eN | bso \Bed NERVA CARDIOANGIOLOGIOCA Vol 13. N. 10 + Pag, 665669 (Ouwhre 1965) T. POSTELI F, PANNUTI GCareu 3 0 oO Studio con micro-clottrocardiografia (clettrocardiografia preamplifieata) neti’embrione di polio e nel cuore isolate di anfibio EDIZIONI MINERVA MEDICAIstituto di Clinica Medica Generale © Terapia Medica deitUniversita di Bologna Direttore Prof. G. Soratu 1, Posrutr F, Paxwurt Quadri ECG di danno miocardico da acido lisergico Studio con microlettrocardiografia {(elettrocardiografia, preamplificata) nell'embrione di potlo ¢ nel cuore isolate di anfibio intvoduzione Nello studio litequitibrie enzimatico delYorga iso duc sosts ve destano attualmente particolare Inicresse: Ja serotunina ed Ul sup piit potente antar gonista, finora note, V'acklo lisergico. "Aven a disposizéone la tecnica dell’elettrocardion grafia preamplificata (EP) che, applicata neltem- Srione di pollo e nel cuore isolate di antibio, cl aveva gia fornito risuliats interessanti mello. studio degli Effetti ecg prodotti dalla sorotonina5, abbiamo esteso Te indagint allo studio dell'acido Tisergico. Cid in considerazione del fatto che, nelia ormai vasta Jette: Tatura sull'acido lisergico, non si fa che assai fuga- Cemente menrione delle ripereussioni della potente Groga sul miocardio; © pressocché silente & Ia letter ratura sugli effetti elettrocardiografici di una so Stanza che produce invece notoriamente marcate ripercussioni.sull’elettroencefalogramma, Lazione aptigoroxoninica di LSD 2 veane studiata da Gadd elf ns" 0,6 por tro a iguldonutetio sono Sseretatasulfutro sl ato in esro da 18 ld sero. fonina, Dos plu ecvate della droga aboliscono Felleto Gi'dosi pio covet serotoina senen alterare invese ib sport alls oxtcina, Hernicimer cit nt ha potuto confermare Lavine antk serotoninica dl LSD 25 nl bronsospasm della cava pro Scho a Sercoin (02 mag LSD, tats in Tuscolo esercitano elfesto protettivo maggiore di quello Gplicato da OAS mg/kg. ai atropina) Eropamer* ha Strenute cecllnt isulta sul text elfantiiures) seroa toninica; Yeffetto antidivrctico delta serotonina viene Sensibilmente ridotto gia ad opera di dost seeal piecale di LSD25 (2 y per kg) quando questo viene introdotto Jn peritoneo del ratio 30 min prima della somministra- Zione della serotonina; ma non viene modificato da dosi 5 volte maggiori iniettate contemporaneamente alla sero. tonina, Alle dosi di 01 a 05 mg/kg in peritoneo, LSD 25 pub bloceare “completamente Parione antidiurctica da 04 mg/kg di serotoninabase, Secondo Erspamer, LSD © sicuramente iI pit potente ayenic antiserotoninica finora sperimentato © cid & tanto pia interessante in quanto Ta droga sembra sprovvista del tutto di azione Simpaticalitica Secondo Greppi e coll.) gli antiscrotoniniei di devivae zione lisergica antagonizzano diecine, centinaia, migliaia i dosisoghia venocostrttrici della scrotonina mello Studio elettromanometrica con il test della. venocostrt ione alla serotonin Tn un‘ampia rassegaa bibliograticn su LSD25 che riguards, {ra faltro, 1a distribuslone della droga nek Vorganismo, stadiata con jl metodo dells luorescenza, dei tracciat} radivattivi, della spetirosluorometria, del Yoletiroforesi sul cervello, fegaio, utero, prostata, bile, sangue, non si fa menzione degli eventuali effetti eser- citath sul mivcurdio. Vengono invece descritti effetti metabolici sui_neuronie sinapsi, azioni endocrine ed enzimatiche (Ira. altro’ inibizione delia colinesterasi lieve inibizione della sucsinodeidrogenasi; stimolazione ila citwerumossidasi ia ricerche sul siero di sangue lumano, sul cervello dei ratti, ece; nessun eifeto invece sarebbe stato osservato sull’aminossidas!¢ sulla mone aminossidasi). In cani e conigli, Ia cocaina ¢ LSD 25 producuno similisintomi di stimolsrione dol sistema hervoso centrale. 1) prodotto LSD 25 esercita effetti ben roti sulfelettroencetalogramma: aumento di frequenza fe riduzione di ampicuzs delle onde ia animall in stato 4i cuscienza oppure derivando dalppucampo nel co oy non vennero wssevat Invee ett stfeneetao Fra gli elletti metabolic}, viene segnalato Taumento di consumo dossigeno suilfomovenato di cervelio in contrupposio elfetto riduttivy sul metabolisme degli ‘esosomonofosfati, Net conigh TLSD riduce i! consumo i glucosio cersbrale con simultane utilizzazione dei Tttat, piruvati © fosfati inorgonici: viene segnatata, inoltre Ja deplezione eerebrale uel suiio ¢ del potassio. ‘Sempre nel coniglio, dosi croniche di LSD provocano isturbi_delequilibrio umorale, del metabolismo dei carbuidrati, ridurione del sodio ¢ potassio ematico e del glutatione ‘ematico, Le modificazioni del _metabolismo ccerebrale vengono parzialmente antagonizzate dallATP© dalla vitamina C; mentre it citocreme non avrebbe tale effetto currettivo. Noll'ampia rassegna bibliogratica predetta, Yunico ef feito del LSD sull'ctersrvcardiogrammia viene sepnalato, collatcralmentc, da Tenenbaum’: abbassamento della fonda Te depiessione di ST in diect soggetti psicopatici, sottoposti a trattamento can la drops. B interessante silevare, dal punto di vista delle riper cussioni bioeletiriche cercbrali,che similmente al LSD 25, fanche la serotonina, miouitiea jt traceiato elettrocncefar Tografico cit. in®, Non risulta invece dalla letteratura, da roi compulsata, che ripercussioni bioelettriche analoghe fossero state esplorate, nei riguaréi delle due sostanze, sul cuore; cio’ sulleletrucardiogramma, Materiale © metodo Le ricerche vennero condotte su 4 embrioni i pollo di 1820 giorni e su un cuore isolato di anfibio con le modalita tecniche originali (EP abbinata alla tecnica dell’embrione i polio e a quella del cuore isolato di anfibio) illustrate altrove*. La presente nota riguarda in particolare lo studio degli effetti ecg dell'acidio lisergico dietilamide (LSD 25), alle dosi indicate pid oltre. In questa nota preliminare ripor- amo alcuni «ati relativi alle prove farmacologiche con LDS 25 sul miocardio, nell'ambito di un pro- gramma sperimentale pitt ampio, concernente varie sostanze di particolare interesse per Yomeostasi bio chimiea dell’organismo’*", Risultati Fig. 14, 1B, 1C. — Embrione di pollo di 18.giorni. ‘Si somministra LSD 25, 1 subito e 1 dopo 8 min. Effeito: bradicardia, quadro di infarto miocardico acuto in prima e scconda fase ecg, Aritmia sinusale © bloceo AV 2". Bloseo di branca dopo ore 240 a ore 3. Il farmacoprovect moreati effetti cronodromotropi negativi nonché gravi turbe di ripolarizeagione, a tipo infarwale. Fig. 2A, 2B, 2. — Cuore isolato di anfibio. St sommi- nisirato 0,02 +/ml di LSD 25. Dopo ore 2.25: lavagglo con liquido di Ringer e somministrazione di serotonina 200 y/ml. Alera. somministrazione di LSD (02 y/ml) in fase preterminale Effetio: bradicardia, gravi turbe di ripolarizzazione at tipo infartuale, gravi’ perturbamenti della conduzioneope. 7 min ep ¢ mis 060, temin 0000. 18 min Beh 060, 20.min Dopo 22 min ae D009 23 min (Depo 24min D980 25 min, Fig. 1A. — Bifetio detfacido lscrpico sull'letrocardio- igrainma preamplieato (EP) nelferabrione di polo 0290, 26 min. Dope. oma Dope 38. 3000. $0, min ope 139 ore Dope 149 ore Fig. 1B, — EP dellembrione di pollo: effetto delacido isergice (segutte).asisroua Fig. 16. — BP dolembrione di pollo: efletto del'cido Userglco (sezuto) aasate Basale cio | FEE cy 002/m ope 3 min 0802 min, ope 2 min oS Dope 19min. Dope 1e min. 0090 19 min ae ql 0000 21min 989026 min a A ae es Fig. 2A. — EP del cuore igolato di anfbio: elletto del Vaeido’lsergico.Dopo $2 mia Depo ssi. O6P0 57 min Puy Ng 2650 210 ore PA bape 225 ore al tasgo Dopo 233 cre Dope 235, 0m igido sang Sn RE + 5 4 fo0/mi Fig. 2B. — EP del cuore itolau di anfbio: effetto del acid lisergica (scguito) 0050 va1e ore 000 1221 ore 0999 1225 ore Bese Dope raa0 ee 020 12ce_ oe eae YS ope 12u1 ore aepe 1265 ore Dope 247 ore hs yong Fig. 2C. — EP del cuore jnolato di antibio: effetto del Yacido lisergico (seguito),000 2 mn 220 7 min 1050 12 min 050 20 min. uy pe 23 min (080 30 min ope $8 min ope ore : Fig. 3. — EP delfsmbrione di olin efleto del'acido or 000s min 0p0 20min Se uF 2260 37 mn 970 min CE re ee eee aN Oe D290 26 min CT bal hsbd 0050 37 min 090 $8 min te 0060 $0 mis, ope twin wh ell ‘ Fig. 4, — EP dellembrione i pollo: effetto delfacido Tiserie.seth 9050 0.20 min oro + min awe eo Dose 2 min Dopo a min, 0080 Fin aoe et Dopo" st min Dope 15. min Fig. 5. — EP doltembrione i pullo: elfetto detacido intraventricolare, culminanti nella soppressione dei ven- ticulogrammi, Suecessivamente 1a. serotonina, previo Javaggio con liquido di Ringer, provoca turbe di ripola- Fizzazione ad elletio simibdigitalico cui segue transitoria Ibrillodiuttuarione atriale. Le alterarioni prodelte sono fassai dimastrative per la lunza supiuvvivenza del prepa rato, in condizioni di soddisiacente stabilizzarione fan dionale, Fig. 3. — Embrione di pollo di 18 viorni, 1l'tracciato 4 base presenta modico supraclevamento di ST. Si som ministra un y di LSD25 allinizio ed un altro y dopo 20 min, Effetio: bradicardia, extrasistolia striate, inversione delonda 7. Azione, pertanto, erunoltuponegativa © batmotropa, turbe di ripolarizaszione a tipo di insulle Fig. 4, — Embrione di pollo di 20 givrni, Si sommink strano 2 7 di LSD25 subito e 2 y dopo 20 min. Effetio: crono-dromotropo, AV e intraventricolare ne: fgativo, moderato, Modeste turbe di ripolarizaazione (so- raclevamento di ST).son Fig. §. — Embrivine di pollo di 18 giorni. Si sommini strano 47 di ISD 25, Effetio: crommirrmotrapa wegativo, di grado mode+ rato, nel periodo iniziale, Modeste turbe di ripolarizza: Hone (T da positiva diviene difasica; ST sopraelevato) Gal Fl 15! min, Dopo 4 ore si osservano invece. gravi turbe di conduzione intraventricalare a tipo di blocco 4 branca, ‘Commento ¢ conclusioni IL reperto pit saliente, fra le varie alterazioni ecg indotte dalla LSD 25, & rappresentato da quadri coro naropatici di varie gravita, dall'insufficienza corona- rica minore a vari Stadi infartuali (cvoluzione dalla fonda monofasica all’onda coronarica). Tali altera: ioni simil-coronariche del tracciato ecg, osservate sia nel cuore « in situ», sia nel cuore isolato, sono suggestive per un cifetto metabolico diretto sul miccardio (arione sul gradiente elettrolitico?) an Ziché per quello medtiato dal sistema nervoso 0 da interferenze emopressorie, Per quanto riguarda le altre azioni, ricordiamo che furono osservati anche effetti cronvdrumotropict negativi e batmotropici (vedi sopra) E oliremodo interessante Vanalogia fra le altera- zioni indotie tanto dall'acido lisergico, quanto dalla scrotonina, nella curva clettrica del cuore (vedi nostra rola sulla Serotonina)’ Per di pitt simili analogie di effetti bioelettr sono riportati, nella letteratura, per le due sostanze, anche a livello cerebrale, nell'elettroencefalogramma ecg) cit. in! Vi sono evidonti discrepanze nell'axione della seroto- nina ¢ dell'acido lisergico™ da un lato, sulla parete ve- rosa, la serotonina viene potentemente antagonizzata dall'acido lsergico '; dalfaltro lato, ambedue le sostanze ‘eercitano ripercussioni bioelettriche nell'ecg © nellceg it. in'®, Tali discrepanze potranno essere adeguat mente interpretate soltanto alla luce i ulterior, pik ampli studi Non @ questa la sede per discutere il meccanismo, patogenetico degli effetti ecg descritti; visto che trattasi di studi modernissimi, tuttora in pieno svol gimento, © considerate le controverse conoscenze attuali in tema di elettrogenesi miocardica in corre-we lagione con Vomeostasi biuclinvca Jellurganismo ponché con «prove tunvivuati chimiche » (eariehi GFK! glucosio’). Siame indor:i peraliey a ritenere che, per la costanza dei rapporti ira eausa ed effetto, fra it medicamento impicgaco o la risposta ecg, Je nostre osservazioni non pussano essere attribuite ad. errori di tecnica. £ degno di rilievo che Vacido liser- fico, gia largamente sperimentato, da altri, nei suoi effetti sul sistema nervoso centrale ed in particolare nel suoi riverberi bioclettrici cerebrali (nelecg) risulta peraltro trascurato nello studio dei riverberi ioelettricl sul miocardio, ossia sull’ecg. Le nostre indagini tendono a porre in rilievo una riper- itd plurisetvoriale del'acido in questions. In particolare gli effetti bioelettric, esplicati dalla droga, Sia sul cuore e sia sul cervello, [anno propendere er un possibile meceanismo depolarizzante sul gra Giente elettrolitica‘! 0 jonico delle cellule cerebrali ‘e miocardiche: una delle ipotesi clettrobivgenetiche attualmente di maggior credito nellinterpretazione i certe atipie ecg ed eeg per effetto det!'acido liser- ‘ico 0 di altre droghe (ad esempio serotonina)* Istituto di Clinica Medica Generale ¢ Terapia Medica dell Universita di Bologna (Direttore: Prof.G. Sotgitt ‘T. Postell © F, Pannutl: Quadri ee di danno mor cardico da acido lisergico, Studio con microelettrocar- iografia (elettrocardiografia preamplificata) elem brione ai polla © net cuore Isolate di anfiblo. — Me- diante la microelettrocardiografia (elettrocardiografia preamplifieata EP) vennero studiati gli effetti det'acido Tisergi¢o su quattro embrioni di potlo « in situ (entro Yuovo praticamente integro) © su un cuore isotato di anfibio, esplorato con tecnica miniaturizzata, In tutte le fosservazioni, pur con intensitd diversa, la droga aveva feterminato quudri di dana mivcardico, sotto forma di turbe di ripolarizzazione similinfartuati 0 simi coronaropatiche nonché di disturbi dell'cccitabilits. 0 fella conduzione. Gli A., dopo aver discusso il possibile ‘momento patogenctico di tai atipic elettriche (« disme- tuboliche +, pseudoischemiche), sottolineano il fatto che esse risultano di aspetto del tutto simile a quello otte- nuto, in ricerche personali analoghe, dopo somiinistra Zione della serotonina,ie From the Department of Medicine (Head: Pro ‘Sorgiu), University of BotoRa -r, ponteli and F, Panautl: Eleetrocardiographie ev dence of myocardial damage Induced by Iysergie acid Feation, Mieroclecirocardiographic studies (Pre amplified electrocaraliography) in n earl. — The effects of lysergic acid were investigated in four chick embryos i situ (inside the practically uninjured egg) and in an isolated amphi bien heart (examined with a miniaturised technigue) ith the aid of micravlectrocardiography (preamplinied Uigstrocardivgraphy). In all the experiments the drug was found to have caused patterns of myocardial damage of Narving. intensity, consisting in abnormalities ofthe Tepolarisatign pertal sinilae to hase observed in cases seinfarction on cominrs antery disease, as well a8 cpnmrmatitics vi tig excitability and eonduction., The ppoaible pathugen.so sates of these electrical disme police mente: Rovunk, abnormalities ave discussed veer the hack is stveeseh tut the obKained changes are similar to those vitaincd, ip similar personal researches after serotonin axiministration. Clinica Medica General y Terapia Medica (Director Prof. G. Sotxia), Universidad de Bolonia 4 Postell y F. Pannuti: Cuadros ecg de daiio miocsr- ico por scido lsérsico, Estudio con micro-ctectrocardior Grating (eectrocardiografin preampliicada) en el em Dridn de pollo y en ef corazén alslado de anfible, — Mediante Ie microclectrocardiografia (electrocardiogeafia Dpreampliicada EP) se estudiaron Jos efectos de acide Tiotrgico en cuatro embriones de pollo « in situ» (en el nuevo practicamente integro) ¥ en wn corazén aislado de aio. Aun si con divers intensidad, en todas las obser Jacioncs fa droga habla determinado cuadros de davio Tnloeirdico, bajo la forma de trastornes de repolariza ion similinfartaakes © simibcoronariopaticos, ademas frantornos de 1a encitabilidad 0 de la conduceién. Los utores, después de discutir el posible momento patose etico de estas atipias eldetricas (+ dismetabélicas » eudohisquémicas), subrayan el hecho que éstas son de epeeto en todo semejance a aquel obtenido, en lnvesth aclones personales anélogas, después de suministracion de serotonina, “Sa BIBLIOGRAFIA <= 1) Catalogue. of the literature on, Delysid (Diysergic atid Guiighmide or LSD28). Sandor LTD Pharmacolocical feubtones Cinlegh Rescate aR aN 182 2) EESEREFUTT sistcma cellulaire enterocromafine ¢ Yen- eromina (Sidsosstrptamina).. Rendiconti Sientiie Far ‘Malla, vol. 166. Ea. Farmitalio, Milano, 1958 3) GreppiE, Sicuteri F. Lemicrania. Retazione Ati al LAV Confesso Medicina Interns, pag. 1, Roma, ottobre {64, Ed: Po, Roma, 19h 4) Larean A, Hurict C._ LMlectrocardiogramme dysmétabor Vague, pag. #2 Ed, Masson, Paris, 19% 5) Pannati F, Posteli T. Quah’ exy di danno miocardico Bavsorotonina, Studio con micro-leticocardiografia (let frecardiogtat preampiiieata) elvembrione di polo Mat. Cardiovascolae, 1965. In’ stampa. 6 Postel T,, Pannatl F._ Miero ett Cardiograiia pie idiogeaia (cettror iplieates. Note 1. Poss, applica ale. Minviva, Med 195, 1 7) Postel Ty Pannuti F, Micro ettrocardivgratia, eletro- Enndiograia preampliiata), Nols Tl Studio nellembrione Gipolb cin'sinrre nel cuore ole dl nb. Minerva Cardioangiol., 1965, In stamp. Poneli T, Magro G. Tentative di volutazione della ever Tilt ot seyei es of danno. miocandieo on. prove [lnulonalt ehimiche (prove di carico con sali di potasso) {Bull ’Sex. Medione, 121, 421, Bologna, 190. 9) Sotgia Gy Tummiotto G. Les modilicotions detrocardior Getbhigues apres administration ie glucose: leur impor. siege Midiabolique et clinique. Acta Cardiol, 1, 284, 198% 1) Tissot R. Motasmines et systeme nerveus central, Presse Med, 7, 1352, 1982, Estratio da MINERVA CARDIOANGIOLOGICA Vol. 13 = N. 10 = Pag, 665689 sOsiohre 1955) 5 aia