ANTIPSICOTICOS

ATIPICOS

EFECTOS
ADVERSOS

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 Mª CRISTINA CORTAJARENA GARCIA
HOSPITAL PSIQUIATRICO DE ZAMUDIO
FEBRERO 2001

EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIPSICOTICOS ATIPICOS

La introducción de los Neurolépticos en la década de los 50 (en concreto
la Clorpromazina en 1952) constituyó el primer hito en la llamada “Revolución
Psicofarmacológica”. Desde ese año se fueron introduciendo gran número de
Fenotiacinas y otros antipsicóticos, existiendo más de 20 Antipsicóticos Clásicos.
Aunque supusieron un importante avance en el tratamiento de los
trastornos psicóticos, presentan una serie de Limitaciones a cual más importante:

1ª) Ausencia de Alivio de los síntomas Positivos (15-30% no responden).

2ª) Poco o nada eficaces sobre los Síntomas Negativos.
3ª) Desarrollo de SEP hasta en el 50%
4ª) Desarrollo de Discinesia Tardía (Incidencia anual de 4-5% en
jóvenes, 30% en adultos y hasta un 80% en ancianos).
5ª) Insuficiente Nivel de calidad de vida.
6ª) Incumplimiento terapéutico frecuente

Por ello no son de extrañar los esfuerzos de los investigadores para

conseguir nuevas moléculas con un margen terapéutico más aceptable.
El avance diferencial fue el desarrollo de la CLOZAPINA en los años
60-70, que trajo importantes ventajas terapéuticas y además, debido a sus
características diferenciales, permitió acuñar el término de ANTIPSICOTICO
ATIPICO. La constatación posterior de su capacidad para provocar
Agranulocitosis, mermó el afán investigador durante los años 80 (década de los

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ISRS), hasta el nuevo impulso observado en los 90 siendo la década de los 90 la
de los Nuevos Antipsicóticos.

Los Criterios de Atipicidad más aceptados serían:

• Eficacia Antipsicótica similar a los convencionales

• Menor incidencia de SEP/DT

(Con los clásicos se produce el SEP en el mismo rango de dosis con el
cual mejoran los síntomas psicóticos. Con los atípicos, el alivio ocurre
en dosis inferiores a aquellas que los SEP resultan significativos.

• Menor incidencia de aumento de Prolactina

• Mayor eficacia para reducir síntomas negativos

• Posible mayor eficacia en Refractarios.

• Perfil Receptorial distinto *

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 Perfil Receptorial

Los antipsicóticos clásicos bloquean los receptores D2 (D2A), existen en

el cerebro varios circuitos dopaminérgicos:
- Vía Nigroestriada ➨ SEP
- Vía tuberoinfundibular ➨ Hiper Prl
- Vía Córtico mesolimbica* ➨ Efecto antipsicótico
- Vía bulbar ➨ Bloqueo zona disparo (nauseas y vómitos).

Los antipsicóticos atípicos tienen mayor afinidad por determinados

subtipos de receptores D2 (D3→D2B, D4→D2C), que se encuentran en el
Sistema Límbico y Cortex frontal. Pero además, tienen una fuerte actividad
bloqueadora de 5-HT2, Agentes bloqueadores selectivos de 5-HT2 (por ejemplo
Ritanserina) no eran eficaces antipsicóticos, pero asociados a los NL clásicos
aumentaban la eficacia de estos sobre los síntomas negativos. Parece que el
Bloqueo 5-HT2 regula y modula la función dopaminérgica sobre todo a nivel
Mesocorticolímbico.
Por otra parte, también son muy afines por los receptores 5-HT6
(emparentados farmacológicamente con los 5-HT2) que están principalmente a
nivel estriatal. Esto parece indicar que este receptor puede contribuir a la menor
incidencia de efectos EXP.

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 En resume, el antagonismo doble 5-HT2/D2 y la afinidad 5-HT6 puede
explicar el efecto superior de los NL atípicos en el tratamiento de los síntomas
negativos y el bajo potencial para inducir SEP.
Por ello, se están conociendo ahora como ANTAGONISTAS DE LA
SEROTONINA-DOPAMINA.

En los últimos 5 años su uso terapéutica se está generalizando,

convirtiéndose ya en Fármacos de 1ª elección.
El hecho de que presenten menor incidencia de efectos ExP no quiere
decir que sean inocuos; sino que presentan un perfil de efectos adversos
diferentes que hemos de conocer y manejar en la misma medida que
manejabamos los de los clásicos.
En la actualidad están comercializados
- Risperidona
- Olanzapina
- Quetiapina
- Clozapina
En vías de aprobación se encuentra la Ziprasidona.

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 RISPERIDONA

El intervalo posológico de 3-6 mg/d es el óptimo en la mayoría. Puede

administrarse en 1 sola toma porque tiene una t½ de 20 horas, y ni la comida ni el
tabaco modifican la Farmacocinética.
La Risperidona combina el doble antagonismo 5HT2/D2, pero no es
selectivo ya que también bloquea potentemente receptores α y H1.
En cambio, tiene poca afinidad por receptores colinérgicos.

A un nivel simplista, podremos decir que:

- Receptores D2 ➨ Su afinidad para bloquear D4 es casi equivalente a
su afinidad por D2 por lo que puede producir SEP y/o
Hiperprolactinemia. De hecho es el atípico que con más frecuencia los
produce, sobre todo a dosis altas.
- Receptor 5HT2 ➨ Amplia su espectro de eficacia sobre los
síntomas negativos.
- Receptor α (α 1 y α 2) ➨ Potente bloqueador por lo que
puede producir Hipot ortostática, aunque se desarrolla tolerancia.
- Receptor H1 ➨ También potente bloqueador, por lo que puede
producir Sedación.

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 La Risperidona ejerce la mayoría de sus efectos (terapéuticos y adversos)
sobre el S.N.C., y sus efectos más importantes fuera de él se observan en el
sistema cardiovascular.
Así, los efectos secundarios a tener en cuenta son:

- SEP
Hay un aumento aparente en relación a los SEP dosis-dependiente,
haciéndose mucho más evidentes a dosis > 9 mg/día.
Con dosis de 6 mg/día también pueden ocurrir (sobre todo distonía y
acatisia) pero con mucha menor frecuencia que con Haloperidol.
El intervalo posológico óptimo está entre 3-6 mg/día tanto en lo que
respecta al alivio sintomático como a la producción de menos SEP. A dosis más
altas, nos podemos encontrar con los mismos efectos secundarios que con los NL
clásicos.
En cuanto a la Discinesia Tardía, los atípicos parecen tener una menor
implicación. En un estudio abirto de los 3 primeros años de uso de Risperidona
en 1.100 paciente, se observó una Incidencia Anual de D.T. de 0’3% (con los
tradicionales se habla de una Incidencia Anual en jóvenes del 4-5% que aumenta
al 30% en adultos).

- SEDACIÓN
Es frecuente al inicio del tratamiento, cuando las titulaciones son rápidas y
cuando se usan dosis altas. A dosis óptimas de 6 mg/día, suelen señalar
somnolencia el 3% de pacientes.

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- INSOMNIO, ANSIEDAD, AGITACIÓN
También se han señalado estos efectos activadores.
Hay datos de que posee una eficacia antimaníaca, pero también hay datos
que indican que puede inducir o exacerbar los síntomas maníacos, especialmente
si se usa a dosis altas y sin estabilizadores del humor concomitantemente.

- HIPERPROLACTINEMIA
Kleinber y Cob analizaron los datos de los efectos secundarios asociados a
los aumentos de Prl: amenorrea, galactorrea y disminución libido en mujeres y
disfunción eréctil, disfunción eyaculatoria, ginecomastia y descenso libido en
hombres. Aunque es el NL atípico que más ocasiona un aumento de Prl, este
aumento de niveles séricos no se correlaciona significativamente con el aumento
de efectos indeseables. (Los  son dosis-dept).
En pacientes con hiperprolactinemia y disfunción sexual (o
amenorrea/galactorrea) debería considerarse disminuir dosis o cambiar a otro
antipsicótico.

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- EFECTOS CARDIOVASCULARES
* Hipot Ortóstatica con mareos y taquicardia refleja.
Para evitarlo hay que ajustar progresivamente la dosis al comenzar el
tratamiento, empezando siempre con dosis bajas (≥ 1 mg/d y en
ancianos iniciar con 0’5 mg/día.

* Conducción eléctrica (prolongación del intervalo QT)

Aunque hay reseñas de que un 2% pueden experimentar una prolongación
del QT > 450 msg; datos de 3 estudios de corta duración y de 7 de larga
duración indican que los cambios en el QT son negativos o
mínimamente positivos (los cambios fueron parecidos tanto en los que
recibían Risperidona, como en los que recibían Placebo y Haloperidol.

- AUMENTO DE PESO
El aumento de peso es problemático con los antipsicóticos atípicos,
También ocurre con los tradicionales (Clorpromazina, Tioridacina,…) pero con
los atípicos la media de ganancia de peso es mayor, viéndose un aumento de 4’46
kg con Clozapina, 4’15 kg con Olanzapina y 2’10 kg con Risperidona, en
tratamientos a medio plazo - 10 semanas - .

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OTROS: - Síndrome Neuroléptico Maligno
- Disminución umbral convulsivo (< 1% crisis convulsivas-
Predisposición).
- *Estreñimiento, dispepsia, visión borrosa*
- *Manifestaciones alérgicas (rash, rinitis,…)
- *Aparición síntomas obsesivo-compulsivos.

OLANZAPINA

Es el atípico que más se parece a la Clozapina tanto en su naturaleza

química como en su perfil receptorial (receptores dopaminérgicos, colinégicos,
adrenérgicos e histaminérgicos), pero más potente en el bloqueo 5-HT2.
La dosis óptima es entre 5-20 mg/día, aunque se están utilizando cada vez
más, dosis superiores en especial en pacientes jóvenes refractarios (20-40
mg/día). Tiene una t ½ (± 30 horas) por lo que es igual de eficaz tanto en dosis
única como fraccionada.
El tabaco es un inductor de una de las 2 isoenzimas hepáticas implicadas
en su catabolismo, por lo que reduce su t ½.
Los Efectos secundarios más frecuentes (>10% de pacientes) son la
Sedación y el Aumento de peso. Menos frecuentes (<10 % de pacientes) son:
- SEP
- HipoT ortostática
- Aumento Transaminasas
- Efectos anticolinérgicos
- Edemas periféricos

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- SEDACIÓN
La somnolencia es el efecto adverso más común y puede producirse en un
30% de pacientes con dosis medias (10-15 mg/día). Se minimiza utilizando dosis
nocturnas.
Siguiendo sobre sus efectos a nivel de SNC:

- SEP
La incidencia de S.E.P. es significativamente menor en comparación con
los NL clásicos, pero también es menor en los estudios comparativos con
Risperidona. A pesar de ello pueden acontecer S.E.P. sobre todo acatisia,
parkinsonismo y distonía, sobre todo con dosis mayores de 15 mg/día.
Respecto de la incidencia de Discinesia Tardía se habla de una incidencia
anual de 0’5 %.

- HIPERPROLACTINEMIA
El aumento de la secreción de Prolactina es mucho menos frecuente, por
lo que es raro que pueda provocar cuadros de galactorrea/amenorrea.

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- AUMENTO DE PESO
Es uno de los efectos secundarios más relevantes de todos los NL atípicos,
pero sobre todo de la Olanzapina y la Clozapina.
En los ensayos clínicos ya se constataba un aumento de peso (2-3 kg)
durante las 6 semanas de las fases agudas de los ensayos, y después de 1 año de
tratamiento los pacientes que recibieron 15 ± 2’5 mg/día tuvieron un aumento de

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peso de unos 11 kg de media. Los datos de premarketing en ensayos a largo
plazo mostraron que el 56 % de pacientes mostraban un aumento de peso ≥ 7%.
En estudios comparativos posteriores (principalmente Olanzapina versus
Risperidona) se confirmó esta tendencia.

- DIABETES E HIPERLIPEMIA
Olanzapina se ha asociado en algunos artículos a hiperglucemia e inicio de
diabetes. El aumento de peso puede aumentar la diabetes subclínica o promover

alteraciones del metabolito de la glucosa (también ocurre con Clozapina).

Goldstein y Cols* vieron que 7 pacientes desarrollaban “diabetes de novo” entre
5 semanas y 17 meses del inicio del tratamiento (3 tenían Antecedentes
Familiares de diabetes).
También se ha asociado con aumento niveles plasmáticos de Triglicéridos
(hay 2 estudios* que reportan un aumento medio de 60 mg/dl).
Por todo ello, dado que las consecuencias médicas del sobrepeso incluyen
tanto la diabetes como los trastornos cardiovasculares, el peso, los niveles de
glucosa y los de trigliceridos deben monitorizarse rutinariamente sobre todo en
pacientes con factores de riesgo (A.F. diabetes, obesidad preexistente, tabaco y
HTA).

En cuanto a otros efectos secundarios menos frecuentes:

- HIPOT ORTOSTATICA
Si la dosis inicial se aumenta rápidamente, menos del 1% pueden
desarrollarlo. Para prevenirlo, titular progresivamente.

- EFECTOS ANTIOLINERGICOS

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 El estreñimiento es frecuente y también la sequedad de boca, aunque
puede acontecer cualquier otro efecto anticolinérgico.

- EDEMAS PERIFERICOS

- AUMENTOS TRANSAMINASAS
Se han observado elevaciones transitorias, no dosis-dependiente y
asintomáticas.

QUETIAPINA

Es el último y más nuevo de los antipsicóticos atípicos aprobado por lo

que existe menos información disponible.
En ensayos clínicos se ve que su eficacia es similar a los convencionales y
parece algo menos eficaz para los síntomas negativos en comparación con
Olanzapina y Risperidona. Pero su perfil de efectos sencundarios es más benigno
particularmente en relación a los SEP e Hiperprolactinemia.
Es una Bentoziacepina estructuralmente relacionada con Clozapina y
Olanzapina. En cuanto a su perfil receptorial y, siguiendo una escala de afinidad:
- H1 ➨ Muy potente bloqueador. Este bloqueo causa sedación en el
18 % de pacientes, y también está a su vez asociado al aumento
de peso
- α 1 ➨ Muy potente bloqueador, causando HipoT ortostática (mareo,
taquicardia).

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 - 5HT2 y 5-HT6 ➨ Potente bloqueador. Este bloqueo serotoninérgico
junto con el Histaminérgico contribuye a los efectos inhibidores
del SEP.
- D2 ➨ Moderada afinidad (ocupación baja o muy temporal de los D2)
por lo que no produce aumento de niveles de Prolactina
- Colinérgicos ➨ Muy poca afinidad.

Por lo tanto, los estudios sobre el lugar de acción a nivel de receptores nos
ayuda a determinar el perfil de efectos secundarios.
Los Efectos adversos más frecuentes (> 10% de pacientes) son Cefalea,
Sedación y Mareo.

- SEDACIÓN
Casi el 20% de pacientes los presentan y es por el bloqueo combinado de
H1 y α 1.

- MAREO/HIPOT ORTOSTATICA
La sensación de mareo se presenta en el 6% y generalmente es causada
por la HipoT ortostática. En pacientes ancianos lo presentan hasta un 20% o más.
Normalmente con dosis de 100-200 mg pueden mostrar un aumento de la
Frecuencia Cardiaca ≥ 20 lat/min. o una disminución TA sistólica ≥ 30 mm Hg.,
por lo que hay que ser cuidadosos.

En cuanto a otros efectos adversos:

- SEP
Las tasas de SEP parecen ser muy bajas. En los ensayos la incidencia no
fue estadísticamente diferente de la incidencia con placebo, tanto en dosis bajas
como en dosis altas. Es decir, no es un efecto dosis-dependiente

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- HIPERPROLACTINEMIA
No parece asociarse a un aumento de niveles de Prl y, en algunos estudios,
se han observado incluso reducciones de los niveles. Por ello, es raro que
produzca galactorrea/amenorrea o disfunción sexual.

- AUMENTO DE PESO
El bloqueo Histamínico está también asociado al aumento de peso y sí se
han observado diferencias significativas respecto del placebo.
En ensayos clínicos a corto plazo (3-6 semanas) el 23% de pacientes
presentaron un aumento de peso ≥ 7% del peso inicial. A largo plazo parece que
la ganancia de peso es menor que con Clozapina o con Olanzapina (≅ 2’2 kg).

- OCULAR
Se observaron cataratas en estudios previos con perros (con dosis 4 veces
mayor que la recomendada en humanos). Estas no aparecieron en 2 estudios
posteriores con monos. En los ensayos clínicos controlados los resultados de
cambios lenticulares fueron similares tanto en el grupo tratado con Quetiapina,
como con Haloperidol y con Placebo.
Hasta la fecha no se ha establecido una relación de causalidad entre las
cataratas y el tratamiento con Quetiapina; sin embargo, no puede excluirse la
posibilidad de que ocurran cambios lenticulares.
En EEUU., de 112.000 pacientes que han recibido Quetiapina sólo se ha
informado de opacidad en el cristalino en 5 (0’004%) y ninguno fue considerado
relacionado con el tratamiento.

- ANALITICA
Pueden suceder aumento de Transaminasas asintomáticas, transitorias y
reversibles. De ocurrir, es más frecuente durante las 3 primeras semanas,
volviendo a los valores iniciales al continuar con Quetiapina.

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 También en los ensayos controlados de vio aumento de Trigliceridos y
Colesterol en un 10-17% de pacientes; y en un 0’4% un aparente hipotiroidismo.
Pueden observarse, como en los restantes antipsicóticos
Leucopenia/Neutropenia transitoria (< 2%) no dosis-dependiente. En los ensayos
clínicos se resolvió rápidamente incluso sin interrumpir el tratamiento con
Quetiapina.

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