek tbb
hatanyag terpis alkalmazsa sorn is szerepet jtszanak a kvnatos vagy a nemkvnatos hatsok
kialaktsban. Nem jelennek meg az sszefoglalsban olyan ksrleti anyagok, illetve toxinok, amelyeknek
gygyszati jelentsge nincs. Jelltk viszont az adott clstruktrkat kzvetve befolysol vegyleteket. Ez a
legtbb esetben azt jelenti, hogy szerepelnek mindazok az anyagok, amelyek a target endogn ligandjnak a
szintjt emelik vagy cskkentik. Termszetesen rszben terjedelmi okokbl nem trekedhettnk arra sem,
hogy ismtelten teljes komplett hatanyag-listkat adjunk meg, ehelyett a tblzatokban gyakran
hatanyagcsoportok szerepelnek, ltalban egy-egy pldval. Az adott hatanyagcsoport kpviselinek a teljes
listja termszetesen a megfelel fejezetben megtallhat. A folsavszintzisre hat szerektl eltekintve a
tblzatok nem trnek ki a krokozkra hat szerekre, a daganatellenes szerekre, valamint a szteroidok
kivtelvel az immunrendszerre hat szerekre.
A tblzatokban zld httrsznnel jelltk azokat a hatanyagokat, amelyek az adott clstruktrra serkentleg
hatnak, mg pirossal azokat, amelyek gtl hatst fejtenek ki. Termszetesen ahol valamely ablak resen marad,
az azt jelenti, hogy az adott vegyletnek az adott clstruktrra kifejtett hatsaibl jelenlegi ismereteink
szerint nem kvetkezik lnyeges terpis indikci vagy mellkhats. A tblzatokban esetenknt elfordul
krdjel azt jelzi, hogy csak felttelezsrl, bizonytalan lltsrl van sz.
A.1. tblzat - sszefoglal tblzat

dltbets rsz: serkents
llbets rsz: gtls
-adrenerg receptor
Megjegyzs
adrenalin
A
fenti
szrmaz
indikcik
hatsbl A
fenti
hatsbl
terpis szrmaz mellkhatsok
az
allergis
reakcik slyos allergis reakcik vrnyoms-emelkeds
kezelse sorn lnyeges a kezelse, loklis rszkts (klnsen, ha a 2-hats is
(pldul kisebb vrzsek receptorok blokkoltak)
csillaptsa,
helyi
rzstelents
sorn),
pupillatgts
1234
Fggelk
neurogn shock kezelse
noradrenalin
dopamin
csak nagy adagban
szelektv 1 -agonistk
(pldul
phenylephrin,
methoxamin)
rsszehzds,
vrnyoms-emelkeds
veszlye
slyos hypotonia kezelse,

loklis rszkts (pldul
orrnylkahrtya-duzzanat
cskkentse)
xylometazolin, naphazolin loklisan

alkalmazzuk, orrnylkahrtya-duzzanat
szisztms
mellkhats cskkentse
veszlye kicsi
egyes
ergotalkaloidok parcilis agonistk
(ergotamin, ergometrin)
noradrenalint felszabadt indirekt mdon, mert
vegyletek
(pldul emelik a noradrenalin
amphetamin, ephedrin)
szintet;
az
anti
depressznsok
ilyen
NET-gtlk
(pldul hatst elfedi az -blokd
kokain,
egyes
antidepressznsok)
prazosin,
doxazosin
terazosin,
hypertonia,
hypotonia
prostata-hyperplasia
labetalol,
urapidil
carvedilol,
hypertonia
perifris
rszklettel
jr betegsgek (pldul
Raynaud-kr)
phentolamin, tolazolin
phenoxybenzamin
irreverzibilis
phaeochromocytoma
orthostaticus
hypotonia,
ejakulcis zavarok
tamsulo sin
1A-szelektv
prostata-hyperplasia
ejakulcis zavar
egyes
ergotalkaloidok, a termszetes alkaloidok perifris
rszklettel hypotonia,
klnsen a dihidrohatst elfedheti az rjr betegsgek
kvetkezmnyes
szrmazkaik
sszehz tulajdonsguk (pldul Raynaud-kr)
tachycardia
egyes (fleg a triciklikus)
antidepressznsok (pldul
amitriptylin, imipramin)
egyes antipszichotikumok
(pldul phenothiazinok)
quinidin, kinin
gyors iv. ads esetn
adrenergneuron
bntk indirekt mdon, mert hypertonia
(pldul guanethidin)
cskkentik a noradrenalin1235
hypotonia,
kvetkezmnyes
Fggelk
tachycardia,
zavarok
szintet
ejakulcis
-adrenerg receptor
adrenalin, noradrenalin
clonidin
hypertonia,
koanalgetikum,
opitelvons
guanfacin,
methyldopa
guanabenz,
szedci,
tmeneti
vrnyoms-emelkeds
gyors iv. infzi esetn,
hypotonia, szjszrazsg
hypertonia
apraclonidin, brimonidin
loklisan
glaucoma
oxymetazolin
orrnylkahrtya-duzzanat hypotonia veszlye, ha

cskkentse
bejut
a
szisztms
keringsbe
2A
-szelektv,
loklisan alkalmazzuk
tizanidin
centrlis hats
phenoxybenzamin
irreverzibilis,
harnt
cskolt szedci,
szdls,
izomspasmus oldsa
szjszrazsg, hypotonia
tachycardia, ritmuszavarok
csak nagyobb adagban

ergotalkaloidok
szrmazkaik
yohimbin
mianserin, mirtazapin
centrlis hats
szerep az antidepresszv
hatsban?
-adrenerg receptor
szvmkds jra indtsa, tachycardia,
tmogatsa szvmeglls ritmuszavarok
esetn
adrenalin
noradrenalin, isoprenalin
cardiogen shock, slyos
szvelgtelensg
akut
kezelse
dopamin, dobutamin
szelektv
adagjai
-izgatk nagy
noradrenalint felszabadt indirekt mdon, mert

vegyletek
(pldul emelik a noradrenalin
amphetamin, ephedrin)
szintet
1236
Fggelk
NET-gtlk (pldul
kokain, egyes antidepressznsok)
klasszikus
-blokkolk
(pldul
metoprolol,
propranolol)
hypertonia,
krnikus szvelgtelensg,
bradycardia,
AV-blokk,
negatv inotrop hats
tachyarrhythmik,
angina pectoris kezelse,
szvinfarctus szekunder
prevencija stb.
amiodaron
nem kompetitv
propafenon, sotalol
szerep az anti arrhythmis enyhe

hatsban
hats
negatv
inotrop
szerep az anti arrhythmis enyhe

hatsban
hats
negatv
inotrop
-adrenerg receptor
hrgtgts,
slyos
asthma,
de
pldul
anaphylaxis shock esetn
is
adrenalin
hyperglykaemira
val
hajlam
fokozsa,
hypokalaemia,
tremor
(szelektv 2 -izgatk
esetben
nagyobb
szisztms
adagok
hatsra)
isoprenalin
klasszikus szelektv 2
izgatk
(pldul
terbutalin,
salbutamol
stb.)
asthma
bronchiale,
fenyeget koraszls
nem szelektv -blokkolk

(pldul propranolol)
bronchoconstrictio, hideg
vgtagok,
hypoglykaemira
val
hajlam
szelektv
1-blokkolk
nagy dzisai
M kolinerg receptor
acetylcholin s metacholin igen rvid hatstartam
carbachol s betanechol
pilocarpin
bls
glaucoma
csak loklisan hasznljuk
hlyagatnia, fokozott
szekrcik,
bronchusszklet,
bradycardia
glaucoma
1237
Fggelk
succinylcholin
kolin-szterz-bntk
bradycardia
indirekt hats, az ACh- bls
lebonts gtlsa
glaucoma
bradycardia,
AV-blokk, szjszrazsg, obstipatio,
loklisan:
iritis, vizeletretenci,
iridocyclitis (szemcsepp) tachycardia, ltszavarok,
confusio
atropin
scopolamin
hlyagatnia, hasmens,
bradycardia,
bronchusszklet, fokozott
szekrci
tapasz formjban
vestibularis
megelzse
hnyinger szisztms hatsaik

az atropinhoz hasonlak
cyclopentolat, tropicamid
csak loklisan
pupillatgts
benztropin,
trihexyphenidyl,
procyclidin, biperiden
igen knnyen bejutnak az Parkinson-kr

agyba
Parkinson-szindrma
kezelse
ipratropium, oxitropium
kvaterner
szrmazk, COPD,
inhalcis alkalmazs
bronchiale)
methylhomatropin,
propanthelin,
glycopyrrolat
kvaterner szrmazkok
pirenzepin, telenzepin
M1-szelektv,
szrmazk
s confusio,
atropinszer
mellkhatsok
delirium,
perifris
(asthma atropinszer
perifris
mellkhatsok veszlye
simaizom grcs-oldk
kvaterner ulcus pepticum
enyhe atropinszer
perifris mellkhatsok
atropinszer
mellkhatsok
egyes
triciklikus
amitriptylin)
(pldul phenothiazinok,
clozapin)
elsgenercis, klasszikus
H1
antihisztaminok
(pldul diphenhydramin)
quinidin, dysopiramid
veszlyes
pitvarfibrillatio
sorn
lehet
kezelse
AV-tvezets fokozsa
(ganglionalis) kolinerg receptor

ritmuszavarok veszlye
succinylcholin
kolin-szterz-bntk
indirekt hats,
hozzjrulhat a vegetatv
mellkhatsokhoz
az ACh-lebonts gtlsa,
a hats els fzisa
1238
Fggelk
hypertonis
aortaaneurysmval
trimethaphan
vrnyomsess
tubocurarin
(kisebb
mrtkben pancuroniumis)
kolin-szterz-bntk
krzis szjszrazsg, obstipatio,

vizeletretenci,
tachycardia stb.
indirekt
hats,
AChlebonts gtlsa rvn, a
hats msodik fzisa
hozzjrulhat a vegetatv
mellkhatsokhoz
(muscularis) kolinerg receptor
depolarizl
izomrelaxnsok
(succinylcholin)
a hats els fzisa
fascicularis
izommozgsok,
hnys,
msnapi izomfjdalmak,
szem-belnyoms
fokozdsa
kolin-szterz-bntk
indirekt hats, ACh tlsly myastheniagravis

rvn, a hats els fzisa
izomrngsok
membrnstabilzl
izomrelaxnsok
(kurreszrmazkok)
mtti izomrelaxci
depolarizl
izomrelaxnsok
(succinylcholin)
hats msodik fzisa
aminoglikozid
valsznleg
felszabaduls
rvn
antibiotikumok
izombnuls
intubci
AChgtlsa
ritkn
neuromuscularis
blokd veszlye
(elssorban neomycin)
kolin-szterz-bntk
indirekt hats, az AChlebonts gtlsa rvn, a

hats msodik fzisa
izom
izombnuls
gyengesg,
Adenozinreceptorok
igen rvid hats (10 s)
adenozin
metilxantinok
(koffein,
theophyllin, teobromin)
SVPT kezelse
asthma
(theophyl lin)
vezetsi blokk, asystole,

mellkasi g fjdalom,
bronchusszklet
bronchiale nyugtalansg,
tremor,
tachycardia,
ritmuszavarok, fokozott diurzis
AT-(angoitenzin II) receptorok

AT-antagonistk (pldul AT1-antagonizmus
losartan, valsartan)
ACE-gtlk
hypertonia,
krnikus hypotonia, hyperkalaemia
szvelgtelensg
(pldul indirekt hats: cskkentik hypertonia,

1239
krnikus hypotonia, hyperkalaemia
Fggelk
enalapril)
az angiotenzin II szintjt
szvelgtelensg
Bradykininreceptorok
ACE-gtlk
(pldul enalapril)
indirekt hats (emelik a szerep

a angioedema s egyb
bradykinin szintjt)
vrnyomscskkentsben slyos allergis reakcik
veszlye, szraz khgs?
Dopamin receptorok
dopamin
nem jut be az agyba, vesekerings fenntartsa

perifris D 1 hats
cardio gen shockban?
antiparkinson,
hnyinger,
hnys,
hyperprolactinaemia,
dyskinesia, hallucincik
neuroleptikus
malignus
szindrma
bromocryptin,
cabergolin, pergolid
ropinirol, pramipexol
antiparkinson
hnyinger, hallucincik,
ritkn dyskinesia
apomorphin
hnytat, antiparkinson
hnyinger, hnys
levodopa
indirekt
mdon, antiparkinson
dopaminn alakul
hypotonia,
hnyinger,
hallucincik,
confusio,
dyskinesik
selegilin (MAO-B-bnt)
indirekt
mdon,
a antiparkinson
dopamin-lebontst gtolja
levodopa-mellkha t sok
(hallucincik) fokozsa,
szorongs
amantadin
indirekt
mdon,
a szerep az antiparkinson- hnyinger,
dopamin-szintet fokozza
hatsban
nyugtalansg
cocain, amphetaminok
indirekt
mdon,
dopamin-szintet emelik
szerep
az
abzus
kialakulsban,
tachyarrhythmik
hnyinger,
hallucincik
ergotalkaloidok
tpusos
a
hats
a
D2 antipszichotikumok
antagonizmussal korrell
(pldul phenotiazionok,
butirofenonok)
hnys,
hnys,
pszichzisok
kezelse, extrapyramidalis
elssorban pozitv tnetek mellkhatsok,
mrsklse,
esetenknt hyperprolactinaemia
hnyscsillapts
amisulprid
szelektv D2-antagonista
pszichzisok kezelse
reserpin
indirekt
mdon,
dopamin-raktrozst
gtolja
metoclopramid,
domperidon
domperidon
alig, szerep a prokinetikus
metoclopra
mid
kis
mennyisgben jut be az hatsban?,
agyba
hnyscsillapts
1240
extrapyramidalis zavarok
extrapyramidalis
mellkhatsok veszlye,
galactorrhoea (domperidon
kevsb)
Fggelk
thiethylperazin
kevsb jut be az agyba
clozapin
legersebben
a
receptort blokkolja
GABA
hnyscsillapts
extrapyramidalis
mellkhatsok veszlye
D4- szerep az antipszichotikus

hatsban (negatv tnetek
cskkentse?)
-receptor
benzodiazepinek (pldul pozitv

alloszterikus
diazepam,
alprazolam, modultorok
BDZmidazolam)
receptorok izgatsa rvn
(antagonistjuk:
flumazenil)
szorongsolds,
alvszavarok
kezelse,
anesztzia
tmogatsa,
grcsgtls (elssorban
status epilepticus)
szedci, ataxia, kognitv

s
motoros
funkcik
rontsa,
amnesia,
jszlttekben
izomgyengesg
zopiclon,
zaleplon
alvszavarok kezelse
benzodiazepinszer,
kevsb
kifejezett
mellkhatsok
zolpidem,
tarts hats barbiturtok pozitv

alloszterikus antiepileptikus
(pldul phenobarbital)
modul
torok,
nagy
adagban
direkt
aktivtorok
ultrarvid hats
ltalnos anesztzia
barbiturtok
ers szedci, lmossg
cardiovascularis
s
lgzfunkci dzisfgg
gtlsa
(pldul thiopental)
propofol, etomidat
pozitv
alloszterikus szerep az ltalnos aneszt cardiovascularis s lgz
modulto rok?
zia ltrehozsban?
funkci dzisfgg gtlsa
valproat, vigabatrin
indirekt hats
(GABA-lebonts gtlsa)
szerep az antiepileptikus enyhe szedci

hatsban
gabapentin?
indirekt hats (GABA-fel

szabaduls fokozsa)?
tiagabin
indirekt hats (GA BAtranszporter-gtl)
szedci, szdls, tremor
topiramt
pozitv
modultor
memriazavarok
(emlkezet kiess)
alloszterikus
kinolon s fluorokinolon A GABA-t leszorthatjk a

antibakterilis szerek
kthelyrl?
GABA
fejfjs,
szdls,
zavartsg,
esetleg
convulsik veszlye
-receptor
harntcskolt izomspasmus szedci?
oldsa
baclofen
Glutamtreceptorok
acamprosate
parcilis
agonista
az alkoholizmus
1241
kezelse
Fggelk
sorn
cskkentse
NMDA receptoron?
phencyclidin
arelapszus
hallucincik
NMDA-receptor csatorna
blokkol
ketamin
ltalnos anesztzia
kellemetlen
lmok,
hallucincik,
pszichomotoros funkcik
(mimika) tbb rs gtlsa
amantadin
szerep az antiparkinson- szdls,

nyugtalansg,
hatsban
fradtsg, alvszavar
memantin
antiparkinson,
harntcskolt izomspasmus
oldsa
lamotrigin
indirekt hats: glutamat- szerep az antiepileptikus

felszabaduls gtlsa?
hatsban?
felbamat
NMDA-receptor
antiepileptikum
glicinkthely-antagonista
topiramat
AMPA-receptorantagonista?
szerep az antiepileptikus
hatsban?
GnRH-receptor
gonadorelin
a
fiziolgist
pulzl adagols
utnz infertilits kezelse
GnRH-analgok, pldul tartsabb hats GnRHleuprolid,

buserelin, analgok,
amelyek
a
nafarelin, goserelin
funkci
gtlshoz
vezetnek
szerep
az
invitro
fertilizcis programban,
hormonrzkeny prostatas
emlrk
palliatv
kezelse
hisztamin receptor
phentolamin, tubocurarin, indirekt hats: hisztamint

suxamethonium, morfin, szabadtanak fel
pethidin,
vancomycin,
chloroquin
bronchusszklet,
urticaria, vrnyomsess
veszlye
els
genercis,
klaszszikus antihisztamiok
(pldul diphenhydramin)
antiallergis,
enyhe szedci
hnyscsillapt
(vestibularis hnyinger)
msodik
genercis nem jutnak be az agyba
antihisztaminok (pldul
cetirizin, loratadin)
antiallergis
szedci
egyes antidepressznsok
(pldul
amitriptylin,
imipramin, mirtazapin)
1242
Fggelk
(pldul
clozapin,
chlorpromazin, risperidon)
indirekt hats: hisztamin- asthmabronchiale
fel szabadulst gtol;
loklisan alkalmazzuk
cromolyn
hisztamin receptor
indirekt hats:
fokozott savelvlaszts
hisztamint szabadt fel

gyomors
nyomblfekly, GERD
klasszikus H2-antagonistk
(pldul
cimetidin,
ranitidin)
Szerotonin receptorok
Mieltt a szerotoninreceptorokra hat vegyletek hatsait rszleteznnk, lnyegesnek tartjuk megjegyezni,

hogy a szerotoninreceptorok szerepe rendkvl szertegaz, ezrt ebben az esetben az egyes receptortpusok
esetn nem jelljk kln a szerotoninszintet emel (indirekt mdon hat) vegyleteket, mint pldul
szerotonin-reuptake-gtlk, MAO-bntk, fenfluramin, kokain, MDMA. Ennek oka nagyrszt az, hogy a
kzponti idegrendszeri szerotoninszint befolysolsa olyan hossz tv vltozsokat hoz ltre a
neuronhlzatok mkdsben, amelyek pontos mechanizmusa egyelre kevss ismert.
5-HT
szerotonin receptorok
buspiron
5-HT
1A
-hats
szorongs cskkentse
urapidil
5-HT
1A
-hats?
szerep
vrnyomscskkent
hatsban?
triptanok
sumaptriptan)
2A/C
1B/D
-hats
migrnes roham oldsa
cardiovascularis
mellkhatsok
veszlye
(coronaria szktse)
5-HT
1B/D
-hats
migrnes roham oldsa
cardiovascularis
mellkhatsok
veszlye
(coronaria szktse)
szerotonin receptorok
abzusszer
LSD
szerep a hallucincik,
percepcizavar
ltrehozsban?
methysergid,
pizotifen, fibrosist
csak
tarts migrn megelzse
dihidroergotamin
adagols esetn figyeltek
meg
risperidon,
quetiapin,
ziprasidon
(pldul 5-HT
ergotamin,
dihydroergotamin
5-HT
szdls
clozapin,
olanzapin,
fibrosis (retroperitonea is,

szv)
antipszichotikumok
slygyarapods
(szerep a negatv tnetek
elleni hatsban?)
1243
Fggelk
trazodon,
mianserin
szerep az anti depresszv

hatsban?
mirtazapin,
migrnprofilaxis, postgast slygyarapods

rectomis
dumpingszindrma, tvgyfokozs
cyproheptadin
5-HT
szerotoninreceptor
hnyscsillapts
(kemoterpia)
ondansetron, dolaset ron,

granisetron, tropisetron
metoclopramid
5-HT
szerep a hnyscsillapt
hatsban
nagyadagban
szerotoninreceptor
cisaprid, metoclopramid, acisapridot

egyb prokinetikum,
tegaserod
mellkhatsai
miatt kezelse
kivontk a forgalombl
GERD
Leukotrinreceptorok
zafirlukast,
pranlukast
montelukast, CysLTr-antagonistk
asthmabronchiale kezelse
indirekt hats: LOX-gtl, asthmabronchiale,

cskkenti a leukotrin allergis rhinitis
szintet
zileuton
Opioidreceptorok ( , s )
jellemzen -hatsok
morfin
methadon
fentanyl,
sufentanyl, -hatsok,
alfentanyl, remifentanyl
tartam
rvid
analg ia, szvinfarctus, lgzsdepresszi,

tdoedema
hnyinger, vrnyomsess,
obstipatio, vizeletretenci,
abzus
analgzia,
opioidleszoktats
hats analgzia,
anesztetikum
adjuvns
pethidin (meperidin)
jellemzen -hatsok, csak analgzia

akut terpia
lgzs
depresszi,
abzus
heroin
jellemzen -hatsok
abzus, lgzsdepresszi,
obstipatio, vizeletretenci
buprenorphin
parcilis agonista a - analgzia

receptoron,
nagy
affinitssal
lgzsdepresszi,
hnyinger
nalbuphin,
butorphanol
pentazocin, -agonis ta, -antagonista analgzia

hatsok
1244
lgzsdepresszi
(plafonhats), hnyinger,
Fggelk
szedci, abzus
khgscsillapts
codein
tramadol
gyenge -agonista
diphenoxylat, loperamid
elssorban
hatnak
naloxon, naltrexon
jellemzen -antagonis ta opioidmrgezs kezelse

hatsok,
naloxon
a
vlasztand, a gyorsabban
kialakul hats miatt
pentazocin,
butorphanol
analgzia
fjdalmakra)
(enyhbb
perifrin hasmens kezelse
nalbuphin, -agonista, -antagonista
methylnaltrexon
enyhe
morfinszer
mellkhatsok
nagy
adagban
nem
zrhat ki centrlis opioid
hatsok megjelense
a
-antagonista
hatskomponens
miatt
kisebb a lgzsdepresszi
veszlye?
-antagonista, a perifrin opioidok

hat
slyos
kezelse
ltal okozott
szkrekeds
P2Y purinreceptorok
ticlopidin, clopidogrel
P2Y12-antagonistk
thrombocyta-aggregcigtls
Prostanoidreceptorok
dinoproston
PGE
, vaginalis gl
gemeprost
PGE
-szrmazk
szls
beindulsnak hnyinger, hasi grcsk,
elsegtse
hasmens,
fejfjs,
szubfebrilits, erythema az
cervixdilatci elsegtse alkalmazs helyn
sulproston
PGE
-szrmazk
abortusindukci
misoprostol
PGE
-analg
gyomornylkahrtya
vdelme (NSAID ltal
okozott fekly megelzse
s
kezelse),
kmiai
abortus elsegtse
alprostdil
PGE,
epoprostenol, iloprost
PGI 2 -, illetve PGI

analg
latanoprost
PGF
mhkontrakcik (abortus),
hasi grcsk, hasmens,
fejfjs,
menstrucis
zavarok
impotencia
kezelse hnyinger,
(loklis
inj.),
primer kipiruls
pulmonalis
hypertonia
kezelse
szrmazk
- thrombangiitis obliterans
glaucoma
1245
fejfjs,
kipiruls,
fejfjs,
vrnyomsess,
hasi
grcsk, hasmens, lz
kthrtya-hyperaemia
Fggelk
COX-gtlk
indirekt hats: PG-szint lsd COX-gtlk

cskkentse
lsd COX-gtlk
Vasopressinreceptorok
vasopressin, lypressin
desmopressin
diabetes insipidus
elssorban V
aktivls
ornipressin
terlipressin
inkbb V
aktivls
hnyinger, hasi grcsk,

rszklet,
spadtsg,
vrnyoms-emelkeds,
cskkent
vzrts,
myocardialis ischaemia
-receptor- diabetes
insipidus, vasopressinszer
vrzsek,
enuresis mellkhatsok
nocturna, haemo-philia A,
von Willebrand-betegsg
-receptor- oesophagus varixvrzs kezelse
lithium, demeclocylin
enyhe
vasopressinszer
mellkhatsok
SIADH
Peroxiszma prolifertor-aktivlt receptor (PPAR)

lipidszintcskkent
PPA R
szerep
az izomfjdalmak
antihyperlipidaemis
hatsban (zsrsav-oxidci
stimullsa)
PPAR
diabetes mellitus kezelse
fibrtok
(pldul bezafibrat)
rosiglitazon, pioglitazon
slygyarapods,
cardiovascularis mh-ok?
Mineralocorticoid-receptor
aldosteron
farmakokinetikai okokbl
nem hasznlatos
s- s vzretenci, oedema,
hypertonia, alkalosis
cortisol
fludrocortison
szelektvebb
(kevsb mellkvesekregkifejezett glukokortikoidelgtelensg
hats)
prednisolon,
methylprednisolon
aldosteronantagonistk
(pldul spironolacton)
K-vesztdiuretikumokkal hyperkalaemia,
kombinlva:
diuretikus, metabolikus acidosis
antihipertenzv indikci
RAAS-rendszert
gtl indirekt
vegyletek (pldul - aldosteronblokkolk,
ACE-gtlk, szintcskkentse
AT-antagonistk)
mdon:
1246
hyperkalaemia veszlye
Fggelk
Glukokortikoid-receptor
mellkvesekregelgtelens iotrogn
Cushing,
g
hyperglykaemia, fokozott
infekci
rizik,
zavara,
gyulladsgtl s immun- sebgygyuls
myopathik,
szuppresszv
hats fekly,
pszichs
kihasznlsa
klnbz osteoporosis,
zavarok,
cataracta,
krkpekben
nvekeds
gtlsa,
fokozott thrombosishajlam
cortisol
prednisolon,
methylprednisolon,
fluocortolon, triamcinolon,
dexamethason,
betamethason
budenosid,
flunisolid, jellemzen
fluticason, beclomethason alkalmazs
inhalcis asthma bronchiale
infekcik fokozott veszlye

(candidiasis), lenyelve s
felszvdva,
szisztms
mellkhatsok
mifepriston
fokozott
rzkenysg
stressz-
Progeszteronreceptorok
lutealis fzis tmogatsa fokozott emlrk rizik,
(infertilits kezelse)
kedveztlen lipideltrsek,
hangulati zavarok
pregnnok
(pldul posztmenopauzlis
medroxyprogesteron
hormonterpia,
acett)
endometriosis,
sztrogndependens
tumorok palliatv kezelse,
fogamzsgtls
progeszteron
sztrnok
norethisteron)
(pldul fogamzsgtls,
posztmenopauzlis
hormonterpia,
sztrogndependens
tumorok palliatv kezelse
gonnok
levonorgestrel)
(pldul fogamzsgtls
gygyszeres abortus
mifepriston
vaginalis
grcsk
vrzs,
hasi
Andrognreceptor
testosteron
andrognek
egyb
anabolikus szteroidok
hormonptls
trauma,
mtt
lbadozs,
proteinvesztesg
kzdse
1247
benignus s malignus
prostata
elvltozsok
fokozott veszlye
utni virilisatio,
kedveztlen
lipideltrsek,
le erythrocytosis, C-17-al kilszrmazkok:
mjkrosods
Fggelk
androgn
hatsspektrummal rendelkez
gesztagnek
(pldul
norethisteron)
flutamid,
nilutamid
a
kedveztlen
lipideltrsek
eslynek
fokozsa
bicalutamid,
gynaecomastia, libid- s
potenciazavarok
prostatacarcinoma,
hirsutismus
cyproteron
acetat
(clormadinon
acetat,
dienogest, drospirenon)
hirsutismus,
hypersexualitas, alopecia,
seborrhoea, acne, esetleg
prostatacarcinoma
indirekt hats: androgn
szintzist gtol
ketoconazol
cimetidin
tarts
hats
analgok
GnRH- indirekt
gtlsa
hats: szintzis androgn

dependens
tumorok kezelse
5-re
duktz-gtlk indirekt
hats:
a benignus
(pldul finasterid)
prostatban
legfbb
androgn,
a
DHT prostata-hyperplasia
szintjnek cskkentse
spironolacton
hirsustismus
gynaecomastia,
nkben
irregulris menses
hormonptls,
fogamzsgtls,
osteoporosisprofilaxis
emlrk s endometrialis
sztrognreceptorok
sztradiol,
ethinylestradiol, mestranol
konjuglt
sztrognek, szelektv
osteoporosisprofilaxis,
equin sztrognek, tibolon sztrognreceptormodult klimaxos
panaszok
orok
(SERM):
egyes kezelse
szervekben
sztrognagonista,
msokban
tamoxifen, toremifen
antagonista hatsuk van
carcinoma
fokozott
rizikja,
fokozott
vralvadsi hajlam
endometrium-hyperplasia,
polypok (nem kizrt a
carcinoma sem)
raloxifen
posztmenopauzlis
osteoporosis kezelse
thromboembolis
komplikcik
fulvestrant
emlrk kezelse
menopauzra emlkeztet
panaszok kivltsa
tamoxifen, toremifen
SERM vegyletek (lsd emltumor kezelse

fent)
prevencija
menopauzra
vasomotoros
kivltsa
raloxifen
1248
jellemz
problmk
Fggelk
clomifen
SERM, az agonista hats ovulci indukci

terpisan nem jelents
gesztagnek
(norethy-nodrel kivtelvel)
ikerterhessg,
ovariumcystk
sztrogn
dependens
tumorok (pldul eml
tumor kezelse)
GnRH-analgok
indirekt
hats: sztrogn
dependens osteoporosis, vasomotoros
folyamatos nagy adagjai sztrognszint cskkentse tumorok (pldul eml s
cardiovascularis
aromatzgtlk
tumor kezelse)
panaszok
Inzulinreceptor
klnbz
inzulinksztmnyek
diabetes mellitus kezelse hypoglykaemia,

slygyarapods
sulfonylurea-szrmazkok indirekt hats:

(pldul
glibenclamid, release fokozsa
glipizid), repaglinid s
nateglinid
biguanidok? (metformin)
inzulin- diabetes mellitus kezelse
inzulinrzkenysg
fokozsa?
diabetes mellitus kezelse
Noradrenalin transzporter (NET)

kokain
szimpatikus
izgalmi
tnetek
szerep az antidepresszv (vrnyomsemelkeds,
tachycardia,
hatsban
ritmuszavarok)
klasszikus, nem szelektv

visszavtelgtl
imipramin, amitryptilin)
sibutramin
cardiovascularis
mellkhatsai
felfggesztettk
szerep az tvgycskkent vrnyoms-emelkeds,

miatt hatsban?
tchycardia
Szerotonintranszporter (SERT)
klasszikus, nem szelektv
visszavtelgtl
imipramin, amitript lin)
antidepresszv
SSRI (pldul fluoxetin)
antidepresszv
sibutramin
cardiovascularis
mellkhatsai
felfggesztettk
L tpus feszltsgfgg Ca
-csa tor nk (Ca
tvgycskkent
miatt
v1.11.4
DHP
Ca-antagonistk viszonylag szelektv hats hypertonia, anginapectoris hypotonia,
(pldul
nifedipin, az erek Ca++-csatornira
fejfjs,
amlodipin)
perifris
1249
kipiruls,
obstipatio,
oedemk,
Fggelk
tachycardia
nimodipin
szelektv hats az agyi subarachniodalis vrzs,

erek Ca++-csatornira
cerebralis vasospasmus
verapamil, diltiazem
hasonl erssg hats az hypertonia,

angina hypotonia,
kipiruls,
erek s a szv Ca++- pectoris, tachyarrhythmik fejfjs,
obstipatio,
csatornira
perifris
oedemk,
bradycardia,
vezetsi
zavarok, negatv inotrop
hats
szerep az antiarrhythmis hypo to nia?
hatsban?
amiodaron
T tpus feszltsgfgg Ca
++
-csa tor nk (Ca
ethosuximid
antiepileptikum
roham)
gyenge gtl
valproat
v3.13.3
Epithelialis Na-csatornk (ENa
(kis ataxia, szdls, egyb

neurolgiai s pszichitriai
mellkhatsok?
szerep az antiepileptikus ataxia, szdls?

(kis
roham
elleni)
hatsban?
) vese
mineralocorticoid receptor indirekt hats, a csatorna lsd.

mineralocorticoid lsd.
mineralocorticoid
agonistk
expresszijt fokozzk
receptorok
receptorok
triamteren, amilorid
IR6.X
a csatorna direkt gtli
K-veszt diuretikumokkal hyperkalemia,

kombinlva:
diuretikus,
antihypertenzv indikci metabolikus acidzis
(ATP-szenzitv K-csatorna)
hypertonia,
kopaszsg vasodilatatio
kezelse frfiakban
kvetkeztben szimpatikus
aktivci,
ss
vzretenci, hypertrichosis,
hypertonia,
glukzintolerancia,
hypoglykaemia kezelse
hyperglykaemia
minoxidil
diazoxid
antidiabetikumknt
hasznlt
sulfonylureaszrmazkok
(pldul
glibenc lamid, glipizid)
repaglinid
nateglinid
diabetes mellitus kezelse hypoglykaemia,

slygyarapods,
rszkletre val hajlam
fokozdsa?
szelektv a pancreasban s diabetes mellitus kezelse hypoglykaemia,
a neuronokban tallhat
slygyarapods
altpusra
Feszltsgfgg, delayed rectifier K-csatornk

Ia s III. csoportba tartoz
antiaritmis
szerek
(pldul
quinidin,
amiodaron, sotalol)
ritmuszavarok kezelse
1250
Fggelk
dofetilid, ibutilid
astemizol, terfenadin
cisaprid
egyes
antibakterilis
(sparfloxacin
trovafloxacin)
quinolon
szerek
s
quinidinszer
cardiovascularis
veszlye
kinin
Feszltsgfgg Na-csatornk (Na
hatsok
helyi
rzstelentk
(pldul lidocain, procain,
cocain)
loklis anesztzia
idegrendszeri (stimulci,
majd
gtls),
cardiovascularis
mellkhatsok
phenytoin
antiepileptikum,
antiaritmis szer
neurolgiai (cerebellaris s
vestibularis)
mel
khatsok, nagy adagban
carbamazepin
antiepileptikum,
mnia neurolgiai mellkhatsok
kezelse, koanal getikum (szdls, ataxia, diplopia,
ltszavarok)
valproat
ataxia, tremor
lamotrigin
szdls, ataxia, ltszavar
antiepileptikum
topiramat
szdls, ataxia
zonisamid
ataxia
triciklikus
antidepressznsok, SSRI
krnikus
kezelse
fjdalmak hozzjrulhat
a
cardiovascularis
mellkhatsok veszlyhez
I.
csoportba
tartoz
antiarrhythmisszerek
(pldul
quinidin,
amiodaron,
lidocain,
propafenon)
ritmuszavarok kezelse
ritmuszavarok veszlye,
neurolgiai mellkhatsok
neurolgiai mellkhatsok,
quinidinszer
cardiovascularis hatsok
veszlye
kinin, chloroquin
egyes H1 antagonistk klinikai jelentsg vitatott

(pldul promethazin)
1251
Fggelk
hcs. izomspasmus oldsa
tolperison
egyes
-blokkolk enyhe
hats,
klinikai szerep az
(pldul propranolol)
jelentsg vitatott
hatsban?
szdls
antiaritmis
Ciklooxigenz (COX) enzim

fjdalomcsillapts,
lzcsillapts,
gyulladsgtls,
thrombocytaaggregcigt
ls
fekly,
vesefunkcizavarok,
szls ksleltetse, ductus
Botalli zrsa, fokozott
vrzs veszly
enyhn savas karakter

COX-gtlk, kivve ASA
(pldul
diclofenac,
ibuprofen,
piroxicam,
indomethacin)
fjdalomcsillapts,
lzcsillapts,
gyulladsgtls
fekly,
vesefunkcizavarok,
szls ksleltetse, ductus
Botalli zrsa
noraminophenazon,
fjdalomcsillapts,
acetilszalicilsav (ASA)
irreverzibilis
paracetamol
csak centrlis gtls (?)
lzcsillapts
celecoxib, rofecoxib
szelektv COX-2-gtlk
gyulladsgtls,
fjdalomcsillapts
(osteoarthritis, RA)
vesefunkci-zavarok,
szls ksleltetse, thromb
sis hajlam
fokozsa,
gygyuls
fekly
ksleltetse
glukokortikoidok
a COX-2-rt felels gn szerep a

expresszijnak
hatsban
cskkentse
gyulladsgtl szerep
az
hatsban
ulcerogen
Lipoxigenz (LOX)
COX gtlk
indirekt hats: fokozzk a

szubsztrt knlatot
tlrzkenysgi reakcik,
asthmabronchiale
provoklsa
zileuton
asthmabronchiale
sulfasalazin, 5-ASA
krnikus
gyulladsos
blbetegsgek
Foszfodiszterzok (PDE)
teophyllin, aminophyllin
asthmabronchiale
fejfjs,
tachycardia,
ritmuszavarok,
vrnyomsess,
nyugtalansg,
fokozott
gyomorsav-szekrci
dipyridamol
vrlemezke
vrzs,
koffein
1252
vrnyoms
Fggelk
aggregcigtls,
vasodilatatio
sildenafil,
tadalafil
vardenafil, PDE5-(6) szelektv (a erektilis

sznltszavar
oka
a kezelse
PDE6-gtls, a tadalafil
szelektvebb a PDE5-re,
nem
okoz
ilyen
mellkhatst)
amrinon,
enoximon
milrinon, PDE3 szelektv
cskkense
dysfunctio fejfjs,
szdls,
kipiruls,
orrduguls,
vrnyomsess,
sznltszavar
krnikus szvelgtelensg ritmuszavarok

kezelse
Guanil ciklz
NO-donorok:
nitrtok
(pldul nitroglycerin)
nitroprussid-Na
fejfjs,
kipiruls
angina pectoris
a kpzd NO a GC-S-t hypertensiv krzis

serkenti, az NO-felszabaduls a
nitrtoktl
klnbz
mechanizmussal trtnik
nesiritid, anaritid (humn GC-A serkentse

rekombinns natriureticus
peptid)
hypotonia,
tl gyors vrnyomsess
kvetkezmnyei: hypoxia
akut szvelgtelensg
Acetilkolin-szterz enzim
edrophonium
rvid hats, a klasszikus myasthenia

enzim
bnt diagnzisa
mellkhatsok a rvid
hats miatt nem jelentsek
tacrin, donepezil,
gravis
Alzheimer-kr
kolinerg izgalom
rivastigmin, galantamin
physostigmin
csakloklisan
karbamtok
kvatarner
szrmazkok, paralyticus
ileus, kolinerg
nem jutnak be az agyba
hlyagatnia,
glaucoma izomrngsok,
(loklisan),
myasthenia gyengesg
gravis
(pldul neostigmin)
glaucoma
organofoszftok (pldul kvzi irreverzibilis gtlk,

parathion, soman)
lipofilek,
elssorban
toxikolgiai jelentsgk
van
izgalom,
izom
kolinerg izgalom,
izomrngsok,
izom gyengesg, paralysis
Aldehid-dehidrogenz enzim
disulfiram
alkoholizmus kezelse
1253
alkohollal egytt adva

flushing, fejf js, izzads,
vrnyomsess
stb.
Fggelk
(alkoholintolerancia)
methyl-tetrazol-thio-mehyl
oldallncot
tartalmaz
cefaosporinok
(cefamandol, cefoperazon)

vrnyomsess
stb.
metronidazol

vrnyomsess
stb.
Monoaminooxidz (MAO) enzim

phenelzin, tranylcipromin irreverzibilis,
szelektv
sajtreakci
veszlye,
hypertonia veszlye stb.
nem
selegilin
irreverzibilis, szelektv B
antiparkinson
moclobemid
reverzibilis, szelektv A
antidepresszv
a
levodopa
mellkhatsainak fokozsa
Karboanhidrzenzim
acetazolamid
glaucoma, epilepszia,
hegyi
metabolikus
metabolikus
alkalikus
betegsg, hypokalaemia
alkalosis kezelse
topiramat
szerep az antiepileptikus
hatsban?
thiaziddiuretikumok
enyhe hats
(pldul
hydrochlorothiazid)
dorzolamid, brinzola mid
loklisan
GFR cskkense
glaucoma
DOPA-dekarbozilz enzim
carbidopa, benserazid
nem jutnak be az agyba
Parkinson-kr sorn a
levo-dopa terpia ltal
okozott
perifris
mellkhatsok cskkentse
COMT enzim
entacapon, tolcapon
nem jutnak be az agyba, a Parkinson-kr

kezelse
levodopa
perifris sorn adjuvns kezels
lebontst gtoljk
Angiotenzin-konvertl enzim (ACE)

klasszikus
ACE-gtlk
hypertonia,
1254
szraz khgs,
acidosis,
vizelet,
Fggelk
(pld
enalapril)
ulcaptopril,
krnikus szvelgtelensg hypotonia, hyperkalaemia,

angio neuroticus oedema
Xantin-oxidz enzim
kszvny kezelse
allopurinol
terpia
kezdetn
kszvnyes roham
Na-K-2Cl szimport a vesben

cscs hats diuretikumok
(pldul furosemid, etakrin
sav)
diuretikum, akut td- hypokalaemia,

hypooedema,
hypertonia, natraemia,
metabolikus
hypercalcaemia
alkalosis, ototoxicitas
Na-Cl szimport a vesben

thiazid
(pldul
thiazid)
diuretikumok
hydrochloro-
diuretikum,
nephrogen
insipidus
hypertonia, hypokalaemia,
diabetes hyponatraemia,
metabolikus
alkalosis,
hyperglykaemia,
hyperlipidaemia
Na-K-ATP-z
szvglikozidok
(pldul
digitoxin, digoxin)
krnikus szvelgtelensg, bradycardia,

pitvarfibrillatio kezelse
ritmuszavarok,
vezetsi
zavarok,
hnyinger,
ltszavarok,
pszichs
zavarok
HMG-CoA-reduktz
lipidszintcskkent
statinok
(pldul
lovastatin, simvastatin)
hyperlipidaemik kezelse myopathia,

izomfjdalmak,
szemlencsehomly
Lipoprotein-lipz enzim
nikotin sav?
lipidszintcskkent
fibrtok (pldul
indirekt hats:
LPL-szintzis
szerep
antihyperlipidaemis
hatsban
az
fokozott szerep
antihyperlipidaemis
hatsban
az
fenofibrat, bezafibrat)
H-K-ATP-z (pro on pumpa)
protonpumpagtlk
(pldul
omeprazol,
lansoprazol)
gyomors hypergastrinaemia
nyomblfekly, GERD
Dihidrofolt-reduktz enzim
1255
Fggelk
bakterilis,
illetve antibakterilis,
protozoonban
lv protozonellenes hats
enzimre szelektvek
trimethoprim,
pyrimethamin
methotrexat
elsegti
folsavhinyos
llapot kialakulst
citosztatikum,
immun- csv.
gastointestinalis
szuppresszv szer
nylkahrtya-krosods,
alopecia
K-vitamin-epoxid-reduktz enzim
K-vitamin
az enzim kofaktora
kumarin
antikoagulnsok
warfarin)
tpus
(pldul
kumarin
mrgezs
tladagols,
thromboembolis
vrzs, kumarin nekrzis
esemnyek megelzse s
kezelse
vrzs veszlye
methyl-tetrazol-thiomethyl
oldallncot
tartalmaz
cefalosporinok
(cefamandol, cefoperazon)
Glikoprotein IIb/II Ia (fibrinogn receptor)
abciximab,
tirofiban
eptifibatid,
thrombocyta
aggregcigtls
Iodotironin-5-dejodinz enzim (T
propranolol nagy adagjai
vrzs
talakuls)
szerep a hyperthyreosis
sorn kifejtett kedvez
hatsban?
pajzsmirigyfunkcizavarok
amiodaron
hyperthyreosis kezelse
propylthiouracil
Peroxidz enzim (T4 szintzis)
propylthiouracil
methimazol, carbimazol
Aromatz enzim
formestan, exemestan
anastrozol,
vorozol
az exemestanirre verzibilis emltumor kezelse
osteoporosis, vasomotoros
s
cardiovascularis
panaszok
emltumor kezelse
osteoporosis, vasomotoros
s
cardiovascularis
panaszok
letrozol,
Tesztoszteron-5-reduktz enzim
1256
Fggelk
finasterid
benignus
hyperplasia,
prostata- potencia
zavarok
hirsutismus kezelse
GABA-transzaminz enzim
vigabatrin, valproat
antiepileptikus
szedci
2. Kpletek
23. A harntcskolt izmok mkdsre hat szerek: perifris tmadspont izomrelaxnsok
1257
Fggelk
25. Nyugtatk, altatk s szorongscskkent szerek. Alkohol
1258
Fggelk
1259
Fggelk
1260
Fggelk
30. Antipszichotikus hats vegyletek (neuroleptikumok)
1261
Fggelk
1262
Fggelk
1263
Fggelk
38. Vzoldkony vitaminok
1264
Fggelk
39. A gyomor- s nyomblfekly gygyszerei
1265
Fggelk
42. Hnytatk, hnyscsillaptk s prokinetikus szerek
1266
Fggelk
1267
Fggelk
1268
Fggelk
57. Protozoonellenes szerek
1269
Fggelk
1270
Fggelk
3. A forgalomban lev gygyszerksztmnyek

nemzetkzi szabadnv (INN) szerinti trgymutatja
3,4-dichloro-n-(4-chlorophenyl)benzenesulphonamide
RESEPTYL-UREA sebhintpor
abacavir
KIVEXA 600 mg/300 mg filmtabletta
TRIZIVIR 300 mg/150 mg/300 mg filmtabletta
ZIAGEN 300 mg filmtabletta
abatacept
ORENCIA 250 mg por oldatos infzihoz val koncentrtumhoz
acarbose
ACARBOSE MYLAN 50 mg, 100 mg tabletta
GLUCOBAY 50 mg, 100 mg tabletta
aceclofenac
ACECGEN 100 mg filmtabletta
AFLAMIN 100 mg filmtabletta;
AFLAMIN RAPID por belsleges szuszpenzihoz
AFLAMIN krm
FLEMAC 100 mg filmtabletta
acemetacin
RANTUDIL 90 mg retard kemny kapszula
RANTUDIL FORTE kemny kapszula
acenocoumarol
SYNCUMAR 2 mg tabletta;
SYNCUMAR MITE tabletta
acetazolamide
HUMA-ZOLAMIDE 250 mg tabletta
1271
Fggelk
acetic acid
AMINOMIX 1 Novum oldatos infzi 1000 ml, oldatos infzi 1500 ml
acetylcysteine
ACC 100, 200 granultum, 600 long pezsgtabletta
AMINOVEN INFANT 10% oldatos infzi
FLUIMUCIL 100 mg/ml oldatos injekci, 600 mg pezsgtabletta, szirup; FLUIMUCIL antidote 20%
koncentrtum infzihoz
RINOFLUIMUCIL oldatos orrspray
SOLMUCOL 100 mg, 200 mg szopogat tabletta
SPUTOPUR 200 mg kapszula
acetylsalicylic acid
ALKA-SELTZER 324 mg pezsgtabletta
ASA EP 75 mg, 100 mg gyomornedv-ellenll filmtabletta
ASASANTIN retard kapszula
ASPEGIC 100 mg/ml por s oldszer oldatos injekcihoz
ASPIRIN 100 mg, 500 mg tabletta; ASPIRIN direkt rgtabletta; ASPIRIN PLUS C pezsgtabletta; ASPIRIN
PROTECT 100 mg, 300 mg gyomornedv ellenll bevont tabletta
ASPRO C pezsgtabletta
ASTRIX 100 mg gyomornedv-ellenll kemny kapszula
KALMOPYRIN 500 mg tabletta
KARDEGIC 100 mg por belsleges oldathoz
MIGPRIV por belsleges oldathoz
Tabletta antidolorica FoNo VII. Naturland
Tabletta antidolorica FoNo VII. Parma
Tabletta chinacisalis cum vitamino C FoNo VII. Parma
aciclovir
ACICLOVIR AL krm, 200, 400, 800 tabletta
HERPESIN 5% krm, 25 mg/ml por oldatos infzihoz val koncentrtumhoz, 200 mg, 400 mg, 800 mg
tabletta
TELVIRAN 5% krm, 200 mg, 400 mg, 800 mg tabletta
VIROLEX 50 mg/g krm, 25 mg/ml por oldatos infzihoz, 30 mg/g szemkencs, 200 mg tabletta
ZOVIRAX ajakherpesz krm, 40 mg/ml belsleges szuszpenzi
acipimox
OLBETAM 250 mg kemny kapszula
1272
Fggelk
acitretin
NEOTIGASON 10 mg, 25 mg kapszula
acriflavinium chloride
GLYCOSEPT szjnylkahrtyn alkalmazott oldat
adalimumab
HUMIRA 40 mg oldatos injekci elretlttt fecskendben, 40 mg oldatos injekci elretlttt fecskendben
tvdvel, 40 mg oldatos injekci elretlttt injekcis tollban
adapalene
DIFFERIN 1 mg/g gl, 1 mg/g krm
adefovir dipivoxil
HEPSERA 10 mg tabletta
adenosine
ADENOCOR oldatos injekci
aetheroleum eucalypti
CHOLAGOL belsleges oldatos cseppek
EUKALIPTUSZ SCHERER lgy kapszula
Unguentum nasale FoNo VII. Hungaro-Gal
Unguentum nasale FoNo VII. Naturland
Unguentum nasale FoNo VII. Parma
aetheroleum foeniculi
Tabletta phenolphthaleini composita FoNo VII. Parma
aetheroleum menthae piperitae
Spiritus menthae cum sale FoNo VII. Naturland
Suspensio zinci aquosa FoNo VII. Parma
aetheroleum millefolii
HEMORID vgblkencs, vgblkp
agalsidase alfa
REPLAGAL 1 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
agalsidase beta
1273
Fggelk
FABRAZYME 5 mg, 35 mg por oldatos infzihoz val koncentrtumhoz

agomelatine
VALDOXAN 25 mg filmtabletta
alanyl glutamine
DIPEPTIVEN koncentrtum oldatos infzihoz
albumin tannate
BOLUS ADSTRINGENS tabletta
aldesleukin
PROLEUKIN 18x106 NE por oldatos injekcihoz vagy oldatos infzihoz
alemtuzumab
MABCAMPATH 30 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
alendronic acid
ALENDIS 70 mg tabletta
ALENDROMAX 70 mg tabletta
ALENDRON HEXAL 70 mg tabletta
ALENDRONAT Pliva 70 mg tabletta
ALENDRONAT-ratiopharm 70 mg tabletta
CALCISEDRON-D filmtabletta; CALCISEDRON-D TRIO filmtabletta
EPOLAR 70 mg tabletta
FORTIMAX tabletta
FOSAMAX 70 mg tabletta
FOSAVANCE 70 mg/2800 NE, 70 mg/5600 NE tabletta
MASSIDRON 70 mg tabletta
SEDRON 70 mg filmtabletta
TRABECAN-TEVA 70 mg tabletta
alfacalcidol
ALPHA D3 1 g kapszula, 0,25 g, 0,5 g lgy kapszula
ALPHA D3-TEVA 0,25 g, 0,5 g, 1 g kapszula
alfuzosin
ALFETIM 2,5 mg filmtabletta; ALFETIM SR 5 mg retard filmtabletta; ALFETIM UNO 10 mg retard tabletta
ALFUGEN 10 mg retard tabletta
ALFUZOSIN PHARMACENTER 5 mg, 10 mg retard tabletta
1274
Fggelk
ALFUZOSIN SANDOZ SR 5 mg retard tabletta; ALFUZOSIN SANDOZ UNO 10 mg retard tabletta

ALFUZOSTAD 10 mg retard tabletta
FETAMOZIN 5 mg, 10 mg retard tabletta
aliskiren
RASILEZ 150 mg, 300 mg filmtabletta
allantoin
CONTRACTUBEX gl
llatepithel allergn
ALUSTAL LLATI EREDET ALLERGNEK fenntart szuszpenzis injekci, kezd szuszpenzis injekci
ALYOSTAL PRICK llati eredet allergnek oldat szrsos allergis brprbhoz /solution for skin-prick test/
PANGRAMIN-SLIT-Epithelek belsleges cseppek
STALORAL llati eredet allergnek fenntart 100 IR/ml szjnylkahrnyn alkalmazott oldat; STALORAL
llati eredet allergnek kezd 100 IR/ml szjnylkahrnyn alkalmazott oldat
allobarbital
DEMALGONIL injekci
allopurinol
MILURIT 100 mg, 300 mg tabletta
alprazolam
FRONTIN 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg tabletta
HELEX SR 0,5 mg, 1 mg, 2 mg retard tabletta
XANAX 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg tabletta; XANAX SR 0,5 mg, 1 mg, 2 mg retard tabletta
alprostadil
ALPRESTIL 20 g/ml koncentrtum oldatos infzihoz
ALPROSTADIL PINT 500 g/ml koncentrtum oldatos infzihoz
CAVERJECT PREFILLED 20 injekci
PROSTAVASIN por oldatos infzihoz
PROSTIN VR 0,5 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
alteplase
ACTILYSE por s oldszer oldatos injekcihoz vagy infzihoz
alumen
Sparsorium antisudoricum FoNo VII. Parma
aluminium chloride
Solutio antisudorica FoNo VII. Naturland
1275
Fggelk
aluminium hydroxide
ANACID szuszpenzi
ANTAGEL belsleges szuszpenzi
AVAXIM 160 Egysg szuszpenzis injekci elretlttt fecskendben
MAALOX belsleges szuszpenzi, rgtabletta
aluminium oxide
GASTRACID narancsos z rgtabletta
aluminum acetotartrate
ALSOL kencs
Cremor refrigerans FoNo VII. Naturland
Unguentum aluminii acetici tartarici FoNo VII. Naturland
Unguentum aluminii acetici tartarici FoNo VII. Parma
Unguentum infantum FoNo VII. Hungaro-Gal
Unguentum infantum FoNo VII. Naturland
Unguentum infantum FoNo VII. Parma
Unguentum refrigerans FoNo VII. Naturland
alverine
METEOSPASMYL kapszula
amantadine
PK-MERZ filmtabletta, oldatos infzi
VIREGYT 100 mg kemny kapszula
ambenonium chloride
MYTELASE 10 mg tabletta
ambrisentan
VOLIBRIS 5 mg, 10 mg filmtabletta
ambroxol
AMBROBENE 7,5 mg/ml belsleges oldat, 7,5 mg/ml oldatos injekci, 75 mg retard kemny kapszula, 15 mg/5
ml szirup, 30 mg tabletta
AMBROXOL-Q 15 mg/5 ml szirup, 30 mg tabletta
HALIXOL szirup, 30 mg tabletta
MUCOANGIN 20 mg szopogat tabletta
amikacin
LIKACIN 250 mg/ml oldatos injekci
1276
Fggelk
amiloride
AMILORID COMP PHARMAVIT tabletta
AMILOZID-B tabletta
amino acids
AKTIFERRIN belsleges oldatos cseppek, lgy kapszula
AMINOMIX 2 infzi
AMINOMIX 2 Novum oldatos infzi
AMINOPLASMAL HEPA 10% infzi
AMINOSTERIL N-HEPA 8% oldatos infzi
AMINOVEN 5%, 10% oldatos infzi; AMINOVEN INFANT 10% oldatos infzi
GLUTARSIN E oldatos infzi
INFUSAMIN 100 g/l oldatos infzi; INFUSAMIN S5 oldatos infzi; INFUSAMIN X5 oldatos infzi
KABIVEN emulzis infzi; KABIVEN PERIPHERAL emulzis infzi
KETOSTERIL filmtabletta
NEPHROTECT infzi 500 ml
NUTRIFLEX basal oldatos infzi; NUTRIFLEX peri infzi, oldatos infzi; NUTRIFLEX plus oldatos
infzi; NUTRIFLEX special oldatos infzi
OLICLINOMEL N4-550 E, N7-1000 E emulzis infzi
SOLUVIT por oldatos infzihoz val koncentrtumhoz
aminocaproic acid
ACEPRAMIN granultum, 4 g/10 ml koncentrtum oldatos infzihoz
aminophenazone
ANTINEURALGICA tabletta
DEMALGON tabletta
DEMALGONIL injekci
DOLOR tabletta
GERMICID vgblkp gyermekeknek
GERMICID-C vgblkp gyermekeknek
KEFALGIN filmtabletta
MERISTIN MEDISAN tabletta
Suppositorium antipyreticum pro infante FoNo VII. Naturland; Suppositorium antipyreticum pro parvulo FoNo
VII. Naturland
1277
Fggelk
Suppositorium antipyreticum pro infante FoNo VII. Parma; Suppositorium antipyreticum pro parvulo FoNo VII.
Parma
aminophylline
AMINOPHYLLINUM retard tabletta
DIAPHYLLIN 150 mg tabletta; DIAPHYLLIN VENOSUM 48 mg/ml oldatos injekci
amiodarone
CORDARONE 150 mg oldatos injekci, 200 mg tabletta
amisulpride
AMIPRID 400 mg filmtabletta, 200 mg tabletta
AMISULPRID-ratiopharm 200 mg tabletta
AMITREX 100 mg/ml belsleges oldat, 400 mg filmtabletta, 100 mg, 200 mg tabletta
ASULPAN 100 mg, 200 mg, 400 mg tabletta
amitriptyline
TEPERIN filmtabletta
amlodipine
AGEN 5 mg, 10 mg tabletta
ALOZUR 5 mg, 10 mg tabletta
AMLIPIN 5 mg, 10 mg tabletta
AMLOBESYL 5 mg, 10 mg tabletta
AMLODEP 5 mg, 10 mg tabletta
AMLODIGAMMA 5 mg, 10 mg tabletta
AMLODIPIN BRIL 5 mg, 10 mg tabletta
AMLODIPIN GOODWILL 5 mg, 10 mg tabletta
AMLODIPIN SANDOZ 5 mg, 10 mg tabletta
AMLODIPIN-BEZILT-ratiopharm 5 mg, 10 mg tabletta
AMLODIPIN-ratiopharm 5 mg, 10 mg tabletta
AMLODIPRESS 1 A PHARMA 5 mg, 10 mg tabletta
AMLOZEK 5 mg, 10 mg tabletta
CADUET 5 mg/10 mg, 10 mg/10 mg filmtabletta
CARDILOPIN 2,5 mg, 5 mg, 10 mg tabletta
COVERCARD 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg tabletta
EXFORGE 5 mg/80 mg, 5 mg/160 mg, 10 mg/160 mg filmtabletta
LISONORM tabletta
1278
Fggelk
NORMODIPINE 5 mg, 10 mg tabletta

NORVASC 5 mg, 10 mg tabletta
TENOX 5 mg, 10 mg tabletta
amorolfine
LOCERYL 5% gombaellenes krmlakk oldat, 0,25% krm
amoxicillin
AKTIL 250 mg/125 mg, 500 mg/125 mg filmtabletta, por belsleges szuszpenzihoz, 500 mg/100 mg, 1000
mg/200 mg por oldatos injekcihoz; AKTIL DUO 500 mg/125 mg, 875 mg/125 mg filmtabletta, 457 mg/5 ml
por belsleges szuszpenzihoz; AKTIL Forte por belsleges szuszpenzihoz
AMOCLAV 1a Pharma DUO 1000 mg filmtabletta
AMOXICILLIN BRIL 250 mg, 500 mg kapszula
AMOXICILLIN-B 250 mg, 500 mg kapszula, 4 g/80 ml por sziruphoz
AMOXICILLIN-TEVA 750 mg, 1000 mg tabletta
AUGMENTIN 250 mg/125 mg, 500 mg/125 mg filmtabletta, 125 mg/31,25 mg/5 ml, 250 mg/62,5 mg/5 ml por
belsleges szuszpenzihoz, 500 mg/100 mg, 1000 mg/200 mg por oldatos injekcihoz vagy infzihoz;
AUGMENTIN DUO 625 mg, 875 mg/125 mg filmtabletta, 400 mg/57 mg/5 ml por belsleges szuszpenzihoz
CLONAMOX 250 mg, 500 mg kemny kapszula, 125 mg/5 ml por belsleges szuszpenzihoz
CO-AMOXI-ratiopharm 500 mg/125 mg, 875 mg/125 mg filmtabletta
CURAM 375 mg, 625 mg filmtabletta, 156,25 mg/5 ml, 312,5 mg/5 ml por szuszpenzihoz; CURAM DUO
1000 mg filmtabletta, por belsleges szuszpenzihoz
DUOMOX 250 mg, 375 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg tabletta
FORCID SOLUTAB 250 mg/62,5 mg, 500 mg/125 mg, 875/125 mg diszpergld tabletta
OSPAMOX 500 mg, 750 mg, 1000 mg filmtabletta, 125 mg/5 ml, 250 mg/5 ml granultum szuszpenzihoz
amphotericin b
ABELCET 5 mg/ml szuszpenzis infzi
AMPHOCIL 5 mg/ml liofiliztum oldatos infzihoz
FUNGIZONE 50 mg por oldatos infzihoz
ampicillin
SEMICILLIN 250 mg, 500 mg kemny kapszula
STANDACILLIN 1 g por injekcihoz
UNASYN 1 g/0,5 g, 2 g/1 g por oldatos injekcihoz vagy infzihoz
amylase
KREON 10 000 egysg, 25 000 egysg gyomornedv-ellenll kemny kapszula
MEZYM FORTE 10000 egysg gyomornedv-ellenll filmtabletta
NEO-PANPUR filmtabletta
1279
Fggelk
PANGROL 25.000 kapszula

PANKREOFLAT drazs
PANZYTRAT 25000 egysg gyomornedv-ellenll kemny kapszula
amylmetacresol
NEO-ANGIN bukklis tabletta, cukormentes bukklis tabletta
STREPSILS citromz cukormentes szopogat tabletta, eperz cukormentes szopogat tabletta; STREPSILS
HONEY AND LEMON szopogat tabletta; STREPSILS MENTHOL AND EUCALYPTUS szopogat tabletta;
STREPSILS MINT szopogat tabletta; STREPSILS PLUS tabletta; STREPSILS VITAMIN C 100 mg
szopogat tabletta
anagrelide
THROMBOREDUCTIN 0,5 mg kemny kapszula
anastrozole
ANABREST filmtabletta
ANAMATAZ 1 mg filmtabletta
ANAROMAT 1 mg filmtabletta
ANASTROZOL +PHARMA 1 mg filmtabletta
ANASTROZOL Sandoz 1 mg filmtabletta
ANASTROZOL Winthrop 1 mg filmtabletta
ANASTROZOLE PHARMACENTER 1 mg filmtabletta
ANASTROZOLE-GENERICS (UK) 1 mg filmtabletta
ANASTROZOL-ratiopharm 1 mg filmtabletta
ARILLA 1 mg filmtabletta
ARIMIDEX 1 mg filmtabletta
AXASTROL 1 mg filmtabletta
MAMMOZOLE 1 mg filmtabletta
MASTOREN 1 mg filmtabletta
NOBREC 1 mg filmtabletta
VALMIDEX 1 mg filmtabletta
ZYNZOL 1 mg filmtabletta
anethole
ROWATINEX cseppek, kapszula
anidulafungin
ECALTA 100 mg por s oldszer oldatos infzihoz val koncentrtumhoz
antazoline
1280
Fggelk
SPERSALLERG 0,5 mg/ml+0,4 mg/ml oldatos szemcsepp

antithrombin III
ANTITHROMBIN III Immuno 500 NE por s oldszer oldatos injekcihoz illetve infzihoz
BERININ P 600 NE injekci
BERIPLEX P/N 500 por s oldszer oldatos injekcihoz
KYBERNIN 50 NE/ml por s oldszer oldatos injekcihoz
PROTHROMPLEX TOTAL 600 NE por s oldszer oldatos injekcihoz
antithymocyte immunoglobulin (nyl)
THYMOGLOBULIN 25 mg por oldatos infzihoz val koncentrtumhoz
apomorphine
UPRIMA 2 mg, 3 mg nyelvalatti tabletta
aprepitant
EMEND 125 mg + 80 mg kemny kapszula
aprotinin
BERIPLAST P Combi-Set 1 ml szvetragaszt kszlet
TISSUCOL KIT 1,0, 2,0, 5,0 ktkomponens fibrinragaszt
aqua destillata
AQUA DESTILLATA PRO INJECTIONE Pm
AQUA DESTILLATA TEVA oldszer parenterlis ksztmnyekhez
HUMAQUA oldszer parenterlis ksztmnyekhez
INJEKCIHOZ VAL VZ Apotheke zur Universitt
RINS-AQUA blt oldat
aripiprazole
ABILIFY 7,5 mg/ml oldatos injekci, 15 mg, 30 mg tabletta
articaine
UBISTESIN oldatos injekci; UBISTESIN forte oldatos injekci
ULTRACAIN DS FORTE oldatos injekci
ascorbic acid
ASPIRIN PLUS C pezsgtabletta
ASPRO C pezsgtabletta
BRES C-vitamin 100 mg, 200 mg, 500 mg filmtabletta
BEROCCA pezsgtabletta
1281
Fggelk
CALCIUM-SANDOZ + Vitamin C 1000 mg pezsg-tabletta

CEBION 100 mg/ml belsleges oldatos cseppek
CERNEVIT por oldatos injekcihoz vagy infzihoz
CETEBE 500 mg retard kemny kapszula
COLDREX citrom z por belsleges oldathoz, feketeribizli z por belsleges oldathoz, tabletta; COLDREX
JUNIOR por belsleges oldathoz; COLDREX MaxGrip citrom z por belsleges oldathoz
C-VITAMIN PHARMAVIT 1000 mg pezsgtabletta
C-VITAMIN TEVA 500 mg rgtabletta
ELEVIT filmtabletta
EUROVIT filmtabletta 50 ven fellieknek, rgtabletta gyermekeknek; EUROVIT C-vitamin 100 mg, 500 mg
rgtabletta
GEROVIT kapszula
GRAVIDA filmtabletta
GRIPPOSTAD C kemny kapszula
HERMES CEVITT 1000 mg pezsgtabletta
MAGNESIUM PHARMAVIT 250 mg pezsgtabletta
MULTIVITAMIN 50 ven fellieknek filmtabletta
NEO CITRAN belsleges por felntteknek, belsleges por gyermekeknek
PHARMATON VITAL lgy kapszula
POLYVITAPLEX 8 filmtabletta
PREGNAVIT-ratiopharm kapszula
RUTASCORBIN tabletta
STREPSILS VITAMIN C 100 mg szopogat tabletta
SUPRADYN drazs, pezsgtabletta; SUPRADYN F kapszula
Tabletta acidi ascorbici Ph.Hg. Naturland
VITAMIN C injekci
VITAMIN C EGIS 100 mg, 200 mg, 500 mg filmtabletta
atazanavir
REYATAZ 200 mg, 300 mg kemny kapszula
atenolol
ATENOBENE 50 mg, 100 mg filmtabletta
1282
Fggelk
ATENOMEL 50 mg, 100 mg filmtabletta

BLOKIUM DIU 100 mg/25 mg tabletta
PRINORM 50 mg, 100 mg filmtabletta
atka allergn
ALUSTAL ATKK fenntart szuszpenzis injekci; ALUSTAL ATKK kezd szuszpenzis injekci
ALYOSTAL PRICK Atkk oldat szrsos allergis brprbhoz /solution for skin-prick test/
LAIS DERMATOPHAGOIDES I szjnylkahrtyn alkalmazott tabletta; LAIS DERMATOPHAGOIDES M
szjnylkahrtyn alkalmazott tabletta
STALORAL Atkk fenntart 300 IR/ml szjnylka-hrtyn alkalmazott oldat; STALORAL Atkk kezd 300
IR/ml szjnylkahrtyn alkalmazott oldat
atomoxetine
STRATTERA 10 mg, 18 mg, 25 mg, 40 mg, 60 mg kemny kapszula
atorvastatin
ATORGAMMA 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
ATORIS 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
ATORVASTATIN HEXAL 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
ATORVASTATIN POLPHARMA 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
ATORVASTATIN-RATIOPHARM 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
ATORVA-TEVA 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg filmtabletta
ATORVOX 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
CADUET 5 mg/10 mg, 10 mg/10 mg filmtabletta
COPATOR 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
DECHOLEST 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
DISLIPAT 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg filmtabletta
HYPOLIP 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg filmtabletta
OBRADON 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
SORTIS 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg filmtabletta
TORVACARD 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
TORVALIPIN 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
atosiban
TRACTOCILE 7,5 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz, 7,5 mg/ml oldatos injekci
atovaquone
MALARONE 250 mg/100 mg filmtabletta
1283
Fggelk
atracurium besilate
TRACRIUM oldatos injekci
atropine
ATROPINUM SULFURICUM-EGIS 1 mg/ml oldatos injekci
REASEC 2,5 mg/0,025 mg tabletta
azathioprine
IMURAN 25 mg, 50 mg filmtabletta
azelaic acid
FINACEA 150 mg/g gl
SKINOREN 200 mg/g krm
azelastine
ALLERGODIL oldatos szemcsepp, orrspray
azithromycin
AZI SANDOZ 250 mg, 500 mg filmtabletta
AZIBIOT 500 mg filmtabletta
AZITHROMYCIN 1a Pharma 250 mg, 500 mg filmtabletta
AZITHROMYCIN SANDOZ 40 mg/ml por belsleges szuszpenzihoz
AZITHROMYCIN-ratiopharm 250 mg filmtabletta
SUMAMED 500 mg filmtabletta, 100 mg/ml por oldatos infzihoz val koncentrtumhoz; SUMAMED
FORTE 200 mg/5 ml por sziruphoz; SUMAMED S 500 mg filmtabletta
ZITROCIN 500 mg filmtabletta, 250 mg kemny kapszula, 100 mg/5 ml por sziruphoz; ZITROCIN FORTE
200 mg/5 ml por sziruphoz; ZITROCIN S 500 mg filmtabletta
ZMAX 2 g retard granultum belsleges szuszpenzihoz
bacillus Calmette-Guerin
BCG-MEDAC por s oldszer intraveziklis szuszpenzihoz
IMMUCYST por s oldszer intraveziklis szuszpenzihoz
bacillus clausii
NORMAFLORE belsleges szuszpenzi
bacitracin zinc
BANEOCIN 3,86 mg/g+7,87 mg/g kencs
baclofen
BACLOFEN-POL 10 mg, 25 mg tabletta
LIORESAL 10 mg, 25 mg tabletta
1284
Fggelk
bacterial lysate
BRONCHO-VAXOM por gyermekeknek
BRONCHO-VAXOM OM kapszula felntteknek, kapszula gyermekeknek
bacterial ribosomes
RIBOMUNYL granultum, tabletta
balsamum peruvianum
Suppositorium haemorrhoidale FoNo VII. Parma
barium sulfate
E-Z-CAT koncentrtum belsleges szuszpenzihoz
E-Z-HD por belsleges szuszpenzihoz
MICROPAQUE colon por; MICROPAQUE CT szuszpenzi
MICROTRAST oesophagus paszta
POLIBAR por vgblszuszpenzihoz
basiliximab
SIMULECT 20 mg por s oldszer oldatos injekcihoz vagy infzihoz
beclometasone dipropionate
BECLONASAL AQUA 50 g/dzis szuszpenzis orrspray
FOSTER 100 g/6 g tlnyomsos inhalcis oldat
bemiparin sodium
ZIBOR 2500 NE, 3500 NE anti Xa/ 0,2 ml oldatos injekci elretlttt fecskendben
benazepril
LOTENSIN 5 mg, 10 mg, 20 mg filmtabletta; LOTENSIN HCT 5/6,25 mg, 10/12,5 mg filmtabletta
bencyclane
HALIDOR 50 mg oldatos injekci, 100 mg tabletta
benfotiamine
BENFOGAMMA 50 mg bevont tabletta
MILGAMMA drazs; MILGAMMA N lgy kapszula; MILGAMMA neuro 100/100 mg bevont tabletta
benserazide
MADOPAR 100 mg/25 mg diszpergld tabletta, 100 mg/25 mg retard kemny kapszula, 200 mg/50 mg
tabletta
benzalkonium chloride
DORITHRICIN szopogat tabletta
1285
Fggelk
PHARMATEX 54 mg egyadagos hvelykrm, 12 mg/g hvelykrm, 18,9 mg hvelykp, hvely-tabletta, 18,9

mg lgy hvelykapszula
benzocaine
benzoxonium chloride
MEBUCAIN 1 mg/1 mg pasztilla, szjnylkahrtyn, ggben s garatban alkalmazott spray; MEBUCAIN
ORANGE szopogat tabletta
benzoyl peroxide
AKNEFUG-oxid mild 30 mg/g, 50 mg/g gl
AKNEROXID 50 mg/g, 100 mg/g gl
LUBEXYL szuszpenzi
benzydamin
ROSALGIN granultum hvelybltshez
TANTUM VERDE pasztilla, torok- s szjblt oldat
TANTUM LEMON szopogat tabletta
benzyl alcohol
benzyl benzoate
NOVASCABIN klsleges emulzi
benzylpenicillin potassium
PENICILLIN 1.000.000 NE por s oldszer oldatos injekcihoz
PROMPTCILLIN FORTE por s oldszer szuszpenzis injekcihoz
benzylpenicillin sodium
PENICILLIN G NATRIUM SANDOZ 1.000.000 NE por injekcihoz
betacarotene
betahistine dihydrochloride
ACUVER 8 mg/adag belsleges oldat pumps adagolval
BETAGEN 8 mg, 16 mg, 24 mg tabletta
BETAHISTIN PLIVA 8 mg, 16 mg tabletta
BETAHISTIN-ratiopharm 8 mg, 16 mg, 24 mg tabletta
BETAREVIN 8 mg, 16 mg, 24 mg tabletta
BETASERC 8 mg, 16 mg, 24 mg tabletta
1286
Fggelk
ELVEN 8 mg, 16 mg tabletta

EMPERIN 8 mg, 16 mg, 24 mg tabletta
MICROSER tabletta
POLVERTIC 8 mg, 16 mg, 24 mg tabletta
ZENOSTIG 8 mg, 16 mg tabletta
betaine hydrochloride
BETACID granultum belsleges oldathoz
betamethasone
BETESIL 2,25 mg gygyszeres tapasz
DAIVOBET 0,05 mg+0,50 mg/g kencs
DIPROPHOS injekci
DIPROSALIC kencs, oldat
FUCICORT krm
GARASONE oldatos szem- s flcsepp
betaxolol
BETOPTIC 5 mg/ml oldatos szemcsepp, 2,5 mg/ml szuszpenzis szemcsepp
LOKREN 20 mg filmtabletta
bevacizumab
AVASTIN 25 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
bezafibrate
BEZALIP 400 mg mdostott hatanyagleads filmtabletta
bicalutamide
BICALUTAMID SANDOZ 50 mg filmtabletta
BICALUTAMID-CREMUM 50 mg, 150 mg filmtabletta
BICALUTAMIDE BLUEFISH 50 mg, 150 mg filmtabletta
BICALUTAMIDE PHARMACENTER 50 mg, 150 mg filmtabletta
BICALUTAMID-ratiopharm 50 mg filmtabletta
BICATLON 50 mg, 150 mg filmtabletta
BICUSAN 50 mg filmtabletta
BILUTAMID 50 mg, 150 mg filmtabletta
BINABIC 50 mg, 150 mg filmtabletta
CALUMID 50 mg, 150 mg filmtabletta
1287
Fggelk
CAPRO 50 mg, 150 mg filmtabletta

CASODEX 150 mg filmtabletta
GROMMAR 50 mg, 150 mg filmtabletta
LANBICAMID 50 mg filmtabletta
SANOTAMID 50 mg, 150 mg filmtabletta
bifonazole
CANESPRO kencs
CANESTEN PLUS bifonazol klsleges oldatos spray
bimatoprost
GANFORT 300 g/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp
LUMIGAN 0,3 mg/ml oldatos szemcsepp
biotin
ELEVIT filmtabletta
biperiden
AKINETON 5 mg/ml oldatos injekci, 2 mg tabletta
bisacodyl
DULCOLAX 5 mg gyomornedv-ellenll bevont tabletta
LAXBENE filmtabletta
STADALAX 5 mg bevont tabletta
bismuth oxide
Sparsorium infantum FoNo VII. Naturland
bismuth subgallate
Suppositorium haemorrhoidale FoNo VII. Naturland
bismuth subnitrate
NILACID tabletta
1288
Fggelk
bisoprolol
BISOBLOCK 5 mg, 10 mg tabletta
BISOCARD 5 mg, 10 mg filmtabletta
BISOGAMMA 5 mg, 10 mg filmtabletta
BISOPROLOL SANDOZ 5 mg, 10 mg filmtabletta
BISOPROLOL-ratiopharm 5 mg, 10 mg tabletta
CONCOR 5 mg, 10 mg filmtabletta; CONCOR COR 1,25 mg, 2,5 mg, 3,75 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg filmtabletta; CONCOR PLUS 5 mg/12,5 mg filmtabletta
COVIOGAL 5 mg, 10 mg filmtabletta; COVIOGAL Plusz 5 mg/12,5 mg, 10 mg/25 mg filmtabletta
bleomycin
BLEOMYCIN-TEVA 15 Egysg por oldatos injekcihoz
bopindolol
SANDONORM 1 mg tabletta
boric acid
NAPHAZOLIN oldatos orrcsepp
Solutio acidi borici 2 % FoNo VII. Naturland
Solutio Castellani sine fuchsino FoNo VII. Hungaro-Gal
Solutio Castellani sine fuchsino FoNo VII. Naturland
Solutio Castellani sine fuchsino FoNo VII. Parma
Vaselinum acidi borici FoNo VII. Naturland
borneol
ROWACHOL cseppek, kapszula
bortezomib
VELCADE 3,5 mg por oldatos injekcihoz
bosentan
TRACLEER 62,5 mg, 125 mg filmtabletta
botulinum A toxin
BOTOX 100 Allergan egysg por oldatos injekcihoz
1289
Fggelk
DYSPORT por oldatos injekcihoz

VISTABEL 4 Allergan egysg/0,1 ml, por oldatos injekcihoz
botulinum B toxin
NEUROBLOC 5000 E/ml oldatos injekci
brimonidine
COMBIGAN 2 mg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp
brinzolamide
AZARGA 10 mg/ml+5 mg/ml szuszpenzis szemcsepp
AZOPT 10 mg/ml szuszpenzis szemcsepp
bromelains
PHLOGENZYM filmtabletta
bromhexine
NASOPAX orrspray felntteknek, orrspray gyermekeknek
PAXIRASOL 2 mg/ml belsleges oldat, 2 mg/ml oldatos injekci, oldatos orrspray, 8 mg tabletta
bromocriptine
BROMOCRIPTIN-RICHTER 2,5 mg tabletta
brotizolam
LENDORMIN 0,25 mg tabletta
budesonide
AEROX 200 g tlnyomsos inhalcis oldat; AEROX JET 200 g tlnyomsos inhalcis oldat
BUDENOFALK 3 mg kemny kapszula, 2 mg vgblhab
BUDESOGEN 50 g/adag, 100 g/adag szuszpenzis orrspray
BUDESONID EASYHALER 100 g/adag, 200 g/adag, 400 g/adag inhalcis por
ENTOCORT 3 mg retard kemny kapszula, 2 mg vgblszuszpenzi
MIFLONIDE 200 g, 400 g inhalcis por kemny kapszulban
PULMICORT 0,25 mg/ml, 0,5 mg/ml szuszpenzi porlasztsra, 100 g/adag tlnyomsos inhalcis
szuszpenzi; PULMICORT TURBUHALER 100 g/adag, 200 g/adag, 400 g/adag adagolt inhalcis por
RHINOCORT AQUA 32 g/adag, 64 g/adag orrspray; RHINOCORT Turbuhaler 100 g/adag inhalcis por
SYMBICORT forte Turbuhaler 9 g/320 g inhalcis por; SYMBICORT mite Turbuhaler 4,5 g/80 g
inhalcis por; SYMBICORT Turbuhaler 4,5 g/160 g inhalcis por
buformin
ADEBIT tabletta
bupivacaine
1290
Fggelk
BUCAIN ACTAVIS 5 mg/ml hyperbar oldatos injekci, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml oldatos injekci
MARCAIN 2,5 mg/ml, 5 mg/ml oldatos injekci; MARCAIN SPINAL 5 mg/ml oldatos injekci; MARCAIN
SPINAL HEAVY 5 mg/ml oldatos injekci
buprenorphine
SUBOXONE 2 mg/0,5 mg, 8 mg/2 mg nyelvalatti tabletta
TRANSTEC 35 g/h, 52,5 g/h, 70 g/h TTS tapasz
bupropion hydrochloride
ELONTRIL 150 mg, 300 mg mdostott hatanyag-leads tabletta
WELLBUTRIN SR 150 mg retard tabletta
buserelin
SUPREFACT oldatos injekci, oldatos orrspray; SUPREFACT DEPOT 2, 3 hnap implanttum
buspirone
ANXIRON 5 mg, 10 mg tabletta
SPITOMIN 5 mg, 10 mg tabletta
butamirate
NEO CITRAN ANTITUSSIVE 0,15% khgscsillapt szirup
SINECOD belsleges oldatos cseppek, 50 mg retard filmtabletta, szirup
butoconazole
GYNAZOL 20 mg/g hvelykrm
c1-esterase inhibitor
BERINERT 500 Egysg por s oldszer oldatos injekcihoz vagy infzihoz
caffeine
ALGOPYRIN COMPLEX tabletta
BRES TRINELL PRO filmtabletta
COLDREX tabletta
MIRALGIN tabletta
PANADOL EXTRA 500 mg/65 mg filmtabletta; PANADOL ULTRA pezsgtabletta, tabletta
QUARELIN tabletta
SARIDON tabletta
Tabletta analgetica FoNo VII. Naturland
1291
Fggelk
Tabletta analgetica FoNo VII. Parma

Tabletta coffeini 100 mg FoNo VII. Naturland
Tabletta coffeini 100 mg FoNo VII. Parma
caffeine sodium benzoate
Suppositorium analgeticum FoNo VII. Naturland; Suppositorium analgeticum forte FoNo VII. Naturland
Suppositorium analgeticum FoNo VII. Parma; Suppositorium analgeticum forte FoNo VII. Parma
calcipotriol
DAIVOBET 0,05 mg+0,50 mg/g kencs
DAIVONEX 0,05 mg/g kencs, 0,05 mg/1g krm, 0,05 mg/1 ml klsleges oldat
calcitonin
CALCITONIN-ratiopharm 200 NE/adag oldatos orrspray
CALCO 50 NE/ml, 100 NE/ml oldatos injekci, 200 NE oldatos orrspray
MIACALCIC 50 NE/ml, 100 NE/ml oldatos injekci s infzi, 200 NE oldatos orrspray
calcitriol
CALCIJEX 1 g/ml, 2 g/ml oldatos injekci
ROCALTROL 0,25 g, 0,5 g lgy kapszula
calcium acamprosate
CAMPRAL 333 mg filmtabletta
calcium carbonate
ACTONEL TRIO 35 mg film- s rgtabletta
BRES CALCIUM 500 mg filmtabletta
CALCICARB 700 mg tabletta
CALCICHEW-D3 500 mg/220 NE rgtabletta
CALCISEDRON-D TRIO filmtabletta
CALCIUM HERMES 500 mg pezsgtabletta
CALCIUM PHARMAVIT 500 mg pezsgtabletta
CALCIUM-D-SANDOZ 600 mg/400 NE pezsgtabletta
CALCIUM-SANDOZ pezsgtabletta
CALCIVID filmtabletta
1292
Fggelk
IDEOS rgtabletta
RENNIE cukormentes rgtabletta, rgtabletta
calcium chloride
balance 1,5% glkz, 1,25 mmol/l kalcium, 1,5% glkz, 1,75 mmol/l kalcium, 2,3% glkz, 1,25 mmol/l
kalcium, 2,3% glkz, 1,75 mmol/l kalcium, 4,25% glkz, 1,25 mmol/l kalcium, 4,25% glkz, 1,75 mmol/l
kalcium peritonelis dializl oldat
CAPD/DPCA 2, 3, 4 peritonelis dializl oldat, 17, 18, 19 Stay Safe peritonelis dializl oldat
DIANEAL PD1 Glucose 1,36%, 2,27%, 3,86% peritonealis dializl oldat; DIANEAL PD4 Glucose 1,36%,
2,27%, 3,86% peritonealis dializl oldat
EXTRANEAL peritonealis dializl oldat
HESRA oldatos infzi
TISSUCOL KIT 1,0, 2,0 ktkomponens fibrinragaszt
calcium citrate
BANO Kalcium citrt tabletta
CITROKALCIUM 200 tabletta
TRIDIN rgtabletta
calcium dobesilate
DOXILEK 500 mg kemny kapszula
DOXIPROCT OM kencs; DOXIPROCT PLUS OM kencs
DOXIUM 500 mg kemny kapszula, tabletta
calcium folinate
CALCIUMFOLINAT-EBEWE kemny kapszula, oldatos injekci
LEUCOVORIN-TEVA 10 mg/ml oldatos injekci
calcium gluconate
CALCIMUSC 100 mg/ml oldatos injekci
TRIDIN rgtabletta
calcium hypophosphate
ERIGON szirup
calcium lactate gluconate
CALCIUM-SANDOZ pezsgtabletta
calcium pantothenate
ELEVIT filmtabletta
SUPRADYN drazs
1293
Fggelk
camphene
camphora
candesartan
ATACAND 8 mg, 16 mg tabletta; ATACAND Plus 16/12,5 mg tabletta
capecitabine
XELODA 150 mg, 500 mg filmtabletta
capsaicin
NICOFLEX 0,15 mg/20 mg/90 mg kencs
captopril
ACEOMEL 12,5 mg, 25 mg, 50 mg tabletta
TENSIOMIN 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg tabletta
carbachol
MIOSTAT 0,1 mg/ml intraokulris csepegtet oldat
carbamazepine
NEUROTOP 300 mg, 600 mg retard tabletta, 200 mg tabletta
STAZEPINE 200 mg tabletta
TEGRETOL 2% szuszpenzi, 200 mg tabletta, 250 mg vgblkp; TEGRETOL CR 200 mg, 400 mg mdostott
hatanyagleads tabletta
TIMONIL 150 mg, 300 mg retard tabletta
carbamide
CANESPRO kencs
LINOLA UREA kencs
SQUA-MED sampon
carbenoxolone
CARBOSAN szjnylkahrtyn alkalmazott gl
carbetocin
PABAL 100 g/ml oldatos injekci
carbidopa
DUODOPA 20 mg/ml+5 mg/ml intesztinlis gl
1294
Fggelk
STALEVO 50 mg/12,5 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200
mg, 200 mg/50 mg/200 mg filmtabletta
carbo activatus
CARBO ACTIVATUS EGIS tabletta
CRALEX kemny kapszula
carbocisteine
DRILL 5% cukormentes belsleges oldat felntteknek; DRILL expectorant 750 mg sugar free rgtabletta, 5%
szirup
FENORIN 50 mg/ml szirup
MUCOPRONT 375 mg kemny kapszula, szirup
RHINATHIOL kptet 50 mg/ml szirup felntteknek, 20 mg/ml szirup gyermekeknek
carbomer
OFTAGEL 2,5 mg/g szemgl
VIDISIC szemgl
carboplatin
CARBOPLATIN EBEWE 150 mg, 450 mg koncentrtum infzihoz, 10 mg/ml koncentrtum oldatos
infzihoz
CARBOPLATIN-HOSPIRA 10 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
CYCLOPLATIN 50 mg, 150 mg, 450 mg injekci infzi-hoz
carbromal
DEMALGON tabletta
carmustine
BICNU por s oldszer oldatos infzihoz val koncentrtumhoz
carteolol
FORTINOL 2% retard szemcsepp
carvedilol
CARVEDIGAMMA 12,5 mg, 25 mg filmtabletta
CARVEDILOL HEXAL 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg tabletta
CARVEDILOL-ratiopharm 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg filmtabletta
CARVETREND 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg tabletta
CARVOL 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg tabletta
CORYOL 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg tabletta
DILATREND 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg tabletta
TALLITON 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg tabletta
1295
Fggelk
caspofungin
CANCIDAS 50 mg, 70 mg por oldatos infzihoz val koncentrtumhoz
cefaclor
CECLOR 250 mg/5 ml granultum belsleges szuszpenzihoz, 500 mg kapszula, 375 mg, 500 mg, 750 mg
retard tabletta; CECLOR FORTE 375 mg/5 ml granultum belsleges szuszpenzihoz
CECLORETTA 125 mg/5 ml granultum belsleges szuszpenzihoz
cefadroxil
DURACEF 50 mg/ml por belsleges szuszpenzihoz
cefalexin
PYASSAN kemny kapszula
cefazolin
CEFAZOLIN SANDOZ 1 g por oldatos injekcihoz vagy infzihoz
cefepime
MAXIPIME 1 g, 2 g por oldatos injekcihoz
cefixime
SUPRAX 200 mg filmtabletta, 100 mg/5 ml por belsleges szuszpenzihoz
cefoperazone
CEFOBID 1 g, 2 g injekci
cefotaxime
CEFALEKOL 1 g, 2 g por oldatos injekcihoz vagy infzihoz
CLAFORAN 1 g por oldatos injekcihoz
TIROTAX 1 g por oldatos injekcihoz vagy infzihoz
cefprozil
CEFZIL 250 mg, 500 mg filmtabletta, 50 mg/ml por belsleges szuszpenzihoz
ceftazidime
CEFTAZIDIM KABI 1 g por oldatos injekcihoz, 2 g por oldatos injekcihoz vagy infzihoz
FORTUM 500 mg, 1 g, 2 g injekci
ceftibuten
CEDAX 400 mg kemny kapszula; CEDAX BABY 36 mg/ml por belsleges szuszpenzihoz; CEDAX MAXI
36 mg/ml por belsleges szuszpenzihoz
ceftriaxone
CEFTRIAXON KABI 1 g, 2 g por oldatos injekcihoz
LENDACIN 1 g, 2 g por injekcihoz
1296
Fggelk
MEGION 2000 mg por oldatos injekcihoz vagy infzi-hoz

ROCEPHIN 250 mg, 500 mg, 1 g im. Injekci, 1 g, 2 g iv. injekci
cefuroxime
CEFUROXIM 1a PHARMA 250 mg, 500 mg bevont tabletta
CEROXIM 125 mg, 250 mg, 500 mg tabletta
XORIM 750 mg, 1500 mg por oldatos injekcihoz
XORIMAX 125 mg, 250 mg, 500 mg bevont tabletta
ZINACEF 250 mg, 750 mg injekci, 250 mg, 750 mg, 1,5 g por injekcihoz
ZINNAT 125 mg, 250 mg, 500 mg filmtabletta, 125 mg/5 ml szuszpenzi
celecoxib
CELEBREX 100 mg, 200 mg kapszula
cernitin GB X
POLLSTIMOL-CERNIL tabletta
cernitin R 60
POLLSTIMOL-CERNIL tabletta
certolizumab pegol
CIMZIA 200 mg oldatos injekci
cetalkonium chloride
MUNDISAL gl
cetirizine
ALERID 10 mg filmtabletta
CETIGEN 10 mg filmtabletta
CETIRIZIN 1a Pharma 10 mg filmtabletta
CETIRIZIN HEXAL 10 mg/ml belsleges oldatos cseppek, 10 mg filmtabletta
CETIRIZIN-EP 10 mg filmtabletta
CETIRIZIN-ratiopharm 10 mg filmtabletta
CETRIN 10 mg filmtabletta; CETRIN AKUT filmtabletta
PARLAZIN 10 mg/ml cseppek, 10 mg filmtabletta
REVICET 10 mg prselt szopogat tabletta; REVICET AKUT 10 mg prselt szopogat tabletta
ZYRTEC 10 mg/ml belsleges oldatos cseppek, 10 mg filmtabletta; ZYRTEC START 10 mg filmtabletta;
ZYRTEC-D filmtabletta
cetrimide
VIDISIC szemgl
1297
Fggelk
cetrorelix
CETROTIDE 0,25 mg, 3 mg por s oldszer oldatos injekcihoz
cetuximab
ERBITUX 5 mg/ml oldatos infzi
cetylpyridinium chloride
HALSET 1,5 mg prselt szopogat tabletta
MEBUCAIN MINT 2 mg/1 mg szopogat tabletta
TYROSUR gl
chamomile tincture
DENTINOX fognygl gyermekeknek
chlordiazepoxide
ELENIUM 5 mg bevont tabletta
LIBRIUM 5 mg drazs
chlorhexidine
ALKCEMA kencs
ALKSEBOR kencs
BEPANTHEN PLUS krm
chlorhexidine gluconate
FARINGOPRONT 3 mg/0,2 mg citrom-menta zests szopogat tabletta, 3 mg/0,2 mg cukormentes
szopogat tabletta, 3 mg/0,2 mg mz zests szopogat tabletta, 3 mg/0,2 mg szopogat tabletta
INSTILLAGEL 0,52 mg/20,9 mg gl
SEPTOFORT tabletta
chlormadinone
BELARA filmtabletta
chlorobutanol
DAEDALON vgblkp
DAEDALONETTA vgblkp gyermekeknek
chlorogen
NEOMAGNOL 1000 mg tabletta
chloropyramine
SUPRASTIN injekci, tabletta
chloroquine
DELAGIL tabletta
1298
Fggelk
chlorphenamine
chlorpromazine
HIBERNAL 5 mg/ml oldatos injekci
chlorprothixene
TRUXAL 15 mg, 50 mg filmtabletta
chlortalidone
BLOKIUM DIU 100 mg/25 mg tabletta
HYGROTON 25 mg, 50 mg tabletta
chlorzoxazone
MYOFLEXIN 250 mg tabletta
cholera vaccina
DUKORAL szuszpenzi s pezsggranultum belsleges szuszpenzihoz
choline salicylate
MUNDISAL gl
chondroitin sulfate
CONDROSULF 800 mg granultum, 400 mg kemny kapszula, 800 mg tabletta
choriogonadotropin alfa
OVITRELLE 250 g/0,5 ml oldatos injekci elretlttt fecskendben
chorionic gonadotropin
CHORAGON 5000 NE por s oldszer oldatos injekcihoz
PREGNYL 5000 NE por s oldszer oldatos injekcihoz
ciclesonide
ALVESCO 40 g, 80 g, 160 g tlnyomsos inhalcis oldat
ciclopirox
BATRAFEN gygyszeres krmlakk
ciclopirox olamine
BATRAFEN hvelykrm, krm, klsleges oldat
ciclosporin
SANDIMMUN 50 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz; SANDIMMUN NEORAL 100 mg/ml belsleges
oldat, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg lgy kapszula
cilastatin
CILANEM 500 mg/500 mg por oldatos infzihoz
1299
Fggelk
IMIPENEM/CILASTATIN KABI 500 mg/500 mg por oldatos infzihoz

TIENAM 500 mg por oldatos infzihoz
cilazapril
INHIBACE 1 mg, 2,5 mg, 5 mg filmtabletta; INHIBACE PLUS 5 mg/12,5 mg filmtabletta
cinacalcet
MIMPARA 30 mg, 60 mg filmtabletta
cineole
cinnarizine
ARLEVERT tabletta
STUGERON 25 mg tabletta
cinolazepam
GERODORM tabletta
ciprofibrate
LIPANOR kemny kapszula
ciprofloxacin
CIFLOXIN 250 mg, 500 mg filmtabletta, 200 mg/100 ml, 400 mg/200 ml oldatos infzi
CIFRAN 250 mg, 500 mg tabletta
CILOXAN 3 mg/ml oldatos szem- s flcsepp
CIPLOX 250 mg, 500 mg filmtabletta
CIPRINOL 250 mg, 500 mg, 750 mg filmtabletta, 2 mg/ml oldatos infzi
CIPROBAY 250 mg, 500 mg filmtabletta, 2 mg/ml oldatos infzi
CIPROFLOXACIN 1a Pharma 250 mg, 500 mg filmtabletta
CIPROFLOXACIN KABI 200 mg/100 ml, 400 mg/200 ml oldatos infzi
CIPROFLOXACIN-HUMAN 250 mg, 500 mg, 750 mg filmtabletta, 2 mg/ml oldatos infzi
CIPROFLOXACIN-ratiopharm 250 mg, 500 mg filmtabletta
CIPROLEN 250 mg, 500 mg filmtabletta
CIPRUM 250 mg, 500 mg, 750 mg filmtabletta
CYDONIN 250 mg, 500 mg filmtabletta
cisatracurium besilate
NIMBEX 2 mg/ml oldatos injekci
1300
Fggelk
cisplatin
CISPLATIN EBEWE 0,5 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
CISPLATIN HOSPIRA 10 mg/20 ml, 25 mg/50 ml, 50 mg/100 ml oldat infzihoz, 10 mg/10 ml, 25 mg/25 ml,
50 mg/50 ml oldatos injekci
PLATIDIAM 25 mg/50 ml injekci infzihoz
citalopram
CITAGEN 10 mg, 20 mg filmtabletta
CITALODEP 20 mg, 40 mg filmtabletta
CITALOPRAM Orion 10 mg, 20 mg filmtabletta
CITALOPRAM-ratiopharm 20 mg filmtabletta
CITALOPRAM-ZENTIVA 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
CITAPRAM 20 mg, 30 mg, 40 mg, 60 mg filmtabletta
DALSAN 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
SEROPRAM 20 mg filmtabletta, 20 mg/0,5 ml koncentrtum oldatos infzihoz
SEROTOR 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
ZYLORAM 20 mg, 40 mg filmtabletta
citric acid
BLEMAREN N pezsgtabletta
E-Z-GAS pezsggranultum
clarithromycin
CLARITHROMYCIN 1a Pharma 250 mg, 500 mg filmtabletta
CLARITHROMYCIN-ratiopharm 250 mg, 500 mg filmtabletta
FROMILID 250 mg, 500 mg filmtabletta, 125 mg/5 ml granultum belsleges szuszpenzihoz; FROMILID
UNO 500 mg retard filmtabletta
KLABAX 250 mg, 500 mg filmtabletta, 125 mg/5 ml, 250 mg/5 ml granultum sziruphoz
KLACID 250 mg, 500 mg filmtabletta, 125 mg/5 ml, 250 mg/5 ml granultum 100 ml belsleges
szuszpenzihoz, 50 mg/ml por oldatos infzihoz val koncentrtumhoz; KLACID BABY 125 mg/5 ml
granultum 60 ml belsleges szuszpenzihoz; KLACID KID 250 mg/5 ml granultum 70 ml belsleges
szuszpenzihoz; KLACID TODDLER 250 mg/5 ml granultum 40 ml belsleges szuszpenzihoz; KLACID
UNO retard filmtabletta; KLACID XL retard filmtabletta
KLARIGEN 250 mg, 500 mg filmtabletta
LEKOKLAR 250 mg, 500 mg filmtabletta; LEKOKLAR XL 500 mg retard filmtabletta
clavulanic acid
AKTIL 250 mg/125 mg, 500 mg/125 mg filmtabletta, por belsleges szuszpenzihoz, 500 mg/100 mg, 1000
mg/200 mg por oldatos injekcihoz; AKTIL DUO 500 mg/125 mg, 875 mg/125 mg filmtabletta, 457 mg/5 ml
por belsleges szuszpenzihoz; AKTIL Forte por belsleges szuszpenzihoz
1301
Fggelk
AMOCLAV 1a Pharma DUO 1000 mg filmtabletta

AUGMENTIN 250 mg/125 mg, 500 mg/125 mg filmtabletta, 125 mg/31,25 mg/5 ml, 250 mg/62,5 mg/5 ml por
belsleges szuszpenzihoz, 500 mg/100 mg, 1000 mg/200 mg por oldatos injekcihoz vagy infzihoz;
AUGMENTIN DUO 625 mg, 875 mg/125 mg filmtabletta, 400 mg/57 mg/5 ml por belsleges szuszpenzihoz
CO-AMOXI-ratiopharm 500 mg/125 mg, 875 mg/125 mg filmtabletta
CURAM 375 mg, 625 mg filmtabletta, 156,25 mg/5 ml, 312,5 mg/5 ml por szuszpenzihoz; CURAM DUO
1000 mg filmtabletta, por belsleges szuszpenzihoz
FORCID SOLUTAB 250 mg/62,5 mg, 500 mg/125 mg, 875/125 mg diszpergld tabletta
clenbuterol
SPIROPENT 0,005 mg/5 ml belsleges oldat, 0,02 mg tabletta
clindamycin
CLINDAMYCIN KABI 150 mg/ml oldatos injekci
DALACIN granultum sziruphoz, 20 mg/g hvelykrm, 150 mg, 300 mg kemny kapszula, 10 mg/ml
klsleges oldat, 150 mg/ml oldatos injekci
DALACIN T 1% emulzi, oldat
KLIMICIN 300 mg/2 ml injekci, 300 mg kemny kapszula
clioquinol
LORINDEN C (0,2 mg + 30 mg)/g kencs
clobazam
FRISIUM 10 mg tabletta
clobetasol propionate
CLOBEX 500 g/g sampon
CLOSANASOL kencs, krm
DERMOVATE kencs, krm, klsleges oldat
clomethiazole
HEMINEVRIN 300 mg lgy kapszula
clomifene
CLOSTILBEGYT tabletta
clomipramine
ANAFRANIL 10 mg, 25 mg bevont tabletta, 25 mg/2 ml oldatos injekci; ANAFRANIL SR 75 mg retard
tabletta
clonazepam
CLONAZEPAM TARCHOMIN 0,5 mg, 2 mg tabletta
RIVOTRIL 1 mg/ml koncentrtum s oldszer oldatos injekcihoz, 0,5 mg, 2 mg tabletta
clopamide
1302
Fggelk
BRINALDIX 10 mg, 20 mg tabletta

VISKALDIX 5 mg/10 mg tabletta
clopidogrel
ATROMBIN 75 mg filmtabletta
CLOPIDEP 75 mg filmtabletta
CLOPIDOGREL GSK 75 mg filmtabletta
CLOPIDOGREL HEXAL 75 mg filmtabletta
CLOPIDOGREL MYLAN 75 mg filmtabletta
CLOPIDOGREL- Q PHARMA 75 mg filmtabletta
CLOPIDOGREL RATIOPHARM 75 mg filmtabletta
CLOPIDOGREL TEVA 75 mg filmtabletta
CLOPIGAMMA 75 mg filmtabletta
CLOPITHAN 75 mg filmtabletta
EGITROMB 75 mg filmtabletta
KARDOGREL 75 mg filmtabletta
KERBERAN 75 mg filmtabletta
LOPIGALEL 75 mg filmtabletta
NOFARDOM 75 mg filmtabletta
PLAGREL 75 mg filmtabletta
PLAVIX 75 mg filmtabletta
TROMBEX 75 mg filmtabletta
TUXEDON 75 mg filmtabletta
clotrimazole
CANDIBENE-ratiopharm 100 mg, 200 mg hvely-tabletta, 10 mg/g krm, 10 mg/ml klsleges oldatos spray
CANESTEN 100 mg hvelytabletta appliktorral, 10 mg/g krm, 10 mg/ml klsleges oldat; CANESTEN G
200 mg hvelytabletta; CANESTEN KOMBI hvelytabletta s krm
CANIFUG klsleges oldatos spray; CANIFUG CREMOLUM Kombi krm s hvelykp
CLOTRIMAZOL AL 100 mg hvelytabletta
clozapine
CLOZAPINE Gerot 25 mg, 100 mg tabletta
LEPONEX 25 mg, 100 mg tabletta
cocarboxylase
COCARBOXYLASE JELFA 25 mg/ml por s oldszer oldatos injekcihoz
1303
Fggelk
codeine
CODERETTA N tabletta
CODERIT N tabletta
ERIGON szirup
PANADOL ULTRA pezsgtabletta, tabletta
TALVOSILEN FORTE kapszula
codeine phosphate
Suppositorium analgeticum forte FoNo VII. Naturland
Suppositorium analgeticum forte FoNo VII. Parma
colchicine
COLCHICUM-DISPERT bevont tabletta
colecalciferol
ACTONEL TRIO 35 mg film- s rgtabletta
CALCICHEW-D3 500 mg/220 NE rgtabletta
CALCISEDRON-D TRIO filmtabletta
CALCIUM-D-SANDOZ 600 mg/400 NE pezsgtabletta
CALCIVID filmtabletta
ELEVIT filmtabletta
EUROVIT filmtabletta 50 ven fellieknek, rgtabletta gyermekeknek
FOSAVANCE 70 mg/2800 NE, 70 mg/5600 NE tabletta
IDEOS rgtabletta
VIGANTOL 20 000 NE/ml belsleges oldatos cseppek
VITAMIN D3 3000 NE BIOEXTRA kapszula
VITAMIN D3 Fresenius 1000 NE tabletta
colistin
COLOMYCIN 1.000.000 NE, 2.000.000 NE por oldatos injekcihoz, infzihoz vagy inhalcis oldathoz
1304
Fggelk
corynebacterium
MENINGITEC szuszpenzis injekci elretlttt fecskendben
MENJUGATE 10 g por s oldszer szuszpenzis injekcihoz
cyanocobalamin
ATHEROVIT filmtabletta
ELEVIT filmtabletta
FEROGLOBIN-B12 kemny kapszula
GEROVIT kapszula
MILGAMMA drazs; MILGAMMA N lgy kapszula, oldatos injekci
NEUROBION 100 mg/100 mg/1 mg oldatos injekci; NEUROBION FORTE 100 mg/200 mg/0,2 mg drazs
NEUROMULTIVIT-EP filmtabletta
VITAMIN B komplex BIOEXTRA kapszula
VITAMIN B12 RICHTER 300 g, 1000 g oldatos injekci
cyclopentolate
HUMAPENT 5 mg/ml oldatos szemcsepp
cyclophosphamide
ENDOXAN bevont tabletta, 500 mg, 1 g por oldatos injekcihoz
cyproheptadine
PERITOL szirup, tabletta
cyproteron
ANDROCUR 50 mg, 100 mg tabletta
CYPROMIX bevont tabletta
1305
Fggelk
CYSAXAL 100 mg tabletta

DIANE 35 drazs
MINERVA drazs
cytarabine
ALEXAN 100 mg injekci, 50 mg/ml oldatos injekci
CYTOSAR 20 mg/ml, 50 mg/ml por s oldszer oldatos injekcihoz, 1 g por oldatos injekcihoz
DEPOCYTE 50 mg szuszpenzis injekci
cytomegalovirus immunoglobulins
CYTOTECT BIOTEST oldatos infzi
dabigatran
PRADAXA 75 mg, 110 mg kemny kapszula
dalteparin sodium
FRAGMIN 2.500 NE/ml injekci, 2.500 NE/0,2 ml, 5.000 NE/0,2 ml, 7.500 NE/0,3 ml, 10.000 NE/0,4 ml,
12.500 NE/0,5 ml, 15.000 NE/0,6 ml, 18.000 NE/0,72 ml injekci fecskendben, 10.000 NE/ml tbb adagos
injekci
danazol
DANOVAL 100 mg, 200 mg kemny kapszula
dantrolene
DANTROLEN por s oldszer oldatos infzihoz
darzsmreg
VENOMENHAL Darzs por s oldszer oldatos injekcihoz
darbepoetin alfa
ARANESP 10 g, 20 g, 30 g, 40 g, 50 g, 60 g, 80 g, 100 g, 150 g, 300 g, 500 g oldatos injekci
elretlttt fecskendben, 20 g, 40 g, 60 g, 80 g, 100 g, 150 g, 300 g, 500 g oldatos injekci
elretlttt injekcis tollban
darifenacin
EMSELEX 7,5 mg, 15 mg retard tabletta
darunavir
PREZISTA 300 mg, 400 mg, 600 mg filmtabletta
dasatinib
SPRYCEL 50 mg, 70 mg, 100 mg filmtabletta
daunorubicin
DAUNOBLASTINA 20 mg injekci
dectaflur
1306
Fggelk
ELMEX gl; ELMEX FLUID fogszati oldat

deferasirox
EXJADE 500 mg diszpergld tabletta
deferoxamine
DESFERAL 0,5 g por oldatos infzihoz
degarelix
FIRMAGON 80 mg, 120 mg por s oldszer oldatos injekcihoz
dehydrocholic acid
NEO-BILAGIT filmtabletta
denosumab
PROLIA 60 mg/ml oldatos injekci elretlttt fecskendben
desflurane
SUPRANE folyadk inhalcis gz kpzshez
desloratadin
AERIUS 0,5 mg/ml belsleges oldat, 5 mg filmtabletta, 2,5 mg, 5 mg szjban diszpergld tabletta, 0,5 mg/ml
szirup
desmopressin
MINIRIN 4 g/ml injekci, 0,1 mg/ml oldatos orrspray, 0,1 mg, 0,2 mg tabletta
NOCUTIL 0,1 mg/ml oldatos orrspray, 0,1 mg, 0,2 mg tabletta
OCTOSTIM 15 g/ml oldatos injekci
desogestrel
AZALIA 75 g filmtabletta
CERAZETTE filmtabletta
GRACIAL tabletta
LAURINA filmtabletta
MARVELON tabletta
MERCILON tabletta
NOVYNETTE filmtabletta
REGULON filmtabletta
SAMBA filmtabletta
desoxyribonuclease
FIBROLAN kencs
dexamethasone
1307
Fggelk
DEXA-ratiopharm 4 mg/ml oldatos injekci

DOXIPROCT PLUS OM kencs
MAXIDEX 1 mg/ml szuszpenzis szemcsepp
TOBRADEX szemkencs, szuszpenzis szemcsepp
dexibuprofen
SERACTIL 400 mg filmtabletta
dexpanthenol
ALKSEBOR kencs
AUROBIN kencs
BEPANTHEN kencs, krm; BEPANTHEN PLUS krm
CORNEREGEL szemgl
DOLOBENE-ratiopharm gl
PANTHENOL klsleges spray, 100 mg tabletta
PHLOGOSAM hab
dexrazoxan
CARDIOXANE 500 mg por oldatos infzihoz
dextran
DACROLUX oldatos szemcsepp
PROMITEN 150 mg/ml oldatos injekci
RHEOMACRODEX 10% infzi 0,9%-os NaCl oldatban
dextromethorphan
RHINATHIOL 1,33 mg/ml khgscsillapt szirup felntteknek, 1 mg/ml khgscsillapt szirup
gyermekeknek
ROBITUSSIN Antitussicum szirup; ROBITUSSIN Junior szirup
TUSSOPRONT 15 mg/5 ml oldat felntteknek, 5 mg/5 ml oldat gyermekeknek
diazepam
DIAZEPAM Desitin 5 mg, 10 mg vgbloldat
SEDUXEN 5 mg/ml oldatos injekci, 5 mg tabletta
dichlorobenzyl alcohol
STREPSILS citromz cukormentes szopogat tabletta, eperz cukormentes szopogat tabletta; STREPSILS
HONEY AND LEMON szopogat tabletta; STREPSILS MENTHOL AND EUCALYPTUS szopogat tabletta;
STREPSILS MINT szopogat tabletta; STREPSILS PLUS tabletta; STREPSILS VITAMIN C 100 mg
szopogat tabletta
1308
Fggelk
diclofenac
CATAFLAM 15 mg/ml belsleges szuszpenzis cseppek, 50 mg bevont tabletta; CATAFLAM-V 50 mg
tabletta
DICLAC 50 mg/g gl, 75 ID, 150 ID retard tabletta
DICLOFENAC AL 50 mg gyomornedv-ellenll filmtabletta, 75 mg/3 ml oldatos injekci
DICLOFENAC DUO PHARMAVIT 75 mg kemny kapszula
DICLOFENAC STADA 100 mg retard filmtabletta
DICLOFENAC-B 100 mg vgblkp
DICLOFENAC-PP szemcsepp
DICLOFENAC-ratiopharm 25 mg, 50 mg filmtabletta, 10 mg/g gl, 100 mg retard kapszula
DICLOFENAC-UNO-ratiopharm retard tabletta
DICLOMEL 100 mg retard tabletta
FLAMERIL 11,6 mg/g gl
FORTEDOL filmtabletta
NEODOLPASSE oldatos infzi
VOLTAREN 25 mg, 50 mg gyomornedv-ellenll filmtabletta, 75 mg/3 ml oldatos injekci, 75 mg retard
filmtabletta, 50 mg vgblkp; VOLTAREN DOLO 12,5 mg filmtabletta, 12,5 mg lgy kapszula; VOLTAREN
OPHTHA CD 1 mg/ml oldatos szemcsepp; VOLTAREN Emulgel 1% gl
diclofenac epolamin
FLECTOR 10 mg/g gl, 140 mg gygyszeres tapasz; FLECTOR RAPID 50 mg granultum
didanosine
VIDEX EC 250 mg, 400 mg gyomornedv-ellenll kemny kapszula
dienogest
DIENILLE filmtabletta
QLAIRA filmtabletta
VISANNE 2 mg tabletta
diethylamine salicylate
ACIPHEN kencs
REPARIL 10,0 mg/50,0 mg gl
digitoxin
DIGIMERCK 0,1 mg tabletta; DIGIMERCK minor 0,07 mg tabletta
digoxin
DIGOXIN RICHTER 250 g tabletta
dihydralazine
1309
Fggelk
DEPRESSAN 25 mg tabletta
dihydrocodeine
DHC Continus 60 mg retard tabletta
HYDROCODIN 10 mg tabletta
diltiazem
BLOCALCIN 90 mg retard tabletta, 60 mg tabletta
DILRENE 300 mg retard kapszula
DILZEM 90 mg retard filmtabletta
dimenhydrinate
ARLEVERT tabletta
DAEDALON 50 mg tabletta, vgblkp
DAEDALONETTA vgblkp gyermekeknek
dimethyl phthalate
NOVASCABIN klsleges emulzi
dimethyl sulfoxide
VERRA-MED oldat
dimethylaminoethanol bitartrate
dimetindene
FENISTIL belsleges oldatos cseppek, 1 mg/g gl; FENISTIL Allergia 4 mg retard kemny kapszula
OTRIVIN Allergia adagol oldatos orrspray
VIBROCIL oldatos orrcsepp, oldatos orrspray
dinoprostone
PREPIDIL 0,5 mg gl
PROSTIN E2 Vaginal 3 mg hvelytabletta
diosmectit
SMECTA por szuszpenzihoz
diosmin
DETRALEX 500 mg filmtabletta
DIO-PP 600 mg tabletta
diphenoxylate
1310
Fggelk
REASEC 2,5 mg/0,025 mg tabletta

diphtheria toxoid
ADACEL szuszpenzis injekci
BOOSTRIX szuszpenzis injekci elretlttt fecskendben; BOOSTRIX POLIO szuszpenzis injekci
elretlttt fecskendben
DULTAVAX szuszpenzis injekci elretlttt fecskendben
INFANRIX IPV szuszpenzis injekci elretlttt fecskendben; INFANRIX-IPV + HIB por szuszpenzis
injekcihoz s szuszpenzis injekci elretlttt fecskendben
PENTAXIM por s szuszpenzi szuszpenzis injekci-hoz, elretlttt fecskendben
TETRAXIM szuszpenzis injekci elretlttt fecskendben
dipotassium phosphate
VITION kapszula
dipyridamole
ASASANTIN retard kapszula
disodium clodronate
BONEFOS 400 mg kemny kapszula, 60 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz, 800 mg tabletta
disodium edetate
disodium hydrogen phosphate
FLEET PHOSPHO-soda belsleges oldat
disodium pamidronate
AREDIA 30 mg por s oldszer oldatos infzihoz
PAMIDRONATE HOSPIRA 9 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
PAMIFOS 3 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
PAMITOR 60 mg/4 ml, 90 mg/6 ml koncentrtum infzihoz, 15 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
disodium undecylenamido mea-sulfosuccinate
LUBEX emulzi
SQUA-MED sampon
disopyramide
PALPITIN-PP kemny kapszula
disulfiram
ANTAETHYL 500 mg tabletta
dobutamine
1311
Fggelk
DOBUTAMIN ADMEDA 250 mg oldatos infzi

DOBUTAMIN HEXAL 250 mg por oldatos infzihoz
docetaxel
DOCETAXEL EBEWE 10 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
TAXOTERE 20 mg/0,5 ml, 80 mg/2 ml koncentrtum s oldszer oldatos infzihoz, 20 mg/1 ml, 80 mg/4 ml
koncentrtum oldatos infzihoz
docosahexaenoic acid
OMACOR 1000 mg lgy kapszula
domperidone
DOMPERIDON-EP 10 mg tabletta
MOTILIUM 10 mg filmtabletta
donepezil
ARICEPT 5 mg, 10 mg filmtabletta
DONECEPT 5 mg, 10 mg filmtabletta
DONECTIL 5 mg, 10 mg filmtabletta
DONENORM 5 mg, 10 mg filmtabletta
DONEPEZIL ORION 5 mg, 10 mg filmtabletta
DONEPEZIL-TEVA 5 mg, 10 mg filmtabletta
DONESYN 5 mg, 10 mg filmtabletta
PALIXID 5 mg, 10 mg filmtabletta
dopamine
DOPAMIN ADMEDA 50 mg koncentrtum oldatos infzihoz
doripenem
DORIBAX 500 mg por oldatos infzihoz
dornase alfa
PULMOZYME 2,5 ml oldat porlasztsra
dorzolamide
COSOPT OCUMETER PLUS szemcsepp; COSOPT UNO 20 mg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp
GLAMZOLID oldatos szemcsepp
TRUSOPT OCUMETER PLUS szemcsepp
doxazosin
CARDURA 2 mg, 4 mg tabletta; CARDURA XL 4 mg retard filmtabletta
DOXAGAL 1 mg, 2 mg, 4 mg tabletta; DOXAGAL XL 4 mg retard tabletta
1312
Fggelk
DOXAZOSIN HEXAL 2 mg, 4 mg tabletta

DOXAZOSIN Sandoz URO 4 mg retard tabletta
DOXAZOSIN-ratiopharm 4 mg retard tabletta, 2 mg, 4 mg tabletta
DOXICARD 2 mg, 4 mg tabletta
DOZONE 2 mg, 4 mg tabletta
doxorubicin
ADRIBLASTINA PFS/RTU 2 mg/ml oldatos injekci; ADRIBLASTINA RD 10 mg por s oldszer oldatos
injekcihoz, 50 mg por oldatos injekcihoz
CAELYX 2 mg/ml koncentrtum infzihoz
DOXORUBICIN EBEWE 50 mg/25 ml koncentrtum infzihoz, 2 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
DOXORUBICIN-TEVA 2 mg/ml oldatos injekci
MYOCET 50 mg por s elkeverkek liposzms diszperzis infzi ksztsre sznt koncentrtumhoz
doxycycline
DOXITIDIN 100 mg tabletta
DOXYCYCLIN AL 100, 200 kapszula
DOXYCYCLIN-ZENTIVA kemny kapszula
DOXYPHARM 100 mg filmtabletta
DOXYPROTECT 100 mg, 200 mg kapszula
TENUTAN 50 mg kapszula
dronedarone
MULTAQ 400 mg filmtabletta
droperidol
XOMOLIX 2,5 mg/ml oldatos injekci
drospirenone
ANGELIQ filmtabletta
JANGEE 3 mg/0,02 mg, 3 mg/0,03 mg filmtabletta
SYMICIA 3 mg/0,02 mg filmtabletta
VOLINA 3 mg/0,03 mg filmtabletta
YADINE filmtabletta
YASMINELLE filmtabletta
drotaverine
ALGOFLEX-M tabletta
ALGOPYRIN COMPLEX tabletta
1313
Fggelk
NO-SPA 40 mg oldatos injekci, 40 mg tabletta; NO-SPA forte tabletta

QUARELIN tabletta
drotrecogin alfa
XIGRIS 5 mg, 20 mg por oldatos infzihoz
duloxetine
CYMBALTA 30 mg, 60 mg gyomornedv-ellenll kemny kapszula
dutasteride
AVODART 0,5 mg lgy kapszula
dydrogesterone
DUPHASTON 10 mg filmtabletta
FEMOSTON 2 mg, 2 mg/10 mg filmtabletta
echinacea purpurea
ECHINACIN szirup
econazole
GYNO-PEVARYL 150 mg hvelykp
PEVARYL 150 mg hvelykp, 1% krm
efavirenz
STOCRIN 600 mg filmtabletta, 50 mg, 100 mg, 200 mg kemny kapszula
eicosapentaenoic acid
OMACOR 1000 mg lgy kapszula
electrolytes
AMINOMIX 2 infzi
BALANSOL oldatos infzi
FLEET PHOSPHO-soda belsleges oldat
GAMBROSOL 10 L 1,5% glucose peritonelis dializl oldat
GLICERIN TEVA 10% oldatos infzi izotnis NaCl oldatban
GLUTARSIN E oldatos infzi
HESRA oldatos infzi
INFUSAMIN 100 g/l oldatos infzi; INFUSAMIN S5 oldatos infzi; INFUSAMIN X5 oldatos infzi
1314
Fggelk
KALDYUM 600 mg retard kapszula

KALIUM CHLORATUM 7,45% Pm koncentrtum infzihoz, 10% Pm koncentrtum infzihoz
KALIUMCHLORID 7,45% BRAUN injekci
NATRIUM CHLORATUM 0,9% Pm oldatos injekci, 10% Pm oldatos injekci
NATRIUM CHLORATUM TEVA 10% oldatos injekci
0,9% NATRIUM CHLORID BRAUN infzi manyagzskban
NATRIUM-KLORID 0,9% BAXTER infzi
NTRIUM-KLORID 0,9% Fresenius oldatos infzi
NORMOLYT por belsleges oldathoz
PEDITRACE koncentrtum oldatos infzihoz
RHEOMACRODEX 10% infzi 0,9%-os NaCl oldatban
RINDEX 5, 10 infzi manyag zskban, 5, 10 infzi vegpalackban
1/2 RINGER infzi vegpalackban
RINGER BAXTER oldatos infzi
RINGER BRAUN infzi
RINGER Fresenius oldatos infzi
RINGER LAKTT HARTMANN BAXTER oldatos infzi
RINGER TEVA 1/2 oldatos infzi
RINGERFUNDIN B. BRAUN infzi
RINGER-LACTAT N BRAUN HARTMANN szerinti oldatos infzi manyag palackban
RINGER-LAKTT Fresenius oldatos infzi
RINGER-LAKTT-HARTMANN TEVA oldatos infzi
RINGER-TEVA oldatos infzi
RINS-RINGER blt oldat
RINS-SAL bltoldat
STEROFUNDIN B oldatos infzi; STEROFUNDIN G oldatos infzi
TETRASPAN 60 mg/ml oldatos infzi
TISSUCOL KIT 5,0 ktkomponens fibrinragaszt
TRACUTIL koncentrtum oldatos infzihoz
VOLULYTE 6% oldatos infzi
1315
Fggelk
VOLUVEN 6% oldatos infzi

lelmiszer allergn
ALYOSTAL PRICK lelmiszerek oldat szrsos allergis brprbhoz /solution for skin-prick test/
eletriptan
RELPAX 20 mg, 40 mg filmtabletta
elixirium thymi compositum
Mixtura pectoralis FoNo VII. Hungaro-Gal
Mixtura pectoralis FoNo VII. Naturland
Mixtura pectoralis FoNo VII. Parma belsleges oldat
emedastine
EMADINE 0,5 mg/ml oldatos szemcsepp tbbadagos tartlyban
emtricitabine
EMTRIVA 200 mg kemny kapszula
enalapril
ACEPRIL 5 mg, 10 mg, 20 mg tabletta; ACEPRIL PLUSZ tabletta
BERLIPRIL 5 mg, 10 mg, 20 mg tabletta
CO-ENALAPRIL HEXAL 20/12,5 mg tabletta
CO-ENALAPRIL-ratiopharm tabletta
CO-RENITEC 20 mg/12,5 mg tabletta
EDNYT 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg tabletta; EDNYT HCT 20 mg/12,5 mg tabletta; EDNYT Plus tabletta
ENALAPRIL 1a Pharma 5 mg, 10 mg, 20 mg tabletta
ENALAPRIL HEXAL PLUS 20 mg/6 mg tabletta
ENALAPRIL-HCT 1a Pharma 20/6 mg tabletta
ENALAPRIL-ratiopharm 5 mg, 10 mg, 20 mg tabletta
ENALATIDIN 5 mg, 10 mg, 20 mg tabletta
ENAP 1,25 mg/ml oldatos injekci, 5, 10, 20 tabletta; ENAP-HL 10 mg/12,5 mg, 20 mg/12,5 mg tabletta
ENAPRIL 5 mg, 10 mg, 20 mg tabletta
RENITEC 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg tabletta; RENITEC PLUS 20/6 mg tabletta
enfuvirtide
FUZEON 90 mg/ml por s oldszer oldatos injekcihoz
enoxaparin sodium
1316
Fggelk
CLEXANE 10.000 NE/1,0 ml (100 mg), 2000 NE/0,2 ml (20 mg), 4000 NE/0,4 ml (40 mg), 6000 NE/0,6 ml
(60 mg), 8000 NE/0,8 ml (80 mg) injekci elretlttt fecskendben, 30.000 NE/3 ml (300 mg) tbbadagos
oldatos injekci; CLEXANE FORTE 120 mg/0,8 ml, 150 mg/1 ml injekci fecskendben
entacapone
COMTAN 200 mg filmtabletta
entecavir
BARACLUDE 0,5 mg filmtabletta
epervudine
HEVIZOS 8 mg/g kencs
ephedrine
CODERETTA N tabletta
CODERIT N tabletta
EPHERIT tabletta
epinastine
RELESTAT 0,5 mg/ml oldatos szemcsepp
epinephrine
ANAPEN 300 g/0,3 ml oldatos injekci elretlttt fecskendben; ANAPEN JUNIOR 150 g/0,3 ml oldatos
injekci elretlttt fecskendben
EPIPEN 0,3 mg oldatos injekci; EPIPEN Junior 0,15 mg oldatos injekci
HEMORID vgblkp
LIDOCAIN-ADRENALIN 20 mg/ 0,01 mg/ml oldatos injekci
LIDOCAIN-EGIS 100 mg/ml oldatos injekci
TONOGEN 1 mg/ml oldatos injekci
UBISTESIN oldatos injekci; UBISTESIN forte oldatos injekci
ULTRACAIN DS FORTE oldatos injekci
epirubicin
1317
Fggelk
EPIRUBICIN EBEWE 2 mg/ml koncentrtum oldatos injekcihoz s infzihoz

EPIRUBICIN KABI 2 mg/ml oldatos injekci vagy infzi
EPIRUBICIN-TEVA 2 mg/ml oldatos injekci vagy infzi
EPISINDAN 2 mg/ml oldatos injekci
FARMORUBICIN PFS/RTU 10 mg, 50 mg oldatos injekci; FARMORUBICIN RD 10 mg, 50 mg por oldatos
injekcihoz
eplerenone
INSPRA 25 mg, 50 mg filmtabletta
epoetin alfa
BINOCRIT 1000 NE/0,5 ml, 2000 NE/1 ml, 3000 NE/0,3 ml, 4000 NE/0,4 ml, 10000 NE/1 ml, 40000 NE/1 ml
oldatos injekci elretlttt fecskendben
EPREX 1000 NE, 2000 NE, 3000 NE, 4000 NE, 10000 NE, 30000 NE, 40000 NE oldatos injekci elretlttt
fecskendben
epoetin beta
MIRCERA 30 g/0,3 ml, 50 g/0,3 ml, 75 g/0,3 ml, 100 g/0,3 ml, 120 g/0,3 ml, 150 g/0,3 ml, 200 g/0,3
ml oldatos injekci elretlttt fecskendben
NEORECORMON 1.000 NE, 2.000 NE, 5.000 NE, 6.000 NE, 10.000 NE, 30.000 NE oldatos injekci
epoetin theta
EPORATIO 1000 NE/0,5 ml, 2000 NE/0,5 ml, 3000 NE/0,5 ml, 4000 NE/0,5 ml, 5000 NE/0,5 ml, 10000 NE/1
ml, 20000 NE/1 ml, 30000 NE/1 ml oldatos injekci elretlttt fecskendben
epoetin zeta
RETACRIT 1000 NE/0,3 ml, 2000 NE/0,6 ml, 3000 NE/0,9 ml, 4000 NE/0,4 ml, 5000 NE/0,5 ml, 6000 NE/0,6
ml, 8000 NE/0,8 ml, 10000 NE/1,0 ml, 20000 NE/0,5 ml, 30000 NE/0,75 ml, 40000 NE/1,0 ml oldatos injekci
eprosartan
TEVETEN 600 mg filmtabletta
eptacog alfa (activated)
NOVOSEVEN 1 mg (50 KNE), 2 mg (100 KNE), 5 mg (250 KNE) por s oldszer oldatos injekcihoz
eptifibatide
INTEGRILIN 0,75 mg/ml oldatos infzi, 2 mg/ml oldatos injekci
erdosteine
ERDOMED 300 mg kemny kapszula, 175 mg/5 ml por belsleges szuszpenzihoz
ergocalciferol
GEROVIT kapszula
1318
Fggelk
NEOGRANORMON kencs
VITALIPID ADULT emulzis infzi; VITALIPID INFANT emulzis infzi
ergotamine
ERGAM 600 g/ml belsleges oldatos cseppek, 300 g/ml oldatos injekci
erlotinib
TARCEVA 25 mg, 150 mg filmtabletta
ertapenem
INVANZ 1 g por oldatos infzihoz val koncentrtumhoz
erythromycin
AKNEFUG EL 10 mg/ml klsleges oldat
AKNEMYCIN 20 mg/g kencs, 20 mg/g klsleges oldat
DAVERCIN gl
ERYTHROTROP 25 mg/ml granultum sziruphoz
ISOTREXIN 0,5 mg+20 mg/g gl
MEROMYCIN-ratiopharm 500 mg filmtabletta, 25 ml oldat
ZINERYT por s oldszer klsleges oldathoz
escherichia coli
POSTERISAN FORTE kencs, vgblkp
REPARON vgblkencs, vgblkp
escin
REPARIL 10,0 mg/50,0 mg gl
VENASTAT retard kemny kapszula
escitalopram
CIPRALEX 10 mg filmtabletta
esmolol
BREVIBLOC 10 mg/ml oldatos injekci
esomeprazole
EMOZUL 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenll kemny kapszula
ESOMEPRAZOL SANDOZ 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenll tabletta
NEXIUM 20 mg, 40 mg filmtabletta, 40 mg por oldatos injekcihoz vagy infzihoz
estradiol
1319
Fggelk
ACTIVELLE filmtabletta
ALPICORT Plus klsleges oldat
ANGELIQ filmtabletta
DERMESTRIL 25 g/24ra, 50 g/24ra transzdermlis tapasz; DERMESTRIL Septem 25 TDS, 50 TDS, 75
TDS tapasz
DIVIGEL 0,5 mg/dzis, 1 mg/dzis gl
ESTRAGEST TTS tapasz
ESTRAPATCH 40 g/24 ra, 60 g/24 ra, 80 g/24 ra transzdermlis tapasz
ESTRIMAX 2 mg filmtabletta
ESTROFEM 2 mg filmtabletta
FEMOSTON 2 mg, 2 mg/10 mg filmtabletta
KLIOGEST filmtabletta
LINOLADIOL 0,1 mg/g krm
NOVOFEM filmtabletta
PAUSOGEST 2 mg/1 mg filmtabletta
TRIAKLIM filmtabletta
TRISEQUENS filmtabletta
TULITA filmtabletta
VAGIFEM 25 g hvelytabletta
estradiol valerate
DIVINA tabletta
INDIVINA 1 mg/2,5 mg tabletta
KLIMONORM drazs
QLAIRA filmtabletta
estramustine
ESTRACYT 140 mg kemny kapszula, 300 mg por s oldszer oldatos injekcihoz
estriol
ESTROKAD hvelykrm
GYNOFLOR hvelytabletta
ORTHO-GYNEST D hvelykp
OVESTIN krm, 1 mg tabletta
etacrynic acid
UREGYT 50 mg tabletta
1320
Fggelk
etamsylate
DICYNONE injekci, tabletta
etanercept
ENBREL 25 mg, 50 mg oldatos injekci elretlttt fecskendben, 50 mg oldatos injekci elretlttt injekcis
tollban, 25 mg, 50 mg por s oldszer oldatos injekcihoz, 25 mg/ml por s oldszer oldatos injekcihoz
gyermekgygyszati alkalmazsra
ethambutol
SURAL 250 mg tabletta
ethinylestradiol
BELARA filmtabletta
CILEST tabletta
CYPROMIX bevont tabletta
DIANE 35 drazs
DIENILLE filmtabletta
FEMODEN bevont tabletta
GESTOMIX 20 g/75 g, 30 g/75 g bevont tabletta
GRACIAL tabletta
HARMONET 0,020 mg/0,075 mg bevont tabletta
JANGEE 3 mg/0,02 mg, 3 mg/0,03 mg filmtabletta
LAURINA filmtabletta
LINDYNETTE 75 g/20 g, 75 g/30 g bevont tabletta
MARVELON tabletta
MELIANE 0,020 mg/0,075 mg bevont tabletta
MERCILON tabletta
MILLIGEST bevont tabletta
MINERVA drazs
MINULET 75 g/30 g bevont tabletta
NOVYNETTE filmtabletta
NUVARING 0,120 mg/0,015 mg/24 ra hvelyben alkalmazott gygyszerlead rendszer
REGULON filmtabletta
RIGEVIDON drazs
SAMBA filmtabletta
SENSONETTE 75 g/20 g, 75 g/30 g bevont tabletta
1321
Fggelk
STODETTE 0,075 mg/0,02 mg bevont tabletta

SYMICIA 3 mg/0,02 mg filmtabletta
TRIODENA bevont tabletta
TRI-REGOL bevont tabletta; TRI-REGOL 21+7 bevont tabletta
YADINE filmtabletta
YASMINELLE filmtabletta
ethosuximide
PETNIDAN 250 mg lgy kapszula
ethyl nicotinate
ethylmorphine
DOLOR tabletta
etofenamate
ACTIVON 100 mg/ml klsleges oldatos spray
ACTIVON EXTRA gl
RHEUMON gl, 1 g oldatos injekci
etomidate
ETOMIDATE-LIPURO injekci
etonogestrel
IMPLANON implanttum
NUVARING 0,120 mg/0,015 mg/24 ra hvelyben alkalmazott gygyszerlead rendszer
etoposide
ETOPOSID EBEWE 20 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz vagy belsleges oldathoz
ETOPOSIDE-TEVA 20 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
LASTET 50 mg, 100 mg lgy kapszula
SINTOPOZID 100 mg/5 ml koncentrtum oldatos infzihoz
etoricoxib
ARCOXIA 60 mg, 90 mg filmtabletta
etravirine
INTELENCE 100 mg tabletta
1322
Fggelk
everolimus
CERTICAN 0,25 mg diszpergld tabletta, 0,5 mg, 0,75 mg tabletta
exemestane
AROMASIN bevont tabletta
EXEMESTANE MEDICO UNO 25 mg filmtabletta
EXEMESTANE PHARMACENTER 25 mg filmtabletta
EXEMIN 25 mg filmtabletta
exenatid
BYETTA 5 g, 10 g oldatos injekci, elretlttt injekcis tollban
extractum agni casti fructus
AGNUCASTON filmtabletta
CEFANORM 4 mg kemny kapszula
PREMENS filmtabletta
extractum angelicae radicis
IBEROGAST belsleges oldatos cseppek
extractum belladonnae folii
Suppositorium spasmolyticum FoNo VII. Naturland
extractum carvi fructus
extractum cepae fluidum
CONTRACTUBEX gl
extractum chamomillae flos
extractum chelidoniae majus
extractum cimicifugae rhizomae
CEFAKLIMAN mono kemny kapszula
CIMICIN Stada filmtabletta
REMIFEMIN tabletta; REMIFEMIN Plus filmtabletta
extractum duodeni siccum
DIPANKRIN 60 mg/50 mg bevont tabletta
1323
Fggelk
extractum fumariae
BILOBENE-ratiopharm filmtabletta
HEPABENE-ratiopharm kapszula
extractum gentianae radix
SINUPRET belsleges oldatos cseppek, bevont tabletta
extractum ginkgo bilobae
BILOBIL FORTE 80 mg kapszula
GINGIUM 40 mg filmtabletta
TEBOFORTAN 40 mg filmtabletta
extractum ginseng radicis
extractum glycyrrhizae glabra
extractum hederae helicis
BRONCHIPRET belsleges oldatos cseppek, szirup
extractum humuli lupuli siccum
BRES REDORMIN filmtabletta
HOVA filmtabletta
extractum hyperici herbae
LAIF 612 mg filmtabletta
MYRALL kapszula
REMIFEMIN Plus filmtabletta
REMOTIV filmtabletta; REMOTIV extra filmtabletta
extractum iberis amarae
extractum melissae folium
extractum melissae siccum
SEDACUR forte bevont tabletta
extractum menthae piperitae
extractum pigmenta radicis curcumae
1324
Fggelk

extractum primulae flos
extractum rhei siccum
BOLUS LAXANS tabletta
extractum sabalis serrulatae
PROSTAMOL UNO 320 mg lgy kapszula
SABALLO 320 mg lgy kapszula
STROGEN UNO lgy kapszula
extractum sambuci nigra
extractum siliby mariani fructus
HEPABENE-ratiopharm kapszula
LEGALON 70 mg bevont tabletta
SILEGON 70 mg bevont tabletta
extractum strobuli lopuli siccum
extractum symphyti radix
FLEXAGIL krm
extractum thymi
BRONCHIPRET belsleges oldatos cseppek, szirup
extractum valerianae siccum
BRES REDORMIN filmtabletta
HOVA filmtabletta
VALERIANA TEVA 100 mg bevont tabletta
extractum verbenae aetheroleum
SINUPRET belsleges oldatos cseppek
ezetimibe
EZETROL 10 mg tabletta
INEGY 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg tabletta
1325
Fggelk
factor II
PROTHROMBIN COMPLEX OCTAPHARMA 500 NE por s oldszer oldatos injekcihoz
factor VII
factor VIII
BERIATE 100 NE/ml por s oldszer oldatos injekcihoz vagy infzihoz
HAEMATE 1200 NE/500 NE por s oldszer oldatos injekcihoz vagy infzihoz
HAEMOCTIN 250 NE, 500 NE, 1000 NE por s oldszer oldatos injekcihoz
HUMAFACTOR-8 250 NE, 500 NE, 1000 NE por s oldszer oldatos injekcihoz
IMMUNATE S/D 250 NE, 500 NE, 1000 NE por s oldszer oldatos injekcihoz
OCTANATE 250, 500, 1000 por injekcihoz
factor VIII recombinant
KOGENATE BAYER 250 NE, 500 NE, 1000 NE, 2000 NE por s oldszer oldatos injekcihoz
factor IX
BENEFIX 2000 NE por s oldszer oldatos injekcihoz
HUMAFACTOR-9 300 NE, 600 NE, 1200 NE por s oldszer oldatos injekcihoz
OCTANINE F 500 NE, 1000 NE por s oldszer oldatos injekcihoz
factor X
factor XIII
TISSUCOL KIT 1,0, 2,0, 5,0 ktkomponens fibrin-ragaszt
1326
Fggelk
factor von Willebrand

HAEMATE 1200 NE/500 NE por s oldszer oldatos injekcihoz vagy infzihoz
IMMUNATE S/D 250 NE, 500 NE, 1000 NE por s oldszer oldatos injekcihoz
famciclovir
FAMVIR 125 mg, 250 mg filmtabletta
famotidine
APO-FAMOTIDIN 20 mg, 40 mg filmtabletta
FAMOTIDIN HEXAL 20 mg, 40 mg filmtabletta
MOTIDIN 20 mg, 40 mg filmtabletta
QUAMATEL 20 mg, 40 mg filmtabletta, 20 mg por s oldszer oldatos injekcihoz; QUAMATEL MINI 10 mg
filmtabletta
fapollen allergn
PANGRAMIN-SLIT-Fapollenek belsleges cseppek
felbamate
TALOXA 120 mg/ml belsleges szuszpenzi, 400 mg, 600 mg tabletta
felodipine
FELODIPIN 1a Pharma 5 mg, 10 mg retard filmtabletta
FELODIPIN HEXAL 5 mg, 10 mg retard filmtabletta
FELODIPIN-ratiopharm 5 mg, 10 mg retard filmtabletta
LOGIMAX 50 mg/5 mg retard filmtabletta
PLENDIL 2,5 mg, 5 mg, 10 mg retard filmtabletta
PRESID 2,5 mg, 5 mg, 10 mg retard tabletta
TRIASYN 2,5 mg /2,5 mg, 5 mg/5 mg retard filmtabletta
fenchone
fenofibrate
FENOBRAT 250 mg retard kapszula
FENOSWISS 160 mg kemny kapszula
LIPANTHYL NT 145 mg filmtabletta
LIPIDIL 267 mg kemny kapszula; LIPIDIL SUPRA 160 mg filmtabletta
LIPIDIL SUPRA 215 mg filmtabletta
fenoterol
BERODUAL inhalcis oldat; BERODUAL N inhalcis aeroszol
1327
Fggelk
BEROTEC N 100 g/adag tlnyomsos inhalcis oldat

fentanyl
DOLFORIN 25 g/ra, 50 g/ra, 75 g/ra, 100 g/ra transzdermlis tapasz
DUROGESIC 25 g/h fentanyl, 50 g/h fentanyl, 75 g/h fentanyl, 100 g/h fentanyl TTS tapasz
FENTANYL HEXAL 25 g/h, 50 g/h, 75 g/h, 100 g/h TTS tapasz
FENTANYL Pliva 25 g/h, 50 g/h, 75 g/h, 100 g/h transzdermlis tapasz
FENTANYL SANDOZ MAT 25 g/ra, 50 g/ra, 75 g/ra, 100 g/ra transzdermlis mtrix tapasz
FENTANYL Torrex 50 g/ml oldatos injekci
FENTANYL-ratiopharm 25 g/h, 50 g/h, 75 g/h, 100 g/h transzdermlis tapasz
FENTANYL-RICHTER 50 g/ml oldatos injekci
MATRIFEN 12 g/h, 25 g/h, 50 g/h, 75 g/h, 100 g/h transzdermlis tapasz
SEDATON 25 g/h, 50 g/h transzdermlis tapasz
fenticonazole
GYNOXIN 2% hvelykrm, 200 mg, 600 mg lgy hvelykapszula
LOMEXIN 2% krm
ferrous fumarate
ELEVIT filmtabletta
ferrous sulfate
NEO-FERRO FOLGAMMA gyomornedv-ellenll tabletta
ferrum
AKTIFERRIN belsleges oldatos cseppek, lgy kapszula, szirup
FERRLECIT 12,5 mg/ml oldatos injekci
FERROGRAD FOLIC filmtabletta
FERRO-GRADUMET filmtabletta
MALTOFER belsleges oldatos cseppek, rgtabletta, szirup; MALTOFER FOL rgtabletta
SORBIFER DURULES filmtabletta
TARDYFERON 80 mg bevont tabletta; TARDYFERON FOL 80 mg/0,35 mg retard bevont tabletta
TRI-REGOL 21+7 bevont tabletta
fexofenadine
ALLEGRA 120 mg filmtabletta
1328
Fggelk
ALTIVA 120 mg, 180 mg filmtabletta

FEXGEN 120 mg, 180 mg filmtabletta
FEXOFEP 120 mg, 180 mg filmtabletta
TELFAST 120 mg, 180 mg filmtabletta; TELFAST KID filmtabletta
fibrinogen
HAEMOCOMPLETTAN P 1 g por infzihoz
TACHOSIL gygyszeres szivacs
fibrinolysin
FIBROLAN kencs
fibronectin
filgrastim
NEUPOGEN 30 milli Egysg (0,3 mg/ml) oldatos injekci, 30 milli Egysg/0,5 ml (0,6 mg/ml), 48 milli
Egysg/0,5 ml (0,96 mg/ml) oldatos injekci elretlttt fecskendben
RATIOGRASTIM 30 milli NE/0,5 ml, 48 milli NE/0,8 ml oldatos injekci vagy infzi
TEVAGRASTIM 30 milli NE/0,5 ml, 48 milli NE/0,8 ml oldatos injekci vagy infzi
ZARZIO 30 milli E/0,5 ml, 48 milli E/0,5 ml oldatos injekci vagy infzi elretlttt fecskendben
finasteride
ANDOFIN 5 mg filmtabletta
DUAMILD filmtabletta s retard kemny kapszula
FINANORM 5 mg filmtabletta
FINASTEP 5 mg filmtabletta
FINASTERID SANDOZ 5 mg filmtabletta
FINASTERIDE PHARMACENTER 5 mg filmtabletta
FINASTERID-TEVA 5 mg filmtabletta
FINPROS 5 mg filmtabletta
HYPLAFIN 5 mg filmtabletta
PROSCAR 5 mg filmtabletta
PROSTERID 5 mg filmtabletta
STERAKFIN 5 mg filmtabletta
fluconazole
1329
Fggelk
DERMYC 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg kemny kapszula

DIFLUCAN 50 mg, 100 mg, 150 mg kemny kapszula, 2 mg/ml oldatos infzi, 10 mg/ml, 40 mg/ml
szuszpenzi
FLUCOHEXAL 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg kemny kapszula
FLUCONAZOL-ratiopharm 50 mg, 150 mg kemny kapszula
FLUCONER 150 mg kemny kapszula
MYCOSYST 50 mg, 100 mg, 150 mg kemny kapszula, 2 mg/ml oldatos infzi
MYCOSYST-GYNO 150 mg kemny kapszula
NOFUNG 50 mg, 150 mg kemny kapszula
fludarabine
FLUDARA 10 mg filmtabletta, 50 mg por oldatos injekcihoz vagy oldatos infzihoz
fludeoxyglucose (18F)
POZITRONSCAN-FDG oldatos injekci
fludrocortisone
ASTONIN 0,1 mg tabletta
flumazenil
ANEXATE 0,5 mg injekci
FLUMAZENIL KABI 0,1 mg/ml oldatos injekci
flumetasone pivalate
LORINDEN A kencs; LORINDEN C (0,2 mg + 30 mg)/g kencs
flunarizine
SIBELIUM 10 mg tabletta
fluocinolone acetonide
FLUCINAR gl, kencs; FLUCINAR N kencs
fluocortolone pivalate
DOLOPROCT 1 mg/g + 20 mg/g vgblkrm, 1 mg + 40 mg vgblkp
fluorescein
FLUORESCEIN NOVARTIS 100 mg/ml oldatos injekci
fluoride
ADDAMEL N koncentrtum oldatos infzihoz
DENTOCAR tabletta; DENTOCAR FORTE tabletta
ELMEX gl
1330
Fggelk

ZYMAFLUOR 1/4 mg bukklis tabletta
fluorometholone
EFFLUMIDEX LIQUIFILM 1 mg/ml szuszpenzis szemcsepp
FLUCON szuszpenzis szemcsepp
fluorouracil
5-FLUOROURACIL EBEWE 50 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
EFUDIX 50 mg/g kencs
FLUOROURACIL-TEVA 50 mg/ml injekci
VERRUMAL klsleges oldat
fluoxetine
APO-FLUOXETIN 20 mg kemny kapszula
FLOXET 4 mg/ml belsleges oldat, 10 mg, 20 mg kemny kapszula
FLUOXETIN SANDOZ 20 mg diszpergld tabletta
FLUOXETIN-ZENTIVA 20 mg kemny kapszula
PORTAL 20 mg kemny kapszula
PROZAC 20 mg/5 ml belsleges oldat
flupentixol decanoate
FLUANXOL DEPOT 20 mg/ml oldatos injekci
fluphenazine decanoate
MODITEN DEPO 25 mg/ml oldatos injekci
flurbiprofen
FLUGALIN 50 mg, 100 mg drazs; FLUGALIN SR 200 mg retard kapszula
STREPFEN 8,75 mg szopogat tabletta
flutamide
FLUPROST 250 mg tabletta
FLUTAM 250 mg tabletta
FLUTASIN 250 mg tabletta
FUGEREL 250 mg tabletta
PROSZTIKA 250 mg tabletta
fluticasone furoate
AVAMYS 27,5 g/adag szuszpenzis orrspray
1331
Fggelk
fluticasone propionate
CUTIVATE kencs, krm
FLIXONASE szuszpenzis orrspray
FLIXOTIDE DISKUS 100 mikrogramm/adag, 250 mikrogramm/adag, 500 mikrogramm/adag inhalcis por;
FLIXOTIDE EVOHALER 125 g/adag, 250 g/adag tlnyomsos inhalcis szuszpenzi
FLUTIRIN orrspray
SERETIDE Diskus 50/100 g/adag, 50/250 g/adag, 50/500 g/adag adagolt inhalcis por; SERETIDE
Evohaler 25/50 g/adag, 25/125 g/adag, 25/250 g/adag tlnyomsos inhalcis szuszpenzi
THOREUS Diskus 50/100 g/adag, 50/250 g/adag, 50/500 g/adag adagolt inhalcis por
flutrimazole
MICETAL 10 mg/g gl, 10 mg/g krm, 10 mg/ml klsleges oldat
fluvastatin
FLUVASTATIN SANDOZ 80 mg retard tabletta
FLUVASTATIN-GENERICS [UK] 80 mg retard tabletta
FLUVASTATIN-ratiopharm 80 mg retard tabletta
LESCOL 40 mg kemny kapszula; LESCOL XL 80 mg retard tabletta
STIPATIN 80 mg retard filmtabletta
fluvoxamine
FEVARIN 50 mg, 100 mg filmtabletta
folic acid
ELEVIT filmtabletta
EUROVIT filmtabletta 50 ven fellieknek; EUROVIT Folsav 3 mg tabletta
FERROGRAD FOLIC filmtabletta
FOLSAV 3 mg tabletta
HUMA-FOLACID 5 mg tabletta
MALTOFER FOL rgtabletta
NEO-FERRO FOLGAMMA gyomornedv-ellenll tabletta
1332
Fggelk

TARDYFERON FOL 80 mg/0,35 mg retard bevont tabletta
follitropin alfa
GONAL-f 300 NE/0,5 ml (22 g/0,5 ml), 450 NE/0,75 ml (33 g/0,75 ml), 900 NE/1,5 ml (66 g/1,5 ml)
oldatos injekci elre tlttt injekcis tollban, 75 NE (5,5 g) por s oldszer oldatos injekcihoz
PERGOVERIS 150 NE/75 NE por s oldszer oldatos injekcihoz
follitropin beta
PUREGON 50 NE/0,5 ml, 100 NE/0,5 ml, 200 NE/0,5 ml, 300 NE/0,36 ml, 600 NE/0,72 ml oldatos injekci,
50 NE, 100 NE por s oldszer oldatos injekcihoz
fondaparinux sodium
ARIXTRA 2,5 mg/0,5 ml oldatos injekci, elretlttt fecskendben
formoterol
ATIMOS 12 g tlnyomsos inhalcis oldat
FORADIL 12 g inhalcis por kemny kapszulban
FORMOTEROL EASYHALER 12 g/adag inhalcis por
FOSTER 100 g/6 g tlnyomsos inhalcis oldat
OXIS TURBUHALER 4,5 g/adag adagolt inhalcis por
SYMBICORT forte Turbuhaler 9 g/320 g inhalcis por; SYMBICORT mite Turbuhaler 4,5 g/80 g
inhalcis por; SYMBICORT Turbuhaler 4,5 g/160 g inhalcis por
fosfomycin
MONURAL 3 g granultum
fosinopril
DUOPRIL tabletta
FOSICARD PLUS 20 mg/12,5 mg tabletta
MONOPRIL 10 mg, 20 mg tabletta
NOVIFORM 10 mg, 20 mg tabletta; NOVIFORM PLUSZ tabletta
frangulaemodin
fructose
FRUCTOSOL 5, 10 infzi vegpalackban
fulvestrant
FASLODEX 250 mg oldatos injekci
furosemide
1333
Fggelk
FURON 250 mg koncentrtum oldatos infzihoz, 10 mg/ml oldatos injekci, 40 mg tabletta

FUROSEMID-CHINOIN oldatos injekci, 40 mg tabletta
FUROSEMID-ratiopharm 40 mg tabletta
fusafungine
BIOPAROX tlnyomsos inhalcis oldat
fusidic acid
FUCICORT krm
FUCIDIN 20 mg/g kencs, 20 mg/g krm; FUCIDIN H 20 mg/g+10 mg/g krm
fpollen allergn
LAIS GRASS I szjnylkahrtyn alkalmazott tabletta; LAIS GRASS M szjnylkahrtyn alkalmazott tabletta
PURETHAL fkeverk 20 000 AUM/ml szuszpenzis injekci
gabapentin
GABAGAMMA 600 mg filmtabletta, 300 mg, 400 mg kemny kapszula
GORDIUS 100 mg, 300 mg, 400 mg kemny kapszula
GRIMODIN 600 mg filmtabletta, 300 mg, 400 mg kemny kapszula
NEUROBA 300 mg, 400 mg kapszula
NEURONTIN 100 mg, 300 mg, 400 mg kemny kapszula
gadobenate dimeglumine
MULTIHANCE 0,5 M oldatos injekci
gadobutrol
GADOVIST 1,0 mmol/ml oldatos injekci, 1,0 mmol/ml oldatos injekci patronban
gadodiamide
OMNISCAN 0,5 mmol/ml oldatos injekci
gadofosveset trisodium
VASOVIST 0,25 mmol/ml oldatos injekci
gadopentetate dimeglumine
MAGNEVIST oldatos injekci, oldatos injekci elretlttt fecskendben
gadoteric acid
DOTAREM 0,5 mmol/ml injekci, 0,5 mmol/ml oldatos injekci
gadoversetamide
OPTIMARK 500 mol/ml oldatos injekci elretlttt fecskendben, 500 mol/ml oldatos injekci injekcis
vegben
gadoxetic acid
1334
Fggelk
PRIMOVIST 0,25 mmol/ml oldatos injekci elretlttt fecskendben

ganciclovir
CYMEVENE 500 mg por oldatos infzihoz
VIRGAN 1,5 mg/g szemgl
ganirelix
ORGALUTRAN 0,25 mg/0,5 ml oldatos injekci
gefitinib
IRESSA 250 mg filmtabletta
gemcitabine
DERCIN 38 mg/ml por oldatos infzihoz
GEMCITABIN POLPHARMA 38 mg/ml por oldatos infzihoz
GEMCITABIN Sandoz 200 mg por oldatos infzihoz
GEMCITABINE EBEWE 38 mg/ml por oldatos infzihoz
GEMCITABINE HOSPIRA 200 mg, 1 g, 2 g por oldatos infzihoz
GEMCITABIN-ratiopharm 38 mg/ml por oldatos infzihoz
GEMDEX 38 mg/ml por oldatos infzihoz
GEMZAR 200 mg, 1000 mg por oldatos infzihoz
NALLIAN 38 mg/ml por oldatos infzihoz
gemfibrozil
INNOGEM 600 mg filmtabletta, 300 mg kemny kapszula
MINILIP 600 mg filmtabletta
gentamicin
GARASONE oldatos szem- s flcsepp
GENTAMICIN SANDOZ 80 mg injekci
GENTAMICIN-CHINOIN 40 mg, 80 mg oldatos injekci
GENTAMICIN-Wagner kencs
gestodene
FEMODEN bevont tabletta
GESTOMIX 20 g/75 g, 30 g/75 g bevont tabletta
HARMONET 0,020 mg/0,075 mg bevont tabletta
LINDYNETTE 75 g/20 g, 75 g/30 g bevont tabletta
MELIANE 0,020 mg/0,075 mg bevont tabletta
1335
Fggelk
MILLIGEST bevont tabletta

MINULET 75 g/30 g bevont tabletta
SENSONETTE 75 g/20 g, 75 g/30 g bevont tabletta
STODETTE 0,075 mg/0,02 mg bevont tabletta
TRIODENA bevont tabletta
glatiramer acetate
COPAXONE 20 mg/ml oldatos injekci elretlttt fecskendben
glibenclamide
GILEMAL 5 mg tabletta; GILEMAL micro 3,5 mg tabletta
GLUCOBENE 1,75 mg, 3,5 mg tabletta
gliclazide
DIAPREL MR 30 mg, 60 mg mdostott hatanyag-leads tabletta
GLICLADA 30 mg mdostott hatanyagleads tabletta
GLUCOSTABIL 30 mg mdostott hatanyagleads tabletta
ZEGLIDIA 30 mg mdostott hatanyagleads tabletta
glimepiride
AMAGEN 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg tabletta
AMARYL 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 6 mg tabletta
AVAGLIM 4 mg/4 mg, 8 mg/4 mg filmtabletta
DIALOSA 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 6 mg tabletta
DIAMITUS 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg tabletta
GLEMPID 1 mg, 2 mg, 3 mg tabletta
GLIBEZID 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 6 mg tabletta
GLIMEBENE-RATIOPHARM 4 mg tabletta
GLIMEGAMMA 2 mg, 4 mg tabletta
GLIMEPIRID 1a Pharma 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 6 mg tabletta
GLIMEPIRID HEXAL 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 6 mg tabletta
GLIMEPIRID-ratiopharm 1 mg, 2 mg, 4 mg tabletta
GLIMEPIRID-ZENTIVA 1 mg, 2 mg, 4 mg tabletta
GLINDIA 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg tabletta
GLIPREX 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg tabletta
LIMERAL 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg tabletta
1336
Fggelk
MELYD 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg tabletta

SINTECAL 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 6 mg tabletta
glipizide
MINIDIAB tabletta
gliquidone
GLURENORM 30 mg tabletta
glucagon
GLUCAGEN 1 mg Hypokit por s oldszer oldatos injekcihoz
glucosamine sulfate
DONA 750 mg filmtabletta, 250 mg kemny kapszula,400 mg oldatos injekci, 1500 mg por belsleges
oldathoz
GLUKOZAMIN Pharma Nord 400 mg kemny kapszula
GLKZAMIN BRES pezsgtabletta
GOOL 1500 mg por belsleges oldathoz
glucose
AMINOMIX 2 infzi
GAMBROSOL 10 L 1,5% glucose peritonelis dializl oldat
GLUCOSUM PANNON PHARMA 40% oldatos injekci
GLUKZ 10% infzi vegpalackban
GLUKZ TEVA 10%, 20%, 40% oldatos infzi
GLKZ 5% BAXTER infzi
ISODEX 50 mg/ml oldatos infzi
NORMOLYT por belsleges oldathoz
NUTRIFLEX peri infzi, oldatos infzi; NUTRIFLEX plus oldatos infzi; NUTRIFLEX special oldatos
infzi
1337
Fggelk
RINDEX 5, 10 infzi manyag zskban, 5, 10 infzi vegpalackban

STEROFUNDIN B oldatos infzi; STEROFUNDIN G oldatos infzi
glucose-1-phosphate disodium
GLKZ-1-foszft Fresenius 1 mlos koncentrtum oldatos infzihoz
glutamin
TRIDIN rgtabletta
glycerol
AMINOMIX 2 infzi
GLICERIN TEVA 10% oldatos infzi izotnis NaCl oldatban
GLICERIN-TEVA 2 g, 3 g vgblkp
glycol salicylate
golimumab
SIMPONI 50 mg oldatos injekci elretlttt injekcis tollban
goserelin acetate
ZOLADEX Depot 3,6 mg, 10,8 mg implanttum elretlttt fecskendben
gramicidin
POLYSPOR szem/flcsepp
granisetron
GRANEGIS 1 mg, 2 mg filmtabletta
GRANIGEN 1 mg filmtabletta
GRANISETRON KABI 1 mg/ml koncentrtum oldatos injekcihoz vagy infzihoz
KYTRIL 1 mg filmtabletta, 3 mg/3 ml injekci infzihoz
guaiacolsulfonate
ERIGON szirup
guaiazulen
AZULENOL 1,5 mg/g kencs
guaifenesin
COLDREX JUNIOR szirup
RELAXIL-G 500 mg oldatos injekci
ROBITUSSIN Expectorans szirup
guanfacine
1338
Fggelk
ESTULIC 1 mg tabletta
gyompollen allergn
ALUSTAL POLLENEK fenntart szuszpenzis injekci, kezd szuszpenzis injekci
ALYOSTAL PRICK Nvnyi eredet allergnek oldat szrsos allergis brprbhoz /solution for skin-prick
test/, Pollenek oldat szrsos allergis brprbhoz /solution for skin-prick test/
PANGRAMIN-SLIT-Gyompollenek belsleges cseppek
STALORAL Pollenek fenntart 300 IR/ml szjnylkahrtyn alkalmazott oldat; STALORAL Pollenek kezd
300 IR/ml szjnylkahrtyn alkalmazott oldat
haemophilus influenzae b vaccine
ACT-HIB 10 g/0,5 ml por s oldszer oldatos injekcihoz elretlttt fecskendben
INFANRIX-IPV + HIB por szuszpenzis injekcihoz s szuszpenzis injekci elretlttt fecskendben
PENTAXIM por s szuszpenzi szuszpenzis injekcihoz, elretlttt fecskendben
haloperidol
HALOPERIDOL DECANOAT injekci
HALOPERIDOL-RICHTER 2 mg/ml belsleges oldatos cseppek, 5 mg/ml oldatos injekci, 1,5 mg tabletta
heparin
OCTANINE F 500 NE, 1000 NE por s oldszer oldatos injekcihoz
heparin calcium
HEPARIBENE Ca 20000 NE oldatos injekci
heparin sodium
CONTRACTUBEX gl
HEPARIBENE Na 25000 NE oldatos injekci
HEPARIN AL 30000 gl
LIOTON 100000 gl
hepatitis a vaccine, inactivated
AVAXIM 80, 160 Egysg szuszpenzis injekci elretlttt fecskendben
HAVRIX 720 Elisa Egysg Junior szuszpenzis injekci elretlttt fecskendben, 1440 Elisa Egysg
szuszpenzis injekci elretlttt fecskendben
TWINRIX Felntt szuszpenzis injekci elretlttt fecskendben; TWINRIX Gyermek szuszpenzis injekci
1339
Fggelk
VAQTA vakcina felntteknek, vakcina felntteknek fecskendben

hepatitis b antigen
ENGERIX-B szuszpenzis injekci felntteknek, szuszpenzis injekci felntteknek elretlttt fecskendben,
szuszpenzis injekci gyermekeknek, szuszpenzis injekci gyermekeknek elretlttt fecskendben
HBVAXPRO 10 g/ml szuszpenzis injekci, 10 g/ml szuszpenzis injekci elretlttt fecskendben
TWINRIX Felntt szuszpenzis injekci elretlttt fecskendben; TWINRIX Gyermek szuszpenzis injekci
hepatitis b immunoglobulins
HEPATECT 50 NE/ml oldatos infzi
hesperidin
DETRALEX 500 mg filmtabletta
hexachlorophene
PHLOGOSOL oldat
Sparsorium hexachloropheni FoNo VII. Naturland
Sparsorium hexachloropheni FoNo VII. Parma
Sparsorium hexachloropheni pro infante FoNo VII. Naturland
homatropine methylbromide
TROPARIN combinatum tabletta
human albumin
20%-os ELECTROLYT-SZEGNY BIOTEST HUMAN ALBUMIN infzi
HAEMOCOMPLETTAN P 1 g por infzihoz
HUMAN ALBUMIN 50 g/l oldatos infzi
HUMAN ALBUMIN BIOTEST 20%-os elektrolyt-szegny oldatos infzi, 5%-os isotonis oldatos infzi
HUMAN ALBUMIN HUMAN 200 g/l oldatos infzi
HUMN ALBUMIN Octapharma 200 mg/ml oldatos infzi
human papillomavirus type 11
SILGARD szuszpenzis injekci elretlttt fecskendben
CERVARIX szuszpenzis injekci elretlttt fecskendben
1340
Fggelk

CERVARIX szuszpenzis injekci elretlttt fecskendben
hyaluronic acid
HYALGAN injekci elretlttt fecskendben
IALUGEN PLUS krm
hydrochloric acid
hydrochlorothiazid
ACCUZIDE 10 mg/12,5 mg, 20 mg/12,5 mg filmtabletta
ACEPRIL PLUSZ tabletta
AMILORID COMP PHARMAVIT tabletta
AMILOZID-B tabletta
AMPRILAN HD 5 mg/25 mg tabletta; AMPRILAN HL 2,5 mg/12,5 mg tabletta
ATACAND Plus 16/12,5 mg tabletta
COAPROVEL 300 mg/25 mg filmtabletta, 150 mg/12,5 mg, 300 mg/12,5 mg tabletta
CO-ARBARTAN 50 mg/12,5 mg, 100 mg/25 mg filmtabletta
CO-ENALAPRIL HEXAL 20/12,5 mg tabletta
CO-ENALAPRIL-ratiopharm tabletta
CONCOR PLUS 5 mg/12,5 mg filmtabletta
CO-RENITEC 20 mg/12,5 mg tabletta
COVIOGAL Plusz 5 mg/12,5 mg, 10 mg/25 mg filmtabletta
DIOVAN HCT 80/12,5 mg, 160/12,5 mg, 160/25 mg filmtabletta
DUOPRIL tabletta
EDNYT HCT 20 mg/12,5 mg tabletta; EDNYT Plus tabletta
ENALAPRIL HEXAL PLUS 20 mg/6 mg tabletta
ENALAPRIL-HCT 1a Pharma 20/6 mg tabletta
ENAP-HL 10 mg/12,5 mg, 20 mg/12,5 mg tabletta
FOSICARD PLUS 20 mg/12,5 mg tabletta
HARTIL HCT 2,5/12,5 mg, 5/25 mg tabletta
1341
Fggelk
HYPOTHIAZID 25 mg, 100 mg tabletta

HYZAAR 50 mg/12,5 mg filmtabletta; HYZAAR FORTE 100 mg/25 mg filmtabletta
INHIBACE PLUS 5 mg/12,5 mg filmtabletta
LAVESTRA H 50 mg/12,5 mg filmtabletta, 100 mg/12,5 mg, 100 mg/25 mg filmtabletta
LISOPRESS HCT 10 mg/12,5 mg, 20 mg/12,5 mg tabletta
LOSARTAN-HCT 1 A PHARMA 50 mg/12,5 mg, 100 mg/25 mg filmtabletta
LOSARTAN-HCT-ratiopharm 50 mg/12,5 mg filmtabletta
LOSTANORM PLUS 50 mg/12,5 mg, 100 mg/25 mg filmtabletta
LOST-HCT 50 mg/12,5 mg, 100 mg/25 mg filmtabletta
LOTENSIN HCT 5/6,25 mg, 10/12,5 mg filmtabletta
MERAMYL HCT 2,5 mg/12,5 mg, 5 mg/25 mg tabletta
MICARDISPLUS 40 mg/12,5 mg, 80 mg/12,5 mg, 80 mg/25 mg tabletta
NOVIFORM PLUSZ tabletta
PORTIRON HCT 50 mg/12,5 mg, 100 mg/12,5 mg, 100 mg/25 mg filmtabletta
PRELOW PLUS 50 mg/12,5 mg, 100 mg/25 mg filmtabletta
PRITORPLUS 40 mg/12,5 mg, 80 mg/12,5 mg, 80 mg/25 mg tabletta
QUINANORM KOMBI 10/12,5 mg, 20/12,5 mg filmtabletta
QUINAPRIL-HCT HEXAL 10/12,5 mg, 20/12,5 mg filmtabletta
QUINAPRIL-HCT-TEVA 10 mg/12,5 mg, 20 mg/12,5 mg, 20 mg/25 mg filmtabletta
RAMACE Plusz 2,5/12,5 mg, 5/25 mg tabletta
RAMIPRIL HCT 1a Pharma 2,5/12,5 mg, 5/25 mg tabletta
RAMIPRIL HCT-ZENTIVA 2,5/12,5 mg, 5 mg/25 mg tabletta
RAMIPRIL-HCT HEXAL 2,5/12,5 mg, 5/25 mg tabletta
RENITEC PLUS 20/6 mg tabletta
TERVALON HCT 50 mg/12,5 mg filmtabletta
TRITACE HCT 2,5/12,5, 5/25 tabletta
hydrocortisone
CORTEF 10 mg tabletta
HIDROKORTIZON-HUMAN 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg por oldatos injekcihoz
HYDROCORTISON szuszpenzis injekci
OTOSPORIN flcsepp
OXYCORT (9,30 mg+3,10 mg)/g klsleges szuszpenzis spray
1342
Fggelk
PIMAFUCORT kencs, krm

SOLU-CORTEF 50 mg/ml por s oldszer oldatos injekcihoz
hydrocortisone acetate
FUCIDIN H 20 mg/g+10 mg/g krm
TETRAN-HYDROCORTISON kencs
hydrocortisone butyrate
LATICORT 1 mg/g kencs, 1 mg/g krm, 1 mg/ml klsleges folyadk
LOCOID 1 mg/g kencs, 1 mg/g krm, 1 mg/ml klsleges oldat; LOCOID CRELO 1 mg/g klsleges
emulzi; LOCOID Lipocream 1 mg/g krm
hydromorphone
JURNISTA 8 mg, 16 mg, 32 mg, 64 mg retard tabletta
PALLADONE-SR 4 mg, 8 mg, 16 mg, 24 mg kapszula
hydrotalcite
TALCID 0,5 g rgtabletta
TISACID tabletta
hydroxyaethyl-kemnyt
HAES-STERIL 10% oldatos infzi
HESRA oldatos infzi
HYPERHAES oldatos infzi
VOLULYTE 6% oldatos infzi
VOLUVEN 6% oldatos infzi
hydroxycarbamide
LITALIR 500 mg kemny kapszula
hydroxyzine
ATARAX 25 mg filmtabletta, 200 ml szirup
hyoscine butylbromide
BUSCOPAN 10 mg bevont tabletta, 20 mg/ml oldatos injekci
hypromellose
DACROLUX oldatos szemcsepp
HUMALAC B oldatos szemcsepp
ibandronic acid
1343
Fggelk
BONDRONAT 50 mg filmtabletta, 2 mg, 6 mg koncentrtum oldatos infzihoz

BONVIVA 150 mg filmtabletta, 3 mg oldatos injekci
OSSICA 50 mg filmtabletta
ibritumomab tiuxetan
ZEVALIN 1,6 mg/ml kszlet radioaktv infzis gygyszerksztmnyekhez
ibuprofen
ADVIL ULTRA lgy kapszula; ADVIL ULTRA FORTE lgy kapszula
ALGOFLEX 400 mg filmtabletta; ALGOFLEX FORTE filmtabletta; ALGOFLEX Izom+zlet 300 mg retard
kemny kapszula; ALGOFLEX-M tabletta
DEEP Relief gl
DOLGIT 800 filmtabletta, krm; DOLGIT AKUT-CAPS kapszula
IBUMAX 200 mg, 400 mg, 600 mg filmtabletta
IBUPROFEN POLFA 200 mg drazs
IBUPROFEN SANDOZ 800 mg retard tabletta
IBUTOP gl
MELFEN 200 mg, 400 mg bevont tabletta
NUROFEN 200 mg bevont tabletta, eperz 20 mg/ml belsleges szuszpenzi gyermekeknek, narancsz 20
mg/ml belsleges szuszpenzi gyermekeknek, 60 mg, 125 mg vgblkp gyermekeknek; NUROFEN Forte
drazs; NUROFEN LIQUID CAPSULES 200 mg lgy kapszula; NUROFEN Non-Aqua 200 mg szjban
diszpergld tabletta, 100 mg szjban oldd tabletta gyermekeknek; NUROFEN RAPID bevont tabletta;
NUROFEN RAPID FORTE bevont tabletta
RHINATHIOL COLD 200 mg/30 mg filmtabletta
SPEDIFEN 400 mg, 600 granultum
icodextrin
idarubicin
ZAVEDOS 5 mg, 10 mg, 25 mg kapszula, 5 mg, 10 mg por oldatos infzihoz
idursulfase
ELAPRASE 2 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
ifosfamide
HOLOXAN 500 mg, 1000 mg, 2000 mg por oldatos injekcihoz
iloprost
ILOMEDIN 20 g/ml koncentrtum oldatos infzihoz
VENTAVIS 10 g/ml inhalcis oldat
imatinib
1344
Fggelk
GLIVEC 100 mg, 400 mg filmtabletta, 100 mg kemny kapszula

imipenem
CILANEM 500 mg/500 mg por oldatos infzihoz
IMIPENEM/CILASTATIN KABI 500 mg/500 mg por oldatos infzihoz
TIENAM 500 mg por oldatos infzihoz
imipramine
MELIPRAMIN 25 mg filmtabletta, oldatos injekci
immunoglobulin (nyl)
ATG-FRESENIUS 20 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
immunoglobulin, normal (human)
GAMMANORM 165 mg/ml oldatos injekci
HUMAGLOBIN 0,5 g/10 ml, 1 g/20 ml, 2,5 g/50 ml, 5 g/100 ml por s oldszer oldatos infzihoz
INTRATECT 50 g/l oldatos infzi
OCTAGAM 50 mg/ml, 100 mg/ml oldatos infzi
PENTAGLOBIN 50 mg/ml oldatos infzi
RHESONATIV 625 NE/ml oldatos injekci
VIVAGLOBIN 160 mg/ml oldatos injekci szubkutn alkalmazsra
indapamide
APADEX 1,5 mg retard filmtabletta
CO-PERINEVA 4 mg/1,25 mg, 8 mg/2,5 mg tabletta
CO-PRENESSA 2 mg/0,625 mg, 4 mg/1,25 mg tabletta
COVEREX KOMB tabletta; COVEREX-AS KOMB filmtabletta; COVEREX-AS KOMB FORTE filmtabletta
INDAPAMID SANDOZ 1,5 mg retard tabletta
INDASTAD 1,5 mg retard tabletta
NARVA SR 1,5 mg retard tabletta
PRETANIX 1,5 mg retard filmtabletta; PRETANIX KOMB 4 mg/1,25 mg tabletta; PRETANIX KOMB
FORTE 8 mg/2,5 mg tabletta
RAWEL SR 1,5 mg retard filmtabletta
indinavir
CRIXIVAN 200 mg, 400 mg kemny kapszula
indometacin
INDOBENE-ratiopharm 10 mg/g gl
INDOCOLLYRE 1 mg/ml oldatos szemcsepp
1345
Fggelk
INDOMETACINUM 25 mg kapszula, 50 mg, 100 mg vgblkp

infliximab
REMICADE 100 mg por oldatos infzihoz val koncentrtumhoz
influenza vaccine (split virion)
FLUARIX szuszpenzis injekci elretlttt fecskendben
IDFLU 9 g/trzs, 15 g/trzs szuszpenzis injekcihoz
VAXIGRIP szuszpenzis injekci elretlttt fecskendben; VAXIGRIP JUNIOR szuszpenzis injekci
influenza vaccine (surface antigen), inactivated
AGRIPPAL S1 szuszpenzis injekci elretlttt fecskendben
INFLUVAC szuszpenzis injekci elretlttt fecskendben
influenza vaccine (whole virion), inactivated
BEGRIVAC szuszpenzis injekci elretlttt fecskendben
FLUVAL AB szuszpenzis injekci; FLUVAL P szuszpenzis injekci
inosiplex
ISOPRINOSINE 50 mg/ml szirup, 500 mg tabletta
inositol
insulin aspart
NOVOMIX 30 Penfill 100 E/ml szuszpenzis injekci patronban
NOVORAPID Penfill 100 E/ml oldatos injekci patronban
insulin detemir
LEVEMIR 100 E/ml oldatos injekci patronban
insulin glargine
LANTUS 100 egysg/ml oldatos injekci OptiClik-hez val patronban, 100 egysg/ml oldatos injekci
patronban; LANTUS SoloStar 100 egysg/ml oldatos injekci elretlttt injekcis tollban
insulin glulisine
APIDRA 100 Egysg/ml oldatos injekci elretlttt injekcis tollban, 100 Egysg/ml oldatos injekci
patronban
insulin lispro
HUMALOG 100 Egysg/ml oldatos injekci patronban; HUMALOG Mix25 100 Egysg/ml szuszpenzis
injekci patronban; HUMALOG Mix50 100 Egysg/ml szuszpenzis injekci patronban
insulin, human
ACTRAPID Penfill 100 NE/ml oldatos injekci patronban
1346
Fggelk
HUMULIN M3 (30/70) 100 NE/ml szuszpenzis injekci, (30/70) 100 NE/ml szuszpenzis injekci patronban
HUMULIN N 100 NE/ml szuszpenzis injekci, 100 NE/ml szuszpenzis injekci patronban
HUMULIN R 100 NE/ml oldatos injekci, 100 NE/ml oldatos injekci patronban
INSULATARD Penfill 100 NE/ml szuszpenzis injekci patronban
INSUMAN BASAL 100 NE/ml szuszpenzis injekci patronban; INSUMAN COMB 15 100 NE/ml, 25 100
NE/ml, 50 100 NE/ml szuszpenzis injekci patronban; INSUMAN RAPID 100 NE/ml oldatos injekci
patronban
interferon alfa
EGIFERON 50000 NE/g gl, 3 x 106 NE por s oldszer oldatos injekcihoz
interferon alfa-2a
ROFERON-A 3 milli NE, 6 milli NE, 9 milli NE oldatos injekci
interferon alfa-2b
INTRON A 18 milli NE, 30 milli NE, 60 milli NE tbbadagos injekci injekcis tollban
interferon beta-1a
AVONEX 30 g/0,5 ml oldatos injekci
REBIF 44 g oldatos injekci elretlttt fecskendben
interferon beta-1b
BETAFERON 250 g/ml por s oldszer oldatos injekcihoz
EXTAVIA 250 g/ml por s oldszer oldatos injekcihoz
interferon gamma-1b
IMUKIN 2x106 NE oldatos injekci
iobitridol
XENETIX 300 mg I/ml, 350 mg I/ml oldatos injekci
iod
JODID 100 g, 200 g tabletta
iodixanol
VISIPAQUE 270 mg I/ml, 320 mg I/ml oldatos injekci
iohexol
OMNIPAQUE 240 mg I/ml, 300 mg I/ml, 350 mg I/ml oldatos injekci
iomeprol
IOMERON 200 mg I/ml, 250 mg I/ml, 300 mg I/ml, 350 mg I/ml, 400 mg I/ml oldatos injekci
1347
Fggelk
iopamidol
IOPAMIRO 300, 370 injekci
SCANLUX 300 mg J/ml, 370 mg J/ml injekci
iopromide
ULTRAVIST 300 mg I/ml, 370 mg I/ml oldatos injekci
ioversol
OPTIRAY 300 mg I/ml, 350 mg I/ml oldatos injekci, 300 mg I/ml oldatos injekci elretlttt fecskendben
ioxaglate meglumine
HEXABRIX 320 I/ml oldatos injekci
ioxaglate sodium
HEXABRIX 320 I/ml oldatos injekci
ipratropium bromide
ATROVENT N 21 g/adag tlnyomsos inhalcis oldat
BERODUAL inhalcis oldat; BERODUAL N inhalcis aeroszol
OTRIVIN DUO 0,5 mg/ml + 0,6 mg/ml oldatos orrspray
iprazochrome
DIVASCAN tabletta
irbesartan
APROVEL 150 mg, 300 mg tabletta
COAPROVEL 300 mg/25 mg filmtabletta, 150 mg/12,5 mg, 300 mg/12,5 mg tabletta
irinotecan
CAMPTO CS 20 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
IRINOTECAN EBEWE 20 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
IRINOTECAN ACTAVIS 20 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
IRINOTECAN HOSPIRA 20 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
IRINOTECAN KABI 20 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
IRINOTECAN MEDICO UNO 20 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
IRINOTECAN POLPHARMA 20 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
IRINOTECAN-ratiopharm 20 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
IRINOTECAN-TEVA 20 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
TEKAZOL 20 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
1348
Fggelk
isoflurane
AERRANE folyadk inhalcis gz kpzshez
FORANE oldat inhalcis gz kpzshez
isoniazid
ISONICID 100 mg tabletta
RIFAZID 150 mg, 300 mg filmtabletta
isopropyl myristate
LINOLA FETT frdolaj
isosorbide mononitrate
ISOSPAN SR 40 mg, 60 mg kapszula
MONO MACK DEPOT 100 mg retard tabletta
OLICARD 40 mg, 60 mg retard kemny kapszula
RANGIN 40 mg, 60 mg retard tabletta
isotretinoin
AKNENORMIN 10 mg, 20 mg lgy kapszula
ISOTRETINOIN HEXAL 10 mg, 20 mg lgy kapszula
ISOTRETINOIN-ratiopharm 10 mg, 20 mg lgy kapszula
ISOTREX 0,5 mg/g gl
ISOTREXIN 0,5 mg+20 mg/g gl
ROACCUTAN 10 mg, 20 mg lgy kapszula
SOTRET 10 mg, 20 mg lgy kapszula
isradipine
LOMIR 2,5 mg tabletta; LOMIR SRO 5 mg mdostott hatanyagleads kemny kapszula
itraconazole
ITRACONAZOL-ratiopharm 100 mg kemny kapszula
ITRACONEP 100 mg kemny kapszula
ITRAGEN 100 mg kemny kapszula
OMICRAL 100 mg kapszula
ORUNGAL 100 mg kemny kapszula
ivabradine
PROCORALAN 5 mg, 7,5 mg filmtabletta
kanyar vaccina
1349
Fggelk
PRIORIX por s oldszer oldatos injekcihoz

kaolin
ketamine
CALYPSOL 50 mg/ml oldatos injekci
ketoconazole
KETOSPOR 200 mg tabletta
NIZORAL 2% krm, sampon, 200 mg tabletta
ketoprofen
ALGOFLEX 25 mg/g gl
FASTUM gl
KEPLAT 20 mg gygyszeres tapasz
KETOSPRAY 10% spray
PROFENID 100 mg filmtabletta, 50 mg kapszula, por s oldszer oldatos injekcihoz, por oldatos infzihoz,
200 mg retard tabletta
ketotifen
ZADITEN 0,50 mg/ml oldatos szemcsepp
klebsiella pneumoniae membran
RIBOMUNYL granultum, tabletta
kullancs encephalitis vrus, inaktivlt
ENCEPUR ADULTS szuszpenzis injekci elretlttt fecskendben; ENCEPUR JUNIOR szuszpenzis
injekci elretlttt fecskendben
FSME-IMMUN felntteknek szuszpenzis injekci elretlttt fecskendben; FSME-IMMUN Junior
szuszpenzis injekci elretlttt fecskendben
lacidipine
LACIPIL 2 mg, 4 mg filmtabletta
lactic acid
DUOFILM klsleges oldat
lactobacillus acidophilus
GYNEVAC szuszpenzis injekci
GYNOFLOR hvelytabletta
lactulose
DUPHALAC 667 mg/ml belsleges oldat
1350
Fggelk
LAEVOLAC-LAKTULZ 670 mg/ml szirup

lamivudine
COMBIVIR 150 mg/300 mg filmtabletta
EPIVIR 150 mg filmtabletta
KIVEXA 600 mg/300 mg filmtabletta
ZEFFIX 5 mg/ml belsleges oldat, 100 mg filmtabletta
lamotrigine
GEROLAMIC 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg rgtabletta/diszpergld tabletta
LAMICTAL 5 mg, 200 mg diszpergld/rgtabletta, 25 mg, 50 mg, 100 mg tabletta
LAMITRIN 25 mg, 50 mg, 100 mg tabletta
LAMOLEP 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg tabletta
LAMOTRIGIN ORION 25 mg, 50 mg, 100 mg diszpergld tabletta
LAMOTRIGIN-GENERICS (UK) 50 mg, 100 mg tabletta
LAMOTRIGIN-ratiopharm 25 mg, 50 mg, 100 mg tabletta
PLEXXO 25 mg, 50 mg, 100 mg tabletta
lanreotide
SOMATULINE AUTOGEL 60 mg, 90 mg, 120 mg oldatos injekci elretlttt fecskendben; SOMATULINE
PR 30 mg por s oldszer szuszpenzis retard injekcihoz
lansoprazole
EMILLAN 15 mg, 30 mg gyomornedv-ellenll kemny kapszula
LANDIA 15 mg gyomornedv-ellenll kemny kapszula
LANSACID 30 mg kemny kapszula
LANSOGEN 30 mg gyomornedv-ellenll kapszula
LANSONE 30 mg kemny kapszula
LANSOPRAZOL LICONSA 30 mg kapszula
LANSOPRAZOL TEVA 15 mg, 30 mg gyomornedv-ellenll kemny kapszula
LANSOPTOL 15 mg, 30 mg gyomornedv-ellenll kemny kapszula
PROTONEXA 15 mg, 30 mg gyomornedv-ellenll kemny kapszula
REFLUXON 15 mg, 30 mg kapszula
lanthanum carbonate
FOSRENOL 500 mg, 1000 mg rgtabletta
lapatinib
1351
Fggelk
TYVERB 250 mg filmtabletta

latanoprost
LATANOPROST ACTAVIS 0,05 mg/ml oldatos szemcsepp
LATAPRES 0,05 mg/ml oldatos szemcsepp
XALACOM oldatos szemcsepp
XALATAN 0,05 mg/ml oldatos szemcsepp
lauromacrogol 400
AETHOXYSKLEROL 5 mg/ml, 10 mg/ml, 20 mg/ml oldatos injekci; AETHOXYSKLEROL oeso oldatos
injekci
lecithin
leflunomide
ARAVA 10 mg, 20 mg, 100 mg filmtabletta
lenograstim
GRANOCYTE 33,6 milli NE por s oldszer oldatos injekcihoz vagy infzihoz
lepirudin
REFLUDAN 50 mg por oldatos injekcihoz vagy oldatos infzihoz
lercanidipine
LERCATON 10, 20 filmtabletta
ZANIDIP 10 mg, 20 mg filmtabletta
letrozole
ETRUZIL 2,5 mg filmtabletta
FAMOS 2,5 mg filmtabletta
FEMARA 2,5 mg filmtabletta
LETROMATAZ 2,5 mg filmtabletta
LETRONORM 2,5 mg filmtabletta
LETROZOL ACTAVIS 2,5 mg filmtabletta
LETROZOL POLPHARMA 2,5 mg filmtabletta
LETROZOL SANDOZ 2,5 mg filmtabletta
LETROZOLE BLUEFISH 2,5 mg filmtabletta
LETROZOLE MEDICO UNO 2,5 mg filmtabletta
LETROZOLE MYLAN 2,5 mg filmtabletta
1352
Fggelk
LETROZOLE PHARMACENTER 2,5 mg filmtabletta

LETROZOL-ratiopharm 2,5 mg filmtabletta
LEXEROLL 2,5 mg filmtabletta
NINIVET 2,5 mg filmtabletta
leuprorelin acetate
ELIGARD 7,5 mg, 22,5 mg, 45 mg por s oldszer oldatos injekcihoz
LUCRIN PDS DEPOT 3,75 mg, 11,25 mg por s oldszer szuszpenzis injekcihoz
levamisole
DECARIS 50 mg, 150 mg tabletta
levetiracetam
KEPPRA 100 mg/ml belsleges oldat, 250 mg, 500 mg filmtabletta, 100 mg/ml koncentrtum oldatos
infzihoz
levobunolol
VISTAGAN LIQUIFILM 5 mg/ml oldatos szemcsepp
levocetirizine
HISTISYNT 5 mg filmtabletta
LERTAZIN 5 mg filmtabletta
NOVOCETRIN 5 mg filmtabletta
POLLEZIN 5 mg filmtabletta
SEFALLER 5 mg filmtabletta
XYZAL 0,5 mg/ml belsleges oldat, 5 mg filmtabletta
levodopa
DUODOPA 20 mg/ml+5 mg/ml intesztinlis gl
MADOPAR 100 mg/25 mg diszpergld tabletta, 100 mg/25 mg retard kemny kapszula, 200 mg/50 mg
tabletta
levodropropizine
LEVOPRONT cseppek, szirup
levofloxacin
LEFLOKIN 250 mg, 500 mg filmtabletta, 5 mg/ml oldatos infzi
LEVOFLOXACIN KABI 5 mg/ml oldatos infzi
LEVOFLOXACIN PHARMACENTER 250 mg, 500 mg filmtabletta
LEVOFLOXACIN SANDOZ 500 mg filmtabletta, 5 mg/ml oldatos infzi
1353
Fggelk
LEVOXA 250 mg, 500 mg filmtabletta

OFTAQUIX 5 mg/ml oldatos szemcsepp
TAVANIC 250 mg, 500 mg filmtabletta, 5 mg/ml oldatos infzi
levomenthol
DEEP Relief gl
levomepromazine
TISERCIN 25 mg filmtabletta, 25 mg/ml oldatos injekci
levonorgestrel
ESCAPELLE 1,5 mg tabletta
KLIMONORM drazs
MIRENA mhen belli gygyszerlead rendszer
RIGESOFT 750 g tabletta
RIGEVIDON drazs
TRI-REGOL bevont tabletta; TRI-REGOL 21+7 bevont tabletta
levosimendan
SIMDAX 2,5 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
levothyroxine
EUTHYROX 50 g, 75 g, 100 g, 125 g, 150 g, 175 g tabletta
LETROX 50 g, 75 g, 100 g, 125 g tabletta
L-THYROXIN HENNING 50 g, 100 g tabletta
lidocaine
AUROBIN kencs
DOLOPROCT 1 mg/g + 20 mg/g vgblkrm, 1 mg + 40 mg vgblkp
DOXIPROCT OM kencs; DOXIPROCT PLUS OM kencs
EBRIMYCIN gl
HYDROCORTISON szuszpenzis injekci
INSTILLAGEL 0,52 mg/20,9 mg gl
LIDOCAIN EGIS 50 mg/g kencs
LIDOCAIN-ADRENALIN 20 mg/ 0,01 mg/ml oldatos injekci
LIDOCAIN-EGIS klsleges oldatos spray, 10 mg/ml, 100 mg/ml oldatos injekci, 20 mg/ml oldatos injekci
(10 ml), 20 mg/ml oldatos injekci (2 ml)
1354
Fggelk
LIDOCAIN-HUMAN 1%, 2% injekci

MEBUCAIN 1 mg/1 mg pasztilla, szjnylkahrtyn, ggben s garatban alkalmazott spray; MEBUCAIN
MINT 2 mg/1 mg szopogat tabletta; MEBUCAIN ORANGE szopogat tabletta
MYDETON 100 mg/2,50 mg/ml oldatos injekci
OTIPAX flcsepp
PHLOGOSAM hab
STREPSILS PLUS tabletta
linoleic acid
LINOLA krm
LINOLA FETT krm
lipase
PANKREOFLAT drazs
liquid paraffin
LINOLA FETT frdolaj
PARAFFINUM liquidum sterilisatum Pm
liquiritiae radix
liraglutid
VICTOZA 6 mg/ml oldatos injekci elretlttt injekcis tollban
lisinopril
LINIPRIL 5 mg, 10 mg, 20 mg tabletta
LISINOPRIL HEXAL 5 mg, 10 mg, 20 mg tabletta
LISINOPRIL-ratiopharm 5 mg, 10 mg, 20 mg tabletta
LISONORM tabletta
LISOPRESS 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg tabletta; LISOPRESS HCT 10 mg/12,5 mg, 20 mg/12,5 mg tabletta
PRESS 12 tabletta
1355
Fggelk
lithium carbonate
LITICARB 500 mg tabletta
lodoxamide
ALOMIDE 1 mg/ml oldatos szemcsepp
loperamide
ENTEROBENE-ratiopharm filmtabletta
HUMA-LOPERAMIDE 2 mg tabletta; HUMA-LOPERAMIDE C 2 mg tabletta
IMODIUM kemny kapszula
LOPEDIUM 2 mg kemny kapszula
lopinavir
KALETRA (80 mg+20 mg)/ml belsleges oldat, 200 mg/50 mg filmtabletta, 133,3 mg/33,3 mg lgy kapszula
loratadine
CLARINASE filmtabletta
CLARITINE 1 mg/ml szirup, 10 mg tabletta; CLARITINE AKUT 10 mg tabletta
EROLIN szirup, tabletta
FLONIDAN 5 mg/5 ml szuszpenzi, 10 mg tabletta
LORANO 10 mg tabletta
LORATADIN HEXAL 10 mg tabletta
LORATADIN-ratiopharm 10 mg tabletta
ROLETRA 10 mg tabletta
lornoxicam
XEFO 8 mg filmtabletta
losartan
ARBARTAN 25 mg, 50 mg, 100 mg filmtabletta; CO-ARBARTAN 50 mg/12,5 mg, 100 mg/25 mg filmtabletta
COZAAR 12,5 mg, 50 mg, 100 mg filmtabletta
HYZAAR 50 mg/12,5 mg filmtabletta; HYZAAR FORTE 100 mg/25 mg filmtabletta
LAVESTRA 50 mg, 100 mg filmtabletta; LAVESTRA H 50 mg/12,5 mg filmtabletta, 100 mg/12,5 mg, 100
mg/25 mg filmtabletta
LOSARTAN 1a Pharma 50 mg, 100 mg filmtabletta; LOSARTAN-HCT 1 a Pharma 50 mg/12,5 mg, 100 mg/25
mg filmtabletta
LOSARTAN-ratiopharm 50 mg filmtabletta; LOSARTAN-HCT-ratiopharm 50 mg/12,5 mg filmtabletta
LOSTANORM PLUS 50 mg/12,5 mg, 100 mg/25 mg filmtabletta
LOST-HCT 50 mg/12,5 mg, 100 mg/25 mg filmtabletta
1356
Fggelk
PORTIRON 25 mg, 50 mg, 100 mg filmtabletta; PORTIRON HCT 50 mg/12,5 mg, 100 mg/12,5 mg, 100
mg/25 mg filmtabletta
PRELOW 50 mg, 100 mg bevont tabletta; PRELOW PLUS 50 mg/12,5 mg, 100 mg/25 mg filmtabletta
RASOLTAN 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg filmtabletta
STADAZAR 50 mg, 100 mg filmtabletta
TERVALON 50 mg, 100 mg filmtabletta; TERVALON HCT 50 mg/12,5 mg filmtabletta
lutropin alfa
LUVERIS 75 NE por s oldszer oldatos injekcihoz
lymecycline
TETRALYSAL 300 mg kemny kapszula
magnesium aspartate
PANANGIN 158 mg/140 mg filmtabletta, 45,2 mg/ml + 40 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
VITION kapszula
magnesium bicarbonate
MAGNOSOLV granultum
magnesium carbonate
RENNIE cukormentes rgtabletta, rgtabletta
Sparsorium infantum FoNo VII. Naturland
magnesium chloride
HESRA oldatos infzi
magnesium citrate
BRES MAGNZIUM 250 mg + B6 filmtabletta
MAGNE B6 Extra filmtabletta
Tabletta magnesii citrici 500 mg FoNo VII. Naturland
Tabletta magnesii citrici 500 mg FoNo VII. Parma
magnesium hydroxide
1357
Fggelk
ANACID szuszpenzi
ANTAGEL M 850 mg tabletta
GASTRACID narancsos z rgtabletta
MAALOX belsleges szuszpenzi, rgtabletta
magnesium lactate
MAGNE B6 belsleges oldat, bevont tabletta
magnesium orotate
MAGNEROT tabletta
magnesium oxide
ANTAGEL belsleges szuszpenzi
EUROVIT MAGNEVITAL lgy kapszula
MAGNESIUM PHARMAVIT 250 mg pezsgtabletta
MAGNOSOLV granultum
NILACID tabletta
magnesium pidolate
MAGNE B6 belsleges oldat
magnesium salicylate
magnesium sulfate
CORMAGNESIN 2,0475 g/10 ml, 4,095 g/10 ml oldatos injekci
MAGNESIUM SULFURICUM PHARMAMAGIST 1 g/10 ml oldatos injekci
magnesium trisilicate
NILACID tabletta
malic acid
AMINOMIX 2 infzi
AMINOVEN INFANT 10% oldatos infzi
NEPHROTECT infzi 500 ml
mangafodipir
TESLASCAN 0,01 mmol/ml oldatos infzi
1358
Fggelk
manidipine
IPERTEN 10 mg, 20 mg tabletta
mannitol
MANNISOL A infzi manyag zskban, infzi vegpalackban; MANNISOL B infzi manyag zskban,
infzi vegpalackban
MANNITOL 10% BAXTER oldatos infzi
maprotiline
LUDIOMIL 10 mg, 25 mg, 75 mg filmtabletta
mazipredone
MYCOSOLON kencs
mebendazole
VERMOX 100 mg tabletta
mebeverine
DUSPATALIN 200 mg retard kapszula
medazepam
MEDAZEPAM-TEVA 10 mg tabletta
RUDOTEL tabletta
medroxyprogesterone
DEPO-PROVERA 150 mg/ml szuszpenzis injekci
DIVINA tabletta
INDIVINA 1 mg/2,5 mg tabletta
PROVERA 5 mg, 10 mg, 100 mg, 500 mg tabletta
mefenamic acid
PONMEL 250 mg kemny kapszula
mefloquine
LARIAM 250 mg tabletta
megestrol
MEGACE belsleges szuszpenzi
MEGESIN 160 mg tabletta
meglumine amidotrizoate
GASTROGRAFIN oldat
mhmreg
VENOMENHAL Mh por s oldszer oldatos injekcihoz
1359
Fggelk
melatonin
BIO-MELATONIN 3 mg filmtabletta
CIRCADIN 2 mg retard tabletta
meloxicam
BORBIN 15 mg tabletta
CAMELOX 15 mg tabletta
MELODYN 7,5 mg, 15 mg tabletta
MELOGEN 15 mg tabletta
MELOX EP 15 mg tabletta
MELOXAN 15 mg tabletta
MELOXICAM SANDOZ 15 mg tabletta
MELOXICAM-ratiopharm 15 mg tabletta
MELOXICAM-TEVA 15 mg tabletta
MELOXICAM-ZENTIVA 15 mg/1,5 ml oldatos injekci, 15 mg tabletta
MOVALIS 15 mg/1,5 ml oldatos injekci, 15 mg tabletta, 15 mg vgblkp
MOXICAM 15 mg tabletta
NOFLAMEN 15 mg tabletta
memantine
EBIXA 10 mg/g belsleges oldatos cseppek, 10 mg filmtabletta
menadione sodium bisulfite
GEROVIT kapszula
menotropins
MENOPUR 75 NE por s oldszer oldatos injekcihoz
MERIONAL 75 NE por s oldszer oldatos injekcihoz
menthol
menthone
meprobamate
ANDAXIN tabletta
1360
Fggelk
meropenem
MERONEM 742 mg/g por oldatos injekcihoz vagy infzihoz
MEROPENEM MEDICO UNO 500 mg, 1 g por oldatos injekcihoz vagy infzihoz
mesalazine
PENTASA 2 g retard granultum, 500 mg, 1 g retard tabletta, 1 g vgblkp, 1 g vgblszuszpenzi
SALOFALK 250 mg, 500 mg blben oldd tabletta, 250 mg, 500 mg vgblkp, 2 g/30 ml, 4 g
vgblszuszpenzi
XALAZIN 250 mg, 500 mg gyomornedv-ellenll tabletta, 250 mg, 500 mg vgblkp
mesna
UROMITEXAN 100 mg/ml oldatos injekci
mesterolone
PROVIRON 25 tabletta
metamizole sodium
ALGOPYRIN 1 g/2 ml oldatos injekci, 500 mg tabletta; ALGOPYRIN COMPLEX tabletta
ALGOZONE 500 mg tabletta
PANALGORIN tabletta
QUARELIN tabletta
Suppositorium analgeticum FoNo VII. Naturland; Suppositorium analgeticum forte FoNo VII. Naturland
Suppositorium analgeticum FoNo VII. Parma; Suppositorium analgeticum forte FoNo VII. Parma
Suppositorium noraminophenazoni 100 mg FoNo VII. Naturland; Suppositorium noraminophenazoni 200 mg
FoNo VII. Naturland
Suppositorium noraminophenazoni 100 mg FoNo VII. Parma; Suppositorium noraminophenazoni 200 mg FoNo
VII. Parma
Tabletta analgetica FoNo VII. Naturland
Tabletta analgetica FoNo VII. Parma
metformin
ADIMET 500 mg, 850 mg filmtabletta
AVANDAMET 2 mg/500 mg, 2 mg/1000 mg, 4 mg/1000 mg filmtabletta
COMPETACT 15 mg/850 mg filmtabletta
EUCREAS 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg filmtabletta
JANUMET 50 mg/1000 mg filmtabletta
MEFORAL 500 mg, 850 mg, 1000 mg filmtabletta
MEGLUCON 850 mg filmtabletta
1361
Fggelk
MERCKFORMIN 500 mg, 850 mg, 1000 mg filmtabletta; MERCKFORMIN XR 500 mg, 750 mg retard
tabletta
METFOGAMMA 850, 1000 mg filmtabletta
METFORMIN 1a Pharma 850 mg filmtabletta
METFORMIN BLUEFISH 850 mg, 1000 mg filmtabletta
METFORMIN MYLAN 850 mg, 1000 mg filmtabletta
METRIVIN 1000 mg filmtabletta
STADAMET 1000 mg filmtabletta
VELMETIA 50 mg/1000 mg filmtabletta
methadon
DEPRIDOL tabletta
METADON-EP 5 mg, 20 mg tabletta
methandriol
GEROVIT kapszula
methotrexate
METHOTREXAT EBEWE 100 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz, 10 mg/ml oldatos injekci
METHOTREXATE-HOSPIRA 1000 mg/10 ml injekci, 50 mg/2 ml oldatos injekci
METOJECT 10 mg/ml, 50 mg/ml oldatos injekci elretlttt fecskendben
TREXAN 2,5 mg, 10 mg tabletta
methoxsalen
OXSORALEN lgy kapszula
methyl hydroxybenzoate
methyldopa
DOPEGYT 250 mg tabletta
methylnaltrexone bromide
RELISTOR 12 mg/0,6 ml oldatos injekci
methylphenidate
RITALIN 10 mg tabletta; RITALIN LA 20 mg, 30 mg, 40 mg mdostott hatanyagleads kemny kapszula
methylprednisolone
DEPO-MEDROL 40 mg/ml szuszpenzis injekci
MEDROL 4 mg, 16 mg, 32 mg, 100 mg tabletta
METILPREDNIZOLON-TEVA 40 mg, 125 mg, 500 mg, 1000 mg por oldatos injekcihoz vagy infzihoz
1362
Fggelk
SOLU-MEDROL 40 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg por s oldszer oldatos injekcihoz
methylprednisolone aceponate
ADVANTAN 1 mg/g, zsros 1 mg/g kencs, 1 mg/g krm, 1 mg/g klsleges emulzi, 1 mg/ml klsleges oldat
methylthionine chloride
METILNKK 1% Pm injekci
metixene
TREMARIL 5 mg tabletta
metoclopramide
CERUCAL injekci, tabletta
MIGPRIV por belsleges oldathoz
metoprolol
BETALOC 1 mg/ml iv. oldatos injekci, 10 mg, 50 mg, 100 mg tabletta
BETALOC ZOK 25 mg, 50 mg, 100 mg retard tabletta
EGILOK 25 mg, 50 mg, 100 mg tabletta
LOGIMAX 50 mg/5 mg retard filmtabletta
METOPROLOL Z 1a Pharma 25 mg, 50 mg, 100 mg retard filmtabletta
METOPROLOL Z HEXAL 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg retard filmtabletta
metronidazole
KLION hvelykp, 5 mg/ml oldatos infzi, 250 mg tabletta
KLION-D 100 hvelytabletta
METRONIDAZOL-HUMAN 5 mg/ml oldatos infzi
METROSA 7,5 mg/g gl
ROZEX 0,75% gl, 0,75% krm, 0,75% klsleges emulzi
SUPPLIN 250 mg, 500 mg filmtabletta, 500 mg infzi
mexiletine
RITALMEX 200 kapszula
mianserin
MIAGEN 10 mg, 30 mg, 60 mg filmtabletta
TOLVON 60 mg filmtabletta
micafungin
MYCAMINE 50 mg, 100 mg por oldatos infzihoz
miconazole
1363
Fggelk
KLION-D 100 hvelytabletta

MYCOSOLON kencs
midazolam
DORMICUM 7,5 mg, 15 mg filmtabletta, 5 mg/ml oldatos injekci
MIDAZOLAM Torrex 5 mg/1 ml, 15 mg/3 ml, 50 mg/10 ml injekci, 1 mg/ml, 5 mg/ml oldatos injekci
MIDAZOLAM-HUMAN 5 mg/ml oldatos injekci
midodrine
GUTRON 2,5 mg tabletta
miglustat
ZAVESCA 100 mg kemny kapszula
milrinone
COROTROPE injekci
minerals
BRES Csepp belsleges oldatos cseppek
ELEVIT filmtabletta
EUROVIT filmtabletta 50 ven fellieknek
OPTACID granullt porkeverk
minoxidil
NEOCAPIL 20 mg/ml klsleges oldatos spray
REGAINE 20 mg/ml klsleges oldat
mirtazapine
MIRTADEPI 30 mg, 45 mg filmtabletta
1364
Fggelk
MIRTAZAPIN ORION 15 mg, 30 mg, 45 mg szjban diszpergld tabletta

MIRTAZAPIN SANDOZ 30 mg, 45 mg szjban diszpergld tabletta
MIRTAZAPINE BLUEFISH 30 mg, 45 mg szjban diszpergld tabletta
MIRZATEN 15 mg, 30 mg, 45 mg filmtabletta; MIRZATEN Q-TAB 15 mg, 30 mg, 45 mg szjban
diszpergld tabletta
MIZAPIN 15 mg, 30 mg, 45 mg filmtabletta; MIZAPIN SOL 15 mg, 30 mg, 45 mg szjban diszpergld
tabletta
REMERON SolTab 30 mg, 45 mg tabletta
YAROCEN 15 mg, 30 mg, 45 mg szjban diszpergld tabletta
mitomycin
MITOMYCIN-C KYOWA 2 mg, 10 mg, 20 mg por oldatos injekcihoz
mitotan
LYSODREN 500 mg tabletta
mitoxantrone
ONKOTRONE 2 mg/ml oldatos injekci
mivacurium
MIVACRON 2 mg/ml oldatos injekci
moclobemide
AURORIX 150 mg, 300 mg filmtabletta
MAOREX 300 mg filmtabletta
MOCRIM 150 mg, 300 mg filmtabletta
molsidomine
CORVATON 8 mg retard tabletta, 2 mg tabletta; CORVATON forte 4 mg tabletta
mometasone
ELOCOM 0,1% kencs, 0,1% krm, 0,1% oldat
ELOSALIC kencs
MOMEGEN 1 mg/g kencs
NASONEX 0,05% szuszpenzis adagolt orrspray
monoxerutin
VENORUTON FORTE 500 mg tabletta
montelukast
SINGULAIR 10 mg filmtabletta, 4 mg granultum; SINGULAIR Junior 5 mg rgtabletta; SINGULAIR Mini
4 mg rgtabletta
moroctocog alfa
1365
Fggelk
REFACTO AF 250 NE, 500 NE, 1000 NE por s oldszer oldatos injekcihoz
morphine
M-ESLON 30 mg, 60 mg, 100 mg retard kemny kapszula
MORPHINUM HYDROCHLORICUM TEVA 10 mg/ml, 20 mg/ml oldatos injekci
MST CONTINUS 10 mg, 30 mg, 60 mg, 100 mg retard filmtabletta
SEVREDOL 10 mg, 20 mg filmtabletta
moxifloxacin
AVELOX 400 mg filmtabletta, 400 mg/250 ml oldatos infzi
moxonidine
CYNT 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg filmtabletta
MOXOGAMMA 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg filmtabletta
MOXONIDIN-ratiopharm 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg filmtabletta
MOXOSTAD 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg filmtabletta
PHYSIOTENS 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg filmtabletta
mumps vaccina
mupirocin
BACTROBAN 20 mg/g kencs, krm, 20 mg/g orrkencs
mycophenolate mofetil
CELLCEPT 250 mg kapszula, 500 mg por oldatos infzihoz val koncentrtumhoz, 500 mg tabletta
MOFIMUTRAL 500 mg filmtabletta
MYCOPHENOLATE MOFETIL ACTAVIS 500 mg filmtabletta
MYCOPHENOLATE MOFETIL MEDICO UNO 500 mg filmtabletta
MYFENAX 500 mg filmtabletta, 250 mg kemny kapszula
PRESUMIN 500 mg filmtabletta
mycophenolic acid
MYFORTIC 180 mg, 360 mg gyomornedv-ellenll tabletta
nabumetone
RELIFEX 500 mg filmtabletta
nadroparin
FRAXIPARINE 1900 NE/0,2 ml, 2850 NE/0,3 ml, 3800 NE/0,4 ml, 5700 NE/0,6 ml, 7600 NE/0,8 ml, 9500
NE/1,0 ml oldatos injekci; FRAXIPARINE MULTI 47 500 NE/5 ml tbbadagos oldatos injekci
FRAXODI 11400 NE/0,6 ml, 15200 NE/0,8 ml, 19000 NE/1 ml oldatos injekci
1366
Fggelk
naftidrofuryl
NAFTILONG 100, 200 retard kapszula
naftifine
EXODERIL 10 mg/g krm, 10 mg/ml klsleges oldat
nalbuphine
BUFIMORF 10 mg/ml injekci
NALBUPHIN Orpha 10 mg/ml oldatos injekci
nalidixic acid
NEVIGRAMON kapszula
naloxone
NALOXON ORPHA 0,4 mg/ml oldatos injekci
NALOXON-HUMAN 0,4 mg/ml oldatos injekci
SUBOXONE 2 mg/0,5 mg, 8 mg/2 mg nyelvalatti tabletta
naltrexone
ANTAXON 100 mg belsleges oldat
NALTREXONE AOP 50 mg filmtabletta
nandrolone decanoate
RETABOLIL 50 mg/ml oldatos injekci
naphazoline
IRIDINA due oldatos szemcsepp
NAPHAZOLIN oldatos orrcsepp
naproxen
ALEVE filmtabletta
APRANAX 275 mg, 550 mg filmtabletta
NAPMEL 250 mg, 500 mg tabletta
NAPROSYN 250 mg tabletta
natalizumab
TYSABRI 300 mg koncentrtum oldatos infzihoz
natamycin
PIMAFUCIN 100 mg hvelykp, krm
nateglinide
1367
Fggelk
STARLIX 120 mg filmtabletta

natrium bromid
Elixirium thymi compositum FoNo VII. Hungaro-Gal
Elixirium thymi compositum FoNo VII. Naturland
natrium phyticum
SYNOPHYT kszlet radioaktv gygyszerksztmnyhez
(166Ho)holmium-klorid radioaktv jelzizotp
SYNOPHYT
kszlet
jelzsre
val
nebivolol
ESTEBAN 5 mg tabletta
EZOCEM 5 mg tabletta
NEBACOP 5 mg tabletta
NEBALETOR 5 mg tabletta
NEBIBETA 5 mg tabletta
NEBILET tabletta
NEBISPES 5 mg tabletta
NEBIVEP 5 mg tabletta
NEBIVOGEN 5 mg tabletta
NEBIVOLOL 1a Pharma 5 mg tabletta
NEBIVOLOL PLIVA 5 mg tabletta
NEBIVOLOL SANDOZ 5 mg tabletta
NEBIVOLOL-ratiopharm 5 mg tabletta
NEVOTENS 5 mg tabletta
neisseria meningitidis
MENCEVAX ACWY por s oldszer oldatos injekcihoz, por s oldszer oldatos injekcihoz elretlttt
fecskendben; MENCEVAX ACWY135Y egyadagos vakcina
MENINGITEC szuszpenzis injekci elretlttt fecskendben
MENINGO A+C por s oldszer szuszpenzis injekcihoz elretlttt fecskendben
MENJUGATE 10 g por s oldszer szuszpenzis injekcihoz
NEISVAC-C szuszpenzis injekci elretlttt fecskendben
nelfinavir
VIRACEPT 250 mg filmtabletta
neomycin
BANEOCIN 3,86 mg/g+7,87 mg/g kencs
1368
Fggelk
FLUCINAR N kencs
OTOSPORIN flcsepp
neostigmine
STIGMOSAN 0,5 mg/ml oldatos injekci
nevirapine
VIRAMUNE 200 mg tabletta
nicergoline
ERGOTOP 30 mg filmtabletta
SERMION 30 mg filmtabletta
nicotinamide
ELEVIT filmtabletta
GEROVIT kapszula
POLYB tabletta
nicotine
NICORETTE classic gum 2 mg gygyszeres rggumi; NICORETTE FRESHMINT gum 2 mg, 4 mg
gygyszeres rggumi; NICORETTE patch ttetsz 10 mg/16 ra, ttetsz 15 mg/16 ra, ttetsz 25 mg/16 ra
transzdermlis tapasz
NICOTINELL Fresh Mint 2 mg gygyszeres rggumi; NICOTINELL Fruit 2 mg gygyszeres rggumi;
NICOTINELL Mint 1 mg szopogat tabletta; NICOTINELL TTS 10, 20, 30 transzdermlis tapasz
NIQUITIN 2 mg, 4 mg mentolos szopogat tabletta; NIQUITIN CLEAR 7 mg, 14 mg, 21 mg transzdermlis
tapasz; NIQUITIN CQ 7 mg, 14 mg, 21 mg transzdermlis tapasz
nicotinic acid
1369
Fggelk
ACIDUM NICOTINICUM VASC 50 mg tabletta

nifedipine
ADALAT 0,1 mg/ml oldatos infzi; ADALAT GITS 30 mg, 60 mg retard filmtabletta
CORDAFLEX filmtabletta, 20 mg retard filmtabletta, 5 mg/dzis szjnylkahrtyn alkalmazott spray
CORINFAR 10 mg, 20 mg retard filmtabletta; CORINFAR UNO 40 mg retard tabletta
niflumic acid
DONALGIN 250 mg kemny kapszula
nilotinib
TASIGNA 200 mg kemny kapszula
nilutamide
ANANDRON 50 mg, 150 mg tabletta
nimesulide
MESULID 100 mg granultum, 100 mg tabletta
NIDOL 100 mg tabletta
NIMELID 100 mg tabletta
XILOX 50 mg/g granultum belsleges szuszpenzihoz
nimodipine
NIMOTOP filmtabletta, 0,2 mg/ml oldatos infzi
nisoldipine
BAYMYCARD 5 mg, 10 filmtabletta
nitrazepam
EUNOCTIN 10 mg tabletta; EUNOCTIN MINI tabletta
nitrendipine
BAYPRESS 20 mg tabletta
UNIPRES 10 mg, 20 mg tabletta
nitrofurantoin
NITROFURANTOIN CHINOIN 0,1 g tabletta
nitroglycerin
NITRO POHL 1 mg/1 ml oldatos infzi
NITRODERM TTS 5 mg/24 ra, 10 mg/24 ra, 15 mg/24 ra transzdermlis tapasz
NITRO-DUR 0,2 mg/h, 0,4 mg/h transzdermlis tapasz
NITROLINGUAL 0,4 mg/dzis nyelvalatti spray
1370
Fggelk
NITROMINT 2,6 mg, 6,5 mg retard tabletta, 8 mg/g szjnylkahrtyn alkalmazott spray, 0,5 mg tabletta, 5
mg/24 ra, 10 mg/24 ra transzdermlis tapasz
RECTOGESIC 4 mg/g vgblkencs
SUSTAC FORTE retard tabletta; SUSTAC MITE retard tabletta
nizatidine
NAXIDIN 150 mg, 300 mg kemny kapszula
nonacog alfa
BENEFIX 250 NE, 500 NE, 1000 NE por s oldszer oldatos injekcihoz
nonoxinol 9
PATENTEX oval hvelykp
norethisterone
ACTIVELLE filmtabletta
ESTRAGEST TTS tapasz
KLIOGEST filmtabletta
NORCOLUT 5 mg tabletta
NOVOFEM filmtabletta
PAUSOGEST 2 mg/1 mg filmtabletta
TRIAKLIM filmtabletta
TRISEQUENS filmtabletta
TULITA filmtabletta
norfloxacin
NOLICIN 400 mg filmtabletta; NOLICIN-S 400 mg filmtabletta
NORFLOXACIN-HELCOR 400 mg filmtabletta
NORFLOXACIN-ratiopharm 400 mg filmtabletta
norgestimate
CILEST tabletta
nystatin
NYSTATIN 500 000 NE drazs
octafluoropropane
OPTISON szuszpenzis injekci
octocog alfa
ADVATE 250 NE, 500 NE, 1000 NE por s oldszer oldatos injekcihoz
RECOMBINATE 250 NE, 500 NE, 1000 NE por s oldszer oldatos injekcihoz
1371
Fggelk
octreotide
SANDOSTATIN 0,1 mg/ml, 0,2 mg/ml oldatos injekci; SANDOSTATIN LAR 10 mg, 20 mg, 30 mg por s
oldszer szuszpenzis injekcihoz
ofloxacin
FLOXAL szemcsepp, szemkencs
OFLOGEN 200 mg, 400 mg filmtabletta
OFLOXACIN SANDOZ 200 mg filmtabletta
OFLOXACIN-B-TRIO 200 mg filmtabletta
OFLOXACIN-TEVA 200 mg, 400 mg filmtabletta
TARIVID 200 mg oldatos infzi
TARIVID RICHTER 200 mg filmtabletta
ZANOCIN 200 mg filmtabletta
olaflur
ELMEX gl; ELMEX FLUID fogszati oldat
olanzapine
PARNASSAN 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg filmtabletta
ZYPADHERA 210 mg, 300 mg, 405 mg por s oldszer retard szuszpenzis injekcihoz
ZYPREXA 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg bevont tabletta, 10 mg por oldatos injekcihoz; ZYPREXA
VELOTAB 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg szjban diszpergld tabletta
oleum jecoris
Unguentum antiphlogisticum pro infante FoNo VII Parma 100 g
oleum pisci
OMEGAVEN emulzi infzihoz
SMOFLIPID 200 mg/ml emulzis infzi
oleum ricini
olive oil
olopatadine
1372
Fggelk
OPATANOL 1 mg/ml oldatos szemcsepp

omalizumab
XOLAIR 75 mg, 150 mg por s oldszer oldatos injekcihoz
omeprazole
LOSEC 10 mg, 20 mg kemny kapszula, 40 mg por infzihoz
LUDEA 20 mg gyomornedv-ellenll kemny kapszula
OMEGEN 20 mg gyomornedv-ellenll kemny kapszula
OMEP HEXAL 20 mg kapszula
OMEPRAZOL HEXAL 20 mg gyomornedv-ellenll kemny kapszula
OMEPRAZOL Ozone 20 mg kapszula
OMEPRAZOL-ratiopharm 20 mg kemny kapszula
OMEPRAZOL-TEVA 10 mg, 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenll kemny kapszula
omoconazole nitrate
MIKOGAL 150 mg, 300 mg, 900 mg hvelykp, 10 mg/g krm, 10 mg/ml klsleges oldat
ondansetron
ANTIVOM 4 mg, 8 mg filmtabletta
EMETRON 4 mg, 8 mg filmtabletta, 2 mg/ml oldatos injekci
ONDAGEN 8 mg filmtabletta, 2 mg/ml oldatos injekci
ONDANSETRON Ebewe 4 mg, 8 mg filmtabletta
ONDANSETRON KABI 2 mg/ml oldatos injekci
ONDANSETRON PLIVA 8 mg filmtabletta, 2 mg/ml oldatos injekci
ONDANSETRON SANDOZ 4 mg, 8 mg filmtabletta, 2 mg/ml oldatos injekci
ZOFRAN 4 mg, 8 mg filmtabletta, 2 mg/ml oldatos injekci, 16 mg vgblkp
orlistat
ALLI 60 mg kemny kapszula
XENICAL 120 mg kemny kapszula
ornithine aspartate
HEPA-MERZ granultum belsleges oldathoz, 0,5 g/ml koncentrtum oldatos infzihoz
orphenadrine
NEODOLPASSE oldatos infzi
oseltamivir
TAMIFLU 75 mg kemny kapszula, 12 mg/ml por belsleges szuszpenzihoz
1373
Fggelk
otilonium bromide
SPASMOMEN filmtabletta
oxaliplatin
ELOXATIN 5 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
GESSEDIL 5 mg/ml por oldatos infzihoz
LIVELLIN 5 mg/ml por oldatos infzihoz
OXALIPLATIN EBEWE 5 mg/ml por oldatos infzihoz
OXALIPLATIN HOSPIRA 5 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
OXALIPLATIN KABI 5 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
OXALIPLATIN MEDAC 5 mg/ml por oldatos infzihoz
OXALIPLATIN MEDICO UNO 5 mg/ml por oldatos infzihoz
OXALIPLATIN PLIVA-LACHEMA 5 mg/ml por oldatos infzihoz
OXALIPLATINE MYLAN 5 mg/ml koncentrtumhoz val por oldatos infzihoz
OXALIPLATIN-TEVA 5 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
SINOXAL 5 mg/ml por oldatos infzihoz
oxcarbazepine
TRILEPTAL 300 mg, 600 mg filmtabletta
oxedrine
SYMPATHOMIM 100 mgl/ml belsleges oldatos cseppek
oxerutins
VENORUTON gl, 300 mg kemny kapszula
oxybuprocaine
HUMACAIN 0,4% szemcsepp
oxybutynin
DITROPAN tabletta
UROXAL 5 mg tabletta
oxycodone
OXYCONTIN 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg retard filmtabletta
oxymetazoline
AFRIN orrspray
NASIVIN 0,01%, 0,025%, 0,05% oldatos orrcsepp, 0,5 mg/ml oldatos orrspray, 0,05% orrspray; NASIVIN
SANFT 0,01% adagol orrcsepp, 0,025%, 0,05% adagol orrspray
NASOPAX orrspray felntteknek, orrspray gyerme-kek-nek
1374
Fggelk
oxytetracycline
OXYCORT (9,30 mg+3,10 mg)/g klsleges szuszpenzis spray
TETRAN kencs, szemkencs
TETRAN-HYDROCORTISON kencs
oxytocin
OXYTOCIN 5 NE/ml oldatos injekci
paclitaxel
GENEXOL 30 mg/5 ml, 100 mg/16,7 ml injekci infzihoz
INTAXEL 300 mg/50 ml injekci
PACLITAXEL +PHARMA 6 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
PACLITAXEL EBEWE 6 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
PACLITAXEL HOSPIRA 30 mg/5 ml, 100 mg/16,7 ml, 300 mg/50 ml koncentrtum infzihoz
PACLITAXEL KABI 6 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
PACLITAXEL MYLAN 6 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
PACLITAXEL-TEVA 6 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
PAXENE 6 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
paliperidone
INVEGA 6 mg, 9 mg retard tabletta
palivizumab
SYNAGIS 50 mg, 100 mg por s oldszer oldatos injekcihoz
palmitic acid
palonosetron
ALOXI 250 g oldatos injekci
pancreatin
DIPANKRIN 60 mg/50 mg bevont tabletta
NEOGRANORMON kencs
panitumumab
VECTIBIX 20 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
pantoprazole
CONTROLOC 40 mg blben oldd tabletta, 20 mg gyomornedv-ellenll tabletta, 40 mg por oldatos
injekcihoz
GERPRAZOL 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenll tabletta
1375
Fggelk
NOACID 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenll tabletta

NOLPAZA 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenll tabletta, 40 mg por oldatos injekcihoz
PAFENON 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenll tabletta
PANOGASTIN 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenll tabletta
PANTACID 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenll tabletta
PANTACID FLUX 20 mg, 40 mg gyomornedv ellenll tabletta
PANTOPRAZOL 1a Pharma 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenll tabletta
PANTOPRAZOL SANDOZ 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenll tabletta
PANTOPRAZOL-RATIOPHARM 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenll tabletta
PAZOLEXA 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenll tabletta
ZELADROL 20 mg, 40 mg gyomornedv-ellenll tabletta
ZIMPAX 20 mg, 40 mg blben oldd tabletta
pantothenic acid
SUPRADYN pezsgtabletta; SUPRADYN F kapszula
papaverine
PAPAVERIN NYCOMED 40 mg/ml oldatos injekci, 40 mg tabletta
paracetamol
BEN-U-RON szirup, 500 mg tabletta
BRES FEBRILIN 250 mg, 750 mg tabletta
1376
Fggelk
JUNIOR por belsleges oldathoz, szirup; COLDREX MaxGrip citrom z por belsleges oldathoz
EFFERALGAN 500 mg tabletta
MEXALEN 500 mg tabletta, 125 mg vgblkp csecsemknek, 1000 mg vgblkp felntteknek, 500 mg
vgblkp iskols gyermekeknek, 250 mg vgblkp kisgyermekeknek
MIRALGIN tabletta
PANADOL 500 mg filmtabletta; PANADOL BABY 24 mg/ml belsleges szuszpenzi; PANADOL EXTRA
500 mg/65 mg filmtabletta; PANADOL ULTRA pezsgtabletta, tabletta
PARACETAMOL BP 500 mg tabletta
PARAMAX RAPID 500 mg tabletta
PERFALGAN 10 mg/ml oldatos infzi
SARIDON tabletta
TALVOSILEN FORTE kapszula
ZALDIAR 37,5 mg/325 mg filmtabletta
parecoxib
KETODEX 25 mg filmtabletta
paricalcitol
ZEMPLAR 5 g/ml oldatos injekci
parlagfpollen allergn
LAIS RAGWEED I szjnylkahrtyn alkalmazott tabletta; LAIS RAGWEED M szjnylkahrtyn
alkalmazott tabletta
parnaparin sodium
FLUXUM 3200 NE/0,3 ml, 4250 NE/0,4 ml, 6400 NE/0,6 ml oldatos injekci elretlttt fecskendben
paroxetine
APODEPI 20 mg filmtabletta
PARETIN 20 mg, 40 mg filmtabletta
PAROGEN 20 mg filmtabletta
PAROXAT 20 mg filmtabletta
PAROXETIN ratiopharm 20 mg filmtabletta
REXETIN 20 mg, 30 mg filmtabletta
1377
Fggelk
SEROXAT 20 mg filmtabletta
XETANOR 20 mg filmtabletta
pegaptanib
MACUGEN 0,3 mg oldatos injekci
pegfilgrastim
NEULASTA 6 mg oldatos injekci
peginterferon alfa-2a
PEGASYS 135 g, 180 g oldatos injekci elretlttt fecskendben
peginterferon alfa-2b
PEGINTRON 80 g, 100 g, 120 g, 150 g por s oldszer oldatos injekcihoz, 80 g, 100 g, 120 g, 150
g por s oldszer oldatos injekcihoz elretlttt injekcis tollban
pegvisomant
SOMAVERT 10 mg, 15 mg, 20 mg por s oldszer oldatos injekcihoz
pemetrexed
ALIMTA 100 mg, 500 mg por oldatos infzihoz val koncentrtumhoz
penamecillin
MARIPEN tabletta; MARIPEN EXTRA tabletta
penciclovir
FENIVIR 10 mg/g krm
penszgomba allergn
ALUSTAL PENSZGOMBK fenntart szuszpenzis injekci, kezd szuszpenzis injekci
ALYOSTAL PRICK Penszgombk oldat szrsos allergis brprbhoz /solution for skin-prick test/
PANGRAMIN-SLIT-Penszgombk belsleges cseppek
STALORAL Penszgombk fenntart szjnylka-hrtyn alkalmazott oldat; STALORAL Penszgombk kezd
szjnylkahrtyn alkalmazott oldat
penicillin g procaine
PROMPTCILLIN FORTE por s oldszer szuszpenzis injekcihoz
RETARDILLIN 1.000.000 NE por s oldszer szuszpenzis injekcihoz
pentosan polysulfate sodium
SP 54 bevont tabletta, 54 gl, 54 oldatos injekci
pentoxifylline
CHINOTAL 400 mg bevont tabletta, 600 mg retard filmtabletta
PENTOXIFYLLIN-B 100 mg oldatos injekci
1378
Fggelk
PENTOXYL-EP 400 mg retard filmtabletta

TRENTAL 400 drazs, injekci
pepsin
BETACID granultum belsleges oldathoz
perindopril
CO-PERINEVA 4 mg/1,25 mg, 8 mg/2,5 mg tabletta
CO-PRENESSA 2 mg/0,625 mg, 4 mg/1,25 mg tabletta
COVEREX 4 mg tabletta; COVEREX FORTE tabletta; COVEREX KOMB tabletta
LEVENOR 4 mg, 8 mg tabletta
PERINDOPRIL 1A PHARMA 4 mg tabletta
PERINDOPRIL ACTAVIS 4 mg, 8 mg tabletta
PERINDOPRIL SANDOZ 4 mg, 8 mg tabletta
PERINDOPRIL-ratiopharm 4 mg, 8 mg tabletta
PERINEVA 4 mg, 8 mg tabletta
PRENESSA 2 mg, 4 mg, 8 mg tabletta
PRETANIX KOMB 4 mg/1,25 mg tabletta; PRETANIX KOMB FORTE 8 mg/2,5 mg tabletta
RANBAPRIL 4 mg, 8 mg tabletta
VIDOTIN 4 mg, 8 mg tabletta
perindopril arginine
COVERCARD 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg tabletta
COVEREX-AS 5 mg, 10 mg filmtabletta; COVEREX-AS KOMB filmtabletta; COVEREX-AS KOMB FORTE
filmtabletta
permethrin
INFECTOSCAB 5% krm
pertactin
pertussis toxoid
1379
Fggelk

pethidine
DOLARGAN oldatos injekci
phenacetin
DOLOR tabletta
phenazone
OTIPAX flcsepp
pheniramine
phenobarbital
GERMICID-C vgblkp gyermekeknek
SEVENAL 100 mg tabletta
SEVENALETTA tabletta
phenol
REPARON vgblkencs, vgblkp
phenolphthalein
PHENOLPHTHALEINUM 0,5 g tabletta
phenoxymethylpenicillin
OSPEN 400 000 NE/5 ml, 750 000 NE/5 ml belsleges szuszpenzi, 1 000 000 NE, 1 500 000 NE, 500 000 NE
filmtabletta
phenylbutazone
PHENYLBUTAZON-RICHTER 50 mg/g kencs
RHEOSOLON 100 mg/2 mg tabletta
phenylephrine
1380
Fggelk
JUNIOR por belsleges oldathoz, szirup; COLDREX MaxGrip citrom z por belsleges oldathoz
OTRIVIN Allergia adagol oldatos orrspray
VIBROCIL oldatos orrcsepp, oldatos orrspray
phenytoin
DIPHEDAN tabletta
EPANUTIN 250 mg oldatos injekci
phytomenadione
KONAKION 10 mg/1 ml oldatos injekci, 2 mg/0,2 ml paediatric oldatos injekci
pilocarpine
FOTIL 20 mg/ml+5 mg/ml oldatos szemcsepp; FOTIL forte 40 mg/ml+5 mg/ml oldatos szemcsepp
HUMACARPIN 10 mg/ml, 20 mg/ml oldatos szemcsepp
SALAGEN 5 mg filmtabletta
pimecrolimus
ELIDEL 10 mg/g krm
pinaverium bromide
DICETEL 50 mg filmtabletta
pindolol
VISKALDIX 5 mg/10 mg tabletta
VISKEN tabletta
pinene
pioglitazon
ACTOS 30 mg tabletta
COMPETACT 15 mg/850 mg filmtabletta
pipecuronium bromide
ARDUAN 4 mg por s oldszer oldatos injekcihoz
piperacillin
PIPERACILLIN/TAZOBACTAM KABI 2 g/0,25 g, 4 g/0,5 g por oldatos injekcihoz vagy infzihoz
1381
Fggelk
PIPERACILLIN/TAZOBACTAM SANDOZ 4 g/0,5 g por oldatos injekcihoz vagy infzihoz

TAZOCIN 4 g/0,5 g por oldatos injekcihoz vagy infzihoz
piracetam
CEREBRYL 800 mg, 1200 mg tabletta
LUCETAM 400 mg, 800 mg, 1200 mg filmtabletta, 200 mg/ml oldatos injekci
MEMORIL 800 mg, 1200 mg filmtabletta
NOOTROPIL 333 mg/ml belsleges oldat, 800 mg, 1200 mg filmtabletta, 2400 mg granultum belsleges
oldathoz, 12 g/60 ml oldatos infzi, 3 g/15 ml oldatos injekci
PIRABENE 800 mg, 1200 mg filmtabletta
PIRACETAM AL 800 mg, 1200 mg filmtabletta
PIRACETAM SOPHARMA 200 mg/ml oldatosinjekci
piroxicam
BREXIN tabletta
FELDENE kemny kapszula; FELDENE DISPERSAL tabletta
HOTEMIN 20 mg injekci, 20 mg kapszula, krm
plasma protein fraction
BISEKO oldatos infzi
FEIBA NF 500 Egysg/20 ml, 1000 Egysg/20 ml por s oldszer oldatos injekcihoz
16% HUMAN GAMMA-GLOBULIN oldatos injekci
OCTAPLAS fagyasztott oldatos infzi
plasminogen
pneumococcal polysaccharide vaccine
PNEUMO 23 injekcis oldat elretlttt fecskendben
PNEUMOVAX 23 oldatos injekci
PREVENAR szuszpenzis injekci, szuszpenzis injekci elretlttt fecskendben
podophyllotoxin
CONDYLINE 5 mg/ml klsleges oldat
WARTEC 1,5 mg/g krm, klsleges oldat
poliomyelitis vaccine, inactivated
BOOSTRIX POLIO szuszpenzis injekci elretlttt fecskendben
IMOVAX POLIO szuszpenzis injekci elretlttt fecskendben
1382
Fggelk
polymethyl methacrylate
VAGOTHYL oldat
polymyxin b sulfate
OTOSPORIN flcsepp
POLYSPOR szem/flcsepp
polyoxyethylene ethers
LINOLA FETT frdolaj
polystyrene sulfonate
RESONIUM por belsleges szuszpenzihoz vagy vgblszuszpenzihoz
polyvinyl alcohol
HUMALAC A oldatos szemcsepp; HUMALAC C oldatos szemcsepp
porfimer sodium
PHOTOBARR 15 mg, 75 mg por oldatos injekcihoz
PHOTOFRIN 15, 75 por oldatos injekcihoz
posaconazol
NOXAFIL 40 mg/ml belsleges szuszpenzi
potassium aspartate
PANANGIN 158 mg/140 mg filmtabletta, 45,2 mg/ml + 40 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
potassium chloride
KLIUM-KLORID-TEVA 7,45% koncentrtum oldatos infzihoz
KLIUM-R tabletta
potassium citrate
Tabletta trikalii citrici FoNo VII. Naturland
Tabletta trikalii citrici FoNo VII. Parma
potassium dihydrogen phosphate
VITION kapszula
1383
Fggelk
potassium hydrogencarbonate
BLEMAREN N pezsgtabletta
potassium hydroxide
potassium iodide
povidone
BRAUNOVIDON kencs
OCULOTECT fluid 50 mg/ml oldatos szemcsepp
povidone-iodine
BETADINE hvelykp, kencs
COLPO-CLEANER Jd pezsgtabletta hvelyblit oldat ksztshez
prajmaline
NEO-GILURYTMAL filmtabletta
pramipexole
MIRAPEXIN 0,26 mg, 0,52 mg, 1,05 mg, 2,1 mg retard tabletta, 0,088 mg, 0,18 mg, 0,7 mg tabletta
OPRYMEA 0,088 mg, 0,18 mg, 0,7 mg tabletta
PRAMIPEXOLE ORION 0,088 mg, 0,18 mg, 0,7 mg tabletta
PRAMIPEXOLE TEVA 0,088 mg, 0,18 mg, 0,7 mg tabletta
PRAMITENORM 0,088 mg, 0,18 mg, 0,7 mg tabletta
prazosin
MINIPRESS 1 mg, 2 mg, 4 mg, 6 mg retard kemny kapszula, 1 mg, 2 mg tabletta
prednisolone
ALPICORT klsleges oldat; ALPICORT Plus klsleges oldat
PREDNISOLON PANNON PHARMA 5 mg/g kencs
PREDNISOLON-RICHTER 5 mg tabletta
RHEOSOLON 100 mg/2 mg tabletta
prednisolone caproate
AUROBIN kencs
prednisone
RECTODELT 30 mg, 100 mg vgblkp
pregabalin
1384
Fggelk
LYRICA 75 mg, 150 mg kemny kapszula

prenoxdiazine
LIBEXIN 100 mg tabletta
RHINATHIOL TUSSO 100 mg tabletta
primidone
SERTAN tabletta
primycin
EBRIMYCIN gl
procaine
PROKAIN hidroklorid TEVA 10 mg/ml oldatos injekci
procyanidolic oligomers
ENDOTELON 150 mg gyomornedv-ellenll tabletta
procyclidine
KEMADRIN 5 mg tabletta
progesterone
CRINONE 80 mg/g hvelygl
UTROGESTAN 100 mg hvelykapszula, 100 mg lgy kapszula
proguanil hydrochlorid
MALARONE 250 mg/100 mg filmtabletta
promethazine
PIPOLPHEN 25 mg bevont tabletta, 25 mg/ml oldatos injekci
propafenone
PROPAFENON AL 150, 300 filmtabletta
PROPAFENON PHARMAVIT 150 mg, 300 mg filmtabletta
RYTMONORM 150 mg, 300 mg filmtabletta, oldatos injekci
propofol
DIPRIVAN 10 mg/ml, 20 mg/ml emulzis infzi, 10 mg/ml emulzis injekci
PROPOFOL 1% MCT/LCT FRESENIUS emulzi injekcihoz vagy infzihoz; PROPOFOL 2% MCT/LCT
FRESENIUS emulzi injekcihoz vagy infzihoz
propranolol
HUMA-PRONOL 40 mg tabletta
PROPRANOLOL Akadimpex 40 mg tabletta
1385
Fggelk
propylthiouracil
PROPYCIL 50 mg tabletta
propyphenazone
SARIDON tabletta
protamine
PROTAMIN 1000 NE/ml oldatos injekci
protease
PANKREOFLAT drazs
protein c
proxibarbal
VASALGIN tabletta
prulifloxacin
UNIDROX 600 mg filmtabletta
pseudoephedrine
CLARINASE filmtabletta
RHINATHIOL COLD 200 mg/30 mg filmtabletta
ZYRTEC-D filmtabletta
pyrazinamide
PYRAZINAMID 0,5 g tabletta
PYRAZINAMID-PP tabletta
pyridostigmine
MESTINON 60 drazs
pyridoxine (Vitamin B6)
1386
Fggelk
BRES B6-vitamin tabletta

ELEVIT filmtabletta
GEROVIT kapszula
MAGNE B6 belsleges oldat, bevont tabletta; MAGNE B6 Extra filmtabletta
METADOXIL tabletta
MILGAMMA N lgy kapszula, oldatos injekci; MILGAMMA neuro 100/100 mg bevont tabletta
POLYB tabletta
VITAMIN B6 50 mg injekci, 20 mg tabletta
pyrithione zinc
SQUA-MED sampon
quetiapine
EQUEPIN 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta
KETILEPT 25 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta
KVENTIAX 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta
LANTIAPIN 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta
NANTARID 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta
QUETIAPIN BLUEFISH 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta
1387
Fggelk
QUETIAPIN PLIVA 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta

QUETIAPIN SANDOZ 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta
QUETIAPINE ORION 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta
QUETIAPINE VIPHARM 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta
QUETIAPINE-ratiopharm 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta
QUETIAPIN-MYLAN 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta
RESIRENTIN 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta
SEROQUEL 25 mg, 300 mg filmtabletta; SEROQUEL XR 50 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg retard tabletta
SETININ 25 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg filmtabletta
quinagolide
NORPROLAC 25 g/50 g, 75 g, 150 g tabletta
quinapril
ACCUPRO 5 mg, 10 mg, 20 mg filmtabletta
ACCUZIDE 10 mg/12,5 mg, 20 mg/12,5 mg filmtabletta
QUIAGEN 5 mg, 10 mg, 20 mg filmtabletta
QUINANORM KOMBI 10/12,5 mg, 20/12,5 mg filmtabletta
QUINAPRIL-HCT HEXAL 10/12,5 mg, 20/12,5 mg filmtabletta
QUINAPRIL-HCT-TEVA 10 mg/12,5 mg, 20 mg/12,5 mg, 20 mg/25 mg filmtabletta
quinidine sulfate
CHINIDIN-Alkaloida 0,3 g retard tabletta
quinine sulfate
rabeprazole
GELBRA 10 mg, 20 mg gyomornedv-ellenll tabletta
PARIET 10 mg, 20 mg filmtabletta
RABIREP 20 mg gyomornedv-ellenll filmtabletta
RABYPREX 10 mg, 20 mg gyomornedv-ellenll tabletta
raloxifene
EVISTA 60 mg filmtabletta
raltegravir
ISENTRESS 400 mg filmtabletta
raltitrexed
1388
Fggelk
TOMUDEX 2 mg por oldatos infzihoz

ramipril
AMPRILAN 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg tabletta; AMPRILAN HD 5 mg/25 mg tabletta; AMPRILAN HL
2,5 mg/12,5 mg tabletta
EMREN 2,5 mg, 5 mg, 10 mg tabletta
HARTIL 2,5 mg, 5 mg, 10 mg tabletta; HARTIL HCT 2,5/12,5 mg, 5/25 mg tabletta
MERAMYL 2,5 mg, 5 mg, 10 mg tabletta; MERAMYL HCT 2,5 mg/12,5 mg, 5 mg/25 mg tabletta
RAMACE 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg kemny kapszula; RAMACE Plusz 2,5/12,5 mg, 5/25 mg tabletta
RAMIGAMMA 2,5 mg, 5 mg, 10 mg tabletta
RAMIPRIL 1a Pharma 2,5 mg, 5 mg, 10 mg tabletta; RAMIPRIL HCT 1a Pharma 2,5/12,5 mg, 5/25 mg
tabletta
RAMIPRIL BRIL 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg kemny kapszula
RAMIPRIL Galex 2,5 mg, 5 mg, 10 mg tabletta
RAMIPRIL HEXAL 2,5 mg, 5 mg, 10 mg tabletta; RAMIPRIL-HCT HEXAL 2,5/12,5 mg, 5/25 mg tabletta
RAMIPRIL-ratiopharm 2,5 mg, 5 mg tabletta
RAMIPRIL-ZENTIVA 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg tabletta; RAMIPRIL HCT-ZENTIVA 2,5/12,5 mg, 5
mg/25 mg tabletta
TRIASYN 2,5 mg /2,5 mg, 5 mg/5 mg retard filmtabletta
TRITACE 2,5 mg, 5 mg, 10 mg tabletta; TRITACE HCT 2,5/12,5, 5/25 tabletta; TRITACE Starter 2,5 mg, 5
mg s 10 mg tabletta
ranitidine
HISTAC 150 mg, 300 mg filmtabletta
RANITIC 150 mg, 300 mg filmtabletta
RANITIDIN 1A Pharma 150 mg, 300 mg filmtabletta
RANITIDIN-B 150 mg, 300 mg tabletta
ULCERAN 150 mg, 300 mg tabletta
UMAREN 150 mg, 300 mg filmtabletta
ZANTAC 150 mg, 300 mg filmtabletta, 25 mg/ml oldatos injekci
rasagiline
AZILECT 1 mg tabletta
rasburicase
FASTURTEC 1,5 mg/ml por s oldszer oldatos infzihoz val koncentrtumhoz
reboxetine
EDRONAX 4 mg tabletta
1389
Fggelk
repaglinide
NOVONORM 2 mg tabletta
resorcinol
retapamuline
ALTARGO 1% kencs
retinol
ALKSEBOR kencs
ELEVIT filmtabletta
NEOGRANORMON kencs
SUPRADYN drazs, pezsgtabletta
VITAMIN A 50000 NE kapszula
retinol acetate
retinol palmitate
COLDASTOP orrcsepp
GEROVIT kapszula
OCULOTECT 1000 NE/g szemgl
SUPRADYN F kapszula
VITAMIN A BIOEXTRA 25000 NE, 50000 NE lgy -kapszula
ribavirin
COPEGUS 200 mg filmtabletta
1390
Fggelk
REBETOL 200 mg kemny kapszula

riboflavin (Vitamin B2)
ELEVIT filmtabletta
GEROVIT kapszula
POLYB tabletta
rifampicin
RIFAMED 150 mg, 300 mg filmtabletta
RIFAZID 150 mg, 300 mg filmtabletta
rifaximin
NORMIX filmtabletta, granultum
rilmenidine
TENAXUM 1 mg tabletta
riluzole
RILUTEK 50 mg filmtabletta
risedronat
ACTONEL 5 mg, 35 mg filmtabletta; ACTONEL TRIO 35 mg film- s rgtabletta
BONEACT 35 mg filmtabletta
risperidone
HUNPERDAL-RICHTER 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg filmtabletta
PERDOX 1 mg/ml belsleges oldat, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg filmtabletta, 2 mg, 3 mg, 4 mg szjban
diszpergld tabletta
RILEPTID 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg filmtabletta
1391
Fggelk
RIPEDON 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg filmtabletta

RISPE-ratiopharm 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg filmtabletta
RISPERDAL 1 mg/ml belsleges oldat; RISPERDAL CONSTA 25 mg, 37,5 mg, 50 mg por s oldszer retard
szuszpenzis injekcihoz intramuszkulris clra
RISPERIDON Orion 1 mg/ml belsleges oldat
RISPERIDON ratiopharm 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg filmtabletta
RISPERIDON VIPHARM 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg filmtabletta
RISPOLUX 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg filmtabletta
RISPONS 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg filmtabletta
ROSIPIN 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg filmtabletta
TORENDO Q-TAB 0,5 mg, 1 mg, 2 mg szjban diszpergld tabletta
ZIPERID 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 6 mg filmtabletta
ritonavir
KALETRA (80 mg+20 mg)/ml belsleges oldat, 200 mg/50 mg filmtabletta, 133,3 mg/33,3 mg lgy kapszula
NORVIR 80 mg/ml belsleges oldat, 100 mg lgy kapszula
rituximab
MABTHERA 100 mg (10 mg/ml), 500 mg (10 mg/ml) koncentrtum oldatos infzihoz
rivaroxaban
XARELTO 10 mg filmtabletta
rivastigmine
EXELON 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg, 6 mg kemny kapszula, 4,6 mg/24 ra, 9,5 mg/24 ra transzdermlis tapasz
rocuronium bromide
ESMERON 10 mg/ml oldatos injekci
romiplostim
NPLATE 250 g por oldatos injekcihoz
ropinirole
AROPILO 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg filmtabletta
REQUIP 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg filmtabletta; REQUIP-MODUTAB 2 mg, 4 mg, 8 mg retard
filmtabletta
ROMYL 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg filmtabletta
ROPIDOPIN 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg filmtabletta
ROPINIROL ORION 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg filmtabletta
ropivacaine
1392
Fggelk
NAROPIN 2,0 mg/ml, 7,5 mg/ml, 10,0 mg/ml oldatos injekci

rosiglitazone
AVAGLIM 4 mg/4 mg, 8 mg/4 mg filmtabletta
AVANDAMET 2 mg/500 mg, 2 mg/1000 mg, 4 mg/1000 mg filmtabletta
AVANDIA 4 mg, 8 mg filmtabletta
rosuvastatin
CRESTOR 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
ROSUVASTATIN SANDOZ 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
ROSUVASTATIN TEVA 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
XETER 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
rotavirus vaccina
ROTARIX por s oldszer belsleges szuszpenzihoz
ROTATEQ belsleges oldat
roxithromycin
ROXITHROMYCIN-ratiopharm 150 mg, 300 mg filmtabletta
RULID 50 mg tabletta belsleges szuszpenzihoz
rubeola vaccina
rufinamide
INOVELON 200 mg, 400 mg filmtabletta
rumicis herba
rutoside
RUTASCORBIN tabletta
saccharomyces boulardii
ENTEROL 250 mg belsleges por, 250 mg kapszula
salbutamol
BUVENTOL Easyhaler 200 g/adag inhalcis por
ECOSAL tlnyomsos inhalcis szuszpenzi
SALBUTAMOL 2 mg tabletta
1393
Fggelk
VENTOLIN Evohaler tlnyomsos inhalcis szuszpenzi

salicylic acid
ALPICORT klsleges oldat; ALPICORT Plus klsleges oldat
DIPROSALIC kencs, oldat
DUOFILM klsleges oldat
ELOSALIC kencs
LORINDEN A kencs
Pasta zinci oxydati salicylata FoNo VII. Naturland
Spiritus salicylatus FoNo VII. Naturland
VERRA-MED oldat
VERRUMAL klsleges oldat
salmeterol
SERETIDE Diskus 50/100 g/adag, 50/250 g/adag, 50/500 g/adag adagolt inhalcis por; SERETIDE
Evohaler 25/50 g/adag, 25/125 g/adag, 25/250 g/adag tlnyomsos inhalcis szuszpenzi
SEREVENT Diskus 50 mikrogramm/adag adagolt inhalcis por; SEREVENT EVOHALER 25 g/adag
tlnyomsos inhalcis szuszpenzi
THOREUS Diskus 50/100 g/adag, 50/250 g/adag, 50/500 g/adag adagolt inhalcis por
sapropterin
KUVAN 100 mg oldd tabletta
saquinavir
INVIRASE 200 mg kemny kapszula
srgalz vaccina
STAMARIL por s oldszer szuszpenzis injekcihoz
saxagliptin
ONGLYZA 5 mg filmtabletta
selegiline
JUMEX 5 mg, 10 mg tabletta
SELEGILINE MYLAN 5 mg, 10 mg tabletta
selenium
SELESYN 500 g/10 ml oldatos injekci
sennae folii pulvis
1394
Fggelk

sennoside a + b
TISASEN tabletta; TISASEN FORTE tabletta
sennosides
X-PREP-75 oldat
serine
AKTIFERRIN szirup
sertstd-foszfolipid frakci
CUROSURF 80 mg/ml endotracheopulmonlis csepegtet szuszpenzi, 240 mg injekci
sertindole
SERDOLECT 4 mg, 12 mg, 16 mg, 20 mg filmtabletta
sertraline
ASENTRA 50 mg, 100 mg filmtabletta
CAMIDLIN 50 mg, 100 mg filmtabletta
SERLIFT 50 mg filmtabletta
SERTADEPI 50 mg filmtabletta
SERTAGEN 50 mg filmtabletta
SERTRALIN SANDOZ 50 mg, 100 mg filmtabletta
SERTRALIN-ratiopharm 50 mg filmtabletta
SETALOFT 50 mg, 100 mg filmtabletta
STIMULOTON 50 mg, 100 mg filmtabletta
ZOLOFT 50 mg filmtabletta, 20 mg/ml koncentrtum belsleges oldathoz
sevelamer
RENAGEL 800 mg filmtabletta
RENVELA 800 mg filmtabletta
sevoflurane
SEVOFLURANE BAXTER folyadk inhalcis gz kpzshez
SEVORANE inhalcis oldat
sildenafil
REVATIO 20 mg filmtabletta
VIAGRA 25 mg, 50 mg, 100 mg filmtabletta
silibinin
1395
Fggelk
LEGALON SIL 10 mg/ml por oldatos injekcihoz

silicic acid
silver sulfadiazine
DERMAZIN krm
IALUGEN PLUS krm
silymarin
HEGRIMARIN kemny kapszula
LEGALON 140 kapszula
simethicone
ESPUMISAN 40 mg/ml belsleges emulzi
ESPUMISAN GYNGY 40 mg lgy kapszula
INFACOL szuszpenzi
LAXBENE filmtabletta
METEOSPASMYL kapszula
SAB SIMPLEX belsleges emulzi
simvastatin
ANDEVER 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
AWESTATIN 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
INEGY 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg tabletta
SICOR 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 80 mg filmtabletta
SIMVACOL 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg filmtabletta
SIMVAGAMMA 20 mg, 40 mg filmtabletta
SIMVASTATIN 1a Pharma 20 mg, 30 mg, 40 mg filmtabletta
SIMVASTATIN BLUEFISH 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
SIMVASTATIN PFIZER 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg filmtabletta
SIMVASTATIN-ratiopharm 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
SIMVEP 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
SIMVOR 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
VASILIP 10 mg, 20 mg, 40 mg filmtabletta
ZOCOR 10 mg, 20 mg filmtabletta; ZOCOR FORTE 40 mg filmtabletta
sirolimus
1396
Fggelk
RAPAMUNE 1 mg/ml belsleges oldat, 1 mg, 2 mg bevont tabletta

sitagliptine
JANUMET 50 mg/1000 mg filmtabletta
JANUVIA 100 mg filmtabletta
VELMETIA 50 mg/1000 mg filmtabletta
XELEVIA 100 mg filmtabletta
sodium acetate
HESRA oldatos infzi
sodium amidotrizoate
GASTROGRAFIN oldat
sodium benzoate
MYCOSID klsleges por
sodium bicarbonate
ALKALIGEN infzi vegpalackban
E-Z-GAS pezsggranultum
NATRIUM-HIDROGNKARBONT Braun 8,4% koncentrtum oldatos infzihoz
1 MOL NATRIUM-HYDROGEN-CARBONICUM Pm 8,4% oldatos injekci
NATRIUM-HYDROGEN-CARBONICUM PHARMA-MAGIST 42 mg/ml oldatos injekci
sodium borate
Glycerinum boraxatum FoNo VII. Naturland
Unguentum boraxatum FoNo VII. Naturland
sodium chloride
1397
Fggelk
HYPERHAES oldatos infzi
NATRIUM CHLORATUM TEVA 0,9% oldatos injekci
0,9% NATRIUM CHLORID BRAUN infzi manyag palackban
NTRIUM-KLORID Apotheke zur Universitt 0,9% oldatos injekci
sodium cromoglycate
CROMOSANDOZ oldatos orrspray, oldatos szemcsepp
LECROLYN 40 mg/ml oldatos szemcsepp
OPTICROM oldatos szemcsepp
TALEUM 20 mg/ml oldatos szemcsepp
sodium dihydrogen phosphate
NILACID tabletta
sodium disulfosalicylatosamarate
PHLOGOSAM hab, kencs
PHLOGOSOL oldat
sodium glycerophosphate
sodium hypophosphite
ERIGON szirup
sodium lactate
RINGER-LACTAT N BRAUN HARTMANN szerinti oldatos infzi manyag palackban
1398
Fggelk
RINGER-LAKTT-HARTMANN TEVA oldatos infzi

STEROFUNDIN G oldatos infzi
sodium picosulfate
GUTTALAX 7,5 mg/ml belsleges oldatos cseppek
LAXYGAL belsleges oldatos cseppek
solifenacin
VESICARE 5 mg, 10 mg filmtabletta
somatropin
GENOTROPIN 5,3 mg, 12 mg por s oldszer oldatos injekcihoz
HUMATROPE 18 NE (6 mg), 36 NE (12 mg), 72 NE (24 mg) injekci patronban
NORDITROPIN SimpleXx 5 mg/1,5 ml, 10 mg/1,5 ml, 15 mg/1,5 ml oldatos injekci
NUTROPINAq 10 mg/2 ml (30 NE) oldatos injekci
SAIZEN click easy 8 mg por s oldszer oldatos injekcihoz
sorafenib
NEXAVAR 200 mg filmtabletta
sorbitol
INFUSAMIN S5 oldatos infzi
sotalol
SOTAHEXAL 80 mg, 160 mg tabletta
SOTALEX MITE 80 mg tabletta
soya oil
INTRALIPID 20% emulzis infzi
LIPOFUNDIN MCT 10%, 20% emulzis infzi
spiramycin
ROVAMYCINE 1,5 milli NE, 3 milli NE filmtabletta
spirapril
QUADROPRIL 6 mg tabletta
1399
Fggelk
spironolactone
HUMA-SPIROTON 25 mg, 100 mg tabletta
SPIRON 50 mg, 100 mg tabletta
VEROSPIRON 50 mg, 100 mg kemny kapszula, 25 mg tabletta
stavudine
ZERIT 30 mg, 40 mg kemny kapszula
stearic acid
streptokinase
STREPTASE 1.500.000 NE liofiliztum oldatos injekcihoz/infzihoz
strontium ranelate
PROTELOS 2 g granultum belsleges szuszpenzihoz
sucralfate
ALUSULIN tabletta
ULCOGANT 200 mg/ml belsleges szuszpenzi
VENTER granultum, tabletta
sufentanil
SUFENTANIL Torrex 5 g/ml, 50 g/ml oldatos injekci
sugammadex
BRIDION 100 mg/ml oldatos injekci
sulbactam
UNASYN 1 g/0,5 g, 2 g/1 g por oldatos injekcihoz vagy infzihoz
sulfadimidine
SEPTOSYL szemkencs
sulfamethoxazole
COTRIPHARM 400 mg/80 mg tabletta
SUMETROLIM szirup, 400 mg/80 mg tabletta
sulfasalazine
SALAZOPYRIN EN 500 mg gyomornedv-ellenll tabletta
sulfathiazole
ARGOSULFAN 20 mg/g krm
sulfur
1400
Fggelk

Detergens sulfuratum FoNo VII. Hungaro-Gal
Detergens sulfuratum FoNo VII. Naturland
Detergens sulfuratum FoNo VII. Parma
sulfur hexafluorid
SONOVUE 8 l/ml por s oldszer diszperzis injekcihoz
sulfur pulveratum lotum
sulpiride
DEPRAL tabletta
sulprostone
NALADOR 500 injekci
sultamicillin
UNASYN 375 mg filmtabletta, 250 mg/5 ml por belsleges szuszpenzihoz
sultiame
OSPOLOT 200 mg filmtabletta
sumatriptan
CINIE 50 mg, 100 mg tabletta
IMIGRAN oldatos injekci+autoinjektor, 20 mg oldatos orrspray, 50 mg, 100 mg tabletta; IMIGRAN SPRINT
50 mg, 100 mg filmtabletta
SUMATRIPTAN Orion 50 mg, 100 mg filmtabletta
SUMATRIPTAN Polpharma 50 mg, 100 mg filmtabletta
TRIPTAGRAM 50 mg, 100 mg bevont tabletta
sunitinib
SUTENT 12,5 mg, 25 mg, 50 mg kemny kapszula
tacalcitol
CURATODERM 4 g/g klsleges emulzi
tacrolimus
ADVAGRAF 0,5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg retard kemny kapszula
PROGRAF 0,5 mg, 1 mg, 5 mg kemny kapszula, 5 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
PROTOPIC 0,03%, 0,1% kencs
tadalafil
CIALIS 5 mg, 10 mg, 20 mg filmtabletta
1401
Fggelk
talcum
tamoxifen
TAMOXIFEN-TEVA 10 mg, 20 mg filmtabletta
ZITAZONIUM 10 mg tabletta
tamsulosin
DUAMILD filmtabletta s retard kemny kapszula
FLOSIN 0,4 mg retard kemny kapszula
FOKUSIN 0,4 mg mdostott hatanyagleads kemny kapszula
OMIPRO 0,4 mg retard kemny kapszula
OMNIC 0,4 mg mdostott hatanyagleads kemny kapszula; OMNIC TOCAS 0,4 mg retard filmtabletta
PROVOSAL 0,4 mg retard kemny kapszula
RANOMAX 400 g retard kemny kapszula
TAMSOL 0,4 mg retard kapszula
TAMSUDIL 0,4 mg retard kemny kapszula
TAMSUGEN 0,4 mg retard kemny kapszula
TAMSULONORM 0,4 mg retard kemny kapszula
TAMSULOSIN PHARMACENTER 0,4 mg retard kemny kapszula
TAMSULOSIN SANDOZ 0,4 mg retard kemny kapszula
TAMSULOSIN-ratiopharm retard kemny kapszula
TANYZ 0,4 mg retard kemny kapszula
TOTALPROST 0,4 mg retard kemny kapszula
UROSTAD 0,4 mg retard kemny kapszula
URO-TAM 0,4 mg retard kemny kapszula
tazobactam
PIPERACILLIN/TAZOBACTAM KABI 2 g/0,25 g, 4 g/0,5 g por oldatos injekcihoz vagy infzihoz
PIPERACILLIN/TAZOBACTAM SANDOZ 4 g/0,5 g por oldatos injekcihoz vagy infzihoz
TAZOCIN 4 g/0,5 g por oldatos injekcihoz vagy infzihoz
tegafur
FTORAFUR 400 mg kemny kapszula
1402
Fggelk
teicoplanin
TARGOCID 200 mg, 400 mg por s oldszer oldatos injekcihoz
telmisartan
MICARDIS 40 mg, 80 mg tabletta; MICARDISPLUS 40 mg/12,5 mg, 80 mg/12,5 mg, 80 mg/25 mg tabletta
PRITOR 40 mg, 80 mg tabletta; PRITORPLUS 40 mg/12,5 mg, 80 mg/12,5 mg, 80 mg/25 mg tabletta
temazepam
SIGNOPAM tabletta
temoporfin
FOSCAN 4 mg/ml oldatos injekci
temozolomide
TEMODAL 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg, 250 mg kemny kapszula
TEMOZOLOMIDE TEVA 20 mg, 100 mg, 250 mg kemny kapszula
temsirolimus
TORISEL 25 mg/ml koncentrtum s hgt folyadk oldatos infzihoz
tenecteplase
METALYSE 10000 E por s oldszer oldatos injekcihoz
tenofovir
VIREAD 245 mg filmtabletta
tenoxicam
TILCOTIL 20 mg filmtabletta, 20 mg vgblkp
terazosin
HYTRIN 1 mg, 2 mg, 5 mg tabletta
SETEGIS 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg tabletta
terbinafine
LAMIGARD 250 mg tabletta
LAMISIL 1x1% klsleges oldat, 250 mg tabletta; LAMISIL DermGel 1% gl; LAMISIL pediatric 125 mg
tabletta; LAMISIL DERMA 1% krm, 1% klsleges oldatos spray
MYCONAFINE 250 mg tabletta
TERBIGEN 250 mg tabletta
TERBINAFIN HEXAL 250 mg tabletta
TERBINAFIN-ratiopharm 250 mg tabletta
TERBINER 250 mg tabletta
TERBISIL 1% krm, 250 mg tabletta; TERBISIL KID 125 mg tabletta
1403
Fggelk
TERFIN 250 mg tabletta

TINEAL 250 mg tabletta
terbutaline
BRICANYL 0,5 mg/ml oldatos injekci; BRICANYL TURBUHALER 0,5 mg/adag adagolt inhalcis por
teriparatide
FORSTEO 20 g/80 l oldatos injekci elretlttt injekcis tollban
terlipressin
GLYPRESSIN 1 mg/5 ml por s oldszer oldatos injekcihoz
terpin
COLDREX tabletta
testosterone
ANDROGEL 50 mg gl tasakban
TOSTRAN 2% gl
testosterone undecanoat
ANDRIOL Testocaps 40 mg lgy kapszula
NEBIDO 250 mg/ml oldatos injekci
tetanus immunoglobulin
TETIG 500 NE oldatos injekci
tetanus toxoid
NEISVAC-C szuszpenzis injekci elretlttt fecskendben
TETANOL PUR szuszpenzis injekci elretlttt fecskendben
tetracaine
FARINGOPRONT 3 mg/0,2 mg citrom-menta zests szopogat tabletta, 3 mg/0,2 mg cukormentes
szopogat tabletta, 3 mg/0,2 mg mz zests szopogat tabletta, 3 mg/0,2 mg szopogat tabletta
tetracycline
TETRACYCLIN WOLFF 250 mg, 500 mg kapszula
1404
Fggelk
tetryzoline
SPERSALLERG 0,5 mg/ml+0,4 mg/ml oldatos szemcsepp
VISINE Classic szemcsepp
theophylline
EGIFILIN 50 mg, 200 mg, 300 mg retard kemny kapszula
EUPHYLONG 200 mg oldatos injekci, 100 mg, 250 mg, 375 mg retard kapszula
RETAFYLLIN 200 mg, 300 mg retard tabletta
Suppositorium theophyllini 20 mg FoNo VII. Naturland; Suppositorium theophyllini 30 mg FoNo VII.
Naturland
Suppositorium theophyllini 20 mg FoNo VII. Parma; Suppositorium theophyllini 30 mg FoNo VII. Parma
THEOPHTARD 300 mg retard tabletta
THEOSPIREX 200 mg/10 ml oldatos injekci, 150 mg, 300 mg retard filmtabletta
thiamazole
METOTHYRIN 10 mg tabletta
thiamine (Vitamin B1)
BRES B1-vitamin 10 mg tabletta
ELEVIT filmtabletta
GEROVIT kapszula
MILGAMMA N oldatos injekci
POLYB tabletta
1405
Fggelk
VITAMIN B1 ZENTIVA 10 mg, 50 mg oldatos injekci, 10 mg tabletta

thiethylperazine
TORECAN injekci
thioctic acid
THIOCTACID 600 mg filmtabletta, 600 mg/24 ml oldatos injekci
THIOGAMMA 600 mg oldatos injekci; THIOGAMMA oral 600 mg filmtabletta; THIOGAMMA Turbo-Set
oldatos infzi
thiopental
THIOPENTAL SANDOZ 0,5 g por oldatos injekcihoz
thrombin
TACHOSIL gygyszeres szivacs
thyrotropin alfa
THYROGEN 0,9 mg por oldatos injekcihoz
tianeptine
COAXIL 12,5 mg bevont tabletta
tiapride
TIAPRIDAL oldatos injekci, 100 mg tabletta
tiaprofenic acid
SURGAM 300 mg tabletta
tibolone
LIVIAL tabletta
ticlopidine
ACLOTIN 250 mg filmtabletta
APLATIC 250 mg filmtabletta
IPATON filmtabletta
PLACOR bevont tabletta
TICLID 250 mg filmtabletta
TICLOGAL 250 mg filmtabletta
TICLOPIDIN HEXAL 250 mg filmtabletta
tigecycline
TYGACIL 50 mg por oldatos infzihoz
1406
Fggelk
tilactase
LACTASE rgtabletta
timolol
AZARGA 10 mg/ml+5 mg/ml szuszpenzis szemcsepp
COMBIGAN 2 mg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp
COSOPT OCUMETER PLUS szemcsepp; COSOPT UNO 20 mg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp
CUSIMOLOL 5 mg/ml oldatos szemcsepp
DUOTRAV 40 g/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp
FOTIL 20 mg/ml+5 mg/ml oldatos szemcsepp; FOTIL forte 40 mg/ml+5 mg/ml oldatos szemcsepp
GANFORT 300 g/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp
GLAMZOLID oldatos szemcsepp
HUMA-TIMOLOL 2,5 mg/ml, 5 mg/ml oldatos szemcsepp
OFTAN TIMOLOL 2,5 mg/ml, 5 mg/ml oldatos szem-csepp
XALACOM oldatos szemcsepp
tinctura auranti pro sirupo
tinctura thymi
tinctura ipecacuanhae
tinidazole
TINIDAZOL-POL 500 mg filmtabletta
tiotropium bromide
SPIRIVA inhalcis por kemny kapszulban, inhalcis por kemny kapszulban + HandiHaler
SPIRIVA RESPIMAT 2,5 g inhalcis oldat
tipranavir
APTIVUS 250 mg lgy kapszula
tirofiban
1407
Fggelk
AGGRASTAT 0,25 mg/ml koncentrtum infzihoz, 0,05 mg/ml oldatos infzi

tizanidine
SIRDALUD 4 mg tabletta; SIRDALUD MR 6 mg retard kapszula
tobramycin
BRAMITOB 300 mg/4 ml oldat porlasztsra
BRULAMYCIN 80 mg/2 ml injekci, 40 mg/ml oldatos injekci, 3 mg/ml oldatos szemcsepp
TOBI 300 mg/5 ml oldat porlasztsra
TOBRADEX szemkencs, szuszpenzis szemcsepp
TOBREX 3 mg/ml oldatos szemcsepp, 3 mg/g szemkencs
tocilizumab
ROACTEMRA 20 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
tocopherol (Vitamin E)
tocopherol acetate
ALKSEBOR kencs
COLDASTOP orrcsepp
ELEVIT filmtabletta
EUROVIT filmtabletta 50 ven fellieknek
EUROVIT MAGNEVITAL lgy kapszula
GEROVIT kapszula
VITAMIN E 30 mg injekci
VITAMIN E BIOEXTRA 100 mg, 200 mg, 400 mg kapszula
tofisopam
GRANDAXIN tabletta
tolnaftate
CHINOFUNGIN ksleges oldatos spray
1408
Fggelk
DIGIFUNGIN 10 mg/g kencs, klsleges por

tolperisone
MYDERISON 50 mg, 150 mg filmtabletta
MYDETON 50 mg, 150 mg filmtabletta, 100 mg/2,50 mg/ml oldatos injekci
tolterodine
DETRUSITOL 1 mg, 2 mg filmtabletta
topiramate
EPILANIA 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg filmtabletta
ETOPRO 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg filmtabletta
TALOPAM 50 mg, 100 mg, 200 mg filmtabletta
TOPAMAX 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg filmtabletta
TOPEPSIL 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg filmtabletta
TOPILEX 25 mg, 50 mg, 100 mg filmtabletta
TOPIRAMAT GALEX 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg filmtabletta
TOPIRAMAT ORION 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg filmtabletta
TOPIRAMAT-TEVA 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg filmtabletta
topotecan
HYCAMTIN 1 mg kemny kapszula, 4 mg por oldatos infzihoz val koncentrtumhoz
TOPOTECAN ACTAVIS 4 mg por oldatos infzihoz val koncentrtumhoz
TOPOTECAN TEVA 4 mg/4 ml koncentrtum oldatos infzihoz
toremifene
FARESTON 60 mg tabletta
trabectedin
YONDELIS 0,25 mg, 1 mg por oldatos infzihoz val koncentrtumhoz
tramadol
ADAMON 50 mg, 100 mg, 150 mg retard kemny kapszula
CONTRAMAL 100 mg/ml belsleges oldatos cseppek, 100 mg/ml belsleges oldatos cseppek
adagolpumpval, 50 mg kemny kapszula, 50 mg/ml, 100 mg oldatos injekci, 100 mg, 150 mg, 200 mg retard
filmtabletta, 100 mg vgblkp
RALGEN kapszula; RALGEN SR 100 mg, 150 mg, 200 mg retard tabletta
TRAMADOL AL cseppek, 100 injekci, 50 kapszula
TRAMADOLOR 50 mg diszpergld tabletta, 50 mg kapszula, 100 mg, 150 mg, 200 mg mdostott
hatanyagleads tabletta
TRAMADOLOR UNO 200 mg retard tabletta
1409
Fggelk
TRAMADOL-ratiopharm 100 mg/ml belsleges oldatos cseppek, 50 mg kemny kapszula, 50 mg/ml, 100
mg/ml oldatos injekci
TRAMALGIC 50 mg kemny kapszula
ZALDIAR 37,5 mg/325 mg filmtabletta
tramazoline
RHINOSPRAY plus 1,265 mg/ml oldatos orrspray
trandolapril
GOPTEN 2 mg, 4 mg kemny kapszula; GOPTEN MITE kemny kapszula
TARKA 180 mg/2 mg, 240 mg/4 mg filmtabletta
TRANDOLAPRIL-ratiopharm 2 mg, 4 mg kemny kapszula
tranexamic acid
EXACYL belsleges oldat, filmtabletta, oldatos injekci
trastuzumab
HERCEPTIN 150 mg por oldatos infzihoz val koncentrtumhoz
travoprost
DUOTRAV 40 g/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp
TRAVATAN 40 g/ml oldatos szemcsepp
trazodone
TRITTICO AC 75 mg, 150 mg retard tabletta
tretinoin
VERRA-MED oldat
triamcinolone
ALKCEMA kencs
FTOROCORT 1 mg/g kencs
KENALOG 40 szuszpenzis injekci
POLCORTOLONE 4 mg tabletta
triflusal
DISGREN 300 mg kapszula
triglycerides
LIPOFUNDIN MCT 10%, 20% emulzis infzi
trimetazidine
ADEXOR MR 35 mg mdostott hatanyag leads filmtabletta
1410
Fggelk
MODUXIN MR 35 mg retard tabletta

PREDUCTAL MR 35 mg mdostott hatanyagleads filmtabletta
trimethoprim
COTRIPHARM 400 mg/80 mg tabletta
SUMETROLIM szirup, 400 mg/80 mg tabletta
trimetozine
TRIOXAZIN tabletta
trimipramine
SAPILENT bevont tabletta
triptorelin
DECAPEPTYL 0,1 mg injekci; DECAPEPTYL DEPOT por s oldszer szuszpenzis injekcihoz
DIPHERELINE 0,1 mg por s oldszer oldatos injekcihoz; DIPHERELINE SR 3,75 mg, 11,25 mg por s
oldszer szuszpenzis injekcihoz
tromantadine
VIRU-MERZ gl
tropicamide
MYDRUM 5 mg/ml oldatos szemcsepp
tropisetron
NAVOBAN 5 mg kemny kapszula, 5 mg/5 ml oldatos injekci vagy infzi
trypsin
tuaminoheptane
RINOFLUIMUCIL oldatos orrspray
typhoid vaccina
TYPHERIX oldat injekcihoz elretlttt fecskendben
TYPHIM Vi vakcina fecskendben
tyrothricin
TYROSUR gl
ubidecarenone
MYOQINON 100 mg lgy kapszula
ulipristal
ELLAONE 30 mg tabletta
1411
Fggelk
urapidil
EBRANTIL 25 mg, 50 mg oldatos injekci, 30 mg, 60 mg, 90 mg retard kapszula
urea hydrogen peroxide
HYPEROL tabletta
urethane
DEMALGONIL injekci
urofollitropin
FOSTIMON HP 75 NE por s oldszer oldatos injekcihoz
urokinase
RHEOTROMB-ACTAVIS 500.000 NE por injekcihoz
ursodeoxycholic acid
URSOFALK 250 mg kapszula
ustekinumab
STELARA 45 mg oldatos injekci
valganciclovir
VALCYTE 450 mg filmtabletta
valproate sodium
CONVULEX 300 mg, 500 mg retard filmtabletta
valproic acid
CONVULEX 150 mg, 300 mg, 500 mg gyomornedv-ellenll lgy kapszula, 50 mg/ml szirup gyermekeknek
DEPAKINE 100 mg/ml por s oldszer oldatos injekcihoz, 50 mg/ml szirup; DEPAKINE Chrono 300 mg, 500
mg filmtabletta
ORFIRIL 300 mg, 600 mg gyomornedv-ellenll tabletta, 300 mg retard tabletta
valsartan
DIOVAN 80 mg, 160 mg, 320 mg filmtabletta; DIOVAN HCT 80/12,5 mg, 160/12,5 mg, 160/25 mg
filmtabletta
EXFORGE 5 mg/80 mg, 5 mg/160 mg, 10 mg/160 mg filmtabletta
vancomycin
VANCOCIN 500 mg, 1 g por oldatos infzihoz vagy belsleges oldathoz
VANCOMYCIN 1 g HUMAN por injekcihoz
VANCOMYCIN HUMAN 50 mg/ml por oldatos infzihoz val koncentrtumhoz
vardenafil
LEVITRA 5 mg, 10 mg, 20 mg filmtabletta
1412
Fggelk
varenicline
CHAMPIX 0,5 mg, 0,5 mg s 1 mg, 1 mg filmtabletta
varicella vaccina
VARILRIX por s oldszer oldatos injekcihoz
vecuronium bromide
NORCURON injekci
venlafaxine
ARIXEN 75 mg, 150 mg retard kemny kapszula
EFECTIN 50 mg tabletta
FALVEN 75 mg, 150 mg retard kemny kapszula
FAXIPROL 37,5 mg, 75 mg, 150 mg retard tabletta
FOBIVEN 37,5 mg, 75 mg, 150 mg retard kemny kapszula
JARVIS 75 mg, 150 mg retard kemny kapszula
NOPEKAR 75 mg, 150 mg retard kemny kapszula
OLWEXYA 37,5 mg, 75 mg, 150 mg retard kemny kapszula
VELAXIN 37,5 mg, 75 mg, 150 mg retard kemny kapszula, 50 mg, 75 mg tabletta
VENLAFAXIN ORION 75 mg, 150 mg retard kemny kapszula
VENLAFAXIN SANDOZ 75 mg, 150 mg retard kemny kapszula
VENLAGAMMA 75 mg, 150 mg retard kemny kapszula
VENLAXGEN 75 mg, 150 mg retard kemny kapszula
VENTADEPRESS 75 mg, 150 mg retard kemny kapszula
verapamil
CHINOPAMIL R 120, 180, 240 kapszula
ISOPTIN 120 mg, 240 mg retard filmtabletta
TARKA 180 mg/2 mg, 240 mg/4 mg filmtabletta
VERAPAMIL 40 mg, 80 mg bevont tabletta, oldatos injekci
VERAPAMIL AL 40 mg, 80 mg, 120 mg filmtabletta, 240 retard tabletta
verbena officinalis
SINUPRET bevont tabletta
verteporfin
VISUDYNE 15 mg por oldatos infzihoz
vigabatrin
1413
Fggelk
SABRIL 500 mg filmtabletta

vildagliptin
EUCREAS 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg filmtabletta
GALVUS 50 mg tabletta
vinblastine
VINBLASTIN 5 mg injekci
vincristine
VINCRISTIN LIQUID RICHTER 1 mg/ml koncentrtum oldatos injekcihoz
vinorelbine
NAVELBINE 10 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
VINORELBIN EBEWE 10 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
VINORELBIN HOSPIRA 10 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
VINORELBIN MEDAC 10 mg/ml koncentrtum oldatos infzihoz
vinpocetine
CAVINTON 10 mg/2 ml oldatos injekci, 5 mg tabletta; CAVINTON forte tabletta
VINPOCETIN-COVEX 5 mg tabletta
voriconazole
VFEND 50 mg, 200 mg filmtabletta, 200 mg por oldatos infzihoz
warfarin
MARFARIN 1 mg, 3 mg, 5 mg tabletta
WARFARIN ORION 3 mg, 5 mg tabletta
xylitol
INFUSAMIN X5 oldatos infzi
xylometazoline
NASAN 1 mg/ml oldatos orrspray
NOVORIN 0,05%, 0,1% oldatos orrcsepp
OTRIVIN 1 mg/ml adagol oldatos orrspray, 0,5 mg/ml, 1 mg/ml oldatos orrcsepp; OTRIVIN DUO 0,5 mg/ml
+ 0,6 mg/ml oldatos orrspray
RHINATHIOL 0,1% orrspray
yttrium-90
YTRACIS radiofarmakon prekurzor oldat
zafirlukast
ACCOLATE 20 mg filmtabletta
1414
Fggelk
zanamivir
RELENZA 5 mg/adag adagolt inhalcis por
ziconotid
PRIALT 100 g/ml oldatos infzi
zidovudine
COMBIVIR 150 mg/300 mg filmtabletta
zinc acetate
ZINERYT por s oldszer klsleges oldathoz
zinc aspartate
VITION kapszula
zinc hyaluronate
CURIOSIN 2,05 mg/ml klsleges oldat
zinc oxyd
NEOGRANORMON kencs
Pasta zinci oxydati salicylata FoNo VII. Naturland
ziprasidone
YPSILA 40 mg, 60 mg, 80 mg kemny kapszula
ZELDOX 40 mg, 60 mg, 80 mg kemny kapszula, 20 mg/ml por s oldszer oldatos injekcihoz
zoledronsav
ACLASTA 5 mg oldatos infzi
ZOMETA 4 mg/5 ml koncentrtum oldatos infzihoz, 4 mg por s oldszer oldatos infzihoz
zolmitriptan
ZOMIG 2,5 mg tabletta
1415
Fggelk
zolpidem
HYPNOGEN 10 mg filmtabletta
PIDEZOL 10 mg filmtabletta
SANVAL 5 mg, 10 mg filmtabletta
SOMNOGEN 10 mg filmtabletta
STILNOX 10 mg filmtabletta
ZOLEP 10 mg filmtabletta
ZOLPIDEM-ratiopharm 10 mg filmtabletta
zonisamide
ZONEGRAN 25 mg, 50 mg, 100 mg kemny kapszula
zopiclone
IMOVANE 7,5 mg filmtabletta
SOMNOL 7,5 mg filmtabletta
ZOPIGEN 7,5 mg filmtabletta
zuclopenthixol
CISORDINOL 10 mg, 25 mg filmtabletta; CISORDINOL DEPOT 200 mg injekci; CISORDINOLACUTARD 50 mg/ml injekci
4. Rvidtsek jegyzke*
*A rvidtsjegyzkben a kpletekhez tartoz arab szmok az abc-rendbe nem szmtanak, az utnuk kvetkez
els bet szerint vannak besorolva. A rvidtsek utn elszr az eredeti (tbbnyire angol), majd a magyar
nyelv magyarzat kvetkezik, ill. ha az idegenyelv s magyar jelents rsmdja csak kismrtkben tr el
egymstl, csak a magyar jelentst adjuk meg. Msrszt, csak az idegennyelv jelents kerl feltntetsre, ha
annak magyar fordtsa nehzkes, rtelemzavar. Zrjelben tntetjk fel a rvidtsek egyb elfogadott s
gyakran alkalmazott rtelmezst.
Aadrenalin
1
ABCATP Binding Casette
ABCabacavir
ACadenylate cyclase
ACATacil-CoA; koleszterin-acil-transzferz
ACEangiotenzinkonvertl enzim
AChacetilkolin
AChEacetilkolin-szterz
ACTHadrenokortikotrop hormon
ACVaciclovir
1
ADaldehid-dehidrogenz
1416
Fggelk
ADAlzheimer disease; Alzheimer-kr
ADAadenozin-dezaminz
ADCCantibody-dependent cell-mediated cytotoxicity; antitestdependens cellulris citotoxicits
ADDHaldehid-dehidrogenz
1
ADHantidiuretikus hormon; vazopresszin
ADHalkohol-dehidrogenz
ADHDattention deficit hyperactivity disorder; figyelemhinyos hiperaktitivits

ADIacceptable daily intake; megengedett napi bevitel
ADMAaszimmetrikus dimetil-arginin
ADMEabszorpcidisztribcimetabolizmusexkrci
ADPadenozin-difoszft
AEPauditory evoked potential; auditoros kivltott potencil
AgRPagouti-related peptid
Aharoms hidrogn
AICAR5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-b-D-ribofuranoside
AIDSacquired immunodeficiency syndrome; szerzett immundeficiencia szindrma
2-AG2-arachydonylglycerol
AIFapoptotic initiating factor; apoptzist beindt tnyez
Alpha-MSHalpha-melanocyta-stimull hormon
ALAd-aminolevulinsav
ALDHaldehid-dehidrogenz
ALGantilymphocyta-globulin
ALLakut lymphoid leukaemia
ALSamyotrophis lateralsclerosis
AMLakut myeloid leukaemia
AMPadenozin-monofoszft
AMPAa-amino-3-hidroxi-5-metilizoxazol-4-propionsav
ANPatrialis natriureticus peptid; pitvari ntriumrt peptid
AParea postrema
AP-1activator protein 1 (transzkripcis faktor)
6-APA6-aminopenicillnsav
APIakcis potencil idtartama
1417
Fggelk
APPAb-amyloid prekurzor protein

APSACanysoilated plazminogen-streptokinase activator complex
aPTIaktivlt parcilis tromboplasztinid
AQPaquaporin
ARaldehid reduktz
Ara-Carabinozil-citozin, cytarabin
ARCnucleus arcuatus
ASAacetylsalicylic acid, acetilszalicilsav
5-ASA5-aminoszalicilsav
ASICsavrzkel ntriumcsatorna
ATangiotenzin
AT1, AT2angotenzin II. receptor 1 s 2 szubtpus
ATGantithymocyta-globulin
ATPadenozin-trifoszft
ATVatazanavir
AUCarea under curve; grbe alatti terlet
AUICare under the inhibitory curve, AUC/MIC
1
AVarteriovenosus
AVatrioventricularis
AVParginin-vazopresszin
AZTzidovudin
BALBritish Anti-Lewisite; 2,3-dimerkaptopropanol
BARKbta-adrenerg receptor kinz
BCGBacillus CalmetteGuerin
BDNFbrain-derived neurotrophic factor
BDZbenzodiazepin
bFGFbasic fibroblast growth factor
BMIbody mass index; testtmegindex
BNPbrain natriuretic peptide; agyi ntriumrt peptid
BSEbovin spongiform encephalopathia
BSPszulfobromftalein
BuChEbutyrilcholineszterz
1418
Fggelk
CaMcalmodulin
cAMPciklikus AMP
CARkonstitutv androsztn receptor
CARTcocaine and amphetamine regulated transcript
CATkolin-acetil-transzferz
CBDcannabidiol
CBGcorticosteroid binding globulin; kortikoszteroidkt globulin
CBNcannabinol
CBPcorticosteroid binding protein; kortikoszteroidkt protein
CCKcholecystokinin; kolecisztokinin
CDCAchenodeoxycholic acid; chenodiol
cDNScopy DNS, komplementer DNS
CETPkoleszterinszter-transzferprotein
cGKcGMP-fgg protein-kinz
cGMPciklikus guanozin-monofoszft
CGRPcalcitonin gene-related peptide, kalcitoningn-kapcsolt fehrje/kalcitonin gn rokon peptid
CJDCreutzfeldtJacob-betegsg
CLIPcorticotropin-like intermediate lobe peptid
CLLchronic lymphocytic leukemia; krnikus lymphoid leukaemia
CMLchronic myelocytic leukemia; krnikus myeloid leukaemia
CMVcytomegalovirus
CNGciklikus nukleotid fgg (csatorna)
CoAkoenzim A
COMTkatekol-o-metiltranszferz
COPDchronic obstructive pulmonary disease; krnikus obstruktv tdbetegsg
COXciklooxigenz
CPRcitokrm P450 reduktz
CRBPcellular retinol binding protein; cellulris retinolkt fehrje
CREBcAMP response element binding
CRFcorticotropin releasing factor
CRHcorticotrop releasing hormon; korticotropin-felszabadt hormon
CRPC-reaktv protein
1419
Fggelk
CSFcerebrospinal fluid; cerebrospinalis folyadk
CSFcolony stimulating factor; kolniastimull faktor
CSIcerebral status index

CTCLcutan T-sejtes lymphoma
CTLcitotoxikus T-lymphocyta
CTXcholeratoxin
CTZkemoszenzitv triggerzna
CYPcytochrome-P450
DAdopamin
DABAdiaminobutirt
DADdelayed afterdepolarization; ksi utdepolarizci
DAGdiacilglicerin
DATdopamintranszporter
DBHdopamin-b-hidroxilz
DBSdeep brain stimulation
DCG-IV3-dikarboxi-ciklopropilglicin
DCIdiklr-isoproterenol
dCMPdezoxi-citidin-monofoszft
dCTPdezoxi-citidin-trifoszft
dDAVP1-dezamino-8-D-arginin-vazopresszin, desmopressin
DDCzalcitabin
DDIdidanosin
DDTdiklr-difenil-triklr-etn
5-DFCR5-dezoxifluorocitidin
DFPdiizopropil-fluorofoszft; isofluropath
5-DFUR5-dezoxifluorouridin
DHAdokozahexansav
DHEdihydroergotamin
DHEAdihidroepiandroszteron
DHFRdihidrofolt-reduktz
DHMA3,4-dihidroxi-mandulasav
DHPdihidropiridin
1420
Fggelk
DHTdihidrotesztoszteron
DICdisseminated intravascular coagulation; disseminlt intravascularis coagulatio
DITdijdtirozin
DLVdelavirdin
4-DMAP4-dimetil-aminophenol
DMARDdisease modifying antirheumatic drugs; betegsg lefolyst mdost gygyszerek
DMPPdimetilfenilpiperazinium
DMPSdimerkapto-propnszulfonsav
DMTdivalens metal-ion transzporter
DNOC4,6-dinitroortokrezol
DNP2,4-dinitrofenol
DNS (DNA)dezoxiribonukleinsav
DOI2,5-dimetoxi-4-iodofenilizopropilamin
DOM2,5-dimetoxi-4-metilamfetamin
DOMAdihidroxi-mandulasav
DOPd-opioidreceptor
DOPA3,4-dihidroxifenilalanin
DOPAC3,4-dihydroxyphenylacetic acid, dihidroxi-fenilacetilsav
DOPEGdihidroxi-fenil-etilglikol
DPDdihidropirimidin-dehidrogenz
DTPAdietilntriamin-pentaacett
DRGdorsal root ganglion
DRVdarunavir
DTPAdietiln-triamin-pentaacett
dVDAVP1-dezamino-4-valin-8-D-arginin-vazopresszin
DVNdorsal vagal nucleus; dorsalis vagusmag
EAAexcitatory amino acid; excittoros aminosav
EADearly afterdepolarization; korai utdepolarizci
EBMEvidence Based Medicine; bizonytkokon alapul orvostudomny
EBVEpstein-Barr-vrus
ECMextracellulris mtrix
EDeffektv dzis
1421
Fggelk
EDRFendothel-derived relaxing factor; endothel eredet relaxl faktor

EDTAetilndiamin-tetraecetsav
EG-VEGFendocrin gland derived vascular endothel growth factor
EEGelektroenkefalogrfia, elektroenkefalogram
EFVefavirenz
EGCGepigallocatechin gallat
EGFepidermal growth factor; epidermalis nvekedsi faktor
EGFRepidermal growth factor receptor
EKGelektrokardiogrfia, elektrokardiogram
EMCDAEuropean Monitoring Centre for Drug and Drug Addiction
EMEA (EMA) European Medicines Agency
ENaCepithelialis ntriumcsatorna
eNOSendothelialis NOS
EPAeikozapentansav
EPSextrapyramidal side effects; extrapyramidalis mellkhatsok
EPSPexcitatory post-synaptic potential; izgat posztszinaptikus potencil
ERendoplazms retikulum
EREestrogen responsive element; sztrognreszponzv egysg
ERPeffektv refrakter peridus
ETVetravirin
FADflavin-adenin-dinukleotid
FADHflavin-adenin-dinukleotid (reduklt)
FASfetal alcoholic syndrome; magzati alkohol szindrma
FDAFood and Drug Administration (USA)
FEV1forced expiratory volume in 1 sec; forszrozott kilgzsi trfogat 1,0 s alatt
FIfziinhibitor
FKBPFK506 binding protein
FLAP5-lipoxigenz-aktivl fehrje
FMOflavin-monooxigenz
FPVfosamprenavir
FSHfolliculusstimull hormon
FTCemtricitabin
1422
Fggelk
FUfluorouracil
Gqstimull G-fehrje
Gigtl G-fehrje
GABAgamma-aminobutyric acid; gamma-aminovajsav
GABA-TGABA-transzaminz
1
GADglutamt-dekarboxilz
GADgeneralized anxiety syndrome
GARTFglicinamid-ribonukleotid-transzformilz
G-CSFgranulocyte colony stimulating factor; granulocyta kolniastimull faktor
sGCszolubilis guanilt-ciklz
GDPguanozin-difoszft
GERDgastroesophageal reflux disease; gastrooesophagealis reflux betegsg
GFRglomerulusfiltrci
GHgrowth hormone; nvekedsi hormon
GHBgamma-hydroxy butyric acid, g-hydroxyvajsav
GHBPGH-kt fehrje
GHRHgonadotrop hormon releasing hormon; nvekedsi hormont felszabadt hormon
GHRIHgrowth hormone release-inhibiting hormone; nvekedsi hormon felszabadulst gtl hormon
GHRPnvekedsi hormon releasing peptid
GIgastrointestinalis
GIPglucose-dependent insulinotropic polypeptide; glukzfgg inzulinotrop polipeptid; gasztrikus gtl peptid
GISTgastrointestinalis stromalis tumor
1
GLPglukagon-like-peptid
GLPgood laboratory practice
Gluglukokortikoid
Gluglutaminsav
GLUTglukztranszporter
GM-CSFgranulocyte-macrophage colony stimulating factor, granulocyta-macrophag kolniastimull faktor
GMPguanozin-monofoszft
GnRHgonadotropin releasing hormon
GPCRG protein-coupled receptor
G proteinguanine nucleotide-binding protein; guanin nukleotid kt protein
1423
Fggelk
Grb2growth factor receptor-bound protein 2

GREglucocorticoid response elements
GRKG protein-coupled receptor kinase
GSHglutathion
GSSGglutathion-diszulfid
GTPguanozin-trifoszft
GVHDgraft versus host disease
HAARTHighly Active Antiretroviral Therapy
HBVhepatitis B vrus
hCGhuman choriogonadotropin
HCHhexaklr-ciklohexn
HCVhepatitis C vrus
HDAC2hiszton-deacetilz-2
HDLhigh density lipoprotein; nagy srsg lipoprotein
HETEhidroxi-eikoza-tetransav
HER2human epidermal growth factor receptor 2
HHVhumn herpes vrus
HGPRThipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferz
5-HIAA5-hidroxi-indolecetsav
HIFhypoxia-inducible transcription factor; hypoxiainduklt transzkripcis faktor
HITheparin induced thrombocytopenia
HIVhuman immundeficiency virus; humn immundeficiencia vrus
HMG-CoA3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA
HPETEhidroperoxi-eikoza-tetransav
hPLhumn placentalis lactogen
HPVhuman papilloma virus
hspheat shock protein; hshock-fehrje
HSVherpes simplex vrus
5-HT5-hidroxi-triptamin (szerotonin)
HTB2-hidroxi-4-trifluormetilbenzoesav
HUGOHuman Genome Organization
1
HVAhigh-voltage-activated; magas feszltsggel aktivlhat
1424
Fggelk
HVAhomovanilinsav
ICRACCa-release activated Ca current, Ca++-felszabaduls aktivlta Ca++-csatorna

Iklinward rectifier K+-current; befel egyenirnyt K+-ram
IKrdelayed rectifier K+-current; ksi egyenirnyt K+-csatorna; HERG csatorna
Itotranziens kliumcsatorna
ia.intraarterialis
IBDinflammatory bowel disease; gyulladsos blbetegsg
IBSirritable bowel syndrome; irritabilis bl szindrma
ICAMinter-cellular adhesion molecule; intercellulris adhzis molekula
ICHInternational Conference of Harmonization
IDDMinzulindependens diabetes mellitus, inzulinfgg diabetes mellitus (1-es tpus diabetes mellitus)
IDLintermedier density lipoprotein; kzepes denzits lipoprotein
IDVindinavir
IFinterferon
IFNinterferon
Igimmunglobulin
IGFinsulin-like growth factor; insulinszer nvekedsi faktor
IGFBPinsulin-like growth factor binding protein; IGF-kt fehrje
iGlu-Rionotrop glutamtreceptor
IGTimpaired glucose tolerance; cskkent glukztolerancia
ILinterleukin
im.intramuscularis
IMPinozin-monofoszft
INHizonikotinsav-hidrazin
iNOSinduklhat NOS
INRinternational normalized ratio
IP3inozitol-1,4,5-trifoszft
IPSPinhibitory post-synaptic potential; gtl posztszinaptikus ram
IRSinzulinreceptor-szubsztrt
ISAintrinsic szimpatomimetikus aktivits
ISIinternational sensitivity index
iv.intravns
1425
Fggelk
JakJanus-kinz
JFjunctional fold
KAkainsav
KATkolin-acetil-transzferz
KIRkzponti idegrendszer
KIUkallikreininaktivcis egysg
KOPk-opioidreceptor
LAlocal anesthetic, helyi rzstelent
LAAMl-alfa-acetil-methadol
LAKlimfokin aktivlta killer (sejt)
LDLlow density lipoprotein; alacsony srsg lipoprotein
LFA-3Leukocyte Function Antigen type 3
LHluteinizl hormon
LHRHluteinizl hormon releasing hormon
LMWHlow molecular weight heparin; kis molekulatmeg heparin
l-NMMANG-metil-arginin
LOOHlipid-hidroperoxid
LPVlopinavir
LSDlysergic acid diethylamide; lizergsavas dietilamid
LTleukotrin
LTB4leukotrin B4
LTDlong term depression, hossz tv gtls (gtoltsgi llapot)
LTPlong term potentiation; hossz tv potencirozs (ingerleti llapot)
LVAlow-voltage-activated; alacsony feszltsggel aktivlhat
LXlipoxin
Mmuszkarinos receptor
MACminimlis alveolaris koncentrci
mAChmuszkarinos acetilkolin-receptor
6-MAM6-(mono)-acetylmorphin
MAOmonoamino-oxidz
MAOImonoaminooxidz-gtl
MAPmitognaktivlt protein
1426
Fggelk
MAPKmitognaktivlt protein-kinz
MBDB N-metil-1-(3,4-metilndioxifenil)-2-butn-amin
MCDmastocyta degranull
MCPPmetakloro-fenil-piperazin
MCSFmacrophag kolniastimull faktor
MDAmethylen-dioxy-amphetamin; metiln-dioxi-amfetamin
MDEN-ethyl-MDA; N-etil-MDA
MDMAmetiln-dioxi-metamfetamin; extasy; ecstasy
MDRmultidrug resistance; multidrog-rezisztencia
MEGmerkaptoetilguanidin
Mekmitogen-activated extracellular signal-regulated kinase
MeNAmetilnoradrenalin
MFOmixed function oxidase
mGlu-Rmetabotrop glutamtreceptor
MImyocardialis infarctus
MICminimlis gtl koncentrci
MITmonojdtirozin
mito KATPmitokondrilis ATP-szenzitv K+-csatorna
MLCKmiozin knnylnc kinz
MMPmtrix-metalloprotez
MNPmononukleris fagocita
MNTXmethylnaltrexon
MOPm-opioidreceptor
MOPEGmetoxi-hidroxi-fenil-etilglikol
MPTP1-metil-4-fenil-1,2,3,5-tetrahidropiridin
mRNSmessenger/hrviv ribonukleinsav
MRPmulti resistance associated protein
MRSAmeticillinrezisztens Staphylococcus aureus
MRSEmeticillinrezisztens Staphylococcus epidermidis
MSHmelanocytastimull hormon
MTPmicrosomal triglyceride transfer protein; mikroszomlis trigliceridtranszfer protein
MTXmethotrexat
1427
Fggelk
MUSEMedical Urethral System for Erection

m-OPm-opioidreceptor
MVCmaraviroc
NAnoradrenalin
NACH-R (nACh-R) nikotinos acetilkolin-receptor
NADnikotinamid-adenin-dinukleotid
NADHnikotinamid-adenin-dinukleotid (reduklt)
NADPnikotinamid-adenin-dinukleotid-foszft
NADPHnikotinamid-adenin-dinukleotid-foszft (reduklt)
NANCnon-adrenerg non-cholinerg, nem-adrenerg, nem kolinerg
NDRInorepinephrine-dopamine reuptake inhibitor; noradrenalin, dopamin visszavtelgtl
NEnemzetkzi egysg
NEPneutrlis endopeptidz
NETnorepinephrine transporter
NFnukleris faktor
NF-ATcnuclear factor of activated T-cells
NF-kBnukleris faktor kappa B
NFVnelfinavir
NGFnerve growth factor; neuronalis nvekedsi faktor
NIDANational Institute on Drug Abuse
NIDDMnon insulin dependent diabetes mellitus; nem inzulinfgg diabetes mellitus, 2-es tpus diabetes
mellitus
1
NKnatural killer (sejt)
NKneurokinin
NKAneurokinin-A
NKBneurokinin-B
NMDAN-metil-d-aszpartt
NMTTN-metil-tiometil-tetrazolil
nNOneuronalis nitrogn-monoxid
nNOSneuronalis nitrogn-monoxid-szintetz
NNRTInon-nucleoside reverse transcriptase inhibitor; nem nukleozid reverz transzkriptz inhibitor
NOnitrogn-monoxid
NOPnociceptinreceptor
1428
Fggelk
NOSnitrogn-monoxid-szintetz
NPAneutral protamin aspart
NPYneuropeptid Y
NREMnon-REM
NRInorepinephrine reuptake inhibitor; noradrenalin visszavtel gtl
NRMnucleus raphe magnus
NRTInukleozidanalg reverz transzkriptz inhibitor
NSAIDnon-steroidal antiinflammatory drug; nem-szteroid gyulladsgtl szer
NSCLCnon small cell lung carcinoma, nem kis sejtes tdrk
NTSnucleus tractus solitarii
NVPnevirapin
N-VSCCN-type voltage sensitive calcium channel; N tpus, feszltsgfgg kalciumcsatorna
NYHANew York Heart Association
OAPoctamer activating protein
OAT, OATPorganikus anion transzporter
OBDopioid induced bowel dysfunction
OCTorganikus kation transzporter
OFFCoral transmucosal fentanyl-citrat
OGYIOrszgos Gygyszerszeti Intzet
6-OHDA6-OH-dopamin
3OMD3-O-metildopa
OPAortoftalaldehid
OPGosteoprotegerin
ORL1opioid-like receptor; opioidszer receptor
OROSosmotic-controlled release oral delivery system
OSASobstructive sleep apnea syndrome; obstruktv alvsi apnoe szindrma
Pprus
PABAparaaminobenzosav
PADprimary afferent depolarization; primer afferens depolarizci
PAFplatelet-activating factor; thrombocytaaktivl faktor
PAGperiaquaeductalis szrkellomny
1
PAHparaminohippursav
1429
Fggelk
PAHpulmonalis artria hipertenzi
PAIplazminognaktivtor-inhibitor
PAMpralidoxim iodid
PAMORAperipherally acting m opioid receptor antagonist; perifrisan hat m opioid receptor antagonista
PARprotez aktivlta receptor
PARPpoli-ADP-ribz-polimerz
PASparaaminosalicylsav
PBPpenicillin-binding protein
PCphosphatidyl choline; foszfatidilkolin
PCPAp-klorofenilalanin
PDParkinsons disease
PCApatient controlled analgesia
PCBpoliklrozott bifenil
PCIpercutan coronariaintervenci
PCPphencyclidin
PCTXpertussisszenzitv (G-protein a-alegysg)
PDE 5foszfodiszterz 5
PDGFplatelet derived growth factor; vrlemezke eredet nvekedsi faktor
PEAphenyl-ethylamine; fenil-etilamin
PEGmono-metoxi-polietilnglikol
PETpozitronemisszis tomographia
PGprosztaglandin
PGI2prostacyclin
PIprotezinhibitor
PIA1-N6-(2-fenilizopropil)adenozin
PKprotein-kinz
PLfoszfolipz
PLAfoszfolipz A
PLCfoszfolipz C
PMNpolymorphonuclear leukocyte; polimorf magv leukocyta
POIpostoperativ ileus
POMCproopiomelanocortin
1430
Fggelk
PONVposztoperatv nauseavomiting
PPARperoxiszma prolifertor aktivlt receptor
PRprogeszteronreceptor
PREprogesteron responsive element
PRNpro re nata, szksg szerinti (adagols)
PrPprion
PTprotrombinid
PVPpolivinilpirrolidon
P2Xpurinreceptor P2X
PrPCprion
PrPScinfektv prion
PTCApercutan transluminalis coronaria-angioplastica
PTHparathormon
PTUpropylthiouracil
PTXpertussistoxin
PXRpregnn X receptor
PZApyrazinamid
QTLquantitative trait locus
Rreceptor
RArheumatoid arthritis
Rafreceptor activated factor
RALraltegravir
RANKreceptor activator of nuclear factor kappa B; receptor aktivtor nukleris faktor kappa B
RANKLRANK ligand
RARretinoic acid receptor; retinolsav-receptor
Rasrat sarcoma
RBPretinolkt fehrje
rDNSrekombinns DNS
REMrapid eye movement; gyors szemmozgs
RESreticuloendothelialis rendszer
RGD-fehrje argininglicinaszparaginsav szekvencit tartalmaz fehrje
RHgygyszermolekula
1431
Fggelk
rhTSHrekombinns emberi (humn) TSH

RIMAreversible inhibitor of MAO-A; reverzibilis MAO-A-gtl
RNS (RNA)ribonukleinsav
RSVrespiratory syncytial virus
RTIreverse transcriptase inhibitor
RTKreceptor tyrosine kinase
RTVritonavir
RXRretinoid X receptor
RyRryanodinreceptor
SARMszelektv andrognreceptor-modultor
sc.subcutan
SCFstem cell factor
SCIDsevere combined immunodeficiency; slyos kombinlt immunhiny
SERMszelektv sztrognreceptor modultor
SERTszerotonin transzporter
sGCszolubilis guanilt-ciklz
SGLT2sodium-glucose cotransporter 2
SHszulfhidril
SH2Src homology 2
SHBGsex hormone-binding globulin; szexulhormon-kt globulin
SLEszisztms lupus erythematosus
SMXsulfamethoxazol
SNPsingle nucleotide polymorphism, egyedi pontmutci
SNRIserotonin norepinephrine reuptake inhibitor; serotonin, noradrenalin visszavtelgtl
SODszuperoxid-dizmutz
SPsubstance P, P-anyag
SPRMszelektv progeszteronreceptor-modultor
SQVsaquinavir
SRszarkoplazmatikus retikulum
SRBEPSterol Regulatory Binding Element Protein
SRS-Aslow-reacting substance of anaphylaxis
SSRIselective serotonin reuptake inhibitor; szelektv szerotoninvisszavtel-gtl
1432
Fggelk
Statsignal transduction and activation of transcription

STDsexually transmitted disease
STPsuper treated petrol
SURszulfonilurea-receptor
Tneurotranszmitter
T3trijdthyronin
T4thyroxin
TBGthyroxine binding protein; tiroxinkt globulin; tiroidkt globulin
TCtubocurarin
TCAtriciklusos antidepresszvum
TCDD(2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p)-dioxin
TCFternary complex factor
TDFtenofovir disoproxil fumarate
TCRT-cell receptor
TDStransdermal delivery system
TEAtetraetilammnium
TENStranscutan electric nerve stimulation; transcutan elektromos idegingerls
TFPItissue factor pathway inhibitor
TEPPtetraethylpyrophosphat
TGFtranszformcis nvekedsi faktor
THBtetrahidrobiopterin
THCD9-tetrahydrocannabinol
THGtetrahidrogesztrinon
ThpT-helper precursor protein
TLRtoll-like receptor
THREthyroid hormon responsive element
TILtumor infiltrating lymphocytes; tumorinfiltrl lymphocyta
TIVAtotlis intravns anesztzia
TMPtrimethoprim
TNFatumornekrzis-faktor a
TOCPtriortokrezil-foszft
TPMTtiopurin-S-metil-transzferz
1433
Fggelk
TPPthiamin-pirofoszft
TRHthyreotrop releasing hormon
TRPtranziens receptor potencil
TRPV1tranziens receptorpotencil vanilloid 1-es tpus
TSHthyroid-stimulating hormone; thyreoideastimull hormon, thyrotropin
TSIthyroid stimulating immunglobulin; thyreoideastimull immunglobulin
TSLPthymic stromal lymphopoietin
TTXtetrodotoxin
TUDDStransungual drug delivery system; krmn keresztli gygyszeradagol rendszer
TXtromboxan
TXA2tromboxn A2
U1uptake1
U2uptake2
UDCA ursodeoxycholic acid; ursodeoxycholsav
UDMH(unsymmetrical) dimethylhydrazine
UDPuridin-difoszft
UFHunfractioned heparin; nem frakcionlt heparin
UGTUDP-glkuronil-transzferz
URODultrarapid opioid detoxification
UTPuridin-trifoszft
UVultraibolya
VASvisual analogue scale; vizulis analg skla
VCAMvascular cell adhesion molecule; vascularis sejtadhzis molekula
VEGFvascular endothelial growth factor
VIPvasoactiv intestinalis polypeptid
VLDLvery low density lipoprotein; nagyon kis srsg lipoprotein
VMAvanillylmandelic acid; vanilinmandulasav
VMATvesicularis monoamin transzporter
VPHPhydrogen peroxide in vapour phase; gz halmazllapot hidrognperoxid
VREvancomycinrezisztens Enterococcus faecium
VRSAvancomycinrezisztens Staplyococcus aureus
VSvoltage sensor; feszltsgrzkel
1434
Fggelk
VSCCvoltage sensitive calcium channel, feszltsgfgg Ca++-csatorna

VTAventralis tegmentalis area
VZ(V)varicella-zoster (vrus)
WPW-szindrma WolffParkinsonWhite-szindrma
XTCMDMA
ZDVzidovudin
1435

Farmakologia PDF

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Farmakologia PDF

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

A farmakolgia alapjai

Created by XMLmind XSL-FO Converter.

Created by XMLmind XSL-FO Converter.

5.5.1. DNS szint genetikai eltrsek .................................................................. 83

5.3.3. A noradrenalin felszabadulsnak gtlsa, illetve fokozsa preszinaptikus

5.3.3. A koleszterin felszvdst cskkent szerek. Az ezetimib ..................... 261

1. 24. Bevezets a pszichotrop szerek farmakolgijba ...................................................... 370

6.2.1. Ischaemis agykrosods (stroke) ............................................................ 476

10.4.1. Amphetaminok ....................................................................................... 591

1.1.3. A gyomornylkahrtya-rezisztencia nvelse .......................................... 677

2.2.1. Eikozanoidok ........................................................................................... 764

6.4.3. Stroncium ranelat ..................................................................................... 897

1.6.3. Az amerikai trypanosomiasis kezelsben alkalmazott szerek ..............

1.4.1. A toxikolgia gai .................................................................................. 1112

11.1. 46.1. tblzat Az adenohypophysis-hormonok fbb jellemzi s szablyozsa .................... 781

16.4. 68.2. tblzat -fluorkarbonsavak (F[CH2]nCOOH) toxicitsa ........................................

megrtshez szksgesek. Azoknak a vegyleteknek a szerkezeti kpleteit, melyek megjelentst a szerzk

Elsz a msodik kiadshoz

Elsz a msodik kiadshoz

Elsz a msodik kiadshoz

Pcsi Tudomnyegyetem ltalnos Orvostudomnyi Kar

Elsz a msodik kiadshoz

Semmelweis Egyetem ltalnos Orvostudomnyi Kar

Elsz a msodik kiadshoz

Semmelweis Egyetem Gygyszersztudomnyi Kar

Elsz a msodik kiadshoz

Farmakolgiai s Farmakoterpis Intzet

Elsz a msodik kiadshoz

1. fejezet - I. ltalnos gygyszertan

1. 1. A gygyszertan trgya s fejldsnek rvid

1.1. A gygyszertan s tudomnygai

1.2. A gygyszeres terpia kialakulsa

1.3. Ksrletes farmakolgia

Bizonytkokon alapul orvostudomny. Korszer gygyszeres kezelst csak a bizonytkokon alapul

1.4. j terpis lehetsgek

1.5. A farmakolgia Magyarorszgon

br kevsb lesen az alapkutatsi, a gygyszerfejlesztsi s a gygyszer-alkalmazsi fzisok. A humn vagy

2.1. A hatanyag-effektusok mennyisgi szempontjai: egy ligand,

2.1.1. Dzishats sszefggsek, hatkonysg, hatserssg

2.1. bra. A kvantlis dzis-hats sszefggs brzolsa

2.2. bra. A hatkonysg s a hatserssg grafikus rtelmezse

2.1.2. A receptorilis ktds

neuroleptikumok, ergotszrmazkok, opioidok stb.). rtheten ezek a hatanyagok, vltoz szelektivitssal,

2.4. bra. A receptorilis hatanyagkts Scatchard szerinti brzolsa

Az egyenes meredeksge (slope) 1 / KD, amelybl KD egyszeren szmthat. Az x tengelymetszk a

2.1.3. A receptorilis kts s a biolgiai hats sszefggsei

2.5. bra. Fokozatos

A hatst levezet korai receptorkinetikai elmletek egytnyezs sszefggst feltteleztek a hatanyagkts s a

2.6. bra. a) Teljes s parcilis agonista receptorokkupancijnak s hatsnak szemlltetse b) Az okkupancia

2.1.4. Hatanyagok farmakodinmiai klcsnhatsai

2.9. bra. Kompetitv antagonizmus, pszeudoirreverzibilitson alapul non-kompetitv antagonizmus s

2.10. bra. Farmakonok klcsnhatsnak izobolikus brzolsa (magyarzatt lsd a szvegben) 1.

1.1. tblzat - 2.1. tblzat A Schild-plot paramtereinek szmtsa a 2.11a bra

(B) Agonista (A) EC

Dose Ratio (DR)

Schild-regresszi: y = 1,048 + 10,047 pA2 (x(y = 0) = 9,587

2.2. Hatanyagok clpontjul szolgl makromolekulk

Igen kevs kivteltl (pldul savkzmbstk, keltorok) eltekintve a hatanyagok a clszervezetben

A plazmamembrnban tallhat receptorok az ioncsatorna-alkot (ionotrop), a G-protein-kapcsolt s az

1.2. tblzat - 2.2. tblzat Receptor-nagycsaldok (super family)

2.12. bra. A receptor-nagycsaldok s jeltovbbtsi mdjaik smja

A G-protein-kapcsolt receptorok 7 transzmembrn hlixszel jellemzett ligandkt egysgbl s egy

2.13. bra. Az egyes receptor-nagycsaldok ltalnos molekulris szerkezete