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Osteoporosis and Osteoarthritis
Osteoporosis and Osteoarthritis
H. Y. Yang
圖 2 : 膝蓋關節之結構及骨質疏鬆症之顯微剖面圖
B). 其次是關節軟骨之流失 :
關節軟骨組成物中含有兩種主要的大分子;即是抗壓的 proteoglycans ( 如 aggrecan )及提供韌性的
collagen; 所謂富含 hyaline 的軟骨碎片形成是受到增生不良( dysplasia)、代謝改變、使用不當、肥胖、發
炎等多重因素的影響。 研究發現早期會有 glycosaminoglycan 組成的改變,及隨後在軟骨表面 collagen 的
結構變化與錯置而導致軟骨細胞的死亡而與緊鄰的骨骼脫離。 當然發炎( 如由單核球分泌之 IL-1 )亦會
造成軟骨細胞的死亡及軟骨的回收(流失)失常; 其中如 tiisue plasminogen、NO、 ROS、cytokines、neutrophile
elastase、間質富含的 metalloproteinase( 包括 stromelysin, collagenase 及 gelatinase)也參予其中。 其中在人類
破壞軟骨間質的主要的蛋白分解酵素為 collagenase-3 ( MMP-13 )及 aggrecanase-1。 故現今的治療藥物均是
以阻斷 P38 之轉譯進而防止 MMP-13 的表現,或管控胞外分泌型 ADAMTS4 的活化著手。 如生長因子
IGF-1、TGF- 之修補功能。
C). 生化指標
(1). 軟骨受損指標分子:cartilage oligomeric matrix protein ( COMP )
(2). 滑囊發炎指標分子:c-reactive protein (CRP )、hyaluronan, YKL-40, metalloprotease
(3). 骨質轉換之指標分子:pyridinoline、bone sialoprotein
(4). 綜合指標 : 最近是以TNF、COMP、Epitope 846等三大指標為評斷標誌
其中研究最深入的是位於6q25-27之estrogen之接受器 及collagen 第一類中之1 接受器及estrogen相關之結
合球蛋白(SHBG, sex hormone–binding globulin )。
A). 研究發現女性荷爾蒙流失導致之噬骨細胞生成量增加之原因是與細胞激素有關
噬骨細胞生成其中研究之熱門主題為其三條主要之訊息路徑 : M-CSF(macrophage colony-stimulating
factor )/ c-Fms 、RANKL(receptor activator of nuclear factor-kB ligand)/ RANK與 ITAM (immunoreceptor
tyrosine-based activation motif )/ immunoreceptor。
1). RANK ( receptor for activator of nuclear factor-B) ligand ; RANK 為TNF結合物家族之一員,與其骨髓造血母細胞之接受
器結合,RANKL/RANK活化路徑可經由JNK ( Jun NH2-terminal kinase )、NFB 及 TRAF (TNF receptor associated factor )
啟動噬骨細胞之分化。 其中在小鼠發現可與RANK結合並阻斷其活性,而同樣在骨髓基質細胞控制噬骨細胞
形成之內生性拮抗劑為可溶性蛋白osteoproterin。 當然此類控制骨髓造血母細胞之分化蛋白,亦會影響與免疫
相關之T及 B淋巴球之早期分化與成熟。 而於Paget’s 軟骨病亦發現RANK之表現會增強,而活化下游NFB之
訊息,導致是骨細胞之生成與骨質之再吸收。
活化噬骨細胞之RANKL–RANK-引發之訊息路徑。 與細胞膜結合之RANKL 或可溶性RANKL (sRANKL) 被MMPs
分解或 與ADAMs 結合而活化RANK接受器。 RANK 之刺激引發NF-kB, MAPK, 及phosphatidylinositol 之路徑,並
經由TRAFs 與 Gab2等 adaptor來控制噬骨細胞之新生。 NFkB–Rel activation can occur via the canonicalTAK1–IKKb or
the non-canonical NIK–IKKa pathways, resulting in transcriptional regulation of target genes that contain kB binding sites in their
promoter regions. MAPK family members control AP1 family members, such as JUN, FOS, and FRA, which regulate expression
of important genes required for osteoclastogenesis. The phosphatidylinositol pathway is regulated by the coordinated actions of
a variety of lipid kinases and phosphatases, resulting in activation of Akt and PKC. Molecules in blue boxes and blue lines
indicate inhibitory pathways to osteoclastogenesis. The molecules in gray boxes and letters are predicted to be involved in RANK
signaling, but further experimental elucidation is required. IP3, inositol (1,4,5)-trisphosphate; PI5K, PtdIns4P 5-kinase; RelA/B, rel
avian reticuloendotheliosis viral oncogene homolog A/B.
2). TNF- ( tumor necrosis factor-) ; 為調節噬骨細胞形成之關鍵性細胞激素
3). interleukin-1 (IL-1), IL-6, IL-11;
4). M-CSF ( macrophage-colony stimulating factor);
5). prostaglandin E
B). 骨質流失之病理除女性荷爾蒙或男性荷爾蒙缺乏外,亦包括多發性骨髓瘤 ( multiple myelomatosis )、副
甲狀腺亢進及甲狀腺亢進引發之次發性骨質流失。
C). 其他治病因子: 已知長期服用糖質類固醇會抑制成骨細胞之活性而降低骨細胞之生成。 如 ITAM
(immunoreceptor tyrosine-based activation motif) 參與其病程發展之中
I TA M s i g n a l i n g i n B c e l l s
DAP12
I TA M
osteoclast
43
Degrading mechanism :
A. IL-1 1). 藉由噬骨細胞引發骨質再吸收及抑制成骨細胞之凋亡.
2). Proteoglycans synthesis & repair.
3). metalloproteinases& tissue plasminogen activator
B. t-PA 1). conversion of stromelysin to an highly active protease
於噬骨細胞亦會選擇性地高度表現分解低一型膠原蛋白之 cathepsin K,此種溶小體之 cysteine 蛋白
分解酵素。
C. IL-6 1) 此滋養因子參與噬骨細胞之分化;於嚙齒動物發現它與缺乏 estrogen 導致之骨質流失
有關聯,於骨質疏鬆症患者之骨組織表現量亦會增高。
B ). 骨骼修護或刺激骨質新生( osteogenesis )
骨質新生( osteoblastogenesis)是一複雜之過程,所牽涉之因子有細胞與細胞、細胞與胞外組織之交互作用以及
血管新生。至今我們對骨質新生陸續有許多令人振奮之新發現。 發現成骨細胞分化中之 Notch 基因、轉錄關
鍵因子 core-binding factor-a1( Cbfa1 )、中樞脂肪調節荷爾蒙 leptin 為內生性生長因子。 其中最為矚目的是 Notch
基因;Notch 之訊息能藉由抑制成骨細胞之分化而維持骨髓之胚層前軀細胞( mesenchymal progenitors )之活性。
若 Notch 1 過度表現時,會藉由抑制 Wnt/b-catenin 而抑制骨質新生; 但它並不會影響 bone morphogenetic protein
(BMP) signaling.
TAD: transactivation domain, ANK: ankyrin repeats, R: RAM domain, PM: plasma membrane
M-CSF
RANK OPG
RANKL
RANKL
TRAP
Mesenchymal
stem cell
Immature osteoblast
Osx
Col-l
BSP Col-I
Alp OC
Col-I
Osteoid OC
噬骨細胞之形成與活性調控標地
(III) 臨床病徵:
(1). 局部關節疼痛:發作時間不定,施加外力會加劇,休息可減緩疼痛
(2). 晨間僵硬:持續 < 30 分鐘
(3). 腰部無力及脆弱
(4). 肌肉無力及關節不穩而有退縮不前” Give way “之感受
(5). 軟骨退化而有被卡住― Lock joint ―的感受, 如痛風般
(6). 動作困難、走路不穩、日常生活等功能性障礙,容易摔倒骨折
(7). 或伴有頸度肌肉病變、頸椎根神經病變、脊柱狹窄、腰骶部神經根部症候 ( cauda equine syndrome or radicular
symptoms )或腕肘隧道症候(carpel tunnel syndrome )
OA 之診斷為三個以上關節群局部發炎軟組織腫大、紅腫體溫升高還有 ESR(紅血球沉降速率)升高。RF 呈
陰性反應。滑囊液發炎,有幾個不固定的特徵,體積增加、黏度減小,腦脊髓液內細胞增多(pleocytosis)
,
還有滑囊液內蛋白質些微的升高。
骨性關節炎( Osteoarthritis, OA)
,就是眾所皆知的退化性關節炎(degenerative joint disease(DJD)
),在美國最常見
的關節炎,主要發生在較年長骨骼代謝異常疾病,尤其是在 45 歲之後發生率快速的上升。雖然男性通常發生在較
早的成年期,但是男女性發生的機率是一樣的。然而,在 65 歲女性發生 OA 機率是兩倍,而且女性指間或拇指底部
腫脹、關節邊餘處發炎、 或很容易在近側以及 DIP(distal interphalangeal)關節變型形成 Heberden’s 結節,甚至有
Bouchard’s node ( 但較少見 )。 雖然只有 30%有症狀,但是老於 40 歲的人有高於 90%其負擔體重的關節可見放射攝
影上的變化,顯示有 OA.。除了跟年齡老化有直接的關聯,好發於如停經後骨質疏鬆症婦女( 美國統計骨質疏鬆症
中女性占 80% )。其他危險因子如肥胖、四頭肌的無力、因職業或是運動關節的過度使用或是傷害、基因因素以及
發育不正常。 其中肥胖的重量壓迫關節上,會刺激由細胞激素調節的酵素釋放,像是:matrix metalloproteinase、
plasmin 和細胞自溶酵素(cathepsins)
,會使軟骨成分中的蛋白醣和膠原分解,導致 OA 的發生,常見於膝關節。長
期 OA 會導致骨折或殘障等嚴重的後遺症。
OA 在臨床上的症狀是很多變的,要取決於是牽涉到哪個關節。不像 RA 的特色是關節間滑液的增生以及全身性
的疾病,OA 的症狀侷限於牽涉到的關節,會發生軟骨(如脛骨的半月板)的退化伴隨繼發性骨頭的病變(osteophyte
骨刺的形成)
;連帶著影響關節滑囊腔內週遭的肌腱與支撐的神經肌肉。 有時候次發的滑液發炎也可能會造成症狀。
主要的症狀是在所牽涉到的關節會有局部深處的疼痛。最常牽涉到的關節是:DIP(關節背側的隆凸或常稱之骨刺
osteophytes, 專業術語之希柏登氏結節 Heberden’s nodes)
、PIP(脊柱出現無痛性的布夏氏結節 Bouchard’s nodes)
、第
一 carpometacarpal ( 腕骨與掌骨間的)關節、膝關節、髖關節、頸腰脊椎、和第一 MTP 關節。其餘的地方包括:肩膀、
手肘以及少部分在 MCP 關節。早上關節僵硬以及在休息過後僵硬至少持續 20-30 分鐘都會伴隨著關節疼痛,但是這
都侷限在所牽涉到關節而已。.次發於失去關節表面的完整、骨刺的形成、關節內失去本體以及保護的肌肉痙攣,
關節活動都可能會因此受到限制;導致手、腳、臀部、脊椎等關節出現僵硬、疼痛、腫大和變形等現象( 約 30%)。
在活動關節時,常可聽到不正常的磨擦聲響 Crepitus(喀啦喀啦聲)是一種磨碎或破碎的感覺,可能和所牽涉的關
節被動以及主動的動作都有所關聯。
腰、肘 、肩部通常不受影響.
臀部關節 : 其位置及僵硬表徵有所差異, 內側轉動及屈體動作受阻
膝關節 : 不穩或顛簸 (尤其當下樓梯時)
手部關節 : 人為之靈巧度下降 (尤其是 1st 腕掌關節)
脊柱關節 : 頸部/下背痛; 腰骶部神經根部症候 ( radicular symptoms )
藥理治療
美國風濕病學會(American College of Rheumatology,ACR)在 1995 年對於 OA 病患推薦起始治療使用疾病修飾關節炎
,它可避免關節損傷更進一步的發展惡化。相較於 OA 的症狀治療,DMOADs
藥物(DMOADs, 參閱抗發炎之章節)
的目的是藉由基質金屬蛋白酵素(matrix metalloproteinase)來抑制關節軟骨的破壞或刺激軟骨細胞(chondrocytes)的
修補活性。 至於常用之止痛藥 NSAID 療法不能使 OA 的病程停止。而 NSAIDs 所扮演的角色亦被質疑,因為在老年
人的長期治療中使用 NSAID 療法會具有極大的毒害風險。 非類固醇抗發炎藥:第一線是以 acetaminophen ( <4 g/ D),
其次是以 COX-2 i 抑制劑 Celecoxib, Meloxicam (Mobic)
其中結晶性類固醇懸浮液的關節內注射會突然引起滑膜炎(synovitis),通常是暫時性的,且可以在給予冷敷
和鎮痛劑後得到緩解。關節內注射有其它較少發生的併發症包括肌腱撕裂(tendon rupture)
、微結晶狀皮質類固
醇在關節液中沉澱和關節被膜鈣化(joint capsule calcification)
。因此,應避免在相同關節進行頻繁的注射,尤其
是承受重量的關節。關節內皮質類固醇對 OA 緩解的機制仍未清楚。但是,病患確實對其有反應;多於 95%的
風濕病醫師至少有時候會使用關節內皮質類固醇且 53%的風濕病醫師經常使用。
玻尿酸 : 患有 OA 的病患會導致關節液中天然的玻尿酸(hyaluronic acid, HA)不足,關節潤滑補充劑是用來替
代玻尿酸,而它被 FDA 分類為醫療器材(medical devices)
。在美國目前有兩種關節潤滑補充劑被使用:hyaluronan
(sodium hyaluronate)和 hylan。Hyaluronan 是一種自然存在於滑液的線性多醣分子,葡萄糖醛酸和 N-乙醯氨基
葡萄糖的雙糖單位反復交替連接而成;分子式為(C14H21NO11)n 依據組織來源不同,分子量變約為 105~107 之
間 ,HA 廣泛分佈於動物和人體結締組織細胞外基質中,在眼玻璃體、臍帶、皮膚、軟骨和滑液中含量較高;
血清中含量最低。 與其他天然粘多醣不同, HA 分子內不含硫酸基團,也不與蛋白質共價結合,能以自由態
形式在體內游離存在。 內生性之 HA 能幫助產生黏稠的環境、緩衝關節並且維持其正常的功能。關節潤滑補
充劑(由雄雞雞冠取得的複合物)在承受重量的關節中為潤滑劑、震動吸收器的作用。 Hyaluronans 可能也具
有結構修飾活性。其作用機制包括抑制發炎媒介如:細胞激素(cytokines)和前列腺素(prostaglandins)
,刺激
軟骨基質的合成和抑制軟骨退化。因此,和目前被認可來治療 OA 的產品比較,hyaluronans 可能對 OA 的病程
亦具有良好的作用。 Hyaluronans 通常在> 60 歲患者止痛劑或其它方法對膝關節退化無效時才被給予玻尿酸
( Hyaluronic acid)之衍生物:Hyalgan & Synvisc (FDA-proved) ease) 玻尿酸。 首先將膝關節中的感染物吸出後,以每
週一次療程(包括 5 次注射)
。 在臨床試驗裡,經過一期的治療後,疼痛會明顯地緩解長達 6 個月,並且和
一天給予兩次 500mg 的 naproxen 直到 6 個月有相似的效果。此外,其疼痛緩解作用與糖皮質類固醇相比有相
似或較大的效果。Hyaluronans 具良好的耐受性,其主要的副作用是注射部位會有輕微到中度的疼痛。其作用
時間也較皮質類固醇長。 Hyaluronans 目前也正被研究對於除了膝關節外其它部位的退化性關節炎。
臨床藥物治療之療程如下
SERMs
故 estrogen 接受器(主要是型)之架構會隨著結合物不同而會形成結構不同之複合物。
3. Biphosphonates 類 : 如 alendronate
目前此類為抑制骨質再吸收最有效之主流藥物。 其作用機制是於噬骨細胞可抑制膽固醇合成之
farnesyl diphosphate synthase,而使 geranylgeranyl diphosphate 之含量降低;因而會使噬骨細胞活性息息
相關之 GTP 結合蛋白( 如 Rho, Rab, Cdc42 )無法進行 prenylation 之反應, 導致噬骨細胞去活性而凋
亡。 此類男女均適用之抗骨質疏鬆藥物其中之首選為 alendronate ( Fosamax , Merck ),每日劑量為 10
mg,它獲准用於預防及治療停經後之骨質疏鬆症及糖質類固醇引發之骨質疏鬆症,當然亦被用於
Paget’s 軟骨症及癌症轉移性骨質疏鬆( 已成為標準療法),引發之效應轟動一時,謂為風潮。現今
由於專利已過,故市面大都是以學名藥銷售。 第二位核可之藥物為 Risedronate ( Actonel, Aventis,
5mg/d )或與 Ca carbonate 併服、靜脈注射之 Pamidronate ( Aredia, Norvatis, ‘98)核准用於治療轉移至骨骼
引發骨質疏鬆之癌症、 Zoledronate ( Novartis )現用於治療多發性骨髓 B 型淋巴腫瘤( myeloma )及轉移
至骨骼之癌症( 如乳癌 )。近年上市造成另一轟動的是每月一粒長效型 Ibandronate ( Boniva,
Roche/GlaxoSmithKline, ‘05, 150 mg/m ); 其副作用為上消化道不適與腎功能下降 ( 肌苷酸清除率 < 30
ml / min)。 現今 FDA 核可之此類藥物計有 7 種, 分別是: alendronate (Fosamax, Fosamax Plus D),
etidronate (Didronel), ibandronate (Boniva), pamidronate (Aredia), risedronate (Actonel, Actonel W/Calcium),
tiludronate (Skelid), 及 zoledronic acid (Reclast, Zometa).
Biphosphonates 類藥物之結構
4. Calcitonin
Calcitonin 為一種內生性多胜類荷爾蒙而能抑制噬骨細胞之活性;它能精密調節面臨壓力時胞外鈣離
子之濃度;它亦有止痛之優點,故對脊椎骨折的患者有雙重功效。 其注射劑已多年使用於 Paget’s
軟骨病。由於荷爾蒙會產生抗藥性之危險,故用於第二線,但需避免長期注射。臨床之實質效益
亦不如 Biphosphonates。 2005 年 8 月 12 日,FDA 核准抑 Calcitonin -salmon [ 來源為 rDNA]鼻噴劑
(Fortical,由 Unigene Laboratories,Inc 製造)用以治療婦女停經 5 年後的骨質疏鬆症。結果顯示使用活
性鼻噴劑在治療 6 個月後比基礎線時及服用安慰劑時更能增加腰椎骨密度(BMD),且效果可維持在
症狀發現後 2 年。但這產品對前臂或臀部的皮質骨無療效,雖然在治療第一年臀部梁骨區的 BMD
有明顯的進展(和安慰劑比較),但是第 2 年就不再有明顯的進步。 副作用包括輕微至中度鼻炎、
鼻出血和鼻竇炎。
5. 其他
如 限於空腹服用之 Strontium ranelate (Protelos )、合成類副甲狀腺激素注射劑 Teriparatide (即 PTH 1-34 ,
Forsteo ) 之皮下注射劑 20 mcg/d,作為如 Calcitonin 般之第二線治療藥物,它能促進骨骼之新生, 而
非如 biphosphonates 之抑制骨質之再吸收。 下表所列之藥物許多仍未被 FDA 核准,故使用時須更
加謹慎。
6. 鈣質與維他命 D 之補充
7. 至於保健觀念上 骨質疏鬆症與喝牛奶 : 鈣及其他礦物質的流失,是一個緩慢漸進式發炎的過程,
要持續一段很長的時間之後症狀才會顯現出來。以前一直認為,骨骼流失鈣的原因是我們攝取的
鈣不夠,美國乳委會提供的廣告並不讓人感到驚訝—就是多喝牛奶及多吃乳類品。 牛奶中所含的
蛋白質,八成為酪蛋白(casein) ,進入胃中後立即凝固,非常不易消化( 尤其是老年人或腸胃病患
者),導致吸收此半凝固態之能力也較弱;故血中有效之鈣濃度不足以被骨細胞吸收利用。加上骨
質疏鬆症本質上是多重致病因子所導致骨細胞慢性發炎引發的機能衰退( 見前所列之風險因子)。
世界四大酪農國:美國、瑞典、丹麥、芬蘭,罹患股關節骨折和骨質疏鬆症相對比率較高,雖然
它們之負力也較重,但也可間接應證此觀點。相對的,日本自古以來就以小魚、海藻等作為鈣質
來源,但也相對較矮小,骨質疏鬆症並不常見。
8. 下表是 NIH 目前推薦之最佳鈣攝取量
年齡層 NIH 推薦量
Almonds, 1 ounce 75 mg
10. 可能降低鈣之食物
Excessive caffeine
市面販售之口服鈣片中有碳酸、乳酸、磷酸、檸檬酸(空腹吸收較佳)等等, 但其中以 CaCO3 ( 1200 mg 含
鈣量 40% )是最佳之選擇,除較便宜外亦有減緩胃酸之特性,但服用時與餐併服吸收較佳。但 Calcium citrate 於
禁食期間吸收較佳。至於維他命 D 群中最佳之選擇是可快速吸收增加血鈣之 calcitriol ( 活性 Vit D3 之衍生物,
1,25-Dihydroxyvitamine D3,800IU )能促進成骨細胞 RANK 鍵結物如 osteocalcin,而可調適其礦化過程,但 FDA 並
未許可此用途( 因它亦會使血磷增加,故會破壞骨鈣之平衡,而且所謂安全治療窗之劑量範圍窄,易引發高
鈣尿毒症或血症,不可不慎 )。
11. 生活作息之調飾
非藥物治療的選擇對於 OA 病患的控制是很重要的,且通常是優先考慮的。在治療此疾病時藥物
是扮演輔助性的角色。G.R 的兩邊髖關節和膝蓋都疼痛的很厲害。我們需要先教導他們此疾病的狀態和
自我處理控制的能力。非關節壓力運動(non-joint stress)來強化肌肉、水中運動和有氧運動;要使用輔
助器材如:學步車、鞋子、柺杖等…以防止髖關節和膝蓋受過多的壓力;過胖的患者要減肥;原則還是
保護關節,另外可使用物理性的熱療法。G.R(OA 疾病患者)需要物理治療師(physical therapist)幫他
規劃適合的運動課程,還需要職能治療師(occupational therapists)協助他解決白天活動的問題。 治療
目標是減輕疼痛,維持或改善關節功能,減少惡化,提高生活品質和獨立性,減少治療的風險,教導病
患和其家屬。因為造成退化性關節炎(OA)的起因和其病理生理學還未解釋清楚,因此藥物治療是憑經
驗來的,能直接緩解症狀。
C). 手術治療:當鎮痛劑、抗發炎類 NSAIDs, 及關節注射類固醇無效時之治療方式
Arthroscopic debridement/joint lavage: knee pain for months
Chondroplasty/Osteotomy : peak loading & pain (hip & knee)
Total joint replacement : only for refractory advanced OA mobility, pain , life quality
其他之輔助性療法 :
與病患之諮商 : 矯正錯誤姿勢,避免過度使用傷害之關節 ; 定期約診或諮詢
運動與復健:
定位無外力之 Isometric 運動( 如游泳, 而非跑步 )
如穿皮式電刺激、助步器
減重
關節護具或彈性繃帶
藥物之開發:今後研發之標地之分類
阻斷 OPG/RANKL/RANK 訊息路徑之作用