MEHANIZAM FENOMENA
na je pre vi{e od pola veka kao centralna
@UDNJE – KLINI^KE
IMPLIKACIJE
Olivera Vukovi}-Simi}
Dubravka Britvi}
Tijana Cveti}
Mirjana Zebi}
Miroslava Ja{ovi}-Ga{i}
Institut za psihijatriju, Klini~ki centar Srbije,
Beograd
UVOD
Pitanje koje se ~esto name}e onima
koji se bave bolestima zavisnosti glasi:
zbog ~ega osoba po~inje, a zatim konti-
nuirano nastavlja sa jednim tako samo-
destruktivnim i aberantnim pona{anjem
kakva je zloupotreba psihoaktivnih sup-
stanci? Da li je isklju~iv razlog postizanje
efekata prijatnosti ili izbegavanje aver-
zivnog efekta apstinencijalnog sindro-
ma. Adikcija se defini{e, izme|u ostalog,
kao bihejvioralni obrazac koji karakteri-
{u dve komponente: kompulzivna po-
traga za sustancom (eng. drug-seeking)
i njena upotreba. Drugim re~ima, naba-
vljavnje i upotreba psihoaktivne sup-
stance vremenom po~inju da dominiraju
u okviru motivacione hijerarhije indivi-
due (1). Jedna od centralnih komponen-
ti adikcije je i fenomen `udnje. Uprkos
popularnosti i {irokoj primeni termina,
Kratak sadr`aj: @udnja za alkoholom opisa-
komponenta alkoholne zavisnosti. Me|u-
tim, istra`ivanja tog fenomena intenzivirana
su tek tokom poslednjih 10 godina. Analiza
dosada{njih studija upu}uje na slo`enost fe-
nomena `udnje i potrebu za multidimenzio-
nalnim, integrativnim pristupom. Savremeni
teorijski okvir tog fenomena obuhvata bi-
hejvioralne teorije klasi~nog uslovljavanja,
analizu kognitivnih i motivacionih mehani-
zama, kao i anatomo-funkcionalna i neuro-
biohemijska razmatranja. Bolje razumevanje
individualnih specifi~nosti `udnje za alko-
holom i drugim psihoaktivnim supstancama
i biolo{kih mehanizama koji le`e u njegovoj
osnovi, doprine}e unapre|enju prevencije i
terapije bolesti zavisnosti.
Klju~ne re~i: adikcija, alkoholizam, feno-
men `udnje, farmakoterapija
koncept fenomena `udnje do sada je
slabo empirijski i konceptualno analizi-
ran. Ne iznena|uje da ne postoji sagla-
snost u pogledu definisanja tog fenome-
na.
Engrami z vol. 26 z jul-decembar 2004. z br. 3-4
U tom smislu, posebnu pa`nju po-
sveti}emo rezultatima dosada{njih istra-
`ivanja bazi~nih neuronauka, pre svega
izu~avanju molekularne osnove i neuro-
fiziolo{ih procesa koji le`e u osnovi fe-
nomena `udnje i struktura uklju~enih u
organizaciju jednog tako kompleksnog
oblika pona{anja. U cilju jasnijeg defini-
sanja fenomena `udnje, kao prediktora
recidiva, primenjuju se i odgovaraju}i
instrumenti procene o kojima }e biti ta-
ko|e vi{e re~i u daljem tekstu. Navede-
na istra`ivanja nesumnjivo imaju zna~aj-
ne klini~ke implikacije, pre svega u de-
finisanju efikasnijih psihofarmakolo{kih
i psihoterapijskih modaliteta le~enja bo-
lesti zavisnosti.
77
 @IVOTNI CIKLUS ADIKCIJE
Tokom kontinuirane ili intermitent-
ne zloupotrebe psihoaktivnih supstan-
ci, de{avaju se neuroadaptivne prome-
ne odgovorne za razvoj adikcije. Pro-
mene na nivou centralnih struktura raz-
li~ite su u fazama akutne, hroni~ne in-
toksikacije, kratkotrajne i dugotrajne
apstinencije.
Po~etkom devedesetih godina pro-
{log veka, utvr|eno je da razli~ite klase
psihoaktivnih supstanci dovode do ak-
tivacije mezolimbi~kog sistema - cen-
tralne komponente u organizaciji feno-
mena nagrade. Mezolimbi~ki put uklju-
~uje dopaminske neurone ~ija su tela
sme{tena u predelu ventralne tegmen-
talne aree (VTA), a projektuju se u fore-
brain, naro~ito u nc. accumbens (NA)
(2). Kasnija istra`ivanja pokazala su da
je u proces nastanka adikcije, osim po-
zitivnog i negativnog potkrepljenja,
uklju~en jo{ jedan zna~ajan mehanizam
– neuroadaptacija, koji se odvija na ce-
Engrami z vol. 26 z jul-decembar 2004. z br. 3-4
lularnom i subcelularnom nivou. Neu-
roadaptacija podrazumeva procese ko-
jim se, nakon repetitivne administracije
droge, inicijalni efekti intenziviraju
(senzitizacija) ili redukuju (kontradap-
tacija). Tolerancija i apstinencijalna kri-
za predstavljaju osnovne odrednice
kontraadaptacije, pri ~emu se posebna
pa`nja posve}uje motivacionoj kompo-
nenti tih fenomena. Nagradjuju}i efekti
moduli{u opisane neuroadaptivne pro-
mene. Pojedine neuroadaptivne pro-
mene su trajnog karaktera i dovode do
perzistentnog do`ivljaja diskomfora to-
kom apstinencije, {to je jedan od razlo-
ga ponovne zloupotrebe droge (relap-
sa) (3).
78
Fenomen `udnje –
bazi~na istra`ivanja
Jellinek i sar. prvi su zapazili da `ud-
nja za alkoholom predstavlja centralnu
komponentu alkoholne zavisnosti (4).
Medjutim, tek je poslednjih godina, do-
{lo do porasta interesovanja za taj feno-
men, pri ~emu se posebna pa`nja po-
sve}uje prou~avanju cerebralnih meha-
nizama koji le`e u njegovoj osnovi (5).
Pa ipak, jo{ uvek ne postoji jedinstvena
definicija fenomena `udnje, niti je u pot-
punosti jasan njegov uzrok.
Dosada{nje studije ukazuju na ulogu
dopaminskog, opijatnog i glutamater-
gi~kog sistema u nastanku fenomena
koji karakteri{u period protrahovane
apstinencije i pojavu relapsa. Osim toga
opse`na istra`ivanja, pre svega primena
tehnika funkcionalne vizualizacije, po-
tvrdila su da tokom do`ivljaja intenzivne
`elje za alkoholom ili drugim adiktivnim
supstancama dolazi do aktivacije speci-
fi~nih mo`danih regija. Na osnovu toga,
Modell i sar. ponudili su prvi model ne-
uralnih sistema koji le`e u osnovi adik-
cije, naro~ito u nastanku fenomena `ud-
nje (6). Model se bazira na ~injenici da
`udnja ima dosta sli~nosti sa fenomeni-
ma opsesivno-kompulzivnog poreme-
}aja. Tako na primer, poznato je da se
kod alkoholi~ara, tokom rane faze apsti-
nencije, javljaju intruzivne, rekurentne
misli pra}ene neodoviljom potrebom za
konzumiranjem alkohola (klju~na ka-
rakterisika opsesivno-kompulsivnog
poreme}aja), ali i nakon produ`ene ap-
stinencije pogotovo u odre|enim situa-
cijama, npr. u stanju stresa ili pri ekspo-
ziciji uslovljenim stimulusima Kako u
osnovi opsesivno-kompulsivnog pore-
me}aja le`i disfunkcija orbitalnog kor-
teksa, Modell je pretpostavlja da se sli~-
ni procesi disfunkcija javljaju i tokom
`udnje za supstancom.
Tokom akutne intoksikacije dolazi
do aktivacije nc. accumbensa odakle se
informacije dalje prosle|uju u amigdala
(zna~ajni u modulaciji stresa i emocija),
zatim u dorzalni prefrontalni korteks
(„reward memory“ i radna memorija) i u
bazalne ganglije (organizacija repetitiv-
nog pona{anja i bihejvioralnih obraza-
ca). Model smatra da su bidirekcione ve-
ze izme|u amigdala, dorzolateralnog
prefrontalnog korteksa i bazalnih gan-
glija odgovorne za pojavu recidiva u
emocionalno {ar`iranim situacijama, od-
nosno u stanju stresa. Pod istim okolno-
stima dolazi i do pojave fenomena `ud-
nje (xxix). Me|utim, da li }e osoba da
konzumira supstancu svakako zavisi i
od funkcionalnog statusa kontrolnih, in-
hibitornih sistema. Naime, dorzolateral-
ni prefrontalni korteks je pod kontinui-
ranom kontrolom orbitofrontalnog kor-
teksa koji vr{i evaluaciju motivacionog
zna~aja stimulusa i predikciju efekata
nagrade, ali i inhibiciju akcija koje su
procenjene kao neprikladne za aktuelni
kontekst. Iz tog razloga, sasvim je logi~-
no pretpostaviti da je ta struktura va`na
u nastanku fenomena `udnje i posledi~-
noj pojavi recidiva.
Klini~ke implikacije
Na osnovu analogije izme|u adikcije
i opsesivno-kompulsivnog poreme}aja
konstruisan je i instrument za procenu
fenomena `udnje koji koristimo na Insti-
tutu za psihijatriju. Obsessive Compulsi-
ve Drinking Scale - OCDS (Anton i sar.
1995, 1996), primenjuje se kod alkohol-
nih zavisnika. Re~ je o adaptiranoj verzi-
ji Yale Brown Obsessive Compulsive
Scale i sastoji se od 14 ajtema (7). S ob-
zirom na to da fenomen `udnje predsta-
vlja multidimenzionalni, ponekad veo-
ma kratkotrajan fenomen, u proceni
specifi~nih aspekata tog fenomena pri-
menjuju se drugi instrumenti klini~ke
procene. Na primer, Alcohol Urge Que-
stionnaire - AUQ (Bohn i sar. 1995) (8)
koristi se za procenu nivoa aktelnog do-
`ivljaja `udnje, dok je OCDS najbolje
primeniti u cilju determinisanja nivoa fe-
nomena `udnje tokom jednenedeljnog
perioda. U na{im istra`ivanjima i klini~-
kom radu primenjujemo upravo ta dva
upitnika. Merenje intenziteta i kvaliteta
fenomena `udnje predstavlja izuzetno
va`an zadatak, pre svega u cilju evalua-
cije tretmana i predikcije relapsa.
TERAPIJSKE IMPLIKACIJE
Jo{ uvek ne raspola`emo lekom koji
Engrami z vol. 26 z jul-decembar 2004. z br. 3-4
bi efikasno redukovao fenomen `udnje
u bolestima zavisnosti (“anticraving me-
dications”). Na osnovu evaluacije efika-
snosti medikamenata razli~itog farma-
kodinamskog profila u pogledu reduk-
cije `udnje za alkoholom, Ameri~ka ad-
ministracija za hranu i lekove (Food and
Drug Administration – FDA), odobrila je
dva preparata za le~enje alkoholne
adikcije: disulfiram i naltrekson (9), dok
se u iste svrhe u pojedinim evropskim
zemljama primenjuju akamprosat i tia-
prid (11). Utvr|eno je da akamprosat
moduli{e glutamatergi~ku transmisiju,
odnosno da pod izvesnim okolnostima
dovodi do pove}anja (Madamba i sar.
1996) odnovno smanjenja efekata gluta-
79
 mata. (10) Sli~no tome, kod eksperi-
mentalnih `ivotinja, opioidni antagonisti
spre~avaju pove}ano konzumiranje al-
kohola u stanju stresa (12). Kasnije stu-
dije potvrdile su efikasnost naltreksona
u prevenciji relapsa kod alkoholi~ara
koji su pro{li kroz detoksikacioni tret-
man (11). Naltrekson deluje tako {to
presinapti~ki ili postsinapti~ki moduli{e
aktivnost pojedinih delova dopamin-
skog mezolimbi~kog sistema nagrade
(xxxiii). U prevenciji relapsa i redukciji
`udnje za alkoholom , pokazali su se efi-
kasni i serotonergi~ki agensi: SSRI (12)
buspiron (13), ritanserin (14) i ondanse-
tron (15). Kada je re~ o drugim oblicima
adikcije, poznato je da naltrekson redu-
kuje `elju za opijatima, a da je disulfiram
donekle efikasan u kupiranju navede-
nog fenomena medju kokainskim zavi-
snicima. Najve}i broj farmakolo{kih stu-
dija koje su se bavile evaluacijom efika-
snosti farmaka u redukciji fenomena `e-
lje sproveden je medju osobama koje
zloupotrebljavaju kokain (16). U tom
Engrami z vol. 26 z jul-decembar 2004. z br. 3-4
smislu, vr{ena su ispitivanja sa domapi-
nergi~kim agensima (bromokriptin, L-
dopa, metilfenidat, mazindol, pergolid,
amantadin, flupentiksol, haloperidol,
bupropion, selegilin, benztropin, ritan-
serin), zatim sa nizom antidepresiva (de-
sipramin, fluoksetin, sertralin, imipra-
min, maprotilin, fenelzin, trazodon, liti-
jum), kao i sa drugim preparatima poput
karbamazepina, triptofana, klozapina,
80
nifedipina, buprenorfina i sl (15). Rezu-
lati svih navedenih studija potvrdjuju sa-
mo delimi~nu efikasnost navedenih far-
maka u pogledu redukcije `elje za sup-
stancom i prevencije relapsa.
Da navedena bazi~na istra`ivanja
imaju potvrdu u svakodnevnom klini~-
kom radu pokazuje pre svega opravda-
nost primene tzv. „pravila pona{anja u
apstinenciji“. Tako na primer, pacijent
ne sme da dr`i alkohol u ku}i, zabra-
njeno mu je da odlazi na mesta na ko-
jima je pio (kafane i sl.). Naime, svako
izlaganje stimulusima udru`enim sa
konzumiranjem supstance intenzivira
`udnju za alkoholom, {to kod osoba
sa poreme}enim kontrolnim mehani-
zmima zna~ajno pove}ava rizik od re-
cidiva. Iz tog razloga, osim apstinenci-
je, izbegavanje stimulusa je veoma efi-
kasan na~in redukcije intenziteta `elje
za alkoholom. Navedeni primer pred-
stavlja dokaz da ranija empirijska zna-
nja dobijaju svoju potvrdu i kroz rezul-
tate aktuelnih istra`ivanja u oblasti ba-
zi~nih neuronauka.
O~igledno je da bolje razumevanje
neuroadaptivnih procesa nastalih dugo-
trajnom upotrebom psihoaktivnih sup-
stanci igra zna~ajnu ulogu u definisanju
efikasnijih psihoterapijskih i farmakote-
rapijskih modaliteta tretmana bolesti za-
visnosti. Posebno u tom smislu treba is-
ta}i zna~aj tretmana fenomena `udnje u
prevenciji recidiva.
CRAVING
FOR ALCOHOL - CLINICAL
IMPLICATIONS
Olivera Vukovi}-Simi}
Dubravka Britvi}
Tijana Cveti}
Mirjana Zebi}
Miroslava Ja{ovi}-Ga{i}
Institute of psychiatry, Clinical Centre of Serbia,
Belgrade
Literatura
1. Jaffe JH (1975). Drug addiction and
drug abuse. In: Goodman LS, Gilman A
(eds) The pharmacological basis of the-
rapeutics (pp. 284-324), MacMillan,
New York.
2. Paunovi} VR, Babinski T. Biolo{ka psi-
hijatrija 1 – Molekularna osnova mental-
nih procesa. Medicinski fakultet Univer-
ziteta u Beogradu, Beograd, 1995. str.
492-99
3. Wise, R.A. The neurobiology of craving:
Implications for the understanding and
treatment of addiction. Journal of Ab-
normal Psychology 97:118–132, 1988.
4. Jellinek, M., Isbell, H., Lundquist, G., Ti-
ebout, M., Duchene, H., Maredones, J.,
Macleod, D.: The craving for alcohol,
Quarterly Journal of Studies on Alcohol,
(1955), 16:34–66.
Summary: The craving for alcohol has been
described more than half a century ago as a
major point of alcohol addiction. The rese-
arch of this phenomenon have been intensi-
fied during last ten years. Analysis of studi-
es up to date show the complexity of phe-
nomenon of need for multi-dimensional
and integrative approach in further studies.
Contemporary frame of theory of the phe-
nomenon contents behavioral theories of
classic conditioning, analysis of cognitive
and motivational mechanisms, as well as
anatomicaly-functional and neuro-chemical
considerations. Better understanding od in-
dividual particularities of need for alcohol
and other psycho-active substances and bi-
ological mechanisms that are its basis, will
contribute to the improved prevention and
the treatment of addiction.
Key words: addictiohn, alcoholism, craving,
pharmacotherapy
Engrami z vol. 26 z jul-decembar 2004. z br. 3-4
5. George, S., Teneback, C., Bloomer, W.,
Horner, D., Anton, F.: Using neuroimaging
to understand alcohol’s brain effects, CNS
Spectrums, (1999), 4:88–95.
6. Modell, G., Mountz, M., Beresford, P.: Ba-
sal ganglia/limbic striatal and thalamocor-
tical involvement in craving and loss of
control in alcoholism, Journal of Neu-
ropsychiatry and Clinical Neurosciences,
(1990), 2:123–144.
7. Anton, R.F.; Moak, D.H.; and Latham, P.
The Obsessive Compulsive Drinking Sca-
le: A self-rated instrument for the quantifi-
cation of thoughts about alcohol and drin-
king behavior. Alcoholism: Clinical and
Experimental Research 19 (1): 92-99, 1995.
8. Bohn, M.J , Krahn, D.D , Staehler, B.A. De-
velopment and initial validation of a mea-
sure of drinking urges in abstinent alcoho-
lics. Alcoholism:Clinical and Experimental
Research 19(3):600–606, 1995.
81
 9. Volpicelli JR, Watson NT, King AC, She-
rman CE, O’Brien CP. Effect of naltrexo-
ne on alcohol “high” in alcoholics. Am J
Psychiatry 1995;152(4):613-615.
10. Spanagel, R.; Hoelter, S.M.; Alling-
ham,K.; Landgraf, R.; and Zieglgansber-
ger, W. Acamprosate and alcohol. I. Ef-
fects on alcohol intake following alco-
hol deprivation in the rat. European Jo-
urnal of Pharmacology 305: 39–44,
1996.
11. Volpicelli, J.R.; Alterman, A.I.; Hayashi-
da, M.; and O’Brien, C.P. Naltrexone in
the treatment of alcohol dependence.
Archives of General Psychiatry
49:876–880, 1992.
12. Ja{ovi}-Ga{i}, M., Kunovac, J.: Medika-
mentozna terapija alkoholizma, Engra-
mi, (1990), 12:345-350
Engrami z vol. 26 z jul-decembar 2004. z br. 3-4
82
13. Bruno, F.: Buspirone in the treatment of
alcoholic patients, Psychopathology
(1989), 22:49–59.
14. Johnson, A., Jasinski, R., Galloway, P.,
Kranzler, H., Weinreib, R., Anton, F.,
Mason, J., Bohn, J., Pettinati, M., Raw-
son, R., Clyde, C.: Ritanserin in the treat-
ment of alcoholism, Experimental Rese-
arch, 23 (1999) 8:1386–1394.
15. Litten, Z., Allen, J., Fertig, J.: Pharmaco-
therapies for alcohol problems: A review
of research with focus on developments
since 1991, Alcoholism: Clinical and Expe-
rimental Research 20 (1996), 5:859–876.
16. Carroll, M., Rounsaville, J., Gordon, T.,
Nich, C., Jatlow, P., Bisighini, M., Ga-
win, H.: Psychotherapy and pharmacot-
herapy for ambulatory cocaine abusers,
Arch Gen Psychiatry (1994), 51:177-187.