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ar

CAPITULO 26

AUTACOIDES DERIVADOS
DE LIPIDOS
Eicosanoides y factor activador de plaquetas

William B. Campbell y Perry V. Halushka

Se han identificado dos familias de autacoides, derivados de los fosfolípidos de la membra­

r
na: los eicosanoides formados a partir de algunos ácidos grados poliinsaturados (en parti­

.a
cular, ácido araquidónico) que incluyen prostaglandinas, prostaciclina, tromboxano A2 y
leucotrienos; y fosfolípidos modificados representados en la actualidad por el factor activa­

om
dor de plaquetas (PAF). Los eicosanoides tienen una distribución muy amplia y se han de­
tectado en casi todos los tejidos y líquidos corporales. Su producción aumenta en reacción a
diversos estímulos y generan efectos biológicos muy heterogéneos. Sus precursores tienen

s.c
distribución amplia, pero el PAF se forma en un número pequeño de tipos celulares, sobre
todo leucocitos y plaquetas circulantes y células endoteliales. Sin embargo, dada la amplísi­
ico
ma distribución de estas células, las acciones del PAF se manifiestan en prácticamente to­
dos los órganos y tejidos del cuerpo. Los lípidos en cuestión contribuyen a diversos procesos
fisiológicos y patológicos como inflamación, tono de músculo liso, hemostasia, trombosis,
ed
parto y secreción gastrointestinal. Algunas categorías de fármacos, y en particular los anti­
inflamatorios no esteroides, basan sus efectos terapéuticos en el bloqueo de la formación de
eicosanoides. En el capítulo presente se revisan síntesis, metabolismo y mecanismo de ac­
m

ción de eicosanoides y PAF, y también se elabora una introducción de la utilidad terapéutica

s

e inhibidores selectivos de la síntesis de los eicosanoides. La utilidad terapéutica de los

te

inhibidores en cuestión se expone con mayor detalle en el capítulo 27, en particular los
antipiréticos y los agentes antiinflamatorios, y en el capítulo 54, concretamente los antipla­
un

quetarios.
ap

EICOSANOIDES zaron homogeneizados de vesículas seminales de corderos

w.

(Samuelsson, 1972).
Historia. En 1930, dos ginecólogos estadounidenses, Kurzrok Saber que las prostaglandinas "clásicas" constituyen sólo una
ww

y Lieb, observaron que las tiras de útero humano in vitro se re­
bajaban o contraían cuando se les exponía al semen del varón.
Años más tarde Goldblatt en Inglaterra y von Euler en Suecia,
de manera independiente señalaron la actividad contráctil del
músculo liso y el efecto vasodepresor en líquido seminal y glán­
dulas accesorias de la reproducción. Von Euler identificó el ma­
terial activo como un ácido liposoluble, al cual dio el nombre de
"prostaglandina" (von Euler, 1973). Han transcurrido más de 20
años desde la demostración de que la prostaglandina no era una
sustancia sola, sino que constituía una familia de compuestos
peculiares; en 1962 se dilucidaron las estructuras de dos de ellas
que son la E l (PGEI) y la Fla (PGFla). Pronto se identificaron
más prostaglandinas y ellas como las demás resultaron ser áci­
dos carboxílicos insaturados de 20 carbonos con un anillo
ciclopentano. Cuando se supo de la estructura general de las pros­
taglandinas, se identificó su parentesco con los ácidos grasos
esenciales. En 1964, Bergstrom y colaboradores, y van Dorp
y colaboradores de manera independiente lograron la biosínte­
sis de PGE2 a partir del ácido araquidónico, y para ello utili-
parte de los productos fisiológicamente activos del metabolis­
mo del ácido araquidónico permitió el descubrimiento del trom­
boxano A2 (TXA2) (Hamberg y col., 1975), de la prostaciclina
(PGI2) (Moncada y col., 1976) y de los leucotrienos (Samuelsson,
1983). El descubrimiento por parte de Vane, Smith y Willis (1971)
de que el ácido acetilsalicílico (aspirina) y fármacos similares
inhibían la biosíntesis de prostaglandina permitió conocer me­
jor el mecanismo de acción de estos fármacos, y también sirvió
como medio importante para la investigación de la actividad de
dichos autacoides.
Han sido llamadas eicosanoides las familias de prostaglandi­
nas, leucotrienos y compuestos similares porque derivan de áci­
dos grasos esenciales de 20 carbonos que contienen tres, cuatro
o cinco dobles ligaduras: ácido 8, 11, 14-eicosatrienoico (ácido
dihomo-y-Iinolénico); ácido 5,8,11, 14-eicosatetraenoico (áci­
do araquidónico) (fig. 26-1) Y ácido 5,8,11,14, 17-eicosapen ­
taenoico. En seres humanos, el ácido araquidónico es el precur­
sor más abundante y proviene del ácido linoleico de los alimen­
tos (ácido 9,12-octadecadienoico) o se ingiere como parte de la
643
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644 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
dieta. Se ha observado la presencia de ácido 5,8,11,14,17-eicosa­
pentaenoico en grandes cantidades en aceites de pescado. El ácido
araquidónico se esterifica hasta generar fosfolípidos en las
membranas celulares u otros lípidos complejos. Es muy pequeña
la concentración del ácido araquidónico libre en la célula y, por
tal razón, la biosíntesis de eicosanoides depende más bien de su
disponibilidad para que en ellos actúen las enzimas que los sinte­
tizan; esto es consecuencia de su liberación desde los depósitos
celulares de lípidos por acción de acil hidrolasas y, en particular,
fosfolipasa A2 y en plaquetas del ser humano por la diacilglicerol
!ipasa (Prescott y col., 1983). La mayor biosíntesis de los eicosa­
noides es regulada en forma precisa y surge en reacción a muy
diversos estímulos fisicos, químicos y hormonales.
Biosíntesis. Las hormonas, los autacoides y otras sustancias
intensifican la biosíntesis de los eicosanoides al interactuar con
los receptores en la membrana plasmática (posiblemente) que
se acoplan con las proteínas reguladoras de unión con GTP (pro ­
teínas G; cap. 2); el resultado es la activación directa de las fos­
folipasas (C, A2 o ambas) o incremento de las concentraciones
citosólicas de calcio que también activan las enzimas comenta­
das (Smith, 1992). Se piensa que los estímulos fisicos hacen que
penetre el ion calcio a la célula al alterar su membrana y, así,
activar la fosfolipasa A2• Esta última hidroliza el enlace de éster
ico
sn-2 y de fosfolípidos de membrana (sobre todo, la fosfatidilco­
!ina y fosfatidiletanolamina) con la liberación de ácido araqui­
ed
dónico. A diferencia de ello, la fosfolipasa C desdobla el enlace
fosfodiéster, con lo cual se forma un 1,2-diglicérido. Después de
lo anterior, se libera ácido araquidónico a partir del diglicérido
m
por intervenciones seriadas de las lipasas de diglicérido y de
s
monoglicérido (Okazaki y col., 1981). Una vez liberado, parte
del ácido araquidónico es metabolizado en forma rápida hasta
te
obtener productos oxigenados por acción de diferentes sistemas
enzimáticos como las ciclooxigenasas o algunas de varias lipo­
un
oxigenasas o familias del citocromo P450.
Productos de ciclooxigenasas. Las prostaglandinas y los trom­
ap
boxanos se consideran como análogos de compuestos "no natu­
rales" y tienen los nombres corrientes de ácidos prostanoico y
trombanoico, respectivamente, cuyas estructuras son:
w.
7 5 3 ICOOH
� prostaglandinas E2 y F2a'
�
9 8;
ww
0
1 2
0
13 15 17 19
ACIDO PROSTANOICO
�COOH
ACIDO TROMBANOICO
Se conocen varias clases principales, designadas por letras y di­
ferenciadas por sustituciones en el anillo de ciclopentano.
Las prostaglandinas de las series E y D son hidroxicetonas en
tanto que las Fa son 1,3-dioles (fig. 26-1). Constituyen produc­
tos del metabolismo de los endoperóxidos cíclicos de prosta­
glandinas G (PGG) y H (PGH). Las prostaglandinas A, B Y C
son cetonas insaturadas obtenidas por' mecanismos no enzimá­
ticos a partir de PGE mediante métodos de extracción y es poco
probable que surjan como productos biológicos naturales. La
prostaciclina (PGI2) tiene una estructura anular doble; además
del anillo ciclopentano, se forma otro más por un puente de oxí­
geno entre los carbonos 6 y 9. Los tromboxanos (TX) contienen
un anillo de oxano hexámero en vez del anillo ciclopentano de
las prostaglandinas. La PGI2 y los tromboxanos también se ob­
tienen del metabolismo de PGG y PGH (fig. 26-1). Las clases
principales se subdividen con base en el número de dobles liga­
duras en las cadenas laterales, situación que es indicada por los
subíndices 1, 2 o 3, y ello señala el ácido graso precursor en casi
todos los casos. El ácido dihomo-y-linolénico es el precursor de
la serie primera; el ácido araquidónico de la serie segunda y el
ácido 5,8,11,14,17-eicosapentaenoico de la tercera. Las prosta­
glandinas derivadas del ácido araquidónico llevan el subíndice
r
2 y son las más importantes en los mamíferos. Hay pocas prue­
.a
bas de que las prostaglandinas de la primera o la tercera series
se elaboren en cantidades adecuadas como para tener importan­
om
cia en circunstancias normales.
La síntesis de prostaglandinas ocurre en forma gradual por un
complejo de enzimas microsómicas de distribución muy amplia.
s.c
La primera enzima en la vía de síntesis es la sintetasa del
endoperóxido de prostaglandina, llamada también ciclooxige­
nasa de ácido graso. Existen dos isoformas de la enzima que
son la 1 y la 2, cuyas iniciales son COX-I, COX-2 (Smith, 1992).
La primera se expresa en forma constitutiva en casi todas las
células. A diferencia de ello, la COX-2 no se encuentra normal­
mente pero puede ser inducida por algunos factores séricos, ci­
tocinas y factores de crecimiento, efecto que es inhibido por la
administración de glucocorticoides como la dexametasona. Las
ciclooxigenasas poseen dos actividades diferentes: una de sinte­
tasa de endoperóxido que oxigena y produce una estructura en
anillo en el ácido graso precursor no esterificado para formar
endoperóxido cíclico de PPG, y una actividad de peroxidasa que
transforma PGG en PGH (Hamber y col., 1974). Las prostaglan­
dinas G y H son químicamente inestables, pero por acción enzi­
mática se transforman en diversos productos que incluyen POI,
TXA, PGE, PGF Y PGD (fig. 26-1; Samuelsson y col., 1975;
Needleman y col., 1986; Sigal, 1991). Se han identificado
isomerasas para la síntesis de prostaglandinas E2 y D2• En algu­
nos tejidos, una 9-ceto reductasa cataliza la interconversión de
El endoperóxido PGH2 también es metabolizado en dos com­
puestos inestables y fuertemente activos (fig. 26-1). El tromboxa­
no A2 (TXA2) es formado por la tromboxano sintetasa; TXA2 se
degrada por mecanismo no enzimático (to¡, = 30 s) en el trom­
boxano B2 que es estable pero inactivo (TXB2). La PGh es for­
mada a partir de PGH2 por la prostaciclina sintetasa; es hidroli­
zada por mecanismos no enzimáticos (to¡, = tres min) hasta la
forma inactiva 6-ceto-PGFla.
Casi todos los tejidos pueden sintetizar los productos inter­
medios PGG y PGH a partir del ácido araquidónico libre, pero
su biotransformación varía en cada tejido y depende del conjun­
to de enzimas que exista en él y de su abundancia relativa. Por
ejemplo, pulmón y bazo pueden sintetizar toda la gama de pro­
ductos. A diferencia de ello, las plaquetas contienen tromboxa­
no sintetasa, enzima principal que metaboliza PGH, en tanto que
las células de endotelio contienen más bien prostaciclina sinte­
tasa.
Productos de la lipooxigenasa. Las Iipooxigenasas son una
familia de enzimas citosólicas que catalizan la oxigenación de
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Capítulo 26 AutacoMes derivados de ¡¡pidos 645

ACIDO ESTERIFI­ Estimulos diversos:

químicos Acido araquidónico
CADO EN LlPIDOS
ACIDOS GRASOS CELULARES, y mecánicos Dexametasona
V',-,COOH
ESENCIALES DE como fosfolípidos de Citocinas. Facto-
¡r----',--
-

LOS ALIMENTOS la membrana celular ¿Activación de res de (.reGimiento.

fasfalipasa A1 u Endotoxir.as
Hambién
Cielooxigenasa.2
.triglícéridos? otras aeil hidralasas
o
lipooxigenasas

Fillsos sustratos, por

Antiinflamatorios
vease
-

como
figura 26-2 Acido 5,8,11.14·eieo· aspirina é
satetrainoico indometacina

dazoxibén, pirmagrel

�,..",,=,
'---"'/,,COOH _+ �

r
___ _

O� A�
���

.a
OH PGH2
Isomerasas

m
s .co
i co
ed
m
es

Pi;:. 26-1. IJit,sílltcsis de los productos del ácido araquidó"íco.

nt

El esquema presente señala [as dos vías principalcs del metabolismo del ácido araquidónico. Las vías de lipooxigenasa conducen a la fomlación
de 12-HPETE, 12-HETE, 5-HPETE Y a los lCllcotriCnos (fig. 26-2); la vía'de la cielooxigenasa 'condbcc a la de endoperóxido cíclico (1)GG y
pu

PGH) Y ti productos mettlbólicos ulteriores (véase texto). La ciclooxigenasa-I (COX-l) muestra expresión constitutiva. La ciclooxigcnasa-2
(COX-2) es inducida por citocinas, factores de crecimienlo y endotoxinas, efecto que es bloqueado por glucocorticoides. Compuestos como el
ácido acetilsalicílico (aspirina) y la indometacina inhiben las cic\ooxigenasas, pero no las lipooxigenasas en tanto que el ácido 5,8,11,14,
.a

eieosatclrainoieo inhibe a ambas vías. El dazoxibeno y pinnagrel son inhibidores selectivos de la Iromboxano sinletasa. Véase el texto respecto
a abreviaturas.
w
ww

{Icidos grasos poliénicos hastq originar los hidroperóxidos lípi­
dos correspondientes (Samuelsson, 1983; Needleman y col.,
1986; Sigal, 1991). La enzima necesita �e un ácido graso como
sustrato con dos dobles ligaduras cis separadas por un grupo
metilcno. El ácido araquidónico que contiene varias dobles liga­
duras en su configuración es metabolizado hasta dar diversos
productos con el grupo hidroperoxi en posiciones distintas. En
el caso del ácido araquidónico, los metabolitos reciben el nom­
bre de ácidos hidroperoxieicos<ltetraenoicos (HPETE). Las lipo­
oxigenasas difieren en su especificidad para "colocar" el grupo
hidroperoxi y los tejidos se distinguen por el tipo de Iipooxige­
nasas que contienen. Por ejemplo, las plaquetas cuentan sólo
con 12-lipooxigenasa y sintetizan 12-HPETE, en tanto que los
leucocitos contienen 5-lipooxigenasa y 12-lipooxigenasa y pro­
ducen S-HPETE y 12-HPETE (fig. 26-2).
Los HPETE son productos intermediarios inestables análogos
a PGG o PGH y son metabolizados todavía más por diversas
enzimas. Todos los HPETE pueden transformarse en su ácido
graso hidroxi (HETE) mediante una peroxidasa o por mecanismos
no enzimáticos. E l 12-HPETE también puede ser objeto de una
redisposición molecular catalizada hasta la forma de ácidos
epoxi-hidroxieicosatrienoicos, las llamadas hepoxilinas. En for­
ma semejante, los leucocitos transforman l5-I-IPETE en meta­
boJitos trihidroxilados, las Iipoxillas.
La 5-lipooxigenasa quizá consrituya la enzima más impor­
tante de todo este grupo porque pennite la síntesis de los ¡euco­
Irjellos (LT) (fig. 26-2; Samuelsson, 1983; Samuelsson y col.,
1987; Sigal, 1991). Como ocurre con las proslaglandinas, se uti­
liza un número subíndice para denotar el número de dobles liga­
duras en el ácido graso. El ácido araquidónico es el precursor de
las cuatro series de leucotrienos, y el ácido 5,8,11,14,17-eicosa­
pentanoico, de la serie quinta. Cuando se activan las células y
aumenta el calcio intracelular, la 5-lipooxigenasa se liga a la
proteina que la activa (FLAP; Sigal, 1991); dicha unión activa la
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646 Sección lV Alltacoides; farmacoterapia de la inflamación
Acido araquidónico
V,-,COCH
",�CsHl1 Hf
y-glutamil
Leucotrieno F. fS transpeptidaS8
M. L"u
(lTF.) y-(h.I fLTE.)
Fig. 26-2. Vías de lipooxigenasa y estructuras de leucotrienos. Véase el texto con respecto a abreviaturas.
enzima, lo cual permite que se una la membrana celular e incre­
menta la síntesis de 5-HPETE y leucotrienos. Un fánnaco expe­
i
rimental, el MK-886, inhibe l a unión de la 5-1ipooxigenasa con
ed
FLAP y aminora la síntesis de leucotrienos. La leucotrieno
sintetasa A (LTA) guarda relación con la 5-lipooxigenasa y esti­
m
mula la redisposición de 5-HPETE hasta una forma de 5,6-
epóxido inestable conocida como leucotrienoA4 (LTA4) (Borgeal
es
y Samuelsson, 1979); LTA, puede ser transformado por LTA
hidrolasa hasta dar ácido 5,12-dihidroxieicosatetraenoico cono­
cido como leucotrieno Bol (LTB4); o como otra posibilidad puede
nt
conjugarse con glutatión por acción de la LTC4 sintetasa y así
formar LTC, (Murphy y coL, 1979). E l leucotrieno B, (LTB,) es
pu
producido por la eliminación de ácido glutámico, a partir de LTC4,
y LTE4 surge por el desdoblamiento ulterior y separación de la
.a
glicina; la reincorporación del ácido glutámico genera un deri­
vado y-glutamilcisteinilo llamadoLTF4 (Samuelsson, 1983; P iper,
w
1984; Samuelsson y col., 1987). Suele aceptarse que una mez­
cla de LTC4 y LTD4 constituía el material conocido originalmen­
ww
te como la "sustancia de reacción lenta de la anafilaxia" (SRS­
A) descrita por primera vez por Feldberg y Kellaway (1938).
Productos del citocromo P450. El ácido araquidónico es
metabolizado, hasta generar diversos metabolitos, por enzimas
que contienen citocromo P450 que abarca las formas 19 o 20-
hidroxi de los ácidos araquidónico y epoxieicosatetraenoico
(Fitzpatrick y Murphy, 1 989). Los metabolitos mencionados
poseen efectos en vasos, sistema endocrino, riñones y ojos pero
no se ha dilucidado la importancia fisiológica de esta vía.
Olras vías. En fecha reciente se ha identificado una vía no en­
zimática de la conversión del ácido araquidónico por medio de
la cual se generan series nuevas de agentes llamados isoprostanos
(Morrow y col., 1990). Los compuestos de esta serie que poseen
estructuras semejantes a las prostaglandinas derivadas de la ci­
c100xigenasa surgen in vivo de la peroxidación del ácido araqui­
dónico, catalizada por radical libre, independiente de la cic1o­
oxigenasa. A diferencia de los eicosanoides derivados de la
ciclooxigenasa, los isoprostanos identificados hasta la fecha se
5-lipoo)(igenasa
(cilosólica)
V,-,COC" COC"
-
5-HI:TE
C.sintetasa
r
.a
leucotrieno D.
m
ILTOJ (lTOJ ..,..otu
.co
s
co
forman completamente in situ por acción en los fosfoIípidos y
más tarde son liberados en estado preformado. En consecuen­
cia, su.producción no es bloqueada por agentes que suprimen el
metabolismo del ácido araquidó.nico
,
salicílico o los antiinflamatorios no esteroides, o por agentes que
suprimen la expresión de la enzi'ma COX-2 inducible, o por an­
tiinflamatorios esteroides. Se ha propuesto que dichos agentes
contribuyen a la fisiopatología de las respuestas inflamatorias
que no mejoran con los antiinflamatorios esteroides o no esterai·
des disponibles. Como aspecto importante está que la vía men­
cionada de l a formación de eicosanoides se vincula con la lesión
tisular mediada por radicales libres por la generación de auta­
coides bioactivos derivados de lípido (Morrow y coL, 1990).
En el cerebro, el ácido araquidónico se acopla a la etanolamina
para generar araquidoniletanolamina llamada también anallda­
mida (Devane y col., 1992). Se produce una reacción similar
con otros ácidos grasos no saturados. La reacción inversa es
catalizada por la N-acil hidralasa. La anandamida se liga a un
receptor cannabinoide y manifiesta todos los efectos bioquími­
cos y acciones de ó.9-tetrahidrocannabinol que incluye inhibi­
ción de l a adenilil ciclasa y de los canales de calcio de tipo L,
analgesia e hipotermia. La anandamida puede ser un ligando
endógeno del receptor cannabinoide.
Inhibidores de la biosíntesis de eicosanoides. Muchas
de las fases de la biosíntesis descritas pueden ser bloquea­
das por fármacos. La inhibición de la fosfolipasa A, dis­
minuye la liberación del ácido graso precursor y, con ello,
la síntesis de todos los metabolitos derivados. La fosfoli­
pasa A, es activada por calcio y por calmodulina y, por
ello, su acción puede ser inhibida con medicamentos que
disminuyan la disponibilidad del ion mencionado. Los
glucocorticoides también la inhiben, pero l o hacen de ma­
nera indirecta al inducir la síntesis de una proteína (lipocor­
tilla) que anula la acción de la enzima (Flower, 1990). Sin
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embargo, hallazgos recientes indican que la expresión de
COX-2, pero no la de COX- l , es regulada por glucocorti­
coides endógenos (Masferre y col. , 1994); por esa razón,
es posible que las dosis eficaces terapéutici:1mente de glu­
cocorticoides como agentes antiinflamatorios guarden co­
rrelación con su potencia para suprimir la expresión de
COX-2 inducida por citocina y no con su habilidad para
. inhibir PLA2•
En 1971, Vane pensó que la aspirina (ácido acetilsalicí­
lico) y los antiinflamatorios no esteroides afines impedían
la síntesis de las prostaglandinas, a partir del ácido araqui­
dónico, en material homogeneizado de tejido. Se sabe ahora
que bloquean a la ciclooxigenasa y como consecuencia
también la síntesis de PGG2, PGH2 Y de todos los siguien­
tes metabolitos. Sin embargo, los medicamentos en cues­
tión no inhiben el metabolismo del ácido araquidónico por
parte de lipooxigenasa. De hecho, la inhibición de la ciclo­
oxigenasa puede hacer que se formen más leucotrienos qui­
zás al incrementar la cantidad de ácido araquidónico que
está disponible para la acción de las lipooxigenasas (Piper,
1984). La inhibición de la cic100xigenasa constituye una
base importante para comprender muchos de los efectos
terapéuticos y de otra índole de estos agentes (cap. 27).
La COX-l y -2 difieren en su sensibilidad a la inhibi­
ción por parte de algunos antiinflamatorios (Smith, 1992).
el bloqueo selectivo de COX-2 tal vez constituya un as­
m
pecto terapéutico provechoso porque dicha isoenzima qui­
zás interviene en la producción de prostaglandinas en el
s
sitio de la inflamación, pero no en otros como las vías gas­
te
trointestinales y los riñones. Por tal razón, un inhibidor de
COX-2 puede ser antiinflamatorio pero sin los efectos ad­
un
versos, como disminuir la función renal o causar úlceras
gástricas.
ap
Diferentes metabolitos de PHG2 a veces producen efectos bio­
lógicos contrarios (véase más adelante), y por ello podría apro­
w.
vecharse tal ventaja en la obtención de compuestos que inhiben
en forma preferente una u otra de las enzimas que metabolizan
ww
dicha prostaglandina (Moncada y Vane, 1979). Por ejemplo, hay
mucho interés por fármacos como el dazoxibén y el pirmagrel
que inhiben preferentemente la tromboxano sintetasa, y por el
ridogre! que anula la acción de los receptores de tromboxano
sintetasa y de tromboxano (Fiddler y Lumley, 1990). En estu­
dios en seres humanos, los fármacos en cuestión aminoran de
modo selectivo la formación de TXA2 (que estimula la agrega­
ción plaquetaria y la vasoconstricción) y aumentan la prodúc­
ción de PGI2 (que inhibe la agregación plaquetaria y causa vaso­
dilatación). A pesar de estos efectos selectivos de inhibidores de
tromboxano sintetasa, dichos medicamentos no cambian la he­
modinámica sistémica, ni el tiempo de hemorragia ni la agrega­
ción plaquetaria. No han producido mejoría clínica alguna en
muy diversos cuadros vasculares, pulmonares, cardiacos y rena­
les que incluyen síndrome de Raynaud, hipertensión pulmonar,
vasospasmo cerebral, síndrome hepatorrenal, síndrome de insu­
ficiencia respiratoria del adulto, angina estable crónica, angina
vasospástica y métodos cardiovasculares de circulación extra­
corporal y hemodiálisis. Sin embargo, en individuos con angina
Capítulo 26 Autacoides derivados de lípidos 647
inestable hay mejoría sintomática. En pacientes que recibían
trombolíticos contra infarto agudo de miocardio, el ridogrel tuvo
la misma eficacia que la aspirina para intensificar el efecto fibri­
nolítico; no obstante, se generaron con él menos casos de tein­
farto, angina recurrente o accidente apoplético en comparación
con la aspirina (RAP T Investigators, 1994). El dazoxibén tam­
bién disminuye los síntomas de la preeclampsia (Keith y col.,
1993) y los mejores resultados terapéuticos se observan si se
emprende la administración de éste a finales de la gestación, es
decir, cuanto más tarde mejor. El resultado clínico, por lo demás
insatisfactorio con tales inhibidores, tal vez manifieste que en
los cuadros mencionados no interviene TXA2 o no hay acumula­
ción de PGH2 que comparte algunos de los efectos biológicos de
TXA2 después de la inhibición de la tromboxano sintetasa.
r
Los análogos de los precursores naturales de ácidos grasos
.a
pueden servir como inhibidores competitivos de la formación
de prostaglandinas y los productos de las lipooxigenasas. Un
om
inhibidor de esa índole es el análogo acetilénico del ácido ara­
quidónico, ácido 5,8,11,14-eicosatetrainoico (fig. 26-1). Los leu­
cotrienos pueden intervenir como mediadores de inflamación, y
s.c
por tal causa se hacen investigaciones intensivas para identifi­
car inhibidores selectivos de lipooxigenasa, en particular, 5-li­
pooxigenasa. Un compuesto de esa índole, el zileutón, se ha uti­
ico
lizado con algunos buenos resultados contra colitis ulcerosa,
asma y rinitis alérgica en seres humanos (cap. 27).
ed
Catabolismo de eicosanoides. Hay mecanismos eficaces para
el catabolismo y la inactivación de casi todos los eicosanoides.
En promedio, 95% de PGE2 en venoclisis son inactivados du­
rante su paso por la circulación pulmonar. Dada la posición sin­
gular de los pulmones entre las circulaciones venosa y arterial,
el lecho vascular pulmonar constituye un filtro importante de
muchas sustancias (incluidas algunas prostaglandinas) que ac­
túan en forma local antes de pasar a la circulación venosa. En
términos generales, las reacciones catabólicas enzimáticas son
de dos tipos: una fase inicial (relativamente rápida), catalizada
por enzimas específicas de prostaglandina, de distribución am­
plia en que las prostaglandinas pierden gran parte de su activi­
dad biológica, y una segunda fase (relativamente lenta) en que
dichos metabolitos son oxidados por enzimas quizás idénticas a
las que se encargan de la oxidación f3 y (J) de casi todos los áci­
dos grasos. La etapa inicial es la oxidación del grupo 15-0H,
hasta una cetona correspondiente, por la 15-0H prostaglandina
deshidrogenasa (PGDH). En el paso siguiente, el compuesto 15-
ceto es reducido al derivado I3,14-dihidro, reacción catalizada
por la á13-reductasa de prostaglandina. Las fases siguientes con­
sisten en la oxidación f3 y w de las cadenas laterales de las pros­
taglandinas, con lo que surge un ácido dicarboxílico polar que
es excretado por la orina en la forma de un metabolito mayor de
las prostaglandinas El y E2 (fig. 26-1). Las reacciones anteriores
se producen particularmente en hígado.
El metabolismo de TXA2 en seres humanos se ha conocido
por medio de deducciones de investigaciones de la biotransfor­
mación de TXB2• A pesar de que en la orina se han identificado
incluso 20 metabolitos, con mucho los más abundantes son el
2,3-dinor-TXB2 y el II-dihidro-TXB2 (Uedelhoven y col., 1989;
fig. 26-1).
La degradación de PGI2 al parecer comienza con su hidrólisis
espontánea en la sangre hasta dar 6-ceto-PGF2a• El metabolismo
de dicho compuesto en seres humanos comprende las mismas
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648 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
etapas que intervienen en PGE2 y PGF2a (Rosenkranz y col.,
1980).
La degradación de LTC4 se lleva a cabo en pulmones, riñones
e hígado (Denzlinger y col., 1986). Las etapas iniciales entrañan
su conversión a LTE4 y de ello surge pérdida de su actividad
biológica. El leucotrieno C4 también puede ser inactivado por
oxidación de su azufre cisteinilo, en sulfóxido. La vía principal
de inactivación de LTB4 es por oxidación w.
P ropiedad es farmacológicas de los eicos anoid es
Ningún otro autacoide tiene tantos y diversos efectos como
las prostaglandinas y otros metabolitos del ácido araqui­
dónico. Sería demasiado prolij o y confuso exponer las
docenas de efectos farmacológicos que se han atribuido a
dichas sustancias y a otras más, para esclarecer las activi­
dades de sus análogos sintéticos. El comentario presente
se limita a acciones que según los expertos son las más
importantes.
Aparato cardiovascular. Prostaglandinas. En casi to­
ico
das las especies, incluidas la humana, y en casi todos los
lechos vasculares, las prostaglandinas de tipo E son vaso­
ed
dilatadores potentes. La dilatación abarca arteriolas, esfín­
teres precapilares y vénulas poscapilares; las PGE, al pa­
recer, no afectan venas de gran calibre. Sin embargo, las
m
PGE no son siempre vasodilatadoras pues en sitios esco­
s
gidos, se han identificado efectos constrictores (Bergstrom
y col., 1968).
te
En forma semejante, la PGD2 ocasiona vasodilatación y
un
vasoconstricción; sin embargo, en casi todos los lechos
vasculares, incluidos el mesentérico, el coronario y el re­
nal, se produce vasodilatación a concentraciones de PGD2
ap
menores de las que generan vasoconstricción. Una excep­
ción sería la circulación pulmonar, en que PGD2 ocasiona
w.
sólo vasoconstricción. Las respuestas a PGF2a varían se­
gún sean la especie y el lecho vascular. Es un constrictor
ww
potente de arterias y venas pulmonares en seres humanos
(Spannhake y col. , 1981; Giles y LefI, 1988).
Por lo general, la presión arterial disminuye en reacción
a las PGE y aumenta la corriente sanguínea en casi todos
los órganos, incluidos corazón, mesenterio y riñón. Estos
efectos son particularmente notables en algunos sujetos
hipertensos. La presión arterial aumenta por acción de
PGF2a en algunos animales de experimentación, a causa
de venoconstricción; sin embargo , en seres humanos esta
última prostaglandina altera la presión arterial .
Las prostaglandinas de las series E y F por lo común
incrementan el gasto cardiaco. En varios preparados aisla­
dos, se han advertido efectos inotrópicos directos aunque
débiles. Sin embargo, en el animal intacto, la mayor fuer­
za de contracción y la aceleración de la frecuencia cardia­
ca en gran medida son consecuencia refleja de la disminu­
ción en la resistencia periférica total.
Los endoperóxidos de prostaglandina generan efectos
variables en los lechos vasculares; sus manifestaciones
mayores son consecuencia de su actividad vasoconstrictora
intrínseca, aunada a la vasodilatación por conversión rápi­
da en una prostaglandina vasodilatadora (tal vez PGI2).
Con el paso por pulmones, éstos son transformados de in­
mediato en PGI2•
La administración intravenosa de PGI2 ocasiona hipo­
tensión profunda; en promedio es cinco veces más potente
que PGE2 para producir dicho efecto. La disminución ten­
sional se acompaña de una aceleración refleja de la fre­
cuencia cardiaca. El compuesto relaj a al músculo liso de
los vasos. La PGI2 no es inactivada en grado importante
r
durante su paso por pulmones y al parecer constituye una
.a
moduladora fisiológica del tono vascular que se opone a
las acciones de los vasoconstrictores.
om
Tromboxano Az. El tromboxanoA2 es un vasoconstrictor
potente; in vitro, contrae el músculo liso de vasos (Bhagwat
y col., 1985) y es un vasoconstrictor en el animal entero y
s.c
en lechos vasculares aislados.
Leucotrienos. En seres humanos, el LC4 y LTD4 ocasio­
nan hipotensión (Feuerstein, 1984; Piper, 1984); esto pue­
de ser consecuencia parcial de uria disminución del volu­
men intravascular y de la contractilidad cardiaca, que es
consecuencia de una reducción extraordinaria del flujo
coronario inducida por leucotrienos. El LTC4 y LTD4 tie­
nen poco efecto en casi todas las arterias o venas de gran
calibre, pero las arterias coronarias y segmentos distales
de la arteria pulmonar muestran contracción con concen­
traciones nanomolares de dichos agentes (Berkowitz y col.,
1984). Los vasos renales son resistentes a dicha acción
constrictora, pero no los vasos mesentéricos.
Los leucotrienos originan efectos notables en los vasos
muy delgados. El LTC4 y LTD4 actúan en el revestimiento
endotelial de las vénulas poscapilares de modo que hay
exudado de plasma; en este sentido, tienen una potencia
1 000 veces mayor (o más) que la histamina (Feuerstein,
1984; Piper, 1984). A concentraciones más altas, uno y
otro leucotrienos ocasionan constricción de arteriolas y
disminuyen el exudado de plasma.
Sangre. Los eicosanoides modifican la función de los
elementos figurados de la sangre; en algunos casos dichas
acciones reflejan su intervención fisiológica. Las prosta­
glandinas y productos similares modulan la función pla­
quetaria. La PGI2 inhibe la agregación de plaquetas huma­
nas in vitro a concentraciones de 1 a 10 nM; el hecho
anterior y la observación de que PGI2 es sintetizada por el
endotelio vascular han originado la sugerencia de que PGI2
controla la agregación de plaquetas in vivo � contribuye a
las propiedades antitrombógenas de la pared vascular in­
tacta (Moneada y Vane, (979).
El TXA2 es el producto principal del metabolismo de
ácido araquidónico en plaquetas (Hamberg y col., 1975) y,
como inductor potente de la agregación plaquetaria y de la
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reacción de liberación de plaquetas, es un mediador fisio­
lógico de la agregación mencionada. Las vías de esta últi­
ma que depeI}den de la generación de TXA2 son sensibles
a la acción iIÍhibidora del ácido acetilsalicílico (caps. 27 y
54; Moncada y Vane, 1979). El LTB4 es un agente quimio­
táctico potente de leucocitos polimorfonucleares, eosinó­
filos y monocitos; otros leucotrienos no poseen dicha ac­
ción (Piper, 1984). Su potencia es similar a la de diversos
péptidos quimiotácticos y a la de PAF. A concentraciones
más altas, LTB4 estimulan la agregación de polimorfonu­
cleares y también su desgranulación, así como la genera­
ción de su peróxido. LTB4 estimula la adherenciá de neu­
trófilos al endotelio vascular y su migración transendotelial;
la aplicación de LTB4 en la piel estimula la acumulación
local de neutrófilos (Davies y col., 1984). Las prostaglan­
dinas inhiben la función y la proliferación linfocíticas y
suprimen su respuesta inmunitaria. La PGE2 inhibe la di­
ferenciación de linfocitos B en plasmocitos que secretan
anticuerpos, y así disminuye la respuesta humoral a base
de anticuerpos. También impide la proliferación de linfo­
citos T estimulada por mitógeno y la liberación de linfoci­
nas por linfocitos T sensibilizados. Se ha dicho que las
prostaglandinas exógenas prolongan la vida de un aloinjerto
de piel (Goldyne y Stobo, 1981; Davies y col., 1984).
ed
Músculo liso. Las prostaglandinas contraen o relajan mu­
m
chos músculos lisos además de los que poseen los vasos.
Los leucotrienos (como LTD4) contraen casi todos los
s
músculos de ese tipo.
te
Músculo de' bronquios y tráquea. En términos generales, las
un
prostaglandinas F y D2 contraen y las de tipo E relajan el múscu­
lo de bronquios y tráquea. Los asmáticos son particularmente
sensibles a la prostaglandina F2a que puede causar intenso bron­
ap
cospasmo (cap. 28). La PGE. y la PGE2 producen broncodilata­
ción si éstas se aplican a dichos enfermos por medio de aerosol,
w.
pero también con ellas a veces se observa broncoconstricción
(Mathe y col., 1977; Spannhake y col., 1981). Los endoperóxidos
ww
de prostaglandina y el TXA2 contraen el músculo liso de bron­
quios en seres humanos. La PGI2 ocasiona broncodilatación en
casi todas las especies; el tejido bronquial de seres humanos es
particularmente sensible y la PGI2 antagoniza la broncocons­
tricción inducida por otros agentes. Sin embargo, como ocurre
con las PGE en asmáticos, se obtienen efectos variables.
El LTC4 y LTD4 son broncoconstrictores en casi todas las es­
pecies, incluida la humana (Piper, 1984; Drazen y Austen, 1987);
actúan más bien en músculo liso de vías respiratorias periféricas
y tienen una potencia 1 000 veces mayor que la histamina in
vitro e in vivo. También estimulan la secreción de moco por bron­
quios y causan edema de la mucosa.
Utero. Las PGF y el TXA2 contraen las tiras de útero de mujer
no embarazada, pero las PGE las relajan. La respuesta contráctil
es más notable antes de la menstruación, en tanto que la relaja­
ción es máxima a la mitad del ciclo menstrual (Bergstron y col.,
1968). Las tiras de útero de embarazadas mostraron contracción
uniforme por acción de las PGF y por concentraciones bajas de
PGE2; PGI2 y cifras altas de PGE2 producen relajación. El goteo
Capítulo 26 Autacoides derivados de /ípidos 649
intravenoso de PGE2 o PGF2a en embarazadas incrementa el tono
uterino, que depende de la dosis, y aumenta la frecuencia e in­
tensidad de las contracciones uterinas rítmicas. La reactividad
uterina a las prostaglandinas se incrementa conforme avanza el
embarazo; no obstante, dicho incremento es mucho menor que
el observado con la oxitocina (cap. 39).
Músculo de vías gastrointestinales. Las prostaglandinas E y
F contraen el músculo longitudinal que va del estómago hasta el
colon, en tanto que el circular por lo común se relaja en respues­
ta a las prostaglandinas C y se contrae en reacción a las de tipo
F. Los endoperóxidos de prostaglandina, TXA2, y la PGI2 con­
traen el músculo liso de vías gastrointestinales aunque poseen
menor actividad que las de tipo E y F, en ese sentido. Los leuco-
__ trienos generim potentes efectos contráctiles. Las prostaglandi­
nas disminuyen los tiempos de tránsito en intestino delgado y
r
.a
colon. Después de la ingestió.n de prostaglandina E se han ob­
servado diarrea, cólico y reflujo de bilis, y éstos son efectos ad­
om
versos frecuentes Gunto con la náusea y el vómito) en mujeres
que reciben dichos compuestos para abortar (cap. 39; Bennett,
1977; Wilson y Kaymakcalan, 1981).
s.c
Secreciones gástricas e intestinales. Las prostaglandinas E e
12 inhiben la secreción de ácido en estómago, estimulada por
alimentos, histamina o gastrina. Disminuyen el volumen de se­
ico
creción, la acidez y el contenido de pepsina tal vez por acción
directa en las células secretoras. Además, las prostaglandinas
dilatan los vasos de la mucosa gástrica y la de tipo 12 tal vez
intervenga en la regulación local de la corriente sanguínea. Las
prostaglandinas E aumentan la secreción de moco en estómago
e intestino delgado, y todos los efectos anteriores permiten con­
servar la integridad de la mucosa gástrica y se les conoce como
propiedades citoprotectoras de dichos compuestos. Aún más, las
prostaglandinas E y sus análogos inhiben el daño gástrico cau­
sado por diversos agentes ulcerógenos y estimulan la cicatriza­
ción de las úlceras duodenales y gástricas (cap. 37). Las PGE y
PGF incitan el paso de agua y electrólitos al interior del intesti­
no; los efectos comentados quizás expliquen la diarrea acuosa
que sigue después de la ingestión o administración parenteral de
las prostaglandinas. A diferencia de ello, los compuestos de tipo
h no inducen diarrea y en consecuencia evitan la que ocasionan
las otras prostaglandinas (Wilson y Kaymakcalan, 1981).
Efectos en riñón y en la formación de orina. Las pros­
taglandinas influyen en la excreción de sodio y agua por
riñones al modificar la corriente sanguínea en dichos ór­
ganos, y por efectos directos en los túbulos renales. Las
prostaglandinas de tipo E2 e 12 introducidas en goteo direc­
tamente en las arterias renales de perros intensifican la
corriente sanguínea por riñones y desencadenan diuresis,
natriuresis y caliuresis; se observan pocos cambios en la
tasa de filtración glomerular (Dunn y Hood, 1977). El trom­
boxano E2 disminuye la corriente sanguínea por riñones,
la tasa de filtración glomerular y participa en la retroali­
mentación tubuloglomerular. La PGE inhibe la resorción
de agua inducida por la hormona antidiurética (ADH)
(Dunn y Hood, 1977). La PGE2 también inhibe la resor­
ción de cloruro en la .rama ascendente gruesa del asa de
Henle en el conejo (Stokes, 1979). Además, las pro sta­
glandinas 12, E2 y D2 causan la secreción de renina por la
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650 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
corteza renal al parecer por un efecto directo en las célu­
las yuxtaglomerulares granulosas (Keeton y Campbell,
1980).
Sistema nervioso central. Se han efectuado innumera­
bles observaciones de los efectos de las prostaglandinas
en el sistema nervioso central (SNC) pero no han surgido
datos de que tengan alguna función particular.
Después de inyectar prostaglandinas en los ventrículos cere­
brales, se han señalado efectos estimulantes y depresivos en el
SNC, y las velocidades de desencadenamiento de impulsos de
neuronas individuales pueden aumentar o disminuir luego de la
aplicación iontoforética de ellas. Se ha propuesto que la libera­
ción de prostaglandina E en hipotálamo explica la génesis de la
fiebre inducida por pirógenos. Sin embargo, hay datos en contra
de esta hipótesis (Wolfe, 1982; Davies y col., 1984).
Nervios aferentes y dolor. Las prostaglandinas E ocasionan
dolor con la inyección intradérmica, y dichos efectos casi nunca
son tan inmediatos ni tan intensos como los causados por la bra­
dicinina o la histamina, pero duran más tiempo que los produci­
dos por otros autacoides. Las PGE y PGh sensibilizan las termi­
naciones nerviosas aferentes a los efectos de estímulos químicos
o mecánicos al disminuir el umbral de los nociceptores. La
hiperalgesia también es producida por leucotrieno B4. La libera­
ed
ción de las prostaglandinas y del leucotrieno mencionados, en el
proceso inflamatorio, se toma un sistema de amplificación del
m
mecanismo del dolor (Moncada y Cbl., 1978; Davies y col., 1984).
En el capítulo 27, se expone la participación de las prostaglandi­
s
nas E2 e 12 en la inflamación.
te
Sistema endocrino. Diversos tejidos endocrinos reac­
un
cionan a las prostaglandinas. En diversas especies, la ad­
ministración sistémica del compuesto de tipo E2 aumenta
las concentraciones circulantes de ACTH, hormona de cre­
ap
cimiento, prolactina y gonadotropinas; el efecto recién
mencionado al parecer entraña la participación de un sitio
w.
hipotalámico de acción (Behrman, 1979). Otros efectos
incluyen estimulación de la producción de esteroides por
ww
las suprarrenales, estimulación de la liberación de insuli­
na, efectos similares a los de la tirotropina en la glándula
tiroides y acciones similares a las de la hormona luteini­
zante en el tej ido ovárico aislado de tal manera que au­
mentan la supresión de progesterona por el cuerpo amari­
llo. Este último efecto observado in vitro contrasta con las
reacciones luteolíticas de las prostaglandinas in vivo en
muchas especies, pero no en la mujer gestante. Las pro­
piedades mencionadas son características de la prostaglan­
dina F2a' pero no es propiedad exclusiva de ella (Horton y
Poyser, 1976).
Los metabolitos de lipooxigenasa del ácido araquidóni­
co también poseen efectos endocrinos. El 12-HETE esti­
mula la liberación de aldosterona por la corteza suprarre­
nal y media una parte de la liberación de dicha hormona
estimulada por la angiotensina 11, mas no por ACTH
(Nadler y coL, 1987). En forma semejante, el 12-HETE
puede mediar la liberación de insulina inducida por gluco­
sa (Turk y col., 1984).
Efectos metabólicos. Las prostaglandinas de tipo E in­
hiben la tasa basal de la lipólisis por tejido adiposo in vitro
y también la lipólisis estimulada por la exposición a cate­
colaminas u otras hormonas lipolíticas. Los efectos comen­
tados también se han identificado in vivo en varias espe­
cies, incluidos los seres humanos, pero son más irregulares.
Las PGE poseen moderados efectos insuliniformes en el
metabolismo de carbohidratos y ejercen acciones simila­
res a las de la hormona paratiroidea, que culminan en la
movilización de calcio desde el hueso, en cultivo tisular.
r
.a
Mecanismo de acción de los eicosanoides. Diversidad
de receptores de prostag/andina. La diversidad de los
om
efectos de los prostanoides se explica por la existencia de
receptores característicos que median sus acciones. Un es­
quema para clasificar dichos receptores en plaquetarios y
s.c
de músculo liso se basa fundamentalmente en el patrón de
efectos y las potencias relativas de los agonistas naturales
ico
y sintéticos (Coleman y col. , 1994); los datos del esquema
han sido respaldados por los de estudios de unión a ligan­
dos, clonación de receptores e identificación de antago­
nistas relativamente selectivos (Halushka y col., 1989;
Coleman y col. , 1994) y se resumen en el cuadro 26-1.
Los receptores han sido clasificados con base en la prosta­
glandina natural por la cual muestran la máxima afinidad
y se han dividido en cinco tipos: DP (PGD); EP (PGF); IP
(PGI2); TP (TXA2) y EP (PGE). Los receptores EP se han
subdividido en EPI (contracción de músculo liso), EP2 (re­
lajación de músculo liso), EP3 y EP4 con base en datos
obtenidos de clonación molecular y fisiológica (Coleman
y col., 1994; Toh y col., 1995). Están en fase de obtención
y síntesis de inhibidores con selectividad de subtipo para
los receptores EP (véase más adelante). Se ha identificado
únicamente un gen de los receptores de tromboxano, pero
hay múltiples variantes "fraccionadas", de las que no se
ha esclarecido su importancia funcional (Raychowdhury
y col., 1994). En el cuadro 26-1, se indican los efectos de
las prostaglandinas naturales en el tono de músculo liso y
en la a�regación plaquetaria, con la estimulación de los
receptores de dichas sustancias.
Vías de envío de señales celulares. Todos los receptores de
prostanoides identificados se acoplan a los mecanismos efecto­
res en que intervienen las proteínas G (Halushka y col., 1989;
Coleman y col., 1994). La acción de los prostanoides en plaque­
tas y músculo liso comprende la intervención de dos sistemas de
segundo mensajero, es decir, la estimulación de la adenilil ciclasa
(mayor acumulación de cAMP), inhibición de la enzima men­
cionada (menor acumulación de cAMP) y estimulación de fos­
folipasa C (mayor formación de diacilgliceroles e inositol-I,4,5-
trifosfato que ocasiona aumento de la concentración de calcio
citosólico) (cuadro 26-1). La PGE antagoniza las acciones lipolí­
ticas de la adrenalina (adipocitos de rata) y los efectos de la hor-
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Capítulo 26 Autacoides derivados de lípidos 651

Cuadro 26-1. Diversidad en los receptores de prostaglandina (PG) que modifican la

agregación plaquetaria y el tono de músculo liso·

Subtipo de Agregación Tono de Agonista Segundo

receptor PG plaquetaria músculo liso natural mensajero

DP PGD2 cAMP(t)
EP, + PGE ,PGF1a IP¡/DAG/Ca2+
EP2 PGE cAMP(t)
EP¡ +1- + PGE cAMP(�/t )
FP 2
+ PGF1a IPiDAG/Ca +
IP PGI2(PGE) cAMP(t)
TPno plaqueta rio 2
+ TXA2,PGH2 IP¡/DAG/Ca +
(PGD2,PGF 20)
2
TPplaquetario + TXA2,PGH2 IP¡/DAG/Ca +

r
El cuadro incluye las principales clases de receptores de prostanoides que regulan la

.a
agregación plaquetaria y la actividad de músculo liso y los posibles segundos mensajeros intra­
celulares que median la respuesta. Los receptores TP en plaquetas y en tejido vascular quizá

om
sean subtipos únicos o "propios" (Davis-Bruno y Halushka, 1994) o variantes "fraccionarias"
(Raychowdhury et al., 1994) y en este cuadro lo señalamos como TPnoP'aquelario Y TPp'.quelario. La
estimulación de la agregación se indica por una + en tanto que la inhibición se señala con un -.
cAMP, adenosin 3',5'-monofosfato (AMP cíclico); IP¡, inositol-I ,4 ,5-trifosfato; DAG, diacilgli·

s.c
cerol. Véase el texto con respecto a las otras abreviaturas.

ico
mona antidiurética (vejiga de sapo), en parte cuando menos por u otras estructuras anulares y cadenas laterales (Davis-Bruno y
inhibición de la adenilil ciclasa. Halushka, 1994). Los fármacos en cuestión inhiben la agrega­
ed

Las acciones de los prostanoides han sido estudiadas amplia­ ción plaquetaria estimulada por colág�na, ácido araquidónico y
mente en plaquetas. Los endoperóxidos de prostaglandina y TXA2 PGH2 (pero no la inducida por ADP) in vitro e in vivo. Bloquean
m

estimulan los receptores TP y con ello activan la agregación pla­ también la constricción bronquial y vascular inducida por ácido
quetaria, reacción vinculada con la activación de fosfolipasa C. araquidónico y análogos que remedan TXA2• Los compuestos
s

La liberación ulterior de calcio intracelular estimula la agrega­ en cuestión disminuyen la formación de trombos arteriales y
te

ción y producción de TXA2 adicional. La P0I2 se liga a recepto­ venosos y el tamaño de los infartos del miocardio en animales
res IP y activa a la adenilil ciclasa, con lo cual se inhibe la agrega­ de experimentación. El sulotrobán y vapiprost son eficaces des­
un

ción plaquetaria. La PGD2 interactúa con un receptor característico pués de ser ingeridos e inhiben la agregación plaquetaria y pro­
(DP) que también estimula a la adenilil ciclasa. La PGEI al pare­ longan el tiempo de hemorragia si se administran a sujetos nor­
cer actúa por medio de receptores IP; la PGE2 activa los recepto­ males o personas con enfermedad aterosclerótica. A semejanza
ap

res EP, pero también puede actuar en los de tipo IP y DP. de los inhibidores de la tromboxano sintetasa, los antagonistas
Receptores de leucotrienos. En tejidos y células, por medio de receptor de tromboxano no son beneficiosos en la angina es­
w.

de técnicas farmacológicas y de unión con ligando s (Halushka y table ni para disminuir las nuevas estenosis en sujetos en quie­
col., 1989), se han identificado tres receptores diferentes de leu­ nes se realiza angioplastia coronaria (Fiddler y Lumley, 1990).
ww

cotrienos (LTB4, LTC4 y LTDiLTE4) Y al parecer todos activan a
la fosfolipasa C.
Otros agentes. Otros metabolitos de las vías de lipooxigenasa
y citocromo P450 (como los HE TE, ácidos epoxieicosatrienoicos,
lipoxinas, hepoxilinas) poseen actividades biológicas; se han
obtenido pruebas preliminares de la existencia de receptores
corrientes para algunas de las sustancias mencionadas. Es posi­
ble que algunos de estos metabolitos actúen como segundos
mensajeros intracelulares.
Antagonistas de receptores. No se cuenta con antagonistas
selectivos y potentes de los receptores DP, EP, FP e IP para uso
clínico corriente. No obstante, algunos compuestos son eficaces
en estudios escogidos in vitro y algunos quizá generen utilidad
práctica in vivo.
Se han descrito compuestos que antagonizan de manera se­
lectiva las respuestas a TXA2 y a los endoperóxidos (p. ej., PGH2;
Fiddler y Lumley, 1990). Algunos de ellos son análogos de
eicosanoides con un anillo bicicloheptano (Ogletree y col., 1985)
No obstante, en sujetos con derivaciones coronarias o injertos
aorto y femorales, los medicamentos en cuestión disminuyeron
los depósitos de plaquetas y las tasas de oclusión; también pue­
den ser beneficiosos para tratar el síndrome nefrótico y la nefro­
patía diabética al disminuir la proteinuria y generar efectos he­
modinámicos indeseables (Remuzzi y col., 1992; Kontessis y
col., 1993). En la nefritis lúpica, los inhibidores mencionados
mejoran la hemodinámica renal. No se ha precisado la utilidad
de dichos compuestos en seres humanos.
También están en fase de estudio los antagonistas selectivos
de subtipos de receptores EP. Los compuestos principales inclu­
yen SC 19220 (Kennedy y col., 1982; Coleman y col., 1987) y
AH 6809 (Coleman y col., 1987), en cuanto a receptores EPI y
AH 23848B (Coleman y col., 1994) y en lo tocante a receptores
EP 4. Es probable que nuevas investigaciones clínicas necesiten
datos para esclarecer qué subtipo de receptor EP prevalece en
determinados entornos fisiológicos o fisiopatológicos.
Se están evaluando los antagonistas activos de leucotrieno D4
ingeribles; los fármacos en cuestión inhiben la broncoconstric-
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652 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
ción, formación de pápula y "fuga" vascular causada por LTD4•
También disminuyen la broncoconstricción inducida por antí­
geno (Snyder y Fleisch, 1 989). En personas con asma leve
o moderadamente intenso, producen broncoconstricción, redu­
cen a esta última si es causada por ejercicio y exposición a antíge­
no, y disminuyen las dosis necesarias de agonistas /32-adrenérgi­
cos (Channarin y Johnston, 1 994). También se ha demostrado su
eficacia en sujetos con asma inducido por ácido acetilsalicílico.
Prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos
endógenos: funciones posibles en procesos
fisiológicos y patológicos
Prácticamente todas las células del cuerpo forman eicosa­
noides y por ello no sería aventurado sospechar que cada
efecto farmacológico quizá manifieste una función fisio­
lógica o fisiopatológica. Las sospechas en cuestión han
sido el punto de partida y expresadas en hipótesis que se
relacionan <,:on casi todas las funciones corporales.
Plaquetas. Un aspecto de notable interés es dilucidar la inter­
vención de los endoperóxidos de prostaglandina y del TXA2 en
la agregación plaquetaria y trombosis, y el papel que desempe­
ña la PGI¡ en la prevención de tales fenómenos. Suele aceptarse
que la estimulación de la agregación plaquetaria culmina en la
ed
activación de las fosfolipasas de membrana y con ello la libera­
ción de ácido araquidónico y su transformación en endoperóxido
de prostaglandina y tromboxano A2, sustancias que inducen la
m
agregación plaquetaria. A pesar de ello la vía mencionada no
constituye el único mecanismo para estimular la agregación de
s
trombocitos dado que, por ejemplo, la trombina los agrega sin
te
que se libere ácido araquidónico. Sin embargo, la importancia
de la vía de tromboxano en las plaquetas se deduce del hecho de
un
que el ácido acetilsalicílico (aspirina) y los antagonistas de re­
ceptores TP inhiben la segunda fase de agregación plaquetaria e
inducen un defecto hemostático leve en seres humanos (Hamberg
ap
y col., 1 974; Patrono, 1 994). Como aspecto adicional, en sín­
dromes agudos de arteria coronaria se activa intensamente la vía
w.
de tromboxano plaquetaria, y la aspirina es beneficiosa en la
prevención secundaria de enfermedades coronarias y efectos
ww
secundarios (Patrono, 1 994).
La PGI¡, que es generada en la pared vascular, puede ser el
antagonista fisiológico de dicho sistema; inhibe la agregación
plaquetaria y contribuye a las propiedades no trombógenas del
endotelio. Con base en dicho concepto, PGI2 y TXA2 constitu­
yen polos biológicamente contrarios de un mecanismo para re­
gular la interacción plaquetas/pared vascular y la formación de
tapones hemostáticos y trombos intraarteriales (Moneada y Vane,
1 979).
Reproducción y parto. Se ha prestado enorme interés a la po­
sible participación de las prostaglandinas en h fisiología de la
reproducción. Su altísima concentración en semen del varón, así
como la absorción importante de ellas por la vagina han sido el
punto de partida de hipótesis que señalan que tales sustancias se
depositan durante el coito, y que esto quizá facilite la concepción
por acciones en cuello y cuerpo uterinos, trompas de Falopio y en
el transporte de semen. Se ha advertido una moderada correla-
ción entre las menores concentraciones de prostaglandinas en
semen y algunos casos de inactividad del varón, pero no se ha
dilucidado la importancia de los eicosanoides en dicho líquido.
En la menstruación hay soluciones de continuidad en las mem­
branas uterinas, liberación de ácido araquidónico y estimulación
de la síntesis de prostaglandina. En el líquido menstrual, aumen­
tan las concentraciones de estas últimas sustancias y al parecer
contraen el músculo liso de útero y vías gastrointestinales y sen­
sibilizan las fibras aferentes del dolor, y con ello contribuyen a
los síntomas de dismenorrea primaria. Los inhibidores de la ci­
c100xigenasa son más eficaces que los analgésicos no narcóti­
cos para aliviar los síntomas de dicho cuadro (Ylikorkala y
Dawood, 1 978).
En la embarazada aumenta poco a poco la propiedad de las
membranas fetales para elaborar prostaglandinas. Durante el tra­
r
bajo de parto, se incrementan las concentraciones de dichas sus­
.a
tancias en sangre y liquido amniótico, pero no se sabe si consti­
tuyen un factor determinante en el inicio de tal fenómeno o si
om
sirven solamente para sostener las contracciones uterinas que
han sido iniciadas por oxitocina. Sea como sea, los inhibidores
de la ciclooxigenasa prolongan la gestación y la duración del
s.c
trabajo de parto espontáneo e interrumpen el trabajo de parto
prematuro. El efecto último mencionado ha sido el punto de par­
tida de investigaciones clínicas de dichos compuestos para evi­
ico
tar el parto prematuro. A pesar de ser eficaces, su acción es posi­
ble en el feto y su desarrollo (cierre prematuro del conducto
arterioso), junto con la disponibilidad de otros tocolíticos, ha
limitado el uso de los inhibidores de la cic\ooxigenasa para tal
finalidad (cap. 39).
Las PGF2a producidas en el útero es una hormona luteolítica
en algunas especies de subprimates; el dato anterior ha permiti­
do sintetizar análogos de prostaglandina para emplearlos en ve­
terinaria, y así sincronizar el estro en animales domésticos, sim­
plificando de esta manera los métodos de crianza; también se
han utilizado para realizar abortos innocuos y tempranos antes
de que los animales sean enviados al mercado. Se han aplicado
todas las participaciones posibles de las prostaglandinas en pro­
cesos reproductivos (Horton y Poyser, 1 976).
En el capítulo 39 se exponen los análogos de prostaglandina
como posibles abortifacientes en mujeres.
Músculo liso de vasos y pulmones. Las prostaglandinas E2 e
12 generadas localmente, modulan el tono vascular. La del tipo 12
producida por el endotelio vascular es liberada por fuerzas de
"cizallamiento" y también por autacoides vasoconstrictores y
vasodilatadores; al parecer, antagoniza los efectos de autacoides
vasoconstrictores circulantes para conservar el flujo arterial a
órganos vitales y para mediar una parte de la dilatación causada
por otros autacoides (Aiken y Vane, 1 973). La importancia de
estas acciones vasculares es destacada por la participación de
los dos tipos de prostaglandinas mencionados y en la hipoten­
sión que acompaña al choque séptico. También se ha dicho que
las prostaglandinas comentadas intervienen en la conservación
de libre tránsito por el conducto arterioso; esta hipótesis ha sido
reforzada por el hecho de que los antiinflamatosios no esteroi­
des inducen el cierre del conducto mencionado en neonatos (cap.
27; Coceani y col., 1 980). Las prostaglandinas también partici­
pan en la conservación de la corriente sanguínea por la placenta.
Cuando se estimula, con el antígeno adecuado, tejido sensibi­
lizado de pulmón, se libera una mezcla compleja de autacoides
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y en ella destacan notablemente prostaglandinas y leucotrienos.
Se liberan sustancias broncodilatadoras (PGE2) y broncoconstric­
toras (PGF2a, TXA2, LTC4), pero las respuestas a los peptido­
leucotrienos qui iá predominan durante la constricción alérgica
de las vías respiratorias (Piper, 1984). Incluidas en la corrobora­
ción de tal conclusión está la ineficacia de los inhibidores de la
cic\ooxigenasa y de los antagonistas histaminérgicos en el trata­
miento del asma humano y la protección que brindan los anta­
gonistas de leucotrieno y la broncoconstricción inducida por
antígenos. Aún más, el metabolismo relativamente lento de los
leucotrienos en tejido pulmonar contribuye a la broncoconstric­
ción persistente que sigue a la estimulación con antígeno y pu­
diera intervenir en la hipertonía bronquial que se observa en
asmáticos en los periodos intercríticos (cap. 28).
Riñón. Las prostaglandinas modulan la corriente sanguínea que
pasa por riñones y pueden regular la formación de orina debido
a sus efectos renovasculares y tubulares. Es probable que haya
otras intervenciones en la regulación de la secreción de renina.
La elaboración de prostaglandinas E2 e 12 es intensificada por
factores que aminoran la corriente sanguínea por riñones (como
estimulación de nervios simpáticos y angiotensina). En las cir­
cunstancias comentadas, los inhibidores de cic\ooxigenasa in­
tensifican la constricción renovascular producida por dichos es­
tímulos (Aiken y Vane, 1973). Además, la producción y acción
concomitantes de PGE2 tal vez "frene" los efectos de la ADH en
la resorción de agua.
En el síndrome de Bartter aumenta la biosíntesis de prosta­
glandinas; se trata de un cuadro infrecuente caracterizado por
m
presión arterial baja o normal, menor sensibilidad a la angioten­
s
sina, hiperreninemia, hiperaldosteronismo y pérdida excesiva del
ion potasio; se observa también una mayor granulación de las
te
células intersticiales de la función renal y mayor excreción de
prostaglandinas en orina. Después de proporcionar por tiempo
un
prolongado inhibidores de ciclooxigenasa, se normalizan la sen­
sibilidad a la angiotensina, las cifras de renina plasmática y la
ap
concentración de aldosterona en plasma. A pesar de que aumen­
ta el valor de potasio plasmático, sigue la concentración baja y
persiste la pérdida de dicho ion por la orina. No se sabe si el
w.
incremento de la biosíntesis de prostaglandina es la causa del
síndrome de Bartter o una manifestación de un defecto funcio­
ww
nal más profundo (Ferris, 1978).
Respuestas inflamatoria e inmunitaria. Las prostaglandinas
y los leucotrienos son liberados por muy diversos factores me­
cánicos, térmicos, químicos, bacterianos y de otro orden, de tipo
lesivo y pueden contribuir de manera importante a la génesis
de signos y síntomas de inflamación ( Moneada y col., 1978;
Samuelsson, 1 983; Davies y col., 1984). Los peptidoleucotrienos
poseen efectos potentes en la permeabilidad vascular, en tanto
que LTB4 es un quimioatrayente potente de los polimorfonuclea­
res y estimula la salida de exudado plasmático al movilizar di­
cha fuente de mediadores inflamatorios adicionales. Las prosta­
glandinas al parecer no generan efecto directo en la permeabilidad
vascular, pero las de tipo E2 e 12 acrecientan en grado sumo la
formación de edema y de infiltración por leucocitos al estimular
la corriente sanguínea en la región inflamada. Aún más, poten­
cian la actividad algógena de la bradicinina y otros autacoides.
No obstante, las PGE inhiben la participación de los leucocitos
en reacciones de hipersensibilidad tardía. Además, impiden la
Capítulo 26 Autacoides derivados de Iípldos 653
liberación de hidro lasas y enzimas Iisosómicas de neutrófilos
humanos y también de macrófagos peritoneales de ratón. El ca­
pítulo 27 expone primordialmente el empleo de los inhibidores
de ciclooxigenasa como antiinflamatorios.
Algunos tumores experimentales en animales y otros espontá­
neos en seres humanos (carcinoma medular de tiroides, adeno­
carcinoma de células renales; carcinoma de la glándula mama­
ria) se acompañan de grandes concentraciones de prostaglandinas
locales o circulantes, metástasis óseas e hipercalcemia. Las PGE
poseen notable actividad osteolítica y por ello se ha sugerido
que intervienen en algunos casos de hipercalcemia. Algunas in­
vestigaciones han indicado que interviene la agregación plaque­
taria y los efectos de las prostaglandinas y del 12-HETE en las
metástasis hematógenas de tumores. El tratamiento previo de
r
animales a base de inhibidores de la tromboxano sintetasa dis­
.a
minuyó la formación de colonias tumorales, si bien fue ineficaz
la administración de los agentes mencionados, después de in­
om
yectar las células neoplásicas. El goteo intravenoso de PGI2 an­
tes o después de la inyección de dichas células inhibió en grado
extraordinario el establecimiento de colonias tumorales. Los efec­
s.c
tos anteriores han sido atribuidos a la inhibición de la agrega­
ción plaquetaria y no a vasodilatación (Honn y col., 1983).
ico
A plicacio nes terapéuticas
Aborto terapéutico. Como se describió, ha surgido enorme in­
ed
terés por los efectos de las prostaglandinas en el aparato repro­
ductor de la mujer. Se han definido con claridad sus acciones
como abortifacientes si se proporcionan al principio de la gesta­
ción. Sin embargo, no se han logrado los planteamientos inicia­
les de que podrían constituir una forma sencilla y cómoda de
"anticoncepción" después del implante, quizás en la forma de
un óvulo vaginal. Aún más, su acción abortifaciente puede ser
inconstante e incompleta y acompañarse de efectos adversos.
Su eficacia aumenta hasta 90% en abortos tempranos si se apli­
ca en combinación con mifepristona (RU 486; Peyron y col.,
1993) Y a 96% si se usa también metotrexato (Hausknecht, 1995).
Las combinaciones son innocuas y se toleran terapéuticamente.
Las prostaglandinas al parecer son útiles en el aborto diferido y
en la gestación molar y se les ha utilizado en forma amplia para
inducir aborto en el segundo trimestre. Las del tipo E2 y F2a in­
ducen el trabajo de parto en el término de la gestación, pero son
más eficaces cuando se les utiliza para facilitar dicho trabajo al
-estimular la maduración y dilatación del cuello uterino. Los efec­
tos mencionados se consideran con mayor detalle en el capítulo
39.
Citoprotección gástrica. Una propiedad de importancia en te­
rapéutica es la propiedad de algunos análogos de prostaglandina
para suprimir las úlceras gástricas, fenómeno conocido como
citoprotección. En seres humanos se han estudiado análogos de
la PGE 1 (rioprostil y misoprostol) y de la PGE2 (emprostil,
arbaprostil, y trimoprosti/). El misoprostol (CYTOTEC) puede ob­
tenerse para uso general y su estructura es la siguiente:
MISOPROSTOL
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654 Sección IV Autacoides: farmacoterapia de la inflamación
El misoprostol, a dosis que suprimen la secreción de ácido por
el estómago, cura úlceras gástricas casi con la misma eficacia
que los antagonistas de H2 (cap. 37); sin embargo, no siempre
alivia el dolor por úlcera y la cicatrización de las úlceras duode­
nales. El fármaco en cuestión (en lo que puede ser considerado
como una terapéutica de reposición) se utiliza para evitar úlce­
ras que pueden surgir durante el tratamiento a largo plazo con
antiinflamatorios no esteroides. Quizá también sea beneficioso
para evitar el rechazo de un riñón trasplantado y la insuficiencia
renal causada por los antiinflamatorios no esteroides (Moran y
col., 1990). A menudo se observa diarrea, pero es leve y casi
nunca obliga a interrumpir el tratamiento. El misoprostol se ab­
sorbe con rapidez y en un lapso de 30 min se alcanzan concen­
traciones máximas en sangre; este fármaco es transformado en
misoprostol ácido activo con una vida media de 30 a 60 min
(Monk y Clissold, 1987; Walt, 1992). Este fármaco se distribuye
para administración oral y evitar úlceras gástricas en sujetos que
se encuentran en peligro de presentarlas durante el consumo a
largo plazo de antiinflamatorios no esteroides. La dosis reco­
mendada es de 200 I1g cuatro veces al día. Es importante no
proporcionar el fármaco a gestantes por su actividad uterotónica.
Este último uso terapéutico es analizado con mayor detalle en el
capítulo 37.
Isquemia. No hay consenso en cuanto al empleo de fármacos
que inhiben la agregación plaquetaria en el tratamiento del
infarto agudo de miocardio, pero hay datos de que la PGh y
ed
sus análogos (carbaciclina e iloprost) aminoran el daño is­
quémico en modelos experimentales. Sin embargo, no se han
demostrado efectos beneficiosos en seres humanos. La PGlz e
m
iloprost disminuyen la presión arterial, inhiben la agregación
plaquetaria y aminoran la resistencia pulmonar en sujetos nor­
s
males y en individuos con angina de pecho. Con estos agentes,
te
se advierte el dolor retrosternal característico de la angina
de pecho y manifestaciones de isquemia de miocardio en
un
algunos sujetos con arteriopatía coronaria grave. Los episodios
isquémicos mencionados al parecer son consecuencia de di­
latación de vasos coronarios finos, inducida por el fármaco
ap
que desvía la corriente sanguínea y la aleja de la zona isqué­
mica. El efecto mencionado parece rebasar el beneficio de
w.
inhibición de la agregación plaquetaria y limita la utilidad
de otros prostanoides en algunos individuos con cardiopatía is­
quémica.
ww
Almacenamiento y transfusión de plaquetas. Las prostaglan­
dinas El e 12 sirven para mejorar la obtención y el almacenamiento
de plaquetas para la transfusión terapéutica. La experiencia clí­
nica acumulada con derivaciones cardiopulmonares, hemoper­
fusión con carbón vegetal activado y diálisis renal indican que
PGI2 también es útil para evitar la agregación plaquetaria en sis­
temas de circulación extracorpórea. Además, la PGI2 puede uti­
lizarse en vez de la heparina durante la diálisis en personas con
neumopatía y también posee algunas ventajas cuando está con­
traindicado el empleo de dicho anticoagulante.
Impotencia. La PGEI puede utilizarse en el tratamiento de
la impotencia. La inyección intracavemosa de esta prostaglan­
dina ocasiona erección completa o parcial en sujetos impotentes
que no muestran trastornos del aparato vascular, ni daño en
el cuerpo cavernoso. La erección dura de una a tres horas y
basta para realizar el coito. La PGII tiene la misma eficacia
que la papaverina, pero no ocasiona erección duradera ni pria­
pismo.
Intensificación de la corriente sanguínea por pulmones. Los
vasos pulmonares y, sobre todo, el conducto arterioso en neona­
tos son sensibles a los efectos dilatadores de las prostaglandinas
El e 12; estas dos últimas se utilizan para incrementar la corrien­
te pulmonar y la oxigenación de la sangre en lactantes con car­
diopatías congénitas que restringen el torrente pulmonar o sisté­
mico. En las circunstancias mencionadas, la dilatación del
conducto arterioso mejora la corriente sanguínea y la oxigenación
tisular. En la actualidad, en Estados Unidos, se encuentra única­
mente para ese fin la PGEl (alprostadil); en Europa, se ha distri­
buido PGI2 (epoprostenol). El alprostadil (PROSTIN VR PEDlATRIC)
por lo común se introduce en goteo intravenoso con velocidad
inicial de 0.05 a 0.1 I1g/kg de peso por minuto con disminucio­
nes ulteriores hasta llegar a la mínima dosis, con la cual se con­
serva la respuesta. Aproximadamente en 10% de los neonatos
r
.a
que reciben el fármaco se observa apnea, sobre todo en aquellos
que pesan menos de 2 kg al nacer. Se considera que el trata­
om
miento es paliativo en el lapso de espera hasta la intervención
quirúrgica de corrección.
s.c
FACTOR ACTIVADOR
DE PLAQUETAS
ico
Historia. En 1971" Henson demostró que los leucocitos se­
cretan un factor soluble que producía agregación plaquetaria.
Benveniste y colaboradores confirmaron las observaciones men­
cionadas y lo llamaron factor activador de plaquetas (PAF);
después de diversas investigaciones, se supo que el compuesto
era un lípido polar. Anteriormente, Muirhead describió un lípido
renal polar con propiedades antihipertensoras (APRL) produci­
do por las células intersticiales de la médula renal. Hacia 1979,
se habían acumulado suficientes pruebas para concluir que PAF
y APRL eran idénticos. Hanahan y colaboradores, hacia esas
fechas, sintetizaron la acetilglicerileterfosforilcolina (AGEPC)
y advirtieron que el compuesto fosfolípido mencionado poseía
propiedades químicas y biológicas idénticas a la PAF (Demo­
poulos y col., 1979). Más adelante, se identificaron las estructu­
ras de PAF y APRL de manera independiente y se observó que
eran idénticas a las de AGEPC (Hanahan y col., 1980; Polonsky
y col., 1980). De los nombres asignados, el de factor antiplaque­
tario ha sido el más aceptado a pesar de que los lípidos poseen
innumerables acciones biológicas además de las comentadas para
las plaquetas (Snyder, 1989; Koltai y col., 1991).
Propiedades químicas y biosintesis. El factor activador de
plaquetas (PAF) es 1-0-alquil-2-acetil-sn-glicero-3-fosfocolina.
Su estructura es la siguiente:
1
CH2-O-(CH2In-CH3
CH3-C-0-C-H
21
� 31 ? H3
T
CH2-O-P-0-CH2-CH2..l..N-CH3
I I
0- CH 3
FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS (N = 11 a 1 7)
A diferencia de los dos grupos acil de cadena larga que están en
la fosfatidi\colina, el factor activador de plaquetas contiene un
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Capitulo 26 Autacoides derivados de lipidos 655

grupo alquil de cadena larga unido al esquelelO de glicerol, en
una unión de éter en posición 1, y a un grupo acetil en posición
2. El PA F en realidad representa la familia de fosfolipidos por­
que el grupo alquilo en posición 1 puede variar de 12 a 18 áto­
mos de carbono. En neutrófilos humanos, el PAF consiste más
bien en una mezcla de los éteres de 16 a 1 8 carbonos, pero pue­
de cambiar su composición si se estimulan las células.
A semejanza de los eicosanoides, el PAF nQ es almacenado
en las células, sino que es sintetizado en reacción a la estimula­
ción. El precursor de dicho factor es la 1-O-alquil-2-acil-glicero­
fosfocolina, Jípide que se encuentra en gran concentración en
membranas de varios tipos celulares. Los sustituyentes 2-acil
incluyen ácido araquidónico en abundancia. El PAF es sintetiza­
do a partir de dicho sustrato en dos fases (fig. 26-3). La primera
transferasa son enzimas que dependen del calcio, y la síntesis de
PAF es regulada por la disponibilidad de dicho ion.
La inactivación de PAF se produce en dos fases (fig. 26-3;
Chilton y col., 1983). Inicialmente, el PAF acetil hidrolasa sepa­
ra al grupo acetil de PAF para fonnar Iiso�PAF, enzima que se
halla en células y plasma. Después de esta etapa, el liso-PAF es
transformado en 1 �0-alquil-2-acil-glicerofosfocolina por
una aciltransferasa, y esta última fase es inhibida por iones de
calcio.
El PAF es sintetizado por plaquetas, neutrófilos, monocitos,
células cebadas, eosinófilos, células mesangiales y medulares
de riñones y del endotelio vascular. En casi todos los casos, la
estimulación de la síntesis de PAF hace que se libere el factor
comentado y liso-PAF, de las células. Sin embargo, en algunas

r
comprende la acción de fosfolipasa A2 con l a formación de 1-0- células del endotelio no es liberado PAF, y al parecer éste genera

.a
alquil-2-lisoglicerofosfocolina (liso-PAF) y un ácido graso libre sus efectos dentro de ellas (Mclntyre y col., 1986).
(por lo general, ácido araquidónico) (Chilton y col., 1984). En

m
algunas células como los neulr6fi1os, dicha reacción constituye Propiedades farmacológicas. Aparato cardiovascular. El
una fuente importante de ácido araquidónico que es metabolizado PAF es un vasodilatador potente que aminora la resistencia vas­

.co
hasta dar prostaglandinas y leucotrie.nos. En la segunda etapa, cular periférica y la presión arterial sistémica cuando se inyecta
liso-PAF es acetilado por acetil-CoA, reacción calalizada por liso­ por la vena. L a vasodilatación inducida por dicho factor es inde­
PAF acetiltransferasa, y ésta confonna una etapa "cineticolimi­ pendiente de los efectos que tiene- en la inervación simpática o

s
"
tante . La síntesis de PAF puede ser estimulada durante las reac­ en el metabolismo del ácido araquidónico (Sybertz y col., 1985).
ciones antígeno-anticuerpo O por diversos agentes como péptidos
quimiotácticos, trombina, colágena y otros autacoides; el PAF
i co
No obstante, las acciones de PAF e n la circulación coronaria
constituyen una mezcla de efectos directos e indirectos. L a ad­
también autoestimula s u fonnación. L a fosfolipasa y la acetil- ministración ¡ntracoronaria de cantidades pequeñas de dicho fac­
ed

, tor intensifica la corriente por los vasos del corazón, mediante

un mecanismo que entraña la liberación de un vasodilatador de­
rivado de plaquetas (Jackson y col., 1986). A dosis mayores, la
m

r:' corriente coronaria disminuye, por la formación de agregados

1 -O Alquil. 2· (;Iell :9 hc;crofoslocolTa
intravasculares de plaquetas, formación de TXA2 o por ambos
es

fenómenos (Sybertz y col., 1985). Los vasos de la circulación

pulmonar también muestran constricción por PAF, y al parecer
nt

Estimulo
interviene un mecanismo similar al de los vasos coronarios. La
inyección intradérmica de PAF ocasiona vasoconstricción ini­
"
pu

cial seguida de la característica "roncha y eritema .

El PAF intensifica la permeabilidad vascular y estimula la
o salida de liquido desde los vasos (McManus y col., 1981); como
"
.a

'--- -�---
R-C-OH - ocurre con sustancias como la histamina y la bradicinina, el in­
I Lv,o·PAF I [í.V�() ·PAr J cremento de la permeabilidad se debe a contracción de las célu­
w

CH -O-R t; H,-O-R las del endotelio de vénulas, pero PAF es l 000 veces más po�
, '
HO-CH O
ww

HO-CH O tente que una u otra de las sustancias mencionadas.

, " , "
CH,-Q-P-Colina CH,-O-P-Colina Plaquetm;. El PAF es un estimulador potente de la agregación
, ,
O' 0- plaquetaria in vitro, que se acompaña de liberación de TXA� y
H,C-C-OH H,C-C-CoA del contenido granular de la plaqueta; sin embargo, el PAF no
"
"

O O necesita la presencia de un TXA2 u otros agentes agregantes para

, Leucocitos.
Fig. 26�3. ',íllfe..is JI degnulfldá" del fucfor aCI;l'Udor de plaquetas
(PA 1').
El RCOOH es una mezcla de ácidos grasos, pero enriquecida en {¡ci­
do araquidónico; puede ser mctabolizado en eicosanoidcs. CoA, cocn­
zima A ; Lyso-PAF = Liso�factor de activación plaquctaria.
producir dicho efecto. La inyección intravenosa de PAF hace
que se fonuen agregados plaquetarios dentro de los vasos y sur­
ja trombocitopenia (MeManus y col., 1981).
El factor activador de plaquetas activa la agrega�
ción de polimorfonucleares, la liberación de leucotrienos y enzi­
mas lisosómicas, y la generación de superóxido. E l LTB4 es más
potente y por ello se piensa que media los efectos de PAF (Lin y
col., 1982). En forma semejante, el PAF estimula la agregación
de monocitos y la desgranulación de eosinófiles.
El PAF es un factor quimiotáctico de eosinófilos, neutrófilos
y l1lonocitos; también estimula la adherencia de los neutrófilos a
las células endoteliales y su diapédesis. En la administración
sistémica, el PA F ocasiona leucocitopenia y la mayor disminu­
ción se observa en el número de neutrófilos (McManus y col.,
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656 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación
1981). La inyección intradérmica hace que se acumulen neutró­
filos y mono nucleares en el sitio de aplicación, y la inhalación
de PAF incrementa la infiltración de eosinófilos en las vías res­
piratorias.
Músculo liso. El PAF casi siempre contrae el músculo liso de
vías gastrointestinales, útero y pulmones, y al parecer por medio
de mecanismos directos e indirectos. El factor en cuestión au­
menta la amplitud de las contracciones uterinas espontáneas, y
el músculo inactivo se contrae rápidamente en forma fásica. Las
contracciones mencionadas son anuladas por inhibidores de la
síntesis de prostaglandinas. El PAF no afecta al músculo liso de
tráquea, pero contrae el de las vías respiratorias periféricas
(Stimler y O'Flaherty, 1983). Casi todas las pruebas (aunque no
hay consenso) sugieren que otro autacoide (como LTC4 o TXA2)
media este cfecto del factor de agregación plaquetaria. Por aero­
sol, el PAF intensifica la resistencia de vías respiratorias y tam­
bién la reactividad a otros broncoconstrictores (Cuss y col., 1986).
Dicha hiperreactividad bronquial se produce después de que
transcurren unos tres días en seres humanos y puede persistir de
una a cuatro semanas. El PAF también intensifica la secreción
de moco y la permeabilidad de los vasos pulmonares finos; ello
ocasiona acumulación de líquido en la mucosa y submucosa de
tráquea y bronquios.
Estómago. Además de contraer el fondo del estómago, el PAF
es el agente ulcerógeno más potente que se conoce. Por vía in­
travenosa causa erosiones hemorrágicas de la mucosa gástrica
que llegan a la submucosa.
ed
Riñones. En goteo intrarrenal en animales, el PAF disminuye
la corriente sanguínea de los riñones, la filtración glomerular,
m
el volumen de orina y la excreción de sodio (Schlondorff y
Neuwirth, 1986). Los efectos comentados no provienen de la
s
formación de agregados plaquetarios, sino que son consecuen­
te
cia de la acción directa del factor mencionado en la circulación
renal. El PAF también estimula la liberación de prostaglandinas
un
vasodilatadoras, que tienden a antagonizar la vasoconstricción
renal.
ap
Mecanismos de acción del factor activador de plaquetas. En
casi todas las circunstancias, este factor al parecer actúa al esti­
w.
mular los receptores de superficie celular vinculados con la pro­
teína G; en membranas plasmáticas de diversos tipos celulares,
se han detectado sitios con gran afinidad por la unión (Hwang,
ww
1988; Chao y Olson, 1993). La liso-PAF es inactiva, y la activi­
dad biológica aminora notablemente si se producen cambios re­
lativamente pequeños de estructura. En muchos casos, la esti­
mulación de los receptores mencionados activan a las fosfolipasas
C, D y A2, con lo cual se forman fosfatos de inositol, diacilglicerol
y ácido araquidónico (Schwertschlag y Whorton, 1988). El cal­
cio citosólico aumenta por la acción del PAF debido a la pene­
tración de dicho ion a través de canales de calcio, propios de la
membrana, y movilización de calcio intracelular como conse­
cuencia de la formación de 1,4,5-trifosfato de inositol. El ácido
araquidónico liberado por PAF es transformado en prostaglandi­
nas, TXA2 o leucotrienos que pueden actuar como mediadores
extracelulares de los efectos del PAF. Además, la unión de este
último a su receptor en las plaquetas "descubre" sitios de unión
en la superficie celular para el fibrinógeno, lo que estimula en
forma directa la agregación plaquetaria.
El PAF también actúa sin salir de la célula. El ejemplo
más nítido se observa en la célula endotelial. La síntesis de PAF
es estimulada por diversos factores, pero éste no es liberado fue­
ra de la célula (Mclntyre y col., 1986). La acumulación intra­
celular de PAF se acompaña de adherencia de neutrófilos en
las superficies de las células endoteliales, porque el factor
comentado estimula la expresión o el "descubrimiento" de
proteínas superficiales que reconocen neutrófilos y se unen
a ellos.
Antagonistas de receptores. Se han descrito innumerables
compuestos que inhiben de modo selectívo las acciones de PAF
in vivo e in vitro (Koltai y col., 1992); tales sustancias evitan la
unión de PAF a su receptor y bloquean selectivamente sus ac­
ciones. Entre los antagonistas en cuestión están los análogos del
PAF, con modificaciones en la posición número 3 del esqueleto
de glicerol, diversos productos vegetales naturales y, como dato
r
.a
interesante, las triazolobenzodiazepinas como apafant, alpra­
zolam y triazolam. De los productos naturales, son muy poten­
om
tes y selectivos los de la serie de terpenos aislados de Ginkgo
biloba, un árbol chino, y el más activo es el ginkgolido B. Ape­
nas está en sus inicios la obtención de antagonistas de PAF, y se
intenta valorar en seres humanos la actividad de dichos agentes.
s.c
Sin embargo, los antagonistas en cuestión pueden tener aplica­
ción terapéutica dado que PAF interviene en inflamación, asma
ico
y fenómenos de la reproducción.
Efectos fisiológicos y patológicos del factor activador de
A diferencia de los eicosanoides, el PAF es sinteti­
plaquetas.
zado sólo por algunas células escogidas y se supone que ello
limita su participación en diversos procesos fisiológicos y pato­
lógicos.
Plaquetas. El PAF es sintetizado por plaquetas y estimula la
agregación de éstas, y por ello se propuso como el mediador de
la agregación inducida por trombina y resistente al inhibidor de
ciclooxigenasa (llamada vía alterna); sin embargo, los antago­
nistas de PAF no bloquean la agregación inducida por trombina
a pesar de que prolongan el tiempo de hemorragia y evitan la
formación de trombos en algunos modelos experimentales. Por
tal razón, PAF no actúa como mediador independiente de la agre­
gación, sino que contribuye a la formación de trombos de una
manera análoga a como lo hacen TXA2 y ADP.
R eproducción y parlo. El PAF quizá intervenga en la ovula­
ción, la implantación y el parto. En animales de experimenta­
ción, el ginkgolido B, que es antagonista de PAF, inhibe la ro­
tura del folículo (Abisogun y col., 1 989); la administración de
PAF restaura la ovulación. Después de la ovulación y la fecun­
dación, el embrión comienza a producir PAF que estimula la
agregación plaquetaria y la liberación de factores trombocíticos
que al parecer estimulan la activación e implantación del blasto­
cisto (O'Neill, 1991).
Se ha observado que no todos los embriones humanos que se
obtienen por la fecundación in vitro generan PAF, y la forma­
ción del factor en cuestión guarda relación con la implantación
lograda y el embarazo. La propiedad de formar PAF constituye
un mecanismo para seleccionar embriones humanQS con la máxi­
ma posibilidad de implantarse de manera adecuada. Agregar PAF
al medio de crecimiento del embrión hace que aumenten más de
50% las cifras de embarazo después de transferencia embriona­
ria. Los datos mencionados también sugieren la posible utilidad
de PAF en la fertilización in vitro y de los antagonistas del factor
comentado, como anticonceptivos.
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El factor activador de plaquetas se detecta sólo en el líquido
amniótico después de comenzar el trabajo de parto y por ello se
piensa que contribuye a éste por medio de varios mecanismos.
Puede contraer "el miometrio en forma directa o estimular la li­
beración de PGE2 (y PAF adicional) de células del amnios y es­
timular las contracciones uterinas en forma indirecta. Sea como
sea, la importancia del factor comentado lo señala el retraso del
parto, inducido por sus antagonistas en animales de experimen­
tación. Como dato interesante, la fuente de PAF en líquido am­
niótico al parecer es el pulmón fetal, lo cual tal vez constituya
un vínculo entre el desarrollo del feto y el comienzo de su ex­
pulsión (Johnston y col., 1 987).
Respuestas inflamatorias y alérgicas. El PAF es ela­
borado por leucocitos y células cebadas y posee efectos
prointlamatorios; . por ejemplo, la inyección intradérmica
de PAF duplica muchos de los signos y síntomas de la in­
flamación, que incluyen mayor permeabilidad vascular,
hiperalgesia, edema e infiltración por neutrófilos. El PAF
también ocasiona efectos que sugieren su participación
importante en el asma; cuanóo se inha\a constituye un
broncoconstrictor potente, incita la acumulación de eosinó­
filos en pulmón, genera edema traqueal y bronquial, y es­
timula la secreción de moco. Todavía más, el PAF origina
hiperreactividad bronquial duradera. La concentración
ed
plasmática de PAF aumenta en el choque anafiláctico ex­
perimental y su administración reproduce muchos de los
signos y síntomas de esta entidad patológica, lo cual su­
m
giere que en dicho cuadro puede intervenir este autacoide.
s
A pesar de las consecuencias generales que pueden tener
te
estas observaciones, los efectos de los antagonistas del
factor de activación plaquetaria son bastante limitado�.
un
Ellos revierten la broncoconstricción del choque anafilác­
tico y mejoran la supervivencia, pero han sido desalenta­
dores los efectos de los antagonistas de PAF en modelos
ap
animales de asma y de inflamación. Como dato similar, en
asmáticos, los antagonistas de PAF suprimieron parcial­
w.
mente la broncoconstricción inducida por estimulación
antigénica, mas no por administración de metacolina, ni
ww
por realizar ejercicio ni por inhalación de aire frío. Los
resultados mencionados tal vez manifiesten la complej i­
dad de estos cuadros patológicos. A pesar de ello, se justi­
fica mayor evaluación de los antagonistas de PAF en pa­
cientes, ante la posible intervención que tenga el factor de
activación plaquetaria en dichos cuadros.
Para mayores comentarios sobre eicosanoides y enfermedad en seres humanos consúltese el capítulo 70 de Harrison:
Principios de Medicina Interna, 1 3" ed., McGraw-Hill-Interamericana de España, 1994.
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Capítulo 26 Autacoides derivados de lípidos 657
PERSPECTIVAS
La identificación molecular de los subtipos de receptores
EP brinda la oportunidad de sintetizar agonistas y antago­
nistas con selectividad por medio de dichos subtipos; tal
posibilidad junto con los intentos para identificar la inter­
vención de los subtipos de receptor EP y sus variantes múl­
tiples "fraccionarias" en diversas situaciones fisiológicas
y fisiopatológicas puede culminar en la obtención de mu­
chos agentes de utilidad terapéutica contra diversas enfer­
medades inmunitarias para usar después de trasplante de
riñones u otros órganos, y para mejorar la citoprotección
contra úlceras gástricas. En la medida en que las variantes
r
"fraccionarias" de receptores de tromboxano tengan: ex­
.a
presión histoespecífica, propiedades de unión diferencial a
ligandos, u otro tipo de diversidad funcional de importan­
om
cia fisiológica, los agentes para "diferenciar" entre esas
variantes "fraccionarias" también pueden tener utilidad te­
rapéutica en estrategias no disponibles actualmente contra
s.c
a\gu.na-:. enfermedades cardi.Qvasculares. La identificación
de dos isoformas de la ciclooxigenasa ha sido el punto de
ico
partida de intentos para crear inhibidores selectivos de la
isoenzima inducible cic100xigenasa-2 (COX-2); dichos
agentes tal vez sirvan para combatir enfermedades inmu­
nitarias o algunas neoplasias, como el carcinoma de colon,
con menos efectos u1cerógenos adversos que son caracte­
rísticos de los antiinflamatorios actuales (los cuales se ex­
ponen con mayor detalle en el capítulo 27).
El hecho de no contar con antagonistas de receptores de
prostaglandina y leucotrienos con especificidad de subtipo
ha restringido la identificación exacta de los metabolitos
de dichas vías, que intervienen en forma causal en un cua­
dro fisiológico o histopatológico particular. Sin embargo,
las estrategias actuales de genética, como "el precondicio­
namiento" de genes por combinación homóloga, brinda una
oportunidad para crear modelos animales que permitan
descubrir la intervención crítica de metabolitos vasculares
del ácido araquidónico. Por ejemplo, la observación de que
la eliminación de la expresión del gen de 5-lipooxigenasa
de ratón evitó las respuestas letales al choque inducido por
PAF, pero no impidió la muerte en respuesta al choque in­
ducido por lipopolisacáridos (LPS) (Chen y col., 1 994),
destaca la importancia de esta tecnología para identificar
"objetivos" moleculares para la síntesis de fármacos. '
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