1.patologia Generale PT.1

PATOLOGIA GENERALE PT.
1
Sommario
INTRODUZIONE
Introduzione............................................................................................................................... 2
L'eziologia................................................................................................................................... 2
La patogenesi.............................................................................................................................. 3
Le basi genetiche della variabilità individuale............................................................................ 4
Le superinfezioni......................................................................................................................... 6
PATOLOGIA CELLULARE
Stimolazione cellulare................................................................................................................. 6
I tumori umani............................................................................................................................ 7
Recettori ..................................................................................................................................... 8
Meccanismi di trasduzione......................................................................................................... 8
IL SISTEMA NERVOSO
Propagazione dell'impulso nervoso lungo l'assone:.................................................................. 13
I neuromediatori:...................................................................................................................... 13
LA TERAPIA DEL DOLORE
La nociocezione:........................................................................................................................ 16
Terapia antalgica:...................................................................................................................... 16
Recettori periferici del dolore:.................................................................................................. 16
Controllo e inibizione del dolore-Gate control:......................................................................... 17
Recettori oppioidi:..................................................................................................................... 17
LA SINDROME METABOLICA:
Sintomi:..................................................................................................................................... 17
Conseguenze della sindrome metabolica-Fattori di rischio per malattie cardiov.: ..................18
L'insulinoresistenza:................................................................................................................. 18
Meccanismo patogenetico: asse adipe-insulina:....................................................................... 19
Ipertriglicerolemia e insulino-resistenza:................................................................................ 20
Insulinoresistenza e ipertensione:............................................................................................ 20
Conseguenze della sindrome metabolica:................................................................................. 21
LA TROMBOSI
La coagulazione:........................................................................................................................ 21
La trombosi:.............................................................................................................................. 21
Embolia: ................................................................................................................................ 24
Le piastrine e la coagulazione:.................................................................................................. 24
Molecole di adesione: ............................................................................................................... 25
Azione delle cell endoteliali:..................................................................................................... 25
Rilascio di trombossani: .......................................................................................................... 26
La release reaction:................................................................................................................... 26
La compliance:.......................................................................................................................... 27
Tromboplastina plasmatica: .................................................................................................... 27
Vie della coagulazione:............................................................................................................. 28
Tempo di coagulazione-esami:................................................................................................. 28
I sistemi di controllo........................................................................................................ 29
Fattori di rischio nella trobosi venosa ...................................................................................... 31
La CID-coagulazione intravascolare disseminata..................................................................... 32
Diatesi emorragiche.................................................................................................................. 33
L'INFLUENZA:
La malattia................................................................................................................................ 33
Le difese del sistema immunitario ........................................................................................... 34
La terapia e i vaccini................................................................................................................. 34
I SISTEMI DI ADESIONE:
Classificazione: ......................................................................................................................... 35
Patologia generale Pt.1-Pippo Federico-A.A. 2009-2010 1

Meccanismi di giunzione e patogeni: ....................................................................................... 36
Meccanismi di adesione e tumori: ........................................................................................... 36
Cenni sui gruppi sanguigni:............................................................................................. 37
ALTERAZIONI DEI MECCANISMI DI TRASPORTO:
1.Alterazione dei meccanismi di trasporto di membrana:........................................................ 37
2.Difetti di trasporto a livello di membrana di organuli intracellulari:.................................... 39
L'ENERGIZZAZIONE CELLULARE:
I disaccoppianti:....................................................................................................................... 40
L'ipossia:................................................................................................................................... 40
Meccanismo di danno ipossico irreversibile............................................................................. 41
Impiego degli enzimi come markers clinici .............................................................................. 41
Danno ipossico irreversibile-Aspetti citologici ........................................................................ 42
Tempo di insorgenza della necrosi e sindrome da ischemia-riperfusione............................... 42
Il testo in grigio indica delle note aggiuntive, o informazioni utili.
INTRODUZIONE
Introduzione
05.10.09
LIBRO TESTO: Robbins
ESAME:si parte dall'articolo presentato, e per associazioni di idee si sviluppa il discorso, l'esame.
Da annotarsi gli esempi che fa a lezione!
Tramite lo studio della patologia generale è possibile analizzare gli alterati meccanismi fisiologici
che compaiono nelle malattie.
Studia le leggi biologiche, analizzando le cause (Eziologia) e meccanismi di insorgenza e sviluppo
(Patogenesi) dei processi patologici (che sono alla base delle malattie).
Come?a 3 livelli, differenti ma integrati:

1.descrizione fenomenologica dei processi comuni a molte malattie (trombosi, tumori...)
2.approfondimento patogenico di questi processi a livello biochimico, alterazione metabolica (x es
infiammazione:cell, mediatori; degenerazione: lesione biochimica, alterazione metabolica).
3.ancora più in fondo, individuo gli elementi unificanti che rappresentano il collegamento tra le
parti. Vado più a fondo, più nello specifico, ma questo è il tratto comune di molte patologie. Studio
in particolare i diversi meccanismi molecolari propri di principali funzioni cellulari (proliferazione,
sintesi molecolari, attivazioni geniche...).
• X es: aspirina (appartiene alla classe dei FANS, farmaci antinfiammatori non steroidei) e
COX: i la secrezione del muco gastrico è mediata dalle prostaglandine, PG. Se l'aspirina
inibisce la produzione delle PG, la mucosa gastrica è soggetta all'attacco dell'HCl-->gastriti.
In più uno dei prodotti della COX sono i trombossani, ecco perchè il sangue viene
fluidificato dall'aspirina, abbassando il rischio di trombi.
La malattia è una deviazione rispetto all'omeostasi (=salute), che l'intervento dei meccanismi di
controllo non riesce ad annullare. Si verifica per perturbazioni di eccessiva ampiezza e/o alterato
funzionamento dei meccanismi di controllo.
L'eziologia

E' la causa della malattia:
1.FATTORI EZIOLOGICI ESOGENI:

a.chimici: (farmaci)
b.fisici: (ipotermia, traumi...)
c.biologici (virus, batteri...)
d.nutrizionali (carenza, eccessi)
2.FATTORI EZIOLOGICI ENDOGENI:

a.malattie ereditarie
b.malattie congenite, ossia presenti alla nascita
• per es si parla di profilassi alla Credè, con impiego di streptomicina per evitare nel futuro
infezioni da gonorrea, che può portare a cecità
c.predisposizione alle malattie
In più ci sono putroppo le patologie iatrogene, ossia causate dall'intervento medico/degenza

ospedaliera.
La patogenesi
Meccanismi patogenetici elementari-->alterazioni molecolari dirette
Meccanismi patogenetici complessi-->intervento di meccanismi diversi, con fenomeni di
amplificazione, attenuazione...
1.Sequenza patogenetica: sequenza degli eventi che partecipano alla definizione della malattia,
• x es iniziazione e promozione tumorale, di cui si conoscono tutti i meccanismi-->serve 1
cellula tumorale + altri fattori.
• Oppure influenza e broncopolmonite: l'influenza toglie protezione alle vie respiratorie-->via
libera per gli altri batteri-->broncopolmonite
2.Fenomeni di compenso: come parte dei processi patologici:

• x es ipovolemia, a causa di emorragia: a livello del rene arriva meno sangue-->spasmo
locale e anuria. Se lo spasmo dura per delle ore, il rene è ischemizzato, ed è distrutto, in
particolare nella sua componente tubulare. Si verifica morte per insufficenza renale.
3.Fenomeni reattivi: come parte della patogenesi dei processi morbosi:

• x es l'infiammazione, la risp immunitaria, la modificazione del sistema nervoso ed
endocrino.
4.La sintomatologia: soggettiva, oggettiva (i segni, studiati in semeiotica), biochimica o rilevabile

con apposite strumentazioni)
5.La terapia preventiva (medicina preventiva) o causale, come intervento diretto all'interruzione
della sequenza patogenetica.
06.10
Ambiente<-->Uomo
Uomo<-->Fattore patogeno
Fattore patogeno<-->Ambiente
Tutti e 3 gli elementi sono correlati tra loro.

Un esempio di influenza dell'ambiente può essere studiato analizzando i paesi industrializzati:
miglioramento delle condizioni igienico nutrizionali+uso vaccini/antibiotici-->porta a diminuzione
di infezioni e deficit alimentari.
MA, DALL'ALTRO LATO:
1.sedentarietà/eccessi alimentari-->aumento malattie

degenerative/cardiovascolari/reumatiche/endocrine/respiratorie.
2.nocività degli ambienti lavorativi, fumo, agenti mutageni e cancerogeni-->aumento delle malattie
neoplastiche
3.accidenti traumatici/incidenti sul lavoro-->aumento patologie traumatiche
IMP PER ESAME:

possibilità di influenze dell'ambiente sul fenotipo:
genotipo+ambiente-->determinano-->fenotipo-->che si integra con-->agente patogeno
L'ambiente ha influenza sulla regolazione dell'espressione genica, in particolare su trascrizione del

DNA ed enzimi allosterici:
1.iper o ipoplasia
2.metaplasia:ossia cambiamento fenotipico della cellula (transdifferenziazione per es dei
fibroblasti, oppure passaggio dall'epitelio da pavimentoso in cubico nelle vie respiratorie).
3.iper o ipotrofia
4.differenziazione: simile a metaplasia, solo che riguarda gli strati dei tessuti-->l'ambiente
influenza questa caratteristica (vedi cute del piede VS cute del viso, noteveole differenza di strati).
Le cell staminali circolanti, totipotenti si differenziano in base al tessuto in cui si portano, in base
all'ambiente.
• X es 1:iperglobulia da ipossia (deficit di O2)-->porta ad aumento concentrazione globuli
rossi
• X es2:iperplasia del sistema microsomiale epatico nell'alcolismo:i microsomi sono dei
sistemi enzimatici che fungono da laboratori. Nell'alcolismo aumenta il numero degli
enzimi, in particolare del citocromo P450, che aumenta di capacità enzimatica. Allo stesso
modo, se si somministra 1 farmaco ad 1 alcolista (per es anticoagulanti e sedativi, che sono
smaltiti dal fegato), avverà a causa di ciò uno smaltimento più rapido. Ecco perchè alcol e
farmaci non vengono somministrati insieme, per certi versi sono competitivi l'uno nei
confronti dell'altro (ecco perchè in alcuni casi di suicidio si assumono grandi quantità di
alcol e farmaci).
Si consideri anche l'azione di P450 presente a livello delle vie respiratorie: alcune sostanze
sono cancerogene all'interno dell'organismo; quando si fuma, il p450, se funziona poco, a
bassi livelli, permette smaltimento delle sostanze tossiche tramite il rene. Se invece è
iperattivo, funziona ad alti livelli, le sostanze dette precancerogene diventano mutagene.
Per concludere, si comprenderà come un alcolista sia più esposto a cancerogenesi chimica,
in quanto il suo sistema p450 funziona di più. Le xantine (caffè per es) inibiscono il sistema
microsomiale-->si verifica una azione protettiva contro la cancerogenesi.
IMP PER ESAME

Le basi genetiche della variabilità individuale
1.Locus polimorfico:varietà di alleli (indipendenti da mutazioni) x 1 stesso carattere: 16% degli
alleli sono eterozigoti e si comportano come codominanti.
• X es 100 varianti alleliche della glucosio 6 fosfato deidrogenasi
2.Eredità poligenica: 1 carattere è dato da tanti geni; a ciò è legato il concetto di penetranza, ossia
l'effetto fenotipico di un gene = frequenza di manifestazione di un carattere tra gli individui con
determinato genotipo (dipende dalla possibilità di compensazione degli effetti di quel gene da parte
dei processi controllati da altri geni).
• X es1: altezza,aspetto, colore, intelligenza
• X es2:composizione proteica, enzimatica, dei fluidi organici
• X es3:intolleranze, risposta a stimoli, risposta a farmaci
3.Patogenesi multifattoriale: il carattere dipende dall'interazione con l'ambiente di fattori ad

eredità poligenica.
• X es: p.arteriosa,aterosclerosi, diabete, tumori.

4.Espressività: gravità della malattia (legata a polimorfismo, eredità poligenetica), ossia una
malattia è legata a diverse espressioni genetiche.
• X es1:CF (fibrosi cistica): forte penetranza, ma grande varietà di gravità.
• X es2:sindrome diDown: ci sono diversi gradi di alterazione.
5.Ereditabilità di un carattere:esprime il rischio di ricorrenza di un dato catrattere nei

consanguinei. Vale per caratteri di eredità multifattoriale.
MALATTIA EREDITABILITA'
Epilessia 50,00%
Labbro leporino 70,00%
Schizofrenia,ossia sdoppiamento di personalità 100,00%
Sclerosi multipla,ossia malattia autoimmune 100,00%
contro il sistema nervoso.
Nei casi di ereditabilità del 100%, non vuol dire che tutti i figli erediteranno la malattia, ma che:
se c'è per es 1 caso ogni 2000 persone, nella generazione successiva si verificherà:
N. casi= 2000/100=20 casi e così via (per l'epilessia, sempre con 1 caso ogni 2000
persone:2000/50).
Malattie mendeliane recessive semplici: FC,retinoblastoma,emofilia, albinismo-->trasmissione

recessiva semplice (1gene).
Malattie dominanti semplici: anemie con cellule a bersaglio (difetto di sintesi di una delle 4 globine
dell'emoglobina)-->trasmissione dominante semplice (1gene).
6.Predisposizione alla malattia:rischo generale di malattia, ossia inpratica, quanto posso

ammalarmi di una malattia).
a.Componente genetica: per es sesso femminile e cancro alla mammella, aγglobulinemia
(mancanza di anticorpi) e infezioni.
b.Componenti ambientali:grado di nutrizione e infezioni, frequenza di ambienti chiusi ed infezioni.
c.Familiarità:è 1 caso particolare di interazione genotipo-ambiente, è una concentrazione di fattori
genetici comuni, e abitudini comuni (igeniche, alimentari, ambiente climatico...). E'studiabile
tramite l'anamnesi familiare, ossia i dati sulla famiglia.
7.Concordanza: studiando questa tabella si può capire come la componente ereditaria sia
importante:
MALATTIA GEMELLI OMOZIGOTI GEMELLI ETEROZIGOTI
Psicosi maniaco-depressiva, 65,00% 5,00%
ossia il paziente "sente delle
voci", è una alterazione
biochimica, la componente
ambientale è decisiva.
Ipertensione arteriosa 35,00% 8-9%
TBC 40,00% 20,00%
Cancro (stessa sede) 10,00% 5,00%
Morte per infezione acuta (caso 8,00% 8,00%
controllo)
IMP PER ESAME

Quali fattori giocano nel determinare in un individuo la tubercolosi, per esempio?
Si deve considerare:
1.Componente genetica legata al sistema immunitario

2.Ambiente:la malattia può essere causata dal fenomeno migratorio
3.Possibilità o meno di vaccinazioni
4.Stato di nutrizione (nel 3 mondo la TBC è endemica a causa della denutrizione).
Le superinfezioni
Infezioni virali predispongono a una superinfezione, vedi influenza che può diventare polmonite: si
verifica diminuzione del globuli bianchi, e si diventa vulnerabili alle malattie batteriche. Anche la
TBC o la mononucleosi possono predisporre a malattie batteriche.
Altre cause di superinfezioni possono essere di tipo iatrogeno:
• X es1:farmaci antiblastici:bloccano la proliferazione cellulare, sono usati per es nei cancri,
in cui si distruggono le cellule in attiva prolifeazione. Colpisco però anche cellule
immunitarie che stanno proliferando attivamente durante le infezioni. Vengono usati
anche come immunosoppressori, per es nei trapianti ( a causa dei diversi MHC I): distruggo
leucociti per evitare attacco ad organo trapiantato, ma in tale modo si è costretti ad esporre
il paziente a un attacco più facile da parte dei patogeni. Gli immunosoppressori trovano
impiego anche nelle malattie autoimmuni, in cui il SI è in attiva prolifeazione contro
l'organismo stesso, attacca se stesso. Ad alte dosi anche il cortisone può fungere da
immunosoppressore, e viene impiegato contro un tipo di tumore, la leucemia("sangue
bianco") linfocitaria, ossia aumento dei globuli bianchi.
• Piccola parentesi sull'anamnesi patologica remota: si interroga il paziente relativamente a
delle problematiche indipendenti dalla malattia per cui viene curato.
PATOLOGIA CELLULARE
Stimolazione cellulare
1.Citochine: peptidi rilasciati dai leucociti per i linfociti
2.PG=prostaglantine.
3.Ormoni
4.GF
5.Molecole di adesione
6.Fattori di danno
Tutte queste sostanze hanno degli appositi recettori di membrana-->si verifica il meccanismo della
trasduzione (pathway) e poi:
1.o modifiche fenotipiche
2.oppure eventuale trasferimento del messaggio al nucleo-->trascrizione di DNA e sintesi
proteine/proliferazione cellulare.
Lo studio di tali sostanze/meccanismi risiede alla base dell'oncologia: i tumori sono, come detto,
una replicazione incontrollata delle cellule-->si può pensare che ciò avvenga per alterazione a uno
o più dei 6 meccanismi citati (per es: iperproduzione di un ormone, recettore di membrana che
continua a stimolare la cellula anche senza ligando, oppure errori nella trasduzione.
Si parla di oncogene quando ci si riferisce a un gene che codifica per proteine alterate, che sono
inevitabilmente coinvolte nel tumore--> i geni erano normali (definiti quindi protoncogèni, si
verifica gain of function).
Di norma, come sappiamo, tutti i fenomeni biologici hanno un sistema di regolazione, un controllo,
che implica una azione sul nucleo della cellula. Può succedere che si siano danni al meccanismo di
controllo del segnale--> si parla di geni oncosoppressori o antioncogeni, che, se vengono meno
(loss of function), portano al tumore.
12.10
Per quanto concerne il gene che ripara il DNA invece si ha una perdita di funzione.
Tali geni possono essere alterati in vari punti , alcuni dei quali, non causano alterazione della
funzione.

La maggioranza delle mutazioni riguarda cellule somatiche, ma in ogni caso, sia che riguardi cell
somatica o germinale, la mutazione può essere dominante o recessiva: nel primo caso è sufficiente
un allele alterato per presentare il carattere, mentre nel secondo sono necessari entrambi gli alleli
alterati.
Gli oncogeni si comportano come un carattere dominante, mentre negli antioncogeni l'alterazione è
un carattere recessivo.
• X es1: patogenesi del cancro del colon: l'enzima APC (adenomatous poliposys colon: tale
malattia è ereditaria e provoca presenza di polipi, ossia estroflessioni benigne, asportabili
tramite intervento chirurgico) nelle cell epiteliali del colon, fa parte di un complesso di
distruzione, che demolisce una catenina (α,β,γ legano al citoscheletro le caderine, fungendo
da ponte. Le caderine legano le cellule tra loro con legame omotipico). Se le catenine si
staccano dalle caderine, vengono subito degradate dal complesso di distruzione-->evita che
avvenga stimolazione del nucleo. Inoltre, quando sul recettore di membrana (WNT
receptor) si lega WTN (un GF), scatta un trigger e si verifica disgregazione di un complesso
di degradazione, che non funziona più. Le β catenine quindi entrano nel nucleo e attivano
un TF, ossia un fattore di trascrizione, che avvia una divisione cellulare. (si attivano cicline e
MYC). Se si è affetti da poliposi adenomatosa del colon vuol dire che sono presenti delle
mutazione della APC. Se uno solo dei due alleli per apc è alterato, si verificheranno alcuni
polipi, mentre se entrambi dei 2 alleli che codificano per APC sono alterati, si avrà la
poliposi diffusa e quindi cancro al colon. Il gene per APC è un oncosoppressore quindi,
perchè distrugge le catenine.
Un 20% dei pazienti ha invece mutazioni al gene della catenina ( che è un protoncogene
quindi, perchè stimola moltiplicazione cellulare):ciò implica una mancanza del "gancio" per
il complesso di distruzione, e non viene quindi distrutta. E' sufficiente la mutazione di un
solo allele-->è dominante.
• X es2:Un caso di malattia in cui la trasmissione è recessiva, sono per es le malattie
metaboliche, in cui manca l'enzima, e si verifica accumulo di un substrato. Anche se uno
dei due alleli non codifica, sarà comunque presente un certo quantitativo di enzima.
• X es3: malattia dominante negativa (ossia una molecola mutata influenza negativamente
quelle sane) è invece la sindrome di Marfan, perchè, dato che non viene prodotta
correttamente la molecola del collagene, è compromessa tutta la struttura. I pazienti affetti
da tale morbo sono caratterizzati da aracnodattilia (dita lunghe) e da occhi azzurri. In più si
deve prestare molta attenzione alla struttura dell'aorta, infatti tali individui vanno incontro
a pericolose dilatazioni-->rottura.
• X es4:dominanza negativa compare anche negli enzimi con più subunità: basta che una
porzione sia alterata per avere riduzione di funzione: per es con p53, la quale blocca
l'apopotosi, è un tetramero: se uno dei 4 non è perfetto non sarà corretto nemmeno
l'assemblamento. L'alterazione della sua funzione promuove la proliferazione cellulare. Una
terapia genica in questo caso non è fruttuosa perchè, qualora si riuscisse a far produrre p53
attive e funzionanti,nelle cellule tumorali restano quelle mutate, e poichè tali cell sono in
rapida prolifeazione, hanno la meglio.
I tumori umani
Sono il risultato di diversi fattori e mutazioni: non è detto che si presenti sempre una precisa
mutazione, oppure possono esserci altre mutazioni che promuovono la duplicazione.
• Associato a EGFr, il cui gene è c-erbB, con c sta per cellulare, se fosse v: virale. Causa
carcinoma squamoso, glioblastomi, adenocarcinoma, ossia tumore a tess epiteliale
ghiandolare (mammella, ovaio, oppure stomaco).
• Associato a G proteins (p21 RAS):prodotte da oncogeni chiamati oncogeni RAS: tumori
endocrini secernenti: 95% dei carcinomi del pancreas, 50% dei carcinomi dello stomaco,
colon, tumori da cancerogeni chimici.
• IL-2, IL-2r (TAT, ossia oncogene TAT):legato a HTLV-1, human t cell leukemia virus-1,
ossia tumore causato da 1 virus. Per leucemia si intende tumore delle cellule circolanti, i
leucociti diventano da 8000 a 100000.Le forme croniche si sviluppano lentamente, mentre

per crisi blastiche si verifica una improvvisa moltiplicazione dei glob bianchi.
• CAM: gene oncosoppressore DCC (suppressor gene, DCC sta per deleted in colon
carcinoma:gene che manca nel tumore al colon.
• Tkabl:CML (ossia cronic mielocitic leukemia)-->traslocazione del gene BCR-ABL:un
riarrangiamento (traslocazione) tra il cromosoma 22 ed il 9 è associato a numerose
leucemie del sangue, tra cui quella considerata). Questa anormalità, che è comunemente
chiamata cromosoma Filadelfia, è riscontrabile solo nelle cellule tumorali. Il cromosoma
Filadelfia è stato rinvenuto in una forma di cancro del sangue a lenta progressione (tratto
da Wikipedia).
Recettori
1.Recettore legato a canale ionico:Ca2+ è per es lo ione più imp per le sue ampie funzioni.
2.Recettori ad attività tirosinchinasica intrinseca-->per la maggior parte dei GF. La trasduzione
avviene tramite PI3P chinasi, MAP chinasi, Fosfolipasi C-->IP3
Troviamo PDGFr,per le paistrine-platelets, FGFFr per i fibroblasti, EGFr per epidermide,IGF-1r
per insulina...
3.Recettore seven spanning (a 7 segmenti transmembrana): accoppiati a G proteins:
a.Di tipo Q:fosfolipasi
b.Di tipoS:stimolatorie
c.Di tipo I: inibitorie
Per neurotrasmettitori, (Adr,Ach, serotonina), ormoni glicoproteici (TSH,FSH,LH), per ormoni
peptidici quale PTH, e altri mediatori come trombina, FMLP...
4.Recettore per le citochine (interleuchine): prive di attività tirosinchinasica intrinseca. Molte
citochine sono GF. La trasduzione avviene tramite JAK/STAT. Per es recettori per IL, EPO, G-
CSF,GM-CSF-->stimolano TK intracellulari (Tksrc)
Tutti questi recettori e molecole di trasduzione possono essere prodotti di protoncogeni.
Meccanismi di trasduzione
1.Mediatori-->recettori-->TK/tirosinfosfatasi-->PLC, GAP,TK
2.Recettori-->GAP (attivano G proteins)-->G prot-->PLC-->PIP2-->DAG e IP3: DAG è legato a
PKC, mentre IP3 aumenta Ca2+ intracellulare—>PK e calmoduline
3.Recettori-->GAP (attivano G pr)-->G prot-->PLD-->Ac.fosfatidico e colina
4.Recettori-->GAP (attivano G pr)-->G prot-->PKA-->PLA2-->LYSO-PAF e Ac.Arachidonico--
>dall'acido Ar-->PKC,COX,LIPOX,p450-EET
A cui si aggiunge:
5.Gs-->aumenta attività adenilico ciclasi-->ATP,Ca2+-->aumenta cAMP-->modifica attività PKA
6.Gi-->diminuisce attività adenilico ciclasi-->diminuisce cAMP-->modifica attività PKA
7.Aumento attività guanilico ciclasi-->aumenta cGMP-->PKG
Esempi di pathway

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/f/fb/Signal_transduction_pathways.png
VEDI ANCHE:
http://en.wikipedia.org/wiki/Cell_signaling
13.10
1.G-proteins: trimero, αβγ: quando lega GDP è inattiva, viceversa quando lega GTP (il loro nome
deriva dalla loro attività GTPasica)-->appena trova un GTP, avviene il distacco del fosfato.
Come arriva lo stimolo, si verifica l'attivazione solo per un attimo-->è un meccanismo di controllo
della reazione.
Per GAP si intende gtpase activating protein, che velocizzano l'azione GTPasica: è alterata nella
neurofibromatosi, (anche detta malattia di Von Recklinghausen): è un'iperplasia del tessuto
nervoso e connettivo. Non è una patologia così maligna, non c'è trasformazione, metastasi. La GAP
deriva da un oncosoppressore.
P21-RAS: è simile a una G protein alterata: è modificata in tutti tumori del polmone, colon, e quelli
causati da agenti chimici (si ricordi che non è detto che se viene alterata si verifichi il tumore).
Quando è mutata la subunità α resta sempre attiva, ossia non avviene più l'attività GTPasica, che
viene persa.
2.Fosfolipasi:sono delle esterasi, ossia enzimi che tagliano legame estereo (alcol+acido). I
fosfolipidi di membrana sono fatti da glicerolo e legano ac.grassi+ 1 glicerolo che lega 1 gruppo
fosfato a cui a sua volta + legata colina, etanolammina. Il loro nome deriva da quale acile viene
tagliato (A,B,C,D)

Da wikipedia
http://it.wikipedia.org/wiki/File:Fosfolipasi.jpg
• Un tipo di fosfolipasi A stacca l'acido arachidonico

• Meccansimo della PLC: si ottiene PIP2 e quindi DAG (diacilglicerolo, 2 acili + glicerolo) e
l'inositolo, ossia un alcol ciclico con 3 P, che fa aumentare Ca2+ a livello cellulare.
3.Acido arachidonico-->se ciclizza, si formano le PGG2 e poi le PGH2, grazie alla cicloossigenasi. A
seconda della cellula si ottengono tramite trombossano sintetasi i TXA2 (trombossani), le PG
( prostaglandine) , la prostaciclina (PGI2).In presenza dei trombossani le piastrine si coagulano.
Mentre le PG sono mediatori che intervengono nella sintomatologia del dolore: aspirina riduce tale
azione.
COX1 e COX2: la 1 è costitutiva, ossia funziona sempre, mentre la 2 è indotta, ossia la cell deve
essere stimolata per attivare la COX2: questo avviene nei leucociti, che avranno poi una
prostaglandina sintetasi, la quale produrrà PG. Anche le cell endoteliali hanno in prevalenza la
COX2. La secrezione di muco gastrico avviene per stimolazione da parte di PG sintetizzate a livello
di cell mucipare dello stomaco che possiedono una COX1.
FANS: farmaci antiinfiammatori non steroidei (ossia non cortisonici): tutti i farmaci come aspirina,
bloccano le cicloossigenasi, 1 e 2.
L'interleuchina 1, polipeptide mediatore di una serie di reazioni sistemiche dell'organismo, ossia di
tutto il corpo. Se in circolo, raggiunge il centro termoregolatore dell'ipotalamo-->è necessario un
suo recettore, nonchè un meccansimo di transduzione. Aspirina va a bloccare tale meccanismo.
Dal centro termoregolatore parte uno stimolo verso il sist simpatico, che agirà vasocostringendo,
evitando dispersione di calore. Aumentando temperatura, aumentano i battiti cardiaci-->perchè il
simpatico agirà anche sul nodo senoa atriale del cuore, aumentandone la frequenza.
Interleuchina 1 va anche a stimolare il fegato, determinando produzione di mediatori tra cui
proteina C reattiva, prodotta solo in questo caso-->ottimo indice per stabilire che un paziente è in
uno stato infiammatorio.
• VES: velocità di eritrosedimentazione: studio di sangue con aggiunta di anticoagulante: i gl
rossi si depositeranno sul fondo, mentre al di sopra si posizionerà il plasma. In caso di

infiammazione la VES è maggiore, i gl rossi sedimentano più velocemente. VES è usata
come indice di infiammazione quindi-->l'aumento è dovuto a: o ad aumento di proteine che
facilitano impilamento dei gl rossi, oppure perchè il fegato, sempre sotto stimolo di IL,
diminuisce la produzione di albumine (proteina di fase acuta negativa). La VES talvolta è un
sistema migliore per capire se c'è una infiammazione in atto, rispetto alla prot C reattiva,
per es nei casi in cui pazienti hanno per mesi delle temperature vicine a 37-37,2°, ma non è
detto che sia in atto una patologia infiammatoria (anche nel cancro aumenta un po' la
temperatura). Permette di discriminare meglio quindi.
Da wikipedia
http://en.wikipedia.org/wiki/File:Eicosanoid_synthesis.svg
Tramite lipoosiigenasi invece, tramite passaggi intermedi, si ottengono i leucotrieni (LT:

LTA4,LTB4,LTC4...). Sono i mediatori più importanti rilasciati dalle MAST cell, attive in qualsiasi
danno che subisce il nostro organismo. Sono il primo meccanismo di allarme, innescano il
fenomeno infiammatorio (sia in ferite da taglio, traumi, addirittura rossore cutaneo in situazioni di
imbarazzo...). Le MAST cell sono sensibili a temperatura,traumi, mediatori infiammatori, sono
estremamente sensibili.
I LT causano vasodilatazione, aumentano permabilità (gonfiore), aumento secrezioni mucose
("naso che cola"!), causano broncospasmo nelle allergie nello specifico-->il problema degli allergici
è l'asma, e la correlata broncocostrizione.
4.Adenilato Ciclasi:forma cAMP a partire da ATP-->stimola attivazione di PKA. Ciò che interessa
molto è la fosfodiesterasi, che degrada l'cAMP, è un sistema regolativo. A sua volta la
fosfodiesterasi è attivata dal Ca2+ intracellulare libero, che agisce su PDE tramite chinasi calcio-
calmodulina dipendenti (meno importante tale azione di Ca e calmoduline).

Meccanismo di trasduzione:
Da wikipedia
http://en.wikipedia.org/wiki/File:BARK10161982.JPG
attivazione Gs tramite ACTH, ADH, Adrenalina (β adrenergic receptor)...-->G proteins-->rilascio

di subunità αs-GTP (Con s che sta per stimolatoria)--> attivazione AC (adenilato ciclasi).
• X es:alcuni batteri hanno come bersaglio delle loro tossine l' αs-GTP: è necessario
richiamare il concetto di ADP ribosilazione, ossia: l'ADP ribosio è capace di individuare
specificatamente il suo bersaglio, e mediante tale azione, blocca irreversibilmente la
molecola legata tramite tale ribosilazione.
A livello intestinale ci sono canali all'acqua cAMP dipendenti-->la loro apertura è
determinata da cAMP-->batteri come il vibrione del colera rilasciano una tossina che
ADPribosila la subunità α attivata che stimola AC. In tale cell, l' GTP continua a stimolare
AC, si forma sempre cAMP e avviene una continua apertura dei canali all'acqua: si
verificherà diarrea e morte x disidratazione. E' necessario risolvere tramite soluzione
fisiologica, in tal modo i batteri fuoriescono, senza antibiotici. In + basta attendere
riformazione epitelio intestinale. Anche cidelle e coli (batteri) possono causare diarree
profuse, con medesimo meccanismo, solo che in questi 2 casi non c'è una competizione tale
come nel caso del vibrione colerico.
Esistono anche G prot inibitorie, che bloccano AC:

• X es1:Il batterio della pertosse, per es, patogeno delle vie aeree, esegue una
ADPribosilazione della ADP inibitoria per la AC. La tosse insistente (detta canina) si verifica
perchè viene scoperta la terminazione nervosa e avviene stimolo tosse a causa della morte
della cellula, dovuta all'inibizione di AC.
• X es2: oppiacei hanno struttura omologa a endorfine, encefaline, che sono mediatori
fisiologici di sensazioni piacevoli a livello del SNC. Una volta attivati i recettori, inibiscono
AC.Una stimolazione continua di un recettore porta alla desensibilizzazione del recettore
stesso: in questo caso si verifica uno spostamento dell'equilibrio ( a causa di
somministrazione di oppiacei per es)-->prevarrà inibizione. Non appena si termina la cura,
può verificarsi il rebound, il "rimbalzo". In più ,per ottenere stesso effetto, è necessario
aumentare le dosi--> in un paziente neoplastico, per es, in cui so che devo proseguire
terapia antidolorifica tramite morfina per molti mesi, devo valutare attentamente dosi di
morfina da somministrare, a causa della veloce desensibilizzazione. Si usano prima dosi
estremamente basse all'inizio. In casi di astinenza si verificheranno:dolore, agitazione
motoria, ansietà-->mediati da cAMP. La fosfodiesterasi è inibita dalle xantine (caffeina,
teofillina...)-->bloccando PDE, aumenta il cAMP.

19.10
IL SISTEMA NERVOSO
Propagazione dell'impulso nervoso lungo l'assone:
si verifica tramite un'onda di depolarizzazione, scatenata in partenza dall'impulso proveniente da
un dendrite.
1.A riposo, si verifica un potenziale di membrana di -70mV-->arriva lo stimolo-->apertura dei

canali al Na che fanno andare il potenziale a valori positivi, +50mV-->propagazione dell'onda di
depolarizzazione.
2.Apertura dei canali al K+ e la fuoriuscita delle cariche + causa una iperoplarizzazione della
membrana.
3.Potenziale torna a livello normale, di partenza e il neurone torna ad essere eccitabile.
4.Infine, l'impulso arriva alla fine del neurone, a livello dei bottoni presinaptici, determinando
l'apertura dei canali al Ca2+ voltaggio dipendenti, per un meccanismo così riassumibile:
Entra Ca2+ nella sinapsi-->Ca2+ si associa alle vescicole di neuromediatore presente--
>mobilizzazione delle vescicole-->esocitosi nello spazio intersinaptico.
Dallo stimolo di tipo elettrico si è passati a uno stimolo chimico:è un fenomeno di codificazione.
Una volta che il neuromediatore si è legato al suo recettore, deve avvenire sua eliminazione, per
limitare l'azione sul recettore stesso, tramite diverse modalità:
a.Ricaptazione
b.Degradazione tramite appositi enzimi
c.Ricaptati da cellule gliali.
d.Associarsi a recettori presenti a livello del neurone secernente stesso:sono detti autorecettori,
divisi anch'essi in ionotropici, stimolanti ulteriore rilascio di sostanze, oppure meteabotropici,
inibenti il medesimo meccanismo.
Il potenziale postsinaptico:
Si verifica il passaggio inverso descritto precedentemente, ossia da impulso chimico a quello
elettrico, a livello del neurone postsinaptico.
E' diviso in stimolatorio, se causa entrata di ioni + e uscita di ioni - , ha quindi azione
depolarizzante, e inbitorio, se fa uscire ioni +, facendo entrare ioni - : è iperpolarizzante.
Nella membrana postsinaptica si verifica una sommazione degli impulsi ricevuti: l'impulso si
propagherà solo se la somma di tali impulsi genera una depolarizzazione fino a 30mV.
I neuromediatori:
Studiando i neuromediatori è possibile distinguere 2 classi:
1.A basso peso molecolare, tra cui catecolamine, Ach, oppure aminoacidi come glutamato e
aspartato (stimolatori), oppure GABA (acido gammamminobutirrico) e glicina (inibitori, il primo
abbondante nel SNC, il secondo nel SNP.
2.Ad alto PM, molte tipologie di peptidi, da 3 a 30 aa, come encefaline, peptide P, neuropeptide Y.
Tutte queste sostanze vengono rilasciate a livello della sinapsi, e a seconda del recettore che
incontrano, si distinguono in neuromodulatori, ossia vanno ad attivare una pathway, che tramite
un secondo messaggero va ad aprire un canale (si parla di recettori metabotropici,nella pathway
sono implicate anche G proteins), oppure in neurotrasmettitori, in questo caso l'azione della
molecola è diretta: avviene il legame ligando-recettore (ionotropico)-->passaggio di ioni nel canale.
1.Ach-Acetilcolina:
Ha azione sia come neuromodulatore, sia come neurotrasmettitore.
Viene recepita da recettore muscarinico, metabolico, oppure nicotinico, ionotropico, e
successivamente ricaptata grazie ad aceticolinesterasi.
I recettori M (muscarinici) si collocano soprattutto a livello del SNC, tranne gli M2, a livello

cardiaco.
Patologie correlate:
a.Miastenia gravis: malattia autoimmune, in cui avviene la produzione di anticorpi contro i
recettori nicotinici della membrana postisinaptica, a livello delle sinapsi neuromuscolari, portando
a debolezza muscolare e calo del reclutamento muscolare.
L'intervento farmacologico possibile è l'uso della piridostigmina (mestinon), con azione inibente la
acetilcolinesterasi-->aumenta la concentrazione di Ach nella sinapsi.
b.Alzeheimer:
Si verifica morte della cellula nervosa colinergica, e si interviene di conseguenza anche in questo
caso sulla ricaptazione di Ach da parte di aceticolinesterasi, grazie a inibitori irreversibili
(nelle guerre mondiali si usarono gas nervini, che avevano tale meccanismo di azione, causando la
morte per blocco respiratorio).
c.Effetto di tossine botulinica e tetanica: meccanismo analogo, ossia proteolizzano proteine di

membra (SNAPS), fondamentali per interazione vescicola-membrana presinaptica:
1.Botulino:la sua tossina agisce sulla placca neuromuscolare, causando una non escrezione delle
vescicole presinaptiche-->causa paralisi flaccida.
Tale batterio, anaerobio, vive in particolare nei cibi avariati, e/o non ben conservati (in primis
marmellate e miele per es).
2.Tetano:la tossina del clostridium tetani inibisce rilascio di glicina e GABA, determinando una
paralisi spastica non flaccida: in che modo?
Normalmente i neuroni inibitori secernono Gly, inibente l'azione del motoneurone, rilassando la
muscolatura:questo è fondamentale per il controllo dei muscoli antagonisti.
Bloccando le sinapsi glicinergiche, si verifica iperattività muscolare, perchè tutti i muscoli sono
attivi simultaneamente.
2.GABA:
neurotrasmettitore fondamentale nell'inibizione nel SNC e nel controllo del sistema limbico.
Lo stato di ansia è determinato da diversi centri: sistema limbico, in relazione con la corteccia
prefrontale, la FR (formazione reticolare), in cui si trovano neuroni noradrenergici, "generatori
dell'ansia" (in chi soffre di attacchi d'ansia si rileva una iperattività di tali neuroni). La fonte di N.A
è il locus coeruleus, che proietta anche nelle aree sopracitate. Il GABA ha un ruolo molto
importante nel controllo della trasmissione di queste fibre nervose.
Tali stati d'ansia sono contrastati dall'azione di agonisti GABAergici, che potenziano l'effetto di
sinapsi GABAergiche, inibitorie nei confronti del rilascio di NA.
Il sistema del GABA implica 2 recettori:
GABA-A, postsinaptico e inibitorio (fa entrare Cl- nella membrana postsinaptica).

Le benzodiazepine, potenziano l'effetto del GABA, agendo da modulatore allosterico sul recettore e
aumentando l'affinità ligando-recettore (ossia il sito di legame diventa più "visibile").
Sono farmaci relativamente poco pericolosi, possono essere assunti anche a dosi alte, in ogni caso
si andrà incontro al fenomeno dell'assuefazione.
Effetti: antiansia, perchè abbassano l'attività noradrenergica, sedativi, ipnoinduttivi, preanestetici,
coadiuvanti agli antiepilettici.
I nomi commerciali sono per es: alprazolam (VS ansia e agorafobia), diazepam/bromazepam...
Invece il flumazenil è un antagonista delle benzodiazepine, utilizzato nelle overdose di tali
sostanze, oppure da alcol.
Barbiturici, antiepilettici, neurosteroidi sono potenti, sono capaci di aprire i canali al Cl, anche
senza apposito stimolo, da soli-->un rischio nell'uso di tali farmaci è il blocco respiratorio.
(il fenobarbital per es è uno di questi farmaci, è un antiepilettico).
Etanolo: agisce anch'esso su tali sinapsi: a basse dosi inibisce i canali, li chiude, dando il noto
effetto euforico, mentre ad alte dosi li apre, causando stati depressivi.

Benzodiazepine combinate all'alcol hanno un effetto letale (arresto respiratorio), perchè causano
una grande iperpolarizzazione, andando a deprimere i centri respiratori.
GABA-B:di 2 tipi, metabotropico postsinaptico stimolatorio, apre i canali al K+, mentre

ionotropico, presinaptico, apre il canale al Ca2+.
3.Catecolamine:
Fenilalanina-->Tirosina-->DOPA (diidrossifenilalanina)-->Dopamina-->Adr-->NA
Come detto neuroni produttori di NA si collocano a livello del locus coeruleus, proiettando poi alla
corteccia, ippocampo, sistema limbico.
Tali sostanze sono implicate nell'allerta, nella regolazione dell'umore, nella pressione ematica...
a.Come detto, eccessi di NA causano ansia, una mancanza invece depressione.
Trasmissione e meccanismo d'azione:

reserpina blocca il trasferimento della NA in vescicole, mentre per es il bietilium e la guanitidina
bloccano l'esocitosi.
NA si lega ai recettori-->ricaptazione-->ora se l'effetto della NA non è ottimale, è possibile

intervenire farmacologicamente tramite il blocco del reuptake (prozac, cocaina per es, gli
antidepressivi agiscono potenziando la trasmissione noradrenergica).
b.Sindrome maniaco depressiva:caratterizzata anch'essa da fenomeni di alterata trasmissione

neuronale, implicando in ciò 2 vie: una noradrenergica, associata al locus coeruleus, e una
serotoninergica, associata ad altri fattori.
Come cura vengono somministrati farmaci stimolanti entrambi i sistemi: SSRI, ossia inibitore
selettivo del reuptake della serotonina, e SNRI, inibitori del reuptake di entrambe le sostanze.
In più hanno anche un ruolo trofico, ossia, mantengono meglio la cellula bersaglio: non curo solo il
sintomo, ma anche la causa quindi.
A SSRI e SNRI, si aggiunge anche TCA (antidepressivi triciclici,antimuscarinici), che ha un effetto

importante sul SNC, oltre che a effetti collaterali come ritenzione idrica, secchezza mucose,cavo
orale... (in più è preferibilmente non somministrabile a pazienti cardiopatici).
Si consideri poi NASSA, interagiscono con il recettore postsinaptico, inibendo α2, collocato su
neurone presinaptico, aumentando la secrezione. Invece stimola l'α1, che si colloca sul neurone
postisinaptico.
Infine ci sono i MAO inibitori, ossia inibitori di enzima monoossidasi che degradano la NA.
4.Dopamina:
simile a NA per struttura e trasmissione. Esistono 5 tipi di recettori:
D1 e D2 simili, e i neuroni si organizzano i 3 vie:
1.Nigrostriatale, deputata al controllo motorio (alterata nel Parkinson, in cui si somministra L-
dopa come precursore)
2.Mesolimbica-mesocorticale, correlata alla sfera emotiva e nell'appagamento (è iperstimolata in
abuso di cocaina e altre sostanze, in più durante attività sessuale, o in assunzione di fumo/cibo
aumenta secrezione dopamina-->ciò è correlato con l'appagamento)
3.Tubero-infundibolare, regola attività e produzione di fattori di crescita.
Nella schizofrenia è coinvolta la via mesolimbica-mesocorticale, che è iperattiva, farmaci

antagonisti la dopamina sono utilizzati come antipsicotici per contrastarla, quali fenotiazine,
butirrofenoni (cloropromazina, aloperidolo). Benchè si riscontrino effetti positivi sulla
schizofrenia, si verifica una predisposizione al parkinson, nonchè, negli uomini, alla ginecomastia.
Morbo di Parkinson: correlato alla via nigrostriatale. Il paziente soffre inizialmente di problemi di
moto, e successivamente degenera in demenza. Nel parkinson viene perso il controllo
dopaminergico, (mentre in situazioni normali la trasmissione GABAergicaè controllata da

dopamina e Ach).
Si utilizza come anticipato la L-dopa (vedi anche film "Risvegli"), un intermedio della sintesi della
dopamina, che può oltrepassare la membrana ematoencefalica, stimolando poi i recettori D1 e D2.
20.10
LA TERAPIA DEL DOLORE
La nociocezione:
Sistema di percezione costituito da una serie di recettori, vie di conduzione centrali e appositi
centri di integrazione/interpretazione.
In + è presente un meccanismo di vie endogene con la funzione di controllare il dolore.
Terapia antalgica:
Si possono considerare:
1.Anestetici locali:lidocaina
2.FANS:aspirina, novalgina...
3.Oppiacei e cannabinoidi, agenti su recettori CB2.
4.Associazione tra diversi tipi di farmaci, soprattutto per il dolore cronico.
5.Terapia psicologica, non implica uso di farmaci.
In +:paracetamolo: antipiretico non FANS, inibisce COX-3, presente solo a livello del SNC e
prodotta per splicing alternativo da COX-1.
Inoltre stimola via serotoninergica (discendente), che va dal SNC fino al midollo, e controlla le
afferenze dolorifiche.
E' usato sia nel controllo del dolore che della febbre, e può essere somministrato anche a pazienti
con problematiche a livello gastrico in quanto non inibisce COX 1 e 2.
Esso agisce stimolando
1.Anestetici locali:
a livello locale il dolore è mediato da sostanze prodotte dalle mastcellule, come: bradichinina,
serotonina, PG, K+.
Tali cell sono stimolate in 2 modalità:
1.Stimolo esterno
2.Stimolo interno, efferente al SNC, sia per motivi dolorifici, sia emozionali.
La trasmissione nervosa avviene tramite peptidi infiammatori.
Meccanismo:
mediatore-->recettore-->percezione del dolore. Ora, i FANS bloccano la produzione di PG da parte
delle mastcellule. La lidocaine, ha una azione sul meccanismo di trasmissione dell'impulso nervoso
diretto al midollo: blocca i canali al Na, che in tal modo non lasciano passare l'impulso.
Da ricordare anche l'azione antinfiammatoria del cortisone.
Recettori periferici del dolore:

Recettori associati a fibre:
1.mieliniche, come fibre A δ che percepiscono dolore primario, ossia quello acuto e pungente, in
oltre prendono parte al riflesso di fuga, usano l'acido glutammico o quello aspartico più raramente
come mediatore, e recettori ionotropici. La velocità di conduzione è elevata.
2.amieliniche, percepiscono dolore tardivo e di lunga durata, sono + lente, associate a recettori
metabotropici, e utilizzano la sostanza P come mediatore.

Controllo e inibizione del dolore-Gate control:
Molto importanti sono strutture poste a livello pontino, nonchè fibre che si portano fino al punto in
cui è partito lo stimolo dolorifico. Nel controllo del dolore cronico è possibile tramite
microelettrodi stimolare la via discendente, a livello del PAG (periacqueductal gray, grigio
periacqueduttale).
A livello midollare l'inibizione dolorifica si compie a livello del corno posteriore del midollo spinale,
contenenti vie afferenti al SNC.
Coinvolge l'azione di un neurone afferente, portatore dello stimolo dolorifico, un neurone che porta
lo stimolo al SNC e un interneurone inibitorio, il quale inibisce azione del neurone sensitivo
(GABAergico o sostanza P-ergico, con azione stimolatoria per il neurone postsinaptico), tramite
encefaline-->la morfina ha una azione mimetica nei confronti delle encefaline.
Possono essere utilizzati anche gli oppiacei, cannabinoidi, .
L'interneurone ha una funzione di controllo, è il mediatore finale dell'inibizione dolorifica che

proviene dal centro. E'stimolabile da serotonina, Adr, N.A-->coinvolti nel fight or fly, in cui è
necessaria la repressione di un eventuale dolore.
Le catecolamine stimolando l'interneurone: i farmaci antidepressivi possono aumentare l'effetto

degli oppiacei, perchè attivano la trasmissione noradrenergica.
Recettori oppioidi:
3 tipologie, δ,μ,κ: si trovano in sede pre e post sinaptica:
1.Neurone presinaptico: tutti e 3: -->calo cAMP-->calo ingresso Ca-->riduzione del rilascio di
neurotrasmettitori eccitatori (GLU, sost. P).
2.Neurone postsinaptico:recettore μ, fa aumentare la conduttanza al K+, di conseguenza portando
ad una iperpolarizzazione del neurone, e quindi riduzione di scarica verso SNC:
calo cAMP-->aumento uscita K+-->calo trasmissione.
In particolare, i recettori μ si dividono in:

1.μ1: a livello sovraspinale, con azione analgesica, l'effetto si esplica nella miosi (apertura pupilla),
sensazione di benessere ed euforia.
2.μ2:a livello spinale e bulbo, possono causare depressione respiratoria. A livello del plesso
mioenterico sono correlati alla motilità intestinale-->paralisi della muscolatura: in caso di
interventi chirurgici a livello addominale si evita utilizzo di oppiacei perchè altrimenti si avrebbe
blocco di motilità intestinale.
Invece, la loperamide (imodium per es) è un farmaco antidiarroico, utilizzato in casi di colite
cronica per es, non passa la BBB (barriera ematoencefalica), quindi non avrà effetti sul SNC.
LA SINDROME METABOLICA:
Ossia accumulo di adipe a livello addominale, è una malattia, che viene anche chiamata sindrome
da resistenza all'insulina. E' associata ad alcuni fattori di rischio per malattie dell'apparato
cardiovascolare.
Aumenta il rischio di sviluppare diabete di tipo II e problemi cardiovascolari (cardiopatia
ischemica per es).
Eziologia: insulinoresistenza e obesità viscerale.
Sintomi:
In generale, in casi di sindrome metabolica si verificherà:
1.Ipertrigliceridemia
2.Basso HDL
3.Elevati livelli di apolipoproteina B

4.HDL e LDL piccole, a basso peso molecolare, la loro presenza è correlata a una maggior
instabilità delle placche aterosclerotiche.
5.Infiammazione cronica legata all'adipe addominale.
6.Insulinoresistenza: c'è una ipersensibilità dei recettori nei confronti dell'insulina.
7.Iperinsulinemia:il pancreas aumenta la produzione di questo ormone, perchè non ho un abbasso
corretto di glicemia
8.Intolleranza al glucosio:di norma, dopo un pasto si ha una temporanea iperglicemia, e poi una
normoglicemia-->in questi pazienti restano livelli alti di glicemia.
9.Fibrinolisi.
10.Disfunzioni endoteliali.
Conseguenze della sindrome metabolica-Fattori di rischio per malattie cardiov.:

Fattori classici di rischio per malattie cardiovascolari:
1.Aumento LDL-C
2.Aumento pressione
3.Fumo
A cui si aggiungono i fattori di rischio dovuti alla sindrome metabolica:
1.Iperuricemia
2.Obesità addominale
3.Calo HDL
4.Aumento di TMFα e IL-6
5.Aumento TG
6.Aumento glucosio, insulina
7.Aumento PAI-1
Tale sindrome colpisce sia uomini sia donne, e aumenta in frequenza con l'aumento dell'età.
Dipende sia da fattori genetici/familiari sia da fattori ambientali-->stimolazione dell'accumulo di
grasso a livello addominale-->adipociti generano adipochine, molecole infiammatorie-->macrofagi
reagiscono all'infiammazione-->effetti sul fegato e sintomi della sindrome.
L'insulinoresistenza:
Ridotta sensibilità dei tessuti nei confronti di insulina-->il pancreas deve compensare a ciò, con
una maggior secrezione dell'ormone.
Sintesi e secrezione di insulina:

preproinsulina-->proinsulina grazie a distacco di peptide segnale, fondamentale nel passaggio
della futura insulina verso il sistema di esocitosi-->insulina, grazie a distacco del peptide C,
separato dall'ormone prima durante la secrezione, va in circolo separata da insulina.
Tramite il peptide C stesso posso valutare il quantitativo di insulina che viene escreta:la fase
iniziale della sindrome si riconosce proprio grazie all'aumento del peptide C (e quindi con la
rispettiva insulinemia). Poi, l'insulinemia resta alta, ma non basta per abbassare il livello del
glucosio-->si ha come detto prima una pierglicemia postprandiale.
Effetti dell'insulina e meccanismo d'azione: su:

1.Adipe
3.Muscoli
3.Fegato
In tutti e 3 i tessuti si avrà assorbimento di glucosio, poi il percorso sarà differente in base
all'organo considerato.
Recettore GLUT2 fa entrare glucosio nella cellula-->produzione di ATP--> blocco dei canali al K--
>aumento cariche + dentro la cellula-->apertura di un canale al Ca, che permette ingresso di Ca--

>ciò stimola uscita di insulina
Da wikipedia
Insulina:
agisce su recettore ad attività tirosinchinasica-->attivazione di via PI3K e MAPK-->a PI3K si
associa la proteina IRS1, mentre alle MAPK si associa IRS2.
La via di PI3K si attiva nel muscolo e nel tess adiposo-->in tal modo si verificherà esposizione dei
recettori per il glucosio detti GLUT4.
Invece, la via delle MAP chinasi si attiva come un GF, è fondamentale per il controllo della crescita,
in particolare del pancreas.
26.10
IMP X ESAME
Aterosclerosi:fattori di rischio
Studio nel tempo della glicemia dopo un carico di glucosio: in pazienti con problematiche relative a
insulina, la glicemia resta alta nel tempo. In più la glciemia sarà ben maggiore di 100 mg/ml
(150,200...)-->si parla in questo caspo di diabete.
Nel diabete 1 tipo si creano Ab vs cell beta del pancreas, mentre nel diabete di tipo secondo si
verificano le problematiche sopra descritte.
I meccanismi in gioco:
fondamentale da ricordare è il fatto che vengono indotte delle proteine chinasi C atipiche ( a causa
di una proteina PED, phosphoprotein enriched in diabetes)
• Obesità viscerale (o centrale): accumuli in particolare in corrispondenza del tronco e della
cavità addominale (mesentere, in particolare grande epiploon, e visceri). Il tess adiposo
viscerale è più attivol dal punto di vista metabolico rispetto a quello sottocutaneo. Le
misurazioni si compiono tra il torace e la cresta iliaca.
Meccanismo patogenetico: asse adipe-insulina:
IMP X ESAME:
Sindrome metabolica: come si passa da una sindrome metabolica a un diabete di tipo II.
1.il tessuto adiposo viscerale causa l'insulinoresistenza-->si consideri sia il ruolo degli acidi grassi
liberi (NEFA o free fatty acids).
Meccanismo normale:insulina-->IRS-->PI3-->ingresso glucosio nella cell
Ma in presenza di acidi grassi:grassi-->aumento proteina chinasi C omega-->invece che far

produrre prot IRS con attività tirosinchinasica, fanno produrre IRS con attività serin-
treoninchinasica-->non aumenta più la PI3 e non si verifica più internalizzazione del glucosio.
(probabilmente l'azione è fisiologica, ma diventa dannosa quando gli acidi grassi sono troppi).
Gli acidi grassi liberi determinano nel pancreas l'espressione di una proteine disaccoppiante, viene
prodotta meno ATP-->si verifica minor rilascio di insulina, la glicemia quindi sale, c'è già un
diabete di tipo II. In aggiunta, l'insulina agiva anche sul pancreas stesso tramite IRS2 (che hanno
funzione trofica nei confronti della cellula pancreatica stessa, ha una funzione di GF, autocrina).
• Uno dei meccanismi di apoptosi è la riduzione dei GF, (dopo allattamento la ghiandola
mammaria va in ipotrofia, perchè non c'è più prolattina, che permette crescita del tessuto).
2.Ruolo delle adipochine nell'insulino-resistenza:

adipociti: producono interleuchina-6, che è da stimolo per il rilascio degli acidi grassi.
a.Producono leptina, che sensibilizzerebbe il cervello all'insulina. Se però prodotta in alte dosi,
causa una desensibilizzazione dei recettori.
b.Altri fattori, come FFA, resistina, RBP-4 (retinol binding protein), TNF-α (tumor necrosis
factor, provoca il blocco, una downregolation tra recettore e IRS1/2:in tal modo è giustificabile una
iperglicemia in caso di infiammazioni gravi, in cui si produce grande quantità di TNF, è uno dei 3
mediatori dell'infiammazione)-->inducono resistenza ad insulina nel muscolo. (Minor produzione
di adiponectina, con stesso effetto).
3.ruolo del peroxisome proliferator -activated receptor γ (PPARγ) e dei tiazolidinedioni (TZD).
PPAR: recettori a livello nucleare, che negli adipociti hanno la funzione di produrre la leptina, e
aumentano le adiponectine, e si riduce il rilascio di FFA e resistina.
Ipertriglicerolemia e insulino-resistenza:
maggiore è il contenuto di LDL e HDL nel sangue, e più sarà alto il rischio di formazione di placche
instabili.
Tessuto adiposo viscerale-->aumento dei FFA-->aumento nel fegato dei trigliceridi (rischio steatosi
epatica)-->formazione epatica delle VLDL (very low density lipoproteins)-->interscambio di
3gliceridi e colesterolo tra le VLDL/LDL/HDL circolanti-->intervento di CETP (cholisteryl ester
transfer protein)-->trasferisce 3gliceridi dalle VLDL alle LDL, (in misura minore il percorso
contrario).
Attraversando il fegato, i grassi trovano la lipoproteinlipasi epatica (HL, hepatic lipase), che
determina un recupero dei 3gliceridi e avviene la formazione delle LDL (avviene quindi una
depauperazione dei 3gliceridi a livello epatico).
Lo stesso si verificherà per le HDL, anche qui le VLDL tramite CETP passano i 3gliceridi alle HDL,
che stimolano la HL a recuperare i 3gliceridi e ottenere HDL piccole e dense (in + si verifica rilascio
di APO A-1, ma è meno importante).
L'aumento di LDL (proaterogene), e la diminuzione delle HDL (antiaterogene) porta alla

formazione della placca aterosclerotica instabile.
Insulinoresistenza e ipertensione:
1.Ridotta produzione endoteliale di NO, e aumento delle endoteline, ossia il mediatore finale della
vasocostrizione dei muscoli lisci delle arteriole (arteriole e non le arterie per motivi di
sezione/composizione del vaso)-->alla base del meccanismo dell'ipertensione.
2.Eccessiva produzione delle fibrocellule muscolari della tonaca media delle arteriole e
metarteriole.
3.Aumento dell'attivazione del sistema simpatico, con aumento della freq cardiaca, vasocsotrizione
perfierica e attivazione del RAAAS (AT II classico vasocostrittore).

• Trombofilia:ossia tendenza a formare i coaguli nelle arterie: è giustificata dall'aumento
della concentrazione plasmatica di PAI (plasminogen activator inhibitor)-->VEDI
TROMBOSI. Importante è ricordare il fatto che aumenta il fibrinogeno a causa del lieve
stato infiammatorio del soggetto.
Conseguenze della sindrome metabolica:

1.Aterosclerosi cerebrale, ictus
2.Sindrome di Pickwick:ossia ipoventilazione, insufficienza ventilatoria
3.Infarto miocardico
4.Osteoartite
5.Calcoli biliari
6.Come detto, diabete
LA TROMBOSI
La coagulazione:
Determinata da 3 fattori:
1.Piastrine
2.Sistema della coagulazione: enzimi del plasma
3.Parete vasale (spasmi): la muscolatura liscia è fondamentale nell'emostasi: un taglio obliquo (/) è
più dannoso di un taglio netto ( --): questo concetto è applicato per es nel bypass coronarico, in cui
i vasi vengono tagliati "a becco di clarino" per evitare la chiusura del vaso e l'inutilità conseguente
dell'operazione).
La trombosi:
Formazione di un coagulo all'interno dei vasi. Causata dalla triade di Virchow, ossia è dovuta
all'alterazione della parete dei vasi, nonchè da un alterato flusso ematico o dei fattori plasmatici che
controllano la coagulazione.
A livello arterioso c'è un elevato regime pressorio, non presente in quello venoso: si parla di trombi
bianchi se si verificano nelle arterie, mentre trombi rossi, nelle vene: tale distinzione "cromatica" è
determinata dal fatto che a livello venoso i coaguli inprigionano gl rossi, mentre a livello arterioso
non si verifica ciò, perchè i gl rossi si trovano al centro del vaso.
1.La condicio sine qua non per la trombosi è la stasi ematica (vedi pazienti allettati) a livello
venoso.
2..Trombosi arteriosa:
A livello della circolazione arteriosa è il cambiamento del flusso da laminare a vorticoso a
determinare la trombosi.
In ogni caso sono i danni endoteliali che causano per primo fattore la trombosi. Infatti l'endotelio
ha una funzione antitrombotica: se viene meno una cellula endoteliale, si può verificare in quel
punto adesione di molecole/cellule. Quindi i danni endoteliali sono alla base della formazione degli
ateromi, delle placche aterosclerotiche.
L'ateroma è costituito da una parte di colesterolo (centro poltaceo), e una fibrosa, che copre e
delimita il centro poltace rispetto al lume arterioso. La lesione è confinata a livello della tonaca
intima, quindi al di fuori dell'ateroma si troverà la tonaca media.

Da wikipedia
Già nei lattanti si possono trovare delle placche, ma in questo caso il fenomeno è reversibile.
L'irreversibilità del fenomeno è causata dalla capsula fibrosa, che è formata a causa della
proliferazione dei fibroblasti, stimolati dalle piastrine tramite i granuli piastrinici di PDGF (platelet
derivered GF), che è un fattori di migrazione, chemotattico (migrazione su gradiente chimico), e di
proliferazione delle cell muscolari lisce della tonaca media.
Quindi: lesione endoteliale-->piastrine-->rilascio GF-->proliferazione cell muscolari lisce di tonaca
media, migrando nella tonaca intima.
Esistono 2 fenotipi delle cell musc lisce, un tipo contrattile e uno secretorio: il primo, è quello che si
trova nel tessuto muscolare liscio, sono più cellule in gruppo, il secondo riguarda le cell musc lisce
isolate, e tale tipo si identifica come un fibroblasto, è un fibroblasto con actina e miosina.
27.10
Il sangue mantiene il suo moto laminare anche a livello delle ramificazioni, resta lineare. Se però si
verifica un accumulo di colesterolo a livello della biforcazione, la corrente sarà deviata--
>formazione moti vorticosi-->trauma nei confronti della parete endoteliale-->orbene, le placche
aterosclerotiche si formano soprattutto in queste zone, benchè l'effetto sia a valle (in particolare
nella parte opposta della "punta" della biforcazione: quindi biforcazione carotide int/ext, succlavie,
coronarie...
Ci sono arterie che scorrono in prossimità di osso, per es carotide nel foro carotideo: poichè l'osso
costringe il vaso, una eventuale ostruzione è particolarmente dannosa perchè non si verificherà
distensione del vaso.
Fattori di rischio per aterosclerosi: fumo, ipercolesterolemia, iperglicemia, iperomocisteinemia.

Da wikipedia
http://it.wikipedia.org/wiki/File:Stressossidativo.jpg
Perchè tali fattori di rischio? Perchè hanno effetti tossici/dannosi contro endotelio-->è una
perossidazione.
Studio di Frahmingham: località vicino a Boston, in cui c'èera alta mortalità per malattie
cardiovascolari. Si è deciso di monitorare la popolazione e poi ci si è resi conto dei fattori di rischio
appena citati.
L'iperomocisteinemia è un fattore di rischio perchè è correlata al glutatione, forte antiossidante.

• Omocisteinuria:quando non funzionano gli enzimi, è una malattia pediatrica, rara, che
porta a danni neurologici.
1.Trombosi arteriosa da danno meccanico:

Dopo la formazione dell'ateroma è possibile che si verifichi la sua fissurazione, a causa per es di un
danno meccanico, oppure si può verificare una emorragia a livello della placca, che si gonfia perchè
riempita di sangue a partire dalla parete vasale.
• Angina (pectoris): da angor, dolore, dovuta al fatto che il sangue a causa dell'ostruzione a
livello coronarico non arriva al miocardio, provocando tale dolore. In ogni caso,qualunque
sia la causa, c'è una situazione ischemica. Di fronte a una maggior rischiesta di sangue/O2,
a causa della stenosi,ossia restringimento, si avrà meno sangue al cuore. Maggiore è
l'ostruzione, minore sarà lo sforzo necessario che potrò fare affinchè compaia il dolore (che
scompare dopo una decina di minuti da quando ci si è fermati a causa del dolore stesso).
Instabile: quando il dolore si manifesta anche quando non si fanno grandi sforzi o quando
si è fermi-->significa che c'è stata una fissurazione, l'ateroma "si espande", e quindi
aumenta sempre di più il rischio di un infarto, di una ostruzione completa. Stabile: resta
sempre uguale.
• Aneurisma: creato dall'ateroma, indebolimento della parete vasale, possibilità di creare
traumi alla tonaca media, tanto da indebolirla,a causa delle ripercussioni delle onde
pressorie sulla parete-->slargamento dell'arteria e formazione di aneurisma. Sono più
frequenti a livello dei vasi più grossi, questo per la legge di La Place: T=(P X r)/2h (con
h=spessore della parete, T= tensione, forza contraria a P=pressione). Non si verificherà mai
, o più raramente nei vasi più piccoli perchè la tensione in questi sarà minore. A causa degli
ateromi ci sarà un diametro maggiore-->molte turbolenze-->trombi a bulbo di cipolla che si
pongono dove il vaso si slarga.
• Un ateroma si fissura in corrispondenza delle spalle, ossia della periferia, questo perchè ci
sarà un trauma maggiore tra la "crosta" aterosclerotica e il vaso. In queste spalle si
troveranno macrofagi, che rimaneggiano il colesterolo, fagocitano LDL,HDL... Tali
molecole sono proinfiammatorie, ossia i macrofagi si attivano grazie a tali proteine a basso
peso molecolare/colesterolo ossidato (perchè viene perossidato quando passa l'endotelio).
Se il fenomeno è accentuato, i macrofagi sono particolamente attivi. Si ricordi che tali cell
hanno diversi enzimi, con attività idrolasica (tra cui per es collagenasi)-->tali enzimi, se
rilasciati, digeriscono la matrice extracellulare-->indebolimento tra placca e parete--
>fissurazione placca in quel punto. Si troveranno anche linfociti-->vedi più avanti, quando
si parla di HSP...
La terapia dovrà da un lato considerare tale fenomeno infiammatorio, intervenendo con
appositi sistemi antinfiammatori, nonchè antiossidanti, per rallentare formazione delle
placche.
• Coronaroplastica: palloncino che, se riempito, comprime l'ateroma, liberando il vaso. In
più viene aggiunto uno stent, una rete, per evitare un nuovo restringimento. Tramite ECG
sovraslivellamento del tratto ST: segno tipico dell'infarto
2.Trombosi arteriosa da danno infiammatorio:

a.Arterite temporale o malattia di Horton: si accompagna anche a infiammazione di altre arterie,
come quella oftalmica, è causata da infiltrazione di macrofagi. Curata con cortisone.

b.Malattia di Kawasaki:produzione di anticorpi a causa di infiammazione di endotelio-->si innesca
una risp autoimmune
Embolia:
1.solida: frammenti di trombi (possono verificarsi anche a causa di fratture-->embolia grassosa, a
causa del midollo osseo, che è piuttosto grasso-->si inietta nel paziente etanolo, per "sciogliere" la
sostanza grassa.
2.liquidi:sostanze oleose, non avviene solubilizzazione con il plasma (si può verificare per es nel
caso di iniezioni intramuscolo, con ago che termina in vena).
3.gassosi
A livello cardiaco si possono verificare:

a.Vegetazioni valvolari cardiache:per es in endocardite batterica: infezione dell'endocardio: se
riguarda le valvole, si avranno alterazioni, degli sfrangiamenti della valvola-->grossi problemi di
soffi e altro, riguardanti la dinamica valvolare e in generale il flusso ematico. Le valvole
presenteranno piccoli trombi, a capocchia di spillo.
b.Trombi ventricolari murali:si verificano nell'infarto subendocardico. Si avrà infiammazione--
>endotelio diventa protrombotico a causa delle citochine-->trombi non troppo grandi che possono
creare embolie.
c.Possibilità che si formino trombi a livello delle auricole ("anfratti dell'atrio") nella fibrillazione
atriale-->si forma un focolaio ectopico, ossia non è più il nodo senoatriale che funge da peacemaker
ma sono altre cell che danno il ritmo, perchè diventano maggiormente stimolabili nei confronti
delle cell segnapasso del nodo Seno-Atriale, hanno un minor tempo di refrattarietà-->precedono le
cell del nodo SA-->si avrà una extrasistole, ossia una sistole aggiuntiva.
Ciò è dovuto a fattori esterni (fumo, caffè, stress...) oppure a fenomeni come ischemia.
Tale focolaio a causa dell'ischemia atriale fa stimolare altre cell che hanno terminato il periodo di
refrattarietà, ma che dovrebbero essere attivate + tardi-->l'atrio "trema", non si contrae più
correttamente-->l'impulso passa ogni tanto al ventricolo, quindi il fenomeno non è estermamente
grave. Ad ogni modo la terapia sarà volta a regolarizzare il più possibile il ritmo.
Dato che gli atri non si contraggono, il sangue a livello delle auricole si ferma, creando una
occasione per la formazione di coaguli.
Sarà necessaria una cardioversione, ossia ripristino del ritmo-->è pericoloso però, perchè il trombo
che si è formato, può essere espulso dalle auricole-->si potrà avere un'embolia cerebrale.
Le piastrine e la coagulazione:
• Anucleate, con granuli (α- granuli e corpi densi).Se attivate, producono molte estroflessioni.
• Fondamentale per il fenomeno della coagulazione sono la fibrina, il fibrinogeno... Le
piastrine attivano la fibrina, e alla fine permettono anche la retrazione del coagulo.
• Fattore di Von Willebrand-->circola in complesso con il fattore ottavo, anch'esso fattore di
coagulazione-->quando viene meno l'endotelio, avviene attacco al collagene che si è rotto, e
anche distacco del fattore di VW e VIII, e legame VWF con la piastrina (grazie a BPIb/IX di
quest'ultima).
09.11
Tutto ciò si verifica in maniera passiva, che coinvolge modifiche steriche delle molecole, soprattutto
del fattore di Von Willebrand: in tal modo, il plasma a contatto con la parete del vaso danneggiata
interagisce direttamente con il collagene esposto, senza necessità di attendere specifici fenomeni di
attivazione.
A seguito dell'attivazione, le piastrine subiscono importanti modifiche.

Tutto il fenomeno si basa su 3 fasi:
1.Adesione: aggregazione più consistente rispetto alla fase iniziale di contatto tra piastrina-
collagene.
2.Release reaction:reazione di rilascio di diverse sostanze attuata dalla piastrina stessa: si
considerano diverse fasi:
a.degranulazione: esocitosi del contenuto dei granuli della piastrina.

b.sintesi di derivati delle PG e loro rilascio.
c.espressione del platelet factor 3 (PF3), che permette l'attivazione della cascata coagulativa.
3.Aggregazione delle piastrine, associate tra loro tramite appositi ponti molecolari.
Come si verifica l'attivazione?

1.Fattore di VW viene liberato-->si lega a un fattore piastrinico glicoproteico a livello della
membrana: GPIb/IX, estremamente diffuso sulla piastrina-->attivazione del fattore-->innesco di
pathway intracellulare che permette aumento di concentrazione di Ca2+, tramite: attivazione del
reticolo endoplasmatico che funge da deposito intracellulare e attivazione di apertura di canali
ionici esterni.
Tale Ca2+ attiva fosfolipasi A2 che attiva la via di produzione e rilascio di trombossani, nonchè la
Prot. Kinasi C, la quale permette:
a. attivazione di PF3
b.rilascio del contenuto dei granuli presenti nella piastrina (contengono: istamina, serotonina,
ADP, ADR, N.A)
c.fosforilazione di glicoproteina eterodimerica IIB/IIIA, anch'essa molto abbondante, che
garantisce l'adesione della piastrina al vaso. Tale glicoproteina è una funzione adesiva: si lega
infatti a un tripepride costituito da arginina, glicina, aspartato (RSD, nominato così dalla sigla di
ogni aa: questa tripletta si trova su molte molecole a livello della matrice extracellulare).
In più questa proteina serve anche da recettore:dopo essere stata attivata, si associa a filamenti
actinici intracellulari, permettendo adesione stretta della piastrina alla matrice e alla parete vasale.
Grazie a contrazione in più, la piastrina interagisce con la zona lesa.
Permette inoltre anche l'aggregazione tra le diverse piastrine: da un lato la molecola è legata alle
proteine della matrice tramite la sequenza RSD, dall'altro la glicoproteina è associata alle molecole
del citoscheletro.
Infine stimola la contrazione, attivando una tirosinchinasi, che a sua volta stimola contrazione
delle fibre actina-miosina all'interno della cellula-->avverrà la retrazione del coagulo.
Molecole di adesione:
sono 2:
1.GPIb/IX: che si lega al fattore di VW attivo. Nella sindrome di Bernard Soulier (rara) viene meno
per danni genetici la corretta sintesi di tale proteina.
2.GPIIB/IIIA:che si lega a diversi elementi. La tromboastenia di Glanzmann è una malattia sempre
genetica che causa una ridotta capacità di aggregazione della piastrine.
Antagonisti di tale molecola sono impiegati a fini antitrombotici, in particolare in interventi di
angioplastica coronarica (ma non come comune terapia).
La contrazione piastrinica:
basata sul rilascio di trombossani:
da acido arachidonico, distaccato da parete grazie a fosfolipasi A2-->liberato nella cell--
>attivazione di COX1 (costitutivamente presente nella piastrina)-->sintesi di endoperossidi ciclici
intermedi-->diventano substrato di trombossano sintetasi che produce trombossani. Questi ultimi
agiscono:
1.superattivando piastrina
2.rendendo possibile adesione di piastrina al vaso
3.aumentando attivazione di altre piastrine
4.facendo esprimere molto PF3, stimolante la coagulazione.
Azione delle cell endoteliali:

se sane e non lese, producono sostanze anticoagulanti:
1.PGI2 (prostaciclina): lipide prodotto in maniera costitutiva dalle cell, può passare attraverso la
membrana piastrinica, nonchè aumentare la concentrazione di cAMP all'interno della piastrina--
>il cAMP blocca l'ingresso di Ca2+, che è fondamentale per attivare la coagulazione: se ci sono le
prostaciciline quindi, non c'è attivazione piastrinica.
2.NO (ossido nitrico):serve per inattivare la mobilitazione di Ca2+ intracellulare a livello
piastrinico, in quanto blocca il Ca all'esterno della cellula.

Rilascio di trombossani:
Piastrine:
Acido arachidonico-->tramite COX-1 piastrinica(costituitiva, distinta dalle COX-2 che sono
inducibili, cosa impossibile per le piastrine,anucleate)-->PGG2/PGH2-->Tx2-->release reaction.
Il rilascio di Tx è fondamentale anche per motivi clinici, (vedi aspirina (ASA) e suo effetto
anticoagulante tramite blocco irreversibile di tutte le COX). In ogni caso sono attivanti nei
confronti delle piastrine.
Nel processo sono coinvolti anche gli Omega3, che producono un acido arachidonico differente,
funzionalmente diverso da quello classico-->dervierà un Tx differente, che non permetterà
attivazione delle piastrine-->minor rischio di formazione di placche aterosclerotiche.
Cell endoteliali:
Hanno sia COX-1 sia COX-2 :
aa-->COX-2-->PGG2,PGH2..>PGI2 sintetasi-->aumento concentrazione cAMP-->inibizione PKC--
>ferma azione piastrinica
Farmaci anti COX-2: bloccano la COX inducibile. Si è elaborato tale farmaco per gli effetti negativi
dell'aspirina sulla produzione di muco gastrico ( è presente una COX-1, che viene comunque inibita
da aspirina).Leucociti attivati: hanno la COX-2, tramite cui producono le PG-->avviene
miglioramento delle patologie infiammatorie, data l'azione proinfiammatoria di PG.
Ci si è accorti però che l'assunzione di tale farmaco portava ad infarto: questo perchè anche
nell'endotelio la COX-2 ha un compito importante, si verificava inibizione anche a livello di tale
tessuto, con una conseguente inattivazione della pathway descritta sopra.
Alte dosi di aspirina causano questi effetti negativi anche su endotelio, invece con basse dosi di
aspirina: assorbita a livello intestinale-->passaggio nel circolo portale-->"incontro" con le
piastrine, in grande quantità-->si è esplicato l'effetto positivo, alterando in misura minore l'attività
endoteliale.
• Trombina/AMP/Adrenalina...oppure farmaci come ticoplidina e clopidogrel--> G proteins--
> G protein: 1.Attivatorie:attivazione di vie incrementanti concentrazione di Ca2+
intracellulare. 2.Inibitorie: interviene prostaciclina che stimola produzione di cAMP
• Dipiridamolo (persantin): alternativa all'aspirina in pazienti che non la tollerano: prolunga
effetto di cAMP bloccando la fosfodiesterasi, è un suo inibitore-->cAMP resta a grandi
concentrazioni. Anche il caffè è un inibitore delle fosfodiesterasi.
• Aspirina non ha effetto sulla trombosi venosa (solo su quella arteriosa), ma non si sa
perchè.
• NO: agisce riducendo il livello di Ca intracellulare, agendo su cGMP,aumentandolo a livello
intracellulare.
La release reaction:
Nelle piastrine si trovano:
1.α granuli:
RGD-fibrinogeno: contiene segmenti RGD per essere legata da 3A e 3B
RGD-trombospondina
PDGF (platelet derived grow factor): è anche un fattore chemotattico per le cell muscolari
endoteliali-->vedi ateromi e rispettiva patogenesi
PF4 (platelet factor 4): è una chemochina, ossia un fattore di migrazione, è il capostipite di tutte le
molecole di questa classe-->permette confluenza di granulociti e macrofagi a livello del
trombo/lesione, per rimaneggiare la zona colpita-->sostituiscono trombo con tessuto cicatriziale;
lega eparina (anticoagulante), bloccandone l'azione; può ancorarsi alla membrana piastrinica
Corpi densi:
Ca2+
SHT (serotonina)

Adr, NA
Istamina
ADP
Sono tutti attivatori delle piastrine, nonchè fattori di contrazione della muscolatura liscia vasale
La compliance:
Esperimento su cani:infilato un palloncino per angioplastica nelle coronarie-->si ostruisceman
mano il lume-->tramite metodo doppler si è misurato il flusso ematico nel punto a valle del
palloncino.
Poi viene somministrata ADP-->si ripete esperimento-->si indurrà vasodilatazione.
Questo perchè entra in gioco la complianza (compliance) del vaso-->più restringo, e più aumenta
complianza del microcircolo-->meno sangue arriva al microcircolo, più esso si dilaterà al fine di
mantenere costante il flusso. E' il microcircolo il punto focale in cui agisce adenosina, l'unica zona
in cui può essere variato il flusso ematico.
L'occlusione coronarica non dipende quindi solo dalla sua occlusione, ma anche dallo stato di
contrattura del microcircolo-->e' possibile avere una stenosi del 50/70% senza problemi, grazie a
compliance.
• Anche nell'angina stabile si verificano delle variazioni di sintomatologia: aumenta stenosi,
diminusice compliance-->può indurre variazioni da giornata a giornata.
• Sindrome X e angina Prinzmental: in assenza di lesione aterosclerotiche si hanno problemi
a causa della diminuzione di compliance del microcircolo oltre la coronaria. Il dolore sarà
causato non dall'occlusione ma dallo spasmo delle medie arterie.
10.11
Esperimento sui cani: somministrati Ab anti 2B3A (inibitore assoluto della possibilità per le
piastrine di legare la parete vasale)-->il flusso risultava migliore anche in presenza di vasospasmo.
Le piastrine hanno, da ultime ricerche, anche un ruolo infiammatorio:

fumo, iperinsulinemia, diabete II, iperomocisteinemia-->attivazione piastrinica-->rilascio CD40-
ligand e IL-1-->attivazione cell endoteliali con produzione di ROS-->attivazione MΦ nello spazio
extravasale-->infiammazione.
Tale meccanismo è stato scoperto perchè si è visto che l'assunzione continua di antinfiammatori
era un fattore di protezione per aterosclerosi.
Come già detto, una delle cause di complicazione delle placche aterosclerotiche è l'emoragia delle
placche-->rigonfiamento della placca-->causa di ostruzione vasale in molti pazienti. E' possibile
che gli antipiastrinici possano contribuire al sanguinamento della placca.
Tromboplastina plasmatica:
E' tutto il complesso che viene qui descritto:
PF3-->vi si lega il fattore VIII, che era legato al fattore di Von W-->a sua volta il F VIII serve ad
attivazione del fattore della coagulazione-->VIII accoglie il IX, che grazie al Ca2+ attiva il X. Il
fattore X porta a formazione fibrina perchè attiva protrombina-->trombina-->determina
polimerizzazione fibrinogeno in -->fibrina.
Viene anche chiamata accellerina, perchè il suo compito è accellerare l'attivazione del fattore IX.
Il fattore VIII definisce l'emofilia di tipo A, ossia c'è un genetica assenza di tale fattore.
In vitro anche il sangue del paziente emofiliaco coagula però, perchè? Perchè il fattore VIII non è
indispensabile per la coagulazione.
Perchè i 2 fattori VIII e FW si proteggono reciprocamente dall'inattivazione: se manca l'VIII, anche
il fattore di FW si inattiverà-->si ha un doppio difetto, sulle piastrine e sulla coagulazione.
Un paziente emofiliaco ha gravi problemi di artrosi dell'anca, anche in età precoce, perchè sono
sottoposte a forti traumatismi, ci saranno rotture capillari, ma nelle persone sane non daranno
problemi. Mentre negli emofiliaci si avrà emartri, ossia sangue nelle articolazioni, che verrà con il
tempo ripulito dai macrofagi-->ci sarà però con il tempo un blocco cicatriziale dell'articolazione.

Si sa che con la tecnologia ricombinante è possibile produrre proteine volute: sarebbe possibile
produrre il fattore VIII e somministrarlo? Non sempre, perchè tutto dipende da fattori genetici: se
c'è una ridotta produz del F VIII (1 allele funzionante), si potrà curare cronicamente in tale modo,
se invece uno ha un danno ad entrambi gli alleli, non ha mai prodotto e "visto" tramite sistema
immunitario-->al 2 incontro avverrà distruzione totale del fattore.
Si potrebbe intervenire inducendo una tolleranza immunitaria, somministrando poco alla volta, in
maniera crescente, dosi di antigene.
Si è usata anche la terapia genica, unico caso in cui è valida e funzionante.
• Trombosi venosa: può dare embolia polmonare perchè il sangue prima o poi deve
inevitabilmente tornare ai polmoni.
Vie della coagulazione:

Intrinseca ed estrinseca:
la prima ha fattori contenuti tutti in un campione di sangue, la seconda invece dipende anche da
fattori della parete vasale (fattore tissutale o tromboplastina tissutale).
1.Via intrinseca: fattore XII o fattore contatto, chiamato così perchè si attiva in quanto riconosce
come superfice estranea tutto ciò che non è gl rosso, gl bianco...è così chiamato perchè tale fattore
non appena si lega a superfice come vetro della provetta da il via alla coagulazione.
Poi XI-->IX-->tramite Ca2+ attivazione di X-->protrombina tramite Ca2+-->trombina--
>fibrinogeno-->fibrina-->fibrina insolubile.
Il sistema è così ampio e complesso perchè in tal modo si ha sia un controllo, un fattore di
protezione contro accidentali attivazioni, ma soprattutto perchè in tal modo si avrà una
amplificazione a cascata del segnale della coagulazione, si avrà una iperattività, che è necessaria,
infatti l'enzima deve passare molti blocchi, molti elementi contrastanti la coagulazione, e devono
esserci molte molecole perchè questo avvenga.
2.Via estrinseca:prevede la produzione del fattore tissutale da parte dell'endotelio.

Ca2+ è essenziale, altrimenti se non c'è, non avviene il coagulo.
• Tissue factor: espresso su membrana cellulare di cell endoteliali "attivate" per es da
mediatori infiammatori prodotti dai globuli bianchi, e si trova nello spazio extravasale. Se
c'è un fattore infiammatorio in circolo, si avrà una induzione della trombosi per stimolo di
cell endoteliali. Deve esserci anche una stasi ematica, come per es a livello delle gambe (si
avrà una tromboflebite-->può esserci embolizzazione). Tale fattore può essere attivato
anche da LPS, che sono immesse in circolo dai batteri, e possono causare coagulazione (o
meglio, CID ossia la coagulazione intravascolare disseminata).
• Fondamentale è la presenza del calcio—>ACD: acido citrico destrosio: l'acido serve come
anticoagulante, mentre il destrosio come nutrimento per le cellule.
• Fattori vitamina K dipendenti: K+ è fondamentale, perchè causa modifiche a proteine
coinvolte in coagulazione (carbossilazione): sintesi proteine-->modificazione da parte di
K+. (II, VII, IX, X, ma non serve saperli). Dicumarolo: (sintron, cumadin): uno dei farmaci
più usati contro la trombosi venosa, perchè ha un effetto anti vitamina K.
• Fumo, diabete II, iperinsulinemia, iperomocisteinemia (perossidante): sono fattori
favorenti l'attivazione delle piastrine-->rilascio di CD40L e IL-1, che attivano cellule
endoteliali, con preduzione di ROS, nonchè attivano i macrofagi, favorendo infiammazione
e instabilità della placca. L'uso di antinfiammatori protegge dalla degenerazione delle
placche aterosclerotiche. Dall'altro lato, l'uso di antipiastrinici può favorire emorragia
all'interno della placca, che si gonfia e ostruisce il vaso.
• Tutti i fattori della coagulazione sono fatti dal fegato, solo quello di FW dall'endotelio: un
paziente con insufficienza epatica (cirrosi per es).
Tempo di coagulazione-esami:
Tempo di Quick o di protrombina (PT): (una volta si metteva una goccia di sangue su un vetro e si
strisciava: quando si formavano dei "pili", si stabiliva il tempo, intorno a 5-6 min).

Serve per misurare l'efficacia dei fattori di coagulazione, rimuovendo Ca2+ (sangue citratato), per
evitare una immediata coagulazione. Poi si aggiunge un eccesso di tromboplastina tissutale. Infine
si aggiunge Ca2+ in eccesso: in circa 10 secondi il sangue coagula.
In un paziente epatopatico sarà quindi ovviamente allungato.
In ogni caso va confrontato rispetto a un caso di controllo:
Per es:
Paziente con coagulazione normale: da 0,8 a 1,2
Paziente epatopatico: 3 (valore di riferimento: quello del paziente normale).
Tempo di tromboplastina parziale attivato: APTT

Coagulazione co un fattore di contatto (per es cefaline o caolino)-->aggiungo anche fosfolipidi, per
supporto dei fattori di coagulo. Si valuta quindi la funzionalità dei fattori coinvolti, in particolare a
valle di XII.
(DA SAPERE PER ESAME)
I sistemi di controllo
1.Eparina:
Anticoagulante prodotto da endotelio sano, attiva l'antitrombina III, che ha una attività intrinseca,
funziona sempre, ma è "superattivata" da eparina. In più inibisce il X attivato (Xa) e trombina,
inibisce quindi la polimerizzazione del fibrinogeno/fibrina.
La differenza con i cumarinici risiede nel fatto che l'eparina sarà immediata, mentre i cumarinici
agiscono sui fattori che vengono sintetizzati in quel momento.
Ora si usa l'eparina a basso peso molecolare, come calcioeparina: perchè, quando si usava l'eparina
non si capiva la sua reale capacità di funzionare, il tutto era molto soggettivo, per il fatto che la
molecola ha un punto in cui può legare diverse molecole, e il suo effetto varia in base a quello che
lega. Si è tentato quindi di tagliare la molecola in più pezzi, e si è visto che togliendo tale porzione
di aggancio era la responsabile della "soggettività" dell'azione. Viene somministrata per via
sottocute, in particolare a livello addominale. In più, ancora più recentemente, è stata elaborata
eparina somministrabile per via orale.
6.11
2.Hyrudina:molecola estratta dalle sanguisughe, antitrombina, blocca infatti la trombina
attivata.
3.Trombomodulina:
E' presente sulle cell endoteliali, quando si forma la trombina: lega infatti la trombina e ne fa
variare l'attività enzimatica, grazie a modifiche steriche: è un enzima con attività catalitica sulla
proteina C, che diviene proteina C attiva, tipica della coagulazione. Si complessa con un apposito
cofattore, non fondamentale comunque, la proteina S.
In tal modo degradano il fattore VIII e V attivati. Agiscono successivamente sulla formazione di 2
proteine dette accelerine.
Il fattore V Leiden: (IMP PER ESAME)

è il fattore V alterato. In tali casi la proteina C non sarà in grado di degradare tale fattore. Le
accelerine continuano in tal modo ad attivare la cascata della coagulazione-->ciò può portare alla
diastesi trombofilica, ossia una spiccata tendenza alla trombosi.
Tale fattore Leiden compare nel 5% della popolazione; è da ricercarsi in pazienti che devono essere
operati in quanto incrementa molto il rischio di trombosi postoperatoria.
• embolia da business-class: microembolia polmonare, tipica in pazienti con fattore V di
Leiden e che viaggiano per lungo tempo in aereo. L'embolia non sarà causata dalla
pressione, ma dalla prolungata stasi. L'uso di aspirina non aiuta in quanto in questo caso
non si è di fronte a trombosi arteriosa, dalla quale si è protetti con l'aspirina.
4.Plasmina

agisce sulla formazione del fibrinogeno:
la trombina di norma agisce sul monomero del fibrinogeno, staccandone delle parti che
nascondono delle cariche +. A questo punto la molecola si polarizza: centro +, periferia -: le
molecole così si associano per tale disposizione di cariche, tramite andamento centro-periferia (+ e
-). La fibrina in tale modo va a costituire una vera e propria rete. Il fattore XIII è fondamentale
affinchè avvenga questo fenomeno, legando le estremità con legami covalenti, creando fibrina
insolubile.
La plasmina (o fibrolisina), taglia il polimero così formato, nella zona di unione + e -, regolando la
formazione del trombo, e impedendo che si propaghi in modo eccessivo.
In clinica tale sostanza è utile sia per:

a. sciogliere attivamente un trombo
b. diagnosticare trombosi, in particolare venose
La plasmina separa dal resto della molecola una parte, altro non è che 2 porzioni di fibrinogeno
legate insieme, covalentemente: ciò è definito D dimero o dimero D (sorta di "mattoncino" di
fibrinogeno, al centro).
In caso di aumentato valore di D dimero ci si può trovare di fronte ad uno sviluppo di trombosi e di
conseguente fisiologica fibrinolisi. Sarà utile quindi nelle diagnosi di trombosi venosa.
Di contro, non è valido per diagnosi di embolo polmonare, infatti tale dimero può non essere
aumentato dopo embolizzazione: in caso di misurazione tardiva infatti i suoi livelli tornano ad
essere fisiologici, basali (il cosidetto fenomeno di rimaneggiamento fisiologico si verifica mentre sta
avvenendo la formazione del trombo, il quale, se stabile, non da vita a tale fenomeno). La creazione
del trombo infatti precede di molto la formazione del coagulo.
La plasmina andrà iniettata quindi nei primi momenti, a posteriori non si agisce su trombi
stabilizzati. Prima arriva, meglio agisce.
Si possono usare anche altri frammenti per quantificare il fenomeno, come TF1 e 2, nonchè FP A e
B.
Tutto il sistema della coagulazione sarà quindi una questione di fini equilibri.
Controllo della plasmina

La plasminasi usava per sciogliere i trombi arteriosi e venosi; ora è preferibile l'impiego degli stent .
La plasmina deriva dal plasminogeno, tramite plasminogen activator (PA), fondamentale nel
processo attivatorio.
PA è circolante, e viene attivato dal fattore XII attivato-->si attiva la produzione del trombo, e si
attiva anche la via di attivazione del fattore di controllo nei confronti della formazione del trombo
stesso.
PA sarà attivato anche da:
1.TPA: tissue plasminogen activator, usato in clinica; fisiologicamente è molto diffuso
nell'organismo.
2.UPA: urokinase like plasminogen activator: rilevato per caso nelle urine. Prodotto, come TPA,
tramite tecniche ricombinanti.
3.Streptochinasi: prodotto dagli streptococchi, attivante il plasminogeno. Scatena la risposta
immunitaria, quindi, quando una volta era usato clinicamente, era alquanto pericoloso per i rischi
di shock anafilattico che comportava. Abbandonato.
A livello clinico bisogna ricordarsi che in caso di trombosi coronarica, la coronaroplastica è

preferibile all'utilizzo della plasmina perchè in tale modo si cura anche la patologia stessa, e non si
risolve solo la conseguenza. Infatti tale enzima è efficace se il trombo non è troppo consistente.
Esiste anche un sistema per inibire il PA, tramite il PAI (plasminogen activator inihbitor),
prodotto dalle piastrine attivate e dalle cell endoteliali stimolate da fattori flogistici come LPS, IL-1,
TNF alfa, trombina.

5.TAFI (trombin activating fibrinolysis inbhibitor)
attivato dalla trombina: il TAFI attivo stacca una lisina, fondamentale per far funzionare la
plasmina, che in tal modo non aderisce sulla fibrina, la quale non viene modificata in tale modo.
Si ricorda che gli estroprogestinici sono stimolanti la trombosi, perchè aumentano l'attivazione del
TAFI.
Fattori di rischio nella trobosi venosa
1.Immobilizzazione:
il flusso venoso è critico nella trombosi venosa, quindi la posizione distesa e l'immobilismo
provocano riduzione del reflusso venoso e quindi stasi.
E' un fattore implicato in particolare:
a. Operazione a ernia inguinale: una volta per tali pazienti era consigliato stare a letto per giorni, e
ciò favoriva la comparsa di emboli polmonari. Per questo attualmente si cerca di fare muovere il
prima possibile tali persone e si usano anticoagulanti come calcioeparina.
2.Fattori attivanti il tissue factor:

infezioni in organi lontani, a causa dei LPS-->CID.
Traumi, interventi chirurgici, fratture-->si ha flogosi.
Neoplasie disseminate: il 30% delle cell di una neoplasia maligna sono macrofagi, che rilasciano
fattori infiammatori-->possibile sviluppo di trombosi. Ciò si è verificato in molti pazienti che
hanno avuto patologie neoplastiche; molti pazienti con neoplasie importanti hanno trombosi
venosa.
In caso di metastasi epatica invece, il problema è opposto, perchè non sono prodotti più fattori di
coagulazione.
Infine, la placenta, nei travagli lunghi, mette in circolo molto tissue factor.
3.Cause locali di infezione/infiammazione:

a. Broncopolmonite: in particolare nell'anziano che si ammala di broncopolmonite, a causa per es
di GRAM-, LPS...consegue liberazione di IL-1, TNF alfa...che stimolano l'endotelio in senso
infiammatorio. Si ha anche, in caso di ricovero ospedaliero in particolare, immobilizzazione
forzata-->sviluppo di trombi ed emboli.
b. Fratture esposte: possono essere causa di formazione di flebiti, in particolare intorno a un

focolaio infettivo.
4.Deficit di controllo del trombo:

Per problemi genetici:
a. Polimorfismi a livello di trombina che non viene degradata dalla antitrombina III
b. Deficit di antitrombina III, che manca o non funziona.
c. Deficit di proteina C attiva, degradante il fattore VIII
d. Deficit di proteina S, cofattore di PCA.
e. Sindrome nefrosica: il glomerulo diventa più permeabile alle proteine a causa di flogosi: si ha
aumento di permeabilità, e quindi perdita anche di proteine anticoagulo. Tale patologia si
manifesta in caso di patologie autoimmuni oppure in caso di infezioni batteriche. Gli aspetti
anatomopatologici che si manifestano sono comunque differenti.
In ogni caso, a tale danno tissutale consegue formazione di tessuto cicatriziale parenchimatoso-->si
avrà insufficienza renale. L'aumento di fattori infiammatori andrà ad aggravare il rischio di
coagulazione.
f. Fattore V di Leiden e resistenza alla PCA.
5.Rebound
se si cura una persona con calcioeparina e si sospende immediatamente, il sistema del coagulo,
inizialmente tenuto a freno, si "scatena" e provoca trombofilia. L'eparina infatti deve essere
somministrata ancora dopo la dimissione dall'ospedale, e poi somministrata ancora in calando, ma

in modo graduale. Se così non avviene, si ha il citato effetto rebound.
6.Terapie
a. In particolare con estroprogestinici (vedi TAFI).
b. Eparina: in alcuni casi si è visto che dopo somministrazione di eparina si possono formare
anticorpi VS complesso eparina-PF4 della membrana piastrinica: se PF4 è legato alla membrana, e
si lega un Ab anti complesso PF4-eparina-->ciò però stimola l'attivazione piastrinica, con rilascio
di tissue factor.
Ciò comporta massiva attivazione piastrinica, e quindi trombocitopenia; nonchè scatenamento
della CID.
In tale situazione l'uso di eparina è ancora più pericoloso; si usa hyrudina quindi.
7.Anticorpi antifosfolipidi
Ab VS fosfolipidi delle membrane cellulari, come nel LES; stimolano la cell che si attiva in senso
infiammatorio--> a livello endoteliale avviene espressione di tissue factor, che porta, nei pazienti
con tale patologia, ad una trombosi spiaccata.
La trombosi venosa e la tromboembolia

La trombosi di una vena superficiale è rilevabile facilmente, in particolare tramite i segni cardinali
della flogosi, tumor, rubor, dolor, calor.
L'ingrossamento che si verificaè legato al trombo nella vena: si parla di flebite o tromboflebite.
Nel caso di una vena profonda la situazione è più complessa perchè i segni clinici sono meno
evidenti.
Nelle vene superficiali la situazione non può degenerare in una tromboembolizzazione: si può
generare una reazione infiammatoria, che provoca fissità del trombo.
Viceversa, una flebite profonda causa dei fenomeni infiammatori meno gravi, il trombo sarà così
meno fisso ed è maggiore il rischio di embolo: sarà quindi più pericolosa una tromboflebite venosa
profonda!
A questo si deve aggiungere che:

• in caso di ostruzione superficiale, il sangue riesce a farsi strada attraverso altri vasi, mentre
se l'ostruzione è a livello delle vene profonde, ciò non è possibile; senza contare che in
profondità i muscoli possono essere dei fattori promotori del movimento dell'ostruzione.
• Ad ogni modo, la trombosi venosa profonda è solitamente asintomatica, al massimo
caratterizzata da lievi infiammazioni, attribuite erroneamente ai muscoli. Se sono coinvolti
vasi di dimensioni maggiori si può avere del gonfiore a livello delle caviglie.
• Saranno utili quindi degli esami del sangue atti a valutare le concentrazioni di D-dimero per
es, nonchè l'esame ecografico per visualizzare il trombo.
La CID-coagulazione intravascolare disseminata

Il fattore scatenante è sicuramente una infezione, (si ricorda il distinguo tra batteriemia, in cui
sono presenti dei batteri senza scatenare una manifestazione clinica, e setticemia, che invece da
manifestazione).
Nelle batteriemie la situazione viene risolta facilmente dalla milza in particolare, nel caso in cui ci
sia un maggior quantità, la situazione cambia notevolmente:
1.Intervento di monociti e granulociti circolanti-->fagocitosi
2.Rilascio di citochine come IL-1
3.Attivazione del complemento
4.Febbre, astenia...sintomi delle infezioni
5.Tutto il sistema delle citochine stimola l'endotelio ad esprimere tissue factor, nonchè PAF
(platelet activation factor). Si formano dei microtrombi diffusi in tale modo, che possono ostruire
diversi microcircoli.
6.Successicamente si attiva il sistema fibrinolitico, e piastrine, fattori di coagulazione iniziano a
consumarsi: è possibile che si formino quindi delle macchie sottocutanee, causate dalle emorragie.

Si è di fronte a 2 fenomeni connessi ma che divergono tra loro, la cura di tale fenomeno è piuttosto
complessa!
Diatesi emorragiche
amento della tendenza all'emorragia; tale termine indiaca una grande varietà di disordini clinici di
questo tipo.
Dovute per es a difetti piastrinici, e ciò è a sua volta dovuto a:

riduzione della produzione:
a. come nel caso dell'aplasia midollare a causa delle leucemie;
b. cura con antiblastici (che inevitabilmente colpiscono anche il midollo)
c. patologie autoimmuni
d. ipersensibilità causata da farmaci: anche semplici antinfiammatori, usati ripetutamente,
possono scatenare il sistema immunitario-->si formano anticorpi VS il complesso farmaco-cellula
dell'organismo. Tale fenomeno persiste anche alla sospensione del farmaco.
Riduzione della sopravvivenza nel circolo

Consumo e sequestro (come nella CID)
Difetti funzionali delle piastrine:
a. Ab anti complesso eparina-PF4
b. sindrome di Bernard Soulieur legata a mancanza di IB9, rara.
c. Tromboastenia di Glanzmann, per mancanza di Iib/ IIIa, rara.
Oppure a problematiche legate ai fattori della coagulazione:

Deficit congeniti
Emofilia A (fattore VIII implicato), emofilia B (fattore IX), malattia di Von Willebrand...
Deficit acquisiti
deficit di vitamina K
epatopatie
L'INFLUENZA:
La malattia
Prima dell'aggressione da parte del virus, l'epitelio delle prime vie aeree, pseudostratificato ciliato,
è caratterizzato anche da cell epiteliali normali, cell mucipare, cell dello strato basale.
Il muco delle cell mucipare viene portato verso l'alto dal cosidetto ascensore mucociliare, costituito
dalle ciglia vibratili.
Il virus influenzale ha azione citolitica, ossia distrugge le cellule delle vie respiratorie, sia ciliate sia
mucipare; non è caratterizzato per ò dal tropismo per le cellule basali, che quindi sopravvivono.
L'esordio della malattia incomincia con una rinite a muco molto fluido, a cui segue poi un aumento
della densità. Successivamente i problemi si portano alla regione faringea, e il colorito
dell'espettorato si scurisce, rassomigliando a quello tipico delle infezioni batteriche.
Il secreto è liquido, per lo meno all'inizio, e sieroso, non mucoso, perchè l'epitelio ha perso in
questo modo le sue caratteristiche.
Successivamente le cell basali proliferano e cercano di ripristinare la situazione pre-infezione:

vengono rigenerate prima le cell mucipare: il muco infatti non viene rimosso, ed il suo accumulo
porta il soggetto a liberarsene con colpi di tosse e soffiandosi il naso.
La barriera epiteliale, degradata dal virus, facilita l'aggressione di batteri, che può portare a
notevoli complicanze: saranno interessate le prive vie aeree, i bronchi, i polmoni, scatenando
potenzialmente una broncopolmonite.

Infine avviene anche la rigenerazione delle cell epiteliali.
L'andamento dal PDV temporale, è il seguente: 3 gg: incubazione-->2 gg: patologia conclamata--
>8-12 gg: risoluzione.
Le difese del sistema immunitario

Intervengono:
a. IgA a livello delle mucose, che formano il cosidetto immune blankett studiato in immunologia:
in ogni caso il soggeto deve essere già entrato in contatto con il virus affinchè avvenga la
produzione di IgA, che hanno comunque breve durata e possono non contrastare le continue
mutazioni del virus. Contribuiscono alla risoluzione della malattia nelle vie aeree superiori.
b. Ab sistemici:sono inducibili dalla vaccinazione, fondamentali nella difesa dalle complicazioni
polmonari, in particolare. Attaccano i virus circolanti e possono essere escreti con l'espettorato,
riducendo l'aggressività virale. Non sono sufficienti alla guarigione.
c. Immunità cellulo mediata: non utile ovviamente nella prevenzione, ma fondamentale per la
guarigione, perchè garantisce la distruzione delle cell infettate, eliminando il mezzo principale di
moltiplicazione del virus. Utile sia a livello polmonare che vie aeree superiori.
La RI si procede con un andamento inizialmente lento, minimo, per poi incrementare

notevolmente la sua attività in un secondo momento.
La terapia e i vaccini
Non esporsi al freddo, ma mantenere una temperatura ambientale elevata, idratandosi
abbondantemente: questo perchè la temperatura di moltiplicazione del virus è di 33-35 gradi: se
viene aumentata, la riproduzione cala sensibilmente.
Per contro, il freddo abbassa la temperatura dei bronchi, dei bronchioli e degli alveoli. Il virus,
portandosi in queste zone, innesca secrezione alveolare, portando all'edema polmonare.
Sconsigliato l'impiego dell'aspirina o degli antinfiammatori: infatti si favorisce in questo modo la
moltiplicazione del virus!
Il dolore che si avverte negli stati influenzali è dovuto in particolare ai linfociti T citotossici, che
liberano IFN γ, proflogistico, nonchè utile per controllare la RI stessa: in poco tempo si avrà
infiammazione a livello delle articolazioni, causata dal necessario meccanismo di innalzamento
della temperatura.
Recentemente si è discusso degli adiuvanti presenti all'interno dei vaccini, per es lo squalene:
questo ricollegato al fatto che molti anni fa ormai, soldati americani che avevano affrontato la
guerra in Iraq erano stati massicciamente vaccinati: molti di loro avevano sviluppato in un secondo
momento una patologia autoimmune, la sindrome di Guillain Barrè, autoimmune.

I SISTEMI DI ADESIONE:
Servono per garantire:

adesione cellulare alla matrice
adesione intracellulare
trasporto di segnali di attivazione e proliferazione cellulare
Esistono soprattutto 2 meccanismi di adesione: labile, come nel caso di legame linfocita-endotelio,
oppure stabile, tra le cell endoteliali per es.
Ls tenacia del legame dipende in modo direttamente proporzionale dalla concentrazione di tali
strutture.
Classificazione:
1.Ig like, ossia simili alle Ig.
2.Integrine
3.Caderine
4.Selectine
5.Zuccheri leganti la selectina.
1.Ig Like
MHC I: legano CD8, TCR (CD3)
MHC II: legano CD4, TCR (CD3)
CD2: accessoria dei linfociti, fondamentale per il loro funzionamento.

ICAM: 1,2,3, leganti integrine.
PECAM: lega altre pecam
VCAM
CD-31 CEA: sono come le pecam
2.Integrine
a. Alfa /Beta 1: VLA (very late antigen) 1-->8: esposte quando avviene l'incontro tra leucociti di 2
persone diverse. Il 4 in particolare è leucocitario. Le altre legano componenti di membrana.
b. Alfa/Beta 2: CD11a,b,c-CD18, leucocitarie.
c. Alfa/Beta 3: GP II b/ III a
3,Caderine
organizzate con un dominio intracellulare (trasmissione), e uno extracellulare.
1.E, P, N, L, A, in base alla sede in cui è stata rilevata
2.Desmocolline
3.Desmogleine
Esse sono associate alle catenine, grazie alle quali sono connesse al citoscheletro.
Alterazione di catenine dermiche portano a una grave malattia epiteliale, il pemfigo vulgaris, in
cui si formano Ab contro la cosidetta catenina del pemfigo-->si avrà trasudazione di liquido
plasmatico, aproteico-->negli strati più superficiali si formeranno delle bolle. Patologia che
conduce alla morte in casi gravi.
4.Selectine
Divise in L, E, P. Legano, debolmente, carboidrati soprattutto, nonchè altre molecole come:
madCAM1, PSGL-1, CD34, GlyCAM-1.
Sono dei recettori fondamentali per l'indirizzamento di cell come i linfociti (recettori di homing):
infatti, una volta che è stato prodotto un linfocita attivo, esso deve poter raggiungere correttamente
la sede in cui è richiesta la sua attività. Tali molecole sono spesso associate a tonsille e placche di

Peyer.
Si ricorda inoltre che le cell endoteliali possono comportarsi da APC (antigen presenting cell),
esprimendo l'MHC II. Ovviamente solo i cloni specifici per quell'Ag esposto risponderanno: la
migrazione e l'attivazione dipenderanno quindi sia da fattori infiammatori (citochine), che da
fattori esposti da tali cell endoteliali.
5.Zuccheri: (o meglio, carboidrati): incastonati nella membrana, possono essere: glicolipidi o

glicoproteine, in base al fatto che siano legati a un lipide o a una proteina. Sono fondamentali per
determinare antigenicità, vedi per es i gruppi sanguigni AB0.
Si ricorda la funzione del Sialil-Lewis X studiato in immunologia: è il ligando per E e P selectina, e
in caso di assenza, come nella LAD-II può essere problematica la migrazione leucocitaria.
23.11
Meccanismi di giunzione e patogeni:
• Tutte le strutture di giunzione (caderine, emidesmosomi...) tra le cell sono in continuo
rimaneggiamento, e dipendono dalla stimolazione cellulare: per es relativamente
all'endotelio, che è impermeabile a proteine, se c'è stimolazione da parte di apposite
sostanze, ci sarà permeabilità nel subendotelio. E' un meccanismo dinamico quindi.
Mancanza di una caderina determina il pemfigo. Agli emidesmosomi fanno capo le
integrine: a tali strutture si legherà il citoscheletro.
• Agenti patogeni (Gram + o - , protozoi...) hanno recettori per la matrice extracellulare e per
le mucine (sono costituite da fibronectina e proteoglicani): infatti se i patogeni non avessero
dei legami con le strutture dell'organismo invaso, verrebbero presto eliminati. Si a livello
respiratorio che intestinale.
I patogeni intracellulari devono quindi necessariamente entrare nelle cellule: legano la
molecola di adesione della cellula, entrando così nella membrana basale, tramite un
"perno".
Plasmodi: malariae e falciparum: trasmessi da zanzara anofele, all'interno di cui si
moltiplicano: :entra nell'organismo, prima nel fegato e poi a livello dei gl rossi. A seconda
della tipologia del patogeno la moltiplicazione nei gl rossi può dare distruzione del gl rosso
ogni 3 o 4 giorni (si avrà la cosidetta febbre terzana o quartana-->questo perchè si scatenerà
una risposta infiammatoria a causa del numeroso quantitativo di membrane cellulari
degradate dal plasmodio). Falciparum: da la malaria maligna, cronica, è la forma più grave.
Talassemia (o anemia mediterranea): malattia congenita in cui manca uno o più geni per
formare le catene o α o β dell'Hb-->si ha una disregolazione. I talassemici sono protetti
dalla malaria: nelle zone malariche ci sarà un alta concentrazione di individui talassemici
proprio grazie a questo fatto (in zone collinari invece non c'erano problemi di malaria).
Anemia falciforme:alterazione di Hb, che quando è slegata da O2, tende a precipitare e dare
la caratteristica forma a falce del globulo rosso.
Favismo: assenza della fruttosio 6 fosfato deidrogenasi
Meccanismi di adesione e tumori:

le cell tumorali hanno una capacità inflitrativa (ossia si possono staccare dal nucleo originario e
farsi strada nei tessuti, anche di organi diversi rispetto a quello di origine) e una metastatica
(capacità di proliferare a distanza del tumore originario).
Tutto questo dipende dall'alterazione dei meccanismi adesivi delle cellule.
Il tumore maligno non sarà mai una massa precisa, delineata, è sempre "sfrangiato" (questo è utile
anche per la diagnosi).
Il tumore si infliltra sia per perdita dei sistemi di adesione da un lato, sia per la modifica di
adesione nei confronti di altri tessuti/zone di tessuto: questo è fondamentale anche nella
metastizzazione:la cell deve essere capace ad un certo punto di legarsi a delle strutture, questo
avviene tramite integrine che si legano alla matrice extracellulare.
In più tali cell producono elastasi, collagenasi, per digerire e degradare la matrice extracellulare.
Poi le cell passeranno e si sposteranno o per via linfatica, andando poi a colonizzare dei linfonodi,

oppure per via ematica. Un altra modalità è la via transcelomatica: ossia via peritoneale: cell di
tumore gastrico possono metastatizzare a livello di ovaio.
Le cell si bloccheranno con meccanismi simili a quelli adottati dai patogeni, saranno sempre
implicati fenomeni adesivi.
Teoria del seed and soil: affinchè una cell possa crescere, deve esserci sia una cell (seed) sia un
"terreno di coltura", un terreno adatto: ossia ci sarà la necessità dell'esistenza di un apporto
ematico nonchè la presenza di citochine locali che stimolino lo sviluppo della cellula. La cell
tumorale stessa produrrà dei GF (per es fattore di chemotassi per l'endotelio basale oppure VEGF,
vascular endothelial GF), fondamentale per la creazione di un circolo sanguigno).
IMP:organi che più frequentemente vengono colpiti da metastasi: fegato, cervello, ossa, surrene,
polmone).
Le molecole di adesione sono anche trasduttori di segnale/di differenziazione.
Numerosi studi sono stati eseguiti per quantificare l'espressione delle molecole di adesione nei
tumori (tramite FACS ossia fluorescence activated cell sorting, ossia l'impiego di Ab fluorescenti),
nonchè per studiare la capacità invasiva o metastatica: in vitro o in animale da esperimento si
esegue terapia genica o tramite microRNA (che inibiscono produzione di una molecola), per
valutare cosa succede inibendo o attivando la produzione di molecole d'adesione.
Lo studio più classico è il tail vein assay (test della vena della coda (del topo) ), in cui si riesce ad
iniettare facilmente le cell tumorali: poi si va ad analizzare il numero di metastasi che quelle cell
hanno causato.
Oppure si possono impiegare anche gli embrioni di pollo, in cui si aggiungono cell tumorali,
studiando l'invasività.
La maggiore o minore capacità proliferativa del tumore, o la sua malignità è proporzionale

all'espressione di caderine o catenine.
Se un tessuto è compatto, le cell non proliferano (adesione cellulare blocca fisiologicamente la
proliferazione cellulare), se però viene meno il meccanismo di "controllo" della proliferazione, le
cell si moltiplicheranno indiscriminatamente.
(cfr.parte 2, patologia e tumori).
Cenni sui gruppi sanguigni:

Dipendono fondamentalmente da specifici carboidrati di membrana.
(vedi se vuoi immunologia, ma non serve sapere in dettaglio).
Se/H, Le/X (Lewis X):esempi di zuccheri.
Il sialil Lewis X è il ligando per la selectina P ed E dei globuli bianchi, e serve affinchè avvenga il
legame tra endotelio e gl bianco. Quindi i gruppi sanguigni sono su tutte le cellule.
Gruppo Bombay:mancano tutti gli zuccheri, perchè c'è una assenza di fucosidasi: i Bombay sono
donatori universali ma devono ricevere sangue solo tra i bombay. Tali soggetti avranno anche dei
deficit neurologici (non dipendenti dal gruppo sanguigno).
LAD1:(leucocyte adhesion deficiency):consiste in mancanza di integrina β2: non ci sarà legame ad
endotelio, i gl bianchi restano nel sangue, non ci sarà infiltrato leucocitario.
LAD2:manca il fucosio (tutti i Bombay sono LAD2).
24.11
ALTERAZIONI DEI MECCANISMI DI TRASPORTO:
1.Alterazione dei meccanismi di trasporto di membrana:
Difetti congeniti:
1.Alterazione dei canali al Cl- nell'a ipertensione essenziale, ossia pressione alta nel 90% dei casi,
ha una causa sconosciuta, intuibile e basta per ora. In alcuni casi invece la causa può essere dovuta
al rene: se non funziona, ci saranno scompensi pressori, aumenti pressori, perchè aumenta il
volume. (si ricorda che ci sono 3 meccanismi che regolano la pressione:tono arteriolare, che

manitene un certo livello pressorio, la spinta cardaca, necessaria per vincere la pressione dell'aorta,
e infine il volume ematico, più volume più spinta necessaria).
Nell'ipertensione arteriosa i reni sono sempre alterati, per es in nefrosclerosi (rene sostituito da
tessuto cicatriziale): più precisamente ci saranno delle alterazioni dei canali al Na: tali canali sono
costituiti da diverse subunità, quindi da diversi geni, possono essere anche alterati (questo
soprattutto in casi di ipertensione cronica, fin da giovani).
2.Fibrosi cistica (FC): alterazione di canali la Cl-, codificati da gene CFTR (CF transmembrane
regulator): sintomatologia in età pediatrica, colpisce il polmone da un lato, (è chiamata anche
mucoviscidosi, per il muco fortemente denso che viene prodotto):muco denso-->accumulo di
patogeni (resistenti ad antibiotici tra l'altro)-->broncopolmoniti-->insufficienza respiratoria.
Anche il pancreas può essere coinvolto: la secrezione esageratamente densa che si produce in
questi malati si accumula a monte di ostruzioni causate dal secreto-->si formano cisti, parte del
pancreas si trasforma, diventa una cicatrice.
(possono essere colpite anche le vie spermatiche-->infertilità).
Perchè danni ai canali al Cl- causano problemi di muco denso? Cl- non entra a causa del difetto del
canale. Cl però viaggia accompagnato dal Na: c'è un "ristagno" di NaCl nella cell-->Cl non esce, Na
nemmeno, e quindi nemmeno l'acqua. Fluidificanti del muco possono servire, ma non sono
risolutivi.
Interessante notare come anche il sudore sia più ricco di sale, perchè non viene riassorbito dal
secreto verso la cellula.
Altre, più rare:

3.Glicosuria renale: la glicosuria è un sintomo tipico del diabete. Può succedere che compaia
glucosio nelle urine a livelli di glicemia inferiori a 100mg/ml--> si sarà di fronte a tale rara malattia
(pediatrica, perchè congenita).
4.Cistinuria e malassorbimento intestinale di cisteina, spesso associato a lisina, ornitina, arginina.
5.Malattia di Hartnup: malassorbimento intestinale di triptofano, fondamentale per formazione
NAD e NADP (responsabili dell'energizzazione cellulare): sua assenza si ripercuoterà in un deficit
di vitamina P-->deficit, demenza e dermatite (malattia delle 3 D).
Inibizione farmacologica:
1.Blocco della secrezione acida a livello gastrico: farmaco estremamente specifico è l'omeprazolo,
che inibisce la pompa Na/H delle cell della mucosa dello stomaco: è molto comodo da usare per la
sua elevata specificità. In oltre è fondamentale nei casi di ulcera duodenale (che aveva una alta
mortalità). Prima veniva utilizzata la cimetidina, che agisce su istamina.
(Chi soffre di gastrite non mangia alimenti acidi come pomodori rossi perchè stimolano secrezione
gastrica, quelli verdi non danno problemi).
E' possibile somministrare FANS ma insieme anche PG che continuano a produrre muco.
2.Inibizione della pompa Na-K/Cl da diuretici d'ansa: vedi furosemide (lasix): ipertensione è
causata da scompenso cardiaco-->-->minor pressione-->attivazione RAAAS-->ritenzione idrica--
>aumento Volume Circolante Effettivo-->aumento del ritorno venoso-->cuore pompa ancora
meno.-->Avrò aumento di pressione a livello delle vene per accumulo di sangue.
Pressioni in gioco: pressione idrostatica (che spinge liquido fuori dal capillare, maggiore a livello
arterioso, minore a livello capillare in cui prevale quella colloidosmotica, che garantirà aspirazione
del liquido dall'esterno dei vasi al loro interno), osmotica (grazie ad albumina che attra H2O),
idrostatica nello spazio extravasale (negativa, grazie ai vasi linfatici che "aspirano" il liquido in
eccesso), pressione osmotica nello spazio extravasale (cell e i tessuti fabbricano proteine, c'è
presenza di proteine quindi che vengono drenate nei linfatici)-->meno liquido sarà riassorbito a
livello dei capillari-->ristagno di liquido fuori dai vasi-->edema (o gonfiore).
Quindi il sintomo principale di pressione arteriosa è l'edema, in particolare a livello dei piedi, epr
questioni di peso. Se il paziente è allettato invece sarà a livello dell'osso sacro.

Come si diagnostica edema? Si preme il tessuto, contro un osso, tipicamente a livello dei malleoli--
>se, dopo aver allontanato il dito, c'è presenza di un avvallamento, ci sarà edema.
Un minimo di ipervolemia è utile al cuore, perchè è una sollecitazione ad aumentare il lavoro: il

cuore infatti è stimolato dal ritorno venoso. Se però aumenta esageratamente, si avrà un
sovraccarico di lavoro, ci sarà un aggravamento dello scompenso.
Il sovraccarico diastolico si cura tramite diuretici: il primo farmaco che si da è il lasix oppure
plus40. Una volta, per ridurre la volemia, si facevano salassi oppure si impiegavano le sanguisughe.
• Fisiologia:Legge di Starling: il cuore pompa sempre e comunque tutto il sangie in arrivo: la
gittata cardiaca dipende dal ritorno venoso, che a sua volta è regolato da apertura dei
capillari, fatto gestito dal pH tissutale, se si abbassa permetterà apertura del letto capillare.
L'aumento del ritorno venoso, per effetto Bainbridge, garantisce la distensione dell'atrio.
3.Inibizione da glicosidi o glucosidi cardiaci o cardioattivi: (digitale, strofanto): ora si usa il lanoxin
per es: blocca la pompa Na/K dei cardiomiociti: invece che avere Na+ ad alti livelli fuori dalla cell e
alti livelli di K+ dentro, tramite queste sostanze il Na non viene più eliminato dalla cell-->si
accumula al suo interno-->si ha eteroscambio cationico con Ca2+-->aumenta Ca nei
cardiomiociti-->Ca è fondamentale per la contrazione cardiaca-->viene potenziata l'attività
contrattile del cuore.
Aumento di attività:
1.Multi drug resistance: in caso id pazienti con neoplasie maligne si usano farmaci antiblastici:alle
prime somministrazioni si hanno ottimi effetti sia del farmaco utilizzato, ma poi i risultati calano,
sia con l'uso di quel farmaco, ma anche di altri che ancora non erano stati impiegati. Questo è
l'effetto multi drug resistance. Avviene grazie alla P-170, una proteina che elimina il farmaco
all'esterno della cellula.
Tale proteina deve essere fosforilata da una Prot Kin C, che a sua volta dipende da calmoduline e
Ca: tramite somministrazioni di nifedipina avrò blocco della fosforilazione perchè si fermano i
meccanisimi Ca calmodulina dipendenti.
2.Difetti di trasporto a livello di membrana di organuli intracellulari:
1.Congeniti:
Pediatrica:miopatie congenite da difetti del sistema carnitina-acil-transferasi mitocondriale: sarà
più acuta a digiuno, si avranno crampi, debolezza muscolare...Dopo il pranzo subentra il
metabolismo glucidico e non sia avranno i sintomi.
2.Acquisiti:
a.
Steatosi epatica da carenza di colina o metionina (serve per lecitine). Si avrà accumulo di
trigliceridi a livello epatico. Vedi dettagli più avanti, capitolo a parte su steatosi.
b.
Steatosi epatica necrotizzante per avvelenamento da falloidina: sostanza contenuta nell'amanita
phalloides, avverrà blocco dei microfilamenti di actina-->non ci sarà trasporto delle sostanze e
quindi accumulo dei trigliceridi-->steatosi. In più amanitina blocca la sintesi proteica-->avrò
necrosi per questo.

L'ENERGIZZAZIONE CELLULARE:
Glicolisi,proteolisi, lipolisi-->Acetil CoA-->ciclo di Krebs-->CO2, NADH-->entra in catena
respiratoria.
I disaccoppianti:
La formazione di ATP può essere non correlata alla respirazione: ci parla di disaccoppianti, avverrà
la respitazione cellulare ma non la produzione di ATP.
Un esempio può essere la tiroxina, l'ormone tiroideo. Se aumenta la sua concentrazione, l'individuo
consuma O2, metaboliti, ma produce poca ATP. Il processo "gira a vuoto".
In un paziente ipertiroideo si avrà una temperatura maggiore, aumento dell'apertura dei capillari e
quindi aumento del ritorno venoso-->aumento della frequenza cardiaca. L'apertura dei capillari è
sempre data d'allaumento di CO2 e di acido lattico.
Una volta si analizzava lo scompenso cardiaco tramite la frequenza cardiaca:se era aumentata, si
diagnosticava uno scompenso cardiaco.
Bilirubina: è un altro disaccoppiante: una iperbilirubinemia in un paziente che soffre di
scompenso, è sintomatica per un aggravamento della patologia cardiaca.
Cianuro:blocca la catena respiratoria mitocondriale, a livello dell'ultimo citrocomo (A3). Blu di
metilene:sostanza redox che compete per i binding sites a cui si lega il cianuro.
• Arsenico:blocca la glicolisi a livello di fosfofruttochinasi: è abbinato nella cura del tumore
agli antiblastici, infatti le cell tumorali usano la glicolisi per nutrirsi: se si riesce a inibirla
parzialmente, le cell che utilizzano la respirazione sono favorite rispetto a quelle tumorali.
Alterazione di enzimi mitocondriali: codificati da geni contenuti nei mitocondri stessi: le malattie
mitocondriali si trasmettettono per via materna, infatti lo spermatozoo non porta con se
mitocondri, l'uovo si.
Si avrà astenia, ma anche problemi neurologici, evidenti con il progredire dell'età, perchè il cervello
è plastico, anche se si ha una perdita cellulare si ha un compensamento della perdita tramite altre
cell che subbliscono i danni o le mancanze.
Compromissione della produzione energetica:

ipoalimentazione
difetti di assorbimento intestinale
alterata regolazione endocrina del metabolismo
enzimopatia congenita
veleni metabolici
ipossia
L'ipossia:
la mancanza di O2 causerà in primis la riduzione dell'attività della pompa Na K ATPasi. Si avrà
quindi aumento di pressione osmotica intracellulare-->edema cellulare (ovviamente non
facilmente visibile).
1.Tramite microscopia ottica si osserverà che l'ipossia causa:

a.Consumo di glicogeno cellulare (PAS), in particolare a livello di fegato e miocardio.
b.Rigonfiamento torbido: impallidimento del citoplasma alle comuni colorazioni basiche, dovute a
perdita di ribosomi dal RE (sono acidi e quindi legano coloranti basici), e anche da rigonfiamento
mitocondri.
c.Degenerazione vacuolare: in particolare a livello di fegato e rene:lisosomi contenenti materiale
plasmatico, in particolare albumina a livello epatico e proteine del filtrato glomerulare nelle cell
tubulari.
2.A microscopia elettronica invece si osservano:

a.Distacco dei granuli del RER
b.Formazione di vescicole sulla superfice cellulare (blebs).

In più si ha anche aumento delle heat shock proteins, scoperte nelle drosophile inserite in
contenitori ad alta temperatura-->si vide che erano ricche di HSP. Infatti servono per
proteggeredalla precipitazione e dalle mutazioni delle proteine, che vengono o sistemate o fatte
degradare.
Il 10% delle placche aterosclerotiche è costituito da linfociti:si imputava la formazione degli
ateromi a patogeni. Non ci si spiegava il perchè, dal punto di vista immunologico:
Sono lasciate da cell andata incontro a distruzione, possono indurre attivazione di cell dendritiche
tramite i loro Toll-Like Receptors, i quali a loro volta attivano i linfociti T helper, quelli che si
trovano nelle placche. Ecco perchè si parla di infiammazioni torbide.
Questa risposta diventa così estremamente specifica.
Meccanismo di danno ipossico irreversibile

Pompa Na K: in caso di assenza di ATP il blocco peggiora-->Na non esce, e trattiene con se acqua
associata al Na: concentrazione intracellulare: 15mM; concentrazione extracellulare: 145 mM.
Per un fenomeno detto di retroscambio cationico, aumenta il Ca a livello intracellulare: questo
porterà all'attivazione di molti meccanismi intracellulari:
1.Attivazione di fosfolipasi endogene: modificano le membrane della cell, le "sciolgono"--> 2
2.Attivazione di proteasi, idrolasi che danneggiano citoscheletro e membrane.
3.I fosfolipidi si accumulano a livello delle membrane, incrementandone la degradazione.
4.La permeabilità aumenta in questo modo-->il calcio continua ad aumentare.
5.Liberazione di enzimi: transaminasi, lattico deidrogenasi, troponine (per tessuto cardiaco in
particoare, creatin-fosfo-chinasi).
6.Liberazione nel citosol di altri enzimi, lisosomiali questa volta-->autodigestione del tessuto in
necrosi.
Dal PDV sintomatico, si avvertirà dolore toracico, che non scompare con il respiro; l'ECG è utile,
ma non sicuro al 100%.
Impiego degli enzimi come markers clinici

1.LDH: marker molto generico di necrosi tissutale, in quanto praticamente ubiquitaria. Non ha
quindi un significato diagnostico utile e preciso.
2.Transaminasi: aumentano in caso di epatite virale, in particolare se acuta. E' necessario
comunque distinguere un aumento di:
SGOT: glutamico ossalacetico transaminasi: caratteristica del cuore.
SGPT: glutamico piruvato transaminasi: tipica del fegato.
A seconda dell'aumento specifico dei valori di una transaminasi si può risalire plausibilmente a un
danno o epatico o cardiaco.
3.CPK, troponine, LDH: misurati in caso di infarto del miocardio o sospetto dello stesso: sono
indicativi infatti di una lisi cellulare correlata all'evento infartuale. In particolare le troponine
saranno indicative di un danno cardiaco.
Nella diagnosi di infarto si potranno rilevare quindi:

a. aumento di CPK, e più precisamente quella MB; aumento della troponina I.
b. Angor, ossia dolore toracico.
c. Sottoslivellamento del tratto ST dal PDVdell'ECG. Altre alterazioni di ECG aspecifiche non sono
così precise ed indicative perchè possono essere tipiche di quell'individuo.
La concentrazione enzimatica varia secondo una curva gaussiana, e possono non essere rilevabili
nel cosidetto tempo coronarico, ossia il tempo che intercorre tra la comparsa di un sintomo
doloroso e il tempo di osservazione. Inoltre va aggiunto che:
troponina: è bassa fino a 4-6 ore dall'evento infartuale, alzandosi poi dalle 4-8 ore dopo,
proseguendo infine in crescendo.
CK: non è molto affidabile per infarto perchè viene liberata anche da altri organi. Aumenta fino a
10 ore dall'evento, per poi calare.
CK-MB: più specifica del cuore: ha un'aumento piuttosto regolare all'inizio, per poi calare dalle 10
ore.
Mioglobina: picco elevato a 2 ore dall'evento, sale rapidamente. E' un marker aspecifico, perchè
aumenta anche in caso di attività fisica, inezione intramuscolare... E' addirittura più elevata nei

primi momenti di angina instabile, dolore non cardiaco localizzato nella gabbia toracica. Non è
affidabile quindi!
Danno ipossico irreversibile-Aspetti citologici

In caso di danno di tale tipo una cellula subirà modifiche visibili:
al microscopio ottico:
1.Picnosi: addensamento nucleare
2.Carioressi:frammentazione nucleare
3.Cariolisi: scomparsa del nucleo per effetto digestivo.
Al microscopio elettronico:
perdita delle strutture specifiche e rottura delle blebs (ossia formazioni a "bolla" sulla membrana).
Il citoplasma rivela un rigonfiamento mitocondriale, in particolare in caso di danno ipossico,
nonchè perdita degli organelli del citoplasma.
Tempo di insorgenza della necrosi e sindrome da ischemia-riperfusione

il danno maggiroe si rileva tra 4-6 ore dall'evento infartuale.
Se poi il paziente viene riperfuso:
a. Prima delle 2 ore: danno non eccessivo, può essere risolutivo. Agendo velocemente si può
evitare il rischio di insorgenza di fibrillazioni.
b. Dopo 4 ore: la riperfusione aumenta il danno
c. Dopo 6 ore: non si ha cambiamento rispetto al danno sensa riperfusione, è un azione inutile.
Attualmente con nuove tecniche, è possibile intervenire con margini di utilità anche dopo 12 ore.
Tutto ciò è motivato dal fatto che la cellula, una volta terminata l'ATP, degrada ulteriormente le
molecole, ottenendo: ATP, ADP, AMP, adenosina, adenina, ipoxantina, xantina: quest'ultima in
particolare viene metabolizzata ad acido urico, da smaltire con le urine; la modifica avviene tramite
2 enzimi, xantina deidrogenasi e xantina ossidasi: la prima diventa x.ossidasi, ed è quindi
maggiormente rilevabile nell'ischemia.
Se in tale sistema si rende disponibile l'O2, la xantina diventa acido urico, e si ottengono in più
radicali dell'O2 (soprattutto anione superossido): l'azione di tali sostanze incrementa il danno da
necrosi, perchè sono perossidanti, distruttivi.
Tutto ciò è ancora gestibile, per lo meno da quanto si è scoperto da un anno; si verifica però una
sindrome da ischemia-riperfusione, a livello cardiaco ma non solo, causata da:
1.Ricanalizzazione delle coronarie dopo un infarto
2.Ripresa di attività del cuore, dopo arresto o cardioplegia che si verifica durante interventi di
bypass cardiopolmonare.
3.Riperfusione cerebrale in caso di rianimazione cardiopolmonare: la resistenza dell'encefalo
all'ischemia dura 10 minuti circa, in tempi maggiori si può verificare un danno cerebrale.
4.Tentativi di risoluzione di shock emorragico-whole body ischemia: in caso di abbondante
emorragia, l'organismo cerca di preservare le funzioni di organi proncipali (cuore, encefalo,
polmone), mentre verrà ridotta notevolmente la circolazione sistemica e in organi come fegato,
intestino, rene. Si avrà infarto a livello di tali organi.
5.Sindrome da schiacciamento
6.Riperfusione di arti con bypass realizzato tardivamente
7.Riperfusione dopo congelamento
8.Riperfusione di organi trapiantati, in caso per es di conservazione non corretta, o lunga.
9.Riperfusione di autotrapianti, a causa di distacco di estremità come dita, braccia...

Terapia
1.Oxygen paradox, solo con alcuni animali è utile somministrare antiossidanti.
2.Antinfiammatori: nell'uomo sono utili a 3 ore dall'evento (nel coniglio si è visto che sono più utili,
bloccando la flogosi che si verifica dopo la rivascolarizzazione dell'organo).
3.Calcium paradox: i chelanti non riescono, per ora, a bloccare l'aumento di Ca che si ha durante
l'ischemia. Il danno del sarcolemma è secondario al notevole ingresso di Ca, che induce il PTP
mitocondriale.
4.Ph paradox: se la situazione, da uno stato di acidità, ritorna normale, si può avere un
aggravamento delle condizioni.
5.Ischemic post conditioning: ossia post-condizionamento dell'ischemia, ossia l'interruzione della
riperfusione, tramite 1 o 3 cicli di 30 secondi. In tal modo si può ridurre l'estensione della zona
colpita dall'infarto, per lo meno in animali da esperimento. Questo perchè si ritarda il ritorno del
pH normale, e si inibisce la riapertura dei PTP dei mitocondri.
• Il PTP mitocondriale (permeability transition pore) è un canale non selettivo a livello del
foglietto interno della membrana di tale organello: se aperto, il potenziale di membrana
cala, e disaccoppia la fosforilazione ossidativa-->si ha praticamente svuotamento di ATP e
quindi morte cellulare.
Durante l'evento ischemico a livello dei mitocondri i pori sono chiusi, e si aprono nei primi
minuti dopo la riperfusione, in risposta al carico di Ca, allo stress ossidativo, al ritorno del
pH alla normalità. I fenomeni visti precedentemente sono caratterizzati da una apertura di
questi canali, è quindi molto coinvolto nella riperfusione.
E' un bersaglio per tutti gli interventi cardioprotettivi: per es: targeting the mitocondrial
PTP: ossia terapia, tramite ciclosporina per es. Sono dei bloccanti specifici.
• Un tessuto infartuato non riesce più a sostenere il microcircolo che lo caratterizza: si
verifica emorragia correlata a una rottura vasale-->ciò si manifesta notevolmente nel rene.
Nota: possono esserci degli errori di battitura oppure di ortografia, chiedo scusa.
Oltretutto potrebbero essercene di "contenuto", di concetto, quindi è bene non fidarsi troppo di
questi appunti. :)
Un grande grazie, al solito, a:
Cadamuro Elena
Nappi Federico
Perin Giordano
che mi hanno prestato-donato parte del loro lavoro

per controllare, correggere ed integrare i miei appunti.
Buono studio,
Federico Pippo

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Patologia generale Pt.1-Pippo Federico-A.A. 2009-2010 1

Come?a 3 livelli, differenti ma integrati:

Patologia generale Pt.1-Pippo Federico-A.A. 2009-2010 2

1.FATTORI EZIOLOGICI ESOGENI:

2.FATTORI EZIOLOGICI ENDOGENI:

In più ci sono putroppo le patologie iatrogene, ossia causate dall'intervento medico/degenza

2.Fenomeni di compenso: come parte dei processi patologici:

3.Fenomeni reattivi: come parte della patogenesi dei processi morbosi:

4.La sintomatologia: soggettiva, oggettiva (i segni, studiati in semeiotica), biochimica o rilevabile

Tutti e 3 gli elementi sono correlati tra loro.

Patologia generale Pt.1-Pippo Federico-A.A. 2009-2010 3

IMP PER ESAME:

L'ambiente ha influenza sulla regolazione dell'espressione genica, in particolare su trascrizione del

IMP PER ESAME

3.Patogenesi multifattoriale: il carattere dipende dall'interazione con l'ambiente di fattori ad

Patologia generale Pt.1-Pippo Federico-A.A. 2009-2010 4

5.Ereditabilità di un carattere:esprime il rischio di ricorrenza di un dato catrattere nei

Malattie mendeliane recessive semplici: FC,retinoblastoma,emofilia, albinismo-->trasmissione

6.Predisposizione alla malattia:rischo generale di malattia, ossia inpratica, quanto posso

IMP PER ESAME

Patologia generale Pt.1-Pippo Federico-A.A. 2009-2010 5

Patologia generale Pt.1-Pippo Federico-A.A. 2009-2010 6

Patologia generale Pt.1-Pippo Federico-A.A. 2009-2010 7

Tutti questi recettori e molecole di trasduzione possono essere prodotti di protoncogeni.

Patologia generale Pt.1-Pippo Federico-A.A. 2009-2010 8

Patologia generale Pt.1-Pippo Federico-A.A. 2009-2010 9

• Un tipo di fosfolipasi A stacca l'acido arachidonico

Patologia generale Pt.1-Pippo Federico-A.A. 2009-2010 10

Tramite lipoosiigenasi invece, tramite passaggi intermedi, si ottengono i leucotrieni (LT:

Patologia generale Pt.1-Pippo Federico-A.A. 2009-2010 11

attivazione Gs tramite ACTH, ADH, Adrenalina (β adrenergic receptor)...-->G proteins-->rilascio

Esistono anche G prot inibitorie, che bloccano AC:

Patologia generale Pt.1-Pippo Federico-A.A. 2009-2010 12

1.A riposo, si verifica un potenziale di membrana di -70mV-->arriva lo stimolo-->apertura dei

Patologia generale Pt.1-Pippo Federico-A.A. 2009-2010 13

c.Effetto di tossine botulinica e tetanica: meccanismo analogo, ossia proteolizzano proteine di

Il sistema del GABA implica 2 recettori:

GABA-A, postsinaptico e inibitorio (fa entrare Cl- nella membrana postsinaptica).

Patologia generale Pt.1-Pippo Federico-A.A. 2009-2010 14

GABA-B:di 2 tipi, metabotropico postsinaptico stimolatorio, apre i canali al K+, mentre

Trasmissione e meccanismo d'azione:

NA si lega ai recettori-->ricaptazione-->ora se l'effetto della NA non è ottimale, è possibile

b.Sindrome maniaco depressiva:caratterizzata anch'essa da fenomeni di alterata trasmissione

A SSRI e SNRI, si aggiunge anche TCA (antidepressivi triciclici,antimuscarinici), che ha un effetto

Nella schizofrenia è coinvolta la via mesolimbica-mesocorticale, che è iperattiva, farmaci

Patologia generale Pt.1-Pippo Federico-A.A. 2009-2010 15

La trasmissione nervosa avviene tramite peptidi infiammatori.

Recettori periferici del dolore:

Patologia generale Pt.1-Pippo Federico-A.A. 2009-2010 16

L'interneurone ha una funzione di controllo, è il mediatore finale dell'inibizione dolorifica che

Le catecolamine stimolando l'interneurone: i farmaci antidepressivi possono aumentare l'effetto

In particolare, i recettori μ si dividono in:

Patologia generale Pt.1-Pippo Federico-A.A. 2009-2010 17

Conseguenze della sindrome metabolica-Fattori di rischio per malattie cardiov.:

A cui si aggiungono i fattori di rischio dovuti alla sindrome metabolica:

Sintesi e secrezione di insulina:

Effetti dell'insulina e meccanismo d'azione: su:

Patologia generale Pt.1-Pippo Federico-A.A. 2009-2010 18

Meccanismo patogenetico: asse adipe-insulina:

Patologia generale Pt.1-Pippo Federico-A.A. 2009-2010 19

2.Ruolo delle adipochine nell'insulino-resistenza:

L'aumento di LDL (proaterogene), e la diminuzione delle HDL (antiaterogene) porta alla