Tinjauan Pustaka

Stres Oksidatif dan Peran Antioksidan

pada Diabetes Melitus

Bambang Setiawan,* Eko Suhartono**

*Dokter Muda-Asisten Kimia Kedokteran, **Bagian Kimia Kedokteran,

Fakultas Kedokteran Universitas Lambung Mangkurat, Banjarbaru, Kalimantan Selatan

Abstrak: Diabetes melitus (DM) merupakan penyakit dengan komponen stres oksidatif. Stres
oksidatif adalah keadaan yang ditandai oleh ketidakseimbangan antara oksidan dan
antioksidan dalam tubuh. Munculnya stres oksidatif pada DM terjadi melalui tiga mekanisme,
yakni glikasi nonenzimatik pada protein, jalur poliol sorbitol (aldosa reduktase), dan
autooksidasi glukosa. Perubahan status oksidatif itu ditandai dengan perubahan aktivitas
antioksidan endogen serta meningkatnya kerusakan biomolekul secara oksidatif. Oleh karena
itu diperlukan antioksidan eksogen sebagai penghambat kerusakan oksidatif di dalam tubuh.
Antioksidan eksogen tersebut dapat berupa vitamin C, vitamin E, dan glutathion.
Kata kunci: diabetes melitus, stres oksidatif, antioksidan

Oxidative Stress and The Roles of Antioxidant in Diabetes Mellitus

Bambang Setiawan,* Eko Suhartono**

*Yunior Doctor-Medical Chemistry Assistent, **Department of Medical Chemistry,

Faculty of Medicine Lambung Mangkurat University, Banjarbaru South of Kalimantan

Abstract: Diabetes mellitus is a disease with oxidative stress component. Oxidative stress is a
condition caused by imbalance between oxidant and antioxidant in the human body. Oxidative
stress in diabetic happen by three mechanisms: nonenzymatic protein glycation, polyol sorbitol
(aldose reductase) pathway, and glucose autooxidation. The change of oxidative state is marked
by changes in activity of endogenous antioxidant and increase of oxidative damage to biomolecules.
Therefore, exogenous antioxidant has a beneficial role to inhibit oxidative damage in diabetic
patients. These antioxidants include vitamin C, vitamin E, and glutathione.
Key words: diabetes mellitus, oxidative stress, antioxidant

86 Maj Kedokt Indon, Volum: 55, Nomor: 2, Pebruari 2005

Stres Oksidatif dan Peran Antioksidan pada Diabetes Melitus
Pendahuluan
Diabetes melitus (DM) merupakan kelainan endokrin
yang banyak dijumpai di Indonesia dengan prevalensi
sebesar 1,5-2,3%.1 Diabetes melitus (istilah melitus dalam
bahasa Latin, diartikan “madu manis”, merujuk pada rasa urin
penderita diabetes) ialah sindrom kronik yang ditandai oleh
peningkatan glukosa darah (hiperglikemia) dan sekresi
glukosa dalam urin akibat kekurangan jumlah insulin, efek
kerja atau keduanya.2,3
Berbagai komplikasi dapat diakibatkan oleh rendahnya
kontrol diabetes. Komplikasi tersebut antara lain berupa
penyakit vaskular sistemik (percepatan aterosklerosis),
penyakit jantung, penyakit mikrovaskular pada mata sebagai
penyebab kebutaan dan degenerasi retina (retinopati
diabetik), katarak, kerusakan ginjal sebagai penyebab gagal
ginjal serta kerusakan saraf tepi (neuropati diabetik).3
Biasanya begitu diabetes terdeteksi, sindrom ini sudah
berkembang dan telah terdapat satu atau dua komplikasi.
Luasnya komplikasi pada diabetes tampaknya
berkorelasi dengan konsentrasi glukosa darah sehingga
glukosa berlebih diduga menjadi penyebab utama kerusakan
jaringan.2 Fenomena ini dapat disebabkan oleh kemampuan
hiperglikemia secara in vivo dalam modifikasi oksidatif
berbagai substrat. Selain itu, hiperglikemia juga terlibat dalam
proses pembentukan radikal bebas. 4 Hiperglikemia
menyebabkan autooksidasi glukosa, glikasi protein, dan
aktivasi jalur metabolisme poliol yang selanjutnya
mempercepat pembentukan senyawa oksigen reaktif. 5
Pembentukan senyawa oksigen reaktif tersebut dapat
meningkatkan modifikasi lipid, DNA, dan protein pada
berbagai jaringan.5 Modifikasi molekuler pada berbagai
jaringan tersebut mengakibatkan ketidakseimbangan antara
antioksidan protektif (pertahanan antioksidan) dan
peningkatan produksi radikal bebas. Hal itu merupakan awal
kerusakan oksidatif yang dikenal sebagai stres oksidatif.6
Untuk meredam kerusakan oksidatif tersebut diperlukan
antioksidan. Peningkatan suplai antioksidan yang cukup akan
membantu pencegahan komplikasi klinis diabetes melitus,2
meskipun data penelitian belum konsisten. Penelitian pada
hewan percobaan membuktikan bahwa antioksidan dapat
menghambat tahap awal retinopati, nefropati, dan neuropati.5,7
Demikian juga pada penelitian manusia, antioksidan dapat
menghambat komplikasi mikrovaskular, penurunan insidens
penyakit jantung koroner, perbaikan sistem saraf otonom
jantung, dan perbaikan vasodilatasi.8
Dalam tulisan ini dibahas tiga mekanisme utama
peningkatan stres oksidatif (glikasi nonenzimatik pada pro-
tein, jalur poliol-sorbitol (aldose reduktase), dan autooksidasi
glukosa) pada diabetes melitus serta peran berbagai senya-
waan atau bahan antioksidan dalam meredam stres oksidatif
akibat status glikemia yang meningkat.
Status Oksidatif pada DM
Pada diabetes melitus, pertahanan antioksidan dan
sistem perbaikan seluler akan terangsang sebagai respons
tantangan oksidatif.6 Sumber stres oksidatif yang terjadi
Maj Kedokt Indon, Volum: 55, Nomor: 2, Pebruari 2005
berasal dari peningkatan produksi radikal bebas akibat auto-
oksidasi glukosa, penurunan konsentrasi antioksidan berat
molekul rendah di jaringan, dan gangguan aktivitas
pertahanan antioksidan enzimatik.7 Kemaknaan stres oksidatif
pada patologi penyakit sering tidak tentu.3 Dengan demikian
stres oksidatif dan gangguan pertahanan antioksidan
merupakan keistimewaan diabetes melitus yang terjadi sejak
awal penyakit. Di samping itu, stres oksidatif juga memiliki
kontribusi pada perburukan dan perkembangan kejadian
komplikasi.6
Beberapa studi mengungkapkan penurunan status
antioksidan dalam plasma dan serum sampel dibandingkan
kontrol berdasarkan usia. Fenomena ini dapat terjadi sejak
anak-anak serta berjalan secara progresif dan memburuk
sesuai perjalanan waktu dan berkembangnya komplikasi.6
Pada diabetes anak ditemukan penurunan glutation
eritrosit, glutation total, α-tokoferol plasma, dan β-karoten
plasma secara bermakna. Penurunan berbagai antioksidan
tersebut terkait dengan pembentukan senyawa penanda
adanya stres oksidatif, misalnya peningkatan lipid hidro-
peroksida, diena terkonjugasi, dan protein karbonil secara
bermakna.9 Pada diabetes usia 50-60 tahun ditemukan
peningkatan peroksidasi lipid sejak onset diabetes.6
Pertahanan Antioksidan
Berbagai studi secara konsisten menunjukkan defisiensi
status pertahanan antioksidan total pada penderita diabe-
tes. Status pertahanan tersebut meliputi glutation, vitamin
C, antioksidan enzim superoksida dismutase (SOD), dan
katalase.6
Beberapa peneliti mengungkapkan adanya penurunan
vitamin E pada penderita diabetes.10 Selain vitamin E,
glutation juga ditemukan menurun pada penderita diabetes.
Glutation dalam bentuk tereduksi (GSH) terdapat dalam
plasma manusia, intraseluler, dengan kemampuan sebagai
antioksidan untuk menghambat radikal bebas dengan fungsi
secara umum sebagai buffer redoks,7 dan kofaktor enzim GPX.
Bukti terbaru mengungkapkan bahwa GSH berperan penting
pada diabetes melitus.10 Perubahan terhadap rasio GSH
tereduksi/teroksidasi (GSH/GSSG) mempengaruhi respons
sel beta terhadap glukosa dan perbaikan aksi insulin,10 serta
menurunkan aktivitas enzim GPX.
Nuttal6 menemukan penurunan status antioksidan to-
tal secara bermakna pada penderita diabetes berusia lanjut.
Meskipun demikian, pada kelompok tersebut tidak
didapatkan perbedaan konsentrasi vitamin E serum secara
bermakna.
Kerusakan Oksidatif
Hiperglikemia menjadi “hallmark” penyakit kronik serta
kematian sel.6,11 Studi oleh Armstrong menunjukkan bahwa
terdapat korelasi antara peningkatan lipid hidroperoksida
serum dengan prevalensi retinopati pada penderita diabetes
dengan komplikasi.5,9 Penanda lain, yaitu isoporostan F2,
juga ditemukan meningkat pada kedua tipe diabetes melitus.8
Kerusakan oksidatif pada DNA yang berkorelasi dengan
87
 Stres Oksidatif dan Peran Antioksidan pada Diabetes Melitus
peroksidasi asam lemak membran dan status antioksidan
yang rendah juga ditemukan pada diabetes melitus. 5
Fenomena ini bahkan sudah ditemukan sejak pradiabetes,
yakni ketika resistensi insulin muncul,12 atau saat toleransi
glukosa terganggu.6 Semakin tinggi derajat resistensi insu-
lin pada individu sehat, semakin besar peroksidasi lipid
plasmanya.12
Glikasi Non-enzimatik pada Protein
Pada keadaan hiperglikemia, produksi berbagai gula
pereduksi antara lain glukosa, glukosa-6-fosfat, dan fruktosa,
akan meningkat melalui proses glikolisis dan jalur poliol.
Glukosa sebagai gula pereduksi dapat menjadi agen yang
bersifat toksik. Sifat toksik tersebut disebabkan oleh
kemampuan kimiawi gugus karbonil aldehid yang dimilikinya.
Meskipun sebagian besar keberadaan gula pereduksi dalam
larutan sebagai struktur cincin nonaldehid, glukosa dalam
bentuk rantai lurusnya merupakan aldehid. 2 Aldehid
merupakan senyawa yang mampu berikatan secara kovalen
sehingga terjadi modifikasi protein. Modifikasi tersebut
dapat dibangkitkan dalam tubuh melalui berbagai mekanisme
enzimatik dan nonenzimatik.13
Selain glukosa, semua jenis gula pereduksi juga mampu
menyelenggarakan reaksi glikasi pada bermacam protein.
Selain protein, target kerusakan lain adalah lipid-amino seperti
fosfatidiletanolamin, dan DNA.2
Reaksi pengikatan aldehid pada protein dikenal sebagai
reaksi glikasi. Reaksi ini memiliki kemaknaan patologis yang
besar. Berbagai contoh reaksi glikasi protein antara lain he-
moglobin glikosilat, albumin, dan kristal lensa mata. Reaksi
secara nonenzimatik glukosa darah dengan protein di dalam
tubuh akan berlanjut sebagai reaksi browning dan oksidasi.
Reaksi tersebut selanjutnya dapat menyebabkan akumulasi
modifikasi kimia protein jaringan.9 Pada binatang dengan
diabetes, proses glikasi dapat teramati secara luas pada
berbagai organ dan jaringan termasuk ginjal, hati, otak, paru,
dan saraf.14 Secara keseluruhan, perubahan kimia ini dikenal
Gambar 1. Struktur kimiawi berbagai AGEs, CML: N-(carboxymethyl) lysine; CEL: N-(carboxyethyl)lysine; GOLD:
Glyoxal-lysine dimer; MOLD: methylglyoxal-lysine dimer; MGO: methylglyoxal; 3-DG (3-deoxyglucosone).17
88
sebagai reaksi Maillard.8
Reaksi Maillard dapat terjadi pada kondisi penuaan
fisiologis in vivo sebaik kondisi in vitro serta meningkat pada
keadaan hiperglikemia,5,14 Selain itu, reaksi Maillard juga
berkaitan dengan komplikasi kronik diabetes mellitus.5 Reaksi
ini secara umum terdiri atas empat tahap, yaitu:
1. Kondensasi nonenzimatik gula pereduksi, aldehid atau
ketosa, dengan gugus amino bebas dari protein atau asam
nukleat membentuk glikosilamin. Reaksi ini dikenal sebagai
fase 1 serta secara alamiah bersifat reversibel dan terjadi
dalam beberapa jam (kurang dari 24 jam).15
2. Pada fase 2 akan terjadi penataan ulang glikosilamin
menjadi produk Amadori. Reaksi ini terjadi akibat kadar
glukosa yang masih tinggi dalam waktu lebih dari 24 jam.15
Produk Amadori tersebut bersifat toksik bagi jaringan
namun masih reversibel.22 Kadar produk Amadori pada
sejumlah protein meningkat sebanding dengan derajat
hiperglikemia pada diabetes melitus.16
3. Penataan ulang dan dehidrasi berganda produk Amadori
menjadi amino atau senyawa karbonil reaktivitas tinggi
seperti 3-deoxyglucosane.16
4. Reaksi antara senyawa karbonil dengan gugus amino lain
dilanjutkan proses penataan ulang membentuk beragam
advance glycosylation end products (AGE-products/
AGEs) sebagai petunjuk cross linking dan browning
pada protein.15,23
AGEs merupakan salah satu produk sebagai penanda
modifikasi protein sebagai akibat reaksi gula pereduksi
terhadap asam amino.17 Akumulasi AGEs di berbagai jaringan
merupakan sumber utama radikal bebas sehingga mampu
berperan dalam peningkatan stres oksidatif,4 serta terkait
dengan patogenesis komplikasi diabetes mirip pada penuaan
yang normatif.18 Pada diabetes, akumulasi AGEs secara umum
mempercepat terjadinya aterosklerosis, nefropati, neuropati,
retinopati, serta katarak.5 Pengikatan AGEs terhadap reseptor
makrofag spesifik (RAGE) mengakibatkan sintesis sitokin dan
faktor pertumbuhan serta peningkatan stres oksidatif.19
Maj Kedokt Indon, Volum: 55, Nomor: 1, Januari 2005
Stres Oksidatif dan Peran Antioksidan pada Diabetes Melitus
Terapi pada jalur ini dapat diupayakan melalui penekanan
pembentukan AGEs, menghalangi interaksi AGEs-RAGE, dan/
atau pengurangan peningkatan stres oksidatif seluler yang
diperantarai oleh AGEs-RAGE.20
Jalur Poliol-Sorbitol (Aldosa Reduktase)
Pada normoglikemia, sebagian besar glukosa seluler
mengalami fosforilsasi menjadi glukosa-6-fosfat oleh enzim
heksokinase. Bagian kecil dari glukosa yang tidak mengalami
fosforilasi memasuki jalur poliol, yakni jalur alternatif
metabolisme glukosa.5 Melalui jalur ini, glukosa dalam sel
dapat diubah menjadi sorbitol dengan bantuan enzim aldose
reduktase (AR).21 Enzim aldose reduktase dapat ditemukan
pada sejumlah jaringan mamalia termasuk lensa dan retina.
Enzim tersebut mengkonversi glukosa menjadi polialkohol
sorbitol melalui reduksi gugus aldehid glukosa (Gambar 2).2
Gambar 2. Jalur Metabolisme Utama dan Alternatif Glukosa 8
Dalam keadaan normal, konsentrasi sorbitol di dalam
sel rendah. Akan tetapi, apabila terjadi keadaan hiperglikemia,
konsentrasi sorbitol meningkat. Sorbitol, dengan bantuan
enzim sorbitol dehidrogenase (SDH), akan diubah menjadi
fruktosa. Degradasi sorbitol ini berjalan lambat sehingga
sorbitol menumpuk dalam sel, sehingga dapat menyebabkan
peningkatan tekanan osmotik dan selanjutnya dapat merusak
sel.21
Masuknya substrat (substrat flux) melalui jalur poliol,
selain dapat meningkatkan kadar sorbitol dan fruktosa
intraseluler, juga menurunkan rasio NADPH terhadap NADP+.
Selain itu, rasio NADH terhadap NAD+ sitosolik juga
menurun. Berkurangnya NADPH di dalam sel akibat
meningkatnya AR dapat menghambat aktivitas enzim lain
yang membutuhkan NADPH.21
Autooksidasi Glukosa
Proses autooksidasi glukosa dikatalisis oleh senyawa
logam dalam jumlah kecil seperti besi dan seng. Hasil katalisis
tersebut adalah senyawa oksigen reaktif.15 Autooksidasi
glukosa terjadi pada fase I proses glikasi nonenzimatik pada
protein yang secara alamiah masih bersifat reversibel.15 Fase
Maj Kedokt Indon, Volum: 55, Nomor: 2, Pebruari 2005
ini merupakan sumber hidrogen peroksida yang mampu
menghambat Cu/ZnSOD.1 Selain hidrogen peroksida, radikal
superoksida juga dihasilkan oleh proses autooksidasi
glukosa tersebut serta terkait dengan pembentukan protein
glikasi dalam plasma penderita diabetes.4 Akibat yang
ditimbulkan berupa peningkatan aktivitas radikal superoksida
serta kerusakan enzim superoksida dismutase.
Batasan Antioksidan
Dalam pengertian kimia, antioksidan adalah senyawa
pemberi elektron, tetapi secara biologis, pengertian anti-
oksidan lebih luas lagi. Pengertian antioksidan dalam arti
biologis adalah semua senyawa yang dapat meredam dampak
negatif oksidan, termasuk dalam penghambatan dan
penghentian kerusakan oksidatif terhadap suatu molekul
target.22
Definisi antioksidan menurut Panel on Dietary Anti-
oxidant and Related Compounds of The Food and Nutri-
tion Board adalah bahan makanan yang secara bermakna
mampu mengurangi dampak buruk senyawa oksigen reaktif,
senyawa nitrogen reaktif atau keduanya dalam kondisi fungsi
fisiologis normal pada manusia.23 Penderita diabetes me-
merlukan asupan antioksidan dalam jumlah besar karena
peningkatan radikal bebas akibat hiperglikemia.11
Vitamin C
Asam askorbat (Vitamin C) merupakan mikronutrien
penting yang diperlukan bagi metabolisme normal dalam
tubuh. Manusia dan primata lain kehilangan kemampuan
dalam sintesis asam askorbat akibat mutasi gen pengkode L-
gulonolakton oksidase, enzim yang diperlukan dalam sintesis
asam askorbat melalui jalur asam glukoronat. Oleh sebab itu,
asam askorbat harus diperoleh dalam diet dengan sumber
utama meliputi buah segar, sebagian buah jeruk, dan
sayuran.24
Peran asam askorbat pada perjalanan diabetes adalah
sebagai inhibitor enzim aldose reduktase, 24 sehingga
penggunaan ekuivalen pereduksi berkurang. Kesediaan
ekuivalen pereduksi berguna untuk konversi glutation
teroksidasi (GSSG) menjadi glutation tereduksi (GSH). Hal
tersebut selanjutnya dapat mencegah penumpukan sorbitol
pada jaringan.
Manfaat lain penggunaan antioksidan adalah mini-
malisasi pembentukan AGEs. Kondisi itu analog dengan
penggunaan vitamin C dalam meminimalisasi proses “brown-
ing” pada makanan. Mekanisme minimalisasi pembentukan
AGEs tidak terlepas dari peran vitamin C pada jalur poliol
sorbitol (aldose reduktase). Pengurangan penumpukan sor-
bitol di jaringan akan menekan fruktosa sehingga proses
glikasi nonenzimatik juga ditekan.
Pada pembuluh darah, asam askorbat akan bekerja
secara ekstraselular di bawah 1 jam setelah infus, selebihnya
akan memasuki sel endotel dan bekerja intraselular.8 Secara
ekstraseluler, antioksidan ini meredam radikal superoksida
yang dihasilkan pada proses autooksidasi glukosa dan
89
 Stres Oksidatif dan Peran Antioksidan pada Diabetes Melitus
sintesis nitrit oksida. Apabila radikal superoksida berlebih,
maka akan terjadi reaksi dengan nitrit oksida menghasilkan
radikal peroksinitrit yang bersifat sitotoksik. Penghambatan
pembentukan radikal peroksinitrit akan menjaga fungsi
vasodilatasi pembuluh darah yang diperankan oleh nitrit
oksida. Di dalam sel endotel, asam askorbat mempengaruhi
enzim nitrit oksida sintase sehingga radikal superoksida
sebagai produk samping pembentukan nitrit oksida dapat
ditekan.
Mekanisme lain adalah kemampuan asam askorbat
bentuk tereduksi maupun teroksidasi dalam menghambat
masuknya glukosa melalui GLUT transporter ke dalam sel
sehingga mampu mengurangi gangguan vasodilatasi
tergantung sel endotel.8 Menurut rekomendasi RDA dosis
yang diperlukan bagi pencegahan penyakit kronik adalah
120 mg/hari.24
Vitamin E
Pada tikus wistar, pemberian kombinasi antioksidan
vitamin E dan C dosis 1g/kg dan 10 g/kg diet secara jangka
panjang dapat menghambat tahap awal perkembangan
retinopati diabetik.7
Pada uji coba yang klinis melibatkan penderita diabetes
dengan asupan vitamin E, didapatkan efek dalam pencegahan
diabetes, sensitivitas insulin, kontrol glikemik, glikasi pro-
tein, komplikasi mikrovaskuler, penyakit kardiovaskuler serta
faktor risikonya.10 Vitamin E memperbaiki potensi sistem
pertahanan radikal bebas dan memiliki efek menguntungkan
dalam perbaikan transpor glukosa dan sensitivitas insulin.
Selain itu, vitamin E dosis farmakologis (600mg/hari) selama
4 minggu dapat meningkatkan level GSH sel darah merah
dan rasio GSH/GSSG plasma. Vitamin E juga dapat bereaksi
dengan antioksidan larut air seperti glutation.
Asupan kronik vitamin E (600mg/hari selama 4 bulan)
berguna dalam memperbaiki keseimbangan simpatovagal
kardiak terhadap penurunan resiko penyakit kardiovaskuler.
Hal yang menarik, perubahan keseimbangan simpatovagal
dan stres oksidatif saling terkait.24
Senyawa α-tokoferol 800 mg/hari berperan sebesar 80%
terhadap kapasitas antioksidan pada LDL. Selain itu, juga
dapat mengurangi glikosidasi hemoglobin dan berbagai pro-
tein serum.13 Senyawa α-tokoferol juga mampu menurunkan
aktivitas protein kinase C, yaitu enzim yang terkait langsung
dengan peningkatan senyawa oksigen reaktif.
Glutation (GSH)
Glutation (GSH) merupakan antioksidan pemecah rantai.6
Peran utama GSH adalah menjaga keseimbangan redoks
seluler.8 Senyawa ini berperan sebagai substrat enzim
glutation peroksidase, enzim antioksidan terhadap berbagai
senyawa peroksida.25
GSH mampu mengurangi derajat komplikasi nefropati
dan neuropati pada hewan coba terinduksi streptozotocin.5
Meskipun potensial, preparat glutation belum beredar secara
bebas di Indonesia.
90
Kesimpulan
Diabetes melitus merupakan salah satu kelainan
metabolik yang dapat menimbulkan komplikasi vaskular dan
nonvaskular. Salah satu hipotesis penyebab munculnya
berbagai komplikasi tersebut adalah stres oksidatif. Pada dia-
betes terdapat tiga jalur munculnya stres oksidatif, yaitu
glikasi protein nonenzimatik, jalur poliol sorbitol (aldose
reduktase), dan autooksidasi glukosa. Meskipun antioksidan
mampu berperan pada ketiga jalur tersebut, data penelitian,
terutama penelitian klinis yang dihasilkan belum konsisten.
Daftar Pustaka
1. Widijanti A, Ratulangi BT. Pemeriksaan laboratorium penderita
diabetes melitus. Medika 2003;3:166-9.
2. Rahbani-Nobar ME, Rahimi-Pour A, Rahbani-Nobar M, Adi-Beig
F, Mirhashemi SM. Total antioxidant capacity, superoxide
dismutase and glutathione peroxidase in diabetic patients. Medi-
cal Journal of Islamic Academy of Sciences 1999;12(4):109-14.
3. Halliwel B, Gutteridge JMC. Free radical in biology and medicine.
3rd ed. New York: Oxford University Press;1999.p.639-45.
4. Droge W. Free radicals in the physiological control of cell func-
tion. Physiol Rev 2002; 82:47-95.
5. Ueno Y, Kizaki M, Nakagiri R, Kamiya T, Sumi H, Osawa T.
Dietary gluthatione protects rats from diabetic nephropathy and
neuropathy. J Nutr 2002;132:897-900.
6. Nuttal SL, Dunne F, Kendal MJ, Martin U. Age-independent
oxidative stress in elderly patiens with non-insulin dependent
diabetes mellitus. Q J Med 1999;92:33-8.
7. Kowluru RA, Tang J, Kern TS. Abnormalities of retinal metabo-
lism in diabetes and experiment galactosemia. Diabetes
2001;50:1938-42.
8. Beckman JA, Goldfine AB, Gordon MB, Creager MA. Ascorbate
restores endothelium-dependent vasodilatation impaired by acute
hyperglycemia in humans. Circulation 2001;103:1618-23.
9. Haffner SM. The importance of hyperglycemia in the non fast-
ing state to the development cardiovasculer state. Endocrine
Review 1999;19(5):583-92.
10. Barbagallo M, Dominguez LJ, Tagliamonte MR, Resnick LM,
Paolisso G. Effects of vitamin E and glutathione on glucose
metabolism role of magnesium. Hypertension 1999;34:1002-6.
11. Baynes JW, Thorpe SR. Role of oxidative stress in diabetic com-
plications: A new perspective on an old paradigm. Diabetes
1999;48:1-9.
12. Facchini FS, Humphreys MH, DoNascimento C, Abbasi F, Reaven
GM. Relation between insulin resistance and plasma concentra-
tions of lipid hydroperoxides, carotenoids, and tocopherols. Am
J Clin Nutr 2000;72:776-9.
13. Anderson MM, Requena JR, Crowley JR, Thorpe SR, Heinecke
JW. The myeloperoxidase of human phagocytes generates N-
(carboxymethyl)lysine on proteins: a mechanism for producing
advanced glycation end products at sites of inflammation. J Clin
Invest 1999;104(1):103-13.
14. Oldfield MD, Bach LA, Forbes JM. Advanced glycation end pro-
ducts cause epithelial-myofibrobalst transdifferentiation via the
receptor for advanced glycation end products (RAGE). J Clin
Invest 2001;108:1853-63.
15. Soesilowati S. Diabetic neuropathy: pathogenesis and treatment.
Acta Medica Indonesiana 2003;35(1):27-34.
16. Niwa T, Katsuzaki T, Miyazaki S. Immunohistochemical detec-
tion of imidazolone, a novel advanced glycation end product, in
kidney and aortas of diabetic patients. J Clin Invest
1997;99(6):1272-80.
17. Carr A, Frei B. Does vitamin C act as pro-oxidant under physi-
ological conditions?. FASEB J 1999;13:1007-24.
18. Beckett AH, Kalsi VS. Compelling need for suplementation: How
specific nutrients help retard the complications of diabetes melitus.
Maj Kedokt Indon, Volum: 55, Nomor: 2, Pebruari 2005
Stres Oksidatif dan Peran Antioksidan pada Diabetes Melitus
Disampaikan pada Symposium “Compeling Need For Nutrient
Therapy in The Treatment of Diabetes Mellitus and The Associ-
ated Complications”, Surabaya, 8 February, 2003.
19. Shoda H, Miyata S, Liu BF. Inhibitory effect of tenilsetam on the
Maillard reaction. Endocrinology 1997;138(5):1886-92.
20. Miyata T, Hori O, Zhang J. The receptor for advanced glycation
end products (RAGE) is a central mediator of the interaction of
AGE-b2 microglobulin with human mononuclear phagocytes via
an oxidant-sensitive pathway. J Clin Invest 1996;98(5):1088-
94.
21. Nishimura CY. Aldose reductase in glucose toxicity: A potential
targets for the prevention of diabetic complications. Pharmaco-
logical Reviews 1998;50(1):21-33.
22. Simanjuntak D, Sudaryati E. Aspek pencegahan radikal bebas
melalui antioksidan. Maj Kedokt Indon 1998;48(1):50-4.
Maj Kedokt Indon, Volum: 55, Nomor: 2, Pebruari 2005
23. Carr AC, Frei B. Toward a new recommended dietary allowance
for vitamin C based on antioxidant and health effects in humans.
Am J Clin Nutr 1999;69:1086-107.
24. Cunningham JJ. The glucose/insulin system and vitamin C: Im-
plications in insulin-dependent diabetes mellitus. J Am Col of
Nutr1998;17(2):105-8.
25. Soeatmadji DW. Peran stress oksidatif dalam patogenesis angiopati
mikro dan angiopati makro diabetes melitus. Medika
1998;(5):318-25.
EV
91
Efek Antiinflamasi Sediaan Metilprednisolon Dalam Bentuk LiposomStres Oksidatif dan Peran Antioksidan
pada Diabetes Melitus

Maj Kedokt Indon, Volum: 55, Nomor: 1, Januari 2005

 Surat Konfirmasi Pemasangan Iklan
No. : 119 / YP-IDI / 2004
Tanggal : 20 Desember 2004

Bersama ini kami atas nama perusahaan mengkonfirmasikan pemasangan iklan di media
Yayasan Penerbitan IDI dengan rincian sebagai berikut:

Nama Perusahaan : PT Guardian Pharmatama

Kontak Personal : Ibu Melany

Jabatan : Sekretaris Perusahaan

Alamat : Green Ville Maisonette

Blok F A 18 - 19 Green Ville, Jakarta Barat

Pilihan Media*)

 Majalah Kedokteran Indonesia (MKI)

 Berita Ikatan Dokter Indonesia (BIDI)
 The Journal of the Indonesian Medical Association (JIMA)
 Website
 Modul PKB Uji Diri
 Jasa Mailing
 Buku-buku .....................................................................
 Lain-lain

Untuk itu kami menyatakan telah memahami ketentuan promosi yang telah disampaikan oleh
Yayasan Penerbitan IDI kepada kami.
Selanjutnya kami mohon kepada YP-IDI untuk menerbitkan surat kontrak pemasangan iklan
atau kegiatan promosi lain sebagaimana yang kami sampaikan terlampir.

Surat konfirmasi ini dibuat di : Jakarta, tanggal 20 Desember 2004

Mengetahui,
Petugas Promosi YP-IDI

( Ibu Melany ) ( Hj. Susilowati Abbas )

Sekretaris Promosi

Keterangan:
*) Beri tanda pada pilihan media. Bila pilihannya lebih dari satu media,
beri juga tanda pada media yang dipilih.
Lampiran Surat Konfirmasi No: 119 / YP-IDI / 2004

Media : Majalah Kedokteran Indonesia (MKI)

Bank Mandiri Cabang Kebon Sirih

No. Rek: 121.007200024-7

Nama Produk Posisi/Letak Frekuensi Edisi Harga

(X)

Goforan Pendamping makalah Cross: Rp 10.500.000,-

Patogenesis, Diagnosis.... Disc: -
oleh: Herdiman T. Pohan PPn: Rp 1.050.000,-
Net: Rp 11.550.000,-

Gross:
Disc:
Net.:

Gross:
Disc:
Net.:

Gross:
Disc:
Net.:

Biaya pembuatan film separasi Rp 250.000,-

Nama Perusahaan : PT. Guardian Pharmatama

( Ibu Melany )
Sekretaris
 Tarif dan Ketentuan Iklan 2005
Majalah Kedokteran Indonesia (MKI)

POSISI UKURAN HARGA

Satu Halaman FC Kontrak Tahun
(21 cm x 28,5 cm) 2004 2005

JAKET
- Tipe 1 2 Halaman Cover 19.200.000,- 21.120.000,-
- Tipe 2 Cover Depan 21 x 15 12.500.000,- 13.750.000,-

COVER
- Cover 4 1 Halaman 13.500.000,- 14.850.000,-
- Cover 2 1 Halaman 12.000.000,- 13.200.000,-
- Cover 3 1 Halaman 11.000.000,- 12.100.000,-

ISI 1 Halaman 10.500.000,- 11.550.000,-

1
/2 Halaman 6.300.000,- 7.000.000,-
Sisipan Jadi 1 Halaman B/B 7.500.000,- 8.250.000,-
(Bahan sisipan dari pemesan)

Artikel sponsor termasuk iklan 1 Halaman 18.000.000,- 20.000.000,-

(maksimal delapan halaman)

Sampul Pengiriman Majalah 3.500,-/eks. 4.000,-/eks.

(minimal 1.000 eks.)

Berita Ikatan Dokter Indonesia (BIDI)

POSISI UKURAN HARGA
Kontrak Tahun
2004 2005

Pendamping Logo 10 cm x 5 cm 7.000.000,- 7.700.000,-

Halaman Muka 2 Kolom x 20 cm 7.000.000,- 7.700.000,-
Icon Halaman (penanda hal.) 10 cm x 1 cm 500.000,- 750.000,-
Iklan Kolom Milimeter kolom B/W 10.000,- 12.500,-
-”- -”- F/C 12.500,- 15.000,-
Pendamping Rubrik 2 Kolom x 7 cm 2.000.000,- 2.500.000,-
Adventorial Milimeter x kolom B/W 15.000,- 16.500,-
Sampul Pengiriman Minimal 1.000 eks. 1.500,-/eks. 2.000,-/eks. (Bahan dari pemesan)

Harga dinyatakan dalam Rupiah perbulan dan belum termasuk PPN 10%, dan pembuatan film separasi iklan

Harga dinyatakan dalam rupiah perbulan, dan belum termasuk PPN 10%, dan pembuatan film separasi
 Buku Standar Pelayanan Medis (SPM)
POSISI UKURAN HARGA
Satu Halaman FC Kontrak Tahun
(16 cm x 23 cm) 2004 2005

COVER
- Cover 4 1 Halaman 15.000.000,- 16.500.000,-
- Cover 2 1 Halaman 13.500.000,- 14.850.000.-
- Cover 3 1 Halaman 11.000.000,- 12.100.000,-

ISI 1 Halaman 10.000.000,- 11.000.000,-

Ear Divider 1 Halaman 13.000.000,- 14.300.000,-
Book Mark Maks. 2 Macam 8.000.000,- 8.800.000,-
(Bahan dari pemesan) 6 cm x 15 cm

Modul Pendidikan Kedokteran Berkelanjutan (PKB) Uji Diri

POSISI UKURAN EKSP. (Oplag)

Satu Halaman FC Kontrak Tahun 2004 - 2005
(15 cm x 21 cm) < 3.000 3.001-5.000 5.001-10.000

Jumlah halaman 52 A5 14.250.000,- 16.500.000,- 21.500.000,-

Termasuk cover

Jumlah halaman 52-76 A5 16.500.000,- 21.500.000,- 28.000.000,-

Jumlah halaman 76 lebih A5 21.500.000,- 28.000.000,- 36.500.000,-

Jasa “Mailing Service” Maks. 20 gram 2.500.000,- 4.000.000,- 6.000.000,-

Biaya packing Rp 250,-/alamat,
biaya pengiriman sesuai dengan tarif kantor pos.

Ketentuan pemasang iklan :

1. Pemasang iklan harus mengirimkan konfirmasi pemasangan sekurang-kurangnya 2 bulan sebelum deadline terbit.
2. Posisi iklan yang alokasinya hanya 1 tempat, akan diberikan kepada pihak yang memberikan konfirmasi paling
awal.
3. Surat kontrak pemasangan iklan akan diberikan setelah surat konfirmasi diterima oleh YP-IDI.
4. Posisi iklan pada modul PKB Uji Diri hanya di cover 2 dan 3 + sisipan jadi dari pemesan (kalau ada)

Jakarta, Juli 2004

Yayasan Penerbitan IDI

Badan Usaha
 DAFTAR PEMASANG IKLAN
TAHUN 2005

Media : Majalah Kedokteran Indonesia (MKI)

No Perusahaan Produk Posisi/Letak Frekuensi Edisi

1. UCB Pharma Cirrus Jaket Tipe 2 12 Kali Januari-Desember

2. PT. Otsuka Ind. Mucosta Jaket Tipe 2 6 Kali Jan, Mar, Mei, Jul.
Sept, Nov.

3. PT. Otsuka Ind. Ada Artik. Set. Daf. Isi 4 Kali Sesuai Artik. Psychi.
 DAFTAR PEMASANG IKLAN
TAHUN 2005

Media : Berita Ikatan Dokter Indonesia (BIDI)

No Perusahaan Produk Posisi/Letak Frekuensi Edisi

1. UCB Pharma Ryzen Pend. Logo 12 Kali Januari-Desember

2. PT. Utsuka Ind. Mucosta Pend. Logo 6 Kali Januari-Juni Edisi I

3. PT. Utsuka Ind. ...... ? Hal. Dalam 1 Kali April

 Tarif dan Ketentuan Iklan 2005
Majalah Kedokteran Indonesia (MKI)
POSISI UKURAN HARGA
Satu Halaman FC Kontrak Tahun
(21 cm x 28,5 cm) 2004 2005

JAKET
- Tipe 1 2 Halaman Cover 20.200.000,- 22.120.000,-
- Tipe 2 Cover Depan 21 x 15 12.950.000,- 14.200.000,-

COVER
- Cover 4 1 Halaman 13.950.000,- 15.300.000,-
- Cover 2 1 Halaman 12.450.000,- 13.650.000,-
- Cover 3 1 Halaman 11.450.000,- 12.550.000,-

ISI 1 Halaman 10.950.000,- 12.100.000,-

1
/2 Halaman 6.650.000,- 7.450.000,-
Sisipan Jadi 1 Halaman B/B 7.950.000,- 8.700.000,-
(Bahan sisipan dari pemesan)
Artikel sponsor termasuk iklan 1 Halaman 18.450.000,- 20.450.000,-
(maksimal delapan halaman)
Sampul Pengiriman Majalah 4.500,-/eks. 5.000,-/eks.
(minimal 1.000 eks.)

Berita Ikatan Dokter Indonesia (BIDI)

POSISI UKURAN HARGA
Kontrak Tahun
2004 2005

Pendamping Logo 10 cm x 5 cm 7.250.000,- 7.950.000,-

Halaman Muka 2 Kolom x 20 cm 7.250.000,- 7.950.000,-
Icon Halaman (penanda hal) 10 cm x 1 cm 600.000,- 850.000,-
Iklan Kolom Milimeter kolom B/W 12.500,- 14.500,-
-”- -”- F/C 14.500,- 17.000,-
Pendamping Rubrik 2 Kolom x 7 cm 2.100.000,- 1.600.000,-
Adventorial Milimeter x kolom B/W 16.500,- 18.000,-
Sampul Pengiriman Minimal 1.000 eks. 1.700,-/eks. 2.200,-/eks. (Bahan dari pemesan)

Harga dinyatakan dalam Rupiah perbulan dan belum termasuk PPN 10%, dan pembuatan film separasi iklan
Harga dinyatakan dalam rupiah perbulan, dan belum termasuk PPN 10%
 Buku Standar Pelayanan Medis (SPM)
POSISI UKURAN HARGA
Satu Halaman FC Kontrak Tahun
(16 cm x 23 cm) 2004 2005

COVER
- Cover 4 1 Halaman 15.500.000,- 17.100.000,-
- Cover 2 1 Halaman 14.100.000,- 15.350.000.-
- Cover 3 1 Halaman 11.500.000,- 12.600.000,-

ISI 1 Halaman 10.500.000,- 11.500.000,-

Ear Divider 1 Halaman 13.500.000,- 14.800.000,-
Book Mark Maks. 2 Macam 8.350.000,- 9.250.000,-
(Bahan dari pemesan) 6 cm x 15 cm

Modul Pendidikan Kedokteran Berkelanjutan (PKB) Uji Diri

POSISI UKURAN EKSP. (Oplag)

Satu Halaman FC Kontrak Tahun 2004 - 2005
(15 cm x 21 cm) < 3.000 3.001-5.000 5.001-10.000

Jumlah halaman 52 A5 15.150.000,- 17.400.000,- 22.400.000,-

Termasuk cover

Jumlah halaman 52-76 A5 17.400.000,- 22.400.000,- 28.900.000,-

Jumlah halaman 76 lebih A5 22.400.000,- 28.900.000,- 37.400.000,-

Jasa “Mailing Service” Maks. 20 gr. 2.900.000,- 4.400.000,- 6.400.000,-

Biaya packing Rp 250,-/alamat,
biaya pengiriman sesuai dengan tarif kantor pos.

Ketentuan pemasang iklan :

1. Pemasang iklan harus mengirimkan konfirmasi pemasangan sekurang-kurangnya 2 bulan sebelum deadline terbit.
2. Posisi iklan yang alokasinya hanya 1 tempat, akan diberikan kepada pihak yang memberikan konfirmasi paling
awal.
3. Surat kontrak pemasangan iklan akan diberikan setelah surat konfirmasi diterima oleh YP-IDI.
4. Posisi iklan pada modul PKB Uji Diri hanya di cover 2 dan 3 + sisipan jadi dari pemesan (kalau ada)

Jakarta, Juli 2004

Yayasan Penerbitan IDI

Badan Usaha
 KAMLING TERPADU, RT. 09, 10, 14/RW. 03
KELURAHAN CIPINANG MUARA, KECAMATAN JATINEGARA
JAKARTA TIMUR

No. : 04/KT-RT/03/X/04 Jakarta, Oktober 2004

Lamp. : -
Hal : Permohonan Zakat, Infaq, Sodaqoh

Yang terhormat,
Bapak/Ibu/Sdra/i Warga Kamling Terpadu
di
Tempat

Assalamu’alaikum wr. wb.

“Selamat menunaikan ibadah puasa”, dan salam sejahtera kami sampaikan

kepada Bapak/Ibu/Sdra/i, semoga senantiasa selalu mendapatkan limpahan
rahmat serta karunia dari Allah SWT.
Puji syukur kita panjatkan, karena tahun ini pelaksanaan / kegiatan Kamling
Terpadu telah memasuki tahun ke-tiga.
Bersama ini kami panitia Kamling Terpadu dalam bulan suci Ramadhan ini,
ingin mengajak Bapak/Ibu/Sdra/i untuk beramal, infaq, dan sodaqoh dengan
menyisihkan sebagian rizki-nya, yang nantinya akan kami salurkan kembali
kepada para petugas jaga, pelaksanaan ini hanya dilakukan oleh satu sumber
panitia Kamling Terpadu.
“Selamat menyambut datangnya Hari Raya Idul Fitri 1425 H.”
Demikian permohonan kami, teriring do’a semoga amal, infaq, sodaqoh para
Bapak/Ibu/Sdra/i mendapatkan ridho’/pahala berlimpah dari Allah SWT.
Atas perhatian serta kerjasamanya kami ucapkan terima kasih.

Billahit taufiq walhidayah wassalamu’alaikum wr. wb.

Kamling Terpadu RT. 09, 10, 14/RW. 03

Kelurahan Cip. Muara, Kec. Jatinegara

Ketua, Pelaksana,

Suratto HS. Muhammad Yusuf

Mengetahui Ketua RT. 14

Edo Sudirdjo
 KAMLING TERPADU, RT. 09, 10, 14/RW. 03
KELURAHAN CIPINANG MUARA, KECAMATAN JATINEGARA
JAKARTA TIMUR

No. Nama Jenis Amal Paraf Keterangan

Uang / Barang

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

37.

38.

39.

40.
Uniform Requirements Writing and Editing for Biomedical Publication Updated
Uniform Requirements Writing and Editing for Biomedical Publication Updated
Uniform Requirements Writing and Editing for Biomedical Publication Updated

SS
Uniform Requirements Writing and Editing for Biomedical Publication Updated

SS