Ryoji Noyori., Angewandte Chemie International. 2002, 41(12), 2008-2022.

Hidrogenación
Asimétrica 11/2010

Edgardo Zavala Ramírez

Química Organometalica
Moléculas asimétricas para un
mundo asimétrico
[1] Oliver Penrose., Concept an Asymmetric World., Nature, 2005, 438, 919.
Estrategias sintéticas

Resolución de mezclas racémicas [2]

Utilizar quirones o sintones quirales [3]

Síntesis asimétrica [4]

Hidrogenación asimétrica
[2] Kagan, H. B.; Fiaud, J. C. Top. Stereochem. 1988, 18, 249.
[3] a)Hanessian, S., Total Synthesis of Natural Product, Pergamon Press, Oxford, 1983.2.
b) Arnold, D; Drover, J. C. G.; Vederas, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 4649.
[4] Kaufmann, D.; Boese, R. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1990, 29, 545.
 Hidrogenación
Adición de H2

La mas común

[5] Hudlický, Miloš. Reductions in Organic Chemistry. Washington, D.C.: American Chemical Society. 1996., pp. 429.
 Hidrogenación asimétrica

Alguno de los ligandos coordinados al metal es de naturaleza quiral.[6]

[6] Mallet, E. Orglmeister, A. Baiker" Chemical Reviews, 2007, 107, 4863-4890.

Reconocimiento de la importancia a nivel
practico de la catálisis asimétrica

Premio Nobel de Química 2001 [7]

William S. Knowles
Monsanto, USA.

[7] Platinum Metals Rev., 2002, 46(2), 82-83.

Reconocimiento de la importancia a nivel
practico de la catálisis asimétrica

Premio Nobel de Química 2001 [7]

Ryoji Noyori
Universidad de Nagoya, Japón.

[7] Platinum Metals Rev., 2002, 46(2), 82-83.

Reconocimiento de la importancia a nivel
practico de la catálisis asimétrica

Premio Nobel de Química 2001 [7]

Barry Sharpless
Scripps Institute, USA.

[7] Platinum Metals Rev., 2002, 46(2), 82-83.

 Hidrogenación Asimétrica en sus Primeros
Días

Melvin Calvin and M. Polanyi [8]

Activación de H2 por complejos de metales

de transición a finales de los 30s

J. Halpern
Halpern,, J.Harrod
J.Harrod,, and B. R. James [9]

Hidrogenación homogénea de olefinas con RuCl3 (1961)

[8] a) M. Calvin, and M. Polanyi. Trans. Faraday Soc. 1938, 34, 1181; b) M. Calvin, J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 2230.
[9] J. Halpern, J. F. Harrod, B. R. James, J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 753.
 Catalizador de Wilkinson (1965) [10]

Este fue el primer catalizador homogéneo en compararse en velocidad

con sus homólogos heterogéneos.

Sir Geoffrey Wilkinson FRS, Professor of

Inorganic Chemistry, Imperial College, London,
1956–1988 (Sir Edward Frankland chair from 1978);
Nobel Prize for Chemistry, 1973

[10] a) Wilkinson J.Chem. Soc. (A) 1966, 1711; b) J. F. Young, J. A. Osborn, F. H. Jardine, G. Wilkinson, Chem. Commun. 1965, 131.
Selectividad por el
sustrato [11]

[11] Candlin., Faraday Discuss. Chem. Soc. 1968., 46) 60.

 Selectividad por el
sustrato [11]

La selectividad puede ser potenciada al

utilizar como co-
co-solvente alcoholes.
alcoholes

Por ejemplo: benceno/2,2,2-

benceno/2,2,2-trifluoroetanol
(12/1)

[11] Candlin., Faraday Discuss. Chem. Soc. 1968., 46) 60.

Ciclo Catalítico [12]

[12] a) Halpern., Chem. Comm. 1973, 629. b) Halpern., J. Mol. Catal . 1976, (2)65.
c) Halpern., Inorg. Chim. Acta. 1981, (50)11.
 Selectividad

Factores estéricos y electrónicos

[13] Pedro., J.O.C., 1996 , (61), 3815.

 Selectividad

Factores estéricos y electrónicos

[14] Fisher., J. Med. Chem. 1980, (23) , 1134.

 Selectividad

Olefinas cis vs trans

[15] Schneider., J.O.C., 1973, 38, 951.

Alprostadil
 Diasteroselectividad [16]

[16] a) Rousseau., J. Mol. Cat., 1979, 5, 163; b) Jardine Prog. Inorg. Chem., 1981 , 28, 63; c) Lowary ., O.L., 2000 , 2, 167.
Los efectos de grupos sustituyentes [17]

[17] Thompson., J.A.C.S., 1974, (96) 6232;.

Catalizador de Schrock-
Schrock-Osborn [18]

R. R. Schrock

[18] "Richard R. Schrock - Autobiography". Nobelprize.org

[19] Halpern., Science. 1982, (217) 401.
 Catalizador de Crabtree (1970) [20]

100 veces mas reactivo que el catalizador de Wilkinson.

Hidrogenación de alquenos tri - y tetra-
tetra- substituidos
substituidos..

CH2Cl2

Interacts with the solvent

[20] a) Crabtree, R.H. Davis, M. W., J. Org. Chem. 1986, 51(14), 2655–2661; b) Tetrahedron., 2001, 57(46), 9487-9497.
Activación del catalizador [21]

[21] Crabtree., Acc. Chem. Res. 1979, (12) 331.

 Efecto del substrato

H
CH3
CH3 positive charge on Ir is important OH
R to attract the partial negatively
charged OH group. One also needs
O the presence of an empty orbital No favoresen la catálisis
H H
Ir
[22] Crabtree., J.O.C. 1986, (51) 2655.
 ¿ Y la cantidad de catalizador?

with higher catalyst loadings

[23] a) Stork., J.A.C.S. 1983 , (105) 1072; b) Crabtree., J.O.C. 1986,
(51) 2655; c) Crabtree ., Acc. Chem. Res. 1979, (12) 331.
 Catalizadores catiónicos
mas reactivos [24]

El centro catiónico del catalizador es mas electrófilico y favorece la

coordinación.

[24] Crabtree., Acc. Chem. Res. 1979, 12, 331

 Ligantes trifenilfosfina remplazados por
fosfinas quirales
[25]

[25] a) L. Horner, H. Winkler, Annalen. 1965, 685, 1; b) L. Horner, W. D. Balzer, D. J.Peterson, Tetrahedron Lett. 1966, 3315; c) O. Korpiun, K. Mislow,
J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 4784; d) O. Korpiun, R. A. Lewis, J. Chickos, K. Mislow, J. Am.Chem. Soc. 1968, 90, 4842; e) K. Naumann, G. Zon, K. Mislow,
J. Am. Chem. Soc.1969, 91, 7012.
 Ligantes trifenilfosfina remplazados por
fosfinas quirales
[25]

[25] a) L. Horner, H. Winkler, Annalen. 1965, 685, 1; b) L. Horner, W. D. Balzer, D. J.Peterson, Tetrahedron Lett. 1966, 3315; c) O. Korpiun, K. Mislow,
J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 4784; d) O. Korpiun, R. A. Lewis, J. Chickos, K. Mislow, J. Am.Chem. Soc. 1968, 90, 4842; e) K. Naumann, G. Zon, K. Mislow,
J. Am. Chem. Soc.1969, 91, 7012.

[26]

[26] a) L. Horner, H. Winkler, A. Rapp, A. Mentrup, H. Hoffmann, P. Beck, Tetrahedron Lett. 1961, 5, 161-166; b) O. Korpiun, R. A. Lewis, J.
Chickos, K. Mislow, J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 4842-4846.
Ligantes trifenilfosfina remplazados por fosfinas
quirales [27]

Phenylalanine (80% ee
ee))
[27] a) W. S. Knowles, M. J. Sabacky, Chem. Commun. 1968, 1445; b) L. Horner, H.Siegel, H. Buethe, Angew. Chem. Int. Ed. 1968, 7, 942. c) H. B.
Kagan, T. P. Kang, J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6429; d) M. D. Fryzuk, B. Bosnich. "Asymmetric synthesis. Production of optically active amino acids by
catalytic hydrogenation". J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 6262–6267; e) http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2001/#
 Síntesis comercial de L-
L-Dopa mediante
hidrogenación catalítica asimétrica (1968-
(1968-74
74)) [28]

!!! selectivities that rival those observed in enzymes ¡¡¡

El primer proceso de hidrogenación asimetría a escala industrial.

Ligando de poca generalidad. [28] Knowles, J.A.C.S., 1975, 97, 2567
Ciclo catalítico [29]

olefin complexation occurs prior

to H2 oxidative addition

WRONG product
[29] Halpern., Science, 1982, 217, 401.
See commentary in Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 4611.
 BINAP (1980)
1974
(2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl)

[30] a) A. Miyashita, A. Yasuda, H. Takaya, K. Toriumi, T. Ito, T. Souchi, R. Noyori, J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7932;
b) A. Miyashita, H. Takaya, T. Souchi, R. Noyori, Tetrahedron. 1984, 40, 1245; c) K. J. Brown, M. S. Berry, K. C.
Waterman, D. Lingenfelter, J. R. Murdoch, J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4717.
 BINAP (1980)
1976

1980

[31] H. Takaya, K. Mashima, K. Koyano, M. Yagi, H. Kumobayashi, T. Taketomi, S.

Akutagawa, R. Noyori, J. Org. Chem. 1986, 51, 629.
 H. Takaya

“In 1980, six years after the start, thanks to the

unswerving efforts of my young associates, we published our first work on
asymmetric synthesis of amino acids of high enantiomeric purity, up to
100% ee
ee,, together with the X-
X-ray crystalline structure of a cationic BINAP-
BINAP-
Rh((norbornadiene
Rh norbornadiene))complex
complex””

RYOJI NOYORI
ASYMMETRIC CATALYSIS: SCIENCE AND OPPORTUNITIES
Nobel Lecture, December 8, 2001

T. Ohkuma M. Kitamura
[32] a) A. Miyashita, A. Yasuda, H. Takaya, K. Toriumi, T. Ito, T. Souchi, R. Noyori, J. Am. Chem. Soc., 1980, 102, 7932.;
b) K. Toriumi, T. Ito, H. Takaya, T. Souchi, R. Noyori, Acta Crystallogr. Sect. B, 1982, 38, 807.
“ the reaction is relatively slow,
and high enantioselectivity is
obtained only under special
conditions “

[32] a) A. Miyashita, A. Yasuda, H. Takaya, K. Toriumi, T. Ito, T. Souchi, R. Noyori, J. Am. Chem. Soc., 1980, 102, 7932.;
b) K. Toriumi, T. Ito, H. Takaya, T. Souchi, R. Noyori, Acta Crystallogr. Sect. B, 1982, 38, 807.
 BINAP - Una Molécula Fantástica

“diphosphine that would exert strong steric and

electronic influences on transition metal complexes, Its
properties could be fine-tuned by substitutions on the
aromatic rings ”
[33] M. Kitamura, M. Tsukamoto, Y. Bessho, M. Yoshimura, U. Kobs, M. Widhalm, and R. Noyori., J. Am. Chem. Soc., 2002, 124 (23), 6649–6667.
Síntesis asimétrica del mentol (1984)

[34] a) Akutagawa, S (1992). "A practical synthesis of (-)-menthol with the Rh-BINAP catalyst". Chirality Ind.: 313−323.
b) Kumobayashi, Hidenori; Sayo, Noboru; Akutagawa, Susumu; Sakaguchi, Toshiaki; and Tsuruta, Haruki (1997).
"Industrial asymmetric synthesis by use of metal-BINAP catalysts". Nippon Kagaku Kaishi, 12: 835−846.
Síntesis asimétrica del mentol (1984)

Asymmetric isomerization of allylic amines

Manufacturado como enantiómero simple
En escala de 3,000 toneladas por año
 (R)--citronellal un intermediario muy útil
(R)

Mosquito Lifecycle

yellow fever mosquito

Application of Methoprene Granules

[35] a) S. Akutagawa in Organic Synthesis in Japan: Past, Present, and Future (Eds.: R. Noyori, T. Hiraoka, K. Mori, S. Murahashi, T. Onoda, K. Suzuki, O. Yonemitsu),
Tokyo Kagaku Dozin, Tokyo, 1992, p. 75; b) S. Akutagawa in Chirality in Industry: The Commercial Manufacture and Applications of Optically Active Compounds (Eds.:
A. N. Collins, G. N. Sheldrake, J. Crosby), Wiley, Chichester, 1992, chap 16. c) "Insect Growth Regulators: S-Hydroprene (128966), S-Kinoprene (107502), Methoprene
(105401), S-Methoprene (105402) Fact Sheet“. U.S. Environmental Protection Agency.
 Hidrogenación Asimétrica de Olefinas
Funcionalizadas (1986)

The Ru center remains in the +2 oxidation

state throughout the catalytic cycle in
contrast to the Rh complex which
involves a +1/+3 redox process.

[36] M. Kitamura, M. Tsukamoto, Y. Bessho, M. Yoshimura, U. Kobs, M. Widhalm, and R. Noyori., J. Am. Chem. Soc., 2002, 124 (23), 6649–6667.
Hidrogenación Asimétrica de Olefinas
Funcionalizadas (1986)

The Ru complexes are excellent

catalysts for asymmetric
hydrogenation of various
functionalized olefins
olefins..

[37] T. Ohta, H. Takaya, M. Kitamura, K. Nagai, R. Noyori, J. Org. Chem. 1987, 52, 3174.
Hidrogenación Asimétrica de Olefinas
Funcionalizadas (1986)

Applications of BINAP–
BINAP–Ru catalyzed
hydrogenation of olefins

[38] Noyori, Takaya, Inorg. Chem., 1988, 27, 566; J. Org. Chem. 1987, 52, 3174.
La Lista de Substratos se Extiende a Varias
Cetonas

Asymmetric hydrogenation of
functionalized ketones catalyzed by
(S)
S)--BINAP
BINAP––Ru dihalide complexes
(X = halogen
halogen).
).
 Antibiótico quinolónico de 3ra generación.

Applications of BINAP–
BINAP–Ru catalyzed hydrogenation of ketones
ketones..
[39] a) M. Kitamura, M. Tokunaga, T. Ohkuma, R. Noyori, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 4163; b) M. Kitamura, M. Tokunaga, T. Ohkuma, R. Noyori, Org. Synth.
1993, 71, 1; c) K. Mashima, K. Kusano, N. Sato, Y. Matsumura, K. Nozaki, H. Kumobayashi, N. Sayo, Y. Hori, T. Ishizaki, S. Akutagawa, H. Takaya, J. Org. Chem.
1994, 59, 3064. The halogen-containing Ru complexes are also effective for asymmetric hydrogenation of various functionalized olefins.
Hidrogenación Asimétrica Vía
Resolución Cinética Dinámica

[40] a) R. Noyori, T. Ikeda, T. Ohkuma, M. Widhalm, M.

Kitamura, H. Takaya, S. Akutagawa, N. Sayo, T. Saito, T.
Taketomi, H. Kumobayashi, J. Am. Chem. Soc. 1989,
111, 9134; b) M. Kitamura, T. Ohkuma, M. Tokunaga, R.
Noyori, Tetrahedron: Asymmetry 1990, 1, 1.
Síntesis Estereoselectiva de los Antibióticos
Carbapenem

CH2Cl2

Son sumamente resistentes

a las betalactamasas
A large
large--scale BINAP
BINAP––Ru catalyzed
hydrogenation at Takasago
International Co.

[41] Ryoji Noyori., Angewandte Chemie International. 2002,

41(12), 2008-2022.
 Ciclo catalítico
Hidrogenación de B-
B-ceto esteres

[42] R. Noyori, T. Ohkuma, M. Kitamura, H. Takaya, N. Sayo, H.

Kumobayashi, S. Akutagawa, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5856.
Thus, although BINAP–Ru dihalide catalysts have a very wide scope, they are unable to hydrogenate simple unfunctionalized ketones.
 Hidrogenación Asimétrica de Cetonas
Complejos BINAP-
BINAP-Ru
Ru--diamina (1995)

ERATO Molecular Catalysis Project

General Solution to Problem

General asymmetric hydrogenation of simple

ketones.. Ar = aryl
ketones aryl,, Het = heteroaryl
heteroaryl,,
Un = alkenyl
Application of asymmetric hydrogenation of
simple ketones
ketones..

[43] Noyori, Takaya, J. Am. Chem. Soc.., 1987, 109, 1596; J. Org. Chem. 1988, 53, 708.
 a) Nonclassical metal
metal––ligand bifunctional
mechanism and conventional 2 + 2
mechanism.

b) Catalytic cycle of hydrogenation of ketones with a RuCl2 (PR3)2 (NH2CH2CH2-NH2) / strong base
combined system in 2-propanol
propanol.. X = H, OR, etc
etc..
 2-propanol/alkaline
base system

Asymmetric transfer hydrogenation of aromatic and acetylenic carbonyl

compounds to give the corresponding S chiral alcohols
 [44] a) R. Noyori, T. Ohkuma, Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 40.
b) R. Noyori, T. Ohkuma, Pure Appl. Chem. 1999, 71, 1493.
c) R. Noyori, M. Koizumi, D. Ishii, T. Ohkuma, Pure Appl.
Chem. 2001, 73, 227.

A formic acid/triethylamine
acid/triethylamine
mixture often serves as a
better reducing agent

Metal–ligand bifunctional mechanism in asymmetric transfer hydrogenation

Metal–
catalyzed by RuH
RuH[(S,S)
[(S,S)--YCH(C
YCH(C6H5)CH(C6H5)NH2
6H5)CH(C6H5)NH2](η
](η66 arene
arene).
). R = alkyl or D;
Y = O or NTs.
 Año 2000

 Los catalizadores de Ru sólo son eficientes con ligandos tipo

BINAP, mientras que los de Rh son efectivos con diferentes tipos de
ligandos.
Los catalizadores Ru-BINAP son aplicable a más tipos de
substratos que los de Rh, pero también requieren un átomo de O
próximo a la olefina para formar quelato olefina-O.

[45] Uneyama, K. Org. Lett. 2001, 3, 313.

 Hidrogenación catalítica por lantánidos

( Cp*2LuH)2

Tobin J. Marks

[46] Cotton, Simon. Lanthanide and actinide chemistry,

Jhon Wiley & Sons Ltd, England, 2006. pag 136.
Activación de la molécula de hidrógeno
Activación por Ru
 Activación por Ru

PPh3
Cl PPh3
Ru
R + alkene
Ph3P H

PPh3 PPh3
Cl PPh3 Cl PPh3
Ru Ru
Ph3P Ph3P H
H R
 H
 R

PPh3
Cl PPh3
Ru
Ph3P
R

Ciclo catalítico propuesto para la hidrogenación catalizada por Ru2+

[47] Crabtree The Organometallic Chemistry of the Transition Metals: 3rd Edition ;
Wiley: New York; 2001.
Procesos de hidrogenación enantioselectiva
con especial incidencia en la industria
farmacéutica (Fine Chemistry)
Agroquímicos
Colorantes y Cosméticos
Aromas y fragancias
Aditivos para fotografía, Aditivos
alimentarios, Polímeros, etc.

Usando el BINAP Takasago International Co Co.. desarrolla y

produce intermediarios quirales para fármacos
antidiabéticos, antidepresivos y retrovirales (VIH
(VIH--SIDA)
SIDA)..

[48] http://www.takasago.com/technology/asymmetric/index.html#
[49]H.U. Blaser, F. Spindler and M. Studer, Appl. Catal.: A General, 2001, 221, 119. J.G. de Vries in Encyclopedia of Catalysis, I. Horvath, ed. 2003, Vol 3, p 295.
. [50] Acc. Chem. Res. 2003, 36, 908-918