Professional Documents
Culture Documents
Proprietati
-pulbere alba;
-inodora sau aproape inodora, practic insolubila in apa si eter; -putin
solubila in etanol (96%) si in cloroform; -se dizolva in solutii apoase
de hidroxizi alcalini; -prezinta polimorfism.
Cedare in vitro (conditii de lucru) __________
-Mediul de dizolvare: laurilsulfat de sodiu 1%;
-Volumul: 500 ml;
-Aparatul: nr. 2 (palete);
-Viteza de rotatie: 75 rpm;
-Timpul de prelevare (min):10, 15, 20, 30.
Rezultate
Timp (min)
Referinta(%)
Testat(%)
0
0
0
10
75.3
68.2
Valoarea factorului f2
Valoarea factorului fi
15
87.1
78.1
20
93.4
81.0
30
102.0
84.3
45.61
12.87
Concluzii __________________________________________________
-Laurii sulfatul de sodiu in cantitate prea mare si viteza de rotatie maxima (75
rpm) transforma problema dizolvarii substantei practic insolubile in prea
solubile, ajungandu-se asfel la valori de peste 60% in primele 10 minute.
-Dizolvarea ne este totusi completa dupa 30 minute ca o consecinta a
volumului mai mic (500 ml).
-Apar diferente in gradul de dizolvare intre testat si referinta lucru ilustrat si
de valorile factorilor f si f2, profilele fiind aproape de limita de similaritate dar
in afara ei.
O
Proprietati
H2N N
Referinta(%)
0
0
Testat(%)
Rezultate
5
10
71.97
40.98
Valoarea factorului f2
Valoarea factorului f
100.50
73.81
15
45
103.62
91.59
103.93
99.65
33.43
19.47
Concluzii __________________________________________________
-Solubilitatea aciclovirului este slaba, dizolvarea fiind fortata de mediul acid
care reprezinta conditii asemanatoarea mediului gastric. In mediul intestinal
s-ar putea ca substanta asfel dizolvata (peste 85% in 15 minute) sa reprecipite.
-Exista o diferenta semnificativa intre ratia de dizolvare a referintei si testatului
pe primele puncte de recoltare.
-Desi factorii implica nesimilaritatea profilelor de dizolvare produsele au fost
bioechivalente.
Proprietati
-pulbere cristalina alba;
-putin
solubila
in apa si alcool; practic insolubila in eter; -se
1.4.
Forma
farmaceutica:
dizolva
in
solutii
apoase
acizi si hidroxizi
alcalini.
Amoxicilina 500
mg / de
Amoxicilina
250 mg,
capsule
(CieH 19N 3O Cedare in vitro
(conditii de lucru):
USP 24.
dizolvare: apa;
ml;
(palete);
-CH3
H
HO
HN
-Mediul de
-Volumul: 900
-Aparatul: nr. 2
HO
CH3
COOH
3 22
Rezultate _______________________________
Amoxicilina 500 mg
Timp (min)
0
15
30
45
Referinta(%)
Testat(%)
0
0
88.67
49.55
98.20
62.55
Valoarea factorului f2
Valoarea factorului f1
Timp (min)
Referinta(%)
0
0
Testat(%)
101.22
71.04
Valoarea factorului f2
Valoarea factorului f1
102.26
77.16
24.09
33.32
Amoxicilina 250 mg
15
30
73.27
54.15
60
92.67
77.49
45
60
99.44
90.67
101.31
97.48
44.06
12.79
Concluzii __________________________________________________
-Amoxicilina este putin solubila in apa iar testul releva aceste proprietati:
dizolvarea este lenta si mai ales incompleta; -Referinta se dizolva totusi
repede mai ales in cazul dozei de 500mg;
-Desi profilele de dizolvare sunt semnificativ diferite, produsele sau dovedit a
fi bioechivalente.
(C16H17N3O4S,
C
-N
O
O
H
CH3
HNH2 %
NH
OHH
Proprietati
-pulbere cristalina alba;
-putin solubila in apa; solubila in 100 parti apa;
-practic insolubila in alcool si eter.
Cedare in vitro (conditii de lucru):
-Mediul de dizolvare: apa;
-Volumul: 900 ml;
-Aparatul: nr. 2 (palete);
-Viteza de rotatie: 50 rpm;
-Timpul de prelevare (min): 10, 20, 30, 40.
Rezultate
Timp (min)
Referinta(%)
Testat(%)
0
0
0
Cefalexina 500 mg
10
20
66.48
88.21
63.68
84.64
Valoarea factorului f2
Valoarea factorului f1
Timp (min)
Referinta(%)
0
0
Testat(%)
30
97.60
96.70
79.83
2.20
Cefalexina 250 mg
10
20
75.98
55.34
Valoarea factorului f2
Valoarea factorului f1
40
102.73
102.17
94.33
73.02
30
40
98.20
89.29
100.50
95.14
40.14
15.23
ff --Referinta(%) // --Testat(%)
Timp (min)
Figura 1.5 - Cedarea comparative din forme farmaceutice continand cefalexina 500 mg
Concluzii __________________________________________________
-Desi substanta activa este putin solubila in apa dizolvarea este completa.
-Exista diferente semnificative intre testatii de doza diferita (250 mg respectiv
500 mg).
-Desi gradul si viteza de dizolvare ar trebui sa scada cu cresterea dozei,
cefalexina de 500 mg se dizolva mai repede si mai bine probabil in cazul acesta
din cauza excipientilor.
OH O
O
459.47)
Proprietati
NH
2
OH
H
O
C
H
'N-CH3
CH3
0
0
0
10
97.82
95.88
Valoarea factorului f2
Valoarea factorului fi
20
99.47
98.82
40
100.29
99.68
60
100.62
99.31
89.75
1.13
10
0
0
0
10
93.74
87.10
Valoarea factorului f2
Valoarea factorului f1
20
99.77
93.15
40
101.45
96.39
60
103.26
100.05
62.38
5.41
Timp (min)
Figura 1.8 - Cedarea comparative din forme farmaceutice
continand tetraciclina 250 mg (formularea Testat II)
Concluzii __________________________________________________
-Viteza de rotatie probabil prea mare in cazul acesta are ca efect dizolvarea
completa in primele 10 minute.
11
-Diferenta intre cele doua formulari de 250 mg este mai curand un efect al
supradozarii referintei cu 3% (practicabila in cazul antibioticelor).
12
NH NH
Proprietati
-pulbere cristalina alba sau slab
NO2
galbena; -foarte solubila in apa
si metanol; -foarte putin solubila Sin clorura de
metilen; -prezinta polimorfism.
Cedare in vitro (conditii de
lucru): USP 24.
-Mediul de dizolvare: apa;
-Volumul: 900 ml;
-Aparatul: nr. 2 (palete);
-Viteza de rotatie: 50 rpm;
-Timpul de prelevare (min): 15, 30, 45, 60.
Rezultate
Formu area Testat I - Ranitidina 150 mg
Timp (min)
Referinta(%)
Testat(%)
0
0
0
15
38.74
64.67
Valoarea factorului f2
Valoarea factorului f1
30
75.62
95.50
45
91.65
99.69
60
95.39
101.62
45
91.54
103.23
60
96.22
104.67
38.3
19.94
0
0
0
15
40.81
90.63
Valoarea factorului f2
Valoarea factorului f1
30
79.37
103.02
27.24
30.40
13
45
93.75
95.10
60
95.48
97.27
73.98
3.65
/ / --Referinta(%) / / --Testatf%)
15
30
Timp (min)
45
60
Figura 1.9 - Cedarea comparative din forme farmaceutice continand ranitidina 150 mg
(formularea Testat I)
14
Timp (min)
Concluzii _________________________________________________
-Se constat faptul c produsul de referin ii pastreaz profilul de dizolvare
practic neschimbat n cele trei teste efectuate; -Produsele generice testate au o
dizolvare mai bun (produsele I i II) sau apropiat (produsul III) fa de
referin.
15
H COOH
CH
N
H2N N
Proprietati
-pulbere cristalina, higroscopica de culoare galbena sau
portocalie;
-practic insolubila in apa, alcool si clorura de metilen; -se COOHdizolva in
solutii diluate de acizi si hidroxizi alcalini.
Cedare in vitro (conditii de lucru): USP 24.
-Mediul de dizolvare: acid clorhidric 0.1N;
-Volumul: 900 ml;
-Aparatul: nr. 2 (palete);
-Viteza de rotatie: 50 rpm;
-Timpul de prelevare (min): 5, 15, 30, 45.
Rezultate
Timp (min)
Referinta(%)
Testat(%)
0
0
0
5
73.05
13.85
Valoarea factorului f2
Valoarea factorului fi
15
91.54
57.39
30
96.49
91.00
45
100.14
98.26
23.2
27.9
16
Timp (min)
Concluzii _________________________________________________
-Diferenta intre cele doua profile de dizolvare este semnificativa. -Dizovarea mai
lenta a testatului ar putea fi mai curand o problema de dezagregare a formei
farmaceutice.
17
O
H3 C
Proprietati _______________________________________________
-pulbere de culoare alba;
-practic insolubila in apa; solubila in clorura de metilen si metanol.
Cedare in vitro (conditii de lucru):
-Mediul de dizolvare: acid clorhidric 0.1N;
-Volumul: 900 ml;
-Aparatul: nr. 2 (palete);
-Viteza de rotatie: 75 rpm;
-Timpul de prelevare (min): 5, 10, 15, 30.
Timp (min)
Referinta(%)
0
0
Testat(%)
Rezultate
5
10
32.05
26.60
78.45
63.09
Valoarea factorului f2
Valoarea factorului f1
15
30
89.20
96.56
98.96
104.34
51.4
11.2
Timp (min)
18
Concluzii _________________________________________________
-Diferena intre cele doua profile de dizolvare foarte aproape de
"nonsimilaritate" este mai curand o deficienta de "metrica" aceasta considerand
valorile absolute ale diferentelor. Ori in cazul nostru acestea sunt de doua ori
pozitive si de doua ori negative. Daca am lua ca metrica a nesimiaritatii,
diferenta intre ariile de sub curba, aceasta ar fi aproape zero.
Substanta activa: isosorbid mononitrat (C7H12NO6, Mr=206,17)
Proprietati ________________________________________
-pulbere cristalina de culoare alba;
-usor solubila in apa, acetona, alcool si clorura de metilen.
Cedare in vitro (conditii de lucru): USP 24.
-Mediul de dizolvare: apa;
-Volumul: 900 ml;
-Aparatul: nr. 2 (palete);
-Viteza de rotatie: 75 rpm;
-Timpul de prelevare (min): 5, 15, 30, 45.
Timp (min)
Referinta(%)
0
0
Testat(%)
Rezultate
5
15
36.11
95.61
88.02
95.96
Valoarea factorului f2
Valoarea factorului f
30
45
94.15
96.36
94.09
96.43
26.1
23.0
Timp (min)
Figura 1.14 - Cedarea comparative din forme farmaceutice
continand isosorbid mononitrat
19
Concluzii _________________________________________________
-Substanta activa fiind foarte solubila si in cantitate mica, dizolvarea este rapida
si completa. Intarzierea de 10 minute in cazul testatului este doar o diferenta de
dezagregare.
1.10. Forma farmaceutica:
20
^^O^
VI
de sodiu 1%;
-Volumul: 500 ml;
-Aparatul: nr. 2 (palete);
-Viteza de rotatie: 75 rpm;
-Timpul de prelevare (min): 15, 30, 45, 60.
Timp (min)
Referinta(%)
Testat(%)
0
0
0
Rezultate
15
30
66.08
81.47
61.34
70.18
Valoarea factorului f2
Valoarea factorului fi
45
91.26
75.05
60
95.44
75.64
42.4
15.6
21
Timp (min)
Concluzii _________________________________________________
-Glibenclamidul datorita solubilitatii foarte reduse in apa,are probleme la
dizolvare atat in-vitro cat si in-vivo, fapt care explica in mare parte variabilitatea
foarte mare a formelor farmaceutice cu aceasta substanta, in ceea ce priveste
concentratiile plasmatice maxime.
-Dizolvarea este limitata de solubilitate.
-Lauril sulfatul de sodiu desi in cantitate suficient de mare nu duce la o dizolvare
completa in cazul testatului.
Substanta activa: doxiciclina hiclat
doxiciclina
(C23H26N2O7, Mr= 442.46)
OH O OH O O
22
Rezultate
Formu area Testat I - Doxiciclina 100 mg
Timp (min)
Referinta(%)
Testat(%)
0
0
0
15
89.55
97.22
30
92.98
98.63
Valoarea factorului f2
Valoarea factorului fi
45
95.39
98.72
60
97.53
99.18
45
95.33
98.86
60
97.14
97.64
64.2
4.9
0
0
0
15
89.61
95.43
Valoarea factorului f2
Valoarea factorului fi
30
93.04
99.33
66.2
4.3
Timp (min)
Figura 1.16 - Cedarea comparative din forme farmaceutice continand doxiciclina 100 mg
(formularea Testat I)
23
Concluzii
-Similar cazului tertaciclina
Substanta activa: acid mefenamic (C23H28N3O5SCl, Mr=494.00)
COOH CH3
NH
\/ch3
Proprietati
-pulbere microcristalina de culoare alba; -practic insolubila in apa;
-putin solubila in alcool si clorura de metilen; -se dizolva in solutii diluate
de hidoxizi alcalini.
Cedare in vitro (conditii de lucru): _______
-Mediul de dizolvare: solutie tampon pH-9;
-Volumul: 800 ml;
-Aparatul: nr. 2 (palete);
-Viteza de rotatie: 70 rpm;
-Timpul de prelevare (min): 5, 10, 15, 30.
Timp (min)
Referinta(%)
0
0
Testat(%)
24
Rezultate
5
10
58.0
70.5
91.2
82.7
15
30
94.8
90.5
100.4
98.6
Valoarea factorului f2
Valoarea factorului f1
55.0
7.8
Concluzii__________________________________________________
-Atat dizolvarea cat si similaritatea profilelor sunt neconcludente intrucat sunt
obtinute printr-o metoda fortata (pH-ul mediului fiind 9 valoare in afara
domeniului acceptat) diferita de conditiile in-vivo. -Metoda este adecvata ca test
de calitate si neindicata in predictia biodisponibilitatii.
Substanta activa: meloxicam
(C14H13N3O4S2,
Mr= 351,39)
Proprietati __________________________________
-pulbere slab galbena;
-practic insolubila in apa, putin solubila in acetona;
-solubila in dimetilformamida;
-foarte putin solubila in etanol si metanol.
Cedare in vitro (conditii de lucru): ______________
-Mediul de dizolvare: lauril sulfat de sodiu 1%;
-Volumul: 900 ml;
-Aparatul: nr. 2 (palete);
-Viteza de rotatie: 75 rpm;
25
0
0
0
Referinta(%)
Testat(%)
5
87.39
87.36
10
92.67
92.70
Valoarea factorului f2
Valoarea factorului f1
15
95.79
95.09
30
99.10
97.14
15
91.88
87.77
30
95.10
89.15
92.0
0.7
0
0
0
5
84.57
81.28
Valoarea factorului f2
Valoarea factorului f1
10
89.42
86.49
68.1
4.5
Timp (min)
26
11
^________________________________ ---------------------------------------------------------------------------------------------------------
/ -*-Referinta(%) / --Testatf%)
Timp (min)
Concluzii __________________________________________________
-Aparent dizolvarea este rapida si completa dar factorul decisiv al acesteia este
lauril sulfatul de sodiu 1% si viteza de rotatie mare. -Corelat cu faptul ca
meloxicamul are un timp de injumatatire mare viteza rapida de dizolvare este
neconcludenta.
Substanta activa: nimesulid (C13H12N2O5S, Mr=308.30)
NHSO2CH3
NO2
Proprietati
-pulbere cristalina, galbena;
-practic insolubila in apa, putin solubila in etanol;
-solubila in acetona.
Cedare in vitro (conditii de lucru): ____________________
-Mediul de dizolvare: tampon fosfat pH 7.4 + tween 2.5%;
-Volumul: 900 ml;
27
0
0
0
Rezultate
10
15
92.67
95.13
66.01
73.94
Valoarea factorului f2
Valoarea factorului f1
20
96.62
79.11
30
98.14
86.47
34.9
20.1
Concluzii __________________________________________________
-Se constat faptul c ambele produse se dizolv foarte bine, ns rezultatul
este fals ntruct condiiile de lucru sunt complet nefiziologice (pH=7.4 + Tween
2,5%).
-Metode de dizolvare n acest caz este un exemplu foarte reprezentativ de
metod aleas pentru "a da bine" n faa autoritilor i a pacienilor, i este fr
valoare n ceea ce privete predicia comportamentului in vivo.
Substanta activa: losartan potasic (C22H22N6OKCl, Mr=461.00)
28
OH N=N
^ N- K+
Proprietati
-pulbere cristalina, alba;
-usor solubila in apa (sub forma de sare potasica); -solubila in etanol,
solubila in acetona;
Cedare in vitro (conditii de lucru):
-Mediul de dizolvare: tampon fosfat pH 6.8;
-Volumul: 900 ml;
-Aparatul: nr. 2 (palete);
-Viteza de rotatie: 100 rpm;
-Timpul de prelevare (min): 5, 15, 20, 25, 30.
Timp (min)
Referinta(%)
Testat(%)
0
0
0
5
21.97
38.34
Rezultate
15
20
87.76
94.40
90.85
94.76
Valoarea factorului f2
Valoarea factorului fi
25
94.86
96.75
30
94.51
96.49
55.9
6.0
29
Timp (min)
Concluzii __________________________________________________
-Ambele produse se dizolv foarte repede, n primul rnd datorit proprietilor
fizico-chimice ale substanei active (solubilitate mare). -Practic, foarte probabil
orice formulare coninnd losartan nu pune probleme n ceea ce privete
dizolvarea.
30
Proprietati___________________________________
-pulbere cristalina, alba;
-usor solubila in apa, clorura de metilen si metanol.
Cedare in vitro (conditii de lucru): _______
-Mediul de dizolvare: acid clorhidric 0.01N;
Substanta activa: captopril (C9H15NO3S, Mr=217,28)-Volumul: 900 ml;
-Aparatul: nr. 2 (palete);
-Viteza de rotatie: 50
rpm;
-Timpul de prelevare
(min): 5, 10, 15, 20.
Timp (min)
Referinta(%)
Testat(%)
0
0
0
Rezultate
5
10
88.07
98.17
79.49
94.34
Valoarea factorului f2
Valoarea factorului fi
15
100.51
98.07
20
101.11
100.74
65.2
3.9
31
Timp (min)
Concluzii __________________________________________________
-Ambele produse se dizolv foarte repede, n primul rnd datorit proprietilor
solubilitii crescute a substanei active. -Practic, foarte probabil orice formulare
coninnd captopril nu pune probleme n ceea ce privete dizolvarea.
Substanta activa: captopril (C16H21NO2, Mr=259,34)
NH ^CH3
I HCl CH3
Proprietati
-pulbere alba;
-usor solubila in apa si alcool.
Cedare in vitro (conditii de lucru): _____________
-Mediul de dizolvare: acid clorhidric dilutie 1:100;
-Volumul: 1000 ml;
-Aparatul: nr. 1 (cosulet);
-Viteza de rotatie: 100 rpm;
-Timpul de prelevare (min): 15, 30, 45.
32
Timp (min)
Formularea 1 (%)
Formularea 2 (%)
Formularea 3 (%)
Formularea 4 (%)
Formularea 5 (%)
Formularea 6 (%)
Formularea 7 (%)
Formularea 8 (%)
Formularea 9 (%)
Formularea 10 (%)
Formularea 11 (%)
Formularea 12 (%)
Formularea 13 (%)
Formularea 14 (%)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Rezultate
15
102.4
98.1
103.2
101.3
100.6
101.5
100.4
100.1
101.1
101.3
102.5
100.2
102.3
101.7
30
103.1
98.3
104.9
103.3
101.8
102.3
104.4
101.1
103.1
104.3
104.5
102.0
102.3
103.7
Valoarea factorului f2
Valoarea factorului f
45
103.8
100.3
105.6
104.8
103.5
103.3
104.9
103.4
104.3
104.8
104.6
104.3
103.6
104.7
>50
<12
Timp
[mint
Figura 1.24 - Cedarea comparative
din forme farmaceutice
continand propranolol 40 mg
33
in vitro(R>T)-din vivo(R,T)
34
R<T ^ y(R)<y(T)
Mai putin formal, am fi interesati daca similaritatea in vitro implica
bioechivalenta si daca o dizolvare mai buna implica o bioechivalenta mai buna.
Este clar ca raspunsul depinde substanta activa si de parametrii fiziopatologici,
dar de asemenea, de metricii particulari alesi pentru caracterizarea curbelor in
vitro si in vivo, ca de asemenea si distantele intre ele. La prima vedere
raspunsul nu este atat de simplu de cand ambii metrici si ordinea in vitro si in
vivo nu sunt atat de bine definiti urmarind complexitatea fenomenelor studiate.
Marele numar al metricilor de dizolvare si bioechivalenta dovedeste ca
problema este inca departe de a fi rezolvata. In plus, toate aceste date sunt
variabil intamplatoare, variabilitate analitica, in vivo intra- si intervariabilitate,
ca de asemenea si multi alti factori contribuind la modificarea tuturor analizelor
in intervalele metrice probabilistice.
35
Timp (min)
30
Referinta(%)
75.3
87.1
93.4
102.0
Testat(%)
68.2
78.1
81.0
84.3
Concluzii _________________________________________________
-se observa o evolutie inversa in vivo fata de in vitro; -expunerea initiala
(absorbtia
Figura 2.1.a - Cedarea comparative din forme farmaceutice pana la
continand acenocumarol
Tmax) este
in
contradicti
e cu
evolutia in
vitro;
-forma
testata se
dizolva mai
Rezultate farmacocinetice ____________________________________________
Figura 2.1.b-Concentratile plasmatice medii ale acenocumarolului dupa administrarea
Produsului Testat (T) - 2 comprimate continand 2 mg acenocumarol fiecare si a
Produsului Referinta (R) - 1 comprimat continand 4 mg acenocumarol;
(N=18)
36
Timp (min)
45
Referinta(%)
71.97
100.50
103.62
103.93
Testat(%)
40.98
73.81
91.59
99.65
Concluzii _________________________________________________
Rezultate farmacocinetice
37
2.3.
Forma
Profile
mediifarmaceutica:
de dizolvare in-vitro (12 ca psule)
Amoxicilina
500 mg,
capsule15
Timp (min)
0
30
45
60
Referinta(%)
88.67
98.20
101.22
102.26
Testat(%)
49.55
62.55
71.04
77.16
-in acest caz exista o concordanta calitativa intre rezultatele in vitro si cele
Concluzii
in vivo;
-forma testata se dizolva mai lent decat referinta si se absoarbe mai putin
decat aceasta (expunerea initiala este similara evolutiei in vitro); -este
posibila o prelungire a perioadei de dizolvare sau o rata de dizolvare mai
buna in vivo ca explicatie a evolutiei farmacocinetice similare (ariile de
sub curba totale sunt practic egale, diferenta de expunerea initiala fiind
recuperata post tmax).
38
2.4.Timp
Forma
farmaceutica:
(min)
0
15
Cefalexina 500 mg, capsule
psule)
30
45
60
Referinta(%)
88.67
98.20
101.22
102.26
Testat(%)
49.55
62.55
71.04
77.16
Concluzii _________________________________________________
-evoluie in vitro identica pentru cele doua produse;
39
2.5.Timp
Forma
farmaceutica:
(min)
0
15
Doxiciclina 100 mg, capsule
psule)
30
45
60
Referinta(%)
89.55
92.98
95.39
97.53
Testat(%)
97.22
98.63
98.72
99.18
Concluzii __________________________________________________
-produse echivalente in vitro - echivalente in vivo;
-evolutie ne discriminatorie in vitro (nivel de platou atins de la
primul punct, 15 minute - peste 85% dizolvat);
-s-a observat o similaritate intre cefalexina, doxiciclina si
tetraciclina in ceea ce priveste eliberarea in vitro si corelarea iviv.
40
Timp (min)
60
Referinta(%)
66.08
81.47
91.26
95.44
Testat(%)
61.34
70.18
75.05
75.64
Concluzii
-exista o concordanta intre rezultatele in vitro si cele in vivo pe perioada
initiala (pana la Tmax);
Figura 2.6.a - Cedarea comparative din forme farmaceutice continand glibenclamid
41
2.7.
Forma
Timp
(min) farmaceutica:
0
5
15
Isosorbid mononitrat 20 mg, comprimate
45
Referinta(%)
36.11
88.02
94.15
94.09
Testat(%)
95.61
95.96
96.36
96.43
Concluzii _________________________________________________
-corelare foarte buna intre cele doua experimente; -produsul testat se
dizolva mai repede si se absoarbe mai repede -cele doua metrici (f2 si f1)
Figura 2.7.a - Cedarea comparative din forme farmaceutice sunt in
continand isosorbid mononitrat
afara
limitelor de
similaritate
dar rata de
dizolvare
rapida
(85% in 15
minute)
determina
similaritate
Rezultate farmacocinetice ____________________________________________
Figura 2.7.b - Concentratile plasmatice medii ale isosorbidului mononitrat dupa
administrarea Produsului Testat (T) - 2 comprimate continand 20 mg isosorbid
mononitrat fiecare, si a Produsului Referinta (R) - 2 comprimate continand 20 mg
isosorbid mononitrat fiecare; N=24)
42
2.9.
Forma
Timp
(min) farmaceutica:
0
5
10
Acid mefenamic 500 mg, comprimate
30
Referinta(%)
32.05
78.45
89.20
98.96
Testat(%)
26.60
63.09
96.56
104.34
/k
/\
f \ 3
i \
1:
II
'
Concluzii ________________________________________________________
intestinal
prinfarmaceutica:
aditia- respectiv
pierderea200protasului
la electronii
2.8. Forma
Ketoconazol
mg, comprimate
neparticipantii ai atomului de azot.
44
2.9.
Forma
Timp
(min) farmaceutica:
0
5
10
Acid mefenamic 500 mg, comprimate
30
Referinta(%)
58.0
91.2
94.8
100.4
Testat(%)
70.5
82.7
90.5
98.6
Concluzii _________________________________________________________
45
58.0
91.2
94.8
100.4
Testat(%)
70.5
82.7
90.5
98.6
j\0
\
0
12
?4
Ifnv Cor*]
11)
Concluzii ________________________________________________________
46
10
20
30
40
20
78.10
83.20
50
60
92.50
89.00
60
Timp (min)
Figura 2.11 - Cedarea comparative din forme farmaceutice ___continand propafenona 150 mg
(50 rpm)
15
89.93
68.40
20
95.97
74.85
40
97.06
88.00
--Referinta(%) --Testat(%)
10
60
20
30
40
50
Timp (min)
47
Rezultate farmacocinetice
Figura 2.13 - Concentratile plasmatice medii ale propafenonei dupa administrarea a 13 doze a
cate un comprimat continand 150 mg propafenona, la intervale de 8 ore intre doze consecutive
(N=22)
Concluzii __________________________________________________
-forma testata se dizolva mai repede si se absoarbe mai rapid decat referinta;
-la schimbarea conditiilor de dizolvare (cresterea vitezei de rotatie de la 50 rpm
la 75 rpm) ordinea se inverseaza intre profilele de dizolvare;
-metrici de dizolvare in afara limitelor de similaritate dar s-a obtinut similaritate
in vivo, produsele fiind bioechivalente.
48
2.12.
Profile
Forma
medii farmaceutica:
de dizolvare in-vitro (12 ca psule)
Timp (min) 250 mg,
0 capsule
10
20
Tetraciclina
40
60
Referinta(%)
97.82
99.47
100.29
100.62
Testat(%)
95.88
98.82
99.68
99.31
Figura 2.15.a - Cedarea comparative din forme farmaceutice continand tetraciclina 250 mg
(formularea Testat I)
Timp (min)
40
60
Referinta(%)
93.74
99.77
101.45
103.26
Testat(%)
87.10
93.15
96.39
100.05
Figura 2.16.a - Cedarea comparative din forme farmaceutice continand tetraciclina 250 mg
(formularea Testat II)
49
--Referin
ta(%)
-B-Testat(
%)
Timp (min)
Concluzii __________________________________________________
-metrici de dizolvare in limitele de similaritate - similaritate in vivo; -testul
de dizolvare ca urmare a conditiilor impuse nu este discriminant intre cele
doua perechi de produse.
In corelrile IVIV de fapt se sare peste dizolvarea in vivo, care este de
departe mai variabila si mai complexa decat dizolvarea in vitro. Deoarece de
multe ori conditiile de dizolvare in vitro sunt departe de conditiile in vivo;
adeseori se intampla sa apara non- corelari intre ceea ce am astepta in vivo
50
Acesti factori arata ca in mare masura curbele sunt practic similare, aria
negativa si pozitiva intre curbe fiind aproximativ egala.
Ca urmare, daca se aleg ca norma de dizolvare datele experimentale ale
ariilor de sub curbe (AUC), distanta intre cele doua curbe d(ref, test)=|
AUCref-AUCtest | este aproximativ zero.
In ciuda acestei similaritati in dizolvare, nivelele in plasma sunt cu totul
diferite in ceea ce priveste cmax si AUC.
Non-corelarea rezida din faptul ca mediul eliberarii in vitro are pH=8,
departe de conditiile fiziologice. Deoarece acidul mefenamic are o solubilitate
joasa in mediul acid si neutru urmarind lipofilia sa si slab caracter acid, a fost
ales de catre producator mediul alcalin, astfel incat sa obtina o buna dizolvare"
in vitro, fara sa se gandeasca la o corelare cu conditiile eliberarii in vivo.
51
in vivo din rezultatele dizolvarii, avem nevoie de mai multe date despre testul
adecvat pentru folosirea si compararea testelor facute in diferite conditii.
In ciuda dificultatilor practice, cu o buna alegere a parametrilor si
metricilor (in mai multe cazuri perfectionand exemplele de dizolvare), acea
similaritate in dizolvare ar putea fi considerata ca un semn al bioechivalentei.
2.13.3 Predictia biodisponibilitatii
A. Dizolvare slab - biodisponibilitate bun
Aceast comportare este caracteristic in special supozitoarelor:
cedarea in vitro substaneei active nu depete uneori 20% n cteva ore, ns
biodisponibilitatea dupa administrarea in-vivo este similar cu cea obinut
dup administrarea p.o a unor comprimate din care substana activ este
cedat complet in vitro la acelai moment.
Aceast situaie mai poate fi ntlnit i n cazul unor comprimate cu
cedare prelungit (ex: diclofenac).
Figura 2.20 - Nivelele medii plasmatice (A) si profilele de cedare in vitro (B) pentru doua
folmulari cu cedare prelungit coninnd diclofenac.
Metode
Metoda experimentului clinic
Studiul a fost condus conform protocolului, ghidurile enuntate la Tokyo
referitoare la amendamentul la Declaratia drepturilor omului de la Helsinki si
Reglementarile Europene si Ghidul pentru buna practica in studiul clinic.
Selectia subiectilor
24 de subiecti au fost inclusi in studiu, cu varsta cuprinsa intre 20 si 35
de ani (varsta medie 25 de ani) si greutatea corporala intre 47 si 94 kg
(greutatea corporala medie 67 kg). Acesti subiecti au corespuns criteriilor de
includere si excludere. Produsele medicamentoase administrate A:
AMOXICILINA 500 mg capsule - TESTAT B: AMOXICILINA 500 mg capsule
- REFERINTA Modelul studiului
Studiu uni-doza, randomizat, doua-tratamente, doua-perioade,
doua-secventa, incrucisat, in absenta alimentelor. Prin randomizare s-a
stabilit produsul care trebuie administrat fiecarui subiect, in fiecare perioada.
AMOXICILINA 500mg capsule (testat): subiectii I, II, V, VIII, IX, X, XII,
XIII, XIV, XVIII, XIX, XXIV
AMOXICILINA 500mg capsule (referinta): subiectii III, IV, VI, VII, XI,
XV, XVI, XVII, XX, XXI, XXII, XXIII.
Administrarea produselor a avut loc dimineata, dupa un post de 10
ore, cu 200 ml ap. La 4 ore de la administrare, subiectilor li s-a servit un
pranz standardizat.
Schema de recoltare a probelor de sange
In fiecare zi a fiecareia din cele doua perioade ale studiului, au fost
recoltate probe de sange, aproximativ 5 ml la fiecare recoltare, prin punctie
venoasa directa sau prin intermediul unui cateter montat la nivelul unei vene
antecubitale. Recoltarea s-a realizat dupa urmatoarea schema: inainte de
administrarea medicamentului si apoi la 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 2, 2.5,
3, 4, 5, 6 si 8 ore de la administrare. Probele de sange au fost centrifugate
dupa recoltare; s-a separat plasma, iar probele de plasma au fost depozitate
la (- 20)C pana in momentul in care au fost supuse analizei cromatografice.
Metoda analitica
Probele de plasma au fost analizate folosind o metoda cromatografica.
Evaluarea clinica
Subiectii au fost supusi evaluarii clinice si de laborator, inainte de
inceperea studiului si dupa terminarea studiului.
56
Analiza datelor
Analiza farmacocinetica.
Parametrii farmacocinetici au fost masurati sau calculati din datele
analitice ale probelor de plasma, folosind curbele individuale concentratie
plasmatica-timp. Parametrii farmacocinetici, masurati sau calculati, au fost:
Cmax - picul concentratiei plasmatice- cea mai mare concentratie
masurata dupa administrarea medicamentului;
Tmax - timpul necesar pentru atingerea picului plasmatic- timpul de
recoltare la care a fost observata Cmax;
Cf- ultima concentratie plasmatica cuantificabila;
ASCO - AUD- aria de sub curba concentratie-timp intre momentul 0 si
momentul de timp al ultimei concentratii cuantificabile, calculate cu ajutorul
metodei trapezului;
Kei - constanta ratei de eliminare- obtinuta ca panta regresiei liniare a
curbei concentratie plasmatica-timp, transformata in logaritm natural, a
fiecarui subiect individual pentru faza de eliminare finala aparenta (faza
terminala a curbei concentratiei plasmatice);
J1/2 -calculat din valoarea Kel: Ti/2=ln 2/ Kel ASCtotai - ASC0-~- aria de sub
curba concentratie-timp extrapolate la infinit- calculate prin adunarea
termenului Cf / Kel la ASCOASC0-~= ASCO - + Cf / Kel
Parametrii Cmax, Tmax, ASC0-T au fost determinati din datele originale.
Bioechivalenta a fost evaluat pe baza intervalului de incredere 90%
pentru:
raportul test/referinta al mediilor populatiei studiului pentru ASCO-T
(V ASC0-/V ASC0-T)
-1 k
57
ik
__ i n k
Uk
= Iu,
n
C = U
k i =1
..2 -
.1 = (
.12 +
.22
) - (Y
.11
+Y
.21 )
58
Rezultate
Ump (ore)
Figura 3.2 - Concentratile plasmatice ale amoxicilinei dupa administrarea Produsului Testat
(T) - 1 capsula continand 500 mg amoxicilina si a Produsului Referinta (R) - 1 capsula
continand 500 mg amoxicilina; (N=24)
59
Figura 3.3 - Ariile de sub curba ale amoxicilinei dupa administrarea Produsului
Testat (T) - 1 capsula continand 500 mg amoxicilina si a Produsului Referinta (R) - 1
capsula continand 500 mg amoxicilina; (N=24)
Parametrii farmacocinetici
Concentratiile maxime ale produsului de testat au fost mai mici decat
acelea ale produsului de referinta. Aceasta diferenta conduce la o arie mai
mica sub curba concentratie plasmatica-timp in intervalul 1-3 ore, dar acest
lucru este compensat printr-o valoare mai mare pentru produsul de testat in
urmatorul interval (3-8 ore).
Astfel, ariile de sub curbele medii par a fi practic egale.
In ceea ce priveste concentratia maxima, putem observa faptul ca
ambele curbe prezinta doua maxime.
Din moment ce amoxicilina este o substanta activa cu o molecula
mare, absorbtia ei este probabil legata de incorporarea sa in micelii mixte cu
agenti de suprafata activi fiziologic. Acelasi fenomen va conduce la
acumularea amoxicilinei in bila, secretie la nivelul intestinului si reabsorbtie.
In consecinta, maximele multiple care s-au observat la aproape toate
curbele individuale, pot fi considerate o dovada a circulatiei entero-hepatice.
La unii subiecti se poate observa o mare intravariabilitate (fig. 2), dar in
aproape toate cazurile atat intra-, cat si intervariabilitatea sunt destul de mici.
In perioada a doua, intervariabilitatea este mai mare decat in prima
perioada, dar este dificil sa se gaseasca o explicatie pentru acest fenomen.
Pe de alta parte, in cazul ASC, intervariabilitatea este mai mare in
prima perioada. Intravariabilitatea in cazul ASC este mica pentru toti
subiectii, ceea ce sugereaza bioechivalenta.
Din moment ce Cmax nu este bine definit (unii autori au propus in cazul
medicamentelor cu multiple maxime inlocuirea cu parametrii unei "regiuni de
platou"), ASC ramane principalul parametru care poate fi luat in considerare
pentru evaluarea bioechivalentei.
60
Analiza factorial
Analiza variantei (ANOVA) aplicat parametrilor farmacocinetici
demonstreaz absena efectelor reziduale i a efectelor de perioad. n
consecin, este corect s se aplice testele parametrice pentru a evalua
intervalele de ncredere 90 %.
Analiza variantei (ANOVA) indica un efect de formulare si un efect al
interactiunii formulare-secventa in cazul Cmax, dar nu au fost gasite aceste
rezultate in cazul ASD si ASC.
Din moment ce Cmax nu este "bine definit", toate concluziile deduse din
analiza statistica raman relative.
Intervalul de incredere 90% (CI) pentru raport este 0.82-0.96, indicand
faptul ca in ceea ce priveste Cmax produsele sunt bioechivalente, chiar daca
produsul de testat atinge concentratii maxime oarecum mai mici. Trebuie
remarcat faptul ca intervalul de incredere (CI) este foarte restrans in
conditiile unei variabilitati extinse in distributia maximelor.
Analizele statistice confirma concluziile cu privire la compararea ariei
de sub curba:
- media este foarte apropiata (5310 ppb*h pentru testat si 5221 ppb*h
pentru referinta);
- variabilitatile sunt mici (coeficient de variatie 26% pentru testat si 21%
pentru referinta);
- intervalul de incredere 90% este ingust si centrat pe unitate: 0.951.06.
In consecinta, indiferent de variabilitatea indusa in principal de
circulatia entero-hepatica, produsele sunt bioechivalente.
Evaluarea intervalelor de ncredere
Parametri
farmacocinetici
Cmax (ng/ml)
Tmax (ore)
T1/2 (ore)
AUD (ng * ml -1
* ora)
AUC0 - w (ng *
ml -1 * ora)
Interval de
incredere
90%
1773.17 400.14
1.84 0.67
1.48 0.44
4751 1327.1
2024.08 560.03
1.35 0.45
1.80 0.70
4723.3 1062.17
82 - 96
92 - 106
5310.3 1399.39
5221.3 1068.38
95 - 106
61
62
Cod subiect
Sub 01
CMAX,R
(^g/ml)
CMAXT
(^g/ml)
Medie Armonic
7.289
4.57
4.33
10.34
5.79
2.97
3.17
1.96
3.97
5.709
7.21
7.6
6.14
5.22
4.2
4.33
3.31
3.07
4.74
6.67
2.63
2.29
3.85
1.47
24
4.7012
3.8185
9.44
6.86
3.846
6.225
8.84
3.89
6.02
1.78
5.43
5.49
6.191
7.493
8.58
4.49
3.32
2.78
3.76
3.98
4.79
5.79
2.29
2.63
4.679
2.68
24
5.0531
4.1853
Medie Geometric
4.2582
4.617
Sub 02
Sub 03
Sub 04
Sub 05
Sub 06
Sub 07
Sub 08
Sub 09
Sub 10
Sub 11
Sub 12
Sub 13
Sub 14
Sub 15
Sub 16
Sub 17
Sub 18
Sub 19
Sub 20
Sub 21
Sub 22
Sub 23
Sub 24
N
Medie
SEM
SD
Mediana
Min
Max
0.42861
2.0998
4.33
1.47
10.34
0.43385
2.1254
4.7345
1.78
9.44
Tabelul 3.3 - Timpii concentratiei plasmatice maxime ale amoxicilinei, dupa administrarea a
10 ml suspensie 250 mg / 5 ml, obtinuta prin dispersarea pulberilor suspendabile Testat si
Referinta, la 24 de subiecti sanatosi
Statistic descriptiv n cadrul grupului pentru Tmax
63
Cod subiect
Sub 01
Sub 02
Sub 03
Sub 04
Sub 05
Sub 06
Sub 07
Sub 08
Sub 09
Sub 10
Sub 11
Sub 12
Sub 13
Sub 14
Sub 15
Sub 16
Sub 17
Sub 18
Sub 19
Sub 20
Sub 21
Sub 22
Sub 23
Sub 24
N
Medie
Medie Armonic
Medie Geometric
SEM
SD
Mediana
Min
Max
TMAXR
(ore)
TMAX,T
(ore)
0.75
1
1.25
1.25
0.75
1.5
0.5
0.75
0.5
1.25
0.75
1.25
1.25
1.5
1.25
1
1
1
2
0.75
1.5
0.75
1
3
24
1.1458
0.97429
1
0.75
0.5
1
0.75
1.5
1
1
0.75
0.75
1.25
0.75
1.25
1.25
1.5
1
0.75
1
1.5
1.25
0.75
1.5
0.75
1
24
1.0208
0.93995
1.0528
0.98019
0.10843
0.53118
1
0.5
3
0.060036
0.29411
1
0.5
1.5
Tabelul 3.4 - Aria de Sub Date pentru amoxicilina, dupa administrarea a 10 ml suspensie 250
mg / 5 ml, obtinuta prin dispersarea pulberilor suspendabile Testat si Referinta, la 24 de
subiecti sanatosi
Statistic descriptiv n cadrul grupului pentru AUD
64
Cod subiect
Sub 01
Sub 02
Sub 03
Sub 04
Sub 05
Sub 06
Sub 07
Sub 08
Sub 09
Sub 10
Sub 11
Sub 12
Sub 13
Sub 14
Sub 15
Sub 16
Sub 17
Sub 18
Sub 19
Sub 20
Sub 21
Sub 22
Sub 23
Sub 24
N
Medie
Medie Armonic
Medie Geometric
SEM
SD
Mediana
Min
Max
65
ASDR (|Ig*h/ml)
ASDT (|Ig*h/ml)
14.14
11.8975
12.0388
15.51
15.2188
6.79125
7.40875
6.38
8.615
17.1454
15.29
17.6638
14.4325
13.0275
8.65925
8.7375
7.385
5.355
9.46125
13.7278
7.44125
4.52
6.3375
4.405
24
10.483
8.8219
20.765
11.2275
11.466
12.1726
18.3813
6.65875
10.9986
3.37625
9.483
13.912
10.9374
16.162
18.8325
10.2225
7.6075
4.75275
9.78375
8.917
12.6913
10.025
4.52
7.44525
8.79738
7.31375
24
10.685
8.8218
9.645
9.7735
0.85423
4.1849
9.0994
4.405
17.664
0.91157
4.4658
10.124
3.3762
20.765
Evaluarea rezultatelor
Curbele medii:
Examinarea curbelor medii relev faptul c maximele concentraiilor
medicamentului testat sunt mai mari dect acelea ale medicamentului de
referin. Curbele care corespund produsului testat sunt, uneori, deasupra
curbelor corespunztoare produsului de referin pentru intervalul 1-2 ore,
dar diferenele sunt destul de mici n termeni de arie.
Astfel, ariile de sub curbele medii apar ca fiind egale.
Concentraia maxim (Cmax):
n ceea ce privete concentraia maxim, la aproape toate curbele se
pot observa dou maxime. Analiza statistic a populaiei concentraiilor
maxime a demonstrat faptul c "maximele medii" sunt apropiate unele de
altele, ca valoare (4.70 pentru medicamentul de referin i 5.05|g/ml pentru
medicamentul testat), cu aproximativ aceeai deviaie standard (2.099
pentru R i 2.125 pentru T).
Timpul concentraiei maxime:
Curba medie a medicamentului de referinta a prezentat dou maxime,
la distan de aproximativ 30 de minute.
Analiza statistic a setului de maxime a condus la aceeai concluzie:
administrarea sub forma de suspensie conduce la o absorbtie oarecum mai
rapida decat in cazul capsulelor. Aria de sub date (ASD):
Medicamentele sunt similare n ceea ce privete dispersiile medii i
domeniul de valori: (10.48; 4.18; 4.40-17.66 pentru R i 10.68; 4.46; 3.37 20.76 pentru T).
Testarea statistic a bioechivalenei
9
Analiza factorial
Analiza variantei indic prezena unui efect de perioad. Efectul de
perioad este testat cu ajutorul diferenelor de perioad pentru fiecare
subiect, n cadrul fiecrei secvene, care sunt definite dup cum urmeaz:
= ((2k ^lk )
\ < Z./V
< l/V /
d iki
66
Amoxicilina dispare foarte rapid din snge (T1/2 mai mic de dou ore) i
perioada de splare a fost de o sptmn; astfel, apariia efectului residual
este practic imposibil. n aceste condiii, efectul de perioad pare a fi unul
real. Din moment ce studiul clinic a fost condus exact n aceleai condiii n
ambele perioade, se poate crede c o explicaie ar putea s derive din faptul
c prima perioad a experimentului a fost pe 1 Martie i cea de a doua
perioad pe 8 Martie, o perioad care este cunoscut ca fiind foarte instabil
n ceea ce privete condiiile climaterice. Pe 1 Martie a fost o vreme frumoas,
iar restul perioadei de timp a fost extrem de frig.
Din moment ce Cmax nu este foarte "bine definit" concluziile obinute din
analiza sa statistic rmn relative.
Evaluarea intervalelor de ncredere
Parametri
farmacocinetici
Cmax (ng/ml)
Tmax (ore)
T1/2 (ore)
AUD (ng * ml -1
* ora)
AUC0 - w (ng *
ml -1 * ora)
Interval de
incredere 90%
5.05 2.12
1.02 0.29
1.15 0.56
10.68 4.46
4.70 2.09
1.14 0.53
1.13 0.71
10.48 4.18
99.82 - 117.78
93.68 - 109.61
11.03 4.68
10.77 4.43
94.38 - 110.57
max
67
sunt:
69
Concluzie
Produsului testat formulat ca pulbere suspendabil (concentratie 250 mg
/ 5 ml dupa suspendare) si cel formulat ca comprimate dispersabile (1 g) sunt
bioechivalente cu pulberea suspendabil standard - referin (concentratie
250 mg / 5 ml dupa suspendare).
Concentraia maxim (Cmax):
n cazul suspensiilor, se poate observa c aproape toi subiecii prezint
o variabilitate foarte mic, att inter-perioad, ct i inter- subiect. Un grup de 3
subieci prezint o concentraie maxim aproximativ dubl fa de restul
grupului.
Imaginea variabilitaii este puin diferit n cazul comprimatelor
dispersabile unde lotul de subieci a prezentat o variabilitate mare, dar valorile
individuale au fost distribuite n spaiu aproximativ omogen.
Analizele statistice ale populatiei asupra concentraiilor maxime (tabel
3.6) relev faptul c "mediile maximelor" sunt practic aceleai ((3.13, 3.23 si
3.17 ^g/ml), cu o mare deviaie standard n cazul suspensiei testate (1.37 fa
de 0.99 i 0.98 pentru celelalte produse administrate). Aceast deviaie este
cumulat n V. principal la doi subieci: X i XVIII.
Testarea statistic a bioechivalenei
9
Analiza factorial
Analiza variantei (ANOVA) aplicat parametrilor farmacocinetici
demonstrez absena efectelor reziduale i a efectelor de perioad. n
consecin, este corect s se aplice testele parametrice pentru evaluarea
intervalelor de ncredere 90%.
70
Cmax (M-g/ml)
Tmax (ore)
T1/2 (ore)
ASD
TT
3.23 0.99
TS
3.17 1.37
TT
1.58 0.56
TS
1.28 0.55
TT
1.49 0.46
TS
3.13 0.98
92.69 - 112.29
91.90 - 112.29
1.57 0.63
1.41 0.53
1.39 0.46
8.13 2.85
100.09 - 114.06
TT
8.59 2.60
(ppm*h)
TS
8.08 2.54
ASC0 _ w
TT
9.35 2.76
(ppm*h)
TS
8.64 2.63
94.00 - 107.13
8.77 2.89
101.38 - 113.49
93.63 - 104.81
71
Cod subiect
Sub 01
Sub 02
Sub 03
Sub 04
Sub 05
Sub 06
Sub 07
Sub 08
Sub 09
Sub 10
Sub 11
Sub 12
Sub 13
Sub 14
Sub 15
Sub 16
Sub 17
Sub 18
Sub 19
Sub 20
Sub 21
Sub 22
Sub 23
Sub 24
N
Medie
Medie Armonic
Medie Geometric
SEM
SD
Mediana
Min
Max
CMAXR (Mg/ml)
2.93
2.35
3.1
2.38
3.95
2.09
4.47
3.91
3.02
4.72
1.62
3.01
4.11
2.11
3.39
3.22
4.2
5.24
3.08
2.65
3.54
2.47
1.63
1.95
24
3.1308
2.83
2.9801
0.20125
0.98592
3.05
1.62
5.24
CMAXTT (Mg/ml)
2.32
2.46
3.06
4.25
4.24
3.31
4.4
4.34
3.3
5.19
1.71
2.35
3
2.23
3.03
4.42
2.82
5.32
3.14
2.81
3.03
2.23
2.47
2.27
24
3.2375
2.9702
3.0989
0.20331
0.99601
3.03
1.71
5.32
CMAX,TS (Mg/ml)
2.55
2.1
3.13
3.09
2.69
2.86
6.33
2.97
3.29
6.8
1.77
2.4
2.14
2.92
3.34
3.5
2.24
6.3
3.39
3.08
3.02
2.53
1.88
1.82
24
3.1725
2.7947
2.9574
0.28082
1.3757
2.945
1.77
6.8
72
Cod subiect
Sub 01
Sub 02
Sub 03
Sub 04
Sub 05
Sub 06
Sub 07
Sub 08
Sub 09
Sub 10
Sub 11
Sub 12
Sub 13
Sub 14
Sub 15
Sub 16
Sub 17
Sub 18
Sub 19
Sub 20
Sub 21
Sub 22
Sub 23
Sub 24
N
Medie
Medie Armonic
Medie Geometric
SEM
SD
Mediana
Min
Max
TMAX.R
(h)
1
2.5
0.75
2
1.5
1.5
1
2
1.25
1
1.25
1.5
1.25
3
3
2
1.5
1
1.25
1.5
1.25
2
2
0.75
24
1.5729
1.3662
1.4639
0.12811
0.62762
1.5
0.75
3
TMAX.TT
(h)
2.5
2.5
2.5
1.5
1.5
2
1.5
1
1.5
1.5
3
1.5
1.25
1.25
1.5
1
2
1.25
0.75
1.5
1.25
1.5
1
1.25
24
1.5833
1.4229
1.4987
0.11427
0.55983
1.5
0.75
3
TMAX.TTS
(h)
1.25
2.5
0.75
1
1
1.25
1
1.25
0.75
1.25
3
1
1
1.25
1
1.5
1.5
1
1.25
1.5
2
1
1.25
0.5
24
1.2813
1.1163
1.1921
0.11192
0.54828
1.25
0.5
3
Tabelul 3.9 - Ariile de sub date ale amoxicilinei obtinute dupa administrarea produsului testat
formulat ca pulbere suspendabil (concentratie 250 mg / 5 ml dupa suspendare; TS), a
produsului testat formulat ca comprimate dispersabile (1g; TT) si a produsului referinta
formulat ca pulbere suspendabil (concentratie 250 mg / 5 ml dupa suspendare; R) la 24 de
subiecti sanatosi Statistic descriptiv n cadrul grupului pentru ASD
73
Cod subiect
Sub 01
Sub 02
Sub 03
Sub 04
Sub 05
Sub 06
Sub 07
Sub 08
Sub 09
Sub 10
Sub 11
Sub 12
Sub 13
Sub 14
Sub 15
Sub 16
Sub 17
Sub 18
Sub 19
Sub 20
Sub 21
Sub 22
Sub 23
Sub 24
N
Medie
Medie Armonic
Medie Geometric
SEM
SD
Mediana
Min
Max
7.81875
6.62375
10.3563
9.31125
9.815
8.44125
15.6763
12.4175
8.8975
11.2962
5.96
5.8925
8.08125
5.60125
9.64875
10.6763
7.79625
11.8625
8.4325
6.71875
8.4475
5.595
6.33125
4.57
24
8.5945
7.8964
8.2364
0.53141
2.6034
8.4369
4.57
15.676
ASDTS
(p.g*h/ml)
6.1
6.075
9.3425
6.8025
6.765
7.1375
14.66
10.8563
9.35625
12.6363
5.41875
6.215
7.59
5.77125
9.4075
8.0575
7.79
12.045
9.41875
8.32
8.09375
7.0525
4.9925
4.21125
24
8.0881
7.4106
7.7361
0.51829
2.5391
7.69
4.2112
14.66
Tabelul 3.10 - Ariile de sub curba ale amoxicilinei obtinute dupa administrarea produsului
testat formulat ca pulbere suspendabil (concentratie 250 mg / 5 ml dupa suspendare; TS), a
produsului testat formulat ca comprimate dispersabile (1g; TT) si a produsului referinta
formulat ca pulbere suspendabil (concentratie 250 mg / 5 ml dupa suspendare; R) la 24 de
subiecti sanatosi Statistic descriptiv n cadrul grupului pentru ASC
74
Cod subiect
Sub 01
Sub 02
Sub 03
Sub 04
Sub 05
Sub 06
Sub 07
Sub 08
Sub 09
Sub 10
Sub 11
Sub 12
Sub 13
Sub 14
Sub 15
Sub 16
Sub 17
Sub 18
Sub 19
Sub 20
Sub 21
Sub 22
Sub 23
Sub 24
N
Medie
Medie Armonic
Medie Geometric
SEM
SD
Mediana
Min
Max
75
8.17401
7.16837
10.6398
9.73845
10.6738
8.84581
17.3373
12.8836
10.0948
11.7438
6.5687
6.52385
9.90192
6.00823
10.338
11.0283
8.05373
12.3588
11.4015
7.08508
9.11032
6.69015
6.99112
4.95355
24
9.3464
8.6232
8.9763
0.56404
2.7632
9.4244
4.9536
17.337
ASCTS
(p.g*h/ml)
6.72628
6.32333
9.77879
7.19359
7.78049
7.34523
15.3597
11.3809
10.1386
12.8902
5.96351
6.53027
8.56431
6.37943
10.0131
8.50836
8.16096
13.383
10.0973
8.50348
8.87861
7.38719
5.53253
4.60962
24
8.6429
7.9648
8.2902
0.53642
2.6279
8.3322
4.6096
15.36
Figura 3.5
76
77
Figura 3.7 - Corelari de nivel A pentru amoxicilina obtinute dupa administrarea produsului
testat formulat ca pulbere suspendabil (concentratie 250 mg / 5 ml dupa suspendare;
TS), a produsului testat formulat ca comprimate dispersabile (1g; TT) si a produsului
referinta formulat ca pulbere suspendabil (concentratie 250 mg / 5 ml dupa suspendare;
R) la 24 de subiecti sanatosi
78
Selectia subiectilor
Au fost inclusi in studiu 19 subiecti sanatosi (l8 barbati,1 femeie) cu
varste cuprinse intre 19 si 48 de ani (varsta medie 24 de ani) si greutati intre 55
si 85 kg.(masa medie de 69 kg), in conformitate cu criteriile de includere si
excludere prezentate detaliat in protocol.
Prelevarea probelor
In fiecare zi a testului, probele de de sange (4-5 ml) au fost prelevate
direct prin punctie venoasa sau prin intermediul unui cateter introdus intr-o
vena antecubitala. Prelevarea probelor de sange s-a facut conform urmatoarei
scheme:un blank( imediat inaintea administrarii) si apoi la 0.5 , 1 , 1.5 , 2, 2.5 ,
3 , 4 , 6 , 8 , 10 , 12 ,24 si 48 de ore dupa administrare. Probele de sange au
fost colectate in recipiente de sticla care contineau EDTA-potasic ca
anticoagulant.Aceste probe au fost centrifugate imediat si probele de plasma
au fost depozitate la o temperatura de -200C pana in momentul analizei.
Metoda analitica
Caracteristicile probelor de plasma au fost determinate folosind o
metoda HPLC validata, dezvoltata in cadrul laboratorului
79
Date clinice
In ambele administrari, tolerabilitatea a fost acceptabila.
Rezultate
Date analitice
Concentratiile plasmatice individuale si medii sunt rezultatele
prezentate in tabele si reprezentate grafic,atat pentru produsul testat cat si
pentru cel de referinta.
Tabelul 3.11 - Concentratiile plasmatice maxime ale doxiciclinei obtinute dupa
administrarea produsului testat T (200 mg, 2 capsule) si a produsului referinta R (200 mg, 2
capsule) la 17 de subiecti sanatosi
Cod subiect
Sub 01
Sub 02
Sub 03
Sub 04
Sub 05
Sub 06
Sub 07
Sub 08
Sub 09
Sub 10
Sub 11
Sub 12
Sub 13
Sub 14
Sub 15
Sub 16
Sub 18
N
Medie
Medie Armonic
Medie Geometric
SEM
SD
Mediana
Min
Max
CMAX.R
(^g/ml)
2.46
2.5
2.34
2.52
2.58
2.68
3.16
2.78
2.72
2.34
3.75
2.56
2.3
1.7
2.47
1.69
1.8
17
2.4912
2.396
2.4438
0.12197
0.50288
2.5
1.69
3.75
CMAX.T
(^g/ml)
3.34
2.65
2.8
2.68
2.9
2.98
3.3
2.88
2.72
3.72
3.54
3.57
2.46
1.47
2.82
1.48
1.76
17
2.7688
2.5672
2.6762
0.16397
0.67606
2.82
1.47
3.72
Tabelul 3.12 - Timpii concentratiilor plasmatice maxime ale doxiciclinei obtinute dupa
administrarea produsului testat T (200 mg, 2 capsule) si a produsului referinta R (200 mg, 2
capsule) la 17 de subiecti sanatosi
80
Cod subiect
Sub 01
Sub 02
Sub 03
Sub 04
Sub 05
Sub 06
Sub 07
Sub 08
Sub 09
Sub 10
Sub 11
Sub 12
Sub 13
Sub 14
Sub 15
Sub 16
Sub 18
N
Medie
Medie Armonic
Medie Geometric
SEM
SD
Mediana
Min
Max
TMAX.R
(^g/ml)
2
0.5
2.5
3
2
2
2
2
1
2
2
2
4
2
3
2
2.5
17
2.1471
1.7496
1.9849
0.18573
0.76577
2
0.5
4
TMAX.T
(^g/ml)
2.5
1.5
2.5
3
2
2
2
2
2
2
2
1.5
2
8
2.5
2
1.5
17
2.4118
2.0838
2.1971
0.36187
1.492
2
1.5
8
Tabelul 3.13 - Ariile de sub date ale doxiciclinei obtinute dupa administrarea produsului testat
T (200 mg, 2 capsule) si a produsului referinta R (200 mg, 2 capsule) la 17 de subiecti sanatosi
81
Cod subiect
Sub 01
Sub 02
Sub 03
Sub 04
Sub 05
Sub 06
Sub 07
Sub 08
Sub 09
Sub 10
Sub 11
Sub 12
Sub 13
Sub 14
Sub 15
Sub 16
Sub 18
N
Medie
Medie Armonic
Medie Geometric
SEM
SD
Mediana
Min
Max
ASDR
(^gh/ml)
47.5575
39.6475
36.08
47.1025
46.8
34.02
23.9075
31.42
34.19
29.0075
50.005
36.09
19.9225
35.9825
48.2075
26.4025
33.34
17
36.452
34.161
35.335
2.1941
9.0466
35.982
19.922
50.005
ASDT
(^gh /ml)
47.545
43.3275
17.2925
43.675
35.6575
22.1775
37.26
19.665
28.3225
52.535
74.5675
30.2975
28.295
24.495
46.85
25.455
38.5375
17
36.233
31.53
33.768
3.501
14.435
35.657
17.293
74.567
Tabelul 3.14 - Ariile de sub curba ale doxiciclinei obtinute dupa administrarea produsului testat
T (200 mg, 2 capsule) si a produsului referinta R (200 mg, 2 capsule) la 17 de subiecti sanatosi
82
Cod subiect
Sub 01
Sub 02
Sub 03
Sub 04
Sub 05
Sub 06
Sub 07
Sub 08
Sub 09
Sub 10
Sub 11
Sub 12
Sub 13
Sub 14
Sub 15
Sub 16
Sub 18
N
Medie
Medie Armonic
Medie Geometric
SEM
SD
Mediana
Min
Max
ASCR
(^gh/ml)
55.2082
45.0741
48.7177
53.7855
55.4072
42.0874
40.0109
45.0439
38.0167
41.7978
57.0483
39.0452
33.6362
43.1585
57.4863
34.3694
50.1747
17
45.886
44.606
45.246
1.9092
7.8717
45.044
33.636
57.486
ASCT
(^gh /ml)
52.2731
49.7823
26.2721
53.0911
54.9773
43.2306
45.6536
38.7122
30.0596
59.79
83.9514
43.7856
36.5149
35.7275
57.5793
29.5607
49.1014
17
46.474
42.837
44.612
3.3921
13.986
45.654
26.272
83.951
Tabelul 3.15 - Ariile de sub curba extrapolata ale doxiciclinei obtinute dupa administrarea
produsului testat T (200 mg, 2 capsule) si a produsului referinta R (200 mg, 2 capsule) la 17 de
subiecti sanatosi
83
Cod subiect
Sub 01
Sub 02
Sub 03
Sub 04
Sub 05
Sub 06
Sub 07
Sub 08
Sub 09
Sub 10
Sub 11
Sub 12
Sub 13
Sub 14
Sub 15
Sub 16
Sub 18
N
Medie
Medie Armonic
Medie Geometric
SEM
SD
Mediana
Min
Max
ASCEXT.R (|igh/ml)
7.65072
5.42657
12.6377
6.68296
8.60721
8.06738
16.1034
13.6239
3.82673
12.7903
7.04331
2.95518
13.7137
7.17602
9.2788
7.96691
16.8347
17
9.4344
7.575
8.5273
1.0008
4.1263
8.0674
2.9552
16.835
ASCEXT.T
(|gh /ml)
4.72808
6.45475
8.97956
9.4161
19.3198
21.0531
8.39361
19.0472
1.73712
7.25496
9.38389
13.4881
8.21995
11.2325
10.7293
4.10574
10.5639
17
10.242
7.1094
8.8054
1.3045
5.3785
9.3839
1.7371
21.053
Tabelul 3.16 - Ariile de sub curba extrapolata (%) ale doxiciclinei obtinute dupa administrarea
produsului testat T (200 mg, 2 capsule) si a produsului referinta R (200 mg, 2 capsule) la 17 de
subiecti sanatosi
84
Cod subiect
Sub 01
Sub 02
Sub 03
Sub 04
Sub 05
Sub 06
Sub 07
Sub 08
Sub 09
Sub 10
Sub 11
Sub 12
Sub 13
Sub 14
Sub 15
Sub 16
Sub 18
N
Medie
Medie Armonic
Medie Geometric
SEM
SD
Mediana
Min
Max
85
ASCEXT,R (%)
13.8579
12.0392
25.9407
12.4252
15.5345
19.1682
40.2475
30.2458
10.0659
30.6005
12.3462
7.56861
40.7707
16.6271
16.1409
23.1802
33.5521
17
21.195
16.775
18.847
2.5587
10.55
16.627
7.5686
40.771
ASCEXT,T (%)
9.04496
12.966
34.1791
17.7357
35.1414
48.6995
18.3854
49.2021
5.77891
12.1341
11.1778
30.8049
22.5112
31.4395
18.6339
13.8892
21.5144
17
23.132
16.621
19.738
3.1823
13.121
18.634
5.7789
49.202
12
24
36
48
Timp (ore)
Figura 3.8 - Concentratiile plasmatice medii ale doxiciclinei obtinute dupa administrarea
produsului testat T (200 mg, 2 capsule) si a produsului referinta R (200 mg, 2 capsule) la 17 de
subiecti sanatosi
Parametrii farmacocinetici
Evaluare
9enerala ____________________________________________
Curbe medii
Evaluarea generala a curbelor medii arata ca medicamentul testat are o
concentratie maxima medie si o arie medie totala mai mare.Timpul mediu
corespunzator concentratiei maxime si eliminarii este practic acelasi pentru
medicamentul testat si cel de referinta.
Seturi de curbe
Ambele produse prezinta intervariabilitate, dar curbele corespunzatoare
medicamentului de referinta sunt distribuite mai omogen. Voluntarii XI si XIV
prezinta profile farmacocinetice semnificativ diferite de cele ale altor voluntari,
86
87
Parametri
farmacocinetici
Cmax (Mfl/ml)
Tmax (ore)
T1/2 (ore)
AUD
(ig * ml -1 * ora)
-1
AUC0 - w (ig * ml
* ora)
Interval
de
incredere 90%
2.49 0.50
2.15 0.76
16.66 6.27
36.45 9.05
2.77 0.68
2.41 1.49
14.12 4.51
36.23 14.43
102.08 - 117.49
45.88 7.87
46.47 13.98
89.23 - 108.94
81.86 - 111.57
88
Date experimentale
Curba medie - formularea T1
Timp
T1
1,33
1,72
1,90
2,30
2,12
1,97
1,87
1,63
1,41
1,29
1,10
0,67
0,29
0,95
1,45
2,17
2,54
2,43
2,09
1,90
1,88
1,63
1,45
1,21
0,68
0,32
0,5
1
1,5
2
2,5
3
4
6
8
10
12
24
48
12
18
24
30
36
42
48
Ump (ore)
Evaluarea factorului f2
Timp
15
30
45
60
Referinta R
89,61
93,04
95,33
97,14
Testat T1
95,43
99,33
98,86
97,64
66,18
89
f2
Timp
T2
0
Curba medie - formularea
T2 0
0
1,64
1,94
2,64
3,47
3,15
2,78
2,55
2,24
1,84
1,70
1,53
1,00
0,37
0,5
1
1,5
2
2,5
3
4
6
8
10
12
24
48
12
1,25
1,89
2,64
3,30
3,00
2,83
2,78
2,24
1,92
1,63
1,50
0,94
0,38
18
24
30
36
42
48
Timp (ore)
Evaluarea factorului f2
Timp
15
30
45
60
Referinta R
89,55
92,98
95,39
97,53
Testat T2
97,22
98,63
98,72
99,18
64,16
90
f2
Timp
T3
0
Curba medie - formularea
T2 0
0
1,57
2,44
2,58
2,65
2,71
2,47
2,26
2,05
1,79
1,54
1,39
0,68
0,30
0,5
1
1,5
2
2,5
3
4
6
8
10
12
24
48
1,55
2,25
2,53
2,52
2,48
2,51
2,38
1,99
1,76
1,60
1,42
0,82
0,31
Evaluarea factorului f2
SURSA
D.F
Perioada
Subiect
Formulare
Eroare
Total
1
0.00033634
0.00033634
0.0246
0.8775 NS
Referinta R
89,61 93,04 95,33 97,14
16
1.7399
0.10874
7.955
0.0001127 ***
1 Testat 0.070168
T3
92,05 0.070168
93,88 94,975.133
95,23 0.03871 ***
15
0.20505
0.01367
89,07
f2
33
2.0154
Timp
SS
15 MS 30
N
Formulare:num = A
Formulare:num = B
91
17
17
Medie
0.89355
0.9844
45 F
60
SD
SEM
0.20332
0.28327
0.049312
0.068703
1
16
1
15
33
0.038734
2.4526
0.017478
0.99408
3.5029
N
0.038734
0.15329
0.017478
0.066272
Medie
SD
0.5845
2.313
0.2637
0.4564 NS
0.05608 NS
0.6151 NS
SEM
Formulare:num = A
17
3.5649
0.26291
0.063765
Formulare:num = B
17
3.5195
0.38564
0.093531
Eroare Radacina Medie Patratica = 0.257433 ; CV = 0.0726762
phi = 0.363132
Diferenta minima detectabila = 0.0453455
TESTE DE BIOECHIVALENTA PENTRU
Nivel A si nivel B
92
1
16
1
15
33
Formulare:num = A
Formulare:num = B
0.0086942
1.4484
0.0016919
0.41303
1.8718
0.0086942
0.090522
0.0016919
0.027536
0.3157
3.287
0.06144
0.5825 NS
0.01309 ***
0.8076 NS
Medie
SD
SEM
17
17
3.8121
3.798
0.1736
0.29452
0.042104
0.071432
93
Testat
Referinta-Vibramycin, Pfizer
Si - BE
Ti
2 cps*100mg doxiciclina
Ri
2 cps*100mg doxiciclina
S2 - BE
T2
2 cps*100mg doxiciclina
R2
2 cps*100mg doxiciclina
S3 - BE
T3
2 cps*100mg doxiciclina
R3
2 cps*100mg doxiciclina
Tabelul 3.21
Studiu
Nr. Drop
-out
Sex
M
Varsta
Greutate
Min Max
M SD
Min Max M SD
Si
19 2
17 2
19
48
24 6
55
85
69 9
S2
23 5
11 12 19
28
22,5 2,5
52
99
67 11
S3
18 0
12 6
38
23 5
48
84
65 25
19
Tabelul 3.23
94
12
24
36
43
time (hour)
Figura 3.9 - Concentratii plasmatice medii obtinute in trei studii de bioechivalen pentru
doxiciclin (N=18, doza administrata 2 x 100 mg, 2 capsule)
Toate cele ase curbe medii au prezentat un al doilea maxim "a tailed
peak" ntre 4 i 8 ore dup administrarea medicamentului.
Teoretic, timpul de njumtire (T1/2) este independent de absorbie. n
primul studiu, T1/2 mediu pentru R1 a fost ceva mai mare comparative cu cel
pentru T1 (16 i 14 ore). Diferena se datoreaz unui voluntar la care s-a
calculat un T1/2 de 33 ore. Timpii de njumtireau fost practic identici pentru
T2 i R2 n al doilea studiu, i respectiv pentru T3 i R3 n al treilea studiu,
coeficienii de variaie fiind aproximativ 20%.
Intervalul de ncredere 90% pentru Cmax (MT/M^ a fost la dreapta fa de
(MT/MR)3 i la dreapta fa de (MT/MR)2.
Dimpotriv, intervalul de ncredere 90% pentru AUC nu a respectat
aceiai ordine. n acest caz, (MT/MR)2 a fost la dreapta fa de (MT/MR)1 i la dreapta
fa de (MT/MR)3. De fapt, rangurile pentru studiile 1 i 3 au fost aceleiai, numai
studiul 2 a fost "permutat".
Dac am considerat raportul Cmax/AUC, ordinea a fost
(MT/MR)3 > (MT/MR)1> (MT/MR)2, sugernd o biodisponibilitate mai bun a
medicamentului T3 comparatic cu medicamentele T1 i T2.
95
125
Ri - Ti
90% CI
Concluzie
120
no
105
O
O
95 90 85 SO
Valoare Pozitie
X
re E
R1 - T1
102.08 - 117.49
BE
109
R2 - T2
98.0 - 113.0
BE
105
R3 - T3
99.0 - 114.0
BE
106.5
R1 - T1
89.24 - 108.94
BE
99
2 T2
R2 - T2
100.89 - 105.83
BE
103
R3
R3 - T3
89.0 - 108.0
BE
89.5
Rl-Tl
AUC
115
Median
1 - TI
R
- T3
2 - T2
3 - T3
LCL
UCL
Figura
3.10 - Intervalele de incredere 90% obtinute in trei studii de
bioechivalen pentru doxiciclin (N=18, doza administrata 2 x 100 mg, 2 capsule)
96
Formularea testat 1
Formularea testat 2
Formularea testat 3
f2
BDrel
ASC
66
64
86
0,92
0,88
0,98
Formularea testat 1 66
Formularea testat 2 64
Formularea testat 3 86
97
BDrel _____ ^
0,96
1,01
0,96
ASD
formulari
f2
Raport
66
64
86
1,022
1,054
1,047
98
Fa
0
15
30
60
0
0,046
0,093
0,145
Formularea 2
Fa
Timp (min)
0
15
30
60
99
0
0,062
0,124
0,151
Fd
0
95,43
99,33
97,64
Fd
0
97,22
98,63
99,18
Formularea 3
Timp (min)
Fa
Fd
0
15
30
60
0
0,065
0,13
0,206
0
92,05
93,88
95,23
3.3 Concluzii
Ar fi de dorit o buna corelare, care sa permita predictia bioechivalentei
pe baza similaritatii curbelor de dizolvare in vitro: o crestere,de exemplu,a
factorului f2 sa duca la o mai mare apropiere a raportului intre ariile de sub
curba. Acest lucru, din pacate, este destul de rar. In cazul nostru acest lucru
se intampla si dependenta este aproape liniara.
Dat fiind ca produsele sunt cu cedare imediata,durata dizolvarii este cu
mult mai mica decat cea a absorbtiei, minute fata de ore.In aceasta situatie
ar fi de asteptat ca ariile partiale sa se coreleze mai bine cu
biodisponibilitatea decat ariile totale. Acest lucru nu se intampla,rapoartele
pentru ariile de sub datele experimentale si ariile pana la timpul concentratiei
maxime (expunerea partiala) nemaifiind corelate cu factorul f 2. Acest
rezultat pune sub semnul intrebarii si corelarea foarte buna care s-a obtinut
in cazul ariilor totale,care poate ca a fost doar o intamplare.
Corelarile de tip A, corelari punct cu punct intre fractia absorbita si
fractia dizolvata sunt aproape obligatorii,indiferent de cinetica dizolvarii.Cu
cat se dizolva mai mult, cu atat se va absorbi mai mult.Problema este ca in
cazul formelor cu cedare prelungita aceasta corelare este uneori liniara si,
100
mai mult, se obtin chiar drepte care trec prin origine. In cazul cedarii rapide,
apare practic intotdeauna o perioada de latenta corespunzand timpului
necesar prntru trecerea substantei active in intestin,deoarece absorbtia
gastrica este de obicei neglijabila.Deci putem spera la corelari liniare,dar nu
la drepte care sa treaca prin origine. In cazul de fata,doxiciclina se
elibereaza foarte rapid din toate trei formularile si s-au obtinut corelari liniare
in doua cazuri.
Putem considera acestea ca normale si necorelarea din cazul
formularii 1 ca anormala.
Rostul insa al corelarilor este acela de a prezice comportarea in vivo
din comportarea in vitro.In cazul nostru,aceasta corelare acopera:
- Intervalul de dizolvare 98%-100% si absorbtia pana la 15% in
cazul formularii 2
- Intervalul de dizolvare 93%-100% si absorbtia pana la 20% in
cazul formularii 3
Se poate spune ca in acest caz corelarea este buna,dar nu ne este de
prea mult folos. Este o treaba doar de nuante, fara importanta prea mare
practica.
*** FDA Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER) - Guidance for Industry:
Extended Release Oral Dosage Forms:Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo
Correlations-September 1997
3 *** The United States Pharmacopoeia (26 th ed.) U.S.P. Convention, Inc., 120601, Twinbrook Parkway, Rockwille, MD
20852 , 2006
2
101
103
Cp + k [ AUC ]0
FRA = -z ----- ^ ----- ^
k [AUC ]
unde:
FRA - fraciunea de medicament absorbit la timpul t, Cp - concentraia
plasmatic de medicament la timpul t; k - constanta vitezei de eliminare;
[AUC ]0 - aria de sub curba concentraiei plasmatice funcie de timp de
la timpul 0 la t;
[AUC ] - aria de sub curba concentraiei plasmatice funcie de timp de la
timpul 0 la infinit; FRA reprezint o mrime ce evalueaz comportarea in-vivo
a produselor testate si evalueaz procentual cantitatea de substant activ
absorbit in circulaia sistem ic fa de cantitatea administrat de substan
activ. Formula este foarte uor de nteles dac nmulim i la numrtor i la
numitor cu volumul de distribuie. In acest caz la numrator se obine
cantitatea de substan aflat in snge la timpul t plus cantitatea eliminat
pn la acel moment, iar la numitor cantitatea total eliminat pe care o
presupunem a fi cantitatea total absorbit.
5. Stabilirea unei relaii ntre fracia de medicament dizolvat si cea absorbit.
In cazul formelor farmaceutice cu cedare prelungit corelaiile de nivel A
sunt de obicei lineare, absorbia substanei active avnd loc pe msur ce
aceasta este cedat din forma farmaceutic. Pentru produsele cu cedare
imediat, cel mai adesea relaia stabilit ntre fracia dizolvat i cea absorbit nu
este linear.
Facem observatia ca aceste corelari folosesc dizolvarea in vitro ca un
estimator al dizolvarii in vivo si presupun implicit ca procesul de absorbtie este
mult mai rapid in comparatie cu procesul de dizolvare. Mai intuitiv , se presupune
ca ceea ce se dizolva se absoarbe imediat. Tabloul acesta reprezinta o
104
105
Timp (ore)
0
Concentratii
medii (ppb)
0
AUC0-n
FRA
0.5
68.71
17.18
0.31
131.08
67.12
0.62
1.5
143.64
135.80
0.75
129.84
204.17
0.77
2.5
138.82
271.34
0.88
127.58
337.94
0.91
110.24
456.85
0.97
84.15
554.04
0.97
68.09
630.17
0.99
53.11
690.77
1.00
37.63
736.13
0.98
10
31.42
805.18
1.03
12
8.17
844.77
0.98
Timp (min)
Substanta dizolvata
Fractie dizolvata
0
10
0
40.33
0.000
0.403
15
57.03
0.570
20
71.88
0.719
30
94.72
0.947
106
107
4.2.1.2 Carbamazepina
Observam in primul rand ca aparent toate corelatiile nu au nici sansa si nici
rost. Procesul de dizolvare este rapid, durand circa o ora, in timp ce procesul
farmacocinetic este de ordinul zilelor. In fapt lucrurile nu stau asa, in primul rand
din cauza circulatiei enterohepatice. In fapt carbamazepina se absoarbe rapid
dar, imediat dupa absorbtie se distribuie in compartimentul periferic, se leaga de
proteine, se metabolizeaza, procese ce nu mai sunt insa influentate de forma
famaceutica.
Modul de realizare a corelaiilor de nivel A este reprezentat n figura 5.2.
Se remarc faptul c dependena FRA de FRD nu este linear (aa cum de
altfel se ntmpl la cea mai mare parte a produselor cu cedare imediat).
Corelatia este normal sa nu fie lineara dar se vede ca ea exista si poate fi
aproximata printr-o functie foarte neteda. Deci predictia este posibila.
108
Figura 4.2 - Realizarea unei corelatii in vitro-in vivo de nivel A pentru carbamazepina
(comprimate cu cedare imediata continand 200 mg substanta activa)
109
J0 tCdt AUMC
Cdt
MRT = -
AUC
0
I tDdt
MDT=^ ---I Ddt
Jo
unde:
AUC - aria de sub curba concentraie-timp AUMC - aria de sub aria de sub
curba momentelor (aria de sub t C ( t ) in funcie de t).
C - concentraia plasmatic a medicamentului D cantitatea de medicament dizolvat.
Att AUC ct i AUMC se pot determina prin metoda trapezelor.
1.
2.
3.
110
4.
5.
MRT (ore)
Produs
MDT (ore)
58.2
0.429
II
59.89
0.466
III
59.59
0.425
IV
72.39
0.419
66.06
0.450
VI
60.75
0.419
Aplicarea oricarui test statistic (de exemplu testul t sau testul ANOVA)
pentru verificarea ipotezei H 0 : p = 0 cu un risc rezonabil (1 - 5 %) duce la
concluzia ca nu avemo corelare de tip B.
4.4 Dezvoltarea corelaiilor IVIV de nivel C
9
111
Timp (min)
0.00
5
15
30
45
60
Pentru aceste formulri, valorile medii ale Cmax i respectiv AUC0-120 sunt
prexentate n tabelul 5.4.
Tabelul 4.5 - Valorile medii obinute pentru Cmax i AUC dup administrarea celor
Parametru
C
max
AUC0-120
Unitate de masura
II
III
IV
^g/mL
^g/mL*h
4.52
272.82
4.69
283.37
3.87
223.96
4.47
256.03
112
Corelaie nivel C
5.00
**
4.50
X R = 0.9802
4.00
III
A
3.50
minute
0.00 10.00 20.00 30.00 40.00 50.00 60.00 70.00 80.00 90.00 % dzcivat la 30 min
Corelaie nivel C
Corelatie nivel C
310
270
X
I 230
S R = 0.9773
230
III
190
190
150
150 0
0 10.00 20.00 30.00 40.00 50.00 60.00 70.00 80.00 90.00
% dizolvat la 30 min
113
5. BIBLIOGRAFIE
El-Yazigi A., Sawchuk R.J., In vitro-in vivo correlation and dissolution studies with
oral theophylline dosage forms, J. Pharm. Sci. 27 (1985) 161164.
Fagerholm U., Evaluation and suggested improvements of the Biopharmaceutics
Classification System (BCS), J Pharm Pharmacol. 2007 Jun;59(6):751-7.
Forsov A.A., Piotrovski V.K., Methods for estimating drug bioavailability
parameters, Part 3: Peculiarities of pharmacokinetic analysis in assessment of
bioavailability, Die Pharmazie, 41, 7, 457 - 465, (1986).
Galia E, Nicolaides E, Horter D, Lobenberg R, Reppas C, Dressman JB.,
Evaluation of various dissolution media for predicting in vivo performance of class I and II
drugs, Pharm Res. 1998 May;15(5):698-705.
Ginski MJ, Polli JE., Prediction of dissolution-absorption relationships from a
dissolution/Caco-2 system, Int J Pharm. 1999 Jan 15;177(1):117-25.
Graves, M.N., Kriel, L.R., Jones Saete, C. and Cloyd C.J., Relative bioavailability
of rectally administered carbamazepine suspension in humans. Epilepsia, 26 (1985) 429433.
Guentert T.W., Stebler T., Banken L., Defoin R., Schmitt M., Relative biavailability
of oral dosage forms of tenoxicam, Arzneimittalforschung, 44(9), 1051-4, (1994).
Hartley, R., Aleksandrowicz, L., Bowmer, C.J., Cavood, A. and Forsythe W.J.,
Dissolution and relative bioavailability of two carbamazepine preparations for children
with epilepsy. J. Pharm. Ptlarmacol., 43 (1991) 117 119.
Imai T, Nohdomi K, Acarturk F, Otagiri M., Enhancement of dissolution and
absorption of mefenamic acid by egg albumin, J Pharm Sci. 1991 May;80(5):484-7.
Kahela, P., Aaltonen, R., Lewing E., Amtila, M. and Kristoffersson, E.,
Pharmacokinetics and dissolution of two kristalline forms of carbamazepine. Int. J.
Pharm., 14 (1983) 103 112.
Kaneniwa, N., Umezawa, O., Watari, N., Kawakami, K., Asami, H. and Sumi M.,
Bioavailability and dissolution test of commercial carbamazepine tablets. Yakugaku
Zasshi, 104 (1984) 83 90.
Leucuta S., Farmacocinetica n terapia medicamentoas, Ed.Medicala (1989).
Leucuta S., Pop R.D., Farmacocinetica, Ed.Dacia (1981).
Levy, R., Pitlick, W., Troupin, A., Green, J. and Neal, J., Pharmacokinetics of
carbamazepine in normal man. Clin. Pharmacol. Ther.. 17 (1975) 657 668.
Lobenberg R, Kramer J, Shah VP, Amidon GL, Dressman JB., Dissolution testing
as a prognostic tool for oral drug absorption: dissolution behavior of glibenclamide,
Pharm Res. 2000 Apr;17(4):439-44.
Macheras P., Dokoumetzidis A.: On the heterogenity of drug dissolution and drug
release, J Pharm Res, 17(2), 108-112, 2000
Mahayni H, Rekhi GS, Uppoor RS, Marroum P, Hussain AS, Augsburger LL,
Eddington ND., Evaluation of "external" predictability of an in vitro-in vivo correlation for
an extended-release formulation containing metoprolol tartrate, J Pharm Sci. 2000
0ct;89(10):1354-61.
Meyer, M.C., Straughn, B.A., Jarvi, E.J., Wood, G.C., Pelsos, F.R. and Shah, V.P.,
The bioequivalence of carbamazepine tablets with a history of clinical failures. Pharm.
Res., 9 (1992) 1612 1616.
Mircioiu C, Mircioiu I, Voicu V, Miron D: Dissolution-bioequivalence noncorrelations. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2005 Mar;96(3):262-4.
115
116
117
6. CUPRINS
Prefata
5
V
7
9
11
13
15
18
20
22
24
26
28
30
32
34
36
38
40
43 43
(Dizolvare - Farmacocinetica)
2.1 Acenocumarol 4 mg, comprimate
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
59
61
135
61
63
64
69
69
76
81
92
92
115
119