UVOD

Tokom svoje istorije čovečanstvo je prolazilo različite tranzicije. Dvadeseti vek bio je
period epidemiološke tranzicije od masovnih zaraznih ka masovnim nezaraznim hroničnim
bolestima, uz paralelan rast kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta, gojaznosti i
šećerne bolesti (1, 2). Zato je velik broj istraživanja u ovom periodu imao za cilj
identifikovanje faktora rizika i objašnjenje patogeneze ovih stanja. Kroz proces saznavanja
primećeno je često istovremeno postojanje određenih faktora rizika kod iste osobe (2, 3).
Godine 1988. Gerald M. Reaven je udruženost dijabetesa, hiperlipidemije i hipertenzije
objedino zajedničkim progenitorom – insulinskom rezistencijom u "Sindrom X’’ (4). Reaven
je za to delo dobio Bantingovu nagradu, a medicina nov koncept. Pretraživanjem Medlina
ključnim rečima “syndrome X”, “insulin resistance syndrome” i/ili “metabolic syndrome” do
28. januara 2005. godine nalazi se 4.646 citata i 3.948 humanih studija iz ove oblasti (2).
Međunarodna klasifikacija bolesti (ICD-10) šifrira jednu verziju metaboličkog sindroma (MS)
pod E 88.8., a referentni časopis Diabetes Care, uvodi posebno poglavlje Metabolic
Syndrome/Insulin Resistance Syndrome/PreDiabetes (2).
Ista primećena i opisana pojava već je na rođenju krštena sa više različitih imena (4-
7). U medicinskoj literaturi danas je termin metabolički sindrom (MS) najprihvaćeniji.
Termini koji se koriste za opis udružene pojave različitih metaboličkih poremećaja:

• Metabolički sindrom
• Sindrom insulinske rezistencije
• Sindrom X
• Smrtonosni kvartet
• Kardiometabolički sindrom
• Dismetabolički sindrom
• Plurimetabolički sindrom
• Diabesity
• Ravenov sindrom
• Beer Belly Syndrome
• Haos sindrom itd.

Metabolički sindrom (MS) je kompleksan mozaik preklapajućih varijabli (5).

1
 Najčešće se definiše kao udruženost lipidnih i nelipidnih metaboličkih faktora rizika za
razvoj kardiovaskularne (KVB) i tipa 2 šećerne bolesti koja je blisko povezana sa centralnim
tipom gojaznosti i rezistencijom na dejstva insulina (2, 6, 7). Koncept MSa iskorišćen je da
se naizgled nepovezane biološke pojave opišu kao jedinstveno (pato)fiziološko stanje sa
ciljem da se pojednostavi klinički pristup i poboljša terapijski ishod (6, 7, 8). Rezultati
populacionih studija pokazali su da je MS koristan u predikciji ukupnog, kardiovaskularnog i
dijabetesnog morbiditeta i mortaliteta (2, 3, 6, 7, 9, 10, 11). Kod osoba sa MS opšti
mortalitet je veći za 6-7%, kardiovaskularni za 12-17% i pet puta (6-7%) je veći rizik za
šećernu bolest tip 2 (2, 5, 9).
Učestalost MSa u opštoj populaciji nije poznata s obzirom na diferentnost korišćenih
definicija. U svim epidemiološkim studijama učestalost raste sa životnom dobi – nalazi se u
preko 40% populacije starije od 60 godina. Procenjuje se da 47 miliona (23%) odrasle
populacije u SAD ima MS, a da insulinska rezistencija postoji kod 25% naizgled zdrave
populacije; oko 30% gojaznih osoba ispunjava dijagnostičke kriterijume MSa. Različita
učestalost u različitim populacijama ukazuje na značaj genetskih faktora za razvoj MS (2, 6,
9-12).
Klinička dijagnoza MS je korisna zbog terapijskog pristupa s obzirom da osobe sa MS
imaju veći rizik za opšti, kardiovaskularni i dijabetesni morbiditet i mortalitet. Aktuelne su
dve najbolje terapijske strategije: jedna dijagnostikuje i leči svaki pojedinačni riziko faktor
ponaosob, drugoj je terapijska osnova promena životnih navika (smanjenje telesne težine i
povećanje fizičke aktivnosti) i simultano smanjenje rizika.

2
1. METABOLIČKI SINDROM

1.1. Definicije

Jedna stara japanska legenda govori o jedanaest slepih budističkih sveštenika koji su
naišli na slona. Svaki od njih se svojski trudio da zdravim čulima sazna što više o pojavi
pred njima; na kraju su raspolagali sa velikim brojem činjenica i detalja, ali nisu uspevali da
se slože oko imena ispitivane pojave, niti su mogli da zaključe da je to slon. Metabolički
sindrom liči upravo na tog slona (5). Za patofiziologe MS je poremećaj metaboličkih i
vaskularnih parametara koje uzrokuje insulinska rezistencija. Epidemiolozi definišu MS kroz
statističke modele kojima se identifikuju osobe u povećanom riziku za KVB i/ili dijabetes tip
2; kliničari definišu MS kroz mogućnosti za smanjenje tog rizika, a farmaceuti kroz lekove
kojima se nastale bolesti leče (5, 6).
Akademska retorika o MS-u vrlo je živa - njeni plodovi su postojeće definicije MS-a. U
tako bogatoj ponudi postaje važno umeće razlikovanja suštine i dobrog dizajna –
oblikovanja pogodnih kriterijuma za dijagnozu i razumevanja relacija između rezistencije na
insulinom posredovano preuzimanje glukoze i spektra njenih kliničkih korelata.
MS nije samo korisna paradigma i realan zdravstveni rizik, već i akademska dijalektika
(5-25). Prvu definiciju i kriterijume za postavljanje dijagnoze MS dala je Svetska
zdravstvena organizacija (WHO) (20), a dve godine kasnije isto su učinili eksperti
Nacionalnog edukacionog programa za holesterol (NCEP/ATP III) (21). Ova definicija je
modifikovana 2005. godine (22). Usledili su dijagnostički kriterijumi Evropske grupe za
izučavanje insulinske rezistencije (EGIR) (23) i Američkog udruženja kliničkih endokrinologa
(AACE) (23). Margaret Tačer je rekla: "Kad ljudi ne mogu da se dogovore oko nečega - oni
postignu konsenzus’’. Konsenzus je postignut juna 2005. godine kao IDF (Međunarodna
federacija za dijabetes) dijagnostički kriterijumi za MS (25). Posmatrani kroz značaj po
javno zdravlje IDF kriterijumi vrtoglavo povećavaju učestalost MS-a u populaciji na 25-30%
(5, 26).
Američka dijabetološka asocijacija (ADA) i Evropska asocijacija za proučavanje
dijabetesa (EASD) sugerisale su da termini "metabolički rizik’’ i/ili "kardiometabolički rizik’’
možda preciznije opisuju "neočekivanu udruženost kardiovaskularnih faktora rizika i
metaboličkih poremećaja’’(2). Ovi (ne)očekivano udruženi faktori riika su aterogena
dislipidemija, arterijska hipertenzija, hiperglikemija, protrombotično i proinflamatorno
stanje. Aterogena dislipidemija opisuje istovremeno povišenje nivoa malih, gustih LDL

3
partikula i triacilglicerola uz snižene vrednosti HDL holesterola; većina pacijenata sa
aterogenom dislipidemijom ima i povišenu koncentraciju apolipoproteina (apo) B i sniženje
apo A-I (17-19).
Najčešće su korišćene WHO i NCEP/ATP III i IDF definicije, ali su njihove centralne
karijatide različite: kod WHO je to insulinska rezistencija, a kod NCEP/ATP III centralna
(abdominalna) gojaznost. Kombinacija predloženih kriterijuma daje 11 mogućih definicija
MS-a po WHO i 16 po NCEP/ATP III kriterijumima (2, 5, 6, 10).
WHO je dizajnirala MS kao specifičnu klasifikaciju za osobe sa oštećenjem glukoznog
metabolizma (IFG, IGT, dijabetes) u kojoj je udruženost rizikofaktora za KVB "snažnija i
opasnija" od prostog zbira pojedinačnih rizika (20). NCEP/ATP III i IDF kreiraju MS kao
međurelacije faktora rizika za KVB sa fokusom na gojaznost, fizičku neaktivnost i genetske
faktore (21, 25).
Paradoksalno je kolika je sličnost dijagnostičkih kriterijuma MS-a, a kako je različit
način na koji se oni koriste (vidi prilog 1 - tabela definicija). Uočavaju se dve fundamentalne
razlike između postojećih definicija: prva je način na koji su kriterijumi organizovani, a
druga je značaj centralne gojaznosti. U NCEP/ATP III verziji kombinacija bilo koja 3
kriterijuma od predloženih 5 ima jednako nepovoljan efekat na zdravlje i ekspresija je
patofiziološkog koncepta o nepostojanju zajedničkog "uzroka" MS-a. WHO i IDF definicije
zahtevaju jedan esencijalan dijagnostički kriterijum, ali različit: u prvoj je to insulinska
rezistencija, u drugoj abdominalna gojaznost. Sličnost svih definicija MS-a su da ne postoji
jasno izdvojen fundamentalan dijagnostčki kriterijum koji bi bio tačka oslonca dijagnoze ni
referentne vrednosti koj su rezultati prospektivnih studija (19 - 26).
Takođe ne postoje univerzalno prihvaćeni i definisani kriterijumi za dijagnozu MS-a kod
dece i adolescenata. Autorske grupe za potrebe studija i analiza koriste vlastite modifikacije
kriterijuma za odrasle, najčešće ATP III, ali i kombinuju kriterijume različitih definicija (27-
31).

4
1.2. Patogeneza i patofiziologija metaboličkog sindroma

MS je multipli faktor rizika za razvoj KVB i dijabetes melitusa tip 2. Smatra se da su

insulinska rezistencija i centralna (abdominalna) gojaznost dominantni patogenetski faktori
za MS koji se reflektuje kao udruženost pojedinačnih faktora rizika: aterogena dislipidemija,
arterijska hipertezija, glukozna intolerancija, protrombotično i proinflamatorno stanje.
Udruženost navedenih rizika nije slučajnost, ali zašto se to dešava? da li je MS patofiziološki
singularitet ili pluralitet? da li je temeljni patofiziološki rizik insulinska rezistencija? ili
centralna gojaznost? Postojeće definicije MS-a su u tom smislu, više zbir kolektivne
ekspertske mudrosti nego odgovori. Insulinska rezistencija je u korelaciji sa veličinom i
rasporedom masnog tkiva i snažan je prediktor KVB (13-15), ali u velikim kliničkim
studijama nije dokazana kod svih osoba sa MS (16). In vitro i in vivo animalni i humani
modeli otkrivaju i druge kompleksne patofiziološke procese u MS: inflamaciju, hroničnu
aktivaciju imunog sistema, neuroendokrinu regulaciju energetske homeostaze, sekretorne
produkte masnog tkiva, nasleđe, sredinske faktore (2, 6 -19, 32).
Naši preci su pre više miliona godina, kad voda i hrana nisu bili lako dostupni, razvili
efikasan metabolički sistem za korišćenje i skladištenje energije, soli i vode. Raznovrsnost,
varijabilnost i brojnost gena odgovornih za energetski metabolizam nosili su evolutivnu
prednost – opstanak vrste kroz preživljavanje jedinki adaptirane na izazove okoline (1, 5,
33, 34). Balansirani polimorfizam ovih gena unutar populacije je heterozigotima omogućio
efikasniji način insulinske sekrecije i bolje preživljavanje od ostale populacije (1, 33, 34).
Savremeno okruženje nutritivnog izobilja omogućilo je punu ekspresiju kompleksnog
arhigenotipa: živimo duže, rastemo brže i više, polno stasavamo ranije, menjaju nam se
telesne proporcije; manje dobrodošla posledica evolutivno vijabilnijeg genotipa je promena
telesne kompozicije sa progresivnim nakupljanjem masnog tkiva i fenotip metaboličkog
sindroma (1, 5, 34-37). Leonardov vitruvijski (savršen) čovek bi danas imao drugačije
proporcije. Npr. sedišta na Central Court-u Wimbledona danas su za 15 % šira nego 1922.
godine, a sedišta Boing aviona su adaptirana na prosečnu telesnu težinu putnika za 9 kg
veću nego pre 20 godina (1, 35, 36). Gojaznost, hipertenzija, metabolizam lipida i glukoze,
endotelna funkcija i imuno-inflamatorni odgovor su vremenski zavisne, progresivne
adaptacije unutrašnje sredine na uticaje spoljašnje (1, 5, 34). Da li je onda MS klinički
entitet (stanje) ili proces udruženog ispoljavanja evolutivnih posledica koji zahvata celu
populaciju? (1, 2, 5).

5
 Profesor N. Hancu iz Clinical Center of Diabetes, Nutrition and Metabolic Disease,
Cluj-Napoca (Rumunija) je u revijalnom predavanju pod naslovom ,,Metabolic Syndrome:
From Theory to Practice’’ (EASD Advanced Postgraduate Course: Type 2 diabetes: Current
concepts in pathogenesis, diagnostics, treatment and prevention, Beograd, 8–11. maj 2005)
izložio aktuelne pristupe patogenezi MS.

6
Generalno, dva su patogenetska tumačenja MS-a (3, 8, 10, 11–26).

7
 Patofiziološka perspektiva kreće iz jedne tačke - insulinske rezistencije – i istražuje
njene patofiziološke posledice. KVB i dijabetes tip 2 samo su neke od njih. Kliničko
epidemiološka perspektiva polazi od KVB i dijabetesa i traga za faktorima rizika koji bi bili
najpogodniji prediktori ovih stanja; iz ove perspektive, insulinska rezistencija je samo jedan
od faktora rizika, kojii ne može da objasni udruženo ispoljavanje svih ostalih zdravstvenih
rizika (3, 14, 19). Ovako različite perspektive imaju nekoliko implikacija. Najupečatljivija je
značaj i uloga centralne gojaznosti u MS-u. Sa kliničko epidemiološkog stanovišta
abdominalna gojaznost igra glavnu ulogu u nastanku MS-a, najbolje objašnjava pojavu
drugih komponenti sindroma i u mnogim studijama je najbolji pojedinačni prediktivni faktor
rizika za KVB. Epidemija MS-a logična je posledica epidemije gojaznosti i primaran terapijski
cilj je redukcija telesne težine. Patotofiziološko viđenje je da MS nastaje zbog genetske
predispozicije za insulinsku rezistenciju, a gojaznost i fizička (ne)aktivnost su sporedni
patogenetski činioci MS-a ( 25%)(11, 14).
Druga implikacija se odnosi na interrelacije insulinske rezistencije i drugih bolesti: da
li su i one deo MS-a? Razlika patogenetskog oslonca odražava se i na uključivanje novih
komponenti u kliničku definiciju MS-a. Prediktivna vrednost MS-a za razvoj KVB svakako bi
bila veća uključivanjem kriterijuma kao što su uzrast, pol i pušenje (za razliku od
Framinngham risk scora), ali ovi faktori rizika nisu posledica insulinske rezistencije.
Adiponektin je u značajnoj korelaciji sa insulinskom rezistencijom, ali nije potvrđen njegov
značaj u predikciji KVB. Nov dijagnostički kriterijum u definisanju MS-a koji zadovoljava oba
viđenja mogao bi da bude C-reaktivni protein koji je i prediktor KVB i konsekvenca
insulinske rezistencije (11, 14, 15, 19).

8
1.2.1. Insulinska rezistencija

Insulinska rezistencija je patofiziološko stanje u kojem su poremećeni i/ili oštećeni

biološki odgovori tkiva na dejstva endogeno sekretovanog ili egzogeno aplikovanog insulina.
Po ranijim definicijama insulinska rezistencija je označavala potrebu za 100 ili više jedinica
insulina na dan radi održanja normoglikemije i sprečavanje ketoze; novija definicija je više
konceptualna nego eksplicitna - insulinska rezistencija označava stanje kada su potrebne
velike dnevne doze insulina za postizanje normalnog biološkog odgovora tkiva (37, 38).
Insulinska rezistencija efektuje se na celularne metaboličke procese i na organizam u celini.
Insulin je ključni hormon u multiorganskoj adaptaciji na unos nutrijenata i dugotrajni
regulacijski signal energetske homeostaze. Sekretuje se srazmerno energetskom unosu i
sadržaju masnog tkiva u telu. Regulacija insulinske sekrecije odvija se preko receptora
za somatostatin i holecistokinin i muskarinskih, adrenergičkih i GLP1 receptora. U skladu sa
efektima kratkotrajnih signala iz gastrointenstinalnog trakta, insulin reguliše gensku
ekspresiju anoreksigenih i oreksigenih peptida u hipotalamusu; preko regulatornih
hipotalamusnih neurona povećava toničku aktivnost simpatičkih centara moždanog stabla i
stimuliše sekreciju kateholamina (32, 38-41).
Organizam u mirovanju troši 2 – 2,5 mg glukoze/kg telesne težine/minut. Jetra je
primarno mesto proizvodnje i ’’skladištenja’’ glukoze. Skeletni mišići su najveći potrošači
glukoze i u kojima insulin posreduje u preuzimanju i korišćenju glukoze. Mozak i krvne ćelije
su obligatni glukozni potrošači, ali je ta potrošnja nezavisna od dejstva insulina. Glukozna
potrošnja u mišićima je varijablna i zavisi od fizičke aktivnosti i koncentracije insulina, dok
su potrebe za glukozom u mozgu i krvnim ćelijama relativno konstantne. To znači da je
plazmatski nivo glukoze određuje ravnoteža između insulinom posredovane hepatične
produkcije glukoze i insulinom posredovane potrošnje glukoze u mišićima (37-41).

Slika br.1. Dejstva insulina: Kada je

hrana dostupna, insulin stimuliše
preuzimanje i utilizaciju glukoze u
skeletnim mišićima i masnom tkivu,
inhibicijom glikogenolize i glukoneogeneze
smanjuje hepatičnu produkciju glukoze, a
inhibicijom lipolize sprečava dotok
slobodnih masnih kiselina u cirkulaciju i
jetru. FFA - slobodne masne kiseline (39)

9
 Insulin ostvaruje važne efekte i na metabolizam masti i proteina (npr. infuzija
glukoze ili lipida u dužem periodu smanjuje efekat insulina na periferno preuzimanje
glukoze). Abdominalna (centralna) gojaznost je udružena sa insulinskom rezistencijom.
Kada postoji eksces visceralnog masnog tkiva iz njega se, usled pojačane lipolize, u suvišku
oslobađaju slobodne masne kiseline (SMK) u cirkulaciju i direktno oštećuju dejstva insulina
(17, 32, 37-41).
Nisu sva tkiva jednako osetljiva na insulin, pa se ni insulinska rezistencija ne razvija
jednako. Za normalan energetski metabolizam, upravo je različit odgovor masnog i mišićnog
tkiva na isti nivo insulina esencijalan (17, 37, 39, 42, 43). SMK su potentni insulinski
sekretagogi. Kada nivo glukoze nije dovoljan za stimulaciju pankreasne sekrecije insulina
(npr. U gladovanju) tada se lipolizom iz masnog tkiva mobilišu SMK radi stimulacije
sekrecije insulina do nivoa koji sprečava dalju lipolizu i ketozu, ali ne utiče na metabolizam
glukoze u jetri i skeletnim mišićima.
Insulin svoja dejstva ostvaruje praktično u svim tkivima preko složene intraćelijske
enzimske kaskade fosforilacija i defosforilacija (17, 35-40). Dva su glavna puta insulinske
signalizacije: fosfatidilinozitol-3-kinaze (PI3K) i mitogen-aktivirane protein kinaze (MAP).
Preko signalnog puta PI3K insulin deluje na metabolizam glukoze, lipida i proteina, i
ostvaruje antiinflamatorni i vazodilatatorni efekat. Aktivacijom PI3K u skeletnim mišićima
nastaje pomeranje glukoznog transportera (GLUT4) prema površini ćelijske membrane čime
se omogućuje preuzimanje i korišćenje glukoze (39-44). Stimulacijom signalnog puta MAP
kinaze ispoljava se mitogeni, proinflamatorni i prokoagulantni efekat insulina (proliferacija
glatkih mišićnih ćelija, porast PAI-1, sniženje NO). Insulinska rezistencija u MS-u nastaje
zbog narušene ravnotežne aktivnosti ova dva postreceptorska puta u prenosu insulinskog
signala: smanjena je aktivnost PI3K, a stimulisana je aktivnost MAP puta (17, 39-42).
Insulinska rezistencija počinje i razvija se u masnom tkivu, jetri i mišićima.
Uprkos različitog stepena individualne tkivne osetljivosti, reakcija tkiva na insulin je
slična i razvoj insulinske rezistencije na nivou skeletnih mišića uzrokuje insulinsku
rezistenciju i u masnom tkivu. Radi održanja normoglikemije i prevladavanja ’’otpora’’ u
mišićima i adipocitima pojačava se pankreasna sekrecija insulina i normosenzitivna tkiva
postaju ’’nedužne žrtve’’ kompenzatorne hiperinsulinemije (40-45).
Oštećen normalan biološki tkivni odgovor na insulinske efekte smanjuje preuzimanje i
korišćenje glukoze u skeletnim mišićima, povećava produkciju glukoze u jetri (glikogenoliza
i glukoneogeneza) i lipolizu u masnom tkivu (43-47). Smanjen broj insulinskih receptora u
jetri (nishodna regulacija) usporava hepatični klirens insulina što, uz povećan priliv SMK iz

10
visceralnog masnog tkiva, dovodi do jetrene steatoze. Visceralno masno tkivo nije inertni
depo energije, već metabolički aktivan organ, koji indukuje razvoj insulinske rezistencije u
drugim tkivima. Adipociti su mesto stvaranja brojnih peptida, citokina i faktora
komplementa koji utiču na insulinsku senzitivnost (smanjena sekrecija adiponektina, porast
TNF-α i IL-6, itd) (32, 43, 44). Zbog kontinuirano većeg priliva SMK usled pojačane lipolize
povećan je i obim njihove oksidacije; na taj način se usporava i smanjuje oksidacija glukoze
(40) što uz već smanjenu utilizaciju glukoze u mišićima i povećanu hepatičnu produkciju
vodi u hiperglikemiju (glukotoksičnost). Kompenzatorna hiperinsulinemija dalje pogoršava
insulinsku rezistenciju indukcijom desenzitacije perifernih tkiva na receptorskom i
postreceptorskom nivou (43, 44, 47).

Slika br.2.
Insulinski signalni mehanizmi.

Vezanjem insulina za receptor

nastaje autofosforilacija
tirozinskih rezidua na
insulinskom receptoru što
pokreće niz sekvencijalnih
fosforilacija intracelularnih
proteina koji učestvuju u
metabolizmu glukoze, lipida i
proteina (39)

Nemogućnost ostvarivanja insulinskih efekata na nivou skeletnih mišića, masnog

tkiva i jetre uz očuvanu insulinsku senzitivnost drugih tkiva u uslovima hiperinsulinemije
uzrok je niza patofizioloških, biohemijskih i kliničkih poremećaja. Hiperinsulinemija (signalni
put PI3K) povećava aktivnost drugog intracelularnog signalnog puta, MAP kinaze.
Konsekvence te aktivnosti su proaterogene: proliferacija glatkih mišićnih ćelija, povećana
ekspresija adhezionih molekula i porast PAI (inhibitor aktivacije plazminogena) (17, 18, 32,
38-44).
Za dijagnozu i kvantifikovanje stepena insulinske senzitivnosti/rezistencije koriste se
tehnike kojima se mere plazmatske koncentracije insulina i glukoze u datom vremenu posle
određenog stimulusa i iz kojih se, potom, matematičkim modelima izračunavaju funkcionalni
indeksi insulinske senzitivnosti/rezistencije (17, 37, 47, 48). Najegzaktnije metode su
skupe, tehnički zahtevne i nepraktične u svakodnevnom kliničkom radu. "Zlatni standard" za
procenu stepena insulinske senzitivnosti/rezistencije je euglikemijski hiperglikemijski klamp.

11
Konstantna hiperinsulinemija postiže se kontinuiranom intravenskom infuzijom insulina, a
vrednosti glikemije se održavaju na nivou našte vrednosti promenom brzine intravenske
infuzije glukoze. Vrednosti insulinemije i glikemije su osnova za izračunavanje oksidativne i
neoksidativne potrošnje glukoze i indeksa insulinske senzitivnosti. Izotopskim tehnikama u
toku eugllikemijskog klampa može da se odredi količina endogeno oslobođene glukoze iz
jetre (indeks hepatične insulinske senzitivnosti/rezistencije), gde je razlika između količine
date glukoze i endogene glukoze marker insulinske senzitivnosti perifernih tkiva
(prvenstveno mišića) (37, 48, 49).

Poremećaji udruženi sa insulinskom rezistencijom/hiperinsulinemijom

Metabolizam glukoze Metabolizam lipida

Povišena glikemija našte Dislipidemija
Poremećaj glukozne tolerancije ↑ Triglicerida
Dijabetes melitus tip 2 ↓ HDL-holesterol
↓Dijametar LDL čestica (male, guste)
↑Postprandijalna akumulacija lipoproteina bogatih u sadržaju TG

Endotelna disfunkcija Prokoagulantni faktori

↓ endotelno zavisna vazodilatacija ↑ PAI-1
↑ adhezivnost mononuklearnih ćelija ↑ Fibrinogen
↑plazmatska koncentracija ćelijskih adhezionih molekula
↑ plazmatska koncentrcija asimetričnog dimetillarginina

Hemodinamske promene Markeri inflamacije

Endokrinološki poremećaji ↑ CRP i leukociti

↑ Aktivnost simpatičkog nervnog sistema

↑ Renalno zadržavanje natrijuma

Metabolizam mokraćne kiseline

↑ Plazmatska koncentracija mokraćne kiseline Sleep apnea sindrom
↓ Renalni klirens mokraćne kiseline

Druga najčešće korišćena instraživačka tehnika za određivanje insulinske

senzitivnosti/rezistencije poznata je kao minimalni model, ili intravenski test glukozne
tolerancije (IVGT) sa učestalim uzimanjem uzoraka: iz ovako dobijenih vrednosti glikemije i
insulinemije kompjuterskim programom (Minmod) matematički se, prema modifikovanoj
Bergmanovoj formuli izračunava indeks insulinske senzitivnosti (37, 49, 50).
Najjednostavnija metoda je izračunavanje HOMA-IR indeksa (homeostasis assessment
model) iz vrednosti glikemije i insulinemije našte koji prvenstveno detektuje postojanje
insulinske rezistencije na nivou jetre. Ovaj indeks nije pouzdan kada je glikemija našte već
povišena.

12
 Ostale metode za određivanje insulinske senzitivnosti su varijacije klamp tehnike,
insulinska aktivnost posle oralnog uzimanja glukoze, glukozni klinrens itd. (49, 50). Nekima
od njih je moguće, pored insulinske senzitivnosti, određivanje i kapaciteta insulinske
sekrecije (17, 37, 47-50)

Slika br. 3:
Odnos između insulinske senzitivnosti i
insulinske sekrecije ima odnos hiperbole.
Vrednosti ispod hiperbole pokazuju da
postoji poremećaj glukozne tolerancije.
Strelicama su označena mesta
potencijalnog terapijskog delovanja u
pravcu ,,pomeranja iz lošeg areala u
dobar’’ (47)

Tabela 3. Klinički sindromi udruženi sa insulinskom rezistencijom

Dijabetes melitus tip 2

Kardiovaskularna bolest
Arterijska hipertenzija
Sindrom policističnih ovarijuma
Nealkoholna steatoza jetre
Maligne neoplazme
Sleep apnea sindrom

13
1.2.2. Gojaznost i metabolički sindrom

Gojaznost je jedan od najstarijih metaboličkih poremećaja čovečanstva. Još je

Hipokrat primetio da ‘’debeli umiru ranije’’. Mada gojaznost nije savremen fenomen,
pandemija gojaznosti jeste. Velika učestalost, zdravstvene komplikacije, smanjen kvalitet
života, rana invalidnost i skraćen životni vek čine da je gojaznost ozbiljan zdravstveni i
socio-ekonomski globalni problem. Kontinuiran porast broja gojaznih osoba i povećanje tzv.
normalne telesne težine dobija konture drame poslednjih decenija. Samo u SAD godišnje
oko 300 000 ljudi umire od komplikacija gojaznosti; troškovi lečenja i ekonomski gubici
zbog smanjene produktivnosti zbog zdravstvenih problema gojaznih premašuju 100 biliona
dolara godišnje (1,18).
USA
Slika br. 4: Procenat populacije sa
BMI ≥ 30kg/m2 50
40
Gojaznost–obesity je ius
30 ka ric
l es au
pandemija–globesity. 20
E ng M
Brazil
http://www.obesite.chaire.ulaval.ca/images/IO 10 li a
tra 2025
TF-slides.ppt available at www.iotf.org 0 A us 1998
1994
1990
1986
1982
1978
1975

Gojaznost je bolest prekomernog nakupljanja energije u

Slika Ferdinanda Botera
pokazuje važnost sredinskih
uticaja: majka, otac i deca su
gojazni, ali….nije sve u genima
jer… i pas je debeo..
obliku masne mase tela koje oštećuje zdravlje i uzrokuje
brojne medicinske i nemedicinske komplikacije (54). Veoma
su retke dominantno nasledne monogenske forme (mutacije
gena za β3 adrenergičke receptore, proteine UCP1, UCP2,
leptin, leptin-receptor, peptide melanokortinskog i
serotoninskog sistema, adiponektin, grelin itd.). Vek jedne
ljudske generacije je kraći od sekunde na vremenskoj skali
evolucije, što znači da promene genoma ne mogu biti
odgovorne za rapidno nastupajuću gojaznost naše vrste.
Pandemija gojaznih je rezultat kontinuiranog energetskog
suficita (51, 52): lako dostupna i jeftina, energetski gusta
hrana, nepravilne prehrambene navike i sedanteran stil
života tzv. ''coca-colonizacija'' (52, 53). Gojaznost je bolest
u pravom smislu reči – klasična interakcija prirode i nege,
prijemčivosti i rizika, gena i spoljašnjih uticaja (52). U

14
savremeni kalorijski Eldorado čovek je uplovio opremljen genima evolucijski idealno
skrojenim i pažljivo biranim za skladištenje energije, ali bez gena za kontrolu i ograničenje
masnih depoa – jer eksces u telesnoj težini nikad do sada nije bio pretnja opstanku (52-54).
Razvoj novih adipoznih ćelija je posebno velik u prvim godinama života. Gojazna deca
imaju tri puta više adipocita od eutrofične dece. Posle adolescencije i završenog rasta broj
adipocita ostaje skoro nepromenjen tokom života. Gojaznost u detinjstvu je uvod u
gojaznost za ceo život sa svim metaboličkim posledicama.
Stepen oštećenja zdravlja u gojaznosti zavisi od:
1) veličine masnih depoa
2) distribucije masnog tkiva
3) istovremenog postojanja drugih faktora rizika (pušenje, fizička neaktivnost i sl.)
Savremen klinički pristup problemu gojaznosti zahteva utvrđivanje stepena
gojaznosti i distribucije masnog tkiva. Antropometrijski parametri (telesna visina, telesna
težina, indeks telesne mase, obim struka, sagitalni abdominalni dijametar, debljina kožnih
nabora) su najjednostavniji, neinvazivni, lako izvodljivi, komparabilni i dosta pouzdani,
mada sami nisu dovoljni. Indeks telesne mase (BMI - Body Mass Index) je internacionalno
prihvaćen kao najpogodniji pokazatelj stanja uhranjenosti i u proceni rizika komorbiditeta
gojaznosti, premda uz izvesna ograničenja (32, 55, 58, 59).

BMI (indeks telesne mase) = Telesna težina (kg) / Telesna visina2 (m)

Povišen BMI postoji i kod uvećanja mišićne mase (sportisti) i nakupljanja telesne
tečnosti (nefrotski sindrom, dekompenzovana ciroza jetre, srčana dekompenzacija). S druge
strane, nekad postoji veća masna masa tela uz normalnu vrednost BMI (sarkopenična
gojaznost - gojaznost u normalnoj telesnoj masi) npr. kod starih i nepokretnih osoba,
postmenopauzalnih žena (55, 58, 59). U toku rasta menja se ukupna telesna mast (29, 30,
31) zbog čega postoje posebni nomogrami za BMI od 2-20. godine (56, 57).
Na osnovu BMI može da se postavi dijagnoza, ali ne i tipizacija gojaznosti. BMI nije od
koristi za identifikovanje insulinske rezistencije.
Prema rasporedu depoa masnog tkiva razlikuju se dva osnovna oblika gojaznosti:
1) Centralni, androidni, abdominalni, visceralni tip (oblik jabuke): karakteriše ga
nakupljanje masnih depoa u centralnim partijama tela, ramenom pojasu i abdomenu,
oko unutrašnjih organa. Intraabdominalno, visceralno, masno tkivo bogato je masnim
ćelijama i metabolički je veoma aktivno.
2) Pefiferni, ginoidni, subkutani tip (oblik kruške): karakteriše ga nakupljanje
masnog tkiva potkožno, pretežno u gluteo-femoralnoj regiji. Metaboličke komplikacije
u ovom obliku gojaznosti su retke; češće su mehaničke komplikacije, degenerativne

15
bolesti osteoartikularnog sistema, insuficijencija periferne venske cirkulacije i
respiratorna insuficijencija.

Klasifikacija gojaznosti prema vrednostima indeksa telesne mase

Rizik od
WHO klasifikacija BMI (kg/m2)
komorbiditeta

Pothranjenost rizik od drugih

<18.5 kg/m2
Mršavost kliničkih problema
Normalna uhranjenost 18.5 - 24.9 kg/m2 Prosečan

Prekomerna uhranjenost
> 25.0 kg/m2 malo povišen

Predgojaznost 25 - 29.9 kg/m2 Povišen

Gojaznost

I stepen Umerena
gojaznost 30.0 - 34.9 kg/m2 umereno povišen

II stepen Izražena
gojaznost 35.0 - 39.9 kg/m2 veoma povišen

III stepen Ekstremna,

(ekstremna, morbidna > 40.0 kg/m2 višestruko povišen
morbidna) gojaznost

Klasifikacija gojaznosti prema vrednostima indeksa telesne mase kod

dece
Pothranjenost BMI za uzrast < 5. percentila

Rizik za gojaznost BMI za uzrast od 85-do < 95. percentila

Gojaznost BMI za uzrast > 95. percentila

Žene Muškarci

Tip kruške Tip jabuke

16
 Obim struka je najjednostavniji i dobar marker veličine intraabdominalnih masnih
depoa. Obim struka kod muškaraca > 94 cm nosi povećan, a > 102 cm jako povećan rizik
komorbiditeta; žene sa obimom struka > 80 cm imaju povećan, a one sa obimom struka >
88 cm jako povećan rizik od komorbiditeta gojaznosti (25, 32, 58, 59). Kombinacija obima
struka i nivoa serumskih TG je jednostavan i precizan metod procene kardiovaskularnog
rizika. ''Hipertrigliceridemijski struk'' (obim struka > 90 cm kod muškaraca i TG > 2, 2
mmol/L nose najveći rizik) (52, 60). Posebno značajan antropometrijski parametar je
sagitalni abdominalni dijametar (SAD) koji meri samo visceralno masno tkivo i vrlo dobro
korelira sa metaboličkim i KV komorbiditetom. Iz njega je izveden niz parametara, još
pouzdanijih za procenu komorbiditetnog rizika. Za preciznije određivanje telesne
kompozicije rade se hidrodenzitometrija, dvostruka fotonska apsorpciometrija X zraka
(DEXA), infracrvena spektrometrija, radioizotopski postupci, merenje ukupnog električnog
otpora tela (TOBEC), ultrazvuk, CT i NMR masnog tkiva, bioelektrična impedansna analiza
(BIA) (58, 59). CT sken abdomena u horizontalnoj ravni i matematički model izračunavanja
sadržaja masnog tkiva je ''zlatni standard'' u dijagnostici visceralne gojaznosti, ali skup i
neprihvatljiv u svakodnevnom kliničkom radu (52). Distribucija masnog tkiva je hormonski
zavisna. Visceralno masno tkivo je izvor inflamatornih medijatora poput TNF alfa i IL-6, koji
direktno privilegovanom prečicom, portnom venom, dolaze na važno mesto insulinskog
dejstva: jetru (52).
Masno tkivo je aktivan endokrini organ sa velikom ulogom u integrisanju metaboličkih,
endokrinih i inflamatornih signala u kontroli energetske homeostaze (32, 41, 52, 59). U
centralno lociranim adipocitima povišen je bazalni nivo prometa SMK i pojačana je lipoliza.
Povećan priliv SMK u cirkulaciju premašuje kapacitet mitohondrijalne palmitoil-karnitin
transferaze, pa je smanjen i/ili blokiran prenos SMK u mitohondrije i njihova oksidacija, a
raste nivo intermedijarnih metabolita acil-CoA derivata, prvenstveno diacildlicerola (DAG)
(40-44). DAG aktivira protein-kinazu C i povećava aktivnost serin-kinaza koje se
suprotstavljaju normalnoj tirozin-insulinskoj signalnoj kaskadi, a krajnji efekat je smanjena
translokacija GLUT-4 prema ćelijskoj membrani i smanjeno insulinom posredovano
preuzimanje glukoze u ciljnim ćelijama (40, 44, 47). DAG aktivira i proinflamatorne i
proaterogene proteine preko nuklearnog faktora κB (NFκB). SMK preko povećanja DAG
povećavaju intracelularni oksidativni stres (44).
Zbog blokiranog prenosa SMK u mitohodrije povećana je intracelularna ’’ektopična’’
akumulacija triglicerida što direktno oštećuju tkiva (lipotoksičnost) i pogoršava insulinsku
rezistenciju (17, 40, 43-45).

17
 Slika br. 5: Model nastanka IR u
skeletnim mišićima zbog povećanja SMK
(Shulman G.I.J Clin Invest 2000; 106:171-6
(ref. 43): Inicijalan događaj je povećanje
plazmatskih SMK koje u višku ulaze u
skeletne mišiće. Na taj način povećava se
intramiocelularni sadržaj acil-CoA derivata
i diacilglicerola. Oni aktiviraju βII i δ
izoformu fosfokinaze C (PKC). PKC
fosforiliše serinske i treoninske rezidue
IRS-1 pa je otežan translokacija GLUT-4
prema plazmatskoj membrani.

Adipociti sekretuju biološki aktivne

proteine, adipocitokine, od kojih mnogi ostvaruju direktan ili indirektan uticaj na insulinsku
sekreciju/rezistenciju i glukoznu homeostazu. Adiponektin direktno reguliše metabolizam
glukoze i insulinsku senzitivnot u jetri i mišićima. Jedinstven je po svojoj negativnoj korelaciji
sa masnim tkivom: nivo adiponektina opada sa porastom masnog tkiva, a pri redukciji telesne
težine kod gojaznih osoba koncentracija mu raste. Insulin je pozitivan regulator sekrecije
adiponektina, dok β adrenergički agonisti imaju negativan efekat na transkripciju i sekreciju
adiponektina. Adiponektin ubrzava oksidaciju SMK i smanjuje glikoneogenezu u jetri, u
mišićima stimuliše utilizaciju glukoze i oksidaciju SMK što poboljšava insulinsku senzitivnost.
Adiponektin ima i anti-inflamatorno protektivno dejstvo na vaskularni endotel (32, 41, 62).
Leptin se sekretuje srazmerno veličini masne mase tela; deluje indirektno na insulinsku
senzitivnost regulacijom apetita i energetske potrošnje kao dugotrajan centralni signal. TNF-α
je adipokin koji deluje strogo lokalno; važan lokalni efekat je stimulacija lipolize i oslobađanja
SMK u cirkulaciju. IL-6 je povećan u gojaznih osoba i nivo IL-6 je u direktnoj i snažnoj
korelaciji sa stepenom insulinske rezistencije. Rezistin kojeg sekretuju stromalne ćelija u
masnom tkivu verovatno nije u korelaciji ni sa insulinskom rezistencijom, ni sa veličinom
visceralnog masnog tkiva kako su na to prvobitno ukazivale animalne studije (32, 52, 61, 62).
Kod ljudi su glavni hormonski regulatori metabolizma masnog tkiva insulin i
kateholamini. Insulin stimuliše utilizaciju glukoze i lipogenezu, a inhibira lipolizu i oslobađanje
SMK iz masnog tkiva u cirkulaciju, glukoneogenezu i glikogenolizu. Kod centralne gojaznosti
su ova dejstva insulina oslabljena ili izostaju. Kateholamini stimulišu lipolizu preko β1, β2 i β3
adrenergičkih receptora, a preko alfa1 adrenoreceptora deluju antilipolitički. Obično dominira
β efekat. Lipolitička kateholaminska aktivnost je mnogo slabija u subkutanom masnom tkivu,
ali je povišena u centralno lociranim adipocitima. Veličina adipocita direktno i pozitivno utiče
na nivo lipolize i stepen insulinske rezistencije. Prema tome, insulinska rezistencija na nivou
masnog tkiva je sekundaran, reverzibilan fenomen (32, 41, 62).

18
 1. 2. 3. Metabolički sindrom i dijabetes

Porast prevalencije tipa 2 DM paralelan je

sa rastom prevalencije gojaznosti 80
7
6.5%
Mokdad AH, Ford ES, Bowman BA et al.

Telesna težina (kg)

6.1%
6
5.4% 5.3% 5.5% 5.4% Diabetes trends in the U.S.:1990-98. Diabetes
Dijabetes (%)

4.9% 5.0%
5 4.7%
76.2 Care 2000;23:1278-83
75.5
4 75.0 75.3
74.6
3 73.7
74.1 Bliska povezanost gojaznosti i dijabetesa
73.1
2 72.6 tip 2 (DM2) dokazana je brojnim studijama, u
1
svim etničkim i uzrastnim grupama oba pola.
0 70
1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 Relativan rizik za razvoj DM2 rapidno se
Diabetes prevalence and mean weight by year
(BRFSS, 1990-1998) povećava sa povećanjem BMI: BMI od 30
kg/m2 nosi 28 puta veći rizik za razvoj DM2 od
BMI 22 kg/m2. Oko 80 - 90% osoba sa DM2 je metabolički gojazno tj. ima eksces u
abdominalnim masnim depoima. Bliska veza gojaznosti i dijabetesa dovela je do novog
entiteta Diabesity (2, 9, 15, 32, 34, 39, 40, 41, 47, 59). DM 2 je u direktnoj pozitivnoj
korelaciji sa veličinom abdominalnog masnog tkiva bez obzira na vrednosti BMI. Najegzaktniji
primer za to je povećanje učestalosti dijabetesa kod pripadnika Azijskih naroda koji generalno
imaju niži BMI i obim struka, ali kao danak ''coca-colonizacije'' imaju eksces intraabdominalne
masti. Karika koja povezuje dijabetes tipa 2 i gojaznost je insulinska rezistencija (18, 30, 32,
40, 41, 58, 59). Centralno locirani adipociti su bogatiji u sadržaju adrenergičkih receptora,
zbog čega su lipolitički aktivniji i iz njih je kontinuirano povećan fluks SMK u portnu cirkulaciju
(patogenetski korak u razvoju hepatične insulinske rezistencije (portalno/visceralna hipoteza)
i sistemsku cirkulaciju ( razvoj insulinske rezistencije na nivou mišića) (40, 58, 59). Povišen
nivo SMK uzrokuje ektopično intramiocelularno nakupljanje triglicerida koji su značajan izvor
acyl-CoA molekula i imaju direktno ''lipotoksično dejstvo'' (32, 40, 41). SMK takmiče se sa
glukozom kao glavni energetski supstrat u miokardu smanjujući oskidaciju glukoze (Randle -
ov ciklus). Povišen nivo SMK i ''ektopični lipidi'' inhibiraju intracelularne insulinske signale i
remete insulinsku sekreciju. SMK su krucijalna veza insulinske rezistencije i disfunkcije β
ćelija (vidi ranije)(43). Masno tkivo nije inertno, već je aktivan endokrini organ koji produkuje
čitav niz citokina koji su umešani u nastanak insulinske rezistencije i potencijalnu disfunkciju
β ćelija (redukcija adiponektina, leptinska rezistencija, rezistin, IL-6, TNF- alfa i dr.).
Inflamacija i inflamatorni adipocitokini mogu biti u uzročno-posledičnoj vezi sa insulinskom
rezistencijom i gojaznosti (41, 59, 64).

19
 1. 2. 4. Lipidski poremećaji u metaboličkom sindromu

U metabolizmu lipida insulin ostvaruje brojne efekte: aktiviranjem enzima endotelne

lipoproteinske lipaze stimuliše hidrolizu triglicerida u lipoproteinskim molekulima, inhibicijom
aktivnosti hormonsenzitivne lipaze adipocita inhibira lipolizu u masnom tkivu, omogućava
preuzimanje lipoproteina koji sadrže apoB i apoE u tkiva, stimulacijom LDL receptora snižava
njegovu koncentraciju u plazmi, aktivira enzim lecitin-holesterol aciltransferazu (LCAT) koja
esterifikuje slobodan holesterol i tako učestvuje u reverznom transportu holesterola i upliviše
na aktivnost HMG-CoA reduktaze (17, 18, 39, 40, 43, 44, 59).
U MSu zbog oštećenja bioloških učinaka insulina nastaju karakteristični lipidski
poremećaji, a primarnu ulogu imaju SMK. Izostanak antilipolitičkog efekta insulina dozvoljava
nesmetanu lipolizu u masnom tkivu iz kog se oslobađaju znatne količine SMK; one dalje
pogoršavaju insulinsku rezistenciju modifikacijom insulinskog signala promenom aktivnosti
protein kinaze C i dalje podstiču nesmetanu lipolizu (65, 66). Povećan fluks SMK stimuliše
hepatičnu sintezu i produkciju triglicerida (TG) i apo B, glavnog proteina LDL partikula.
Posledica je porast serumskih TG i velikih, trigliceridima bogatih VLDL molekula. Od njih
nastaju ''male, guste'' LDL partikule sa povećanim sadržajem i konformaciono izmenjenim apo
B koje se duže zadržavaju u cirkulaciji jer ne mogu da budu prepoznate i uklonjene od strane
LDL receptora. Ovako izmenjene LDL čestice su podložne oksidaciji, pa se povećava količina
oksidovanog LDL, koji je dokazan aktivator proinflamatornih citokina i uzrok nestabilnosti
aterosklerotskog plaka (65, 66).
Zbog hipertrigliceridemije povećava se aktivnost enzima CETP, što povećava razmenu TG i
holesterol estara između VLDL-a i HDL-a. Na taj način se smanjuje količina holesterola, a
povećava sadržaj TG u molekuli HDL-holesterola koja zato postaje manje gusta. Izmenjena
HDL molekula se brže kataboliše – TG se hidrolizuju i smanjuje se nivo glavnog strukturnog
proteina u HDL-holesterolskoj molekuli. U MS-u tj. uslovima insulinske rezistencije, dodatno
je smanjena i hepatična sinteza apoA1 i destabilizovan je ATP vezujući A1 transportni protein.
Rezultat je snižen nivo i gubitak zaštitne funkcije HDL-holesterola (65, 66). Kod osoba sa MS,
bez obzira na gojaznost, gubitak antilipolitičkog dejstva insulina i abnormalan postprandijalni
lipidni metabolizam postoji čak do 8 h posle obroka, što je nezavisan faktor rizika za razvoj
ateroskleroze (67).

20
1. 2. 5. Arterijska hipertenzija u metaboličkom sindromu

Svaka pojedinačna komponenta MS-a je faktor rizika za KVB; u Msu sinergistički i

aditivno ubrzavaju razvoj ateroskleroze. Arterijska hipertenzija i aterogena dislipidemija su
komponente MS sa najvećim doprinosom za kardiovaskularne akcidente. MS povećava
populacioni KVB rizik za 12 – 17%, zavisno od korišćene definicije (NCEP/ATP III ili WHO) (2-
31, 58, 59, 68-74).
Arterijska hipertenzija je najčešća KVB u populaciji sa MS. Među hemodinamskim i
metaboličko-endokrinim patogenetskim faktorima insulinu pripada vodeća pozicija. Više
mehanizama povezuje insulinsku rezistenciju/hiperinsulinizam i arterijsku hipertenziju. U
uslovima insulinske rezistencije gubi se norrmalan vazodilatatoran odgovor na insulin zbog
nemogućnosti povećanja produkcije moćnog vazodilatatora, azot oksida (NO) iz endotelnih
ćelija krvnih sudova (40, 73, 74). Direktnim mitogenim efektom i preko receptora za IGF I u
zidu krvnog suda insulin stimuliše proliferaciju glatkih mišićnih ćelija, povećava sadržaj
kolagena, proteina, monocita i drugih proagregatnih i proaterogenih činilaca.
Insulin je ključni regulator intracelularnog elektrolitskog sadržaja. Kada se razvije
insulinska rezistencija poremeti se i membranski transport jona, poveća se intracelularna
akumulacija kalcijuma i natrijuma što promoviše proliferaciju glatkih mišićnih ćelija krvnog
suda i njihovu senzibilizaciju na presorne efekte kateholamina i angiotenzina II. Insulinska
rezistencija se ne razvija jednako u svim tkivima (vidi ranije). Rezistencija na nivou jetre i/ili
skeletnih mišića nije praćena jednakim ,,otporom’’ u bubrezima i adrenergičkom nervnom
sistemu. Posledica ove neravnoteže je smanjen efektivni bubrežni krvni protok i povećanje
reapsorpcije natrijuma u distalnim tubulima čime se, uz već navedeno, pojačava
citoplazmatska akumulacija natrijuma. Doprinoseći faktori su pojačana aktivnost Na-K ATP-
aze, sklonost alkalozi i aktivacija renin-angiotenzin sistema (40, 59, 75). Insulin aktivira
simpatički nervni sistem posredstvom hipotalamusa, a tim i termogenezu, što uzrokuje
retenciju natrijuma, vazokonstrikciju i povećanje minutnog srčanog volumena – arterijsku
hipertenziju.
Patogenetski mehanizmi kojima insulinska rezistencija ometa vazodilataciju krvnih
sudova redukuje vaskularnu kapilarnu mrežu u skeletnim mišićima što, uz istovremeno
postojanje morfoloških promena mišićnih vlakana povećava ’’difuzionu distancu’’, smanjuje
efikasnu utilizaciju glukoze i rezultuje pogoršanjem hiperglikemije i insulinske rezistencije (32,
59, 75).

21
 INSULINSKA REZISTENCIJA

vaskularne glatke mišićne ćelije skeletni mišići, jetra, masno tkivo

poremećen transmembranski prenos jona hiperinsulinemija

Ca+2 i Na+ u citosolu retencija Na+ proliferacija aktivacija

glatkih mišićnih ćelija simpatikusa

vazokonstrikcija, suženje limena i povećana osetljivost na vazopresore

retencija Na
vazokonstrikcija
minutnog volumena

ARTERIJSKA HIPERTENZIJA

Shema 1. Mehanizmi razvoja arterijske hipertenzije u metaboličkom sindromu

1. 2. 6. Inflamacija u metaboličkom sindromu

Poslednjih godina su ekstenzivne studije dokazale da su gojaznost i dijabetes tip 2
hronična stanja subkliničke blage inflamacije i da inflamatorni mehanizmi mogu doprineti
nastanku insulinske rezistencije. Nekoliko citokina i reaktanata akutne faze zapaljenja su
dokazano udruženi sa ubrzanom aterogenezom i KVB. Gojaznost i hronična subklinička
inflamacija moguči su intermedijerni patogenetski faktori KVB i dijabetesa (41, 64, 72, 75).
Unos glukoze i makronutrijenata uzrokuje oksidativni stres i proinflamatorne promene, pa
prema tome hroničan prekomeran unos hrane (gojaznost) može se shvatiti kao
proinflamatorno stanje sa oksidativnim stresom (41). Povećana ekspresija inflamatornih
citokina u adipocitima (TNF alfa i IL-6) mogu da suprimuju insulinski signal i da inhibiraju
antiinflamatorne efekte insulina (41, 64). Insulinska rezsitencija/hiperinsulinemija podstiče
inflamaciju. Među brojnim biomarkerima inflamacije C-reaktivni protein (CRP) se pokazao
klinički najadekvatniji. Postoji jasna korelacija između bazalnih koncentracija insulina, količine
masnog tkiva i CRP-a u plazmi. Povišene vrednosti CRP-a srazmerne su količini masnog tkiva i
njegovoj aktivaciji. U nekoliko studija dokazano je da je CRP najbolji inflamatorni biomarker u
predikciji KVB (15, 41, 64, 72).

22
 2. Terapija metaboličkog sindroma

Perspektiva iz koje posmatramo i način na koji pristupamo definicijama MS određuje

njegovu upotrebnu korisnost u svakodnevnoj kliničkoj praksi. Vodeće stručne i naučne
organizacije su, tokom godina, objavili definicije, patogenezu i značaj MS-a, često u oštrom
kontrastu što se odražava i na terapijski pristup (2, 14, 22). Revijalni članci ne menjaju
perspektive, već događaji. Događaj koji bi verovatno premostio, ako ne pomirio postojeće
razlike o MS-a je sredstvo koje bi pogodilo obe mete: jedinstven patofiziološki proces ili
sistema koji taj proces modulira. Za sada se nazire nekoliko potencijalnih rešenja, od
tiazolidinediona do sredstava koja selektivno utiču na endokanaboidni sistem (14, 76, 77). U
međuvremenu, kliničari će morati da odaberu jednu od ponuđenih definicija MS-a.
Ne postoje studije koje potvrđuju prednost jednog dijagnostičkog i/ili terapijskog
algoritma MS-a. Bez obzira odakle krenemo – svi putevi vode u Rim. Primaran terapijski cilj
MSa je smanjenje dugoročnog rizika za razvoj KVB (i DM 2 što opet, zavisi od izbora stojišne
kote).
MS nije uobičajen u odsustvu gojaznosti i fizičke neaktivnosti. Zato su terapijske mere za
promenu životnih navika (smanjenje prekomerne telesne težine, povećanje fizičke aktivnosti)
prvi koraci kod osoba sa MS-om (2, 3, 9, 14, 15, 40, 51, 60, 68, 72, 75). Specifična
farmakoterapija indikovana je kada su klinički signifikantne druge komponente sindroma nrp.
hipertenzija, dislipidemija, glukozna intolerancija ili prokoagulantni status. Praktičan pristup
obuhvata dijetoterapiju hipoenergetskom dijetom (dnevna redukcija za 1000 kCal) uz
svakodnevnu, regularnu fizičku aktivnost umerenog intenziteta u najkraćem trajanju od 30
minuta, prestanak pušenja i konzumiranja alkohola.
Dijetoterapija je zasnovana na principima zdrave ishrane, individualno prilagođena prema
uzrastu, polu, komorbiditetu, komedikaciji, nivou fizičke aktivnosti i socio-kulturalnim
osobinama ličnosti. Primena djetoterapije i istovremeno svakodnovne, idndividualno podešene
fizičke aktivnosti u trajanju 6-12 meseci dovodi do redukcije telesne teđine za 7-10% (22,
58, 59). Nema dokaza da ,,preventivna’’ farmakoterapija smanjuje incidencu KVB i dijabetesa
tip 2 kod osoba sa MS-om. Standardna farmakoterapija za smanjenje KV rizika primenjuje se
kod postojeće hipertenzije, dislipidemije i glukozne intolerancije ili prokoagulantnog statusa
(2, 22).
Izbor famakoterapije arterijske hipertenzije u MS-u, kod postojanja aterogene
dislipidemije i poremećaja glukoznog metabolizma je značajno promenjen polsednjih godina,
posle analiza rezultata brojnih kliničkih studija i uvođenjem novih farmakoloških preparata

23
(78-81). Ne postoji prva terapijska linija posebne grupe antihipertenziva u terapiji MS-a, ali
nekoliko je bitnih kliničkih implikacija na ovom polju:
• β blokatori nisu kontraindikovani u terapiji arterijske hipertenzije kod osoba sa
aterogenom dislipidemijom i oštećenim metabolizmom glukoze
• β blokatori imaju dokazano kardioprotektivno dejstvo kod osoba sa već postojećim
KVB i postojeći trend je favorizovanje β blokatora u terapiji arterijske hipertenzije u
mnogim svetskim preporukama
• antagonizovanjem povećane aktivnosti simpatičkog nervnog sistema deluju na
osnovne patogenetske mehanizme MS-a.

24
3. Blokatori beta adrenergičkih receptora – beta blokatori

Od prvog opisa adrenergičkih receptora (Ahlquist 1948.) i upotrebe propranolola u

lečenju arterijske hipertenzije 1964. godine, antagonisti β adrenergičkih receptora (β
blokatori) izazivaju veliki interes. Opreznost zbog efekata na miokard i metabolizam glukoze i
lipida uslovila je neopravdano dugo zapostavljanje β blokatora u terapijskim algoritmima.
Sintezom β1 (kardioselektivnih) blokatora i β blokatora sa vazodilatatornim dejstvom
nastupila je terapijska renesansa ovih lekova. Brojne studije dokazale su povoljne efekte β
blokatora u primarnoj i sekundarnoj prevenciji kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta i
svrstale ih među najvažnije lekove u kardiovaskularnoj medicini. Glavne indikacije za
upotrebu β blokatora su ishemijska srčana bolest i arterijska hipertenzija. Celiprolol i
karvedilol se navode u svim savremenim terapijskim protokolima za lečenje srčane
insuficijencije, a atenolol, metoprolol i propranolol u terapiji srčanih aritmija (78-83) .

3. 1. Mehanizam dejstva

β blokatori su sintetički lekovi dobijeni transformacijom kateholamina bliske hemijske

strukture izoprenalinu. Selektivno se vezuju za β adrenergičke receptore i kompetitivnim
antagonizmom reverzibilno blokiraju biološki odgovor tkiva i organa na adrenergičku
stimulaciju prirodnim agonistima, adrenalinom i noradrenalinom, preko ovih receptora. Zato,
njihovi farmakološki efekti dolaze do izražaja kod povišenog adrenergičkog tonusa (npr.
fizička aktivnost, stres), a relativno su slabi u stanjima niskog tonusa simpatičkog nervnog
sistema (npr. mirovanje) (82, 83, 84).
Pojedini β blokatori deluju i kao inverzni agonisti - smanjuju bazalnu signalizaciju β
receptora pomeranjem spontane receptorske aktivnost prema inaktivnom stanju (82, 83, 84)
Sprečavanjem ulaska jona Na u ćeliju stabilizuju ćelijsku membranu (82, 83, 84).
Neki lekovi ove grupe ispoljavaju i vazodilatatorne efekte preko različitih mehanizama
dejstva: blokada alfa 1 adrenergičkih receptora (karvedilol, bucindolol, celiprolol), povećanje
endogene produkcije NO (celiprolol, nebivolol) i agonističko dejstvo na β2 receptore
(celiprolol) (74, 82-84). U visokim koncentracijama karvedilol deluje i kao blokator
kalcijumskih kanala (82, 83).
Molekularna funkcionalna osnova svih adrenergičkih receptora je aktivacija adenil-
ciklaze, proteinskih fosfokinaza i jonskih Ca++ kanala preko G proteina i fosforilacija specifičnih

25
funkcionalnih ćelijskih proteina što se odražava na brojne metaboličke procese i organske
funkcije (84).

Tabela br. Lokalizacija β adrenergičkih receptora i efekti adrenergičke stimulacije

Lokalizacija Receptor Efekat simpatičke stimulacije
Ubrzanje pulsa, pojačana kontraktilnost, povećanje
Miokard β1> β2 automatizma i sprovodiljivosti
Odnos β1:β2 je 3:2 u pretkomorama, a 4:1 u
komorama
Arterije β2 Vazodilatacija
Vene β2 Vazodilatacija
Dilatacija dominira u mirovanju. Kod pojačanog
oslobađanja kateholamina u krvnim sudovima skeletnih
mišića i jetri dominira β odgovor (dilatacija), a u
abdominalnim viscerama alfa odgovor (konstrikcija)
Skeletni mišići β2 Vazodilatacija
Pojačana kontraktilnost
Glikogenoliza
Preuzimanje K+
Jetra β2 Glikogenoliza i glukoneogeneza
Pankreas (β ćelije) β2 Sekrecija insulina i glukagona
Masno tkivo β1,β2,β3 Lipoliza (termogeneza)
Aktivacija β3 receptora uzrokuje snažan termogeni
odgovor i lipolizu. Aktivacija β receptora inhibira
oslobađanje leptina iz masnog tkiva
Bronhi β2 Bronhodilatacija,pojačana sekrecija bronhijalnih žlezda
Bubrezi β1 Oslobađanje renina
Žučna kesica i putevi β2 Relaksacija
Detrusor m. bešike β2 Relaksacija
Uterus β2 Relaksacija
Crevni trakt β1,β2 Relaksacija
Nervni završeci β2 Oslobađanje noradrenalina
Paratireoidne žlezde β1,β2 Sekrecija paratireoidnog hormona
Štitasta žlezda β2 Konverzija T4 u T3

26
3. 2. KLASIFIKACIJA beta blokatora
Zanimljivo je da se ne primenjuje omiljena podela na „generacije’’, već se koriste
drugačiji kriterijumi (80, 82-84):
3. 2. 1. Kardioselektivnost
Kardioselektivni β blokatori se sa većim afinitetom kompetetivno vežu za β1 receptore
miokarda, tako da slabije deluju na bronhe, arteriole i glikogenolizu u jetri, zbog čega je u
toku njihove primene manja mogućnost nastanka bronhospazma, periferne vazokonstrikcije i
produženog oporavka iz hipoglikemije (atenolol, bisoprolol, metoprolol, esmolol, nevibolol,
celiprolol). Selektivnost je dozno zavisna i sa povećanjem doze slabi ili se gubi.
3.2.2. Parcijalna agonisticka aktivnost (PPA) - (Intrinsic simpaticomimetic
activity-ISA)
U niskim dozama i u odsustvu kateholamina neki lekovi ove grupe (acebutolol, celiprolol,
labetalol, pindolol, oksprenolol, penbutolol) paradoksalno deluju kao parcijalni agonisti β
receptora (intrinzička simpatomimetska aktivnost - ISA), ali mnogo slabije od pravih agonista,
kateholamina. Zato je bradikardni efekat i smanjenje minutnog volumena srca mnogo manje i
mogu da se naglo obustave u terapiji bez opasnosti od « rebaund efekta» (82-84).
3. 2. 3. Rastvorljivost
Većina novih β blokatora su hidrofilne supstance. Rastvorljivost određuje njihova
farmakokinetička svojstva: hidrosolubilni β blokatori (atenolol, sotalol, esmolol) se nepotpuno
resorbuju iz gastrointenstinalnog trakta, imaju duži poluživot i veću bioraspoloživost, manji im
je volumen distribucije, klirens niži, izlučuju se preko bubrega i slabije prolaze
hematoencefalnu barijeru (80, 82, 83).
Lipofilni β blokatori se brzo metabolišu pri prvom prolazu kroz jetru, pa im je vreme
polueliminacije kratko, a biološka raspoloživost mala. Zato što se zadržavaju u tkivima,
njihovo terapijsko poluvreme je znatno duže nego što bi se moglo zaključiti na osnovu
vremena polueliminacije iz plazme; zbog velikih individualnih razlika u brzini metabolizma
neophodna je pažljiva titracija doze. Lako prolaze hematoencefalnu barijeru, pa su češći
neželjeni centralni efekti.
Kod bolesnika sa insuficijencijom jetre prednost imaju hidrosolubilni β blokatori; kod
bolesnika sa bubrežnom insuficijencijom i klirensom kreatinina manjim od 35 ml/min,
sigurnija je upotreba nekog lipofilnog β blokatora (metoprolol ili propranolol) ili manja doza
atenolola (80, 82).
Povoljna farmakodinamika (kardioselektivnost) i farmakokinetika dovele su do zaokreta
u kliničkoj primeni β blokatora poslednjih decenija. Atenolol je postao najpropisivaniji
kardioselektivni β blokator u svetu (78-83).

27
 3. 2. 4. Beta blokatori sa vazodilatatornim dejstvom
Ovi β blokatori imaju raznovrsnija farmakodinamska svojstva i šire indikacijsko područje
(karvedilol, nebivolol, celiprolol, bucindolol). Karvedilol zaslužuje posebnu pažnju. Deluje kao
β1, β2, alfa1 receptorni antagonist, a ispoljava i dodatni antioksidativni i antiproliferativni
efekat. Stabilizuje ćelijsku membranu, ali bez intrinzičke simpatomimetske aktivnosti. Duga
administracija karvedilola ne dovodi do povećanja broja β receptora i inverznog agonizma.
Efekti karvedilola pokazani su u mnogim studijama (81, 85, 86, 87). Karvedilol smanjuje rizik
od kardiovaskularnog mortaliteta za 20% u odnosu na selektivne β 1 blokatore: brže od
drugih β blokatora snižava arterijsku hipertenziju i postiže stabilno antihipertenzivno dejstvo
posle jedne doze dnevno. Karvedilol je visoko efikasan kod povećane reninske i simpatičke
aktivnosti – oba mehanizma su patogenetski faktori arterijske hipertenzije u MS-u. Posebno je
važno da karvedilol povoljno deluje i na ostale komponente MS-a, jer poboljšava lipidni status
i povećava insulinsku senzitivnost (80-87).
Tolerancija na β blokatore ne razvija se ni posle više godina: mehanizmom ushodne
regulacije povećava se broj adrenergičkih receptora. Kod nekih pacijenata delotvornost može
vremenom da se smanji zbog retencije natrijuma (što se koriguje diuretskom terapijom). β
blokatori sa intrinzičkom simpatičkom aktivnošću nishodnom regulacijom smanjuju broj
receptora (80, 81).

3. 3. Klinička farmakologija

Najvažnije farmakološke efekte antagonisti β adrenergičkih receptora ostvaruju na

kardiovaskularni sistem i metabolizam glukoze i lipida. Arterijska hipertenzija i aterogena
dislipidemija su komponente svih definicija MS-a. Brojne studije su dobro dokumentovale
terapijsku efikasnost β blokatora u lečenju arterijske hipertenzije i koronarne srčane bolesti
(78- 81, 84, 85). Zbog straha od neželjenih efekata na glukozni i lipidni metabolizam,
dijabetes i dislipoproteinemije su dugo bili kontraindikacije za njihovu primenu. Konačni
rezultati dugogodišnjih studija promenili su ovaj stav. Danas su β blokatori, naročito β1
selektivni, lekovi prvog izbora u terapiji arterijske hipertenzije i kod osoba sa insulinskom
rezistencijom i dislipidemijom (78-87).

3. 3. 1. EFEKTI BETA BLOKATORA NA KARDIOVASKULARNI SISTEM

Primarna uloga β blokatora je prevencija kardiotoksičnih efekata kateholama na srcu i
krvnim sudovima (78-82).

3. 3. 1. 1. Antihipertenzivno dejstvo

28
 β blokatori snižavaju arterijski pritisak smanjenjem udarnog volumena i usporenjem
srčane frekvence. Blokadom β1 receptora jukstaglomerularnog aparata bubrega smanjuju
sekreciju renina i angiotenzina II i produkciju aldosterona. Drugi mehanizmi
antihipertenzivnog dejstva su sniženje centralne vazomotorne aktivnosti (sniženje
simpatičke nervne aktivnosti u CNS-u), promena senzitivnosti baroreceptora i periferne
adrenergijske funkcije, povećanje sinteze prostaciklina i periferna vazodilatacija (ISA na β2
receptore, blokada alfa2 receptora, blokiranje intracelularnog ulaska Ca++, otvaranje K+
kanala, antioksidantno dejstvo i stimulacija oslobađanja endotelnog NO)(2-8). β blokatori su
efikasni u terapiji arterijske hipertenzije u svim stadijumima (80, 81, 85-92).

3. 3. 1. 2. Antiishemijsko (antianginozno) dejstvo

β blokatori ostvaruju negativan uticaj na sva četiri dejstva kateholamina na srce
(negativno hronotropno, inotropno, dromotropno i batmotropno dejstvo). Osnovni koristan
efekat je smanjenje potreba miokarda za kiseonikom i pojačanje radne sposobnosti bez
pojave anginoznog bola koje se ostvaruje na nekoliko nivoa:
• bradikardija je prva i najvažnija, jer su srčane kontrakcije najveći potrošač kiseonika.
• sprečavanje vazokonstrikcije koronarnih arterija u naporu
• depresija kontraktilnosti miokarda
• sniženje arterijskog pritiska
• smanjenje pritiska u zidu leve komore
Usporavanjem frekvence srčanog rada produžava se vreme dijastolnog punjenja i
poboljšava perfuzija miokarda (78-82).

3. 3. 1. 3. Antiaritmijsko dejstvo
Proističe iz direktnih elektrofizioloških efekata na srce (usporenje srčane frekvence,
produženje sprovodljivosti i refrakternog perioda AV čvora, smanjenje automatizma) uz
poboljšanje barorefleksne funkcije i prevencija kateholaminima indukovane hipokalijemije
(78-52).

3. 3. 1. 4. Poboljšanje funkcije i strukture miokarda leve komore (79, 80)

3. 3. 1. 5. Antiaterosklerozno i kardioprotektivno dejstvo

• sprečavaju apoptozu kardijalnih miocita posredovanu simpatičkom aktivacijom (78-
81, 88)
• inhibiraju agregaciju trombocita (78-80, 82)
• sprečavaju proliferaciju vaskularnih glatkih mišićnih ćelija (78-80, 82, 84)

29
 • smanjuju mehanički stres na ateromski plak, sprečavaju stvaranje novog i rupturu
postojećeg (78-80)
• smanjuju senzitivnost na β adrenergički signal i menjaju ekspresiju miokardijalnih
gena (79, 80, 88)
• antioksidantno dejstvo (74, 79, 80, 85)
BCAPS i ELVA studije su pokazale da β blokatori značajno smanjuju progresiju
arterijskog plaka. Efekat je bio nezavistan od nivoa holesterola i aditivan sa statinima. U
HPS studiji studiji najbolje rezultate su imali pacijenti lečeni simvastatinom i β blokatorima
92-94).
Brzina pulsa je nezavistan faktor rizika za KVB i naprasnu smrt; opšti i KV mortalitet je
znčajno manji kod osoba sa trajno nižom srčanom frekvencijom (95, 96). U toku 24 h srce
utroši 30 kg ATP-a. Usporenje pulsa za 10 udara u minuti štedi oko 5 kg ATP-a dnevno što
bi, na jeziku matematike značilo produženje životnog veka sa 80 na 93,3 godine (97). Iz
ovog algebarskog kutka povoljan efekat negativnog hronotropnogdejstva β blokade ostavlja
snažniji utisak.
Kod bolesnika starije životne dobi upotreba β blokatora smanjuje ukupni KVB rizik za
40%, učestalost cerebralnog inzulta za 47% i ukupni mortalitet za 43%. (98). Kombinovana
terapija β blokatorima i diureticima jednako je efikasna kao terapija ACE inhibitorima i
antagonistima kalcijumskih kanala (99). Kod pacijenata na terapiji tiazidnim diureticima
dodatak atenolola značajno smanjuje ukupan mortalitet i kardiocerebralne vaskularne
incidente (100).

3. 3. 2. Ostala dejstva:
• antiglaukomatozno
• migrenoprofilaktičko
• ublažavaju esencijalni tremor i somatske manifestacije anksioznosti
• korisni su u inicijalnoj terapiji hipertireoze jer sprečavaju perifernu konverziju
tiroksina.

3. 3. 3. Neželjena dejstva
Glavna neželjena dejstva β blokatora mogu da se predvide na osnovu očekivanih
posledica β blokade:
• Kardiovaskularni: ekstremna bradikardija i AV blok, hipotenzija, Raynaud fenomen,
pogoršanje periferne vaskularne bolesti
• Pulmološki: pogoršanje postojeće bronhoopstrukcije ili provociranje opstrukcije
disajnih puteva kod inače zdravih osoba.

30
 • Centralni poremećaji: zamor, poremećaji spavanja, depresija.
• Naglo obustavljanje hronične terapije β blokatorima nosi opasnost potencijalnog
rebound fenomena (,, apstinencijalni sindrom’’) i pogoršanje simptoma prethodno
lečenog stanja. Ovaj sindrom je opisan kod propranolola, ali je moguć i kod ostalih β
blokatora bez izražene PPA (78-80, 82).
• Metabolički: blokada glikogenoliza i interferencija sa kontraregulatornim efektima
kateholamina u hipoglikemiji (blokiranje nekih simptoma npr. tremor i tahikardija;
drugi simptomi hipoglikemije npr. znojenje ostaju nepromenjeni); kod pacijenata sa
labilnom kontrolom dijabetesa i čestim hipoglikemijskim epizodama potreban je
oprez zbog opasnosti od teških i protrahovanih hipoglikemijskih incidenata usled
neblagovremenog prepoznavanja simptoma hipoglikemije. Kod β1 selektivnih
blokatora ovaj neželjeni efekat je manje ispoljen (101, 102).

3. 3. 4. Interreakcije β blokatora sa drugim lekovima

su nespecificne. Antacidi i jonoizmenjivačke smole (holestiramin i holestipol)
smanjuju njihovu resorpciju iz creva, dok induktori hepatickih enzima (rifampicin, fenitoin,
fenobarbiton) ubrzavaju metabolizam lipofilnih β blokatora i smanjuju njihovo dejstvo. β
blokatori potenciraju dejstvo verapamila, antiaritmijskih lekova I grupe i toksičnost
lidokaina.

3. 3. 5. Kontraindikacije
Kardiogeni šok, AV blok II i III stepena, jaka bradikardija, bronhalna astma, nestabilan
dijabetes.

3. 3. 6. Kardioprotektivno dejstvo kod infarkta miokarda

U kliničkom pogledu efikasnost rane primene β blokatora manifestuje se smanjenom
infarktnom zonom, incidencom komorske fibrilacije i ranog mortaliteta za oko 15% (89, 90)

3. 3. 7. Kardioprotektivno dejstvo kod srčane insuficijencije

Lekovi koji su do skoro bili strogo kontraindikovani u terapiji srčane insuficijencije
zauzimaju prvu liniju u terapijskim protokolima srčane insuficijencije (81). Kod kongestivne
srčane insuficijencije zbog smanjenog minutnog volumena, snažno se aktivira simpatički
nervni sistem. Zato je koncentracija noradrenalina povišena u skladu sa težinom kliničke
slike (78-84).
Mehanizmi kardioprotektivnog dejstva kod srčane insuficijencije:

31
 • zaštita srca od proaritmijskog delovanja kateholamina
• inhibicija sistema renin-angiotenzin
• usporavanje pulsa i smanjenje srčanog rada
• smanjivanje potrošnje kiseonika, antiishemijski efekat, supresija aritmogeneze
• sprečavanje porasta veličine i remodeliranja miokarda leve komore.

3. 3. 8. Farmakoekonomski aspekti upotrebe beta blokatora

Propranolol je farmakoekonomski najisplativiji lek. Jednomesečna terapija
propranololom košta $ 8,40, a atenololom $ 32,40 u našoj zemlji. U svetu je primat u
propisivanju preuzeo atenolol koji se propisuje više od svih drugih beta blokatora zajedno.

32
4. Simpatička nervna aktivnost u metaboličkom sindromu

Kod osoba sa MS povišena je mišićna simpatička nervna aktivnost. Stepen tog povišenja
je u pozitivnoj korelaciji sa insulinskom rezistencijom i veličinom centralnih masnih depoa
(38, 45, 103). Simpatička hiperaktivnost je nezavisna od terapije antihipertenzivima i
postoji i kod normotenzivnih osoba sa MS (104). Adreenergička stimulacija MS-u je
kompleksne geneze i uključuje metaboličke, centralne i refleksne faktore: stimulaciju
simpatikusa centralnim dejstvom povišenog nivoa leptina, jačom aktivacijom hemoreceptora
i atenuiracijom senzitivnosti baroreceptorske simpatičke kontrole (41, 104, 105). Povećana
adrenergička sekrecija nije ograničena na srčani mišić, već pogađa i regionalnu cirkulaciju
koja postaje osetljivija na nervne uticaje (79, 82, 85): pri istim vrednostima krvnog pritiska
upečatljivije su apoptoza kardijalnih miocita i hipertrofija leve komore u konstelaciji MS-a
(45, 78, 101-103). Simpatostimuličići efekat gojaznosti i hipertenzije izraženiji je kada
postoje udruženi, kao što je to slučaj u MS-u (45). Simpatička stimulacija može da,
vazokstriktornim efektom na mišićne krvne sudove i povećanjem ,,difuzine distance'' za
insulin inicira i/ili pogorša insulinsku rezistenciju (45, 101-105).
Patofiziološke posledice evolucijske veze insulina i simpatičkog nervnog sistema
aktuelne su i etiološki značajne za razvoj MS-a (38). Jedna posledica njihove veze je
očigledna: hiperkalorijski unos stimuliše sekreciju insulina koji centralnim signalima u
hipotalamusnim neuronima reguliše tonus simpatikusa. Povišenje nivoa insulinemije
ograničava skladištenje nutrijenata i energije; akumulacija triglicerida i glikogena u masnom
tkivu i mišićima ne može se odvijati bezgranično, jer bi nastala ćelijska disrupcija.
Insulinska rezistencija na nivou ćelije ograničava eksces energetskog skladištenja; ali, ne
postoji paralelan otpor na dejstva insulina centralno, u hipotalamusnim neuronima, zbog
čega velik kalorijski unos preko hiperinsulinemije stimuliše simpatički nervni sistem. U
uslovima insulinske rezistencije mišića i masnog tkiva simpatička stimulacija sprečava
akumulaciju nutrijenata holistički, na nivou organizma, mehanizmima koji povećavaju
energetsku potrošnju. Hipertenzija (i druge metaboličke abnormalnosti koje su komponente
MS-a) su neželjeni, ali pridruženi proizvodi ovog buffera kojim organizam pokušava da održi
telesnu težinu i energetski balans (38, 45, 101-105). Stoga se čini logična mogućnost da bi
blokada adrenergičkih receptora potencijalno mogla da utiče na važnu patofiziološku kariku
MS-a - adrenergičku hiperaktivnost. β blokatori, naročito lipofilni, imaju sposobnost da
inhibiraju centralne simpatičke receptore.
S obzirom da su najizraženiji efekti simpatičke aktivnosti na kardiovaskularnom
sistemu, postaje jasno zašto kod osoba sa MS-om, pri sličnim vrednostima arterijske

33
hipertenzije, postoji veća urinarna sekrecija proteina, veći maseni indeks leve komore i veći
rizik od kardivaskularnih incidenata i tipa 2 dijabetesa, nego kod osoba bez konstelacije MS-
a. Istovremeno, postoji mogućnost da je adrenergička aktivacija najraniji poremećaj u MS-u
koji zatim pokreće razvoj insulinske rezistencije (38, 45, 103-105).

4. 1. Terapijski izbor β receptorskog antagoniste

β blokatori ometaju lipolizu u masnom tkivu i snižavaju koncentraciju SMK u plazmi.
Nasuprot tome, kod duže upotrebe β blokatora koji nemaju ISA moguće je povećanje
koncentracije triglicerida i LDL holesterola i sniženje HDL holesterola. Premda je ova
dislipoproteinemija aterogena, β blokatori značajno smanjuju učestalost infarkta miokarda
(79-81). β1 selektivni blokatori (celiprolol i carvedilol) snižavaju serumske TG. β blokatori sa
vazodilatatornim dejstvom (celiprolol, carvedilol, carteolol, dilevalol) povećavaju insulinsku
senzitivnost kod insulin rezistentnih pacijenata (101). Zbog kardioprotektivnog dejstva,
vazodilatacije i poboljšanja insulinske senzitivnosti kod dijabetesnih bolesnika je korisna
upotreba β1 selektivnih blokatora.
Na terapiji β1 blokatorima ostaju funkcionalno održani β2 receptori arteriola preko kojih
se odvija adrenergička vazodilatacija, što je od posebne važnosti kod dijabetesnih bolesnika
na insulinskoj terapiji (78, 79, 82).
β blokatori koji se koriste u terapiji arterijske hipertenzije ispoljavaju slična dejstva.
Izbor najadekvatnijeg predstavnika ove grupe lekova za svakog pacijenta treba da počiva
na farmakokinetskim i farmakodinamskim svojstvima leka, postojanju drugih bolesti i
terapije, ceni koštanja leka, a na osnovu dokumentovanih povoljnih efekata izabranog leka
za specifično stanje. β1 blokatori su pogodniji u terapiji pacijenata sa dijabetesom.

4. 2. Famakoterapijska β blokada u metaboličkom sindromu

Dugo vremena je poremećaj metabolizma glukoze, naročito postojanje dijabetesa, bila
kontrainsdikacija za terapijsku primenu β blokatora. Rezultati velikih studija (UKPDS,
SOLVD) promenili su prethodni dugo godina klasičan terapijski stav o β blokatorima u
terapijskoj hipertenziji srčane insuficijencije i metaboličkim poremećajima lipida i glukoze.
Danas se zna da (81-110):
• selektivni β1 blokatori signifikantno smanjuju mortalitet pacijenata sa stabilnom
srčanom insuficijencijom
• značajno i efikasno smanjuju arterijsku hipertenziju kod pacijenata sa dijabetesom
tip 2 bez neželjenih efekata na metabolizam glukoze i lipida
• β blokatori ispoljavaju renoprotektivno dejstvo

34
 • administracija β1 blokatora kod osoba sa dijabetesom koje su na terapiji insulinom ili
oralnim hipoglikemicima (preparati sulfonilureje) ne utiče na metabolizam ugljenih
hidrata (nema signifikantne razlike u glikozuriji, hipoglikemijskim akcidentima, HbA1,
laktatima seruma u odnosu na placebo grupu)
• serumski nivoi ukupnog, HDL i LDL holesterola i triglicerida ostaju nepromenjeni
tokom višegodišnje terapije β1 blokatorima
• visoko selektivni β1 blokator bisoprolol maksimalno povećava aktivnost tirozin kinase
insulinskog receptora što je potencijalni ‘’bona fides’’ efekat u uslovima insulinske
rezistencije
• terapija arterijske hipertenzije β1 blokatorima poboljšava kvalitet života pacijenata sa
pridruženim metaboličkim poremećajima lipida i glukoze
• nema promena u dijametru krvnih sudova, krvnom protoku i vaskularnoj rezistenciji
u karotidnoj i brahijalnoj cirkulaciji tokom terapijske upotrebe β1 blokatora
Pored antihipertenyivnog, antiishemijskog, anti aritmogenog i anti renin/angiotentinskog
efekta, β blokatori još i:
• produžavaju vreme dijastolnog punjenja srčanih komora
• inhibiraju stimulišuća anti receptorska β1 antitela
• povećavaju atrijalni i moždani natriuretski peptid
• snižavaju plazmatski nivo endotelina-1 (karvedilol)
• stimulišu endotelnu sintezu azot oksida (NO) iz L-arginina (β blokatori sa
vazodilatatornim dejstvom npr. nebivolol)
• sprečavaju nekrozu (apoptozu) kardijalnih miocita indukovanu kateholaminima.
Receptorskom β1 stimulacijom intracelularnih procesa preko cAMP-a, kateholamini
indukuju kardijalnu nekrozu; stimulacija β2 receptora, aktivira intracelularni
signalni put preko sistema G1 proteina što inhibira apoptozu.
Zbog insulinske rezistencije osobe sa MS-om imaju hroničnu hiperinsulinemiju. Zbog
hperinsulinemije je hronično povišen i nivo noradrenalina, snažnog prirodnog agonista β1
receptora koji su dominantni adrenergički receptori u miokardu. Toksične konsekvence
hronične β1 stimulacije su nekroza kardijalnih miocita, oštećenje zida koronarnih arterija i
proaritmogeni efekat. Noradrenergička β1 stimulacija oslobađa renin iz jukstaglomerularnog
aparata bubrega i povišava plazmatski nivo angiotenzina II koji stimuliše dalju sekreciju
noradrenalina. Ova začarana spirala povišava arterijski krvni pritisak, intraglomerulski
pritisak i rizik od nefropatije. Blokada β1 receptora smanjuje i/ili ponštava neželjene efekte
noradrenalina. Mogućnost da je adrenergička aktivacija najraniji poremećaj u MS-u koji
zatim pokreće razvoj insulinske rezistencije (38, 45, 103-105) teorijski postavlja

35
farmakoterapiju β1 blokatorim u istu, prvu terapijsku liniju metaboličkog sindroma:
promenom životnih navika (dijetoterapija, fizička aktivnost).

Zaključak

Teškoće u nalaženju taksonomski elegantne, kvantitativne definicije MS-a ne negiraju

činjenicu da se faktori rizika za razvoj KVB i dijabetes melitus tip 2 (aterogena dislipidemija,
arterijska hipertenzija, hiperviskoznost, hiperkoagulabilnost, hiperurikemija i (kod ženskog
pola) hiperandrogenemija) češće udružuju kod nekih pojedinaca. Osnova patofiziološke
konstelacije MS-a je insulinska rezistencija koja je uglavnom, ali ne i ekskluzivno, udružena
sa abdominalnom gojaznošću. Wilkin je slikovito uporedio MS sa točkom bicikla gde je
insulinska rezistencija osovina, čvorna tačka, a metabolički poremećaji žbice (52, 111):
pokretanje bicikla okreće točak i žbice. Svaka je žbica posebno spojena sa centrom, pa je
odgovor svake žbice na silu kretanja (insulin) individualan i ne utiče na druge direktno, već
preko centralne turbine (insulinske rezistencije). Tako i pojedinci različito reaguju u istom
metaboličkom okruženju.
Primaran cilj kliničke terapije pacijenta sa MS-om je dugoročno smanjenje rizika za
KVB. Aktuelne su dve najbolje terapijske strategije: intenzivan i agresiavn terapijski pristup
svakom faktoru rizika ponaosob i primena terapijskih intervencija za simultano smanjenje
rizika. Do sada nijedna studija nije ispitivala uspešnost posebnih terapijskih algoritama MS-
a. Bez obzira na akademske razlike u poimanju MS-a, akademski konsenzus postoji u
terapijskom pristupu pacijentima sa MS-om – promena životnih navika (smanjenje telesne
težine i povećanje fizičke aktivnosti) prvi su i osnovni korak. Specifična farmakoterapija je
indikovana u slučaju postojanja izraženih komponenti indroma.
Svaka komponenta MS-a je dokazan faktor rizika za KVB. Arterijska hipertenzija je
najčešća KVB koja se, i pored najvećeg broja raspoloživih lekova, uspešno leči kod 9%
(Engleska) do 27% (SAD) osoba. Poseban značaj hipertenzije je loša prognoza kod
nepravovremene i neadekvatne terapije zbog promena na srcu, mozgu, bubrezima i oku.
Do skoro su β blokatori bili relativno kontraindikovani u terapiji arterijske
hipertenzije kod osoba sa istovremenim poremećajem metabolizma glukoze i lipida.
Rezultati velikih studija promenili su ovaj stav. Pod novim patofiziološkim osvetljenjem MS-a
β blokatori učvršćuju svoju terapijsku poziciju. β1 selektivni blokatori su danas lekovi prvog
terapijskog izbora u lečenju arterijske hipertenzije kod osoba sa MS-om.

36