단백질 항암보조제 G-CSF의 지속방출형

약물전달 기술
강박광

1. 기술의 개요

□ 단백질 항암제

○ 최근 분자생물학, 세포배양 및 발효기술 등 생물공학 분야의 급속한

발전으로 새로운 생물의약품 형태의 단백질 항암제가 실용화되고
있다. 인체 내에서만 자연적으로 생성되어 중요한 역할을 담당하던
특수 단백질을 유전자 재조합기술로 미생물을 이용하여 대량 생산
가능케 됨으로서 새로운 단백질 항암제가 출현되고 있다. 예를들면
남성 홀몬 분비를 조절하는 홀몬의 작동촉진 물질인 LH-RH
agonists( luteinizing hormone releasing hormone agonists)는 일본
의 타케다 제약이 실용화하여 전립선암과 자궁내막염 치료제로 사
용되고 있으며, 백혈구 생성을 촉진하는 홀몬인 G-CSF(granulocyte
colony stimulating factor)는 미국의 Amgen사가 실용화한 것으로
화학요법(chemotherapy) 항암제 사용에 따라 흔히 나타나는 부작용
인 백혈구 감소 증상을 막아주는 항암보조제로 폭넓게 사용되고 있
다.

○ 단백질 항암제는 독특한 기질 특이성과 높은 촉매작용에 의해 특정

작용부위에서만 약효를 발현하므로 종래에는 불가능했던 특정 암
치료를 가능하게 하거나 부작용을 대폭 줄일 수 있는 장점이 있어
고부가가치의 이상적인 약물로 평가되고 있다. 이러한 단백질 약물
은 강력하고 특이한 약효를 나타내는 장점을 가진 반면에 아직은
해결 해야할 많은 문제점을 안고 있다. 단백질 약물은 안정성이 매

- 1 -
 우 낮아 위장관내에서는 산이나 효소에 의해 쉽게 분해되고 또한
분자량이 매우 커서 소장벽을 통해 흡수되기 어려워 경구투여(먹는
약) 처방이 거의 불가능하다. 주사 처방의 경우도 간이나 신장에서
신속하게 제거되기 때문에 약효지속 시간이 짧아져서 상당 기간동
안 매일 주사를 맞아야 한다. 또한 반복 투여시 면역반응을 일으켜
약물이 소멸되기 대문에 계속 사용이 어렵게 되거나 약물의 용량을
계속 증가해야 하는 문제가 있다. 또한 가격이 매우 높다는 문제도
향후 해결해야 할 과제이다. 이러한 단점을 극복하고 생체이용률을
높이기 위해 다양한 투여경로와 새로운 약물수송방법이 개발 중이
다.

□ 생분해성 고분자 미립구를 이용한 지속방출 기술

○ 단백질 항암제의 안정성 향상을 위하여 개발된 기술이 수용성, 생분

해성의 특수 고분자를 단백질 약물에 화학적으로 결합(코팅)하여 단
백질-고분자 복합체(conjugate)를 만드는 기술이다. 이는 매우 까다
로운 조건을 만족해야 하는 기술로서 면역성이 없고, 산과 효소에
강하고, 인체에 무해하면서 수용성과 생분해성을 갖고, 인공적으로
생산할 수 있는 고분자를 개발하는 것이다. 이러한 고분자로서 최근
특히 관심을 모우고 있는 것이 Polyethyleneglycol(PEG)이며 단백질
약물 표면에 공유결합(코팅)한다는 의미로 PEGylation 기술이라 한
다.

○ 단백질 항암제의 약효발현 시간을 연장하여 생체이용률을 증진하고

투여회수를 감소시키며 약물 투여량을 감소하여 원가절감을 가능케
하는 기술이 제어방출시스템(controlled release system)이다. 이러한
시스템 중의 한가지 사례는 생체 내에서 서서히 분해해서 소멸되
는 생분해성의 특수 고분자중합체로 만든 매트릭스에 전술한
PEGylastion된 단백질 약물을 분산시켜 약물이 원하는 속도로 서서
히 방출되는 시스템으로 하되 이를 미소립자(미립구) 형태로 만들어

- 2 -
 주사제로 사용 가능하게 만든 제어방출시스템이다. 이는 특수 고분
자 매트릭스로 된 미세한 입자 주머니에 단백질 약물을 담아 수송
하는 방식이라 할 수 있다. 생분해성의 매트릭스용 특수 고분자 중
합체로서 최근 관심의 대상이 되는 것이 폴리젖산-폴리글리콜산 공
중합체[PLGA/ poly(D,L-lactic-co-glycolic acid)]이다.

2. 국내외 기술동향

□ 국내 R&D 현황

○ 국내에서는 (주)녹십자와 한국과학기술원의 공동참여로 1999년부터

지속방출형 단백질 항암제 연구에 착수했으나 아직 전임상 단계에
있다. 동 연구사업은 산업자원부의 중기거점/차세대신기술개발사업
으로 1999년 착수되었는데 단백질 약물로는 항암제보조제로 사용되
고 있는 백혈구 생성을 촉진하는 홀몬인 G-CSF(granulocyte colony
stimulating factor)를 선택하고 안정성 향상을 위한 고분자 복합체
로서는 PEG 변형체인 PEG N-hydroxy succinimidyl ester을 사용하
여 PEGylation 하고 제어방출용 생분해성 매트릭스는 PLGA를 사
용하여 단백질이 봉입된 고분자 미립구(microparticle)를 제조했다.
2002. 08. 20일에 발표된 중간 연구결과는 in vitro에서 제어방출 현
상을 확인한 단계로 알려졌다.

□ 국외 기술개발 현황

○ G-CSF(백혈구에 속하는 호중구 생성촉진 인자)는 단백질 항암제 분

야에서는 초창기에 실용화된 약물로서 미국 캘리포니아주 소재
Amgen사가 개발하여 1991년에 Neupogen이란 상품명으로 시판된
이후 고속 성장하여 2001년에는 단일품목으로 연간 매상고 13억
US$에 달한 항암보조제이다. G-CSF는 유전자 재조합법으로 E. Coli
박테리아 배양으로 생산되었다. 대부분의 약물 항암치료 과정에서

- 3 -
 는 백혈구가 파괴되어 면역체계가 약화되고 각종 세균에 감염되는
합병증이 빈발하는데 G-CSF는 백혈구 부족을 회복시키는 항암보조
제 역할을 함으로 활용범위가 광범위한 약품이다. 특히 에이즈
(AIDS) 치료제는 골수에 독성 작용(bone marrow toxicity)을 하여
호중구 생산이 급감하는데 G-CSF를 함께 처방하면 이를 예방할 수
있다. 그러나 G-CSF는 처방에 있어 약 2주간 매일 주사를 투여해야
한다는 문제점이 있어 이를 해소하기 위한 많은 연구가 이루어졌으
며 Amgen사는 금년 2002년 4월에 PEGlylation 법으로 안정화한 제
품을 Neulasta란 상품명(일명 pegfilgrastim)으로 출시했다. Neulasta
는 1회 주사로 약 14일간 약효가 지속되기 때문에 매일 병원을 방
문해야 하는 불편이 해소되었다고 한다. 이로서 미국 내에서만 2002
년도에 약 140만 명이 혜택을 받을 것으로 추정되었다.

○ GM-CSF(granulocyte-macrophage colony stimulating factor/백혈구

대식세포 생성촉진 인자)는 미국 Seattle 소재 Immunex사가 유전
자재조합법을 적용하여 효모의 일종인 s. cerevisiae에서 대량생산
가능하도록 개발된 약물이다. 이는 단백질 항암보조제로서 Leukine
이란 상품명(일명 Sargramostim)으로 1991년부터 시판되었으며 주
로 55세 이상의 노년층의 환자에 사용된다. GM-CSF는 조혈모세포,
백혈구, 대식세포 등을 자극하여 면역 기능토록 하는 일종의 홀몬으
로서 급성골수성 백혈병 (AML/ acute myelogenous leukemia), 호
지킨병(악성육아종증) 등의 암치료를 위해 자가골수이식 처방을 한
후 골수 회복 촉진 목적이나, 백혈구 감소에 따른 감염 예방 목적의
면역체계 강화 목적으로 사용되고 있다. Leukine의 매상고는 1999
년 US$ 6천9백만, 2001년 US$ 1억8백만으로 꾸준히 성장하고 있다.

○ LH-RH(luteinizing hormone releasing hormone/성홀몬 분비 홀몬)

유도체(analog)는 미국 일리노이주 소재 TAP제약(일본 타케다제약
과 미국 Abott Lab사의 합작회사)이 최초로 실용화하여 Lupron
Injection이란 상표명으로 1985년에 시판하여 전립선암과 자궁내막염

- 4 -
 등의 항암보조제로 사용되고 있다. Lupron은 전립선암의 경우 남성
홀몬분비를 억제하고 자궁암의 경우 여성 홀몬 분비를 억제하는 역
할을 한다. TAP제약은 최근 LH-RH 유도체를 PLGA 매트릭스에 봉
입한 지속방출형 항암제를 개발하여 2001년에 미국 식품의약청
(FDA)의 허가를 득하고 Lupron Depot라는 상품명으로 시판에 들어
갔다. 동 항암제는 한번 주사로 최장 4개월간 지속방출 할 수 있도
록 개량된 것이다. Lupron의 2000년 매상고는 12억5천만 US$에 달
했다. <표-1>은 지금까지 상용화된 PLGA 처리 지속방출형
LH-RH 유도체 항암보조제이다.

<표-1> LH-RH 유도체를 PLGA 매트릭스에 봉입한 단백질 항암제로

서 상품화된 약제

상품명 LHRH 유도체 제제형태 회사명 적응증

Lupron Leuprolide Micreospheres 전립선암
Takeda
Depot acetate (주사제) 자궁내막염
Gocerelin Rod 전립선암
Zoladex Zeneca
acetate (이식제) 유방암

○ Cyclosporine은 토양에 있는 일종의 곰팡이(beauveria nivea)로부터

분리 정제된 단백질 의약품으로서 특정한 면역억제의 기능을 갖기
때문에 타인의 신장, 간, 심장 등의 장기를 이식 받을 때 일어나는
거부반응을 억제하는 약물로 사용된다. Novartis사(1996년 Ciba 사
와 Sandoz사가 합병된 회사)는 1983년 주사제 형태로 미국 식품의
약청(FDA)의 허가를 받아 Sandimmune이라는 상표명으로 발매했
다. Sandimmune의 출현은 장기이식을 가능하게 하는데 결정적인
역할을 하였다. 그후 Novartis사는 Sandimmune의 생체 이용율을
높이기 위한 지속적인 연구결과 microemulsion 기술을 활용하여 미
립구 형태의 제제로 개량하였고 이로서 FDA 허가를 득한 후
Neoral이란 상표명으로 1995년 발매했다. Novartis사의 2001년도 총
매출은 191억 US$에 달하였고 그중 Sandimmun/Neoral의 매상고
는 10.9억 US$이었다.

- 5 -
3. 결론

□ 단백질 항암제는 BT분야의 핵심 제품이라 할 수 있다. 단일 품

목으로 연간 매출액 10억 US$(1조2천억원) 이상을 달성하면서
높은 이익률을 발생한다는 것은 환상적인 비즈니스를 의미한다.
단백질 항암제 분야에서 최근에 그러한 제품이 2개나 출현했다
(Amgen사의 Neupogen과 Takeda사의 Lupron Depot). 이는 단
백질 항암제 분야에서 암환자의 고통을 덜어 줄 수 있는 부작용
이 작은 새로운 항암제를 탄생시킬 가능성이 있음을 입증한 것
이다. 단백질 항암제는 강력하고 특이한 약효를 나타내는 장점
을 가진 반면 안정성이 낮아서 먹는약이 아직 개발되지 않고 있
으며 주사제도 생체이용률이 낮아 매일 투여해야 하는 등의 문
제가 있어 금후 우수한 약물전달 시스템 개발이 절실히 요청되
고 있다. 비교적 최근에 개발이 착수된 생명과학 분야로서 국가
차원의 전략적 연구지원이 있으면 선진국을 따라잡을 가능성이
높은 분야라고 사료된다.

4. 참고문헌
1. 고효율항암제 기술개발 1단계 최종보고서, 이해방/한국화학연구
원, 2002.09.30, 산업자원부
2. 2002년도 중기거점/차세대신기술개발사업 종합성과발표회(생물
화학분야), 2002.09, 산업자원부/한국산업기술평가원
3. 고효율 항암제 전달체 연구기획, 중기거점기술개발 연구기획보
고서, 1999.06.30, 산업자원부
4. 약제학총서1 - 제제학, P525-535, 약제학분과회 저, 도서출판 한
림원, 2000. 3 개정판
5. http://www.novartis.com
6. http://www.amgen.com

- 6 -
7. http://www.astrazeneca.com
8. http://www.takeda.co.jp

- 7 -